KR20090130347A - 치환된 헤테로사이클릭 유도체 및 조성물 및 항균제로서의 이의 약학적 용도 - Google Patents

치환된 헤테로사이클릭 유도체 및 조성물 및 항균제로서의 이의 약학적 용도 Download PDF

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마이클 아론 플로트킨
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 제조 방법, 및 항균제로서의 이의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009075737035-PCT00078
상기 식에서,
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Y1, n, m, p 및 q는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

치환된 헤테로사이클릭 유도체 및 조성물 및 항균제로서의 이의 약학적 용도{SUBSTITUTED HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND COMPOSITIONS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE AS ANTIBACTERIALS}
본 발명은 치환된 헤테로사이클릭 유도체, 조성물 및 항균제로서의 이의 약학적 용도에 관한 것이다.
항균 내성은 최근에 놀라운 속도로 발생하는 전세계적이고 임상적인 공중 건강 문제이다. 내성은 사회 및 의료 환경에서의 문제이고, 세균의 전달은 크게 확대되고 있다. 많은 병원체가 다중 약물 내성을 나타내므로, 의료진은 이제 효과적인 치료법이 없는 감염에 직면하게 되었다. 특히, 다중 약물 내성 그램-양성 병원체, 예컨대 메티실릴-내성 스타필로코커스 오레우스(Staphylococcus aureus; MRSA) 및 반코마이신-내성 엔터로코커스(VRE)는 증가된 환자 이환율 및 사망률 및 보다 큰 의료 비용과 관련된다. 따라서, 증가하는 항균 내성은 상당한 임상적, 사회적 및 경제적 도전을 나타내고, 신규한 항균제에 대한 연구의 주요 동기이다.
II형 토포이소머라제는 복제중 DNA 가닥의 파괴 및 재결합을 촉진하기 때문 에 DNA의 구조 변화를 조절한다. 세균성 II형 토포이소머라제, 즉 DNA 자이라제 및/또는 토포이소머라제 IV는 상당한 아미노산 서열 유사성을 갖는 이원성 효소이지만, 각각의 효소는 복제중 중요하지만 독특한 역할을 한다. 자이라제 및 토포이소머라제 IV(토포 IV) 둘다가 DNA 복제, 궁극적으로 세균성 세포 성장 및 분열에 필수적이므로, 세균성 DNA 자이라제 및/또는 토포 IV의 촉매적 활성을 억제하는 것은 신규한 항생제의 개발을 위한 매력적인 전략이다.
발명의 개요
본원의 한 양상은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 또는 상기 화합물, 염 또는 전구약물의 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112009075737035-PCT00001
상기 식에서,
X1, X2, X3, X4, X5 및 X6중 하나 이상은 N 및 N-산화물로부터 선택되고, 나머지는 독립적으로 N 및 CR1로부터 선택되고;
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할 로(C1-C6)알킬, 아미노, 하이드록실, 티올 및 (C1-C6)알킬티오로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시, (C2-C9)헤테로사이클로옥시, (C2-C9)헤테로사이클로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, (C3-C10)사이클로알킬옥시, (C3-C10)사이클로알킬티오, (C1-C6)아실옥시, 사이아노 및 나이트로로부터 선택되되, 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노 및 나이트로를 제외한 상기 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알콕시, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, 카복실, (C1-C6)알킬옥시카본일, (C3-C10)사이클로알킬옥시카본일, (C1-C6)아실, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설폰일, 아미노카본일, 모노- 또는 다이((C1-C6)알킬)아미노카본일, 하이드록실, (C2-C9)헤테로사이클로옥시, (C6-C10)아릴옥시 및 (C1-C6)아실옥시로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 선택적으로 치환되고;
X7은 O, NR5, CH2, -S-, SO, SO2 및 -CR5H-로부터 선택되고;
R4는 수소, 하이드록실, (C1-C6)알콕시, 플루오로, NH2, ((C1-C6)알킬)NH-, ((C1-C6)알킬)2N-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, 사이아노 및 (C1-C6)알킬티오로부터 선택되고;
R5는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시카본일, 아미노카본일, (C1-C6)알킬설폰일 및 (C1-C6)알킬카본일로부터 선택되고;
D는
Figure 112009075737035-PCT00002
이고;
C
Figure 112009075737035-PCT00003
이되,
Figure 112009075737035-PCT00004
는 부착 지점을 나타내고;
Y1은 CR6이되, R6은 수소, 하이드록실, 할로겐, (C1-C6)알킬 및 R7로부터 선택되거나; 또는
Y1은 N이고;
상기 C 고리 기 각각의 탄소 고리 원자중 하나는 이들이 부착된 기와 함께 -C(O)-로 선택적으로 대체될 수 있고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시 및 아미노로부터 선택되되, Y1이 N이고 R7이 하이드록실, (C1-C6)알콕시, 아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 할로겐인 경우, R7 은 Y1에 인접한 원자에 위치될 수 없고;
R8은 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시, (C5-C9)헤테로아릴옥시, (C3-C10)사이클로알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로옥시, (C2-C9)헤테로사이클로(C1-C6)알킬 및 (C2-C9)헤테로사이클로(C1-C6)알콕시로부터 선택되되, 상기 기는 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 카복실, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 티올, (C1-C6)알킬티오, 하이드록실, 나이트로, 사이아노, 아미노, 모노- 및 다이(C1-C6)알킬아미노, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시카본일, (C1-C6)알콕시카본일(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C6)알킬카본일, (C1-C6)알킬설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, 아미노카본일, 모노- 및 다이(C1-C6)알킬아미노카본일, (C1-C6)아실티오 및 (C1-C6)아실옥시로부터 선택된 1 내지 4개의 잔기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 결합된 원자와 함께 단환 또는 이환형일 수 있는 3 내지 8원 포화 또는 불포화 또는 방향족 고리 시스템을 형성하되, 상기 고리 시스템은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 고리 시스템은 각각 독립적으로 하이드록실, 할로겐, 사이아노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, 폼일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시카본일, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴 및 (C5-C9)헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 잔기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R9는 카복실, (C1-C6)알콕시카본일, 아미노카본일, (C1-C6)알킬아미노카본일, (C1-C6)알킬설폰일아미노카본일, 하이드록실, 하이드록시메틸 및 테트라졸로부터 선택되고;
R10은 수소, 할로겐, 하이드록실, (C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
본원의 특정한 다른 양상은 D가
Figure 112009075737035-PCT00005
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물의 특정 양태에 관한 것이다.
본원의 특정한 다른 양상은 C가
Figure 112009075737035-PCT00006
로부터 선택되되, 상기 C 고리 기 각각의 탄소 고리 원자중 하나가 이들이 부착된 기와 함께 -C(O)-로 선택적으로 대체될 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 양태에 관한 것이다.
본원의 다른 양상은 D가
Figure 112009075737035-PCT00007
로부터 선택되고;
C가
Figure 112009075737035-PCT00008
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물의 특정 양태에 관한 것이다.
본원의 또 다른 양상은 X1, X2, X3, X4, X5 및 X6중 1 또는 2개가 N 및 N-산화물로부터 선택되되, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6중 하나가 N-산화물인 경우, 나머지가 N 및 CR1로부터 선택되고; D가
Figure 112009075737035-PCT00009
로부터 선택되고;
C가
Figure 112009075737035-PCT00010
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물의 특정 양태에 관한 것이다.
본원의 추가 양상은 적어도 X4가 N 또는 N-산화물이고; R2가 (C1-C6)알콕시 또는 다이플루오로메톡시이고; R4가 수소, 하이드록실, 사이아노, (C1-C6)알콕시, 플루오로, NH2, ((C1-C6)알킬)NH-, ((C1-C6)알킬)2N 또는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고; R8이 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C5-C9)헤테로아릴, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로(C1-C6)알콕시 및 (C5-C9)헤테로아릴옥시로부터 선택되되, 상기 기가 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 사이아노, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시 및 하이드록실로부터 선택된 1 내지 4개의 잔기로 선택 적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8이 이들이 결합된 원자와 함께 5원 이상의 스피로사이클릭 고리, 또는 5원 이상의 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하되, 상기 고리 시스템이 일환 또는 이환형일 수 있고, 상기 고리 시스템이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있고, 상기 고리 시스템이 각각 독립적으로 할로겐, 사이아노, (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴 및 (C5-C9)헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 잔기로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물의 특정 양태에 관한 것이다.
양태의 또 다른 군은 적어도 X4가 N 또는 N-산화물이고; R2가 (C1-C6)알콕시 또는 다이플루오로메톡시이고; Y1이 N이고; C가
Figure 112009075737035-PCT00011
로부터 선택되고;
R8이 (C5-C9)헤테로아릴, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬이되, 상기 기가 각각 독립적으로 할로, 사이아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시 및 하이드록실로부터 선택된 1 내지 4개의 잔기로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본원의 다른 양상은 화학식 I의 화합물, 중간체 및 출발 물질, 예컨대 치환된 3-플루오로퀴놀린의 제조 방법에 관한 것이다.
본원의 추가 양상은 인간을 비롯한 포유동물의 세균 감염의 치료 및/또는 예방에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원의 또 다른 양상은 단독의 또는 제 2 약품과 조합된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 또는 상기 화합물, 염 또는 전구약물의 수화물 또는 용매화물의 치료적 효과량, 및 약학적으로 허용되는 담체, 비히클, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 제 2 약품의 조합을 포함하는 약학 조성물은 표준 약학 실무에 따라 동일하거나 상이한 투여 스케쥴에 따라, 그리고 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해, 동일하거나 분리된 투여 형태의 부분으로서 투여될 수 있다.
본원의 다른 양상은 단독의 또는 제 2 약품과 조합된 하나 이상의 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 또는 상기 화합물, 염 또는 전구약물의 수화물 또는 용매화물의 치료적 효과량, 및 약학적으로 허용되는 담체, 비히클, 희석제 또는 부형제를 이러한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 감염의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본원에 기술된 화합물 및 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 약학 조성물 및 이들의 조합은 다양한 그램-양성 병원체, 예컨대 다중 약물 내성 유기체와 관련된 감염, 및 장기 치료(28일 초과)를 필요로 하는 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
한 양태에서, 본 발명은 실시예 1 내지 229에 예시된 임의의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
(3R,4R)-4-(3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산;
(3R,4R)-4-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필)-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산;
(3R,4R)-4-(3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필)-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산;
(3R,4R)-1-(3-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로부틸)-4-(3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)피페리딘-3-카복실산;
(3R,4R)-1-(3-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로부틸)-4-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필)피페리딘-3-카복실산;
(3R,4R)-4-(3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필)-1-(3-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산;
(3R,4R)-1-(3-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로부틸)-4-(3-(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-하이드록시프로필)피페리딘-3-카복실산;
(3R,4R)-1-(3-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로부틸)-4-((S)-3-하이드록시-3-(6-메 톡시퀴놀린-4-일)프로필)피페리딘-3-카복실산;
(3R,4R)-1-(3-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로부틸)-4-((S)-3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필)피페리딘-3-카복실산;
(3R,4R)-4-(3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필)-1-(3-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산;
(3R,4R)-1-(3-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로부틸)-4-(3-(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-하이드록시프로필)피페리딘-3-카복실산;
(3R,4R)-1-[3-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로부틸]-4-[(3S)-3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산;
(3R,4R)-1-[3-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로부틸]-4-[(3S)-3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]피페리딘-3-카복실산;
3-(3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)-1-(3-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로부틸)피롤리딘-3-카복실산; 및
(3R,4R)-1-[3-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로부틸]-4-[3-(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-하이드록시프로필]피페리딘-3-카복실산.
본원에서 다양한 탄화수소-함유 잔기의 탄소 원자 함량은 잔기내의 탄소 원자의 최소 및 최대 숫자를 표시하는 접두사로 나타낼 수 있다. 예를 들어, (Ca-Cb)알킬은 정수 "a" 내지 정수 "b"의 탄소 원자를 포함하는 알킬 잔기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 및 "(C1-C6)알킬"은 상기한 바와 같은 필수적인 수의 탄소 원자를 함유하고, 직쇄 또는 분지쇄 잔기 또는 이들의 조합을 갖는 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 알킬 기는 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬 기의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등을 포함한다. 물론, 본원에 유리한 다른 알킬 기는 당업자에게 자명하다.
본원에 사용된 용어 "알콕시" 및 "(C1-C6)알콕시"는 상기한 바와 같은 필수적인 수의 탄소 원자를 함유하고, 직쇄 또는 분지쇄 잔기 또는 이들의 조합을 갖는, 산소 원자에 결합된 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알콕시 기의 비제한적인 예는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, tert-부톡시 등을 포함한다. 물론, 본원에 유리한 다른 알콕시 기는 당업자에게 자명하다.
본원에 사용된 용어 "방향족"은 4n+2 pi 전자를 함유하는 일환 또는 다환형 고리 시스템을 지칭한다(이때, n은 정수이다). 본원에 사용된 방향족은 탄소 원자만을 함유하는 고리 시스템(즉, "아릴") 및 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 시스템(즉, "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴")을 지칭하고 포함한다. 본원에 사용된 방향족 고리 시스템은 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴" 및 "(C6-C10)아릴"은 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 일환 및 다환형 방향족 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 비제한적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "카보사이클릭" 및 "카보사이클"은 방향성에 상관 없이 고리내에 탄소 원자만을 함유하고 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 일환 및 다환형 고리 시스템을 지칭한다. 본원에 사용된 카보사이클릭은 포화 또는 불포화 아릴 또는 비-아릴인 고리 시스템, 및 방향족 및/또는 비-방향족 부분을 갖는 고리 시스템을 지칭하고 포함한다. 용어 카보사이클릭은 추가로 가교된 고리 시스템, 융합된 고리 시스템 및 스피로사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 카보사이클릭 기의 비제한적인 예는, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1,3-다이메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 사이클로헥센일, 2,3-다이하이드로-인덴일, 스피로[3.4]옥탄일, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 등을 포함한다. 물론, 본원에 유리한 다른 카보사이클릭 기는 당업자에게 자명하다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자 및 치환기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬" 및 "할로(C1-C6)알킬"은 상기한 바와 같은 할로겐 원자로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 하나 초과의 할로겐 원자가 할로알킬 기에 존재하는 경우, 할로겐 원자가 동일하거나 상이할 수 있고/있거나 동일하거나 상이한 탄소 원자에 위치할 수 있음이 이해되어야 한다. 할로알킬 기의 비제한적인 예는, 예를 들어 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로메틸, 3-브로모-2-클로로프로필, 2, 2-다이브로모에틸, 2-브로모-2-클로로에틸 등을 포함한다. 물론, 본원에 유리한 다른 할로알킬 기는 당업자에게 자명하다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시" 및 "할로(C1-C6)알콕시"는 산소 원자에 결합된, 상기한 바와 같은 할로알킬 기를 지칭한다. 할로알콕시 기의 비제한적인 예는, 예를 들어 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 클로로메톡시, 2,2-다이브로모에톡시, 3-브로모-2-클로로프로폭시 등을 포함한다. 물론, 본원에 유리한 다른 할로알콕시 기는 당업자에게 자명하다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬" 및 "(C3-C10)사이클로알킬"은 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 일환 및 다환형 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 용어 사이클로알킬은 포화 또는 불포화 고리 시스템, 및 불포화 또는 방향족 부분을 갖는 다환형 고리 시스템을 포함한다. 용어 사이클로알킬이, 예를 들어 바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 바이사이클로[5.2.0]노난일 등, 및 스피로사이클릭 고리 시스템, 예컨대 스피로[3.4]옥탄일, 스피로[3.5]논일 등과 같은 융합된 다환형 구조를 추가로 지칭하고 포함함이 이해되어야 한다. 사이클로알킬 기의 다른 비제한적인 예는 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로부텐일, 이소프로필사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1,3-다이메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸, 2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일, 노본일, 데카하이드로나프탈렌일 등을 포함한다. 물론, 본원에 유리한 다른 사이클로알킬 기는 당업자에게 자명하다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알콕시" 및 "(C3-C10)사이클로알콕시"는 산소 원자에 결합된, 상기한 바와 같은 사이클로알킬 기를 지칭한다. 본원에 사용된 이클로알콕시 기는 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알콕시 기의 비제한적인 예는, 예를 들어 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 등을 포함한다. 물론, 본원에 유리한 다른 사이클로알콕시 기는 당업자에게 자명하다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬", "(C2-C9)헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 및 "헤테로사이클"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 일환 및 다환형 고리 시스템을 지칭하고, 포화 또는 불포화 고리 시스템 및 불포화 및/또는 방향족 부분을 갖는 다환형 고리 시스템을 포함한다. 다환형 헤테로사이클로알킬 기가, 융합된 고리 시스템, 가교된 고리 시스템, 및 스피로사이클릭 고리 시스템을 추가로 포함함이 이해되어야 한다. 본원에 사용된 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 비제한적인 예는, 예를 들어 옥시란일, 티아란일, 아지리딘일, 옥세탄일, 티아탄일, 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리딘일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 피란일, 테트라하이드로티오피란일, 티오피란일, 피페리딘일, 1,4-다이옥산일, 1,4-옥사티안일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,4-다이티안일, 피페라진일, 1,4-아자티안일, 옥세판일, 티에판일, 아제판일, 1,4-다이옥세판일, 1,4-옥사티에판일, 1,4-옥사아제판일, 1,4-다이티에판일, 1,4-티에아제판일, 1,4-다이아제판일, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일, 테트라하이드로티아다이아진일, 1,2-테트라하이드로다이아진-2-일, 1,3-테트라하이드로다이아진-1-일, 테트라하이드로아제핀일, 크로만일, 크로멘일, 이속사졸리딘일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘일, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 7-옥사-1-아자-스피로[4.4]노난일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 인돌린일, 옥타하이드로-1H-인돌릴, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일 등을 포함한다. 물론, 본원에 유리한 다른 헤테로사이클로알킬 기는 당업자에게 자명하다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로옥시" 및 "(C2-C9)헤테로사이클로옥시"는 산소 원자에 결합된 헤테로사이클로알킬 기를 지칭한다. 본원에 사용된 헤테로사이클로옥시 기는 1 내지 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 비제한적인 예는, 예를 들어 피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 아제판-4-일옥시 등을 포함한다. 물론, 본원에 유리한 다른 헤테로사이클로옥시 기는 당업자에게 자명하다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴", "(C5-C9)헤테로아릴" 및 "헤테로방향족"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 일환 및 다환형 방향족 고리 시스템을 지칭하고, 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 비제한적인 예는, 예를 들어 피롤릴, 푸란일, 티오페닐, 티엔일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 테트라아졸릴, 1,3,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,3,5-티아다이아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 1,2,3-트라이아진일, 1,3,5-트라이아진일, 피라졸로[3,4-b]피리딘일, 신놀린일, 프테리딘일, 푸린일, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘일, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프텐일, 이소티아나프텐일, 벤조푸란일, 이소벤조푸란일, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리진일, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라진일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 벤족사진일 등을 포함한다. 물론, 본원에 유리한 다른 헤테로사아릴 기는 당업자에게 자명하다.
본원에 사용된 "
Figure 112009075737035-PCT00012
"는 부착 지점을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "N-산화물"은 3차 아민의 산화물, 또는 방향족 아민, 예컨대 피리딘의 산화물을 지칭하고, >N+-O-, >N=O 또는 >N→O로 표시될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 카본일 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "폼일"은 식 HCO-의 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)아실"은 (C1-C6)알킬카본일 기를 지칭하고, 이때 (C1-C6)알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)아실옥시"는 산소 원자에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)아실 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "에폭사이드" 및 "옥시란"는 산소 원자 및 2개의 탄소 원자로 이루어진 3개의 고리 원자를 갖는 특정 헤테로사이클로알킬 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "티올"은 식 -SH의 잔기를 지칭한다.
구 "약학적으로 허용되는"은 지칭된 담체, 비히클, 희석제, 부형제, 염 또는 전구약물이 일반적으로 제형을 구성하는 다른 성분과 화학적으로 및/또는 물리적으로 상용가능하고, 이의 수용자와 생리학적으로 상용가능함을 나타낸다.
용어 "치환된"은 분자상의 수소 원자가 다른 원자 또는 원자의 군으로 대체됨을 나타낸다. 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자의 군을 "치환기"로 나타낸다. 용어 "잔기"가 구 "1 내지 4개의 잔기로 선택적으로 치환된"에 사용되는 경우, 치환기를 지칭함이 이해되어야 한다. 본원에 사용된 치환기의 비제한적인 예는, 예를 들어 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 카복실, 폼일, (C1-C6)아실, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 티오, (C1-C6)알킬티오, 하이드록실, 나이트로, 사이아노, 아미노, 모노- 또는 다이(C1-C6)알킬아미노, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시카본일, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로옥시, (C1-C6)알콕시카본일(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카본일, (C1-C6)알킬설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, 아미노카본일, 모노- 또는 다이(C1-C6)알킬아미노카본일, (C1-C6)아실티오 또는 (C1-C6)아실옥시 등을 포함한다. 물론, 본원에 유리한 다른 치환기는 당업자에게 자명하다.
본원에 사용된 용어 "치료하는", "치료된" 및 "치료"는 예방적(예를 들어, 보호적), 개선적, 경감적 및 치유적 사용 및/또는 결과를 포함한다.
본원에 사용된 구 "치료적" 및 "치료적 효과량"은 (a) 본원에 기술된 특정 질병, 이상상태 또는 질환을 치료 또는 예방하는, (b) 특정 질병, 이상상태 또는 질환의 하나 이상의 증상을 약화시키거나, 개선하거나, 제거하는, (c) 특정 질병, 이상상태 또는 질환의 하나 이상의 증상의 발생을 예방하거나 지연시키는 화합물, 조성물 또는 약제의 양을 나타낸다. 용어 "치료적" 및 "치료적 효과"가 단독의 또는 임의의 다른 효과 (a) 내지 (c)와 조합된 상기 효과 (a) 내지 (c)중 임의의 하나를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 특정 화합물은 2개 이상의 비대칭 중심을 갖고, 이에 따라 다수의 입체 이성질체 형태가 존재할 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체의 혼합물로서, 개별(순수한) 거울상 이성질체로서, 및 부분입체 이성질체 및 상이한 부분입체 이성질체의 혼합물로서 나타날 수 있다. 본 발명은 상기 모든 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 기하학적인 시스/트랜스 이성질체가 가능한 사이클로알킬 기를 포함한다. 본 발명의 범위는 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성질체, 모든 기하학적 이성질체 및 호변 이성질 형태("호변 이성질체"), 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함한다. 단일 화합물이 하나 초과의 유형의 이성질성을 나타낼 수 있음은 당업자에게 인정된다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질형 염의 형성; 예를 들어, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질형 유도체 또는 착물의 형성; 거울상 이성질체-특이적 시약과의 하나의 거울상 이성질체의 선택적인 반응, 예를 들어 효소적 에스터화; 또는 키랄 환경, 예를 들어 결합된 키랄 리간드를 갖는 키랄 지지체상, 또는 키랄 용매의 존재하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 순수한 거울상 이성질체로 분해될 수 있다. 목적 입체 이성질체가 상기 분리 과정중 하나에 의해 다른 화학적 존재로 전환되는 경우, 목적 거울상 이성질 형태를 유리하기 위하여 추가의 단계가 필요함이 인정된다. 선택적으로, 특정 입체 이성질체는 광학적 활성 출발 물질을 사용함으로써, 광학적 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 하나의 입체 이성질체를 비대칭 변형 또는 역전에 의해 다른 입체 이성질체로 전환함으로써 합성될 수 있다.
본 발명의 상기 화합물이 하나 이상의 부가적인 입체 중심을 함유하는 경우, 당업자는 본원에 예시되고 논의되는 화합물의 모든 부분입체 이성질체 및 부분입체 이성질형 혼합물이 본 발명의 범위내에 있음을 인정할 것이다. 이러한 부분입체 이성질체는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 선택적으로, 합성 과정에서의 중간체가 라세미 혼합물로서 존재할 수 있고, 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질형 염의 형성; 예를 들어 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질형 유도체 또는 착물의 형성; 거울상 이성질체-특이적 시약과의 하나의 거울상 이성질체의 선택적인 반응, 예를 들어 효소적 에스터화; 또는 키랄 환경, 예를 들어 결합된 키랄 리간드를 갖는 키랄 지지체상, 또는 키랄 용매의 존재하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분해될 수 있다. 목적 입체 이성질체가 상기 분리 과정중 하나에 의해 다른 화학적 존재로 전환되는 경우, 목적 거울상 이성질형 형태를 유리하기 위하여 추가의 단계가 필요함이 인정된다. 선택적으로, 특정 입체 이성질체는 광학적 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 하나의 입체 이성질체를 비대칭 변형 또는 역전에 의해 다른 입체 이성질체로 전환함으로써 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌 기를 함유하는 경우, 기하학적 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 이러한 결합이 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 배열 및 이들의 혼합물로서 존재한다. 시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환되는 경우, 호변 이성질형 이성질성("호변 이성질성")이 발생할 수 있다. 이는, 예를 들어 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 본 발명의 화합물내의 양성자 호변 이성질성의 형태, 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물내의 소위 밸런스 호변 이성질성의 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물이 하나 초과의 유형의 이성질성을 나타낼 수 있음은 당연하다. 이러한 모든 호변 이성질 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 호변 이성질체는 용액중 호변 이성질형 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 통상적으로 하나의 호변 이성질체가 우세하다. 비록 하나의 호변 이성질체가 기술될 수 있지만, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성질체를 포함한다.
화학식 I의 화합물을 자체로 또는 부가적인 약품과 조합하여 사용하거나 함유하는 약학 조성물 및 치료 방법은 유사하게 화합물의 모든 입체 이성질체, 기하학적 이성질체 및 임의의 비율의 이들의 혼합물을 포괄한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등에 의해 용해되지 않은 형태 또는 용해된 형태로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용되는 용매는 동위 원소로 치환된 용매, 예컨대 D2O, d6-DMSO 등을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "용매화물"이 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자를 기술하기 위하여 본원에 사용된다. 본 발명은 용해되지 않은 형태, 용해된 형태 및 용해된 형태의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물 및/또는 이들의 염 및/또는 용매화물은 하나 초과의 결정 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I로 표시되는 화합물의 다형체가 본 발명에 포함되고, 상이한 조건하에, 예를 들어 상이한 용매 또는 상이한 용매 혼합물을 사용하는 화학식 I의 화합물의 결정화; 상이한 온도에서의 결정화; 또는 결정화 동안의 매우 빠른 것부터 매우 느린 것까지의 다양한 냉각 방식에 의해 제조될 수 있다. 다형체는 또한 화학식 I의 화합물의 가열 또는 용융, 및 점진적이거나 신속한 냉각에 의해 수득될 수 있다. 다형체의 존재는 고체 NMR 분광학, IR 분광학, 시차 주사 열량계, 분말 x-선 회절 또는 다른 기술에 의해 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I에 의해 기술된 화합물과 동일하지만 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 및 질량수와는 상이한 원자량 및 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 모든 약학적으로 허용되는 동위 원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는 수소, 탄소, 염소, 불소, 요오드, 질소, 산소 및 황, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O 및 35S를 포함한다. 상기 동위 원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위 원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 이들의 전구약물, 및 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이 본 발명의 범위에 포함되는 것이 이해되어야 한다. 특정 동위 원소-표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 방사성 동위 원소, 예컨대 3H 및 14C를 포함하는 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉, 14C가 이들의 제조 및 검출의 용이함에 기인하여 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위 원소, 예컨대 중수소, 즉 2H는 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 조건에 기인하는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서, 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 동위 원소-표지된 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 전구약물은 동위 원소-표지되지 않은 시약을 용이하게 이용가능한 동위 원소-표지된 시약으로 치환하여 반응식 및/또는 실시예에 개시된 과정을 일반적으로 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 그 자체로 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 형태로 단리되고 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 사용된 약학적으로 허용되는 염은 상기 화합물의 약리학적으로 허용되는 무기 및 유기 염을 포함한다. 이러한 염은 화합물(또는 전구약물)을 적합한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리함으로써, 또는 화합물(또는 전구약물)의 최종 단리 및/또는 정제 동안 동일 반응계에서 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물의 용액을 필요에 따라 바람직한 산 또는 염기와 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전될 수 있고, 여과에 의해 수집될 수 있거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염의 이온화도는 완전한 이온화부터 거의 이온화되지 않음까지 다양할 수 있다.
대표적인 염은 비제한적으로 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카본에이트/카본에이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 폼에이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루콘에이트, 글루쿠론에이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말론에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코틴에이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/다이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙신에이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 등을 포함한다. 대표적인 염의 다른 예는 알칼리 또는 알칼리 토 금속 양이온, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등, 및 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온, 예컨대 비제한적으로 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 리신, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 트로메트아민, 다이올아민, 글리신, 메글루민, 올아민 등을 포함한다. 본 발명은 염 형태의 혼합물을 추가로 포함한다.
본 발명에 따라서, 다중 염기성 질소 원자를 갖는 화합물은 다양한 수의 산의 당량을 갖는 염을 형성할 수 있다. 당업자는 이러한 모든 염이 본 발명의 범위에 포함됨을 용이하게 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 변형되어 화학식 I의 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 생성할 수 있는 화합물을 지칭한다. 변형은 다양한 기전, 예컨대 혈액내의 가수분해에 의해 일어날 수 있다.
화학식 I의 화합물의 전구약물은 화합물내에 하나 이상의 작용기, 예컨대 아미노, 하이드록실 또는 카복실 기를 이용하여 통상적인 방식으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 카복실산 작용기를 함유하는 경우, 전구약물은 (1) 산 기의 수소를 (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴과 같은 기로 대체함으로써 형성된 에스터; (2) 산 기의 수소를 -(CR2)COOR'(이때, CR2는 스페이서이고, R은 H 또는 메틸과 같은 기일 수 있고, R'는 (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴과 같은 기일 수 있다)와 같은 기로 대체함으로써 형성된 활성화된 에스터; 및/또는 (3) 산의 수소를 CHROCOOR'(이때, R은 H 또는 메틸과 같은 기일 수 있고, R'는 (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴과 같은 기일 수 있다)와 같은 기로 대체함으로써 형성된 카본에이트를 포함할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물이 알콜 작용기를 함유하는 경우, 전구약물은 알콜의 수소를 (C1-C6)알칸오일옥시메틸 또는 (C1-C6)알칸오일옥시아릴과 같은 기로 대체하여 형성될 수 있거나, 예를 들어 아미노산과의 축합을 통한 에스터의 형성에 의해 형성될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 1차 또는 2차 아미노 기를 함유하는 경우, 전구약물은 아미노 기의 하나 또는 둘다의 수소 원자를 (C1-C10)알칸오일 또는 (C6-C10)아로일로 대체함으로써 형성된 아마이드를 포함할 수 있다. 아민의 다른 전구약물은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 선택적으로, 화학식 I의 특정 화합물은 자체로 화학식 I의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다. 전구약물 및 이의 용도에 관한 논의는, 예를 들어 문헌["Prodrugs as Novel Delivery Systems," T. Higuchi and W. Stella, Vol. 14 of the ACS Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 발견될 수 있다. 또한, 상기 예 및 다른 전구약물 유형의 예에 따른 대체 기의 예는 상기 문헌에서 발견될 수 있다.
화학식 I에 의해 포괄되는 아속 및 다양한 종(양태)을 비롯한 화학식 I의 화합물의 부가적이고 비제한적인 상세한 내용이 하기 제공된다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 특히 당업자의 지식과 조합된 본원의 기재내용에 비추어 화학 분야에 공지된 방법을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 비록 다른 시약, 화합물 또는 방법이 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 화학식 I의 화합물의 일반적인 제조 방법은 하기 기재내용, 제조 및 반응식에 의해 설명된다. 화학식 I의 화합물의 다른 제조 방법은 실시예 부분에 기술되어 있다. 반응식, 제조 방법 및 실시예에 개괄된 방법을 비롯한 본원에 개시된 방법은 예시적인 목적으로 의도되고, 이에 대한 제한으로서 어떠한 방식으로든 해석되지 않는다. 본원에 유리하게 제공된 다양한 변화 및 개질이 당업자에게 명백하고, 첨부된 청구의 범위에 더욱 한정된 본원의 사상 및 범위내인 것으로 간주된다.
달리 지시되지 않는 한, 제조 및 반응식에 나타난 변수 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Y1, n, m, p 및 q는 상기 정의되거나, 청구의 범위에 정의된 바와 같다. 달리 명백히 한정되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학적인 용어는 본원이 속하는 분야의 통상적인 지식을 갖는 자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 비록 본원의 특정 양태가 반응식, 제조 방법 및 실시예를 참고하여 기술되었지만, 이러한 양태는 단지 예이고, 본원의 원리의 적용을 나타낼 수 있는 많은 가능한 특정 양태의 소수를 단시 예시하는 것이다.
Figure 112009075737035-PCT00013
반응식 1에서, 다양한 화학식 I의 화합물이 반응 1에 도시된 바와 같이 아민 II를 적절히 치환된 환형 케톤 VI과 축합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 환원적 아민화 반응은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Clinton F. Lane, Synthesis, 1975, 135-146]을 참고한다. 전형적으로, II 및 VI은 적절한 용매 또는 용매의 혼합물, 예컨대 테트라하이드로푸란 및 메탄올중에서 빙상 아세트산 및 4Å 분자체와 조합된다. 반응물을 약 1 내지 약 6시간 동안, 예를 들어 3시간 동안 상온에서 교반한 후, 환원제, 예컨대 나트륨 사이아노보로하이드라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 다시 25℃에서 약 12 내지 약 18시간 동안, 예를 들어 밤새 교반한다. R9가 (C1-C6)알콕시카본일을 나타내는 경우, 상응하는 카복실산으로의 전환은 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 테트라하이드로푸란/메탄올/ 물(1:1:1) 중에서 충분한 시간 동안, 통상적으로 약 4 내지 16시간, 예를 들어 밤새 강한 무기 염기, 예컨대 리튬 하이드록사이드 또는 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 달성될 수 있다. 비누화는 전형적으로 약 상온 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. X7이 O이고, R4가 OH인 경우, 축합 반응은 수지 지지된 환원제, 예컨대 MP-사이아노보로하이드라이드의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아마이드중에서 수행될 수 있다. 반응물은 전형적으로 약 60℃ 내지 약 100℃에서 적합한 시간, 예를 들어 1시간 동안 마이크로파에서 가열된다.
선택적으로, 화학식 I의 다양한 화합물은 반응 2에 도시된 바와 같이 적절히 작용화된 환형 중간체 VII(이때, LG는 적합한 이탈기, 예컨대 메실레이트를 나타낸다)를 사용하는 아민 II의 알킬화를 통해 제조될 수 있다. 전형적으로, R4가 옥소인 경우, II 및 VII은 칼륨 카본에이트 및 적절한 용매, 또는 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 및 N,N-다이메틸폼아마이드의 혼합물의 존재하에 적합한 유기 염기, 예컨대 트라이에틸 아민과 조합된다. 반응물을 약 5일 동안 약 50 내지 약 65℃의 온도에서 교반한다. 상응하는 알콜로의 R4의 전환은 적합한 용매, 예컨대 메탄올중에서 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 수행된다. 반응물은 상온에서 충분한 기간, 예컨대 약 1 내지 약 5시간 동안 교반된 후, 물의 첨가에 의해 급랭된다. 이러한 환원은 당업계에 널리 공지되어 있다. R9가 (C1-C6)알콕시카본일을 나타내는 경우, 상응하는 카복실산으로의 전환은 상기한 바와 같 은 일반적인 비누화 조건을 사용하여 달성될 수 있다.
Figure 112009075737035-PCT00014
반응식 2에서, 다양한 화학식 I의 화합물이 반응식 1의 반응 1에 기술된 바와 유사한 환원적 아민화를 사용하여 환형 아민 II를 적절히 치환된 알데하이드 XI과 축합시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009075737035-PCT00015
반응식 3에서, 다양한 화학식 I의 화합물이 환형 중간체 III의 알킬화를 통 해 제조될 수 있다. 중간체 III은 환형 아민 II 및 환형 케톤 VIII(이때, Y1은 질소이고, P는 질소 보호기, 예컨대 tert-부톡시카본일이다)의 축합 생성물이다. 반응 1에서, 환원적 아민화는 반응식 1의 반응 1에 기술된 바와 같이 수행되고, 이어서, 보호기는 당업계에 널리 공지된 과정에 따라 제거된다(반응 2). 반응 3에서, 탈보호된 환형 중간체 III은 적합한 용매, 예컨대 다이메틸 설폭사이드중 칼륨 수소 포스페이트의 존재하에 적절히 치환된 화합물 IX(이때, LG는 적합한 이탈기, 예컨대 염소를 나타낸다)와 커플링된다. 반응물은 적합한 시간, 예컨대 약 48 내지 약 72시간 동안 약 20 내지 약 120℃의 온도에서 교반된다. 선택적으로, W가 옥소를 나타내는 경우, 탈보호된 환형 중간체 III은 상기한 바와 같은 환원적 아민화 반응을 통해 적절히 치환된 옥소 화합물 XV와 축합된다. R9가 (C1-C6)알콕시카본일을 나타내는 경우, 상응하는 카복실산으로의 전환은 반응식 1에 기술된 바와 유사한 비누화 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
Figure 112009075737035-PCT00016
반응식 4에서, 다양한 화학식 I의 화합물이 환형 중간체 XX과 적절한 이환형 중간체 IV(이때, Z는 다수의 작용기를 나타낼 수 있다)의 반응을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, n이 3이고, X7이 NH2인 경우, Z는 에폭사이드를 나타낼 수 있다. 에폭사이드-개방 반응은 적합한 용매, 예컨대 tert-부탄올중에서 약 60 내지 약 90℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 적합한 시간, 예컨대 약 8 내지 약 18시간 동안 진행된다. R9가 (C1-C6)알콕시카본일을 나타내는 경우, 상응하는 카복실산으로의 전환은 반응식 1에 기술된 바와 유사한 비누화 과정을 사용하여 수행될 수 있다. 선택적으로, 예를 들어 m이 2이고, X7이 NH2이고, Z가
Figure 112009075737035-PCT00017
를 나타낼 수 있는 경우, 화학식 I의 화합물이 환원적 아민화를 통해 제조될 수 있다. 전형적으로, 중간체 IV 및 XX은 적절한 용매 또는 용매의 혼합물, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 메탄올중에서 아세트산 및 4Å 분자체와 조합되고, 상온에서 약 1 내지 약 6시간 동안 교반되고, 수지-지지 하이드라이드 시약, 예컨대 MP-사이아노보로하이드라이드가 첨가된다. 이어서, 반응 혼합물은 상온에서 약 12 내지 약 18시간 동안, 예를 들어 밤새 교반된다. R9가 (C1-C6)알콕시카본일을 나타내는 경우, 상응하는 카복실산으로의 전환은 반응식 1에 기술된 바와 유사한 비누화 과정을 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 1 내지 3에 도시된 중간체 II는 공지된 방법 또는 하기 반응식 5 내지 7에 도시된 비제한적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009075737035-PCT00018
반응식 5에서, BOC-보호된 에틸 피페리딘-4-카복실레이트는 먼저 리튬 다이이소프로필아마이드(LDA)와 반응하고, 이어서 알릴 브로마이드와 반응한다. 이어서, 이러한 반응의 생성물은 먼저 9-보라바이사이클로(3.3.1)노난(9-BBN)과 반응되고, 이어서 팔라듐 촉매의 존재하에 바람직한 퀴놀린 또는 퀴놀린 유사체와 반응하여 BOC-보호된 중간체를 형성한다. BOC-보호된 중간체는 산과의 반응 및 이어지는 염기(예를 들어, NaOH 또는 LiOH)를 사용한 처리에 의해 탈보호되어 중간체 II를 형성할 수 있다. 선택적으로, BOC-보호된 중간체는 산화된 후, 산과의 반응에 의해 탈보호되어 중간체 II를 형성할 수 있다.
반응식 6은 화학식 II의 중간체의 다른 제조 방법을 도시한다.
Figure 112009075737035-PCT00019
반응식 6에서, 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린(문헌[J. Med. Chem. 1990, 33, 2240-2254]에 따라 제조됨)과 같은 화합물은 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리다이드(LTMP)의 존재하에 (3R,4R)-다이-tert-부틸 4-(3-옥소프로필)피페리딘-1,3-다이카복실레이트와 같은 알데하이드와 반응하여 제시된 5-치환된 퀴녹살린을 제공한다. 이어서, 5-치환된 퀴녹살린은 트라이에틸아민의 존재하에 수소 대기하에 탄소상에 지지된 팔라듐을 사용하여 탈염소화된다. 이어서, 생성물은 트라이플루오로아세트산(TFA)으로 가수분해되어 화학식 II의 중간체로서 (3R,4R)-4-(3-(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)-3-하이드록시프로필)피페리딘-3-카복실산을 제공한다.
반응식 7은 화학식 II의 플루오로퀴놀린의 제조에 사용될 수 있는 방법을 도시한다.
Figure 112009075737035-PCT00020
반응식 7에서, (3R,4R)-tert-부틸 4-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-비닐피페리딘-1-카복실레이트와 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL)의 반응에 의해 형성된 알데하이드는 플루오로퀴놀린, 예컨대 반응식 7에 도시된 3-플루오로-6-메톡시퀴놀린과 반응한다. 이어서, N-메틸모폴린옥사이드(NMO) 및 촉매적인 K2OsO4에 의해 다이하이드록실화되고, NaIO4 및 촉매적인 KMnO4에 의해 분열되고, 최종적으로 다이옥산중에서 산 처리되어 플루오로퀴놀린 중간체 II를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 8에 도시된 비제한적인 과정에 따라 제조함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009075737035-PCT00021
반응식 8에서, (3R,4R)-tert-부틸 1-(3-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로부틸)-4-(3-옥소프로필)피페리딘-3-카복실레이트와 같은 알데하이드는 5-브로모-3-메톡시퀴놀린과 반응하여 피페리딘 고리의 3 위치에서 t-부틸 에스터 기로 치환된 화학식 I의 화합물을 형성한다. 필요에 따라, 에스터는 산성 조건하에 가수분해되어 화학식 I의 화합물의 카복실산 유사체를 형성한다.
중간체 VI 및 XI의 일반화된 제조 방법은 하기 제조 방법 A 및 B에 기술되어 있다. 제조 방법 C는 치환된 3-플루오로퀴놀린의 일반화된 제조 방법을 기술한다.제조 방법 A
Figure 112009075737035-PCT00022
제조 방법 A는 사이클로부탄온 VI의 제조를 위한 2개의 일반적인 경로를 예시한다. 반응 1에서, N,N-다이메틸아세트아마이드를 적합한 온도, 예컨대 약 -15 ℃에서, 불활성 용매, 예컨대 1,2-다이클로로에탄중에서 트라이플루오로메탄설폰산 무수물로 처리한 후, 적절한 올레핀 및 2,4,6-콜리딘을 동시에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 상온까지 가온하고, 전형적으로 약 12 내지 약 72시간 동안 약 95℃까지 가열한다. 사이클로부탄온 VI의 선택적인 제조 과정은 반응 2에 예시되고, 이때 반응 1에 기술된 바와 같이 N,N-다이메틸아세트아마이드를 트라이플루오로메탄설폰산 무수물로 전처리한 후, 적절한 알콜 및 2,4,6-콜리딘을 반응 혼합물에 동시에 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 전형적으로 약 16 내지 24시간 동안 환류 온도까지 가열한다.
다양한 화학식 VI의 사이클로부탄온의 제조 방법은 또한 문헌[J. Org. Chem. 1978, 43, 2879], 문헌[Organic Synthesis, Coll. Vol.8, p. 306 (1993); Vol. 69, p.199 (1990)]에 기술되어 있고, 다른 것은 시판중이다.
제조 방법 B
Figure 112009075737035-PCT00023
제조 방법 B는 공지된 방법에 따른 적합한 카복실산 X로부터의 알데하이드 XI의 일반적인 제조 방법을 예시한다. 전형적으로, 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란중에서 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 카복실산 X를 상응하는 알콜로 환원시켰다. 반응을 약 50 내지 약 70℃의 온도에서, 약 6 내지 약 18시간 동안, 예를 들어 밤새 수행한다. 이어서, 알콜 생성물을 적합한 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 또는 적합한 용매 혼합물, 예컨대 메틸렌 클로라 이드 및 물중에서 산화제, 예컨대 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난 [1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온]으로 처리한다. 반응 혼합물을 상온에서 약 1 내지 약 18시간 동안, 예를 들어 밤새 교반한다.
제조 방법 C
Figure 112009075737035-PCT00024
제조 방법 C는 화학식 IV의 특정 중간체의 전구체인 치환된 3-플루오로퀴놀린의 제조를 위한 일반적인 반응 순서를 예시한다. 전형적으로, 2-플루오로말론산을 할로겐화제, 예컨대 포스포러스 옥시클로라이드, 및 적절히 작용화된 아릴아민, 예컨대 p-아니시딘으로 처리하여 상응하는 폴리할로-퀴놀린 중간체 B를 형성한다. 2-플루오로말론산을 임의의 수의 공지된 방법, 예를 들어 적절한 용매, 예컨대 메탄올중에서 무기 염기, 예컨대 리튬 하이드록사이드를 사용하는 2-플루오로말론에이트의 다이에스터, 예컨대 다이메틸-2-플루오로말론에이트의 비누화에 따라 제조할 수 있다. 이러한 비누화 반응은 당업계에 널리 공지되어 있다. 다양한 할로겐화제가 상기 반응에 사용될 수 있고, 이는 비제한적으로 포스포러스 옥시클로라이드(POCl3), 옥살릴 클로라이드(COCl)2, 티온일 클로라이드(SOCl2), 포스포러스 펜타 클로라이드(PCl5), 설퍼릴 클로라이드(SO2Cl2), 포스포러스 옥시브로마이드(POBr3), 포스포러스 펜타브로마이드(PBr5), 옥살릴 브로마이드(COBr)2 및 티온일 브로마이드(SOBr2)를 포함한다. 일반적으로, 할로겐화제를 상기 반응을 위한 용매로서 사용하고, 작용화된 아릴아민을 반응물에 분할식으로 첨가한다. 일단 첨가가 완료되면, 환화 반응이 적합한 온도, 예컨대 약 40 내지 약 110℃에서 일어난다. 이어서, 생성된 폴리할로-퀴놀린 중간체 B(이때, X는 할로겐이고, z는 1, 2, 3 또는 4이고, R은 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 아미노, 모노- 또는 다이(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, (C6-C10)아릴옥시 및 (C5-C9)헤테로아릴옥시로부터 선택될 수 있다)는 적합한 용매 또는 용매의 혼합물중에서, 금속 촉매 또는 금속 하이드라이드와 같은 시약의 존재하에 반응 3에서 탈할로겐화된다. 탈할로겐화 반응을 적절한 온도, 예를 들어 약 25℃에서 적합한 시간, 예컨대 약 24 내지 약 55시간 동안 수행한다. 탈할로겐화 반응을 위한 예시적인 시약은 비제한적으로 금속 촉매, 예컨대 탄소-상-팔라듐(Pd/C), 탄소-상-팔라듐 하이드록사이드(Pd(OH)2/C), 라니 니켈, 및 금속 하이드라이드, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4)를 포함한다. 사용된 시약에 따라서, 반응의 수행에 수소 기체(H2)가 필요할 수 있다. 예를 들어, z가 1이 고, R이 메톡시이고, 각각의 X가 염소인 경우, 탈할로겐화 반응을 메탄올 및 암모니아의 용액중에서 150psi의 수소 및 라니 니켈을 사용하여 수행한다. 선택적으로, 폴리할로-퀴놀린 중간체 B는 금속 하이드라이드, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용함으로써 수소 기체의 사용 없이 탈할로겐화될 수 있다.
화학식 II 및 IV의 다양한 중간체는 당업계에 공지된 방법을 사용하거나 개작하여 제조될 수 있다. 예를 들어, Z가 에폭사이드인 화학식 IV의 화합물은 문헌[Tetrahedron Letters 2004, 45, 3783] 및 문헌[Tetrahedron 1992, 48, 10515]에 기술된 과정에 따라 제조될 수 있다. 화학식 IV의 다른 에폭사이드는 시판중이거나 카복시-헤테로방향족의 제조를 위한 표준 경로를 통해 입수가능한 상응하는 카복실산으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 다양한 헤테로방향족, 예컨대 퀴나졸린, 나프티리딘 및 피리다진의 카복실산 유도체는 문헌[Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957)] 및 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vols 2 and 3]에 기술된 바와 유사한 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 선택적으로, 화학식 II 및 IV의 다양한 중간체는 미국특허출원공개 제04/0198756호, 제04/0198755호, 제05/0032800호, 국제특허출원공개 제00/21948호, 제99/37635호 및/또는 제05/097781호에 기술된 과정과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
Z가 하이드록실인 화학식 IV의 다른 유용한 유도체는 상응하는 아미노 화합물로부터, 또는 다른 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 4-하이드록시 신놀린은 문헌[Osborn and Schofield, J. Chem. Soc., 2100 (1955)]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 할로 및/또는 아미노 화합물로의 하이드록 시 유도체의 전환은 또한 당업계에 널리 공지되어 있고, 표준 참고 문헌, 예컨대 문헌[Compendium of Organic Synthetic Methods, Vols. I-VI (Wiley-Interscience)]에 기술되어 있다. 본원에 구체적으로 기술되지 않은 화학식 II 및 IV의 중간체는 일반적으로 상기 문헌에 기술된 방법을 당업자의 지식과 조합함으로써 수득될 수 있다.
당업자는 일부 경우 합성하는 동안 보호기가 필요할 수 있음을 인지할 것이다. 특정 표적 분자 또는 중간체가 제조된 후, 또는 합성 경로에서 이후의 일부 특정 단계에서, 보호기는 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (3rd Ed, John Wiley & Sons, 1999)]에 기술된 바와 같은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 제거될 수 있다.
약학 용도를 위해 의도된 본원의 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 조합하여, 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 (또는 이들의 임의의 조합으로서) 투여될 수 있다. 일반적으로, 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 결합된 제형으로서 투여된다. 용어 "부형제"는 본 발명의 화합물 외의 임의의 성분을 기술하기 위해 본원에 사용되고, 비히클, 담체, 희석제, 보존제 등과 같은 성분을 포함한다. 부형제의 선택은 주로 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질에 의존한다. 본 발명의 약학 조성물은, 예를 들어 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 환제, 분말, 서방성 제형, 용액, 현탁액, 비경구 주사에 적합한 형태, 예컨대 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 자명하다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은, 예를 들어 문헌['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾을 수 있다.
하나의 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 경구적으로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물을 위장관에 도입하기 위한 연하를 포함할 수 있고, 화합물을 구강으로부터 혈류에 직접 도입하는 협측 또는 설하 투여가 사용될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제형은 고체 제형, 예컨대 정제, 미립자 함유 캡슐, 액체 또는 분말; 로젠지(액체-충전된 것을 포함함), 츄스; 다중- 및 나노-미립자; 겔, 고체 용액, 리포솜, 필름(점액-접착성인 것을 포함함), 오불, 비말 및 액체 제형을 포함한다. 액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐내의 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 에멀젼화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제형은 또한 고체의 재구성에 의해, 예를 들어 사쉐로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 신속-용해, 신속-붕해 투여 형태, 예컨대 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001)]에 기술된 형태로 사용될 수 있다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 비경구 주사에 의해 투여될 수 있다. 예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수성 매질, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스내의 본 발명의 화합물의 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 다른 양태에서, 비경구 투여 형태는 용액이다. 이러한 비경구 투여 형태는 필요에 따라 적절히 완충될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 약학 조성물의 복용법은 최적 목적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 수개의 분리된 투여량이 경시적으로 투여될 수 있거나, 투여량은 치료 상황의 응급도에 따라 비례적으로 감소되거나 증가될 수 있다. 적절한 복용법, 투여된 각각의 투여량 및/또는 투여 사이의 간격은 사용된 본 발명의 화합물, 약학 조성물의 유형, 치료를 필요로 하는 대상의 특성 및 치료되는 이상상태의 중증도에 의존한다.
따라서, 당업자는 본원에 제공된 개시내용을 근거로, 투여량 및 복용법이 치료 분야에 널리 공지된 방법에 따라 조정되는 것을 인지할 것이다. 즉, 최대 내약 용량은 용이하게 평가될 수 있고, 환자에게 검출가능한 치료 이익을 제공하는 효과량이 또한 결정될 수 있고, 환자에게 검출가능한 치료 이익을 제공하는 각각의 약품의 투여에 대한 일시적인 조건이 결정될 수 있다. 따라서, 특정 투여량 및 투여 요법은 본원에 예시하지만, 이러한 예는 어떠한 방식으로든 본 발명의 실시예에 있어서 환자에 대해 제공될 수 있는 투여량 및 투여 요법을 제한하지 않는다.
일반적으로, 본원의 화합물에 대한 총 일일 투여량은 약 1.0mg/일 내지 약 5.0g/일, 바람직하게는 약 100mg/일 내지 약 2.0g/일의 화학식 I의 화합물/염/용매화물/전구약물의 범위이다. 총 일일 투여량은 단일 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 투여량은 약 65 내지 70kg의 체중을 갖는 평균 인간 대상을 기준으로 한다. 투여에 책임이 있는 의료진 또는 개인은 상기 체중 범위를 벗어나는 체중을 갖는 대상, 예컨대 유아 및 노인에 대한 투여량을 용이하게 결정할 수 있다.
투여량의 편차는 사용된 화합물, 투여 방식, 목적 치료 및 치료되거나 완화되는 질환(중증도 및 유형)에 의존함에 유의하여야 한다. 본 발명은 또한 서방성 조성물 및 "플래시" 제형, 즉 구강에서 용해되는 약제를 제공하는 제형을 포괄한다.
임의의 특정 대상에 대하여, 특정 복용법이 개인적인 요구 및 조성물의 투여를 감독하거나 투여하는 개인의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 하고, 본원에 설명된 투여량 범위는 단지 예시적이고 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하려는 것이 아님이 더욱 이해되어야 한다. 예를 들어, 투여량은 임상적인 효과, 예컨대 독성 효과 및/또는 실험적인 가치를 포함할 수 있는 약동학적 또는 약력학적 변수에 근거하여 조정될 수 있다. 따라서, 본 발명은 당업자에 의해 결정된 바와 같은 환자내 투여량-단계적 확대를 포함한다. 화학요법 약품의 투여를 위한 적절한 투여량 및 요법의 결정은 당업계에 널리 공지되어 있고, 본원에 개시된 상기 교시에 포함되는 것으로 당업자에게 이해될 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 단일 단위 투여량 또는 다수의 단일 단위 투여량으로 제조되거나, 포장되거나, 또는 벌크로 판매될 수 있다. 본원에 사용된 "단위 투여량"은 소정량의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물의 개별 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상에 투여되는 활성 성분의 투여량과 같거나, 또는 예를 들어 이러한 투여량의 2분의 1 또는 3분의 1인 투여량의 편리한 분획이다.
본 발명의 약학 조성물내의 활성 성분, 약학적으로 허용되는 담체, 및 임의의 부가적인 성분의 상대적인 양은 치료되는 대상의 본질, 크기 및 이상상태에 따라서, 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라서 변한다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 0.1 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다. 활성 성분 외에, 본 발명의 약학 조성물은 부가적으로 하나 이상의 약학적으로 활성인 약품을 포함할 수 있다.
하기 기술되고/되거나 표 2 내지 10에 열거된 화합물은 하기 약술된 하나 이상의 과정에 따라 제조되고 특징지어질 수 있는 화학식 I에 의해 포괄되는 화합물의 비제한적인 예이다. 다양한 중간체의 제조 방법이 또한 기술된다.
하기 논의에서, 하기 약어가 사용되었다: BOC(tert-부톡시카본일), DMF(N,N-다이메틸폼아마이드), MeOH(메탄올), MTBE(tert-부틸 메틸 에터), THF(테트라하이드로푸란), DMAP(4-다이메틸아미노피리딘), DMSO(다이메틸 설폭사이드), DCM(다이클로로메탄), CDCl3(듀테로클로로폼), D6-DMSO(듀테로다이메틸설폭사이드), CD3OD(듀테로메탄올), EtOAc(에틸 아세테이트), Aq.(수성), EtOH(에탄올), DAST((다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드), sat.(포화), AcOH(아세트산), 25℃, t-BuOH(tert-부탄올), TBDMS-Cl(tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드), TFFH(플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트), NMP(1-메틸-2-피롤리딘 온), TFA(트라이플루오로아세트산), ACN(아세토나이트릴), STAB(나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드), h(시간), TEA(트라이에틸 아민), RP(역상), DEA(다이에틸아민), MP-사이아노보로하이드라이드(거대 다공성 중합체-결합된 사이아노보로하이드라이드), PS-IBX(o-요오독시벤조산, 수지 지지됨), MP(중간 압력), MCX(혼합-방식 강한 양이온 교환).
H1 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 바리언(Varian) AS-500 또는 VXR-400 기기에 의해 획득되었고, 모든 경우에 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 쉬프트(δ)는 주요 피크의 지정을 위해 통상적인 약어를 사용하여 백만-당-부로 제공된다(예를 들어, s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓은).
표 2 내지 9에 포함된 질량 스펙트럼(MS) 데이터 및 체류 시간(분)은 하기 3개의 프로토콜, 표준, 극성 및 비극성중 하나에 따라 용매 A(98% H2O, 2% 아세토나이트릴, 0.01% 폼산) 및 "용매 B"(0.005% 폼산을 함유하는 아세토나이트릴)의 다양한 혼합물로 용리하는, 자동화된 길슨(Gilson) LC-MS 분광계를 사용하여 수득하였다. 표준 조건은 다음과 같다: (1㎖/분 유속) 시간=0분: 95% A, 5% B; 1.05분: 80% A, 20% B; 2.30분: 50% A, 50% B; 3.55분: 100% B; 3.76분: 실행 종료, 출발 조건으로 복귀. 극성 조건은 다음과 같다: (1㎖/분 유속) 시간=0분: 100% A; 2.00분: 80% A, 20% B; 3.50분: 100% B; 3.75분: 100% A; 3.76분: 실행 종료, 출발 조건으로 복귀. 비극성 조건은 다음과 같다: (1.3㎖/분 유속) 시간=0분: 100% A; 1.00분: 20% A, 80% B; 2.25분: 100% B; 3.75분: 100% A; 3.76분: 실행 종료, 출발 조건으로 복귀. 이어서, 165AMU 내지 1100AMU의 범위의 분자량을 스캐닝하는 양성 또는 음성 이온 방식으로 주요 용리 성분의 질량 스펙트럼을 수득하였다.
달리 나타내지 않는 한, HPLC 데이터를 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C8 5㎛ 4.6 x 50mm 컬럼을 사용하는 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 1100 시리즈상에서 수득하였다. 제조용 HPLC 정제를 엑스테라(Exterra) prep ms C18 OBD 5㎛ 19 x 50, 엑스테라 prep ms C18 OBD 5㎛ 30 x 50 또는 엑스테라 prep ms C18 5㎛ 50 x 100 컬럼을 사용하는, 시마추 사이언티픽 인스트루먼츠(Shimazu Scientific Instruments)로부터의 모델 SIL10A상에서 수행하였다. 키랄 제조용 HPLC 정제를 키랄셀(Chiralcel) OD-H, 키랄팩(ChiralPak) AD-H 및 키랄셀 OJ-H와 같은 컬럼을 사용하여 수행할 수 있다. 마이크로파 실험을 바이오테이지 이니시에이터(Biotage Initiator) 마이크로파 장치를 사용하여 수행하였다. 크로마토그래피는 32 내지 63mm 실리카 겔 및 MP 크로마토그래피 시스템, 예컨대 ISCO 또는 질소 압력(플래시 크로마토그래피) 조건을 사용하여 수행된 컬럼 크로마토그래피를 지칭하고 포함한다. 실온 또는 상온은 20 내지 25℃를 지칭한다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 비-수성 반응은 질소 대기하에 수행되었고, 시판중인 시약이 추가 정제 없이 사용되었다. 용어 "농도" 또는 "감압하의 농도" 또는 "진공중"은 회전 증발기 및/또는 진공 펌프가 사용되었음을 의미한다.
일반적으로, 실시예를 하나 이상의 중심에서의 절대 구조가 결정되거나 확인 될 수 없는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 제조하였다. 포함되는 경우, 부분입체 이성질체 및 이성질체 생성물의 비는 성분에 공통적인 양성자의 1H NMR 흡수의 적분에 의해 직접 측정되었고, 유사한 방식으로 19F NMR을 사용하여 측정하였다. 가능한 경우, 부분입체 이성질체 비는 HPLC를 사용하여 확증하였다.
제조예 1
(트랜스)-2-페닐사이클로프로판카브알데하이드(라세미체)
단계 1: 10㎖ 무수 THF중 (트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판카복실산(2.0g, 12.33mmol)의 용액을 60㎖ 무수 THF중 LiAlH4(702mg, 18.5mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 밤새 교반한 후, 0.7㎖ H2O, 0.4㎖의 6N NaOH 수용액 및 2㎖ H2O를 순차적으로 첨가하여 급랭시켰다. 생성된 현탁액을 15분 동안 교반하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 CHCl3에 용해시키고, H2O에 부었다. 수성 층을 CHCl3(3회)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 1.75g의 투명한 오일을 수득하였다.
단계 2: 단계 1(1.65g, 11.1mmol)의 생성물 및 데스-마틴 퍼요오디난(5.2g, 12.25mmol)을 25㎖ DCM중에서 합하였다. 반응물을 25℃에서 5시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 1N NaOH 수용액에 붓고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(3회)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 실리카 겔상에서 농축하였다. 조질 물질을 크로마토그래피(헵탄중 1% 내지 100% EtOAc의 구배 용리)로 정제하여 방치 시 고체화되는 투명한 오일로서 표제 화합물(1.3g)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.49-1.55(m, 1H), 1.69-1.75(m, 1H), 2.13-2.19(m, 1H), 2.58-2.65(m, 1H), 7.08-7.12(m, 2H), 7.18-7.31(m, 3H), 9.31(d, 1H).
제조예 2
3-치환된 사이클로부탄온의 제조를 위한 일반적인 과정
방법 A
1,2-다이클로로에탄(10㎖) 및 N,N-다이메틸아세트아마이드(10mmol)를 합하고, -15℃까지 냉각하였다. 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(11mmol)을 5분에 걸쳐 적가하여 불투명한 현탁액을 제조하였다. 반응물을 -15℃에서 추가로 15분 동안 교반한 후, 적절한 스티렌 또는 올레핀(10mmol) 및 2,4,6-콜리딘(10mmol)을 주사기를 통해 동시에 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 가온한 후, 16시간 동안 가열 환류하고, 이어서 H2O(10㎖)를 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(4 x 10㎖)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, MP 크로마토그래피(0-15% EtOAC: 헵탄을 사용하는 구배 용리)로 정제하여 상응하는 3-사이클로부탄온 생성물을 수득하였다.
방법 B
단계 1: MeMgBr(다이에틸 에터중 3.0M, 103㎖)을 -78℃에서 질소하에 점적 깔대기를 사용하여 무수 THF(140㎖)중 2,5-다이플루오로벤즈알데하이드(40.0g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 수성 포화 NH4Cl로 급랭시키고, 25℃까지 가온하고, DCM(2 x 300㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조하여 43g의 연황색 오일(NMR에 의한 90% 초과의 순도)을 수득하였다.
단계 2: 무수 1,2-다이클로로에탄(100㎖)중 신선한 N,N-다이메틸아세트아마이드(26.3㎖, HPLC 등급) 및 분자체(4Å, 10g, 오븐에서 밤새 건조됨)의 용액을 N2하에 -15℃까지 냉각하였다. Tf2O(50㎖, 신선한 병)를 점적 깔대기를 사용하여 30분에 걸쳐 천천히 첨가하여 연황색 현탁액을 제조하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 1,2-다이클로로에탄(80㎖)중 1-(2,5-다이플루오로페닐)에탄올(22.4g, 단계 1의 조질 생성물) 및 무수 2,4,6-콜리딘(37.6㎖)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 48시간 동안 환류하였다. 반응물을 25℃까지 냉각하고, 물(450㎖)로 처리하고, 3 내지 4시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(100㎖)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 농축하였다. 120g ISCO 실리카 겔 컬럼상에서 정제하고, 구배 EtOAc/헵탄(3분내 0%, 47분내 0-50%)으로 용리하여 20g의 황색 오일을 수득하였다. 이와 같이 수득된 물질을 EtOAc/헵탄 구배(3분내 0%, 47분내 0-50%)로 용리하는 120g ISCO 컬럼상에서 재정제하여 황색 오일로서 7.2g의 목적 사이클로부탄온 생성물을 수득하였다.
표 1은 적절한 출발 물질을 사용하여 제조예 2에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조되는 화학식 VI의 추가의 비제한적인 환형 케톤을 제공한다. 다른 사이클로부탄온, 예컨대 3-페닐사이클로부탄온 및 3-(4-클로로페닐)사이클로펜탄온은 시판중이거나, 또는 실시예 225 내지 230에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009075737035-PCT00025
Figure 112009075737035-PCT00026
Figure 112009075737035-PCT00027
Figure 112009075737035-PCT00028
* 24 시간 환류됨
제조예 3
3-페녹시사이클로부탄온
단계 1: LiAlH4(0.119g, 3.1mmol)를 THF(20㎖)중 3-(벤질옥시)사이클로부탄온(0.500g, 2.84mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 25℃까지 가온하고, 3시간 동안 교반하고, H2O를 첨가하여 급랭시켰다. 반응물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 0.500g의 황색 오일을 수득하였다.
단계 2: NEt3(0.980㎖, 7.03mmol) 및 이어서 메탄설폰일 클로라이드(0.454㎖, 5.62mmol)를 DCM(40㎖)중 단계 1의 생성물(0.500g, 2.81mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반한 후, H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 소량의 불순물로 오염된 3-(벤질옥시)사이클로부틸 메탄설폰에이트(0.79g)를 수득하였다. 일부 조질 물질(0.25g)을 DMF(2㎖)중에서 페놀(0.092g) 및 Cs2CO3(0.434g)과 합하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 25℃까지 냉각하고, H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 MPLC 크로마토그래피(헵탄중 1-10% EtOAc로부터의 구배 용리)로 정제하여 0.115g의 투명한 오일을 수득하였다.
단계 3: 단계 2의 생성물(0.115g, 0.452mmol) 및 Pd 블랙(0.049g, 0.452mmol)을 MeOH(10㎖)중 폼산(0.5㎖)의 용액중에서 합하고, 밤새 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 반응물을 감압하에 농축하여 0.0823g의 조질 생성물을 수득하였다.
단계 4: 단계 3의 생성물을 DCM(5㎖)중 데스-마틴 퍼요오디난(0.211g)과 합하고, 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 1M NaOH에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 1M NaOH로 다시 세척하였다. 이어서, 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물(0.0768g)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) 3.22-3.32(m, 2H), 3.43-3.53(m, 2H), 4.93-4.99(m, 1H), 6.83-6.87(m, 2H), 6.96-7.01(m, 1H), 7.27-7.33(m, 2H).
제조예 4
3-(피리딘-2-일)사이클로부탄온
단계 1: 2-브로모피리딘(0.95㎖)을 THF(2.0M, 6㎖)중 i-PrMgCl의 냉각된 용액(0℃)에 적가하였다. 첨가가 완료된 때, 반응물을 25℃까지 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃까지 냉각한 후, 고체를 침전시켰다. THF(5㎖)를 첨가하고, 초음파 처리하여 현탁액을 수득하고, 3-(벤질옥시)사이클로부탄온(1.8g)을 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응물을 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(헵탄중 15-60% EtOAc로부터의 구배 용리)하여 불순한 황색 오일을 수득하고, 다시 크로마토그래피(CHCl3중 0-10% MeOH로부터의 구배 용리)하였다. 이러한 조작을 통해 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도의 밝은 황색 오일로서 3-(벤질옥시)-1-(피리딘-2-일)사이클로부탄올(0.4021g)을 수득하였다.
단계 2: DAST(0.32㎖)를 DCM(5㎖)중 단계 1의 생성물(0.40g)의 냉각된 용액(-78℃)에 주사기를 사용하여 적가하였다. -78℃에서 5분 동안 교반한 후, 반응물을 0℃까지 가온하고, 75분 동안 교반하고, 이어서 10㎖ H2O로 급랭시키고, EtOAc로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 크로마토그래피(헵탄중 0-40% EtOAc로부터의 구배 용리)로 정제하여 연황색 오일로서 2-(3-(벤질옥시)-1-플루오로사이클로부틸)피리딘(0.24g)(부분입체 이성질체의 약 2:1 혼합물)을 수득하였다.
단계 3: Pd 블랙(0.108g)을 MeOH(20㎖) 및 폼산(1㎖)중 단계 2의 생성물(0.24g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 N2하에 격렬하게 교반하였다. 약 1.5시간 후, 추가의 Pd 블랙(0.13g)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 Na2CO3으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 오일성 잔사를 수득하였다. 잔사를 크로마토그래피(CHCl3중 0-20% MeOH로부터의 구배 용리)로 정제하여 적당한 순도의 3-(피리딘-2-일)사이클로부탄올(0.0648g)을 수득하였다.
단계 4: PS-IBX(0.46g, 1.2mmol/g 적정량)를 DCM(4㎖)중 단계 3의 생성물(0.0648g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉하고, 25℃에서 밤새 교반한 후, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 MP 크로마토그래피(헵탄중 50% EtOAc로부터 100% EtOAc까지의 구배 용리)로 정제하여 오일성 잔사로서 표제 화합물(0.0118)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) 3.34-3.44(m, 2H), 3.47-3.56(m, 2H), 3.65-3.74(m, 1H), 7.13-7.17(m, 1H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.59-7.64(m, 1H), 8.58(d, 1H).
제조예 5
3-(5-메틸이소티아졸-3-일)사이클로부탄온
단계 1: 무수 THF(10㎖)중 3,3-다이메톡시사이클로부탄카복실산 N-메톡시-N-메틸아마이드(0.25g, 1.23mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각하였다. 프로핀일마그네슘 브로마이드(THF중 0.5M, 4.92㎖, 2.46mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 때, 반응물을 25℃까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 1N 수성 HCl에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 정제 없이 후속 반응에 사용되는 비결정성 황색 잔사로서 1-(3,3-다이메톡시사이클로부틸)부트-2-인-1-온을 수득하였다.
단계 2: H2O(0.5㎖)중 단계 1의 생성물(0.25g, 1.23mmol)의 현탁액을 0℃까지 냉각하였다. 하이드록실아민-O-설폰산(0.155g, 1.23mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체 NaHCO3(0.104g, 1.23mmol), 및 이어서 나트륨 수소 설파이드(H2O중 1.4M, 1.0㎖, 1.35mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 H2O로 희석하고, CHCl3으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 물질을 크로마토그래피(헵탄 10-50% EtOAc의 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(0.01g)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) 2.55(d, 3H), 3.37-3.51(m, 4H), 3.69-3.78(m, 1H), 6.83-6.85(m, 1H).
제조예 6
3-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)사이클로부탄온
단계 1: H2O(5.7㎖)중 NaOH(228mg, 5.7mmol)의 용액을 MeOH(11.4㎖)중 메틸 3,3-다이메톡시사이클로부탄카복실레이트(1g, 5.7mmol)에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이에틸 에터(30㎖)로 희석한 후, 중화시키고, 10% 시트르산 수용액(1 x 20㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 886mg의 무색 오일을 수득하였다.
단계 2: N,N-다이이소프로필에틸아민(0.34㎖, 2mmol) 및 TFFH(528mg, 2mmol), 이어서 (Z)-N'-하이드록시아세트아미딘(148mg, 2mmol)을 THF(10㎖)중 단계 1의 생성물(320mg, 2mmol)의 용액에 첨가하였다. 약간 발열성인 것에 주의하고, 반응 혼합물을 N2하에 25℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc(20㎖)로 희석하고, H2O(1 x 10㎖)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 900mg의 조질 물질을 수득하였다. 상기 물질을 EtOAc(30㎖)에 용해시키고, 0.5N HCl(15㎖) 및 이어서 포화 수성 NaHCO3(15㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 150mg의 불순한 생성물을 수득하였다. 수성 상을 DCM으로 재추출하여 추가로 100mg의 생성물을 수득하였다.
단계 3: 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF중 1M 용액 1.15㎖)를 THF(11.5㎖, 0.1M)중 단계 2의 생성물(250mg, 1.15mmol)의 용액에 첨가하고, 2시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(1 x 25㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 실리카 겔의 패드를 통과시키고, 농축하였다. 생성된 물질을 1:1 EtOAc:헵탄으로 용리하는 실리카 겔의 제 2 패드를 통과시켜 64mg의 오일을 수득하였다.
단계 4: 단계 3의 생성물(44mg, 0.22mmol)을 아세톤(0.9㎖, 0.25M)에 용해시키고, 촉매적인 요오드(6mg, 0.02mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc(5㎖)로 희석하고, 포화 나트륨 티오설페이트 수용액(5㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 오일로서 표제 화합물(38mg)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.42(s, 3H), 3.60(d, 4H), 3.82-3.91(m, 1H), 4.22(t, 1H).
제조예 7
3-하이드록시-3-페닐사이클로부탄온
단계 1: THF(14㎖, 0.2M)중 3-(벤질옥시)사이클로부탄온(0.5g, 2.84mmol)의 용액을 N2하에 -78℃까지 냉각하였다. 페닐 마그네슘 그리그나드(1.36㎖, 3.12mmol)를 주사기를 사용하여 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 25℃까지 가온하고, H2O(5 내지 10㎖)로 급랭시키고, EtOAc(40㎖)로 추출하여 463mg의 생성물을 수득하였다. 이어서, 수성 상을 염수로 희석하고, EtOAc(40㎖)로 재추출하여 추가로 170mg의 생성물을 수득하였다.
단계 2: 팔라듐 블랙(38mg, 0.36mmol)을 MeOH(36㎖, 0.05M)중 폼산의 4.4% 용액중 단계 1의 생성물(460mg, 1.81mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 팔라듐 블랙(140mg)의 추가 분획을 첨가하고, 반응물을 4일 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 촉매를 MeOH(20 내지 30㎖)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 농축하여 260mg의 회백색 고체를 수득하였다.
단계 3: PS-IBX(610mg, 1.2mmol/g, 0.73mmol)를 DCM(6㎖, 0.1M)중 단계 2의 생성물(100mg, 0.61mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2하에 25℃에서 교반하였다. 2시간 후, PS-IBX(610mg, 1.2mmol/g, 0.73mmol)의 추가 분획을 첨가하고, 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 수지를 DCM으로 세척하였다. 여액 및 세척액을 농축하여 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물(88mg)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) 3.39-3.55(m, 2H), 3.55-3.69(m, 2H), 7.34-7.49(m, 5H), 7.53(d, 1H).
제조예 8
3-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)사이클로부탄온
단계 1: 하이드라진(0.36㎖, 11.49mmol)을 MeOH(11.5㎖, 0.5M)중 메틸 3,3-다이메톡시사이클로부탄카복실레이트(1g, 5.75mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2하에 밤새 65℃까지 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축하여 1.0g의 백색 고체를 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물(228mg, 1.3mmol)을 트라이메틸오르토아세테이트(0.84㎖, 6.5㎖)에서 현탁시키고, N2하에 3일 동안 가열 환류하였다. 이어서, 반응물을 농축하여 오일로서 생성물(229mg)을 수득하였다.
단계 3: 요오드(8mg, 0.03mmol)를 아세톤(1.2㎖)중 단계 2의 생성물(60mg, 0.3mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc(15㎖)로 희석하고, 포화 나트륨 티오설페이트 수용액(15㎖)으로 세척하였다. 유기물을 분리하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물(56mg)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.47-2.55(m, 3H), 3.19(d, 3H), 3.54-3.61(m, 2H).
제조예 9
3-(3-메틸이속사졸-5-일)사이클로부탄온
단계 1: 고체 NaOH(2.5g, 62mmol)를 2:1 MeOH:물(30㎖)중 메틸 3,3-다이메톡시사이클로부탄카복실레이트(1.74g, 10mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(100㎖)중 1:1 에터:시트르산에 붓고, 층을 분리하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척한 후, 건조하고, 여과하고, 농축하여 1.0g의 무색 고체를 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물(1.0g, 6.24mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.91g, 9.37mmol), N-하이드록시벤조트라이아졸(1.27g, 9.37mmol) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 HCl(1.8g, 9.37mmol)을 무수 DMF(12㎖)중에서 합하였다. 다이이소프로필에틸아민(2.42g, 18.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하에 25℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 물로 희석하고, 1:1 다이에틸 에터:에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 물(3회), 물중 10% 시트르산, 물, 물중 1.0N NaOH 및 염수로 세척하고, 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 추가 정제 없이 후속 단계에 사용되는 0.5g의 무색 오일을 수득하였다.
단계 3: nBuLi(헥산중 2.5M 용액 2.36㎖, 5.9mmol)를 0℃의 THF(6㎖)중 아세톤 옥심(0.216g, 2.95mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 단계 2의 생성물(0.5g, 2.95mmol)을 THF(2㎖)중 용액으로서 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0.5㎖ 농축 H2SO4를 함유하는 10㎖의 4:1 THF:H20에 붓고, 65℃에서 1시간 동안 가열한 후, 혼합물을 빙랭 물로 희석하고, 고체 NaHCO3으로 중화시키고, 에터(2회)로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척한 후, 건조하고, 여과하고, 농축하여 추가 정제 없이 사용되는 연황색 검으로서 표제 화합물 0.17g을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) 5.93(s, 1H), 3.68(m, 1H), 3.2-3.5(m, 4H), 2.3(s, 3H).
제조예 10
메틸 4-옥소-1-((트랜스)-3-페닐사이클로부틸)피페리딘-2-카복실레이트
3-사이클로부탄온(1당량), 4Å 분자체 및 AcOH(1.5당량)를 THF(0.1M) 및 MeOH(0.4M)중 메틸 4-옥소피페리딘-2-카복실레이트(1당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, MP-사이아노보로하이드라이드 수지(1.2당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반한 후, DCM(2배 부피)으로 희석하고, 여과하고, 수지를 추가의 DCM(5 내지 10㎖)으로 세척하였다. 유기물을 포화 수성 NaHCO3(동 부피)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 이와 같이 수득된 물질을 컬럼 크로마토그래피(콤비플래시(Combiflash), 40분에 걸쳐 헵탄중 0-100% EtOAc를 사용한 구배 용리)로 정제하여 오일로서 표제 화합물(347mg)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.03(q, 2H), 2.44(t, 2H), 2.53-2.63(m, 5H), 2.83-2.95(m, 2H), 3.09(s, 2H), 3.12-3.23(m, 1H), 3.77(s, 3H), 7.17-7.26(m, 2H), MS ESI+ m/z(M+H)+ 288.2.
제조예 11
(3R,4R)-4-[3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산
단계 1: NaBH4(18.9g, 498.8mmol)를 MeOH(3.2ℓ)중 (3R,4R)-1-tert-부틸 3-메틸 4-(3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-옥소프로필)피페리딘-1,3-다이카복실레이트(207g, 453.4mmol)의 냉각된 용액(0℃)(문헌[J. Org. Chem. 2006, 71, 9045-9050])에 분할식으로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 25℃까지 가온하고, 90분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압하에 농축하고, 잔사를 에터 및 포화 NH4Cl 수용액 사이에서 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에터로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축 건조하여 부분입체 이성질체의 혼합물로서 밝은 황색 고체(192.2g)를 수득하였다. 부분입체 이성질체(부분입체 이성질체 A 및 부분입체 이성질체 B)를 키랄팩 AD(10cm x 50cm) 컬럼을 사용하고 250㎖/분의 유속으로 85:15 헵탄:EtOH로 용리하는 키랄 크로마토그래피를 통해 분리하였다.
단리된 부분입체 이성질체를 키랄팩 AD-H 5㎛ 컬럼(이동 상 80:20:0.2 헵탄:EtOH:DEA, 유속 1.5㎖/분)을 사용하여 분석하였다. 상기 조건하에, 부분입체 이성질체 A는 6.996분의 체류 시간을 가졌고, 부분입체 이성질체 B는 7.672분의 체류 시간을 가졌다.
상기한 바와 같은 부분입체 이성질체 A 및 B는 키랄 산 클로라이드에 의해 부분적으로 유도체화되어 상응하는 에스터를 형성한다. 모셔(Mosher)의 방법에 따른 1H 및 19F NMR 스펙트럼(예를 들어, 문헌[J. Am Chem. Soc. 1973, 95, 512] 및 문헌[J. Org. Chem. 1973, 38, 2143] 참고)을 사용하여 하이드록실 기를 갖는 벤질계 입체 중심의 입체 화학적인 배열을 지정하였다. 이러한 분석은 R 배열을 갖는 부분입체 이성질체 A 및 S 배열을 갖는 부분입체 이성질체 B의 지정을 지지한다. 이러한 기술이 또한 본 발명의 다른 화합물 및 화학적인 중간체의 입체 화학적인 배열을 확인하는데 사용될 수 있다.
부분입체 이성질체 B를 크로마토그래피(헵탄중 20-50% EtOAc로부터 100% EtOAc까지의 구배 용리)로 더욱 정제하여 황색 고체로서 단일 부분입체 이성질체인 생성물(47.32g)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 8.55(br d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.11(d, 1H), 5.21(dd, 1H), 3.92-3.82(m, 4H), 3.73-3.62(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.14(dd, 1H), 3.03-2.83(m, 1H), 2.51(s, 1H), 1.91-1.59(m, 6H), 1.44-1.32(m, 10H).
단계 2: 부분입체 이성질체 B (3R,4R)-4-[3-(S)-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-1,3-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 3-메틸 에스터(25.0g, 54.5mmol) 및 염산(6M 수용액, 1.663ℓ, 9,977mmol)을 합하고, 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고, 농축하여 거의 건조하였다. 잔류하는 물질을 최소 부피의 물에 용해시키고, 6N 수성 NaOH를 첨가함으로써 pH를 약 pH 7로 조정하고, 재농축하였다. 이와 같이 수득된 물질을 1ℓ의 9:1 DCM/MeOH로 트라이투레이팅하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축 건조하고, 진공하에 건조하여 갈색 고체로서 표제 화합물(19.69g)을 수득하였다. 고체의 원소 분석은 염 형태의 잠재적인 혼합물을 나타냈다: 측정치 C 61.54, H 7.46, N 7.35, Cl 3.76, Na 0.30; LCMS M+ 1=345; 체류 시간(극성)=0.35분; 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 8.66(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.36-7.31(m, 2H), 5.23-5.17(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.18-3.05(m, 3H), 2.78-2.68(m, 2H), 2.08-1.95(m, 1H), 1.76-1.65(m, 1H), 1.63-1.43(m, 5H).
제조예 12
3-플루오로-6-메톡시퀴놀린
단계 1: LiOH·H2O(1,893g, 45.12mol)를 25℃인 메탄올(40ℓ)중 다이메틸 2-플루오로말론에이트(2,945g, 19.62mol)의 용액에 하나의 분획으로 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 온도를 약 40 내지 45℃까지 상승시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 약 16시간 동안 약 40℃까지 가열한 후, 반응물을 여과하여 고체를 수집하였다. 여액을 농축 건조하여 고체 잔사를 수득하였다. 모든 고체를 합하고, 약 30 내지 35℃에서 진공 오븐에서 건조하여 모든 미량의 메탄올을 가공 전에 제거하였다. 건조된 고체를 물(4.5ℓ)에 용해시키고, MTBE(22ℓ)와 혼합하였다. 얼음을 첨가하여 혼합물을 냉각하고, 12M HCl(3.5ℓ)을 사용하여 pH 1까지 산성화시키고, 반응 온도를 약 20℃ 미만으로 유지하기에 필요한 추가의 얼음을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE(4 x 4ℓ)로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 오일성 고체 생성물을 수득하고, 건조 트레이로 옮기고, 30 내지 35℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조하였다. 건조 후, 생성물(1,894g)은 백색 분말이었다.
단계 2: 단계 1의 생성물(1,109g, 9.09mol)을 POCl3(7.0ℓ)과 합하고, 약 85℃까지 가열하여 모든 고체를 용해시켰다. 고체가 용해되었을 때, 반응물을 물 욕에서 60℃까지 냉각한 후, p-아니시딘(1,119g, 9.09mol)을 1시간에 걸쳐 분할식으로 첨가하였다. 각각의 p-아니시딘 첨가에 따른, 신속한 기체 생산의 짧은 지속 시간 및 약간의 발열에 주의하였다. 첨가가 완료되었을 때, 반응물을 2시간 동안 천천히 가열 환류하였다(약 100 내지 105℃). 반응 온도가 80℃ 이상에 도달함에 따라 매우 격렬한 기체 생산이 발생하였다. 분취액을 얼음으로 급랭시키고, NH4OH를 사용하여 약 pH 9까지 염기화시키고, 높은 발열 반응을 제어하는데 필요한 추가의 얼음을 첨가함으로써, 반응 진행을 모니터링하였다. 생성된 고체를 여과하고, TLC(7:3 헥산/EtOAc)로 분석하였다. p-아니시딘이 소비되었을 때, 진공 증류에 의해 과량의 POCl3을 반응물로부터 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각한 후, 격렬하게 교반하면서 얼음(35.0Kg)에 부었다. 반응 온도를 20℃ 미만으로 유지하기에 필요한 추가의 얼음을 첨가하면서, 생성된 슬러리를 30 내지 40분 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 20℃ 미만으로 유지하기에 필요한 추가의 얼음을 첨가하면서(약 45Kg의 얼음이 필요함), 용액이 pH 9.5일 때까지 NH4OH(약 30ℓ)를 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 수집된 고체를 따뜻한 물(5ℓ)로 트라이투레이팅하고, 여과에 의해 수집하고, 추가의 물(1ℓ)로 세척하였다. 습윤 고체(3.2Kg)를 EtOAc(9ℓ)에 첨가하고, 가열 용해시켰다. 용액을 40ℓ 분별 깔대기로 옮기고, 물 층(1.4ℓ)을 분리하였다. 탈색 챠콜을 여전히 따뜻한 유기 층에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 3ℓ의 부피까지 농축하여 슬러리를 수득하고, 냉동기에서 -20℃까지 냉각하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하고, 차가운 EtOAc(2 x 250㎖) 및 MTBE(2 x 250㎖)로 세척하고, 35 내지 40℃에서 진공 오븐중에 건조하여 밝은 갈색 분말(808g)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.91(d, J=9.1Hz, 1H), 7.38(dd, J=9.1, 2.9Hz, 1H), 7.32(d, J=2.9Hz, 1H), 3.98(s, 3H). MS m/z 246.1(M+H).
단계 3: 라니 니켈(150g)의 제 1 분획을 메탄올(7ℓ) 및 NH3/MeOH(7ℓ)중 단계 2의 생성물(808g, 3.28mol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 150psi에서 수소화하였다. 라니 니켈(150g)의 제 2 분획을 18시간 후에 첨가하고, 라니 니켈(100g)의 제 3 분획을 42시간 후에 첨가하고, 최종 분획(50g)을 50시간 후에 첨가하였다. 반응 진행을 TLC(7:3 헥산/EtOAc)로 모니터링하였다. 약 65시간 후, 다이콜라이트(200g)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 메탄올로 세척하면서 2 GF 패드 및 다이콜라이트의 층을 통해 여과하였다. 여액을 농축 건조하여 암색 오일을 수득하고, 용해될 때까지 MTBE(600㎖)와 함께 가온하였다. 이어서, 탈색 챠콜을 첨가하고, 혼합물을 고온 여과하였다. 여액을 진탕하면서 천천히 냉각하여 생성물을 침전시켰다. 생성된 진한 혼합물을 -20℃까지 냉각한 후, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 차가운(-20℃ 미만) MTBE(2 x 100㎖)로 세척하고, 30 내지 35℃에서 진공 오븐중에 건조하여 갈색 고체(미세 바늘)로서 표제 화합물(489g)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) 8.64(d, J=2.9Hz, 1H), 7.98(d, J=9.1Hz, 1H), 7.65(dd, J=9.1, 2.9Hz, 1H), 7.31(dd, J=9.1, 2.9Hz, 1H), 7.01(d, J=2.9Hz, 1H), 3.92(s, 3H). MS m/z 178.19(M+H).
실시예 1
(3R,4R)-4-[3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-(3-페닐사이클로부틸)-피페리딘-3-카복실산
단계 1: 메틸 (3R,4R)-1-tert-부틸-4-(3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)피페리딘-1,3-다이카복실레이트(17.44g, 38.03mmol)(제조예 11의 단계 1에서 제조됨)를 HCl/다이옥산(4M, 200㎖)에 용해시키고, 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 생성된 물질을 1N 수성 NaOH 및 에터 사이에서 분할하고, 수성 층을 에터로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 고체로서 메틸 (3R,4R)-4-(3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)피페리딘-3-카복실산(6.8g)을 수득하였다. 상기 물질 및 비누화 생성물의 부가적인 양을 추가의 추출 후처리를 통해 단리할 수 있다.
단계 2: 메틸 (3R,4R)-4-(3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)피페리딘-3-카복실산(2.84g, 7.92mmol)을 THF(25㎖), MeOH(25㎖) 및 H2O(12.5㎖)에 용해시키고, LiOH(0.949g, 39.6mmol)로 처리하고, 40℃에서 밤새 반응시켰다. 이어서, 반응물을 H2O로 희석하고, 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 약 3까지 pH를 조정하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 수성 층을 농축하고, 잔사를 벤젠으로 공비혼합하였다. 생성된 매스를 진공하에 건조한 후, MCX 컬럼상 이온-교환 크로마토그래피로 정제하여 (3R,4R)-4-[3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산(0.930g)을 수득하였다.
단계 3: (3R,4R)-4-[3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산(0.825g), 3-페닐사이클로부탄온(0.700g), AcOH(0.275㎖) 및 4Å 분자체(약 25mg)를 THF(20㎖) 및 MeOH(16㎖)에서 합하고, 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. NaCNBH3(0.302g)을 하나의 분획으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O로 희석하고, 1M 수성 NaOH를 사용하여 pH 6 내지 7로 조정하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 크로마토그래피(CHCl3중 1-25% MeOH 구배 용리)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.6767g)을 수득하였다. LCMS: 2.21분, M+1 475(극성).
실시예 1의 표제 화합물(665mg)을 키랄 HPLC 분리(키랄셀 OD-H 컬럼(3cm x 25cm), 이동 상 70:30 CO2:MeOH, 유속 65㎖/분)하여 이의 용리 순서를 기준으로 부분입체 이성질체 A, B 및 C를 수득하였다.
실시예 2
부분입체 이성질체 A(219.7mg), 단일 거울상 이성질체는 제 1 상대 용리 HPLC 피크였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 8.68(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.35-7.12(m, 7H), 5.37(br d, 1H), 3.95(s, 3H), 3.22-3.10(m, 2H), 3.04(d, 1H), 2.90(p, 1H), 2.74(s, 1H), 2.68-2.52(m, 2H), 2.32-2.22(m, 1H), 2.16-1.96(m, 4H), 1.74-1.46(m, 6H). 개별 합성에서, (3R,4R)-4-[3-(S)-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산(부분입체 이성질체 B를 사용하여 제조예 11의 단계 2로부터)을 (3R,4R)-4-[3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산(실시예 1의 단계 2로부터) 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법을 반복하였다. 생성된 생성물의 1H NMR 스펙트럼은 실시예 2의 생성물의 1H NMR 스펙트럼에 상응하였다. 결과는 실시예 2의 부분입체 이성질체 A(실시예 1의 생성물의 분해에 의해 수득됨)가 하이드록실 기를 갖는 벤질계 입체 중심에서 S 배열을 갖는 것을 나타낸다.
실시예 3
부분입체 이성질체 B(226.9mg), 미확인 절대 배열의 단일 거울상 이성질체는 제 2 상대 용리 HPLC 피크였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ(ppm) 8.69(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.34-7.13(m, 7H), 5.27(dd, 1H), 3.89(s, 3H), 3.26-3.02(m, 3H), 2.94(p, 1H), 2.81(s, 1H), 2.68-2.53(m, 2H), 2.18-1.45(m, 11H). 개별 합성에서, (3R,4R)-4-[3-(R)-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산(부분입체 이성질체 A를 사용하여 제조예 11의 단계 2로부터)을 (3R,4R)-4-[3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산(실시예 1의 단계 2로부터) 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법을 반복하였다. 생성된 생성물의 1H NMR 스펙트럼은 실시예 3의 생성물에 대한 1H NMR 스펙트럼에 상응하였다. 결과는 실시예 3의 부분입체 이성질체 B(실시예 1의 생성물의 분해에 의해 수득됨)가 하이드록실 기를 갖는 벤질계 입체 중심에서 R 배열을 갖는 것을 나타낸다.
실시예 4
부분입체 이성질체 C(65.3mg), 다른 부분입체 이성질체의 혼합물은 마지막 상대 용리 피크였다.
표 2는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조된 화학식 I의 추가의 비제한적인 화합물을 제공한다. 달리 나타내지 않는 한, LCMS 데이터는 표준 조건을 사용하여 획득되었다.
Figure 112009075737035-PCT00029
Figure 112009075737035-PCT00030
Figure 112009075737035-PCT00031
Figure 112009075737035-PCT00032
Figure 112009075737035-PCT00033
a 출발 아민은 다이클로라이드 염였고, 1.1mmol의 N,N-이소프로필에틸아민을 AcOH에 대해 치환하였다.
b 제조예 11의 단계 2의 생성물을 사용하여 제조하였다(부분입체 이성질체 B를 사용함).
c 조질 생성물 혼합물을 제조용 HPLC(5-60% ACN의 구배 용리: 0.1% 폼산을 함유하는 H2O, 9 내지 11분의 범위(엑스테라(Xterra) 30 x 50 C18 컬럼))로 정제하였다.
d 조질 생성물 혼합물을 HPLC(ACN중 0.1% 폼산 0-55%의 구배 용리: 0.1% 폼산을 함유하는 H2O)로 정제하였다.
e 제조예 11의 부분입체 이성질체 A를 제조하였다.
* LC 방법(극성 조건)
† CHCl3/MeOH 용리 시스템을 사용하는 크로마토그래피에 의한 부분입체 이성질체(벤질계 알콜 중심)의 분리.
‡ 하기 조건을 사용하는 키랄 크로마토그래피에 의해 부분입체 이성질체를 분리하였다.
± 5:4:1 EtOAc/CHCl3/MeOH로 용리하는 MP 크로마토그래피에 의한 부분입체 이성질체(벤질계 알콜 중심)의 부분적인 분리.
실시예 14
키랄 크로마토그래피(이동 상 0.2% DEA를 갖는 헵탄:EtOH(70/30) 및 500㎖/분의 유속을 사용하는 키랄팩 AD(10cm X 50cm))하여 DEA 염으로서 하기 분리된 부분입체 이성질체(실시예 15 및 16)를 수득하였다. 이어서, 각각의 부분입체 이성질체를 하기와 같이 개별적으로 후처리하였다. 염을 DCM에 용해시키고, 0.1N HCl 용액으로 4회 추출하였다. 이어서, 1N NaOH를 첨가하여 수성 층을 pH 6 내지 7까지 중화시키고, DCM으로 3회 추출하였다. 이어서, 유기 층을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 포말성 고체를 수득하였다.
실시예 15
(부분입체 이성질체 1, 0.6212g). 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 8.54(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.15-7.31(m, 6H), 5.51(q, 1H), 3.95(s, 3H), 3.12-3.23(m, 2H), 3.07(d, 1H), 2.88-2.96(m, 1H), 2.75(s, 1H), 2.54-2.68(m, 2H), 1.97-2.16(m, 6H), 1.56-1.80(m, 5H).
실시예 16
(부분입체 이성질체 2, 0.6144g). 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 8.54(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.16-7.32(m, 6H), 5.48(q, 1H), 3.95(s, 3H), 3.10-3.26(m, 2H), 3.06(d, 1H), 2.87-2.97(m, 1H), 2.83(s, 1H), 2.46-2.68(m, 3H), 1.98-2.16(m, 4H), 1.56-1.92(m, 5H), 1.34-1.46(m, 1H).
실시예 17
키랄 크로마토그래피(70/30 CO2/EtOH 이동 상 및 10.0㎖/분의 유속을 사용하는 키랄팩 OD-H(10cm x 250cm))하여 하기 분리된 부분입체 이성질체(실시예 18 및 19)를 수득하였다.
실시예 18
부분입체 이성질체 1(62.5mg)은 3.18분의 체류 시간을 가졌다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 8.48(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.06-7.15(m, 1H), 6.75-6.84(m, 2H), 5.48(q, 1H), 3.92(s, 3H), 3.30-3.42(m, 1H), 3.16(d, 1H), 3.04(d, 1H), 2.86-2.96(m, 1H), 2.48-2.76(m, 3H), 2.28-2.39(m, 2H), 1.97-2.17(m, 4H), 1.50-1.80(m, 5H).
실시예 19
부분입체 이성질체 2(71.7mg)는 5.51분의 체류 시간을 가졌다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 8.53(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.08-7.16(m, 1H), 6.76-6.84(m, 2H), 5.47(q, 1H), 3.94(s, 3H), 3.32-3.43(m, 1H), 3.20(d, 1H), 3.04(d, 1H), 2.86-2.96(m, 1H), 2.81(s, 1H), 2.59-2.70(m, 2H), 2.45-2.56(m, 1H), 2.35(q, 2H), 2.00-2.14(m, 2H), 1.81-1.91(m, 1H), 1.55-1.80(m, 4H), 1.33-1.43(m, 1H). 소량의 분명한 부분입체 이성질체성 불순물에 의해 오염되었다.
실시예 25
제조예 11의 단계 2의 생성물(부분입체 이성질체 B를 사용함) 및 (트랜스)-2-페닐사이클로프로판카브알데하이드를 사용하여 백색 고체(160mg)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD): δ(ppm) 8.62(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.42(br s, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.22(t, 2H), 7.15-7.07(m, 3H), 5.37(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.73-3.61(m, 1H), 3.48(br t, 1H), 3.19-3.10(m, 1H), 3.09-2.99(m, 1H), 2.97-2.84(m, 2H), 2.69(br s, 1H), 2.18(br t, 1H), 2.06-1.94(m, 1H), 1.93-1.61(m, 6H), 1.45-1.35(m, 1H), 1.23-1.00(m, 2H).
실시예 26
제조예 11의 단계 2의 생성물(부분입체 이성질체 B를 사용함) 및 (트랜스)-2-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로프로판카브알데하이드를 사용하여 백색 고체(270mg)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD): δ(ppm) 8.63(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.42(br s, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.08-6.99(m, 1H), 6.94-6.86(m, 1H), 6.84-6.77(m, 1H), 5.37(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.75-3.63(m, 1H), 3.55-3.45(m, 1H), 3.29-3.22(m, 1H), 3.18-3.06(m, 1H), 3.03-2.87(m, 2H), 2.70(s, 1H), 2.24-2.12(m, 2H), 1.97-1.60(m, 6H), 1.59-1.45(m, 1H), 1.25-1.07(m, 2H).
실시예 27
제조예 11의 단계 2의 생성물(부분입체 이성질체 B를 사용함) 및 3-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로부탄온을 사용하여 사이클로부틸 부분입체 이성질체의 약 9:1 시스:트랜스 혼합물로서 백색 고체(1.19g)를 수득하였다. 상기 물질의 일부(750mg)를 키랄 크로마토그래피(85:15(CO2:MeOH) 이동 상 및 10㎖/분의 유속을 사용하는 키랄셀 OJ-H(10cm x 250cm))하여 98% 부분입체 이성질체성 순도의 백색 고체로서 시스 부분입체 이성질체(418.8mg)를 수득하였다. 1H NMR(500MHz, CDCl3): δ(ppm) 8.63(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.33-7.24(m, 2H), 7.10(p, 1H), 6.78(p, 2H), 5.34(dd, 1H), 3.93(s, 3H), 3.42-3.32(m, 1H), 3.21(d, 1H), 3.07(d, 1H), 2.98(p, 1H), 2.85-2.55(m, 3H), 2.39(p, 2H), 2.16(p, 3H), 1.75-1.52(m, 6H).
실시예 37
백색 고체 포말로서 사이클로부탄 고리상 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물을 갖는 알콜 부분입체 이성질체의 95:5 초과 혼합물(64.4mg, 72%)을 제조용 HPLC(5-50% CH3CN: 0.1% 폼산을 함유하는 H20, 엑스테라 30 x 50 C18 컬럼상에서 10분)로 정제하여 수득하였다. 알콜 입체 중심에서의 배열을 공지된 화합물과 비교하여 지정하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.77-1.94(br. m, 6H), 2.10(br. s., 1H), 2.25(m, 1H), 2.44-2.54(m, 2H), 2.74(m, 2H), 2.84-3.00(br. s., 3H), 3.32-3.49(m, 2H), 3.61(m, 1H), 3.94(s, 3H), 5.37(t, J=4.15Hz, 1H), 6.83-6.96(m, 2H), 7.26-7.36(m, 1H), 7.36-7.46(m, 2H), 7.65(d, J=4.57Hz, 1H), 7.91(d, J=9.14Hz, 1H), 8.63(d, J=4.57Hz, 1H).
실시예 40
백색 고체 포말로서 사이클로부탄 고리상 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물을 갖는 알콜 부분입체 이성질체의 95:5 초과 혼합물(37.1mg, 41%)을 제조용 HPLC(5-50% CH3CN: 0.1% 폼산을 함유하는 H20, 엑스테라 30 x 50 C18 컬럼상에서 10분)로 정제하여 수득하였다. 알콜 입체 중심에서의 배열을 공지된 화합물과 비교하여 지정하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.60-1.90(m, 5H), 1.94(br. m, 1H), 2.10(br. m., 1H), 2.26(m, 1H), 2.40-2.54(m, 2H), 2.70-3.20(br. m, 5H), 3.34-3.51(m, 2H), 3.63(m, 1H), 3.95(s, 3H), 5.37(t, J=4.57Hz, 1H), 6.91-7.10(m, 3H), 7.36-7.47(m, 2H), 7.66(d, J=4.57Hz, 1H), 7.91(d, J=9.97Hz, 1H), 8.64(d, J=4.57Hz, 1H).
실시예 41
백색 고체 포말로서 사이클로부탄 고리상 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물을 갖는 알콜 부분입체 이성질체의 95:5 초과 혼합물(59.1mg, 58%)을 제조용 HPLC(5-60% CH3CN: 0.1% 폼산을 함유하는 H20, 엑스테라 30 x 50 C18 컬럼상에서 13분)로 정제하여 수득하였다. 알콜 입체 중심에서의 배열을 공지된 화합물과 비교하여 지정하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.69-1.93(br. m., 7H), 2.00-2.30(m, 2H), 2.31-2.51(m, 1H), 2.71-2.97(m, 5H), 3.16(m, 1H), 3.23(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.94(s, 3H), 5.36(t, J=7.89Hz, 1H), 7.26(m, 3H), 7.38-7.43(m, 4H), 7.52(m, 4H), 7.64(d, J=4.57Hz, 1H), 7.91(d, J=9.55Hz, 1H), 8.63(d, J=4.57Hz, 1H).
실시예 45
제조용 HPLC(5-60% CH3CN: 0.1% 폼산을 함유하는 H20, 엑스테라 30 x 50 C18 컬럼상에서 9분)로 정제하여 사이클로부탄 고리상 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물을 갖는 알콜 부분입체 이성질체(약 1:1)의 백색 고체 포말로서 표제 화합물(354.3mg, 59%)을 수득하였다. 혼합물을 키랄 제조용 HPLC(70/30 CO2/MeOH)를 사용하여 하기 화합물을 수득하였다.
실시예 46
(3R,4R)-1-(3-사이클로펜틸사이클로부틸)-4-[(3R)-3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산을 고체 백색 포말로서 사이클로부탄 고리상 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물을 갖는 알콜 부분입체 이성질체의 95:5 혼합물(25.6mg 4.2%)로서 2.43 내지 2.80분으로부터 단일 피크로서 용리하였다. 주요 이성질체에 대해서, 알콜 입체 중심에서의 배열을 공지된 화합물과 비교하여 지정하였다. 1H NMR은 2개의 화합물의 혼합물을 나타낸다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.11(m, 2H), 1.30-2.11(br. m., 18H), 2.35-2.45(br. m., 3H), 2.70-2.87(m, 2H), 3.30-3.46(m, 2H), 3.94(s, 3H), 5.35(t, J=5.40Hz, 1H), 7.37(d, J=3.32Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.60(d, J=4.57Hz, 1H), 7.91(d, J=9.14Hz, 1H), 8.62(d, J=4.57Hz, 1H).
실시예 47
(3R,4R)-1-(3-사이클로펜틸사이클로부틸)-4-[(3S)-3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산을 고체 백색 포말로서 사이클로부탄 고리상 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물을 갖는 알콜 부분입체 이성질체의 95:5 혼합물(44.3mg 7.3%)로서 3.13 내지 4.69분으로부터 단일 피크로서 용리하였다. 알콜 입체 중심에서의 배열을 공지된 화합물과 비교하여 지정하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.09(br. s., 2H), 1.37-1.90(br. m., 16H), 1.92-2.18(br. m., 2H), 2.38(br. s., 2H), 2.70(br. s., 3H), 3.34-3.43(br. s., 2H), 3.85-3.99(s, 3H), 5.36(br. m., 1H), 7.36-7.39(br. m., 2H), 7.63(d, J=4.15Hz, 1H), 7.90(d, J=9.14Hz, 1H), 8.62(d, J=4.15Hz, 1H).
실시예 48
(3R,4R)-1-(3-사이클로펜틸사이클로부틸)-4-[(3S)-3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산을 고체 백색 포말로서 사이클로부탄 고리상 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물을 갖는 알콜 부분입체 이성질체의 95:5 혼합물(57.0mg 9.4%)로서 4.42 내지 5.40분으로부터 단일 피크로서 용리하였다. 주요 이성질체에 대해서, 알콜 입체 중심에서의 배열을 공지된 화합물과 비교하여 지정하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.12(m, 2H), 1.44-2.11(br. m., 18H), 2.38(br. m., 2H), 2.70(br. m., 3H), 3.29(br. m., 1H), 3.43(m, 2 1) 3.93(s, 3H), 5.35(t, J=5.40Hz, 1H), 7.35-7.43(m, 2H), 7.60(d, J=4.15Hz, 1H), 7.91(d, J=9.14Hz, 1H), 8.63(d, J=4.15Hz, 1H).
실시예 56
백색 고체 포말로서 사이클로부탄 고리상 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물을 갖는 알콜 부분입체 이성질체의 95:5 초과 혼합물(92.3mg, 84.6%)을 제조용 HPLC(5-50% CH3CN: 0.1% 폼산을 함유하는 H20, 엑스테라 30 x 50 C18 컬럼상에서 9분)로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.64-2.02(m, 6H), 2.06(br. s., 3H), 2.08(s, 3H), 2.41(m, 1H), 2.73(m, 2H), 2.84(br. s., 3H), 3.31-3.43(m, 2H), 3.59(m 1H), 3.93(s, 3H), 5.37(m, 1H), 6.87(t, J=8.93Hz, 1H), 6.97(d, J=7.89Hz, 1H), 7.09-7.19(m, 1H), 7.34-7.44(m, 2H), 7.65(d, J=4.57Hz, 1H), 7.90(d, J=9.14Hz, 1H), 8.63(d, J=4.57Hz, 1H).
실시예 59
부분입체 이성질체 A(4.5mg)를 (제조용 HPLC 및 실리카 크로마토그래피 후) 백색 고체로서 85% d.e.(부분입체 이성질체성 과량) 초과로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.53(br. m., 1H), 1.78(br. m., 1H), 1.85(m, 2H), 2.15-2.32(m, 1H), 2.21(m, 2H), 2.40(br. m., 1H), 2.54(m, 1H), 2.66(br. s., 1H), 2.79(m, 4H), 3.46(m, 2H), 3.61(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.94(s, 3H), 5.48(m, 1H), 6.93-7.14(m, 3H), 7.33(dd, J=9.14, 2.49Hz, 1H), 7.89(d, J=9.14Hz, 1H), 7.96(d, J=2.49Hz, 1H), 8.52(d, J=1.66Hz, 1H).
실시예 60
부분입체 이성질체 B(4.9mg)를 (제조용 HPLC 및 실리카 크로마토그래피 후) 백색 고체로서 90% d.e.(부분입체 이성질체성 과량) 초과로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.12-1.35(m, 2H), 1.74-1.91(m, 4H), 1.94-2.14(m, 1H), 2.17-2.35(m, 1H), 2.39(m,2H), 2.74(br. m., 5H), 3.34-3.58(m, 3H), 3.94(s, 3H), 5.50(t, J=7.27Hz, 1H), 6.92-7.13(m, 3H), 7.33(dd, J=9.14, 2.49Hz, 1H), 7.90(d, J=9.14Hz, 1H), 8.00(d, J=2.49Hz, 1H), 8.53(d, J=1.66Hz, 1H).
실시예 61
백색 고체 포말로서 사이클로부탄 고리상 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물을 갖는 알콜 부분입체 이성질체의 95:5 초과 혼합물(66.5mg, 85%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.64-2.10(br., m, 6H), 2.26(s, 3H), 2.39-2.59(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.72(m, 2H), 2.86(br. m., 4H), 3.38(m, 2H), 3.63(m, 2H), 3.94(s, 3H), 5.37(t, J=4.15Hz, 1H), 6.86(d, J=9.97Hz, 1H), 6.97(d, J=4.98Hz, 1H), 7.06(d, J=7.06Hz, 1H), 7.35-7.50(m, 2H), 7.67(d, J=4.57Hz, 1H), 7.90(d, J=9.55Hz, 1H), 8.64(d, J=4.57Hz, 1H).
실시예 62
백색 고체 포말로서 사이클로부탄 고리상 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물을 갖는 알콜 부분입체 이성질체의 95:5 초과 혼합물(47.9mg, 55%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.77-1.99(br. m., 6H), 2.11(br. s., 1H), 2.30(m, 1H), 2.54(m, 2H), 2.82-3.04(br. m., 5H), 3.34-3.40(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.62-3.72(m, 1H), 3.94(s, 3H), 5.37(m, 1H), 7.23(t, J=9.14Hz, 1H), 7.35-7.43(m, 2H), 7.55-7.70(m, 3H), 7.91(d, J=9.14Hz, 1H), 8.64(d, J=4.57Hz, 1H).
실시예 63
백색 고체 포말로서 사이클로부탄 고리상 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물을 갖는 알콜 부분입체 이성질체의 95:5 초과 혼합물(71.8mg, 75.5%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.59-2.16(br. m., 7H), 2.58(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.86(br. s., 5H), 3.33(br. s., 1H), 3.59(m, 2H), 3.94(s, 3H), 5.37(m, 1H), 6.97-7.06(m, 1H), 7.14-7.23(m, 2H), 7.35-7.43(m, 2H), 7.67(d, J=4.57Hz, 1H), 7.91(d, J=9.55Hz, 1H), 8.64(d, J=4.57Hz, 1H).
실시예 64
백색 고체 포말로서 사이클로부탄 고리상 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물을 갖는 알콜 부분입체 이성질체의 95:5 초과 혼합물(61.9mg, 76%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.60-2.20(br. m., 7H), 2.10(br. s., 1H), 2.26(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.77(m, 2H), 2.88(br. m., 3H), 3.33-3.55(m, 2H), 3.60-3.72(br., m, 2H), 3.94(s, 3H), 5.38(t, J=4.57Hz, 1H), 7.11(d, J=7.89Hz, 1H), 7.21(t, J=6.85Hz, 1H), 7.27(m, 1H), 7.39(d, J=4.57Hz, 2H), 7.68(d, J=4.98Hz, 1H), 7.91(d, J=9.55Hz, 1H), 8.65(d, J=4.57Hz, 1H).
실시예 65
백색 고체 포말로서 사이클로부탄 고리상 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물을 갖는 알콜 부분입체 이성질체의 95:5 초과 혼합물(37mg, 53%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.57-1.90(br. m., 7H), 2.26(br. m., 1H), 2.41(m, 1H), 2.76(br. m., 5H), 3.38-3.63(m, 4H), 3.96(s, 3H), 5.37(br. m., 1H), 7.12(d, J=9.97Hz, 1H), 7.18(d, J=8.31Hz, 1H), 7.32-7.41(br. m., 3H), 7.64(d, J=4.57Hz, 1H), 7.91(d, J=9.14Hz, 1H), 8.64(d, J=4.15Hz, 1H).
실시예 66
백색 고체 포말로서 사이클로부탄 고리상 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물을 갖는 알콜 부분입체 이성질체의 95:5 초과 혼합물(51.5mg, 63%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.01(m, 2H), 1.25(m, 1H), 1.60-1.84(br. m., 6H), 2.17(br. s., 1H), 2.70-2.94(m, 4H), 3.05-3.22(m, 2H), 3.41-3.68(br. m., 4H), 3.91-4.04(m, 3H), 5.39(br. m., 1H), 6.91(t, J=8.31Hz, 2H), 7.25(m, 1H), 7.36-7.51(m, 2H), 7.69(br. s., 1H), 7.92(d, J=9.14Hz, 1H), 8.65(d, J=3.74Hz, 1H).
실시예 67
백색 고체 포말로서 사이클로부탄 고리상 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물을 갖는 알콜 부분입체 이성질체의 95:5 초과 혼합물(53.9mg, 66%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.29(br. m., 3H), 1.60-2.12(br. m., 7H), 2.41(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.72(m, 1H), 2.80-3.20(br. m., 5H), 3.31-3.52(m, 2H), 3.95(s, 3H), 5.38(br. m., 1H), 6.90(t, J=8.31Hz, 2H), 7.24(m, 1H), 7.36-7.50(m, 2H), 7.67(d, J=4.15Hz, 1H), 7.91(d, J=9.14Hz, 1H), 8.65(d, J=3.32Hz, 1H).
실시예 68
백색 고체 포말로서 사이클로부탄 고리상 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물을 갖는 알콜 부분입체 이성질체의 95:5 초과 혼합물(46.1mg, 55%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.60-2.11(br. m., 7H), 2.53(m, 1H), 2.67(m, 2H), 2.84(br. m., 5H), 3.33-3.55(m, 2H), 3.61(m, 1H), 3.94(s, 3H), 5.37(m, 1H), 6.93(t, J=8.72Hz, 1H), 7.29-7.44(m, 3H), 7.66(d, J=4.57Hz, 1H), 7.91(d, J=9.55Hz, 1H), 8.64(d, J=4.57Hz, 1H).
실시예 69
백색 고체 포말로서 사이클로부탄 고리상 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물을 갖는 알콜 부분입체 이성질체의 95:5 초과 혼합물(44.4mg, 54%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.71(d, J=10.80Hz, 4H), 1.85(br. s., 2H), 1.99(d, J=18.69Hz, 1H), 2.12(br. s., 1H), 2.50(q, J=9.97Hz, 1H), 2.64(d, J=6.65Hz, 1H), 2.83(d, J=6.23Hz, 5H), 3.29-3.36(m, 1H), 3.36-3.52(m, 1H), 3.43(d, J=8.31Hz, 1H), 3.61(d, J=7.48Hz, 1H), 3.95(s, 4H), 5.37(d, J=4.15Hz, 1H), 6.80(t, J=8.93Hz, 2H), 7.36-7.48(m, 2H), 7.67(d, J=4.15Hz, 1H), 7.91(d, J=9.97Hz, 1H), 8.64(d, J=4.57Hz, 1H).
실시예 70
백색 고체 포말로서 사이클로부탄 고리상 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물을 갖는 알콜 부분입체 이성질체의 95:5 초과 혼합물(59.1mg, 58%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.69-1.93(br. m., 7H), 2.00-2.30(m, 2H), 2.31-2.51(m, 1H), 2.71-2.97(m, 5H), 3.16(m, 1H), 3.23(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.94(s, 3H), 5.36(t, J=7.89Hz, 1H), 7.26(m, 3H), 7.38-7.43(m, 4H), 7.52(m, 4H), 7.64(d, J=4.57Hz, 1H), 7.91(d, J=9.55Hz, 1H), 8.63(d, J=4.57Hz, 1H).
실시예 73
메틸 (3R,4R)-1-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-[3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실레이트
단계 1: (3R,4R)-메틸 4-(3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-옥소프로필)피페리딘-3-카복실레이트(2HCl) 및 5-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일 메탄설폰에이트(2당량)를 THF(15㎖) 및 DMF(5㎖)에서 합하였다. TEA(2.8㎖, 22.09mmol) 및 분말 K2CO3(610mg, 4.419mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 5일 동안 50 내지 65℃에서 가열한 후, 반응물을 여과하였다. 조질 물질을 실리카 겔(55분에 걸쳐 0-75% EtOAc/헥산의 구배 용리)상에서 정제하여 260mg의 생성물을 수득하였다.
단계 2: NaBH4(24mg, 0.63mmol)를 MeOH(5㎖)중 단계 1의 생성물(260mg, 0.53mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(3.0㎖)를 첨가하여 급랭시키고, 밤새 교반하였다(16시간). 이어서, 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(55분에 걸쳐 55-100% EtOAc:헥산의 구배 용리)로 정제하여 백색 고체 포말로서 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물인 표제 화합물(153mg, 59%)을 수득하였다. LCMS: 체류 시간 1.1분, [M+H]+ 493.0.
실시예 74
(3R,4R)-1-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-(3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)피페리딘-3-카복실산
LiOH(32mg, 1.33mmol)를 THF(3.0㎖) 및 H2O(1.0㎖)중 실시예 73의 표제 화합물(264mg, 0.5359mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 교반하였다. TLC에 의해 완료되었을 때, 반응 혼합물을 1M HCl을 사용하여 중화시키고(약 pH 7), 농축하고, DCM:MeOH:NH4OH(40:4:0.05)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 포말로서 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물인 표제 화합물(124.2mg, 48%)을 수득하였다. LCMS(ESI): 1.1분, [M+H]+ 479.4.
실시예 74의 표제 화합물을 2.1 x 250 AD-H 컬럼(70/30 헵탄/EtOH)을 사용하는 키랄 제조용 HPLC를 사용하여 7.197 내지 7.857분에 용리되는 백색 고체로서 단일 부분입체 이성질체로서 실시예 75의 (3R,4R)-1-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-4-((S)-3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)피페리딘-3-카복실산(18.3mg, 7.1%)을 수득하였다. 알콜의 입체 화학을 1H NMR에 의해 지정하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.24(br. m., 2H), 1.55-1.80(br. m., 6H), 1.97(br. m., 2H), 2.34(br. s., 2H), 2.63(br. s., 1H), 2.73(br. m., 1H), 2.89(br. m., 2H), 3.08(br. m., 1H), 3.95(br. s., 3H), 5.32(br. m., 1H), 7.03(br. s., 2H), 7.43(br. s., 3H), 7.64(br. s., 1H), 7.91(s, 1H), 8.62(br. s., 1H).
표 3은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 74 또는 75에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조되는 화학식 I의 비제한적인 실시예를 부가적으로 제공한다. 달리 나타내지 않는 한, LCMS 데이터는 표준 조건을 사용하여 획득되었다.
Figure 112009075737035-PCT00034
Figure 112009075737035-PCT00035
실시예 85
(3R,4R)-4-[3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-{[(트랜스)-2-페닐사이클로프로필]메틸}피페리딘-3-카복실산)
실시예 5(0.074g, 0.151mmol) 및 LiOH(0.018g, 0.757mmol)를 2㎖ THF, 2㎖ MeOH 및 1㎖ H2O중에서 합하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 H2O로 희석하고, 1N 수성 HCl을 사용하여 pH를 pH 3으로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc로 1회 세척한 후, 수성 층을 농축 건조하였다. 조질 물질을 MeOH로 세척하고 MeOH중 0.25M NH4OH로 용리하는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.048g)을 수득하였다.
표 4는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 85에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조되는 화학식 I의 비제한적인 화합물을 부가적으로 제공한다. 달리 나타내지 않는 한, LCMS 데이터는 표준 조건을 사용하여 획득되었다.
Figure 112009075737035-PCT00036
실시예 89 및 90
(3R,4R)-1-[3-(2-플루오로페닐)사이클로부틸]-4-[3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산
실시예 89 및 90를 실시예 85에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하고, 크로마토그래피에 의해 사이클로부탄 고리상의 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물의 갖는 알콜 부분입체 이성질체(약 1:1)의 혼합물로부터 단리하였다. 혼합물(1.5㎖의 DMAC중 0.544g)을 4ℓ의 1:4:5 MeOH:CHCl3:EtOAc로 용리하는, 1:8:10 MeOH:CHCl3:EtOAc로 예비-평형화된 40g 실리카 겔 레디셉(Redisep) 컬럼에 적재하였다. 분획은 1H NMR로 분석하여 부분입체 이성질체의 분리를 평가하였다. 적절한 분획의 농도는 다음과 같다.
백색 고체로서 실시예 89의 (3R,4R)-1-[3-(2-플루오로페닐)사이클로부틸]-4-[(3S)-3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산(125mg, 96% 순도). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.71(br s., 4H), 1.84(br. s., 4H), 2.27(br. s., 1H), 2.30(br q, 1H), 2.40(m, 1H), 2.7-2.85(m, ca. 6H), 3.48(m, ca. 4H), 3.97(s, 3H), 5.38(m, 1H), 7.02(t, J=8Hz, 1H), 7.15(t, J=7.5Hz, 1H), 7.23(m, 1H), 7.32(t, J=7.48Hz, 1H), 7.39(dd, J=9.24, 2.49Hz, 1H), 7.42(br s, 1H), 7.64(d, J=4.5Hz, 1H), 7.91(d, J=9.1Hz, 1H), 8.64(d, J=4.6Hz, 1H).
백색 고체로서 실시예 90의 (3R,4R)-1-[3-(2-플루오로페닐)사이클로부틸]-4-[(3R)-3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산(222mg, 95% 순도). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.45(br s, 1H), 1.80(br s., ca. 4H), 1.9-2.05(m, 4H), 2.25(br q, 1H), 2.39(br m, 1H), 2.7(s, 1H), 2.7-2.85(m, ca. 4H), 3.48(m, ca. 2H), 3.55(br s, 1H), 3.97(s, 3H), 5.36(m, 1H), 7.03(t, ca 9Hz, 1H), 7.15(t, J=7.5Hz, 1H), 7.23(m, 1H), 7.32(t, J=7.48Hz, 1H), 7.39(dd, J=9.24, 2.49Hz, 1H), 7.42(br s, 1H), 7.60(d, J=4.5Hz, 1H), 7.91(d, J=9.2Hz, 1H), 8.63(d, J=4.5Hz, 1H).
실시예 91 및 92
(3R,4R)-1-[3-(3-플루오로페닐)사이클로부틸]-4-[3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산을 실시예 85에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하고, 크로마토그래피에 의해 사이클로부탄 고리상의 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물을 갖는 알콜 부분입체 이성질체(약 1:1)의 혼합물로부터 단리하였다. 혼합물(3㎖의 DMAC중 0.89g)을 먼저 3ℓ의 1:4:5 MeOH:CHCl3:EtOAc, 이어서 1ℓ의 1.3:4:5 MeOH:CHCl3:EtOAc, 및 최종적으로 500㎖의 3:4:5 MeOH:CHCl3:EtOAc로 용리하는, 1:8:10 MeOH:CHCl3:EtOAc로 예비-평형화된 40g 실리카 겔 레디셉 컬럼상에 적재하였다. 적절한 분획의 분석을 1:4:5 MeOH:CHCl3:EtOAc의 TLC상 다중 용리에 의해 수행하고, 순도를 1H NMR로 평가하였다. 관련 분획의 농도는 다음과 같다.
백색 고체로서 실시예 91의 (3R,4R)-1-[3-(3-플루오로페닐)사이클로부틸]-4-[(3R)-3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산(173mg, 97% 순도). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.7(br s, 4H), ca. 1.8(br s, 2H), 2.17(br m, 1H), 2.36(br q, J=9.97Hz, 1H), 2.5(m, ca. 0.5H), 2.71(br. s., ca. 4H), 3.24(m, 1H), 3.4(m, 1H), ca. 3.52(m, 1H), 3.95(s, 3H), 5.36(t, J=7.06Hz, 1H), 6.91(td, J=8.31Hz, J'=2Hz, 1H), 7.0(m, 2H), 7.29(m, 1H), 7.37(dd, J=9.1Hz, J'=2.5Hz, 1H), ca. 7.40(br s, 1H), 7.63(d, J=4.57Hz, 1H), 7.90(d, J=9.14Hz, 1H), 8.62(d, J=4.57Hz, 1H).
백색 고체로서 실시예 92의 (3R,4R)-1-[3-(3-플루오로페닐)사이클로부틸]-4-[(3S)-3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산(260mg, 98% 순도). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.45(br. s., 1H), 1.8(br s, 4H), ca. 1.95(m, 2H), 2.17(br q, J=10.39Hz, 1H), 2.39(br q, J=9.97Hz, 1H), 2.71(br. s., 4H), 3.24(m, 1H), ca. 3.5(m, 3H), 3.93(s, 3H), 5.36(t, J=7.06Hz, 1H), 6.91(t, J=8.31Hz, 1H), 7.03(br t, J=8.31Hz, 2H), 7.25-7.34(m, 1H), ca. 7.40(m, 2H), 7.60(d, J=4.57Hz, 1H), 7.91(d, J=9.14Hz, 1H), 8.62(d, J=4.57Hz, 1H).
실시예 94, 95 및 96
(3R,4R)-4-[3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-(3-하이드록시-3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산
(3R,4R)-4-(3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)피페리딘-3-카복실산(158mg, 0.38mmol) 및 3-하이드록시-3-페닐사이클로부탄온(88mg, 70% 순도, 0.38mmol)을 MeOH에서 합하고, 25℃에서 75분 동안 교반한 후, MP-사이아노보로하이드라이드 수지(182mg, 0.42mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 3일 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고, 농축하였다. 잔사를 DMSO(1㎖)에 용해시키고, 제조용 HPLC(9분에 걸쳐 0-35% B의 구배 용리, 이때 A=H2O중 0.1% 폼산, B=아세토나이트릴중 0.1% 폼산)로 정제하여 표제 화합물을 미확인 입체 화학의 3개의 강화된 부분입체 이성질체성 혼합물로서 단리하였다. 실시예 94, 95 및 96은 각각 3.5분, 3.93분 및 4.55분의 체류 시간을 가졌다.
실시예 94: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.36-1.49(m, 1H), 1.76-1.96(m, 3H), 1.98-2.11(m, 2H), 2.33-2.42(m, 1H), 2.57-2.72(m, 7H), 3.11-3.20(m, 1H), 3.20-3.28(m, 1H), 3.34-3.49(m, 2H), 3.91-4.02(m, 4H), 4.07-4.11(m, 1H), 5.36-5.44(m, 1H), 7.24-7.32(m, 1H), 7.34-7.46(m, 6H), 7.64(t, 1H), 7.92-7.98(m, 1H), 8.21(br. s., 3H), 8.66(d, 1H).
실시예 95: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.76(dd, 3H), 1.86(br. s., 2H), 1.95-2.09(m, 2H), 2.58-2.72(m, 4H), 2.75-2.83(m, 2H), 2.89-3.10(m, 2H), 3.89-4.01(m, 4H), 4.06-4.11(m, 1H), 5.40(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.34-7.52(m, 6H), 7.66(dd, 1H), 7.94(dd, 1H), 8.16(s, 4H), 8.67(d, 1H).
실시예 96: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.40-52(br. s 1H), 1.73(br. s., 2H), 1.87(br. s., 3H), 2.04(s, 1H), 2.25-38(br. s, 1H), 2.51-2.72(m, 3H), 2.79(br. s., 3H), 2.90-3.08(m, 3H), 3.47(d, 1H), 3.53-3.73(m, 1H), 3.98(d, 3H), 5.35-5.43(m, 1H), 7.27-7.35(m, 1H), 7.36-7.46(m, 4H), 7.53(d, 2H), 7.65(dd, 1H), 7.94(dd, 1H), 8.18(s, 2H), 8.66(d, 1H), MS ES+ m/z (M+H)+ 491.3.
표 5는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 94 내지 96에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조되는 화학식 I의 비제한적인 화합물을 부가적으로 제공한다. 달리 나타내지 않는 한, LCMS 데이터는 표준 조건을 사용하여 획득되었다.
Figure 112009075737035-PCT00037
a 반응물을 마이크로파에서 80 내지 100℃에서 5 내지 10분 동안 가열하였다.
실시예 106
4-(3-(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)프로필)-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-4-카복실산
단계 1: 에틸 4-(3-(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)프로필)피페리딘-4-카복실레이트(0.2032g, 0.54mmol)를 DMF(1.2㎖)에 용해시키고, 마이크로파 바이알중에서 3-페닐사이클로부탄온(0.1393g, 0.95mmol), MP-사이아노보로하이드라이드 수지(0.4247g의 2.55mmol/g 수지, 1.1mmol) 및 빙상 AcOH(0.3㎖)와 합하였다. 바이알을 캡핑하고, 반응물을 마이크로파에서 10분 동안 80℃까지 가열하였다. 조질 반응 혼합물을 양이온 교환(MCX) 컬럼에 붓고, MeOH 및 이어서 MeOH중 0.25M NH4OH 용액으로 용리하여 오일로서 0.244g의 생성물을 수득하였다.
단계 2: 물(1.5㎖) 및 NaOH 환제(0.3148g, 7.87mmol)를 MeOH(1.5㎖) 및 THF(1.5㎖)중 단계 1의 생성물(0.2167g, 0.43mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 4시간 동안 100℃까지 가열한 후, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고, pH 7 포스페이트 완충액을 사용하여 pH를 pH 7 내지 8로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 용리제로서 CHCl3/MeOH를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.0133g)을 수득하였다. LCMS: 체류 시간 2.23; M+1 478.2.
실시예 116 내지 120
하기 과정에 따라 제조하였다.
단계 1: 아세트산(0.7㎖) 및 MP-사이아노보로하이드라이드(0.58mmol , 0.25g 적재 인자: 2.30mmol/g)를 THF(4㎖)중 메틸-(3R,4R)-4-(3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)피페리딘-3-카복실레이트(0.22mmol) 및 적절한 알데하이드(0.15mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 캡핑하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 여액을 농축하여 정제 없이 사용되는 조질 생성물을 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물을 DMSO(1㎖) 및 5.0M KOH(0.1㎖)에 용해시키고, 25℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 5㎛ 주사기 필터를 통해 여과하고, 여액을 5-40%의 용매 A:용매 B(이때, 용매 A는 0.1% 폼산을 함유하는 H2O이고, 용매 B는 0.1% 폼산을 함유하는 ACN이다)의 용리 구배를 이용하는 HPLC를 사용하는 RP 제조용 HPLC로 정제하여 무색 포말로서 상응하는 산을 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 106에 기술된 바와 유사한 방식으로, 또는 상기 약술된 일반적인 과정에 따라 하기 표 6의 비제한적인 실시예를 제조하였다. 달리 나타내지 않는 한, LCMS 데이터는 표준 조건을 사용하여 획득되었다.
Figure 112009075737035-PCT00038
Figure 112009075737035-PCT00039
* LCMS(극성 조건)
실시예 124
메틸 (3R,4R)-4-[3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-(1-피리딘-2-일아제티딘-3-일)피페리딘-3-카복실레이트
단계 1: 메틸 (3R,4R)-4-[3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실레이트(0.2g, 0.558mmol) 및 3-옥소아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.0115g, 0.670mmol)를 THF(6㎖) 및 MeOH(1.5㎖)에서 합한 후, 빙상 AcOH(48㎕, 0.837mmol) 및 4Å 분자체를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, NaCNBH3(0.042g, 0.670mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 물질을 크로마토그래피(CHCl3중 1-10% MeOH를 사용하는 구배 용리)로 정제하여 점성 황색 오일(0.151g)을 수득하였다.
단계 2: 에터중 HCl(2M, 0.735㎖, 1.47mmol)의 용액을 MeOH(3㎖) 및 DCM(3㎖)중 단계 1의 생성물(0.151g, 0.294mmol)의 용액에 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 다이옥산중 추가의 HCl(2M, 2㎖, 4.0mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 밤새 교반한 후, 농축 건조하여 백색 고체(0.122g)를 수득하였다.
단계 3: 단계 3의 생성물(0.116g, 0.258mmol)을 DMSO(2㎖)중에서 2-클로로피리딘(0.037㎖, 0.387mmol) 및 K2HPO4(0.225g, 1.29mmol)와 합하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 추가로 DMSO(2㎖)중 2.5당량의 K2HPO4 및 2.5당량의 2-클로로피리딘을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 H2O로 희석하고, 1N 수성 HCl을 사용하여 pH를 pH 5로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc(3회)로 추출하였다. 이어서, 1N 수성 HCl을 사용하여 수성 층의 pH를 pH 7로 조정하고, EtOAc(3회)로 추출하였다. 이어서, 모든 유기 추출물을 합하고, H2O(3회)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 물질을 크로마토그래피(CHCl3중 1-10% MeOH를 사용하는 구배 용리)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.0283g). LCMS: 체류 시간 1.35, M+1 491.
실시예 125
(3R,4R)-4-[3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-(1-피리딘-2-일아제티딘-3-일)피페리딘-3-카복실산
실시예 124의 표제 화합물(0.023g, 0.047mmol) 및 LiOH(0.006g, 0.24mmol)를 MeOH(1㎖), THF(1㎖) 및 H2O(0.5㎖)에서 합하고, 40℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 H2O로 희석하고, 1N 수성 HCl을 첨가하여 pH 3으로 조정하고, EtOAc(3회)로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 농축 건조하였다. 생성된 잔사를 먼저 MeOH로 세척한 후 MeOH중 0.25M NH4OH로 용리하는 양이온 교환 컬럼(MCX)상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.017g)을 수득하였다. LCMS: 체류 시간 0.44, M+1 477.
실시예 126
4-(3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)-1-(1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-카복실산을 출발 아민으로서 에틸 4-(3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)피페리딘-4-카복실레이트(0.2091g, 0.53mmol)를 사용하여 실시예 124와 유사한 방식으로 제조하였다. 에틸 4-(3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)-1-(1-(피리딘-2-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-카복실레이트(0.170g, 0.325mmol)를 MeOH(1.2㎖) 및 THF(1.2㎖)에 용해시켜 표제 화합물을 수득하였다. 물(1.2㎖) 및 NaOH 환제(0.22g, 5.5mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 4시간 동안 100℃까지 가열한 후, 밤새 25℃까지 냉각하였다. 이어서, 반응물을 H2O로 희석하고, 1N 수성 HCl을 사용하여 pH를 4로 조정하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 이어서, 유기 층을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔상에 적재하고, CHCl3:MeOH 용리 시스템을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.020g)을 수득하였다. LCMS: 체류 시간 1.26; MS+ 495.4.
실시예 127
(3R,4R)-4-(3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)-1-(1-(피리딘-2-일메틸)아제티딘-3-일)피페리딘-3-카복실산
단계 1: (3R,4R)-1-아제티딘-3-일-4-[3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산(2HCl)(97mg, 0.2mmol)을 THF(0.1M) 및 MeOH(0.4M)에서 2.5당량 트라이에틸아민(1당량)과 합한 후, 2-피리딜 카복스알데하이드(22㎕, 0.22mmol), 4Å 분자체 및 AcOH(1.5당량)를 첨가하였다. 잔사를 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, MP-사이아노보로하이드라이드 수지(1.2당량)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 DCM(2배 부피)으로 희석하고, 여과하고, 수지를 추가의 DCM(5 내지 10㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 포화 수성 NaHCO3(동 부피)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하여 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용되는 97mg의 포말(약 80% 순도)을 수득하였다. MS ESI+ m/z (M+H)+ 505.3.
단계 2: 신선하게 제조된 H2O중 LiOH(0.2M중 2.5당량)의 용액을 THF(0.05M)중 단계 1의 생성물(1당량)의 용액에 첨가하였다. 에스터가 소비될 때까지 반응 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 반응물을 1N 수성 HCl(2.5 내지 3.5당량)로 산성화시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 DMSO(1㎖/100mg)에 용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC(8분에 걸쳐 0-40% B를 사용하는 구배 용리(이때, A: H2O중 0.1% 폼산, B: 아세토나이트릴중 0.1% 폼산)로 정제하여 폼에이트 염으로서 표제 화합물(33mg)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ(ppm) 1.57(br. s., 1H), 1.64-1.85(m, 5H), 1.85-2.09(m, 2H), 2.32(br. s., 1H), 2.47(d, 1H), 2.66(s, 1H), 2.74(br. s., 2H), 3.37-3.49(m, 1H), 3.84(t, 1H), 3.91-3.99(m, 4H), 4.12(t, 2H), 4.37(s, 2H), 5.38(tt, 1H), 7.36-7.45(m, 4H), 7.64(dd, 1H), 7.85(t, 1H), 7.91-7.97(m, 1H), 8.22(s, 2H), 8.57(d, 1H), 8.66(d, 1H), MS ES+ m/z (M+H)+ 491.3.
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 127에 기술된 바와 유사한 방식으로 하기 표 7의 비제한적인 실시예를 제조하였다. 달리 나타내지 않는 한, LCMS 데이터는 표준 조건을 사용하여 획득되었다.
Figure 112009075737035-PCT00040
실시예 133
(3R,4R)-4-(3-플루오로-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산
단계 1: 실시예 3(0.10g, 0.211mmol), 무수 톨루엔(2.25㎖) 및 무수 MeOH(2.25㎖)를 합하고, 0℃까지 냉각하였다. TMS-다이아조메탄(에터중 2.0M, 0.32㎖, 0.64mmol)을 4분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가로 2분 동안 교반한 후, 25℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 정제 없이 사용되는 0.108g의 조질 생성물을 수득하였다. 체류 시간: 1.27분. MS+ 489.2.
단계 2: DCM(2.25㎖)중 단계 1의 생성물(0.108g, 0.221mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각하였다. DAST(0.045㎖, 0.34mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃까지 가온하고, N2하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 추출한 후, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔상에 적재하고, CHCl3:MeOH 용리 시스템을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 0.0588g의 황색 오일을 수득하였다. 체류 시간: 1.69분. MS+ 491.2.
단계 3: LiOH(0.0150g, 0.62mmol)를 THF(1㎖), MeOH(1㎖) 및 H2O(0.5㎖)중 단계 2의 생성물(0.0588g, 0.12mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 H2O로 희석하고, 1N HCl 용액을 첨가하여 pH를 6 내지 7의 범위로 조정하였다. 혼합물을 농축하여 대부분의 유기 용매를 제거한 후, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔상에 적재하고, CHCl3:MeOH 용리 시스템을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 유리질 고체로서 표제 화합물(0.0339g)을 수득하였다. 체류 시간: 1.48분. MS+ 477.3.
실시예 134
출발 물질로서 실시예 2의 표제 화합물을 사용하여 실시예 133에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS 체류 시간 1.48; MS+ 477.2.
실시예 135
(3R,4R)-4-[3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-옥소프로필]-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산
실시예 1의 표제 화합물(500mg, 1.05mmol) 및 데스-마틴 퍼요오디난(601mg, 1.42mmol)을 무수 DCM(25㎖)에서 합하였다. 반응물을 25℃에서 90분 동안 교반한 후, 농축하였다. 크로마토그래피(CHCl3중 1-25% MeOH로부터의 구배 용리)하여 회백색 고체로서 표제 화합물(321.6mg)을 수득하였다. LCMS 체류 시간 1.78, M+1 473.
실시예 136
(3R,4R)-4-[3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-메틸아미노프로필]-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산
실시예 135(50mg, 0.106mmol), 메틸아민(EtOH중 33% 용액, 68㎕, 0.53mmol), MP-사이아노보로하이드라이드 수지(2.43mmol/g, 57mg, 0.138mmol) 및 빙상 AcOH(0.1㎖)를 THF(1.5㎖)에서 합하고, 마이크로파에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 여과하고, 실리카 겔상에 농축하고, 크로마토그래피(CHCl3중 1% MeOH로부터 100% MeOH까지의 구배 용리)로 정제하였다. 이와 같이 수득된 생성물을 MeOH(1㎖)에 용해시키고, 빙상 AcOH를 사용하여 용액을 pH 3까지 산성화시키고, MeOH로 세척하고 MeOH중 0.25M NH4OH로 용리하는 양이온 교환 컬럼상에 적재하여 백색 고체로서 표제 화합물(27.0mg)을 수득하였다. LCMS 체류 시간 1.48, M+1 488.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 비제한적인 실시예 137 내지 140을 실시예 136과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 137
(3R,4R)-4-[3-아제티딘-1-일-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산. LCMS 체류 시간 1.43, M+1 514.
실시예 138
(3R,4R)-4-[3-아미노-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산. LCMS 체류 시간 1.22, M+1 474.
실시예 139
(3R,4R)-4-[3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-모폴린-4-일프로필]-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산. LCMS 체류 시간 1.26, M+1 544.
실시예 140
(3R,4R)-4-[3-(다이메틸아미노)-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산. LCMS 체류 시간 1.30, M+1 502.
실시예 141
4-(3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필)-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-4-카복실산
단계 1: 순수한 산소를 t-BuOH(12㎖) 및 DMSO(40㎖)중 1-tert-부틸 4-에틸 4-(3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)피페리딘-1,4-다이카복실레이트(0.5378g, 1.1mmol)를 통해 25℃에서 5분 동안 발포시킨 후, t-BuOH(3㎖)중 칼륨 t-부톡사이드(0.301g, 2.68mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 산소화시킨 후, 추가의 칼륨 t-부톡사이드(2.45당량)를 첨가하였다. 산소화를 90분 동안 계속한 후, 반응물을 캡핑하고, 25℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 빙랭 H2O(60㎖) 및 AcOH(0.7㎖)를 첨가하고, 용액을 DCM(3 x 20㎖)으로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 합하고, H2O(4 x 10㎖)로 추출하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 EtOAc에 용해시키고, H2O(1 x 10㎖)로 추출하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 오일로서 0.330g의 생성물을 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물(0.330g, 0.69mmol)을 다이옥산중 HCl(4M, 5㎖, 20mmol)에서 합하고, N2하에 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 농축 건조하였다. 이어서, 잔사를 MeOH에 용해시키고, MeOH로 먼저 세척한 후 MeOH중 0.25M NH4OH로 생성물을 용리하는 양이온 교환(MCX) 컬럼에 부어서 탈보호된 생성물(0.21g)을 수득하였다.
단계 3: 3-페닐사이클로부탄온(0.0415g, 0.28mmol), MP-사이아노보로하이드라이드 수지(0.099g의 2.55mmol/g 수지, 0.25mmol) 및 빙상 AcOH(0.07㎖)를 DMF(1㎖)중 단계 2의 생성물(0.0502g, 0.13mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 캡핑하고, 마이크로파에서 10분 동안 80℃까지 가열하였다. 이어서, 조질 반응 혼합물을 양이온 교환(MCX) 컬럼에 붓고, MeOH 및 MeOH중 0.25M NH4OH 용액으로 세척하였다. 농축하여 불순 생성물을 실리카 겔상에 적재하고, CHCl3:MeOH 용매 시스템을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 표제 화합물(0.019g)을 수득하였다. LCMS 체류 시간 1.96; MS+ 509.5.
실시예 142
(3R,4R)-4-[3-하이드록시-3-(6-하이드록시퀴놀린-4-일)프로필]-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산
100mg의 실시예 3 및 6㎖의 48% HBr를 4개의 별개의 튜브 각각에 위치시키고, 튜브를 밀봉하였다. 튜브 1을 25℃에서 방치하는 반면, 튜브 2, 3 및 4를 각각 60℃, 70℃ 및 80℃에서 밤새 가열하였다. 튜브 4의 내용물을 폐기하였다. 튜브 1, 2 및 3을 70℃에서 3일 동안 가열한 후, 100℃에서 밤새 가열하였다. 튜브 1, 2 및 3을 25℃까지 냉각하고, 합하고, 6N NaOH 및 1N HCl을 사용하여 pH를 약 pH 7로 조정하였다. 이어서, 조질 반응 혼합물을 여과하여 160mg의 갈색 고체를 수득하였다. HPLC(30mm 컬럼; 아세토나이트릴(0.1% 폼산) 및 물(0.15% 폼산) 용매 시스템을 사용하는 구배 용리)로 정제하여 고체로서 표제 화합물(6.2mg)을 수득하였다. LCMS: 체류 시간 1.0; (M+ 1) 461.
실시예 143
(3R,4R)-4-{3-[6-(다이플루오로메톡시)퀴놀린-4-일]-3-하이드록시프로필}-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산
2.5㎖의 다이옥산 및 2.2㎖(2.2mmol, 6당량)의 1N NaOH중 실시예 142의 표제 화합물(170mg, 0.37mmol)의 용액을 60℃까지 가열하면서, 클로로다이플루오로메탄을 반응 혼합물을 통해 2시간 동안 발포시켰다. 이러는 동안, 1N NaOH를 주기적으로 첨가하여 pH를 pH 10 이상으로 유지하였다. 이어서, 반응물을 25℃까지 냉각하고, 1N HCl을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 이어서, 조질 반응 혼합물을 농축하고, 크로마토그래피(CHCl3/MeOH/NH4OH를 사용하는 89/10/1부터 84/15/1까지의 구배 용리)하여 고체로서 표제 화합물(15mg)을 수득하였다. 19F NMR(CD3OD): -84.3(dd); 1H NMR(CD3OD): 8.79(d, 1H, J=4.6Hz), 8.06(d, 1H, J=9.1Hz), 7.86(s, 1H), 7.67(d, 1H, J=4.6Hz), 7.57(dd, 1H), 7.20-7.32(m, 4H), 7.17(m, 1H), 7.06(t, 1H, J=73.8Hz), 5.32(m, 1H), 1.2-3.6(m, 18H), MS(m/z): 511(M+ +1, 100).
실시예 144
(3R,4R)-4-[3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산 아마이드
실시예 1의 표제 화합물(0.070g, 0.148mmol)을 2.5㎖ DMF에서 브로모트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.09g, 0.193mmol), 하이드록시벤조트라이아졸(0.026g, 0.193mmol) 및 트라이에틸아민(62㎕, 0.444mmol)과 합하였다. NH4Cl(0.032g, 0.592mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축하고, 생성된 잔사를 용해도를 위해 첨가된 2개의 점적의 MeOH와 함께 CHCl3에 용해시켰다. 용액을 H2O에 붓고, 수성 층을 CHCl3(3회)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 조질 물질을 먼저 크로마토그래피(CHCl3중 1-25% MeOH로부터의 구배 용리)로 정제하였다. 이어서, 물질을 MeOH로 세척하고, MeOH중 0.25M NH4OH로 생성물을 용리하는 양이온 교환(MCX) 컬럼으로 추가로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.027g)을 수득하였다. LCMS: 체류 시간 1.30, M+1 474.
실시예 145
(3R,4R)-4-[3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산 메틸아마이드
메틸 아민 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 144의 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물(0.025g)을 백색 고체로서 단리하였다. LCMS: 체류 시간 1.48, M+1 488.
실시예 146
4-(2-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-2-하이드록시에톡시)-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-4-카복실산
단계 1: n-BuLi(0.77㎖, 헥산중 2.5M)를 THF(5㎖)중 다이이소프로필아민(0.27㎖)의 냉각된 용액(-78℃)에 주사기를 사용하여 수 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 25분 동안 교반한 후, THF(1㎖)중 3-플루오로-6-메톡시퀴놀린(0.34g)을 캐뉼라를 사용하여 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 4시간 동안 교반한 후, THF(1㎖)중 1-tert-부틸 4-메틸 4-(2-옥소에톡시)피페리딘-1,4-다이카복실레이트(0.48g)를 캐뉼라를 사용하여 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 후, 약 0℃까지 가온하고, 이어서, 5㎖ 포화 수성 NH4Cl을 사용하여 급랭시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피(헵탄중 5% EtOAc로부터 100% EtOAc까지의 구배 용리)로 정제하여 회백색 고체로서 생성물(0.15g)을 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물(150mg, 0.313mmol) 및 LiOH(38mg, 1.57mmol)를 THF(2㎖), MeOH(2㎖) 및 H2O(1㎖)에서 합하고, 40℃에서 밤새 가열한 후, 농축 건조하였다. 잔사를 H2O에 현탁시키고, 1N 수성 HCl을 사용하여 pH를 약 pH 4로 조정하고, CHCl3(3회)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 회백색 고체로서 생성물(141.1mg)을 수득하였다.
단계 3: 단계 2의 생성물(141mg, 0.305mmol) 및 HCl(다이옥산중 4M 용액, 2㎖, 8mmol)을 합하고, 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 농축 건조하였다. 잔사를 2 내지 3㎖의 H2O에 용해시키고, 1N 수성 NaOH를 첨가하여 pH를 약 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 다시 농축 건조하고, 생성된 고체를 9:1 CHCl3:MeOH로 트라이투레이팅하고, 9:1 CHCl3:MeOH로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 폐기하고, 셀라이트를 4:1 CHCl3:MeOH 및 이어서 1:1 CHCl3:MeOH로 세척하였다. 여액을 농축하여 백색 고체로서 생성물(0.0838g)을 수득하였다.
단계 4: 3-페닐사이클로부탄온(0.026g, 0.178mmol), 빙상 AcOH(0.040㎖) 및 MP-사이아노보로하이드라이드 수지(0.065g, 2.55mmol/g, 0.166mmol)를 DMF(1㎖)중 단계 3의 생성물(0.0268g, 0.074mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 마이크로파에서 60℃에서 60분 동안 가열한 후, 양이온 교환(MCX) 컬럼상에 부었다. 컬럼을 MeOH 및 이어서 MeOH중 0.25M NH4OH 용액으로 세척하였다. 적절한 분획을 농축하여 실리카 겔상에 농축된 불순한 물질을 수득하였다. CHCl3:MeOH 용리 시스템을 사용하여 크로마토그래피하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.0112g)을 수득하였다. 체류 시간: 1.82분. MS+ 495.1.
실시예 147 및 148
4-[(R)-2-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-2-하이드록시에틸아미노]-1-(3-페닐사이클로부틸)아제판-4-카복실산
단계 1: 3-클로로-6-메톡시-4-(R)-옥시란일퀴놀린(73mg, 0.311mmol) 및 4-아미노-1-(3-페닐사이클로부틸)아제판-4-카복실산 메틸 에스터(94mg, 0.311mmol)를 t-BuOH(0.2㎖)에서 합하고, 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 실리카 겔상에 농축하였다. 크로마토그래피(CHCl3중 1-10% MeOH로부터의 구배 용리)하여 황색 고체로서 생성물(48.1mg)을 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물(48.1mg, 0.089mmol) 및 LiOH(11mg, 0.447mmol)를 MeOH(1㎖), THF(1㎖) 및 H2O(0.5㎖)에서 합하고, 반응물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 1N 수성 HCl을 사용하여 pH를 pH 6 내지 7로 조정하고, 반응 혼합물을 실리카 겔상에 농축하였다. 크로마토그래피(CHCl3중 0.5% MeOH로부터 100% MeOH까지의 구배 용리)하여 반투명 유리인 미확인 배열의 분리된 부분입체 이성질체로서 표제 화합물을 수득하였다. 부분입체 이성질체를 MeOH로 세척하고, MeOH중 0.25M NH4OH로 용리하는 양이온 교환 컬럼상에서 추가로 정제하여 다음과 같은 화합물을 수득하였다.
실시예 147(부분입체 이성질체 A)이 제 1 상대 용리 생성물(8.1mg)였다. LCMS: 체류 시간: 1.43분. MS+ 524.
실시예 148(부분입체 이성질체 B)이 제 2 상대 용리 생성물(9.3mg)였다. LCMS: 체류 시간: 1.39분. MS+ 524.
실시예 149 및 150
4-[(R)-2-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-2-하이드록시에틸아미노]-1-(3-페닐사이클로부틸)아제판-4-카복실산
표제 화합물을 실시예 147 및 148에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하여 반투명 유리로서 다음과 같은 화합물을 수득하였다.
실시예 149(부분입체 이성질체 A)는 제 1 상대 용리 생성물(5.9mg)였다. LCMS: 체류 시간: 1.30분. MS+ 508.
실시예 150(부분입체 이성질체 B)은 후속 용리 생성물(10.8mg)였다. LCMS: 체류 시간: 1.17분. MS+ 508.
적절한 출발 물질을 사용하여, 표 8의 추가의 비제한적인 실시예를 하기 일반적인 과정에 따라 제조하였다.
30mg STAB를 1.0㎖ NMP중 메틸 4-{[2-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)에틸]아미노}아제판-4-카복실레이트(0.11mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.10mmol의 알데하이드 또는 케톤을 함유하는 바이알에 첨가하고, 반응물을 25℃에서 18시간 동안 진탕하고, 200㎕의 5N LiOH를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 밤새 진탕하고, 1mmol TFA로 중화시키고, 엑스테라 30 x 50mm 컬럼(C8, 5㎛) 및 H2O-ACN-NH4OH 이동 상을 사용하는 RP HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
달리 나타내지 않는 한, LCMS 데이터는 표준 조건을 사용하여 획득되었다.
Figure 112009075737035-PCT00041
실시예 159
4-{[(2R)-2-하이드록시-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)에틸]아미노}-1-(3-페닐사이클로부틸)아제판-4-카복실산
4-((R)-2-하이드록시-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)에틸아미노)아제판-4-카복실산(0.11g), 3-페닐사이클로부탄온(0.061g) 및 MP-사이아노보로하이드라이드(0.16g, 2.43mmol/g)를 DMF(0.8㎖) 및 AcOH(0.2㎖)에서 합하고, 혼합물을 마이크로파에서 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 이어서, 조질 반응 혼합물을 양이온 교환 컬럼(SCX)상에 붓고, MeOH 및 이어서 MeOH중 0.25M NH4OH로 용리하여 황색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(100% EtOAc로부터 100% EtOH까지의 구배 용리, 및 이어서 100% MeOH를 사용한 용리)로 추가 정제하여 2개의 주요한 생성물인 표제 화합물 및 실시예 160 메틸 4-((R)-2-하이드록시-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)에틸아미노)-1-(3-페닐사이클로부틸)아제판-4-카복실레이트를 수득하였다.
실시예 160(0.011g)을 먼저 용리하고, 아마도 이온 교환 크로마토그래피하는 동안에 수득하였다. LCMS M+1=505.2, 체류 시간=2.5분(극성 용리).
실시예 159를 후속적으로 용리하여 0.070g의 황색 고체를 수득하였다. LCMS M+1=491.2, 체류 시간=1.6분(극성 용리).
실시예 161
1-[3-(2-플루오로페닐)사이클로부틸]-4-{[(2R)-2-하이드록시-2-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)에틸]아미노}아제판-4-카복실산
단계 1: (R)-2-메톡시-8-(옥시란-2-일)-1,5-나프티리딘(500mg) 및 라세미체 4-아미노-1-BOC-아제핀-4-카복실산 메틸 에스터(670mg)를 2㎖의 t-BuOH에서 합하고, 밀봉된 튜브에서 80℃에서 4일 동안 가열하였다. 반응물을 농축 건조하고, 제조용 HPLC(5-55% CH3CN: H20, 엑스테라 30 x 50 C18 컬럼상에서 11분)로 정제하여 400mg의 생성물을 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ 509.1, 체류 시간 1.4-1.5분.
단계 2: 단계 1의 생성물을 25℃에서 다이옥산(10㎖)중에서 4M HCl과 합한 후, 분홍색 침전물이 나타나고, 약 0.5㎖의 물을 첨가하였다. 침전물을 용해시키고, 생성된 용액을 25℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 농축한 후, 높은 진공하에 건조하여 갈색 고체(380mg)를 수득하였다. [M+H]+ 361.1878 측정치 361.3.
단계 3: 단계 2의 생성물(67mg)을 4㎖의 MeOH중에서 3-(2-플루오로페닐)사이클로부탄온, 5당량의 다이이소프로필에틸아민 및 4Å 분자체와 합하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, Na(OAc)3BH(1.5당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 제조용 HPLC(10-40% CH3CN: 0.1% 폼산을 함유한 H20, 엑스테라 30 x 50 C18 컬럼상에서 체류 시간 3.4분)로 정제하여 고체로서 표제 화합물(12mg)을 수득하였다. MS(ESI): 1.1-1.4분, [M+H]+ 509.2.
실시예 162
(3R,4R)-1-[3-(3-에틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)사이클로부틸]-4-[3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산
단계 1: N,N-다이이소프로필에틸아민(0.178㎖, 1mmol) 및 TFFH(264mg, 1mmol)를 THF(10㎖)중 3-옥소사이클로부탄카복실산(114mg, 1mmol)에 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 1mmol의 N'-하이드록시프로피리온아미딘을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 단리 또는 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 2: MeOH(0.4M), 4Å 분자체 및 AcOH(2.5당량)중 (3R,4R)-4-[3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산(36mg, 0.1mmol)을 단계 1(0.15mmol)의 조질 반응 혼합물 1.5㎖에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, MP-사이아노보로하이드라이드 수지(1.2당량)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후, DCM(2배 부피)으로 희석하고, MP-카본에이트를 첨가하여 약 pH 7까지 중화시켰다. 이어서, 반응물을 여과하고, 수지를 추가의 DCM(5 내지 10㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 포화 수성 NaHCO3(동 부피)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다.
단계 3: 수지 결합된 불소(70mg, 2당량)를 DCM(6㎖)중 단계 2로부터의 조질 물질의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 밤새 교반한 후, 수지를 여과를 통해 제거하고, 여액을 농축 건조하였다. 이와 같이 수득된 조질 물질을 DMSO(1㎖/100mg)에 용해시키고, 제조용 HPLC(8분에 걸쳐 5-45% B의 구배 용리, 이때 A: H2O중 0.1% TFA, 및 B: 아세토나이트릴중 0.1% TFA)로 정제하여 부분입체 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물의 TFA 염을 수득하였다. 표제 화합물은 제조용 HPLC로부터 4.03 내지 4.18분의 체류 시간을 가졌다. LCMS: 체류 시간 0.87; MS ESI+ m/z (M+H)+ 495.3.
표 9는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 162에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조된 추가의 비제한적인 실시예를 열거한다. 달리 나타내지 않는 한, LCMS 데이터는 표준 조건을 사용하여 획득되었다.
Figure 112009075737035-PCT00042
실시예 171
(3R,4R)-4-[3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]-1-[3-(5-메틸이속사졸-3-일)사이클로부틸]피페리딘-3-카복실산
단계 1: 60㎖ 무수 THF중 3,3-다이메톡시사이클로부탄카복실산 N-메톡시-N-메틸아마이드(1.65g, 8.12mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각하였다. 1-프로핀일마그네슘 브로마이드(THF중 0.5M 용액, 4.92㎖, 32.5㎖, 16.24mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 25℃까지 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 1N 수성 HCl에 붓고, EtOAc(3회)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 정제 없이 사용되는 갈색 오일을 수득하였다(1.35g).
단계 2: 단계 1의 생성물(250mg, 1.37mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(191mg, 2.74mmol)를 5㎖ EtOH에서 합하였다. 혼합물을 마이크로파에서 80℃에서 60분 동안 가열한 후, 농축 건조하였다. 생성된 잔사를 DCM에 용해시키고, H2O로 세척한 후, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 실리카 겔상에 농축하였다. 이와 같이 수득된 물질을 크로마토그래피(헵탄중 5% EtOAc로부터 100% EtOAc까지의 구배 용리)로 정제하여 생성물(37.9mg)을 수득하였다.
단계 3: (3R,4R)-4-(3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)피페리딘-3-카복실산(0.138g), 단계 2의 생성물(0.0379g) 및 AcOH(0.029㎖)를 THF(2.6㎖) 및 MeOH(2㎖)에서 합하였다. 생성된 용액을 소량의 4Å 분자체의 존재하에 5시간 동안 교반한 후, NaCNBH3(0.032g)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 밤새 교반한 후, 실리카 겔상에 농축하고, 크로마토그래피(CHCl3중 1% MeOH로부터 100% MeOH까지의 구배 용리)로 정제하여 생성물(0.0899g)을 수득하였다.
단계 4: 단계 3의 생성물(65mg, 0.126mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.066㎖, 0.379mmol)을 3.5㎖ THF에서 합하였다. 혼합물을 마이크로파에서 175℃에서 3시간 동안 가열하였다. 추가의 THF(1㎖) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.030㎖)을 첨가하고, 반응물을 175℃에서 추가로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔사를 CHCl3 및 H2O 사이에서 분할하였다. 수성 층을 CHCl3으로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 물질을 크로마토그래피(CHCl3중 1-35% MeOH의 구배 용리)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(13.7mg)을 수득하였다. LCMS: 체류 시간 85분, [M+1] 480.
표 10은 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 하나 이상의 과정에 따라 제조된 추가의 비제한적인 실시예를 제공한다. 달리 나타내지 않는 한, 화합물을 부분입체 이성질체의 혼합물로서 제조하였고, LCMS 데이터는 표준 조건하에 획득되었다.
Figure 112009075737035-PCT00043
Figure 112009075737035-PCT00044
Figure 112009075737035-PCT00045
†혼합물로서 제조되고, 이어서 키랄 크로마토그래피를 통해 분리되었다.
실시예 224
(S)-1-(6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-((3R,4R)-1-(3-페닐사이클로부틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)피페리딘-4-일)프로판-1-올
Figure 112009075737035-PCT00046
단계 1: 아세토나이트릴(16.0㎖)중 (3R,4R)-4-((S)-3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산(674.0mg, 1.42mmol)을 아세토나이트릴(2.0㎖)중 t-부톡시카본일 무수물(403.0mg, 1.85mmol) 및 암모늄 바이카본에이트(135.0mg, 1.70mmol)로 처리하고, 이어서 N2하에 25℃에서 피리딘(0.069㎖, 0.85mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 캡핑하였지만 배기는 가능하게 하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 교반하고, H2O(0.5㎖)를 첨가하여 처리하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔사를 H2O(3 x 0.25㎖)로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 연황색 점성 오일을 MeOH/CH2Cl2(50분내에 0-20%)의 구배 용리를 사용하는 40g ISCO 실리카 겔상에서 정제하여 밝은 황색 점성 고체로서 (3R,4R)-4-((S)-3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카복스아마이드를 수득하였다. 수율: 166.0mg, 24.7%. LCMS(EI): 1.3분, EC29H35N3O3 [M+H]+에 대한 정확한 질량 계산치, 474.268. 측정치 474.3.
단계 2: 무수 CH2Cl2(3.0㎖)중 단계 1의 생성물(76.4mg, 0.16mmol)을 30분에 걸쳐 3개의 분획으로 에틸(카복시설파모일)트라이에틸 암모늄 하이드록사이드 내부 염(49.8mg, 0.21mmol)으로 처리하고, 추가로 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5.0㎖)로 처리하고, 유기 상을 수집하였다. 수성 상을 다이클로로메탄(2 x 30㎖)으로 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔사를 구배 MeOH/CH2Cl2(40분내에 0-10%)를 사용하는 40g 실리카 겔상에서 정제하여 백색 고체로서 (3R,4R)-4-((S)-3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카보나이트릴을 수득하였다. 수율: 49.0mg, 67.0%. 1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ ppm 1.46(br. s., 1H), 1.54-1.76(m, 5H), 1.81-1.97(m, 5H), 2.44-2.46(m, 2H), 2.69(m, 1H), 2.80(d, J=2.49Hz, 1H), 2.87(d, J=12.05Hz, 1H), 2.95-3.15(m, 2H), 3.91(s, 3H), 5.28(m, 1H), 7.10-7.33(m, 7H), 7.48(d, J=4.57Hz, 1H), 7.94(d, J=9.14Hz, 1H), 8.59(d, J=4.57Hz, 1H), LCMS(EI): 1.4분, C29H33N3O2 [M+H]+에 대한 정확한 질량 계산치, 456.257. 측정치 456.3.
단계 3: 이소프로판올:H2O(1:2, 6.0㎖) 및 CH2Cl2(2.0㎖)중 단계 2의 생성물(30.0mg, 0.066mmol)을 질소 대기하에 25℃에서 나트륨 아자이드(85.8mg, 1.320mmol) 및 이어서 ZnBr2(149.0mg, 0.660mmol)로 처리하였다. 용액을 2일 동안 환류하고, 25℃까지 냉각하고, 5N HCl을 첨가하여 pH를 6 내지 7로 조정하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔사를 10분내에 워터스 엑스테라 19 x 50 C8(구배 ACN(0.1% HCO2H)/H2O(0.1% HCO2H), 5-40%)상 시마추(Shimadzu) PR HPLC상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 17.0mg, 51.7%. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.37(m, 2H), 1.71-1.85(m, 3H), 2.07-2.24(m, 3H), 2.53(m, 3H), 2.82(m, 3H), 3.65(m, 4H), 3.93(s, 3H), 5.31(br. s., 1H), 7.20-7.34(m, 7H), 7.59(br. s., 1H), 7.91(d, J=9.14Hz, 1H), 8.68(d, J=4.57Hz, 1H), LCMS(EI): 1.3분, C29H34N6O2 [M+H]+에 대한 정확한 질량 계산치, 499.274. 측정치 499.3.
실시예 225
(3R,4R)-1-(1,7b-다이하이드로벤조[b]사이클로부타[d]-티오펜-2(2aH)-일)-4-((S)-3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)피페리딘-3-카복실산
Figure 112009075737035-PCT00047
단계 1: 25㎖ 화염-건조 플라스크를 나트륨 (3R,4R)-4-((S)-3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)피페리딘-3-카복실레이트(155mg, 0.423mmol) 및 1.3당량의 1,7b-다이하이드로벤조[b]사이클로부타[d]티오펜-2(2aH)-온(0.549mmol)의 용액으로 충전하고, THF(4㎖) 및 CH3OH(1㎖)중 촉매량의 4Å 분자체(약 25mg)를 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 사이아노보로하이드라이드(29.2mg, 0.465mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 에탄올 아민(5당량, 0.13㎖, 2.125mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, CH3OH(2 x 10㎖)로 세척하고, 50㎖ CH2Cl2로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 10㎖의 NaOH/KH2PO4 완충 용액으로 처리하고, 상을 분리하였다. 유기 분획을 수집하고, 수성 분획을 CH2Cl2(2 x 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(2 x 15㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 제조용 HPLC(5-55% CH3CN: H20, 엑스테라 30 x 50 C18 컬럼상에서 15분)로 정제하여 황색 포말로서 사이클로부탄 고리상의 부분입체 이성질체의 지정되지 않은 10:1 혼합물 및 알콜 부분입체 이성질체(설명된 주요부)의 95:5 초과의 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 6.9mg, 4.0%. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.58-1.82(m, 6H), 2.12-2.20(m, 1H), 2.21-2.40(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.70-2.86(m, 3H), 3.18(m, 1H), 3.76-3.80(m, 1H), 3.81-3.90(m, 1H), 3.95-3.97(m, 3H), 4.03-4.10(m, 1H), 4.70(m, 1H), 5.34(m, 1H), 7.10-7.20(m, 1H), 7.22-7.33(m, 3H), 7.33-7.45(m, 2H), 7.63(d, J=4.57Hz, 1H), 7.91(m, 1H), 8.63(d, J=4.15Hz, 1H). LCMS(EI): 1.0분, C29H33N2O4S [M+H]+에 대한 정확한 질량 계산치, 505.2161. 측정치 505.3.
실시예 226
(3R,4R)-1-(3-(3-사이아노페닐)사이클로부틸)-4-((S)-3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)피페리딘-3-카복실산
Figure 112009075737035-PCT00048
표제 화합물을 실시예 226의 방법에 따라 제조하고, 제조용 HPLC(HPLC; 5-50% CH3CN: H20, 엑스테라 30 x 50 C18 컬럼상에서 10분)로 정제하여 백색 고체 포말로서 사이클로부탄 고리상 시스/트랜스 이성질체의 미확인 혼합물 및 알콜 부분입체 이성질체(설명된 주요부)의 95:5 초과의 혼합물로서 실시예 227을 수득하였다. 수율: 60.4mg, 73%. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.60-1.80(m, 4H), 1.81-2.10(m, 3H), 2.11-2.20(m, 1H), 2.21-2.30(m, 1H), 2.40-2.60(m, 1H), 2.70-2.80(m, 3H), 2.81-3.10(m, 2H), 3.30-3.50(m, 2H), 3.56-3.72(m, 1H), 3.96(s, 3H), 5.38(m, 1H), 7.37-7.44(m, 2H), 7.49(m, 1H), 7.57(d, J=7.48Hz, 2H), 7.62-7.70(m, 2H), 7.92(d, J=9.97Hz, 1H), 8.65(d, J=4.98Hz, 1H). LCMS(EI): 1.2분, C30H34N3O4 [M+H]+에 대한 정확한 질량 계산치, 500.2549. 측정치 500.2.
실시예 227
(3R,4R)-4-((S)-3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필)-1-(5-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)피페리딘-3-카복실산
Figure 112009075737035-PCT00049
2㎖ 무수 테트라하이드로푸란 및 1㎖ 무수 메탄올중 (3R,4R)-4-((S)-3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필)피페리딘-3-카복실산(51.5mg, 0.142mmol, 1.0당량), 1-페닐피롤리딘-2,4-다이온(50.0mg, 0.285mmol, 2.0당량) 및 아세트산(16.3㎕, 0.285mmol, 2.0당량)의 용액을 작은 약수저의 4Å 분자체로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 고체 나트륨 사이아노보로하이드라이드(17.9mg, 0.285mmol, 2.0당량)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 3㎖의 물로 희석하고, 1N 나트륨 하이드록사이드 수용액을 사용하여 pH를 대략 중성으로 조정하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 클로로폼으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 실리카 겔상에 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하였다. 클로로폼/메탄올(1-50% 구배 용리)을 사용한 제 1 정제, 및 클로로폼/메탄올(5-10% 구배 용리)을 사용한 제 2 정제에 의해 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(수율: 17.9mg). 화합물의 순도(1H NMR)는 80%였다. M+1=522. 체류 시간=1.52분.
실시예 228
(3R,4R)-1-(3-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로부틸)-4-((S)-3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)-N-(메틸설폰일)피페리딘-3-카복스아마이드
Figure 112009075737035-PCT00050
25㎖ 오븐-건조 환저 플라스크를 신토나산(184mg), (3R,4R)-1-[3-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로부틸]-4-[(3S)-3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산(실시예 40의 표제 화합물)(0.360mmol), 0.85㎖ EDCI(0.473mmol), DMAP(11.2mg, 0.091mmol) 및 CH2Cl2(4.0㎖)로 충전하였다. 반응 혼합물을 15 내지 20분 동안 교반하고, 메탄 설폰아마이드(124mg, 1.27mmol)로 추출하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고, 물(0.4㎖)로 급랭시키고, 농축하였다. 생성된 잔사를 제조용 HPLC(5-50% CH3CN: H20, 엑스테라 30 x 50 C18 컬럼상에서 10분)로 정제하여 1H 및 19F NMR에 의한 10 내지 15% 불순물을 함유하는 백색 고체로서 표제 화합물(66mg)을 수득하였다. 상기 조질 생성물을 20 x 20, 2,000㎛ 제조용 박막 크로마토그래피(tlc) 판상에서 정제하고, 10% CH3OH/CH2Cl2로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 스크래핑하고, 여과하고, 10% CH3OH(100㎖)로 세척하고, 농축하여 백색 고체로서 사이클로부탄 고리상 시스/트랜스 이성질체 미확인 혼합물 및 알콜 부분입체 이성질체의 95:5 초과의 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 50.3mg, 24%. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.67(br. m., 3H), 1.79(m, 2H), 1.94(m, 1H), 2.14-2.37(m, 2H), 2.45(m, 1H), 2.65-2.78(m, 5H), 2.98(br. s., 3H), 3.38-3.60(m, 4H), 3.99(s, 3H), 5.37(m, 1H), 6.89-6.98(m, 1H), 7.02(m, 1H), 7.16(br. m., 1H), 7.37(dd, J=9.14, 2.49Hz, 1H), 7.44(br. m., 1H), 7.64(d, J=4.57Hz, 1H), 7.89(d, J=9.14Hz, 1H), 8.63(d, J=4.57Hz, 1H). LCMS(EI): 1.4분, C30H36F2N3O5S [M+H]+에 대한 정확한 질량 계산치, 588.2344. 측정치 588.3.
실시예 229
(3R,4R)-1-[3-(2,5-다이플루오로페닐설판일)사이클로부틸]-4-[(S)-3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]피페리딘-3-카복실산
Figure 112009075737035-PCT00051
단계 1: 3-(2,5-다이플루오로페닐티오)사이클로부탄온(FF)의 제조: 화합물 FF를 하기 반응식 9에 도시된 과정에 따라 합성하였다.
Figure 112009075737035-PCT00052
3-(벤질옥시)사이클로부탄올(BB)의 제조: THF(40㎖)중 3-(벤질옥시)사이클로부탄온(AA)(2g, 11.34mmol)의 용액을 0℃에서 THF(40㎖)중 LAH(474mg, 12.48mmol)의 교반된 현탁액에 적가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시키고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 이어서, 여액을 농축하여 BB(1.6g, 79%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.35-7.25(m, 5H), 4.40(s, 2H), 3.90(m, 1H), 3.61(m, 1H), 2.74-2.67(m, 2H), 1.95-1.89(m, 2H).
3-(벤질옥시)사이클로부틸 설포클로라이데이트(CC): DCM(100㎖)중 화합물 BB(1.7g, 9.53mmol)의 용액을 트라이에틸아민(3.34㎖, 23.84mmol) 및 이어서 MeSO2Cl(MsCl)(1.47㎖, 19.07mmol)로 처리하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조질 CC를 수득하였다. 수율: 3.5g. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.36-7.27(m, 5H), 4.67-4.60(m, 1H), 4.42(s, 2H), 3.76-3.69(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.85-2.78(m, 2H), 2.35-2.28(m, 2H).
(3-(벤질옥시)사이클로부틸)(2,5-다이플루오로페닐)설판(DD)의 제조: DMF(100㎖)중 화합물 CC(3.5g, 13.65mmol), 2,5-다이플루오로페놀(1.99g, 13.65mmol) 및 Cs2CO3(6.67g, 20.48mmol)의 용액을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하였다. 이어서, 생성된 잔사를 용리 용매로서 펜탄을 사용하는 230-400-메쉬 컬럼으로 정제하여 DD를 수득하였다. 수율: 500mg, 12%. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.36-7.24(m, 5H), 7.00-6.94(m, 1H), 6.84-6.79(m, 2H), 4.41(s, 2H), 4.39-4.34(m, 1H), 3.90-3.83(m, 1H), 2.61-2.54(m, 2H), 2.34-2.30(m, 2H).
3-(2,5-다이플루오로페닐티오)사이클로부탄올(EE)의 제조: DCM(20㎖)중 화합물 DD(500mg, 1.63mmol)의 용액을 N,N-다이메틸 아닐린(2.37mg, 19.60mmol) 및 AlCl3(2.17g, 16.33mmol)으로 처리하고, 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1N HCl로 급랭시키고, 유기 상을 수집하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 5% NaHCO3 용액 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하였다. 이어서, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 실리카 겔, 헥산중 15% EtOAc를 사용함)로 정제하여 EE를 수득하 였다. 수율: 260mg, 73%. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.00-6.90(m, 1H), 6.84-6.80(m, 2H), 4.69-4.61(m, 1H), 3.88-3.82(m, 1H), 2.52-2.35(m, 4H).
화합물 FF의 제조: DCM(20㎖)중 EE(260mg, 1.2mmol)의 용액을 데스-마틴 시약(562mg, 1.32mmol)으로 처리하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 1N NaOH 용액으로 추가로 세척하고, 농축하여 FF를 수득하였다. 수율: 196mg, 76%. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.06-6.88(m, 3H), 4.03-3.96(m, 1H), 3.61-3.53(m, 2H), 3.14-3.06(m, 2H).
단계 2: (3R,4R)-1-[3-(2,5-다이플루오로페닐설판일)사이클로부틸]-4-[(S)-3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]피페리딘-3-카복실산의 제조: 활성화된 4Å 분자체를 오븐-건조 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 테트라하이드로푸란:메탄올(4㎖:2㎖)의 혼합물중 (3R,4R)-4-[(S)-3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]피페리딘-3-카복실산(50mg, 0.14mmol)의 용액으로 충전하였다. 화합물 FF(29.6mg, 0.138mmol) 및 아세트산(0.016㎖, 0.276mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 대기하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 0.5㎖의 테트라하이드로푸란중 나트륨 사이아노보로하이드라이드(9.6mg, 0.15mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 농축하였다. 생성된 잔사를 역상 HPLC(시마추 30 x 50mm 엑스테라 컬럼, 0.1% 트라이플루오로아세트산 개질된 물중 15-65% 아세토나이트릴, 10분 구배)로 정제하고, 생성물을 함유하는 용리액을 수집하고, 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물의 트라이플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 수율: 58.5mg, 63%. (LC/MS 체류 시간:1.93분 M+1=561). 1H NMR(CD3OD, 500MHz) δ 8.58(s, 1H), 8.01-8.02(m, 1H), 7.94-7.96(m, 1H), 7.39-7.40(m, 1H), 7.13-7.19(m, 2H), 7.01-7.06(m, 1H), 5.51-5.55(m, 1H), 4.91(s, 3H), 3.63-3.77(m, 3H), 3.43-3.46(m, 1H), 2.81-3.04(m, 5H), 2.57-2.63(m, 1H), 1.68-2.26(m, 8H), 1.31-1.47(m, 2H).
생물학적 방법론
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 넓은 스펙트럼의 항균 활성을 나타내고/내거나 관심이 있는 다양한 감염성 균주에 대해 효과적이다. 미생물성 감염에 의해 특징지어지는 질환 또는 이상상태를 치료하는 이들의 효능을 일반적으로 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 능력은 하기 기술된 바와 같은 하기 통상적인 시험관내 분석에 의해 제시된다.
세균 및 원생동물 병원체에 대한 활성은 시험된 특정 투여량에서 병원체의 특정 균주의 성장을 억제하는 화합물의 능력에 의해 나타낼 수 있다. 본원에 기술된 분석은 스타필로코커스 오레우스의 세균성 단리물의 패널을 포함한다. 다양한 스크리닝 패널을 포함하는 세균성 병원체가 표 11에 제시된다. 분석 1은 컬럼 A 내지 E에 표시된 균주를 포함하고, 분석 2는 컬럼 F 내지 H에 표시된 균주를 포함 한다. 분석은 문헌[Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard-7th edition(M7-A7)]에 따라 마이크로타이터 트레이에서 수행되고, 클리니컬 래보러토리 스탠다즈 인스티튜트(Clinical Laboratory Standards Institute; CLSI)에 의해 출판된 문헌[Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; 16th Informational Supplement(M100-S16)]에 따라 해석된다. 항균 활성은 ㎍/㎖ 단위인 최소 억제 농도(MIC) 값의 형태로 제공된다. MIC 값은 시험된 조건 및 구체적인 투여량하에 육안으로 보이는 가시적인 성장을 제공하는 측정된 약물의 최저 농도를 나타낸다. 화합물을 초기에 30mM 원료로서 DMSO에 용해시키고, 10mg/㎖의 농도로 조정하도록 적절히 희석하거나, 화합물을 DMSO에 10mg/㎖의 농도로 용해시켰다. 인간 혈청의 존재하에 활성을 평가하기 위하여, 스타필로코커스 오레우스 1146 및 스타필로코커스 오레우스 1031을 50% 풀링(pooling)된 불활성화된 인간 혈청과 함께 뮐러-힌톤 브로트(Mueller-Hinton Broth)에 접종하였다. 일부 경우, 화합물을 특정 분석에서 1회 초과로 시험하였다. 표시된 경우, 표 12에 제시된 MIC 값은 다중 실행으로부터의 데이터의 기하 평균을 나타낸다.
균주 명칭 컬럼 번호 +/- 혈청
스타필로코커스 오레우스 1095 MRSA A -
스타필로코커스 오레우스 1146 B -
스타필로코커스 오레우스 1146 C +
스타필로코커스 오레우스 2811 D -
스타필로코커스 오레우스 2812 E -
스타필로코커스 오레우스 1031 F -
스타필로코커스 오레우스 1031 G +
스타필로코커스 오레우스 2810 H -
표 12는 상기 기술되고/되거나 표 2 내지 9에 열거된 다양한 실시예에 대해 수득된 시험관내 분석 데이터를 제공한다. 컬럼 A 내지 H의 데이터가 ㎍/㎖ 단위의 MIC 데이터를 나타내고, 표시 "<="이 "이하"를 의미함이 이해되어야 한다.
Figure 112009075737035-PCT00053
Figure 112009075737035-PCT00054
Figure 112009075737035-PCT00055
Figure 112009075737035-PCT00056
Figure 112009075737035-PCT00057
* 1회 초과로 시험된 실시예; MIC 데이터는 기하 평균을 나타낸다.
† 실시예는 시험된 투여량에 대해 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae) 1531에 대해 1 내지 64㎍/㎖의 범위의 MIC를 갖는다.
‡ 실시예는 시험된 투여량에 대해 스트렙토코커스 피오젠스(Streptococcus pyogenes) 1079에 대해 16 내지 64㎍/㎖의 범위의 MIC를 갖는다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 또는 상기 화합물, 염 또는 전구약물의 수화물 또는 용매화물:
    화학식 I
    Figure 112009075737035-PCT00058
    상기 식에서,
    X1, X2, X3, X4, X5 및 X6중 하나 이상은 N 및 N-산화물로부터 선택되고, 나머지는 N 및 CR1로부터 선택되고;
    R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 아미노, 하이드록실, 티올 및 (C1-C6)알킬티오로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시, (C2-C9)헤테로사이클로옥시, (C2-C9)헤테로사이클로(C1-C6)알콕시, (C1- C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, (C3-C10)사이클로알킬옥시, (C3-C10)사이클로알킬티오, (C1-C6)아실옥시, 사이아노 및 나이트로로부터 선택되되, 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노 및 나이트로를 제외한 상기 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알콕시, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, 카복실, (C1-C6)알킬옥시카본일, (C3-C10)사이클로알킬옥시카본일, (C1-C6)아실, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설폰일, 아미노카본일, ((C1-C6)알킬)아미노카본일, ((C1-C6)알킬)2아미노카본일, 하이드록실, (C2-C9)헤테로사이클로옥시, (C6-C10)아릴옥시 및 (C1-C6)아실옥시로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 선택적으로 치환되고;
    X7은 O, NR5, CH2, -S-, SO, SO2 및 -CR5H-로부터 선택되고;
    R4는 수소, 하이드록실, (C1-C6)알콕시, 플루오로, NH2, ((C1-C6)알킬)NH, ((C1-C6)알킬)2N, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, 사이아노 및 (C1-C6)알킬티오로부터 선택되고;
    R5는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시카본일, 아미노카본일, (C1-C6)알킬설폰일 및 (C1-C6)알킬카본일로부터 선택되고;
    D는
    Figure 112009075737035-PCT00059
    이고;
    C
    Figure 112009075737035-PCT00060
    이되,
    Figure 112009075737035-PCT00061
    는 부착 지점을 나타내고;
    Y1은 CR6이되, R6은 수소, 하이드록실, 할로겐, (C1-C6)알킬 및 R7로부터 선택되거나; 또는
    Y1은 N이고;
    상기 C 고리 기 각각의 탄소 고리 원자중 하나는 이들이 부착된 기와 함께 -C(O)-로 선택적으로 대체될 수 있고;
    R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시 및 아미노로부터 선택되되, Y1이 N이고 R7이 하이드록실, (C1-C6)알콕시, 아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 할로겐인 경우, R7은 Y1에 인접한 원자에 위치될 수 없고;
    R8은 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시, (C5-C9)헤테로아릴옥시, (C3- C10)사이클로알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로옥시, (C2-C9)헤테로사이클로(C1-C6)알킬 및 (C2-C9)헤테로사이클로(C1-C6)알콕시로부터 선택되되, 상기 기는 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 카복실, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 티올, (C1-C6)알킬티오, 하이드록실, 나이트로, 사이아노, 아미노, 모노- 및 다이(C1-C6)알킬아미노, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시카본일, (C1-C6)알콕시카본일(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C6)알킬카본일, (C1-C6)알킬설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, 아미노카본일, 모노- 및 다이(C1-C6)알킬아미노카본일, (C1-C6)아실티오 및 (C1-C6)아실옥시로부터 선택된 1 내지 4개의 잔기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
    R7 및 R8은 이들이 결합된 원자와 함께 단환 또는 이환형일 수 있는 3 내지 8원 포화 또는 불포화 또는 방향족 고리 시스템을 형성하되, 상기 고리 시스템은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있고, 상기 고리 시스템은 각각 독립적으로 하이드록실, 할로겐, 사이아노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, 폼일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시카본일, (C2-C9)헤테로사이 클로알킬, (C6-C10)아릴 및 (C5-C9)헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 잔기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R9는 카복실, (C1-C6)알콕시카본일, 아미노카본일, (C1-C6)알킬아미노카본일, (C1-C6)알킬설폰일아미노카본일, 하이드록실, 하이드록시메틸 및 테트라졸로부터 선택되고;
    R10은 수소, 할로겐, 하이드록실, (C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0 또는 1이고;
    q는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    D가
    Figure 112009075737035-PCT00062
    로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    C가
    Figure 112009075737035-PCT00063
    로부터 선택되되, 상기 C 고리 기 각각의 탄소 고리 원자중 하나가 이들이 부착된 기와 함께 -C(O)-로 선택적으로 대체될 수 있는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    D가
    Figure 112009075737035-PCT00064
    로부터 선택되고;
    C가
    Figure 112009075737035-PCT00065
    로부터 선택되는
    화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    X1, X2, X3, X4, X5 및 X6중 2개가 독립적으로 N 및 N-산화물로부터 선택되되, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6중 하나가 N-산화물인 경우, 나머지가 독립적으로 N 및 CR1로부터 선택되고;
    R4가 수소, 사이아노, 하이드록실, (C1-C6)알콕시, 플루오로, NH2, ((C1-C6)알 킬)NH-, ((C1-C6)알킬)2N 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
    D가
    Figure 112009075737035-PCT00066
    로부터 선택되고;
    C가
    Figure 112009075737035-PCT00067
    로부터 선택되는
    화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X1, X2, X3, X4, X5 및 X6중 2개가 독립적으로 N 및 N-산화물로부터 선택되되, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6중 하나가 N-산화물인 경우, 나머지가 독립적으로 N 및 CR1로부터 선택되고;
    D가
    Figure 112009075737035-PCT00068
    로부터 선택되고;
    C가
    Figure 112009075737035-PCT00069
    로부터 선택되는
    화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    X4가 N 및 N-산화물로부터 선택되고;
    Y1이 N이고;
    C가
    Figure 112009075737035-PCT00070
    로부터 선택되고;
    R8이 (C5-C9)헤테로아릴, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬이되, 상기 기가 각각 독립적으로 할로겐, 사이아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시 및 하이드록실로부터 선택된 1 내지 4개의 잔기로 선택적으로 치환되는
    화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X4가 N 및 N-산화물로부터 선택되고;
    R2가 (C1-C6)알콕시 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
    R4가 수소, 하이드록실, 사이아노, (C1-C6)알콕시, 플루오로, NH2, ((C1-C6)알킬)NH-, ((C1-C6)알킬)2N 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
    C가
    Figure 112009075737035-PCT00071
    로부터 선택되고;
    R8이 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C5-C9)헤테로아릴, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로(C1-C6)알콕시 및 (C5-C9)헤테로아릴옥시로부터 선택되되, 상기 기가 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬 및 하이드록실로부터 선택된 1 내지 4개의 잔기로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R7 및 R8이 이들이 부착된 원자와 함께 5원 이상의 스피로사이클릭 고리, 또는 5원 이상의 카보사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하되, 상기 고리 시스템이 일환 또는 이환형일 수 있고, 상기 고리 시스템이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있고, 상기 고리 시스템이 각각 독립적으로 아미노, 하이드록실, 할로겐, 사이아노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사 이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴 및 (C5-C9)헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 잔기로 선택적으로 치환되는
    화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    (3R,4R)-4-(3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산;
    (3R,4R)-4-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필)-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산;
    (3R,4R)-4-(3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필)-1-(3-페닐사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산;
    (3R,4R)-1-(3-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로부틸)-4-(3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)피페리딘-3-카복실산;
    (3R,4R)-1-(3-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로부틸)-4-(3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필)피페리딘-3-카복실산;
    (3R,4R)-4-(3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필)-1-(3-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산;
    (3R,4R)-1-(3-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로부틸)-4-(3-(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-하이드록시프로필)피페리딘-3-카복실산;
    (3R,4R)-1-(3-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로부틸)-4-((S)-3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)피페리딘-3-카복실산;
    (3R,4R)-1-(3-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로부틸)-4-((S)-3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필)피페리딘-3-카복실산;
    (3R,4R)-4-(3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필)-1-(3-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로부틸)피페리딘-3-카복실산;
    (3R,4R)-1-(3-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로부틸)-4-(3-(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-하이드록시프로필)피페리딘-3-카복실산;
    (3R,4R)-1-[3-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로부틸]-4-[(3S)-3-하이드록시-3-(6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필]피페리딘-3-카복실산;
    (3R,4R)-1-[3-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로부틸]-4-[(3S)-3-(3-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)-3-하이드록시프로필]피페리딘-3-카복실산;
    3-(3-(3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)프로필)-1-(3-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로부틸)피롤리딘-3-카복실산; 및
    (3R,4R)-1-[3-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로부틸]-4-[3-(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-3-하이드록시프로필]피페리딘-3-카복실산
    으로부터 선택되는 화합물.
  10. 하기 화학식 a의 화합물을 하기 화학식 II의 헤테로사이클릭 유도체와 축합시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
    Figure 112009075737035-PCT00072
    Figure 112009075737035-PCT00073
    상기 식에서,
    X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Y1, n, m, p 및 q는 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    G는 옥소 및
    Figure 112009075737035-PCT00074
    로부터 선택되거나, 또는 G는 토실레이트, 메실레이트, 트라이플레이트, 요오도, 브로모 및 클로로로부터 선택된 이탈기이다.
  11. 하기 화학식 b의 화합물을 하기 화학식 IV의 이환형 유도체와 축합시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
    Figure 112009075737035-PCT00075
    Figure 112009075737035-PCT00076
    상기 식에서,
    X1, X2, X3, X4, X5, X6, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Y1, n, m, p 및 q는 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    X7은 아미노이고;
    Z는 옥시란 및
    Figure 112009075737035-PCT00077
    로부터 선택된다.
  12. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 또는 상기 화합물, 염 또는 전구약물의 수화물 또는 용매화물; 및
    약학적으로 허용되는 담체, 비히클, 희석제 또는 부형제
    를 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 또는 상기 화합물, 염 또는 전구약물의 수화물 또는 용매화물;
    제 2 치료제; 및
    약학적으로 허용되는 담체, 비히클, 희석제 또는 부형제
    를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 또는 상기 화합물, 염 또는 전구약물의 수화물 또는 용매화물의 치료적 효과량을 이러한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 세균 감염의 치료 또는 예방 방법.
  15. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 또는 상기 화합물, 염 또는 전구약물의 수화물 또는 용매화물의 치료적 효과량을 제 2 치료제와 조합하여 이러한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 세균 감염의 치료 또는 예방 방법.
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