KR100896266B1

KR100896266B1 - 네비볼올 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 네비볼올의제조방법 및 네비볼올의 약학적 조성물

Info

Publication number: KR100896266B1
Application number: KR1020077004512A
Authority: KR
Inventors: 라케쉬 쉐트; 스리니바사라오 비라벤카타 아탄티; 하스무크 마투르브하이 파텔; 비노드쿠마르 굽타; 수닐 사다난드 나드카르니
Original assignee: 토렌트 파마슈티칼스 리미티드
Priority date: 2004-07-30
Filing date: 2005-08-01
Publication date: 2009-05-08
Also published as: WO2006025070A2; PL1737847T3; JP5837975B2; DE602005007339D1; JP5757005B2; HRP20080297T3; EP1737847B1; BRPI0513672A; CN101006081B; JP2008508258A; RU2378272C2; WO2006025070A3; AU2005278782A1; US8604222B2; US20130296583A1; AU2005278782B2; EP1737847A2; US8633241B2; MX2007000911A; RU2007106103A

Abstract

본 발명은 네비볼올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 보다 특히 화학식(I)의 히드로클로라이드 염의 향상된 합성 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 네비볼올의 신규 형태 T1 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 또한 습윤제의 사용 없이 및 경우에 따라 결합제 및/또는 붕해제를 사용하여 화학식(I)의 네비볼올 히드로클로라이드의 약학적 조성물 및 고체 경구 투여 형태의 제조 방법을 제공한다.

(I)

네비볼올 히드로클로라이드, 약학적으로 허용되는 염, 결합제, 붕해제, 고체 경구 투여 형태

Description

네비볼올 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 네비볼올의 제조방법 및 네비볼올의 약학적 조성물{Nebivolol and its pharmaceutically acceptable salts, process for preparation and pharmaceutical compositions of nebivolol}

본 발명은 약학적으로 활성인 2,2'-이미노비스에탄올 유도체, 즉 2H-1-벤조피란-2-메탄올, α,α'-[이미노비스(메틸렌)] 비스[6-플루오로-3,4-디히드로-, [2R^*[R^*[R^*(S^*)]]]], 즉 네비볼올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 보다 특히 하기 화학식(I)의 히드로클로라이드 염의 개선된 합성 방법에 관한 것이다:

(I)

네비볼올은 관상 혈관 질환의 치료 및 예방에 유용하다.

본 발명은 또한 습윤제의 사용 없이 및 경우에 따라 결합제 및/또는 붕해제(disintegrant)를 사용하여 화학식(I)의 네비볼올 히드로클로라이드의 약학적 조성물 및 고체 경구 투여 형태의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 네비볼올 히드로클로라이드의 신규 다형체 형태를 제공한다.

베타-차단제는 고혈압, 협심증, 후 심근경색, 심질환, 편두통 또는 본태떨림(essential tremor)의 치료에 사용된다.

네비볼올은 고 선택적 베타-1 차단제로서 고혈압 관리에 유용한 것으로 밝혀져 있다. 고혈압(높은 혈압)은 전세계적으로 5억명 이상에게 영향을 주는 중요한 건강상 위험인자로서 그 관리에 장시간 요법을 필요로 한다.

화학적으로 네비볼올은 2,2'-이미노비스에탄올 유도체, 즉 2H-1-벤조피란-2-메탄올, α,α'-[이미노비스(메틸렌)] 비스[6-플루오로-3,4-디히드로-, [2R^*[R^*[R^*(S^*)]]]] 이다. EP 744 946 B1호는 네비볼올이 SRRR- 및 RSSS-구조를 갖는 2개 에난티오머의 등량의 혼합물인 것으로 개시하고 있다.

네비볼올의 제조 방법은 EP-0145067호 및 EP-0334429호에 기재되어 있다. EP 0145067 B1호는 6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복스알데히드(VI)를 6-플루오로-3,4-디히드로-2-옥시라닐-2H-1-벤조피란(VII)의 이성질체 혼합물로 전환시키는 방법을 개시한다. 이 반응은 수소화나트륨을 염기로 사용하고 있는데, 이는 아주 위험한 것이다. 또한 수소화나트륨을 사용하여 얻은 생성물, 즉 6-플루오로-3,4-디히드로-2-옥시라닐-2H-1-벤조피란(VII)의 순도는 약 62-65% 정도로 낮은 것으로 밝혀져서 허용될 수 없는 것이다. 화학식(VII)로 표시되는 옥시란의 혼합물은 반응식 I에 도시된 바와 같이 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리되어서 제1 분획으로부터는 화학식(VII)의 A-이성질체(즉, VII-A) 및 제2 분획으로부터는 B-이성질체 (즉, VII-B)를 얻는다.

반응식 - I

화학식(VII)의 A-이성질체는 벤질아민과 처리되어 벤질화된 (VII)의 A-이성질체(즉, 중간체 I)를 얻으며, 이것은 옥살산 존재하에서 B-이성질체와 반응하여 반응식- II에 도시된 바와 같이 벤질화된 네비볼올의 옥살레이트 염(VIII-a)을 얻는다.

또한, 상기와 같이 수득한 옥살레이트 염(VIII-a)은 알칼리와 처리되어서 유리 벤질화된 네비볼올 베이스(VIII)를 얻는다.

반응식 - II

따라서, 반응식 II로부터 알 수 있듯이, 중간체 I과 (VII-B) 사이의 반응은 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 및 이어 옥살산과의 처리에 의해 옥살레이트 염을 형성하는 것을 포함한다. 옥살산 처리는, 소망하는 이성질체와 소망하지 않는 이성질체 사이의 용해도 차이로 인하여, 소망하는 (RSSS + SRRR) 이성질체로부터 소망하지 않는 (RSRR + SRSS) 부분입체이성질체의 분리를 초래한다. 또한 옥살산 염은 알칼리 처리에 의해 유리 벤질화된 네비볼올 베이스로 전환되어야 한다. 상기 공정에서 다단계는 공정을 복잡하게 하여 설비 증가와 활성 약학 성분의 제조 시간 주기의 증가를 초래한다. 또한 유리 벤질화된 네비볼올 베이스의 순도는 비교적 낮은 것으로 밝혀졌다.

EP 334429 B1호는 네비볼올의 RSSS 이성질체의 특이적 제조방법을 개시한다. RSSS 네비볼올의 독립적 제조 방법은 염화티오닐, 수소화나트륨 및 디-이소부틸 알루미늄 히드리드(DIBAL)과 같은 유해한 시약, (+)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타히드로-1,4a-디메틸-7-(1-메틸에틸-1-페난트렌메탄아민 [(+)-데히드로아비에틸아민]과 같은 값비싼 광학 활성 시약 및 칼럼 크로마토그래피와 같은 설비 및 저온의 이용을 포함한다. 이 방법은 다수의 단계를 포함하여, 설비, 인력 및 생산 주기 완료까지의 소요 시간의 증대를 유발하므로, 상기 공정을 상업적으로 고비용으로 만든다.

또한 EP 744946B1호는 반응 및 재결정화 용매로서 에탄올을 사용하여 바람직하지 않은 (RSRR + SRSS) 부분입체이성질체에 의해 오염된 소망하는 (RSSS + SRRR) 네비볼올 베이스를 함유하는 혼합물로부터 네비볼올 히드로클로라이드를 수득하는 방법을 기재하고 있다. 이러한 방법의 주요 단점은 이 공정이 불순한 네비볼올 베이스를 상이한 이성질체 불순물을 함유하는 출발물질로서 사용하고 있어서 아주 낮은 수율(6.6%)의 소망하는 이성질체(SRRR- 및 RSSS-구조를 갖는 것)를 초래하는 점이다. 또한 에탄올은 강한 제한 요건으로 인하여 제한된 양으로만 사용될 수 있는 용매이기 때문에 공업적 규모로 사용하는 것은 제한된다.

따라서, 바람직하지 않은 이성질체 불순물을 감소시키고 유해한 수소화나트륨의 사용은 피하면서 동시에 네비볼올의 합성 공정 단계를 감축하여 고순도의 소망하는 부분입체이성질체 혼합물을 합성하는 방법을 개발하는 것이 요청되고 있다.

놀랍게도 본 발명에 따른 네비볼올의 합성 방법은 최소의 공정 단계로 소망하는 부분입체이성질체 혼합물의 순도를 증가시킬 뿐만아니라 공정 중에서 유해한 화학물질의 사용을 제거한다는 것이 밝혀졌다.

네비볼올은 관상혈관 질환의 치료 및 예방을 위해 주로 사용된다. 이것은 환자의 요건에 따라서 하루에 1회 또는 2회 투여된다.

EP 0744946호는 약물이 미세화된 형태로 존재하고 1 이상의 습윤제, 특히 폴리소르베이트를 보조제로 부가된 네비볼올의 약학적 조성물을 개시한다. 이 특허는 네비볼올의 경구 투여가 정상 결정 형태일 때 불량한 용해로 인하여 방해받기 때문에 미세화 및 습윤화의 필요성을 강조하고 있다. 양호한 용해를 달성하기 위하여 활성성분은 충분히 습윤화되어야 한다.

약학적 조성물을 제조하기 위해 EP 0744946 B1호에서 필요한 것으로 기재된 바와 같은 네비볼올 히드로클로라이드의 미세화는 그 제조 공정의 주기 시간을 부당하게 증가시킨다. 이것은 또한 분쇄화 및 체질과 같은 과도한 설비를 필요로 하므로 최종 산물의 제조 비용을 증가시킨다. 결정 형태 대 미세화된 형태의 네비볼올을 포함하는 정제에 대한 용해 대조시 결정형 네비볼올을 포함하는 정제의 용해 속도(EP 744946호의 실시예 6)는 45분후 50% 더 적었다.

EP 0145067 B1호는 다양한 투여 형태, 즉 경구 방울, 주사액, 경구 용액, 필 름 코팅된 정제 등에 대한 2,2'-이미노비스에탄올 유도체의 약학적 조성물을 제공한다. 나트륨 도데실 술페이트의 사용은 필름-코팅된 정제의 제조에서 EP 0145067 B1호에 기재되어 있다. 나트륨 도데실 술페이트, 즉 나트륨 라우릴 술페이트(Wade, A. and Weller P. J., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2^nd ed., 1994, page 448)는 조성물(필름 코팅된 정제)의 코어에 있는 습윤제이다.

WO 2002/087508호는 니트로소화 및 니트로실화된 네비볼올 및 그의 대사물질 및 이들을 사용하는 약학적 조성물을 개시한다. 조성물의 생체이용율은 연마, 분쇄, 분무 건조 등과 같은 통상의 수법을 이용하여 적합한 부형제 또는 인지질 또는 계면활성제와 같은 물질의 존재하에서 배합물의 미세화에 의해 향상될 수 있음이 개시되어 있다.

따라서, 기존의 문헌은 천연 결정 형태의 네비볼올을 사용하기 위한 노력은 불량한 용해 및 불량한 생체이용율을 초래하는 것으로 드러났다. 결정형태와 습윤제를 조합하려는 시도도 또한 성공적이지 못했다. 네비볼올 히드로클로라이드의 적합한 용해속도 또는 생체이용율을 달성하기 위하여, 미세화된 네비볼올이 필요하다. 미세화 방법은 고비용이고 시간소모적이며 또 습윤제의 사용을 필요로 한다.

습윤제는 계면활성제, 물질이 용해되어 있는 액체의 표면 장력을 감소시킬 수 있는 물질이다. 장내 막 상에서 계면활성제의 효과는 더욱 복잡하다. 대부분의 계면활성제는 흡수성 막과 상호작용하는 것으로 알려져 있다(Bermejo, D.M. and Ruiz-Garcia, A., Business Briefing: Pharmatech 2003; pages 1-7). 투과성 향상 및 국소 손상은 계면활성제와 장내 막의 상호작용의 결과와 밀접하게 관련되어 있다(Swenson, E.S., Milisen, W.B., Curatolo, W., Pharm. Res. 1994 Aug; 11(8), pages 1132-42). 섭취된 계면활성제는 독성 또는 병원성 화합물의 침투 또는 흡수를 용이하게 하여서 다른 기관에 나쁜 영향을 줄 수 있다(Lieberman, H.A., Rieger, M.M. and Banker, G.S., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, 2nd ed, Vol. 1, page 261). 계면활성제는 자신과 다른 물질이 체내로 들어가는 것을 용이하게 하여서 전신 순환에 들어가게 한다(Lieberman, H.A., Rieger, M.M. and Banker, G.S., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, 2^nd ed., Vol. 1, page 264).

폴리소르베이트 60 또는 80은 장내 점막의 통합성에 영향을 준다((Lieberman, H.A., Rieger, M.M. and Banker, G.S., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, 2^nd ed., Vol. 1, page 261). 폴리소르베이트 80은 지용성 물질의 흡수를 증가시킬 수 있다(www.lactose.co.uk/milkallergy/ foodadditives400.html).

장기간의 고혈압 관리 요법, 네비볼올 제제에서 습윤제의 사용은 사려깊게 피해야 한다. 약학적 제제에서 다량의 폴리소르베이트 80을 습윤제로 사용하면 복부 경련, 설사(http://www.jtbker.com/msds/englishhtm1/t7683.htm) 등을 초래한다. 또한 폴리소르베이트 80 함유 약학적 조성물은 다수의 환자에서 알레르기를 유발하는 것으로 밝혀져 있다((http://www.hci.utah.edu/patientdocs/hci/drugd /docetaxel.htm). 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 40은 특정 국가에서 금지되어 있으므로 제제에서 피해야 한다 (http://www.lactose.co.uk/milkallergy/foodadditives400.html).

따라서 안전하고 효능이 좋으면서 비용 및 제조 시간 면에서 효과적인 네비볼올 조성물에 대한 필요가 오래전부터 요청되어 왔다.

본 발명자들은 놀랍게도 네비볼올을 활성성분으로 사용하고 습윤제를 사용하지 않고 제조된 본 발명의 약학적 조성물이 시판되는 제제에 필적하는 탁월한 용해 특징을 나타내는 것을 밝혀내었다.

네비볼올 히드로클라이드가 습윤제의 사용없이 또 약물의 용해 특징에 손상없이 결합제 또는 붕해제를 사용함없이 제제화될 수 있다는 것도 또한 밝혀졌다.

발명의 목적

본 발명의 목적은 약학적으로 활성인 2,2'-이미노비스에탄올 유도체, 즉 2H-1-벤조피란-2-메탄올, α,α'-[이미노비스(메틸렌)] 비스[6-플루오로-3,4-디히드로-, [2R^*[R^*[R^*(S^*) ]]]], 즉 네비볼올 베이스 또는 그의 화학식(I)의 히드로클로라이드 염의 개선된 합성 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 최소의 공정 단계 수를 포함하고 합성에 유해한 화학물질을 이용하지 않는 네비볼올 베이스 또는 그의 히드로클로라이드 염의 간단하고 경제적인 합성 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 네비볼올 히드로클로라이드 활성 성분 및 1 이상의 보조제를 포함하고 습윤제를 혼입하지 않고 소망하는 용해 특징을 달성하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 간단하고 비용 효과적인 방식으로 정제 또는 캅셀과 같은 고체 투여 형태를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 네비볼올 히드로클로라이드 및 1 이상의 보조제를 사용하고 습윤제를 사용하지 않으며 또 경우에 따라 결합제를 사용하지 않고 또 경우에 따라 붕해제를 사용하지 않고 고체 투여 형태를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 네비볼올 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 특히 히드로클로라이드 염의 신규 다형체 형태 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 고혈압 치료를 위한, 습윤제의 사용 없이 제조된 본 발명의 네비볼올 히드로클로라이드의 약학적 조성물의 용도를 제공하는 것이다.

발명의 요약

따라서 본 발명에 따르면,

- 6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복스알데히드 (VI)를 염기로서 t-부톡시화 칼륨 존재하에서 화학식(VII)로 표시되는 옥시란의 이성질체 혼합물로 전환시키고, 또

- 벤질화된 A-이성질체(VII)(즉, 중간체 I) 및 B-이성질체(VII-B)의 반응 및 반응 생성물의 분리를 유기 용매 존재하에서 제어되는 시간 및 온도 조건에서 실시하여 유리 벤질화된 네비볼올 베이스(IX)를 형성하는 것을 포함하는,

약학적으로 활성인 2,2'-이미노비스에탄올 유도체, 즉 2H-1-벤조피란-2-메탄올, α,α'-[이미노비스(메틸렌)] 비스[6-플루오로-3,4-디히드로-, [2R^*[R^*[R^*(S^*) ]]]], 즉 네비볼올 또는 그의 히드로 할라이드, 더욱 특히 하기 화학식(I)의 히드로클로라이드 염(I)의 개선된 합성 방법이 제공된다:

본 발명의 제2 특징에 따르면, 본 발명의 방법에 의해 합성된 네비볼올이 제공된다.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 네비볼올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하고 습윤제 없이 제제화된 네비볼올의 약학적 조성물이 제공된다.

또한 본 발명은 습윤제의 사용 없이, 경우에 따라 결합제 및/또는 붕해제의 사용없이 네비볼올 히드로클로라이드 및 1 이상의 첨가제의 고체 투여 형태 및 이들의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물의 제조방법이 제공된다.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 네비볼올및 그의 약학적으로 허용되는 염의 신규한 다형체 형태가 제공된다.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 네비볼올 히드로클로라이드의 바람직한 비표면적은 0.2 x 10³ m²/kg 내지 1.95 x 10³ m²/kg 이다.

발명의 상세한 설명

따라서 본 발명은 2H-1-벤조피란-2-메탄올, α,α'-[이미노비스(메틸렌)] 비스[6-플루오로-3,4-디히드로-, [2R^*[R^*[R^*(S^*) ]]]], 즉 화학식(IX)의 네비볼올 또는 화학식(I)로 표시되는 히드로클로라이드와 같은 그의 약학적으로 허용되는 염의 개선된 제조방법을 제공한다:

네비볼올은 하기 반응식 III에 도시된 합성 경로에 의해 본 발명에 따라 제조된다:

반응식 - III

반응식 III에 따라 화합물(II)로부터 출발하여 네비볼올을 제조하는 본 발명의 반응 단계는 이하에 설명한다:

5-플루오로-2-히드록시아세토페논(II)을 공지 방법(JP 2218675)에 따라서 이하에 기재한 반응 1에 따라 t-부톡시화 칼륨 및 디에틸 옥살레이트와 처리하여 6-플루오로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복시산(III)을 얻었다.

6-플루오로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복시산(III)을 공지 방법(US 4,654,362)에 의해 하기 반응-2에 나타낸 바와 같이 수소 분위기 하, 용매인 아세트산 중에서 탄소상 10% 팔라듐과 반응시켜 6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복시산(IV)을 얻었다.

6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복시산(IV)을 하기 반응 3(a)에 도시한 바와 같이 아민 RR'NH 및 산 활성화제를 사용하여 아미드(V-A)로 전환시켰다:

상기 식에서,

R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬 또는 페닐이고, 경우에 따라 O, N 또는 S와 같은 헤테로원자와 합쳐지거나 합쳐지지 않을 수 있다. 알킬은 직쇄 또는 측쇄 C₁ 내지 C₆ 알킬이다.

산(IV)으로부터 아미드(V-A)를 형성하는 반응 3(a)에서, 아민 RR'NH는 일급 또는 이급 아민으로부터 선택될 수 있다. 일급 아민은 지방족 또는 방향족 아민으로부터 선택되는 반면에 이급 아민은 시클릭 이급 아민 또는 비시클릭 이급 아민으로부터 선택되며, 질소 상에서 치환은 독립적으로 지방족 또는 방향족 또는 그의 조합이다.

바람직하게는, 이급 아민이 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 시클릭 아민인 이급 아민이 사용된다.

아민은 디메틸아민, 디에틸아민, N-메틸페닐아민, 피롤리딘, 피페리딘, N,O-디메틸히드록실아민 및 모르폴린을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 아민은 피페리딘이다.

반응-3(a)에 따른 활성화제는 염화티오닐, 에틸클로로포르메이트, 무수 아세트산, 삼염화인, 옥시염화인, 오염화인, 디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸 및 클로로사카린을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 활성화제는 염화티오닐 및 에틸클로로포르메이트이다.

바람직한 구체예로서, 6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복시산 (IV)은 하기 반응-3에 도시한 바와 같이 용매로서 톨루엔 중의 염화티오닐 및 피페리딘을 사용하여 6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복시산 피페리딘 아미드(V)로 전환시켰다.

아미드(V-A)를 환원시켜 화학식(VI)의 6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복스알데히드를 생성하는 것은 알콕시 금속 히드리드를 사용함으로써 실시하며, 이때 알콕시 기는 치환되거나 또는 비치환된 -O-(C₁-C₄)알킬이고 치환이 있는 경우 -O(C₁-C₄)알킬에 의해 치환되며, 금속 부분은 Li 또는 Na를 포함하는 군으로부터 선택되는 금속을 함유한다:

알콕시 금속 히드리드 환원제는 나트륨 비스 (2-메톡시에톡시)알루미늄 히드리드, 리튬 디에톡시알루미늄 디히드리드 및 리튬 트리-t-부톡시 알루미늄 히드리드를 포함하는 군으로부터 선택된다.

바람직한 환원제는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드리드이다.

6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복시산 피페리딘 아미드(V)를 톨루엔 중의 비트리드, 즉 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드리드를 사용함으로써 환원시켜 반응-4에 도시된 바와 같이 6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복스알데히드(VI)를 얻었다:

6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복스알데히드(VI)를 염기, t-부톡시화 칼륨 및 용매인 디메틸 술폭사이드 존재하에서 트리메틸 술폭소늄 요오다이드와 반응시켜 하기 반응-5에 도시된 바와 같이 화학식(VII)로 표시되는 옥시란의 이성질체 혼합물을 얻으며, 이것은 경우에 따라 증류될 수 있다:

따라서, 본 발명은 상기 반응에서 염기로서 수소화나트륨의 사용을 피한다. 상기 염기의 변화로 인하여, 반응 생성물, 즉 옥시란(VII)의 순도는 실질적으로 더 높다. t-부톡시화 칼륨을 여기로 사용함으로써 얻은 옥시란의 순도는 유럽특허 0145067 B1호에 기재된 과정에 따라서 수소화 나트륨 염기를 사용하여 얻어진 생성물 증류 전에 생성물의 순도 60-65%에 비하여 생성물 증류전에 75% 이상이다. 본 발명의 방법은 유해한 수소화나트륨의 사용을 피할 수 있고 옥시란의 순도를 향상시킬 수 있다.

옥시란의 혼합물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리되어 먼저 순수한 분획(A-이성질체, 즉 VII-A), 즉 EP 0 145 067호의 (A)-6-플루오로-3,4-디히드로-2-옥시라닐-2H-1-벤조피란을 용출한다. 이어, 용출시 제2 분획 (B-이성질체, 즉 VII-B), 즉 EP 0 145 067호의 (B)-6-플루오로-3,4-디히드로-2-옥시라닐-2H-1-벤조피란을 얻었다.

2개 이성질체 A 및 B의 크로마토그래피 분리는 정지상으로서 실리카겔을 사용하고 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실시하였다. 로딩 물질이 다량이면, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 다수 칼럼(1 이상의 칼럼) 상에서 동시에 실시될 수 있다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 처음에는 이성질체-A를 얻은 다음 이성질체-B를 얻었다. 칼럼으로부터 분획의 순도를 기초로 하여, 이들은 함께 혼합되며 다음 반응에 사용될 수 있다.

(A)-6-플루오로-3,4-디히드로-2-옥시라닐-2H-1-벤조피란(VII-A)을 다음 반응-6에 도시된 바와 같이 공지 방법(미국특허 4,654,362호)에 의해 이소프로필 알코올 중에서 벤질아민과 반응시켜 (A)-6-플루오로-3,4-디히드로-알파-[[(페닐메틸)아미노]-메틸]-2H-1-벤조피란-2-메탄올 (중간체 I)을 생성하였다.

하기 반응-7에 도시된 바와 같이, (A)-6-플루오로-3,4-디히드로-알파-[[(페닐메틸)아미노]-메틸]-2H-1-벤조피란-2-메탄올 (중간체 I)을 유기 용매 존재하에서 (B)-6-플루오로-3,4-디히드로-2-옥시라닐-2H-1-벤조피란(VII-B)와 반응시키고 -5 내지 -25℃ 온도에서 분리하고 반응 덩어리를 상기 분리 온도에서 2시간 이상 유지 시켜 벤질화된 네비볼올을 얻었다.

본 발명에서, (VII)의 벤질화된 A-이성질체 (즉, 중간체 I)와 B-이성질체 (VII-B) 사이의 반응은 유기 용매 중에서 실시하며 -5 내지 -25℃ 온도에서 분리하여 소망하는 이성질체(SRRR- 및 RSSS-구조를 갖는)만을 함유하는 유리 벤질화된 네비볼올 베이스(IX)의 형성을 직접적으로 초래한다. 본 발명에서는 놀랍게도 분리를 저온, 특히 -5 내지 -25℃ 에서 실시하여 실질적으로 순수한 소망하는 입체이성질체를 얻으며, (HPLC 순도 > 90.0 %), 이것은 경우에 따라 메탄올, 에탄올과 같은 알코올성 용매에서 정제되어 종래 기술에 기재된 방법과 비교하여 고순도 형태(HPLC 순도 > 98.5%)의 소망하는 입체이성질체를 얻으며, 상기 소망하는 이성질체는 벤질화된 네비볼올의 옥살레이트 염의 반복적 정제후에도 현저히 낮은 순 도(HPLC 순도 < 60.0%)로 수득된다.

반응-7에 사용된 유기 용매는 알코올, 에스테르, 케톤 및 아세토니트릴을 포함하는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 1 구체예로서, 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, n-프로필 알코올, n-부탄올, 이소부탄올을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 구체예로서, 사용된 알코올은 메탄올이다. 다른 구체예로서, 에스테르는 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트를 포함하는 군으로부터 선택된다. 다른 구체예로서, 케톤은 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 메톤(MIBK)를 포함하는 군으로부터 선택된다.

상기 분리는 -5 내지 -25℃의 온도 범위, 바람직하게는 -10 내지 -20℃, 더욱 바람직하게는 -10 내지 -15℃ 범위에서 실시된다.

반응 덩어리는 상기 분리 온도에서 2 내지 40시간, 바람직하게는 4 내지 30시간, 더욱 바람직하게는 8 내지 20 시간 동안, 가장 바람직하게는 10 내지 15시간 동안 유지된다.

따라서, 본 발명의 방법은 다음 이점을 갖는다:

(i) 칼럼 크로마토그래피의 이용을 피한다,

(ii) 옥살레이트 염의 제조 및 그의 결정화 단계를 피한다, 및

(iii) 옥살레이트를 알칼리와의 처리에 의해 유리 벤질화된 네비볼올 베이스로 전환시키는 것을 피한다.

따라서, 종래 기술 방법에 비하여, 본 발명의 방법은 방법 단계 수가 적어서 보다 경제적이고 시간 효율적이다.

또한 벤질화된 네비볼올 베이스(VIII)의 탈벤질화 반응을 위해 하기 반응 8에 도시된 바와 같이 공지 방법(미국특허 4,654,362호)에 의해 10% 팔라듐/탄소를 이용하여 수소화 반응을 실시하였다.

네비볼올은 적합한 산과의 처리에 의해 약학적으로 허용되는 산 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적합한 산은 예컨대 염산, 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산, 질산, 인산과 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디온산, 프로판디온산, 부탄디온산, (Z)-2-부텐디온산, (E)-2-부텐디온산, 2-히드록시부탄디온산, 2,3-디히드록시부탄디온산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복시산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메 틸벤젠술폰산, 시클로헥산술팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산과 같은 유기 산이다. 바람직한 구체예로서, 산 부가염은 히드로클로라이드이다.

네비볼올 베이스(IX)를 유기 용매 및 염산을 사용하여 네비볼올 히드로클로라이드(I)로 전환시켰다(반응 9). 본 발명에서는 알코올/에스테르/케톤 중에서 네비볼올 히드로클로라이드의 제조는 다른 유기 용매와 비교하여 생성물의 수율이 거의 정량적으로 됨을 밝혀졌다. 네비볼올 베이스를 용매로서 알코올 존재하에서 네비볼올 히드로클로라이드 염으로 전환시키는 방법은 정량적 수율에 가까운 생성물을 유발하였다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해, 소망하는 이성질체 혼합물만을 함유하는 네비볼올 히드로클로라이드는 고 수율로 제조될 수 있다.

네비볼올 히드로클로라이드로 전환시키거나 또는 더 정제하기 위한 용매는 알코올, 에스테르, 케톤, 할로겐화된 용매, 아세토니트릴 및 물 또는 이들의 혼합 물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 일개 구체예로서, 상기 전환에 사용되는 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 등을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 구체예로서, 에스테르는 에티 아세테이트, n-부틸 아세테이트 등을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 구체예로서, 케톤은 아세톤 또는 메틸 이소부틸 메톤(MIBK)로부터 선택될 수 있다. 다른 구체예로서, 메틸렌 디클로라이드와 같은 할로겐화된 용매는 네비볼올 베이스를 네비볼올 히드로클로라이드로 전환하기 위해 사용될 수 있다.

또한 네비볼올 히드로클로라이드는 메탄올성 HCl, 에탄올성 HCl, n-프로판올성 HCl, 이소프로판올성 HCl, n-부탄올성 HCl과 같은 알코올성 염화수소와 네비볼올 베이스를 반응시켜 제조할 수 있다.

또한 HCl 가스를 네비볼올 베이스 용액에 통과시켜서도 제조할 수 있으며 이때 사용된 용매는 상술한 것과 같을 수 있다.

네비볼올 히드로클로라이드 형태 T1

본 발명은 형태 T1로 표시된 신규한 비정질 형태의 네비볼올 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

다형증은 단일 화합물의 분명한 결정 형태의 발생이며 동일한 분자 화학식을 갖지만 각 다형태는 분명한 물리적 특성을 가질 수 있다. 단일 화합물은 다양한 다형 형태를 일으킬 수 있으며, 그의 물리적 특성은 상이한 용해도 특성, 상이한 융점 온도 및 상이한 x-선 회절 피이크와 같이 뚜렷이 구별되고 상이할 수 있다. 다형태의 상이한 용해도 특성으로 인하여, 약학적 다형태의 확인은 예측가능한 용해 도 특성을 갖는 약학적 투여 형태를 제조하는데 필수적이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "비정질"은 물리적 상태를 나타내며, 결정이 아니며 X-선 회절, 적외선 분광 및 비제한적으로 편광 현미경 및 미분 주사 열량계를 이용한 관측을 비롯한 기타 수단에 의해 확인될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 비독성으로 알려진 염을 지칭하며 약학적 문헌에서 흔히 사용된다. 이러한 염을 형성하기 위해 사용되는 전형적인 무기 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 하이포인산 등을 포함한다. 지방족 모노 및 디카르복시산, 페닐치환된 알칸산, 히드록시알칸산 및 히드록시알칸디온산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산과 같은 유기 산으로부터 유도된 염도 사용될 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염은 아세테이트, 페닐아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 나프탈렌-2-벤조에이트, 브로마이트, 이소부티레이트, 페닐부티레이트, 베타-히드록시부티레이트, 클로라이드, 신나메이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 락테이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 프탈레이트, 포스페이트, 모노히드로 젠포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 비술페이트, 피로술페이트, 술파이트, 비술파이트, 술포네이트, 벤젠술포네이트, p-브로모페닐술포네이트, 클로로벤 젠술포네이트, 에탄술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 크실렌술포네이트, 타르타레이트 등을 포함한다. 바람직한 염은 히드로클로라이드 염이다.

일개의 특히 바람직한 구체예로서, 본 발명은 비정질 형태의 네비볼올의 히드로클로라이드 염을 제공한다.

상기 비정질 형태는 분무 건조, 동결 건조 등과 같은 수법에 의해 얻을 수 있다.

바람직한 구체예로서, 상기 형태는 LabPlant SPD-005® 분무 건조기를 이용하여 통상적인 분무 건조 수법에 의해 얻을 수 있다. 네비볼올 히드로클로라이드를 가열하에서 메탄올과 같은 알코올에 용해시켜 투명 용액을 수성 HCl/알코올성 HCl/HCl 가스를 사용하여 알코올 중의 네비볼올 베이스 용액/현탁액의 pH를 2.0 아래로 조정한 다음 2 내지 5시간 동안 더 분무 건조시키고 이어 네비볼올 히드로클로라이드 형태 T1을 분리한다.

용어 "분리"는 여과, 건조 또는 당업자에게 공지된 다른 수법을 포함한다. 네비볼올 히드로클로라이드 형태 T1의 제조에 사용된 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 등 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.

네비볼올 히드로클로라이드 형태 T1 의 특징화

화학식(I)의 네비볼올 히드로클로라이드 형태 T1은 다음 데이터로 특징화된다:

네비볼올 히드로클로라이드 형태 T1은 도 1에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절(XRPD) 패턴으로 특징화되며 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 X-선 분말 회절각(2θ, °), d-값, 및 상대적 세기에 의해 결정성 형태와 구별될 수 있다:

네비볼올 히드로클로라이드의 형태 T1은 다음 점에서 결정 형태와 구별된다:

약 11.67±0.2, 16.54±0.2, 22.75±0.2, 25.41±0.2, 29.81±0.2, 31.56±0.2, 32.09±0.2 °2θ에서 피이크 부재.

5.4330±0.2, 111544±0.2 및 19.7730±0.2 °2θ에서 분명한 피이크의 존재.

약학적 조성물

본 발명은 네비볼올 히드로클로라이드(I) 및 1 이상의 보조제의 고체 투여 형태, 바람직하게는 정제 또는 캅셀을 습윤제 사용 없이 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 습윤제 사용없이, 경우에 따라 결합제의 사용 없이 및 경우에 따라 붕해제의 사용 없이 네비볼올 히드로클로라이드 및 1 이상의 보조제의 고체 투여 형태를 제공하고 이들의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 바람직하게는 정제 또는 캅셀 형태이다. 본 발명의 약학적 조성물에 사용되는 활성성분은 네비볼올 히드로클로라이드이며, 이것은 경우에 따라 메쉬 #100을 통하여 체질할 수 있다.

본 발명의 고체 투여 형태의 정제 또는 캅셀은 활성성분, 즉 네비볼올 히드로클로라이드 및 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제 및 기타 약학적으로 허용되는 부형제 또는 보조제로부터 선택되는 약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 습윤제 사용 없이 제조한다.

희석제는 락토오스, 녹말, 이염기성 무수 인산 칼슘, 삼염기성 인산 칼슘, 카올린, 수크로오스, 만니톨, 석출된 탄산칼슘, 소르비톨, 말토덱스트린, 분말 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스를 비롯한 셀룰로오스 유도체 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

결합제는 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 아카시아, 알긴산, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 축합성 슈거, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액체 글루코오스, 메틸셀룰로오스, 예비젤라틴화된 녹말 및 기타 당업자에게 공지된 물질을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

붕해제는 녹말, 나트륨 녹말 글리콜레이트 또는 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 알긴산, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 구아 검 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

윤활제는 스테아르산, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 활석, 스테아르산 아연, 수소화된 피마자유, 실리카, 콜로이드성 실리카, 옥수수 녹말, 규산 칼슘, 규산 마그네슘, 실리콘 히드로겔 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

활택제는 콜로이드성 이산화실리콘, 콜로이드성 실리카, 옥수수 녹말, 활석, 규산 칼슘, 규산 마그네슘, 콜로이드성 실리콘, 실리콘 히드로겔 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

기타 약학적 용매는 메탄올, 아세톤 및 정제수를 포함하는 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 네비볼올 히드로클로라이드의 바람직한 비표면적은 0.2 x 10³ m²/kg 내지 1.95 x 10³ m²/kg이다.

본 발명의 조성물은 이하의 비율로 성분들을 포함한다. 네비볼올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양은 인간 복약약 요건을 기준으로 할 수 있다.

네비볼올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 본 발명의 고체 투여 형태는 다음 단계에 따라 제조한다:

(I) a. 락토오스, 녹말 및 크로스카르멜로오스 나트륨을 메쉬 #60 을 통과시키고 그것을 혼합함으로써 분말 혼합물을 제조한다.

b. 네비볼올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 포비돈의 메탄올 또는 적합한 용매 및 물에서의 용액을 제조한다.

c. 단계(b)로부터 얻은 용액을 단계 1(a)의 건조 혼합 희석제 상에 흡착시킨다.

d. 단계(c)의 생성물을 건조시키고 물에 의해 과립화한다.

e. 60℃ 에서 습윤 과립을 건조시키고 또 건조된 과립을 #30 메쉬로 체질한다.

f. 단계(e)의 과립을 크로스카르멜로오스 나트륨, 콜로이드성 이산화 실리콘, 미세결정성 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘으로 윤활시키고 혼합기에서 혼합한다.

g. 단계(IV)에서 얻은 과립을 압축하여 정제로 만들거나 또는 과립을 캅셀에 충전시킨다.

또는

(I) 네비볼올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 락토오스, 녹말 및 크로스카르멜로오스 나트륨을 메쉬 #60을 통과시키고 그것을 적합하게 혼합한다.

(II) 수용성 또는 비-수용성 과립화 용매 중의 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스 또는 포비돈을 사용하여 결합제 용액을 제조한다.

(III) 단계(I)-c 또는 (I')의 분말 혼합물을 단계 II에서 제조된 결합제 용액을 사용하여 고속 혼합기에서 과립화하고 액상 건조기에서 과립을 건조시킨다.

(IV) 단계(III)의 과립을 크로스카르멜로오스 나트륨, 콜로이드성 이산화 실리콘, 미세결정성 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘으로 윤활시키고 케이지 혼합기에서 혼합한다.

(V) 단계(IV)에서 얻은 과립을 압축하여 정제로 만들거나 또는 과립을 캅셀에 충전시킨다.

따라서, 상술한 간단하고 저렴한 방법을 이용함으로써 달성된 용해는 관련 실시예에 나타낸 바와 같이 습윤제를 사용하지 않고도 45분 이내에 75% 이상이다.

본 명세서 및 첨부된 특허청구범위를 통하여, 표현 "포함한다" 및 "포함"과 관련된 변형된 표현은 특별히 다르게 지시하지 않는 한 포괄적으로 이해된다. 즉, 이들 단어의 사용은 어떠한 요소(들)를 포함한다는 의미이지 특이적으로 지정하는 것은 아니다.

본 발명의 상세한 설명, 그의 목적 및 이점은 비제한적인 실시예에 의해 더욱 자세하게 이하에 설명한다. 실시예는 예시적 목적으로 제시하는 것이지 본 발명의 내용을 한정하려는 것이 아니므로 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 한 당업자에 의해 공정 단계 및 조성에서 다양한 변형을 포함할 수 있음을 이해해야하며 이러한 변형은 본 발명의 범위와 정신에 속하는 것이다.

도 1은 본 발명에 따라 얻은 네비볼올 히드로클로라이드의 부분적 비정질 형태 T1의 X-선 회절 패턴을 도시한다.

도 2는 보고된 방법(EP 0145067호)에 의해 얻은 네비볼올 히드로클로라이드 의 결정 형태의 X-선 회절 패턴을 도시한다.

도 3은 본 발명에 따라 얻은 네비볼올 히드로클로라이드의 형태 T1 및 결정 형태의 대조적 및 중첩된 X-선 회절 패턴을 도시한다.

도 4는 AXIOLAB 현미경을 이용하여 찍은 결정성 네비볼올 히드로클로라이드의 현미경 사진이다.

도 5는 AXIOLAB 현미경을 이용하여 찍은 분무 건조된 네비볼올 히드로클로라이드의 현미경 사진이다.

도 6은 네비볼올 시험 대 참조 배합물의 평균 혈장 농도 시간 곡선을 도시한다.

실시예 1

6- 플루오로 -3,4- 디히드로 -2H-1- 벤조피란 -2-카르복시산 피페리딘 아미드(V)의 제조

120 ml의 톨루엔 및 0.8 ml의 디메틸 포름아미드를 실온의 교반하에서 40 g의 6-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-카르복시산(IV)에 부가하였다. 염화 티오닐(32g)을 부가하고 그 반응 혼합물을 60-70℃로 가열하고 30분간 유지시켰다. 염화티오닐 및 톨루엔을 감압하에서 증류제거시켰다. 이 반응 혼합물에 160 ml의 톨루엔을 더 부가하고 냉각시켰다. 여기에 88 ml의 피페리딘을 실온에서 서서히 부가하고 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 희석 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 수성 층을 톨루엔으로 추출하고 모아진 유기 층을 희석 HCl을 사용하여 세척한 다 음 물로 세척하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하여 40 g의 표제 화합물을 고체로 수득하였다.

다르게는, 다음 과정을 이용할 수 있다. 100 g의 6-플루오로-3,4-디히드로-2 H-1-벤조피란-2-카르복시산(IV)에 1500 ml의 염화 메틸렌 및 70 g의 트리에틸아민을 20-40℃에서 부가하였다. 이 반응 혼합물을 0 내지 -5℃로 냉각시키고 또 57 g의 에틸클로로포르메이트를 30 내지 45분간에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0 내지 -5℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 이어, 55 g의 피페리딘을 30 내지 45분간에 걸쳐 부가하고, 온도를 0 내지 -5℃로 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 0-5℃에서 반응이 완료될 때까지 1.5 시간 동안 유지시켰다. 1 리터의 물을 0-5℃에서 부가하고 15-20℃에서 진한 염산을 사용하여 pH를 2.0으로 조정하였다. 0.5 시간 동안 교반하고 층을 분리하였다. 염화 메틸렌 층을 2 리터의 물로 세척한 다음 진공하, 45℃ 이하의 온도에서 염화 메틸렌을 완전히 증류제거시켰다. 200 ml의 헥산을 부가하고 완전히 증류제거시켰다. 200 ml의 헥산을 다시 부가하고 20 내지 40℃에서 0.5 시간 동안 교반하고 0-5℃로 냉각시켰다. 0-5℃에서 1시간 유지시킨 후, 여과하고 또 100 ml의 냉각 헥산으로 0-5℃에서 세척하여 110 g의 건조 중량(55℃ 내지 60℃에서 고온 공기 오븐에서 6시간 동안 건조됨)의 표제 화합물을 고체로 수득한다.

실시예 2

6- 플루오로 -3,4- 디히드로 -2H-1- 벤조피란 -2- 카르복스알데히드 ( VI )의 제조

40 g의 아미드(V)에 400 ml의 톨루엔을 부가하였다. 여기에 비트리드 용액 (톨루엔 중의 44g의 비트리드 혼합물)을 10 내지 15℃에서 서서히 부가하였다. 메탄올을 반응 혼합물에 부가한 다음 희석 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 이 반응 혼합물을 톨루엔으로 추출한 다음 감압하에서 농축시켜 26 g의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 3

6- 플루오로 -3,4- 디히드로 -2- 옥시라닐 -2H-1- 벤조피란(VII)의 제조

234 ml의 디메틸 술폭사이드에 32 g의 트리메틸 술폭소늄 요오다이드를 부가하였다. 여기에 t-부톡시화 칼륨(16 g)을 부가하고 20-40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 여기에 디메틸 술폭사이드 중에 실시예 2에서 얻은 화합물이 용해된 용액(26 ml)을 부가하고 20-40℃ 온도에서 1.5 시간 동안 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 냉수에서 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 다음 감압하에서 농축시키고 그 생성물을 증류시켜 19.6 g의 6-플루오로-3,4-디히드로-2-옥시라닐-2H-1-벤조피란(VII)을 A 및 B의 혼합물 형태의 오일로서 얻었다.

이성질체 A(VII-A) 및 이성질체 B(VII-B)의 혼합물은 실리카겔을 정지상으로 하고 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 용리제로 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 혼합물 A 및 혼합물 B의 혼합물 6.75 g을 헥산: 에틸 아세테이트의 혼합물(97:3 비율)을 사용하여 이성질체 A가 완전히 분리될 때까지 용출시켰다. 칼럼을 헥산: 에틸 아세테이트의 혼합물(90:10 비율)로 용출시켜 이성질체 B를 얻었다. 이성질체 A 및 이성질체 B의 용출물을 증발시켜 2.6 g의 이성질체 A(VII-A) 를 오일로 또 1.4 g의 이성질체 B(VII-B)를 얻었다.

% 순도: 78-82%

실시예 4

(A)-6- 플루오로디히드로 -α-[[( 페닐메틸 )아미노]- 메틸 ]-2H-1- 벤조피란 -2-메탄올 (중간체 - I)의 제조

10.65 g의 이성질체 A (VII-A)를 31.9575 ml의 이소프로필 알코올에 부가하고 이어 7.13 g의 벤질아민을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고 0-5℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고 이소프로필 알코올 (27 ml)로 정제하여 8.52 g의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 5

벤질화된 네비볼올 베이스( VIII )의 제조

10 g의 이성질체 B(VII-B) 및 14.70 g의 A 아민 (중간체 - I)를 50 ml의 메탄올에 부가하고 65-70℃로 가열하였다. 이 반응물을 동일 온도에서 15시간 동안 유지시켰다. 반응 덩어리를 50-55℃로 냉각시킨 다음 30 ml의 메탄올을 부가하였다. 또한 -10 내지 -15℃로 냉각시키고 동일 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이 물질을 여과하고 -10 내지 -15℃의 온도에서 5 ml의 메탄올로 세척하고 여과한 다음 40-45℃에서 8시간 동안 건조시켜 11.5 g의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 6

네비볼올 베이스( IX )의 제조

벤질화된 네비볼올 베이스(VIII) (5.85 g)과 함께 2-메톡시 에탄올(117 ml) 및 0.351 g의 팔라듐/탄소 (10%)를 수소화기에 부가하였다. 160-170 psi 압력을 수소 가스와 함께 인가하고 70-75℃로 가열하였다. 온도 및 압력 조건은 반응이 완료될 때까지 3시간 동안 유지시켰다. 이 반응 덩어리를 실온으로 냉각시키고 (18 g) 하이플로우 층(hyflow bed)을 통하여 여과시켜 촉매를 분리하였다.

여액을 증발시켜 고체를 얻고, 이 고체를 메탄올(38 ml) 중, 0-5℃에서 분리시켰다. 상기 고체를 건조시켜 4.0 g의 네비볼올 베이스를 얻었다.

실시예 7

메탄올을 반응 용매로 사용한 네비볼올 HCl (I)의 제조 및 네비볼올 HCl (I)의 정제

70 ml의 메탄올 및 3.5 g의 염산을 10 g의 네비볼올 베이스(IX)에 부가하고 그 반응 혼합물을 28-32℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 물질을 여과하고 냉각 메탄올로 세척하였다. 이어 여과시켜 건조시켰다. 습윤 물질을 300 ml의 메탄올 중에서 30분간 환류시킨 다음 하이플로우 층을 통하여 여과시켰다. 메탄올을 완전히 증류시키고 그 잔류물에 100 ml의 이소프로필 알코올을 부가하고 또 60-65℃에서 30분간 교반하였다. 25-30℃로 냉각시켰다. 물질을 다시 28-32℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 물질을 여과하고, 20.0 ml의 이소프로필 알코올로 세척한 다음 60-65℃에서 8시간 동안 건조시켜 10.5 g의 네비볼올 히드로클로라이드(I)를 얻었다.

융점 범위: 223-227℃

수율(%): 96.33%

HPLC 순도 : 99.89%

실시예 8

이소프로필 알코올을 반응 용매로 사용한 네비볼올 HCl (I)의 제조 및 네비 볼올 HCl (I)의 정제

70 ml의 이소프로필 알코올 및 3.5 g의 염산을 10 g의 네비볼올 베이스(IX)에 부가하고 그 반응 혼합물을 28-32℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 물질을 여과하고 10.0 ml의 이소프로필 알코올로 세척한 다음 여과 건조시켰다. 습윤 물질을 300 ml의 메탄올 중에서 30분간 환류시킨 다음 하이플로우 층을 통하여 여과시켰다. 메탄올을 완전히 증류제거시키고 그 잔류물에 100 ml의 이소프로필 알코올을 부가하고 60-65℃에서 30분간 교반하였다. 28-32℃로 냉각시켰다. 상기 물질을 28-32℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고 또 20.0 ml의 이소프로필 알코올로 세척한 다음 60-65℃에서 8시간 동안 교반하여 10.6 g의 네비볼올 히드로클로라이드 (I)를 얻었다.

융점 범위: 223-227℃

수율(%): 97.24%

HPLC 순도: 99.16%

실시예 9

에탄올을 반응 용매로 사용한 네비볼올 베이스( IX )로부터 네비볼올 HCl (I)의 제조 및 네비볼올 HCl (I)의 정제

70 ml의 에탄올 및 3.5 g의 염산을 10 g의 네비볼올 베이스(IX)에 부가하고 그 반응 혼합물을 28-32℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 물질을 여과하고 10.0 ml의 에탄올로 세척한 다음 여과 건조시켰다. 습윤 물질을 300 ml의 메탄올 중에서 30분간 환류시킨 다음 하이플로우 층을 통하여 여과시켰다. 메탄올을 완전히 증류제거시키고 그 잔류물에 100 ml의 이소프로필 알코올을 부가하고 60-65℃에서 30분간 교반하였다. 28-32℃로 냉각시켰다. 상기 물질을 28-32℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고 또 20.0 ml의 이소프로필 알코올로 세척한 다음 60-65℃에서 건조시켜 10.5 g의 네비볼올 히드로클로라이드 (I)를 얻었다. 이 물질을 메쉬 #100을 통하여 체질하였다.

융점 범위: 223-227℃

수율(%): 96.33%

HPLC 순도: 99.45%

실시예 10

벤질화된 네비볼올 베이스( VIII )로부터 네비볼올 히드로클로라이드 (I)의 제조

벤질화된 네비볼올 베이스(40.0 g)와 함께 2-메톡시 에탄올 (300 ml) 및 10% 팔라듐/탄소(6.0g)을 환원장치(hydrogenator)에 부가하였다. 160-170psi 압력을 수소 가스와 함께 인가하고 70-75℃로 가열하였다. 이 온도 및 압력 조건을 3.0 시간 동안 유지시키고 반응 완료는 TLC/HPLC에 의해 확인하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 하이플로우층을 통하여 여과시켜 촉매를 제거하였다. 여액을 65-70℃로 가열한 다음 14.0 ml의 염산(35%)을 부가하였다. 이 반응 덩어리를 2.0 시 간 동안 교반하였다. 이 물질을 여과한 다음 메탄올(800.0 ml)를 부가하고 60-65℃로 가열하여 투명 용액을 얻었다. 하이플로우 층을 통하여 여과하였다. 이 여액을 부피가 20%로 유지될 때까지 진공하에서 증류시켰다. 이 반응 덩어리를 0-5℃로 냉각시키고 또 동일 온도에서 2.0 시간 동안 교반하였다. 이 물질을 여과하고 55-60℃에서 건조시켜 28.0 g의 표제 화합물을 얻었다.

HPLC 순도: 99.99%

실시예 11

형태 T1 의 제조

2100 ml의 메탄올에 60.0 g의 네비볼올 히드로클로라이드를 실온에서 부가하였다. 이 반응 덩어리를 50-60℃로 가열하여 투명 용액을 얻었다. 이 투명 용액을 공급속도 10-12 ml/분, 입구 공급 온도 65-110℃ 및 외부 온도 65-75℃로하여 3.5 시간에 걸쳐 분무건조시켰다. 그 생성물을 60-65℃에서 10.0 시간 동안 건조시켜 38.0 g의 형태 T1을 얻었다.

실시예 12

형태 T1 의 제조

2100 ml의 메탄올에 60.0 g의 네비볼올 베이스를 실온에서 부가하였다. 진한 HCl (16.20 g)을 부가하여 이 반응 덩어리의 pH를 2.0으로 조정하고 또 투명 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 이어, 이 투명 용액을 공급속도 10-12 ml/분, 입구 공급 온도 65-110℃ 및 외부 온도 65-75℃로하여 3.5 시간에 걸쳐 분무건조시켰다. 그 생성물을 60-65℃에서 10.0 시간 동안 건조시켜 38.0 g의 형태 T1을 얻었다.

X-선 분말 회절 데이터: 표 1에 제공됨.

고체 투여 형태의 제조

본 발명에서 네비볼올 히드로클로라이드를 함유하는 고체 투여 형태의 제조에 사용된 성분은 그 제조 방법과 함께 아래에 나타낸다. 모든 후속하는 실시예에서, 제조된 정제의 용해는 패들 장치에서 측정하였다. 회전 속도는 50±2 회전/분으로 설정되었고, 용해 매질은 37℃의 고정 온도에서 유지되는 0.1 N HCl(pH 1.2 모의 위액)이었다. 용해액의 전체 부피는 500 ml이었다.

실시예 13

정제의 제조

생성한 물질, 즉 실시예 8의 네비볼올 히드로클로라이드를 하기 실시예에서 고체 투여 형태의 제조에 사용하였다.

정제의 조성

과정:

네비볼올 히드로클로라이드 5.45 mg(2.72 % w/w)를 메쉬 #60을 통하여 체질하고, 락토오스 125.05 mg(62.53% w/w), 크로스카르멜로오스 나트륨 5.00 mg(2.5 % w/w) 및 녹말 30.00 mg (15.00 % w/w)를 메쉬 #60을 통과시켰다. 이러한 체질된 물질을 함께 혼합하였다. 3 mg (1.50 % w/w)의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (6 cps)를 30 ml의 정제수(70℃로 예비가열됨)에 용해시키고 과립화 용액으로 사용하여 필요한 컨시스턴시의 덩어리를 얻을 때까지 상기 혼합물의 과립을 제조하였다. 25 ml의 추가의 정제수가 필요하였다. 습윤 덩어리를 메쉬 #08을 통과시키고 습윤 과립을 70℃의 트레이 건조기에서 건조시 손실이 1.28%로 될 때까지 건조시켰다. 건조된 과립을 메쉬#20을 통과시키고, 메쉬 #60을 통하여 미리 체질된 23.0 mg (11.50 % w/w)의 미세결정성 셀룰로오스 (Avicel PH 102), 0.5 mg (0.25 % w/w)의 콜로이드성 이산화실리콘, 7.0 mg (3.50 % w/w)의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 1.0 mg (0.50 % w/w)의 스테아르산 마그네슘을 포함하는 압축 혼합물과 함께 혼합하하였다. 얻어진 최종 혼합물을 7.93 mm (10/32 인치) 원형 바닥 베벨 엣지 펀치를 이용하는 정제 압축기 상에서 압축하여 200 mg의 정제를 얻었다.

본 발명의 네비볼올 히드로클로라이드의 pH 1.2에서 용해 특성 (모의 위액)

실시예 13에 따라 제조된 정제의 용해는 하기 표 4에 나타낸다.

참조용, 즉 Nebilet^® 은 이노베이터, 잔센 파마슈티카로부터 제조된 네비볼올 히드로클로라이드 정제이다. 본 발명에서 제조된 정제의 용해 속도는 45분에서 75% 이상인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따라 제조된 정제의 용해는 허용될 수 있다.

실시예 14

정제의 제조

정제의 조성

과정

네비볼올 히드로클로라이드 5.45 mg(2.72 % w/w)를 메쉬 #60을 통하여 체질하고, 락토오스 125.05 mg(62.53 % w/w), 크로스카르멜로오스 나트륨 5.00 mg(2.5 % w/w) 및 녹말 30.00 mg (15.00 % w/w)를 메쉬 #60을 통과시켰다. 이러한 체질된 물질을 함께 혼합하였다. 3 mg (1.50 % w/w)의 폴리비닐 피롤리돈 K-30을 30 ml의 정제수 (70℃로 예비가열됨)에 용해시키고 과립화 용액으로 사용하여 필요한 컨시스턴시의 덩어리를 얻을 때까지 상기 혼합물의 과립을 제조하였다. 25 ml의 추가의 정제수가 필요하였다. 습윤 덩어리를 메쉬 #08을 통과시키고 습윤 과립을 70℃의 트레이 건조기에서 건조시 손실이 1.258%로 될 때까지 건조시켰다. 건조된 과립을 메쉬#20을 통과시키고, 메쉬 #60을 통하여 미리 체질된 23.0 mg (11.50 % w/w)의 미세결정성 셀룰로오스 (Avicel PH 102), 0.5 mg (0.25 % w/w)의 콜로이드성 이산화실리콘, 7.0 mg (3.5 % w/w)의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 1.0 mg (0.50 % w/w)의 스테아르산 마그네슘을 포함하는 압축 혼합물과 함께 혼합하였다. 얻어진 최종 혼합물을 7.93 mm (10/32 인치) 원형 바닥 베벨 엣지 펀치를 이용하는 정제 압축기 상에서 압축하여 200 mg의 정제를 얻었다.

실시예 14에 따라 제조된 정제의 용해는 하기 표 6에 나타낸다.

실시예 15

정제의 제조

생성한 물질, 즉 실시예 7의 네비볼올 히드로클로라이드를 하기 실시예에서 고체 투여 형태의 제조에 사용하였다.

습윤 과립화 방법에 의한 정제의 제조 (약물은 부형제 상에 흡착된다)

약물을 부형제 상에 흡착시킨 다음 습윤 과립화 방법에 의해 본 발명에서 네비볼올 히드로클로라이드를 함유하는 정제의 제조에 사용된 성분은 상기 정제 제조 방법과 함께 이하에 나타낸다.

단계 A: 약물을 부형제 상에 흡착시키기 위한 제제

과정

네비볼올 히드로클로라이드 5.45 mg(2.86 % w/w) (손실을 보상하기 위한 2% 여분)을 메탄올 용액 2780 ml에 교반하면서 부가하고(메탄올 중의 1% w/v 약물 용액) 락토오스 144.62 mg (75.99 % w/w), 크로스카르멜로오스 나트륨 28.75 mg (3.02 % w/w) 및 녹말 34.5 mg (18.13% w/w)를 메쉬 #60을 통과시켰다. 체질된 물질을 함께 혼합하였다. 합쳐진 혼합물을 유동화 팬에 부가하고 유동층 프로세서(상부 분무 공정)를 이용하여 약물 용액을 그 위에 흡착시켰다.

단계 B: 습윤 과립화 방법에 의한 정제의 제조

습윤 과립화 방법에 의해 본 발명에서 네비볼올 히드로클로라이드를 함유하는 정제의 제조에 사용된 성분은 상기 정제의 제조방법과 함께 이하에 나타낸다.

과정

3.45 mg(1.50 % w/w)의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (6 cps)를 70℃로 예비가열된 정제수 35 ml에 용해시킨 다음 냉각시킨 후, 과립화 용액으로 사용하여 필요한 컨시스턴시가 얻어질 때까지 네비볼올 히드로클로라이드 흡착 혼합물과 혼합하여 과립을 제조하였다. 25 ml의 추가의 정제수가 필요하였다. 건조시 손실이 1.48%로 될 때까지 70℃의 트레이 건조기에서 습윤 덩어리를 건조시켰다. 건조된 과립을 메쉬 #20을 통하여 체질하고 메쉬 #60을 통하여 미리 체질된 26.45 mg(11.50 % w/w)의 미세결정성 셀룰로오스 (Avicel PH 102), 0.575 mg (0.25 % w/w)의 콜로이드성 이산화실리콘, 8.05 mg (3.50% w/w)의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 1.15 mg (0.50 % w/w)의 스테아르산 마그네슘을 포함하는 압축 혼합물과 함께 혼합하였다. 이렇게 하여 얻은 최종 혼합물을 8.73 mm (11/32 인치) 원형 바닥 베벨 엣지 펀치를 이용하는 정제 압축기 상에서 압축하여 230 mg 평균 중량의 정제를 얻었다.

실시예 15에 따라 제조된 정제의 용해는 하기 표 9에 나타낸다.

실시예 16

정제의 제조

생성한 물질, 즉 실시예 8의 네비볼올 히드로클로라이드를 다음 실시예에서 고체 투여 형태의 제조에 사용하였다.

정제의 조성

과정:

네비볼올 히드로클로라이드 5.45 mg (2.72 % w/w)를 메쉬 #60을 통하여 체질하고 락토오스 158.05 mg (79.03 % w/W) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 5.00 mg (2.5 % w/w)를 메쉬 #60을 통과시켰다. 체질된 물질을 함께 혼합하고, 35 ml의 정제수를 과립화 용액으로 사용하여 필요한 컨시스턴시의 덩어리를 얻을 때까지 상기 혼합물의 과립을 제조하였다. 습윤 덩어리를 메쉬 #08을 통과시키고 습윤 과립을 70℃의 트레이 건조기에서 건조손실이 0.65%일 때까지 건조시켰다. 건조된 과립을 #20을 통과시키고, 메쉬 #60으로 미리 체질된 23.0 mg (11.50 % w/w)의 미세결정성 셀룰로오스, 0.5 mg(0.25% w/w) 의 콜로이드성 이산화실리콘, 7.0 mg(3.5% w/w)의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 1.0 mg(0.50 % w/w)의 스테아르산 마그네슘의 압축 혼합물과 혼합하였다. 이렇게 하여 얻은 최종 혼합물을 7.93 mm (10/32 인치)의 원형의 평탄한 베벨 엣지 펀치를 사용하여 정제 압축기 상에서 200 mg 정제로 압축하였다.

pH 1.2에서 본 발명의 네비볼올 히드로클로라이드의 용해 특성 (모의 위액)

실시예 16에 따라 제조된 정제의 용해는 하기 표 11에 나타낸다.

실시예 17

정제의 제조

정제의 조성

과정

네비볼올 히드로클로라이드 5.45 mg (2.41% w/w)를 교반되는 메탄올(메탄올 중의 1% w/v 약물 용액)에 부가하였다. 락토오스 179.125 mg (79.07 % w/w)를 메쉬 #60을 통하여 체질하였다. 이 혼합물을 유동 팬에 부가하고 유동층 공정(탑 분무 공정)을 이용하여 약물 용액을 그 위에 흡착시켰다.

습윤 과립화 방법에 의한 정제의 제조

본 발명에서 습윤 과립화 방법에 의해 네비볼올 히드로클로라이드를 함유하는 정제를 제조할 때 사용된 성분은 상기 정제의 제조방법과 더불어 이하에 나타낸다.

과정

정제수를 과립화 용액으로 하여 필요한 컨시스턴시의 덩어리를 얻을 때까지 혼합물 상에 흡착된 네비볼올 히드로클로라이드와 혼합하여 과립을 제조하였다. 이 습윤 덩어리를 70℃의 트레이 건조기에서 건조 손실이 0.71%일때 까지 건조시켰다. 건조된 과립을 메쉬 #20을 통과시키고, 메쉬 #60을 통하여 미리 체질된 26.45 mg (11.67 % w/w)의 미세결정성 셀룰로오스, 0.575 mg (0.25% w/w)의 콜로이드성 이산화실리콘, 13.8 mg (6.09 % w/w)의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 1.15 mg (0.51 % w/w)의 스테아르산 마그네슘을 포함하는 윤활제와 혼합하였다. 이렇게 하여 얻은 최종 혼합물을 8.73 mm (11/32 인치)의 원형의 평탄한 베벨 엣지 펀치를 사용하여 정제 압축기 상에서 226.55 mg의 평균 중량을 갖는 정제로 압축하였다.

실시예 17에 따라 제조된 정제의 용해는 하기 표 13에 나타낸다.

실시예 18

정제의 제조

정제의 조성

과정:

네비볼올 히드로클로라이드 5.45 mg (2.73 % w/w) 및 락토오스 170.05 mg (85.03 % w/w)를 메쉬 #60을 통과시켰다. 체질된 물질을 함께 혼합하였다. 35 ml의 정제수를 과립화 용액으로 사용하여 필요한 컨시스턴시의 덩어리를 얻을 때까지 혼합물 상에 흡착된 네비볼올 히드로클로라이드와 혼합하여 과립을 제조하였다. 이 습윤 덩어리를 메쉬 #08을 통과시키고 또 이 습윤 과립을 70℃의 트레이 건조기에서 건조 손실이 0.39%일때 까지 건조시켰다. 건조된 과립을 메쉬 #20을 통과시키고 메쉬 #60을 통하여 미리 체질된 23.0 mg (11.5 % w/w)의 미세결정성 셀룰로오스, 0.5 mg (0.25 % w/w)의 콜로이드성 이산화실리콘, 0.5 mg (0.25 % w/w)의 콜로이드성 이산화실리콘 및 1.0 mg (0.50 % w/w)의 스테아르산 마그네슘을 포함하는 윤활제와 혼합하였다. 이렇게하여 얻은 최종 혼합물을 7.93 mm (10/32 인치)의 원형의 평탄한 베벨 엣지 펀치를 사용하여 정제 압축기 상에서 200 mg 정제로 압축하였다. pH 1.2에서 본 발명의 네비볼올 히드로클로라이드의 용해 특성 (모의 위액)

실시예 18에 따라 제조된 정제의 용해는 하기 표 15에 나타낸다.

실시예 19

정제의 제조

정제의 조성

과정

네비볼올 히드로클로라이드 5.45 mg (2.41% w/w)를 교반되는 메탄올(메탄올 중의 1% w/v 약물 용액)에 부가하였다. 락토오스 179.125 mg (84.20 % w/w)를 메쉬 #60을 통하여 체질하였다. 이 혼합물을 유동 팬에 부가하고 유동층 공정(탑 분무 공정)을 이용하여 약물 용액을 그 위에 흡착시켰다.

습윤 과립화 방법에 의한 정제의 제조

과정

50 ml의 정제수를 과립화 용액으로 하여 필요한 컨시스턴시의 덩어리를 얻을 때까지 혼합물 상에 흡착된 네비볼올 히드로클로라이드와 혼합하여 과립을 제조하였다. 이 습윤 덩어리를 70℃의 트레이 건조기에서 건조 손실이 1.12 % 일 때까지 건조시켰다. 건조된 과립을 메쉬 #20을 통과시키고, 메쉬 #60으로 미리 체질된 26.45 mg (11.67% w/w)의 미세결정성 셀룰로오스, 0.575 mg (0.25% w/w)의 콜로이드성 이산화실리콘 및 1.15 mg (0.54 % w/w)의 스테아르산 마그네슘을 포함하는 윤활제와 혼합하였다. 이렇게 하여 얻은 최종 혼합물을 8.73 mm (11/32 인치)의 원형의 평탄한 베벨 엣지 펀치를 사용하여 정제 압축기 상에서 212.75 mg의 평균 중량을 갖는 정제로 압축하였다.

실시예 19에 따라 제조된 정제의 용해는 하기 표 17에 나타낸다.

실시예 20

정제의 제조

생성한 물질, 즉 실시예 10의 네비볼올 히드로클로라이드를 하기 실시예에서 고체 투여 형태의 제조에 사용하였다.

정제의 조성

과정:

440 mg의 메탄올 및 10 mg의 물 중의 네비볼올 히드로클로라이드 5.45 mg (2.73 % w/w) 및 3.45 mg(1.5 % w/w)의 하이프로멜로오스 용액을 제조하였다. 락토오스 143.475 mg (62.38 % w/w), 옥수수 녹말 34.50 mg (15 % w/w)(손실을 보상하기 위해 부가되는 여분의 8%) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 3.45 mg (3% w/w)를 메쉬 #40을 통하여 체질하였다. 체질된 물질을 유동층 가공기(FBP)의 생성물 용기에 넣었다. 네비볼올 히드로클로라이드-하이프로멜로오스의 용액을 유동층 가공기의 용기 내에서 유동화된 혼합물 상에 탑 분무 공정에 의해 흡착시켰다. 약물-결합제 용액의 흡착 완료 후 상기 혼합물을 건조시켰다. 이 혼합물을 28 mg 물과 함께 과립화하였다. 습윤 과립을 60℃의 유동층 가공기에서 건조시켰다. 건조된 과립을 메쉬 #30을 통하여 체질하고, 메쉬 #40을 통하여 미리 체질된 미세결정성 셀룰로오스 26.45 mg (11.5% w/w), 크로스카르멜로오스 나트륨 3.45 mg (3% w/w), 콜로이드성 이산화실리콘 0.575 mg (0.25% w/w) 및 미리 체질된 스테아르산 마그네슘 2.30 mg (1 % w/w)과 혼합하였다. 이렇게 하여 얻은 최종 혼합물을 9.0 mm의 원형의 평탄한 베벨 엣지 펀치를 사용하여 정제 압축기 상에서 230 mg 평균 중량의 정제로 압축하였다.

실시예 20에 따라 제조된 정제의 용해는 하기 표 19에 나타낸다.

실시예 21

본 발명의 네비볼올 정제(시험 제제) 대 nebilet 정제(참조 제제)의 생체이용율 대조 데이터

약물동태학

생물학적동등성 연구에서, 24명의 건강한 지원자를 등록하고 임의적으로 시험제제(Torrent Pharmaceuticlas Ltd., India가 제조한 네비볼올 5 mg) 또는 참조 제제(Berlin-Chemie AG, Germany가 제조한 Nebilet® 5 mg)을 임의로 투여하였다. 네비볼올의 혈장 수준은 유효한 LCMS/MS 방법을 이용하여 측정하였다.

시험 제제의 1개 정제(5 mg 네비볼올) 또는 참조 제제의 1개 정제(5 mg 네비볼올)을 경구 투여한 후 네비볼올의 평균 혈장 농도를 도 VI에 나타낸다.

약물동태학적 변수를 측정하였다. 네비볼올 시험 및 참조 제제의 경우, 평균 C_max 는 각각 2.605±0.66 ng/ml 및 2.574±0.78 ng/ml이었다. 양쪽 시험 제제 및 참조 제제에서 평균 t_max 에 대해서는 별다른 차이가 없었다. 시험 제제 및 참조 제제에 대한 평균 AUC_(0-t) 는 각각 17.33±29.54 ng.h/ml 및 17.71±30.77 ng.h/ml 이었다. 시험 제제 및 참조 제제에 대한 관찰된 평균 AUC_(0-∞는 각각 29.69±62.72 ng.h/ml 및 21.86±41.96 ng.h/ml 이었다.

주요 변수, 네비볼올의 AUC_(0-t), AUC_(0-∞및 C_max 의 내부 개인 비율(T/R)에 대한 ANOVA-로그의 평균으로 산출한 90% 신뢰구간은 0.93-1.04, 0.95-1.17 및 0.95-1.10 이었다.

안전성

약물은 잘 허용될 수 있었다. 시험 중인 지원자에서 어떠한 나쁜 영향도 보고되지 않았다. 실험 결과는 나쁜 영향이나 나쁜 약물 반응을 전혀 나타내지 않았다.

결론

상기 언급한 시험제제(Torrent Pharmaceuticals Ltd., India가 제조한 네비볼올 5 mg) 및 참조제제 (Berlin-Chemie AG, Germany가 제조한 Nebilet® 5 mg)의 네비볼올에 대한 상술한 약물동태학 변수는 학 표 20에 나타낸 바와 같이 네비볼올과 생물학적동등성을 나타내었다.

Claims

(a) 하기 (A)-6-플루오로디히드로-α-[[(페닐메틸)아미노]-메틸]-2H-1-벤조피란-2-메탄올, 즉 중간체 I를 유기 용매 존재하에서 하기 화학식(VII-B)의 (B)-6-플루오로-3,4-디히드로-2-옥시라닐-2H-1-벤조피란과 반응시켜 생성물을 -5 내지 -25℃에서 분리시키고 이 반응 덩어리를 상기 분리 온도에서 2 내지 40시간 유지시켜 하기 화학식(VIII)의 벤질화된 네비볼올을 얻는 단계,

(b) 상기 단계(a)에서 얻은 화학식(VIII)의 벤질화된 네비볼올을 10% 팔라듐/탄소를 사용하여 공지 방법으로 탈벤질화시켜 하기 화학식(IX)의 네비볼올 베이스를 얻는 단계,

(c) 상기 단계(b)에서 얻은 화학식(IX)의 네비볼올 베이스를 유기 용매 및 염산을 사용하여 전환시켜 하기 화학식(I)의 네비볼올 히드로클로라이드를 얻는 단계

, 및

(d) 상기 단계(c)의 반응 생성물을 분리하는 단계를 포함하는,

2H-1-벤조피란-2-메탄올, α,α'-[이미노비스(메틸렌)] 비스[6-플루오로-3,4-디히드로-, [2R^*[R^*[R^*(S^*) ]]]], 즉 하기 화학식(IX)의 네비볼올 베이스 또는 그의 히드로클로라이드 염의 개선된 제조 방법:
하기 (A)-6-플루오로디히드로-α-[[(페닐메틸)아미노]-메틸]-2H-1-벤조피란-2-메탄올, 즉 중간체 I를 유기 용매 존재하에서 하기 화학식(VII-B)의 (B)-6-플루오로-3,4-디히드로-2-옥시라닐-2H-1-벤조피란과 반응시켜 생성물을 -5 내지 -25℃에서 분리시키고 이 반응 덩어리를 상기 분리 온도에서 2 내지 40시간 유지시켜 화학식(VIII)의 벤질화된 네비볼올을 얻는 것을 포함하는, 2H-1-벤조피란-2-메탄올, α,α'-[이미노비스(메틸렌)] 비스[6-플루오로-3,4-디히드로-, [2R^*[R^*[R^*(S^*) ]]]], 즉 하기 화학식(IX)의 네비볼올 베이스 또는 그의 히드로클로라이드 염의 개선된 제조 방법:
제 1항에 있어서, 단계(a)에서 사용된 유기 용매는 알코올, 에스테르 및 케톤으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제 3항에 있어서, 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, n-프로필 알코올, n-부탄올, 이소부탄올을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
제 3항에 있어서, 알코올이 메탄올인 방법.
제 3항에 있어서, 에스테르가 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
제 3항에 있어서, 케톤이 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 메톤(MIBK)를 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
제 1항에 있어서, 단계(a)에서 분리는 -10 내지 -15℃ 온도에서 실시되는 방법.
제 1항에 있어서, 단계(a)에서 분리는 상기 분리 온도에서 10 내지 15 시간 유지되는 방법.
제 1항에 있어서, 단계(c)에서 사용된 유기 용매는 알코올, 에스테르, 케톤, 할로겐화된 용매, 아세토니트릴 및 물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
제 10항에 있어서, 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, n-프로필 아코올, n-부탄올, 이소부탄올을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
제 10항에 있어서, 알코올이 메탄올인 방법.
제 10항에 있어서, 알코올이 이소프로필 알코올인 방법.
제 10항에 있어서, 알코올이 에탄올인 방법.
제 1항에 있어서, 단계(c)에서 얻은 네비볼올 히드로클로라이드는 RSSS 및 SRRR 이성질체의 부분입체이성질체적으로 순수한 혼합물인 방법.
제 15항에 있어서, 부분입체이성질체적으로 순수한 혼합물의 순도가 99.0% 이상인 방법.
제 15항에 있어서, 부분입체이성질체적으로 순수한 혼합물의 순도가 99.5% 이상인 방법.
제 15항에 있어서, 부분입체이성질체적으로 순수한 혼합물의 순도가 99.8% 이상인 방법.
i) 네비볼올 히드로클로라이드,

ii) 약학적으로 허용되는 담체,

iiia) 결합제 또는 붕해제, 또는

iiib) 결합제 및 붕해제를 포함하며,

어떠한 습윤제도 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제 19항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 정제 또는 캅셀인 약학적 조성물.
제 20항에 있어서, 다음 조성을 갖는 정제:
제 19항에 있어서, 네비볼올 히드로클로라이드는 0.5% 내지 10% w/w 범위이고; 희석제는 78% 내지 93.05% w/w 범위이며; 윤활제는 0.25% 내지 3% w/w 범위이고; 또 활택제는 0.25% 내지 3% w/w 범위이며; 결합제는, 존재하는 경우, 0.5% 내지 5% w/w 범위이고; 및 붕해제는, 존재하는 경우, 0.5% 내지 10 % w/w 범위인 약제학적 조성물.
제 20항에 있어서, 45분 내에 75% 이상의 용해를 나타내는 정제.
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5.4330±0.2, 11.1544±0.2 및 19.7730±0.2 °2θ에서의 피이크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 네비볼올 히드로클로라이드 형태 T1.
11.67±0.2, 16.54±0.2, 22.75±0.2, 25.41±0.2, 29.81±0.2, 31.56±0.2, 32.09±0.2 °2θ에서 피이크가 부재하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 네비볼올 히드로클로라이드 형태 T1.
다음에 나타낸 X-선 분말 회절각(2θ, °), d-값, 및 상대적 세기를 특징으로 하는 결정 형태와 구별되는 네비볼올 히드로클로라이드 형태 T1:
(a) 네비볼올 히드로클로라이드를 알코올에 용해시켜 투명 용액을 형성하는 단계;

(b) 용액을 분무 또는 동결 건조시켜 네비볼올 히드로클로라이드 형태 T1을 형성하는 단계; 및

(c) 네비볼올 히드로클로라이드 형태 T1을 분리하는 단계를 포함하는,

네비볼올 히드로클로라이드 형태 T1의 제조 방법.
(a) 네비볼올 베이스를 알코올에 용해시키는 단계;

(b) 염산 또는 염화수소를 부가하여 용액 또는 현탁액의 pH를 2.0 미만으로 감소시키는 단계;

(c) 상기 용액/현탁액을 분무 건조/동결 건조시켜 네비볼올 히드로클로라이드 형태 T1을 형성하는 단계; 및

(d) 네비볼올 히드로클로라이드 형태 T1을 분리하는 단계를 포함하는,

네비볼올 히드로클로라이드 형태 T1의 제조 방법.
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습윤제의 사용 없이 네비볼올 히드로클로라이드 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
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네비볼올 히드로클로라이드 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 어떠한 습윤제, 붕해제 및 결합제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.