WO2018177302A1 - 含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2018177302A1
WO2018177302A1 PCT/CN2018/080777 CN2018080777W WO2018177302A1 WO 2018177302 A1 WO2018177302 A1 WO 2018177302A1 CN 2018080777 W CN2018080777 W CN 2018080777W WO 2018177302 A1 WO2018177302 A1 WO 2018177302A1
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黄海洪
张东峰
赵红义
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中国医学科学院药物研究所
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medical technology.
  • it relates to a nitrogen-containing heterocyclic-substituted benzoxazine oxazolidinone compound represented by the formula (I), a process for preparing the same, a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient, and their treatment and/or prevention Application in infectious diseases caused by Mycobacterium tuberculosis.
  • Tuberculosis is a chronically lethal disease caused by Mycobacterium tuberculosis. It is a major infectious disease that endangers human health and causes human death. Tuberculosis is now one of the leading causes of death in the world, just like AIDS. According to the World Health Organization (WHO) estimates (Global tuberculosis report 2015): 9.6 million people worldwide suffer from tuberculosis in 2014 (5.4 million men, 3.2 million women and 1 million children), and 1.5 million deaths (1.1 million HIV-negative) Patients and 400,000 HIV-positive patients), including 890,000 men, 480,000 women and 140,000 children.
  • WHO World Health Organization
  • Chemotherapy is the main means of treatment for tuberculosis.
  • streptomycin in 1944 created a new era of anti-tuberculosis drug treatment.
  • isoniazid, rifampicin and pyrazinamide the treatment of tuberculosis was shortened to 6 months, and it entered the short-course chemotherapy. era”.
  • long-term combined drug treatment has caused adverse reactions in patients, and it is difficult to adhere to regular medication.
  • most of the drugs used were born in the 1950s and 1960s. The long-term, extensive and irregular use of drug-resistant bacteria has become increasingly serious and multi-drugs have emerged.
  • Drug-resistant tuberculosis MDR-TB
  • XDR-TB All drug-resistant tuberculosis
  • TDR-TB all drug-resistant tuberculosis
  • Oxazolidinones have a new structure and unique mechanism of action compared to existing anti-tuberculosis drugs.
  • Linezolid was approved by the US FDA in 2000 for the treatment of Gram-positive cocci infections for a maximum period of 28 days.
  • Linezolid has an advantage in the treatment of refractory MDR-TB/XDR-TB, but because of the long cycle of tuberculosis treatment (greater than or equal to 6 months), linezolid has serious side effects, greatly limiting its tuberculosis Linezolid in the treatment of drug-resistant tuberculosis: the challenge of its narrow therapeutic index. Expert Review of Anti-infective Therapy. 2016, 14(10): 901-915).
  • the bone marrow toxicity in these side effects is hematological (symptoms of leukopenia, whole blood cell reduction, thrombocytopenia, anemia), which are thought to be related to inhibition of human mitochondrial protein synthesis (MPS) by oxazolidinone compounds (Inhibition of Mammalian) Mitochondrial Protein Synthesis by Oxazolidinones. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2006, 50(6): 2042-2049).
  • WO2011/147259A1 discloses a compound of the formula (IV) for the treatment of infectious diseases, in particular infectious diseases caused by multidrug-resistant bacteria, including infectious diseases Caused by multidrug-resistant bacteria of cocci, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis and pneumococci.
  • U is H or F
  • R 2 is a phenyl group or a five- or six-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group.
  • CN102260277B discloses a compound of the formula (IV) wherein R 2 is a phenyl group or a five- or six-membered aromatic heterocyclic group.
  • the multidrug-resistant bacteria of Enterococcus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis and Pneumococci described in the document WO2011/147259A1 belong to the thick-walled bacteria, while the Mycobacterium tuberculosis belongs to the actinomycetes, both of which are Taxonomy is different. This type of compound does not teach whether it has an effect against M. tuberculosis in the document WO 2011/147259 A1.
  • X is N or O
  • R' is 3-nitrophenyl, 2-nitrophenyl, 4-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl and 2 -Nitro-5-furanyl.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a benzoxazine oxazolidinone compound having a novel structure, low toxicity, strong activity against Mycobacterium tuberculosis, and excellent pharmacokinetic properties, and having a nitrogen-containing heterocyclic ring.
  • the present inventors have found that such compounds have high anti-tuberculous mycobacterial activity and low cytotoxicity, and it is particularly noteworthy that the compounds of the present invention have a low inhibitory effect on mitochondrial protein synthesis and can greatly reduce myelosuppressive toxicity.
  • the first aspect of the present invention provides a compound represented by the formula (I), and an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X 1 , X 2 are independently selected from H or F;
  • R 1 is -OR 3, -NHR 3, -NHCOR 3 , -NHCSR 3, -NHSO 2 R 3, -NHCOOR 3, -NHCSOR 3, -NHCONHR 3, -NHCSNHR 3, a substituted or unsubstituted 5-6 membered Heteroaryl
  • R 3 is independently selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted Substituted 5-6 membered heteroaryl, substituted or unsubstituted phenyl;
  • R A substituted or unsubstituted Where R, substituent R 3. 1 in the unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group and R 3 in the 3-6 membered heterocyclyl contains at least one heteroatom selected from N, O, S Heteroatoms in
  • the substituted or unsubstituted substituent in R 1 and R 3 may be selected from the group consisting of F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 3 alkyl, halo C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 alkylamino;
  • R 2 is substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted
  • a, b is 0, 1 or 2;
  • c, d is 0, 1, 2, and c and d are not 0;
  • e, f is 1 or 2;
  • the substituted or unsubstituted substituent in R 2 is selected from the group consisting of F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 3 An alkyl group, a halogenated C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group or a C 1 -C 3 alkylamino group;
  • X 1 , X 2 , R 1 and R 2 are as defined in relation to the first aspect of the invention.
  • X 1 and X 2 are H;
  • R 1 is -NHR 3 , -NHCOR 3 , -NHSO 2 R 3 , -NHCOOR 3 , a substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl;
  • R 3 is independently selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted Substituted 5-6 membered heteroaryl;
  • R A substituted or unsubstituted Where R, substituent R 3. 1 in the unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group and R 3 in the 3-6 membered heterocyclyl contains at least one heteroatom selected from N, O, S Heteroatoms in
  • the substituted or unsubstituted substituent in R 1 and R 3 may be selected from the group consisting of F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 3 alkyl, halo C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 alkylamino;
  • R 2 is substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted
  • the substituted or unsubstituted substituent in R 2 is selected from the group consisting of F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 3 An alkyl group, a halogenated C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group or a C 1 -C 3 alkylamino group;
  • the compound of formula II is selected from the group consisting of compounds of formula (II-A):
  • X 1 and X 2 are H;
  • R 1 is -NHR 3 , -NHCOR 3 , -NHSO 2 R 3 , -NHCOOR 3 , a substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl;
  • R 3 is independently selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted Substituted 5-6 membered heteroaryl;
  • R A substituted or unsubstituted Where R, substituent R 3. 1 in the unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group and R 3 in the 3-6 membered heterocyclyl contains at least one heteroatom selected from N, O, S Heteroatoms in
  • the substituted or unsubstituted substituent in R 1 and R 3 may be selected from the group consisting of F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 3 alkyl, halo C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 alkylamino;
  • R represents one or more substituents which are the same or different and are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy a C 1 -C 3 alkyl group, a halogenated C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group or a C 1 -C 3 alkylamino group;
  • the compound of formula II is selected from the group consisting of compounds of formula (II-B):
  • X 1 and X 2 are H;
  • R 1 is -NHR 3 , -NHCOR 3 , -NHSO 2 R 3 , -NHCOOR 3 , a substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl;
  • R 3 is independently selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted Substituted 5-6 membered heteroaryl;
  • R A substituted or unsubstituted Where R, substituent R 3. 1 in the unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group and R 3 in the 3-6 membered heterocyclyl contains at least one heteroatom selected from N, O, S Heteroatoms in
  • the substituted or unsubstituted substituent in R 1 and R 3 may be selected from the group consisting of F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 3 alkyl, halo C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 alkylamino;
  • R represents one or more substituents which are the same or different and are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy a C 1 -C 3 alkyl group, a halogenated C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group or a C 1 -C 3 alkylamino group;
  • the compound of formula II is selected from the group consisting of compounds of formula (II-C):
  • X 1 and X 2 are H;
  • Y 2 is O, S
  • R 1 is -NHR 3 , -NHCOR 3 , -NHSO 2 R 3 , -NHCOOR 3 , a substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl;
  • R 3 is independently selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted Substituted 5-6 membered heteroaryl;
  • R A substituted or unsubstituted Where R, substituent R 3. 1 in the unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group and R 3 in the 3-6 membered heterocyclyl contains at least one heteroatom selected from N, O, S Heteroatoms in
  • the substituted or unsubstituted substituent in R 1 and R 3 may be selected from the group consisting of F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 3 alkyl, halo C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 alkylamino;
  • R represents one or more substituents which are the same or different and are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy a C 1 -C 3 alkyl group, a halogenated C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group or a C 1 -C 3 alkylamino group;
  • the compound of formula III is selected from the group consisting of compounds of formula (III-A):
  • X 1 and X 2 are H;
  • R 1 is -NHR 3 , -NHCOR 3 , -NHSO 2 R 3 , -NHCOOR 3 , a substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl;
  • R 3 is independently selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted Substituted 5-6 membered heteroaryl;
  • R A substituted or unsubstituted Where R, substituent R 3. 1 in the unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group and R 3 in the 3-6 membered heterocyclyl contains at least one heteroatom selected from N, O, S Heteroatoms in
  • the substituted or unsubstituted substituent in R 1 and R 3 may be selected from the group consisting of F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 3 alkyl, halo C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 alkylamino;
  • R represents one or more substituents which are the same or different and are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy a C 1 -C 3 alkyl group, a halogenated C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group or a C 1 -C 3 alkylamino group;
  • the compound of formula III is selected from the group consisting of compounds of formula (III-B):
  • X 1 and X 2 are H;
  • R 1 is -NHR 3 , -NHCOR 3 , -NHSO 2 R 3 , -NHCOOR 3 , a substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl;
  • R 3 is independently selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted Substituted 5-6 membered heteroaryl;
  • R A substituted or unsubstituted Where R, substituent R 3. 1 in the unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group and R 3 in the 3-6 membered heterocyclyl contains at least one heteroatom selected from N, O, S Heteroatoms in
  • the substituted or unsubstituted substituent in R 1 and R 3 may be selected from the group consisting of F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 3 alkyl, halo C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 alkylamino;
  • R represents one or more substituents which are the same or different and are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy a C 1 -C 3 alkyl group, a halogenated C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group or a C 1 -C 3 alkylamino group;
  • the compound of formula III is selected from the group consisting of compounds of formula (III-C):
  • X 1 and X 2 are H;
  • Y 2 is O, S
  • R 1 is -NHR 3 , -NHCOR 3 , -NHSO 2 R 3 , -NHCOOR 3 , a substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl;
  • R 3 is independently selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted Substituted 5-6 membered heteroaryl;
  • R A substituted or unsubstituted Where R, substituent R 3. 1 in the unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group and R 3 in the 3-6 membered heterocyclyl contains at least one heteroatom selected from N, O, S Heteroatoms in
  • the substituted or unsubstituted substituent in R 1 and R 3 may be selected from the group consisting of F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 3 alkyl, halo C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 alkylamino;
  • R represents one or more substituents which are the same or different and are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy a C 1 -C 3 alkyl group, a halogenated C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group or a C 1 -C 3 alkylamino group;
  • X 1 and X 2 are preferably H;
  • R 1 is preferably an amino group, a methylamino group
  • R 2 is preferably
  • the pharmaceutically acceptable salt described in the present invention is a salt of the compound of the present invention and an acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, maleic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and lemon. Acid, acetic acid or trifluoroacetic acid. It is preferably hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid.
  • a compound according to any one of the first aspects of the invention which is an object of the invention (expressed by structural formula or by system nomenclature) and stereoisomers thereof, as pharmaceutically acceptable salts thereof, prepared according to the examples.
  • a compound according to any one of the first aspects of the invention which is a compound selected from the group consisting of:
  • a second aspect of the invention provides a process for the preparation of a compound of any of the first aspects of the invention, comprising the steps of:
  • Compound A and Compound B were subjected to a light delay reaction (see Modern Organic Reaction, Chemical Industry Press, Hu Yuefei, Editor-in-Chief, Lin Guoqiang, 2008, First Edition, Vol. III, pp. 187-244). Subsequent C is cyclized in the presence of a lithium-containing base to give D.
  • the protective group PG 2 of D in the D is removed (see “Protective Groups in Organic Synthesis", East China University of Science and Technology Press, East China University of Science and Technology, Organic Chemistry Teaching and Research Group Translation, first edition, October 2004) to obtain a hydroxyl product, followed by The hydroxyl group in the hydroxyl product is converted to E containing a leaving group LG (e.g., halogen, pseudohalogen).
  • E can synthesize a compound of formula I by a method known in the art of synthesis of oxazolidinone compounds;
  • the compound of formula a is combined with nitrogen-containing R 2 H under basic conditions (for example organic base triethylamine, diisopropylethylamine, DBU or inorganic base NaHCO 3 , cesium carbonate, potassium carbonate) in a suitable solvent (for example, in tetrahydrofuran, acetonitrile, DMF, NMP, water), the reaction is carried out at -10 ° C to 20 ° C to obtain a compound of formula b;
  • basic conditions for example organic base triethylamine, diisopropylethylamine, DBU or inorganic base NaHCO 3 , cesium carbonate, potassium carbonate
  • a suitable solvent for example, in tetrahydrofuran, acetonitrile, DMF, NMP, water
  • the compound of formula c is demethylated with a demethylating agent (for example, HBr, HI, BBr 3 or LiCl) in a suitable solvent (for example dichloromethane or DMF) to give a compound of formula d;
  • a demethylating agent for example, HBr, HI, BBr 3 or LiCl
  • a suitable solvent for example dichloromethane or DMF
  • the compound of formula d is obtained under the reducing conditions (for example, Raney nickel-H 2 , Pd/CH 2 , zinc powder-acetic acid, zinc powder-ammonium formate, iron powder-hydrochloric acid);
  • the compound of formula e is combined with chloroformic acid in the presence of a base such as sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine in a solvent such as tetrahydrofuran, water or a mixture of both Esters (such as methyl chloroformate, ethyl chloroformate, tert-butyl chloroformate, benzyl chloroformate) or anhydrides (for example (Boc) 2 O) are reacted at 0 ° C to 30 ° C to introduce an amino group into the molecule.
  • the protecting group PG 1 can be obtained as a compound of formula A;
  • the compound of formula d can also be obtained by using a compound of formula f with nitrogen-containing R 2 H under basic conditions (for example, an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, N-methylmorpholine or inorganic base NaHCO).
  • an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, N-methylmorpholine or inorganic base NaHCO.
  • cesium carbonate, potassium carbonate is obtained by reacting in a suitable solvent (such as tetrahydrofuran, acetonitrile, DMF, NMP, water) at -10 ° C to 20 ° C;
  • the protecting group PG 2 in the compound B includes a silyl ether protecting group (for example, tert-butyldimethylsilyl ether or tert-butyldiphenylsilyl ether), a benzyl ether (p-bromobenzyl ether, p-methoxy Benzyl ether or trityl ether), benzoate (such as benzoate or p-nitrobenzoate), racemic B can be obtained by oxidation of m-chloroperoxybenzoic acid, optically active compound B is obtained by Sharpless epoxidation;
  • silyl ether protecting group for example, tert-butyldimethylsilyl ether or tert-butyldiphenylsilyl ether
  • a benzyl ether p-bromobenzyl ether, p-methoxy Benzyl ether or trityl ether
  • benzoate such as benzoate or
  • C is cyclized in a solvent (for example, tetrahydrofuran or methyl tert-butyl ether) in the presence of a lithium metal base (for example, lithium t-butoxide, butyl lithium, LiHMDS, LDA) to obtain a compound of formula D;
  • a solvent for example, tetrahydrofuran or methyl tert-butyl ether
  • a lithium metal base for example, lithium t-butoxide, butyl lithium, LiHMDS, LDA
  • D is removed by a suitable method (for example, the silyl ether can be removed with tetrabutylammonium fluoride or acid, the benzyl ether can be removed by hydrogenation or acid, and the benzoate protecting group can be inorganic.
  • Alkali removal can be obtained as an alcohol intermediate, which converts the alcohol into a leaving group LG which is easily removed (for example, chlorine, bromine, iodine, pseudohalogen), that is, a compound of the formula E;
  • X 1 , X 2 , R 1 and R 2 are as defined in the first aspect of the invention.
  • a third aspect of the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound according to any one of the first aspects of the invention, and a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally a One or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • a fourth aspect of the invention provides the compound of any one of the first aspect of the invention, and a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition according to any one of the third aspects of the invention, in the preparation of a therapeutic / or the use of drugs to prevent infectious diseases caused by Mycobacterium tuberculosis.
  • any aspect of the invention or any one of the aspects of the invention is equally applicable to any of the other aspects or any of the other aspects, as long as they do not contradict each other, of course, when applied to each other. If necessary, the corresponding features can be appropriately modified.
  • the “any of the first aspect of the invention” refers to any of the aspects of the first aspect of the invention, and when otherwise mentioned in a similar manner, Has a similar meaning.
  • the compounds of the present invention have asymmetric centers, and compounds containing asymmetrically substituted atoms in the present invention can be isolated into optically active or racemic forms, and those skilled in the art know how to prepare optically active forms, such as by racemate resolution or by Synthesis of optically active starting materials. Unless specifically stated to the particular stereochemistry or isomeric form, the invention includes all chiral, diastereomeric, and racemic forms. Methods of preparing the compounds of the invention and intermediates thereof are part of the present invention. All tautomers of the compounds of the invention are also part of the invention.
  • stereoisomer refers to a compound that has the same chemical structure but differs in the way the atoms or groups are spatially aligned. Stereoisomers include enantiomers, diastereomers, conformational isomers (rotomers), geometric isomers, atropisomers, and the like.
  • “Chirality” is a molecule that has properties that cannot overlap with its mirror image; “non-chiral” refers to a molecule that can overlap with its mirror image.
  • Enantiomer refers to two isomers of a compound that are not overlapping but are mirror images of one another.
  • Diastereomer refers to a stereoisomer that has two or more centers of chirality and whose molecules are not mirror images of each other. Diastereomers have different physical properties such as melting point, boiling point, spectral properties and reactivity. The mixture of diastereomers can be separated by high resolution analytical procedures such as electrophoresis and chromatography, such as HPLC.
  • optically active compounds Many organic compounds exist in optically active forms, i.e., they have the ability to rotate a plane of plane polarized light.
  • the prefixes D and L or R or S are used to indicate the absolute configuration of the molecule with respect to one or more of its chiral centers.
  • the prefixes D and L or (+) and (-) are symbols for specifying the rotation of plane polarized light caused by the compound, wherein (-) or L indicates that the compound is left-handed.
  • Compounds prefixed with (+) or D are dextrorotatory.
  • a particular stereoisomer is an enantiomer and a mixture of such isomers is referred to as a mixture of enantiomers.
  • a 50:50 mixture of enantiomers is referred to as a racemic mixture or a racemate, which can occur when there is no stereoselectivity or stereospecificity in a chemical reaction or process.
  • any asymmetric atom (e.g., carbon, etc.) of the compounds disclosed herein may exist in racemic or enantiomerically enriched form, such as (R)-, (S)-, (R, S)-, (S) , R)-, (R, R)- or (S, S)-configuration exists.
  • each asymmetric atom has at least 50% enantiomeric excess in the (R)- or (S)-configuration, at least 60% enantiomeric excess, at least 70% enantiomeric excess, at least 80% enantiomeric excess, at least 90% enantiomeric excess, at least 95% enantiomeric excess, or at least 99% enantiomeric excess.
  • the compounds of the invention may be one of the possible isomers or mixtures thereof, such as racemates and mixtures of diastereomers (depending on the number of asymmetric carbon atoms) The form exists.
  • Optically active isomers can be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques.
  • the resulting mixture of any stereoisomers can be separated into pure or substantially pure geometric isomers, enantiomers, diastereomers, for example by chromatography, depending on the difference in physicochemical properties of the components. And / or stepwise crystallization.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom in a given structure are replaced by a particular substituent, so long as the valence of the particular atom is normal and the resulting compound is stable after substitution.
  • an optional substituent group can be substituted at each substitutable position of the group.
  • the substituents can be substituted at the various positions, either identically or differently.
  • C i -C j represents a moiety having an integer "i" (including i) to an integer "j" (containing j) carbon atoms.
  • C 1 -C 4 alkyl refers to an alkyl group having from 1 to 4 (including 1 and 4) carbon atoms, particularly methyl, ethyl, C 3 alkyl and C 4 alkyl.
  • alkyl refers to an alkyl group having the specified number of carbon atoms, which is a straight or branched alkyl group, and which may include a subgroup thereof, for example, reference to "C 1 - When C 4 alkyl", it may further include a sub-range group represented by a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 2 alkyl group, a C 2 -C 4 alkyl group, a C 3 -C 4 alkyl group or the like. And specific groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl.
  • alkoxy and alkylamino are used conventionally to refer to an alkyl group attached to the remainder of the molecule through an oxygen or amine group, respectively, wherein the alkyl group is as described herein.
  • Alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy, n-propoxy, and the like.
  • Alkylamino groups include, but are not limited to, methylamino, ethylamino, isopropylamino, n-propylamine, and the like.
  • haloalkyl denotes an alkyl group substituted by one or more halogen atoms, and includes, but is not limited to, trifluoromethyl, difluoromethyl, and the like.
  • halo means fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) or iodine (I).
  • pseudohalogen refers to a sulfonyloxy group, particularly trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, p-nitrophenylsulfonyloxy.
  • cycloalkyl refers to a cyclic alkyl group having the specified number of ring carbon atoms, and which may include a subgroup thereof, such as when referring to "3-6 membered cycloalkyl", It may also include a sub-range group represented by a 3-5 membered cycloalkyl group, a 4-6 membered cycloalkyl group, or the like, and a specific group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • heterocyclyl refers to a cyclic heteroalkyl group having the specified number of ring atoms, and refers to a monocyclic or fused ring group having from 4 to 10 ring atoms in the ring, wherein One or two ring atoms are selected from heteroatoms of nitrogen, oxygen or sulfur, and the remaining ring atoms are carbon. These rings may also have one or more double bonds, however, these rings do not have a fully conjugated pi-electron system.
  • Heterocyclyl groups include, but are not limited to, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, dihydrothienyl, 1,3-dioxocyclopentyl, dithiocyclopentyl, Tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, 1,2-dihydropyridyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, hexahydropyrimidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, 1 , 3-benzoxazinyl, oxazolidinyl, homopiperidinyl and the like.
  • heteroaryl refers herein to an aromatic group having from 1 to 3 heteroatoms as a ring atom, the remaining ring atoms being carbon, wherein the heteroatoms include oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • heteroatoms include oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • 5-membered heteroaryl includes 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl.
  • the 5-membered heteroaryl group includes, but is not limited to, imidazolyl, furyl, thienyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl (eg 2-pyrazolyl), thiazolyl, oxazolyl, Isoxazolyl.
  • the 6-membered heteroaryl group includes a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, and a 1,3,5-triazinyl group.
  • the heteroaryl is triazolyl, pyrazinyl, isoxazolyl, pyridyl.
  • ring refers to a substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted. Heteroaryl.
  • the so-called ring includes a fused ring.
  • the number of atoms on the ring is usually defined as the number of elements of the ring. For example, "3-6 membered ring” means that 3-6 atoms are arranged around.
  • a ring system formed by a substituent R e having a bond to the central ring represents one or more of the same or different substituents R e which may be substituted at any substitutable position on the ring.
  • the formula a represents that any position on the A ring or the B ring that may be substituted may be substituted by one or more R e .
  • Leaving group or “leaving group” or “LG” has the usual meaning associated with it in synthetic organic chemistry, ie, an atom or group capable of being replaced by a nucleophilic group, including halogens, fats or Aromatic sulfonyloxy group such as chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy and the like.
  • Protecting group refers to a class of substituents which, when reacted with a functional group, are generally used to block or protect the particular functionality of the functional group.
  • protecting group for an amino group refers to a substituent which is bonded to an amino group to block or protect the functionality of an amino group in a compound. Suitable amino protecting groups include t-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz) ), methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl.
  • hydroxy protecting group refers to the functionality of a substituent of a hydroxy group to block or protect a hydroxy group.
  • the term "effective amount” refers to the amount of drug that can be used to achieve the desired treatment of a disease or condition of the invention in a subject.
  • the term "pharmaceutically acceptable”, for example when describing a “pharmaceutically acceptable salt,” means that the salt is not only physiologically acceptable to the subject, but may also refer to a pharmaceutically useful synthetic.
  • composition which may also refer to a “composition,” which can be used to effect treatment of a disease or condition of the invention in a subject, particularly a mammal.
  • the "treatment” of the disease includes:
  • Therapeutically effective amount refers to an amount of a compound that is sufficient to effect treatment of the disease when administered to a mammal for the treatment of a disease.
  • the therapeutically effective amount will vary depending on the compound, the condition to be treated and its severity, and the age, weight, sex, etc. of the mammal.
  • a therapeutically effective amount can also refer to any amount of a compound sufficient to achieve the desired beneficial effect, including the prevention of a disease, the suppression of a disease, or the alleviation of a disease as described in (1)-(3) above.
  • the amount of the compound may range from 0.1 to 250 mg/kg, or preferably from 0.5 to 100 mg/kg, or more preferably from 1 to 50 mg/kg, or even more preferably from 2 to 20 mg/kg.
  • the amount of the compound is administered to the mammal twice daily. More preferably, the amount of the compound is administered to the mammal once a day. More preferably, the amount of the compound is administered to the mammal once a week or once every two weeks.
  • disease and/or condition refers to a physical state of the subject that is associated with the disease and/or condition of the invention.
  • the disease and/or condition of the present invention refers to a Mycobacterium tuberculosis infectious disease.
  • the term "subject" can refer to a patient or other animal, particularly a mammal, such as a human, a dog, that receives a compound of formula I of the invention, or a pharmaceutical composition thereof, for the treatment of a disease or condition according to the invention. Monkeys, cows, horses, etc.
  • Still another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition can be prepared according to methods well known in the art. Any dosage form suitable for human or animal use can be prepared by combining a compound of the invention with one or more pharmaceutically acceptable solid or liquid excipients and/or adjuvants.
  • the compound of the present invention or the pharmaceutical composition containing the same may be administered in a unit dosage form, which may be enterally or parenterally, such as oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, nasal, oral mucosa, eye, Lung and respiratory tract, skin, vagina, rectum, etc.
  • the dosage form can be a liquid dosage form, a solid dosage form or a semi-solid dosage form.
  • Liquid dosage forms can be solutions (including true and colloidal solutions), emulsions (including o/w type, w/o type and double emulsion), suspensions, injections (including water injections, powder injections and infusions), eye drops Agents, nasal drops, lotions, tinctures, etc.; solid dosage forms may be tablets (including ordinary tablets, enteric tablets, lozenges, dispersible tablets, chewable tablets, effervescent tablets, orally disintegrating tablets), capsules ( Including hard capsules, soft capsules, enteric capsules), granules, powders, pellets, dropping pills, suppositories, films, patches, gas (powder) sprays, sprays, etc.; semi-solid dosage forms can be ointments, Gel, paste, etc.
  • the compounds of the present invention can be formulated into common preparations, sustained release preparations, controlled release preparations, targeted preparations, and various microparticle delivery systems.
  • diluents may be starch, dextrin, sucrose, glucose, lactose, mannitol, sorbitol, xylitol, microcrystalline cellulose, calcium sulfate, calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, etc.
  • wetting agent may be water, ethanol, or different Propyl alcohol, etc.
  • the binder may be starch syrup, dextrin, syrup, honey, glucose solution, microcrystalline cellulose, gum arabic, gelatin syrup, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl group
  • disintegrant can be dry starch, microcrystalline cellulose, low
  • Tablets may also be further formed into coated tablets, such as sugar coated tablets, film coated tablets, enteric coated tablets, or bilayer tablets and multilayer tablets.
  • the active ingredient of the present compound may be mixed with a diluent, a co-solvent, and the mixture may be directly placed in a hard capsule or a soft capsule.
  • the active ingredient can also be formulated into a granule or pellet with a diluent, a binder, a disintegrant, and then placed in a hard or soft capsule.
  • the various diluents, binders, wetting agents, disintegrating agents, and solubilizing agents used in the preparation of the tablets of the present invention are also useful in the preparation of capsules of the compounds of the present invention.
  • water, ethanol, isopropanol, propylene glycol or a mixture thereof may be used as a solvent, and an appropriate amount of a solubilizer, a solubilizer, a pH adjuster, an osmotic pressure adjusting agent which is commonly used in the art may be added.
  • the solubilizer or cosolvent may be poloxamer, lecithin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, etc.;
  • the pH adjuster may be phosphate, acetate, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.;
  • osmotic pressure regulator may It is sodium chloride, mannitol, glucose, phosphate, acetate, and the like.
  • mannitol, glucose or the like may also be added as a proppant.
  • coloring agents may also be added to the pharmaceutical preparations as needed.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition of the present invention can be administered by any known administration method for the purpose of administration and enhancing the therapeutic effect.
  • the compounds or compositions of the invention may be administered alone or in combination with other therapeutic or symptomatic agents.
  • the compound of the present invention synergizes with other therapeutic agents, its dosage should be adjusted according to the actual situation.
  • the present inventors have found that the compounds of the present invention have very strong in vitro anti-tuberculous mycobacterial activity, and the minimum inhibitory concentration (MIC) of seven compounds against M. tuberculosis in vitro is less than 0.1 ⁇ g/mL, which is obviously superior.
  • Linezolid which meets or exceeds the anti-tuberculosis activity level of Sutezolid.
  • Vero low toxicity to Vero (IC 50 greater than 30 ⁇ g/mL) showed good safety. It is noteworthy that the inhibition of mitochondrial protein synthesis by the compounds of the present invention is much weaker than the positive control drugs linezolid and Sutezolid, reflecting its higher safety.
  • the compound of the present invention has superior pharmacokinetic properties and anti-tuberculosis activity in vivo.
  • the invention provides a nitrogen-containing heterocyclic substituted benzoxazine oxazolidinone compound with novel structure, strong activity, low toxicity and excellent pharmacokinetic properties, and the compound can be used for infection caused by Mycobacterium tuberculosis.
  • the treatment and prevention of sexual diseases can be used for the prevention and treatment of diseases caused by sensitive or drug-resistant M. tuberculosis infection.
  • WO2011/147259A1 discloses a compound of the formula (IV) for the treatment of infectious diseases, in particular infectious diseases caused by multidrug-resistant bacteria, including infectious diseases Caused by multidrug-resistant bacteria of cocci, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis and pneumococci.
  • U is H or F
  • R 2 is a phenyl group or a five- or six-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group.
  • CN102260277B discloses a compound of the formula (IV) wherein R 2 is a phenyl group or a five- or six-membered aromatic heterocyclic group.
  • X is N or O
  • R' is 3-nitrophenyl, 2-nitrophenyl, 4-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl and 2 -Nitro-5-furanyl.
  • Compound VII wherein X is oxygen as shown in Formula V was synthesized according to the synthetic route reported in J.Med. Chem. 2011, 54, 7493-7502, and its anti-tuberculosis activity and inhibition of mitochondrial protein synthesis were determined in vitro. effect.
  • tuberculosis is also weaker than that of the compound of the present invention. Furthermore, the inhibitory effect of the compound of the present invention on mitochondrial protein synthesis is weaker than that of Compound VII on mitochondrial protein synthesis, and thus the compound of the present invention has higher safety.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance spectroscopy ( 1 H NMR) or mass spectrometry (MS).
  • the nuclear magnetic resonance spectrum shift ( ⁇ ) is given in units of parts per million (ppm).
  • the coupling constant (J) is in Hertz (Hz).
  • the nuclear magnetic resonance spectrum was measured by Mercury-400 or Brucker-500 nuclear magnetic resonance spectrometer, deuterated chloroform (CDCl 3 ) or deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ) as solvent, and tetramethylsilane (TMS) was used. Standard.
  • the melting point was measured by a Japanese Yanaco MP-500D melting point tester, and the temperature was not corrected.
  • the electronic balance uses the Japanese Yanaco LY-300 electronic balance.
  • Anhydrous solvents are treated by standard methods. All other reagents were of commercially available analytical grade.
  • the present invention uses the following abbreviations:
  • ADDP is azodiyldipiperidine.
  • DMF is N,N-dimethylformamide.
  • EDCI is 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride.
  • HOBt is 1-hydroxybenzotriazole.
  • TPP is triphenylphosphine.
  • the D-(-)-diethyl tartrate in the preparation method of the intermediate 1 is replaced with L-(+)-diethyl tartrate, and the reaction is carried out to obtain the intermediate 2, a pale yellow oily substance, 3.0 g, yield 55.6%.
  • the third step is benzyl (2-((2R,3S)-3-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)oxy)-2-yl)methoxy)-5- Preparation of Fluoro-4-thiomorpholinylphenyl)carbamate (Intermediate 6)
  • Step 6 ((3R,3aS)-8-fluoro-1-oxo-7-thiomorpholinyl-3a,4-dihydro-1H,3H-benzo[b]oxazole [3,4- Preparation of d][1,4]oxazin-3-yl)methyl methanesulfonate (Intermediate 9)
  • the third step is benzyl-(4-((1R,5S)-3-thioxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)-5-fluoro-2-((2R) Of 3S)-3-((tritylmethoxy)methyl)epoxy-2-yl)methoxy)phenyl)carbamate (Intermediate 13)
  • Step 6 ((3R,3aS)-7-((1R,5S)-3-thioxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)-8-fluoro-1-oxo Generation-3a,4-dihydro-1H,3H-benzo[b]oxazole[3,4-d][1,4]oxazin-3-yl)methyl-4-methylbenzenesulfonate
  • Step 7 (3S, 3aS)-3-(Aminomethyl)-7-((1R,5S)-3-thioxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)- Preparation of 8-fluoro-3a,4-dihydro-1H,3H-benzo[b]oxazole[3,4-d][1,4]oxazin-1-one (Compound 13)
  • N-Boc-3-aminoisoxazole (0.041 g, 0.22 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (2 mL), EtOAc (EtOAc) 16 (0.11 g, 0.22 mmol) was reacted at 70 ° C for 1.5 hours. After cooling, water (10 mL), EtOAc (EtOAc) 15) Purified to a pale pink oil.
  • the solid was 54 mg in a yield of 67.5%. Mp. 149-150 ° C.
  • the third step is benzyl (2-((2R,3S)-3-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)oxy)-2-yl)methoxy)-5- Preparation of fluoro-4-(2-oxo-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)phenyl)carbamate (Intermediate 19)
  • Step 6 ((3R,3aS)-8-fluoro-1-oxo-7-(2-oxo-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)-3a,4-dihydro-1H
  • the intermediate 33 (4.5 g, 6.36 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (65 mL), argon-protected, cooled to -78 ° C, n-BuLi (1.6 M solution of n-hexane, 4.7 mL, 7.63 mmol) was added dropwise. After the completion of the incubation, the mixture was stirred for 1.5 hours. It was then stirred at room temperature overnight and quenched with saturated aqueous ammonium chloride (2 mL). The solvent was evaporated, dichloromethane and water were added, the organic layer was separated, and the aqueous phase was extracted with dichloromethane. The organic phase was combined and washed once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The title compound (yield: EtOAc, m.
  • MABA Microplate Alamar Blue Assay
  • Alamar Blue is added to the medium as a redox indicator, and the color changes from blue to red, reflecting the consumption of oxygen molecules by the microorganisms studied.
  • the color change of Alamar Blue can be measured with a luminometer with an emission wavelength of 590 nm.
  • test compound was dissolved in DMSO to prepare a primary solution at a concentration of 5 mg/mL.
  • the highest concentration well was added with 199 ⁇ L of 7H9 medium and 1 ⁇ L of the initial solution of the compound.
  • the remaining wells were serially diluted 2 times, and the final concentrations of the compounds were: 25, 12.5, 6.25, 3.125, 1.56, 0.78, 0.39, 0.2, 0.1, 0.05, 0.025 ⁇ g/mL.
  • the culture was cultured for 2 to 3 weeks in Mycobacterium tuberculosis H 37 R v to prepare a bacterial suspension, inoculated into 7H9 medium containing 0.05% Tween 80 and 10% ADC, and cultured at 37 ° C for 1 to 2 weeks.
  • turbidity was increased to McFarland 1 (corresponding to 10 7 CFU/mL)
  • 100 ⁇ L of each well was added, and the final concentration of the bacterial solution was 10 6 CFU/mL.
  • Two growth control wells containing no antibacterial agents were placed on each plate, and 96-well plates were incubated at 37 °C.
  • the compounds of the present invention have good in vitro anti-tuberculous mycobacterial activity.
  • the test drug was dissolved in DMSO, diluted 50 times with the medium to prepare the highest concentration of the test, and then serially diluted with 1:3 in a 96-well plate, and each compound was set to 6 concentrations, the highest.
  • the concentration was 64 ⁇ g/mL, and each concentration was set to 6 parallel wells, 50 ⁇ L/well.
  • the prepared cell suspension was inoculated into a 96-well plate at 50 ⁇ L/well with a cell concentration of 4 ⁇ 10 5 /mL. At the same time, a cell control well containing no drug and a blank control well of the medium were set. After 48 hours of incubation, MTT 10 ⁇ L/well was added and incubation was continued for 4 hours.
  • the compounds of the present invention have low cytotoxicity and exhibit high safety.
  • the compounds of the present invention have a weak inhibitory effect on mitochondrial protein synthesis, which is far superior to linezolid and Sutezolid, that is, the possibility of bone marrow toxicity is low.
  • the compound of the present invention has a strong anti-tuberculosis activity against the clinically isolated 12525 strain (a strain resistant to rifampicin and isoniazid), which is superior to compound VII.
  • the anti-tuberculosis activity of Compound 4 and Compound 28 against linezolid-resistant strains was significantly better than that of Compound VII.
  • Compound 4 is still effective against linezolid-resistant strains.

Abstract

本发明公开了含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其制备方法及在制备治疗和/或预防结核分枝杆菌引起的感染性疾病药物中的应用。具体地说，本发明涉及式(I)所示化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐以及包含本发明化合物的药物组合物，其使用方法以及制备这些化合物的方法，其中X 1、X 2、R 1、R 2如说明书所述。

Description

含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明属于医药技术领域。特别涉及通式(I)所示的含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗和/或预防由结核分枝杆菌引起的感染性疾病中的应用。
背景技术
结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌引起的一种慢性致死性疾病，是危害人类健康和导致人类死亡的重大传染性疾病，结核病现在与艾滋病一样，成为全世界主要死亡原因之一。据世界卫生组织(WHO)估计(Global tuberculosis report 2015)：全世界有960万人在2014年罹患结核病(540万男人、320万妇女和100万儿童)，死亡150万例(110万艾滋病毒阴性患者和40万艾滋病毒阳性患者)，死亡病例包括89万男人、48万妇女和14万儿童。
化学治疗是结核病治疗的主要手段。1944年链霉素的使用，开创了抗结核药物治疗的新时代，随着异烟肼、利福平、吡嗪酰胺的相继出现，使得治疗结核病疗程缩短到6个月，进入了“短程化疗时代”。尽管如此，长期药物联合治疗，使患者产生不良反应，难以坚持规律用药，加之所用药物多诞生于上世纪五六十年代，长期、广泛及不规范使用使得耐药菌发展日趋严重，出现多药耐药结核(MDR-TB)、广泛耐药结核(XDR-TB)与全部耐药结核(TDR-TB)。面对耐药结核，需使用价格昂贵且毒性较大的二线甚至三线抗结核药物。
噁唑烷酮类化合物较之于现有抗结核药物具有全新的结构和独特的作用机制。利奈唑胺(Linezolid)于2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性球菌的感染，最长用药周期为28天。在临床上以“off-lable”(非适应症)的方式治疗结核病，因其作用机制不同于临床所用抗结核药物，所以不与临床抗结核药物产生交叉耐药。Linezolid在难治性MDR-TB/XDR-TB的治疗方面表现出优势，但是由于结核病治疗周期长(大于等于6个月)，而利奈唑胺存在严重的副作用，极大的限制了其在结核病治疗方面的应用(Linezolid in the treatment of drug-resistant tuberculosis:the challenge of its narrow therapeutic index.Expert Review of Anti-infective Therapy. 2016,14(10):901-915)。该类副作用中的骨髓毒性表现为血液毒性(症状为白血球减少、全血细胞减少、血小板减少、贫血)，认为是与噁唑烷酮类化合物对人线粒体蛋白合成(MPS)抑制相关(Inhibition of Mammalian Mitochondrial Protein Synthesis by Oxazolidinones.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2006,50(6):2042–2049)。目前处于II期临床的Sutezolid体外抗结核分枝杆菌活性优于Linezolid，同时在临床研究中也表现出具有较高安全性的优势(未见血细胞减少和周围神经病变)，但其在临床研究过程中，一些病人出现ALT升高，所以对该药存在肝毒性的忧虑。阿斯利康公司的Posizolid(AZD5847)已进入II期临床，然而近期由于安全性和有效性问题处于中断研究状态。
Figure PCTCN2018080777-appb-000001
鉴于以上情况，本领域仍需研究开发结构新颖、抗结核活性更强，毒副作用更低的新型噁唑烷酮类抗结核药物。
WO2011/147259A1，2011年12月1日公开了式(IV)所示化合物，用于治疗感染性疾病，特别是多药耐药菌引起的感染性疾病，所述的感染性疾病是由包括肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和肺炎球菌的多药耐药菌所引起的。
Figure PCTCN2018080777-appb-000002
其中，
U为H或F；
R 1为
Figure PCTCN2018080777-appb-000003
R 2为苯基或者五元或六元芳香或非芳香杂环基。
2013年7月24日授权的CN102260277B，公告了式(IV)所示化合物，其R 2为苯基或者五元或六元芳香杂环基。
对比文件WO2011/147259A1中所述的肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和肺炎球菌的多药耐药菌均属于厚壁菌门，而结核分枝杆菌属于放线菌门，两者在分类学上不同。对比文件WO2011/147259A1中并未教导该类化合物是否具有针对结核分枝杆菌的作用。
此外，对比文件(J.Med.Chem.2011,54,7493–7502)中公布了如下结构化合物：
Figure PCTCN2018080777-appb-000004
其中X为N或O，R'为3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基和2-硝基-5-呋喃基。该文献公布了上述化合物对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌和肠球菌的活性。并未教导该类化合物具有抗结核分枝杆菌活性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖、毒性低、抗结核分枝杆菌活性强、药代性质优良的具有含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物。本发明人发现，该类化合物具有高的抗结核分枝杆菌活性，同时具有低细胞毒作用，尤其值得注意的是本发明化合物具有很低的线粒体蛋白合成抑制作用，可以极大地减少骨髓抑制毒性，从而提供了一类结构新颖、抗结核活性强、安全性高、药代性质优良的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物，可用于结核病的治疗。本发明基于以上发现而得以完成。
发明概述
为此，本发明第一方面提供通式(I)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2018080777-appb-000005
其中，
X 1、X 2独立地选自H或F；
R 1为-OR 3、-NHR 3、-NHCOR 3、-NHCSR 3、-NHSO 2R 3、-NHCOOR 3、-NHCSOR 3、-NHCONHR 3、-NHCSNHR 3、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 3独立地选自H、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的苯 基；
R 1、R 3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R 3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
所述R 1、R 3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
R 2为取代或未取代的
Figure PCTCN2018080777-appb-000006
取代或未取代的
Figure PCTCN2018080777-appb-000007
取代或未取代的
Figure PCTCN2018080777-appb-000008
取代或未取代的
Figure PCTCN2018080777-appb-000009
Y 1为-S-、-S(＝O)-、-S(O 2)-、-C(HF)-、-C(F 2)-或-C(＝O)-；
Y 2为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(O 2)-、-C(HF)-、-C(F 2)-或-C(＝O)-；
a、b为0、1或2；
c、d为0、1、2，且c和d不同时为0；
e、f为1或2；
所述R 2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
在另一优选例中，所述化合物结构式如(II)所示：
Figure PCTCN2018080777-appb-000010
其中，X 1、X 2、R 1、R 2定义同本发明第一方面所述。在另一优选例中，所述化合物结构式如(III)所示：
Figure PCTCN2018080777-appb-000011
其中，X 1、X 2、R 1、R 2定义同本发明第一方面所述。
在另一优选例中，如式(II)或(III)所示，其中，
X 1、X 2为H；
R 1为-NHR 3、-NHCOR 3、-NHSO 2R 3、-NHCOOR 3、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 3独立地选自H、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 1、R 3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R 3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
所述R 1、R 3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
R 2为取代或未取代的
Figure PCTCN2018080777-appb-000012
取代或未取代的
Figure PCTCN2018080777-appb-000013
取代或未取代的
Figure PCTCN2018080777-appb-000014
取代或未取代的
Figure PCTCN2018080777-appb-000015
取代或未取代的
Figure PCTCN2018080777-appb-000016
取代或未取代的
Figure PCTCN2018080777-appb-000017
取代或未取代的
Figure PCTCN2018080777-appb-000018
所述R 2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
在一些方面，式II化合物选自式(II-A)化合物：
Figure PCTCN2018080777-appb-000019
其中，
X 1、X 2为H；
Y 1为S、S＝O、CF 2、SO 2；
R 1为-NHR 3、-NHCOR 3、-NHSO 2R 3、-NHCOOR 3、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 3独立地选自H、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 1、R 3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R 3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
所述R 1、R 3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
R表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
在一些方面，式II化合物选自式(II-B)化合物：
Figure PCTCN2018080777-appb-000020
其中，
X 1、X 2为H；
R 1为-NHR 3、-NHCOR 3、-NHSO 2R 3、-NHCOOR 3、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 3独立地选自H、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 1、R 3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R 3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
所述R 1、R 3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
R表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
在一些方面，式II化合物选自式(II-C)化合物：
Figure PCTCN2018080777-appb-000021
其中，
X 1、X 2为H；
Y 2为O、S；
R 1为-NHR 3、-NHCOR 3、-NHSO 2R 3、-NHCOOR 3、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 3独立地选自H、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 1、R 3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R 3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
所述R 1、R 3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
R表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
在一些方面，式III化合物选自式(III-A)化合物：
Figure PCTCN2018080777-appb-000022
其中，
X 1、X 2为H；
Y 1为S、S＝O、CF 2、SO 2；
R 1为-NHR 3、-NHCOR 3、-NHSO 2R 3、-NHCOOR 3、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 3独立地选自H、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 1、R 3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R 3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
所述R 1、R 3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
R表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
在一些方面，式III化合物选自式(III-B)化合物：
Figure PCTCN2018080777-appb-000023
其中，
X 1、X 2为H；
R 1为-NHR 3、-NHCOR 3、-NHSO 2R 3、-NHCOOR 3、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 3独立地选自H、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 1、R 3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R 3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
所述R 1、R 3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
R表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
在一些方面，式III化合物选自式(III-C)化合物：
Figure PCTCN2018080777-appb-000024
其中，
X 1、X 2为H；
Y 2为O、S；
R 1为-NHR 3、-NHCOR 3、-NHSO 2R 3、-NHCOOR 3、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 3独立地选自H、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 1、R 3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R 3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
所述R 1、R 3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
R表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
X 1、X 2优选为H；
R 1优选为氨基、甲基胺基、
Figure PCTCN2018080777-appb-000025
Figure PCTCN2018080777-appb-000026
R 2优选为
Figure PCTCN2018080777-appb-000027
Figure PCTCN2018080777-appb-000028
本发明中所述的药学上可接受的盐为本发明化合物与选自下列的酸形成的盐：盐酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸。优选为盐酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为实施例制备的本发明目标化合物 (以结构式表示的或以系统命名描述的)及其立体异构体，其药学可接受的盐。
根据本发明第一方面任一项化合物，其为选自下列的化合物：
Figure PCTCN2018080777-appb-000029
Figure PCTCN2018080777-appb-000030
Figure PCTCN2018080777-appb-000031
本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure PCTCN2018080777-appb-000032
化合物A与化合物B经光延反应(参见《现代有机反应》，化学工业出版社，胡跃飞，林国强主编，2008年第一版，第三卷，187-244页)得到C。随后C在含锂的碱存在下合环得到D。将D中羟基的保护基PG 2脱除(参见《有机合成中的保护基》，华东理工大学出版社，华东理工大学有机化学教研组译，2004年10月第一版)得到羟基产物，随后将羟基产物中的羟基转化为含有离去基LG(例如卤素、拟卤素)的E。E通过参照噁唑烷酮类化合物的合成领域已知的方法可合成式I所示化合物；
具体而言，
1)化合物A的合成如下述方案所示：
Figure PCTCN2018080777-appb-000033
将式a的化合物与含氮的R 2H在碱性条件(例如有机碱三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU或无机碱NaHCO 3、碳酸铯、碳酸钾)在合适的溶剂(例如四氢呋喃、乙腈、DMF、NMP、水)中，置于-10℃-20℃中反应而得到b式化合物；
将b式化合物置于甲醇中与甲醇钠反应得c式化合物；
将c式化合物与脱甲基试剂(例如HBr、HI、BBr 3或LiCl)在适当的溶剂(例如二氯甲烷或DMF)中脱除甲基得到d式化合物；
将d式化合物在还原条件(例如兰尼镍-H 2、Pd/C-H 2、锌粉-醋酸、锌粉-甲酸铵、铁粉-盐酸)下得到e式所示化合物；
将e式化合物在碱(例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺)存在下，在溶剂(例如四氢呋喃、水或两者混合溶剂)中与氯甲酸酯类(例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯)或酸酐(例如(Boc) 2O)在0℃-30℃条件下反应，在分子中引入氨基的保护基PG 1可得A式化合物；
d式化合物的获得还可以采用f式化合物与含氮的R 2H在碱性条件(例如有机碱三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、N-甲基吗啉或无机碱NaHCO 3、碳酸铯、碳酸钾)在合适的溶剂(例如四氢呋喃、乙腈、DMF、NMP、水)中，置于-10℃-20℃中反应而得到；
2)化合物B中的保护基PG 2包括硅醚保护基(例如叔丁基二甲基硅醚或叔丁基二苯基硅醚)、苄基醚类(对溴苄基醚、对甲氧基苄基醚或三苯甲基醚)、苯甲酸酯类(例如苯甲酸酯或对硝基苯甲酸酯)，消旋的B可通过间氯过氧苯甲酸氧化得到，光学活性化合物的B通过Sharpless环氧化得到；
3)将A与B在溶剂(例如二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或甲基叔丁基醚)中混合，在膦试剂(例如三苯基膦或三丁基膦)和偶氮二甲酸酯类化合物(例如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯)或偶氮二甲酰胺类(例如偶氮二甲酰二哌啶)存在下发生光延反应得到C化合物；
4)将C在锂金属碱(例如叔丁醇锂、丁基锂、LiHMDS、LDA)存在下，溶剂(例如四氢呋喃或甲基叔丁基醚)中发生合环得到D式化合物；
5)将D用适当的方法脱除保护基(例如硅醚可以用四丁基氟化铵或酸脱除，苄基醚类可以用氢化或酸脱除，苯甲酸酯类保护基可以用无机碱脱除)可以得到醇中间体，将醇转化为容易离去的离去基LG(例如氯、溴、碘、拟卤素)，即的E式所示化合物；
6)根据现有技术即可将E转化为含不同R 1的I式；
用
Figure PCTCN2018080777-appb-000034
替换化合物B，通过以上步骤可得式II所示化合物；
用
Figure PCTCN2018080777-appb-000035
替换化合物B，通过以上步骤可得式III所示化合物；
其中，X 1、X 2、R 1和R 2的定义如本发明第一方面所述。
本发明第三方面提供了一种药用组合物，其包括治疗有效量的本发明第一方面任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，以及任选的一种或多 种药学可接受的辅料。
本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备治疗和/或预防结核分枝杆菌引起的感染性疾病药物中的应用。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有类似含义。
发明详述：
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。
本发明的化合物具有不对称中心，本发明中含有不对称取代原子的化合物可以被分离成光学活性或消旋形式，本领域技术人员知晓如何制备光学活性形式，比如通过消旋体拆分或者由光学活性的起始原料合成。除非特别说明具体的立体化学或异构体形式，本发明包括所有手性、非对映异构体和消旋体。制备本发明化合物的方法及其中间体属于本发明的一部分。本发明化合物的所有互变异构体也属于是本发明的一部分。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互为镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R或S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀D和L或(+)和(－)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(－)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称之为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-、(R,S)-、(S,R)-、(R,R)-或(S,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学上的性质差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如通过色谱法和/或分步结晶法。
术语“取代的”是指所给结构中特定原子上的任意一个或多个氢原子被具体取代基所取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后所得化合物是稳定的。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中，所述的取代基可以是，但并不限于，氢、氘、氧代(＝O)、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基(-NH 2)芳胺基、氨基烷基、烷基、烷基硫基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、 芳基、杂芳基、-C(＝O)R a、-OR b、-COOR b、-SO 2R b、-NR cR d、-CONR cR d、-SO 2NR cR d、-C(NR cR d)；其中，R a、R b、Rc和R d各自独立地为氢、氰基、氨基、烷胺基、芳胺基、烷基硫基、烷氧基、芳氧基、羟基、巯基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、羟基烷基、氨基烷基、氨烷基酰基或烷基酰基。
各种含烃部分的碳原子含量通过指明了该部分中最小和最大碳原子数的前缀表示。C i-C j表示具有整数“i”(包含i)至整数“j”(包含j)个碳原子的部分。因此，例如C 1-C 4烷基指具有1至4个(包含1和4)碳原子的烷基，特别指甲基、乙基、C 3烷基和C 4烷基。
如本文所述的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“C 1-C 4烷基”时，其还可以包括C 1-C 3烷基、C 1-C 2烷基、C 2-C 4烷基、C 3-C 4烷基等表示的子范围的基团，以及具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基。术语“烷氧基”和“烷胺基”属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子或胺基连接到分子的其余部分的烷基基团，其中的烷基如本发明所述。烷氧基基团包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，正丙氧基，等等。烷胺基基团包括，但并不限于，甲胺基，乙胺基，异丙胺基，正丙胺基，等等。
术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代，包含，但并不限于，三氟甲基、二氟甲基等。
如本文所述的，术语“卤”、“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
如本文所述的，术语“拟卤素”表示磺酰氧基，特别是三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基。
如本文所述的，术语“环烷基”是指具有指定数目环碳原子数的环状烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“3-6元环烷基”时，其还可以包括3-5元环烷基、4-6元环烷基等表示的子范围的基团，以及具体基团例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
如本文所述的，术语“杂环基”是指具有指定数目环原子数的环状杂烷基，包指单环或稠环基团，在环中，具有4至10个环原子，其中一个或两个环原子选自氮、氧或硫的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键， 不过，这些环不具有完全共轭的π电子系统。杂环基包括，但不限于氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、1,2-二氢吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基、高哌嗪基、1,3-苯并噁嗪基、噁唑烷基、高哌啶基等。
如本文所述的，术语“杂芳基”在本文中指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳香基团，其中杂原子包括氧、硫和氮。例如“5-6元杂芳基”包括5元杂芳基和6元杂芳基。其中5元杂芳基包括，但并不限于咪唑基、呋喃基、噻吩基、三氮唑基、四氮唑基、吡唑基(如2-吡唑基)、噻唑基、噁唑基、异恶唑基。6元杂芳基包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基。在实施方案中，所述的杂芳基为三氮唑基、吡嗪基、异噁唑基、吡啶基。
如本文所述的，术语“环”表示被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。所谓的环包括稠环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如“3-6元环”是指环绕排列3-6个原子。
如本发明所描述，取代基R e有一个键连接到中心的环上形成的环体系代表一个或多个相同或不同的取代基R e可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式a代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被一个或多个R e取代。
Figure PCTCN2018080777-appb-000036
“离去基团”或“离去基”或“LG”具有在合成有机化学中与之相关联的常用含义，即，能够被亲核基团置换的原子或基团，包括卤素、脂肪或芳香磺酰氧基，如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。
“保护基”是指一类取代基，它们与官能团反应的时候，通常用来阻断或保护该官能团的特殊功能性。例如“氨基的保护基”是指一个取代基与氨基基团相连接来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Cbz)，甲氧羰基和乙氧羰基。相似地，“羟基保护基”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性。
如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现所期望的治疗本发明所述疾病或病症的药物用量。
如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时， 表示该盐不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在为进行手性拆分时所形成的作为中间体的盐，虽然这种中间体的盐并不能直接给予受试者，但该盐可在为获得本发明终产物中起作用。
如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗本发明所述疾病或病症。
疾病的“治疗”包括：
(1)预防该疾病，即，使暴露至或易感染该疾病但未经历或显示该疾病症状的哺乳动物不发生该疾病的临床症状，
(2)抑制该疾病，即，阻止或减少该疾病或其临床症状的进展，
(3)减轻该疾病，即，引起该疾病或其临床症状的复原。
“治疗有效量”指为了治疗疾病向哺乳动物施用时足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、待治疗的疾病及其严重性以及哺乳动物的年龄、体重、性别等因素而变化。治疗有效量还可指足以实现所需的有益效果的化合物的任何量，该有益效果包括如以上(1)-(3)所述的预防疾病、抑制疾病或减轻疾病。例如化合物的量可以介于0.1-250mg/kg，或优选地，0.5-100mg/kg，或更优选地，1-50mg/kg，或甚至更优选地，2-20mg/kg。优选地，所述量的化合物每天两次向哺乳动物施用。更优选地，所述量的化合物每天一次向哺乳动物施用。更优选地，所述量的化合物每周一次或每两周一次向哺乳动物施用。
如本文所述的，术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。例如，本发明所述疾病和/或病症指结核杆菌感染性疾病。
如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式I化合物或其药物组合物以治疗本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
本发明再一方面还涉及以本发明中的化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。
本发明中的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、 眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助溶剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助溶剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可 以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
有益技术效果
本发明人发现，本发明的化合物具有非常强的体外抗结核分枝杆菌活性，其中七个化合物的体外抗结核杆分枝杆菌的最小抑菌浓度(MIC)小于0.1μg/mL，明显优于利奈唑胺，达到或超过Sutezolid的抗结核分枝杆菌活性水平。此外对Vero细胞毒性低(IC 50大于30μg/mL)显示出良好的安全性。值得注意的是本发明化合物的线粒体蛋白合成抑制作用远远弱于阳性对照药利奈唑胺和Sutezolid，反映了其具有更高的安全性。本发明化合物除具有强的体外抗结核分枝杆菌活性和高安全性以外，并具有优越的药代性质和体内抗结核活性。本发明提供了一类结构新颖、活性强、毒性低、药代性质优良的含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物，该类化合物可用于由结核分枝杆菌引起的感染性疾病的治疗和预防，可用于由敏感或耐药结核分枝杆菌感染引起的疾病的预防和治疗。
WO2011/147259A1，2011年12月1日公开了式(IV)所示化合物，用于治疗感染性疾病，特别是多药耐药菌引起的感染性疾病，所述的感染性疾病是由包括肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和肺炎球菌的多药耐药菌所引起的。
Figure PCTCN2018080777-appb-000037
其中，
U为H或F；
R 1为
Figure PCTCN2018080777-appb-000038
R 2为苯基或者五元或六元芳香或非芳香杂环基。
2013年7月24日授权的CN102260277B，公告了式(IV)所示化合物，其R 2为苯基或者五元或六元芳香杂环基。
此外，对比文件(J.Med.Chem.2011,54,7493–7502)中公布了如下结构化合物：
Figure PCTCN2018080777-appb-000039
其中X为N或O，R'为3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基和2-硝基-5-呋喃基。该文献公布了上述化合物对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌和肠球菌的活性。并未教导该类化合物具有抗结核分枝杆菌活性。
根据对比文件J.Med.Chem.2011,54,7493–7502报道的合成路线合成了式V所示X为氧时的化合物VII，并测定了其体外抗结核分枝杆菌活性和线粒体蛋白合成抑制作用。
Figure PCTCN2018080777-appb-000040
其中化合物VII的抗结核分枝杆菌活性MIC值和线粒体蛋白合成抑制作用IC 50值分别为1.546μg/mL和35.82μM。而本发明化合物4的MIC值为0.044μg/mL，其抗结核活性显著优于化合物VII(MIC＝1.546μg/mL)，同时化合物4对线粒体蛋白合成抑制作用明显弱于化合物VII，具有更高的安全性。化合物VII的抗结核分枝杆菌活性弱于本发明的化合物，而且化合物VII抗耐药结核分枝杆菌的活性也弱于本发明的化合物。此外，本发明的化合物对线粒体蛋白合成的抑制作用弱于化合物VII对线粒体蛋白合成的抑制作用，因此本发明的化合物具有更高的安全性。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何 不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进是显而易见的。
对于以下全部实施例，可使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振谱(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。熔点(Mp)是以℃给出的熔点，温度未加校正。
制备实施例部分
化合物的结构是通过核磁共振氢谱( 1H NMR)或质谱(MS)来确定的。核磁共振氢谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。耦合常数(J)以赫兹(Hz)为单位。核磁共振谱用Mercury-400或Brucker-500型核磁共振仪测定，氘代氯仿(CDCl 3)或氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)作溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。熔点采用日本Yanaco M.P-500D型熔点测定仪测定，温度未校正。
高分辨质谱采用Agilent 1100series LC/MSD trap mass spectrometer液质联用仪测定。
电子天平采用日本Yanaco LY-300型电子天平。
柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。
无水溶剂均通过标准方法处理。其它试剂均为市售分析纯。
本发明采用下述缩略词：
ADDP为偶氮二甲酰二哌啶。
DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
HOBt为1-羟基苯并三唑。
TPP为三苯基膦。
制备例
制备例1
((2R,3S)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环氧-2-基)甲醇(中间体1)的制备
Figure PCTCN2018080777-appb-000041
于500mL三口瓶中加入4A分子筛(7.2g)及无水二氯甲烷(180mL)，体系用Ar保护，降温至-20℃。加入D-(-)-酒石酸二乙酯(7.8mL，45.7mmol)，随后滴加钛酸四异丙酯(12mL，39.8mmol)，体系为黄色。搅拌0.5h后，加入(Z)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁-2-烯-1-醇(12g，59.4mmol)，保温搅拌1h。滴加过氧叔丁醇的甲苯溶液(5M，28.5mL，142mmol)并保温搅拌过夜。TLC监测反应完毕后加入含FeSO 4·7H 2O(23.4g，84mmol)的酒石酸溶液(10％，192mL)，0℃搅拌5小时后静置分层。过滤，分取有机相，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相。有机相浓缩后得油状物。将其溶解于100mL乙醚，冰水浴条件下滴加1N氢氧化钠溶液(50mL)，搅拌10min后分取乙醚层，用水洗一次、盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤得淡黄色油状物，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得中间体1淡黄色油状物8.1g，收率62.8％。
制备例2
((2S,3R)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环氧-2-基)甲醇(中间体2)的制备
Figure PCTCN2018080777-appb-000042
将中间体1的制备方法中的D-(-)-酒石酸二乙酯替换为L-(+)-酒石酸二乙酯，进行反应，可得中间体2，淡黄色油状物3.0g，收率55.6％。
制备例3
((2R,3S)-3-((三苯甲基氧基)甲基)环氧-2-基)甲醇(中间体3)的制备
Figure PCTCN2018080777-appb-000043
于1L四口瓶中加入4A分子筛(12g)及无水二氯甲烷(330mL)，体系用Ar保护，降温至-40℃。加入D-(-)-酒石酸二乙酯(13.6mL，79.2mmol)，随后滴加钛酸四异丙酯(18.8mL，63.4mmol)，体系为黄色。保温搅拌0.5h后，加入(Z)-4-(三苯甲氧基)丁-2-烯-1-醇(26.1g，79.2mmol)的二氯甲烷溶液(120mL)，保温搅拌0.5h。滴加过氧叔丁醇的甲苯溶液(3.8M，50mL，190mmol)并保温搅拌2h，并于-20℃搅拌过夜。TLC监测反应完毕后加入含FeSO 4·7H 2O(30g)的酒石酸溶液(10％，200mL)，0℃搅拌1小时后静置分层。分取有机相，溶液 相再用二氯甲烷萃取两次，有机相合并后用盐水洗2次。过滤，浓缩除去溶剂得固体。所得固体用正己烷打浆得类白色固体30g，经石油醚/乙酸乙酯重结晶得中间体3类白色固体15g，收率57.5％。
实施例
实施例1
Figure PCTCN2018080777-appb-000044
化合物1 (3S,3aS)-3-(氨基甲基)-8-氟-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮
Figure PCTCN2018080777-appb-000045
第一步 4-氟-2-硝基-5-硫代吗啉基苯酚(中间体4)的制备
将4,5-二氟-2-硝基苯酚(1.75g，10mmol)溶解于乙腈(20mL)，加入N-甲基吗啉(1.5mL)，随后加入硫代吗啉(11mL，11mmol)，于80℃反应3h。冷却，加入水20mL，过滤，所得固体用水洗，红外干燥得中间体4，橘红色固体2.53g，收率98.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:11.20(s,1H),7.64(d,J＝12.4H,1H),5.82(d,J＝7.6Hz,1H),4.24(s,4H),3.43(s,4H).LC-MS(ESI):m/z[M+H] +:271.0744.
第二步 苄基(5-氟-2-羟基-4-硫代吗啉基苯基)氨基甲酸酯(中间体5)的制备
将中间体4(4g，15.5mmol)悬浮于乙醇和四氢呋喃组成的混合液(1:1，40mL)，加入兰尼镍(1g)，中压氢化反应2h。将反应液过滤入含碳酸氢钠(2.6g， 31mmol)和水(10mL)的体系中，氩气保护，冰浴下滴加氯甲酸苄酯(1.95mL，14.4mmol)，保温搅拌20min。蒸除溶剂，加水，并用乙酸乙酯萃取两次，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得红色固体。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)得中间体5，粉红色固体4.5g，收率80.4％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H] +:363.1905.
第三步 苄基(2-(((2R,3S)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环氧-2-基)甲氧基)-5-氟-4-硫代吗啉苯基)氨基甲酸酯(中间体6)的制备
将中间体5(1g，2.76mmol)、中间体1(0.9g，4.14mmol)和三苯基膦(1.45g，5.52mmol)加入50mL双口瓶，加入无水二氯甲烷(20mL)，分4批加入偶氮二甲酰二哌啶(1.39g，5.52mmol)。TLC监测反应完毕后，加入正己烷稀释，过滤，滤液浓缩。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝92/8)得中间体6，淡黄色油状物，室温放置固化得1.2g，收率77.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.92(d,J＝12.4Hz,1H),7.44-7.31(m,5H),7.19(brs,1H),6.59(brs,1H),5.20(s,2H),4.31(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),4.04(dd,J＝11.6,7.2Hz,1H),3.91-3.79(m,2H),3.40-3.20(m,6H),2.81(brs,4H),0.90(s,9H),0.10(s,3H),0.09(s,3H).LC-MS(ESI):m/z[M+H] +:563.2954.
第四步 (3R,3aS)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-8-氟-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮(中间体7)的制备
将中间体6(1.7g，3.02mmol)溶解于无水四氢呋喃(30mL)，氩气保护，降温-78℃，滴加n-BuLi(1.6M的正己烷溶液，2mL，3.3mmol)，滴毕后保温搅拌1.5h。随后室温搅拌过夜，加入饱和氯化铵(2mL)淬灭反应。蒸除溶剂，加入乙酸乙酯和水，分取有机相，水相再用乙酸乙酯萃取一次，有机相合并后用盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得淡粉色固体。硅胶柱层析(石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝80/10/10)得中间体7，类白色固体1.29g，收率94.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.73(d,J＝12.8Hz,1H),6.61(d,J＝6.8Hz,1H),4.42(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),4.28-4.22(m,1H),4.09-4.02(m,1H),3.96-3.81(m,3H),3.28(m,4H),2.82(t,J＝4.8Hz,4H),0.90(s,9H),0.11(s,3H),0.10(s,3H).LC-MS(ESI):m/z[M+H] +455.2620.
第五步 (3R,3aS)-8-氟-3-(羟甲基)-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮(中间体8)的制备
于50mL反应瓶中，将中间体7(1.2g，2.64mmol)溶解于THF(10mL)， 冰浴下滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M，3.2mL，3.2mmol)。0.5小时后，加入水可析出固体。过滤，水洗，干燥得中间体8，类白色固体0.70g，收率78.3％。
第六步 ((3R,3aS)-8-氟-1-氧代-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基甲磺酸酯(中间体9)的制备
于50mL双口瓶中加入中间体8(1.0g，2.94mmol)，并以二氯甲烷(20mL)溶解。用冰水浴降温至0℃，加入三乙胺(1.2mL，8.8mmol)，随后滴加甲磺酰氯(0.34mL，4.4mmol)。浓缩除去溶剂得固体，加水，过滤得中间体9，淡红色固体1.11g，收率90.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.70(dd,J＝12.8,1.0Hz,1H),6.61(d,J＝7.9Hz,1H),4.57-4.46(m,4H),4.13-4.05(m,1H),3.87(t,J＝10.2Hz,1H),3.35-3.22(m,4H),3.14(s,3H),2.82(t,J＝4.8Hz,4H).LC-MS(ESI):m/z[M+H] +419.1083.
第七步 (3S,3aS)-3-(氨基甲基)-8-氟-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮(化合物1)的制备
将中间体9(1.1g，2.63mmol)溶解于DMF(20mL)，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(1.09g，5.88mmol)，于80℃反应5小时。冷却后滴加入冰水(20mL)，可析出固体，过滤，水洗，干燥，得淡粉色固体。将此固体加入封管中，加入甲胺甲醇溶液(5mL)，于80℃反应4小时。冷却后，加入水，用乙酸乙酯萃取3次。有机相合并后用盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析得化合物1，淡黄色固体250mg，收率25.0％。Mp：155-157℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.75(d,J＝13.0Hz,1H),6.55(d,J＝7.8Hz,1H),4.45(dd,J＝10.4,3.0Hz,1H),4.29-4.23(m,1H),4.07-4.00(m,1H),3.86(t,J＝10.2Hz,1H),3.32-3.20(m,4H),3.19-3.04(m,2H),2.83-2.76(m,4H),1.41(brs,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 15H 19FN 3O 3S:340.1126；实测值:340.1111.
实施例2
Figure PCTCN2018080777-appb-000046
化合物2 (3S,3aS)-8-氟-3-((甲基氨基)甲基)-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮
Figure PCTCN2018080777-appb-000047
第一步 ((3R,3aS)-8-氟-1-氧代-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基-4-甲基苯磺酸酯(中间体10)的制备
于50mL双口瓶中加入中间体8(1.2g，3.53mmol)，并以二氯甲烷(30mL)溶解。用冰水浴降温至0℃，加入三乙胺(0.99mL，7.06mmol)及DMAP(50mg)，随后分批加入对甲苯磺酰氯(0.81g，4.24mmol)。保温搅拌1h后，用二氯甲烷稀释，用水洗一次，10％的柠檬酸洗涤，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝80/20)纯化得中间体10，类白色固体1.59g，收率85.0％。
第二步 (3S,3aS)-8-氟-3-((甲基氨基)甲基)-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮(化合物2)的制备
将中间体10(0.090g,0.17mmol)加入封管，加入甲胺甲醇溶液(3mL)及四氢呋喃(3mL)，100℃加热反应1h，浓缩反应液，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇/氨水＝100/2/1)纯化得化合物2，类白色固体30mg，收率50.0％。Mp：155-156℃。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.75(d,J＝13.0Hz,1H),6.54(d,J＝7.9Hz,1H),6.03(brs,1H),4.44(dd,J＝10.4,3.0Hz,1H),4.35(dd,J＝12.2,5.4Hz,1H),4.08-3.98(m,1H),3.84(t,J＝10.2Hz,1H),3.33-3.20(m,4H),3.04-2.91(m,2H),2.83-2.75(m,4H),2.51(s,3H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 16H 21FN 3O 3S:354.1282；实测值:354.1275.
实施例3
Figure PCTCN2018080777-appb-000048
化合物3 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)甲基磺酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000049
将化合物1(0.070g，0.175mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，加入三乙胺(0.037mL，0.26mmol)，冰浴冷却，滴加甲磺酰氯(0.016mL，0.21mmol)。TLC监测反应完毕后，浓缩除去溶剂，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99/1)纯化得化合物3，类白色固体43mg，收率51.8％。Mp：234-235℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:7.61-7.51(m,2H),6.68(d,J＝8.2Hz,1H),4.55-4.47(m,2H),4.04-3.94(m,2H),3.50-3.35(m,2H),3.17(brs,4H),2.96(s,3H),2.77-2.69(m,4H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 16H 21FN 3O 5S 2:418.0901；实测值:418.0894.
实施例4
Figure PCTCN2018080777-appb-000050
化合物4 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000051
将化合物1(0.18g，0.53mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)，加入吡啶(0.086mL，1.06mmol)，冰水浴下滴加乙酸酐(0.076mL，0.8mmol)，滴毕室温搅拌40min。浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99/1)纯化得化合物4，类白色固体128mg，收率63.4％。Mp：190-192℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.76(d,J＝13.0Hz,1H),6.83(brs,1H),5.96(t,J＝6.0Hz,1H),4.51(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),4.43-4.37(m,1H),3.95-3.88(m,1H),3.82(t,J＝10.2Hz,1H),3.79-3.63(m,2H),3.39-3.31(m,4H),2.89(brs,4H),2.05(s,3H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 17H 21FN 3O 4S:382.1231；实测值:382.1222.
实施例5
Figure PCTCN2018080777-appb-000052
化合物5 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)异丁酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000053
将化合物1(0.055g，0.16mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)，加入三乙胺(0.034mL，0.24mmol)，冰水浴下滴加异丁酰氯(0.020mL，0.18mmol)，滴毕搅拌30min。浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99/1)纯化得化合物5，类白色固体38mg，收率58.5％。Mp：193-195℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.76(d,J＝13.0Hz,1H),7.01(brs,1H),6.06(t,J＝5.4Hz,1H),4.51(dd,J＝10.4,2.6Hz,1H),4.45-4.36(m,1H),4.00-3.87(m,1H),3.86-3.62(m,3H),3.41(brs,4H),2.94(brs,4H),2.49-2.36(m,1H),1.17(d,J＝4.0Hz,3H),1.16(d,J＝4.0Hz,3H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 19H 25FN 3O 4S:410.1544；实测值:410.1528.
实施例6
Figure PCTCN2018080777-appb-000054
化合物6 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)环丙基甲酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000055
将化合物1(0.10g，0.3mmol)溶解于四氢呋喃(7mL)，加入三乙胺(0.13mL，0.9mmol)，冰水浴下滴加环丙基甲酰氯(0.035mL，0.39mmol)，滴毕搅拌 15min。浓缩除去溶剂，用二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99/1)纯化得化合物6，类白色固体86mg，收率70.5％。Mp：209-211℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.74(d,J＝12.8Hz,1H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),6.16(t,J＝6.0Hz,1H),4.48(dd,J＝10.2,2.8Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),3.95-3.88(m,1H),3.82(t,J＝10.2Hz,1H),3.79–3.65(m,2H),3.32–3.23(m,4H),2.86–2.76(m,4H),1.45–1.36(m,1H),1.01–0.94(m,2H),0.85-0.77(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 19H 23FN 3O 4S:408.1388；实测值:408.1379.
实施例7
Figure PCTCN2018080777-appb-000056
化合物7 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)环丁基甲酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000057
将化合物1(0.098g，0.29mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，加入三乙胺(0.081mL，0.58mmol)，冰水浴下滴加环丁基甲酰氯(0.037mL，0.37mmol)，滴毕搅拌2h。用二氯甲烷稀释，用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99/1)纯化得化合物7，类白色固体30mg，收率24.8％。Mp.176-178℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.71(d,J＝12.8Hz,1H),6.63(d,J＝7.4Hz,1H),5.83(t,J＝6.0Hz,1H),4.50(dd,J＝10.2,2.8Hz,1H),4.42-4.36(m,1H),3.94-3.86(m,1H),3.82(t,J＝10.2Hz,1H),3.78-3.71(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.36-3.22(m,4H),3.11-2.97(m,1H),2.89-2.76(m,4H),2.34-2.11(m,4H),2.07-1.81(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 20H 25FN 3O 4S:422.1544；实测值:422.1534.
实施例8
Figure PCTCN2018080777-appb-000058
化合物8 甲基-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2018080777-appb-000059
将化合物1(0.10g，0.29mmol)溶解于四氢呋喃(9mL)，加入CDI(0.49g，3mmol)，室温搅拌50min。加入无水甲醇(3mL)，室温搅拌过夜，蒸除溶剂，用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝60/40)纯化得化合物8，类白色固体77mg，收率64.7％。Mp.155-156℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.74(d,J＝12.8Hz,1H),6.66(d,J＝5.8Hz,1H),5.16(brs,1H),4.49(dd,J＝10.4,3.0Hz,1H),4.41-4.35(m,1H),3.99-3.91(m,1H),3.84(t,J＝10.2Hz,1H),3.70(s,3H),3.67-3.58(m,2H),3.26-3.24(m,4H),2.83(t,J＝4.8Hz,4H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 17H 21FN 3O 5S:398.1180；实测值:398.1172.
实施例9
Figure PCTCN2018080777-appb-000060
化合物9 (3S,3aS)-8-氟-3-((异噁唑基-3-基氨基)甲基)-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮
Figure PCTCN2018080777-appb-000061
将N-Boc-3-氨基异噁唑(0.057g，0.31mmol)溶解于无水DMF(2mL)，用冰水浴冷却后加入NaH(60％，15mg，0.34mmol)，5分钟后加入中间体9(0.13 g，0.31mmol)，于70℃反应2小时。冷却后滴加入冰水(10mL)，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝85/15)纯化得油状物141mg，收率89.8％。
将上述油状物溶解于乙酸乙酯(2mL)，加入氯化氢的甲醇溶液(5N，4mL)，室温搅拌30min。蒸除溶剂，加入水(3mL)，用饱和碳酸氢钠调节pH至碱性，析出固体，过滤，水洗至中性，干燥得化合物9，白色固体94mg，收率75.2％。Mp.148-150℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.73(d,J＝12.8Hz,1H),6.55(d,J＝7.8Hz,1H),5.88(d,J＝1.8Hz,1H),4.61–4.54(m,1H),4.51(dd,J＝10.4,3.0Hz,1H),4.35(t,J＝6.4Hz,1H),4.05-3.98(m,1H),3.86(t,J＝10.2Hz,1H),3.82-3.74(m,1H),3.74-3.65(m,1H),3.31-3.20(m,4H),2.79(t,J＝5.2Hz,4H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 18H 20FN 4O 4S:407.1184；实测值:407.1174.
实施例10
Figure PCTCN2018080777-appb-000062
化合物10 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)异烟酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000063
将化合物1(60mg，0.18mmol)、异烟酸(26mg，0.21mmol)、EDCI(40mg，0.21mmol)、HOBt(28mg，0.21mmol)和三乙胺(0.050mL，0.35mmol)加入一个5mL单口瓶，加入DMF(2mL)，室温搅拌过夜。加入冰水可析出固体，过滤，所得固体用二氯甲烷溶解后，经硅胶(200-300目)柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/1)纯化得化合物10，类白色固体46mg，收率59.0％。Mp.135-137℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.77(d,J＝4.4Hz,2H),7.69(d,J＝5.6Hz,2H),7.65(d,J＝12.8Hz,1H),7.35(t,J＝5.8Hz,1H),6.55(d,J＝7.8Hz,1H),4.61-4.49(m,2H),4.03-3.92(m,2H),3.93-3.82(m,2H),3.33-3.18(m,4H),2.8-2.75(m,4H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 21H 22FN 4O 4S:445.1340；实测值:445.1324.
实施例11
Figure PCTCN2018080777-appb-000064
化合物11 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)吡嗪-2-酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000065
将化合物1(60mg，0.18mmol)、吡嗪-2-甲酸(25mg，0.21mmol)、EDCI(40mg，0.21mmol)、HOBt(28mg，0.21mmol)和三乙胺(0.050mL，0.35mmol)加入一个5mL单口瓶，加入DMF(2mL)，室温搅拌过夜。加入冰水可析出固体，过滤，所得固体用二氯甲烷溶解后，经硅胶(200-300目)柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/1)纯化得化合物11，淡黄色固体41mg，收率51.9％。Mp.212-214℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.38(d,J＝1.2Hz,1H),8.80(d,J＝2.4Hz,1H),8.57(dd,J＝2.2,1.4Hz,1H),8.27(t,J＝6.0Hz,1H),7.73(d,J＝12.8Hz,1H),6.68(brs,1H),4.60-4.46(m,2H),4.08-3.81(m,4H),3.37-3.22(m,4H),2.83(brs,4H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 20H 21FN 5O 4S:446.1298；实测值:445.1276.
实施例12
Figure PCTCN2018080777-appb-000066
化合物12 (3S,3aS)-3-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-8-氟-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮
Figure PCTCN2018080777-appb-000067
将中间体9(418mg，1mmol)溶解于DMF(10mL)，加入叠氮化钠(130mg， 2mmol)，80℃加热反应2.5h，冷却至室温。加入冰水(10mL)，析出固体，过滤，水洗，红外干燥得类白色固体351mg，收率96.2％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H] +:366.8012.
将上述固体(0.11g，0.3mmol)溶解于1,4-二氧六环(3mL)，加入二环庚二烯(0.31mL，3mmol)，回流反应5小时。浓缩，经硅胶(200-300目)柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99/1)纯化得化合物12，类白色固体83mg，收率70.9％。Mp.223-225℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.80-7.77(m,2H),7.64(d,J＝12.8Hz,1H),6.64(d,J＝6.6Hz,1H),4.84(d,J＝4.8Hz,2H),4.72-4.66(m,1H),4.46(dd,J＝10.6,3.0Hz,1H),4.08-4.00(m,1H),3.84(t,J＝10.2Hz,1H),3.35-3.23(m,4H),2.83(t,J＝4.4Hz,4H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 17H 19FN 5O 3S:392.1187；实测值:392.1178.
实施例13
Figure PCTCN2018080777-appb-000068
化合物13 (3S,3aS)-3-(氨基甲基)-7-((1R,5S)-3-硫代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮
Figure PCTCN2018080777-appb-000069
第一步 5-((1R,5S)-3-硫代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氟-2-硝基苯酚(中间体11)的制备
将4,5-二氟-2-硝基苯酚(3.55g，20mmol)溶解于乙腈(40mL)，加入N-甲 基吗啉(6.7mL,60mmol)，随后加入(1R,5S)-3-硫代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷氢碘酸盐(5.14g，20mmol)，于70℃反应8h。冷却，加入水30mL，过滤，所得固体用水洗，红外干燥得中间体11，橘红色固体4.3g，收率75.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:11.05(s,1H),7.74(d,J＝14.6Hz,1H),6.29(d,J＝7.6Hz,1H),4.72(s,2H),3.28(dd,J＝13.2,1.8Hz,2H),2.20(m,6H).
第二步 苄基-(4-((1R,5S)-3-硫代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-氟-2-羟基苯基)氨基甲酸酯(中间体12)的制备
将中间体11(4g，14.1mmol)悬浮于乙醇和四氢呋喃组成的混合液(1:1，40mL)，加入兰尼镍(1g)，中压氢化反应3h。加入四氢呋喃20mL，将反应液过滤入含碳酸氢钠(2.37g，28mmol)和水(20mL)的体系中，氩气保护，冰浴下滴加氯甲酸苄酯(1.9mL，14.1mmol)，保温搅拌20min。蒸除溶剂，加水，并用乙酸乙酯萃取两次，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得红色固体。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)得中间体12，紫色固体4.16g，收率81.6％。
第三步 苄基-(4-((1R,5S)-3-硫代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-氟-2-(((2R,3S)-3-((三苯甲氧基)甲基)环氧-2-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸酯(中间体13)的制备
将中间体12(3.62g，10mmol)、中间体1(4.5g，13mmol)和三苯基膦(5.2g，20mmol)加入250mL三口瓶，加入无水二氯甲烷(100mL)，分2批加入偶氮二甲酰二哌啶(5g，20mmol)。TLC监测反应完毕后，加入正己烷稀释，过滤，滤液浓缩。经硅胶柱层析(石油醚/二氯甲烷乙酸乙酯＝80/10/10)得中间体13，类白色泡沫状固体2.3g，收率33.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.84(d,J＝13.6Hz,1H),7.47-7.19(m,20H),7.07(s,1H),6.34(d,J＝7.8Hz,1H),5.18(s,2H),4.27(brs,2H),4.18(d,J＝11.8Hz,1H),3.83-3.74(m,1H),3.43(dd,J＝10.6,5.4Hz,1H),3.36-3.23(m,4H),3.14(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),2.17-1.93(m,3H).
第四步 (3R,3aS)-7-((1R,5S)-3-硫代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-3-((三苯甲氧基)甲基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮(中间体14)的制备
将中间体13(2.1g，3mmol)溶于无水四氢呋喃(33mL)，氩气保护，降温-78℃，滴加n-BuLi(1.6M的正己烷溶液，2mL，3.3mmol)，滴毕后保温搅拌1h。随后室温搅拌过夜，加入饱和氯化铵(2mL)淬灭反应。蒸除溶剂，加入水搅拌，过滤，水洗至中性，抽干后用正己烷洗涤两次，得中间体14，淡紫色固体1.7g， 收率94.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.70(d,J＝14.2Hz,1H),7.47-7.41(m,6H),7.36-7.23(m,9H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),4.38-4.31(m,3H),4.27-4.20(m,1H),4.01-3.93(m,1H),3.81(t,J＝10.2Hz,1H),3.48(dd,J＝4.8,3.6Hz,2H),3.38-3.28(m,2H),2.21-1.99(m,6H).
第五步 (3R,3aS)-7-((1R,5S)-3-硫代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-3-(羟基甲基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮(中间体15)的制备
于50mL反应瓶中，将中间体14(1.64g，2.7mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)，冰浴下滴加三氟乙酸(2.5mL，32.4mmol)，室温搅拌过夜。反应液用4N氢氧化钠溶液调节pH至弱碱性，用二氯甲烷萃取两次，有机相合并后用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得固体，硅胶(200-300目)柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98/2)纯化得中间体15，类白色固体0.83g，收率84.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.71(d,J＝14.2Hz,1H),6.43(d,J＝8.0Hz,1H),4.44(dd,J＝10.5,3.0Hz,1H),4.41-4.31(m,3H),4.18-4.10(m,1H),4.02(dd,J＝12.4,3.8Hz,1H),3.93-3.82(m,2H),3.41-3.31(m,2H),2.22-2.02(m,7H).LC-MS(ESI):m/z[M+H] +:367.1288.
第六步 ((3R,3aS)-7-((1R,5S)-3-硫代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基-4-甲基苯磺酸酯(中间体16)的制备
于50mL双口瓶中加入中间体15(0.79g，2.16mmol)和DMAP(80mg)，并以二氯甲烷(20mL)溶解，加入三乙胺(0.46mL，3.24mmol)。用冰水浴降温至0℃，分批加入对甲苯磺酰氯(0.49g，2.59mmol)，保温搅拌3h。加入二氯甲烷稀释，水洗一次，10％柠檬酸溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得中间体16，类白色固体1.07g，收率95.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.81(dd,J＝6.8,1.6Hz,2H),7.62(d,J＝14.0Hz,1H),7.40(dd,J＝8.0,0.4Hz,2H),6.41(d,J＝7.8Hz,1H),4.48-4.30(m,5H),4.26(dd,J＝11.0,5.8Hz,1H),4.06-4.00(m,1H),3.84(t,J＝10.2Hz,1H),3.34(t,J＝11.4Hz,1H),2.48(s,3H),2.21-1.99(m,6H).LC-MS(ESI):m/z[M+H] +:521.1164.
第七步 (3S,3aS)-3-(氨基甲基)-7-((1R,5S)-3-硫代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮(化合物13)的制备
将中间体16(0.8g，1.54mmol)溶解于四氢呋喃(24mL)，加入氨水(15mL)，封管加热于100℃反应7h。冷却后蒸除四氢呋喃，水相用二氯甲烷萃取3次，有 机相合并后用盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体，硅胶(200-300目)柱层析(二氯甲烷/甲醇/氨水＝100/2/1)得化合物13，类白色固体464mg，收率82.6％。Mp.168-169℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.70(d,J＝14.2Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),4.43(dd,J＝10.4,3.0Hz,1H),4.39-4.31(m,2H),4.29-4.22(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.87(t,J＝10.2Hz,1H),3.38-3.28(m,2H),3.19-3.04(m,2H),2.23-2.00(m,6H),1.39-1.22(brs,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 17H 21FN 3O 3S:366.1282；实测值:366.1265.
实施例14
Figure PCTCN2018080777-appb-000070
化合物14 N-(((3S,3aS)-7-((1R,5S)-3-硫代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000071
将化合物13(0.062g，0.17mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，加入吡啶(0.042mL，0.52mmol)，冰水浴下滴加乙酸酐(0.024mL，0.26mmol)，滴毕室温搅拌1.5h。浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98.5/1.5)纯化得化合物14，白色固体43mg，收率62.3％。Mp.235-236℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.67(d,J＝14.2Hz,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.14(t,J＝6.0Hz,1H),4.48(dd,J＝10.0,2.6Hz,1H),4.43-4.31(m,3H),3.95-3.88(m,1H),3.84(t,J＝10.0Hz,1H),3.78-3.63(m,2H),3.39-3.29(m,2H),2.21-1.99(s,9H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 19H 23FN 3O 4S:408.1388；实测值:408.1368.
实施例15
Figure PCTCN2018080777-appb-000072
化合物15 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)异丁酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000073
将化合物13(0.062g，0.17mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)，加入三乙胺(0.036mL，0.26mmol)，冰水浴下滴加异丁酰氯(0.022mL，0.21mmol)，滴毕搅拌1h。浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99.5/0.5)纯化得化合物15，白色固体54mg，收率73.0％。Mp.164-165℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.65(d,J＝13.2Hz,1H),6.41(brs,1H),6.06(t,J＝6.0Hz,1H),4.47(dd,J＝10.0,2.6Hz,1H),4.43-4.28(m,3H),3.97-3.79(m,2H),3.79-3.61(m,2H),3.34(t,J＝11.4Hz,2H),2.49-2.36(m,1H),2.21-1.99(m,6H),1.17(d,J＝2.8Hz,3H),1.16(d,J＝2.4Hz,3H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 21H 27FN 3O 4S:436.1701；实测值:436.1680.
实施例16
Figure PCTCN2018080777-appb-000074
化合物16 N-(((3S,3aS)-7-((1R,5S)-3-硫代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)环丙基甲酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000075
将化合物13(0.062g，0.17mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)，加入三乙胺(0.036mL，0.26mmol)，冰水浴下滴加环丙基甲酰氯(0.019mL，0.21mmol)，滴毕搅 拌1h。浓缩除去溶剂，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99.5/0.5)纯化得化合物16，类白色固体57mg，收率77.0％。Mp.169-171℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.69(d,J＝14.2Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.23(t,J＝6.0Hz,1H),4.46(dd,J＝10.0,2.6Hz,1H),4.43-4.28(m,3H),3.96-3.63(m,4H),3.39-3.25(m,2H),2.23-1.95(m,6H),1.47-1.35(m,1H),1.02-0.92(m,2H),0.84-0.74(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 21H 25FN 3O 4S:434.1544；实测值:434.1525.
实施例17
Figure PCTCN2018080777-appb-000076
化合物17 N-(((3S,3aS)-7-((1R,5S)-3-硫代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)环丁基甲酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000077
将化合物13(0.062g，0.17mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)，加入三乙胺(0.036mL，0.26mmol)，冰水浴下滴加环丁基甲酰氯(0.020mL，0.21mmol)，滴毕搅拌1h。浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99.5/0.5)纯化得化合物17，白色固体65mg，收率85.5％。Mp.195-196℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.66(d,J＝14.0Hz,1H),6.41(d,J＝7.6Hz,1H),5.87(t,J＝6.2Hz,1H),4.47(dd,J＝10.0,2.6Hz,1H),4.43-4.28(m,3H),3.97-3.79(m,2H),3.79-3.61(m,2H),3.34(t,J＝11.0Hz,2H),3.14-2.95(m,1H),2.35-1.80(m,12H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 22H 27FN 3O 4S:448.1701；实测值:448.1683.
实施例18
Figure PCTCN2018080777-appb-000078
化合物18 甲基-(((3S,3aS)-7-((1R,5S)-3-硫代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2018080777-appb-000079
将化合物13(0.062g，0.17mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，加入CDI(0.41g，2.55mmol)，室温搅拌1h。加入无水甲醇(2mL)，室温搅拌过夜，加水，用二氯甲烷稀释，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/50)纯化得化合物18，类白色固体25mg，收率34.7％。Mp.149-151℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.69(d,J＝14.0Hz,1H),6.44(d,J＝7.4Hz,1H),5.19(s,1H),4.47(dd,J＝10.2,2.6Hz,1H),4.43-4.31(m,3H),3.95(brs,1H),3.85(t,J＝10.2Hz,1H),3.71(s,3H),3.67-3.56(m,2H),4.43-3.32(m,2H),2.22-2.00(m,6H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 19H 23FN 3O 5S:424.1337；实测值:424.1326.
实施例19
Figure PCTCN2018080777-appb-000080
化合物19 (3S,3aS)-7-((1R,5S)-3-硫代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-3-((异噁唑-3-基氨基)甲基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮
Figure PCTCN2018080777-appb-000081
将N-Boc-3-氨基异噁唑(0.041g，0.22mmol)溶解于无水DMF(2mL)，用冰水浴冷却后加入NaH(60％，11mg，0.26mmol)，10分钟后加入中间体16(0.11 g，0.22mmol)，于70℃反应1.5小时。冷却后加水(10mL)，用乙酸乙酯提取两次，合并有机相，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝85/15)纯化得淡粉色油状物。
将上述油状物溶解于二氯甲烷(2mL)，加入氯化氢的甲醇溶液(5N，4mL)，室温搅拌过夜。蒸除溶剂，加入水(3mL)，用饱和碳酸氢钠调节pH至弱碱性，析出固体，过滤，水洗至中性，干燥得化合物19，淡粉色固体65mg，两步收率68.4％。Mp.180-182℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.08(s,1H),7.70(d,J＝14.0Hz,1H),6.45(d,J＝7.8Hz,1H),5.89(s,1H),4.58(brs,1H),4.53-4.46(m,1H),4.42-4.31(brs,2H),4.06-3.98(m,1H),3.87(t,J＝10.0Hz,1H),3.81-3.65(m,2H),3.44-3.34(m,2H),2.22-2.02(m,6H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 20H 22FN 4O 4S:433.1340；实测值:433.1321.
实施例20
Figure PCTCN2018080777-appb-000082
化合物20 N-(((3S,3aS)-7-((1R,5S)-3-硫代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)异烟酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000083
将化合物13(62mg，0.17mmol)、异烟酸(25mg，0.2mmol)、EDCI(38mg，0.2mmol)、HOBt(27mg，0.2mmol)和三乙胺(0.072mL，0.51mmol)加入一个5mL单口瓶，加入DMF(2mL)，室温搅拌过夜。加入冰水可析出固体，过滤，所得固体用二氯甲烷溶解后，经硅胶(200-300目)柱层析(二氯甲烷/甲醇/氨水＝100/1.5/1)纯化得化合物20，白色固体54mg，收率67.5％。Mp.149-150℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.78(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),7.68(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),7.63(d,J＝14.2Hz,1H),7.17(d,J＝6.0Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),4.58-4.48(m,2H),4.35(brs,2H),4.04-3.95(m,2H),3.94-3.82(m,1H),3.36-3.27 (m,2H),2.21-2.00(m,6H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 23H 24FN 4O 4S:471.1497；实测值:471.1479.
实施例21
Figure PCTCN2018080777-appb-000084
化合物21 N-(((3S,3aS)-7-((1R,5S)-3-硫代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000085
将化合物13(62mg，0.17mmol)、吡嗪-2-甲酸(25mg，0.2mmol)、EDCI(38mg，0.2mmol)、HOBt(27mg，0.2mmol)和三乙胺(0.072mL，0.51mmol)加入一个5mL单口瓶，加入DMF(2mL)，室温搅拌过夜。加入冰水可析出固体，过滤，所得固体用二氯甲烷溶解后，经硅胶(200-300目)柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99/1)纯化得化合物21，淡黄色固体64mg，收率80.0％。Mp：>250℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.39(s,1H),8.80(d,J＝2.4Hz,1H),8.58-8.55(m,1H),8.28(t,J＝6.2Hz,1H),7.67(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),6.41(d,J＝7.2Hz,1H),4.56-4.46(m,2H),4.34(brs,2H),4.05-3.83(m,4H),3.38-3.26(m,2H),2.20-1.99(m,6H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 22H 23FN 5O 4S:472.1449；实测值:472.1430.
实施例22
Figure PCTCN2018080777-appb-000086
化合物22 (3S,3aS)-3-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-7-((1R,5S)-3-硫代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮
Figure PCTCN2018080777-appb-000087
将中间体16(135mg，0.26mmol)溶解于DMF(5mL)，加入叠氮化钠(34mg，0.4mmol)，80℃加热反应过夜，冷却至室温。加入冰水(10mL)，析出固体，过滤，水洗，红外干燥得类白色固体100mg，收率98.0％。
将上述固体溶解于1,4-二氧六环(3mL)，加入二环庚二烯(0.26mL，2.6mmol)，回流反应过夜。浓缩，经硅胶(200-300目)柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99/1)纯化得化合物22，类白色固体70mg，收率65.4％。Mp：225-227℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.79(d,J＝0.8Hz,1H),7.78(d,J＝1.2Hz,1H),7.58(d,J＝14.0Hz,1H),6.39(d,J＝8.0Hz,1H),4.86-4.81(m,2H),4.72-4.66(m,1H),4.44(dd,J＝10.4,3.0Hz,1H),4.39-4.30(m,2H),4.07-3.99(m,1H),3.86(t,J＝10.2Hz,1H),3.37-3.26(m,2H),2.20-2.00(m,6H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 19H 21FN 5O 3S:418.1344；实测值:418.1324.
实施例23
Figure PCTCN2018080777-appb-000088
化合物23 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(1-氧化硫代吗啉基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000089
将化合物4(0.1g，0.26mmol)和高碘酸钠(0.11g，0.52mmol)置于25mL单口瓶中，加入甲醇(4mL)和水(1.5mL)，室温搅拌过夜，浓缩，以甲醇溶解，滤除不溶物，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝96/4)纯化得化合物23，白色固体74mg，收率71.8％。Mp：214-216℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.76(d,J＝12.8Hz,1H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),6.04(t,J＝6.0Hz,1H),4.52(dd,J＝10.4,3.0Hz,1H),4.43-4.37(m,1H),3.96-3.89(m,1H),3.83(t,J＝10.2Hz,1H),3.79-3.63(m,4H),3.31-3.20(m,2H),3.06-2.93 (m,4H),2.05(s,3H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 17H 21FN 3O 5S:398.1180；实测值:398.1162.
实施例24
Figure PCTCN2018080777-appb-000090
化合物24 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000091
第一步 4-氟-2-硝基-5-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯酚(中间体17)的制备
将4,5-二氟-2-硝基苯酚(1.2g，6.9mmol)溶解于乙腈(5mL)，加入N-甲基吗啉(1.5mL)，随后加入2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1g，10mmol)，于80℃反应3h。冷却，加入水20mL，过滤，所得固体用水洗，红外干燥得中间体17，黄色固体2.53g，收率77.7％。
第二步 苄基-(5-氟-2-羟基-4-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)氨基甲酸酯(中间体18)的制备
将中间体17(3.8g，15mmol)悬浮于四氢呋喃(80mL)，加入活化的锌粉(3.9g，60mmol)，氩气保护，滴加醋酸(4.3mL，75mmol)，维持温度在30-40℃间， TLC监测反应完毕后，将反应液过滤入含碳酸氢钠(3.8g，45mmol)和水(40mL)的体系中，氩气保护，冰浴下滴加氯甲酸苄酯(2mL，15mmol)，保温搅拌20min。蒸除溶剂，加水，并用乙酸乙酯萃取3次，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得红色固体。经硅胶柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝80/20)得中间体18，红色固体1.5g，收率27.8％。
第三步 苄基(2-(((2R,3S)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环氧-2-基)甲氧基)-5-氟-4-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)氨基甲酸酯(中间体19)的制备
将中间体18(1g，2.8mmol)、中间体1(0.8g，3.64mmol)和三苯基膦(1.47g，5.6mmol)加入50mL双口瓶，加入无水二氯甲烷(20mL)，分2批加入偶氮二甲酰二哌啶(1.4g，5.6mmol)。TLC监测反应完毕后，加入正己烷稀释，过滤，滤液浓缩。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)得中间体19，淡黄色油状物，室温放置固化得0.7g，收率44.9％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H] +559.8687.
第四步 (3R,3aS)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-8-氟-7-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮(中间体20)的制备
将中间体19(0.93g，1.67mmol)溶解于无水四氢呋喃(18mL)，氩气保护，降温-78℃，滴加n-BuLi(1.6M的正己烷溶液，1.2mL，1.8mmol)，滴毕后保温搅拌1h。随后室温搅拌过夜，加入饱和氯化铵(2mL)淬灭反应。蒸除溶剂，加入乙酸乙酯和水，分取有机相，水相再用乙酸乙酯萃取一次，有机相合并后用盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝75/25)纯化得中间体20，淡黄色泡沫状固体0.67g，收率89.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.62(dd,J＝12.8,0.4Hz,1H),6.03(d,J＝8.2Hz,1H),4.81(s,4H),4.37(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),4.22(m,1H),4.02(m,5H),3.93-3.78(m,3H),0.88(s,9H),0.09(2s,6H).LC-MS(ESI):m/z[M+H] +451.8929.
第五步 (3R,3aS)-8-氟-3-(羟甲基)-7-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮(中间体21)的制备
将中间体20(0.64g，1.4mmol)溶解于THF(10mL)，冰浴下滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M，1.7mL，1.7mmol)。0.5小时后，浓缩除去大部分溶剂后加入水可析出固体。过滤，水洗，干燥得中间体21，类白色固体0.41g，收率86.6％。
第六步 ((3R,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3a,4-二氢-1H,3H- 苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基甲磺酸酯(中间体22)的制备
将中间体21(0.4g，1.2mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，用冰水浴降温至0℃，加N-甲基吗啉(0.26mL，2.4mmol)，随后滴加甲磺酰氯(0.11mL，1.4mmol)，室温搅拌5.5h。浓缩除去溶剂得固体，加水，过滤得中间体22，淡黄色固体0.49g，收率99.4％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H] +415.7708.
第七步 (3S,3aS)-3-(叠氮甲基)-8-氟-7-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮(中间体23)的制备
将中间体22(384mg，0.93mmol)溶解于DMF(10mL)，加入叠氮化钠(120mg，1.86mmol)，70℃加热反应3h，冷却至室温。加入冰水(10mL)，析出固体，过滤，水洗，红外干燥得中间体23，类白色固体285mg，收率84.8％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H] +362.7897.
第八步 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物24)的制备
将中间体23(70mg，0.19mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)，加入Pd/C(10％含量，10mg)，氢气氛围下反应2h。将含中间体24的反应液过滤入25mL单口瓶，加入吡啶(0.031mL，0.38mmol)，冰水浴降温后滴加醋酐(0.029mL，0.3mmol)，室温搅拌过夜。加入二氯甲烷稀释，用0.5N盐水溶液洗涤，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98/2)纯化得化合物24，类白色固体42mg，收率58.3％。Mp：105-107℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.63(d,J＝12.8Hz,1H),6.05(d,J＝8.2Hz,1H),5.96(t,J＝5.8Hz,1H),4.82(s,4H),4.50-4.43(m,1H),4.39-4.33(m,1H),4.06(d,J＝2.0Hz,4H),3.92-3.77(m,2H),3.76-3.61(m,2H),2.04(s,3H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 18H 21FN 3O 5:378.1460；实测值:378.1449.
实施例25
Figure PCTCN2018080777-appb-000092
化合物25 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)环丙基甲酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000093
将中间体23(70mg，0.19mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)，加入Pd/C(10％含量，10mg)，氢气氛围下反应3h。将含中间体24的反应液过滤入25mL单口瓶，加入三乙胺(0.054mL，0.38mmol)，冰水浴降温后滴加环丙甲酰氯(0.025mL，0.27mmol)，室温搅拌1h后，浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99/1)纯化得化合物25，类白色固体45mg，收率58.4％。Mp：181-183℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.65(d,J＝12.8Hz,1H),6.10(t,J＝6.0Hz,1H),6.04(d,J＝8.2Hz,1H),4.82(s,4H),4.45(dd,J＝10.0,2.8Hz,1H),4.40-4.34(m,1H),4.05(d,J＝2.0Hz,4H),3.93-3.72(m,3H),3.72-3.63(m,1H),1.45-1.35(m,1H),1.02-0.95(m,2H),0.84-0.76(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 20H 23FN 3O 5:404.1616；实测值:4040.1608.
实施例26
Figure PCTCN2018080777-appb-000094
化合物26 N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)环丁基甲酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000095
将中间体23(70mg，0.19mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)，加入Pd/C(10％含量，10mg)，氢气氛围下反应3h。将含中间体24的反应液过滤入25mL单口瓶，加入三乙胺(0.054mL，0.38mmol)，冰水浴降温后滴加环丙甲酰氯(0.026mL，0.27mmol)，室温搅拌1h后，浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99/1)纯化得化合物26，类白色固体44mg，收率55.7％。Mp：118-120℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.60(d,J＝12.8Hz,1H),6.03(d,J＝8.2Hz,1H),5.81(t,J＝6.2Hz,1H),4.81(s,4H),4.44(dd,J＝10.0,2.6Hz,1H),4.38-4.32(m,1 H),4.04(d,J＝2.0Hz,4H),3.91-3.76(m,2H),3.76-3.68(m,1H),3.67-3.59(m,1H),3.08-2.95(m,1H),2.32-2.10(m,4H),2.05-1.78(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 21H 25FN 3O 5:418.1773；实测值:418.1762.
实施例27
Figure PCTCN2018080777-appb-000096
化合物27 (3S,3aS)-3-((1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-8-氟-7-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮
Figure PCTCN2018080777-appb-000097
将中间体23(70mg，0.19mmol)溶解于1,4-二氧六环(3mL)，加入二环庚二烯(0.19mL，1.9mmol)，回流反应过夜。浓缩，经硅胶(200-300目)柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98/2)纯化得化合物27，类白色固体42mg，收率56.8％。Mp：219-221℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.79-7.78(d,J＝0.8Hz,1H),7.78-7.77(d,J＝0.8Hz,1H),7.53(d,J＝12.8Hz,1H),6.03(d,J＝8.2Hz,1H),4.85-4.80(m,6H),4.69-4.63(m,1H),4.42(dd,J＝10.4,3.0Hz,1H),4.05(d,J＝2.0Hz,4H),4.04-3.97(m,1H),3.82(t,J＝10.2Hz,1H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 18H 19FN 5O 4:388.1416；实测值:388.1405.
实施例28
Figure PCTCN2018080777-appb-000098
化合物28 N-(((3R,3aR)-8-氟-1-氧代-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000099
第一步 苄基(2-(((2S,3R)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环氧-2-基)甲氧基)-5-氟-4-硫代吗啉苯基)氨基甲酸酯(中间体25)的制备
将中间体5(1g，2.76)、中间体2(0.78g，3.59mmol)和三苯基膦(1.45g，5.52mmol)加入50mL双口瓶，加入无水二氯甲烷(20mL)，分2批加入偶氮二甲酰二哌啶(1.39g，5.52mmol)。TLC监测反应完毕后，加入正己烷稀释，过滤，滤液浓缩。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝90/10)得中间体25，类白色固体1.14g，收率73.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.93(d,J＝12.8Hz,1H),7.44-7.31(m,5H),7.20(brs,1H),6.65(brs,1H),5.20(s,2H),4.32(dd,J＝11.4,3.0Hz,1H),4.05(dd,J＝11.4,7.0Hz,1H),3.91-3.79(m,2H),3.40-3.20(m,6H),2.83(brs,4H),0.90(s,9H),0.10(s,3H),0.09(s,3H).LC-MS(ESI):m/z[M+H] +563.8978.
第二步 (3S,3aR)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-8-氟-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮(中间体26)的制备
将中间体25(1.07g，1.9mmol)溶解于无水四氢呋喃(20mL)，氩气保护，降温-78℃，滴加n-BuLi(1.6M的正己烷溶液，1.3mL，2.1mmol)，滴毕后保温搅拌1.5h。随后室温搅拌过夜，加入饱和氯化铵(2mL)淬灭反应。蒸除溶剂，加入乙酸乙酯和水，分取有机相，水相再用乙酸乙酯萃取一次，有机相合并后用盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得淡紫色固体，用正己烷打浆，过滤得中间体26，淡紫色固体0.79g，收率91.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.73(d,J＝13.0Hz,1H),6.62(d,J＝6.6Hz,1H),4.42(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),4.28-4.22(m,1H),4.09-4.02(m,1H),3.97-3.79(m,3 H),3.28(m,4H),2.82(t,J＝4.8Hz,4H),0.90(s,9H),0.11(s,3H),0.10(s,3H).LC-MS(ESI):m/z[M+H] +455.9834.
第三步 (3S,3aR)-8-氟-3-(羟甲基)-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮(中间体27)的制备
将中间体26(0.75g，1.65mmol)溶解于THF(10mL)，冰浴下滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M，2mL，2mmol)。1小时后，蒸除大部分四氢呋喃，加入水可析出固体。过滤，水洗，干燥得中间体27，淡紫色固体，用正己烷和乙醚混合液(1:1)打浆，过滤得类白色固体0.54g，收率95.7％。
第四步 ((3S,3aR)-8-氟-1-氧代-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基甲磺酸酯(中间体28)的制备
将中间体27(0.52g，1.54mmol)悬浮于二氯甲烷(8mL)，加入N-甲基吗啉(0.34mL，3.08mmol)，用冰水浴降温至0℃，滴加甲磺酰氯(0.18mL，2.3mmol)。体系固体逐渐溶解后又析出固体，TL监测反应完毕后，浓缩除去溶剂得固体，加水，过滤得中间体28，淡粉色固体0.63g，收率97.5％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H] +419.7741.
第五步 (3R,3aR)-3-(叠氮甲基)-8-氟-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮(中间体29)的制备
将中间体28(490mg，1.17mmol)溶解于DMF(12mL)，加入叠氮化钠(152mg，2.34mmol)，80℃加热反应3h，冷却至室温。加入冰水(10mL)，析出固体，过滤，水洗，红外干燥得中间体29，淡粉色固体400mg，收率93.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.75(dd,J＝12.8,1.8Hz,1H),6.64(d,J＝7.0Hz,1H),4.49-4.42(m,1H),4.40-4.32(m,1H),4.05-3.96(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.79-3.66(m,2H),3.35-3.21(m,4H),2.83(brs,4H).
第六步 N-(((3R,3aR)-8-氟-1-氧代-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物28)的制备
将中间体29(120mg，0.33mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)，加入Pd/C(10％含量，20mg)，氢气氛围下反应7h。将含中间体29的反应液过滤入25mL单口瓶，加入吡啶(0.053mL，0.66mmol)，冰水浴降温后滴加醋酐(0.047mL，0.5mmol)，室温搅拌1h。加入二氯甲烷稀释，用0.5N盐水溶液洗涤，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98/2)纯化得化合物28，类白色固体86mg，收率68.2％。Mp：210-212℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.73(d,J＝13.0Hz,1H),6.74(brs,1H),6.27(brs,1H),4.52(dd,J＝10.2,2.8Hz,1H),4.45-4.37(m,1H),3.97-3.88(m,1H),3.83(t,J＝10.2Hz,1H),3.77-3.64(m,2H),3.32(brs,4H),2.86(brs,4H),2.06(s,3H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 17H 21FN 3O 4S:382.1231；实测值:382.1224.
实施例29
Figure PCTCN2018080777-appb-000100
化合物29 N-(((3R,3aR)-8-氟-1-氧代-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)环丁基甲酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000101
将中间体29(120mg，0.33mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)，加入Pd/C(10％含量，20mg)，氢气氛围下反应7h。将含中间体30的反应液过滤入25mL单口瓶，加入吡啶(0.053mL，0.66mmol)，冰水浴下滴加环丁基甲酰氯(0.042mL，0.43mmol)，滴毕搅拌1h。用二氯甲烷稀释，用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99/1)纯化得化合物29，白色固体92mg，收率66.2％。Mp：183-185℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.71(d,J＝12.8Hz,1H),6.65(d,J＝7.2Hz,1H),5.86(t,J＝6.0Hz,1H),4.50(dd,J＝10.2,2.8Hz,1H),4.42-4.35(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.82(t,J＝10.2Hz,1H),3.79-3.62(m,2H),3.37-3.23(m,4H),3.11-2.98(m,1H),2.89-2.77(m,4H),2.34-2.11(m,4H),2.06-1.81(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 20H 25FN 3O 4S:422.1544；实测值:422.1534.
实施例30
Figure PCTCN2018080777-appb-000102
化合物30 甲基-(((3R,3aR)-8-氟-1-氧代-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁 唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2018080777-appb-000103
将中间体30(0.11g，0.33mmol)溶解于四氢呋喃(9mL)，加入CDI(0.80g，5mmol)，室温搅拌50min。加入无水甲醇(3mL)，室温搅拌过夜，蒸除溶剂，用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝60/40)纯化得化合物30，类白色固体60mg，收率45.8％。Mp：158-160℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.74(d,J＝12.8Hz,1H),6.66(d,J＝6.0Hz,1H),5.12(brs,1H),4.49(dd,J＝10.4,3.0Hz,1H),4.41-4.34(m,1H),4.00-3.91(m,1H),3.84(t,J＝10.2Hz,1H),3.69(s,3H),3.68-3.56(m,2H),3.38-3.23(m,4H),2.83(t,J＝4.8Hz,4H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 17H 21FN 3O 5S:398.1180；实测值:398.1176.
实施例31
Figure PCTCN2018080777-appb-000104
化合物31 (3R,3aR)-8-氟-3-((异噁唑基-3-基氨基)甲基)-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮
Figure PCTCN2018080777-appb-000105
将N-Boc-3-氨基异噁唑(0.048g，0.26mmol)溶解于无水DMF(2mL)，用冰水浴冷却后加入NaH(60％，12mg，0.29mmol)，10分钟后加入中间体28(0.13g，0.31mmol)，于70℃反应3小时。冷却后滴加入冰水(10mL)，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝85/15)纯化得油状物80mg，收率60.6％。
将上述油状物溶解于乙酸乙酯(2mL)，加入氯化氢的甲醇溶液(5N，4mL)，室温搅拌30min。蒸除溶剂，加入水(3mL)，用饱和碳酸氢钠调节pH至碱性， 析出固体，过滤，水洗至中性，干燥得化合物31，类白色固体53mg，收率82.8％。Mp：149-150℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.10-8.06(m,1H),7.76(dd,J＝12.8,4.4Hz,1H),6.69(s,1H),5.95–5.80(m,1H),4.67–4.43(m,2H),4.34(s,1H),4.01(d,J＝3.0Hz,1H),3.94–3.61(m,3H),3.31(s,4H),2.84(s,4H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 18H 20FN 4O 4S:407.1184；实测值:407.1175.
实施例32
Figure PCTCN2018080777-appb-000106
化合物32 N-(((3S,3aS)-7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000107
第一步 5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-氟-2-硝基苯酚(中间体31)的制备
将4,5-二氟-2-硝基苯酚(2.8g，16mmol)溶解于乙腈(15mL)，加入N-甲基吗啉(4mL)，随后加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(3.5g，22mmol)，于80℃反应4h。冷却，加入水15mL，放置过夜，过滤，所得固体经硅胶柱层析(石油醚/二氯甲烷＝80/20)纯化，得中间体31，黄色固体3g，收率68.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:10.83(s,1H),7.75(d,J＝13.2Hz,1H),6.47(d,J＝7.7Hz,1H),3.47(t,J＝5.6Hz,4H),2.22-2.07(m,4H).
第二步 苄基(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-2-羟基苯基)氨基甲酸酯(中间体32)的 制备
将中间体31(3g，10.87mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)，加入兰尼镍(1g)，中压氢化反应2h。将反应液过滤入含碳酸氢钠(1.6g，19.2mmol)和水(20mL)的体系中，氩气保护，冰浴下滴加氯甲酸苄酯(1.48mL，10.87mmol)，保温搅拌20min。蒸除溶剂，加水，并用乙酸乙酯萃取两次，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得红色固体。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)得中间体32，淡粉色固体4.7g，收率77.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.49-7.30(m,5H),7.01(brs,1H),6.87-6.55(m,2H),5.22(s,2H),3.18(brs,4H),2.17(s,4H).LC-MS(ESI):m/z[M+H] +:381.2007.
第三步 苄基(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-2-(((2R,3S)-3-((三苯甲氧基)甲基)环氧-2-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸酯(中间体33)的制备
将中间体32(1.6g，4.2mmol)、中间体3(1.87g，5.4mmol)和三苯基膦(2.2g，8.4mmol)加入100mL三口瓶中，加入无水二氯甲烷(30mL)，分3批加入偶氮二甲酰二哌啶(2.1g，8.4mmol)。TLC监测反应完毕后，加入正己烷稀释，过滤，滤液浓缩。经硅胶柱层析(石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝80/10/10)得中间体33，淡黄色油状物2.2g，收率76.3％。
第四步 (3R,3aS)-7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-8-氟-3-((三苯甲氧基)甲基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮(中间体34)的制备
将中间体33(4.5g，6.36mmol)溶解于无水四氢呋喃(65mL)，氩气保护，降温-78℃，滴加n-BuLi(1.6M的正己烷溶液，4.7mL，7.63mmol)，滴毕后保温搅拌1.5h。随后室温搅拌过夜，加入饱和氯化铵(2mL)淬灭反应。蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，分取有机相，水相再用二氯甲烷萃取一次，有机相合并后用盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经硅胶柱层析(石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝80/10/10)得中间体34，淡粉色固体2.97g，收率77.7％。
第五步 (3R,3aS)-8-氟-3-(羟甲基)-7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮(中间体35)的制备
将中间体34(2.9g，4.83mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)，冰浴下滴加三氟乙酸(5mL)。室温搅拌过夜，用碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98/2)纯化，得中间体35，类白色固体1.5g，收率88.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.78(d,J＝13.0Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),4.47(dd,J＝10.6,3.2Hz,1H),4.37-4.33(m,1H),4.18-4.11(m,1H),4.03(dd,J＝12.4,3.8Hz,1H),3.92-3.83(m,2H),3.28-3.13(m,4H),2.28-2.14(m,4H).
第六步 N-(((3S,3aS)-7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-8-氟-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物32)的制备
将中间体35(0.4g，1.12mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)，用冰水浴降温至0℃，加入三乙胺(0.24mL，1.68mmol)，随后分批加入对甲苯磺酰氯(0.26g，1.34mmol)，室温搅拌4h。用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得含中间体36的泡沫状固体，未经进一步纯化即投入下一步反应。
将上述固体溶解于四氢呋喃(8mL)，加入氨水(6mL)，100℃封管加热5h。冷却，蒸除四氢呋喃，加水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得固体330mg，两步收率82.5％。
将上述固体(112mg，0.31mmol)悬浮于二氯甲烷(5mL)，加入吡啶(0.050mL，0.62mmol)，滴加醋酐(0.039mL，0.41mmol)，室温搅拌1h。加入二氯甲烷稀释，水洗，0.5N盐酸水溶液洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98.5/1.5)得化合物32，淡黄色固体95mg，收率76.6％。Mp：230-232℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.74(d,J＝13.0Hz,1H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),6.03(t,J＝6.2Hz,1H),4.51(dd,J＝10.2,2.8Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),3.95-3.88(m,1H),3.83(t,J＝10.2Hz,1H),3.78-3.63(m,2H),3.23-3.09(m,4H),2.23-2.10(m,4H),2.05(s,3H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 18H 21F 3N 3O 4:400.1479；实测值:400.1458.
实施例33
Figure PCTCN2018080777-appb-000108
化合物33 2,2-二氟-N-(((3S,3aS)-8-氟-1-氧代-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000109
将化合物1(174mg，0.52mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)，加入吡啶(0.084mL，1.04mmol)，冰水浴下滴加二氟乙酸酐(0.070mL，0.56mmol)，滴毕室温搅拌40min。浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99/1)纯化得化合物33，类白色固体181mg，收率83.4％。Mp：200-202℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.71(d,J＝12.8Hz,1H),6.92(brs,1H),6.65(s,1H),5.95(t,J＝54.0Hz,1H),4.51(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),4.47-4.40(m,1H),3.95-3.81(m,3H),3.77-3.68(m,1H),3.36-3.23(m,4H),2.89-2.73(m,4H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 17H 19F 3N 3O 4S:418.1043；实测值:418.1039.
实施例34
Figure PCTCN2018080777-appb-000110
化合物34 2,2-二氟-N-(((3S,3aS)-8-氟-7-(1-氧代硫代吗啉基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000111
将化合物33(0.11g，0.26mmol)和高碘酸钠(0.068g，0.32mmol)置于25mL单口瓶中，加入甲醇(1mL)和水(0.7mL)，室温搅拌过夜，浓缩，以甲醇溶解，滤除不溶物，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝97/3)纯化得化合物34，白色固体55mg，收率48.7％。Mp：190-192℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:9.18(t,J＝5.4Hz,1H),7.60(d,J＝13.2Hz,1H),6.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.28(t,J＝53.6Hz,1H),4.61-4.46(m,2H),4.04-3.92(m,2H),3.65(t,J＝5.2Hz,2H),3.49(t,J＝12.0Hz,2H),3.24-3.12(m,2H),3.01(t,J＝12.2Hz,2H),2.89-2.77(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 17H 19F 3N 3O 5S:434.0992；实测值:434.0991.
实施例35
Figure PCTCN2018080777-appb-000112
化合物35 N-(((3S,3aS)-8-氟-7-(1,1-二氧代硫代吗啉基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺
Figure PCTCN2018080777-appb-000113
将化合物4(0.5g，1.3mmol)和高碘酸钠(0.41g，1.95mmol)置于25mL单口瓶中，加入甲醇(20mL)和水(2mL)，室温搅拌过夜，50℃水浴浓缩，以甲醇溶解，滤除不溶物，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝96/3)纯化得化合物35，白色固体102mg，收率29.0％。Mp：226-228℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.77(d,J＝12.6Hz,1H),6.60(d,J＝7.8Hz,1H),6.04(t,J＝6.0Hz,1H),4.52(dd,J＝10.4,3.0Hz,1H),4.44-4.37(m,1H),3.96-3.89(m,1H),3.83(t,J＝10.2Hz,1H),3.79-3.63(m,2H),3.59-3.52(m,4H),3.23-3.16(m,4H),2.05(s,3H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 17H 21FN 3O 6S:414.1130；实测值:414.1126.
实施例36
Figure PCTCN2018080777-appb-000114
化合物36 (3S,3aS)-8-氟-3-((氧杂环丁烷-3-基胺基)甲基)-7-硫代吗啉基-3a,4-二氢-1H,3H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1-酮
Figure PCTCN2018080777-appb-000115
将化合物1(0.1g，0.29mmol)、3-氧杂环丁酮(0.031g，0.44mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(184mg，0.87mmol)置于25mL单口瓶中，加入二氯甲烷(4mL)和醋酸一滴，室温搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠2mL，剧烈搅拌5min，用二氯甲烷稀释，分取有机相，经盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色油状物。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇/氨水＝100/2/1)纯化得化合物36，类白色固体31mg， 收率25.8％。Mp：162-164℃。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.75(d,J＝12.8Hz,1H),6.55(d,J＝7.8Hz,1H),4.84(dd,J＝7.4Hz,6.4Hz,2H),4.54-4.35(m,3H),4.35-4.28(m,1H),4.10-3.97(m,2H),3.85(t,J＝10.4Hz,1H),3.32-3.21(m,4H),3.04(dd,J＝13.0,4.4Hz,1H),2.94(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),2.83-2.76(m,4H),2.05(s,1H).HR-MS(ESI):m/z[M+H] +计算值C 18H 23FN 3O 4S:396.1388；实测值:396.1390.
实验例：生物活性测试
实验例1、体外抗结核活性测试
测定方法：Microplate Alamar Blue Assay(MABA)法测定体外抗结核活性。
实验原理：Alamar Blue加入培养基可作为氧化还原指示剂，颜色由蓝色向红色转变，反映所研究的微生物对氧分子的消耗。Alamar Blue的颜色改变可用光度计测定，其发射波长为590nm。
实验方法：无菌96孔板(Falcon3072；Becton Dickinson,Lincoln Park,N.J.)，实验化合物以DMSO溶解，制成浓度为5mg/mL的初溶液，最高浓度孔加入199μL7H9培养基，1μL化合物初溶液，混合均匀后，向其余各孔依次2倍稀释，化合物终浓度为：25、12.5、6.25、3.125、1.56、0.78、0.39、0.2、0.1、0.05、0.025μg/mL。选取结核分枝杆菌H 37R v培养2～3周的培养物制成菌悬液，接种到含0.05％吐温80、10％ADC的7H9培养基中，37℃静止培养1～2周，生长至浊度为McFarland1(相当于10 7CFU/mL)时，1：20稀释后，加入各孔100μL，菌液的终浓度为10 6CFU/mL。每板上均设2个不含抗菌药的生长对照孔，96孔板于37℃孵育。7天后加入生长对照孔20μL 10×Alamar Blue和5％Tween80 50μL的混合液，37℃孵育24小时，如果颜色从蓝色变为粉色，则在各实验药物的孔内加入上述量的Alamar Blue和Tween 80混合液，37℃孵育24小时记录各孔的颜色，并应用酶标仪测定590nm荧光值，计算MIC 90。
表1、本发明化合物体外抗结核分枝杆菌活性
Figure PCTCN2018080777-appb-000116
Figure PCTCN2018080777-appb-000117
由表1数据可知，本发明的化合物具有良好的体外抗结核分枝杆菌活性。
实验例2、细胞毒性测试
测定方法：MTT法
实验原理：细胞活性通过线粒体内脱氢酶(如琥珀酸脱氢酶)将氧化态的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(商品名：噻唑蓝)/MTT[3-(4,5-dimethylthiazo-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide]还原为难溶的蓝色甲臜(formazan)化合物，经DMSO溶解后显色来测定，转化量与活细胞数量呈正性相关。
实验方法：1.细胞悬液的制备。将已培养至对数生长期的Vero细胞用0.25％胰酶消化2～3min，吸弃消化液，加入适量培养液，混匀后取20μL用血球计数仪在显微镜下计数，配制成合适浓度的细胞悬液，备用。同时用PBS(phosphate buffered solution)配制5g/L的MTT溶液，过滤除菌，备用。2.药物配制与细胞毒性检测。将受试药物溶于DMSO中，以培养基稀释50倍，制成受试的最高浓度，然后用培养基在96孔板上按1∶3进行系列稀释，每个化合物设6个浓度，最高浓度64μg/mL,每个浓度设6个平行孔，50μL/孔。将制备好的细胞悬液接种于96孔板内，50μL/孔，细胞浓度4×10 5个/mL.。同时设不含药的细胞对照孔及培养基空白对照孔。培养48小时后，加入MTT 10μL/孔，继续培养4小时。取出培养板，小心弃去孔内培养基，每孔加DMSO100μL，振荡至甲臜颗粒完全溶解后，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光密度值(OD 570)。3.数据处理。细胞抑制 百分率(％)＝[(细胞对照OD 570值－加药组OD 570值)/(细胞对照OD 570值－空白OD 570值)]×100％。用Origin7.0软件进行剂量－反应关系曲线拟合，计算各种化合物对细胞抑制率50％时的浓度(IC 50)。
表2、本发明化合物细胞毒性
Figure PCTCN2018080777-appb-000118
由表2数据可知，本发明中化合物的细胞毒性很低，表现出了很高的安全性。
实验例3、线粒体蛋白合成抑制活性测试
实验步骤根据文献(Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2006,50(6),2042-2049)进行。
表3、本发明化合物的线粒体蛋白合成抑制活性
Figure PCTCN2018080777-appb-000119
由表3数据可知，本发明中化合物对线粒体蛋白合成抑制作用很弱，远远优于利奈唑胺和Sutezolid，即出现骨髓毒性的可能性很低。
实验例4、化合物的体外抗耐药结核分枝杆菌活性
具体实验方法参照本发明实验例1中H 37Rv菌株的筛选方法进行。
表4、本发明化合物的体外抗耐药结核分枝杆菌活性
Figure PCTCN2018080777-appb-000120
由表4数据可知，本发明的化合物对临床分离的12525菌株(对利福平和异烟肼耐药的菌株)具有很强的抗结核分枝杆菌活性，优于化合物VII。此外，化合物4与化合物28对利奈唑胺耐药株的抗结核分枝杆菌活性显著优于化合物VII。尤其是化合物4对利奈唑胺耐药株仍有效。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (16)

  1. 如式(I)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2018080777-appb-100001
    其中，
    X 1、X 2独立地选自H或F；
    R 1为-OR 3、-NHR 3、-NHCOR 3、-NHCSR 3、-NHSO 2R 3、-NHCOOR 3、-NHCSOR 3、-NHCONHR 3、-NHCSNHR 3、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 3独立地选自H、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的苯基；
    R 1、R 3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R 3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
    所述R 1、R 3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
    R 2为取代或未取代的
    Figure PCTCN2018080777-appb-100002
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2018080777-appb-100003
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2018080777-appb-100004
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2018080777-appb-100005
    Y 1为-S-、-S(＝O)-、-S(O 2)-、-C(HF)-、-C(F 2)-或-C(＝O)-；
    Y 2为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(O 2)-、-C(HF)-、-C(F 2)-或-C(＝O)-；
    a、b为0、1或2；
    c、d为0、1、2，且c和d不同时为0；
    e、f为1或2；
    所述R 2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化 合物由通式(II)所示：
    Figure PCTCN2018080777-appb-100006
    其中，X 1、X 2、R 1、R 2定义同权利要求1。
  3. 根据权利要求1所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(III)所示：
    Figure PCTCN2018080777-appb-100007
    其中，X 1、X 2、R 1、R 2定义同权利要求1。
  4. 根据权利要求2所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，
    X 1、X 2为H；
    R 1为-NHR 3、-NHCOR 3、-NHSO 2R 3、-NHCOOR 3、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 3独立地选自H、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 1、R 3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R 3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
    所述R 1、R 3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
    R 2为取代或未取代的
    Figure PCTCN2018080777-appb-100008
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2018080777-appb-100009
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2018080777-appb-100010
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2018080777-appb-100011
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2018080777-appb-100012
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2018080777-appb-100013
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2018080777-appb-100014
    所述R 2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
  5. 根据权利要求3所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，
    X 1、X 2为H；
    R 1为-NHR 3、-NHCOR 3、-NHSO 2R 3、-NHCOOR 3、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 3独立地选自H、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 1、R 3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R 3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
    所述R 1、R 3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
    R 2为取代或未取代的
    Figure PCTCN2018080777-appb-100015
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2018080777-appb-100016
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2018080777-appb-100017
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2018080777-appb-100018
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2018080777-appb-100019
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2018080777-appb-100020
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2018080777-appb-100021
    所述R 2中取代或未取代的取代基选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
  6. 根据权利要求2所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(II-A)所示：
    Figure PCTCN2018080777-appb-100022
    其中，
    X 1、X 2为H；
    Y 1为S、S＝O、CF 2、SO 2；
    R 1为-NHR 3、-NHCOR 3、-NHSO 2R 3、-NHCOOR 3、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 3独立地选自H、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 1、R 3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R 3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
    所述R 1、R 3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
    R表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
  7. 根据权利要求2所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(II-B)所示：
    Figure PCTCN2018080777-appb-100023
    其中，
    X 1、X 2为H；
    R 1为-NHR 3、-NHCOR 3、-NHSO 2R 3、-NHCOOR 3、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 3独立地选自H、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 1、R 3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R 3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
    所述R 1、R 3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
    R表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
  8. 根据权利要求2所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(II-C)所示：
    Figure PCTCN2018080777-appb-100024
    其中，
    X 1、X 2为H；
    Y 2为O、S；
    R 1为-NHR 3、-NHCOR 3、-NHSO 2R 3、-NHCOOR 3、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 3独立地选自H、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 1、R 3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R 3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
    所述R 1、R 3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
    R表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
  9. 根据权利要求3所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(III-A)所示：
    Figure PCTCN2018080777-appb-100025
    其中，
    X 1、X 2为H；
    Y 1为S、S＝O、CF 2、SO 2；
    R 1为-NHR 3、-NHCOR 3、-NHSO 2R 3、-NHCOOR 3、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 3独立地选自H、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 1、R 3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R 3中所述的取代或未取代的3-6 元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
    所述R 1、R 3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
    R表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
  10. 根据权利要求3所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(III-B)所示：
    Figure PCTCN2018080777-appb-100026
    其中，
    X 1、X 2为H；
    R 1为-NHR 3、-NHCOR 3、-NHSO 2R 3、-NHCOOR 3、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 3独立地选自H、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 1、R 3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R 3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
    所述R 1、R 3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
    R表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
  11. 根据权利要求3所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(III-C)所示：
    Figure PCTCN2018080777-appb-100027
    其中，
    X 1、X 2为H；
    Y 2为O、S；
    R 1为-NHR 3、-NHCOR 3、-NHSO 2R 3、-NHCOOR 3、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 3独立地选自H、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 1、R 3中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基及R 3中所述的取代或未取代的3-6元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
    所述R 1、R 3中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基；
    R表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
  12. 根据权利要求1-11任一项的所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，
    X 1为H；
    X 2为H；
    R 1为-NH 2、-NHCH 3、
    Figure PCTCN2018080777-appb-100028
    Figure PCTCN2018080777-appb-100029
    R 2为
    Figure PCTCN2018080777-appb-100030
    Figure PCTCN2018080777-appb-100031
  13. 根据权利要求1的化合物及其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其为选自下列化合物：
    Figure PCTCN2018080777-appb-100032
    Figure PCTCN2018080777-appb-100033
    Figure PCTCN2018080777-appb-100034
  14. 制备权利要求1-13任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
    Figure PCTCN2018080777-appb-100035
    将A与B经光延反应得到C，在碱性条件下合环为D，随后将D中保护基脱除并转化为含有离去基的E，E再经官能团转换得到式I所示化合物；
    用
    Figure PCTCN2018080777-appb-100036
    替换化合物B，通过以上步骤可得式II所示化合物；
    用
    Figure PCTCN2018080777-appb-100037
    替换化合物B，通过以上步骤可得式III所示化合物；
    其中，PG 1为氨基的保护基；PG 2为羟基的保护基；X 1、X 2、R 1和R 2的定义如权利要求书1-13任一项所述。
  15. 一种药物组合物，其包括治疗和/或预防有效量的权利要求1-13任一项所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐以及任选的一种或多种药学上可接受的辅料。
  16. 权利要求1-13任一项所述化合物及其异构体、或其药学可接受的盐或者权利要求15所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由结核分枝杆菌引起的感染性疾病的药物中的应用。
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