TW202140456A - 呔𠯤酮化合物（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）之晶形 - Google Patents

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徐橌娜
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Abstract

本說明書提供4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔𠯤-1(2H )-酮鹽酸鹽之晶形、其製備方法及包含其之醫藥組合物。

Description

呔𠯤酮化合物(PHTHALAZINONE　COMPOUND)之晶形
本發明係關於式1呔
Figure 02_image002
酮化合物之晶形、其製備方法及包括其之醫藥組合物。更特定而言，本發明係關於4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮鹽酸鹽之晶形、其製備方法及包括其之醫藥組合物。 [式1]
Figure 02_image004
。
美國專利第9,682,973號（「US'973」）揭示作為聚(ADP-核糖)聚合酶（下文中稱為「PARP」）抑制劑具有抗癌活性的式2之4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮及其醫藥學上可接受之鹽： [式2]
Figure 02_image006
作為式2化合物之鹽酸鹽的式1化合物亦揭示於US'973中。
US'973揭示由式2化合物製備式1鹽酸鹽化合物之方法。特定而言，在式2化合物溶解於二氯甲烷中且隨後冷卻至0℃之後，向其中添加1 N HCl水溶液，在室溫下攪拌1小時且濃縮，以製備式1化合物。
然而，當嘗試基於US'973中所揭示之方法進行按比例擴大製程時，獲得呈黏稠油相、非結晶固體之式1化合物。與結晶固體相比，此類油相之純度及穩定性低，且對商業生產而言較不合乎需要。此外，由於根據US'973之方法需要濃縮製程，因此此方法對於醫藥物質之商業大規模生產而言可能並非較佳。
此外，US'973之製備方法使用二氯甲烷作為溶劑，二氯甲烷即使在移除之後亦可作為殘留雜質繼續存在。因此，歸因於對溶劑之嚴格最大需求，就安全性而言，US'973之製備方法可能潛在地較不合乎需要。
[技術問題] 本發明之一個態樣係提供4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image007
-1(2H )-酮鹽酸鹽之晶形，其具有提高之穩定性及純度且其更適合於大量（亦即，商業或大規模）生產。
另一態樣係提供含有4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image007
-1(2H )-酮鹽酸鹽之晶形的醫藥組合物。
另一態樣係提供製備4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image007
-1(2H )-酮鹽酸鹽之晶形的方法。
本發明之其他目標及優點將自以下實施方式以及所附申請專利範圍而變得顯而易見。本說明書中未描述之某些內容可足以由熟習本發明技術或類似領域之人員識別且推斷，且因此其描述被省略。
[技術解決方案] 在本發明之一個態樣中，提供有式1化合物之晶形，其特徵在於展現包含處於13.7°、15.9°及24.1°之2θ±0.2°值處之峰的X射線粉末繞射（XRPD）圖案。 [式1]
Figure 02_image004
。
在另一態樣中，提供包含作為活性成分之式1化合物之晶形，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物。
在另一態樣中，提供製備式1化合物之晶形的方法，該方法包含： 將4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮溶解於一或多種選自由以下組成之群的溶劑中：C1 -C3 醇、丙酮、乙酸乙酯及甲基三級丁基醚；及 添加鹽酸溶液。
根據本發明，在一實施例中，該方法不涉及使用濃縮製程。因此，本發明方法對於商業大量製程而言將更佳。
在另一態樣中，提供藉由上述方法製備之式1化合物之晶形。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2020年4月21日申請之美國第63/013,276號之優先權，該專利之內容以全文引用之方式併入本文中。
在下文中，將更詳細地描述本發明。除非另外定義，否則本發明中所使用之所有技術術語具有與熟習本發明相關技術之人員通常所理解相同的含義。
在本文中作為參考文獻列舉之所有出版物的內容以全文引用之方式併入於本說明書中。
本發明之一個部分中所揭示之描述及實施例可適用於本發明之其他部分中的其他描述及實施例。亦即，本發明中所揭示之各種要素的所有組合屬於本發明之範疇內。另外，本發明之範疇不應受本文以下所描述之具體描述限制。
另外，儘管在說明書中描述較佳方法或樣品，但與其類似或等效之方法或樣品在本發明之範疇內。另外，術語「包含」意欲具有開放式含義且准許包括未鑑別之額外要素。
除非另外指示，否則說明書及申請專利範圍中所使用之表示成分之量、諸如分子量之特性、反應條件等的所有數字應理解為在所有情況下均由術語「約」修飾。因此，除非另外指示，否則以下說明書及申請專利範圍中所闡述之數值特性為近似值，其可視本發明實施例中試圖獲得之所需特性而變化。如本文所用，術語「約」係指在特定值或範圍之5%內，且更佳在1%至2%內。舉例而言，「約10%」係指9.5%至10.5%，且較佳9.8%至10.2%。另舉例而言，「約100℃」係指95℃至105℃，且較佳98℃至102℃。
除非另外說明，否則對於熟習此項技術者應顯而易知，來自本申請案中所報告之X射線粉末繞射研究之峰的值與本領域中通常可觀測到的實驗誤差相關。具體而言，峰解釋為位於本文所報告之值的角度變化±0.5°內。較佳地，峰解釋為位於本文所報告之值的角度變化±0.2°內，更佳角度變化±0.1°內。
式1化合物之晶形 本發明之一個態樣提供以下式1化合物之晶形，其特徵在於展現包含處於13.7°、15.9°及24.1°之繞射角2θ±0.2°值處之峰的X射線粉末繞射（XRPD）圖案。 [式1]
Figure 02_image004
。
在下文中，該晶形被稱為晶形A。
在一個態樣中，晶形A可展現包含處於三個或更多個，且較佳四個或更多個選自由以下組成之群的2θ±0.2°值處之峰的XRPD圖案：9.1°、11.9°、13.2°、13.7°、15.9°、16.8°、18.1°、23.2°、24.1°、25.5°及26.6°。
特定而言，晶形A可展現包含處於9.1°、13.2°、13.7°、15.9°、16.8°、24.1°及26.6°之2θ±0.2°值處之峰的XRPD圖案。
更特定而言，晶形A可展現包含處於9.1°、11.9°、13.2°、13.7°、15.9°、16.8°、18.1°、23.2°、24.1°、25.5°及26.6°之2θ±0.2°值處之峰的XRPD圖案。
當用Cu-Kα光源照射，例如使用D8 Advance（Bruker ASX, Germany）分析儀時可獲得XRPD圖案。Cu-Kα光源之波長可為1.54056 Å。
此等峰可為相對強度（I/Io ）為約10%，更具體而言，約15%或更大的峰。
晶形A可在差示掃描量熱法（DSC，10℃/分鐘）中具有放熱峰，其起點在約219℃處且其最高點在約225℃處。晶形A可在DSC（10℃/分鐘）中具有在約222±4℃處之放熱峰。
晶形A可在熱重分析（TGA）中具有在直至100℃之溫度下4%或更小的重量損失，且可在處於或高於200℃下分解。
在本發明之另一態樣中，式1化合物之晶形A可呈實質上純的形式。
如本文所用之術語「實質上純」意謂至少95%純度，較佳97%純度，或更佳99%純度，其中95%純度意謂不超過5%，97%純度意謂不超過3%，且99%純度意謂不超過1%的式1化合物之任何其他形式（其他晶形、非晶形式等）存在。
在一個實施例中，式1化合物之晶形A在晶形中可具有95%或更大純度。
發現式1化合物之晶形A具有顯著提高之儲存穩定性及純度（參見實驗實例1）。根據實驗實例1之長期穩定性純度測試，在25±2℃下24個月之後，在晶形A中發現約0.20 wt%總雜質。因此，式1化合物之晶形A使得能夠製備具有提高之穩定性的醫藥。
此外，式1化合物之晶形A可經製備以具有較高安全概況。在製備式1化合物之先前方法中將二氯甲烷用作溶劑。二氯甲烷毒性極強且被分類為2類溶劑，亦即，根據國際醫藥法規協和會（International Council for Harmonization；ICH）準則Q3C [關於殘留溶劑之雜質的準則（Guideline on Impurities for Residual Solvents）]，規定在醫藥中殘留量為600 ppm或更小之溶劑。然而，難以降低殘留溶劑之量，此係由於需要昂貴的處理製程。因此，就生產用作醫藥物質而言，式1化合物之晶形A具有較安全及較經濟的優點。
製備式 1 化合物之晶形 A 的方法 本發明之另一態樣提供製備式1化合物之晶形A的方法。
在一個實施例中，該方法包含以下步驟： 將4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮溶解於一或多種選自由以下組成之群的溶劑中：C1 -C3 醇、丙酮、乙酸乙酯及甲基三級丁基醚；及 添加鹽酸溶液。
在另一實施例中，該方法包含以下步驟： 將4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image008
-1(2H )-酮溶解於一或多種選自由以下組成之群的溶劑中以獲得混合物：C1 -C3 醇、丙酮、乙酸乙酯及甲基三級丁基醚； 使該混合物冷卻； 添加鹽酸溶液； 使溫度升高至約室溫，冷卻，且攪拌以獲得固體；及 過濾，洗滌，且乾燥該固體。
在另一實施例中，該方法包含以下步驟： （a）將4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮溶解於一或多種選自由以下組成之群的溶劑中以獲得混合物：C1 -C3 醇、丙酮、乙酸乙酯及甲基三級丁基醚； （b）使所獲得之混合物冷卻至約0℃； （c）向該混合物中添加鹽酸溶液，視情況與鹽酸溶液及一或多種選自由以下組成之群的溶劑之混合物一起添加：C1 -C3 醇、丙酮、乙酸乙酯及甲基三級丁基醚； （d）使溫度升高至約室溫； （e）將該混合物攪拌約10至約14小時； （f）使該混合物冷卻至約10至約20℃； （g）將經冷卻之混合物攪拌約20至約60分鐘以獲得固體；及 （h）過濾，洗滌，且乾燥該固體。
在步驟（a）中，4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image007
-1(2H )-酮，亦即，式2化合物，可溶解於一或多種選自由以下組成之群的溶劑中：C1 -C3 醇、丙酮、乙酸乙酯及甲基三級丁基醚，且隨後相應地冷卻至約0℃至步驟（b），且其後步驟（c）可進行。溶劑可為例如單一溶劑，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯及甲基三級丁基醚，或其混合溶劑，例如甲醇與甲基三級丁基醚之混合溶劑。
式1化合物之自由鹼形式，亦即，4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮，可根據US'973中所揭示之方法製備，該專利之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。然而，本文所描述之實施例不限於此，且式1化合物之自由鹼形式可使用相關技術中一般技術者已知的任何方法製備。
在本發明製備方法中，具體而言，在步驟（c）中，鹽酸溶液可以於水、乙酸烷基酯（例如乙酸乙酯等）、烷基醚（例如乙醚等）或烷基醇（例如異丙醇、乙醇等）之溶劑中之溶液的形式添加。在一個具體實施例中，溶劑可為水、乙酸乙酯、乙醚、異丙醇或乙醇。更具體而言，鹽酸溶液可為約30至40%，例如37.0%水溶液、1.0 M乙酸乙酯溶液、1.0 M乙醚溶液、5至6 N異丙醇溶液或1.25 M乙醇溶液。
鹽酸溶液或鹽酸溶液及溶劑之混合溶液中鹽酸之量可為相對於1當量式1化合物之自由鹼形式，約1.0至約2.0當量。鹽酸溶液或混合溶液之體積可相對於式1化合物之自由鹼形式的重量，呈約0.1:1至約20:1之比（v/w）。步驟（c）中之溶劑可為選自由以下組成之群的一或多者：C1-C3醇、丙酮、乙酸乙酯及甲基三級丁基醚。
在步驟（f）中，冷卻溫度可為約10℃至約20℃，且較佳約12℃至約17℃，且更佳約15℃。冷卻之後在步驟（g）中攪拌約20分鐘至約60分鐘，且更佳約30至40分鐘時，獲得在固相中之晶形A。其後，可在步驟（h）中進行過濾、洗滌及乾燥。
洗滌及乾燥步驟不受具體限制。洗滌可使用步驟（a）中所使用之溶劑進行。乾燥可使用不影響式1化合物之晶形穩定性的任何方法進行，例如在約40℃至約50℃之溫度下持續約15小時至30小時。
在除上文所描述之溶劑外的溶劑用於結晶的情況下，可獲得另一晶形。舉例而言，當二氯甲烷或二氯甲烷與甲醇之混合物用作溶劑時，獲得式1之晶形C。晶形C可展現包含處於3.5°、7.1°、12.9°、21.6°、24.4°及25.3°之繞射角（2θ）±0.2°處之峰的XRPD圖案。晶形C之XRPD圖案在圖5中展示。
在另一實例中，藉由包含以下步驟之製程獲得非晶形式：將呈HCl鹽形式之式1化合物完全溶解於在過量甲醇中，濃縮溶劑，向殘餘物中快速添加丙酮以獲得晶體，接著濃縮溶劑，將殘餘固體在正庚烷中分散且攪拌，及過濾。非晶形式之XRPD圖案在圖8中展示。
醫學用途及醫藥組合物 本發明之另一態樣提供包含作為活性成分之式1化合物之晶形A，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。
醫藥組合物可包含相對於式1化合物之總量，約80%或更大、較佳約90%或更大、更佳約95%或更大且最佳約99%或更大的式1化合物之晶形A。其餘部分可呈式1化合物之任何其他形式（其他可能晶形、非晶形式等）。
如US'973中所揭示，發現式1化合物展現PARP抑制活性且具有抗癌活性，且因此可用於治療具體而言由缺陷DNA損傷修復，或BRCA1、BRCA2或ERG融合基因中之基因缺陷引起的癌症。如本文所用，術語「基因缺陷」可包括但不限於基因突變或缺少（缺乏）基因，或基因表現中之缺陷。
醫藥組合物可用於治療癌症。
癌症可由缺陷DNA損傷修復，或BRCA1、BRCA2或ERG融合基因中之基因缺陷引起。舉例而言，癌症可選自由以下組成之群：乳癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、肺癌、大腸癌、腦腫瘤、前列腺癌及尤文氏肉瘤（Ewing's sarcoma）。具體而言，癌症可為乳癌或卵巢癌。
當時向人類患者投與時，晶形A之總日劑量可視以下各項而變化：投與途徑、投與時間、組合使用之其他化合物的類型或患者之年齡、性別、體重、狀態、病史等。因此，可將化合物之劑量確定在達成所需治療效應而不造成有害或嚴重不良效應的範圍內。
醫藥組合物可呈經口或非經腸劑型。
對於經口劑型，所使用之載劑可包括甜味劑、黏合劑、溶媒（resolvent）、助溶劑（solublizing agent）、潤濕劑、乳化劑、等張劑、吸附劑、崩解劑、抗氧化劑、防腐劑、潤滑劑、填充劑、調味劑、包衣劑等。舉例而言，載劑可包括乳糖、磷酸氫鈣、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、膠態二氧化矽、煙霧狀二氧化矽、硬脂酸鎂、滑石、瓊脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、氯化鈉、氯化鈣、橙香精、草莓香精、香草香料、歐巴代白（Opadray white）等。
可用可注射載劑之實例包括蒸餾水、生理食鹽水、葡萄糖溶液、假葡萄糖溶液、醇、二醇醚（例如聚乙二醇400）、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑等。
另一態樣提供用於預防或治療癌症之方法，其包含向需要癌症預防或治療之個體或患者投與醫藥學上有效量之式1化合物之晶形A。
對根據本發明之一態樣之醫藥組合物的以上描述可本身適用於用於預防或治療癌症之方法的細節。
用於預防或治療癌症之方法中所使用之劑量可為對預防或治療有效的量。對醫藥組合物之劑量的以上描述可本身適用於用於預防或治療癌症之方法。
US'973中所揭示之關於式1化合物之醫學用途及醫藥組合物的描述可適用於根據本發明之式1化合物之晶形A的醫學用途及醫藥組合物。
在下文中，將參考以下實例更詳細地描述本發明。然而，此等實例僅為達成說明之目的，且本發明不欲受限於此等實例。
分析設備及量測方法 1. X 射線粉末繞射（ XRPD ） 樣品之X射線粉末繞射（XRPD）分析使用D8 Advance（Bruker ASX, Germany）分析儀在3° 2θ至50° 2θ範圍內進行。量測如下進行： 陽極材料（Kα）：Cu-Kα（1.54056 Å） 掃描範圍：3°至50° 發生器設置：40 mA，40.0 kV 掃描速度：0.5秒/步 溫度：20℃ 步長：0.02° 2θ 旋轉：未使用
2 . 差示掃描量熱法 （ DSC ） 差示掃描量熱法（DSC）分析使用AUTO MDSC Q20/RSC40（TA Instruments）在5℃/分鐘或10℃/分鐘之加熱速率下在25℃至300℃之溫度範圍內進行。稱取5 mg至10 mg之量的樣品且添加至鋁DSC扇中，且該扇以非密封方式用穿孔鋁蓋密封。隨後，以5℃/分鐘或10℃/分鐘之掃描速度將樣品自25℃加熱至300℃，且在DSC中監測所產生之熱流反應。
3 . 熱重分析 （ TGA ） 熱重分析（TGA）使用TGA Q50（TA Instruments）以10℃/分鐘之加熱速率在25℃至300℃之溫度範圍內進行。
4 . 氣相層析 （ GC ） 氣相層析（GC）使用Agilent 7697A頂空取樣器（Headspace Sampler）/ 7890A GC Chemstation進行。
5 . 卡耳費雪 （ Karl Fischer ； KF ） 分析 卡耳費雪（KF）分析使用（i）Metrohm 795 KFT Titrino系統，795小鍵盤（Key Pad），703滴定台（Ti Stand）及（ii）Mettler Toledo V20S緊湊型容量KF滴定器（Compact Volumetric KF Titrator）進行。
製備實例 ： 式 2 化合物之製備 式2化合物4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮根據包括如下文所描述之步驟1至5的製程製備。
步驟 1 . 3 -[( 環丙胺基 ) 甲基 ] 吖呾 - 1 - 甲酸 第三丁酯之製備
Figure 02_image010
將1.0 kg 3-甲醯基吖呾-1-甲酸第三丁酯添加至反應器中，且向其中添加6.5 kg三氟乙醇。在0℃下添加0.3 kg環丙胺，在環境溫度下攪拌1小時，接著使反應器冷卻至0℃。緩慢添加0.2 kg硼氫化鈉且在環境溫度下攪拌1小時，且隨後使反應器冷卻至0℃。向其中緩慢添加10.0 kg水之後，將反應混合物用6.7 kg二氯甲烷萃取，且將由此獲得之水層進一步用6.7 kg二氯甲烷萃取。將有機層用15%氯化鈉水溶液洗滌，用0.5 kg無水硫酸鎂處理，過濾且隨後減壓濃縮，藉此產生0.98 kg呈黃色油狀之標題化合物（產率：80.1%）。標題化合物不經獨立純化製程即用於後續製程。
1 H NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 3.99 (t, 2H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.59 (br, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.46 - 0.42 (m, 2H), 0.32 - 0.28 (m, 2H)
步驟 2 . 3 -([([( 9H - 茀 - 9 - 基 ) 甲氧基 ] 羰基 )( 環丙基 ) 胺基 ] 甲基 ) 吖呾 - 1 - 甲酸 第三丁酯之製備
Figure 02_image012
將4.0 kg二氯甲烷添加至反應器中，向其中依序添加300.0 g步驟1中所製備之3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-甲酸第三丁酯及188.4 g二異丙基乙胺，且隨後使反應器冷卻至0℃。將377.2 g 9-茀基甲氧基羰基氯緩慢添加至反應器中，使得反應器之內部溫度不超過20℃，且將反應混合物攪拌1小時。向其中添加5.0 kg水以洗滌有機層，且用5.0 kg 1 N鹽酸水溶液進一步洗滌有機層。將有機層進一步用15%氯化鈉水溶液洗滌且用250.0 g無水硫酸鎂處理，過濾，且減壓濃縮，藉此定量產生576.7 g呈黃色油狀之標題化合物。標題化合物不經獨立純化製程即用於後續製程。
1 H NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.72 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.17 (t, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.61 (m, 2H), 0.45 (m, 2H)
步驟 3 . ( 吖呾 - 3 - 基甲基 )( 環丙基 ) 胺基甲酸 ( 9H - 茀 - 9 - 基 ) 甲基 酯鹽酸鹽之製備
Figure 02_image013
將1.0 L乙醇添加至反應器中，向其中依序添加100.0 g步驟2中所製備之3-([([(9H -茀-9-基)甲氧基]羰基)(環丙基)胺基]甲基)吖呾-1-甲酸第三丁酯及24.8 mL濃鹽酸，且隨後加熱所得混合物。反應在回流溫度下進行30分鐘，且隨後減壓濃縮反應混合物。將170 mL乙酸乙酯及430 mL正己烷添加至殘餘物中，在環境溫度下攪拌隔夜，過濾，且隨後在40℃下乾燥，藉此產生78.2 g標題化合物（產率：91.2%）。
1 H NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.63 (br, 1H), 9.40 (br, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.18 (t, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.44 - 3.28 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 0.60 - 0.59 (m, 2H), 0.43 (m, 2H)
步驟 4 . 環丙基 ([ 1 -( 2 - 氟 - 5 -[( 4 - 側氧基 - 3 , 4 - 二氫呔
Figure 02_image015
- 1 - 基 ) 甲基 ] 苯甲醯基 ) 吖呾 - 3 - 基 ] 甲基 ) 胺基甲酸 ( 9H - 茀 - 9 - 基 ) 甲基酯之製備
Figure 02_image016
將300 mL二氯甲烷添加至反應器中，且向其中依序添加29.8 g 2-氟-5-[(4-側氧基-3,4-二氫呔
Figure 02_image002
-1-基)甲基]苯甲酸及17.9 g 1,1'-羰基二咪唑。反應在環境溫度下進行1小時，且隨後使反應器冷卻至15℃。隨後，向其中添加42.3 g步驟3中所製備之(吖呾-3-基甲基)(環丙基)胺基甲酸(9H -茀-9-基)甲基酯鹽酸鹽，且向其中緩慢添加19.4 g二異丙胺。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，向其中添加300 mL水以洗滌有機層，且隨後用1 N鹽酸水溶液及1 N碳酸鈉水溶液進一步洗滌有機層。將有機層進一步用5%氯化鈉水溶液洗滌，用10.0 g無水硫酸鎂處理，過濾，且隨後減壓濃縮。將70 mL乙酸乙酯及350 mL正己烷添加至殘餘物中，在環境溫度下攪拌隔夜，過濾，且隨後在50℃下乾燥，藉此產生63.2 g標題化合物（產率：91.3%）。
1 H NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 12.60 (s, 1H), 8.26 - 8.24 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 4H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 7.48 - 7.28 (m, 7H), 4.51 - 4.48 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.24 - 1.23 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.38 - 0.35 (m, 2H)
步驟 5 . 4 -[ 3 -( 3 -[( 環丙胺基 ) 甲基 ] 吖呾 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟苯甲基 ] 呔
Figure 02_image017
- 1 ( 2H )- 酮 之製備
Figure 02_image019
將150 mL乙腈添加至反應器中，且向其中依序添加30.0 g步驟4中所製備之環丙基([1-(2-氟-5-[(4-側氧基-3,4-二氫呔
Figure 02_image002
-1-基)甲基]苯甲醯基)吖呾-3-基]甲基)胺基甲酸(9H -茀-9-基)甲基酯及34.5 g哌啶，且在環境溫度下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物之後，將300 mL 2 N鹽酸水溶液添加至殘餘物中，攪拌1小時，且隨後經由矽藻土過濾。隨後，將濾液用1 N氫氧化鈉溶液調節至pH 9或更大，且藉由添加300 mL二氯甲烷萃取。藉由向其中添加300 mL二氯甲烷進一步萃取水層，且隨後將有機層與其混合，用5%氯化鈉水溶液洗滌，且隨後濃縮。將80 mL甲醇及40 mL二氯甲烷添加至殘餘物中，且隨後向其中緩慢添加150 mL丙酮。將所得固體在環境溫度下攪拌隔夜，過濾，且在40℃下乾燥，產生17.5 g標題化合物（產率：90.1%）。
1 H NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 12.62 (s, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.04 - 3.56 (m, 4H), 2.73 - 2.63 (m, 3H), 2.30 (br, 1H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 0.33 - 0.12 (m, 4H)
式 1 化合物之晶形 A 的製備 實例 1 ： 4 -[ 3 -( 3 -[( 環丙胺基 ) 甲基 ] 吖呾 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟苯甲基 ] 呔
Figure 02_image015
- 1 ( 2H )- 酮 鹽酸鹽之晶形 A 的製備 將10.0 mL甲醇添加至1.0 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image007
-1(2H )-酮中，且混合並冷卻至0℃。隨後，在向其中添加0.2 ml 37.0%鹽酸水溶液之後，使溫度升高至室溫，且將混合物攪拌12小時。在冷卻至15℃之後，將混合物再攪拌30分鐘。隨後將所獲得固體過濾，用甲醇洗滌，且乾燥，獲得0.76 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮鹽酸鹽之晶形A（產率：69.7%，在10℃/分鐘之加熱速率下的DSC最大峰值溫度：222.81℃）。
所獲得之晶形A之XRPD、DSC及TGA的結果分別展示於圖1、2及3中。
晶形A之峰的位置及其相對強度在以下表中表示。 [表1]
峰位置 （2θ） 相對強度 （I/IO %）
9.1° 38.4
11.9° 18.2
13.2° 32.6
13.7° 64.4
15.9° 65.6
16.8° 40.0
18.1° 37.4
23.2° 40.6
24.1° 100.0
25.5° 30.1
26.6° 48.9
實例 2 ： 4 -[ 3 -( 3 -[( 環丙胺基 ) 甲基 ] 吖呾 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟苯甲基 ] 呔
Figure 02_image017
- 1 ( 2H )- 酮 鹽酸鹽之晶形 A 的製備 將20.0 mL丙酮添加至1.0 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image007
-1(2H )-酮中，且隨後混合在一起且冷卻至0℃。隨後，在向其中添加0.2 mL 37.0%鹽酸水溶液之後，使溫度升高至室溫，且將所得混合物攪拌12小時。在冷卻至15℃之後，將混合物再攪拌30分鐘。將由此獲得之固體過濾，用丙酮洗滌，且隨後乾燥，藉此獲得0.89 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮鹽酸鹽晶形A。（產率：81.7%，在10℃/分鐘之加熱速率下的DSC最大峰值溫度：223.26℃）。
所獲得之晶形A之XRPD的結果展示於圖4中。
實例 3 ： 4 -[ 3 -( 3 -[( 環丙胺基 ) 甲基 ] 吖呾 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟苯甲基 ] 呔
Figure 02_image020
- 1 ( 2H )- 酮 鹽酸鹽之晶形 A 的製備 將10.0 mL乙醇添加至1.0 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image007
-1(2H )-酮中，且隨後混合在一起且冷卻至0℃。隨後，在將0.2 mL 37.0%鹽酸水溶液及5.0 mL乙醇混合在一起且隨後添加至反應溶液中之後，使溫度升高至室溫，且將所得混合物攪拌12小時。在冷卻至15℃之後，將混合物再混合30分鐘。將由此獲得之固體過濾，用乙醇洗滌，且隨後乾燥，藉此獲得0.57 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮鹽酸鹽之晶形A。（產率：52.3%，DSC最大峰值溫度：219.26℃）。
所獲得之晶形A之XRPD的結果展示於圖4中。
實例 4 ： 4 -[ 3 -( 3 -[( 環丙胺基 ) 甲基 ] 吖呾 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟苯甲基 ] 呔
Figure 02_image017
- 1 ( 2H )- 酮 鹽酸鹽之晶形 A 的製備 將15.0 mL乙酸乙酯添加至1.0 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮中，且隨後混合在一起且冷卻至0℃。隨後，在將0.2 mL 37.0%鹽酸水溶液及5.0 mL乙酸乙酯混合在一起且隨後添加至反應溶液中之後，使溫度升高至室溫，且將混合物攪拌12小時。在冷卻至15℃之後，將混合物再攪拌30分鐘。將由此獲得之固體過濾，用乙酸乙酯洗滌，且隨後乾燥之後，藉此獲得0.93 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮鹽酸鹽之晶形A（產率：85.3%，在10℃/分鐘之加熱速率下的DSC最大峰值溫度：222.08℃）。
所獲得之晶形A之XRPD的結果展示於圖4中。
實例 5 ： 4 -[ 3 -( 3 -[( 環丙胺基 ) 甲基 ] 吖呾 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟苯甲基 ] 呔
Figure 02_image017
- 1 ( 2H )- 酮 鹽酸鹽之晶形 A 的製備 將15.0 mL異丙醇添加至1.0 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮中，且隨後混合在一起且冷卻至0℃。隨後，在將0.2 mL 37.0%鹽酸水溶液及5.0 mL異丙醇混合在一起且隨後添加至反應溶液中之後，使溫度升高至室溫，且將混合物攪拌12小時。在冷卻至15℃之後，將混合物再混合30分鐘。將由此獲得之固體過濾，隨後用異丙醇洗滌，且隨後乾燥，藉此獲得0.96 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮鹽酸鹽晶形A（產率：88.1%，在10℃/分鐘之加熱速率下的DSC最大峰值溫度：223.81℃）。
所獲得之晶形A之XRPD的結果展示於圖4中。
實例 6 ： 4 -[ 3 -( 3 -[( 環丙胺基 ) 甲基 ] 吖呾 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟苯甲基 ] 呔
Figure 02_image015
- 1 ( 2H )- 酮 鹽酸鹽之晶形 A 的製備 將10.0 mL甲醇添加至1.0 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image007
-1(2H )-酮中，且隨後混合在一起且冷卻至0℃。隨後，在將0.2 mL 37.0%鹽酸水溶液添加至反應溶液中，且隨後向其中添加15.0 mL甲基第三丁基醚之後，使溫度升高至室溫，且將混合物攪拌12小時。在冷卻至15℃之後，將混合物再攪拌30分鐘。將由此獲得之固體過濾，隨後用丙酮洗滌，且隨後乾燥，藉此獲得0.95 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮鹽酸鹽晶形A（產率：87.2%，在10℃/分鐘之加熱速率下的DSC最大峰值溫度：225.02℃）。
所獲得之晶形A之XRPD的結果展示於圖4中。
式 1 化合物之晶形 C 的製備 實例 7 ： 4 -[ 3 -( 3 -[( 環丙胺基 ) 甲基 ] 吖呾 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟苯甲基 ] 呔
Figure 02_image017
- 1 ( 2H )- 酮 鹽酸鹽之晶形 C 的製備 將10.0 mL二氯甲烷添加至1.0 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮中，且隨後混合在一起且冷卻至0℃。隨後，於其中0.2 mL 37.0%鹽酸水溶液之後，使溫度升高至室溫，接著攪拌12小時。在冷卻至15℃之後，將混合物再攪拌30分鐘。將由此獲得之固體過濾，用丙酮洗滌，且隨後乾燥，獲得1.07 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮鹽酸鹽晶形C（產率：98.1%，在5℃/分鐘之加熱速率下的DSC最大峰值溫度：214.60℃）。
實例7之晶形C的XRPD、DSC及TGA圖分別展示於圖5、6及7中。晶形C之特徵峰的位置及其相對強度在以下表2中表示。
[表2]
峰位置 （2θ） 相對強度 （I/IO %）
3.5 100.0
7.1 28.1
12.9 47.9
21.6 45.3
24.4 69.3
25.3 70.9
實例 8 ： 4 -[ 3 -( 3 -[( 環丙胺基 ) 甲基 ] 吖呾 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟苯甲基 ] 呔
Figure 02_image017
- 1 ( 2H )- 酮 鹽酸鹽之晶形 C 的製備 將12.0 mL甲醇及6.0 mL二氯甲烷添加至1.0 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮中，且隨後混合在一起且冷卻至0℃。隨後，在將2.5 mL 1.0 M鹽酸之乙酸乙酯溶液添加至反應溶液中之後，使溫度升高至室溫，接著攪拌5小時。在冷卻至15℃之後，將混合物再攪拌30分鐘。將由此獲得之固體過濾，用甲醇洗滌，且隨後乾燥，獲得0.70 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮鹽酸鹽晶形C（產率：64.2%，在10℃/分鐘之加熱速率下的DSC最大峰值溫度：223.34℃）。
實例 9 ： 4 -[ 3 -( 3 -[( 環丙胺基 ) 甲基 ] 吖呾 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟苯甲基 ] 呔
Figure 02_image020
- 1 ( 2H )- 酮 鹽酸鹽之晶形 C 的製備 將12.0 mL甲醇及6.0 mL二氯甲烷添加至1.0 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮中，且隨後混合在一起且冷卻至0℃。隨後，在將2.5 mL 1.0 M鹽酸之乙醚溶液添加至反應溶液中之後，使溫度升高至室溫，接著攪拌5小時。在冷卻至15℃之後，將混合物再攪拌30分鐘。將由此獲得之固體過濾，用甲醇洗滌，且隨後乾燥，獲得0.68 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮鹽酸鹽晶形C（產率：62.4%，在10℃/分鐘之加熱速率下的DSC最大峰值溫度：222.36℃）。
實例 10 ： 4 -[ 3 -( 3 -[( 環丙胺基 ) 甲基 ] 吖呾 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟苯甲基 ] 呔
Figure 02_image017
- 1 ( 2H )- 酮 鹽酸鹽之晶形 C 的製備 將12.0 mL甲醇及6.0 mL二氯甲烷添加至1.0 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮中，且隨後混合在一起且冷卻至0℃。隨後，在將0.5 mL 5至6 N鹽酸之異丙醇溶液添加至反應溶液中之後，使溫度升高至室溫，接著攪拌5小時。在冷卻至15℃之後，將混合物再攪拌30分鐘。將由此獲得之固體過濾，用丙酮洗滌，且隨後乾燥，獲得0.65 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮鹽酸鹽晶形C（產率：59.6%，在10℃/分鐘之加熱速率下的DSC最大峰值溫度：222.45℃）。
實例 11 ： 4 -[ 3 -( 3 -[( 環丙胺基 ) 甲基 ] 吖呾 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟苯甲基 ] 呔
Figure 02_image017
- 1 ( 2H )- 酮 鹽酸鹽之晶形 C 的製備 將12.0 mL甲醇及6.0 mL二氯甲烷添加至1.0 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮中，且隨後混合在一起且冷卻至0℃。隨後，在將2.0 mL 1.25 M鹽酸之乙醇溶液添加至反應溶液中之後，使溫度升高至室溫，接著攪拌5小時。在冷卻至15℃之後，將混合物再攪拌30分鐘。將由此獲得之固體過濾，用丙酮洗滌，且隨後乾燥，獲得0.43 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮鹽酸鹽晶形C（產率：39.5%，在10℃/分鐘之加熱速率下的DSC最大峰值溫度：221.16℃）。
根據實例7-11證實當使用單獨的二氯甲烷或二氯甲烷與甲醇之混合物溶劑時，在任何類型的鹽酸中獲得晶形C。
式 1 化合物之非晶形式的製備 實例 12 ： 4 -[ 3 -( 3 -[( 環丙胺基 ) 甲基 ] 吖呾 - 1 - 羰基 )- 4 - 氟苯甲基 ] 呔
Figure 02_image020
- 1 ( 2H )- 酮 鹽酸鹽之非晶形式的製備 將90.0 mL甲醇添加至1.0 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image007
-1(2H )-酮鹽酸鹽中，且隨後混合在一起且濃縮。將20.0 mL丙酮快速添加至濃縮殘餘物中以產生晶體，接著濃縮。將15.0 mL正庚烷添加至濃縮殘餘物中，攪拌5分鐘且過濾，獲得0.75 g 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮鹽酸鹽非晶形式（產率：75.0%）。
所獲得之非晶形式之XRPD的結果展示於圖8中。
所獲得之非晶形式容易在儲存期間吸收水，亦即，其具有吸濕性，藉此顏色變成黃色。由此證實非晶形式不適用作醫藥物質。
實驗實例 1 ： 晶形 A 之穩定性測試 將實例1中所製備之式1化合物之晶形A在長期儲存條件（25±2℃，及相對濕度：60±5%）下儲存。在距儲存開始3個月、6個月、9個月、12個月、18個月及甚至24個月之後取出樣品，以藉由高效液相層析（HPLC）量測總雜質含量。結果展示於表3中。 [表3]晶形A之長期穩定性純度測試的結果
儲存期 初始 3個月 6個月 9個月 12個月 18個月 24個月
總雜質含量 （wt%） 0.14% 0.15% 0.16% 0.15% 0.14% 0.19% 0.20%
如此，以上結果表明式1化合物之晶形A展現在長期儲存條件下之高穩定性。因此，晶形A對於用作醫藥物質合乎需要。
一般熟習此項技術者應認識到，本發明可在不背離其精神或必要特徵的情況下以其他特定形式實施。所描述之實施例應視為在所有方面均僅為說明性而非限制性。因此，本發明之範疇由所附申請專利範圍而非由前述描述指示。出現在申請專利範圍之含義及等效性範圍內的所有變化將包涵在本發明之範疇內。
無
圖1展示實例1中所製備之4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮鹽酸鹽之晶形A的X射線粉末繞射（XRPD）圖案。
圖2為示出實例1中所製備之4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮鹽酸鹽之晶形A的差示掃描量熱法（DSC）之結果的圖。
圖3為示出實例1中所製備之4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮鹽酸鹽之晶形A的熱重分析（TGA）之結果的圖。
圖4為示出實例1至實例6中所製備之4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮鹽酸鹽之晶形A之XRPD圖案的比較圖。
圖5展示4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮鹽酸鹽之晶形C的XRPD圖案。
圖6為示出4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image007
-1(2H )-酮鹽酸鹽之晶形C的DSC之結果的圖。
圖7為示出4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image007
-1(2H )-酮鹽酸鹽之晶形C的TGA之結果的圖。
圖8展示4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
Figure 02_image002
-1(2H )-酮鹽酸鹽之非晶形式的XRPD圖案。

Claims (22)

  1. 一種式1化合物之晶形，其特徵在於展現包含處於13.7°、15.9°及24.1°之2θ±0.2°值處之峰的X射線粉末繞射（XRPD）圖案： [式1]
    Figure 03_image004
    。
  2. 如請求項1之晶形，其中該XRPD圖案包含處於三個或更多個選自由以下組成之群的2θ±0.2°值處之峰：9.1°、11.9°、13.2°、13.7°、15.9°、16.8°、18.1°、23.2°、24.1°、25.5°及26.6°。
  3. 如請求項1之晶形，其中該XRPD圖案包含處於9.1°、13.2°、13.7°、15.9°、16.8°、24.1°及26.6°之2θ±0.2°值處的峰。
  4. 如請求項1之晶形，其中該XRPD圖案包含處於9.1°、11.9°、13.2°、13.7°、15.9°、16.8°、18.1°、23.2°、24.1°、25.5°及26.6°之2θ±0.2°值處的峰。
  5. 如請求項1之晶形，其中該等峰之各2θ值具有角度變化±0.1°。
  6. 如請求項1之晶形，其具有在222±4℃之溫度處的DSC放熱峰。
  7. 如請求項1之晶形，其中該晶形在熱重分析（TGA）中具有直至100℃，4%或更小之重量損失，且在處於或高於200℃下分解。
  8. 如請求項1之晶形，其中該晶形係實質上純。
  9. 如請求項1之晶形，其中該晶形係至少95%純。
  10. 一種醫藥組合物，其包含作為活性成分之如請求項1至9中任一項之晶形，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其中該晶形佔該醫藥組合物中該式1化合物之總量的80%或更多。
  12. 如請求項10之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係用於治療癌症。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其中該癌症係由BRCA1或BRCA2基因中之基因缺陷所引起。
  14. 如請求項12之醫藥組合物，其中該癌症選自由以下組成之群：乳癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、肺癌、大腸癌、腦腫瘤、前列腺癌及尤文氏肉瘤。
  15. 一種製備如請求項1至9中任一項之晶形之方法，該方法包含以下步驟： 將4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
    Figure 03_image002
    -1(2H )-酮溶解於一或多種選自由以下組成之群的溶劑中：C1 -C3 醇、丙酮、乙酸乙酯及甲基三級丁基醚；及 添加鹽酸溶液。
  16. 一種製備如請求項1至9中任一項之晶形之方法，該方法包含以下步驟： 將4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
    Figure 03_image002
    -1(2H )-酮溶解於一或多種選自由以下組成之群的溶劑中以獲得混合物：C1 -C3 醇、丙酮、乙酸乙酯及甲基三級丁基醚； 使該混合物冷卻； 添加鹽酸溶液； 使溫度升高至約室溫，冷卻，且攪拌以獲得固體；及 過濾，洗滌，且乾燥該固體。
  17. 一種製備如請求項1至9中任一項之晶形之方法，該方法包含以下步驟： 將4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔
    Figure 03_image002
    -1(2H )-酮溶解於一或多種選自由以下組成之群的溶劑中以獲得混合物：C1 -C3 醇、丙酮、乙酸乙酯及甲基三級丁基醚； 使所形成之混合物冷卻至約0℃； 向該混合物中添加鹽酸水溶液，或鹽酸溶液與一或多種選自由以下組成之群之溶劑的混合物：C1 -C3 醇、丙酮、乙酸乙酯及甲基三級丁基醚； 使溫度升高至約室溫； 將該混合物攪拌約10至約14小時； 使該混合物冷卻至約10至約20℃； 將經冷卻之混合物攪拌約20至約60分鐘以獲得固體；及 過濾，洗滌，且乾燥該固體。
  18. 如請求項15至17中任一項之製備該晶形之方法，其中該鹽酸溶液以於水、乙酸烷基酯、烷基醚或烷基醇中之溶液的形式添加。
  19. 如請求項18之製備該晶形之方法，其中該鹽酸溶液以於水、乙酸乙酯、乙醚、異丙醇或乙醇中之溶液的形式添加。
  20. 如請求項15至19中任一項之製備該晶形之方法，其中該方法不包含濃縮步驟。
  21. 一種式1化合物之晶形，其藉由如請求項15至19中任一項之方法製備： [式1]
    Figure 03_image004
    。
  22. 一種式1化合物， [式1]
    Figure 03_image004
    其藉由不包括濃縮步驟之方法製備。
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