NL7908031A - Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen. - Google Patents

Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen. Download PDF

Info

Publication number
NL7908031A
NL7908031A NL7908031A NL7908031A NL7908031A NL 7908031 A NL7908031 A NL 7908031A NL 7908031 A NL7908031 A NL 7908031A NL 7908031 A NL7908031 A NL 7908031A NL 7908031 A NL7908031 A NL 7908031A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
compound
lower alkyl
ethyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
NL7908031A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Acf Chemiefarma Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acf Chemiefarma Nv filed Critical Acf Chemiefarma Nv
Priority to NL7908031A priority Critical patent/NL7908031A/nl
Priority to DK445280A priority patent/DK445280A/da
Priority to AU63609/80A priority patent/AU538841B2/en
Priority to EP80201009A priority patent/EP0030044A1/en
Priority to NZ195357A priority patent/NZ195357A/en
Priority to IL61353A priority patent/IL61353A0/xx
Priority to US06/201,577 priority patent/US4472403A/en
Priority to PT71999A priority patent/PT71999B/pt
Priority to GR63253A priority patent/GR70786B/el
Priority to ZA00806682A priority patent/ZA806682B/xx
Priority to ES496901A priority patent/ES8204434A1/es
Priority to JP15236680A priority patent/JPS5690085A/ja
Publication of NL7908031A publication Critical patent/NL7908031A/nl
Priority to ES508618A priority patent/ES508618A0/es
Priority to ES508617A priority patent/ES508617A0/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

^ *-· ' ' -‘ï'· ? ‘ i / ; ACF CHEMIEFARMA NV, te Maarssen
Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe chinolinederivaten.
Dit Ann. Pharm. Fr. 24, 39 (1966) zijn de farmacodynamische eigenschappen bekend van kinicine (formule 2), ook wel viquidil genaamd, in het bijzonder de werking op het centraal zenuwstelsel en de 5 hypotensieve, vaatverwijdende en anti-spasmodische werking.
In het Britse octrooischrift 1,294,538 wordt de toepassing van viquidil bij de behandeling van cerebrale vaatstoomissen en geheugenstoornissen bij mensen beschreven.
In de Nederlandse octrooiaanvrage 77.06614 worden chinoline-10 derivaten met formule 3 beschreven, waarin R waterstof, Cj_^ alkyl of alkenyl en X waterstof, halogeen, C alkyl, alkoxy of alkylthio, trifluormethyl, nitro, hydroxy, of een eventueel door één of twee alkylgroepen gesubstitueerde aminogroep, of acyl of alkylsulfonyl is, welke verbindingen een remmend effect op de opname 15 van serotonine en anti-arrhythmische werking hebben.
Gevonden werd, dat chinolinederivaten met een substituent op de 4-plaats, die een N-gesubstitueerde piperidylgroep bevat, onverwachte farmacologische eigenschappen bezitten, namelijk nuttige effecten op het cardiovasculaire systeem, zoals anti-hypertensieve, 20 anti- trombotische , vaatverwijdende en anti-arrhythmische werking.
De verbindingen zijn vooral waardevol voor toepassing in geneesmiddelen met anti-hypertensieve en anti-arrhythmische werking.
De uitvinding verschaft derhalve verbindingen met formule 1 waarin 25 A -CH»-, -CHOH- of -CO-, 1 i R waterstof, hydroxy of lager alkoxy, 2 R ethyl of vinyl, 3 R ^2-8 alkyl> Cl-8 hydroxyalky1» lsger alkoxyalkyl of lager /908031 2 *5 * alkanoyloxyalkyl, C^_g cycloalkyl, hydroxycycloalkyl, lager alkoxycycloalkyl of lager alkanoyloxycycloalkyl, cycloalkyl lager alkyl, hydroxy-, lager alkoxy- of lager alkanoyloxycycloalkyl lager alkyl; cyaan, cyaan lager alkyl, lager /mono- ofj 5 alkenyl, lager alkynyl, tetrahydrofuryl,['di-lager alkylamino lager alkyl; eventueel gesubstitueerd fenyl, fenyl lager alkyl of fenylhydroxy lager alkyl, eventueel gesubstitueerd di-fenyl lager alkyl, eventueel gesubstitueerd fenyl lager alkenyl, eventueel gesubstitueerd benzoyl of benzoyl lager alkyl, 10 eventueel gesubstitueerd heteroaryl of heteroaryl lager alkyl, of eventueel gesubstitueerd heteroaroyl of heteroaroyl lager alkyl, en Z waterstof, lager alkyl of eventueel gesubstitueerd fenyl is, . 3 of waarin Z en R samen met het koolstofatoom waarmee zij 15 verbonden zijn een g cycloalkylgroep vormen, waarbij de substituenten op de 3- en 4-plaats van de piperidinering in de cis-positie ten opzichte van elkaar staan, met uitsluiting-van n-butyl en iso-butylkinicine.
Zoals gebruikelijk kunnen de koolstofketens van de verschil-20 lende groepen recht als vertakt zijn. Onder de term ''lager” wordt hier verstaan een groep met maximaal 6 koolstofatomen.
De term "eventueel gesubstitueerd" met betrekking tot fenyl omvat een fenylgroep die gesubstitueerd kan zijn door 1, 2 of 3 groepen gekozen uit lager alkyl, lager alkoxy, halogeen of hydroxy (niet meer 25 dan 2 hydroxygroepen).
Onder de term "eventueel gesubstitueerd" wordt met betrekking tot heteroaryl verstaan een heteroarylgroep die gesubstitueerd kan zijn door 1, 2 of 3 groepen gekozen uit lager alkyl, lager alkoxy of halogeen.
Een geschikte betekenis van Δ is -C^-. Een andere geschikte 30 betekenis van A is -CH0H-. Eveneens geschikt is de betekenis A is -G0-. Gevonden werd, dat de verbindingen waarin A is -CHOH- voorkeursverbindingen zijn met betrekking tot hun therapeutische eigenschappen.
in de betekenis van alkoxy is bij voorkeur methoxy. Bij voorkeur is R^ waterstof of methoxy. De betekenis R is waterstof is in 35 dit opzicht gunstig. Eveneens gunstig is de betekenis R* is methoxy.
3 R in de betekenis van alkyl is bij voorkeur ethyl. Andere geschikte alkylgroepen zijn ondermeer n-butyl, iso-butyl, n-pentyl, 7908031
ΐ I
3 iso-pentyl, n-hexyl, n-heptyl of n-octyl.
3 R in de betekenis van cycloalkyl is bijvoorbeeld cyclopropyl of cyclobutyl.
3
Geschikte vaarden voor R in de betekenis van hydroxyalky1, 5 hydroxycycloalkyl of hydroxycycloalkyl lager alkyl zijn ondermeer de substituenten met de formule -(CH„) C(OH)R^R^, waarin η 0, 1 of 2 is, 4 5 ^ n R waterstof of C. . alkyl en R waterstof of C. - alkyl is of waarin 4 5 .^ R en R samen met het koolstofatoom waaraan zij gebonden zijn een
Cg_g carbocyclische ring vormen. Zeer geschikt is de betekenis 10 1-hydroxy-1-methy1-ethy1.
3
Geschikte waarden voor R in de betekenis van alkoxyalkyl, alkoxycycloalkyl of alkoxycycloalkylalkyl zijn ondermeer de substituenten met de formule -(C^^CCOR^R^R^ waarin n, R^ en R*3 de bovengenoemde betekenissen hebben en R^ C. . alkyl is.
3 15 Geschikte waarden voor R in de betekenis van alkanoyloxy- alkyl, alkanoyloxycycloalkyl of alkanoyloxycycloalkylalkyl zijn onder- 7 4 5 4
meer de substituenten met de formule -(CH0) C(0C0R )R R , waarin n, R
J Π 9 5 7 en R de bovengenoemde betekenissen hebben en R waterstof of C. «alkyl is.
3 R in de betekenis van lager alkenyl is bij voorkeur vinyl.
3 20 Indien R lager alkynyl is, is de voorkeursgroep ethynyl.
3
Geschikte waarden voor R in de betekenis van di-lageralkyl- amino lager alkyl zijn ondermeer de substituenten met de formule 8 9 8 9
-(CB^^NR R , waarin n 0, J of 2 is, R waterstof of Cj_^ alkyl en R
C _ alkyl is.
*“-* 3 25 Geschikte waarden voor R in de betekenis van eventueel ge substitueerd fenyl, fenyl lager alkyl of fenylhydroxy lager alkyl zijn ondermeer fenyl, benzyl, α-hydroxybenzyl of benzyl dat gesubstitueerd is door 1, 2 of 3 methoxygroepen.
3 R in de betekenis van eventueel gesubstitueerd difenyl lager 30 alkyl is bij voorkeur 3-(4,4'-difluordifenyl)propyl.
3
Een geschikte waarde voor R in de betekenis van eventueel gesubstitueerd fenyl lager alkenyl is ondermeer cinnamyl.
3
Geschikte waarden voor R in de betekenis van eventueel gesubstitueerd benzoyl of benzoyl lager alkyl zijn ondermeer benzoyl, 35 fluorbenzoylmethyl, benzoylmethyl, 2-benzoylethyl, 2-(methylbenzoyl)- ethyl, 2-(methoxybenzoyl)ethyl, 2-(chloorbenzoyl)ethyl, 2-(fluorbenzoyl)-ethyl en aminobenzoyl. Zeer geschikt zijn de betekenissen 4-fluorbenzoyl-methyl, 2-(4-methylbenzoyl)ethyl en 2-(4-methoxybenzoyl)ethyl.
79 0 8 0 3 f 3 * -t 4
Geschikte waarden voor R m de betekenis van heteroaroyl of heteroaroyl lager alkyl omvatten monocyclische heteroaromatische ring- systemen met één of twee heteroatomen, bij voorkeur zuurstof, stikstof of zwavel, welke ringsystemen eventueel gesubstitueerd zijn door een 5 lagere alkylgroep. Geschikt zijn ondermeer thienyl en furyl.
Een bijzondere groep verbindingen volgens formule 1 is de . 2 3 groep met formule la, waarin R en R de eerdergenoemde betekenissen 2 hebben. Hiervan genieten de verbindingen waarin R ethyl is de voorkeur.
3
De voorkeurswaarden voor R zijn hier 2-benzoylethyl, 2-(4-fluorbenzoyΙ-ΙΟ ethyl) en 1-hydroxy-l-methyl-ethyl.
Een andere groep voorkeursverbindingen is die met formule 1b, 2 3' waarin R de eerdergenoemde betekenissen heeft en R ethyl, n-butyl, iso-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, lager alkoxy lager alkyl, cyclo- alkyl lager alkyl, di-lager alkylamino lager alkyl, lager alkenyl, even- 15 tueel gesubstitueerd fenyl lager alkyl of eventueel gesubstitueerd benzoyl . 2 of benzoyl lager alkyl is. Hierbij is R bij voorkeur vinyl. Een bijzon- 2 3*
dere voorkeur heeft de verbinding met formule lb waarin R vinyl en R
2 n-butyl is. Eveneens genieten de voorkeur de verbindingen waarin R vinyl 3* en R 2-benzoylethyl, 2-(4-fluorbenzoylethyl) of 1-hydroxy-1-methyl-20 ethyl is.
Een volgende groep voorkeursverbingen volgens formule 1 is 2 die met formule lc, waarin R de eerdergenoemde betekenissen heeft en 3" R ethyl, n-butyl, iso-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, cyclobutyl, lager alkenyl, eventueel gesubstitueerd fenyl lager alkyl of eventueel gesub- 2 25 stitueerd benzoyl of benzoyl lager alkyl is. Hierbij is R bij voorkeur 7 9 0 8 0 3 f 1 f 5 meeste voorkeur geniet. Uit het voorgaande zal duidelijk zijn dat een bijzonder geschikte anti-hypertensieve verbinding volgens de uitvinding 11 2' de verbinding met formule le is, waarin R waterstof, R ethyl en Ar 4-fluorfenyl is.
5 Bijzonder geschikte verbindingen met anti-arrhythmische 1" werking zijn die volgens formule lf, waarin R waterstof of methoxy 2" en R ethyl of vinyl is. Zeer geschikt zijn de verbindingen waarin 1" . 2"
R methoxy is. Eveneens zeer geschikt zijn de verbindingen waarin R
ethyl is. Uit het voorgaande zal duidelijk zijn dat een bijzonder 10 geschikte anti-arrythmische verbinding volgens de uitvinding de ver- 1” 2" binding met formule lf is, waarin R methoxy en R ethyl is.
De hierboven beschreven verbindingen met formule 1 kunnen bestaan als vrije basen of in de vorm van zuuradditiezouten daarvan, bijvoorbeeld de zouten van minerale zuren, zoals zoutzuur, broom-15 waterstofzuur of zwavelzuur, of van organische zuren zoals azijnzuur, fumaarzuur of wijnsteenzuur. Het toegepaste zuur moet uiteraard farmaceutisch geschikt zijn.
De verbindingen met formule 1 waarin A de betekenis -CHOH-heeft, bevat een asymmetrisch koolstofatoom zodat twee stereoisomeren 20 kunnen bestaan, vooropgesteld dat er verdere asymmetrische koolstof-atomen in een zijketen voorkomen. Eén of meer asymmetrische koolstof-atomen in de N-substituent kunnen verschillende diastereoisomere vormen tot gevolg hebben.
De verbindingen volgens de uitvinding worden in kristallijne 25 vorm verkregen. Ze kunnen ook worden verkregen in de vorm van solvaten zoals hydraten.
De verbindingen volgens de uitvinding zoals weergegeven door formule 1, omvatten zowel de vrije basen, zuuradditiezouten, racematen, gescheiden optische vormen als mengsels daarvan.
30 De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 1, waarbij 1 2 A) een verbinding met formule 4, waarin A, R en R de bovengenoemde betekenissen hebben, wordt gealkyleerd met een verbin- 3 ding met formule 5, waarin R de bovengenoemde betekenis heeft 35 en Y een nucleofiele uittredende groep is, in het bijzonder 7908031 I ' 6 chloor, broom, jodium, aryl-, aralkyl- of alkylsulfonyloxy en vooral mesyloxy of tosyloxy, 1 2 of B) een verbinding met formule 6 , waarin A, R en R de bovengenoemde betekenissen hebben, wordt gereduceerd, 5 of C) bovenstaande verbinding met formule 4 wordt gereageerd met een 12 epoxyde met formule 7 , waarin R C. _ alkyl, lager alkenyl, 13
lager alkynyl, eventueel gesubstitueerd fenyl lager alkyl en R
12 13 waterstof is, of waarin R en R samen met het koolstofatoom waarmee zij verbonden zijn een C, , cycloalkylgroep vormen, waar- 3 r!2 10 bij een verbinding met formule 1 ontstaat, waarin R / \ is -Cv 1 zoals boven gedefinieerd, ' \J3/ of D) een verbinding met formule 1 waarin RJ een hydroxylgroep bevat wordt gealkyleerd, 3 of E) een verbinding met formule 1 waarin R een hydroxylgroep bevat 15 wordt geacyleerd.
De reactie volgens methode Δ) wordt bij voorkeur uitgevoerd door een equivalente hoeveelheid of een kleine overmaat van het alkyleringsmiddel volgens formule 5 toe te passen. Bij voorkeur wordt een zuurbindend middel toegevoegd, dat niet reageert met het alkylerings-20 middel. Voor dit doel kunnen sterisch gehinderde amines, zoals di-cyclohexylethylamine worden gebruikt, maar in het algemeen genieten anorganische basen zoals natrium- of kaliumcarbonaat en in het bijzonder natrium- of kaliumbicarbonaat de voorkeur.
De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een inert orga-25 nisch oplosmiddel, zoals aceton, butanon, methyl - ethylketon, methyl-isobutylketon, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsufoxyde, dioxan, methyleenchloride, chloroform, benzeen, tolueen, xyleen of een mengsel van dergelijke oplosmiddelen. Voorkeur genieten methyl-ethyl-keton, dimethylformamide of tolueen of mengsels van deze oplosmiddelen.
30 In het algemeen kan de reactie worden uitgevoerd bij een temperatuur o tussen 0 C en het kookpunt van het oplosmiddel.
Indien minder reactieve alkyleringsmiddelen worden toegepast kan de reactie worden versneld door toevoeging van catalytische of equivalente hoeveelheden natrium- of kaliumjodide.
35 De reductie volgens methode B) wordt bij voorkeur uitgevoerd met diburaan of een complex hydride, zoals lithiumaluminiumhydride.
79 0 8 0 3 f « * 7
Het hydride wordt in equivalente hoeveelheden of in overmaat, bij voorkeur tot de drievoudige hoeveelheid,toegevoegd. De reductie wordt bij voorkeur in een inert oplosmiddel uitgevoerd, bij voorkeur in tetrahydrofuran, bij een reactietemperatuuur tussen 0°C en het kook-5 punt van het oplosmiddel.
Opgemerkt wordt dat sommige reductiemiddelen ook in staat zijn om carbonyl- of alcoholgroepen te reduceren. In verbindingen met formule 6 , waarin A -CO- of -CHOH- is, worden deze groepen gewoonlijk in methyleengroepen omgezet, waarbij verbindingen met formule 1 10 ontstaan, waarin A -C^- is.
De verbindingen met formule 6 kunnen bijvoorbeeld worden bereid door acylering van een verbinding met formule 4 met een ver- 3 binding volgens formule 8 waarin R de bovengenoemde betekenis 3 heeft en X halogeen of -OCOR is.
15 De acylering van de verbindingen met formule 4 wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een zuurbindend middel, bij voorkeur triëthylamine of pyridine. Geschikte oplosmiddelen zijn o.m. chloroform, pyridine of dimethylformamide. Gewoonlijk ligt de reactie-temperatuur tussen 0°C en het kookpunt van het reactiemengsel.
20 De verbindingen met formule 6 kunnen ook worden bereid door reactie van een verbinding met formule 4 en een carbonzuur met formule 3 9 , waarin R de bovenvermelde betekenis heeft, m aanwezigheid van dicyclohexylcarbodiimide. Deze acylering wordt onder normale condities uitgevoerd, bijvoorbeeld in chloroform als oplosmiddel, waarna het 25 reactieprodukt op gebruikelijke wijze wordt geïsoleerd.
Methode B) is voordelig voor de bereiding van verbindingen . 3 met formule 1 waarin R een alkoxygroep draagt.
Methode C) kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur een lagere alcohol met 1-5 koolstofatomen 30 of in een mengsel van zo'n alcohol met dichloormethaan. Soms is het voordelig om water aan het reactiemengsel toe te voegen.
De reactieomstandigheden hangen gewoonlijk af van de reactiviteit van het epoxyde. Gewoonlijk duurt de reactie enkele uren en wordt deze bij voorkeur uitgevoerd bij temperaturen tussen 35 20° en 120°C. Indien een vluchtig epoxyde wordt toegepast kan het noodzakelijk zijn de reactie uit te voeren in een gesloten systeem.
79 0 8 0 3 T
« # 8
Bij methode D) wordt de hydroxygroep eerst omgezet in het overeenkomstige alkalizout, bijvoorbeeld met natriumhydride in een aprotisch oplosmiddel. Dit zout wordt vervolgens behandeld met een alkylhalogenide of een alkyl- of arylsulfonester, bij voorkeur echter 5 met een alkylhalogenide.
Methode E) wordt bij voorkeur uitgevoerd met een zuurchloride of zuuranhydride, zoals beschreven onder methode D).
De uitgangsverbindingen volgens de formules 4, 5,7, 8 en 9 zijn óf bekend óf kunnen volgens gebruikelijke wijze uit bekende ver-10 bindingen worden bereid.
De reactieprodukten verkregen volgens één van de methodes A - E kunnen op gebruikelijke wijze uit het reactiemengsel worden geïsoleerd en gezuiverd.
In een aantal gevallen kunnen bepaalde reactiestappen in 15 een andere volgorde of tegelijkertijd of zonder de tussenprodukten te isoleren worden uitgevoerd. Deze mogelijkheden zijn alle in de uitvinding begrepen.
Het zal de deskundige duidelijk zijn dat bij verschillende reactietrappen beschermende groepen kunnen worden toegepast om bepaalde 20 reactieve functies te beschermen, in overeenstemming met de gebruikelijke chemische praktijk.
Een aantal van de verbindingen volgens formule 1 kunnen eveneens worden toegepast voor de bereiding van andere verbindingen met formule 1 en zijn derhalve ook geschikt als tussenprodukten.
25 Diastereoisomeren kunnen volgens bekende technieken worden gescheiden, gebaseerd op hun verschillende fysische en chemische karakteristieken, bijvoorbeeld door gefractioneerde kristallisatie of kolomchromatografie. Deze isomerenscheidingen kunnen na de laatste trap van de betreffende synthese worden uitgevoerd of desgewenst in 30 een eerdere fase, nadat het mengsel diastereoisomeren is gevormd.
Racemische mengsels kunnen met behulp van bekende racemaat-splitsingsmethodes in de enantiomeren worden gesplitst, bijvoorbeeld door scheiding van hun zouten met geschikte optisch aktieve zuren.
De vrije basen en zuuradditiezouten van de verbindingen 35 volgens formule 1 kunnen volgens standaardmethodes in elkaar worden omgezet.
De verbindingen met formule 1 bezitten farmacologische werking.
79 0 8 0 3 f / * # 9
In het bijzonder bezitten zij cardiovasculaire activiteit, bijvoorbeeld anti-hypertensieve, anti-trombotische, vaatverwijdende en anti-arrhythmische werking.
Een geschikte dagelijkse dosering (voor een mens van 70 kg) 5 bedraagt 1,- 100 mg van een verbinding volgens formule 1, die bij voorkeur 2 tot 4 maal daags wordt toegediend in doseringen van 0,5 - 50 mg of in de vorm van een retard-formulering. Eenheidsverpakkingen voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld 0,5 , 1, 2,5 ,5, 10, 20, 25 of 50 mg actieve stof bevatten.
10 De verbindingen kunnen worden toegediend als vrije base of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, welk zout dezelfde orde van werking bezit als de vrije base.
De verbindingen volgens formule 1 kunnen met conventionele farmaceutisch geschikte verdunningsmiddelen of dragers worden gemengd.
15 Desgewenst kunnen ook andere excipiëntia worden toegevoegd om de toediening bijvoorbeeld in de vorm van tabletten, capsules en injectie-oplossingen mogelijk te maken. De verbindingen kunnen tevens worden toegediend in combinatiepreparaten met andere actieve stoffen.
De farmaceutische preparaten kunnen op gebruikelijke wijze 20 worden geformuleerd, bijvoorbeeld overeenkomstig de formulering van andere verbindingen met anti-hypertensieve werking.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
25 7908031 10
Voorbeeld I
N-3-benzoyl-n-propyl-hydrocinchonicine aC0-CB2-CH2-/ HH CO-CH2-CH2 -/ \ S vT—+ rn C2H5
Een oplossing van 249,3 g (0,75 mol) hydrocinchonicine.HCl 10 in 2000 ml water werd alkalisch gemaakt met 4N natriumhydroxyde (pH 9 - 10) en geëxtraheerd met 1000 ml tolueen. De waterlaag werd van de tolueenlaag gescheiden en de tolueenfractie werd gedroogd met moleculaire zeven (4 2) en gefiltreerd.
Aan deze gedroogde oplossing werd 207 g (1,5 mol) kaliumcar-15 bonaat en 164,3 g (0,9 mol) γ-chloorbutyrofenon toegevoegd, waarna dit mengsel gedurende 24 uur onder roeren werd gekookt aan een terug-vloeikoeler. Gedurende de reactie ontstond een neerslag van kalium-chloride. De omzetting werd gevolgd door middel van dunne laag chromatografie (silicagel met chloroform/aceton/diethylamine 5:4:1 20 als loopvloeistof). Nadat het reactiemengsel tot kamertemperatuur was afgekoeld werd water toegevoegd, waarna de lagen werden gescheiden en de tolueenlaag werd ingedampt onder verminderde druk tot een volume van ongeveer 250 ml. De· oplossing werd gefiltreerd over een korte silicagelkolom met chloroform als loopvloeistof. De fracties met het 25 gewenste produkt werden onder verminderde druk ingedampt, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding als olie achterbleef.
Voorbeeld II
N-3-benzoyl-n-propvl-hydrocinchonieine fumaraat 30
De volgens voorbeeld X verkregen olie werd opgelost in aceton waarna fumaarzuur aan de kokende oplossing werd toegevoegd totdat een pH van 6-7 was bereikt. De oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding kristalliseerde.
35 Het zout werd herkristalliseerd uit aceton/methanol, smeltpunt 127 -129 °C. Analyse: gevonden C 70,96, H 6,81 , N 5,01; berekend C 71,13 , H 6,91 , N 4,92. Op dezelfde wijze werden de volgende verbindingen bereid: 79 0 8 0 3 f 11 , a-ch2-ch2/_\h V?v\ 7 + QX -> R2 (+HX)
Vrb, A R1 R2 Q smpt.°C/zout X (QX) 1 CO H ethyl -(CH^-CO-^ ? (olie) Cl (lerh .) \—-/ 2 GO H ethyl -(CHjg-CO-/ ^ 127-129 BF G1 (tierh.) \=/ 3 CO OCH^ vinyl -(C^^-CO-^ ^ 117-11-9 BF Cl 4 CHOH H ethyl -(CH2)3-CO Ό [ 184-186 BO Cl 5 CHOH 0CH3 ethyl -(CH2) 3~00-^ ^ 148-151 BO Cl 6 CH2 H vinyl ~(CH2 )^-00-^ ^ 119-121 BF Cl 7 CH2 H ethyl -(CH2)3-C0-^ ^ 191-192 BO Cl 8 CH2 0CH3 vinyl -(CH2)3-C0-^ ^ 92-94 HC1 Cl 9 CO H ethyl -(01^-00-^^-CH3 121-123 BF Cl 10 CH2 H vinyl -(CH^-CO-^^- CH3 124-126 BF Cl 11 CO H ethyl -(CH2)3-CO O OH 175-177 FU Cl 12 CO H ethyl -(CHjJj-CO-^^-OCHj 139-141 BF Cl 7908031 12 "*****"**** "<"^Γ,,Ι,—"*** mmmmmmmΙ^·^ΜΜΜΜΜΜ·ΜΝ·Μ·Μ^^^ΜΜΜΜΜ·ΜΝ^Μ·ηη···^^Μ
Vrb. A RJ K Q smpt.°C zout X
13 CH2 H vinyl -(CH^-CO-^ ^-°CH3 122-124 BF Cl 14 CO H ethyl -(CH2)3-CO <y Cl 128-130 BF Cl 15 CH2 0CH3 vinyl -(CH^-CO -O 1 128-13 biHCl Cl 16 CO H ethyl -(CH2)3-CO O 143-146 BF Cl 17 CHOH H ethyl -(CH2)3-CO Q’ 186-188 BO Cl 18 CO H ethyl -(CH^-CO-^ Cl 122-124 BF Cl 19 CO H ethyl -(CH^-CO-f^jl 157-160 BF Cl 20 CO H vinyl -(CH2)2-CH3 170-172 BO Br 21 CO H ethyl -(CH2)2-CH3 187-189 BO Br 22 CO OH ethyl -(CH2)2-CH3 158-159 HC1 Br 23 CO 0CH3 vinyl -(CH2)2-CH3 115-117 BF Br 24 CO 0CH3 ethyl -(CH2)2-CH3 202-204 B0 Br 25 CO 0C3H? ethyl -(CH2)2-CH3 135-136 BF Br 26 CO O-iC^Hj j ethyl -(CH2)2-CH3 190-192 BO Br 27 CHOH 0CH3 ethyl -(CH2)2-CH3 124 (d) HC1 Br 28 CH2 H vinyl -(CH2)2-CH3 236-239 biHCl Br 29 CH2 H ethyl -(CH2)2-CH3 178-180 HC1 Br 30 CH2 OH ethyl -(CH2)2-CH3 176-179 HC1 Br 31 CH2 0CH3 ethyl -(CH2)2-CH3 145-153 BO Br 32 CH2 OC3H7 ethyl -(CH2)2~CH3 136-138 B0 Br
79 0 8 0 3 T
13 ΓΊ-—;—ΓΤΊ-1-II—!
Vrb. A R R Q smpt. °C zout X
33 CH2 O-iC^Hj j ethyl -(CH2)2-CH3 158-159 BO Br 34 CO E ethyl -(CH2)3-CH3 160-162 BF Br 35 CO H ethyl -(CH2)4-CH3 102-104 BF Br 36 CO 0CH3 vinyl -(CH2)4-CH3 142-144 BF Br 37 CHOH H ethyl -(CH2)4-CH3 116-119 BO Br 38 CH2 H vinyl -(CH2>4-CH3 142-143 BO Br 39 CH2 H ethyl -(CH2>4-CH3 141-142 BF Br 40 CH2 OCH3 vinyl -(CH2)4-CH3 80-83 BO Br 41 CH2 OCH3 ethyl -(CH2)4~CH3 145-147 BO Br 42 CO H ethyl -(CH2)5-CH3 106-108 BF Br 43 CO H ethyl -(CH2)6-CH3 90-93 BF Br 44 CO H ethyl -(CH^g-CEj 105-107 BF Br 45 CO 0CH3 vinyl -(CH2)g-CH3 134-136 BF Br 46 CH2 H vinyl -(CH2)g-CH3 173-174 BO Br 47 CH2 H ethyl -(CH2)g-CH3 124-126 BF Br 48 CH2 OH ethyl -(CH2)g-CH3 156-158 BO Br 49 CH2 OCH3 vinyl -(CH2)g-CH3 135-137 BO Br 50 CO H ethyl -CH2-CH(CH3)2 148-150 BF Br 51 CO H ethyl -(CH2)2-CH(CH3)2 180-182 BF Br 52 CH2 0CH3 ethyl -(CH2)2-CH(CH3)2 134 BO Br 53 CO H ethyl -(CH2)3-CH(CH3)2 138-140 BF Br 54 CO 0CH3 vinyl -(CH2)3-CH(CH3)2 158-160 BF Br
55 CO OCH3 vinyl -CH2~CH2-^ ^ 183-185 BF I
56 CO H ethyl -CH2-CH2-0CH3 140-142 BF Br 57 CO 0CH3 vinyl -CH2-CH2-OCH3 126-128 BF Br 58 CO H ethyl -(CH2)4-OCH3 108-110 BF Br
7 9 0 8 0 3 T
• ^ 14 1 2
Vrfa A R R Q smpt.(°C) zout X
59 CO H ethyl -(CH^-CN 149-151 BO Br 60 CO H ethyl -CH2-<^] 201 BO Br 61 CO H ethyl -CI^-l^ 146 <d) BF Br 62 CO H ethyl -(CH2)2-N(CH3)2 (olie) Cl 63 CO OCH3 vinyl -(CH2)2«N(CH3)2 223-225 biHCl Cl 64 CO H ethyl -(CH2)2-N(C2H5)2 175-176 BF Cl 65 CO 0CH3 vinyl -CH2-CH=CH2 97-99 BF Cl 66 CH2 H vinyl -CH2-CH=CH2 146-148 BO Cl 67 CH2 H ethyl -CH2-CH=CH2 170-171 BO Cl 68 CH2 0CH3 vinyl -CH2-CH=CH2 191-193 Pa Cl 69 CH2 OCH3 ethyl -CH2-CH*CH2 145-148 BO Cl 70 CO H ethyl -CH2-CH=CH Ό 153-155 BF Br 71 CO H ethyl -CH2-CSCH _OCH3 203-205 BO Cl 72 CO H ethyl -CH2-CH2-^ \-OCH3 170-172 BF Br Z>CH3 73 CO H ethyl -CH9-CH9-^ VoCH, 155-160(d) Br \=/ 3 BO 2:3 //“Λ3 \ 74 CO H ethyl -(CH^-ChJv' \_fJ 170 (d) HCL Cl 75 CO OCH3 vinyl - (CH2) 3 -CH-jv' 185 HC1 C1 76 CH2 0CH3 vinyl -(CH2>3-CHW \-F| 124 (d) HC1 Cl \ ~ /2 ~~ 77 CO H ethyl -CH2-C0 -O 158-160 BO Br 78 CO 0CH3 vinyl -CH2~C0 Ό 150-152 BO I Br 79 CO H ethyl -(CH2)2-CO-^ ^-F 153-155 BF Br 7908031 ' m 15
Voor de vermelding van de zouten, in de tabel werden de volgende afkortingen gebruikt: BF » bifumaraat BO = bioxalaat 5 Fu = fumaraat Fa « pamoaat
De in de tabel vermelde verbindingen (in arabische cijfers) zijn even zovele voorbeelden, die de uitvinding illustreren. Terwille van de duidelijkheid zijn de verbindingen, die zijn bereid volgens 10 de voorbeelden I en II ook in de tabel weergegeven.
Voorbeeld LXXX
N-cyclobutylmethyl-desoxokinicine hydrochloride 15 CH0-CH0-CH0·/ NH CH0-CH0-CH0 N-CH,-\ ^ 20 Aan een suspensie van 10,0 g (28,8 mmol) desoxokinicine.HC1 in 125 ml dichloormethaan werd onder roeren 58 ml triëthylamine toegevoegd .
8,6 g (86,4 mmol) cyclobutaancarbonzuur werd opgelost in 60 ml dichloormethaan, waarna onder roeren 10,3 g (86,4 mmol) thionyl-25 chloride werd toegedruppeld en de oplossing gedurende 1 uur werd gekookt aan een terugvloeikoeler. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de verkregen oplossing onder roeren en in stikstofatmosfeer toegedruppeld aan de hiervoor beschreven oplossing van desoxokinicine in dichloormethaan. Vervolgens werd onder roeren nog 2 uur gekookt aan een 30 terugvloeikoeler. Nadat het reactiemengsel tot kamertemperatuur was afgekoeld werd onder roeren 1000 ml water toegevoegd.
De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd tweemaal geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het gecombineerde dichloormethaan/ chloroform extract werd tweemaal uitgeschud met 100 ml water, gedroogd 35 op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt onder verminderde druk.
Het residu werd gechromatografeerd over silicagel met chloroform/aceton/ diëthylamine 5:4:1 als loopvloeistof. De fracties met het zuuramide 7 9 0 8 0 3 f 16 werden verzameld en onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd opgelost in 450 ml droge tetrahydrofuran en onder roeren en in een stikstofatmosfeer toegedruppeld aan een suspensie van 3,2 g (86,4 mmol) lithiumaluminiumhydride in 120 ml droge tetrahydrofuran.
Vervolgens werd nog 2 uur geroerd bij kamertemperatuur en 1 uur onder roeren gekookt aan een terugvloeikoeler.
Nadat de oplossing was afgekoeld tot kamertemperatuur werd onder roeren en koelen in ijs/water 40 ml ethylacetaat toegedruppeld, gevolgd door 300 ml van een 30% ammoniumchloride-oplossing. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk drooggedampt.
Het residu werd gechromatografeerd over silicagel met cyclo-hexaan/aceton 8:1 als loopvloeistof. De fracties met het N-cyclobutyl-methyl-desoxokinicine werden onder verminderde druk drooggedampt, waarna de base met 1 eq. isopropylalcohol.HGl werd omgezet in het HCl-zout.
Smeltpunt 140-143 °C.
Voorbeeld LXXXI
N-(2-hydroxy-2-methyl)propyl-hydrokinicine bioxalaat (formule : zie onderstaande tabel)
Aan een oplossing van 22 g hydrokinicine in 80 ml absolute ethylalkohol werd 9 ml 1,2-epoxy-2-methylpropaan toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uur gekookt aan een- terugvloeikoeler, waarbij de omzetting werd gevolgd door middel van dunne laagchromatografie. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het reactiemengsel bij verminderde druk drooggedampt.
Het residu werd gezuiverd door middel van preparatieve hoge druk vloeistof chromatografie, met ethylacetaat/d ethylamine 95:5 als loopvloeistof. De fracties met het gezuiverde produkt werden verzameld en onder verminderde druk drooggedampt. Vervolgens werd het residu opgelost in ethylacetaat/methanol. De oplossing werd verwarmd, waarna de base met een equivalente hoeveelheid oxaalzuur werd omgezet in het bioxalaat (1:1). Smeltpunt 135-137 °C.
De onderstaande tabel vermeldt naast de hier beschreven I
verbinding een aantal verbindingen die op overeenkomstige wijze werden verkregen: 7908031 17
CO-CH0-CH0-{ NH CO-CH0~CH0-( \-Q
VyV V vvV V
UU c* —» UCHJ c*
Vrb. R* Q smpt.(°C) zout 0 81 H -CH2C(0H)(GH3)2 132-134 bioxalaat 82 0CH3 -CH2C(OH)(CH3)2 135-138 bioxalaat 83 H -CH2CH<OH)/^> 163-165 bioxalaat 84 H -CH2CH2(OH) 157-160 bioxalaat 85 H -CH^-T^j 172-174 bioxalaat
oiN
15 86 H -CH2CH(OH)CH3 188-190 bioxalaat
Voorbeeld LXXXVII
N-(2-methyl-2-propionyloxy)propy1-hydrociachonicine bif umaraat CH„ ay-v I 3 0
20 / \ I II
C0-CH2-CH2V N-CH2-C-0-C-C2H5 J ‘Λ
N
25 Een mengsel van 15,0 g (40 mmol) N-(2-hydroxy-2-methyl)propyl- hydrocinchonicine, 4,4 g (48 mmol) propionylchloride en 5,7 g (56 mmol) triëthylamine in 300 ml tetrachloorkoolstof werd gedurende de nacht onder roeren gekookt aan een terugvloeikoeler. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het reactiemengsel onder verminderde druk droogge-30 dampt. Het residu werd opgelost in 100 ml tolueen, geëxtraheerd met achtereenvolgens 25 ml water, 25 ml verzadigde natriumbicarbonaat-oplossing en 25 ml water, de lagen werden gescheiden en de organische laag werd gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt onder verminderde druk.
35 Het residu werd opgelost in 50 ml cyclohexaan en gechromato- grafeerd over een kolom van silicagel met cyclohexaan/aceton 3:1 als loopvloeistof. De fractie met het gewenste produkt werd onder vermin- 7908031 18 derde druk drooggedampt , waarna de base werd opgelost in 25 ml aceton. Aan de oplossing werd onder verwarmen 1,6 g fumaarzuur in isopropyl-alkohol toegevoegd. Het verkregen zout werd geïsoleerd en herkristal-liseerd uit methanol/ethylacetaat. Smeltpunt 132-134 °C.
FARMACOLOGIE
Experiment 1 - Effectiviteit van enkele verbindingen volgens de uitvinding bij ratten met spontane hypertensie
De systolische bloeddruk werd gemeten met de gewijzigde "staartslagmethode", beschreven door I.M. Claxton c.s. in Eur.J.Pharmacology 37^, 179 (1976). Een oscilloscoop of W+W BP recorder, model 8002, werd gebruikt om de pulsen weer te geven.
Voordat de ratten in kleine kooien waarin de experimenten werden uitgevoerd, werden geplaatst werden zij eerst in een verwarmde omgeving gebracht met een temperatuur van 33,5 0,5 °C. Iedere be paling van de bloeddruk was het gemiddelde van tenminste 6 aflezingen.
Ratten (leeftijd 12 - 18 weken) met een spontane hypertensie, waarbij de systolische bloeddruk >170 kwikdruk bedroeg, werden als hypertensief beschouwd.
In de volgende tabel worden de resultaten met enkele verbindingen volgens de uitvinding vermeld, die zijn uitgevoerd volgens de bovenbeschreven methode. De nummers van de verbindingen corresponderen met die van de voorbeelden.
Verbinding dosering Verandering van de systolische bloed-
No. mg/kg druk (%) bij verschillende tijden (uur) 1 2 4 6 24 2 100 -20 -27 -17 -15 +3 6 10 0-2 -14 -15 -7 7 10 -26 -27 -36 -28 +4 16 10 -28 -30 -38 -30 -7 — 17 10 -38 -35 -34 -32 +1 37 100 -38 -35 -40 -25 +3 58 100 -7 -13 -20 -13 -3 81 100 +2 -7 -2 -13 +8 79 0 8 0 3 f -> S’ 19
Experiment 2 - Effectiviteit van enkele verbindingen volgens de uitvinding in de electrostimuleringstest bij Guinese biggetjes
Arrhythmie bij Guinese biggetjes werd geïnduceerd door electrostimulering van de rechter hartventrikel.De dieren werden ge-anaesthetiseerd met urethaan (1,2 g/kg i.p.) en kunstmatig beademd voordat een naaldelektrode in de rechter hartventrikel werd ingebracht.
Dertig minuten voor de stimulering werden de verschillende verbindingen intraduodenaal toegediend in een dosering van 32 mg/kg.
De voltage die nodig is voor de inductie van extra systolen bij controledieren (n « 6) werd vergeleken met die voor de inductie van de arrhythmie in de proefdieren (n 6).
Deze methode is gebaseerd op het werk van 1. Szekeres en G.J. Papp, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak., 245» 70 (1963).
De tabel vermeldt de resultaten met enkele verbindingen volgens de uitvinding, uitgevoerd volgens de bovenbeschreven methode.
De nummers van de verbindingen corresponderen met die van de voorbeelden.
Verbinding Toename van de voltage (%)
No. nodig voor de arrhythmie 2 46 27 141 58 18 81 56 7908031

Claims (17)

1. Een verbinding volgens formule 1, of een zout daarvan, waarin Δ -CEL-,. '-CH0H- of -CO-, 1 1 R waterstof, hydroxy of lager alkoxy, 2 5. ethyl of vinyl, 3 R alkyl* ^1-8 kydroxyalky 1·» lager alkoxyalkyl of lager alkanoyloxyalkyl, C^_g cycloalkyl, hydroxycycloalkyl, lager alkoxycycloalkyl of lager alkanoyloxycycloalkyl, cycloalkyl lager alkyl, hydroxy-, lager alkoxy- of lager alkanoyloxy-10 cycloalkyl lager alkyl; cyaan, cyaan lager alkyl, lager alkenyl, lager alkynyl, tetrahydrofuryl, mono of di-lager alkylamino lager alkyl; eventueel gesubstitueerd fenyl, fenyl lager alkyl of fenylhydroxy lager alkyl, eventueel gesubstitueerd difenyl lager alkyl, eventueel gesubstitueerd fenyl lager alkenyl, 15 eventueel gesubstitueerd benzoyl of benzoyl lager alkyl, even tueel gesubstitueerd heteroaryl of heteroaryl lager alkyl, of eventueel gesubstitueerd heteroaroyl of heteroaroyl lager alkyl, en Z waterstof, lager alkyl of eventueel gesubstitueerd fenyl is, 3 feu 20 of waarin Z en R samne met het koolstofatoom waarmee zij verbonden zijn een C^_g cycloalkylgroep. vormen, waarbij de substituenten op de 3- en 4-plaats van de piperidinering in de cis-positie ten opzichte· van elkaar staan, met uitsluitng van n-butyl, n-iso-butylkinicine.
2. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door 2 3 formule la, waarin R en R de m conclusie 1 genoemde betekenissen hebben.
3. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door 2 formule lb, waarin R de in conclusie 1 genoemde betekenissen heeft en 3’ 30. ethyl, n-butyl, iso-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, lager alkoxy lager alkyl, C^ g cycloalkyl lager alkyl, di-lager alkylamino lager alkyl, lager alkenyl, eventueel gesubstitueerd fenyl lager alkyl of eventueel gesubstitueerd benzoyl of benzoyl lager alkyl. . 2 3'
4. Een verbinding volgens conclusie 3, waarin R vinyl en R 35 n-butyl is. 2 3'
5. Een verbinding volgens conclusie 3, waarin R vinyl en R 7 9 0 8 0 3 f a ' ! 2-benzoylethyl, 2-(4-fluorbenzoylethyl) of 1-hydroxy-1-methy1-ethyl is.
6. Een verbinding volgens conclusie 1} zoals weergegeven 2 3,( door formule lc, waarin R de m conclusie 1 genoemde betekenis heeft en R ethyl, n-butyl, iso-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, cyclobutyl, lager alke-5 nyl, eventueel gesubstitueerd fenyl lager alkyl of eventueel gesubstitueerd benzoyl of benzoyl lager alkyl is. 2 . 3"
7. Een verbinding volgens conclusie 6, waarin R vinyl en R cyclobutyl, 2-benzoylethyl of 2-(4-fluorbenzoylethyl) is.
8. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door 10 formule ld, waarin A de in conclusie 1 genoemde betekenis heeft, η 1, 2 of 3 is, R^ waterstof, methyl, methoxy of -C(0)R^ is, waarin R^ een eventueel gesubstitueerde fenylgroep is.
9. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door 1' 2' formule le, waarin R waterstof of methoxy is, R ethyl of vinyl is 15 en Ar fenyl, thienyl of fenyl gesubstitueerd door 1, 2 of 3 groepen, gekozen uit fluor, chloor of methoxy, is. 1 *
10 R3 -c—1I2%, is, 'oW13' 3 of D) een verbinding met formule 1, waarin R een hydroxylgroep bevat, alkyleert, 3 of E) een verbinding met formule 1, waarin R een hydroxylgroep 15 bevat, acyleert.
10. Een verbinding volgens conclusie 9, waarin R waterstof, 2» R ethyl en Ar 4-fluorfenyl is.
11. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door 1«. 2" 20 formule If, waarin R waterstof of methoxy en R ethyl of vinyl is. 1"
12. Een verbinding volgens conclusie 11, waarin R methoxy 2" en R ethyl is.
13. Een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat daarin als werkzaam bestanddeel tenminste is opgenomen een verbinding met . 12 3 25 formule 1, waarin A, R, R ,R en 2 de m conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, tezamen met een farmaceutisch geschikte drager of geschikt verdunningsmiddel.
14. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmerk dat men een derge- 30 lijke verbinding op voor de synthese van analoge verbindingen bekende wijze bereidt.
15. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmerk dat men 1 2 A) een verbinding met formule 4, waarin A, R en R de in 35 conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, alkyleert met een 3 verbinding met formule 5, waarin R de in conclusie 1 genoemde betekenis heeft en ΐ een nucleofiele uittredende 7908031 'J' V 1 2 groep is, of B) een verbinding met formule 6, waarin A, R en R de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, r.educeert, of C) genoemde verbinding met formule 4 reageert met een epoxyde 12 5 met formule 7, waarin R C, - alkyl, lager alkenyl, lager 13 alkynyl, eventueel gesubstitueerd fenyl lager alkyl en R 12 13 waterstof is, of waarin R en R samen met het koolstof-atoom waarmee zij verbonden zijn een C^_g cycloalkylgroep vormen, waarbij een verbinding met formule 1 ontstaat, waarin
16. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men tenminste een verbinding met formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, in een voor therapeutische doeleinden.geschikte vorm 20 brengt.
17. Verbindingen, farmaceutische preparaten en werkwijzen, als beschreven in de beschrijving en de voorbeelden. 7908031 Formuleblad A - CH, - CH, J N - CH - R3 Λ \-J · 1 TfXj ^ aco - CH2 - CH2 -/ NH <5^ Jl-/ £ ch-ch9 aft - CH2 - CH2 / ƒ « 3 I * CO - CH - CH9 V N - CH0 - R3 06 ^ > y-\ v co - ch9 - ch9 4 N - ch9 - R CHr0^vS V-/ 1b I I R2 ,D C3„ N - CH0 - R"3 LI J ’ 1c N ^ aj-ft - CH2 / y - CH2 - (CVn - R'° J C2H5 1 d 7908031 --*·· -V- Formuleblad (vervolg) GHOH - CH. - CH0 V N - CH0 - CH„ - CH0 - CO - Ar r1 Jk 2 2 \ / 2 2 2 Vr^i r7 1 kA) R 1e ^ ÏT CHOH - CH2 - CH2 / N - CH2 - CH2 - CH3 'Oó if A - CH9 - CH9 V NH Λ RWS V UU N Y - CH2 - R3 5 A - CH. - CH- J N - CO - R3 "'OÓ 6 R12 /RS VA,} 7 O R O O X-C-R3 8 HO-C-R3 9 7908031
NL7908031A 1979-11-01 1979-11-01 Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen. NL7908031A (nl)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7908031A NL7908031A (nl) 1979-11-01 1979-11-01 Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen.
DK445280A DK445280A (da) 1979-11-01 1980-10-21 Fremgangsmaade til fremstilling af quinolinderivater
AU63609/80A AU538841B2 (en) 1979-11-01 1980-10-22 Quindine derivatives
EP80201009A EP0030044A1 (en) 1979-11-01 1980-10-24 Quinoline derivatives, processes for their preparation, their use, pharmaceutical compositions containing them and a method for the preparation of these pharmaceutical compositions
NZ195357A NZ195357A (en) 1979-11-01 1980-10-24 Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
IL61353A IL61353A0 (en) 1979-11-01 1980-10-27 Novel quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and method for the preparation of these compounds
US06/201,577 US4472403A (en) 1979-11-01 1980-10-28 Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions and methods for treating cardiovascular disease with such compounds
PT71999A PT71999B (en) 1979-11-01 1980-10-30 Novel quinoline derivatives pharmaceutical compositions containing such compounds and method for the preparation of these compounds
GR63253A GR70786B (nl) 1979-11-01 1980-10-30
ZA00806682A ZA806682B (en) 1979-11-01 1980-10-30 Novel quinoline derivatives,pharmaceutical compositions compositions containing such compounds,and method for the preparation of these compounds
ES496901A ES8204434A1 (es) 1979-11-01 1980-10-31 Procedimiento para la fabricacion de derivados de la quino- lina
JP15236680A JPS5690085A (en) 1979-11-01 1980-10-31 Quinoline derivative*medicinal composition containing it and its manufacture
ES508618A ES508618A0 (es) 1979-11-01 1981-12-16 Procedimiento para la preparacion de derivados de la quino- lina.
ES508617A ES508617A0 (es) 1979-11-01 1981-12-16 Procedimiento perfeccionado para la fabricacion de derivadosde la quinolina.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7908031 1979-11-01
NL7908031A NL7908031A (nl) 1979-11-01 1979-11-01 Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL7908031A true NL7908031A (nl) 1981-06-01

Family

ID=19834103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL7908031A NL7908031A (nl) 1979-11-01 1979-11-01 Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4472403A (nl)
EP (1) EP0030044A1 (nl)
JP (1) JPS5690085A (nl)
AU (1) AU538841B2 (nl)
DK (1) DK445280A (nl)
ES (3) ES8204434A1 (nl)
GR (1) GR70786B (nl)
IL (1) IL61353A0 (nl)
NL (1) NL7908031A (nl)
NZ (1) NZ195357A (nl)
PT (1) PT71999B (nl)
ZA (1) ZA806682B (nl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7908031A (nl) * 1979-11-01 1981-06-01 Acf Chemiefarma Nv Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen.
FR2495470A1 (fr) * 1980-12-05 1982-06-11 Pharmindustrie Nouveaux medicaments a base de derives de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanol ou (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanol
GB8528234D0 (en) * 1985-11-15 1985-12-18 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
GB8531666D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Indole derivatives
US5109002A (en) * 1989-09-08 1992-04-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
TW316902B (nl) * 1994-12-28 1997-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv
ES2201674T3 (es) * 1998-01-26 2004-03-16 Smithkline Beecham Plc Derivados de quinolina con propiedades antibacterianas.
GB9819382D0 (en) * 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds I
GB9822450D0 (en) * 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6693099B2 (en) * 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6376514B1 (en) * 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
FR2816618B1 (fr) 2000-11-15 2002-12-27 Aventis Pharma Sa Derives heterocyclylalcoyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
GB0112836D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6767319B2 (en) 2001-06-29 2004-07-27 Medrad, Inc. Delivery methods, systems and components for use with hazardous pharmaceutical substances
GB0118238D0 (en) * 2001-07-26 2001-09-19 Smithkline Beecham Plc Medicaments
FR2842807A1 (fr) 2002-07-23 2004-01-30 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, procede et intermediaires de preparation et compositions les renfermant
EP1616587A1 (en) 2004-07-16 2006-01-18 Universität Zürich Method and device for accurate dispensing of radioactivity
ES2307219T3 (es) 2004-07-30 2008-11-16 Torrent Pharmaceuticals Ltd Nebivolol y sus sales farmaceuticamente aceptables, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas de nebivolol.
WO2008083313A2 (en) 2007-01-01 2008-07-10 Medrad, Inc. Methods and systems for integrated radiopharmaceutical generation, preparation, transportation, and administration
CA2685888A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and their pharmaceutical use and compositions
EP2315883A4 (en) 2008-06-06 2014-07-09 Bayer Medical Care Inc APPARATUS AND METHODS FOR DELIVERY OF FLUID BOLUS INJECTION TO PATIENTS AND HANDLING OF HAZARDOUS FLUIDS
CN102939120B (zh) 2010-06-04 2016-12-07 拜耳医药保健有限责任公司 用于规划和监测在放射性药物注射器上的多剂量放射性药物使用的系统和方法
US9889288B2 (en) 2012-06-07 2018-02-13 Bayer Healthcare Llc Tubing connectors
US9393441B2 (en) 2012-06-07 2016-07-19 Bayer Healthcare Llc Radiopharmaceutical delivery and tube management system
US9125976B2 (en) 2012-06-07 2015-09-08 Bayer Medical Care Inc. Shield adapters
US9039592B2 (en) 2012-06-07 2015-05-26 Bayer Medical Care Inc. Radiopharmaceutical delivery device
US9433728B2 (en) 2013-03-01 2016-09-06 Bayer Healthcare Llc Valveless pharmaceutical infusion system

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH559183A5 (nl) * 1968-07-02 1975-02-28 Hoffmann La Roche
CH521975A (de) * 1968-07-02 1972-04-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten
GB1280202A (en) * 1968-07-02 1972-07-05 Hoffmann La Roche Quinoline derivatives
GB1295539A (nl) * 1970-05-06 1972-11-08
FR2177511A1 (en) * 1972-03-28 1973-11-09 Omnium Chimique Sa Quinolyl pipiridylethyl ketones - with vasodilatory and antispasmodic activity
GB1434724A (en) * 1972-04-17 1976-05-05 Rech Et Dapplications Scient S Spasmolytic medicines comprising a vidiquil derivative
GB1441244A (en) * 1972-11-17 1976-06-30 Rech Et Dapplications Scient S Derivatives of quinoline and method of preparing the same
FR2213055B2 (nl) * 1973-01-08 1976-07-16 Sogeras
US3953453A (en) * 1973-12-07 1976-04-27 Hoffmann-La Roche Inc. Trifluoromethyl substituted analogs of quinine and quinidine
PT66682B (pt) * 1976-06-18 1978-11-15 Ind Biolog Francaise /(quinolyl-4)-propyl-1/-4 piperidines leur preparation et leur utilisation comme medicaments /(quinolyl-4)-propyl/-4 piperidines leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2432518A2 (fr) * 1978-08-03 1980-02-29 Pharmindustrie Derives de la ((quinolyl-4)-3 propyl-1)-4 piperidine utilisables comme medicaments
GR69926B (nl) * 1978-03-23 1982-07-21 Pharmindustrie
NL7908031A (nl) * 1979-11-01 1981-06-01 Acf Chemiefarma Nv Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen.
NL7908030A (nl) * 1979-11-01 1981-06-01 Acf Chemiefarma Nv Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen.
FR2471981A1 (fr) * 1979-12-21 1981-06-26 Pharmindustrie Nouveaux derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone, produits intermediaires et procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
PT71999B (en) 1981-08-31
ES8304566A1 (es) 1983-03-01
NZ195357A (en) 1984-07-06
EP0030044A1 (en) 1981-06-10
AU6360980A (en) 1981-05-07
ES8300746A1 (es) 1982-11-01
AU538841B2 (en) 1984-08-30
ES496901A0 (es) 1982-05-01
ES508618A0 (es) 1983-03-01
ES508617A0 (es) 1982-11-01
PT71999A (en) 1980-11-01
JPS5690085A (en) 1981-07-21
US4472403A (en) 1984-09-18
DK445280A (da) 1981-05-02
ZA806682B (en) 1981-10-28
GR70786B (nl) 1983-01-23
ES8204434A1 (es) 1982-05-01
IL61353A0 (en) 1980-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL7908031A (nl) Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen.
DE69315920T2 (de) Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
CA2031693A1 (en) Antiarrhytmic agents
JPH0433794B2 (nl)
JPH0794417B2 (ja) Ｎ−アミノブチル−ｎ−フェニルアリールアミド誘導体
US6514990B2 (en) Pharmaceutically active compounds and methods of use
EP0093521B1 (en) Quinoline derivatives
CZ199992A3 (en) 2-(piperidin-1-yl)ethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
US5254548A (en) Compounds having an aryltriazine structure
JPH0455431B2 (nl)
RU2127732C1 (ru) Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы
KR0169717B1 (ko) 피리돈의 신규 유도체, 이들의 제조방법, 신규 중간체 약제로서 이들의 용도 및 이들을 함유한 조성물
US4751228A (en) 1,6-naphthyridine derivatives
JPH05331135A (ja) 新規なナフタミド誘導体と、その合成方法と、その治療分野への応用
NL7908030A (nl) Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen.
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
JPH0543576A (ja) ２０，２１−ジノルエブルナメニンの新規の誘導体、それらの製造方法及び得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
JPH0558999A (ja) カルバミン酸誘導体及びその製造方法
US5298503A (en) N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes
JP2668259B2 (ja) 複素環化合物および抗潰瘍剤
WO2020257161A1 (en) Biaryl dialkyl phosphine oxide fpr2 agonists
JPH0578554B2 (nl)
NL8001369A (nl) Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen.
KR19990082494A (ko) 약학적 활성 화합물 및 이의 사용 방법
JPH0495071A (ja) カルバミン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
BV The patent application has lapsed