CN102485721B - 取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的2，3-二氮杂萘酮类化合物、该类化合物及其异构体、盐、溶剂化物、化学保护的形式和前药等的制备、以及它们用于抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶活性以及和抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶活性相关的包括但不限于抗肿瘤药物用途。

Description

取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途
技术领域
本发明涉及取代的2，3-二氮杂萘酮化合物及其用途。具体地讲，本发明涉及这些化合物用于抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(通常称作PARP)的活性的用途。
背景技术
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]，也叫聚腺苷二磷酸核糖合成酶(PARS)或聚腺苷二磷酸转移酶(PADPRT)，是存在于真核细胞中的关键细胞核酶家族之一。到目前为止，已经确认的PARP细胞核酶家族成员有18个，其中含量最丰富的成员PARP-1催化了百分之九十以上的二磷酸核糖聚合作用。
在人的全身细胞中，尤其是在免疫细胞和生殖细胞中，PARP的含量是相当丰富的。很多生理过程如染色质的降解、DNA的复制、DNA的修复、基因的表达、细胞的分裂和分化以及细胞的凋亡中都涉及聚腺苷二磷酸(ADP)核糖化。PARP还在转录水平调解各种蛋白的表达，包括介导炎症的NO合成酶等。PARP作为DNA单链或双链损伤的传感器，在DNA损伤应答中起关键作用。当DNA的双链或单链由于辐射、氧化剂和烷基化药物等作用出现断裂时，PARP的活性会显著增强。一旦被激活，PARP将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)切割为烟酰胺和ADP核糖并将后者聚合到包括组蛋白、转录因子和PARP本身的核受体蛋白上，形成一个与核酸相似的高度分支的二磷酸腺苷核糖高聚体(PAR)。该具有高度负电荷的高聚体的形成，导致DNA和组蛋白之间的静电脉冲和染色质结构松弛，从而有利于染色质重组、DNA修复及转录调节的进行，造成了其它DNA修复酶如XRCC1、LIGIII的侵入，是DNA修复机制的关键步骤。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶在DNA损伤中所起的作用有着相反的两个方面：一方面，PARP是细胞存活并保持染色体稳定的一个重要因素；另一方面，PARP过度激活是导致细胞死亡的重要原因之一。产生这个矛盾的主要原因在于外界刺激(如烷基化试剂、射线、氧化等)所造成的DNA损伤程度的不同：当细胞受到轻微的损伤时，PARP被激活，修复损伤的部位；当细胞遭受较强的损伤时，PARP被大量激活，消耗大量的NAD，进而耗竭细胞中的腺苷三磷酸(ATP)，使细胞处于能量缺乏状态，细胞受到更大且不可修复的损伤，从而导致细胞坏死或凋亡。这种细胞内的自杀机制蕴涵在许多疾病的病理机制中，如中风、心肌梗死、糖尿病、糖尿病相关的心血管功能失调、休克、创伤性中枢神经系统损伤、关节炎、肠炎、过敏性脑脊髓炎和各种其他形式的炎症。
由于PARP在广泛的病理、生理条件下的作用，在过去的几十年中，有关PARP和PARP抑制剂的研究是一个热门领域，一系列动物实验也证实了抑制PARP是有效的治疗多种相关疾病的方法。最近几年，PARP抑制剂被进一步开发用于抗肿瘤领域。
化疗是治疗癌症的主要手段之一。大多化疗药物对癌细胞DNA具有破坏功能，如替莫唑胺(使DNA甲基化)和喜树碱类化合物(抑制DNA拓扑异构酶I)等。但是，由于药物所造成的癌细胞DNA损伤导致核酶PARP的大量激活，并促进了DNA的修复，从而削弱了药物对癌细胞的杀伤作用。类似地，放疗对癌细胞DNA具有破坏功能，但是放疗所造成的癌细胞DNA损伤导致核酶PARP的大量激活并促进了DNA的修复，从而削弱了放疗对癌细胞的杀伤作用。PARP抑制剂能有效地增加肿瘤细胞对放疗及细胞毒素类化疗药物的敏感性，显示PARP抑制剂有可能作为肿瘤化疗和放疗的增敏剂。近期实验还表明，有DNA修复机制缺陷的肿瘤细胞如缺少BRCA1/2基因的乳腺癌细胞等对PARP抑制剂本身也较敏感。美国《预防》杂志在2009年把使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂对抗最顽固的癌症评为2009年世界医药领域最有价值的9大突破之一。
发明概述
经过勤勉的研究，本发明人设计并合成了新型的4位取代的2，3-二氮杂萘酮化合物，并发现它们是有效的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂。
因此，本发明的一个目的是提供如下面定义的式I或II的化合物，及其异构体、盐、溶剂化物、化学保护的形式和前药。
本发明的另一个目的是提供如下面定义的式I或II的化合物，和/或其异构体、盐、溶剂化物、前药在制备用于抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)活性的药物中的用途。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，其包含至少一种有效量的如下面定义的式I或II的化合物和/或其异构体、盐、溶剂化物、前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
附图简要说明
图1显示了部分实施例化合物强化替莫唑胺抑制癌细胞生长的效应曲线。
优选实施方案的详细描述
在第一方面，本发明提供了下式I或II的化合物，其异构体、盐、溶剂化物、化学保护的形式和前药：
其中：
R1、R2、R3和R4独立地表示氢、C1-10烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、C1-20杂芳基、卤素、羟基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷氧基、氨基、氰基、硝基、-COOR、-OCOR、酰氨基、氨基甲酰基、-SR、脲基、亚磺酰基或磺酰基；A和B独立地表示C1-10亚烷基、-O-、-S-、-NR-、-NR-、单键、C3-20亚杂环基、C6-20亚芳基、C1-20亚杂芳基、-CO-、-SO-或-SO2-，并且B与R3可以连接成环；
X和Z独立地表示-CR′2-、-NR-、-O-、-S-或单键，X和Z还可以连接形成环；
Y表示C、S或SO；
R表示氢、C1-10烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、C1-20杂芳基或C1-10卤代烷基；
R′表示氢、C1-10烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、C1-20杂芳基、C1-10卤代烷基、羟基、C1-10烷氧基、氨基或羧基；
前提是-X-B-不是-O-O-或其它不稳定结构形式。
在一个实施方案中，式I或II中的X-B-Y(O)-Z-R3形成下列基团之一：
其中
m和n独立地是0-5的整数；
R5和R6独立地表示氢、C1-10烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、C1-20杂芳基、羟基、C1-10烷氧基、氨基、-COOR、-OCOR、酰氨基、氨基甲酰基、亚磺酰基或磺酰基；
R3和R7独立地表示氢、C1-10烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、C1-20杂芳基、羟基、C1-10烷氧基、氨基、卤素、氰基或-SR，其中的烷基还可以进一步被选自卤素、羟基、C1-10烷氧基、氨基、氰基、硝基、-COOR、-OCOR、酰氨基、氨基甲酰基、-SR、亚磺酰基和磺酰基的取代基取代；
R8、R9、R10和R11独立地表示氢、C1-10烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、C1-20杂芳基、卤素、羟基、C1-10烷氧基、氨基、氰基、-COOR、-OCOR、酰氨基、氨基甲酰基、亚磺酰基或磺酰基；并且
R定义如上。
在一个实施方案中，式I或II中的A表示C1-3的直链亚烷基、-NR-、-O-或-S-，其中R如上面所定义。在一个优选的实施方案中，A表示亚甲基。
在一个实施方案中，式I或II中的R1和R2独立地是氢、卤素、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基。在一个优选的实施方案中，R1和R2独立地是氢或氟。
在一个实施方案中，式I或II中的R4是氢、卤素、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷基。在一个优选的实施方案中，R4是氟。
在一个实施方案中，式I或II中的X和Z独立地表示-CR′2-、-NR-或-S-。
在一个实施方案中，在式I或II中，R3表示氢、C1-10烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、C1-20杂芳基、羟基、C1-10烷氧基、氨基、卤素、氰基或-SR，其中的烷基任选地进一步被选自卤素、羟基、C1-10烷氧基、氨基、氰基、硝基、-COOR、-OCOR、酰氨基、氨基甲酰基、-SR、亚磺酰基和磺酰基的取代基取代，并且R3任选与B连接在一起以形成环；A表示C1-3的直链亚烷基、-NR-、-O-或-S-；R1和R2独立地是氢、卤素、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基；R4是氢、卤素、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基；X和Z独立地表示-CR′2-、-NR-或-S-，并且其中R和R′如上面所定义。
在一个实施方案中，所述式I的化合物选自下组：
2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)-N-(2-(2-氧代四氢化吡咯-1-基)乙基)苯甲酰胺，
(2-(乙基-(2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯，
2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-N-(2-(2-氧代-哌啶基)乙基苯甲酰胺，
2-氟-N-甲基-5-(4-氧代--3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)-N-(2-(2氧代-哌啶基)苯甲酰胺，
N-(2-(2氧代-氮杂环庚烷-1-基)-乙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氟-5(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-N-(3-(2-氧代吡咯)-1-基丙基)苯甲酰胺，
4-(4-氟-3-(3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮，
4-(4-氟-3-(3-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮，
4-(4-氟-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基羰基)苯基甲基-酞嗪-1(2H)-酮，
N-(2-氨基-乙基)-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基苯甲酰胺，
N-(2-苯甲酰氨基-乙基)-N-乙基-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酰胺，
N-(2-(3-环戊基-脲基)-乙基)-N-乙基-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酰胺，
四氢吡咯-1-羧酸(N-2-(N-乙基-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酰氨基)-乙基)酰胺，
N-(2-(2，6-二氟苯甲酰氨基)乙基)-N-乙基-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
N-(2-环丙基羰基氨基)乙基-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
N-(2-环丙基磺酰氨基乙基)-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
N-(2-苯磺酰氨基乙基)-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
N-(2-(N-乙基-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酰氨基)乙基)烟酰胺，
N-乙基-N-(2-(3-乙基脲基)乙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
N-(3-氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
N-(3-环丙基甲酰氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
N-(3-苯甲酰氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
N-(3-(2-氟-5-((4氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-丙基)-烟酰胺，
N-(2，2-二甲基-3-苯磺酰氨基丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
N-(2，2-二甲基-3-环丙基磺酰氨基丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
N-(3-(3-乙基-脲基)-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
四氢吡咯-1-羧酸(N-(3-(2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰基)-2，2-二甲基丙基)酰胺，
N-(3-(2-氨基-乙磺酰氨基)-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
N-(4-((4-氨基环己基)甲基)环己基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
N-(4((4-环丙基甲酰氨基)环己基)甲基)环己基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(4-(4脲基-环己基)甲基)-环己基)苯甲酰胺，
2-氟-N-(4-((4-甲磺酰氨基环己基)甲基)-环己基)-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
N-(4-氨基环己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(4-脲基-环己基)苯甲酰胺，
2-氟-N-(4-甲磺酰氨基环己基)-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
2-氟-N-(4-氧代-环己基)-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-环己基氨基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯，
N-(4-(4-氨基环己基氨基)环己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
N-(4-(4-(环丙基羰基氨基)环己基氨基)环己基)-2--氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)环己基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，
2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(4-哌嗪-1-基环己基)苯甲酰胺，
(3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯，
N-(3-氨基环己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
2-氟--5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(3-脲基环己基)苯甲酰胺，
N-(3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-环己基)异烟酰胺，
N-(3-(2-环丙基甲酰氨基乙基)磺酰氨基-2，2-二甲基丙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
N-(2-((3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-2，2-二甲基丙基)氨磺酰基)乙基)吡啶-2-甲酰胺，
N-(2-((3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-2，2-二甲基丙基)氨磺酰基)乙基)异烟酰胺，
N-(2，2-二甲基-3-(2-脲基-乙磺酰氨基)-丙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
N-(2，2-二甲基-3-(2-甲磺酰氨基-乙磺酰氨基)-丙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
2-氟-N-(3-(2-异丙基氨基乙磺酰氨基)-2，2-二甲基-丙基)-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
N-(2，2-二甲基-3-(2-((4-吡啶基甲基)-氨基)-乙磺酰氨基)-丙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
4-(4-氟-3-(2-甲基-3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮，
4-(4-氟-3-(4-(2-甲氧基-苯基)-3-氧代-哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮，
4-(4-氟-3-(3-羟甲基-4-(4-羟基苯基)-5-氧代-哌嗪-1-基羰基)-苄基)酞嗪-1(2H)-酮，
4-(4-氟-3-(3-氧代-4-(2-吡啶基)-哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮，
4-(4-氟-3-((1，1-二氧代-2-苯基-1，2，5-硫杂二氮杂环己烷-5-基)羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮，和
4-(4-氟-3-((1，1-二氧代-2-(2-吡啶基)-1，2，5-硫杂二氮杂环己烷-5-基)羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮。
本发明的化合物可以通过多种方法合成。下面仅以以下代表性合成路线举例说明本发明部分化合物的合成。本领域技术人员可以类似地合成其它化合物，并且可能设计出其它合成路线。
合成路线1
如以上代表性合成路线1所示，本发明化合物的制备可以使用化合物1作为起始原料，其中R1如上面所定义。如果化合物1中的R1基团含有活泼性官能团，例如羟基和氨基，那么在将化合物1还原之前使用保护基团保护所述活泼性官能团。这样的保护基团、保护方法和之后的脱保护方法是本领域技术人员熟知的。化合物1要么是可购买的，要么是可按本质上已知的方法合成的。化合物1可以被还原剂如硼氢化钠还原，生成化合物2。化合物2可以与有机磷试剂如亚磷酸二乙酯或三苯基膦反应，生成诸如化合物3之类的中间体，该中间体可以在有机或无机碱存在下与醛化合物4反应，生成顺式和/或反式的化合物5，其中R2如上面所定义。化合物5可以与肼化合物如水合肼在加热条件下反应，生成化合物6。化合物6可以在无机碱如氢氧化钠存在下水解，形成化合物7。化合物7可以与化合物9如有机胺偶联，形成本发明的化合物8和其异构体，其中R3、B、X、Y和Z如上面所定义。化合物7与化合物9的偶联中使用的偶联剂是本领域技术人员熟知的。在一个实施方案中，所述偶联反应在EDC和HOBt存在下，在惰性溶剂如DMF中进行。
在第二方面，本发明提供了上述式I或II的化合物，其异构体、盐、溶剂化物和/或前药在制备用于抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)活性的药物中的用途。
本发明的第三方面涉及包含本发明的化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
本发明的第四方面涉及本发明的化合物在治疗人类或动物体的方法中的用途。
本发明的另一个方面提供了本发明第一方面所定义的化合物在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途：血管疾病、脓毒性休克、局部缺血性损伤、神经毒性、出血性休克、病毒感染或可以通过抑制PARP活性而缓解的疾病。
本发明的另一个方面提供了本发明第一方面所定义的化合物在制备用作癌症治疗辅助剂或用于增强电离辐射或化疗剂对肿瘤细胞的治疗效果的药物用途。
定义
在本文中使用的术语“芳香族环″是指环状的芳香族结构，即含有离域π-键的环状结构。芳香族环可以仅包含碳原子作为环原子，或者可以包含碳原子以及一个或多个杂原子如氮、氧和硫原子作为环原子。芳香族环优选含有五或六个环原子。
芳香族环可以是取代的或未取代的。如果取代基本身是芳基，则不能将该芳基认为是其所连接的芳香族环的一部分。例如，在本文中，将联苯基认为是用苯基取代的苯基(包含一个芳香族环的芳基)。类似地，将苄基苯基认为是用苄基取代的苯基(包含一个芳香族环的芳基)。
在一组优选的实施方案中，芳香族环是含有五或六个环原子的单个芳香族环，所述环原子选自碳、氮、氧和硫，并且该环是取代的或未取代的。这样的芳香族环的例子包括苯、吡嗪、吡咯、噻唑。
如果芳香族环含有六个环原子，则优选环原子中至少四个、五个或全部是碳原子，其它的环原子选自氮、氧和硫，优选氮和氧。这样的芳香族环包括无杂原子的环(苯)、含有一个氮环原子的环(吡啶)、含有两个氮环原子的环(吡嗪、嘧啶和哒嗪)、以及含有一个氧和一个氮环原子的环(噁嗪)。
如果芳香族环含有五个环原子，则优选环原子中至少三个是碳原子，剩余的环原子选自氮、氧和硫。这样的芳香族环包括含有一个氮环原子的环(吡咯)、含有两个氮环原子的环(咪唑、吡唑)、含有一个氧环原子的环(呋喃)、含有一个硫环原子的环(噻吩)、含有一个氮和一个硫环原子的环(噻唑)以及含有一个氮和一个氧环原子的环(异噁唑和噁唑)。
芳香族环可以在环上任何适当的位置含有一个或多个取代基。所述取代基选自卤素、硝基、-OR、-SR、氨基、C1-10烷基、3-20元杂环基、C1-20杂芳基和C6-20芳基，其中R表示氢、C1-10烷基、3-20元杂环基、C1-20杂芳基、C6-20芳基或C1-10卤代烷基。所述取代基中的一个或多个可以合在一起形成环。
本文中使用的术语“烷基”是指从烃化合物中除去一个氢原子所得到的一价基团，所述的烃化合物可以是脂肪族的或脂环族的，或是其组合形式，并且可以是不饱和的、部分饱和的或完全饱和的。饱和的直链C1-10烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基和正戊基(戊基)。饱和的支链C1-10烷基的例子包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和新戊基。饱和的脂环族C3-10烷基(也称作“C3-10环烷基″)的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。包括在术语“烷基”内的烷基环烷基和环烷基烷基的实例包括甲基环丙基、二甲基环丙基、甲基环丁基、二甲基环丁基、甲基环戊基、二甲基环戊基、甲基环己基、二甲基环己基、环丙基甲基和环己基甲基。含有一个或多个碳碳双键的(未取代的)不饱和C2-10烷基(也称作“C2-10链烯基)的例子包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、2-丙烯基(烯丙基，-CH2-CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、丁烯基、戊烯基和己烯基。含有一个或多个碳碳三键的(未取代的)不饱和C2-10烷基(也称作“C2-10炔基”)的例子包括但不限于乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。含有一个或多个碳碳双键的不饱和脂环族的C3-10烷基(也称作“C3-10环烯基″)的例子包括但不限于环丙烯基、环丁烯基，环戊烯基和环己烯基。环烯基烷基如环丙烯基甲基和环己烯基甲基，以及烷基环烯基也在术语“烷基”的范围内。
本文中使用的术语“杂环基”是指从非芳香族的杂环化合物的环上除去一个氢原子所得到的一价基团，所述的杂环化合物含有一个、两个或更多个环(例如螺环、稠环、桥接的环)，其中1个或多个环原子是杂原子如N，O或S。“3-20元杂环基”是指含有3-20个环原子(包括碳原子和杂原子)的杂环基。含有一个氮环原子的3-20元杂环基的例子包括但不限于那些衍生自氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烯、吡咯烷、吡咯啉、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶和二氢吡咯(吡咯啉)的基团。含有一个氧环原子的3-20元杂环基的例子包括但不限于那些衍生自氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、氧杂环戊烷(四氢呋喃)、氧杂环戊烯(二氢呋喃)、氧杂环己烷(四氢吡喃)、二氢吡喃和吡喃的基团。取代的3-20元杂环基的例子包括那些衍生自环状的糖如呋喃糖和吡喃糖，包括例如核糖、来苏糖、木糖、半乳糖、蔗糖、果糖和阿糖的基团。含有一个硫环原子的3-20元杂环基的例子包括但不限于那些衍生自硫杂环戊烷(四氢噻吩)和四氢噻喃的基团。含有两个氧环原子的3-20元杂环基的例子包括但不限于那些衍生自二噁烷如1，3-二噁烷和1，4-二噁烷的基团。含有两个氮环原子的3-20元杂环基的例子包括但不限于那些衍生自吡唑烷、吡唑啉、咪唑烷、咪唑啉和哌嗪的基团。含有一个氮环原子和一个氧环原子的3-20元杂环基的例子包括但不限于那些衍生自四氢噁唑、二氢噁唑、四氢异噁唑、二氢异噁唑、吗啉、四氢噁嗪、二氢噁嗪和噁嗪的基团。含有一个氧环原子和一个硫环原子的3-20元杂环基的例子包括但不限于那些衍生自氧硫杂环戊烷和氧硫杂环己烷的基团。含有一个氮环原子和一个硫环原子的3-20元杂环基的例子包括但不限于那些衍生自噻唑啉、噻唑烷和硫代吗啉的基团。其它的3-20元杂环基的例子包括但不限于噁二嗪。
如果3-20元杂环基被取代，则取代基在碳或氮原子(如果存在的话)上。
本文中使用的术语“芳基”是指碳环芳基，即从芳香族烃化合物的芳香族环上除去一个氢原子所得到的一价基团，所述芳香族烃化合物含有一个、两个或更多个环(例如稠环)，其中所述的环中至少一个是芳香族环。优选地，所述芳香族烃化合物的所有的环均含有5至7个环原子。C6-20芳基的例子包括但不限于那些衍生自苯、萘、蒽、菲和芘的基团。
本文中使用的术语“亚芳基”是指碳环亚芳基，即从芳香族烃化合物的芳香族环上除去两个氢原子所得到的二价基团，所述芳香族烃化合物含有一个、两个或更多个环(例如稠环)，其中所述的环中至少一个是芳香族环。优选地，所述芳香族烃化合物的所有的环均含有5至7个环原子。C6-20亚芳基的例子包括但不限于那些衍生自苯、萘、蒽、菲和芘的二价基团。
本文中使用的术语“杂芳基”是指从杂芳香族化合物的芳香族环上除去一个氢原子所得到的一价基团，所述杂芳香族化合物含有一个、两个或更多个环(例如稠环)，其中所述的环中至少一个是芳香族环。优选地，所述杂芳香族化合物的所有的环均含有5至7个环原子。所述杂芳基含有一个或多个杂原子，如氧、氮和硫。“C1-20杂芳基″是指含有1-20个环碳原子以及一个或多个环杂原子的杂芳基。优选杂芳基的所有的环均含有5至7个环原子，其中1至4个环原子是杂原子。C1-20杂芳基的例子包括但不限于衍生自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑(1，3-二唑)、吡唑(1，2-二唑)、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噁三唑、异噁嗪、噁嗪、吡啶(氮杂苯)、哒嗪(1，2-二嗪)、嘧啶(1，3-二嗪)、吡嗪(1，4-二嗪)、三嗪、四嗪和噁二嗪的那些杂芳基。杂芳基可以通过环碳原子或环氮原子结合到分子的其它部分上。包含稠合环的C1-20杂芳基的例子包括但不限于衍生自苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶、吖啶和氧杂蒽的那些杂芳基。
本文中使用的术语“亚杂芳基”是指从杂芳香族化合物的芳香族环上除去两个氢原子所得到的二价基团，所述杂芳香族化合物含有一个、两个或更多个环(例如稠环)，其中所述的环中至少一个是芳香族环。优选地，所述杂芳香族化合物的所有的环均含有5至7个环原子。所述杂芳基含有一个或多个杂原子，如氧、氮和硫。
上述的烷基、杂环基、杂芳基、芳基、亚芳基和亚杂芳基，无论是其本身还是作为其它取代基的一部分，它们均可以是未取代的，或被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、-OR、硝基、酰基、-COOR、氰基、氨基、C1-10酰氨基、氨基甲酰基、脲基、氧代、C1-10酰氧基、-SR、亚磺酰基、磺酰基、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、3-20元杂环基、C1-20杂芳基和C6-20芳基，其中R表示氢、C1-10烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、C1-20杂芳基或C1-10卤代烷基。
本文中使用的术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
本文中使用的术语“卤代烷基”是指烷基中一个或多个氢被卤素取代所产生的基团，包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟-戊基。
本文中使用的术语“酰基”具有本领域技术人员已知的常规的含义。优选地，本文中使用的术语“酰基”是指基团-C(＝O)R，其中R定义如上，更优选R是C1-10烷基。酰基的例子包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲酰基。
本文中使用的术语“氨基甲酰基”是指基团-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2彼此独立地是氢、C1-10烷基、3-20元杂环基、C1-20杂芳基或C6-20芳基，优选H或C1-10烷基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子合在一起形成具有4至8个环原子的杂环。
本文中使用的术语“氨基”是指基团-NR1R2，其中R1和R2彼此独立地是氢、C1-10烷基、3-20元杂环基、C1-20杂芳基或C6-20芳基，优选H或C1-10烷基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子合在一起形成具有4至8个环原子的杂环。氨基的例子包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHPh、1-氮杂环丙基、1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-全氢二氮杂环庚三烯基、4-吗啉基和4-硫代吗啉基。环状氨基可以在其环上被诸如-COOR、-OCOR和酰基之类的取代基所取代，其中R定义如上。
本文中使用的术语“酰氨基”是指基团-NR1C(＝O)R2，其中R1和R2彼此独立地是氢、C1-10烷基、3-20元杂环基、C1-20杂芳基或C6-20芳基，优选H或C1-10烷基。酰氨基的例子包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。
本文中使用的术语“脲基”是指基团-NR1C(＝O)NR3R4，其中R1是氢、C1-10烷基、3-20元杂环基、C1-20杂芳基或C6-20芳基，优选H或C1-10烷基，最优选H；R3和R4彼此独立地是氢、C1-10烷基、3-20元杂环基、C1-20杂芳基或C6-20芳基，优选H或C1-10烷基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子合在一起形成具有4至8个环原子的杂环。脲基的例子包括但不限于-NHC(＝O)NHCH3、-NHC(＝O)NHCH2CH3和-NHC(＝O)NHPh。
本文中使用的术语“酰氧基”是指基团-OC(＝O)R，其中R是氢、C1-10烷基、3-20元杂环基、C1-20杂芳基或C6-20芳基，优选氢或C1-10烷基。酰氧基的例子包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph、-OC(＝O)C6H4F和-OC(＝O)CH2Ph。
本文中使用的术语“亚磺酰基”是指基团-S(＝O)R，其中R是C1-10烷基、3-20元杂环基、C1-20杂芳基或C6-20芳基，优选C1-10烷基。亚磺酰基的例子包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。
本文中使用的术语“磺酰基”是指基团-S(＝O)2R，其中R是C1-10烷基、3-20元杂环基、C1-20杂芳基或C6-20芳基，优选C1-10烷基。磺酰基的例子包括但不限于-S(＝O)2CH3(甲磺酰基)、-S(＝O)2CF3、-S(＝O)2CH2CH3和4-甲基苯磺酰基(甲苯磺酰基)。
本发明的某些化合物可能以一种或多种特殊的几何学异构体、光学异构体、对映体、非对映体、差向异构体、立体异构体、互变异构体、构象或端基异构体的形式存在，包括但不限于顺式-和反式-形式；E-和Z-形式；c-、t-和r-形式；内型和外型形式；R-、S-和内消旋型形式；D-和L-形式；(+)-和(-)-形式；酮、烯醇和烯醇化物形式；顺错和反错形式；α-和β-形式；轴向和平伏形式；船式、椅式、扭型、信封型和半椅式形式及其组合。应该注意，除了以下所述的互变异构体形式外，本文中所用的术语“异构体”不包括结构性(或组成)异构体(也就是原子之间的连接不同、而不仅仅是原子的空间位置不同的异构体)。例如，所指的甲氧基-OCH3不能解释成其结构性异构体羟基甲基-CH2OH。类似地，所指的邻氯苯基不能解释成其结构性异构体间氯苯基。但是，所指的一类结构则可以包括在该类型内的结构性异构体形式(例如C3烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-和叔丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-和对-甲氧基苯基)。以上的排除不涉及互变异构体形式，例如下面的互变异构体对：酮/烯醇、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮基和硝基/酸式硝基。具有一个或多个同位素取代的化合物也包括在术语“异构体”内。例如，H可以是任何的同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何的同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任何的同位素形式，包括16O和18O。除非另有说明，化合物的“异构体”包括所有这样的异构体形式，包括(全部或部分地)外消旋的形式及其其它的混合物。所述异构体形式的制备(例如非对称合成)和分离方法(例如分级结晶和色谱方法)是本领域公知的，或者很容易按照公知方式通过对本文所描述的方法或已知方法进行适应性修改而得到。
如果化合物是结晶形式，它可以以多种不同的多晶型存在。这样的各种多晶型都包括在本发明的范围内。
在一个实施方案中，本发明的化合物以可药用盐的形式使用。可药用盐的例子记载于Berge等人，1977，“可药用盐”，J.Pharm.Sci.，66卷，1-19页。例如，如果化合物是阴离子型的，或者含有可以形成阴离子的官能团(例如-COOH)，则可以与适当的阳离子形成盐。适当的无机阳离子的例子包括但不限于：碱金属离子，如Na+和K+；碱土金属阳离子，如Ca2+和Mg2+；和其它的阳离子，如Al3+。适当的有机阳离子的例子包括但不限于铵离子(即NH4 +)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。适当的取代的铵离子的例子包括但不限于衍生自如下物质的铵离子：乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄基胺、苯基苄基胺、胆碱、葡甲胺、氨丁三醇以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常用的季铵离子的例子是N(CH3)4 +。如果化合物是阳离子型的，或者含有可以形成阳离子的官能团(例如-NH2)，则可以与适当的阴离子形成盐。适当的无机阴离子的例子包括但不限于衍生自如下无机酸的阴离子：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。适当的有机阴离子的例子包括但不限于衍生自如下有机酸的阴离子：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、棕榈酸、乳酸、苹果酸、扑酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、天门冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸和戊酸。适当的高分子阴离子的例子包括但不限于衍生自如下高分子酸的阴离子：鞣酸、羧甲基纤维素。
在一个实施方案中，本发明的化合物以溶剂化物的形式存在。本文中所用的术语“溶剂化物″具有常规的意义，是指溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物通常被称作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
在一个实施方案中，本发明的化合物以化学保护的形式存在。本文中所用的术语“化学保护的形式”是指化合物中的一个或多个反应性官能团被保护以防止发生不需要的化学反应形式的化合物，也就是被保护或保护基(也称作被掩蔽的或掩蔽基团，或被封闭的或封闭基团)形式的化合物。通过保护反应性官能团可以进行涉及其它未保护的反应性官能团的反应而不会影响被保护的基团。保护基通常在随后的步骤中除去，而基本上不会影响分子的剩余部分。参见例如ProtectiveGroupsinorganicsynthesis(T.Green和P.Wuts，Wiley，1991)。例如，羟基可以以醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)例如叔丁基醚、苄基醚、二苯甲基醚、三苯甲基醚、三甲基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚或乙酸酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)的形式进行保护。例如，醛基或酮基可以分别以缩醛或缩酮的形式进行保护，其中通过与例如伯醇反应将羰基(＞C＝O)转化成二醚(＞C(OR)2)。通过在酸存在下用大大过量的水水解可以很容易地再生醛基和酮基。例如，胺基团可以以例如酰胺或氨基甲酸乙酯的形式进行保护，例如以乙酰胺(-NHCO-CH3)、苄氧基甲酰胺(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)、叔丁氧基甲酰胺(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)、9-芴基甲氧基甲酰胺(-NH-Fmoc)的形式进行保护。
在一个实施方案中，本发明的化合物以前药的形式存在。本文中所用的术语“前药”是指当进行代谢(例如在体内)时能生成所需的活性化合物的化合物。前药通常是无活性的，或者其活性小于活性化合物，但却具有有利的操作、给药或代谢特性。例如，某些前药是活性化合物的酯(例如生理上可接受的代谢不稳定的酯)。在代谢过程中，酯基(-C(＝O)OR)裂解生成活性药物。所述的酯可以通过例如将母体化合物中的任何一个羧酸基团(-C(＝O)OH)进行酯化而形成，如需要，可先将母体化合物中存在的任何其它反应性基团进行保护，然后再根据需要脱保护。所述代谢不稳定的酯的例子包括但不限于其中R是C1-10烷基(例如-Me、-Et)的酯类。其它适宜的前药形式包括膦酸酯和羟乙酸酯。可以通过使含羟基的化合物与氯代二苄基亚磷酸酯反应，然后氢化形成膦酸酯基团-O-P(＝O(OH)2，来将该化合物制成膦酸酯前药。该基团在代谢过程中可以在磷酸酯酶作用下水解，生成含有羟基的活性药物。另外，一些前药可通过酶催化活化生成活性化合物，或是生成可通过进一步的化学反应产生活性化合物的化合物。例如，前药可以是糖衍生物或其它的糖苷结合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。
首字母缩拼词：为了方便，在本文中许多化学基团用公知的缩写词表示，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、异丙基(iPr)、正丁基(nBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、环己基(cHex)、苯基(Ph)、联苯基(biPh)、苄基(Bn)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)和乙酰基(Ac)。为了方便，在本文中许多化合物用公知的缩写词表示，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(i-PrOH)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(DCM)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和二甲基亚砜(DMSO)。
化合物用途
上述本发明的化合物，包括具有固有活性的化合物(药物)以及该化合物的前药或代谢物，可在体内尤其是在肿瘤组织内抑制PARP活性。
在后面的实施例中记载了可以方便地评价化合物对PARP活性的抑制作用的试验。
本发明还提供了抑制细胞内PARP活性的方法，该方法包括将所述细胞与有效量的活性化合物(优选以药物组合物的形式)接触。所述的方法可以在体外尤其是在体内进行。例如，可以使细胞样品在体外生长然后接种于动物体内，在该种细胞长成肿瘤组织以后，将活性化合物给药动物体内与所述细胞接触，然后观察化合物对这些细胞的效果。作为“效果″的例子，可以测定某一时间内抑制PARP活性的产物-PAR的形成，也可以测定某一时间内完成的DNA修复的量。当发现活性化合物对细胞产生影响时，可将其在对携带有相同细胞类型的患者进行治疗的方法中用作活性化合物的效力的预后或诊断的标志。
在本文中，在治疗病症时所用的术语“治疗”通常是指对人或动物的治疗(例如在兽医应用中)，在治疗中可以达到所需要的治疗效果，例如，抑制病症的进展，包括减缓病症进展的速率、中断病症的进展、缓解病症和治愈病症。也包括诸如预防性措施之类的治疗(即预防)。
本文所用的术语“辅助剂″或“增敏剂”或“联合用药”涉及将活性化合物与已知的治疗方法结合使用。所述方法包括用于治疗不同癌症类型的药物的细胞毒方案和/或电离辐射。
给药
可将活性化合物或前药，或含有活性化合物或前药的药物组合物以任何常规的途径对个体给药，无论是全身性/外周给药还是在所需的作用位点给药，包括但不限于，口服(例如吞服)；局部给药(包括例如经皮、鼻内、眼部、口腔和舌下)；肺部给药(例如通过吸入或吹入疗法，使用例如气雾剂、通过例如口腔或鼻给药)；直肠给药；阴道给药；胃肠外给药，例如通过注射，包括皮下、真皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊髓内、囊内、囊下、眼窝内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内注射；通过例如皮下或肌肉内植入药物储库进行给药。
所针对个体可以是真核生物、动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿类动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、灵长类动物、类人猿(例如猴子或猿)、猴子(例如小猿、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。
制剂
虽然可以将活性化合物或前药单独给药，但是优选以药物组合物(例如制剂)的形式给药。所述药物组合物包含至少一种本发明的化合物以及一种或多种可药用载体、辅剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员公知的其它物质，以及任选的其它治疗性或预防性试剂。
因此，本发明还提供了如上所定义的药物组合物，以及制备药物组合物的方法，该方法包括将至少一种本发明的化合物与一种或多种可药用载体、赋形剂、缓冲剂、辅剂、稳定剂或本文中所述的其它物质相混合。
本文中所用的术语“可药用的″是指在合理的医学判定的范围内，适于同个体(例如人类)的组织接触而没有过量的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症并具有合理的利/害比的化合物、物质、组合物和/或剂量形式。所有的载体、赋形剂等在与制剂的其它成分相容的意义上也必须是“可接受的″。
适当的载体、赋形剂等可以参见标准的药学教科书例如：Remington’sPharmaceuticalSciences，第18版，Mack。PublishingCompany，Easton，Pa.，1990。
制剂可方便地以单位剂量形式提供，并可通过制药领域内的任何公知的方法制备。该方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体进行混合的步骤。通常，所述制剂通过将活性成分与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀、紧密地混合进行制备，然后，如果需要的话，成型成产品。
制剂可以是液体、溶液、混悬液、乳液、酏剂、糖浆剂、片剂、锭剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、安瓿、栓剂、子宫套、软膏剂、凝胶、糊剂、霜剂、喷雾剂、烟雾剂、泡沫、洗剂、油类、大丸剂、药糖剂或气雾剂的形式。
适于口服(例如通过吞服)给药的制剂可以呈含有预定量活性成分的不连续的单位诸如胶囊剂、扁囊剂或片剂的形式；呈粉末或颗粒剂的形式；呈在水性或非水性液体中的溶液或混悬液的形式；或呈水包油液体乳液或油包水液体乳液的形式；呈大丸剂、药糖剂或糊剂的形式。
片剂可以通过常规方法例如压制或模压的方法制备，可任选地含有一种或多种辅助成分。压缩片剂可以通过在适当的机器中将自由流动形式的活性成分诸如粉末或颗粒压缩制得，所述活性成分可任选地与一种或多种粘合剂(例如聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨醇、西黄蓍胶、羟丙甲基纤维素)、填充剂或稀释剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅)、崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠、交联的聚维酮、交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯)混合。模压片剂可通过在适当的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物制得。可任选地对片剂进行包衣或刻痕，并可将片剂制成能够缓释或控释其中所含的活性成分的形式，例如用不同比例的羟丙甲基纤维素来提供所需的释放特性。可任选地对片剂进行肠溶包衣，以便能够在肠道而不是胃中释放。
适于局部给药(例如经皮、鼻内、眼、口腔和舌下)的制剂可以配制成软膏剂、霜剂、混悬液、洗剂、散剂、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油的形式。或者，制剂可以包括贴剂或敷料，诸如用活性成分以及任选的一种或多种赋形剂或稀释剂浸渍的绷带或粘性硬膏剂。
适于在口腔内局部给药的制剂包括：在矫味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中包含活性成分的锭剂；在惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的含片以及在适当的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
适于对眼局部给药的制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或悬浮在适当的载体、特别是含水溶剂中。
其中载体是固体的适于鼻内给药的制剂包括粒径，例如约为20至约500微米的粗粉末，该制剂以经鼻吸入的方式给药，即，通过鼻腔从靠近鼻子的含有粉末的容器迅速吸入。其中载体是液体的用于以例如鼻喷雾剂、滴鼻剂或通过雾化器以气雾剂的形式给药的适宜制剂包括活性成分的水溶液或油溶液。
适于通过吸入法给药的制剂包括从加压的包装产生的气雾剂，所述加压包装使用适宜的抛射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体。
适于经皮局部给药的制剂包括软膏剂、霜剂和乳剂。当配制成软膏剂时，活性成分可任选地和石蜡或可与水混溶的软膏基质一起使用。或者，可用水包油霜剂基质将活性成分配制成霜剂。如果需要，霜剂基质的水相可以包含例如至少约30％w/w的多羟基醇，即含有两个或多个羟基的醇，如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂优选包含能增强活性成分通过皮肤或其它患病区域的吸收或渗透的化合物。该皮肤渗透增强剂的例子包括二甲亚砜和相关的类似物。
当配制成局部制剂时，油相可任选地仅包含乳化剂或者可以包含至少一种乳化剂与脂肪和/或油的混合物。优选同时含有亲水性乳化剂和亲脂性乳化剂，所述亲脂性乳化剂起稳定剂的作用。还优选同时含有油和脂肪。含或不含稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，该蜡同油和/或脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，该基质构成霜剂制剂的油分散相。
适宜的乳化剂和乳化稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡/硬脂醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠。对于制剂中适宜的油或脂肪的选择是基于获得所需的美学特性，因为活性成分在大部分可用于药用乳剂的油中的溶解度非常低。因此，霜剂应优选是不油腻、不着色并且可以洗掉的产品，并具有适当的稠度以防止从药管或其它容器中漏出。可以使用直链或支链、一元或二元的烷基酯，例如二异己二酸酯(diisoadioate)、硬脂酸异鲸蜡醇酯、椰子脂酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或称为CrodamolCAP的支链酯的混合物，最后三种是优选的酯。这些物质可以单独使用或根据所需的性质组合使用。或者，可以使用高熔点的液体例如白凡士林和/或液体石蜡或其它矿物油。
适于直肠给药的制剂可以是用适宜的基质制成的栓剂的形式，所述基质包括例如可可脂水杨酸酯。
适于阴道给药的制剂可以是含有活性成分以及本领域已知的适宜载体的子宫套、棉球、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式。
适于胃肠外给药(例如通过注射，包括皮肤、皮下、肌肉内、静脉内和真皮内)的制剂包括：含水和非水的等渗、无热源、无菌的注射溶液，其可含有抗氧剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂和可以使制剂与准备接受该制剂的个体的血液等渗的溶质；以及含水和非水的无菌混悬液，其可含有助悬剂和增稠剂，以及脂质体或其它旨在使化合物靶向于血液成分或一个或多个器官的微颗粒系统。适用于所述制剂的适宜等渗赋形剂的例子包括氯化钠注射液、林格溶液或加有乳酸盐的林格溶液。制剂可以存在于单剂量或多剂量的密封容器例如安瓿和小药瓶中，并可以在冷冻干燥条件下存放，其仅需在临用前加入无菌的液体载体例如注射用水即可。现场制备的注射溶液和混悬液可以由无茵的粉末、颗粒和片剂制得。制剂可以是脂质体或其它旨在使活性化合物靶向于血液成分或一个或多个器官的微颗粒系统的形式。
剂量
可以理解，本发明化合物以及含有本发明化合物的组合物的适宜剂量在不同患者之间或有所不同。最佳剂量的确定通常涉及平衡本发明治疗方法的治疗益处与危险性或有害副作用的水平。选择的剂量水平取决于各种因素，包括但不仅限于，具体化合物的活性，给药途径，给药时间，化合物的排泄速率，治疗的持续时间，联合使用的其它药物、化合物和/或材料，患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况以及先前的用药史。化合物的用量以及给药途径最终应由医生决定，但通常，所述剂量应能够在作用位点产生可以达到所需效果而不会引起明显有害或不利的副作用的局部浓度。
在整个治疗过程中，体内给药可以以单次给药、连续或间歇给药(例如以分割的剂量以适宜的间隔给药)的方式来进行。测定最有效的给药方式和剂量的方法是本领域技术人员公知的，并随着治疗所用的制剂、治疗的目的、所治疗的靶细胞以及所治疗的个体而改变。可以进行单次或多次给药，剂量水平和模式由主治医师进行选择。
通常，活性化合物的适宜剂量为每天每公斤患者体重约100微克至约500毫克。当活性化合物是盐、酯、前药等时，给药量根据母体化合物来计算，从而使所用的实际重量成比例地增加。
实施例
实施例1
2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)-N-(2-(2-氧代四氢化吡咯-1-基)乙基)苯甲酰胺
实施例1A
(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃基)膦酸二甲酯
在1L的梨形烧瓶中加入500mL无水甲醇，冰浴条件下缓慢加入钠块(11.5g，0.5mol)，待其完全消失后，加入亚磷酸二乙酯(46mL，0.5mol)。混合物搅拌0.5小时后，加入邻羧基苯甲醛(52.5g，0.35mol)，而后升至室温搅拌1小时。然后向此反应物中加入甲磺酸(36mL，0.55mol)，室温搅拌2小时后蒸出溶剂，残留物使用400mL二氯甲烷和200mL水分溶。有机相顺序用饱和碳酸钠、饱和氯化钠洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，过滤。蒸出溶剂后残留物用二氯甲烷和乙醚的混合溶剂重结晶得白色固体64.25g，收率：75.8％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.60(d，J＝10.6Hz，3H)；3.94(d，J＝10.8Hz，3H)；5.73(d，J＝10.9Hz，1H)；7.61(t，J＝7.0Hz，1H)；7.73-7.79(m，2H)；7.96(d，J＝10.9Hz，1H).
实施例1B
2-氟-5-甲酰基-苯甲氰
在1L圆底烧瓶中置入3-溴-4-氟-苯甲醛(100g，0.49mol)，用400毫升NMP溶解，而后加入氰化亚铜(50.6g，0.56mol)，该反应物加热至170℃搅拌过夜。冷却至室温后加入适量的硅藻土搅拌，过滤。滤液使用400毫升水和500毫升乙酸乙酯分溶，有机相水洗两次后用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂。残留物用石油醚、乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得淡黄色固体55.95g。收率：76.1％。MS(ESI)：150(M+1，100％)。
实施例1C
(Z)-2-氟-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲氰
2-氟-5-甲酰基-苯甲氰(18g，0.12mol)用50ml四氢呋喃溶解，而后加入(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃基)膦酸二甲酯(30g，0.12mol)，反应温度保持低于5℃下加入12毫升三乙胺。而后升至室温并搅拌1小时，蒸出有机溶剂，残留物使用石油醚、乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得白色固体28.9g，收率：90.8％。MS(ESI)：266(M+1，100％)；267(M+2，30％)。
实施例1D
2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲氰
在1升圆底烧瓶中加入(Z)-2-氟-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲氰(11克，4毫摩尔)和水合肼(5克，100毫摩尔)，用四氢呋喃(500毫升)溶解，混合物在室温下搅拌3小时。点板检测反应完全，混合物浓缩后，加入甲醇并搅拌，过滤干燥得到目标化合物11克。产率：40.0％。MS(ESI)：280(M+1，100％).
实施例1E
2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酸
将10克(Z)-2-氟-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲氰置入200毫升水中，加入7.1克氢氧化钠。90℃搅拌3小时，冷却后用盐酸调节pH至4。过滤、水洗、干燥，得粉红色固体9.8g。收率：87.1％。MS(ESI)：299(M+1，100％)；300(M+2，30％).
实施例1F
2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)-N-(2-(2-氧代四氢化吡咯-1-基)乙基)苯甲酰胺
在25毫升圆底烧瓶中置入2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酸(100毫克，0.335毫摩尔)，用4毫升DMF溶解，然后依次加入1-(2-氨乙基)四氢吡咯-2-酮(83毫克，0.503毫摩尔)，三乙胺(0.164毫升，1.173毫摩尔)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC，96毫克，0.503毫摩尔)和1-羟基苯并三氮唑(HOBt，77毫克，0.503毫摩尔)。该混合物室温搅拌过夜，而后使用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液萃取分层，有机相用盐水洗涤一次、浓缩。残留物用柱层析纯化，用15％甲醇/二氯甲烷的混合溶剂作为展开剂淋洗，得目标化合物44毫克，收率：31％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.95-2.05(m，2H)，2.30(t，J＝8.2Hz，2H)，3.46-3.50(m，2H)，3.52-3.56(m，4H)，4.38(s，2H)，7.14(dd，J＝10.4，8.5Hz，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.64(dd，J＝6.7，2.4Hz，1H)，7.79-7.87(m，2H)，7.91-7.94(m，1H)，8.35-8，37(m，1H)；MS(DCI)：409(M+1，100％)，426(M+18，90％).
实施例2
(2-(乙基-(2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰)氨基)乙氨基甲酸叔丁酯
实施例2A
(2-乙氨基-乙基)氨基甲酸叔丁酯
在500毫升圆底烧瓶中加入N-乙基-1，2-乙二胺(7.2g，0.08mol)，冰浴下0.5小时内滴加0.06g/ml的氯化氢甲醇溶液50ml，而后加入40mL水。分多次加入二碳酸二叔丁酯(18g，0.082mol)，室温搅拌2小时。蒸出甲醇，残留物使用乙醚萃取，水相用饱和氢氧化钠溶液调节pH至9，而后使用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥、蒸干，得白色固体8.5g。收率：61.1％。MS(ESI)：175(M+1，100％)；176(M+2，30％)。
实施例2B
(2-(乙基-(2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰)氨基)乙氨基甲酸叔丁酯
重复实施例1E，只是用(2-乙基氨基-乙基)氨基甲酸叔丁酯代替1-(2-氨乙基)四氢吡咯-2-酮，得到(2-(乙基-(2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400Hz，CD3OD)：δ0.986(t，J＝7.2Hz，3H)，1.39(s，9H)，3.04-3.10(m，2H)，3.20-3.25(m，2H)，3.55-3.58(m，2H)，4.38(s，2H)，7.12-7.17(m，1H)，7.39-7.39(m，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.81-7.89(m，3H)，7.93-7.96(m，1H)，8.35-8.38(m，1H)，LC-MS(ESI)：469(M+1，100％)，369(M-100，100％).
实施例3
2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-N-(2-(2-氧代-哌啶基)乙基苯甲酰胺
重复实施例1E，只是用1-(2-氨基-乙基)-哌啶-2-酮代替1-(2-氨乙基)四氢吡咯-2-酮，得到2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-N-(2-(2-氧代-哌啶基)乙基苯甲酰胺。产率：52.1％。1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ1.77-1.84(m，4H)，2.37(t，J＝6.0Hz，2H)，3.38(t，J＝5.6Hz，2H)，3.65(s，4H)，4.30(s，2H)，7.06(dd，J＝8.8，11.2Hz，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.48-7.51(m，1H)，7.72-7.78(m，3H)，8.05(dd，J＝2.4，7.6Hz，1H)，8.44-8.48(m，1H)，9.94(brs，1H).MS(ESI)：423(M+1，100％)。
实施例4
2-氟-N-甲基-5-(4-氧代--3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)-N-(2-(2-氧代-哌啶基)苯甲酰胺
重复实施例1E，只是用1-(2-甲氨基-乙基)哌啶-2-酮代替1-(2-氨乙基)四氢吡咯-2-酮，得到2-氟-N-甲基-5-(4-氧代--3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)-N-(2-(2氧代-哌啶基)苯甲酰胺。产率：38.9％。1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ1.69-1.82(m，4H)，2.33(t，J＝6.0Hz，2H)，2.92(s，3H)，3.42(t，J＝8.3Hz，2H)，3.66(t，J＝6.0Hz，2H)，3.74(t，J＝6.0Hz，2H)，4.26(s，2H)，7.01(t，J＝9.2Hz，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.69-7.78(m，3H)，8.45(d，J＝6.8Hz，1H)，9.99(brs，1H)，LC-MS(ESI)：437(M+1，100％).
实施例5
N-(2-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)-乙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺
重复实施例1E，只是用1-(2-氨基-乙基)氮杂环庚烷-2-酮代替1-(2-氨乙基)四氢吡咯-2-酮，得到N-(2-(2氧代-氮杂环庚烷-1-基)-乙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺。产率：57.8％。1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ1.63-1.64(m，3H)，1.68-1.71(m，3H)，2.50-2.53(m，2H)，3.40-3.42(m，2H)，3.60-3.64(m，4H)，4.28(s，2H)，7.03(dd，J＝8.4，11.2Hz，1H)，7.30-7.38(m，2H)，7.70-7.76(m，3H)，8.00(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，8.43-8.45(m，1H)，10.35(brs，1H).LC-MS(ESI)：437(M+1，100％).
实施例6
2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-N-(3-(2-氧代吡咯)-1-基丙基)苯甲酰胺
重复实施例1E，只是用1-(3-氨丙基)四氢吡咯-2-酮代替1-(2-氨乙基)四氢吡咯-2-酮，得到2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-N-(3-(2-氧代吡咯)-1-基丙基)苯甲酰胺。产率31％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.77-1.83(m，2H)；2.02-2.10(m，2H)；2.42(t，J＝7.8Hz，2H)；3.38-3.46(m，6H)；4.30(s，2H)；7.05(t，J＝10.9Hz，1H)；7.28-7.34(m，1H)；7.56-7.67(m，1H)；7.73-7.78(d，J＝5.3Hz，3H)；8.03(d，J＝7.0Hz，1H)；8.44-8.46(d，J＝7.0Hz，1H)；10.07(brs，1H)；MS(ESI)：423(M+1，100％)；424(M+2，30％).
实施例7
4-(4-氟-3-(3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮
将2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酸(100mg，0.335mmol)用20mL干燥的二氯甲烷溶解，向溶液中顺序加入1-苯基-哌嗪-2-酮(88mg，0.500mmol)，三乙胺(0.200mL，1.430mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(96mg，0.503mmol)，和1-羟基苯并三氮唑(67mg，0.438mmol)，反应物室温搅拌过夜。反应结束后，向溶液中加入适量水，分出有机相，用无水硫酸钠干燥后蒸干，残留物使用柱层析纯化，10％-15％的乙醇二氯甲烷洗脱，得目标产物110mg，产率72％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.71(s，2H)；3.84(t，J＝5.2Hz，2H)；4.19(s，2H)；4.30(s，2H)；7.08(t，J＝8.8Hz，1H)；7.28-7.45(m，7H)；7.71-7.82(m，3H)；8.46(d，J＝7.4Hz，1H)；9.98(brs，1H)；MS(ESI)：457(M+1，100％)；458(M+2，30％).
实施例8
4-(4-氟-3-(3-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮
重复实施例7，只是用1-(3-三氟甲氧基苯基)-哌嗪-2-酮代替1-苯基-哌嗪-2-酮，得到4-(4-氟-3-(3-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮。收率55％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.72(s，2H)；3.85(t，J＝5.3Hz，2H)；4.19(s，2H)；4.30(s，2H)；7.07(t，J＝8.9Hz，1H)；7.13-7.27(m，3H)；7.37-7.46(m，3H)；7.70-7.81(m，3H)；8.47(d，J＝7.5Hz，1H)；10.72(brs，1H)；MS(ESI)：541(M+1，100％)；542(M+2，25％).
实施例9
4-(4-氟-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基羰基)苯基甲基-酞嗪-1(2H)-酮
重复实施例7，只是用1-甲基-哌嗪-2-酮代替1-苯基-哌嗪-2-酮，得到4-(4-氟-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基羰基)苯基甲基-酞嗪-1(2H)-酮。产率54％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.00(s，3H)；3.45(t，J＝5.2Hz，2H)；4.00(s，2H)；4.28(s，2H)；5.29(s，2H)；7.04(t，J＝9.0Hz，1H)；7.34(s，2H)；7.72-7.79(m，3H)；8.47(d，J＝7.7Hz，1H)；10.36(brs，1H)；MS(ESI)：395(M+1，100％)；396(M+2，25％).
实施例10
N-(2-氨基-乙基)-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺
在圆底烧瓶中，将(2-(乙基-(2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(5g，10.6mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，而后加入三氟醋酸(20mL)，混合物在室温下搅拌过夜。薄层层析检测显示反应完全。将反应物浓缩，残留物用甲醇和乙醚重结晶，得到2g目标产物。产率：51.2％.1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ0.97-1.27(m，3H)，2.75-3.01(m，2H)，3.18-3.23(m，2H)，3.58-3.60(m，2H)，4.28(s，2H)，7.03(t，J＝8.8Hz，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.69-7.79(m，3H)，8.44-8.46(m，1H)，LC-MS(ESI)：369(M+1，80％)，370(M+2，100％).
实施例11
N-(2-苯甲酰氨基-乙基)-N-乙基-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酰胺
在圆底烧瓶中，将N-(2-氨基-乙基)-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(150mg，0.4mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴冷却至0℃后慢慢加入苯甲酰氯(70mg，0.5mmol)和三乙胺(0.17mL，1.2mmol)，然后混合物升至室温反应2个小时。浓缩后用柱层析纯化，得到57mg目标产物。1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ1.05(t，J＝6.0Hz，3H)，3.23-3.27(m，2H)，3.77-3.82(m，4H)，4.23(s，2H)，7.03(t，J＝8.8Hz，1H)，7.18(d，J＝4.8Hz，1H)，7.29-7.30(m，1H)，7.39-7.49(m，4H)，7.65-7.86(m，5H)，8.45-8.47(m，1H)，10.60(brs，1H)，LC-MS(ESI)：473(M+1，100％).
实施例12
N-(2-(3-环戊基-脲基)-乙基)-N-乙基-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酰胺
在圆底烧瓶中置入N-(2-氨基-乙基)-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(200mg，0.54mmol)，顺序加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(0.2mL，1.5mmol)。将混合物在搅拌下冷却至0℃后，往混合物中慢慢加入环戊基异氰酸酯(72mg，0.65mmol)，移开冰浴，混合物加热至回流过夜。反应物浓缩，残留物用柱层析纯化，得到170mg目标产物。产率：65.5％.1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ1.01(t，J＝7.2Hz，3H)，1.19-1.27(m，2H)，1.33-1.41(m，3H)，1.53-1.58(m，2H)，1.89-1.97(m，3H)，3.20(q，J＝6.8Hz，2H)，3.23-3.30(m，1H)，3.45-3.50(m，2H)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H)，4.27(s，2H)，7.02-7.06(t，J＝8.8Hz，1H)，7.23-7.25(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.69-7.80(m，4H)，8.44-8.47(m，1H)，10.39(brs，1H)，LC-MS(ESI)：480(M+1，80％).
实施例13
四氢吡咯-1-羧酸(N-2-(N-乙基-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酰氨基)-乙基)酰胺
在圆底烧瓶中置入N-(2-氨基-乙基)-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(200mg，0.54mmol)，用二氯甲烷(5mL)溶解，加入三乙胺(0.2mL，1.5mmol)后冷却至0℃。往混合物中慢慢加入四氢吡咯-1-甲酰氯(86.7mg，0.65mmol)，加完后移开冰浴，反应物加热回流过夜。反应物浓缩后用柱层析纯化，得到129mg目标产物。产率：51.3％.1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：δ0.86-0.89(m，2H)，1.01-1.23(m，3H)，1.71-1.76(m，4H)，3.11-3.16(m，4H)，3.19-3.23(m，2H)，3.40-3.42(m，2H)，4.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14(t，J＝9.2Hz，1H)，7.20(t，J＝9.2Hz，1H)，7.26-7.34(m，1H)，7.37-7.41(m，1H)，7.78-7.88(m，2H)，7.93-7.95(m，1H)，8.23-8.25(m，1H)，12.59(brs，1H)，LC-MS(ESI)：466(M+1，100％).
实施例14
N-(2-(2，6-二氟苯甲酰氨基)乙基)-N-乙基-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
在25毫升圆底烧瓶中置入N-(2-氨基-乙基)-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(150mg，0.4mmol)，而后顺序加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(0.17mL，1.2mmol)。将反应物冷却至0℃后，在搅拌下往混合物中慢慢加入2，6-二氟苯甲酰氯(86mg，0.5mmol)，然后混合物升至室温反应2个小时。反应物浓缩，残留物用柱层析纯化，得到89mg目标产物。产率：43.8％.1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ1.05(t，J＝6.8Hz，3H)，3.26-3.47(m，2H)，3.76(s，4H)，4.28(s，2H)，6.88(t，J＝8.0Hz，2H)，7.02(t，J＝8.8Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.28-7.30(m，3H)，7.73-7.74(m，3H)，8.42-8.43(m，1H)，11.22(brs，1H)。LC-MS(ESI)：509(M+1，100％).
实施例15
N-(2-环丙基羰基氨基)乙基-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
重复实施例14，只是用环丙酰氯代替2，6-二氟苯甲酰氯，得到N-(2-环丙基羰基氨基)乙基-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.66-0.71(m，2H)，0.91-0.95(m，2H)，0.96(t，J＝7.1Hz，3H)，3.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.31(s，1H)，3.56(t，J＝5.7Hz，2H)，3.69(t，J＝5.8Hz，2H)，4.30(s，1H)，7.0(t，J＝8.7Hz，1H)，7.26-7.32(m，3H)，7.72-7.75(m，4H)，8.45-8.47(m，1H)，11.74(m，1H)；MS(ESI)：437(M+1，100％)；438(M+2，25％).
实施例16
N-(2-环丙基磺酰氨基乙基)-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
重复实施例14，只是用环丙基磺酰氯代替2，6-二氟苯甲酰氯，得到N-(2-环丙基磺酰氨基乙基)-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺。产率24％。1HNMR(400MHz，CDCl3：δ1.03(t.，J＝7.2Hz3H)，1.16-1.30(m，4H)，2.44-2.48(m，1H)，3.21-3.34(m，2H)，3.45-3.50(m，2H)，3.70(m，2H)，4.28(s，1H)，7.05(t，J＝8.6Hz，1H)，7.04-7.34(m，3H)，7.73-7.78(m，3H)，8.44-8.46(m，1H)，10.32(brs，1H).MS(ESI)：473(M+1，100％)；474(M+2，30％).
实施例17
N-(2-苯磺酰氨基乙基)-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
重复实施例14，只是用苯磺酰氯代替2，6-二氟苯甲酰氯，得到N-(2-苯磺酰氨基乙基)-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺。产率67％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.01(t，J＝7.1Hz，3H)，3.22(q，J＝7.1Hz，2H)3.28(q，J＝5.7Hz，2H)，4.34(s，1H)，7.02-7.06(m，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.51(d，J＝7.7Hz，2H)，7.57(t，J＝7.3Hz，3H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.88(d，J＝7.3Hz，2H)，8.20(d，J＝7.8Hz，1H)，8.34(d，J＝7.8Hz，1H)。MS(ESI)：509(M+1，100％)；510(M+2，30％).
实施例18
N-(2-(N-乙基-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酰氨基)乙基)烟酰胺
重复实施例14，只是用烟酰氯代替2，6-二氟苯甲酰氯，得到N-(2-(N-乙基-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酰氨基)乙基)烟酰胺。产率67％。MS(ESI)：474(M+1，100％)；475(M+2，30％).
实施例19
N-乙基-N-(2-(3-乙基脲基)乙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
将N-(2-氨基-乙基)-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(184mg，0.5mmol)用20mL干燥的二氯甲烷溶解。向溶液中顺序加入三乙胺(0.08ml，1.57mmol)和异氰酸乙酯(0.6mL，0.75mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，向溶液中加入适量水，分出有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并蒸干，残留物用10％-15％的乙醇、二氯甲烷混合溶剂作为流动相柱层析分离，得目标产物89mg，产率38％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)，3.16-3.20(m，4H)，3.44(q，J＝5.9Hz，2H)，3.62(t，J＝6.5Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，1H)，7.25(d，J＝6.2Hz，1H)，7.29-7.30(m，3H)，7.71-7.74(m，3H)，8.42-8.44(m，1H)，11.62(brs，1H)。MS(ESI)：440(M+1，100％)；441(M+2，30％).
实施例20
N-(3-氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
实施例20A
N-(3-氨基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中将2，2-二甲基-1，3-丙二胺(5克，49毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(60毫升)中。将二碳酸二叔丁酯(2.1克，9.8毫摩尔)慢慢加入反应物中，室温下搅拌过夜。薄层层析检测显示反应完全。将反应物浓缩后加入水，过滤掉固体后水相用二氯甲烷萃取。有机相用食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到目标化合物1g。产率：50％。
实施例20B
(3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中顺序加入2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酸(6克，19.8毫摩尔)，N-(3-氨基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(6克，29.7毫摩尔)，三乙胺(11毫升，76毫摩尔)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(5.7克，29.7毫摩尔)，1-羟基苯并三氮唑(4克，29.7毫摩尔)和N，N-二甲基甲酰胺(150毫升)，将该混合物在室温下搅拌过夜。在混合物中加入水，溶液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。残留物用柱层析分离，得到目标化合物5克。产率：52％。MS(ESI)：483(M+1，100％)。
实施例20C
N-(3-氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
在圆底烧瓶中置入3-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(5g，10mmol)，用二氯甲烷(50mL)溶解，而后加入三氟醋酸(10mL)。将该混合物在室温下搅拌过夜、浓缩，残留物用甲醇和乙醚重结晶，得到2g目标产物。产率：52.6％.1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ0.96(s，6H)，2.60(s，2H)，3.38-3.39(m，2H)，4.30(s，2H)，7.03(dd，J＝8.8，11.6Hz，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.71-7.79(m，4H)，8.06(dd，J＝2.4，7.6Hz，1H)，8.43-8.45(m，1H)。LC-MS(ESI)：381(M-1，100％).
实施例21
N-(3-环丙基甲酰氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
在圆底烧瓶中置入N-(3-氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(150mg，0.4mmol)，用二氯甲烷(5mL)溶解，而后加入三乙胺(0.17mL，1.2mmol)。将该混合物冷却至0℃后，在搅拌下往其中慢慢加入环丙基甲酰氯(49mg，0.47mmol)，加完后混合物升至室温反应过夜。向混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取三次，有机相用食盐水洗涤、硫酸钠干燥、浓缩。残留物用柱层析纯化，得到26mg目标产物。产率：14.4％.1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ0.71-0.76(m，2H)，0.94(s，8H)，1.44-1.49(m，1H)，3.08(d，J＝6.8Hz，2H)，3.25(d，J＝6.8Hz，2H)，4.32(s，2H)，6.82(t，J＝6.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.8，11.2Hz，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.72-7.79(m，3H)，7.98-8.01(m，1H)，8.45-8.48(m，1H)，11.20(brs，1H)。LC-MS(ESI)：451(M+1，100％).
实施例22
N-(3-苯甲酰氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
重复实施例21，只是用苯甲酰氯代替环丙基甲酰氯，得到N-(3-苯甲酰氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺。产率：25.6％.1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ1.02(s，6H)，3.28(d，J＝6.4Hz，2H)，3.33(d，J＝6.4Hz，2H)，4.32(s，2H)，7.09(dd，J＝8.4，11.6Hz，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.43-7.52(m，3H)，7.65(t，J＝6.0Hz，1H)，7.74-7.78(m，3H)，7.92-7.94(m，2H)，8.05-8.08(m，1H)，8.44-8.47(m，1H)，10.30-10.35(m，1H)。LC-MS(ESI)：487(M+1，100％).
实施例23
N-(3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-丙基)-烟酰胺
重复实施例21，只是用烟酰氯代替环丙基甲酰氯，得到N-(3-(2-氟-5-((4氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-丙基)-烟酰胺。产率：26.6％.1HNMR(400Hz，CD3OD)：δ1.00(s，6H)，3.27(d，J＝6.8Hz，4H)，4.40(s，2H)，7.15-7.20(m，1H)，7.49-7.58(m，2H)，7.73(dd，J＝2.0，6.8Hz，1H)，7.79-7.88(m，2H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，8.27-8.29(m，1H)，8.34-8.36(m，1H)，8.69-8.70(m，1H)，9.02-9.03(m，1H)。LC-MS(ESI)：488(M+1，100％).
实施例24
N-(2，2-二甲基-3-苯磺酰氨基丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
将N-(3-氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(191mg，0.5mmol)溶解在20mL干燥的二氯甲烷中。向溶液中加入三乙胺(0.08ml1.57mmol)和苯磺酰氯(131mg，0.75mmol)，室温搅拌过夜。向溶液中加入适量水，分出有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。残留物通过柱层析纯化，用10％-15％的乙醇/二氯甲烷洗脱，得目标产物150mg，产率57％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.96(s，6H)；2.61-2.63(s，2H)；3.32(d，J＝6.2Hz，2H)；4.39(s，2H)；6.11-6.19(m，1H)；7.03-7.09(m，1H)；7.40-7.48(m，3H)；7.59(t，J＝8.1Hz，1H)；7.68-7.79(m，2H)；7.77-7.78(m，1H)；7.84(t，J＝2.2Hz，1H)；7.86(t，J＝8.1Hz，1H)；8.00-8.04(m，1H)；8.22(d，J＝7.4Hz，1H)。MS(ESI)：523(M+1，100％)；524(M+2，30％).
实施例25
N-(2，2-二甲基-3-环丙基磺酰氨基丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
重复实施例24，只是用环丙基磺酰氯代替苯磺酰氯，得到N-(2，2-二甲基-3-环丙基磺酰氨基丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺。产率62％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.89-0.95(m，2H)；1.00(s，6H)；1.16-1.20(m，2H)；2.36-2.40(m，1H)；2.88(d，J＝4.8Hz，2H)；3.32(d，J＝6.7Hz，2H)；4.31(s，2H)；5.74(t，J＝7.2Hz，1H)；7.00-7.03(m，1H)；7.08(q，J＝8.4Hz，1H)；7.36-7.40(m.，1H)；7.75-7.80(m，3H)；8.06(q，J＝7.3Hz，1H)；8.46(d，J＝7.4Hz，1H)；9.81(brs，1H)。MS(ESI)：487(M+1，100％)；488(M+2，30％).
实施例26
N-(3-(3-乙基-脲基)-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
将N-(3-氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(191mg，0.5mmol)溶解在20mL干燥的二氯甲烷中。向该溶液中加入三乙胺(0.08ml1.57mmol)和异氰酸乙酯(0.60mL，0.75mmol)，而后室温搅拌过夜。向溶液中加入适量水，分出有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥、蒸干。残留物通过柱层析纯化，使用10％-15％的乙醇/二氯甲烷作为流动相洗脱，得目标产物139mg，产率61％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.93(s，6H)，1.14(t，J＝7.2Hz3H)，3.02(d，J＝6.5Hz，2H)，3.17-3.26(m，4H)，4.30(s，2H)；4.60(t，J＝6.3Hz，1H)，7.03-7.08(m，1H)，7.32-7.33(m，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.74-7.75(m，3H)，7.96(d，J＝7.0Hz，1H)，8.43-8.45(d，J＝7.0Hz，1H)，10.48(brs，1H)。MS(ESI)：454(M+1，100％)；455(M+2，30％).
实施例27
四氢吡咯-1-羧酸(N-(3-(2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰基)-2，2-二甲基丙基)酰胺
将N-(3-氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(191mg，0.5mmol)溶解在20mL干燥的二氯甲烷中。向该溶液中依次加入三乙胺(0.08ml1.57mmol)和1-四氢吡咯羧酰氯(100mg，0.75mmol)，室温搅拌过夜。向溶液中加入适量水，分出有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥、蒸干。残留物通过柱层析纯化，用10％-15％的乙醇/二氯甲烷混合溶剂作为流动相，得目标产物140mg，产率64％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.94(s，6H)，1.90-1.93(m，4H)，3.06(d，J＝6.6Hz，2H)，3.26(d，J＝6.7Hz，2H)，3.39(t，J＝6.7Hz，4H)，4.29(s，2H)，5.11(t，J＝6.6Hz，1H)，7.03-7.09(m，1H)，7.74-7.76(m，1H)，7.96-7.99(m，1H)，8.44-8.46(m，1H)，9.94(brs，1H)。MS(ESI)：480(M+1，100％)；481(M+2，30％).
实施例28
N-(3-(2-氨基-乙磺酰氨基)-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
实施例28A
N-{3-(2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙磺酰氨基)-2，2-二甲基-丙基}-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
将N-(3-氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(400毫克，1毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，而后顺序加入三乙胺(0.4毫升，2.8毫摩尔)和2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙磺酰氯(371毫克，1.36毫摩尔)。允许该混合物室温反应5小时。而后向混合物中加入水并用二氯甲烷萃取，有机相用食盐水洗涤、硫酸钠干燥、浓缩。残留物使用柱层析纯化，得到250毫克目标产物。产率：40.0％。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ1.00(s，6H)，3.27(d，J＝6.8Hz，4H)，4.40(s，2H)，7.15-7.20(m，1H)，7.49-7.58(m，2H)，7.73(dd，J＝2.0，6.8Hz，1H)，7.79-7.88(m，2H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，8.27-8.29(m，1H)，8.34-8.36(m，1H)，8.69-8.70(m，1H)，9.02-9.03(m，1H)。LC-MS(ESI)：488(M+1，100％).
实施例28B
N-(3-(2-氨基-乙磺酰氨基)-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
在圆底烧瓶中顺序加入N-{3-(2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙磺酰氨基)-2，2-二甲基-丙基}-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(250mg，0.4mmol)、水合肼(0.2mL)及乙醇(10mL)，将该混合物在80℃下搅拌过夜。冷却后过滤，滤液继续浓缩至有较多固体析出时停止浓缩，过滤得到淡黄色固体66mg，产率33.7％。1HNMR(400Hz，DMSO)：δ0.83(s，6H)，2.72(s，2H)，2.85(t，J＝6.8Hz，2H)，3.03(t，J＝6.4Hz，2H)，3.09(d，J＝6.4Hz，2H)，3.39-3.46(m，2H)，4.32-4.36(m，2H)，7.18-7.23(m，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.53-7.55(m，1H)，7.79-7.90(m，2H)，7.96-7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13-8.19(m，1H)，8.23-8.26(m，1H)。LC-MS(ESI)：490(M+1，100％)，491(M+2，50％).
实施例29
N-(4-((4-氨基环己基)甲基)环己基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
实施例29A
(4-(4-氨基-环己基甲基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯
将4，4′-二氨基-二环己基甲烷(6.3g，0.03moL)溶解在50mL无水甲醇中，在20分钟内慢慢滴加浓度为0.06g/mL的氯化氢甲醇溶液18mL，室温搅拌1小时。加入20mL水，室温搅拌0.5小时后，在20分钟内慢慢滴加二碳酸二叔丁酯(9.9g，0.45mol)。室温搅拌一小时后蒸出有机溶剂，加入100毫升饱和碳酸钠溶液，而后用二氯甲烷萃取。有机相回合后用水洗涤、用无水硫酸钠干燥、蒸干，得白色固体9g，收率：96.8％。MS(ESI)：311(M+1，100％)；312(M+2，30％)。
实施例29B
4-(4-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-环己基甲基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中顺序加入(4-(4-氨基-环己基甲基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.1g，0.01mol)、2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酸(4.47g，0.15mol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.87g，0.15mol)、1-羟基苯并三氮唑(2.02g，0.15mol)、二氯甲烷(20毫升)及三乙胺(5mL)。将该混合物室温搅拌过夜，而后水洗、用无水硫酸钠干燥、蒸干。残留物通过用1∶1石油醚/乙酸乙酯混合溶剂作为流动相的柱层析纯化，得2.1g目标产物，收率35.6％。MS(ESI)：591(M+1，100％)；592(M+2，30％)。
实施例29C
N-(4-((4-氨基环己基)甲基)环己基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
将4-(4-[2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-环己基甲基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯(148mg，0.25mmol)溶解在8mL干燥的二氯甲烷中，向溶液中加入2mL三氟乙酸，室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得目标产物120mg，产率81％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.86-1.14(m，8H)，1.16-1.34(m，8H)，1.78(d，J＝9.9Hz，2H)，1.88(d，J＝11.6Hz，2H)，2.08(d，J＝8.9Hz，2H)，4.30(s，2H)，6.99-7.01(m，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.71-7.77(m，4H)，8.06-8.09(m，1H)，8.43-8.46(m，1H)。MS(ESI)：491(M+1，100％)；492(M+2，30％).
实施例30
N-(4((4-环丙基甲酰氨基)环己基)甲基)环己基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
将N-(4-((4-氨基环己基)甲基)环己基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(123mg，0.25mmol)溶解在20mL干燥的二氯甲烷中。向该溶液中加入三乙胺(0.08ml1.57mmol)和环丙基甲酰氯(39mg，0.375mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，向溶液中加入适量水，分出有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥、蒸干，残留物通过用10％-15％的乙醇/二氯甲烷混合溶剂作为流动相的柱层析分离，得目标产物100mg，产率72％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.34-0.36(m，2H)，0.59-0.61(m，2H)，0.86-1.14(m，8H)，1.16-1.34(m，8H)，1.79(d，J＝9.8Hz，2H)，1.88(d，J＝11.6Hz，2H)，2.08(d，J＝8.9Hz，2H)，4.30(s，2H)，6.99-7.01(m，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.71-7.77(m，4H)，8.06-8.09(m，1H)，8.43-8.46(m，1H)。MS(ESI)：559(M+1，100％)；560(M+2，30％).
实施例31
2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(4-(4脲基-环己基)甲基)-环己基)苯甲酰胺
将N-(4-((4-氨基环己基)甲基)环己基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(123mg，0.25mmol)溶解在20mL干燥的二氯甲烷中。向该溶液中加入三乙胺(0.08ml1.57mmol)和三甲基硅基异氰酸酯(43mg，0.375mmol)，而后室温搅拌过夜。反应结束后，向溶液中加入适量水，分出有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥、蒸干，残留物通过使用10％-15％的乙醇/二氯甲烷作为流动相的柱层析纯化，得目标产物10mg，产率26％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.14-1.31(m，8H)，1.57-1.62(m，8H)，1.69(d，J＝11.6Hz，2H)，2.02-2.09(m，2H)，4.30(s，2H)，6.99-7.07(m，1H)，7.31-7.34(m，1H)，7.68-7.82(m，4H)，8.04-8.09(m，1H)，8.43-8.44(m，1H)，10.50(brs，1H)。MS(ESI)：534(M+1，100％)；535(M+2，30％).
实施例32
2-氟-N-(4-((4-甲磺酰氨基环己基)甲基)-环己基)-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
将N-(4-((4-氨基环己基)甲基)环己基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(123mg，0.25mmol)溶剂在20mL干燥的二氯甲烷中。向该溶液中加入三乙胺(0.08ml1.57mmol)和甲磺酰氯(42mg，0.375mmol)，而后室温搅拌过夜。反应结束后，向溶液中加入适量水，分出有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥、蒸干，残留物通过使用10％-15％的乙醇/二氯甲烷作为流动相的柱层析纯化，得目标产物100mg，产率41％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21-1.24(m，8H)，1.53-1.57(m，8H)，2.78(s，3H)，2.91-2.93(m，2H)，3.25-3.28(m，2H)，3.39-3.40(m，1H)，3.57-3.59(m，1H)，4.28(s，3H)，6.95-7.04(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.71-7.73(m，4H)，8.00-8.02(m，1H)。MS(ESI)：569(M+1，100％)；570(M+2，30％).
实施例33
N-(4-氨基环己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
实施例33A
(4-氨基-环己基)氨基甲酸叔丁酯
将1，3-二氨基环己烷(2.28g，0.02moL)溶解在50mL无水甲醇中，在20分钟内慢慢滴加浓度为0.06g/mL的氯化氢甲醇溶液12mL，而后室温搅拌1小时。加入20mL水，继续室温搅拌0.5小时，然后分多份加入二碳酸二叔丁酯(6.54g，0.03mol)。将该混合物室温搅拌一小时，然后蒸去有机溶剂，加入饱和碳酸钠溶液100毫升。混合物用二氯甲烷萃取，有机相水洗、用无水硫酸钠干燥、蒸干，得白色固体3.8g，收率：88.8％。MS(ESI)：215(M+1，100％)；216(M+2，30％)
实施例33B
(4-[2-氟-5-((4-氧代-3，4二氢酞嗪-1-基)甲基)-苯甲酰氨基]-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
在100毫升圆底烧瓶中，将(4-氨基-环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.14g，0.01mol)、2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(4.47g，0.15mol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.87g，0.15mol)和1-羟基苯并三氮唑(2.02g，0.15mol)溶解在100毫升二氯甲烷中，加入5毫升三乙胺，并将得到的混合物室温搅拌过夜。反应结束后，将反应混合物水洗，浓缩。残留物通过用1∶1石油醚/乙酸乙酯作为流动相的柱层析纯化，得3.5克目标产品，收率70.8％。MS(ESI)：495(M+1，100％)；496(M+2，30％)。
实施例33C
N-(4-氨基环己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
将(4-[2-氟-5-((4-氧代-3，4二氢酞嗪-1-基)甲基)-苯甲酰氨基]-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(124mg，0.25mmol)溶解在8mL干燥的二氯甲烷中，而后加入2mL三氟乙酸，并将得到的混合物室温搅拌过夜。反应结束后，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得目标产物98mg，产率99％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.27(m，4H)，1.44(m，4H)，2.69(m，1H)，3.95(s，1H)，7.00(t，J＝10.2Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.74(d，J＝5.8Hz，3H)，8.07(t，J＝7.4Hz，1H)，8.45(d，J＝7.6Hz，1H)。MS(ESI)：395(M+1，100％)；396(M+2，30％).
实施例34
2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(4-脲基-环己基)苯甲酰胺
在圆底烧瓶中，将N-(4-氨基环己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(160mg，0.4mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中。加入三乙胺(0.2mL)，并将得到的混合物用冰浴冷却至0℃。往混合物中慢慢加入三甲基硅基异氰酸酯(69mg，0.6mmol)，然后将混合物升至室温反应过夜。向混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取三次，有机相用食盐水洗涤、硫酸钠干燥、浓缩。残留物用柱层析纯化，得到28mg目标产物。产率：16.0％。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：δ1.08-1.34(m，4H)，1.80(d，J＝10.4Hz，2H)，3.60-3.68(m，2H)，4.29(s，2H)，5.31(s，2H)，6.72-6.86(m，2H)，7.13-7.21(m，1H)，7.38-7.47(m，2H)，7.78-7.98(m，3H)，8.11-8.13(m，1H)，8.23(d，J＝7.6Hz，1H)，8.53-8.55(m，1H)，12.58-12.59(m，1H)。LC-MS(ESI)：438(M+1，100％).
实施例35
2-氟-N-(4-甲磺酰氨基环己基)-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
将N-(4-氨基环己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(99mg，0.25mmol)溶解在20mL干燥的二氯甲烷中。向溶液中加入三乙胺(0.08ml1.57mmol)和甲磺酰氯(42mg，0.375mmol)，并将得到的混合物室温搅拌过夜。反应结束后，向溶液中加入适量水，分出有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥、蒸干，残留物通过用10％-15％的乙醇/二氯甲烷作为流动相的柱层析纯化，得目标产物100mg，产率84％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.22(m，2H)，1.38-1.42(m，6H)，2.83(m，1H)，2.99(s，3H)，4.14(s，1H)，4.31(s，2H)，7.02-7.07(m，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.74-7.78(m，4H)，8.45(d，J＝6.1Hz，1H)，10.05(brs，1H)。MS(ESI)：473(M+1，100％)；474(M+2，30％).
实施例36
2-氟-N-(4-氧代-环己基)-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
实施例36A
2-氟-N-(4-羟基-环己基)-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
重复实施例33B，但是用4-氨基环己醇代替(4-氨基-环己基)氨基甲酸叔丁酯，得到目标化合物。产率：83％.LC-MS(ESI)：396(M+1，100％).
实施例36B
2-氟-N-(4-氧代-环己基)-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
在圆底烧瓶中加入2-氟-N-(4-羟基-环己基)-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(75mg，0.19mmol)，PCC(氯铬酸吡啶)(61mg，0.28mmol)、硅胶(61mg)、二氯甲烷(10mL)和四氢呋喃(10mL)，混合物在室温下搅拌过夜。薄层层析检测显示反应完全。将反应混合物过滤，将滤液浓缩，然后将残余物用柱层析纯化，得到54mg目标化合物，产率72.9％。1HNMR(400Hz，DMSO)：δ1.71-1.75(m，2H)，2.00-2.06(m，2H)，2.23-2.29(m，2H)，2.42-2.45(m，2H)，4.24(t，J＝7.2Hz，1H)，4.31(s，2H)，7.18(dd，J＝8.4，10.0Hz，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.50(dd，J＝2.4，6.8Hz，1H)，7.79-7.89(m，2H)，7.95-7.97(m，1H)，8.24(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，12.58(brs，1H).
实施例37
(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-环己基氨基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中顺序加入2-氟-N-(4-氧代-环己基)-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(150mg，0.38mmol)、(4-氨基-环己基)氨基甲酸叔丁酯(123mg，0.57mmol)、氯化锌(155.4mg，1.14mmol)以及甲醇(50mL)，将该混合物在室温下搅拌1个小时。然后加入氰基硼氢化钠(71.6mg，1.14mmol)，将该溶液继续搅拌过夜。浓缩溶液，残留物用甲醇-乙醚重结晶，得105mg目标产物，产率47.1％。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：δ1.10-1.14(m，4H)，1.20-1.26(m，4H)，1.33(m，11H)，1.46-1.49(m，2H)，1.67-1.79(m，8H)，4.29(s，2H)，6.65-6.68(m，1H)，7.14(t，J＝9.2Hz，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.80(t，J＝7.6Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2Hz，1H)，7.94-7.97(m，1H)，8.01-8.04(m，1H)，8.11-8.13(m，1H)，8.23(d，J＝8.0Hz，1H)，12.60-12.61(m，1H)。LC-MS(ESI)：592(M+1，100％)。
实施例38
N-(4-(4-氨基环己基氨基)环己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
将(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-环己基氨基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.33mmol)溶于50毫升1M的盐酸甲醇溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残留物用甲醇和乙醚重结晶，得到50mg目标产物，产率49.3％、1HNMR(400Hz，DMSO)：δ1.38-1.57(m，8H)，1.99-2.12(m，8H)，2.82-3.05(m，4H)，4.31(d，J＝14.8Hz，2H)，7.16(t，J＝9.2Hz，1H)，7.36-7.42(m，1H)，7.78-7.89(m，2H)，7.94-8.01(m，1H)，8.22-8.27(m，1H)，8.36(s，4H)，9.21-9.33(m，2H)，12.60(brs，1H)。LC-MS(ESI)：492(M+1，100％)。
实施例39
N-(4-(4-(环丙基羰基氨基)环己基氨基)环己基)-2--氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
将N-(4-(4-氨基环己基氨基)环己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(123mg，0.25mmol)溶解在20mL干燥的二氯甲烷中。向溶液中顺序加入三乙胺(0.08ml，1.57mmol)和环丙基甲酰氯(39mg，0.375mmol)，而后将得到的混合物室温搅拌过夜。反应结束后，向溶液中加入适量水，分出有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、蒸干，残留物通过用10％-15％的乙醇/二氯甲烷作为流动相的柱层析分离，得目标产物100mg，产率72％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.34(s，2H)，0.59(s，2H)，1.20-1.57(m，9H)，1.85-2.12(m，8H)，2.86-3.02(m，4H)，4.31(d，J＝8.9Hz，2H)，7.16(t，J＝9.1Hz，1H)，7.38-7.40(m，1H)，7.47(d，J＝6.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.80(t，J＝7.7Hz，1H)，7.87(t，J＝7.2Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，8.23(d，J＝7.5Hz，1H)，9.27(d，J＝7.7Hz，2H)，12.6(brs，1H)。MS(ESI)：559(M+1，100％)；560(M+2，30％).
实施例40
4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)环己基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中顺序加入2-氟-N-(4-氧代-环己基)-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(250mg，0.63mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(176mg，0.95mmol)、氯化锌(259.6mg，1.9mmol)和甲醇(50mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(79.8mg，1.27mmol)，并将得到的混合物继续搅拌过夜。薄层层析检测显示反应完全。将反应混合物浓缩，残留物用甲醇-乙醚混合溶剂重结晶，得到57mg目标化合物，产率15.9％。1HNMR(400Hz，DMSO)：δ1.15(m，3H)，1.38-1.45(m，3H)，1.53-1.55(m，12H)，1.62-1.69(m，2H)，1.89-2.05(m，3H)，2.42-2.59(m，2H)，2.63-2.65(m，2H)，4.46(s，2H)，7.28-7.33(m，1H)，7.54-7.58(m，1H)，7.62-7.64(m，1H)，7.94-7.98(m，1H)，8.01-8.05(m，1H)，8.11(t，J＝7.6Hz，1H)，8.18-8.20(m，1H)，8.40-8.41(m，1H)，12.68(brs，1H)。LC-MS(ESI)：564(M+1，100％).
实施例41
2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(4-哌嗪-1-基环己基)苯甲酰胺
在圆底烧瓶中置入4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)环己基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.44mmol)和1M盐酸甲醇溶液(50mL)。将该混合物在室温下搅拌过夜、浓缩。残留物用甲醇和乙醚混合溶剂重结晶，得到50mg目标化合物，产率23.6％。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：δ1.36-1.55(m，4H)，1.72-1.98(m，4H)，2.04-2.16(m，4H)，3.65(s，6H)，4.47(d，J＝5.6Hz，2H)，7.29-7.35(m，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.63-7.67(m，1H)，7.95-7.99(m，1H)，8.01-8.05(m，1H)，8.10-8.15(m，1H)，8.30-8.35(m，1H)，8.41(d，J＝7.6Hz，1H)，12.68-12.69(m，1H)。LC-MS(ESI)：464(M+1，100％).
实施例42
(3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯
将2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酸(100mg，0.335mmol)溶解在20mL干燥的二氯甲烷中。向溶液中加入(3-氨基-环己基)氨基甲酸叔丁酯(103mg，0.503mmol)，三乙胺(0.164mL，1.173mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(96mg，0.503mmol)和1-羟基苯并三氮唑(77mg，0.503mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜。反应结束后，向溶液中加入适量水，分出有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥、蒸干，残留物通过用10％-15％乙醇/二氯甲烷作为展开剂的柱层析分离，得目标产物88mg，产率37％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.59-1.60(m，11H)，1.79(s，2H)，1.95-1.99(m，2H)，2.19-2.21(m，2H)，4.46(s，2H)，7.17-7.22(m，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.89-7.93(m，3H)，8.23(d，J＝7.2Hz，1H)，8.60-8.62(m，1H)，10.28(brs，1H)。MS(ESI)：495(M+1，100％)；496(M+2，30％).
实施例43
N-(3-氨基环己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
将(3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯(494mg，1mmol)溶解在8mL干燥的二氯甲烷中。向溶液中加入2mL三氟乙酸，并将得到的混合物室温搅拌过夜。反应结束后，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸干，得目标产物230mg，产率58％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.23(t，J＝1.9Hz，4H)，1.27(t，J＝1.3Hz，4H)，2.04(s，2H)，4.26(s，2H)，7.23(d，J＝5.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.89-7.93(m，3H)，，8.60-8.62(m，1H)。MS(ESI)：395(M+1，100％)；396(M+2，30％).
实施例44
2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(3-脲基环己基)苯甲酰胺
将N-(3-氨基环己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(124mg，0.25mmol)溶解在20mL干燥的二氯甲烷中。向溶液中顺序加入三乙胺(0.08ml1.57mmol)和三甲基硅基异氰酸酯(43mg，0.375mmol)，并将得到的混合物室温搅拌过夜。反应结束后，向溶液中加入适量水，分出有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥、蒸干，残留物通过用10％-15％乙醇/二氯甲烷作为流动相的柱层析分离，得目标产物40mg，产率37％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(m，4H)，1.30(m，4H)，3.47-3.53(m，2H)，4.31(s，2H)，7.38-7.41(m，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(s，3H)，7.99-8.02(m，1H)，8.45-8.48(m，1H)，8.08(s，1H)。MS(ESI)：438(M+1，100％)；439(M+2，30％).
实施例45
N-(3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-环己基)异烟酰胺
将N-(3-氨基环己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(124mg，0.25mmol)溶解在20mL干燥的二氯甲烷中。向溶液中顺序加入三乙胺(0.08ml1.57mmol)和异烟酰氯(53mg，0.375mmol)，并将得到的混合物室温搅拌过夜。反应结束后，向溶液中加入适量水，分出有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥、蒸干，残留物通过用10％-15％的乙醇/二氯甲烷作为展开剂的柱层析纯化，得目标产物43mg，产率34％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.69-1.79(m，4H)，1.88-1.99(m，4H)，4.30(s，2H)，4.46(s，1H)，4.51(s，1H)，6.82-6.87(m，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.38-7.41(m，1H)，7.64-7.76(m，5H)，8.07(d，J＝7.3Hz，1H)，8.28(d，J＝7.3Hz，1H)，11.21(brs，1H)。MS(ESI)：501(M+2，100％)；502(M+3，30％).
实施例46
N-(3-(2-环丙基甲酰氨基乙基)磺酰氨基-2，2-二甲基丙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
在圆底烧瓶中置入N-(3-(2-氨基-乙磺酰氨基)-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(200mg，0.4mmol)，用干燥的二氯甲烷(10mL)溶解，然后加入三乙胺(0.17mL，1.2mmol)。将反应混合物在搅拌下冷却至0℃。往反应混合物中慢慢加入环丙基甲酰氯(51mg，0.49mmol)，然后将反应混合物加热至室温反应4个小时。向混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，最后浓缩。残余物用柱层析纯化，得到70mg目标产物。产率：30.7％.1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ0.72-0.75(m，2H)，1.02(m，7H)，1.21-1.27(m，1H)，1.35-1.39(m，1H)，2.76(d，J＝7.2Hz，2H)，3.14-3.17(m，2H)，3.30(d，J＝6.8Hz，2H)，3.80(dd，J＝5.6，10.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，6.50(t，J＝7.2Hz，1H)，6.70-6.73(m，1H)，6.99-7.13(m，2H)，7.45-7.48(m，1H)，7.74-7.82(m，3H)，8.04-8.07(m，1H)，8.46(d，J＝7.2Hz，1H)，10.76(brs，1H)。LC-MS(ESI)：558(M+1，90％)，577(M+19，100％).
实施例47
N-(2-((3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-2，2-二甲基丙基)氨磺酰基)乙基)吡啶-2-甲酰胺
重复实施例46，但是用2-吡啶甲酰氯代替环丙基甲酰氯，得到目标化合物。产率：42.1％.1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ0.98(s，6H)，2.81(d，J＝7.2Hz，2H)，3.29-3.32(m，4H)，3.98(dd，J＝6.0，11.6Hz，2H)，4.28(s，2H)，6.42(t，J＝7.2Hz，1H)，7.04-7.09(m，2H)，7.37-7.46(m，2H)，7.71-7.77(m，3H)，7.84-7.88(m，1H)，8.06(d，J＝2.4，7.6Hz，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，8.43-8.45(m，1H)，8.54-8.55(m，1H)，8.82(t，J＝5.6Hz，1H)，10.69(brs，1H)。LC-MS(ESI)：595(M+1，100％).
实施例48
N-(2-((3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-2，2-二甲基丙基)氨磺酰基)乙基)异烟酰胺
重复实施例46，但是用异烟酰氯代替环丙基甲酰氯，得到目标化合物。产率：50.4％.1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ0.97(s，6H)，2.77(d，J＝6.8Hz，2H)，3.23-3.26(m，4H)，3.91-3.95(m，2H)，4.27(s，2H)，6.64(t，J＝6.8Hz，1H)，7.01-7.08(m，2H)，7.40-7.44(m，1H)，7.65-7.76(m，6H)，7.97-7.99(m，1H)，8.39-8.41(m，1H)，8.68(d，J＝5.6Hz，2H)，11.10(brs，1H)。LC-MS(ESI)：595(M+1，100％).
实施例49
N-(2，2-二甲基-3-(2-脲基-乙磺酰氨基)-丙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
在圆底烧瓶中置入N-(3-(2-氨基-乙磺酰氨基)-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(200mg，0.4mmol)，用二氯甲烷(10mL)溶解。加入三乙胺(0.17mL，1.2mmol)，并将反应混合物冷却至0℃。往反应混合物中慢慢加入三甲基硅基异氰酸酯(69mg，0.6mmol)，而后将反应混合物加热至室温搅拌4个小时。薄层层析检测显示反应完全。向混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，最后浓缩。将残余物用柱层析纯化，得到80mg目标产物。产率：37.5％.1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：δ0.83(s，6H)，2.72-2.74(m，2H)，3.04-3.10(m，4H)，4.31(s，2H)，5.62-5.73(m，2H)，6.13-6.16(m，1H)，7.04-7.21(m，2H)，7.41-7.43(m，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.78-7.89(m，2H)，7.95-7.97(m，1H)，8.13-8.24(m，2H)，12.57(brs，1H)。LC-MS(ESI)：533(M+1，100％).
实施例50
N-(2，2-二甲基-3-(2-甲磺酰氨基-乙磺酰氨基)-丙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
在圆底烧瓶中，将N-(3-(2-氨基-乙磺酰氨基)-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(200mg，0.4mmol)溶于10毫升的无水二氯甲烷中，而后加入三乙胺(0.17mL，1.2mmol)，并将混合物在搅拌下冷却至0℃。往混合物中慢慢加入甲磺酰氯(56mg，0.49mmol)，然后将混合物加热至室温反应4个小时。薄层层析检测显示反应完全。向混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，最后浓缩。将残余物用柱层析纯化，得到56mg目标产物。产率：24.6％.1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ1.00(s，6H)，2.79-2.84(m，2H)，2.98(s，3H)，3.22-3.28(m，4H)，3.61(brs，2H)，4.32(s，2H)，5.69-5.71(m，1H)，6.47(t，J＝6.8Hz，1H)，7.01-7.12(m，2H)，7.40-7.44(m，1H)，7.74-7.81(m，3H)，8.00-8.02(m，1H)，8.43-8.45(m，1H)，10.57(brs，1H)。LC-MS(ESI)：568(M+1，100％).
实施例51
2-氟-N-(3-(2-异丙基氨基乙磺酰氨基)-2，2-二甲基-丙基)-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
在圆底烧瓶中，将N-(3-(2-氨基-乙磺酰氨基)-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(200mg，0.4mmol)溶解在50毫升的甲醇中，而后顺序加入丙酮(34.8mg，0.6mmol)和氯化锌(163.5mg，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌1个小时。然后加入氰基硼氢化钠(75.3mg，1.2mmol)，继续搅拌过夜。薄层层析检测显示反应完全。浓缩溶液，粗产品在甲醇/乙醚中重结晶，得到120mg化合物，产率56.4％.1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：δ0.85(s，6H)，1.02-1.09(m，6H)，2.76(s，1H)，3.09-3.11(m，4H)，3.23-3.26(m，2H)，3.40-3.43(m，2H)，4.31(s，2H)，7.18-7.22(m，2H)，7.43-7.54(m，2H)，7.79-7.83(m，1H)，7.85-7.89(m，1H)，7.94-7.97(m，1H)，8.17-8.20(m，1H)，8.23-8.25(m，1H)，12.56(brs，1H)。LC-MS(ESI)：532(M+1，100％)，533(M+2，80％).
实施例52
N-(2，2-二甲基-3-(2-((4-吡啶基甲基)-氨基)-乙磺酰氨基)-丙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
重复实施例51，但是用4-吡啶甲醛代替丙酮，得到目标化合物。产率：23.6％.1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ0.99(s，6H)，2.79(d，J＝7.2Hz，2H)，3.10-3.13(m，2H)，3.17-3.20(m，2H)，3.29(d，J＝6.0Hz，2H)，3.85(s，2H)，4.28(s，2H)，6.18(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98-7.03(m，1H)，7.07(dd，J＝8.4，11.6Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.29(d，J＝5.2Hz，1H)，7.38-7.42(m，1H)，7.73-7.79(m，3H)，8.04(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，8.43-8.46(m，1H)，8.51(d，J＝6.0Hz，2H)，8.58(d，J＝6.0Hz，1H)，10.58(brs，1H)。LC-MS(ESI)：581(M+1，100％).
实施例53
4-(4-氟-3-(2-甲基-3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮
将2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酸(100mg，0.335mmol)溶解在20mL干燥的二氯甲烷中。向溶液中顺序加入3-甲基-1-苯基哌嗪-2-酮(85mg，0.500mmol)，三乙胺(0.200mL，1.430mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(96mg，0.503mmol)和1-羟基苯并三氮(67mg，0.438mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜。反应结束后，向溶液中加入适量水，分出有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥后蒸干。残留物通过用10％-15％的乙醇/二氯甲烷作为展开剂的柱层析纯化，得目标产物95mg，产率60％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.67(d，J＝7.1Hz，3H)；3.13-3.19(m，1H)；3.13-3.56(m，2H)；3.60-3.37(m，2H)；4.30(s，2H)；7.02-7.12(m，2H)；7.42(q，J＝7.5Hz，3H)；7.69-7.79(m，5H)；8.47(d，J＝7.42，2H)；10.43(s，1H)。MS(ESI)：471(M+2，100％)；472(M+3，30％).
实施例54
4-(4-氟-3-(4-(2-甲氧基-苯基)-3-氧代-哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮
重复实施例53，但是用1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-2-酮代替3-甲基-1-苯基哌嗪-2-酮，得到目标化合物。产率64％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.53-3.58(m，2H)；3.69-3.70(m，2H)；3.82(s，3H)；4.11-4.17(m，2H)；4.30(s，2H)；6.98(t，J＝7.0Hz，2H)；7.04-7.09(m，1H)；7.17-7.20(m，1H)；7.29-7.44(m，3H)；7.72-7.82(m，3H)；8.47(d，J＝7.3Hz，1H)；10.43(brs，1H)。MS(ESI)：487(M+1，100％)；488(M+2，30％).
实施例55
4-(4-氟-3-(3-羟甲基-4-(4-羟基苯基)-5-氧代-哌嗪-1-基羰基)-苄基)酞嗪-1(2H)-酮
重复实施例53，但是用6-(羟甲基)-1-(4-羟基苯基)-哌嗪-2-酮代替3-甲基-1-苯基哌嗪-2-酮，得到目标化合物。产率22％。MS(ESI)：503(M+1，100％)；504(M+2，30％).
实施例56
4-(4-氟-3-(3-氧代-4-(2-吡啶基)-哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮重复实施例53，但是用1-(2-吡啶基)哌嗪-2-酮代替3-甲基-1-苯基哌嗪-2-酮，得到目标化合物。产率36％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.47(m，2H)；3.73(m，2H)；3.92-4.02(m，2H)；4.19-4.23(m，2H)，6.89-7.04(m，2H)；7.13-7.36(m，3H)；7.61-7.69(m，4H)；8.35-8.40(m，2H)。11.43-11.56(brs，1H)；MS(ESI)：458(M+1，100％)；459(M+2，30％).
实施例57
4-(4-氟-3-((1，1-二氧代-2-苯基-1，2，5-硫杂二氮杂环己烷-5-基)羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮
重复实施例53，但是用1，1-二氧代-2-苯基-1，2，5-硫杂二氮杂环己烷代替3-甲基-1-苯基哌嗪-2-酮，得到目标化合物。产率20％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.61(s，2H)，3.72(s，2H)，4.30(s，2H)，4.79(s，2H)，6.20(s，2H)，6.7(d，J＝7.7Hz，2H)，6.43(q，J＝7.1Hz，2H)，7.39-7.43(m，1H)，7.53-7.59(m，2H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，8.01(d，J＝7.7Hz，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，8.16-8.18(m，2H)。MS(ESI)：493(M+1，100％)；494(M+2，30％).
实施例58
4-(4-氟-3-((1，1-二氧代-2-(2-吡啶基)-1，2，5-硫杂二氮杂环己烷-5-基)羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮
重复实施例53，但是用1，1-二氧代-2-(2-吡啶基)-1，2，5-硫杂二氮杂环己烷代替3-甲基-1-苯基哌嗪-2-酮，得到目标化合物。产率16％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.73(s，2H)，4.01(s，2H)，4.23(s，2H)，5.16-5.24(m，2H)，7.04(t，J＝6.8Hz，2H)，7.17-7.20(m，2H)，7.35(s，1H)，7.54-7.58(m，1H)，7.77-7.80(m，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H)，8.35-8.39(m，3H)。MS(ESI)：495(M+2，100％)；497(M+4，30％).
生物学实验
通过以下生物学实验确定本发明化合物抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的生物活性及功能。
1.对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的抑制
该实验使用HTFHomogeneousPARPInhibition试剂盒(Trevigen，Inc.美国cat#4690-096-K)。整个测定过程分两步：1)Parp酶反应，2)乙醇脱氢酶和黄递酶循环反应检测步骤。基本原理如下：Parp酶反应时消耗NAD+，当化合物抑制Parp酶活性时，NAD+消耗率降低或停止。乙醇脱氢酶将NAD+转换成NADN，黄递酶再将NADH转换成NAD+，同时把非萤光底物resazurin转换成高度荧光性的resorufin。使用荧光酶标仪测定resorufin荧光信号。整个操作过程见试剂盒说明。
具体实验过程如下：加25μL不同浓度的NAD标准液于黑色的96孔板(96-wellFluoroNuncPlate，ThermoFisherScientificInc.美国)，用于确定NAD标准曲线。在标准孔中加入1μlDMSO以及25μlPARPMixminusEnzyme溶液，轻轻混匀。然后，在每个测试孔中加入25μl200μMNAD及1μl不同浓度的待测试化合物，并分别加入25μlPARPplusEnzyme溶液，轻轻混匀。25摄氏度孵育30分钟后，每孔加50μlCyclingMix溶液，轻轻混匀；25摄氏度孵育40分钟后，加50μlStopSolution中止反应。将96孔板放入读板仪(VarioskanFlash4.00.52，ThermoFisherScientificInc.美国)进行分析。分别设定FITC的激发光波长为544nm，发射光波长为590nm。利用标准曲线，由得到的荧光信号强度计算不同浓度的化合物作用后相对应的底物NAD浓度，并应用GraphPadPrism4软件做非线性回归分析，计算出每个化合物对PARP的半数抑制量(IC50；溶液中试验物质的半数抑制浓度，以纳摩尔(nM)浓度表示)。
按照上述测定方法所得的实施例化合物的IC50值归纳于表1中。作为比较，在表1中同时给出了目前在美国已进入二期临床试验的化合物ABT-888的半数抑制量。表1中的结果显示，本发明实施例的化合物抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的IC50值在0.2-625nM之间，其中最强的化合物的活性是化合物ABT-888活性的80倍。
表1.实施例化合物抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的活性
注：化合物CG1-67分别是指实施例1-67制备的化合物，下同。
2.化合物对替莫唑胺的强化效应(PF50)
该实验使用黑色素瘤细胞株(B16F10)，乳腺癌细胞株(MX-1)和子宫颈癌细胞株(Hela)，以及RPMI-1640培养液(Sigma美国)和10％胎牛血清(Hyclone美国)。
在做实验的当天上午，将细胞接种在96孔细胞培养板中，下午加化合物处理(替莫唑胺单独用药，替莫唑胺和化合物共同用药)。经处理的细胞继续在37℃、5％CO2孵育箱中培养三天。然后，每孔加30uLMTS试剂(Promega，美国，G3581)，让细胞继续在37℃孵育2-4小时。接着将细胞板放入读板仪(Biotech800，美国)进行分析(492nm)。所得数据被用来做非线性回归分析，以计算出替莫唑胺和替莫唑胺+化合物抑制癌细胞生长的半数剂量(EC50)。化合物对替莫唑胺的强化系数(PF50)按以下公式计算：PF50＝替莫唑胺抑制癌细胞生长的半数剂量(EC50)/替莫唑胺+化合物抑制癌细胞生长的半数剂量(EC50)。PF50数值越大表明强化作用越好。
实施例化合物对替莫唑胺的最佳强化效应(PF50)归纳于表2中。部分实施例化合物强化替莫唑胺抑制癌细胞生长的效应显示在图1中。表2中的结果显示，本发明的化合物具有显著强化替莫唑胺抑制癌细胞生长的效应，特别对敏感的肿瘤细胞(B16F10和MX-1)。另外，图1中显示的结果表明，本发明的化合物CG7，GC16，和CG58等等，强化替莫唑胺抑制癌细胞生长的效应优于ABT-888。
表2.实施例化合物强化替莫唑胺抑制癌细胞生长的效应
#0.05μM
3.细胞内抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的活性(酶标法ELISA)
该实验使用人大肠癌LoVo细胞株(美国ATCC，货号：CCL-229)，F12K培养液(美国Invitrgen，货号：21127-022)和10％胎牛血清(美国Hyclone，货号：CH30160.03)。
化合物处理前一天，将LoVo细胞接种在96孔细胞培养板中，在37℃培养。第二天，先用化合物处理细胞30分钟，接着用20mM的H2O2激活PARP的活性。用预冷至4℃的PBS洗一遍细胞，然后用细胞固定液(甲醇/丙酮(7∶3)混合液)在-20℃固定细胞10分，室温风干残留的固定液，然后用PBS重新润湿板孔。接着用封闭液(含有5％脱脂牛奶的洗液)室温封闭板孔中的非特异位点30分钟。用封闭液稀释抗PAR抗体500倍，室温条件下孵育固定好的细胞60分钟，然后用洗液(含有0.05％Tween-20的PBS)洗4遍。接着将细胞用封闭液稀释100倍的FITC偶联羊抗兔抗体和1ug/mlDAPI在室温条件下共同孵育60分钟。用洗液洗4遍后，将细胞板放入读板仪(HTanalyst)进行分析，分别设定FITC的激发光波长为480nm，发射光波长为530nm，并设定DAPI的激发光波长为360nm，发射光波长为460nm。每孔中PARP的相对活性(FITC信号)用细胞数量(DAPI信号)进行标准化。标准化的数据使用下列公式计算得出：标准化数据＝(FITC读数-阴性对照孔的FITC读数)/(DAPI读数-空白对照孔的DAPI读数)。标准化的数据被用来做非线性回归分析，以计算出每个化合物对PARP的半数抑制量(IC50)。
按照上述方法测定的实施例化合物的IC50值(以纳摩尔(nM)浓度表示)归纳于表3中。表3中的结果显示，本发明的化合物能够显著抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的活性，其中CG7的活性比ABT888大53倍。
表3.实施例化合物细胞内抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的活性
化合物 IC50(nM)
CG7 2
CG13 767
CG16 449
CG17 714
CG53 41
CG54 4
CG55 1612
CG56 17
ABT888 108

Claims (6)

1.式I或II的化合物，或其盐：
其中：
R1和R2独立地是氢、卤素、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基；
R4是氢、卤素、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基；
A表示亚甲基；
X-B-Y(O)-Z-R3形成下列基团之一：
其中
m和n独立地是0-5的整数；
R5和R6独立地表示氢、C1-10烷基、羟基或C1-10烷氧基；
R3和R7独立地表示氢、C1-10烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、C1-20杂芳基、羟基、C1-10烷氧基、氨基、卤素、氰基或-SR，其中的烷基还可以进一步被选自卤素、羟基、C1-10烷氧基、氨基、氰基、硝基、-COOR、-OCOR、酰氨基、氨基甲酰基、-SR、亚磺酰基和磺酰基的取代基取代；
R8、R9、R10和R11独立地表示氢、C1-10烷基、卤素、羟基或C1-10烷氧基；
R表示氢、C1-10烷基或C1-10卤代烷基；
其中“酰氨基”是指基团-NR1C(＝O)R2，其中R1和R2彼此独立地是氢、C1-10烷基、3-20元杂环基、C1-20杂芳基或C6-20芳基，
“氨基甲酰基”是指基团-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2彼此独立地是H或C1-10烷基，
“亚磺酰基”是指基团-S(＝O)R，其中R是C1-10烷基，
“磺酰基”是指基团-S(＝O)2R，其中R是C1-10烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地是氢或氟。
3.权利要求1的化合物，其中R4是氟。
4.化合物，其选自下组：
2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)-N-(2-(2-氧代四氢化吡咯-1-基)乙基)苯甲酰胺，
(2-(乙基-(2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯，
2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-N-(2-(2-氧代-哌啶基)乙基苯甲酰胺，
2-氟-N-甲基-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)-N-(2-(2-氧代-哌啶基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)-乙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氟-5(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)-N-(3-(2-氧代吡咯)-1-基丙基)苯甲酰胺，
4-(4-氟-3-(3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮，
4-(4-氟-3-(3-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮，
4-(4-氟-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基羰基)苯基甲基-酞嗪-1(2H)-酮，
N-(2-氨基-乙基)-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基苯甲酰胺，
N-(2-苯甲酰氨基-乙基)-N-乙基-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酰胺，
N-(2-(3-环戊基-脲基)-乙基)-N-乙基-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酰胺，
四氢吡咯-1-羧酸(N-2-(N-乙基-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酰氨基)-乙基)酰胺，
N-(2-(2，6-二氟苯甲酰氨基)乙基)-N-乙基-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
N-(2-环丙基羰基氨基)乙基-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
N-(2-环丙基磺酰氨基乙基)-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
N-(2-苯磺酰氨基乙基)-N-乙基-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
N-(2-(N-乙基-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)-甲基)苯甲酰氨基)乙基)烟酰胺，
N-乙基-N-(2-(3-乙基脲基)乙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
N-(3-氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
N-(3-环丙基甲酰氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
N-(3-苯甲酰氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
N-(3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-丙基)-烟酰胺，
N-(2，2-二甲基-3-苯磺酰氨基丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
N-(2，2-二甲基-3-环丙基磺酰氨基丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
N-(3-(3-乙基-脲基)-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
四氢吡咯-1-羧酸(N-(3-(2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰基)-2，2-二甲基丙基)酰胺，
N-(3-(2-氨基-乙磺酰氨基)-2，2-二甲基-丙基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
N-(4-((4-氨基环己基)甲基)环己基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
N-(4-((4-环丙基甲酰氨基)环己基)甲基)环己基)-2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(4-(4-脲基-环己基)甲基)-环己基)苯甲酰胺，
2-氟-N-(4-((4-甲磺酰氨基环己基)甲基)-环己基)-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
N-(4-氨基环己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(4-脲基-环己基)苯甲酰胺，
2-氟-N-(4-甲磺酰氨基环己基)-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
2-氟-N-(4-氧代-环己基)-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，
(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-环己基氨基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯，
N-(4-(4-氨基环己基氨基)环己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
N-(4-(4-(环丙基羰基氨基)环己基氨基)环己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)环己基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，
2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(4-哌嗪-1-基环己基)苯甲酰胺，
(3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯，
N-(3-氨基环己基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-N-(3-脲基环己基)苯甲酰胺，
N-(3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-环己基)异烟酰胺，
N-(3-(2-环丙基甲酰氨基乙基)磺酰氨基-2，2-二甲基丙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
N-(2-((3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-2，2-二甲基丙基)氨磺酰基)乙基)吡啶-2-甲酰胺，
N-(2-((3-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰氨基)-2，2-二甲基丙基)氨磺酰基)乙基)异烟酰胺，
N-(2，2-二甲基-3-(2-脲基-乙磺酰氨基)-丙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
N-(2，2-二甲基-3-(2-甲磺酰氨基-乙磺酰氨基)-丙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
2-氟-N-(3-(2-异丙基氨基乙磺酰氨基)-2，2-二甲基-丙基)-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
N-(2，2-二甲基-3-(2-((4-吡啶基甲基)-氨基)-乙磺酰氨基)-丙基)-2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺，
4-(4-氟-3-(2-甲基-3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮，
4-(4-氟-3-(4-(2-甲氧基-苯基)-3-氧代-哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮，
4-(4-氟-3-(3-羟甲基-4-(4-羟基苯基)-5-氧代-哌嗪-1-基羰基)-苄基)酞嗪-1(2H)-酮，
4-(4-氟-3-(3-氧代-4-(2-吡啶基)-哌嗪-1-基羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮，
4-(4-氟-3-((1，1-二氧代-2-苯基-1，2，5-硫杂二氮杂环己烷-5-基)羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮，和
4-(4-氟-3-((1，1-二氧代-2-(2-吡啶基)-1，2，5-硫杂二氮杂环己烷-5-基)羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其盐在制备用于抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶活性的药物中的用途。
6.一种药物组合物，其包含有效量的至少一种权利要求1至4中任何一项所述的化合物或其盐，和可药用载体或赋形剂。
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