CN115702151A - 酞嗪酮化合物的结晶形式 - Google Patents

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CN115702151A CN202080101993.5A CN202080101993A CN115702151A CN 115702151 A CN115702151 A CN 115702151A CN 202080101993 A CN202080101993 A CN 202080101993A CN 115702151 A CN115702151 A CN 115702151A
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柳根喆
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Abstract

本说明书提供了4‑[3‑(3‑[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷‑1‑羰基)‑4‑氟苄基]酞嗪‑1(2H)‑酮盐酸盐的结晶形式、所述结晶形式的制备方法以及包括所述结晶形式的药物组合物。

Description

酞嗪酮化合物的结晶形式
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年4月21日提交的美国序列号63/013,276的优先权，所述美国序列的内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及式1的酞嗪酮(phthalazinone)化合物的结晶形式、所述酞嗪酮化合物的制备方法以及包含所述酞嗪酮化合物的药物组合物。更具体地，本发明涉及4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的结晶形式、其制备方法和包含其的药物组合物。
[式1]
Figure BDA0003993780120000011
背景技术
美国专利第9,682,973(“US'973”)号公开了作为聚(ADP-核糖)聚合酶(以下称为“PARP”)抑制剂的具有抗癌活性的式2的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮及其药学上可接受的盐：
[式2]
Figure BDA0003993780120000012
US'973中也公开了式1的化合物，所述化合物是式2化合物的盐酸盐。
US'973公开了一种由式2的化合物制备式1的盐酸盐化合物的方法。具体地，在将式2的化合物溶解在二氯甲烷中，并且然后冷却至0℃后，向其中添加1N HCl水溶液，在室温下搅拌1小时，并浓缩，以制备式1的化合物。
然而，当试图基于US'973中所公开的方法进行放大过程时，在粘性油相中获得式1的化合物，而不是结晶固体。与结晶固体相比，此类油相的纯度和稳定性较低，并且不太适合商业生产。进一步地，由于根据US'973的方法需要浓缩过程，因此此方法对于商业上大规模生产的医用药物物质可能不是优选的。
此外，US'973的制备方法使用二氯甲烷作为溶剂，即使在去除后，所述二氯甲烷也可能作为残余杂质残留。因此，由于对溶剂的严格最高要求，因此US'973的制备方法在安全性方面可能不太理想。
发明内容
【技术问题】
本发明的一个方面是提供4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的结晶形式，所述结晶形式具有提高的稳定性和纯度，并且更适合于大规模(即商业或大规模)生产。
另一方面是提供一种含有4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的结晶形式的药物组合物。
另一方面是提供一种制备4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的结晶形式的方法。
本发明的其它目的和优点将从以下的详细描述以及所附权利要求中变得显而易见。本说明书中未描述的某些内容可以由本发明的本领域或类似领域的技术人员充分认识和推断，并且因此省略其描述。
【技术解决方案】
在本发明的一个方面，提供了式1的化合物的结晶形式，其特征在于展示包括在13.7°、15.9°和24.1°的2θ±0.2°值处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图：
[式1]
Figure BDA0003993780120000021
另一方面，提供了一种药物组合物，其包括作为活性成分的式1的化合物的结晶形式和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
另一方面，提供了一种制备式1的化合物的结晶形式的方法，所述方法包括：
将4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮溶解在选自由以下组成的组的一种或多种溶剂中：C1-C3醇、丙酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚；以及
添加盐酸溶液。
根据本发明，在一实施例中，所述方法不涉及浓缩过程的使用。因此，本发明的方法对于商业大规模生产更为优选。
另一方面，提供了通过上述方法制备的式1的化合物的结晶形式。
附图说明
图1示出了实例1中所制备的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的结晶形式A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2是展示实例1中所制备的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的结晶形式A的差示扫描量热法(DSC)结果的图。
图3是展示实例1中所制备的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的结晶形式A的热重分析(TGA)结果的图。
图4是展示实例1至实例6中所制备的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的结晶形式A的XRPD图的比较图。
图5示出了4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的结晶形式C的XRPD图。
图6是展示4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的结晶形式C的DSC结果的图。
图7是展示4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的结晶形式C的TGA结果的图。
图8示出了4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的无定形形式的XRPD图。
具体实施方式
在下文中，将更详细描述地本发明。除非另有定义，否则本发明中使用的所有技术术语与本发明相关领域的技术人员通常理解的含义相同。
在本文中作为参考文档引用的所有出版物的内容均通过引用整体并入本说明书。
在本发明的一部分中所公开的描述和实施例可以应用于本发明的其它部分中的其它描述和实施例。也就是说，本发明中所公开的各种元素的所有组合均属于本发明的范围内。另外地，本发明的范围不应受限于下文所描述的具体描述。
另外，尽管在说明书中描述了优选的方法或样品，但与其类似或等效的方法或样品也在本发明的范围内。另外，术语“包括”意在具有开放式含义，并且允许包含未鉴定的另外的元素。
除非另外指明，否则如本说明书和权利要求中所使用的表示成分的量、性质(如分子量、反应条件)等的所有数字应理解为在所有情况下用术语“约”来修饰。因此，除非另有说明，否则以下说明书和权利要求书中阐述的数字特性是可以根据在本发明的实施例中寻求获得的期望性质来变化的近似值。如本文所使用的，术语“约”是指在特定值或范围的5％以内，并且更优选地在1％至2％以内。例如，“约10％”是指9.5％至10.5％，并且优选地，9.8％至10.2％。再例如，“约100℃”是指95℃至105℃，并且优选地，98℃至102℃。
除非另有说明，否则本领域技术人员应当清楚，此申请中所报道的X射线粉末衍射研究的峰值与本领域通常可观察到的实验误差有关。具体地，峰值被解释为位于本文所报道地值的±0.5°的角度变化内。优选地，峰值被解释为位于本文所报道的值的±0.2°角度变化内，更优选地，位于±0.1°角度变化内。
式1的化合物的结晶形式
本发明的一个方面提供了以下式1的化合物的结晶形式，所述结晶形式的特征在于展示出的X射线粉末衍射(XRPD)图在13.7°、15.9°和24.1°的衍射角2θ±0.2°值处包括峰。
[式1]
Figure BDA0003993780120000041
在下文中，结晶形式被称为结晶形式A。
一方面，结晶形式A可以显示出在选自由以下组成的组的三个或更多个、优选地四个或更多个2θ±0.2°值处包括峰的XRPD图：9.1°、11.9°、13.2°、13.7°、15.9°、16.8°、18.1°、23.2°、24.1°、25.5°和26.6°。
具体地，结晶形式A可以展示在9.1°、13.2°、13.7°、15.9°、16.8°、24.1°和26.6°的2θ±0.2°值处包括峰的XRPD图。
更具体地，结晶形式A可以展示在9.1°、11.9°、13.2°、13.7°、15.9°、16.8°、18.1°、23.2°、24.1°、25.5°和26.6°的2θ±0.2°值处包括峰的XRPD图。
当用Cu-Kα光源照射时，例如使用D8 Advance(德国的布鲁克ASX(Bruker ASX,Germany))分析仪，可以获得XRPD图。Cu-Kα光源可以具有
Figure BDA0003993780120000051
的波长。
这些峰可以是相对强度(I/Io)为约10％，更具体地，约15％或更高的那些峰。
在差示扫描量热法(DSC，10℃/分钟)中，结晶形式A可以具有放热峰，所述放热峰的起点为约219℃，并且其最高点为约225℃。在DSC(10℃/分钟)中，结晶形式A可以在约222±4℃处具有放热峰。
在热重分析(TGA)中，结晶形式A可以在处于至多100℃时具有4％或更少的重量损失，并且在处于或高于200℃时分解。
在本发明的另一方面，式1的化合物的结晶形式A可以是基本上纯的形式。
如本文所使用的术语“基本上纯的”意指式1的化合物的任何其它形式(其它结晶形式、无定形形式等)的纯度为至少95％，优选地纯度为97％，或者更优选地纯度为99％，其中95％纯度意指不超过5％，97％纯度意指不超过3％，并且99％纯度意指不超过1％。
在一个实施例中，式1的化合物的结晶形式A可以具有95％或更高的结晶形式纯度。
发现式1的化合物的结晶形式A具有显著改善的储存稳定性和纯度(参见实验实例1)。根据实验实例1的长期稳定性纯度测试，在25±2℃下24个月后，发现总杂质的约0.20wt％为结晶形式A。因此，式1的化合物的结晶形式A能够制备具有改善的稳定性的药物。
此外，可以将式1的化合物的结晶形式A制备成具有更高的安全性曲线。在先前制备式1的化合物的方法中，使用二氯甲烷作为溶剂。二氯甲烷毒性很大，并且被归类为2类溶剂，即根据国际协调委员会(ICH)指南Q3C[残留溶剂的杂质指南]，药物中的残留量为600ppm或更少的溶剂。然而，由于需要昂贵的处理过程，因此很难降低残留溶剂的量。因此，式1的化合物的结晶形式A在用作医用药物物质的生产方面具有更安全和更经济的优势。
制备式1的化合物的结晶形式A的方法
本发明的另一方面提供了制备式1的化合物的结晶形式A的方法。
在一个实施例中，所述方法包括以下步骤：
将4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮溶解在选自由以下组成的组的一种或多种溶剂中：C1-C3醇、丙酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚；以及
添加盐酸溶液。
在另一个实施例中，所述方法包括以下步骤：
将4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮溶解在选自由以下组成的组的一种或多种溶剂中以获得混合物：C1-C3醇、丙酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚；
冷却所述混合物；
添加盐酸溶液；
将温度升高至约室温，冷却并搅拌以获得固体；以及
过滤、洗涤并干燥所述固体。
在另一个实施例中，所述方法包括以下步骤：
(a)将4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮溶解在选自由以下组成的组的一种或多种溶剂中以获得混合物：C1-C3醇、丙酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚；
(b)将获得的混合物冷却至约0℃；
(c)向所述混合物中添加盐酸溶液，任选地，与盐酸溶液和选自由以下组成的组的一种或多种溶剂的混合物一起添加：C1-C3醇、丙酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚；
(d)将温度升高至约室温；
(e)将所述混合物搅拌约10至约14小时；
(f)将所述混合物冷却至约10℃至约20℃；
(g)将冷却的混合物搅拌约20至约60分钟以获得固体；以及
(h)过滤、洗涤并干燥所述固体。
在步骤(a)中，可以将4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮，即，式2的化合物溶解在选自由以下组成的组的一种或多种溶剂：C1-C3醇、丙酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚，并且随后根据步骤(b)冷却至约0℃，并且此后可以进行步骤(c)。溶剂可以是例如单一溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚，或其混合溶剂，例如甲醇和甲基叔丁基醚的混合溶剂。
游离碱形式的式1的化合物，即4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮，可以根据US'973中所公开的方法制备，所述US'973的公开内容通过引用整体并入本文。然而，本文所描述的实施例不限于此，并且游离碱形式的式1的化合物可以使用相关领域普通技术人员已知的任何方法制备。
在本发明的制备方法中，具体地，在步骤(c)中，盐酸溶液可以作为水、乙酸烷基酯(例如乙酸乙酯等)、烷基醚(例如二乙醚等)，或烷基醇(例如，异丙醇、乙醇等)的溶剂中的溶液添加。在一个具体实施例中，溶剂可以是水、乙酸乙酯、二乙醚、异丙醇或乙醇。更具体地，盐酸溶液可以是约30-40％，例如37.0％水溶液、1.0M乙酸乙酯溶液、1.0M二乙醚溶液、5至6N异丙醇溶液或1.25M乙醇溶液。
相对于1当量游离碱形式的式1的化合物，盐酸溶液或盐酸溶液和溶剂的混合溶液中盐酸的量可以为约1.0至约2.0当量。相对于游离碱形式的式1的化合物的重量，盐酸溶液或混合溶液的体积可以为约0.1:1至约20:1的比率(v/w)。步骤(c)中的溶剂可以是选自由以下组成的组中的一种或多种：C1-C3醇、丙酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚。
在步骤(f)中，冷却温度可以为约10℃至约20℃，并且优选地为约12℃至约17℃，更优选的为约15℃。在步骤(g)中，冷却后搅拌约20分钟至约60分钟，并且更优选为约30分钟至40分钟，可以获得固相的结晶形式A。此后，可以在步骤(h)中进行过滤、洗涤和干燥。
洗涤和干燥步骤没有具体限制。可以使用步骤(a)中使用的溶剂进行洗涤。可以使用不影响式1的化合物的结晶形式的稳定性的任何方法进行干燥，例如，在约40℃至约50℃的温度下干燥约15小时至30小时。
在使用上述溶剂以外的溶剂进行结晶的情况下，可以获得另一种结晶形式。例如，当二氯甲烷或二氯甲烷和甲醇的混合物用作溶剂时，获得式1的结晶形式C。结晶形式C可以表现出XRPD图，包括在3.5°、7.1°、12.9°、21.6°、24.4°和25.3°的衍射角(2θ)±0.2°处的峰。图5中示出了结晶形式C的PXRD图。
在另一个实例中，通过包括以下步骤的方法获得无定形形式：将式1的化合物完全溶解在过量甲醇的HCl盐中，浓缩溶剂，向残余物中快速添加丙酮以获得晶体，随后浓缩溶剂，将残余固体分散并搅拌在正庚烷中，并过滤。图8中示出了无定形形式的PXRD图。
医学用途和药物组合物
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包括作为活性成分的式1的化合物的结晶形式A和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
相对于式1的化合物的总量，药物组合物可以包括约80％或更多、优选地约90％或更多、更优选地约95％或更多、并且最优选地约99％或更多的式1的化合物的结晶形式A。剩余部分可以是式1的化合物的任何其它形式(其它可能的结晶形式、无定形形式等)。
如在US'973中所公开的，发现式1的化合物表现出PARP抑制活性并且具有抗癌活性，并且因此可以用于治疗癌症，具体地治疗由缺陷DNA损伤修复或BRCA1、BRCA2或ERG融合基因中的遗传缺陷引起的癌症。如本文所使用的，术语“遗传缺陷”可以包含但不限于基因突变或基因缺乏(缺陷)，或基因表达缺陷。
所述药物组合物可用于治疗癌症。
癌症可能是由缺陷DNA损伤修复或BRCA1、BRCA2或ERG融合基因的遗传缺陷引起的。例如，所述癌症可以选自由以下组成的组：乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌、脑肿瘤、前列腺癌和尤文氏肉瘤。具体地，癌症可以是乳腺癌或卵巢癌。
当施用于人类患者时，结晶形式A的总日剂量可以根据施用途径、施用时间、组合使用的其它化合物的类型或患者的年龄、性别、体重、状况、病史等而变化。因此，化合物的剂量可以在达到期望治疗效果而不引起有害或严重副作用的范围内确定。
药物组合物可以是口服或肠胃外剂型。
对于口服剂型，所使用的载体可以包含甜味剂、粘合剂、溶解剂、增溶剂、湿润剂、乳化剂、等渗剂、吸附剂、崩解剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、填充剂、调味剂、包衣剂等。例如，载体可以包含乳糖、磷酸氢钙、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、胶体二氧化硅、气相二氧化硅、硬脂酸镁、滑石、琼脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、氯化钙、桔子香精、草莓香精、香草香精、Opadray白(Opadray white)等。
可用的可注射载体的实例包含蒸馏水、盐水、葡萄糖溶液、假葡萄糖溶液、醇、乙二醇醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂等。
另一方面提供了一种用于预防或治疗癌症的方法，所述方法包括向需要预防或治疗癌症的个体或患者施用治疗有效量的式1的化合物的结晶形式A。
根据本发明一方面的药物组合物的上述描述本身可以应用于用于预防或治疗癌症的方法的细节。
用于预防或治疗癌症的方法中使用的剂量可以是预防或治疗的有效量。药物组合物的剂量的上述描述本身可应用于用于预防或治疗癌症的方法。
US'973中所公开的关于式1的化合物的医学用途和药物组合物的描述可以适用于根据本发明的式1的化合物的结晶形式A。
在下文中，将参照以下实例更详细地描述本发明。然而，这些实例仅用于说明目的，并且本发明并不受这些实例的限制。
分析装置和测量方法
1.X射线粉末衍射(XRPD)
使用D8 Advance(德国布鲁克ASX)分析仪，在3°2θ至50°2θ范围内对样品进行X射线粉末衍射(XRPD)分析。测量按如下进行：
阳极材料(Kα)：Cu-Kα
Figure BDA0003993780120000091
扫描范围：3°至50°
发生器设置40mA、40.0kV
扫描速度：0.5秒/步
温度：20℃
步长：0.02°2θ
旋转：未使用
2.差示扫描量热法(DSC)
差示扫描量热法(DSC)分析使用AUTO MDSC Q20/RSC40(TA仪器)在25℃至300℃的温度范围内以5℃/分钟或10℃/分的加热速率进行。称量5mg至10mg的样品，并将所述样品添加到铝制DSC风扇中，并且所述风扇用穿孔铝盖以非密封方式密封。然后，以5℃/分钟或10℃/分钟的扫描速度将样品从25℃加热至300℃，并在DSC中监测产生的热流反应。
3.热重分析(TGA)
使用TGA Q50(TA仪器)在25℃至300℃的温度范围内以10℃/分钟的加热速率进行热重分析(TGA)。
4.气相色谱法(GC)
使用安捷伦公司(Agilent)7697A顶空进样器/7890A GC化学工作站进行气相色谱法(GC)分析。
5.卡尔·费舍尔(Karl Fischer)(KF)分析
使用(i)瑞士万通公司(Metrohm)795KFT Titrino系统、795键盘、703Ti支架和(ii)Mettler Toledo V20S紧凑型KF滴定仪进行卡尔·费舍尔(KF)分析。
制备实例：式2的化合物的制备
根据包含以下所述的步骤1至5的方法制备式2的化合物，即4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮。
步骤1.3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003993780120000101
将1.0kg的3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯添加到反应器中，并向其中添加6.5kg的三氟乙醇。在0℃下添加0.3kg的环丙胺，在环境温度下搅拌1小时，随后将反应器冷却至0℃。缓慢添加0.2kg的硼氢化钠，并在环境温度下搅拌1小时，并且然后将反应器冷却至0℃。向其中缓慢添加10.0kg的水后，用6.7kg的二氯甲烷萃取反应混合物，并用6.7kg的二氯甲烷进一步萃取由此获得的水层。用15％氯化钠水溶液洗涤有机层，用0.5kg的无水硫酸镁处理，过滤，并且然后在减压下浓缩，以由此产生0.98kg的呈黄色油状形式的标题化合物(产率：80.1％)。标题化合物用于随后的过程，而无需单独的纯化过程。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.99(t,2H),3.60-3.57(m,2H),2.90(d,2H),2.66-2.62(m,1H),2.11-2.06(m,1H),1.59(br,1H),1.44(s,9H),0.46-0.42(m,2H),0.32-0.28(m,2H)
步骤2.3-([([(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基)(环丙基)氨基]甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003993780120000102
向反应器中添加4.0kg的二氯甲烷，向其中依次添加300.0g的在步骤1中制备的3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和188.4g的二异丙基乙胺，并且然后将反应器冷却至0℃。向反应器中缓慢添加377.2g的9-芴基甲氧基碳酰氯，使得反应器的内部温度不超过20℃，并将反应混合物搅拌1小时。向其中添加5.0kg的水以洗涤有机层，并用5.0kg的1N盐酸水溶液进一步洗涤有机层。用15％氯化钠水溶液进一步洗涤有机层，并用250.0g的无水硫酸镁处理，过滤，并且在减压下浓缩，以由此定量地产生576.7g的呈黄色油状形式的标题化合物。标题化合物用于随后的过程，而无需单独的纯化过程。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.72(d,2H),7.56(d,2H),7.36(t,2H),7.30-7.26(m,2H),4.52(d,2H),4.17(t,1H),3.89-3.85(m,2H),3.56(m,2H),3.30(m,2H),2.60(m,1H),2.28(m,1H),1.43(s,9H),0.61(m,2H),0.45(m,2H)
步骤3.(9H-芴-9-基)甲基(氮杂环丁烷-3-基甲基)(环丙基)氨基甲酸甲酯盐酸盐的制备
Figure BDA0003993780120000111
向反应器中添加1.0L的乙醇，向其中依次添加100.0g的在步骤2中制备的3-([([(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基)(环丙基)氨基]甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和24.8mL的浓盐酸，并且然后加热所得混合物。将反应在回流温度下进行30分钟，并且然后反应混合物在减压下浓缩。向残余物中添加170mL的乙酸乙酯和430mL的正己烷，在环境温度下搅拌过夜，过滤，并且然后在40℃下干燥，以由此产生78.2g的标题化合物(产率：91.2％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.63(br,1H),9.40(br,1H),7.75-7.70(m,2H),7.60-7.55(m,2H),7.38(t,2H),7.32-7.29(m,2H),4.52(d,2H),4.18(t,1H),3.99(m,2H),3.81(m,2H),3.44-3.28(m,2H),2.94(m,1H),2.27(m,1H),0.60-0.59(m,2H),0.43(m,2H)
步骤4.(9H-芴-9-基)甲基环丙基([1-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0003993780120000112
向反应器中添加300mL的二氯甲烷，并向其中依次添加29.8g的2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸和17.9g的1,1'-羰基二咪唑。将反应在环境温度下进行1小时，并且然后将反应器冷却至15℃。然后，向其中添加42.3g的在步骤3中制备的(9H-芴-9-基)甲基(氮杂环丁烷-3-基甲基)(环丙基)氨基甲酸甲酯盐酸盐，并向其中缓慢添加19.4g的二异丙胺。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，向其中添加300mL的水以洗涤有机层，并且然后用1N盐酸水溶液和1N碳酸钠水溶液进一步洗涤有机层。用5％氯化钠水溶液进一步洗涤有机层，用10.0g的无水硫酸镁处理，过滤，并且然后在减压下浓缩。向残余物中添加70mL的乙酸乙酯和350mL的正己烷，在环境温度下搅拌过夜，过滤，并且然后在50℃下干燥，以由此产生63.2g的标题化合物(产率：91.3％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.60(s,1H),8.26-8.24(m,1H),7.97(d,1H),7.90-7.78(m,4H),7.65-7.62(m,2H),7.48-7.28(m,7H),4.51-4.48(m,2H),4.32(s,2H),4.26-4.23(m,1H),3.97-3.86(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.30-3.25(m,2H),2.24(m,1H),1.24-1.23(m,1H),0.48(m,2H),0.38-0.35(m,2H)
步骤5.4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮的制备
Figure BDA0003993780120000121
向反应器中添加150mL的乙腈，并向其中依次添加30.0g的在步骤4中制备的(9H-芴-9-基)甲基环丙基([1-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基)氨基甲酸酯和34.5g的哌啶，并在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩后，向残余物中添加300mL的2N盐酸水溶液，搅拌1小时，并且然后通过硅藻土过滤。然后，用1N氢氧化钠溶液将滤液调节至pH 9或更高，并且通过添加300mL的二氯甲烷进行萃取。通过向其中添加300mL的二氯甲烷进一步萃取水层，并且然后将有机层与其混合，用5％氯化钠水溶液洗涤，并且然后浓缩。向残余物中添加80mL的甲醇和40mL的二氯甲烷，并且然后向其中缓慢添加150mL的丙酮。将所得固体在环境温度下搅拌过夜，过滤，并在40℃下干燥以产生17.5g的标题化合物(产率：90.1％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.62(s,1H),8.27-8.25(m,1H),7.97(d,1H),7.90-7.86(m,1H),7.84-7.79(m,1H),7.46-7.43(m,2H),7.22-7.18(m,1H),4.32(s,2H),4.04-3.56(m,4H),2.73-2.63(m,3H),2.30(br,1H),2.00-1.95(m,1H),0.33-0.12(m,4H)
式1的化合物的结晶形式A的制备
实例1：4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1 (2H)-酮盐酸盐的结晶形式A的制备
向1.0g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮中添加10.0mL的甲醇，并且混合并冷却至0℃。随后，在向其中添加0.2ml的37.0％盐酸水溶液后，将温度升至室温，并将混合物搅拌12小时。冷却至15℃后，将混合物另外搅拌30分钟。然后过滤所得固体，用甲醇洗涤，并干燥以获得0.76g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的结晶形式A(产率：69.7％，在10℃/分钟的加热速率下，DSC最高峰值温度为：222.81℃)。
获得的结晶形式A的XRPD、DSC和TGA的结果分别在图1、2和3中示出。
结晶形式A的峰的位置及其相对强度如下表所示。
[表1]
Figure BDA0003993780120000131
实例2：4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1 (2H)-酮盐酸盐的结晶形式A的制备
向1.0g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮中添加20.0mL的丙酮，并且然后混合在一起并冷却至0℃。随后，在向其中添加0.2mL的37.0％盐酸水溶液后，将温度升至室温，并将所得混合物搅拌12小时。冷却至15℃后，将混合物另外搅拌30分钟。过滤如此获得的固体，用丙酮洗涤，并且然后干燥，以由此获得0.89g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的结晶形式A。(产率：81.7％，在10℃/分钟的加热速率下，DSC最高峰值温度为：223.26℃)。
获得的结晶形式A的XRPD的结果在图4中示出。
实例3：4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1 (2H)-酮盐酸盐的结晶形式A的制备
向1.0g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮中添加10.0mL的乙醇，并且然后混合在一起并冷却至0℃。随后，在将0.2mL的37.0％盐酸水溶液和5.0mL的乙醇混合在一起，并且然后添加到反应溶液中后，将温度升至室温，并将所得混合物搅拌12小时。m冷却至15℃后，将混合物另外混合30分钟。过滤因此获得的固体，用乙醇洗涤，并且然后干燥以由此获得0.57g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的结晶形式A。(产率：52.3％，DSC最大峰值温度：219.26℃)。
获得的结晶形式A的XRPD的结果在图4中示出。
实例4：4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1 (2H)-酮盐酸盐的结晶形式A的制备
向1.0g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮中添加15.0mL的乙酸乙酯，并且然后混合在一起并冷却至0℃。随后，在将0.2mL的37.0％盐酸水溶液和5.0mL的乙酸乙酯混合在一起，并且然后添加到反应溶液中后，将温度升至室温，并将混合物搅拌12小时。冷却至15℃后，将混合物另外搅拌30分钟。在过滤因此获得的固体后，用乙酸乙酯洗涤，并且然后干燥以由此获得0.93g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的结晶形式A(产率：85.3％，在10℃/分钟的加热速率下，DSC最高峰值温度为：222.08℃)。
获得的结晶形式A的XRPD的结果在图4中示出。
实例5：4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1 (2H)-酮盐酸盐的结晶形式A的制备
向1.0g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮中添加15.0mL的异丙醇，并且然后混合在一起并冷却至0℃。随后，在将0.2mL的37.0％盐酸水溶液和5.0mL的异丙醇混合在一起，并且然后添加到反应溶液中后，将温度升至室温，并将混合物搅拌12小时。冷却至15℃后，将混合物另外混合30分钟。过滤因此获得的固体，用异丙醇洗涤，并且然后干燥以由此获得0.96g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐结晶形式A(产率：88.1％，在10℃/分钟的加热速率下，DSC最高峰值温度为：223.81℃)。
获得的结晶形式A的XRPD的结果在图4中示出。
实例6：4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1 (2H)-酮盐酸盐的结晶形式A的制备
向1.0g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮中添加10.0mL的甲醇，并且然后混合在一起并冷却至0℃。随后，在将0.2mL的37.0％盐酸水溶液添加到反应溶液中后，并且然后向其中添加15.0mL的甲基叔丁基醚，将温度升至室温，并将混合物搅拌12小时。冷却至15℃后，将混合物另外搅拌30分钟。过滤因此获得的固体，然后用丙酮洗涤，并且然后干燥以由此获得0.95g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐结晶形式A(产率：87.2％，在10℃/分钟的加热速率下，DSC最高峰值温度为：225.02℃)。
获得的结晶形式A的XRPD的结果在图4中示出。
式1的化合物的结晶形式C的制备
实例7：4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1 (2H)-酮盐酸盐的结晶形式C的制备
向1.0g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮中添加10.0mL的二氯甲烷，并且然后混合在一起并冷却至0℃。随后，在其中的0.2mL的37.0％盐酸水溶液后，将温度升至室温，随后搅拌12小时。冷却至15℃后，将混合物另外搅拌30分钟。过滤因此获得的固体，用丙酮洗涤，并且然后干燥以获得1.07g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐结晶形式C(产率：98.1％，在5℃/分钟的加热速率下，DSC最高峰值温度为：214.60℃)。
实例7的结晶形式C的XRPD图、DSC图和TGA图分别在图5、6和7中示出。结晶形式C的特征峰的位置及其相对强度下表2中呈现。
[表2]
Figure BDA0003993780120000151
实例8：4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1 (2H)-酮盐酸盐的结晶形式C的制备
向1.0g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮中添加12.0mL的甲醇和6.0mL的二氯甲烷，并且然后混合在一起并冷却至0℃。随后，在向反应溶液中添加2.5mL的含乙酸乙酯的1.0M盐酸溶液后，将温度升至室温，随后搅拌5小时。冷却至15℃后，将混合物另外搅拌30分钟。过滤因此获得的固体，用甲醇洗涤，并且然后干燥以获得0.70g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐结晶形式C(产率：64.2％，在10℃/分钟的加热速率下，DSC最高峰值温度为：223.34℃)。
实例9：4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1 (2H)-酮盐酸盐的结晶形式C的制备
向1.0g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮中添加12.0mL的甲醇和6.0mL的二氯甲烷，并且然后混合在一起并冷却至0℃。随后，在向反应溶液中添加2.5mL的含二乙醚的1.0M盐酸溶液后，将温度升至室温，随后搅拌5小时。冷却至15℃后，将混合物另外搅拌30分钟。过滤因此获得的固体，用甲醇洗涤，并且然后干燥以获得0.68g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐结晶形式C(产率：62.4％，在10℃/分钟的加热速率下，DSC最高峰值温度为：222.36℃)。
实例10：4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1 (2H)-酮盐酸盐的结晶形式C的制备
向1.0g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮中添加12.0mL的甲醇和6.0mL的二氯甲烷，并且然后混合在一起并冷却至0℃。随后，在向反应溶液中添加0.5mL的含异丙醇的5至6N盐酸溶液后，将温度升至室温，随后搅拌5小时。冷却至15℃后，将混合物另外搅拌30分钟。过滤因此获得的固体，用丙酮洗涤，并且然后干燥以获得0.65g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐结晶形式C(产率：59.6％，在10℃/分钟的加热速率下，DSC最高峰值温度为：222.45℃)。
实例11：4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1 (2H)-酮盐酸盐的结晶形式C的制备
向1.0g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮中添加12.0mL的甲醇和6.0mL的二氯甲烷，并且然后混合在一起并冷却至0℃。随后，在向反应溶液中添加2.0mL的含乙醇的1.25M盐酸溶液后，将温度升至室温，随后搅拌5小时。冷却至15℃后，将混合物另外搅拌30分钟。过滤因此获得的固体，用丙酮洗涤，并且然后干燥以获得0.43g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐结晶形式C(产率：39.5％，在10℃/分钟的加热速率下，DSC最高峰值温度为：221.16℃)。
从实例7-11证实，当在任何类型的盐酸中单独使用二氯甲烷或二氯甲烷和甲醇的混合溶剂时，获得了结晶形式C。
式1的化合物的无定形形式的制备
实例12：4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1 (2H)-酮盐酸盐的无定形形式的制备
向1.0g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐中添加90.0mL的甲醇，并且然后混合在一起并浓缩。向浓缩的残余物中快速添加20.0mL的丙酮，以产生晶体，随后浓缩。向浓缩的残余物中快速添加15.0mL的正庚烷，搅拌5分钟，并过滤以获得0.75g的4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐无定形形式(产率：75.0％)。
获得的无定形形式的XRPD的结果在图8中示出。
所获得的无定形形式在储存期间容易吸收水分，即其是吸湿性的，因此颜色变黄。因此证实了无定形形式不适合用作医用药物物质。
实验实例1：结晶形式A的稳定性测试
将实例1中制备的式1的化合物的结晶形式A在长期储存条件下储存(25±2℃，相对湿度：60±5％)。在储存开始后的3个月、6个月、9个月、12个月、18个月，并且甚至24个月后取样以通过高效液相色谱法(HPLC)测量总杂质含量。结果在表3中示出。
[表3]结晶形式A的长期稳定性纯度测试结果
Figure BDA0003993780120000171
因此，上述结果表明，式1的化合物的结晶形式A在长期储存条件下表现出高稳定性。因此，结晶形式A适合用作医用药物物质。
本领域的普通技术人员将认识到，在不偏离本发明的精神或基本特性的情况下，本发明可以以其它具体形式体现。所描述的实施例在所有方面均被认为仅仅是说明性的而非限制性的。因此，本发明的范围由所附权利要求而不是由前述说明来指示。在权利要求书的等效含义和范围内的所有变化均应涵帽盖在本发明的范围内。

Claims (22)

1.一种式1的化合物的结晶形式，所述结晶形式的特征在于展示出的X射线粉末衍射(XRPD)图在13.7°、15.9°和24.1°的2θ±0.2°值处包括峰：
[式1]
Figure FDA0003993780110000011
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述XRPD图在选自由以下组成的组的三个或更多个2θ±0.2°值处包括峰：9.1°、11.9°、13.2°、13.7°、15.9°、16.8°、18.1°、23.2°、24.1°、25.5°和26.6°。
3.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述XRPD图在9.1°、13.2°、13.7°、15.9°、16.8°、24.1°和26.6°的2θ±0.2°值处包括峰。
4.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述XRPD图在9.1°、11.9°、13.2°、13.7°、15.9°、16.8°、18.1°、23.2°、24.1°、25.5°和26.6°的2θ±0.2°值处包括峰。
5.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述峰的每个2θ值具有±0.1°的角度变化。
6.根据权利要求1所述的结晶形式，其在222±4℃的温度下具有DSC放热峰。
7.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式在热重分析(TGA)中在处于至多100℃时具有4％或更少的重量损失，并且在处于或高于200℃时分解。
8.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式是基本上纯的。
9.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式是至少95％纯的。
10.一种药物组合物，其包括作为活性成分的根据权利要求1至9中任一项所述的结晶形式和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述结晶形式占所述药物组合物中式1的化合物总量的80％或更多。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗癌症。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述癌症由BRCA1或BRCA2基因中的遗传缺陷引起。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述癌症选自由以下组成的组：乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌、脑肿瘤、前列腺癌和尤文氏肉瘤(Ewing'ssarcoma)。
15.一种制备根据权利要求1至9中任一项所述的结晶形式的方法，所述方法包括以下步骤：
将4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮溶解在选自由以下组成的组的一种或多种溶剂中：C1-C3醇、丙酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚；以及
添加盐酸溶液。
16.一种制备根据权利要求1至9中任一项所述的结晶形式的方法，所述方法包括以下步骤：
将4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮溶解在选自由以下组成的组的一种或多种溶剂中以获得混合物：C1-C3醇、丙酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚；
冷却所述混合物；
添加盐酸溶液；
将温度升高至约室温，冷却并搅拌以获得固体；以及
过滤、洗涤并干燥所述固体。
17.一种制备根据权利要求1至9中任一项所述的结晶形式的方法，所述方法包括以下步骤：
将4-[3-(3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基]酞嗪-1(2H)-酮溶解在选自由以下组成的组的一种或多种溶剂中以获得混合物：C1-C3醇、丙酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚；
将形成的混合物冷却至约0℃；
向所述混合物中添加盐酸水溶液，或盐酸溶液和选自由以下组成的组的一种或多种溶剂的混合物：C1-C3醇、丙酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚；
将温度升高至约室温；
将所述混合物搅拌约10至约14小时；
将所述混合物冷却至约10℃至约20℃；
将冷却的混合物搅拌约20至约60分钟以获得固体；以及
过滤、洗涤并干燥所述固体。
18.一种制备根据权利要求15至17中任一项所述的结晶形式的方法，其中所述盐酸溶液作为于水、乙酸烷基酯、烷基醚或烷基醇中的溶液添加。
19.一种制备根据权利要求18所述的结晶形式的方法，其中所述盐酸溶液作为于水、乙酸乙酯、二乙醚、异丙醇或乙醇中的溶液添加。
20.一种制备根据权利要求15至19中任一项所述的结晶形式的方法，其中所述方法不包括浓缩步骤。
21.一种式1的化合物的结晶形式，所述结晶形式通过根据权利要求15至19中任一项所述的方法制备：
[式1]
Figure FDA0003993780110000031
22.一种式1的化合物：
[式1]
Figure FDA0003993780110000032
其通过不包含浓缩步骤的方法制备。
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