ES2307219T3 - Nebivolol y sus sales farmaceuticamente aceptables, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas de nebivolol. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende hidrocloruro de nebivolol y un vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque dicha composición farmacéutica no contiene ningún agente humectante, y opcionalmente contiene un aglutinante y/o un disgregante.
Description
Nebivolol y sus sales farmacéuticamente
aceptables, procedimiento de preparación y composiciones
farmacéuticas de nebivolol.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un derivado farmacéuticamente
activo del 2,2-iminobisetanol, es decir,
[2R*[R*[R*(S*)]]]-\alpha,\alpha'-[iminobis(metilen)]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol],
es decir, nebivolol como su sal hidrocloruro (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Nebivolol es útil en el tratamiento y prevención
de trastornos vasculares coronarios.
Los beta-bloqueadores se usan
para el tratamiento de la presión sanguínea elevada, control de la
angina, arritmia, después de una infección del miocardio,
insuficiencia cardíaca, migraña o tremor esencial.
Nebivolol es un bloqueador
beta-1 altamente selectivo y se ha descubierto que
es útil para el control de la hipertensión. La hipertensión
(presión sanguínea elevada) es un riesgo significativo para la salud
que afecta a más de 500 millones de personas en todo el mundo y
requiere terapia a largo plazo para su manejo.
Químicamente nebivolol es un derivado del
2,2'-iminobisetanol es decir,
[2R*[R*[R*(S*)]]]-\alpha,\alpha'-[iminobis(metilen)]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol].
El documento EP 744 946 B1 describe al nebivolol como una mezcla de
cantidades iguales de 2 enantiómeros que poseen respectivamente la
configuración SRRR y RSSS.
Se describen métodos para la preparación de
nebivolol en los documentos EP-0145067 y
EP-0334429.
Nebivolol principalmente se utiliza para el
tratamiento y prevención de trastornos vasculares coronarios. Se
toma una o dos veces al día de acuerdo con la necesidad del
paciente.
El documento EP 0744946 describe composiciones
farmacéuticas de nebivolol donde el fármaco se presenta en forma
micronizada y con la adición de uno o más agentes humectantes,
específicamente polisorbatos, como adyuvante. Dicho documento
enfatiza la necesidad de la micronización y posterior humectación ya
que la administración oral del hidrocloruro de nebivolol está
impedida por la escasa disolución cuando está en una forma
cristalina normal; para lograr una buena disolución el principio
activo debe humectarse suficientemente.
La micronización del hidrocloruro de nebivolol
tal como se requiere en el documento EP 0744946 B1 para preparar
composiciones farmacéuticas, incrementa injustificadamente el ciclo
de tiempo para el proceso de fabricación. También requiere
operaciones indebidas como la molienda y el tamizado, que
incrementan el costo de preparación del producto final. Además se
demuestra que en comparación con la disolución de comprimidos que
comprenden nebivolol cristalino frente a nebivolol micronizado, la
tasa de disolución del comprimido que comprende nebivolol
cristalino (Ejemplo 6 del documento EP 744946) es menor que 50%
después de 45 minutos.
El documento EP 0145067 B1 proporciona una
composición farmacéutica de derivados de
2,2'-iminobisetanol para varias formas de
dosificación, es decir gotas orales, solución inyectable, solución
oral, comprimidos recubiertos con película y similares. El uso de
dodecilsulfato de sodio se describe en el documento EP 0145067 B1 en
la preparación de un comprimido recubierto con película. El
dodecilsulfato de sodio, es decir, laurilsulfato de sodio, (Wade,
A. y Weller P.J., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2^{a}
ed., 1994, página 448) es un agente humectante en el núcleo de la
composición (comprimido con cubierta pelicular).
El documento WO 20021087508 describe el
nebivolol nitrosado y nitrosilado y sus metabolitos y la composición
farmacéutica que los utiliza. Se describe que la biodisponibilidad
de la composición puede ampliarse por micronización de la
formulación utilizando técnicas convencionales tales como
trituración, molienda, secado por aspersión y similares en
presencia de excipientes apropiados o agentes tales como
fosfolípidos o tensioactivos.
De este modo, la bibliografía existente revela
que los intentos por usar la forma natural cristalina del nebivolol
han dado como resultado una pobre tasa de disolución y escasa
biodisponibilidad. Los intentos por combinar la forma cristalina
con un agente humectante también son en gran medida infructuosos.
Para lograr la apropiada tasa de disolución o biodisponibilidad del
hidrocloruro de nebivolol, se necesita el nebivolol micronizado. El
proceso de micronización es costoso y requiere mucho tiempo, y exige
el uso de un agente humectante.
El agente humectante es un tensioactivo, una
sustancia capaz de reducir la tensión superficial de un líquido en
el que se disuelve. El efecto del tensioactivo sobre la membrana
intestinal es más complejo. Se ha demostrado que la mayoría de los
tensioactivos interactúan con las membranas absorbentes (Bermejo,
D.M. y Ruiz-Garcia, A., Business Briefing:
Pharmatech 2003; páginas 1-7). El aumento de la
permeabilidad y el daño local son secuelas estrechamente
relacionadas con la interacción de los tensioactivos con la pared
intestinal (Swenson, E.S., Milisen, W.B., Curatolo, W., Pharm.
Res. Agosto de 1994; 11(8), páginas
1132-42). Los tensioactivos ingeridos pueden
facilitar la penetración o absorción de compuestos potencialmente
tóxicos o patogénicos, que a su vez pueden dar lugar a efectos
adversos en los otros órganos (Lieberman, H.A., Rieger, M.M. y
Banker, G.S., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse
Systems, 2ª ed, Vol. 1, página 261). El tensioactivo puede
facilitar su propio ingreso y el de otros materiales al organismo,
que de este modo ingresan a la circulación sistémica (Lieberman,
H.A., Rieger, M.M. y Banker, G.S., Eds., Pharmaceutical Dosage
Forms: Disperse Systems, 2ª ed., Vol. 1, página 264).
El polisorbato 60 u 80 afecta la integridad de
la mucosa intestinal (Lieberman, H.A., Rieger, M.M. y Banker, G.S.,
Eds., Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, 2ª ed.,
Vol. 1, página 261). El polisorbato 80 puede incrementar la
absorción de sustancias liposolubles
(www.lactose.co.uklmilkallergy/foodadditives400.html).
Siendo el manejo de la hipertensión una terapia
a largo plazo, el uso de agentes humectantes en la formulación de
nebivolol debe evitarse con criterio. Grandes dosis de polisorbato
80 como agente humectante en las formulaciones farmacéuticas
produce espasmos abdominales, diarrea
(http://www.jtbker.com/msds/englishhtml/t7683.htm). Además, se ha
descubierto que composiciones farmacéuticas que contienen
polisorbato 80 producen alergia en diversos pacientes
(http://www.hci.utah.edu/patientdocs/hci/drugd/docetaxel.htm). El
polisorbato 20 y polisorbato 40 también deben evitarse en las
formulaciones, tal como se prohíbe en ciertos países
(http://www.lactose.co.uk/milkallergy/
foodadditives400.html).
foodadditives400.html).
De este modo, existe la necesidad que se percibe
desde hace mucho tiempo de contar con composiciones de nebivolol
que sean seguras y eficaces y que al mismo tiempo sean efectivas en
cuanto a tiempo y costo para la fabricación.
Los presentes inventores han descubierto
sorprendentemente que las composiciones farmacéuticas de la presente
invención preparadas utilizando nebivolol como principio activo y
sin utilizar un agente humectante, exhibieron características
excelentes de disolución que también resultaron ser equiparables con
relación a la formulación comercializada.
Sorprendentemente, además, se descubrió que el
hidrocloruro de nebivolol podía formularse no sólo sin utilizar un
agente humectante sino opcionalmente sin utilizar un aglutinante o
disgregante, sin retardar las características de disolución del
fármaco.
De este modo un objetivo de la presente
invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan
el principio activo hidrocloruro de nebivolol y uno o más
adyuvantes, sin incorporar un agente humectante, para lograr el
perfil de disolución deseado.
De este modo, de acuerdo con la presente
invención se proporciona una composición farmacéutica de
hidrocloruro de nebivolol, y uno o más adyuvantes, sin el uso de un
agente humectante, opcionalmente sin el uso de un aglutinante y/o
disgregante.
Figura 1 - Curva de concentración plasmática
promedio en función del tiempo de la prueba de nebivolol versus la
formulación de referencia.
La presente invención proporciona una
composición farmacéutica de hidrocloruro de nebivolol (I) y uno o
más adyuvantes, sin el uso de un agente humectante. Además, la
presente invención también proporciona una forma de dosificación
sólida, preferentemente comprimido o cápsula de hidrocloruro de
nebivolol, y uno o más adyuvantes, sin el uso de un agente
humectante, opcionalmente sin utilizar un aglutinante y
opcionalmente sin utilizar un dis-
gregante.
gregante.
\newpage
La composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención se encuentra preferentemente en forma de
comprimido o cápsula. El principio activo utilizado en la presente
composición farmacéutica es hidrocloruro de nebivolol, que
opcionalmente puede tamizarse a través de una malla Nº 100.
El comprimido o cápsula de la forma de
dosificación sólida de la presente invención se prepara utilizando
el principio activo, es decir, hidrocloruro de nebivolol, y que
comprende diluyentes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes,
deslizantes y otros excipientes o adyuvantes aceptables para uso
farmacéutico pero no un agente humectante.
Los diluyentes pueden seleccionarse del grupo
que comprende lactosa, almidón, fosfato de calcio dibásico anhidro,
fosfato de calcio tribásico, caolín, sacarosa, manitol, carbonato de
calcio precipitado, sorbitol, maltodextrina, derivados celulósicos
incluyendo celulosa en polvo, celulosa microcristalina y otros
materiales conocidos por los expertos en la técnica.
Los aglutinantes pueden seleccionarse del grupo
que comprende polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa,
goma arábiga, ácido algínico, hidroxipropilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, azúcar compresible, etilcelulosa,
gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, almidón pregelatinizado y
otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.
Los disgregantes pueden seleccionarse del grupo
que comprende almidón, almidón glicolato de sodio o croscarmelosa
sódica, crospovidona, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica,
goma guar y otros materiales conocidos por los expertos en la
técnica.
Los lubricantes pueden seleccionarse del grupo
que comprende ácido esteárico, polietilenglicol, estearato de
magnesio, estearato de calcio, talco, estearato de zinc, aceite de
ricino hidrogenado, sílice, sílice coloidal, almidón de maíz,
silicato de calcio, silicato de magnesio, hidrogel de silicio y
otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.
Los deslizantes pueden seleccionarse del grupo
que comprende dióxido de silicio coloidal, sílice coloidal, almidón
de maíz, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, silicio
coloidal, hidrogel de silicio y otros materiales conocidos por los
expertos en la técnica.
Otros disolventes farmacéuticos se seleccionan
del grupo que comprende metanol, acetona y agua purificada.
La superficie específica preferida del
hidrocloruro de nebivolol de acuerdo con la presente invención está
entre
0,2 x 10^{3} m^{2}/ kg y 1,95 x 10^{3} m^{2}/kg.
0,2 x 10^{3} m^{2}/ kg y 1,95 x 10^{3} m^{2}/kg.
La composición de la presente invención
comprende los ingredientes en la siguiente proporción. La cantidad
de nebivolol o su sal aceptable para uso farmacéutico puede basarse
en las necesidades de la dosificación humana.
La forma de dosificación sólida de la presente
invención que contiene nebivolol o su sal farmacéuticamente
aceptable se prepara de acuerdo con las siguientes etapas:
- (I)\hskip0,5cm a.
- Prepárese la mezcla de polvos haciendo pasar la lactosa, almidón y croscarmelosa sódica a través de una malla Nº 60 y mezclándola después.
- b.
- Prepárese la solución de nebivolol o su sal farmacéuticamente aceptable e hidroxipropilmetilcelulosa o povidona en metanol o un disolvente apropiado y agua.
- c.
- Adsórbase la solución de la etapa (b) anterior en los diluyentes de la mezcla seca de la etapa 1 (a).
- d.
- Séquese el resultante de la etapa (c) anterior y granúlese con agua.
- e.
- Séquense los gránulos húmedos a 60ºC y tamícense los gránulos secos a través de una malla Nº 30
- f.
- Lubríquense los gránulos de la etapa (e) con croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina y estearato de magnesio y mézclense en una mezcladora.
- g.
- Comprímanse los gránulos obtenidos en la etapa (IV) para formar comprimidos o llénense cápsulas con los gránulos.
O
- (I)
- El Nebivolol o su sal farmacéuticamente aceptable, lactosa, almidón y croscarmelosa sódica se hacen pasar a través de una malla Nº 60 y se mezclan adecuadamente.
- (II)
- Prepárese una solución aglutinante utilizando hidroxipropilmetilcelulosa o povidona en disolventes de granulación acuosos o no acuosos.
- (III)
- Granúlese la mezcla de polvos de la etapa (1)-c o (1') con una solución aglutinante preparada en la etapa II en un mezclador de alta velocidad y séquense los gránulos en un secador de lecho fluido.
- (IV)
- Lubríquense los gránulos de la etapa (III) con croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina y estearato de magnesio y mézclense en una mezcladora de jaula.
- (V)
- Comprímanse los gránulos obtenidos en la etapa (IV) para formar comprimidos o llénense cápsulas con los gránulos.
De este modo, mediante el uso del método
anterior simple y menos costoso, la disolución alcanzada es de al
menos 75% en 45 minutos sin el uso de un agente humectante tal como
se muestra en los ejemplos relevantes.
A lo largo de esta memoria descriptiva y las
reivindicaciones anexadas se entenderá que las palabras
"comprender" e "incluir" y las variantes tales como
"comprende", "que comprende", "incluye", "que
incluye" se interpretarán inclusivamente, a menos que el
contexto requiera lo contrario. Es decir, el uso de estas palabras
puede implicar la inclusión de uno o más elementos no enumerados
específicamente.
Los detalles de la invención, sus objetivos y
ventajas se explican a continuación en mayor detalle con respecto a
ilustraciones no restrictivas a modo de ejemplo. Los ejemplos son
meramente ilustrativos y no limitan la enseñanza de esta invención
y serán evidentes para los expertos en la técnica diversas
modificaciones o cambios en las etapas de procedimiento así como en
las composiciones sin apartarse del alcance de la invención y en
consecuencia se incluirán dentro del ámbito y espíritu de esta
estrategia y su alcance.
120 ml de tolueno y 0,8 ml de dimetilformamida
se añadieron a 40 g de ácido
6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-carboxílico
(IV) bajo agitación a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de
tionilo (32 g) y la mezcla de reacción se calentó a
60-70 \muC y se mantuvo durante 30 min. El cloruro
de tionilo y tolueno se separaron por destilación a presión
reducida. A la mezcla de reacción, se añadieron posteriormente 160
ml de tolueno y se enfrió. A esto, se añadieron lentamente 88 ml de
piperidina a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se acidificó utilizando HCl diluido. La capa
acuosa se extrajo con tolueno y las capas orgánicas combinadas se
lavaron con HCl diluido seguido de agua. El disolvente orgánico se
eliminó a presión reducida para obtener 40 g del compuesto del
título como un sólido.
Alternativamente, también puede utilizarse el
siguiente procedimiento. A 100 g de ácido
6-fiuoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-carboxílico
(IV), se agregaron 1500 ml de cloruro de metileno y 70 g de
trietilamina en el intervalo de 20º a 40ºC. La mezcla de reacción
se enfrió a una temperatura de 0º a -5ºC y se añadieron lentamente
57 g de cloroformiato de etilo durante un período de 30 a 45
minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 0º a
-5ºC durante 1 hora. Posteriormente, se añadieron 55 g de piperidina
durante un período de 30 a 45 minutos, mientras se mantenía la
temperatura en el intervalo de 0º a -5ºC. La mezcla de reacción se
mantuvo a una temperatura de 0º a 5ºC durante 1,5 h. hasta
completar la reacción. Se añadió 1 litro de agua a una temperatura
de 0º a 5ºC y el pH se ajustó a 2,0 con ácido clorhídrico
concentrado a una temperatura de 15º a 20ºC. Se agitó durante 0,5
hora y las capas se separaron. La capa de cloruro de metileno se
lavó con 2 litros de agua, y después el cloruro de metileno se
destiló al vacío en su totalidad a una temperatura de hasta 45ºC.
Se añadieron 200 ml de hexano y se destiló en su totalidad.
Nuevamente se añadieron 200 ml de hexano y se agitó a una
temperatura de 20º a 40ºC durante 0,5 h y se enfrió hasta 0º-5ºC. Se
mantuvo a 0º-5ºC durante 1 h, se filtró y se lavó con 100 ml de
hexano frío a 0º-5ºC para dar 110 g de peso seco (se secó entre 55º
y 60ºC en estufa de aire caliente durante 6 horas) del compuesto del
título como un sólido.
A 40 g de la amida (V) se añadieron 400 ml de
tolueno. Al mismo, se añadió lentamente solución de Vitride (mezcla
de 44 g de Vitride en tolueno) a una temperatura de 10 a 15ºC. Se
añadió metanol a la mezcla de reacción, que después se acidificó
usando HCl diluido. La mezcla de reacción se extrajo con tolueno y
se concentró a presión reducida para dar 26 g del compuesto del
título.
A 234 ml de dimetilsulfóxido se añadieron 32 g
de yoduro de trimetilsulfoxonio. A esto, se añadió terbutóxido de
potasio (16 g) y se agitó durante 1 hora a 20-40ºC.
La mezcla de reacción se enfrió y a la misma se añadió una solución
del compuesto obtenido en el Ejemplo 2 en dimetilsulfóxido (26 ml)
mientras se mantenía la temperatura entre 20º-40ºC durante 1,5
horas. La mezcla de reacción se inactivó en agua fría. La capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se
concentró a presión reducida seguido de destilación del producto
para dar 19,6 g de
6-fluoro-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-1-benzopirano
(VII) en la forma de una mezcla de A y B como un aceite.
La mezcla del isómero A (VII-A)
y el isómero B (VII-B) se separó mediante
cromatografía en columna usando gel de sílice como fase
estacionaria y una mezcla de hexano y acetato de etilo como
eluyente. Se eluyeron 6,75 g de la mezcla de isómeros A y B con una
mezcla de hexano:acetato de etilo (en relación 97:3), hasta que el
Isómero A se separó completamente. La columna posteriormente se
eluyó con una mezcla de hexano:acetato de etilo (en relación
90:10), para obtener el Isómero B. Los eluatos del Isómero A e
Isómero B se evaporaron para obtener respectivamente 2,6 g del
isómero A (VII-A) como un aceite y 1,4 g del isómero
B (VII-B).
% de pureza obtenida:
78-82%.
Se añadieron 10,65 g del isómero A
(VII-A) a 31,9575 ml de alcohol isopropílico seguido
de la adición de 7,13 g. de bencilamina. La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 2 horas y se enfrió hasta
0-5ºC. El sólido se filtró y se purificó con
alcohol isopropílico (27 ml) para dar 8,52 g del compuesto del
título.
Se añadieron 10 g del Isómero B
(VII-B) y 14,70 g de la amina A (Intermedio I) a 50
ml de metanol y se calentó a 65-70ºC. La masa de la
reacción se mantuvo a la misma temperatura durante 15 horas. La masa
después se enfrió hasta 50-55ºC, a la que se
añadieron 30 ml de metanol. A continuación se enfrió hasta -10 a
-15ºC y se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. El
material se filtró, se lavó con 5 ml de metanol en el intervalo de
-10 a -15ºC, se filtró y se secó a 40-45ºC durante 8
h para obtener 11,5 g del compuesto del título.
Se añadió nebivolol bencilado base (VIII) (5,85
g) junto con 2-metoxietanol (117 ml) y 0,351 g de
paladio sobre carbón (10%) al hidrogenador. Se aplicó una presión
de 1102-1171 kPa con hidrógeno gaseoso y se calentó
a 70-75ºC. Las condiciones de temperatura y presión
se mantuvieron durante 3 horas hasta completar la reacción. La masa
de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través
(18 g) de un lecho de Hyflow para separar el catalizador.
El filtrado se evaporó para obtener sólidos, se
aislaron los sólidos en metanol (38 ml) a 0-5ºC. El
sólido se secó para obtener 4,0 g de nebivolol base.
Se añadieron 70 ml de metanol y 3,5 g de ácido
clorhídrico a 10 g de nebivolol base (IX) y la mezcla de reacción
se agitó durante 4 horas a 28-32ºC. El material se
filtró y se lavó con metanol frío. Posteriormente se filtró hasta
sequedad. El material húmedo se sometió a reflujo en 300 ml de
metanol durante 30 minutos y después se filtró a través de un
lecho de Hyflow. El metanol se destiló en su totalidad y al residuo
se añadieron 100 ml de alcohol isopropílico y a continuación se
agitó durante 30 minutos a 60-65ºC. Se enfrió a una
temperatura de 25a 30ºC. El material nuevamente se agitó a
28-32ºC durante 3 horas. El material se filtró, se
lavó con 20,0 ml de alcohol isopropílico y se secó a
60-65ºC durante 8 horas para obtener 10,5 g de
hidrocloruro de nebivolol (I).
Intervalo de punto de fusión:
223-227ºC.
Rendimiento (%): 96,33%.
Pureza por HPLC: 99,89%.
Se añadieron 70 ml de alcohol isopropílico y 3,5
g de ácido clorhídrico a 10 g de nebivolol base (IX) y la mezcla de
reacción se agitó durante 4 h a 28-32ºC. El material
se filtró, se lavó con 10,0 ml de alcohol isopropílico y se filtró
hasta sequedad. El material húmedo se sometió a reflujo en 300 ml de
metanol durante 30 minutos y después se filtró a través de un
lecho de Hyflow. El metanol se destiló en su totalidad y al residuo
se añadieron 100 ml de alcohol isopropílico y se agitó durante 30
minutos adicionales a 60-65ºC. Se enfrió hasta
28-32ºC. Se agitó el material a
28-32ºC durante 3 horas, se filtró y se lavó con
20,0 ml de alcohol isopropílico y se secó a 60-65ºC
durante 8 horas para obtener 10,6 g de hidrocloruro de nebivolol
(I).
Intervalo de punto de fusión:
223-227ºC.
Rendimiento (%): 97,24%.
Pureza por HPLC: 99,16%.
Se añadieron 70 ml de etanol y 3,5 g de ácido
clorhídrico a 10 g de nebivolol base (IX) y la mezcla de reacción
se agitó durante 4 horas a 28-32ºC. El material se
filtró, se lavó con 10,0 ml de etanol y se filtró hasta sequedad.
El material húmedo se sometió a reflujo en 300 ml de metanol durante
30 minutos y después se filtró a través de un lecho de Hyflow. El
metanol se destiló en su totalidad y al residuo se añadieron 100 ml
de alcohol isopropílico y se agitó durante 30 minutos adicionales a
60-65ºC. Se enfrió hasta 28-32ºC, se
agitó el material a 28-32ºC durante 3 horas, se
filtró y se lavó con 20,0 ml de alcohol isopropílico y finalmente
se secó a 60-65ºC para obtener 10,5 g de
hidrocloruro de nebivolol (I). Posteriormente, el material se tamiza
a través de una malla Nº 100.
Intervalo de punto de fusión:
223-227ºC.
Rendimiento (%): 96,33%.
Pureza por HPLC: 99,45%
Se añadieron al hidrogenador nebivolol bencilado
base (40,0 g) junto con 2-metoxietanol (300 ml) y
paladio al 10% sobre carbón (6,0 g). Se aplicó una presión de
1102-1171 kPa con hidrógeno gaseoso y se calentó a
70-75ºC. Las condiciones de temperatura y presión
se mantuvieron durante 3,0 horas y la finalización de la reacción
se controló mediante TLC/HPLC. La mezcla de reacción se enfrió
hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de
Hyflow para separar el catalizador. El filtrado se calentó hasta
65-70ºC con la posterior adición de 14,0 ml de
ácido clorhídrico (35%). La masa de la reacción se agitó durante 2,0
horas. El material se filtró seguido de la adición de metanol
(800,0 ml) y se calentó a 60-65ºC para obtener una
solución clara. Se filtró sobre un lecho de Hyflow. El filtrado se
destiló al vacío hasta que el volumen se redujo al 20%. La masa de
la reacción después se enfrió hasta 0-5ºC y se agitó
a la misma temperatura durante 2,0 horas. El material se filtró y
se secó a 55-60ºC para obtener 28,0 g del compuesto
del título.
Pureza por HPLC: 99,99%.
Los ingredientes usados en la preparación de la
forma de dosificación sólida que contiene hidrocloruro de nebivolol
en la presente invención se detallan más abajo junto con el método
de preparación. En todos los Ejemplos subsiguientes, la disolución
de los comprimidos preparados se determinó en un aparato de paletas.
La velocidad de rotación se fijó en 50 \pm 2 revoluciones por
minuto, siendo el medio de disolución HCl 0,1 N mantenido a una
temperatura fija de 37ºC (fluido gástrico simulado de pH 1,2). EL
volumen total del fluido de disolución fue 500 ml.
Se usa el material resultante, es decir,
hidrocloruro de nebivolol del Ejemplo 8, para la preparación de la
forma de dosificación sólida en los siguientes Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se tamizaron 5,45 mg de hidrocloruro de
nebivolol (2,72% p/p) a través de una malla # 60, y se hicieron
pasar 125,05 mg de lactosa (62,53% p/p), 5,00 mg de croscarmelosa
sódica (2,5% p/p) y 30,00 mg de almidón (15,00% p/p) a través de
una malla Nº 60. Los materiales tamizados se mezclaron en forma
homogénea. Se disolvieron 3 mg (1,50% p/p) de hidroxilpropil metil
celulosa (6 cps) en 30 ml de agua purificada
(pre-calentada a 70ºC), y se usó como solución de
granulación para preparar gránulos de la mezcla anterior hasta que
se obtuvo la masa de consistencia requerida. La misma requirió 25
ml de agua purificada extra. La masa húmeda se hizo pasar a través
de una malla # 08 y los gránulos húmedos se secaron en un secador de
bandeja a 70ºC hasta que la pérdida por secado fue del 1,28%. Los
gránulos secos se hicieron pasar a través de una malla Nº 20 y se
mezclaron con una mezcla de compresión compuesta por 23,0 mg
(11,50% p/p) de celulosa microcristalina (Avicel PH 102), 0,5 mg
(0,25% p/p) de dióxido de silicio coloidal, 7,0 mg (3,50% p/p) de
croscarmelosa sódica y 1,0 mg (0,50% p/p) de estearato de magnesio,
previamente tamizados a través de una malla Nº 60. La mezcla final
obtenida de este modo se compactó para dar comprimidos de 200 mg en
una máquina compactadora para comprimidos usando troqueles planos
redondos de canto biselado de 7,93 mm (10/32 pulgadas).
La disolución de los comprimidos preparados de
acuerdo con el Ejemplo 11 se presenta en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
La referencia, es decir, Nebilet®, es el
comprimido de hidrocloruro de nebivolol del innovador, Janssen
Pharmaceutica. Se descubrió que la tasa de disolución de los
comprimidos preparados en la presente invención es mayor que 75% en
45 minutos. De este modo, la disolución de los comprimidos
preparados de acuerdo con la presente invención es aceptable.
Se usa el material resultante, es decir,
hidrocloruro de nebivolol del Ejemplo 8, para la preparación de la
forma de dosificación sólida en los siguientes Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se tamizaron 5,45 mg de hidrocloruro de
nebivolol (2,72% p/p) a través de una malla Nº 60, y se hicieron
pasar 125,05 mg de lactosa (62,53% p/p), 5,00 mg de croscarmelosa
sódica (2,5% p/p) y 30,00 mg de almidón (15,00% p/p) a través de
una malla Nº 60. Los materiales tamizados se mezclaron en forma
homogénea. Se disolvieron 3 mg (1,50% p/p) de polivinilpirrolidona
K-30 en 30 ml de agua purificada
pre-calentada a 70ºC, y se usó como solución de
granulación para preparar gránulos de la mezcla anterior hasta que
se obtuvo la masa de consistencia requerida. La misma requirió 25
ml de agua purificada extra. La masa húmeda se hizo pasar a través
de una malla Nº 08 y los gránulos húmedos se secaron en un secador
de bandeja a 70ºC hasta que la pérdida por secado fue del 1,258%.
Los gránulos secos se hicieron pasar a través de una malla Nº 20 y
se mezclaron con una mezcla de compresión compuesta por 23,0 mg
(11,50% p/p) de celulosa microcristalina (Avicel PH 102), 0,5 mg
(0,25% p/p) de dióxido de silicio coloidal, 7,0 mg (3,5% p/p) de
croscarmelosa sódica y 1,0 mg (0,50% p/p) de estearato de magnesio,
previamente tamizados a través de una malla Nº 60. La mezcla final
obtenida de este modo se compactó para dar comprimidos de 200 mg en
una máquina compactadora de comprimidos usando troqueles planos
redondos de canto biselado de 7,93 mm (10/32 pulgadas).
La disolución de los comprimidos preparados de
acuerdo con el Ejemplo 12 se presenta en la Tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
La referencia, es decir, Nebilet® es el
comprimido de hidrocloruro de nebivolol del innovador, Janssen
Pharmaceutica. Se descubrió que la tasa de disolución de los
comprimidos preparados en la presente invención era mayor que 75%
en 45 minutos. De este modo, la disolución de los comprimidos
preparados de acuerdo con la presente invención es aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usa el material resultante, es decir,
hidrocloruro de nebivolol del Ejemplo 7, para la preparación de la
forma de dosificación sólida en los siguientes Ejemplos.
Los ingredientes usados en la. preparación de
comprimidos que contienen hidrocloruro de nebivolol en la presente
invención mediante la adsorción del fármaco en los excipientes y el
posterior método de granulación húmeda se describen más abajo junto
con el método de preparación de dichos comprimidos.
\newpage
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 5,45 mg de hidrocloruro de
nebivolol (2,86% p/p) (2% extra para compensar la pérdida) a una
solución de 2780 ml de metanol con agitación (solución del fármaco
1% p/v en metanol). Se hicieron pasar 144,62 mg de lactosa
(75,99%p/p), 28,75 mg de croscarmelosa sódica (3,02% p/p) y 34,5 mg
de almidón (18,13% p/p) a través de una malla Nº 60. Los materiales
tamizados se mezclaron en forma homogénea. Esta mezcla combinada se
añadió a la bandeja de fluidización y la solución del fármaco se
adsorbió en la misma usando un procesador de lecho fluido (proceso
de aspersión superior).
Etapa
B
Los ingredientes usados en la preparación de
comprimidos que contienen hidrocloruro de nebivolol en la presente
invención mediante el método de granulación húmeda se describen más
abajo junto con el método de preparación de dichos comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 3,45 mg (1,50% p/p) de
hidroxipropilmetilcelulosa (6 cps) en 35 ml de agua purificada
pre-calentada a 70ºC y después enfriada, y se usó
como solución de granulación para preparar gránulos por mezclado con
la mezcla que contenía hidrocloruro de nebivolol adsorbido hasta
que se obtuvo la masa de consistencia requerida. La misma requirió
25 ml de agua purificada extra. La masa húmeda se secó en un secador
de bandeja a 70ºC hasta que la pérdida por secado fue del 1,48%.
Los gránulos secos se tamizaron a través de una malla Nº 20 y se
mezclaron con un lubricante compuesto por 26,45 mg (11,50% p/p) de
celulosa microcristalina (Avicel PH 102), 0,575 mg (0,25% p/p) de
dióxido de silicio coloidal, 8,05 mg (3,50% p/p) de croscarmelosa
sódica y 1,15 mg (0,50% p/p) de estearato de magnesio, previamente
tamizado a través de una malla Nº 60. La mezcla final obtenida de
este modo se compactó para dar comprimidos de un peso promedio de
230 mg en una máquina compresora de comprimidos usando troqueles
planos redondos de canto biselado de 8,73 mm (11/32 pulgadas).
La disolución de los comprimidos preparados de
acuerdo con el Ejemplo 13 se presenta en la Tabla 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usa el material resultante, es decir,
hidrocloruro de nebivolol, del Ejemplo 8 para la preparación de la
forma de dosificación sólida en los siguientes Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se tamizaron 5,45 mg de hidrocloruro de
nebivolol (2,72% p/p) a través de una malla Nº 60, y se hicieron
pasar 158,05 mg de lactosa (79,03% p/p) y 5,00 mg de croscarmelosa
sódica (2,5% p/p) través de una malla Nº 60. Los materiales
tamizados se mezclaron en forma homogénea. Se usaron 35 ml de agua
purificada como solución de granulación para preparar gránulos de
la mezcla anterior hasta que se obtuvo la masa de consistencia
requerida. La masa húmeda se hizo pasar a través de una malla Nº 08
y los gránulos húmedos se secaron en un secador de bandeja a 70ºC
hasta que la pérdida por secado fue del 0,65%. Los gránulos secos se
hicieron pasar a través de una malla Nº 20 y se mezclaron con la
mezcla de compresión compuesta por 23,0 mg (11,50% p/p) de celulosa
microcristalina, 0,5. mg (0,25% p/p) de dióxido de silicio coloidal,
7,0 mg (3,5% p/p) de croscarmelosa sódica y 1,0 mg (0,50% p/p) de
estearato de magnesio, previamente tamizados a través de una malla
Nº 60. La mezcla final obtenida de este modo se compactó para dar
comprimidos de 200 mg en una máquina compactadora de comprimidos
usando troqueles planos redondos de canto biselado de 7,93 mm (10/32
pulgada).
La disolución de los comprimidos preparados de
acuerdo con el Ejemplo 14 se presenta en la Tabla 10.
La referencia, es decir, Nebilet®, es el
comprimido de hidrocloruro de nebivolol del innovador, Janssen
Pharmaceutica. Se descubrió que la tasa de disolución de los
comprimidos preparados en la presente invención era mayor que 75%
en 45 minutos. De este modo, la disolución de los comprimidos
preparados de acuerdo con la presente invención es aceptable.
El material resultante, es decir, hidrocloruro
de nebivolol, del Ejemplo 7 se usa para la preparación de la forma
de dosificación sólida en los siguientes Ejemplos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se añadieron 5,45 mg de hidrocloruro de
nebivolol (2,41% p/p) a metanol con agitación (solución 1% p/v del
fármaco en metanol). Se hicieron pasar 179,125 mg de lactosa (79,07%
p/p) a través de una malla Nº 60. Esta mezcla se añadió a la
bandeja de fluidización y la solución del fármaco se adsorbió en la
misma mediante el uso del proceso de lecho fluido (proceso de
aspersión superior).
Los ingredientes usados en la preparación de los
comprimidos que contienen hidrocloruro de nebivolol en la presente
invención mediante el método de granulación húmeda se describen más
abajo junto con el método de preparación de dichos comprimidos.
Se usó agua purificada como solución de
granulación para preparar gránulos por mezclado con la mezcla
adsorbida de hidrocloruro de nebivolol hasta que se obtuvo la masa
de consistencia requerida. La masa húmeda se secó en un secador de
bandeja a 70ºC hasta que la pérdida por secado fue del 0,71%. Los
gránulos secos se tamizaron a través de una malla Nº 20 y se
mezclaron con un lubricante compuesto por 26,45 mg (11,67% p/p) de
celulosa microcristalina, 0,575 mg (0,25% p/p) de dióxido de
silicio coloidal, 13,8 mg (6,09% p/p) de croscarmelosa sódica y
1,15 mg (0,51% p/p) de estearato de magnesio, previamente tamizados
a través de una malla Nº 60. La mezcla final obtenida de este modo
se compactó para dar comprimidos de un peso promedio de 226,55 mg en
una máquina compactadora de comprimidos usando troqueles planos
redondos de canto biselado de 8,73 mm (11/32 pulgada).
La disolución de los comprimidos preparados de
acuerdo con el Ejemplo 15 se presenta en la Tabla 12.
El material resultante, es decir, hidrocloruro
de nebivolol, del Ejemplo 8 se usa para la preparación de la forma
de dosificación sólida en los siguientes Ejemplos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se hicieron pasar 5,45 mg de hidrocloruro de
nebivolol (2,73% p/p) y 170,05 mg de lactosa (85,03% p/p) a través
de una malla Nº 60. Los materiales tamizados se mezclaron en forma
homogénea. Se usaron 35 ml de agua purificada como solución de
granulación para preparar gránulos de la mezcla anterior hasta que
se obtuvo la masa de consistencia requerida. La masa húmeda se hizo
pasar a través de una malla Nº 08 y los gránulos húmedos se secaron
en un secador de bandeja a 70ºC hasta que la pérdida por secado fue
del 0,39%. Los gránulos secos se hicieron pasar a través de una
malla Nº 20 y se mezclaron con la mezcla de compresión compuesta por
23,0 mg (11,5% p/p) de celulosa microcristalina, 0,5 mg (0,25% p/p)
de dióxido de silicio coloidal y 1,0 mg (0,50% p/p) de estearato de
magnesio, previamente tamizados a través de una malla Nº 60. La
mezcla final obtenida de este modo se compactó para dar comprimidos
de 200 mg en una máquina compactadora de comprimidos usando
troqueles planos redondos de canto biselado de 7,93 mm (10/32
pulgada).
La disolución de los comprimidos preparados de
acuerdo con el Ejemplo 16 se presenta en la Tabla 14.
La referencia, es decir, Nebilet®, es el
comprimido de hidrocloruro de nebivolol del innovador, Janssen
Pharmaceutics. Se descubrió que la tasa de disolución de los
comprimidos preparados en la presente invención era mayor que 75%
en 45 minutos. De este modo, la disolución de los comprimidos
preparados de acuerdo con la presente invención es aceptable.
Se usa el material resultante, es decir,
hidrocloruro de nebivolol, del Ejemplo 8 para la preparación de la
forma de dosificación sólida en los siguientes Ejemplos.
Se añadieron 5,45 mg de hidrocloruro de
nebivolol (2,56% p/p) a metanol con agitación (solución 1% p/v del
fármaco en metanol). Se hicieron pasar 179,125 mg de lactosa (84,20%
p/p) a través de una malla Nº 60. Esta mezcla se añadió a la
bandeja de fluidización y la solución del fármaco se adsorbió en la
misma mediante el uso de un procesador de lecho fluido (proceso de
aspersión superior).
Los ingredientes usados en la preparación de los
comprimidos que contienen hidrocloruro de nebivolol en la presente
invención mediante el método de granulación húmeda se describen más
abajo junto con el método de preparación de dichos comprimidos.
Se usaron 50 ml de agua purificada como solución
de granulación para preparar los gránulos por mezclado con la
mezcla adsorbida de hidrocloruro de nebivolol hasta que se obtuvo la
masa de consistencia requerida. La masa húmeda se secó en un
secador de bandeja a 70ºC hasta que la pérdida por secado fue del
1,12%. Los gránulos secos se tamizaron a través de una malla Nº 20
y se mezclaron con un lubricante compuesto por 26,45 mg (12,43%
p/p) de celulosa microcristalina, 0,575 mg (0,27% p/p) de dióxido de
silicio coloidal y 1,15 mg (0,54% p/p) de estearato de magnesio
previamente tamizado a través de una malla Nº 60. La mezcla final
obtenida de este modo se compactó para dar comprimidos de un peso
promedio de 212,75 mg en una máquina compactadora de comprimidos
usando troqueles redondos de canto biselado de cara plana de 8,73 mm
(11/32 pulgada).
La disolución de los comprimidos preparados de
acuerdo con el Ejemplo 17 se presenta en la Tabla 16.
\vskip1.000000\baselineskip
La referencia, es decir, Nebilet®, es el
comprimido de hidrocloruro de nebivolol del innovador, Janssen
Pharmaceutics. Se descubrió que la tasa de disolución de los
comprimidos preparados en la presente invención era mayor que 75%
en 45 minutos. De este modo, la disolución de los comprimidos
preparados de acuerdo con la presente invención es aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usa el material resultante, es decir,
hidrocloruro de nebivolol, del Ejemplo 10 para la preparación de la
forma de dosificación sólida en los siguientes Ejemplos.
Se preparó una solución de 5,45 mg (2,37% p/p)
de hidrocloruro de nebivolol y 3,45 mg (1,5% p/p) de hipromelosa en
440 mg de metanol y 10 mg de agua. Se tamizaron 143,475 mg de
lactosa (62,38% p/p), 34,50 mg de almidón de maíz (15% p/p) (8%
extra añadido para compensar la pérdida) y 3,45 mg de croscarmelosa
sódica (3% p/p) a través de una malla Nº 40. Los materiales
tamizados se cargaron al contenedor de producto del Procesador de
Lecho Fluido (FBP). La solución de hidrocloruro de nebivolol -
hipromelosa se adsorbió en la mezcla fluidizada en el contenedor
del Procesador de Lecho Fluido mediante el proceso de aspersión
superior. La mezcla se secó después de completar la adsorción de la
solución de fármaco-aglutinante. La mezcla después
se granuló con 28 mg de agua. Los gránulos húmedos se secaron en el
Procesador de Lecho Fluido a 60ºC. Los gránulos secos se tamizaron
a través de una malla Nº 30 y se mezclaron con 26,45 mg de celulosa
microcristalina (11,5% p/p), 3,45 mg de croscarmelosa sódica (3%
p/p), 0,575 mg de dióxido de silicio coloidal (0,25% p/p)
pre-tamizado a través de una malla Nº 40 y 2,30 mg
de estearato de magnesio (1% p/p) pre-tamizado La
mezcla final obtenida de este modo se compactó para dar comprimidos
de 230 mg de peso promedio en una máquina compactadora de
comprimidos usando troqueles de canto biselado cóncavos redondos de
9,0 mm ranurados en uno de los lados.
La disolución de los comprimidos preparados de
acuerdo con el Ejemplo 18 se presenta en la Tabla 18.
En un estudio de bioequivalencia, se reclutaron
y asignaron aleatoriamente 24 voluntarios humanos sanos para
recibir las formulaciones de prueba (nebivolol 5 mg de Torrent
Pharmaceuticals Ltd., India) o de referencia (Nebilet® 5 mg de
Berlin-Chemie AG, Alemania). Los niveles plasmáticos
de nebivolol se midieron usando un método de LCMS/MS validado.
Las concentraciones plasmáticas medias de
nebivolol después de una dosis oral de 1 comprimido (5 mg de
nebivolol) de la formulación de prueba o 1 comprimido (5 mg de
nebivolol) de la formulación de referencia se grafican en la Figura
1.
Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos.
Para las formulaciones de prueba y de referencia de nebivolol, la
C_{max} promedio lograda fue 2,605 \pm 0,66 ng/ml y 2,574 \pm
0,78 ng/ml respectivamente. No hubo mayor diferencia en el
t_{max} promedio para ambas formulaciones de prueba y referencia.
El AUC_{(0-t)} promedio observado para las
formulaciones de prueba y referencia fue 17,33 \pm 29,54 ng.h/ml y
17,71 \pm 30,77 ng.h/ml, respectivamente. El AUC_{(0-\infty)}
promedio observado para las formulaciones de prueba y referencia
fue 29,69 \pm 62,72 ng.h/ml y 21,86 \pm 41,96 ng.h/ml,
respectivamente.
El intervalo de confianza del 90% calculado por
medio del ANOVA-log para el parámetro primario, la
relación intra-individual (T/R) de
AUC_{(0-t)}, AUC_{(0-\infty)} y C_{max} de
nebivolol fue 0,93 - 1,04; 0,95 - 1,17 y 0,95 - 1,10.
El fármaco fue bien tolerado. No se informó
acerca de ningún evento adverso en ningún voluntario del ensayo.
Los resultados de laboratorio no dieron indicaciones de eventos
adversos o reacciones adversas al fármaco.
Los parámetros farmacocinéticos antes
mencionados para nebivolol de la formulación de prueba (nebivolol 5
mg de Torrent Pharmaceuticals Ltd., India) y de referencia
(Nebilet® 5 mg de Berlin-Chemie AG, Alemania) fueron
bioequivalentes con respecto al nebivolol según se muestra en la
Tabla 19.
Claims (4)
1. Una composición farmacéutica que comprende
hidrocloruro de nebivolol y un vehículo farmacéuticamente aceptable,
caracterizada porque dicha composición farmacéutica no
contiene ningún agente humectante, y opcionalmente contiene un
aglutinante y/o un disgregante.
2. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, donde dicha composición farmacéutica es un
comprimido o una cápsula.
3. El comprimido según la reivindicación 2, que
posee sustancialmente la siguiente composición:
4. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, donde el hidrocloruro de nebivolol está en el
intervalo de 0,5% a 10% p/p; el diluyente está en el intervalo de
78% a 93,05% p/p; el lubricante está en el intervalo de 0,25% a 3%
p/p; y el deslizante está en el intervalo de 0,25% a 3% p/p;
opcionalmente el aglutinante está en el intervalo de 0,5% a 5% p/p;
y/o el disgregante está en el intervalo de 0,5% a 10% p/p.
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