KR101856444B1 - 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1ｈ-피라졸-5-올 염산염의 신규 결정형 고체 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규의 결정형 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 염산염과 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물을 활성성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1Ｈ-피라졸-5-올 염산염의 신규 결정형 고체 화합물 {Novel Crystalline Solid Form of 3-phenyl-4-propyl-1-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-ol hydrochloride}
본 발명은 신규의 결정형 고체 화합물인 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 염산염과 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물을 활성성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 염산염 (이하, '염산염 화합물'이라 약칭함) 또는 하기 화학식 2로 표시되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 (이하, '유리염기 화합물'이라 약칭함)은 대한민국 등록특허 10-1280160호 (특허문헌 1)에서 최초로 합성되어 보고되어 있다
Figure 112017038729933-pat00001
Figure 112017038729933-pat00002
또한, 대한민국 등록특허 10-1280160호 (특허문헌 1), 대한민국 등록특허 10-1633957호 (특허문헌 2) 및 대한민국 특허출원 10-2017-0024083호 (특허문헌 3)에서는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물이 활성산소종 (Reactive oxygen species, ROS)의 생성을 억제하는 활성이 우수함을 밝히고 있다. 또한, 이러한 약리기전을 토대로 하여 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물이 골다공증, 신장질환, 안질환의 치료용 약학 조성물의 활성성분으로서 유효한 것으로 보고되어 있다.
또한, 대한민국 등록특허 10-1633957호 (특허문헌 2)에는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법이 개시되어 있다. 상기 특허문헌 2에 개시된 제조방법에서는 구체적으로, 2-프로필-3-옥소-3-페닐프로피온산 에틸 에스터와 2-히드라지노피리딘을 에탄올 용매에서 가열 환류하여 생성된 고체를 헥산과 에틸아세테이트로 세척하고 진공 건조시켜 상기 화학식 2로 표시되는 유리염기 화합물을 제조한다. 그리고, 제조된 유리염기 화합물을 디에틸에테르에 용해시킨 후에, 0℃에서 HCl/디에틸에테르 용액을 적가하여 생성된 고체를 헥산과 에틸아세테이트로 세척하고 진공 건조시켜 상기 화학식 1로 표시되는 염산염 화합물을 제조하고 있다.
Figure 112017038729933-pat00003
상기 특허문헌 1과 2에서는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물이 결정형 화합물이 아닌 비결정성 고체 화합물로서 수득되었다.
한편, 무정형 (amorphous form) 또는 비결정성 (noncrystalline form) 화합물은 결정질 (crystalline form) 화합물에 대비하여 상대적으로 입자의 표면적이 크다. 이에, 무정형 또는 비결정질 화합물은 속도론적으로 용매에 대한 용해도는 우수하다는 장점은 있지만, 결정화에 따른 격자에너지를 갖고 있지 않기 때문에 결정질 화합물에 대비하여 안정성이 낮다는 단점이 있다.
또한, 결정형 화합물은 특유의 결정 패턴을 가지고 있다. 그 패턴은 단일 결정형이거나 또는 두 가지 혹은 그 이상의 결정다형 (polymorphic form)이 존재할 수도 있다. 또한, 결정다형 화합물들은 서로 함습성 등에서 차이를 나타낼 수 있으며, 용해도, 녹는점 등의 물리적 특성도 서로 다르다. 또한 의약원료가 결정다형 화합물인 경우 결정형이 달라짐으로 인해 제제의 용출 및 붕해에도 영향을 줄 수 있으며, 이로 인해 경구 절대 흡수율에도 영향을 미칠 수 있다.
즉, 결정다형 화합물들은 화학구조식이 동일할지라도 서로 다른 결정 형태를 가지고 있음으로 인하여 화합물의 안정성과 생리적인 활성에서 차이를 보일 수 있다. 특히, 의약용도로 적용되는 결정다형 화합물의 경우는 결정 형태에 따라 의약원료 제조의 용이성, 용해도, 저장 안정성, 완제 제조의 용이성 및 생체 내 약리활성에 많은 영향을 줄 수 있다. 따라서 투여 경로, 용법용량 등에 따라 의약원료로서 요구되는 결정형을 선정하는 것은 매우 중요하다. 일반적인 결정형 약물의 선정 기준은 결정형의 물리화학적 특성에 기인하게 되는데, 예를 들면 열역학적으로 가장 안정한 결정형을 선택하거나, 의약원료 및 완제 제조에 최적화된 결정형을 선택하거나, 약물의 용해도 및 용해 속도를 개선하거나 약동학적 특성의 변화를 줄 수 있는 결정형을 선택할 수 있다.
대한민국 등록특허 10-1280160호 대한민국 등록특허 10-1633957호 대한민국 특허출원 10-2017-0024083호
본 발명자들은 의약 원료로 사용되어 우수한 물성과 안정성을 가지고 있고, 그리고 보관 조건 하에서 경시변화에 의해 결정전이가 발생하지 않도록 열역학적으로 안정화될 수 있는 상기 화학식 1로 표시되는 염산염 화합물의 새로운 결정형 화합물을 제조함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규의 결정형 염산염 화합물을 제공하는데 목적이 있다.
[화학식 1]
Figure 112017038729933-pat00004
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 결정형 염산염 화합물의 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 결정형 염산염 화합물이 활성성분으로 포함된 약학 조성물을 제공하는데 다른 목적이 있다.
상기 과제를 해결하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 시차주사 열량계 (DSC)로 측정한 최대 흡열온도가 134.25±3 ℃인, 하기 화학식 1로 표시되는 결정형 염산염 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017038729933-pat00005
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 결정형 염산염 화합물은 X-선 분말 회절 분석하여 상대강도가 15% 이상인 2θ 회절각 (2θ±0.2°)이 7.15, 10.72, 13.36, 15.99, 16.39, 16.71, 17.14, 19.61, 21.50, 21.82, 23.46, 24.08 및 25.91 일 수 있다.
본 발명은 다른 하나의 양태로서, 하기의 제조단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 결정형 염산염 화합물의 제조방법을 제공한다 :
a) 2-프로필-3-옥소-3-페닐프로피온산 에틸 에스터와 2-히드라지노피리딘을 반응시켜 얻어진 조생성물을 수득하는 단계;
b) 조생성물을 노르말 헥산에 녹인 후에, -20 ~ -10 ℃까지 서서히 냉각시켜 고체를 생성시키는 단계;
c) 생성된 고체를 여과, 세척 및 건조하여 비결정성 유리염기 화합물을 얻는 단계;
d) 비결정성 유리염기 화합물을 아세토니트릴과 증류수가 동량으로 포함된 혼합용매에 가하고 20 ~ 25 ℃에서 격렬하게 교반하여 결정을 생성시키는 단계;
e) 생성된 결정을 여과, 세척 및 건조하여 하기 화학식 2로 표시되는 결정형 유리염기 화합물을 얻는 단계;
f) 결정형 유리염기 화합물을 염산-이소프로필에테르 용액과 반응시켜 염산염 고체를 생성시키는 단계;
g) 염산염 고체를 tert-부틸에테르와 톨루엔이 동량으로 포함된 혼합용매에 가하고 5 ~ 10 ℃에서 격렬하게 교반하여 결정을 생성시키는 단계; 및
h) 생성된 결정을 여과, 세척 및 건조하여 하기 화학식 1로 표시되는 결정형 염산염 화합물을 얻는 단계.
[화학식 2]
Figure 112017038729933-pat00006
[화학식 1]
Figure 112017038729933-pat00007

본 발명은 다른 하나의 양태로서, 상기 화학식 1로 표시되는 결정형 염산염 화합물이 활성성분으로 포함되어 있는, 활성산소종 (ROS)에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 활성산소종에 의해 매개되는 질환은 골다공증일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 활성산소종에 의해 매개되는 질환은 당뇨병성 신증, 고혈압성 신증, 사구체 신염, 신우 신염, 간질성 신염, 루프스 신장염, 다낭성 신장질환 및 신부전증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 신장질환일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 활성산소종에 의해 매개되는 질환은 당뇨망막병증 (DR), 당뇨황반부종, 가령성 황반변성증 (Age-related Macular Degeneration), 미숙아망막병증 (ROP), 결절맥락막혈관병증 (polypoidal choroidal vasculopathy), 허혈성증식망막증 (ischemic proliferative retinopathy), 망막색소변성증 (Retinitis Pigmentosa), 원추세포 이영양증 (cone dystrophy), 증식성유리체망막증 (PVR), 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 익상편 (Pterygium), 망막염, 각막염, 결막염, 포도막염, 레버씨 시신경위축증, 망막박리, 망막색소상피박리, 신생혈관녹내장, 각막 신혈관신생, 망막 신혈관신생, 맥락막 신혈관신생 (CNV) 및 바이러스 감염으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 안질환일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 약학 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 좌제, 점안제(Eye drop) 및 주사제로 이루어진 군에서 선택된 제형 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명이 제공하는 상기 화학식 1로 표시되는 결정형 염산염 화합물은 문헌에 보고된 바 없는 신규 물질로서, 비결정성 염산염 화합물에 대비하여 열과 수분에 대한 안정성이 현저하게 우수하다.
또한, 본 발명이 제공하는 결정형 염산염 화합물은 염산이 아닌 다른 산을 부가하여 제조된 다양한 결정형 산부가염 화합물에 비교하였을 때도 안정성이 우수하다.
또한, 본 발명이 제공하는 결정형 염산염 화합물은 약물 제조에 유리한 물성을 가지고 있을 뿐만 아니라, 열과 수분에 대한 안정성이 우수하여 제조된 약물은 유통기간을 초과하여 장기간 보관되어서도 활성성분이 분해되지 않거나 결정형이 전이되지 않고 안정하게 보존된다.
따라서 본 발명이 제공하는 결정형 염산염 화합물은 골다공증, 신장질환, 안질환의 예방 또는 치료를 목적하는 약제 제조 시에 활성성분으로 유용하다. 구체적으로, 결정형 염산염 화합물은 경구용 제제, 주사용 제제 또는 점안제로 제형화되는 약물의 의약원료로서 용이하게 사용될 수 있다.
도 1은 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올의 분자모형 사진이다.
도 2는 결정형 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 (결정형 유리염기 화합물)의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 3은 결정형 유리염기 화합물의 DSC 열분석도이다.
도 4는 결정형 유리염기 화합물의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 5는 결정형 유리염기 화합물의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 6은 결정형 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 염산염 (결정형 염산염 화합물)의 DSC 열분석도이다.
도 7은 결정형 염산염 화합물의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 8은 결정형 염산염 화합물과 다른 결정형 산부가염 화합물의 X-선 분말 회절 패턴이다.
본 발명은 신규의 결정형 염산염 화합물, 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물이 활성성분으로 포함된 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명이 특징으로 하는 결정형 염산염 화합물은 문헌에 보고된 바 없는 신규 물질로서, 약물 제조에 유리한 물성을 가지고 있고, 열과 수분에 대하여 안정하고, 유동 보관 중에 활성성분이 분해되거나 결정형 전이가 발생하지 않는 되는 안정성이 충분히 확보된 화합물이다.
본 발명이 제공하는 결정형 염산염 화합물은 하기 화학식 1로 표시되 바와 같이 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 모핵에 염산이 부가된 산부가염 화합물이다.
[화학식 1]
Figure 112017038729933-pat00008
그러나 산부가염을 형성하게 되는 모핵의 피리딘 그룹이 상대적으로 약한 염기인데다가, 피라졸 C5 위치의 하이드록시 그룹 (-OH)이 피리딘의 질소원자 (N)와 수소결합을 형성할 수 있기 때문에 일반적인 경우보다 피리딘의 염기도가 더 약해질 수 있다. 이는 도 1의 분자모형을 통해 확인할 수 있다. 도 1은 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 유리염기가 분자역학적으로 에너지를 최소화할 수 있는 가장 안정된 형태를 갖고 있는 분자모형 사진으로, 피라졸 C5 위치의 하이드록시 그룹이 피리딘의 질소원자와 수소결합을 이루고 있는 것을 확인할 수 있다.
본 발명자들의 실험결과에 의하면, 종래 제조방법으로 제조된 비결정성 염산염 화합물은 보관 중에 염화수소 (HCl)가 지속적으로 탈리되고, 그 결과 분해산물로서 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물이 생성되는 것을 확인할 수 있었다.
[화학식 3]
Figure 112017038729933-pat00009
3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 유리염기의 경우 약제학적 허용 가능한 염화합물에 대비하여 융점이 보다 낮기 때문에 상기 화학식 3으로 표시되는 분해산물의 발생 가능성은 더 높다. 또한, 수분이나 열에 노출되는 시간이 길어질수록 상기 화학식 3으로 분해산물을 비롯하여 여러 유연물질이 생성될 수 있다.
결정형 염산염 화합물이 약물로 적용되기 위한 요건으로는, 첫째, 약학적으로 허용 가능한 염의 합성과정이나 의약원료로서 제제화하는 과정에 적용될 수 있도록 물리적으로 안정해야 하고, 둘째, 보관 유통 중에 경시변화에 의해 다른 결정 형태로 쉽게 전이되지 않아야 하고, 셋째, 보관 유통 중에 화학식 3으로 표시되는 피리딘의 N-O- 화합물을 비롯한 유연물질의 생성을 최소화할 수 있어야 한다.
이에, 본 발명자들은 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 유리염기를 보다 역학적으로 안정화시킬 수 있는 산부가염 화합물을 선정하기 위하여 연구하였다. 즉, 결정형 염산염 화합물과, 그리고 염산 (HCl)보다 산도가 더 높고 휘발성이 없는 약제학적으로 허용되는 산이 부가된 다양한 결정형 염화합물을 제조하고, 제조된 산부가염 화합물들에 대하여 안정성을 비교 실험하였다. 통상적으로 염산이 부가된 결정형 염산염 화합물에 대비하여, 피리딘과 염산의 pKa 값 보다 큰 pKa 값을 가지면서 비휘발성인 산이 부가된 산부가염 화합물이 모핵으로부터 산의 탈리를 효과적으로 억제할 수 있을 것으로 예측될 수 있다. 그러나, 본 발명자들의 비교 실험에 의하면 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올을 모핵으로 하는 다양한 결정형 산부가염 화합물들 중에서도 결정형 염산염 화합물이 약물 보관조건 하에서 가장 안정하다는 예기치 않은 결과를 얻게 되었다. [하기의 실험예 2 참고]
따라서, 본 발명이 제공하는 결정형 염산염 화합물은 염산이 부가된 염화합물로서, 여러 결정형 산부가염 화합물 중에서도 가장 안정적이므로 약물의 활성성분으로 사용되어서는 유통기간 내에 장기간 보관되어서도 활성성분이 분해되지 않고 안정되게 보존될 수 있다.
또한, 본 발명은 결정형 염산염 화합물의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 결정형 염산염 화합물의 제조방법은 구체적으로,
a) 2-프로필-3-옥소-3-페닐프로피온산 에틸 에스터와 2-히드라지노피리딘을 반응시켜 얻어진 조생성물을 수득하는 단계;
b) 조생성물을 노르말 헥산에 녹인 후에, -20 ~ -10 ℃까지 서서히 냉각시켜 고체를 생성시키는 단계;
c) 생성된 고체를 여과, 세척 및 건조하여 비결정성 유리염기 화합물을 얻는 단계;
d) 비결정성 유리염기 화합물을 아세토니트릴과 증류수가 동량으로 포함된 혼합용매에 가하고 20 ~ 25 ℃에서 격렬하게 교반하여 결정을 생성시키는 단계;
e) 생성된 결정을 여과, 세척 및 건조하여 하기 화학식 2로 표시되는 결정형 유리염기 화합물을 얻는 단계;
f) 결정형 유리염기 화합물을 염산-이소프로필에테르 용액과 반응시켜 염산염 고체를 생성시키는 단계;
g) 염산염 고체를 tert-부틸에테르와 톨루엔이 동량으로 포함된 혼합용매에 가하고 5 ~ 10 ℃에서 격렬하게 교반하여 결정을 생성시키는 단계; 및
h) 생성된 결정을 여과, 세척 및 건조하여 하기 화학식 1로 표시되는 결정형 염산염 화합물을 얻는 단계; 를 포함한다
[화학식 2]
Figure 112017038729933-pat00010
[화학식 1]
Figure 112017038729933-pat00011
본 발명에 따른 결정형 염산염 화합물의 제조방법을 각 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
상기 a)단계는 대한민국 등록특허 10-1633957호 (특허문헌 2)에 개시된 제조방법에 의거하여 수행하여 조생성물 (crude product)을 제조한다.
상기 b)단계는 조생성물을 고체화하는 과정으로서, 노르말 헥산에 조생성물을 용해시킨 후에 냉각하여 고체를 생성시킨다. 상기 조생성물을 용해하는 과정에서는 완전한 용해를 위하여 약간의 가열이 필요할 수 있는데, 가열은 50 ~ 60 ℃ 온도 범위에서 적절히 수행할 수 있다. 상기 냉각은 -20 ~ -10 ℃ 범위가 적당하며, 냉각온도가 너무 높으면 고체의 생성속도가 느리고 수율이 적을 수 있고, 냉각온도가 너무 낮으면 이후에 진행되는 결정화 과정에서 결정이 생성되지 않을 수 있다.
상기 c)단계는 생성된 고체를 여과, 세척 및 건조하여 비결정성 유리염기 화합물을 얻는다. 상기 세척은 0 ~ 10 ℃로 냉각된 노르말 헥산을 용매로 사용하여 수행할 수 있다. 상기 건조는 상온에서 진행하거나, 30 ~ 40 ℃에서 진공 건조할 수 있다.
상기 d)단계는 비결정성 유리염기 화합물을 결정화하는 과정이다. 구체적으로, 비결정성 유리염기 화합물을 아세토니트릴과 증류수가 1: 1 중량비로 포함된 혼합용매에 가하고 20 ~ 25 ℃에서 격렬하게 교반하여 결정을 생성시킨다.
상기 e)단계는 생성된 결정을 여과하고 용매로 세척하고 건조하여 결정형 유리염기 화합물을 얻는 과정이다. 상기 세척용매는 아세토니트릴과 증류수가 1: 1 중량비로 포함된 혼합용매를 사용하며, 상기 용매는 0 ~ 10 ℃로 냉각하여 사용하는 것이 좋다. 상기 건조는 통상의 건조방법, 예를 들어 동결건조, 회전증발건조, 분무건조, 진공건조 또는 유동층 건조에 의해 수행될 수 있으며, 구체적으로 진공건조에 의해 수행될 수 있다. 좋기로는 30 ~ 40 ℃에서 진공 건조할 수 있다.
상기 f)단계는 결정형 유리염기 화합물을 염산과 반응시켜 염산부가염의 고체를 생성시키는 과정이다. 상기 염산염 생성반응은 이소프로필에테르 용매에서 수행한다. 상기 염산은 이소프로필에테르에 희석시켜 0.5 ~ 2 M 농도의 용액으로 제조하여 사용할 수 있다. 반응온도는 -10 ~ 10 ℃가 적합하며, 보다 좋기로는 0 ~ 5 ℃를 유지할 수 있다.
상기 g)단계는 염산염 고체를 결정화하는 과정이다. 구체적으로, 비결정성 염산염 화합물을 tert-부틸에테르와 톨루엔이 1: 1 중량비로 포함된 혼합용매에 가하고 5 ~ 10 ℃에서 격렬하게 교반하여 결정을 생성시킨다.
상기 h)단계는 생성된 결정을 여과, 세척 및 건조하여 결정형 염산염 화합물을 얻는 과정이다. 상기 세척용매는 tert-부틸에테르와 톨루엔이 1: 1 중량비로 포함된 혼합용매를 사용하며, 상기 용매는 0 ~ 10 ℃로 냉각하여 사용하는 것이 좋다. 상기 건조는 통상의 건조방법, 예를 들어 동결건조, 회전증발건조, 분무건조, 진공건조 또는 유동층 건조에 의해 수행될 수 있으며, 구체적으로 진공건조에 의해 수행될 수 있다. 좋기로는 30 ~ 40 ℃에서 진공 건조할 수 있다.
또한, 본 발명은 결정형 염산염 화합물이 활성성분으로 포함된 약학 조성물을 제공한다.
특허문헌 1 내지 3에 의하면, 비결정성 염산염 화합물은 활성산소종 (Reactive oxygen species, ROS)에 의해 매개되는 질환으로서 구체적으로는 골다공증, 신장질환, 안질환의 치료용 약학 조성물의 활성성분으로서 유효하다. 따라서 본 발명이 제공하는 결정형 염산염 화합물 역시 활성산소종 (ROS)의 생성을 억제하는 활성을 가지고 있으므로, 이러한 약리기전을 토대로 하면 결정형 염산염 화합물이 활성성분으로 포함된 약학 조성물은 골다공증, 신장질환, 안질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
상기 신장질환은 질환은 당뇨병성 신증, 고혈압성 신증, 사구체 신염, 신우 신염, 간질성 신염, 루프스 신장염, 다낭성 신장질환 및 신부전증으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 안질환은 당뇨망막병증 (DR), 당뇨황반부종, 가령성 황반변성증 (Age-related Macular Degeneration), 미숙아망막병증 (ROP), 결절맥락막혈관병증 (polypoidal choroidal vasculopathy), 허혈성증식망막증 (ischemic proliferative retinopathy), 망막색소변성증 (Retinitis Pigmentosa), 원추세포 이영양증 (cone dystrophy), 증식성유리체망막증 (PVR), 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 익상편 (Pterygium), 망막염, 각막염, 결막염, 포도막염, 레버씨 시신경위축증, 망막박리, 망막색소상피박리, 신생혈관녹내장, 각막 신혈관신생, 망막 신혈관신생, 맥락막 신혈관신생 (CNV) 및 바이러스 감염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 활성성분으로서 결정형 염산염 화합물을 포함한다. 상기 활성성분의 함량은 환자의 나이, 몸무게 등을 고려하여 산정될 수 있는데, 일반적으로 약학 조성물 총 충량을 기준으로 0.01 내지 10 중량% 범위로 함유될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 유효성분의 효과를 헤치지 않는 범위 내에서 담체, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 산화방지제, 용해보조제 등의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물을 제형화하는데 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 예로는 미정질 셀룰로즈, 자일리톨, 에리스리톨, 메틸 셀룰오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 아카시아, 알지네이트, 젤라틴, 락토즈, 덱스트로오스, 수크오스, 프로필히드록시벤, 조에이트, 셀룰로오스, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트 탈크, 솔비톨, 만니톨, 말티톨, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 또는 광물유 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 통상의 제제화 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 좌제, 점안제(Eye drop) 및 주사제로 이루어진 군에서 선택된 제형 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명은 상기 제형 형태에 특별한 제한을 두지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 점안제 또는 주사제 조성물을 제조할 때에는 주사용수를 사용하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 점안제나 주사제는 당업계에서 통상적으로 사용되는 등장화제, 완충액, 삼투화제 등을 제한되지 않고 선택적으로 포함할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 결정형 유리염기 화합물의 제조
둥근 플라스크에 2-프로필-3-옥소-3-페닐프로피온산 에틸 에스터 (5.6 g, 51.4 mmol), 2-히드라지노피리딘 (11.5 g, 49 mmol)를 넣고 반응 용매 없이 질소 대기 하에서 24시간 동안 150 ℃에서 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후에 잔사를 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피 (30 g; n-Hexane/EtOAc = 5/1)를 통과시켜 정제하고 감압 농축하였다. 생성된 고체 화합물에 노르말 헥산 (70 mL)을 가하고 서서히 승온시켜 용해시킨 후, -20 ℃까지 1시간에 걸쳐 서서히 냉각시켰다. 생성된 고체를 감압 여과하고, 0 ~ 10 ℃로 냉각된 노르말 헥산으로 고체를 세척하였다. 세척된 고체를 아세토니트릴 : 증류수 = 1 : 1의 혼합용매 (100 mL)에 가한 후 25 ℃에서 격렬하게 1시간 동안 교반하여 결정을 생성시켰다. 생성된 결정을 여과하고 10 ℃ 이하로 냉각시킨 아세토니트릴 : 증류수 = 1 : 1의 혼합용매로 씻어주고, 40 ℃에서 12시간 진공 건조하여 결정형 유리염기 화합물을 얻었다.
상기 실시예 1에서 제조된 결정형 유리염기 화합물에 대한 X-선 분말 회절 (PXRD) 분석도, DSC 열분석도 및 1H NMR 스펙트럼은 각각 도 2 내지 도 4에 첨부하였다.
실시예 2. 결정형 염산염 화합물의 제조
둥근 플라스크에 결정형 유리염기 화합물 (12.9 g, 46.2 mmol)을 넣고 질소 대기 하에서 이소프로필에테르 (300 mL)에 녹인 후 1M 농도의 염산-이소프로필에테르 용액을 0 ~ 5℃에서 10분 동안 가하였다. 반응물을 0 ~ 5℃에서 1시간 동안 교반하여 고체 화합물을 생성시켰다. 생성된 고체 화합물을 질소 대기 하에서 감압 여과하고, 10 ℃ 이하로 냉각시킨 이소프로필에테르 (30 mL)로 세척하였다. 세척된 고체 화합물을 tert-부틸에테르 : 톨루엔 = 1 : 1 (50 mL)에 가한 후 질소 대기 하에서 5 ~ 10 ℃에서 격렬하게 1시간 동안 교반하여 결정을 생성시켰다. 생성된 결정을 여과하고 10 ℃ 이하로 냉각시킨 tert-부틸에테르 : 톨루엔 = 1 : 1의 혼합용매로 씻어주고, 40 ℃에서 12시간 건조하여 흰색의 결정형 염산염 화합물을 얻었다.
상기 실시예 2에서 제조된 결정형 염산염 화합물에 대한 X-선 분말 회절 분석도, DSC 열분석도 및 1H NMR 스펙트럼은 각각 도 5 내지 도 7에 첨부하였다.
비교예 1. 비결정성 유리염기 화합물의 제조
둥근 플라스크에 2-프로필-3-옥소-3-페닐프로피온산 에틸 에스터 (5.6 g, 51.4 mmol), 2-히드라지노피리딘 (11.5 g, 49 mmol)를 넣고 반응 용매 없이 질소 대기 하에서 3일 동안 150 ℃에서 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후에 감압 농축하고, 헥산과 에틸아세테이트로 세척하고 진공 건조시켜 비결정성 유리염기 화합물을 얻었다.
비교예 2. 비결정성 염산염 화합물의 제조
둥근 플라스크에 상기 비교예 1에서 제조한 비결정성 유리염기 화합물(12.9 g, 46.2 mmol)을 넣고 디에틸에테르 (300 mL)에 녹인 후 2M 농도의 염산-디에틸에테르 용액을 0 ~ 5℃에서 10분 동안 가하였다. 생성된 고체 화합물을 감압 여과하고, 헥산과 에틸아세테이트로 세척하고 진공 건조시켜 비결정성 염산염 화합물을 얻었다.
비교예 3. 다양한 결정형 산부가염 화합물의 제조
결정형 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 (결정형 유리염기)에 다양한 산을 부가하여 산부가염을 제조하였다. 결정화 방법으로는 문헌에 공지된 다양한 방법 예를 들면 반응성 결정화법 (Reaction crystallization), 냉각 결정화법 (Cooling crystallization), 드로우닝-아웃 결정화법 (Drowning-out crystallization), 증발 결정화법 (Evaporation crystallization)을 이용하였다. 20여 종의 산을 이용하여 결정성 산부가염 화합물을 제조하였으며, 그 중 하기 표 1에는 증발 결정화법 (Evaporation crystallization)을 이용하여 제조된 결정형 산부가염 화합물을 나타내었다.
구체적으로, 둥근 플라스크에 결정형 유리염기 화합물 (12.9 g, 46.2 mmol)를 넣고 하기 표 1에 나타낸 산을 첨가하였다. 각각의 반응물에 무수 메탄올 20 mL를 가하고 50~60 ℃ 정도로 가열하여 완전히 녹였다. 플라스크 마개를 열고 공기가 통할 수 있도록 Kimwipes™ 티슈 페이퍼를 입구에 덮은 후에 고무 밴드로 감은 다음, 흄후드 (Fume hood) 내에서 36시간 동안 보관하였다. 이 때 흄후드의 내부 온도는 23 ~ 26 ℃ 사이를 유지하였다. 생성된 고체를 여과하고, 10 ℃ 이하로 냉각된 노르말 헥산 (5 mL)으로 씻어준 후에 진공 건조하여 각각의 결정형 산부가염을 얻었다.
구 분 산의 종류 유리염기 : 산의 몰비
샘플 1 푸마르산 1 : 1
샘플 2 1,5-나프탈렌 디술폰산 1 : 0.5 (Hemi-salt)
샘플 3 숙신산 1 : 1
샘플 4 L-타르타르산 1 : 1
샘플 5 L-말릭산 1 : 1
상기 실시예 2에서 제조한 결정형 염산염 화합물과 상기 비교예 3에서 제조한 다양한 결정형 산부가염 화합물에 대하여 X-선 분말 회절 분석한 결과는 도 8에 나타내었다.
[실험예]
실험예 1. 흡습성 시험
결정형 유리염기 화합물 (실시예 1), 결정형 염산염 화합물 (실시예 2), 비결정성 유리염기 화합물 (비교예 1), 비결정성 염산염 화합물 (비교예 2) 및 다양한 결정형 산부가염 화합물 (비교예 3) 각각에 대하여 흡습성 비교실험을 실시하였다.
시험화합물은 온도 40 ℃ 및 상대습도 75%의 가속 보관조건 하에서 페트리 디쉬 (Petri dish)에 넣고 밀봉하지 않은 채 7일간 노출시켰다. 각 시험화합물의 함수율은 칼 피셔 (Karl-Fischer) 수분 측정기로 측정하였다. 하기 표 2에는 보관기간 중에 측정한 각 시험화합물의 함수율 (%)을 정리하여 나타내었다.
구 분 함수율 (%)
초기 1일 3일 7일
유리염기
화합물		 결정형 (실시예1) 0.26 0.29 0.32 0.34
비결정성 (비교예1) 0.33 1.30 2.27 2.95
염산염
화합물		 결정형 (실시예2) 0.25 0.31 0.37 0.39
비결정성 (비교예2) 0.31 1.98 3.54 7.52

결정형
산부가염
(비교예3)		 푸마르산염 0.28 0.34 0.38 0.40
헤미1,5-나프탈렌
디술폰산염		 0.12 0.12 0.13 0.15
숙신산염 0.37 0.42 0.44 0.48
L-타르타르산염 0.33 0.34 0.34 0.38
L-말릭산염 0.45 1.58 1.75 2.80
상기 표 2의 결과에 의하면, 유리염기 화합물과 염산염 화합물의 경우 결정형을 가지는 화합물이 비결정성 화합물에 대비하여 초기 함수율이 적을 뿐만 아니라 가속 보관조건에서 7일 후에는 함수율에서 현저한 차이를 나타내고 있음을 확인할 수 있다. 따라서 결정형 유리염기 화합물 또는 결정형 염산염 화합물은 흡습성이 매우 적을 뿐더러 시간 경과에 따라 함수율이 늘어나지 않고 포화 (saturation)되는 특성을 지니기 때문에 의약원료로서 약제학적으로 사용하기에 유용하다.
또한, 염산 이외에 다른 산이 부가된 결정형 산부가염 화합물들 (비교예 3)과 대비하였을 때, 결정형 염산염 화합물은 결정형 1,5-나프탈렌디술폰산염, 결정형 말릭산염을 제외하고 나머지 결정형 산부가염에 대비하여 흡습성이 우수하다는 것을 알 수 있다.
실험예 2. 안정성 비교 시험
결정형 유리염기 화합물 (실시예 1), 결정형 염산염 화합물 (실시예 2), 비결정성 유리염기 화합물 (비교예 1), 비결정성 염산염 화합물 (비교예 2) 및 다양한 결정형 산부가염 화합물 (비교예 3) 각각에 대하여 안정성 비교실험을 실시하였다.
시험화합물은 온도 25 ℃ 및 상대습도 60%의 장기 보존조건 하에서 안정성 챔버에 넣고 6개월 동안 보관하였다. 보관은 각 시험화합물을 이중 폴리에틸렌 백 (bag)에 넣어 두었고, 상기 폴리에틸렌 백의 사이에 실리카 젤 파우치를 충진한 후, 소형 종이상자 (Fiber drum)에 넣었다.
하기 표 3에는 6개월 동안 장기 보존조건으로 보관한 후에 측정한 상기 화학식 3의 분해산물의 농도와 전체 유연물질의 농도를 HPLC 분석을 통해 측정한 결과를 정리하여 나타내었다.
[액체크로마토그래피 (HPLC)의 분석 조건]
컬럼: 4.6mm X 250mm, 5um, 100Å pore size
컬럼온도: 35℃
검출기: UV Detector (246 nm)
유속: 1.0 mL/min
시간: 55 분
이동상의 구배 조건 :
Figure 112017038729933-pat00012

화학식 1의 염 형태 화학식 3의
분해산물 농도 (%)		 전체 유연물질의 농도 (%)
초기 6개월 초기 6개월
유리염기
화합물		 결정형 (실시예1) 0.05 0.09 0.32 0.47
비결정성 (비교예1) 0.06 0.65 0.26 7.58
염산염
화합물		 결정형 (실시예2) 0.03 0.08 0.28 0.45
비결정성 (비교예2) 0.05 0.92 0.35 5.87

결정형
산부가염
(비교예3)		 푸마르산염 0.07 0.27 0.45 1.35
헤미1,5-나프탈렌
디술폰산염		 0.08 0.35 0.52 1.24
숙신산염 0.09 0.38 0.48 1.65
L-타르타르산염 0.10 0.54 0.40 1.85
L-말릭산염 0.12 0.78 0.58 3.27
상기 표 3의 결과에 의하면, 유리염기 화합물을 비교할 경우 결정형 유리염기 화합물 (실시예 1)에 대비하여 비결정성 유리염기 화합물 (비교예 1)은 화학식 3으로 표시되는 분해산물의 농도가 현저하게 높다는 것을 확인할 수 있다. 초기 대비하여 6개월 후에 측정된 전체 유연물질의 농도의 경우, 결정형 유리염기 화합물 (실시예 1)에 대비하여 비결정성 유리염기 화합물 (비교예 1)은 확연하게 증가함을 확인할 수 있다.
또한, 염산염 화합물에 있어 비결정성 염산염 화합물 (비교예 2)은 염산 (HCl)의 탈리현상이 발생하였음을 알 수 있다. 그 결과로 비결정성 염산염 화합물 (비교예 2)은 결정형 염산염 화합물 (실시예 2)에 대비하여 화학식 3으로 표시되는 분해산물의 농도가 현저하게 높다는 것을 알 수 있다. 또한, 유연물질의 농도를 대비하더라도 비결정성 염산염 화합물 (비교예 2)은 열역학적 안정성이 낮기 때문에 결정형 염산염 화합물 (실시예 2)에 대비하여 유연물질의 농도가 상대적으로 높다는 것을 알 수 있다.
또한, 염산 이외에 다른 산이 부가된 결정형 산부가염 화합물과 대비하였을 때, 결정형 염산염 화합물 (실시예 2)은 결정형 산부가염 화합물 (비교예 3)과 대비하여 화학식 3으로 표시되는 분해산물의 농도 및 유연물질의 농도가 현저하게 낮음을 확인할 수 있다. 따라서, 결정형 염산염 화합물은 다양한 결정형 산부가염 화합물들 중에서도 가장 안정성이 우수하다.
실험예 3. 결정전이 (Polymorphic transition) 여부 평가
결정형 유리염기 화합물 (실시예 1)과 결정형 염산염 화합물 (실시예 2)에 대하여 보관조건에서 결정전이 현상이 발생하는지를 확인하기 위하여, 초기 상태의 PXRD 분석 결과와 경시 변화에 따른 결정전이 가능성을 알아보았다.
구체적으로, 시험화합물은 폴리에틸렌 백 (bag)에 넣어 온도 40 ℃ 및 상대습도 75%의 조건 하에서 안정성 챔버에 넣고 4주 동안 보관하였다. 그리고, 초기 상태와 4주 후에 각각 측정한 PXRD 및 DSC 분석 결과를 비교하였다. 그 결과는 하기 표 4에 정리하여 나타내었다.
구 분 결정형 유리염기 결정형 염산염
초기 4주 초기 4주
DSC 흡열 온도 73.54 ℃ 72.8 ℃ 134.25 ℃ 133.4 ℃
PXRD 분석결과 동일 결정형 동일 결정형
비교판단결과 결정전이 없음 결정전이 없음
결정형 유리염기 화합물 (실시예 1)과 결정형 염산염 화합물 (실시예 2)은 보관 후 4주가 지난 시점에 PXRD와 DSC를 확인해 본 결과, 경시 변화에 따른 결정전이가 발생되지 않았음을 알 수 있다. 따라서 결정형 유리염기 화합물 (실시예 1)과 결정형 염산염 화합물 (실시예 2)은 안정한 화합물임을 알 수 있다.
실험예 4. 물성 분석
(1) 분말 X-선 회절 (PXRD) 분석
상기 실시예 1과 2에서 제조된 결정형 유리염기 화합물과 결정형 염산염 화합물에 대한 X-선 분말 회절 분석은 브루커 (Bruker)사의 D8 Advance X-선 분말 회절계 상에서 Cu Kα선을 사용하였다. 회절계에는 관동력이 장치되어 있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm 로 설정하였다. 2θ는 5 에서 35°까지 6°/minute로 측정하였다. PXRD 분석결과는 도 2와 도 5에 나타내었다.
또한, 하기 표 5는 X-선 분말 회절 분석 결과로서 결정형 유리염기 화합물의 경우는 상대강도가 5% 이상인 2θ 회절각 (2θ±0.2°)을 정리하여 나타내었고, 결정형 염산염 화합물의 경우는 상대강도가 15% 이상인 2θ 회절각 (2θ±0.2°)을 정리하여 나타내었다.
결정형 유리염기 결정형 염산염
회절각
(2θ, °)		 d-격자간격 (Å) 상대세기
(%)		 회절각
(2θ, °)		 d-격자간격 (Å) 상대세기
(%)
6.30 14.0278 100.0 7.15 12.3515 70.3
10.06 8.7902 5.5 10.72 8.2494 100.0
14.81 5.9750 7.0 13.36 6.6219 24.0
18.95 4.6795 12.6 15.99 5.5390 16.7
25.37 3.5080 8.0 16.39 5.4052 37.4
16.71 5.3023 18.7
17.14 5.1686 27.9
19.61 4.5226 44.4
21.50 4.1297 59.6
21.82 4.0708 17.4
23.46 3.7893 20.3
24.08 3.6927 56.5
25.14 3.5396 15.0
25.91 3.4356 21.6
27.36 3.2574 15.4
(2) 온도 시차주사 열량법 (DSC) 분석
상기 실시예 1과 2에서 제조된 결정형 유리염기 화합물과 결정형 염산염 화합물의 녹는점은 온도 시차주사 열량법 (DSC) 분석을 통해 측정하였다.
SCINCO사로부터 입수한 DSC N-650을 사용하였으며, 질소기류 하에 20℃에서 150℃까지 10℃/min의 스캔속도로, 밀폐 팬에서 DSC 측정을 수행하였다. 그 결과는 도 3 및 도 6에 각각 나타내었다.
도 3 및 도 6에 의하면, 결정형 유리염기 화합물은 73.54±3 ℃에서 특징적인 흡열피크를 보이며, 결정형 염산염 화합물은 134.25±3 ℃에서 특징적인 흡열피크를 보였다.
또한, 비교예 1에서 제조된 비결정성 유리염기 화합물은 녹는점이 일정하지 않으며 60 ℃ 이상에서 완전히 용융되는 것을 확인하였다. 비교예 2에서 제조된 비결정성 염산염 화합물 역시 녹는점이 일정하지 않으며 넓은 온도 영역에서 서서히 용융되는 특성을 갖고, 160 ℃ 이상에서 완전히 용융되었다. 이러한 점을 감안할 때. 본원발명이 제공하는 결정형 화합물은 비결정성 화합물과 대비하여 물리화학적 특성이 전혀 다른 별개 화합물임을 알 수 있다.
이상의 실험결과에 의하면, 상기 화학식 1로 표시되는 결정형 유리염기 화합물과 상기 화학식 2로 표시되는 결정형 염산염 화합물은 흡습성이 없고, 안정성이 우수하며, 경시 변화에 따른 결정전이 가능성이 낮아 다른 결정형 산부가염 및 종래의 물질 대비 의약원료로서 최적화된 것임을 확인할 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다.
따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (8)

  1. 시차주사 열량계 (DSC)로 측정한 최대 흡열온도가 134.25±3 ℃이며, X-선 분말 회절 분석하여 상대강도가 15% 이상인 2θ 회절각 (2θ±0.2°)이 7.15, 10.72, 13.36, 15.99, 16.39, 16.71, 17.14, 19.61, 21.50, 21.82, 23.46, 24.08, 25.91 및 27.36 인, 하기 화학식 1로 표시되는 결정형 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 염산염.
    [화학식 1]
    Figure 112018013600025-pat00013

  2. 삭제
  3. a) 2-프로필-3-옥소-3-페닐프로피온산 에틸 에스터와 2-히드라지노피리딘을 반응시켜 얻어진 조생성물을 수득하는 단계;
    b) 조생성물을 노르말 헥산에 녹인 후에, -20 ~ -10 ℃까지 서서히 냉각시켜 고체를 생성시키는 단계;
    c) 생성된 고체를 여과, 세척 및 건조하여 비결정성 유리염기 화합물을 얻는 단계;
    d) 비결정성 유리염기 화합물을 아세토니트릴과 증류수가 동량으로 포함된 혼합용매에 가하고 20 ~ 25 ℃에서 격렬하게 교반하여 결정을 생성시키는 단계;
    e) 생성된 결정을 여과, 세척 및 건조하여 하기 화학식 2로 표시되는 결정형 유리염기 화합물을 얻는 단계;
    f) 결정형 유리염기 화합물을 염산-이소프로필에테르 용액과 반응시켜 염산염 고체를 생성시키는 단계;
    g) 염산염 고체를 tert-부틸에테르와 톨루엔이 동량으로 포함된 혼합용매에 가하고 5 ~ 10 ℃에서 격렬하게 교반하여 결정을 생성시키는 단계;및
    h) 생성된 결정을 여과, 세척 및 건조하여 청구항 1항에 따른 하기 화학식 1로 표시되는 결정형 염산염 화합물을 얻는 단계;
    를 포함하는 결정형 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 염산염의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure 112018039414284-pat00014

    [화학식 1]
    Figure 112018039414284-pat00015

  4. 삭제
  5. 제 1 항의 결정형 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 염산염이 활성성분으로 포함되어 있는, 골다공증의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제 1 항의 결정형 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 염산염이 활성성분으로 포함되어 있는, 당뇨병성 신증, 고혈압성 신증, 사구체 신염, 신우 신염, 간질성 신염, 루프스 신장염, 다낭성 신장질환 및 신부전증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 신장질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제 1 항의 결정형 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 염산염이 활성성분으로 포함되어 있는, 당뇨망막병증 (DR), 당뇨황반부종, 가령성 황반변성증 (Age-related Macular Degeneration), 미숙아망막병증 (ROP), 결절맥락막혈관병증 (polypoidal choroidal vasculopathy), 허혈성증식망막증 (ischemic proliferative retinopathy), 망막색소변성증 (Retinitis Pigmentosa), 원추세포 이영양증 (cone dystrophy), 증식성유리체망막증 (PVR), 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 익상편 (Pterygium), 망막염, 각막염, 결막염, 포도막염, 레버씨 시신경위축증, 망막박리, 망막색소상피박리, 신생혈관녹내장, 각막 신혈관신생, 망막 신혈관신생, 맥락막 신혈관신생 (CNV) 및 바이러스 감염으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 안질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 좌제, 점안제(Eye drop) 및 주사제로 이루어진 군에서 선택된 제형 형태로 제제화된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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BR112019022002-0A BR112019022002B1 (pt) 2017-04-20 2018-04-20 Cloridrato de 3-fenil-4-propil-1-(piridin-2-il)-1-hpirazol-5-ol, método para preparação do mesmo e composição farmacêutica
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110248659A (zh) * 2017-11-01 2019-09-17 阿普塔生物治疗公司 肝病治疗剂
KR102308991B1 (ko) * 2020-04-08 2021-10-06 압타바이오 주식회사 조영제 유발 급성 신부전 치료제
WO2021206316A1 (ko) * 2020-04-08 2021-10-14 압타바이오 주식회사 조영제 유발 급성 신부전 치료제

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102191180B1 (ko) * 2019-05-31 2020-12-15 삼진제약주식회사 안질환 치료용 조성물
CN114746079A (zh) * 2019-11-21 2022-07-12 三进制药株式会社 用于预防或治疗眼部疾病的滴眼剂组合物
EP4137134A4 (en) * 2020-04-13 2024-08-07 Aptabio Therapeutics Inc. MEDICATION AGAINST PULMONARY FIBROSIS CONTAINING A PYRAZOLE DERIVATIVE
KR102589130B1 (ko) * 2021-03-24 2023-10-13 삼진제약주식회사 N-옥소 피리딘 화합물 발생을 억제하는 안질환 예방 또는 치료용 점안 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101280160B1 (ko) * 2009-09-02 2013-06-28 이화여자대학교 산학협력단 피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO179282C (no) * 1991-01-18 1996-09-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nye 1-(2-pyridyl)pyrazolforbindelser til kontroll av skadeinsekter
AU2930501A (en) 2000-01-07 2001-07-24 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US8637674B2 (en) 2009-09-02 2014-01-28 Ewha University-Industry Collaboration Foundation Pyrazole derivatives, preparation method thereof, and composition for prevention and treatment of osteoporosis containing same
KR20120098489A (ko) * 2011-02-28 2012-09-05 이화여자대학교 산학협력단 피라졸 유도체를 포함하는 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물
KR20120098462A (ko) 2011-02-28 2012-09-05 이화여자대학교 산학협력단 피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물
KR101633957B1 (ko) 2012-08-27 2016-06-27 이화여자대학교 산학협력단 피라졸 유도체를 포함하는 신장질환 예방 또는 치료용 조성물
TW201603849A (zh) 2014-07-01 2016-02-01 賽諾菲公司 響片配置及其藥物輸送裝置

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101280160B1 (ko) * 2009-09-02 2013-06-28 이화여자대학교 산학협력단 피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110248659A (zh) * 2017-11-01 2019-09-17 阿普塔生物治疗公司 肝病治疗剂
KR102308991B1 (ko) * 2020-04-08 2021-10-06 압타바이오 주식회사 조영제 유발 급성 신부전 치료제
WO2021206316A1 (ko) * 2020-04-08 2021-10-14 압타바이오 주식회사 조영제 유발 급성 신부전 치료제
CN115413239A (zh) * 2020-04-08 2022-11-29 阿普塔生物治疗公司 用于治疗造影引起的急性肾脏损伤的试剂
AU2021253243B2 (en) * 2020-04-08 2024-01-18 Aptabio Therapeutics Inc. Agent for treating contrast-induced acute kidney injury

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