CN103153995A - 作为磷酸二酯酶(pdes)抑制剂的稠合杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有PDE抑制效果的式(I)表示的化合物，并且其作为预防或治疗精神分裂症等的药物有用。
Figure DDA00002850025400011

Description

作为磷酸二酯酶(PDES)抑制剂的稠合杂环化合物
技术领域
本发明涉及稠合的杂环化合物。
背景技术
磷酸二酯酶(PDEs)是21个基因编码的酶的超家族，并且按照结构和功能性，再分为11个独特的家族。这些酶使普遍存在的胞内第二信使环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)代谢性失活；PDEs选择性催化3'-酯键的水解，形成非活性的5’-一磷酸。基于底物特异性，PDE家族可以进一步分为三类：i)cAMP-PDEs(PDE4、PDE7、PDE8)，ii)cGMP-PDEs(PDE5、PDE6和PDE9)，和iii)双底物PDEs(PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11)。
cAMP和cGMP几乎与所有生理过程的调节有关，诸如促炎性介质产生和作用、离子通道功能、肌肉放松、学习和记忆形成、分化、细胞凋亡、脂肪形成、糖原分解和糖原异生。尤其在神经元中，这些第二信使在调节突触传递以及在神经元分化和存活方面具有重要的作用(Nat.Rev.Drug Discov.2006,vol.5:660-670)。cAMP和cGMP调节这些过程伴随有蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)的活化，这反过来可以磷酸化各种底物，包括调节各种生理过程的转录因子、离子通道和受体。通过在对胞外信号传导响应和被PDE降解过程中调节腺嘌呤和鸟嘌呤环化酶，似乎暂时地、空间地和功能性地划分胞内cAMP和cGMP浓度(Circ.Res.2007,vol.100(7):950-966)。在细胞中，PDE提供降解环状核苷酸cAMP和cGMP的唯一手段，由此PDE在环状核苷酸信号传导中起到主要的作用。由此，PDE可以预示各种治疗药物的靶标。
在1999年，发现了三个独立类型的磷酸二酯酶10A(PDE10A)(Proc.Natl.Acad.Sci.USA1999,vol.96:8991-8996,J.Biol.Chem.1999,vol.274:18438-18445,Gene1999,vol.234:109-117)。表达研究已经表明，PDE10A在所有已知的PDE家族范围之内具有最具限制性的分布；PDE10A mRNA只在脑和睾丸中高度表达(Eur.J.Biochem.1999,vol.266:1118-1127,J.Biol.Chem.1999,vol.274:18438-18445)。在脑中，PDE10A的mRNA和蛋白高度富集在纹状体的中型棘突神经元(MSN)中(Eur.J.Biochem.1999,vol.266:1118-1127,Brain Res.2003,vol.985:113-126)。MSN分为两类：负责直接(纹状体黑质)途径的表达D1多巴胺受体的MSN，以及负责间接(纹状体苍白球)途径的表达D2多巴胺受体的MSN。直接途径的功能是计划和实施，而间接途径充当行为激活的制动器。由于PDE10A在两种MSN中表达，PDE10A抑制剂可以激活这两个途径。现行药物(D2或D2/5-HT2A拮抗剂)的抗精神病效果主要是因为它们能够在纹状体中激活间接途径。因为PDE10A抑制剂能够激活该途径，说明PDE10A抑制剂可作为抗精神病药物。在脑中，D2拮抗剂所产生的过度的D2受体拮抗作用，可导致锥体外系的副作用和高泌乳素血症的问题。然而，在脑中，PDE10A的表达限于这些纹状体途径，由此，预计PDE10A抑制剂所产生的副作用弱于现行D2拮抗剂的副作用。对于高泌乳素血症，由于在垂体中缺乏D2受体拮抗作用，PDE10A抑制剂不会使促乳素提高。此外，在直接途径中存在PDE10A，使得PDE10A抑制可能优于现行D2拮抗剂；认为直接途径促进目标作用，并且通过PDE10A抑制剂激活这种途径，可以抵消过度D2受体拮抗作用所引起的锥体外系症状。另外，激活这种途径可以促进纹状体-丘脑流出量，促进程序策略的实施。此外，在不阻断多巴胺和/或其它神经传递介质受体的条件下提高第二信使水平，还可以提供治疗优点，与现行抗精神病药相比较，不良副作用更少(例如，高泌乳素血症和体重增加)。在脑中的这种独特分布与功能表明，PDE10A代表治疗神经和精神病症的重要的新靶标，尤其是精神障碍，例如精神分裂症。
对于磷酸二酯酶(PDE)10抑制剂，WO2008/004117单行本公开了下式所表示的化合物：
Figure BDA00002850025200031
Figure BDA00002850025200032
Figure BDA00002850025200033
和
Figure BDA00002850025200034
此外，对于磷酸二酯酶(PDE)10抑制剂，WO2010/0057121单行本公开了下式所表示的化合物：
Figure BDA00002850025200036
和
Figure BDA00002850025200037
此外，对于磷酸二酯酶(PDE)10抑制剂，WO2010/57126单行本也公开了下式所表示的化合物：
Figure BDA00002850025200041
和
此外，对于磷酸二酯酶(PDE)10抑制剂，WO2006/072828单行本公开了下式所表示的化合物：
Figure BDA00002850025200043
其中Z是：
Figure BDA00002850025200044
此外，对于磷酸二酯酶(PDE)10抑制剂，WO2008/001182单行本公开了下面通式所表示的化合物：
Figure BDA00002850025200045
此外，对于磷酸二酯酶(PDE)10抑制剂，WO2010/090737单行本也公开了下面通式所表示的化合物：
发明内容
技术问题
然而，进一步要求研发新的磷酸二酯酶(PDE)10A抑制剂。
问题的解决方案
本发明人发现了式(I)表示的化合物或其盐(在本说明书中称为化合物(I))具有PDE10A抑制作用，经过细致研究之后，完成了本发明。
在本说明书中，化合物(I)或其前药也称为本发明的化合物。
简而言之，本发明提供了下列内容。
[1]式(I)表示的化合物或其盐：
Figure BDA00002850025200052
(I)
其中
环A表示任选取代的6元环，
Z1至Z4中的任何一或两个表示-N=，其它的表示-CH=，
Y表示氧原子、硫原子、任选取代的亚甲基或-NRc-，其中Rc表示氢原子或取代基，和
R表示
(1)下式表示的基团：
其中
R1表示苯基或5至10元杂环基团，每个是任选取代的基团，
L是硫原子、氧原子、任选取代的亚甲基、-CO-、-NRa-、-CH2O-、-OCH2-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-NRaCONRb-、-NRaCOCH2-、-CH2CONRa-、-NRaCO-、-CONRa-、
Figure BDA00002850025200062
Figure BDA00002850025200063
或
Figure BDA00002850025200064
其中
Ra和Rb相同或不同，并且各自是氢原子或任选取代的C1-6烷基，或
L和R1结合，任选形成任选取代的二或三环稠合的杂环基团，和
环B1表示苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，每个是任选取代的环，或
(2)下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200065
其中
R2是苯基或5至10元杂环基团，每个是任选取代的基团，
环B2是苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，每个是任选取代的环，和
环D是任选进一步取代的5或6元环，
条件是
3,3'-苯-1,4-二基二(1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮)，
1-环己基-3-(4-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
3,3'-苯-1,4-二基二(1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮)，和
3-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮除外。
[1’]上述[1]的化合物或其盐，其中R是
(1)下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200071
其中每个符号如上述[1]所定义，或
(2)下式表示的基团：
其中环B2是苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，每个是任选取代的环，和
环D是任选进一步取代的5或6元环，
R2如上述[1]所定义，
条件是，当环B2是苯环时，环D不是苯环。
[1’’]上述[1]的化合物或其盐，其中R是
(1)下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200073
其中
R1表示苯基或5至10元杂环基团，每个是任选取代的基团，
L是硫原子、氧原子、任选取代的亚甲基、-CO-、-NRa-、-CH2O-、-OCH2-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-NRaCONRb-、-NRaCOCH2-、-CH2CONRa-、-NRaCO-、-CONRa-、
Figure BDA00002850025200074
或
Figure BDA00002850025200076
其中
Ra和Rb如上述[1]所定义，或
L和R1结合，任选形成任选取代的二或三环稠合的杂环基团，和
环B1是苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，每个是任选取代的环，
条件是，当L是氧原子时，R1不是任选取代的苯基，或
(2)下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200081
其中每个符号如上述[1]所定义。
[2]上述[1]的化合物或其盐，其中Z1至Z4中的任何一个的是-N=，其它的是-CH=。
[3]上述[1]的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构
Figure BDA00002850025200082
是下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200083
其中
Y1是任选取代的亚甲基或-NRc-，其中Rc是氢原子或取代基，和
环A1是任选取代的吡啶环，或
下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200084
其中
Y2是-NRd-，其中Rd是取代基，和
环A2是任选取代的吡啶环。
[4]上述[1]的化合物或其盐，其中L是氧原子或-NRa-，其中Ra是氢原子或任选取代的C1-6烷基，或
L和R1结合，任选形成任选取代的二或三环稠合的杂环基团。
[5]上述[3]的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构
Figure BDA00002850025200091
是下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200092
其中环A1和Y1如上述[3]所定义。
[6]上述[3]的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构
Figure BDA00002850025200093
是下式表示的基团：
其中
R3'''表示氢原子、卤素原子、任选取代的C1-4烷基，或任选取代的C1-4烷氧基，和
Y1如上述[3]所定义。
[7]上述[3]的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构
Figure BDA00002850025200101
是下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200102
其中
R3a和R3b相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C1-4烷氧基，和
R4表示任选取代的C1-4烷基，
条件是，当R3a和R3b中的一个是氢原子时，另一个不是氢原子。
[8]上述[1]的化合物或其盐，其中环B1是任选取代的苯环。
[9]上述[1]的化合物或其盐，其中R1是任选取代的5至10元杂环基团。
[10]上述[9]的化合物或其盐，其中任选取代的5至10元杂环基团是下式所表示的基团：
Figure BDA00002850025200103
其中Rx表示氢原子或任选取代的C1-6烷基。
[11]1-乙基-6-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐。
[12]1-乙基-6-甲氧基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐。
[13]1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐。
[14]6-甲基-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐。
[15]1-乙基-6-氟-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐。
[16]1,7-二甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐。
[17]1-乙基-7-(羟基甲基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐。
[18]包含上述[1]的化合物或其盐的药物。
[19]上述[18]的药物，其是磷酸二酯酶10A抑制剂。
[20]上述[18]的药物，其是预防或治疗精神分裂症(schizophrenia)的药物。
[21]预防或治疗哺乳动物的精神分裂症的方法，该方法包括：给予该哺乳动物有效量的式(I)所表示的化合物：
Figure BDA00002850025200111
(I)
其中
环A表示任选取代的6元环，
Z1至Z4中的任何一或两个表示-N=，其它的表示-CH=，
Y表示氧原子、硫原子、任选取代的亚甲基或-NRc-，其中Rc表示氢原子或取代基，和
R表示
(1)下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200112
其中
R1表示苯基或5至10元杂环基团，每个是任选取代的基团，
L是硫原子、氧原子、任选取代的亚甲基、-CO-、-NRa-、-CH2O-、-OCH2-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-NRaCONRb-、-NRaCOCH2-、-CH2CONRa-、-NRaCO-、-CONRa-、
Figure BDA00002850025200121
或
Figure BDA00002850025200123
其中
Ra和Rb相同或不同，并且各自是氢原子或任选取代的C1-6烷基，或
L和R1结合，任选形成任选取代的二或三环稠合的杂环基团，和
环B1表示苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，每个是任选取代的环，或
(2)下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200124
其中
R2是苯基或5至10元杂环基团，每个是任选取代的基团，
环B2是苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，每个是任选取代的环，和
环D是任选进一步取代的5或6元环。
[22]式(I)表示的化合物或其盐在制备用于预防或治疗精神分裂症的药物中的用途：
Figure BDA00002850025200125
(I)
其中每个符号如以上所定义。
[23]用于预防或治疗精神分裂症的式(I)表示的化合物或其盐，
Figure BDA00002850025200131
(I)
其中每个符号如以上所定义。
[24]式(I)表示的化合物或其盐用于预防或治疗精神分裂症的用途
Figure BDA00002850025200132
(I)
其中每个符号如以上所定义。
[25]式(I')表示的化合物或其盐，
Figure BDA00002850025200133
(I’)
其中
环A表示任选取代的6元环，
Z1至Z4中的任何一或两个表示-N=，其它的表示-CH=，
Y表示氧原子、硫原子、任选取代的亚甲基或-NRc-，其中Rc表示氢原子或取代基，和
R'表示
(1)下式表示的基团：
或
Figure BDA00002850025200142
其中
R1表示苯基或5至10元杂环基团，每个是任选取代的基团，
L'是硫原子、-CO-、-NRa-、-CH2O-、-OCH2-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-NRaCONRb-、-NRaCOCH2-、-CH2CONRa-、-NRaCO-、-CONRa-、
Figure BDA00002850025200144
或
Figure BDA00002850025200145
其中
Ra和Rb相同或不同，并且各自是氢原子或任选取代的C1-6烷基，
R1'是任选取代的5至10元杂环基团，或
L和R1结合，任选形成任选被1至3个选自下列的取代基取代的二或三环稠合杂环基团：
(a)卤素原子，
(b)任选酯化的羧基，和
(c)任选取代的烷基，和
环B1表示苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，每个是任选取代的环，或
(2)下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200146
其中
R2是苯基或5至10元杂环基团，每个是任选取代的基团，
环B2是苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，每个是任选取代的环，和
环D'是任选进一步取代的5或6元杂环。
附图说明
图1显示了口服给药化合物的小鼠纹状体中cAMP(图1A)和cGMP(图1B)的含量提高。口服给药化合物60分钟之后，从小鼠中分离纹状体，而后使用EIA试剂盒测量cAMP和cGMP含量。
图2显示了在小鼠中利用化合物来抑制MK-801诱导的运动亢进(hyperlocomotion)。通过在MK-801(0.3mg/kg，s.c.)处理之前60分钟，口服给药，化合物产生了对MK-801诱导的运动亢进的抑制。
具体实施方式
在本说明书中，除非另作说明，否则，“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，除非另作说明，否则，术语“任选卤化”或“卤代”是指任选存在一个或多个(例如1至3个)卤素原子作为取代基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷基(基团)”的例子包括C1-6烷基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷基(基团)”的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“任选卤代的C1-6烷基(基团)”是指任选被卤素原子取代的C1-6烷基(基团)，其实例包括三氟甲基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烯基(基团)”的例子包括C2-6烯基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C2-6烯基(基团)”的例子包括乙烯基、1-丙烯-1-基、2-丙烯-1-基、异丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“炔基(基团)”的例子包括C2-6炔基(基团)。“C2-6炔基(基团)”的例子包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-7环烷基-C2-6炔基(基团)”的例子包括环丙基乙炔基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-7环烷基(基团)”的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳基(基团)”的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-蒽基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C7-16芳烷基(基团)”的例子包括苄基、苯乙基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2,2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、2-联苯基甲基、3-联苯基甲基、4-联苯基甲基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳基-C2-6烯基(基团)”的例子包括苯乙烯基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“5或6个碳原子的碳环”的例子包括C5-6环烷(例如，环戊烷、环己烷)、C5-6环烯(例如、环戊烯、环己烯)、C5-6环烷二烯(例如、环戊二烯、环己二烯)和苯环。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-6环烷”的例子包括环丙烷、环丁烷、环己烷和环戊烷。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“5或6元杂环”的例子包括除了碳原子之外还含有1至4个杂原子的5或6元杂环，杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“除了碳原子之外还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5或6元杂环”的例子包括：吡咯烷环、四氢呋喃环、四氢噻吩环、哌啶环、四氢吡喃环、吗啉环、硫吗啉环、哌嗪环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、
Figure BDA00002850025200161
唑环、异
Figure BDA00002850025200162
唑环、噻唑环、异噻唑环、咪唑环、吡唑环、1,2,3-
Figure BDA00002850025200163
二唑环、1,2,4-
Figure BDA00002850025200164
二唑环、1,3,4-
Figure BDA00002850025200165
二唑环、呋咱环、1,2,3-噻二唑环、1,2,4-噻二唑环、1,3,4-噻二唑环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、四唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、三嗪环等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基团”(和取代基的杂环部分)是非芳族杂环基团或杂芳基(即，芳族杂环基团)，其实例包括：含有1至5个杂原子的3至14元杂环基团，杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子。“杂环基团”可以是单环、二环或三环杂环基团。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“3至14元杂环基团”的例子包括：
含有1至5个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至14元芳族杂环基团，诸如：吡咯基(例如、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(例如、2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如、2-噻吩基、3-噻吩基)、吡唑基(例如、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、咪唑基(例如、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、异
Figure BDA00002850025200171
唑基(例如、3-异
Figure BDA00002850025200172
唑基、4-异
Figure BDA00002850025200173
唑基、5-异
Figure BDA00002850025200174
唑基)、
Figure BDA00002850025200175
唑基(例如、2-唑基、4-
Figure BDA00002850025200177
唑基、5-唑基)、异噻唑基(例如、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、噻唑基(例如、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、三唑基(例如、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基)、
Figure BDA00002850025200179
二唑基(例如、1,2,4-
Figure BDA000028500252001710
二唑-3-基、1,2,4-
Figure BDA000028500252001711
二唑-5-基)、噻二唑基(例如、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基)、四唑基、吡啶基(例如、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例如、3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(例如、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、吡嗪基、异吲哚基(例如、1-异吲哚基、2-异吲哚基、3-异吲哚基、4-异吲哚基、5-异吲哚基、6-异吲哚基、7-异吲哚基)、吲哚基(例如、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、苯并[b]呋喃基(例如、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并[c]呋喃基(例如、1-苯并[c]呋喃基、4-苯并[c]呋喃基、5-苯并[c]呋喃基)、苯并[b]噻吩基(例如、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并[c]噻吩基(例如、1-苯并[c]噻吩基、4-苯并[c]噻吩基、5-苯并[c]噻吩基)、吲唑基(例如、1-吲唑基、2-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(例如、1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、1,2-苯并异
Figure BDA000028500252001712
唑基(例如、1,2-苯并异
Figure BDA000028500252001713
唑-3-基、1,2-苯并异
Figure BDA000028500252001714
唑-4-基、1,2-苯并异
Figure BDA000028500252001715
唑-5-基、1,2-苯并异唑-6-基、1,2-苯并异
Figure BDA000028500252001717
唑-7-基)、苯并
Figure BDA000028500252001718
唑基(例如、2-苯并
Figure BDA000028500252001719
唑基、4-苯并
Figure BDA000028500252001720
唑基、5-苯并
Figure BDA000028500252001721
唑基、6-苯并
Figure BDA000028500252001722
唑基、7-苯并
Figure BDA000028500252001723
唑基)、1,2-苯并异噻唑基(例如、1,2-苯并异噻唑-3-基、1,2-苯并异噻唑-4-基、1,2-苯并异噻唑-5-基、1,2-苯并异噻唑-6-基、1,2-苯并异噻唑-7-基)、苯并噻唑基(例如、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、异喹啉基(例如、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基)、喹啉基(例如、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基)、噌啉基(例如、3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、酞嗪基(例如、1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基)、喹唑啉基(例如、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹喔啉基(例如、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、吡唑并[1,5-a]吡啶基(例如、吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基(例如、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)等等；和
含有1至5个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至14元饱和或不饱和非芳族杂环基团，诸如：四氢呋喃基、
Figure BDA00002850025200181
唑烷基、咪唑啉基(例如、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、氮丙啶基(例如、1-氮丙啶基、2-氮丙啶基)、氮杂环丁烷基(例如、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基)、吡咯烷基(例如、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、哌啶基(例如、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基)、氮杂环庚烷基(例如、1-氮杂环庚烷基、2-氮杂环庚烷基、3-氮杂环庚烷基、4-氮杂环庚烷基)、氮杂环辛烷基(例如、1-氮杂环辛烷基、2-氮杂环辛烷基、3-氮杂环辛烷基、4-氮杂环辛烷基)、氮杂环壬烷基(例如、1-氮杂环壬烷基、2-氮杂环壬烷基、3-氮杂环壬烷基、4-氮杂环壬烷基、5-氮杂环壬烷基)、哌嗪基(例如、1,4-哌嗪-1-基、1,4-哌嗪-2-基)、二氮杂基(例如、1,4-二氮杂
Figure BDA00002850025200183
-1-基、1,4-二氮杂2-基、1,4-二氮杂-5-基、1,4-二氮杂
Figure BDA00002850025200186
6-基)、二氮杂环辛烷基(例如、1,4-二氮杂环辛烷-1-基、1,4-二氮杂环辛烷-2-基、1,4-二氮杂环辛烷-5-基、1,4-二氮杂环辛烷-6-基、1,5-二氮杂环辛烷-1-基、1,5-二氮杂环辛烷-2-基、1,5-二氮杂环辛烷-3-基)、四氢吡喃基(例如、四氢吡喃-4-基)、吗啉基(例如、4-吗啉基)、硫吗啉基(例如、4-硫吗啉基)、2-
Figure BDA00002850025200187
唑烷基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基(例如、3,4-二氢异喹啉-2-基)等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“芳族杂环基团”(和取代基的芳族杂环部分)的例子包括与上述“杂环基团”举例说明的“含有1至5个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至14元芳族杂环基团”相似的那些基团。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“非芳族杂环基团”(和取代基的非芳族杂环部分)的例子包括与上述“杂环基团”举例说明的“含有1至5个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至14元饱和或不饱和非芳族杂环基团”相似的那些基团。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“饱和杂环基团”(和取代基的饱和杂环部分)的例子包括选自上述“非芳族杂环基团”的饱和杂环基团，其具体实例包括四氢呋喃基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“5或6元饱和杂环基团”(和取代基的5或6元饱和杂环部分)的例子包括选自上述“饱和杂环基团”的5或6元饱和杂环基团。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷氧基(基团)”的例子包括C1-6烷氧基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷氧基(基团)”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊基氧基、己基氧基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-7环烷基氧基(基团)”的例子包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳基氧基(基团)”的例子包括苯基氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C7-14芳烷基氧基(基团)”的例子包括苄基氧基、苯乙基氧基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷基-羰基氧基(基团)”的例子包括C1-6烷基-羰基氧基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷基-羰基氧基(基团)”的例子包括乙酰氧基、丙酰氧基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷氧基-羰基氧基(基团)”的例子包括C1-6烷氧基-羰基氧基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷氧基-羰基氧基(基团)”的例子包括甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单烷基-氨甲酰基氧基(基团)”的例子包括单C1-6烷基-氨甲酰基氧基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单C1-6烷基-氨甲酰基氧基(基团)”的例子包括甲基氨甲酰基氧基、乙基氨甲酰基氧基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“二-烷基-氨甲酰基氧基(基团)”的例子包括二-C1-6烷基-氨甲酰基氧基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“二-C1-6烷基-氨甲酰基氧基(基团)”的例子包括二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳基-羰基氧基(基团)”的例子包括苯甲酰氧基、萘基羰基氧基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则“单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(基团)”的例子包括苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单或二-C6-14芳基-氨甲酰基氧基(基团)”的例子包括苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基-氧基(基团)”的杂环部分的例子包括与上述“杂环基团”相似的那些基团。“杂环基-氧基(基团)”的具体例子包括含有1至5个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元杂环基-氧基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“芳族杂环基-氧基(基团)”的芳族杂环部分的例子包括与上述“杂环基团”举例说明的“芳族杂环基团”相似的那些基团。“芳族杂环基-氧基(基团)”的具体例子包括含有1至5个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至14元芳族杂环基-氧基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷基磺酰基氧基基团”的例子包括甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“卤代C1-6烷基磺酰基氧基基团”的例子包括卤代甲基磺酰基氧基、卤代乙基磺酰基氧基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷基硫基(基团)”的例子包括C1-6烷基硫基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷基硫基(基团)”的例子包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-7环烷基硫基(基团)”的例子包括环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳基硫基(基团)”的例子包括苯基硫基、1-萘基硫基、2-萘基硫基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C7-16芳烷基硫基(基团)”的例子包括苄基硫基、苯乙基硫基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基-硫基(基团)”的杂环部分的例子包括与上述“杂环基团”相似的那些基团。“杂环基-硫基(基团)”的具体例子包括含有1至5个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至14元杂环基-硫基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷基-羰基(基团)”的例子包括C1-6烷基-羰基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷基-羰基(基团)”的例子包括乙酰基、丙酰基、新戊酰基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-7环烷基-羰基(基团)”的例子包括环丙基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳基-羰基(基团)”的例子包括苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C7-16芳烷基-羰基(基团)”的例子包括苯基乙酰基、3-苯基丙酰基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基-羰基(基团)”的杂环部分的例子包括与上述“杂环基团”相似的那些基团。其具体例子包括含有1至5个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至14元杂环基-羰基(基团)。其更具体实例包括：吡啶甲酰基、烟酰基、异烟酰基、2-噻吩甲酰基、3-噻吩甲酰基、2-糠酰基、3-糠酰基、4-吗啉基羰基、4-硫吗啉基羰基、氮丙啶-1-基羰基、氮丙啶-2-基羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基、氮杂环丁烷-2-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、吡咯烷-2-基羰基、吡咯烷-3-基羰基、哌啶-1-基羰基、哌啶-2-基羰基、哌啶-3-基羰基、氮杂环庚烷-1-基羰基、氮杂环庚烷-2-基羰基、氮杂环庚烷-3-基羰基、氮杂环庚烷-4-基羰基、氮杂环辛烷-1-基羰基、氮杂环辛烷-2-基羰基、氮杂环辛烷-3-基羰基、氮杂环辛烷-4-基羰基、1,4-哌嗪-1-基羰基、1,4-哌嗪-2-基羰基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基羰基、1,4-二氮杂环庚烷-2-基羰基、1,4-二氮杂环庚烷-5-基羰基、1,4-二氮杂环庚烷-6-基羰基、1,4-二氮杂环辛烷-1-基羰基、1,4-二氮杂环辛烷-2-基羰基、1,4-二氮杂环辛烷-5-基羰基、1,4-二氮杂环辛烷-6-基羰基、1,5-二氮杂环辛烷-1-基羰基、1,5-二氮杂环辛烷-2-基羰基、1,5-二氮杂环辛烷-3-基羰基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“任选酯化的羧基(基团)”的例子包括羧基、任选取代的烷氧基-羰基、任选取代的C6-14芳基氧基-羰基、任选取代的C7-16芳烷基氧基-羰基、任选取代的甲硅烷基氧基-羰基(例如、三甲基甲硅烷基氧基羰基(TMS-O-CO-)、三乙基甲硅烷基氧基羰基(TES-O-CO-、叔丁基二甲基甲硅烷基氧羰基(TBS-O-CO-)、三异丙基甲硅烷基氧基羰基(TIPS-O-CO-)、叔丁基二苯基甲硅烷基氧基羰基(TBDPS-O-CO-))等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷氧基-羰基(基团)”的例子包括C1-6烷氧基-羰基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷氧基-羰基(基团)”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳基氧基-羰基(基团)”的例子包括苯氧基羰基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C7-16芳烷基氧基-羰基(基团)”的例子包括苄基氧基羰基，苯乙基氧基羰基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷基磺酰基(基团)”的例子包括C1-6烷基磺酰基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷基磺酰基(基团)”的例子包括甲基磺酰基、乙基磺酰基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-7环烷基磺酰基(基团)”的例子包括环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳基磺酰基(基团)”的例子包括苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基-磺酰基(基团)”的杂环部分的例子包括与上述“杂环基团”相似的那些基团。“杂环基-磺酰基(基团)”的具体例子包括含有1至5个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至14元杂环基-磺酰基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷基亚磺酰基(基团)”的例子包括C1-6烷基亚磺酰基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷基亚磺酰基(基团)”的例子包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-7环烷基亚磺酰基(基团)”的例子包括环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、环己基亚磺酰基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳基亚磺酰基(基团)”的例子包括苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基-亚磺酰基(基团)”的杂环部分的例子包括与上述“杂环基团”相似的那些基团。“杂环基-亚磺酰基(基团)”的具体例子包括含有1至5个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至14元杂环基-亚磺酰基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷基-氨基甲酰基(基团)”的例子包括单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(基团)”的例子包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单或二-烷基氨基(基团)”的例子包括单或二-C1-6烷基氨基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单或二-C1-6烷基氨基(基团)”的例子包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷基-羰基氨基(基团)”的例子包括单或二-C1-6烷基-羰基氨基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单或二-C1-6烷基-羰基氨基(基团)”的例子包括乙酰基氨基、丙酰基氨基、新戊酰基氨基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基-氨基(基团)”的“杂环基(基团)”的例子包括与上述“杂环基团”相似的那些基团。“杂环基-氨基(基团)”的例子包括2-吡啶基-氨基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基-羰基氨基(基团)”的“杂环基-羰基”的例子包括与上述“杂环基-羰基”相似的那些基团。“杂环基-羰基氨基(基团)”的例子包括吡啶基-羰基氨基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基-氧基羰基氨基(基团)”的“杂环基(基团)”的例子包括与上述“杂环基团”相似的那些基团。“杂环基-氧基羰基氨基(基团)”的例子包括2-吡啶基-氧基羰基氨基。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“杂环基-磺酰基氨基(基团)”的“杂环基(基团)”的例子包括与上述“杂环基团”相似的那些基团。“杂环基-磺酰基氨基(基团)”的例子包括2-吡啶基-磺酰基氨基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷氧基-羰基氨基(基团)”的例子包括C1-6烷氧基-羰基氨基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷氧基-羰基氨基(基团)”的例子包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“烷基磺酰基氨基(基团)”的例子包括C1-6烷基磺酰基氨基(基团)。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C1-6烷基磺酰基氨基(基团)”的例子包括甲基磺酰基氨基，乙基磺酰基氨基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单或二-C3-7环烷基氨基(基团)”的例子包括环丙基氨基、环戊基氨基、环己基氨基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-7环烷基-羰基氨基(基团)”的例子包括环丙基羰基氨基、环戊基羰基氨基、环己基羰基氨基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-8环烷氧基-羰基氨基(基团)”的例子包括环丙氧基羰基氨基、环戊基氧基羰基氨基、环己基氧基羰基氨基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C3-8环烷基磺酰基氨基(基团)”的例子包括环丙基磺酰基氨基、环戊基磺酰基氨基、环己基磺酰基氨基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单或二-C6-14芳基氨基(基团)”的例子包括苯基氨基、二苯基氨基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“单或二-C7-16芳烷基氨基(基团)”的例子包括苄基氨基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳基-羰基氨基(基团)”的例子包括苯甲酰基氨基、萘酰基氨基等等。
在本说明书中，除非另作说明，否则，“C6-14芳基磺酰基氨基(基团)”的例子包括苯基磺酰基氨基、2-萘基磺酰基氨基、1-萘基磺酰基氨基等等。
[取代基组A]
(1)卤素原子；
(2)硝基；
(3)氰基；
(4)任选酯化的羧基；
(5)任选取代的烷基；
(6)任选取代的烯基；
(7)任选取代的炔基(例如，任选取代的C3-7环烷基-C2-6炔基)；
(8)任选取代的C3-7环烷基；
(9)任选取代的C6-14芳基；
(10)任选取代的C7-16芳烷基；
(11)任选取代的C6-14芳基-C2-6烯基；
(12)任选取代的杂环基团；
(13)羟基；
(14)任选取代的烷氧基；
(15)任选取代的C3-7环烷基氧基；
(16)任选取代的C6-14芳基氧基；
(17)任选取代的C7-16芳烷基氧基；
(18)任选取代的烷基-羰基氧基；
(19)任选取代的烷氧基-羰基氧基；
(20)任选取代的单烷基-氨甲酰基氧基；
(21)任选取代的二-烷基-氨甲酰基氧基；
(22)任选取代的C6-14芳基-羰基氧基；
(23)任选取代的单或二-C6-14芳基-氨甲酰基氧基；
(24)任选取代的杂环基-氧基(例如，任选取代的芳族杂环基-氧基)；
(25)任选取代的C1-6烷基磺酰基氧基(例如，任选取代的卤代C1-6烷基磺酰基氧基)；
(26)巯基；
(27)任选取代的烷基硫基；
(28)任选取代的C3-7环烷基硫基；
(29)任选取代的C6-14芳基硫基；
(30)任选取代的C7-16芳烷基硫基；
(31)任选取代的杂环基-硫基；
(32)甲酰基；
(33)任选取代的烷基-羰基；
(34)任选取代的C3-7环烷基-羰基；
(35)任选取代的C6-14芳基-羰基；
(36)任选取代的C7-16芳烷基-羰基；
(37)任选取代的杂环基-羰基；
(38)任选取代的烷基磺酰基；
(39)任选取代的C3-7环烷基磺酰基；
(40)任选取代的C6-14芳基磺酰基；
(41)任选取代的杂环基-磺酰基；
(42)任选取代的烷基亚磺酰基；
(43)任选取代的C3-7环烷基亚磺酰基；
(44)任选取代的C6-14芳基亚磺酰基；
(45)任选取代的杂环基-亚磺酰基；
(46)磺基；
(47)氨基磺酰基；
(48)氨基亚磺酰基；
(49)氨基硫基(sulfenamoyl);
(50)硫代氨甲酰基；
(51)任选取代的氨基甲酰基[例如，任选取代的烷基-氨基甲酰基等等]；
(52)任选取代的氨基
[例如，
氨基，
任选取代的单或二-烷基氨基，
任选取代的单或二-C3-7环烷基氨基，
任选取代的单或二-C6-14芳基氨基，
任选取代的单或二-C7-16芳烷基氨基，
任选取代的杂环基-氨基，
任选取代的C6-14芳基-羰基氨基，
甲酰基氨基，
任选取代的烷基-羰基氨基(例如，单(C1-6烷基-羰基)-氨基)，
任选取代的C3-7环烷基-羰基氨基，
任选取代的杂环基-羰基氨基，
任选取代的烷氧基-羰基氨基，
任选取代的C3-8环烷氧基-羰基氨基，
任选取代的杂环基-氧基羰基氨基，
任选取代的氨甲酰基氨基，
任选取代的烷基磺酰基氨基，
任选取代的C3-8环烷基磺酰基氨基，
任选取代的杂环基-磺酰基氨基，
任选取代的C6-14芳基磺酰基氨基]；
(53)任选取代的烷氧基-羰基；
(54)任选取代的C6-14芳基氧基-羰基；
(55)任选取代的C7-16芳烷基氧基-羰基。
取代基的数目优选是0(即，未取代的)或1或2。
取代基的数目更优选是0(即，未取代的)。
在取代基组A之中，下列的取代基的例子包括选自后述的取代基组B的取代基：
“任选取代的烷氧基-羰基”，
“任选取代的烷基”，
“任选取代的烯基”，
“任选取代的炔基”，
“任选取代的烷氧基”，
“任选取代的烷基-羰基氧基”，
“任选取代的烷氧基-羰基氧基”，
“任选取代的单烷基-氨甲酰基氧基”，
“任选取代的二-烷基-氨甲酰基氧基”，
“任选取代的C1-6烷基磺酰基氧基”
“任选取代的卤代C1-6烷基磺酰基氧基”，
“任选取代的烷基硫基”，
“任选取代的烷基-羰基”，
“任选取代的烷基磺酰基”，
“任选取代的烷基亚磺酰基”，
“任选取代的烷基-氨基甲酰基”，
“任选取代的单或二-烷基氨基”，
“任选取代的烷基-羰基氨基”，
“任选取代的单(C1-6烷基-羰基)-氨基”，
“任选取代的烷氧基-羰基氨基”，和
“任选取代的烷基磺酰基氨基”。
取代基的数目是1至最大取代数目，更优选1至3。
在取代基组A之中，下列的取代基的例子包括选自后述的取代基组B和取代基组B'的取代基：
“任选取代的C6-14芳基氧基-羰基”，
“任选取代的C7-16芳烷基氧基-羰基”，
“任选取代的C3-7环烷基-C2-6炔基”，
“任选取代的C3-7环烷基”，
“任选取代的C6-14芳基”，
“任选取代的C7-16芳烷基”，
“任选取代的C6-14芳基-C2-6烯基”，
“任选取代的杂环基团”，
“任选取代的C3-7环烷基氧基”，
“任选取代的C6-14芳基氧基”，
“任选取代的C7-16芳烷基氧基”，
“任选取代的C6-14芳基-羰基氧基”，
“任选取代的单或二-C6-14芳基-氨甲酰基氧基”，
“任选取代的杂环基-氧基”，
“任选取代的芳族杂环基-氧基”，
“任选取代的C3-7环烷基硫基”，
“任选取代的C6-14芳基硫基”，
“任选取代的C7-16芳烷基硫基”，
“任选取代的杂环基-硫基”，
“任选取代的C3-7环烷基-羰基”，
“任选取代的C6-14芳基-羰基”，
“任选取代的C7-16芳烷基-羰基”，
“任选取代的杂环基-羰基”，
“任选取代的C3-7环烷基磺酰基”，
“任选取代的C6-14芳基磺酰基”，
“任选取代的杂环基-磺酰基”，
“任选取代的C3-7环烷基亚磺酰基”，
“任选取代的C6-14芳基亚磺酰基”，
“任选取代的杂环基-亚磺酰基团”，
“任选取代的氨基甲酰基”，
“任选取代的氨基”，
“任选取代的单或二-C3-7环烷基氨基”，
“任选取代的单或二-C6-14芳基氨基”，
“任选取代的单或二-C7-16芳烷基氨基”，
“任选取代的杂环基-氨基”，
“任选取代的C6-14芳基-羰基氨基”，
“任选取代的C3-8环烷基-羰基氨基”，
“任选取代的杂环基-羰基氨基”，
“任选取代的C3-8环烷氧基-羰基氨基”，
“任选取代的杂环基-氧基羰基氨基”，
“任选取代的氨甲酰基氨基”，
“任选取代的C3-8环烷基磺酰基氨基”，
“任选取代的杂环基-磺酰基氨基”和
“任选取代的C6-14芳基磺酰基氨基”。
取代基的数目是1至最大取代数目，更优选1至3，进一步更优选1。
在本说明书中，取代基组B由下列构成：
(a)卤素原子；
(b)羟基；
(c)硝基；
(d)氰基；
(e)任选取代的C6-14芳基(该C6-14芳基任选被1至5个(优选1至3个，更优选1个)选自下列的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、氨基、任选被1至3个卤素原子卤代的C1-6烷基、单或二-C1-6烷基氨基、单或二-C6-14芳基氨基、单或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等等)；
(f)任选取代的C6-14芳基氧基(该C6-14芳基氧基任选被1至5个(优选1至3个，更优选1个)选自下列的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、氨基、任选被1至3个卤素原子卤代的C1-6烷基、单或二-C1-6烷基氨基、单或二-C6-14芳基氨基、单或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等等)；
(g)任选取代的C7-16芳烷基氧基(该C7-16芳烷基氧基任选被1至5个(优选1至3个，更优选1个)选自下列的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、氨基、任选被1至3个卤素原子卤代的C1-6烷基、单或二-C1-6烷基氨基、单或二-C6-14芳基氨基、单或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等等)；
(h)含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的任选取代的5至10元杂环基团(例如，呋喃基、吡啶基、噻吩基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-哌啶基、哌嗪基、1-吗啉基、4-硫吗啉基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、1-氮杂环壬烷基、3,4-二氢异喹啉-2-基等等)(该杂环基团任选被1至5个(优选1至3个、更优选1个)选自下列的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、氨基、任选被1至3个卤素原子卤代的C1-6烷基、单或二-C1-6烷基氨基、单或二-C6-14芳基氨基、单或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等等)；
(i)任选取代的氨基[例如，任选被1或2个选自下列的取代基取代的氨基：C1-6烷基、C2-6烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、杂环基团和杂环基-烷基(该C1-6烷基、C2-6烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、杂环基团和杂环基-烷基各自任选被1至5个(优选1至3个、更优选1个)选自下列的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、氨基、任选被1至3个卤素原子卤代的C1-6烷基(其不是烷基和烯基的取代基)、单或二-C1-6烷基氨基、单或二-C6-14芳基氨基、单或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C3-7环烷基氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C3-7环烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C3-7环烷基亚磺酰、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等等)。“杂环基-烷基”的“杂环基”和“杂环基-”的例子包括与上述“杂环基团”相似的那些基团]；
(j)C3-7环烷基；
(k)任选取代的C1-6烷氧基(该C1-6烷氧基任选被1至5个(优选1至3个，更优选1个)选自下列的取代基取代：卤素原子、羟基、氨基、单或二-C1-6烷基氨基、单或二-C6-14芳基氨基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基、三甲基甲硅烷基(TMS)等等)；
(l)甲酰基；
(m)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)；
(n)C3-7环烷基-羰基；
(o)C6-14芳基-羰基；
(p)C7-16芳烷基-羰基；
(q)C1-6烷氧基-羰基；
(r)C6-14芳基氧基-羰基；
(s)C7-16芳烷基氧基-羰基；
(t)C1-6烷基硫基；
(u)C1-6烷基亚磺酰基；
(v)C1-6烷基磺酰基；
(w)氨基甲酰基；
(x)硫代氨甲酰基；
(y)单C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等等)；
(z)二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基等等)；
(aa)单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基等等)；
(bb)单或二-(含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至7元杂环基)-氨基甲酰基(例如，2-吡啶基氨基甲酰基、3-吡啶基氨基甲酰基、4-吡啶基氨基甲酰基、2-噻吩基氨基甲酰基、3-噻吩基氨基甲酰基等等)；和
(cc)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基等等)。
在本说明书中，取代基B'由下列构成：
(a)任选取代的C1-6烷基(该C1-6烷基任选被1至5个(优选1至3个，更优选1个)选自下列的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、氨基、单或二-C1-6烷基氨基、单或二-C6-14芳基氨基、单或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等等)；
(b)任选取代的C2-6烯基(该C2-6烯基任选被1至5个(优选1至3个，更优选1个)选自下列的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、氨基、单或二-C1-6烷基氨基、单或二-C6-14芳基氨基、单或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳基烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等等)；和
(c)任选取代的C2-6炔基(该C2-6炔基任选被1至5个(优选1至3个，更优选1个)选自下列的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、氨基、单或二-C1-6烷基氨基、单或二-C6-14芳基氨基、单或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等等)。
下面解释式(I)中的各个符号。
环A是任选取代的6元环。
作为环A-构成原子的Z1至Z4中的任何一或两个是-N=，其它的是-CH=。也就是说，环A的“任选取代的6元环”的“6元环”是吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环，优选吡啶环或嘧啶环。
优选，Z1或Z2是-N=，其它的是-CH=；或Z1和Z3是-N=，其它的是-CH=。
更优选，Z1是-N=，其它的(即，Z2、Z3和Z4)是-CH=；或Z1和Z3是-N=，其它的(即，Z2和Z4)是-CH=。
尤其优选，Z1是-N=，其它的(即，Z2、Z3和Z4)是-CH=。
Z1至Z4的-N=的氮原子可以被氧化。例如，当Z1是-N=且其它的(即，Z2、Z3和Z4)每个是-CH=时，下式所表示的化合物
Figure BDA00002850025200331
(I’’)
其中每个符号如以上所定义，还包括在式(I)所表示的化合物中。尤其是，当Z1是-N=时，优选，Z1的-N=的氮原子被氧化。
环A的“任选取代的6元环”的取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。
其中，优选卤素原子、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基等等，更优选卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C1-6烷氧基，进一步更优选卤素原子(优选氯原子、氟原子)、氰基、任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基)：(1)卤素原子(优选氟原子)，(2)羟基和(3)C1-6烷基-羰基氧基(优选乙酰氧基)，和任选被1至3个卤素原子(优选氟原子)取代的1-6烷氧基(优选甲氧基、乙氧基)，尤其优选卤素原子(优选氯原子、氟原子)、氰基、甲基、羟基甲基、乙酰氧基甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
环A的“任选取代的6元环”的取代基的数目是0(即，未取代的)或1至3，优选0或1至2，更优选0或1。当取代基的数目不少于2个时，各个取代基可以相同或不同。
优选，环A是吡啶环或嘧啶环，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素原子、氰基、任选取代的烷基和任选取代的烷氧基[优选卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C1-6烷氧基，更优选卤素原子(优选氯原子、氟原子)、氰基、任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基)：(1)卤素原子(优选氟原子)，(2)羟基，和(3)C1-6烷基-羰基氧基(优选乙酰氧基)，和任选被1至3个卤素原子(优选氟原子)取代的C1-6烷氧基(优选甲氧基、乙氧基)，进一步更优选卤素原子(优选氯原子、氟原子)、氰基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、乙酰氧基甲基、甲氧基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基和2,2,2-三氟乙氧基，进一步更优选氟原子、甲基、羟基甲基和甲氧基]。
在另一个实施方案中，环A优选
(1)任选被选自下列的一个取代基取代的吡啶环：(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：卤素原子、羟基和C1-6烷基-羰基氧基(优选甲基、三氟甲基、乙酰氧基甲基、羟基甲基)，(ii)卤素原子(优选氯、氟)，(iii)氰基，和(iv)任选被1至3个卤素原子取代的C1-4烷氧基(优选甲氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基)[优选，任选被下列取代的吡啶环：(1)任选被一个选自下列的取代基取代的吡啶环：(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：卤素原子和羟基(优选甲基、三氟甲基、羟基甲基)，(ii)卤素原子(优选氯、氟)，(iii)氰基，和(iv)任选被1至3个卤素原子取代的C1-4烷氧基(优选甲氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基)]，或
(2)嘧啶环。
Y是氧原子、硫原子、任选取代的亚甲基或-NRc-。
Y的“任选取代的亚甲基”的取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。
其中，优选任选取代的烷基，等等。
Y的“任选取代的亚甲基”的取代基的数目是0(即，未取代的)、1或2。当取代基的数目是2个时，各个取代基可以相同或不同。
作为Y的“任选取代的亚甲基”的取代基所举例说明的“任选取代的烷基”的“烷基”，优选C1-6烷基(优选甲基)等等。
对于Y的“任选取代的亚甲基”的取代基所举例说明的“任选取代的烷基”的取代基，优选卤素原子、羟基、C3-7环烷基、任选取代的C1-6烷氧基(例如、三甲基甲硅烷基-C1-6烷氧基)、C1-6烷氧基-羰基等等。
作为Y的“任选取代的亚甲基”的取代基所举例说明的“任选取代的烷基”的取代基的数目，优选是0(即，未取代的)或1至5，尤其优选0(即，未取代的)。当取代基的数目不少于2个时，各个取代基可以相同或不同。
当Y的“任选取代的亚甲基”的取代基的数目是2时，这两个取代基任选与相邻碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷(优选环丁烷)。
对于“任选取代的C3-6环烷”的取代基，优选卤素原子、羟基、C3-7环烷基、任选取代的C1-6烷氧基(例如、三甲基甲硅烷基-C1-6烷氧基)、C1-6烷氧基-羰基等等。
“任选取代的C3-6环烷”的取代基的数目优选是0(即，未取代的)或1至5，尤其优选0(即，未取代的)。当取代基的数目不少于2个时，各个取代基可以相同或不同。
Rc是氢原子或取代基。
Rc的取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。
其中，优选任选取代的烷基、任选取代的C3-7环烷基等等。
作为Rc的“任选取代的亚甲基”的取代基所举例说明的“任选取代的烷基”的“烷基”，优选C1-6烷基(优选甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)等等。
作为Rc的取代基所举例说明的“任选取代的烷基”的取代基，优选卤素原子(优选氟原子)、羟基、C3-7环烷基(优选环丙基)、任选取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、三甲基甲硅烷基-C1-6烷氧基(优选三甲基甲硅烷基-乙氧基))、C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧羰基)等等。
作为Rc的取代基所举例说明的“任选取代的烷基”的取代基的数目，优选是0(即，未取代的)或1至5，更优选0(即，未取代的)或1至3。当取代基的数目不少于2个时，各个取代基可以相同或不同。
作为Rc的取代基所举例说明的“任选取代的C3-7环烷基”，优选环丙基等等。
Rc的取代基所举例说明的“任选取代的C3-7环烷基”的取代基，优选卤素原子、羟基、C3-7环烷基、任选取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、三甲基甲硅烷基-C1-6烷氧基)、C1-6烷氧基-羰基等等。
“任选取代的C3-7环烷基”的取代基的数目优选是0(即，未取代的)或1至5，尤其优选0(即，未取代的)。当取代基的数目不少于2个时，各个取代基可以相同或不同。
优选，Y是氧原子、任选取代的亚甲基，或-NRc-，其中Rc优选是氢原子、任选取代的烷基或任选取代的C3-7环烷基，更优选氧原子、任选被1或2个C1-6烷基(优选甲基)取代的亚甲基(亚甲基的两个取代基任选与相邻碳原子一起形成C3-6环烷(优选环丁烷))，或-NRc-，其中Rc是：(i)氢原子，(ii)任选被1至3个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)：卤素原子(优选氟原子)、羟基、C3-7环烷基(优选环丙基)、任选取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、三甲基甲硅烷基-C1-6烷氧基(优选三甲基甲硅烷基-乙氧基))和C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧羰基)，或(iii)C3-7环烷基(优选环丙基)，尤其优选-NRc-，其中Rc优选使C1-6烷基(优选甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)、二C1-6烷基亚甲基(优选二甲基亚甲基)等等，更优选-NRc-，其中Rc优选是C1-6烷基(优选甲基、乙基、异丙基)。
在另一个实施方案中，Y优选是-NRc-，其中Rc优选是任选取代的C1-6烷基，更优选任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)：卤素原子(优选氟原子)、羟基、C3-7环烷基(优选环丙基)、任选取代的C1-6烷氧基(例如，三甲基甲硅烷基-C1-6烷氧基(优选三甲基甲硅烷基-乙氧基))和C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧羰基)。
在另一个实施方案中，Y优选是-NRc-，其中Rc优选是任选取代的C1-6烷基，更优选任选取代的C1-4烷基(优选甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)。
在另一个实施方案中，Y优选是任选被1至2个C1-6烷基(优选甲基)取代的亚甲基，或-NRc-，其中Rc是：(1)氢原子，(2)任选被1至3个选自羟基和卤素原子的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基甲基、二氟甲基)，或(3)C3-7环烷基(优选环丙基)。
式(I)的部分结构：
Figure BDA00002850025200371
优选是例如下式所表示的基团：
Figure BDA00002850025200372
其中
Y1是任选取代的亚甲基，或-NRc-，其中Rc是氢原子或取代基，和
环A1是任选取代的吡啶环，或
下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200373
其中
Y2是-NRd-，其中Rd是取代基，和
环A2是任选取代的吡啶环。
Y1的“任选取代的亚甲基”的例子包括与Y的“任选取代的亚甲基”相似的那些基团。
环A1的“任选取代的吡啶环”的“取代基”的例子包括与环A的“任选取代的6元环”的“取代基”相似的那些取代基。
Rd的“取代基”的例子包括与Rc的“取代基”相似的那些取代基。
其中，优选任选取代的烷基，等等。
作为Rd的取代基所举例说明的“任选取代的烷基”的“烷基”，优选C1-6烷基(优选C1-4烷基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)等等。
作为Rd的取代基所举例说明的“任选取代的烷基”的取代基，优选卤素原子(优选氟原子)、羟基、C3-7环烷基(优选环丙基)、任选取代的C1-6烷氧基(例如，三甲基甲硅烷基-C1-6烷氧基(优选三甲基甲硅烷基-乙氧基))、C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基)等等，更优选卤素原子(优选氟原子)、羟基、任选取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、三甲基甲硅烷基-C1-6烷氧基(优选三甲基甲硅烷基-乙氧基))、C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基)等等。
作为Rd的取代基所举例说明的“任选取代的烷基”的取代基的数目，优选是0(即，未取代的)或1至5，更优选0(即，未取代的)或1至3。当取代基的数目不少于2个时，各个取代基可以相同或不同。
环A2的“任选取代的吡啶环”的“取代基”的例子包括与环A的“任选取代的6元环”的“取代基”相似的那些取代基。
式(I)的部分结构：
更优选下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200382
其中每个符号如以上所定义，进一步更优选下式所表示的基团：
Figure BDA00002850025200383
其中
R3是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基，和
Y1如以上所定义。
优选，R3的“任选取代的C1-6烷基”是任选取代的C1-4烷基，更优选任选被1至3个卤素原子(优选氟原子)取代的C1-4烷基(优选甲基)。
R3的“任选取代的C1-6烷氧基”优选是任选取代的C1-4烷氧基，更优选任选被1至3个卤素原子(优选氟原子)取代的C1-4烷氧基(优选甲氧基，乙氧基)。
R3优选是卤素原子(优选氯原子、氟原子)、氰基、任选被1至3个卤素原子(优选氟原子)取代的C1-6烷基(优选C1-4烷基，更优选甲基)，或任选被1至3个卤素原子(优选氟原子)取代的C1-6烷氧基(优选C1-4烷氧基，更优选甲氧基、乙氧基)，尤其优选卤素原子(优选氯原子、氟原子)、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
在另一个实施方案中，R3优选是氢原子、卤素原子(优选氯原子、氟原子)、氰基、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C1-4烷氧基，更优选氢原子、卤素原子(优选氯原子、氟原子)、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C1-4烷氧基。
式(I)的部分结构：
Figure BDA00002850025200391
尤其优选下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200392
其中
R3'''是氢原子、卤素原子、任选取代的C1-6烷基(优选任选取代的C1-4烷基)或任选取代的C1-6烷氧基(优选任选取代的C1-4烷氧基)，和
Y1如以上所定义。
在另一个实施方案中，下式所表示的基团：
Figure BDA00002850025200401
优选是
Figure BDA00002850025200402
其中
R4'是任选取代的C1-6烷基，和
R3如以上所定义。
R4'的“任选取代的C1-6烷基”优选是任选取代的C1-4烷基，更优选任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-4烷基(优选甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)：卤素原子(优选氟原子)、羟基、C3-7环烷基(优选环丙基)、任选取代的C1-6烷氧基(优选C1-4烷氧基)(例如，甲氧基、乙氧基、三甲基甲硅烷基-C1-6烷氧基(优选三甲基甲硅烷基-乙氧基))和C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基)。
R4'优选是任选取代的C1-6烷基，更优选任选取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，式(I)的部分结构：
优选下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200411
其中
R3''''和R3'''''表示相同或不同的氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基，和
R4'如以上所定义。
优选，R3''''或R3'''''的“任选取代的C1-6烷基”是任选取代的C1-4烷基，更优选任选被1至3个卤素原子(优选氟原子)取代的C1-4烷基(优选甲基)。
R3''''或R3'''''的“任选取代的C1-6烷氧基”优选是任选取代的C1-4烷氧基，更优选任选被1至3个卤素原子(优选氟原子)取代的C1-4烷氧基(优选甲氧基、乙氧基)。
R3''''优选是氢原子、卤素原子、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基，更优选氢原子或任选取代的C1-6烷基，进一步更优选氢原子或任选取代的C1-4烷基(优选甲基、羟基甲基)。
R3'''''优选是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基，更优选氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C1-4烷氧基。
下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200412
优选下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200421
其中
R3a和R3b表示相同或不同的氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C1-4烷氧基，和
R4表示任选取代的C1-4烷基，
条件是，当R3a和R3b中的一个是氢原子时，另一个不是氢原子，和
更优选下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200422
其中
R3'表示氢原子或任选取代的C1-4烷基(优选，甲基、羟基甲基)，
R3''表示氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C1-4烷氧基，和
R4表示任选取代的C1-4烷基，
条件是，当R3'和R3''中的一个是氢原子时，另一个不是氢原子。
R3''优选是氢原子、卤素原子、任选取代的C1-4烷基(优选，甲基)或任选取代的C1-4烷氧基(优选，甲氧基)。
R是
(1)下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200423
或
(2)下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200431
也就是说，式(I)所表示的化合物或其盐包括式(I-1)或式(I-2)所表示的化合物：
下面解释R的每个符号。
Figure BDA00002850025200433
其中
R1表示苯基或5至10元杂环基团，每个是任选取代的基团，
L是硫原子(-S-)、氧原子(-O-)、任选取代的亚甲基、-CO-、-NRa-、-CH2O-、-OCH2-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-NRaCONRb-、-NRaCOCH2-、-CH2CONRa-、-NRaCO-、-CONRa-、
Figure BDA00002850025200434
Figure BDA00002850025200435
或
Figure BDA00002850025200436
其中
Ra和Rb相同或不同，并且各自是氢原子或任选取代的C1-6烷基，或
L和R1结合，任选形成任选取代的二或三环稠合的杂环基团，和
环B1是苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，每个是任选取代的环。
“R1的任选取代的5至10元杂环基团”的“5至10元杂环基团”的例子包括选自上面举例说明的“3至14元杂环基团”的5至10元杂环基团。
其中，优选5或6元单环杂环基团、二环稠合的杂环基团(优选9至10元二环稠合的杂环基团)，等等。
包含在R1的“任选取代的5至10元杂环基团”的“5至10元杂环基团”中的氮原子可以被氧化。
例如，“5或6元单环杂环基团”优选是5或6元单环含氮芳族杂环基团，诸如咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻二唑基等等。其中、优选咪唑基、吡啶基和噻二唑基，下列基团：
Figure BDA00002850025200441
等等是更优选的基团，下列基团：
Figure BDA00002850025200442
是尤其优选的基团。
上述“二环稠合的杂环基团”的例子包括：(1)由苯基与5或6元杂环缩合形成的稠合杂环基团，(2)由5或6元杂环基团与5或6个碳原子的碳环缩合形成的稠合杂环基团，和(3)由5或6元杂环基团与5或6元杂环缩合形成的稠合杂环基团。其中，下列基团：
Figure BDA00002850025200443
Figure BDA00002850025200451
其中Rf不存在或是氢原子(当Rf不存在时，-N(Rf)-是=N-；优选，Rf不存在)等等是优选的基团，下列基团：
Figure BDA00002850025200452
等等是更优选的基团。
R1的“每个是任选取代的苯基或5至10元杂环基团”的取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。
其中，
(a)卤素原子，
(b)任选酯化的羧基，
(c)任选取代的烷基，
(d)任选取代的C6-14芳基，
(e)任选取代的烷基-羰基等等是优选的基团。
(a)卤素原子(优选氟、溴、氯)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基)，
(c)任选被一个或多个(优选1至3个)选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基、乙基、丁基、异丁基)
(i)卤素原子(优选氟原子)，
(ii)羟基，和
(iii)任选取代的C1-6烷氧基(例如，任选被三甲基甲硅烷基取代的C1-6烷氧基(优选乙氧基))，
(d)C6-14芳基(优选苯基)，
(e)C1-6烷基-羰基(优选乙酰基)等等是更优选的基团。
R1的“每个是任选取代的苯基或5至10元杂环基团”的取代基数目优选是0(即，未取代的)或1至3。当取代基的数目不少于2个时，各个取代基可以相同或不同。
R1优选是苯基、咪唑基、吡啶基、噻二唑基(优选下列基团：
Figure BDA00002850025200461
等等，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)任选酯化的羧基，
(c)任选取代的烷基，
(d)任选取代的C6-14芳基，和
(e)任选取代的烷基-羰基，
[优选
(a)卤素原子(优选氟、溴、氯)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基)，
(c)任选被一个或多个(优选1至3个)选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基、乙基、丁基、异丁基)
(i)卤素原子(优选氟)，
(ii)羟基，和
(iii)任选取代的C1-6烷氧基(例如，任选被三甲基甲硅烷基取代的C1-6烷氧基(优选乙氧基))，
(d)C6-14芳基(优选苯基)，和
(e)C1-6烷基-羰基(优选乙酰基)]。
在另一个实施方案中，R1优选是
Figure BDA00002850025200471
其中
Rx是氢原子或任选取代的C1-6烷基(优选C1-6烷基)，
等等。
L的“任选取代的亚甲基”的取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。
L的“任选取代的亚甲基”优选是(未取代的)亚甲基。
优选，Ra的“任选取代的C1-6烷基”的取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。
优选，Ra是氢原子、C1-6烷基等等，更优选氢原子、甲基等等。
优选，Rb的“任选取代的C1-6烷基”的取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。
优选，Rb是氢原子、C1-6烷基等等，更优选氢原子、甲基等等。
L优选是氧原子(-O-)、-CO-、-NRa-、-NRaCOO-，其中Ra优选是氢原子或C1-6烷基(优选甲基)，或
Figure BDA00002850025200472
更优选氧原子或-NRa-，其中Ra是氢原子或C1-6烷基(优选甲基)，等等，
进一步更优选为氧原子等等。
“由L和R1结合形成的任选取代的二或三环稠合的杂环基团”是指下式所表示的部分：
Figure BDA00002850025200481
是下式表示的部分：
Figure BDA00002850025200482
其中
Ry是任选取代的二或三环稠合的杂环基团，和
B1如以上所定义。
也就是说，R1的“苯基”或“5至10元杂环基团”的环构成原子上的取代基和L的主链构成原子上的取代基与环构成原子和主链构成原子一起形成环。在本说明书中，该结构有时由下式表示：
L和R1结合形成的“任选取代的二或三环稠合的杂环基团”的“二或三环稠合的杂环基团”的例子包括：选自上述“含有1至5个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至14元杂环基团”的二或三环基团。
“二或三环稠合的杂环基团”优选下列基团：
其中
X是-CH2-、-NH-、氧原子或硫原子，
X'是=CH-或=N-，和
Rf不存在或是氢原子(当Rf不存在时，-N(Rf)-是=N-；优选，Rf不存在)，
等等，更优选下列基团：
Figure BDA00002850025200492
任选由L和R1结合形成的“任选取代的二或三环稠合杂环基团”的取代基的例子包括：选自上述取代基组A和氧代的取代基。
其中，
(a)卤素原子，
(b)任选酯化的羧基，
(c)任选取代的烷基，
(d)氧代基团等等是优选的基团，和
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基)，
(c)任选被C6-14芳基(优选苯基)取代的C1-6烷基(优选甲基)，
(d)氧代基团等等是更优选的基团，和
(a)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基)，
(b)任选被C6-14芳基(优选苯基)取代的C1-6烷基(优选甲基)，和
(c)氧代基团是进一步更优选的基团。
在另一个实施方案中，作为任选由L和R1结合形成的“任选取代的二或三环稠合杂环基团”的取代基，
(a)卤素原子，
(b)任选酯化的羧基，
(c)任选取代的烷基等等是优选的基团，和
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基)，
(c)任选被C6-14芳基(优选苯基)取代的C1-6烷基(优选甲基)等等是更优选的基团，和
(a)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基)，和
(b)任选被C6-14芳基(优选苯基)取代的C1-6烷基(优选甲基)是进一步更优选的基团。
任选由L和R1结合形成的“任选取代的二或三环稠合杂环基团”的取代基数目优选是0(即，未取代的)或1至3。当取代基的数目不少于2个时，各个取代基可以相同或不同。
任选由L和R1结合形成的“任选取代的二或三环稠合杂环基团”优选是
Figure BDA00002850025200511
Figure BDA00002850025200512
其各自任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基)，
(b)任选被C6-14芳基(优选苯基)取代的C1-6烷基(优选甲基)，和
(c)氧代基团。
式(I-1)的部分结构：
Figure BDA00002850025200513
优选是下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200521
其中
Rf不存在或是氢原子(当Rf不存在时，-N(Rf)-是=N-；优选，Rf不存在)；
Rz是：(i)氢原子，(ii)任选被一个选自下列的取代基取代的C1-4烷基：(1)羟基(优选，甲基、乙基、羟基乙基、丁基、羟基异丁基)和(2)任选被三甲基甲硅烷基取代的C1-4烷氧基(优选，三甲基甲硅烷基甲氧基)，或(iii)C1-6烷基-羰基(优选，乙酰基)；
Rw1是卤素原子(优选氟)；
m是0至2；
Rw2是氢原子或甲基；
Rw3是氢原子或C1-2烷氧基-羰基(优选，乙氧基羰基)；
Rw4是氢原子或苄基；
Rw5是氢原子或甲基；
Rw6是氢原子、卤素原子(优选，氟、氯)，或任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基(优选，三氟甲基)；
Rw7是C1-6烷氧基-羰基(优选，乙氧基羰基)；
Rw8是卤素原子(优选，氯、溴)，或任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基(优选，三氟甲基)；
n是0至2；
Rw9是氢原子或卤素原子(优选，溴)；
更优选下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200532
其中
Rw1是卤素原子(优选氟)；
m是0至1；
Rz是：(i)氢原子，(ii)任选被羟基取代的C1-4烷基(优选，甲基、羟基乙基、羟基异丁基)，和
Rw3是氢原子或C1-2烷氧基-羰基(优选，乙氧基羰基)。
在另一个实施方案中，式(I-1)的部分结构：
优选是下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200542
其中
Rx是任选取代的C1-6烷基，
每个进一步任选被取代。
Rx的“任选取代的C1-6烷基”优选是任选被一个或多个(优选1至3个)选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基、乙基、丁基、异丁基)：
(i)卤素原子(优选氟原子)，
(ii)羟基，和
(iii)任选取代的C1-6烷氧基(例如，任选被三甲基甲硅烷基取代的C1-6烷氧基(优选乙氧基))，
更优选，任选被一个或多个(优选1至3个)选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基、乙基、丁基、异丁基)：
(i)羟基，和
(ii)任选取代的C1-6烷氧基(例如，任选被三甲基甲硅烷基取代的C1-6烷氧基(优选乙氧基))。
作为取代基，下式所表示的基团：
其中
Rx是任选取代的C1-6烷基，
任选进一步具有，
(a)卤素原子，
(b)任选酯化的羧基，
(c)任选取代的烷基，
(d)任选取代的C6-14芳基，
(e)任选取代的烷基-羰基等等是优选的基团，和
(a)卤素原子(优选氟)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基)，
(c)C1-6烷基(优选甲基)等等是更优选的基团。
取代基的数目优选是0(即，未取代的)或1至3，更优选0(即，未取代的)或1。当取代基的数目不少于2个时，各个取代基可以相同或不同。
下式所表示的基团的环部分：
Figure BDA00002850025200551
(即，该部分不是取代基)优选是
Figure BDA00002850025200552
等等，更优选
Figure BDA00002850025200553
环B1的“每个是任选取代的苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环”的取代基包括选自上述取代基组A的取代基。
其中，优选卤素原子、任选取代的烷基，等等。
更优选卤素原子、任选取代的C1-6烷基，等等，和
卤素原子(优选氟原子)，
C1-6烷基(优选甲基)等等是进一步更优选的基团。
环B1的“每个是任选取代的苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环”的取代基数目优选是0(即，未取代的)或1至3，更优选0或1。当取代基的数目不少于2个时，各个取代基可以相同或不同。
环B1优选是任选取代的苯环，更优选任选被1至3个选自卤素原子和任选取代的烷基[更优选卤素原子和任选取代的C1-6烷基，进一步更优选卤素原子(优选氟原子)和C1-6烷基(优选甲基)，尤其优选卤素原子(优选氟原子)]取代的苯环。
式(I-1)所表示的化合物或其盐优选是下列化合物，其中
Z1是-N=，其它的(即，Z2、Z3和Z4)是-CH=；或Z1和Z3是-N=，其它的(即，Z2和Z4)是-CH=[优选Z1是-N=，其它的(即，Z2、Z3和Z4)是-CH=]；
环A是吡啶环或嘧啶环，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素原子、氰基、任选取代的烷基和任选取代的烷氧基[优选卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基和任选被取代的C1-6烷氧基，进一步更优选卤素原子(优选氯原子、氟原子)、氰基、任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基)：(1)卤素原子(优选氟原子)，(2)羟基，和(3)C1-6烷基-羰基(优选乙酰氧基)，和任选被1至3个卤素原子(优选氟原子)取代的C1-6烷氧基(优选甲氧基、乙氧基)]；
Y是氧原子、任选取代的亚甲基，或-NRc-，其中Rc优选是氢原子、任选取代的烷基或任选取代的C3-7环烷基，
{优选
氧原子，
任选被1或2个C1-6烷基(优选甲基)取代的亚甲基(亚甲基的两个取代基任选与相邻碳原子一起形成C3-6环烷(优选环丁烷))，或-NRc-，其中Rc优选是(i)氢原子，(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)：卤素原子(优选氟原子)、羟基、C3-7环烷基(优选环丙基)、任选取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、三甲基甲硅烷基-C1-6烷氧基(优选三甲基甲硅烷基-乙氧基))，和C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基)，或(iii)C3-7环烷基(优选环丙基)}；
R1是苯基或5至10元杂环基团[优选咪唑基、吡啶基、噻二唑基(优选下列基团：
Figure BDA00002850025200561
Figure BDA00002850025200571
Figure BDA00002850025200572
其各自任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)任选酯化的羧基，
(c)任选取代的烷基，
(d)任选取代的C6-14芳基，和
(e)任选取代的烷基-羰基，
[优选
(a)卤素原子(优选氟、溴、氯)，
(b)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基)，
(c)任选被一个或多个(优选1至3个)选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基、乙基、丁基、异丁基)
(i)卤素原子(优选氟)，
(ii)羟基，和
(iii)任选取代的C1-6烷氧基(例如，任选被三甲基甲硅烷基取代的C1-6烷氧基(优选乙氧基))，
(d)C6-14芳基(优选苯基)，和
(e)C1-6烷基-羰基(优选乙酰基)]；
L是氧原子(-O-)、-CO-、-NRa-、-NRaCOO-，其中Ra优选是氢原子或C1-6烷基(优选甲基)，或
Figure BDA00002850025200573
[优选氧原子，或-NRa-，其中Ra是氢原子或C1-6烷基(优选甲基)]；或
L和R1结合，任选形成任选被1至3个选自下列的取代基取代的二或三环稠合杂环基团：
(a)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基)，
(b)任选被C6-14芳基(优选苯基)取代的C1-6烷基(优选甲基)，和
(c)氧代基团
(优选
Figure BDA00002850025200581
Figure BDA00002850025200582
Figure BDA00002850025200583
)；和
环B1优选是任选取代的苯环，更优选任选被1至3个选自卤素原子和任选取代的烷基[优选卤素原子和任选取代的C1-6烷基，更优选卤素原子(优选氟原子)和C1-6烷基(优选甲基)]取代的苯环，
或其盐。
在另一个实施方案中，式(I-1)所表示的化合物或其盐优选是下列化合物，其中
Z1是-N=，
Z2、Z3和Z4是-CH=，
Y是-NRc-或二-C1-6烷基亚甲基，
Rc是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：卤素原子、羟基、C3-7环烷基、三甲基甲硅烷基-C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-羰基，
R1是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至10元杂环基团：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基-羰基，
(c)任选被一个或多个(优选1至3个)选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)羟基，和
(ii)任选取代的C1-6烷氧基(例如，任选被三甲基甲硅烷基取代的C1-6烷氧基)，和
(d)C1-6烷基-羰基；
L是氧原子或-NRa-，其中Ra是氢原子或C1-6烷基，或
L和R1结合，任选形成任选被1至3个选自下列的取代基取代的二或三环稠合杂环基团：
(a)卤素原子，
(b)任选被C6-14芳基取代的C1-6烷基，和
(c)氧代基团，和
B1是苯环。
式(I-1)所表示的化合物或其盐更优选是下列化合物，其中
Z1是-N=，
Z2、Z3和Z4是-CH=，
Y是-NRc-，其中Rc是C1-6烷基，或二-C1-6烷基亚甲基，
R1是
Figure BDA00002850025200591
其中Rx是氢原子或C1-6烷基，
L是氧原子，和
B1是苯环。
在式(I-2)的部分结构中：
Figure BDA00002850025200601
R2是苯基或5至10元杂环基团，每个是任选取代的基团，
环B2是苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，每个是任选取代的环，和
环D是任选进一步取代的5或6元环。
R2的“每个是任选取代的苯基或5至10元杂环基团”的“5至10元杂环基团”的例子包括与R1的“任选被取代的5至10元杂环基团”的“5至10元杂环基团”相似的那些基团。
其中，优选5或6元单环杂环基团，二环稠合的杂环基团(优选9或10元二环稠合杂环基团)，等等。
优选，“5或6元单环杂环基团”是，例如，5或6元单环含氮芳族杂环基团，例如咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基等等(优选吡啶基、嘧啶基、噻唑基等等)。其中，下列基团：
Figure BDA00002850025200602
等等是优选的基团，下列基团：
Figure BDA00002850025200603
是更优选的基团。
上述“二环稠合杂环基团”的例子包括：(1)由苯基与5或6元杂环缩合形成的稠合杂环基团，(2)由5或6元杂环基团与苯环缩合形成的稠合杂环基团，和(3)由5或6元杂环基团与5或6元杂环缩合形成的稠合杂环基团。其中，下列基团：
Figure BDA00002850025200611
等等是优选的基团，下列基团：
Figure BDA00002850025200612
是更优选的基团。
R2的“每个是任选取代的苯基或5至10元杂环基团”的取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。
其中，优选任选取代的烷基等等，更优选C1-6烷基等等，进一步更优选甲基。
R2的“每个是任选取代的苯基或5至10元杂环基团”的取代基数目优选是0(即，未取代的)或1至3，更优选0或1。当取代基的数目不少于2个时，各个取代基可以相同或不同。
优选，R2是5至10元杂环基团(优选下列基团：
Figure BDA00002850025200613
更优选下列基团：
Figure BDA00002850025200621
进一步更优选下列基团：
Figure BDA00002850025200622
)，
任选被1至3个(优选1个)选自任选取代的烷基(优选C1-6烷基，更优选甲基)的取代基取代。
环B2的“每个是任选取代的苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环”的取代基包括选自上述取代基组A的取代基。
取代基的数目优选是0(即，未取代的)或1至3，更优选0。当取代基的数目不少于2个时，各个取代基可以相同或不同。
优选，环B2是任选取代的苯环，更优选苯环。
环D的“任选进一步取代的5或6元环”的“5或6元环”是具有5或6个碳原子的碳环(例如，苯)或5或6元杂环(例如，吡咯烷、二氢吡咯、二氢吡唑)。
其中，优选吡咯烷环、二氢吡咯环和二氢吡唑环，更优选吡咯烷环。
环D的“任选进一步取代的5或6元环”的取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。
其中，优选任选取代的烷基等等，更优选C1-6烷基等等，进一步更优选甲基。
环D的“任选进一步取代的5或6元环”的取代基数目优选是0(即，未取代的)或1至3，更优选0或1，更优选0。当取代基的数目不少于2个时，各个取代基可以相同或不同。
优选，环D是吡咯烷环、二氢吡咯环或二氢吡唑环，每个是任选取代的，更优选吡咯烷环、二氢吡咯环或二氢吡唑环。
式(I-2)的部分结构：
Figure BDA00002850025200623
优选是下式表示的结构：
其中每个符号如以上所定义。
式(I-2)的部分结构：
Figure BDA00002850025200632
优选是
Figure BDA00002850025200633
Figure BDA00002850025200634
其中
Rx1和Rx2相同或不同，并且各自是氢原子或任选取代的C1-6烷基，
Rx3-Rx5各自是氢原子或任选取代的C1-6烷基，和
环构成原子任选进一步具有取代基，
等等，更优选
其中环构成原子任选进一步具有取代基，
进一步更优选
Figure BDA00002850025200636
尤其优选
Figure BDA00002850025200641
Rx1或Rx2的“任选取代的C1-6烷基”的例子包括与环D的取代基所举例说明的“任选取代的C1-6烷基”相似的那些基团。
Rx3-Rx5的“任选取代的C1-6烷基”的例子包括与环D的取代基所举例说明的“任选取代的C1-6烷基”相似的那些基团。
上述环构成原子任选进一步具有的取代基的例子包括与环B2或环D的取代基所举例说明的那些相似的取代基。
式(I-2)所表示的化合物或其盐优选是下列化合物，其中
Z1是-N=，其它的(即，Z2、Z3和Z4)是-CH=；或Z1和Z3是-N=，其它的(即，Z2和Z4)是-CH=[优选Z1是-N=，其它的(即，Z2、Z3和Z4)是-CH=]；
环A是吡啶环或嘧啶环，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素原子、氰基、任选取代的烷基和任选取代的烷氧基[优选卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C1-6烷氧基，更优选卤素原子(优选氯原子、氟原子)、氰基、任选被1至3个卤素原子(优选氟原子)取代的C1-6烷基(优选甲基)和任选被1至3个卤素原子(优选氟原子)取代的C1-6烷氧基(优选甲氧基、乙氧基)]；
Y是氧原子、任选取代的亚甲基，或-NRc-，其中Rc优选是氢原子、任选取代的烷基或任选取代的C3-7环烷基，
{优选氧原子、任选被1或2个C1-6烷基(优选甲基)取代的亚甲基(亚甲基的两个取代基任选与相邻碳原子一起形成C3-6环烷(优选环丁烷))，或-NRc-，其中Rc是：(i)氢原子，(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)：卤素原子(优选氟原子)、羟基、C3-7环烷基(优选环丙基)、任选取代的C1-6烷氧基(例如，三甲基甲硅烷基-C1-6烷氧基(优选三甲基甲硅烷基-乙氧基))和C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基)，或(iii)C3-7环烷基(优选环丙基)}；
R2是5至10元杂环基团(优选下列基团：
Figure BDA00002850025200642
)，
任选被1至3个(优选1个)选自任选取代的烷基(优选C1-6烷基，更优选甲基)的取代基取代；
环B2是任选取代的苯环(优选苯环)；和
环D是吡咯烷环、二氢吡咯环或二氢吡唑环，每个是任选取代的(优选吡咯烷环、二氢吡咯环或二氢吡唑环)，
或其盐。
式(I)表示的化合物或其盐优选是化合物(W-1)，其中
Z1是-N=，其它的(即，Z2，Z3和Z4)是-CH=；或Z1和Z3是-N=，其它的(即，Z2和Z4)是-CH=；
其中Z1的-N=的氮原子可以被氧化；
环A是
(1)任选被一个选自下列的取代基取代的吡啶环：(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：卤素原子、羟基和C1-6烷基-羰基氧基(优选甲基、三氟甲基、乙酰氧基甲基、羟基甲基)，(ii)卤素原子(优选氯、氟)，(iii)氰基，和(iv)任选被1至3个卤素原子取代的C1-4烷氧基(优选甲氧基，二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基)，或
(2)嘧啶环，
Y是氧原子，任选被1至2个C1-6烷基(优选甲基)取代的亚甲基(亚甲基的两个取代基任选与相邻碳原子一起形成C3-6环烷(优选环丁烷))，或-NRc-，其中Rc是：(1)氢原子，(2)任选被1至3个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的C1-6烷基：(i)任选被三甲基甲硅烷基取代的C1-6烷氧基，和(ii)卤素原子(优选甲基、乙基、丙基、异丙基、三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲基、二氟甲基)，或(3)C3-7环烷基(优选环丙基)，
R是
(1)下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200651
其中
部分结构：
Figure BDA00002850025200652
是下式表示的基团：
其中
Rf不存在或是氢原子(当Rf不存在时，-N(Rf)-是=N-；优选，Rf不存在)；
Rz是：(i)氢原子，(ii)任选被一个选自下列的取代基取代的C1-4烷基：(1)羟基(优选，甲基、乙基、羟基乙基、丁基、羟基异丁基)和(2)任选被三甲基甲硅烷基取代的C1-4烷氧基(优选，三甲基甲硅烷基甲氧基)，或(iii)C1-6烷基-羰基(优选，乙酰基)；
Rw1是卤素原子(优选氟)；
m是0至2；
Rw2是氢原子或甲基；
Rw3是氢原子或C1-2烷氧基-羰基(优选，乙氧基羰基)；
Rw4是氢原子或苄基；
Rw5是氢原子或甲基；
Rw6是氢原子、卤素原子(优选，氟、氯)，或任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基(优选，三氟甲基)；
Rw7是C1-6烷氧基-羰基(优选，乙氧基羰基)；
Rw8是卤素原子(优选，氯、溴)，或任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基(优选，三氟甲基)；
n是0至2；和
Rw9是氢原子或卤素原子(优选，溴)；和
环B1是任选被一个卤素原子(优选氟)取代的苯环；或
(2)下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200671
其中
R2是5至10元杂环基团(优选下列基团：
Figure BDA00002850025200672
)，
任选被一个C1-6烷基(优选甲基)取代；
环B2是苯环；和
环D是吡咯烷环、二氢吡咯环、二氢吡唑环，(即，下式的部分结构：
Figure BDA00002850025200681
是
Figure BDA00002850025200682
)；
或其盐。
在另一个实施方案中，式(I)所表示的化合物或其盐优选是化合物(W-2)
其中
Z1是-N=，其它的(即，Z2、Z3和Z4)是-CH=；或Z1和Z3是-N=，其它的(即，Z2和Z4)是-CH=；
环A是
(1)任选被一个选自下列的取代基取代的吡啶环：(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：卤素原子或羟基(优选甲基、三氟甲基、羟基甲基)，(ii)卤素原子(优选氯、氟)，(iii)氰基，和(iv)任选被1至3个卤素原子取代的C1-4烷氧基(优选甲氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基)，或
(2)嘧啶环，
Y是任选被1至2个C1-6烷基(优选甲基)取代的亚甲基，或-NRc-，其中Rc是：(1)氢原子，(2)任选被1至3个选自羟基和卤素原子的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基甲基、二氟甲基)，或(3)C3-7环烷基(优选环丙基)，
R是
(1)下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200683
其中
部分结构：
Figure BDA00002850025200691
是下式表示的基团：
其中
Rw1是卤素原子(优选氟)；
m是0至1；
Rz是：(i)氢原子，(ii)任选被一个羟基取代的C1-4烷基(优选，甲基、羟基乙基、羟基异丁基)；和
Rw3是氢原子或C1-2烷氧基-羰基(优选，乙氧基羰基)，和
环B1是苯环；或
(2)下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200693
其中
R2是5至10元杂环基团(优选下列基团：
Figure BDA00002850025200694
任选被一个C1-6烷基(优选甲基)取代；和
下式的部分结构：
是
Figure BDA00002850025200702
)，
或其盐。
在另一个实施方案中，式(I)所表示的化合物或其盐优选是下式所表示的化合物：
Figure BDA00002850025200703
(I-W-3)
其中
R3'是氢原子或可以任选被一个羟基取代的C1-6烷基(即，甲基、羟基甲基)；
R3''是氢原子、卤素原子(优选，氟)、C1-6烷基(优选甲基)或C1-6烷氧基(优选甲氧基)；
R4是C1-6烷基(优选甲基、乙基、异丙基)；
或其盐。
在另一个实施方案中，式(I)所表示的化合物或其盐优选是下列化合物，其中
Z1是-N=，其它的(即，Z2、Z3和Z4)是-CH=；
环A是任选被下列取代的吡啶环：卤素原子、氰基、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基[优选卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基，更优选卤素原子(优选氯原子、氟原子)、氰基、任选被1至3个卤素原子(优选氟原子)取代的C1-6烷基(优选甲基)，或任选被1至3个卤素原子(优选氟原子)取代的C1-6烷氧基(优选甲氧基、乙氧基)]；
Y是-NRc-，其中Rc优选是任选取代的烷基，更优选任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)：卤素原子(优选氟原子)、羟基、C3-7环烷基(优选环丙基)、任选取代的C1-6烷氧基(例如，三甲基甲硅烷基-C1-6烷氧基(优选三甲基甲硅烷基-乙氧基))和C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧基羰基)]；和
R是
(1)下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200711
其中
部分结构：
Figure BDA00002850025200712
是下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200713
其中
Rx是任选取代的C1-6烷基[优选，任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基、乙基、丁基、异丁基)：(i)羟基，和(ii)任选取代的C1-6烷氧基(例如，任选被三甲基甲硅烷基取代的C1-6烷氧基(优选乙氧基))]；和
环B1是任选取代的苯环[优选，任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环：卤素原子和任选取代的烷基(优选，卤素原子和任选取代的C1-6烷基，更优选卤素原子(优选氟原子)和C1-6烷基(优选甲基))]，或
(2)下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200714
其中，
R2是5至10元杂环基团(优选下列基团：
Figure BDA00002850025200721
)，
任选被1至3个(优选1个)选自任选取代的烷基(优选C1-6烷基，更优选甲基)的取代基取代；
环B2是任选取代的苯环(优选苯环)；和
环D是吡咯烷环、吡咯环或吡唑环，每个是任选取代的(优选吡咯烷环、吡咯环或吡唑环)，
或其盐。
在另一个实施方案中，式(I)所表示的化合物或其盐优选是下列化合物，其中
Z1是-N=，其它的(即，Z2、Z3和Z4)是-CH=；或Z1和Z3是-N=，其它的(即，Z2和Z4)是-CH=；或Z1和Z4是-N=，其它的(即，Z2和Z3)是-CH=；
环A是吡啶环、嘧啶环或吡嗪环，每个任选被1或2个(优选1个)选自下列的取代基取代：卤素原子、任选取代的C1-6烷基(优选C1-2烷基，例如甲基、乙基等等)和任选取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)[优选卤素原子(优选氟原子)和甲基]；
Y是-NRc-，其中Rc优选是C1-3烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)，优选-N(-CH2CH3)-；和
R是下式表示的基团：
Figure BDA00002850025200722
其中
部分结构：
Figure BDA00002850025200723
是下式表示的基团：
其中
Rx是任选取代的C1-6烷基[优选，任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基、乙基、丁基、异丁基)：(i)羟基，和(ii)任选取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)]；和
环B1是任选取代的苯环[优选，任选被一个选自下列的取代基取代的苯环：卤素原子和任选取代的C1-6烷基，更优选卤素原子(优选氟原子)和C1-6烷基(优选甲基)]，或吡啶环[更优选苯环]，
或其盐。
在上述式(I)的实施方案中，
优选的化合物是，其中环A是吡啶环，其中Z1是-N=，其它的(即，Z2、Z3和Z4)是-CH=，Z3和Z4的每个-CH=具有一个代替氢原子的取代基，或Z3和Z4中的一个-CH=具有一个代替氢原子的取代基，更优选的化合物是，其中环A是吡啶环，其中Z1是-N=，其它的(即，Z2、Z3和Z4)是-CH=，Z4的-CH=具有一个代替氢原子的取代基。取代基的例子包括：卤素原子、任选被取代的C1-6烷基(优选C1-2烷基，例如甲基、乙基等等)和任选被取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)[其优选实例包括：卤素原子(优选氟原子)和甲基]。
在另一个实施方案中，式(I)所表示的化合物或其盐优选是式(I')所表示的化合物或其盐。
作为式(I)所表示的化合物或其盐，
1-乙基-6-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐；
1-乙基-6-甲氧基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐；
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐；
6-甲基-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐；
1-乙基-6-氟-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐；
1,7-二甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐；和
1-乙基-7-(羟基甲基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐
是优选的化合物。
当化合物(I)是盐时，例如，可以包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐。例如，金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐等等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等等；铝盐等等。与有机碱形成的盐的优选例子包括：与下列形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺等等。与无机酸形成的盐的优选例子包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与门冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。其中，优选药理学可接受的盐。例如，在酸性官能团存在于化合物中的情况下，例如，优选无机盐，包括碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐、钡盐等等)等等、铵盐等等。与此相反，在碱性官能团存在于化合物中的情况下，优选，与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等，或与有机酸形成的盐，例如乙酸、酞酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等。
在下文中，化合物(I)和其盐通常还称为本发明的化合物。
可获得晶体形式的化合物(I)。单晶形式或晶体混合物可以包括在化合物(I)范围内。
式(I)的化合物可以是可药用共晶体(co-crystal)或共晶体盐。本文使用的术语“共晶体”或“共晶体盐”是指在室温由两种或多种独特固体组成的结晶物质，每个具有特定物理性质，诸如结构、熔点和熔化热、吸湿性、溶解度和稳定性。可以按照本身已知的共结晶方法，获得共晶体或共晶体盐。
可以以溶剂化物(例如水合物)或非溶剂化物形式提供化合物(I)，并且它们都包括在化合物(I)范围内。
用同位素(例如2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I等等)标记的化合物也包括在化合物(I)范围内。
例如，同位素标记的或同位素取代的化合物(I)可以用作正电子发射层析成象(PET)所使用的示踪物(PET示踪物)，并且可有效用于医疗诊断系统领域，等等。
[制备方法]
在下文中，解释化合物(I)所涵盖的化合物(I)和化合物(Ia)、化合物(Ia')和化合物(Ib)的制备方法。
Figure BDA00002850025200751
其中
L1在化合物(Ia)中是硫原子、氧原子、任选取代的亚甲基、-CO-、-NRa-、-CH2O-、-OCH2-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-NRaCONRb-、-NRaCOCH2-、-CH2CONRa-、-NRaCO-、-CONRa-、
Figure BDA00002850025200752
或
Figure BDA00002850025200753
L1的“任选取代的亚甲基”与L的“任选被取代的亚甲基”相同，
在化合物(Ia')中，L2与R1一起形成任选取代的二或三环稠合杂环基团，由L2和R1结合形成的“任选取代的二或三环稠合杂环基团”与任选由L和R1形成的“任选取代的二或三环稠合杂环基团”相同，其它符号各自如以上所定义。
化合物(I)包括化合物(Ia)、(Ia')和(Ib)。
因此，本发明的化合物和起始化合物可以利用本身已知的方法制备，例如，按照下列方案给出的方法，等等。在下文中，“室温”通常是指0-30℃，方案所描述的化学结构式中的每个符号如以上所定义，除非另作说明。式中的化合物也包括所形成的盐，这种盐的例子包括与化合物(I)等等的盐相似的盐。在各个步骤中获得的化合物可以以反应混合物或粗产物形式用于下一个反应。还可以按照常规方法从反应混合物中分离出它们，并且可以容易地利用分离方法诸如重结晶、蒸馏、色谱等等来纯化。当式中的化合物是商购化合物时，可以直接使用商购产品。另外，当式(I)的每个环具有取代基时，相应的前体具有相同取代基。
当起始化合物含有氨基、羧基、羟基或杂环基团时，可以用肽化学等等通常使用的保护基来保护这些基团。在这种情况下，反应之后，可以根据需要除去保护基，获得目标化合物。可以利用本身已知的方法引入或除去保护基，例如，描述在下列中的方法：“Protective Groups in Organic Synthesis,3rdEd.”by Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,Wiley-InterscienceCorporation(1999)等等。在化学式中，P1-P3各自是氨基或酰氨基的氮保护基、羟基保护基、羧基保护基或氢原子，并且可以使用本身已知的那些保护基。
氨基或酰氨基的氮保护基的例子包括：甲酰基和C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、乙基羰基等等)、苯基羰基、C1-6烷氧羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)等等)、烯丙基氧基羰基(Alloc)、苯基氧基羰基、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等等)、C7-10芳烷基-氧基羰基(例如，苄基氧基羰基(Z)等等)、C7-10芳烷基(例如，苄基等等)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、叔丁基氨基甲酸酯基、苄基氨基甲酸酯基等等，每个可以具有取代基。这些可以具有的取代基的例子包括苯基、卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等等)、C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等等)、硝基等等。取代基的数目大约为1至3。
羧基保护基的例子包括C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等等)、烯丙基、苄基、苯基、三苯甲基、三C1-6烷基甲硅烷基等等，每个可以具有取代基。这些可以具有的取代基的例子包括：卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等等)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、乙基羰基、丁基羰基等等)、硝基等等。取代基的数目大约为1至3。
羟基-保护基的例子包括：C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等等)、C7-10芳烷基(例如，苄基等等)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、乙基羰基等等)、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等等)、四氢吡喃基、呋喃基、甲硅烷基等等，每个可以具有取代基。这些可以具有的取代基的例子包括：卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等等)、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基等等)、苯基、C7-10芳烷基(例如，苄基等等)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基等等)、硝基等等。取代基的数目大约为1至4。
P1-P3的优选例子包括：叔丁基氨基甲酸酯基、苄基氨基甲酸酯基、苄基、C1-6烷基(例如，甲基、乙基)等等。另外，P1-P3本身有时可以是本发明化合物的取代基，例如，可以提及叔丁基氨基甲酸酯基、苄基氨基甲酸酯基、苄基、C1-6烷基(例如，甲基、乙基)等等。
作为X1-X12的“离去基团”，可以使用卤素原子(例如，氯原子、溴原子、碘原子等等)、任选卤代的C1-6烷基磺酰基氧基(例如，甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、三氟乙磺酰基氧基等等)、任选被1至3个C1-6烷基取代的C6-10芳基磺酰基氧基(例如，苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等等)、任选卤代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、三氟乙磺酰基等等)等等。另外，X1-X12也包括可转变为离去基团的取代基，并且该取代基可以在目标步骤中利用本身已知的反应转变为离去基团。例如，X1-X12可以是能够利用氧化反应转变为甲磺酰基的甲基硫基。
当化合物(I)含有旋光异构体、立体异构体、区域异构体、旋转异构体或互变异构体时，它们也为化合物(I)所涵盖，并且各自可以通过本身已知的合成方法和分离方法以单一异构体形式获得。例如，当化合物(I)是旋光形式时，可以利用常规光学拆分方法，将该消旋体分离为(+)形式和(-)形式。
光学拆分的方法可以是本身已知的方法，例如，下面详细描述的分级重结晶方法、手性柱方法、非对映异构体方法等等。
1)分级重结晶方法
与旋光化合物(例如，(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙基胺、(-)-1-苯乙基胺、辛可宁、(-)-金鸡尼丁、马钱子碱等等)形成外消旋化合物的盐的方法，通过分级重结晶方法进行分离，如果需要的话，进行中和步骤，得到游离旋光异构体。
2)手性柱方法
外消旋化合物或其盐施加到柱中、用于分离旋光异构体(手性柱)的方法。在液相色谱的情况下，例如，将旋光异构体的混合物施加于手性柱中，诸如ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation制造)、CHIRAL系列(DaicelChemical Industries,Ltd.制造)等等，用水、各种缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂，等等)和单独有机溶剂(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺等等)或混合物展开，分离旋光异构体。在气相色谱的情况下，例如，使用手性柱进行分离，例如CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc.制造)。
3)非对映异构体方法
在这种方法中，通过与旋光试剂进行化学反应而将外消旋化合物制备为非对映异构体混合物，通过典型的分离方法等等(例如，分级重结晶方法、色谱方法等等)转变为单一物质，对其进行化学处理，诸如水解等等，分离旋光试剂部分，由此获得旋光异构体。例如，当化合物(I)含有羟基或在分子内含有伯或仲氨基时，化合物和旋光有机酸(例如，MTPA[(α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-甲氧基乙酸等等)等等进行缩合反应，分别得到酯化合物或酰胺化合物的非对映异构体。当化合物(I)具有羧基时，该化合物和旋光胺或旋光醇试剂进行缩合反应，分别得到酰胺化合物或酯化合物的非对映异构体。通过酸水解或碱水解，分离的非对映异构体转变为初始化合物的旋光异构体。
可以在不使用溶剂的情况下进行如下所述的每个步骤，或溶解或悬浮在合适的溶剂中，其中可以使用两种或多种溶剂(将它们以合适的比例混合)。在本发明化合物的制备方法中所使用的溶剂的例子当中，具体使用下列溶剂。
醇：
甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、1-戊醇，等等。
醚：
乙醚、二异丙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA00002850025200781
烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等。
芳族烃：
苯、氯苯、甲苯、二甲苯，等等。
饱和烃：
环己烷、己烷，等等。
酰胺：
N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、N-甲基吡咯烷酮，等等。
卤代烃：
二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷，等等。
腈：
乙腈、丙腈，等等。
亚砜：
二甲基亚砜，等等。
芳族有机碱：
吡啶、二甲基吡啶，等等。
酯：
乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯，等等。
在本发明化合物的制备方法中所使用的碱或脱氧剂的例子当中，具体使用下列碱和脱氧剂。
无机碱：
氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁，等等。
碱式盐：
碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸氢钠，等等。
有机碱：
三乙胺、二异丙基乙胺、三丁基胺、环己基二甲胺、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑，等等。
金属醇化物：
甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，等等。
碱金属氢化物：
氢化钠、氢化钾，等等。
金属酰胺：
氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂，等等。
可以利用方案1制备化合物(Ia)。另外，还可以利用方案2制备下列化合物(Ia-I)和化合物(Ia-II)。
可以利用方案3制备化合物(Ia')。另外，化合物(Ia')当中，还可以利用方案4制备下列化合物(Ia'-I)和化合物(Ia'-II)，还可以利用方案5制备下列化合物(Ia'-III)。
可以利用方案6制备化合物(Ib)。另外，化合物(Ib)当中，还可以利用方案7制备下列化合物(Ib-I)。
可以利用方案8制备化合物(Ia-III)。
在方案1-8中所示的式中，当每个反应中的起始化合物具有羟基、氨基等等时，可以适当地对这些基团进行常规保护和脱保护反应(例如，步骤2所描述的反应)。可以按照本身已知的方法选择、引入或除去保护基，例如，描述在下列中的方法：“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.”byTheodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,Wiley-Interscience Corporation(1999)，或与其类似的方法，等等。另外，当每个反应中的起始化合物具有氨基时，用硝基代替氨基的化合物可以用作起始化合物，反应之后，可以将硝基还原，得到目标氨基例如，步骤7所描述的反应)。
另外，还可以将这些方案1-8给出的每个步骤的反应进行合适组合，制备化合物(I)。
方案1
Figure BDA00002850025200801
其中X1-X3各自是离去基团，其它符号如以上所定义。
可以使化合物(IIa)进行步骤1、2、3、2'和6中的反应步骤系列，制备本发明的化合物。
另外，还可以使化合物(IIa)进行步骤4、2'和6中的反应步骤系列，制备该化合物。
此外，还可以使化合物(IIf)进行步骤5、2'和6中的反应步骤系列，制备该化合物。
(步骤1)
化合物(IIc)可以通过化合物(IIa)和化合物(IIb)进行取代反应来制备。每1mol化合物(IIb)，通常使用大约0.2-5.0mol的化合物(IIa)，优选大约0.5-2.0mol。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳族有机碱等等，或其混合溶剂。另外，当该反应释放酸性物质时，该反应可以在脱氧剂的存在下进行，从而从反应系统中除去酸性物质。对于这种脱氧剂，例如，使用无机碱、碱式盐、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物、金属酰胺等等。每1mol化合物(IIb)，通常使用大约0.05-20mol的脱氧剂，优选大约1-10mol。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而改变，但通常是10分钟-72小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是0-200℃，优选50-150℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波辐射。
(步骤2)
除去化合物(IIc)的保护基(P2)，可以制备化合物(IId)。当P2是氢原子时，可以省略该步骤。可以按照本身已知的方法除去保护基，例如，描述在下列中的方法：“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.”by Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,Wiley-Interscience Corporation(1999)，等等。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醇、醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳族有机碱等等，或其混合溶剂。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而改变，但通常是10分钟-72小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是0-200℃，优选0-50℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波辐射。
(步骤3)
化合物(IIe)可以通过化合物(IId)进行环化反应来制备。该反应可以按照本身已知的制备方法或与其类似的方法进行，例如，可以提及使用碳酸化试剂的方法。碳酸化试剂的例子包括1,1'-羰基二(1H-咪唑)、光气、三光气、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、一缩二碳酸二叔丁酯等等。当使用这些碳酸化试剂时，通过胺的反应性衍生物来进行该反应。由化合物(IId)合成化合物(IIe)有时通过化合物(IIc)进行。每1mol化合物(IId)，通常使用大约0.2-5.0mol的碳酸化试剂，优选大约0.5-2.0mol。另外，碱可用于促进该反应。碱的例子包括无机碱、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物、金属酰胺等等。每1mol化合物(IId)，通常使用大约1.0-20mol的碱，优选大约1.0-5.0mol。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳族有机碱等等，或其混合溶剂。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而改变，但通常是10分钟-72小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是0-200℃，优选0-100℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波辐射。
(步骤4)
化合物(IIe)还可以通过化合物(IIa)和化合物(IIb)进行缩合反应来制备。还可以按照本身已知的制备方法进行该反应，例如，描述在下列中的方法：Synlett,vol.13,page2083(2006)等等，或与其类似的方法。每1mol化合物(IIb)，通常使用大约0.2-5.0mol的化合物(IIa)，优选大约0.5-2.0mol。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醇、醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳族有机碱等等，或其混合溶剂。另外，当该反应释放酸性物质时，该反应可以在脱氧剂的存在下进行，从而从反应系统中除去该物质。对于这种脱氧剂，例如，使用无机碱、碱式盐、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物、金属酰胺等等。每1mol化合物(IIb)，通常使用大约0.05-20mol的脱氧剂，优选大约1-10mol。另外，还可以使用例如碱式盐、有机碱等等来促进该反应。每1mol化合物(IIb)，通常使用大约0.05-20mol的这种碱式盐、有机碱等等，优选大约1-10mol。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而改变，但通常是10分钟-200小时，优选30分钟-48小时。反应温度通常是0-200℃，优选50-150℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波辐射。
(步骤5)
化合物(IIe)还可以通过化合物(IIf)和化合物(IIg)进行取代反应来制备，或在金属催化剂的存在下进行偶联反应来制备。每1mol化合物(IIf)，通常使用大约0.5-20mol的化合物(IIg)，优选大约0.8-10mol。对于金属催化剂，使用具有各种配体的金属络合物，例如，可以提及钯化合物[例如，乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二(三苯基膦)氯化钯(II)、二氯二(三乙基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁的络合物、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和二氯甲烷的络合物、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(DavePhos)的络合物、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(Xphos)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)，或二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)磷烷(SPhos)，等等]，镍化合物[例如，四(三苯基膦)镍(0)、二(三乙基膦)二氯化镍(II)、二(三苯基膦)二氯化镍(II)，等等]，铜化合物[例如，氧化铜、碘化亚铜(I)、硫酸铜、氯化铜(II)，等等]，等等。每1mol化合物(IIf)，通常使用大约0.0001-5mol的金属催化剂，优选大约0.001-1mol。该反应优选在碱的存在下进行。碱的例子包括无机碱、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物、金属酰胺等等。每1mol化合物(IIf)，通常使用大约1.0-20mol的碱，优选大约1.0-5.0mol。为了促进该反应，例如，可以加入碘化钠、碘化钾等等。每1mol化合物(IIf)，通常使用大约0.05-100mol的这种碘化钠、碘化钾等等，优选大约0.1-50mol。另外，当在该反应中使用对氧不稳定的金属催化剂时，例如，优选该反应在惰性气流诸如氩气、氮气等等中进行。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醇、醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、腈、亚砜、酯、水等等，或其混合溶剂，等等。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而改变，但通常是10分钟-100小时，优选30分钟-50小时。反应温度通常是-10至250℃，优选50至150℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波辐射。
(步骤2')
除去化合物(IIe)的保护基(P1)，可以制备化合物(IIh)。当P1是氢原子时，可以省略该步骤。该反应可以按照与上述方法(步骤2)相似的方法进行。
(步骤6)
化合物(Ia)，其是本发明的化合物，可以在碱的存在下、通过化合物(IIh)和R1-X3进行取代反应来制备。每1mol化合物(IIh)，使用大约0.05-100mol的R1-X3，优选大约0.1-10mol。碱的例子包括无机碱、碱式盐、有机碱、金属酰胺、碱金属氢化物等等。每1mol化合物(IIh)，使用大约0.5-10.0mol的碱，优选大约1.0-5.0mol。为了促进该反应，例如，可以加入碘化钠、碘化钾等等。每1mol化合物(IIh)，使用大约0.05-100mol的这种碘化钠、碘化钾等等，优选大约0.1-50mol。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂，等等。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而改变，但通常是10分钟-100小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是-20-250℃，优选0-230℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波辐射。
化合物(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)和(IIh)和R1-X3可以是商购产品，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。另外，化合物(IIa)可以按照Synlett(vol.13，page2083(2006))等等所描述的方法或与其类似的方法制备。化合物(IIf)还可以按照TetrahedronLetters,vol.47，page7567(1993),Journal of Medicinal Chemistry，vol.10,page2697(1990)等等所描述的方法或与其类似的方法制备。化合物(IIh)和R1-X3还可以利用已知的取代基转化反应、缩合反应、氧化反应、还原反应等等来制备，可以单独使用或使用其两种或多种的组合反应。可以按照描述在下列中的方法进行这些反应：Shinjikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry),vols.14和15(The Chemical Society of Japan ed.),ORGANIC FUNCTIONAL GROUPPREPARATIONS,2nd edition,ACADEMIC PRESS,INC.,(1989);Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc.(1989)等等。
方案2
其中X4是离去基团，其它符号如以上所定义。
化合物(Ia-I)和化合物(Ia-II)，其是本发明的化合物，可以使化合物(IIIa)分别进行步骤1'、7和3'和步骤1'、7、3'和8中的反应步骤系列来制备。
(步骤1')
化合物(IIIb)还可以通过化合物(IIIa)与化合物(IIa')进行反应来制备。每1mol化合物(IIa')，通常使用大约0.2-5.0mol的化合物(IIIa)，优选大约0.5-2.0mol。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳族有机碱等等，或其混合溶剂，等等。另外，当该反应释放酸性物质时，该反应可以在脱氧剂的存在下进行，从而从反应系统中除去该物质。对于这种脱氧剂，例如，使用无机碱、碱式盐、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物、金属酰胺等等。每1mol化合物(IIa')，通常使用大约0.05-20mol的脱氧剂，优选大约0.1-10mol。另外，还可以使用例如碱式盐、有机碱等等来促进该反应。每1mol化合物(IIa')，通常使用大约0.05-20mol的这种碱式盐、有机碱等等，优选大约0.1-10mol。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而改变，但通常是10分钟-72小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是0-200℃，优选50-150℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波辐射。
(步骤7)
化合物(IIIc)可以通过化合物(IIIb)进行还原反应来制备。该反应可以按照本身已知的方法，例如，描述在下列中的方法：Shinjikken KagakuKoza(Courses in Experimental Chemistry),vols.14和15(The ChemicalSociety of Japan ed.),ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS,2nd edition,ACADEMIC PRESS,INC.(1989);Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers Inc.(1989)等等，或与其类似的方法来进行。例如，可以提及使用还原剂的方法。还原剂的例子包括氯化锌、氯化锡，和氢与例如钯-碳、氢氧化钯-碳、铑-碳、铂-碳、兰尼镍等等的复合物。每1mol化合物(IIIb)，通常使用大约0.0001-100mol的还原剂，优选大约0.01-10mol。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳族有机碱等等，或其混合溶剂。
(步骤3')
化合物(Ia-I)，其是本发明的化合物，可以通过化合物(IIIc)进行环化反应来制备。可以按照本身已知的制备方法，例如，描述在下列中的方法：ustralian Journal of Chemistry,vol.4,page775(1982),Shinjikken KagakuKoza(Courses in Experimental Chemistry),vols.14和15(The ChemicalSociety of Japan ed.),ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS,2nd edition,ACADEMIC PRESS,INC.(1989);Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers Inc.(1989)等等，或与其类似的方法来进行。例如，可以提及使用碳酸化试剂的方法。碳酸化试剂的例子包括1,1'-羰基二(1H-咪唑)、光气、三光气、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、一缩二碳酸二叔丁酯、二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯等等。每1mol化合物(IIIc)，通常使用大约0.2-5.0mol的碳酸化试剂，优选大约0.5-2.0mol。另外，碱可用于促进该反应。碱的例子包括无机碱、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物、金属酰胺等等。每1mol化合物(IIIc)，通常使用大约1.0-20mol的碱，优选大约1.0-5.0mol。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醇、醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳族有机碱、水等等，或其混合溶剂，等等。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而改变，但通常是10分钟-72小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是0-200℃，优选0-100℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波辐射。
(步骤8)
化合物(Ia-II)，其是本发明的化合物，可以在碱的存在下通过化合物(Ia-I)与Rd-X4的反应来制备。每1mol化合物(Ia-I)，使用大约0.05-100mol的Rd-X4，优选大约0.1-10mol。碱的例子包括无机碱、碱式盐、有机碱、金属酰胺等等。每1mol化合物(Ia-I)，使用大约0.5-10.0mol的碱，优选大约1.0-5.0mol。为了促进该反应，例如，可以加入碘化钠、碘化钾等等。每1mol化合物(Ia-I)，使用大约0.05-100mol的这种碘化钠、碘化钾等等，优选大约0.1-50mol。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂，等等。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而改变，但通常是10分钟-100小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是-20至250℃，优选0至230℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波辐射。
化合物(IIIa)、(IIa')、(IIIb)和(IIIc)可以是商购产品，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。另外，Rd-X4可以是商购产品，或还可以通过已知的取代基转化反应、缩合反应、氧化反应、还原反应等等来制备，可以单独使用这些反应，或使用其两种或多种的组合形式。例如，可以按照描述在下列中的方法进行这些反应：Shinjikken Kagaku Koza(Courses inExperimental Chemistry),vols.14和15(The Chemical Society of Japan ed.),ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS,2nd edition,ACADEMIC PRESS,INC.(1989);Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc.(1989)等等。
方案3
Figure BDA00002850025200871
其中X5是离去基团，其它符号如以上所定义。
化合物(Ia')，其是本发明的化合物，可以通过化合物(IVa)进行步骤5'的反应步骤来制备。
(步骤5')
化合物(Ia')，其是本发明的化合物，根据需要，可以在金属催化剂的存在下、通过化合物(IIf)和化合物(IVa)进行取代反应来制备。每1mol化合物(IVa)，使用大约0.5-20mol的化合物(IIf)，优选大约0.8-10mol。对于金属催化剂，使用具有各种配体的金属络合物，例如，可以提及钯化合物[例如，乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、二氯二(三乙膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁的络合物、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和二氯甲烷的络合物、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(DavePhos)的络合物、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)，或二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)磷烷(SPhos)，等等]，镍化合物[例如，四(三苯基膦)镍(0)、二(三乙基膦)氯化镍(II)、二(三苯基膦)氯化镍(II)，等等]，铑化合物[例如，三(三苯基膦)氯化铑(III)，等等]，钴化合物，铜化合物[例如，氧化铜、碘化亚铜(I)、硫酸铜、氯化铜(II)，等等]，铂化合物，等等。这些当中，优选钯化合物和铜化合物。每1mol化合物(IIf)，通常使用大约0.0001-5mol的金属催化剂，优选大约0.001-1mol。该反应优选在碱的存在下进行。碱的例子包括无机碱、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物、金属酰胺等等。每1mol化合物(IIf)，通常使用大约1.0-20mol的碱，优选大约1.0-5.0mol。另外，当在该反应中使用对氧不稳定的金属催化剂时，例如，优选该反应在惰性气流诸如氩气、氮气等等中进行。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醇、醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、腈、亚砜、酯、水等等，或其混合溶剂，等等。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而改变，但通常是10分钟-100小时，优选30分钟-50小时。反应温度通常是-10至250℃，优选50至150℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波辐射。
化合物(IIf)和化合物(IVa)可以是商购产品，或还可以按照描述在下列中的方法：Shinjikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry),vols.14和15(The Chemical Society of Japan ed.),ORGANIC FUNCTIONAL GROUPPREPARATIONS,2nd edition,ACADEMIC PRESS,INC.,(1989);Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc.(1989),Heterocycles,vol.4,page799(1985)等等，或与其类似的方法来制备。
方案4
Figure BDA00002850025200881
其中W是任选取代的亚甲基或羰基，X6-X8各自是离去基团，n是1至5的整数，其它符号如以上所定义。
W的“任选取代的亚甲基”的“亚甲基”可以具有的取代基的例子包括1或2个选自取代基组A的取代基。
化合物(Ia'-I)和化合物(Ia'-II)，其是本发明的化合物，可以使化合物(Va)分别进行步骤6'、9、7'、1”、7”和3”和步骤6'、9、7'、1”、7”、3”和8'中的反应步骤系列来制备。
(步骤6')
化合物(Vb)可以通过化合物(Va)和化合物(Vh)进行取代反应来制备。该反应可以按照与上述方法(步骤6)相似的方法进行。
(步骤9)
化合物(Vd)可以通过化合物(Vb)和化合物(Vc)进行取代反应来制备。每1mol化合物(Vb)，使用大约0.5-10.0mol的化合物(Vc)，优选大约1.0-5.0mol。为了促进该反应，该反应可以在碱的存在下进行。碱的例子包括无机碱、碱式盐、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物、金属酰胺等等。每1mol化合物(Vb)，使用大约0.5-10.0mol的碱，优选0.8-5.0mol。另外，为了促进该反应，例如，可以加入碘化钠、碘化钾等等。每1mol化合物(Vc)，使用大约0.05-100mol的这种碘化钠、碘化钾等等，优选大约0.1-50mol。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂，等等。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而改变，但通常是10分钟-100小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是-20至250℃，优选0至230℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波辐射。
(步骤7')
化合物(Ve)可以通过化合物(Vd)进行还原反应来制备。该反应可以按照与上述方法(步骤7)相似的方法进行。
(步骤1”)
化合物(Vf)可以通过化合物(Ve)与化合物(IIa')进行反应来制备。该反应可以按照与上述方法(步骤1')相似的方法进行。
(步骤7”)
化合物(Vg)可以通过化合物(Vf)进行还原反应来制备。该反应可以按照与上述方法(步骤7)相似的方法进行。
(步骤3”)
化合物(Ia'-I)，其是本发明的化合物，可以通过化合物(Vg)进行环化反应来制备。该反应可以按照本身已知的制备方法，例如，描述在下列中的方法：Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters,vol.6,page1702(2009);Journalof Medicinal Chemistry,vol.13,page3881(2009);ORGANIC FUNCTIONALGROUP PREPARATIONS,2nd edition,ACADEMIC PRESS,INC.,(1989);Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc.(1989)等等，或与其类似的方法来进行，例如，可以提及使用碳酸化试剂的方法。碳酸化试剂的例子包括1,1'-羰基二(1H-咪唑)、光气、三光气、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、一缩二碳酸二叔丁酯等等。每1mol化合物(Vg)，通常使用大约0.2-5.0mol的碳酸化试剂，优选大约0.5-2.0mol。当该反应释放酸性物质时，该反应可以在脱氧剂的存在下进行，从而从反应系统中除去该物质。对于这种脱氧剂，例如，使用无机碱、碱式盐、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物、金属酰胺等等。每1mol化合物(Vg)，通常使用大约0.2-10mol的脱氧剂，优选大约0.5-6.0mol。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳族有机碱等等，或其混合溶剂。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而改变，但通常是10分钟-72小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是0-200℃，优选0-100℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波辐射。
(步骤8')
化合物(Ia'-II)，其是本发明的化合物，可以在碱的存在下通过化合物(Ia'-I)与Rd-X8的反应来制备。该反应可以按照与上述方法(步骤8)相似的方法进行。
化合物(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(Vf)和(Vg)和Rd-X8可以是商购产品，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。另外，化合物(Vc)还可以按照已知的取代基转化反应、缩合反应、氧化反应、还原反应等等来制备，可以单独使用这些反应，或使用其两种或多种的组合形式。例如，还可以按照描述在下列中的方法进行这些反应：Shinjikken KagakuKoza(Courses in Experimental Chemistry),vols.14和15(The ChemicalSociety of Japan ed.),ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS,2nd edition,ACADEMIC PRESS,INC.(1989);Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers Inc.(1989),Synthesis,vol.7,page577(1982),Journal of Organic Chemistry,vol.1,page284(2007),Russian Journal of GeneralChemistry,vol.9,page1457(2003)等等。化合物(Vb)还可以按照描述在TetrahedronLetters,vol.22,page3747(2006)等等中的方法或与其类似的方法制备。
方案5
Figure BDA00002850025200911
其中X9是离去基团，其它符号如以上所定义。
化合物(Ia'-III)，其是本发明的化合物，可以通过化合物(IIh')进行步骤10和11中的反应步骤系列来制备。
化合物(Ia'-III)还可以通过化合物(IIh')进行步骤10、5”和11'中的反应步骤系列来制备。
(步骤10)
化合物(VIa)可以通过化合物(IIh')与三氟甲磺酰化试剂进行反应来制备。三氟甲磺酰化试剂的例子包括：三氟甲烷磺酰氯、三氟甲磺酸酐、N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)、N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺等等。每1mol化合物(IIh')，通常使用大约0.2-5.0mol的三氟甲磺酰化试剂，优选大约0.5-2.0mol。另外，碱诸如碱式盐、有机碱等等可用于促进该反应。每1mol化合物(IIh')，使用大约0.2-20.0mol的碱，优选大约0.5-10.0mol。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳族有机碱等等，或其混合溶剂。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而改变，但通常是10分钟-72小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是0-100℃，优选0-70℃。
(步骤5”)
化合物(VIc)可以通过化合物(VIa)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的缩合反应来制备。该缩合反应可以在金属催化剂的存在下、通过化合物(VIa)与4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷反应来进行。每1mol化合物(VIa)，使用大约0.1-10mol的4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，优选大约0.8-2.0mol。对于金属催化剂，优选钯化合物[例如，乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、二氯二(三乙基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁的络合物、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和二氯甲烷的络合物、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(DavePhos)的络合物、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)或二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)磷烷(SPhos)等等]。每1mol化合物(VIa)，使用大约0.000001-5.0mol的金属催化剂，优选大约0.0001-1.0mol。该反应通常在碱的存在下进行。碱的例子包括无机碱、碱式盐、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物、金属酰胺等等。每1mol化合物(VIa)，使用大约1.0-20mol的碱，优选大约1.0-5.0mol。当在该反应中使用对氧不稳定的金属催化剂时，例如，优选该反应在惰性气流例如氩气、氮气等等中进行。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、酯、水等等，或其混合溶剂，等等。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而改变，但通常是1分钟-200小时，优选5分钟-100小时。反应温度通常是-10至250℃，优选0至150℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波辐射。
(步骤11)
化合物(Ia'-III)，其是本发明的化合物，可以通过化合物(VIa)和化合物(VIb)的缩合来制备。该缩合反应可以在金属催化剂的存在下、通过化合物(VIa)与化合物(VIb)反应来进行。每1mol化合物(VIa)，使用大约0.1-10mol的化合物(VIb)，优选大约0.8-2.0mol。对于金属催化剂，优选钯化合物[例如，乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、二氯二(三乙基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁的络合物、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和二氯甲烷的络合物、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(DavePhos)的络合物、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)或二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)磷烷(SPhos)等等]。每1mol化合物(VIa)，使用大约0.000001-5.0mol的金属催化剂，优选大约0.0001-1.0mol。该反应通常在碱的存在下进行。碱的例子包括无机碱、碱式盐等等。每1mol化合物(VIa)，使用大约1.0-20mol的碱，优选大约1.0-5.0mol。当在这些反应中使用对氧不稳定的金属催化剂时，例如，优选该反应在惰性气流例如氩气、氮气等等中进行。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醇、醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、酯、水等等，或其混合溶剂，等等。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而改变，但通常是1分钟-200小时，优选5分钟-100小时。反应温度通常是-10至250℃，优选0至150℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波辐射。
(步骤11')
化合物(Ia'-III)，其是本发明的化合物，可以在碱和金属催化剂的存在下通过化合物(VIc)与Ar-X9的反应来制备。该反应可以按照与上述方法(步骤11)相似的方法进行。
化合物(IIh')、(VIa)、(VIb)和(VIc)和Ar-X9可以是商购产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。
方案6
Figure BDA00002850025200931
其中X10是离去基团，其它符号如以上所定义。
化合物(Ib)，其是本发明的化合物，可以通过化合物(VIIa)进行步骤5'''的反应步骤来制备。
(步骤5''')
化合物(Ib)，其是本发明的化合物，可以在碱和金属催化剂的存在下、通过化合物(VIIa)与化合物(IIf)进行反应来制备。该反应可以按照与上述方法(步骤5)相似的方法进行。
化合物(VIIa)和化合物(IIf)可以是商购产品，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。
方案7
Figure BDA00002850025200941
其中X11和X12各自是离去基团，其它符号如以上所定义。
化合物(Ib-I)，其是本发明的化合物，可以通过化合物(VIIIa)进行步骤4'、8''、2''和6'''中的反应步骤来制备。
(步骤4')
化合物(VIIIb)还可以通过化合物(VIIIa)和化合物(IIa”)进行缩合反应来制备，或在金属催化剂的存在下进行偶联反应来制备。该反应还可以按照本身已知的制备方法(描述在Synlett,vol.13，page2083(2006)等等中的方法)或与其类似的方法来进行。每1mol化合物(VIIIa)，通常使用大约0.2-5.0mol的化合物(IIa”)，优选大约0.5-2.0mol。对于金属催化剂，使用具有各种配体的金属络合物，例如，可以提及钯化合物[例如，乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、二氯二(三乙基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁的络合物、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和二氯甲烷的络合物、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(DavePhos)的络合物、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)或二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)磷烷(SPhos)，等等]，镍化合物[例如，四(三苯基膦)镍(0)、二(三乙膦)氯化镍(II)、二(三苯基膦)氯化镍(II)，等等]，铜化合物[例如，氧化铜、碘化亚铜(I)、硫酸铜、氯化铜(II)，等等]等等。每1mol化合物(IIf)，通常使用大约0.0001-5mol的金属催化剂，优选大约0.001-1mol。该反应优选在碱的存在下进行。碱的例子包括无机碱、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物、金属酰胺等等。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醇、醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳族有机碱等等，或其混合溶剂。另外，当该反应释放酸性物质时，该反应可以在脱氧剂的存在下进行，从而从反应系统中除去该物质。对于这种脱氧剂，例如，使用无机碱、碱式盐、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物、金属酰胺等等。每1mol化合物(VIIIa)，通常使用大约0.05-20mol的脱氧剂，优选大约1-10mol。另外，例如，碱式盐、有机碱等等可用于促进该反应。每1mol化合物(VIIIa)，通常使用大约0.05-20mol的这种碱式盐、有机碱等等，优选大约1-10mol。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而改变，但通常是10分钟-200小时，优选30分钟-48小时。反应温度通常是0-200℃，优选50-150℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波辐射。
(步骤8”)
化合物(VIIIc)可以在碱的存在下、通过化合物(VIIIb)与Rd-X11反应来制备。该反应可以按照与上述方法(步骤8)相似的方法进行。
(步骤2”)
除去化合物(VIIIc)的保护基(P3)，可以制备化合物(VIIId)。当P3是氢原子时，可以省略该步骤。该反应可以按照与上述方法(步骤2)相似的方法进行。
(步骤6”)
化合物(Ib-I)，其是本发明的化合物，可以在碱的存在下通过化合物(VIIId)与R2-X12的反应来制备。该反应可以按照与上述方法(步骤6)相似的方法进行。
化合物(VIIIa)、(IIa”)、(VIIIb)、(VIIIc)和(VIIId)和Rd-X11和R2-X12可以是商购的产品，或还可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。
方案8
Figure BDA00002850025200951
其中X13和X14各自是离去基团，其它符号如以上所定义。
化合物(Ia-III)，其是本发明的化合物，可以通过化合物(IIIa')进行步骤1'''、7'''、3'''、8'''、2'''和6'''中的反应步骤系列来制备。
(步骤1''')
化合物(IIIb')可以通过化合物(IIIa')与化合物(IIa')进行反应来制备。每1mol化合物(IIa')，通常使用大约0.2-5.0mol的化合物(IIIa')，优选大约0.5-2.0mol。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳族有机碱等等，或其混合溶剂，等等。另外，当该反应释放酸性物质时，该反应可以在脱氧剂的存在下进行，从而从反应系统中除去该物质。对于这种脱氧剂，例如，使用无机碱、碱式盐、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物、金属酰胺等等。每1mol化合物(IIa')，通常使用大约0.05-20mol的脱氧剂，优选大约0.1-10mol。另外，还可以使用例如碱式盐、有机碱等等来促进该反应。每1mol化合物(IIa')，通常使用大约0.05-20mol的这种碱式盐、有机碱等等，优选大约0.1-10mol。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而改变，但通常是10分钟-72小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是0-200℃，优选50-150℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波辐射。
(步骤7''')
化合物(IIIc')可以通过化合物(IIIb')进行还原反应来制备。该反应可以按照本身已知的方法，例如，描述在下列中的方法：Shinjikken KagakuKoza(Courses in Experimental Chemistry),vols.14和15(The ChemicalSociety of Japan ed.),ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS,2nd edition,ACADEMIC PRESS,INC.(1989);Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers Inc.(1989)等等，或与其类似的方法来进行。例如，可以提及使用还原剂的方法。还原剂的例子包括氯化锌、氯化锡，和氢与例如钯-碳、氢氧化钯-碳、铑-碳、铂-碳、兰尼镍等等的复合物。每1mol化合物(IIIb')，通常使用大约0.0001-100mol的还原剂，优选大约0.01-10mol。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳族有机碱等等，或其混合溶剂。
(步骤3''')
化合物(IIIe)可以通过化合物(IIIc')进行环化反应来制备。该反应可以按照本身已知的制备方法，例如，描述在下列中的方法：ustralian Journal ofChemistry,vol.4,page775(1982),Shinjikken Kagaku Koza(Courses inExperimental Chemistry),vols.14和15(The Chemical Society of Japan ed.),ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS,2nd edition,ACADEMIC PRESS,INC.(1989);Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc.(1989)等等，或与其类似的方法来进行。例如，可以提及使用碳酸化剂的方法。碳酸化试剂的例子包括1,1'-羰基二(1H-咪唑)、光气、三光气、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、一缩二碳酸二叔丁酯、二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯等等。每1mol化合物(IIIc')，通常使用大约0.2-5.0mol的碳酸化试剂，优选大约0.5-2.0mol。另外，碱可用于促进该反应。碱的例子包括无机碱、有机碱、金属醇化物、碱金属氢化物、金属酰胺等等。每1mol化合物(IIIc')，使用大约1.0-20mol的碱，优选大约1.0-5.0mol。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醇、醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳族有机碱、水等等，或其混合溶剂，等等。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而改变，但通常是10分钟-72小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是0-200℃，优选0-100℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波辐射。
(步骤8''')
化合物(IIIf)可以在碱的存在下、通过化合物(IIIe)与Rd-X13反应来制备。每1mol化合物(IIIe)，使用大约0.05-100mol的Rd-X13，优选大约0.1-10mol。碱的例子包括无机碱、碱式盐、有机碱、金属酰胺等等。每1mol化合物(IIIe)，使用大约0.5-10.0mol的碱，优选大约1.0-5.0mol。为了促进该反应，例如，可以加入碘化钠、碘化钾等等。每1mol化合物(IIIe)，使用大约0.05-100mol的这种碘化钠、碘化钾等等，优选大约0.1-50mol。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂，等等。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而改变，但通常是10分钟-100小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是-20至250℃，优选0至230℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波辐射。
(步骤2''')
除去化合物(IIIf)的保护基(P1)，可以制备化合物(IIIg)。当P1是氢原子时，可以省略该步骤。该反应可以按照与上述方法(步骤2)相似的方法进行。
(步骤6''')
化合物(Ia-III)，其是本发明的化合物，可以在碱的存在下、通过化合物(IIIg)和R1-X14进行取代反应来制备。每1mol化合物(IIIg)，使用大约0.05-100mol的R1-X14，优选大约0.1-10mol。碱的例子包括无机碱、碱式盐、有机碱、金属酰胺、碱金属氢化物等等。每1mol化合物(IIIg)，使用大约0.5-10.0mol的碱，优选大约1.0-5.0mol。该反应优选在对该反应惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如优选下列溶剂：例如，醚、芳族烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜等等，或其混合溶剂，等等。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂而改变，但通常是10分钟-100小时，优选30分钟-24小时。反应温度通常是-20-250℃，优选0-230℃。另外，为了促进该反应，可以进行微波辐射。
化合物(IIIa')、(IIa')、(IIIb')、(IIIc')、(IIIe)、(IIIf)和(IIIg)可以是商购产品，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。另外，Rd-X13和R1-X14可以是商购的产品，或还可以按照已知的取代基转化反应、缩合反应、氧化反应、还原反应等等来制备，可以单独使用这些反应，或使用其两种或多种的组合形式。例如，可以按照描述在下列中的方法进行这些反应：Shinjikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry),vols.14和15(The Chemical Society of Japan ed.),ORGANIC FUNCTIONAL GROUPPREPARATIONS,2nd edition,ACADEMIC PRESS,INC.(1989);Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc.(1989)等等。
可以利用常规分离方法诸如重结晶、蒸馏、色谱等等，将上述方法获得的化合物(I)分离和纯化。当由此获得的本发明的化合物(I)是游离形式时，可以利用已知的方法或类似的方法(例如，中和等等)，将其转变为其盐。可选择地，当获得盐时，可以利用已知的方法或类似的方法，将其转变为游离形式。
在任何上述制备方法和步骤中，可以利用已知的保护和脱保护反应、酰化反应、烷基化反应、氢化反应、氧化反应、还原反应、碳链延长反应、取代基置换反应等等来合成化合物(I)，可以单独使用这些反应，或使用其两种或多种的组合形式。
化合物(I)可以用作前药。化合物(I)的前药是指在生物体中、在生理条件下，由于酶、胃酸等等而转变为化合物(I)的化合物，也就是说，由于酶而氧化、还原、水解等等转变为化合物(I)的化合物，由于胃酸而水解等等转变为化合物(I)的化合物，等等。
化合物(I)的前药可以是如下获得的化合物：使化合物(I)中的氨基酰化、烷基化或磷酸化所获得的化合物(例如，使化合物(I)中的氨基进行二十酰基化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁化所获得的化合物，等等)；使化合物(I)中的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼化获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化所获得的化合物，等等)；使化合物(I)中的羧基进行酯化或酰胺化所获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羧基进行乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化所获得的化合物，等等)，等等。这些化合物中的任何一个化合物可以利用本身已知的方法、由化合物(I)来制备。另外，化合物(I)的前药也可以是在生理条件下转变为化合物(I)的化合物，例如，描述在下列中的那些：IYAKUHIN no KAIHATSU(Development ofPharmaceuticals),Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published byHIROKAWA SHOTEN(1990)。
本发明的化合物具有出色的PDE10A抑制活性，并且可有效用于哺乳动物(例如，人、牛、马、狗、猫、猴子、小鼠、大鼠，等等，尤其是人)的下列疾病和症状：
精神障碍(例如，短时精神障碍、分享性精神障碍)；
下列引起的精神病：醇、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、肥胖、吸入剂、阿片样物质，或苯西克定；
妄想性障碍；
焦虑症；
运动障碍；
情绪障碍；
重度抑郁症；
带有精神障碍的重度抑郁症，包括妄想性障碍或精神分裂症；
轻微、中度或严重类型的重度抑郁急性发作；
躁狂性或混合型情绪急性发作；
轻度躁狂型情绪急性发作；
伴有非典型性的特征的抑郁急性发作；
伴有忧郁症特征的抑郁急性发作；
伴有紧张症特征的抑郁急性发作；
产后开始的情绪急性发作；
中风后抑郁症；
精神抑郁症；
轻度抑郁症；
孤独症(autism)；
药物成瘾(drug addiction)；
神经变性病症；
与脑创伤相关的神经变性；
与中风相关的神经变性；
与脑梗塞相关的神经变性；
血糖过低症引起的神经变性；
与癫痫发作相关的神经变性；
与神经毒素中毒相关的神经变性；
多系统萎缩症；
阿尔茨海默病；
痴呆；
多梗塞性痴呆；
酒精中毒性痴呆或其它药物相关的痴呆；
与颅内肿瘤或脑创伤相关的痴呆；
与亨廷顿病或帕金森病相关的痴呆；
AIDS相关的痴呆；
额颞痴呆；
精神错乱；
遗忘症；
创伤后精神紧张性障碍；
智力迟钝；
学习障碍(例如，阅读障碍、数学障碍或书写表达的障碍)；
注意缺陷障碍/多动症(attention deficit/hyperactivity disorder)；
年龄相关的认知衰退；
经前烦躁不安；
精神分裂症的精神病后抑郁症；
双相性障碍(bipolar disorders)，包括I型双相性障碍和II型双相性障碍；
循环性精神病症；
帕金森病；
亨廷顿病；
偏执狂；
精神分裂症(例如，妄想型精神分裂症、紊乱性精神分裂症、紧张型精神分裂症、未分型精神分裂症、残余型精神分裂症)；
精神分裂症样的病症；
妄想类型或抑郁类型的情感分裂性精神障碍；
偏执狂类型的人格障碍；
精神分裂症型的人格障碍；
肥胖症；
代谢综合症；
非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)；
葡萄糖耐受不良；
尤其是，本发明的化合物可有效用于预防或治疗精神分裂症。
由于本发明的化合物显示了出色的代谢稳定性，预计在低剂量对上述疾病具有优良的治疗效果。
本发明的化合物显示了低毒性，可以按照原样安全地给药，或利用按照制备药物制剂的本身已知的方法(例如，Japanese Pharmacopoeia描述的方法)所制备的剂型来给药，诸如片剂(包括糖包衣片、薄膜包衣片、舌下片剂、口服崩解片剂和口腔片剂)、丸剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊和微胶囊)、锭剂、糖浆剂、液体剂型、乳剂、控制释放制剂(例如，速释制剂、持续释放制剂、持续释微胶囊)、气雾剂、膜剂(例如，口服崩解膜剂、口腔粘膜使用的粘性膜)、注射剂(例如，皮下注射、静脉内注射、肌内注射、腹膜内注射)、滴注液、经皮吸收剂、软膏剂、洗剂、贴片、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、粒剂、经鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼剂等等，经过口服或肠胃外途径(例如、静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、眼用滴剂、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内、直接给予病变)。
可以口服给予或非口服给予(例如，包括局部、直肠和静脉途径)本发明的化合物。
本文中，对于药用载体，常规有机或无机载体物质用作制剂原料。在固态剂型中，以媒介物、润滑剂、粘合剂和崩解剂形式加入载体；在液体制剂中，以溶剂、增溶剂、助悬剂、等张剂、缓冲剂和安抚剂形式加入。如果需要的话，可以使用制剂添加剂，诸如抗菌剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等等。
媒介物的合适例子如下：乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇、淀粉、α-淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉、轻硅酸酐、合成硅酸铝和偏硅酸镁铝。
润滑剂的合适例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和胶态二氧化硅。
粘合剂的合适例子如下：α-淀粉、蔗糖、凝胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
崩解剂的合适例子如下：乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻硅酸酐和低取代的羟丙基纤维素。
溶剂的合适例子如下：注射用水、生理盐水、Linger溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉子油。
增溶剂的合适例子如下：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三甲胺、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、枸橼酸钠、水杨酸钠和乙酸钠。
助悬剂的合适例子如下：表面活性剂诸如硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基氨基丙酸、磷脂酰胆碱、苯扎氯铵、苄索氯铵和单硬脂酸甘油酯；亲水性聚合物诸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素和羟丙基纤维素；聚山梨酸酯和聚氧乙烯-硬化蓖麻油。
等张剂的合适例子包括氯化钠、丙三醇、D-甘露醇、D-山梨糖醇和葡萄糖。
缓冲剂的合适例子包括：磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐的缓冲溶液。
安抚剂的合适例子包括苯甲醇。
抗菌剂的合适例子包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
抗氧化剂的合适例子包括亚硫酸盐和抗坏血酸盐。
着色剂的合适例子包括：水溶性的食用焦油染料(例如，食用染料诸如食物红2号和3号、食物黄4号和5号、食物蓝1号和2号)；不溶于水的色淀类染料(例如，上述水溶性的食用焦油染料的铝盐)、天然染料(例如，β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁)。
甜味剂的合适例子包括糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦和甜菊。
本发明的药物组合物可以利用制剂技术领域的常规方法制备，例如，列于Japanese pharmacopoeia中的方法。下面详细描述制剂的具体制备方法。
在本发明的药物组合物中，本发明化合物的含量基于本发明化合物的剂型、剂量等等而改变。例如，相对于组合物的全部量，含量大约在0.01至100wt%的范围，优选0.1至95wt%。
本发明化合物的剂量取决于注射靶向、给药途径、靶向疾病、症状等等。例如，在精神分裂症患者(成人，体重大约60kg)口服的情况下，通常，单一剂量在大约0.1至20mg/kg体重的范围，优选大约0.2至10mg/kg体重，进一步优选大约0.5至10mg/kg体重，并且优选每天给予一次该剂量，或每天给予若干次(例如，3次)。
可以以单活性成分形式给予该化合物，或与其它药物组合给予，例如，与用于治疗精神病的其它药物，尤其是用于治疗精神分裂症和双相性精神障碍、强迫性的强制障碍、重度抑郁症、帕金森病、阿尔茨海默病、认知损害和/或丧失记忆的药剂，例如，烟碱α7激动剂、烟碱α7部分激动剂、烟碱α7正向别构调节剂、PDE2抑制剂、PDE4抑制剂、PDE5抑制剂、其它PDE抑制剂、钙通道阻断剂、毒蕈碱的m1和m2调节剂、腺苷受体调节剂、安帕金、甘氨酸转运体1抑制剂、NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、多巴胺调节剂、血清素调节剂、选择性的血清素再摄取抑制剂、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂、三重再摄取抑制剂、大麻素调节剂和胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏)。在这样的组合中，可以按照每个活性组分的常规剂量范围来给药，或低于它们的常规剂量范围，并且可以同时或相继给予。
合适与本发明化合物组合的药物包括但不局限于：其它合适的精神分裂症药物诸如氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、帕潘立酮和富马酸喹硫平；双相性精神障碍药物，包括但不限于：锂、奥氮平、阿立哌唑和丙戊酸；帕金森病药物，包括但不限于：左旋多巴、溴隐亭、培高利特、普拉克索、托卡朋(Tolcapone)、丙环定、苯海索和苯扎托品；治疗重度抑郁症使用的药剂，包括但不限于：阿米替林、普罗替林、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、安非他酮、依他普仑、米氮平(Mirtazapine)、文拉法新、度洛西汀；治疗阿尔茨海默病使用的药剂，包括但不限于：加兰他敏、他克林、多奈哌齐、利伐斯的明、美金刚、新托平、司来吉兰、雌激素和双碘喹啉；治疗痴呆使用的药剂，包括但不限于：硫利达嗪、氟哌啶醇、利培酮、他克林、多奈哌齐和利伐斯的明；治疗癫痫使用的药剂，包括但不限于：苯妥英、苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸、乙琥胺、加巴喷丁、苯巴比妥、Solfeton和非尔氨酯制剂(Felbatol)；治疗多发性硬化使用的药剂，包括但不限于：托特罗定、奥昔布宁、羟考酮、干扰素β-1b、干扰素β-1a、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和格拉默；治疗亨廷顿病使用的药剂，包括但不限于：阿米替林、普罗替林、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利达嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮；治疗糖尿病使用的药剂，包括但不限于：PPAR配体(例如激动剂、拮抗剂，诸如罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮)、胰岛素促泌剂(例如，磺酰脲药物，诸如格列吡嗪、格列美脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲和格列甲嗪和非磺酰促泌剂)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇和伏格列醇)、胰岛素增敏剂(例如，PPAR-γ激动剂，例如，格列酮类；双胍、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂和11β-HSD抑制剂)、降低肝葡萄糖排出量的化合物(例如胰高血糖素拮抗剂和二甲双胍，例如，格华止和格华止XR)、胰岛素和胰岛素衍生物(长效和短效作用形式和胰岛素的制剂)；和抗肥胖药物，包括但不限于：β-3激动剂、CB-1激动剂、神经肽Y5抑制剂、睫状神经营养因子和衍生物(例如，阿索开)、食欲抑制剂(例如，西布曲明)和脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他)。
本发明化合物与并用药物组合的给药形式没有特别限制，只要在给药的时候本发明化合物与并用药物组合就是可以接受的。这种给药形式的例子如下：
(1)给予本发明化合物与并用药物同时配制所获得的单一制剂，
(2)通过相同给药途径同时给予通过本发明化合物和并用药物各自配制所获得的两种制剂，
(3)通过相同给药途径在不同时间给予通过本发明化合物和并用药物各自配制所获得的两种制剂，
(4)通过不同给药途径同时给予通过本发明化合物和并用药物各自配制所获得的两种制剂，
(5)通过不同给药途径在不同时间给予通过本发明化合物和并用药物各自配制所获得的两种制剂(例如，按照先本发明的组合物、而后并用药物的次序给予，或按照反顺序给予)。下面概括了这些给药形式，并且缩写为本发明的组合药物。
当给予本发明的组合药物时，可以同时给予并用药物和本发明的化合物，但也可以在给予并用药物之后给予本发明的化合物，或在给予本发明的化合物之后给予并用药物。当在不同时间给予时，时间差取决于给予的活性组分、药物形式和给药方法。例如，当首先给予并用药物时，可以在给予并用药物之后的1分钟至3天之内(优选在10分钟至1天之内，且更优选在15分钟至1小时之内)给予本发明的化合物。然而，如果先给予本发明的化合物，可以在给予本发明的化合物之后的1分钟至1天之内(优选，在10分钟至6小时之内，且更优选在15分钟至1小时之内)给予并用药物。
如果没有并用药物的副作用问题，可以设定任何剂量。并用药物的日剂量取决于剂量、给药受试者、给药途径、靶向疾病、症状等等。例如，在精神分裂症患者(成人，体重大约60kg)口服的情况下，正常日剂量范围是大约0.1至20mg/kg体重，优选大约0.2至10mg/kg体重，且更优选大约0.5至10mg/kg体重。优选，每天给予一次至若干次(例如，3次)该剂量。
如果本发明的化合物与并用药物组合使用，则在安全范围之内，可以同时考虑各个药物的各自不期望的效果，降低各自剂量。
本发明的组合药物显示低毒性。例如，按照已知的方法，本发明化合物或(和)上述并用药物可以与药用载体混合，制备药物组合物，例如片剂(包括糖衣片和膜包衣片剂)、散剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、液体、注射溶液剂、栓剂、持续释放药剂，等等。可以安全地口服给予或非口服(例如，包括局部、直肠和静脉途径)给予这些组合物。
可以用于制备本发明的组合药物的药用载体可以与上述本发明药物组合物所使用的那些载体相同。
基于给药受试者、给药途径和疾病，可以适当地选择本发明组合药物中的本发明化合物和并用药物之间的配合比例。
如果两种或更多种药物组合使用，可以以合适的比例配合上述并用药物。
可以基于临床使用的剂量，恰当地选择并用药物的剂量。另外，可以基于给药受试者、给药途径、靶向疾病、症状、联用形式等等，恰当地选择本发明化合物和并用药物之间的配合比例。例如，如果给药受试者是人，相对于1重量份数的本发明的化合物，可以使用数量为0.01至100重量份数的并用药物。
例如，在本发明的组合药物中，本发明化合物的含量随制剂形式而变化。通常，相对于整个制剂，其在大约0.01至99.9重量%的范围，优选大约0.1至50重量%，且更优选大约0.5至20重量%。
例如，在本发明的组合药物中，并用药物的含量随制剂形式而变化。通常，相对于整个制剂，其在大约0.01至99.9wt%的范围，优选大约0.1至50wt%，且更优选大约0.5至20wt%。
在本发明的组合药物中，添加剂诸如载体的含量随制剂形式而变化。通常，相对于整个制剂，其在大约1至99.99wt%的范围，优选大约10至90wt%。
当各自配制本发明的化合物和并用药物时，可以使用与上述相同的含量。
由于剂量可以在上述各种条件下波动，所以，小于上述剂量的剂量可以是足够的，或可能需要给予超过该范围的剂量。
实施例
参照下列参考例、实施例、制剂例和实验例，详细说明本发明。这些实施例仅仅是实施方案，其不限制本发明，并且可以在不背离本发明范围的范围内进行改进。
在下列参考例和实施例中，“室温”通常是大约10℃至大约35℃。在产率中，%是指mol/mol%，用于色谱的溶剂的%是指%体积，用于其它的%是指重量%。在质子核磁共振谱中，由于频带宽而不能鉴定的OH和NH质子等等没有记录在数据中。在硅胶色谱中，使用Merck&Co.，Inc.制造的Kiesselgel60，在碱性硅胶色谱中，使用Fuji Silysia ChemicalLtd.制造的Chromatorex NH。
在本文中使用的其它缩写是指下列。
s：单峰
d：双峰
dd：双二重峰
dt：双三重峰
t：三重峰
tt：三三重峰
td：双三重峰
q：四重峰
septet：七重峰
m：多重峰
br：宽峰
J：偶合常数
Hz：赫兹
CDCl3：氘化氯仿
DMSO-d6：氘化二甲基亚砜
1H NMR：质子核磁共振
HPLC：高效液相色谱
THF：四氢呋喃
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DIEA：二异丙基乙胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
Boc2O：一缩二碳酸二叔丁酯
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
TEA：三乙胺
NaHMDS：二(三甲基甲硅烷基)氨基钠
mCPBA：间氯过苯甲酸
DMTMM：4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉鎓n-水合物
CDI：1,1'-羰基二(1H-咪唑)
DBU：1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯
Pd(Ph3P)4：四(三苯基膦)钯(0)
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
TBAF：四-正丁基氟化铵
TMEDA：四甲基乙二胺
IPE：二异丙醚
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
LC-MS：液相色谱-质谱光谱
ESI：电喷射离子化
aq.：水溶液
sat：饱和
rt：室温
所有试剂和溶剂具有商品质量，并且不用进一步纯化就可使用。使用Merck硅胶60(230-400目)进行柱色谱。利用制备性高效液相色谱(制备性HPLC)纯化化合物和/或中间体，使用Gilson高通过量纯化系统。
柱是反相YMC CombiPrep Pro C18，S-5μm，19x50mm。使用梯度洗脱(流速20mL/min)，典型地从5%乙腈/95%水开始，在7分钟期间内，发展至100%乙腈。所有的溶剂含有0.1%三氟乙酸(TFA)。
按照液相色谱/质谱(LCMS)方法进行质谱分析。该方法使用WatersLC-MS系统(对于LCMS仪器，使用Agilent HP1100HPLC和Micromass ZMD质谱仪，对于色谱柱，使用CAPCELL PAK C18，UG120，S-3μm，1.5x35mm)，溶剂系统是5-95%的含有0.04%TFA的乙腈/水的梯度，经过3.60分钟时间(流速0.5mL/min，分子量范围200-800；进样锥电压20V；柱温40℃)。按照质子化的母体离子的质量来报道所有质量。
实施例
实施例1
3-[4-(1,3-苯并
Figure BDA00002850025201091
唑-2-基氨基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201092
1a)N-(1,3-苯并
Figure BDA00002850025201093
唑-2-基)苯-1,4-二胺
Figure BDA00002850025201094
历时0.5小时向苯-1,4-二胺(5.0g)的NMP(30mL)溶液中逐滴加入2-氯苯并[d]
Figure BDA00002850025201095
唑(6.03g)的NMP(50mL)溶液。加入完成之后，将该混合物在环境温度搅拌1小时。此后，将该反应混合物用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用盐水(150mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液。色谱纯化所获得的残余物(硅胶，二氯甲烷至1:19甲醇/二氯甲烷)，得到N-(1,3-苯并
Figure BDA00002850025201096
唑-2-基)苯-1,4-二胺(9.20g)，其为灰白色固体。
MS(ESI+):[M+H]+226。
1b)N-(1,3-苯并唑-2-基)-N'-(3-硝基吡啶-2-基)苯-1,4-二胺
将N-(1,3-苯并
Figure BDA00002850025201099
唑-2-基)苯-1,4-二胺(0.50g)和2-氯-3-硝基吡啶(0.352g)在NMP(3.0mL)中的混合物在140℃搅拌1.5小时。此后，将该反应混合物冷却至环境温度，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将获得的残余物色谱纯化(硅胶，二氯甲烷至1:9乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到N-(1,3-苯并
Figure BDA00002850025201101
唑-2-基)-N'-(3-硝基吡啶-2-基)苯-1,4-二胺(0.335g)，其为红色固体。
MS(ESI+):[M+H]+348。
1c)N2-[4-(1,3-苯并
Figure BDA00002850025201102
唑-2-基氨基)苯基]吡啶-2,3-二胺
Figure BDA00002850025201103
将N-(1,3-苯并
Figure BDA00002850025201104
唑-2-基)-N'-(3-硝基吡啶-2-基)苯-1,4-二胺(0.330g)的甲醇(20mL)溶液用钯/碳(0.060g，10%wt，在活性炭上)处理，并将该混合物氢化(1atm H2)1小时。此后，通过硅藻土过滤该反应混合物。减压浓缩滤液，得到N2-[4-(1,3-苯并
Figure BDA00002850025201105
唑-2-基氨基)苯基]吡啶-2,3-二胺(0.294g)，其为黄色固体。
MS(ESI+):[M+H]+318。
1d)3-[4-(1,3-苯并
Figure BDA00002850025201106
唑-2-基氨基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201107
在0℃，向N2-[4-(1,3-苯并唑-2-基氨基)苯基]吡啶-2,3-二胺(0.080g)和三乙胺(0.0638g)的THF(1.5mL)混合物中逐滴加入三光气(0.030g)的THF(0.6mL)溶液。将该反应混合物在0℃搅拌0.5小时。移去冷却浴，并在环境温度继续搅拌0.5小时。此后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取有机层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将获得的残余物色谱纯化(硅胶，二氯甲烷至0.3:5:95氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷)，得到3-[4-(1,3-苯并唑-2-基氨基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.038g)，其为白色固体。
MS(ESI+):[M+H]+344。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.08(1H,dd,J=8.0,5.5Hz),7.15(1H,dt,J=7.5,1.0Hz),7.24(1H,dt,J=7.5,1.0Hz),7.39(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),7.48(1H,d,J=7.5Hz),7.52(1H,d,J=8.0Hz),7.60-7.63(2H,m),7.88-7.91(2H,m),7.93(1H,dd,J=5.0,1.5Hz),10.79(1H,s),11.34(1H,s)。
实施例2
3-[4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201111
2a)N-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺
Figure BDA00002850025201112
将2-氯苯并咪唑(10.0g)和4-硝基苯胺(9.05g)在NMP(130mL)中的混合物在120℃搅拌3天。此后，将该反应混合物冷却至环境温度，用水(750mL)稀释，用水(750mL)洗涤。用乙酸乙酯(750mL)萃取水层，并将合并的有机萃取物用水(3×750mL)、然后盐水(750mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。将获得的残余物与1:1乙酸乙酯/庚烷(200mL)一起研磨，并过滤收集形成的固体，得到N-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺(4.00g)，其为橙色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.06-7.08(2H,m),7.36-7.37(1H,m),7.45-7.46(1H,m),8.00(1H,d,J=9.0Hz),8.23-8.25(2H,m),10.43(1H,brs),11.31(1H,brs)。
2b)1-(4-硝基苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑
在环境温度，将N-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺(1.00g)的DMF(20mL)混合物用60%氢化钠在矿物油中的分散体(393mg)处理，然后搅拌5分钟。用1,2-二溴乙烷(738mg)的DMF(1mL)溶液处理该混合物，然后在环境温度搅拌1小时。此后，用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭该反应混合物，用水(80mL)稀释，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用5%氯化锂水溶液(2×50mL)、然后盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。将获得的残余物色谱纯化(硅胶，庚烷至1:1乙酸乙酯/庚烷)，得到1-(4-硝基苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑(63mg)，其为黄色固体。
MS(ESI+):[M+H]+281。
2c)4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯胺
Figure BDA00002850025201121
利用与实施例1c)相同的方法，用1-(4-硝基苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑(61mg)得到4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯胺(55mg)，其为灰白色固体。
MS(ESI+):[M+H]+251。
2d)N-[4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-3-硝基吡啶-2-胺
将4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯胺(55mg)和2-氯-3-硝基吡啶(35mg)在NMP(3mL)中的混合物在140℃搅拌过夜。此后，将该反应混合物冷却至环境温度，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。用水(50mL)、然后盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。将获得的残余物色谱纯化(硅胶，二氯甲烷至1:9乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到N-[4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-3-硝基吡啶-2-胺(34mg)，其为暗棕色固体。
MS(ESI+):[M+H]+373。
2e)N2-[4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]吡啶-2,3-二胺
Figure BDA00002850025201123
利用与实施例1c)相同的方法，用N-[4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-3-硝基吡啶-2-胺(34mg)得到N2-[4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]吡啶-2,3-二胺(20mg)，其为黄色固体。
MS(ESI+):[M+H]+343。
2f)3-[4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201131
将N2-[4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]吡啶-2,3-二胺(20mg)和1,1'-羰基二咪唑(19mg)在THF(5mL)中的混合物在环境温度搅拌过夜。此后，过滤收集形成的固体，得到3-[4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(12mg)，其为灰白色晶体。
MS(ESI+):[M+H]+369。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.38-4.41(2H,m),4.59-4.63(2H,m),7.06-7.10(3H,m),7.29-7.31(1H,m),7.39(1H,dd,J=7.5,1.0Hz),7.43-7.45(1H,m),7.65(2H,d,J=9.0Hz),7.93-7.95(3H,m),11.34(1H,brs)。
实施例3
3-[4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201132
在0℃，向3-[4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(57mg)和甲基碘(0.012mL)的DMF(2.0mL)混合物中加入氢化钠(62mg)(60%，在矿物油中)。在0℃搅拌该混合物1小时，而后加入水。收集沉淀，用MeOH洗涤，得到3-[4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(43mg)，其为白色粉末。
MS(ESI+):[M+H]+383.0。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.44(3H,s),4.33-4.46(2H,m),4.53-4.71(2H,m),7.01-7.12(2H,m),7.13-7.22(1H,m),7.24-7.35(1H,m),7.39-7.50(1H,m),7.55-7.74(3H,m),7.82-8.15(3H,m)。
实施例4
1-[4-(2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基]-1,2-二氢-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮
Figure BDA00002850025201141
4a)1-(4-硝基苯基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮
Figure BDA00002850025201142
在-78℃，将N-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺(947mg)和N,N-二异丙基乙胺(1.45g)在THF(10mL)中的混合物用溴乙酰溴(826mg)的THF(2.0mL)溶液逐滴处理，然后将得到的混合物加热至环境温度过夜。此后，将该反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。将获得的残余物色谱纯化(硅胶，庚烷至2:3乙酸乙酯/庚烷)，得到1-(4-硝基苯基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮(92mg)，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.84(2H,s),7.31(1H,d,J=7.8Hz),7.40(1H，td,J=7.8,1.2Hz),7.63(1H,d,J=9.6Hz),7.81(1H,d,J=7.5Hz),7.91(2H,d，J=9.3Hz),8.36(2H,d,J=9.0Hz)。
4b)1-(4-氨基苯基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮
Figure BDA00002850025201143
利用与实施例1c)相同的方法，用1-(4-硝基苯基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮(92mg)得到1-(4-氨基苯基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮(82mg)，其为黄色固体。
MS(ESI+):[M+H]+265。
4c)1-{4-[(3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}-1,2-二氢-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮
Figure BDA00002850025201144
利用与实施例2d)相同的方法，用1-(4-氨基苯基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮(82mg)得到1-{4-[(3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}-1,2-二氢-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮(7mg)，其为黄色固体。
MS(ESI+):[M+H]+387。
4d)1-{4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]苯基}-1,2-二氢-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮
Figure BDA00002850025201151
利用与实施例1c)相同的方法，用1-{4-[(3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}-1,2-二氢-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮(7mg)得到1-{4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]苯基}-1,2-二氢-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮(7mg)，其为黄色固体。
MS(ESI+):[M+H]+357。
4e)1-[4-(2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基]-1,2-二氢-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮
Figure BDA00002850025201152
利用与实施例2f)相同的方法，用1-{4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]苯基}-1,2-二氢-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮(7mg)得到1-[4-(2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基]-1,2-二氢-3H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮(4mg)，其为黄色晶体。
MS(ESI+):[M+H]+383。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.80(2H,s),7.08(1H,dd,J=8.0,5.5Hz),7.33-7.36(3H,m),7.59(1H,d,J=8.0Hz),7.78(1H,d,J=8.0Hz),7.81-7.83(3H,m),7.92(2H,d,J=9.5Hz),8.09(1H,dd,J=5.0,1.0Hz)。
实施例5
1-[4-(1,3-苯并唑-2-基氨基)苯基]-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201154
5a)1-(4-硝基苯基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201155
将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(431mg)、1-溴-4-硝基苯(778mg)、碘化亚铜(I)(122mg)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(113mg)和碘化钾(1.36g)在1,4-二
Figure BDA00002850025201161
烷(10mL)中的混合物用氩气鼓泡5分钟，然后在95℃加热过夜。此后，将该反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯(100mL)稀释，通过硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩。将获得的残余物色谱纯化(硅胶，庚烷至1:1乙酸乙酯/庚烷)，得到1-(4-硝基苯基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(207mg)，其为白色固体。
MS(ESI+):[M+H]+256。
5b)1-(4-氨基苯基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
利用与实施例1c)相同的方法，用1-(4-硝基苯基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(145mg)得到1-(4-氨基苯基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(120mg)，其为黄色固体。
MS(ESI+):[M+H]+226。
5c)1-[4-(1,3-苯并
Figure BDA00002850025201163
唑-2-基氨基)苯基]-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201164
利用与实施例1a)相同的方法，用1-(4-氨基苯基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(120mg)和2-氯苯并[d]
Figure BDA00002850025201165
唑(98mg)得到1-[4-(1,3-苯并
Figure BDA00002850025201166
唑-2-基氨基)苯基]-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(126mg)，其为黄色晶体。
MS(ESI+):[M+H]+343。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.80(2H,s),7.08(1H,dd,J=7.5,5.5Hz),7.15(1H,td,J=8.0,1.5Hz),7.24(1H,td,J=7.5,1.0Hz),7.45-7.49(3H,m),7.52(1H,d,J=8.0Hz),7.70(1H,dd,J=7.0,1.0Hz),7.87(2H,d,J=9.0Hz),8.08-8.09(1H,m),10.79(1H,brs)。
实施例6
3-[4-(1,3-苯并
Figure BDA00002850025201167
唑-2-基氨基)苯基][1,3]
Figure BDA00002850025201168
唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure BDA00002850025201171
6a)3-(4-硝基苯基)[1,3]
Figure BDA00002850025201172
唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure BDA00002850025201173
将唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(200mg)的DMF(3.5mL)溶液用60%的氢化钠分散体(在矿物油中)(62mg)处理，并将得到的混合物在环境温度搅拌5分钟。将该混合物用1-氟-4-硝基苯(248mg)处理，然后在100℃搅拌17小时。此后，将该反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2×50mL)、5%氯化锂水溶液(50mL)、然后盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将获得的残余物色谱纯化(硅胶，庚烷至1:1乙酸乙酯/庚烷)，得到3-(4-硝基苯基)[1,3]
Figure BDA00002850025201175
唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(73mg)，其为黄色固体。
MS(ESI+):[M+H]+258。
6b)3-(4-氨基苯基)[1,3]
Figure BDA00002850025201176
唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure BDA00002850025201177
利用与实施例1c)相同的方法，用3-(4-硝基苯基)[1,3]
Figure BDA00002850025201178
唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(70mg)得到3-(4-氨基苯基)[1,3]
Figure BDA00002850025201179
唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(55mg)，其为灰白色固体。
MS(ESI+):[M+H]+228。
6c)3-[4-(1,3-苯并
Figure BDA000028500252011710
唑-2-基氨基)苯基][1,3]
Figure BDA000028500252011711
唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure BDA000028500252011712
利用与实施例1a)相同的方法，用3-(4-氨基苯基)[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(50mg)和2-氯苯并[d]唑(40mg)得到3-[4-(1,3-苯并
Figure BDA000028500252011715
唑-2-基氨基)苯基][1,3]
Figure BDA000028500252011716
唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(58mg)，其为棕色晶体。
MS(ESI+):[M+H]+345。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.15-7.18(1H,m),7.23-7.27(2H,m),7.49(1H,dd,J=7.5,0.5Hz),7.52(1H,d,J=8.0Hz),7.68-7.71(2H,m),7.81(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.92-7.95(2H,m),8.11(1H,dd,J=5.5,1.5Hz),10.88(1H,s)。
实施例7
3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201181
7a)N-[4-(苄基氧基)苯基]-3-硝基吡啶-2-胺
Figure BDA00002850025201182
将2-氯-3-硝基吡啶(2.0g)，4-(苄基氧基)苯胺盐酸盐(3.6g)和碳酸铯(12.3g)在NMP(50mL)中的混合物在100℃加热5小时。冷却至室温后，将该混合物在AcOEt和水之间分配。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发。将残余物用柱色谱纯化(SiO2，己烷/AcOEt=1/1)，得到N-[4-(苄基氧基)苯基]-3-硝基吡啶-2-胺(3.04g)，其为棕色固体。
MS(ESI+):[M+H]+322.0。
7b)N2-[4-(苄基氧基)苯基]吡啶-2,3-二胺
Figure BDA00002850025201183
将N-[4-(苄基氧基)苯基]-3-硝基吡啶-2-胺(1.5g)、Fe(2.6g)和CaCl2(260mg)在EtOH(30mL)和水(6.0mL)中的混合物在100℃加热6小时。冷却至室温后，用硅藻土除去沉淀，并将滤液浓缩。将残余物在AcOEt和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发。将残余物用柱色谱纯化(SiO2，己烷/AcOEt=3/2至1/1)。用iPr2O-己烷淋洗所获得的固体，得到N2-[4-(苄基氧基)苯基]吡啶-2,3-二胺(1.0g)，淡粉红色固体。
MS(ESI+):[M+H]+292.1。
7c)3-[4-(苄基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201184
将N2-[4-(苄基氧基)苯基]吡啶-2,3-二胺(1.0g)、CDI(668mg)和DBU(1.2mL)在THF(25mL)中的混合物在60℃加热过夜。冷却至室温后，将该混合物在AcOEt和水之间分配。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发。用柱色谱纯化残余物(SiO2，己烷/AcOEt=97/3至9/1)，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(993mg)，其为淡棕色固体。
MS(ESI+):[M+H]+318.0。
7d)3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201191
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(500mg)和Pd-C(100mg)在MeOH(30mL)中的混合物、在室温搅拌5.5小时。用硅藻土过滤该混合物，并浓缩滤液。将得到的固体用iPr2O淋洗，得到3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(370mg)，其为淡棕色固体。
7e)3-{4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201192
将3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(370mg)、2-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(507mg)和碳酸铯(1.17g)在DMF(10mL)中的溶液在100℃加热4小时。冷却至室温后，将该混合物在AcOEt和水之间分配。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发。用柱色谱纯化残余物(SiO2，己烷/AcOEt=1/1至0/1)，得到3-{4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(560mg)，其为白色晶体。
MS(ESI+):[M+H]+474.0。
7f)3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
将3-{4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(300mg)、1M TBAF/THF(6.3mL)和TMEDA/THF(20mL)的混合物在50℃加热24小时。冷却至室温后，将该混合物在AcOEt和水之间分配。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发。用柱色谱纯化残余物(SiO2，己烷/AcOEt=1/3，然后AcOEt/MeOH=95/5)。将获得的产物用MeOH-iPr2O重结晶，得到3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(75mg)，其为白色晶体。
MS(ESI+):[M+H]+343.9。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.11(3H,dd,J=5.7,3.8Hz),7.32-7.47(3H,m),7.54(2H,d,J=8.0Hz),7.74(2H,d,J=8.3Hz),7.95(1H,d,J=4.9Hz),12.04(2H,brs)。
实施例8
3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮盐酸盐
Figure BDA00002850025201201
在室温，将2-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(1.861g)加入到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.4g)和氢化钠(0.263g)的DMF(无水)(10mL)溶液中。在微波辐射下，将该混合物在200℃加热1小时。减压浓缩该反应混合物。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用5%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-乙基-3-{4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.60g)，其为无色固体。将1-乙基-3-{4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(194mg)和2M HCl/EtOH(6.0mL)的混合物在70℃搅拌4小时。冷却至室温后，真空除去溶剂。将残余物用EtOH-醚重结晶，得到3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮盐酸盐(154mg)。
MS(ESI+):[M+H]+372.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.17-1.43(3H,m),3.78-4.15(2H,m),7.12-8.06(10H,m),8.62(2H,brs)。
实施例9
1-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮二盐酸盐
9a)1-[4-(苄基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201212
将4-(苄基氧基)苯胺盐酸盐(2.21g)，4-甲基苯磺酸水合物(0.178g)和(2-氯吡啶-3-基)乙酸(Journal of Medicinal Chemistry，1990，33，2697-2706)(1.61g)在1-戊醇(15mL)中的混合物在140℃搅拌24小时。冷却至室温后，将该混合物加入到SiO2中，并将该混合物浓缩，用柱色谱纯化(硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-[4-(苄基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(1.39g)，其为淡黄色固体。
MS(ESI+):[M+H]+317.0。
9b)1-[4-(苄基氧基)苯基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201213
将1-[4-(苄基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(350mg)、碘甲烷(0.145mL)和氢化钠(49mg)(60%，在矿物油中)在DMF(5mL)中的混合物在0℃至室温搅拌过夜。在室温，将该混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-[4-(苄基氧基)苯基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(198mg)，其为橙色固体。
MS(ESI+):[M+H]+345.4。
9c)1-(4-羟基苯基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
利用与实施例1c)相同的方法，用1-[4-(苄基氧基)苯基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(198mg)得到1-(4-羟基苯基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(139mg)，其为白色固体。
MS(ESI+):[M+H]+255.4。
9d)3,3-二甲基-1-{4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201221
利用与实施例7e)相同的方法，用1-(4-羟基苯基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(139mg)和2-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(155mg)得到3,3-二甲基-1-{4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(258mg)，其为白色晶体。
MS(ESI+):[M+H]+501.1。
9e)1-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮二盐酸盐
Figure BDA00002850025201222
将3,3-二甲基-1-{4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(258mg)和2NHCl/EtOH(5mL)在EtOH(5mL)中的混合物在60℃搅拌10小时。冷却至室温后，除去溶剂。将残余物用EtOH-AcOEt重结晶，得到1-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮二盐酸盐(152mg)。
MS(ESI+):[M+H]+371.0。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45(6H,s),7.12-7.23(3H,m),7.38-7.48(2H,m),7.49-7.72(4H,m),7.87(1H,dd,J=7.4,1.7Hz),8.13(1H,dd,J=5.3,1.9Hz),8.67(3H,brs)。
实施例10
3-[4-(1-苄基-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201223
10a)3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201231
在0℃，将[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)甲硅烷(1.673mL)加入到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.0g)和氢化钠(0.504g)(60%，在矿物油中)的DMF(5.0mL)溶液中。将该混合物在室温、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌1小时。反应之后，用MeOH稀释该反应混合物，并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，用0%-100%EtOAc/己烷洗脱)，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.75g)，其为白色固体。
MS(ESI+):[M+H]+448.1
10b)3-(4-羟基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201232
利用与实施例7d)相同的方法，用3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.82g)得到3-(4-羟基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.23g)，其为白色固体。
MS(ESI+):[M+H]+358.4。
10c)三氟甲磺酸4-(2-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯酯
Figure BDA00002850025201233
在室温，将N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(4.46g)加入到3-(4-羟基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.23g)和三乙胺(8.69mL)的THF(20mL)溶液中。将该混合物在70℃、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌3小时。在0℃，将该混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，用0%-30%EtOAc/己烷洗脱)，得到三氟甲磺酸4-(2-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯酯(2.90g)，其为黄褐色油状物。
MS(ESI+):[M+H]+490.3。
10d)3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
在微波辐射下，将三氟甲磺酸4-(2-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯酯(2.6g)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.77mL)、三乙胺(2.23mL)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.218g)和THF(21.2mL)的混合物在100℃加热3小时。将该混合物真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，用0%-30%EtOAc/己烷洗脱)，得到3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.5g)，其为暗黄色油状物。
MS(ESI+):[M+H]+468.2。
10e)3-[4-(1-苄基-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201242
在0℃，将苄基氯(1.527mL)加入到4-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑(1.40g)和氢化钠(0.531g)的DMF(10mL)溶液中。将该混合物在室温、在干燥空气中搅拌1小时。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(NH硅胶，用5%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-苄基-4-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.88g)，其为黄褐色油状物。在微波辐射下，将1-苄基-4-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(496mg)、3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(700mg)、Pd(Ph3P)4(87mg)、碳酸钠(476mg)和THF(18mL)-水(0.90mL)的混合物在100℃加热1小时。在室温，将该混合物倒入水中，用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，用10%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到3-[4-(1-苄基-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(450mg)，其为白色晶体。
MS(ESI+):[M+H]+562.4。
实施例11
3-(4-喹啉-8-基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201251
在微波辐射下，将三氟甲磺酸4-(2-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯酯(500mg)、8-喹啉硼酸(265mg)、Pd(Ph3P)4(35.4mg)、2M Na2CO3(1.02mL)和CH3CN(10mL)的混合物在150℃加热20分钟。在0℃，将该混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到3-(4-喹啉-8-基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(410mg)，其为白色晶体。
MS(ESI+):[M+H]+469.1。
实施例12
1-乙基-3-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201254
12a)1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在冰冷却下，向1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(300mg)的DMF(3.0mL)搅拌溶液中加入氢化钠(101mg)(60%，在矿物油中)。将该混合物在室温搅拌30分钟，而后加入1-氟-4-硝基苯(355mg)。在室温搅拌2小时之后，将该混合物加热至50℃。将该混合物在50℃搅拌12小时。加入碳酸铯(821mg)，并将该混合物在100℃搅拌12小时，用水和AcOEt处理。滤出不溶性物质。分离有机层，并将水层用AcOEt萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥，真空浓缩。残余物用于下一个反应。
12b)4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯胺
利用与实施例1c)相同的方法，用实施例12a)获得的1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶得到4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯胺(50mg)。
MS(ESI+):[M+H]+211.1。
12c)3-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
将2-氯吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(120mg)、Pd2(dba)3(21.8mg)、Xantphos(27.5mg)和叔丁醇钠(34.3mg)在2-丙醇(8.0mL)和甲苯(2.0mL)中的混合物在90℃搅拌16小时，用水处理，用EtOAc萃取。分离有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物悬浮在DMSO/CH3CN中，过滤收集不溶性物质，得到3-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(40mg)。浓缩滤液，在硅胶上色谱分离(用AcOEt/己烷=2/1洗脱)。除去溶剂，得到第二批产物(10mg)。
MS(ESI+):[M+H]+329.0。
12d)1-乙基-3-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201263
将3-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(50mg)和碘乙烷(10.5μl)的混合物在50℃搅拌30分钟，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。在硅胶上色谱分离残余物(用己烷/AcOEt=2/1-1/2洗脱)。用AcOEt/己烷将产物结晶，得到1-乙基-3-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(13mg)。
MS(ESI+):[M+H]+357.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(3H,t,J=7.2Hz),4.00(2H,q,J=7.2Hz),7.20(1H,dd,J=7.7,5.1Hz),7.35-7.48(1H,m),7.64-7.77(1H,m),7.83-7.97(2H,m),7.97-8.07(1H,m),8.39-8.50(3H,m),8.53(1H,s),8.73(1H,dd,J=4.5,1.5Hz)。
实施例13
3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201271
13a)5-硝基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA00002850025201272
在室温，向5-硝基二氢吲哚(5.0g)和Boc2O(7.07mL)的THF(100mL)搅拌混合物中加入DMAP(0.5g)。将该混合物在60℃搅拌3小时。用水淬灭该混合物，用饱和NaHCO3水溶液处理，用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。残余物不用进一步纯化而用于下一个反应。
13b)5-氨基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA00002850025201273
在氢气气氛中，将从实施例13a)获得的5-硝基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯和10%Pd-C(5g)在EtOH(100mL)中的混合物在室温搅拌12小时，过滤，真空浓缩，得到5-氨基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(6.80g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.47(9H,s),2.91(2H,t,J=8.5Hz),3.79(2H,t,J=8.5Hz),4.73(2H,brs),6.33(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),6.43(1H,s),6.95-7.53(1H,m)。
13c)5-(2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将5-氨基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(4.10g)、2-氯吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(4.20g)、Pd2(dba)3(0.48g)、Xantphos(0.608g)、叔丁醇钠(2.52g)在2-丙醇(64mL)和甲苯(12mL)中的混合物在90℃搅拌40小时，用水处理，用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物悬浮在CH3CN中，过滤收集沉淀，得到5-(2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.64g)。蒸发滤液，而后在硅胶上色谱分离残余物(用AcOEt/己烷=2/1洗脱)，得到第二批产物(1.4g)。
MS(ESI+):[M+H]+353.3。
13d)5-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA00002850025201281
将5-(2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(900mg)、乙基碘(418mg)和碳酸铯(1.25g)在DMF(10mL)中的混合物在50℃搅拌12小时，用水处理，用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用AcOEt/己烷洗脱)，得到5-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(830mg)，其为无定形固体。
MS(ESI+):[M+H]+381.2。
13e)3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
向5-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(100mg)的EtOAc(2mL)搅拌溶液中加入4N HCl/AcOEt溶液(2.0mL)。将该混合物在50℃搅拌2小时，蒸发。用饱和NaHCO3水溶液处理残余物，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩，得到3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。该残余物可用于下一个反应。
MS(ESI+):[M+H]+281.2。
13f)3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[45-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201291
将从实施例13e)中获得的3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和2-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(108mg)在NMP(2.0mL)中的混合物在120℃搅拌12小时，用饱和NaHCO3水溶液处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。用制备性HPLC纯化残余物，用AcOEt/己烷结晶，得到3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(12mg)。
MS(ESI+):[M+H]+397.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29(3H,t,J=7.2Hz),3.33-3.39(2H,m),3.92-4.03(2H,m),4.24(2H,t,J=8.7Hz),6.96-7.20(3H,m),7.30-7.36(1H,m),7.38-7.48(3H,m),7.56-7.70(1H,m),7.91-8.03(1H,m),8.36(1H,d,J=8.7Hz),11.72(1H,s)。
实施例14
9-[4-(1,3-苯并唑-2-基氨基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA00002850025201293
14a)4-氯-5-硝基嘧啶
Figure BDA00002850025201294
将5-硝基嘧啶-4-醇(1.04g)和三氯氧磷(5.66g)在乙腈(10mL)中的混合物回流搅拌2小时。此后，将该反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯(50mL)稀释，过滤，并将滤液减压浓缩。将获得的残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、然后盐水(50mL)洗涤，过滤，减压浓缩滤液。将获得的残余物色谱纯化(硅胶，庚烷至1:3乙酸乙酯/庚烷)，得到4-氯-5-硝基嘧啶(383mg，33%)，其为无色油状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),9.25(s,1H)。
14b)N-(5-硝基嘧啶-4-基)苯-14-二胺
Figure BDA00002850025201301
在环境温度，将4-氯-5-硝基嘧啶(380mg)和苯-1,4-二胺(257mg)在N-甲基吡咯烷酮(5mL)中的混合物搅拌过夜。此后，将该反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用饱和碳酸氢钠(50mL)、然后盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。将获得的残余物色谱纯化(硅胶，二氯甲烷至3:97甲醇/二氯甲烷)，得到N-(5-硝基嘧啶-4-基)苯-1,4-二胺(260mg)，其为棕色油状物。
MS(ESI+):[M+H]+232。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.79(宽单峰,2H),6.74(d,J=8.7Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),8.74(s,1H),9.28(s,1H),9.92(宽单峰,1H)。
14c)N-13-苯并
Figure BDA00002850025201302
唑-2-基-N'-(5-硝基嘧啶-4-基)苯-1,4-二胺
Figure BDA00002850025201303
将N-(5-硝基嘧啶-4-基)苯-1,4-二胺(256mg)、2-氯-1,3-苯并
Figure BDA00002850025201304
唑(110mg)在N-甲基吡咯烷酮(3mL)中的混合物在120℃搅拌45分钟。此后，将该反应混合物冷却至环境温度，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水(50mL)、然后盐水(50mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。将获得的残余物色谱纯化(硅胶，二氯甲烷至1:3乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到N-1,3-苯并
Figure BDA00002850025201305
唑-2-基-N’-(5-硝基嘧啶-4-基)苯-1,4-二胺(107mg)，其为红色固体。
MS(ESI+):[M+H]+349。
14d)N4-[4-(1,3-苯并
Figure BDA00002850025201306
唑-2-基氨基)苯基]嘧啶-4,5-二胺
Figure BDA00002850025201307
将N-1,3-苯并
Figure BDA00002850025201308
唑-2-基-N'-(5-硝基嘧啶-4-基)苯-1,4-二胺(54mg)和5%钯/碳(22mg，50%重量的水)在甲醇(5mL)中的混合物在氢气气氛(气囊)中搅拌1小时。此后，过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩，得到N4-[4-(1,3-苯并
Figure BDA00002850025201311
唑-2-基氨基)苯基]嘧啶-4,5-二胺(49mg)，其为棕色固体。
MS(ESI+):[M+H]+319。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.14(宽单峰,2H),7.11(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.21(td,J=7.5,0.9Hz,1H),7.43(dd,J=8.4,0.6Hz,1H),7.48(d,J=7.5Hz,1H),7.70(s,4H),7.76(s,1H),8.02(s,1H),8.28(宽单峰,1H),10.52(宽单峰,1H)。
14e)9-[4-(1,3-苯并
Figure BDA00002850025201312
唑-2-基氨基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA00002850025201313
将N4-[4-(1,3-苯并
Figure BDA00002850025201314
唑-2-基氨基)苯基]嘧啶-4,5-二胺(55mg)和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(53mg)在DMF(5mL)中的混合物在80℃搅拌过夜，然后在95℃搅拌3小时。此后，将该反应混合物冷却至环境温度，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水(50mL)、5%氯化锂水溶液(50mL)、然后盐水(50mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。将获得的残余物色谱纯化(硅胶，二氯甲烷至1:9甲醇/二氯甲烷)，用乙腈更换溶剂，用乙腈/水冷冻干燥，得到9-[4-(1,3-苯并唑-2-基氨基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(19mg)，其为灰白色晶体。
MS(ESI+):[M+H]+345。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.16(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.25(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.48(d,J=7.0Hz,1H),7.52(d,J=7.5Hz,1H),7.62(d,J=9.0Hz,2H),7.91(d,J=9.0Hz,2H),8.33(s,1H),8.56(s,1H),10.84(宽单峰,1H),11.62(宽单峰,1H)。
实施例19
1-乙基-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201316
在室温，将2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑(500mg)加入到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(789mg)和NaH(132mg)的DMF(10mL)溶液中。在微波辐射下，将该混合物在150℃加热1小时。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(NH硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-乙基-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(950mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+386.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.17-1.45(3H,m),3.76(3H,s),3.92-4.06(2H,m),7.08-7.27(3H,m),7.39-7.53(2H,m),7.56-7.64(2H,m),7.65-7.73(1H,m),7.73-7.84(2H,m),7.96-8.08(1H,m)。
C22H19N5O2的分析计算值：C,68.56;H,4.97;N,18.17。实测值：C,68.40;H,5.00;N,17.94。
Mp:184-186℃
实施例24
3-[4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201321
在0℃，向3-[4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(150mg)和乙基碘(0.1mL)的DMF(4.0mL)混合物中加入氢化钠(62mg)(60%，在矿物油中)。在0℃搅拌该混合物1小时，而后加入水。收集沉淀，用MeOH洗涤，得到3-[4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(23mg)，其为白色粉末。
MS(API+):[M+H]+397.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30(3H,t,J=7.2Hz),3.98(2H,q,J=7.2Hz),4.34-4.46(2H,m),4.55-4.67(2H,m),7.03-7.11(2H,m),7.13-7.21(1H,m),7.27-7.35(1H,m),7.40-7.49(1H,m),7.62-7.71(3H,m),7.90-8.01(3H,m)。
实施例31
1-乙基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201331
31a)3-[4-(苄基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201332
将2-氯吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(12.5g)、4-苄基氧基苯胺盐酸盐(19.3g)、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨(2.53g)、Pd2(dba)3(2.0g)和叔丁醇钠(12.6g)在甲苯(160mL)-2-丙醇(40.0mL)中的混合物在100℃、在氩气气氛中搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-100%EtOAc/己烷洗脱)，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(12g)，其为浅棕色固体。
MS(API+):[M+H]+318.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.18(2H,s),7.02-7.22(3H,m),7.29-7.59(8H,m),7.86-7.94(1H,m),11.11-11.64(1H,m)。
31b)3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201333
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.50g)、氢化钠(380mg)和碘乙烷(1.60mL)在DMF(40mL)中的混合物在20℃、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌1小时。减压浓缩该混合物。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-30%EtOAc/己烷洗脱)，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.70g)，其为无色固体。
MS(API+):[M+H]+346.4。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40(3H,t,J=7.2Hz),4.02(2H,q,J=7.2Hz),5.11(2H,s),7.01-7.17(3H,m),7.22-7.29(1H,m),7.29-7.49(5H,m),7.53-7.61(2H,m),8.00-8.09(1H,m)。
31c)1-乙基-3-(4-羟基苯基)-13-二氢-2H-咪唑并[45-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201334
在球囊压力下在室温，将3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.70g)和10%钯-碳(0.83g)在EtOH(250mL)中的混合物氢化3小时。过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩，得到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.42g)，其为白色固体。
MS(API+):[M+H]+256.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27(3H,t,J=7.2Hz),3.95(2H,q,J=7.2Hz),6.84-6.95(2H,m),7.08-7.18(1H,m),7.32-7.40(2H,m),7.57-7.67(1H,m),7.89-7.99(1H,m),9.67-9.79(1H,m)。
31d)2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯
Figure BDA00002850025201341
在-78℃，将正丁基锂(1.6M，在己烷中，45.1mL)加入到2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶(10g)的THF(120mL)溶液中。搅拌30分钟之后，在相同温度，将氯碳酸乙酯(7.82g)/THF(10mL)加入到该混合物中，搅拌1小时，而后在室温搅拌10小时。用水淬灭该混合物，用乙酸乙酯萃取，并将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，用10%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(13.20g)，其为灰白色固体。
MS(API+):[M+H]+225.0。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(3H,m),4.40(2H,m),7.31(1H,s),7.66(1H,s),7.72-7.86(1H,m),9.17-9.32(1H,m)。
31e)1-乙基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201342
将2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(220mg)、NaH(70mg)和1-乙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(255mg)在DMF(2mL)中的混合物在100℃、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌1小时。用MeOH稀释该混合物，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-30%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-乙基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(40mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+372.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.23-1.36(3H,m),3.92-4.06(2H,m),6.90-7.00(1H,m),7.11-7.23(1H,m),7.23-7.41(3H,m),7.44-7.54(1H,m),7.60-7.75(4H,m),7.94-8.10(1H,m),8.47-8.60(1H,m)。
实施例39
1-乙基-3-(4-{[1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201354
39a){2-[4-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸乙酯
Figure BDA00002850025201352
在室温，将溴乙酸乙酯(0.240mL)加入到3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(400mg)和氢化钠(86mg)的DMF(2mL)溶液中。将该混合物在室温、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌2小时。用MeOH(5mL)稀释该反应混合物，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到{2-[4-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸乙酯(480mg)，其为灰白色晶体。
MS(API+):[M+H]+458.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.24(3H,t,J=7.0Hz),1.30(3H,t,J=7.2Hz),3.99(2H,q,J=7.2Hz),4.22(2H,q,J=7.0Hz),5.18-5.28(2H,m),7.11-7.25(3H,m),7.42-7.60(4H,m),7.65-7.72(1H,m),7.74-7.83(2H,m),7.96-8.05(1H,m)。
39b)1-乙基-3-(4-{[1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201355
在0℃，将氢化铝锂(33.2mg)加入到{2-[4-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸乙酯(200mg)的THF(4mL)溶液中。将该混合物在室温、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌30分钟。用EtOAc淬灭该混合物，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用10%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-乙基-3-(4-{[1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100mg)，其为无色晶体。
MS(API+):[M+H]+416.5。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(3H,t,J=7.0Hz),3.75-3.88(2H,m),3.99(2H,q,J=7.0Hz),4.23-4.37(2H,m),4.98-5.07(1H,m),7.09-7.28(3H,m),7.39-7.65(4H,m),7.65-7.87(3H,m),7.95-8.08(1H,m)。
实施例40
1-乙基-3-(4-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}苯基)-13-二氢-2H-咪唑并[45-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201361
在0℃，将溴甲基镁(3M，在醚中，1.924mL)加入到{2-[4-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸乙酯(220mg)的THF(40mL)溶液中。将该混合物在室温、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-乙基-3-(4-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(130mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+444.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.24(6H,s),1.31(3H,t,J=7.2Hz),3.99(2H,q,J=7.2Hz),4.11(2H,s),4.79(1H,s),7.07-7.26(3H,m),7.37-7.46(1H,m),7.50-7.64(3H,m),7.65-7.81(3H,m),7.96-8.05(1H,m)。
实施例48
1-乙基-3-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201371
将3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100mg)和2-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(101mg)在NMP(2mL)中的混合物在120℃搅拌10小时，用饱和NaHCO3溶液处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物溶于DMF(2mL)中，而后加入碘甲烷(0.022mL)和Cs2CO3(0.176g)。在室温搅拌该混合物3小时，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物悬浮在CH3CN中，滤出沉淀。用制备性HPLC纯化残余物，而后硅胶色谱纯化(用AcOEt/己烷洗脱)。用AcOEt/己烷结晶，得到标题化合物(12mg)。
MS(API+):[M+H]+411.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29(3H,t,J=7.0Hz),3.26(2H,t,J=8.1Hz),3.77(3H,s),3.96(2H,q,J=6.8Hz),4.20(2H,t,J=8.5Hz),7.06-7.25(4H,m),7.27-7.36(1H,m),7.43-7.54(3H,m),7.59-7.71(1H,m),7.87-8.05(1H,m)。
实施例62
3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮二盐酸盐
Figure BDA00002850025201372
62a){4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002850025201373
将2-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(8.7g)、4-羟基苯基氨基甲酸叔丁酯(6.4g)和碳酸铯(20g)在DMF(60mL)中的混合物在60℃搅拌24小时。冷却至室温后，向该混合物中加入SiO2，蒸发该混合物，而后用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到{4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(14g)，其为棕色油状物。
MS(API+):[M+H]+456.2。
62b)4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯胺
将{4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(14g)和4N HCl/AcOEt(30mL)在EtOAc(30mL)中的混合物在室温搅拌过夜。用1N NaOH水溶液中和该混合物，并用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-100%EtOAc/己烷洗脱)，得到4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯胺(5.4g)，其为橙色固体。
MS(API+):[M+H]+356.2。
62c)2-氯-4-甲基吡啶-3-胺
Figure BDA00002850025201382
将4-甲基吡啶-3-胺(0.62g)、12N盐酸(3.8mL)和30%过氧化氢(0.75mL)的混合物在0℃至室温搅拌1小时。用K2CO3中和该混合物，并用AcOEt萃取该混合物。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩，得到2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(0.75g)，其为橙色固体。
MS(API+):[M+H]+143.1。
62d)(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002850025201383
在0℃，向2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(0.75g)和一缩二碳酸二叔丁酯(1.3mL)的THF(10mL)混合物中逐滴加入六甲基二硅氮烷钠盐(hexamethyldisilazanesodium salt)(2M，在THF中，6.1mL)。将该混合物在0℃至室温搅拌过夜。用1N HCl水溶液中和该混合物，并用AcOEt萃取该混合物。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩，得到(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g)，其为橙色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(9H,brs),2.15(3H,s),7.23(1H,d,J=4.9Hz),8.05(1H,d,J=4.9Hz),8.79(1H,brs)。
62e)7-甲基-3-{4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201391
将2-甲基丙-2-醇化钠(0.16g)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)二(二苯基膦)(0.054g)、(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.28g)、4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯胺(0.41g)和Pd2(dba)3(0.043g)在甲苯(40mL)和2-丙醇(10mL)中的混合物在100℃、在氮气气氛中搅拌过夜。冷却至室温后，真空浓缩该反应混合物。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-100%EtOAc/己烷洗脱)，得到7-甲基-3-{4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.21g)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+488.3。
62f)3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮二盐酸盐
Figure BDA00002850025201392
将7-甲基-3-{4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.053g)和2NHCl/EtOH(5.0mL)的混合物在60℃搅拌10小时。冷却至室温后，除去溶剂。将残余物用EtOH-AcOEt重结晶，得到3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮二盐酸盐(0.030g)。
MS(API+):[M+H]+358.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.37(3H,s),4.57(3H,brs),6.97(1H,d,J=5.3Hz),7.15(2H,dd,J=6.1,3.4Hz),7.40(2H,dd,J=5.9,3.2Hz),7.52-7.62(2H,m),7.71-7.80(2H,m),7.85(1H,d,J=5.3Hz),11.54(1H,s)。
实施例64
3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮二盐酸盐
64a)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201402
将7-甲基-3-{4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.15g)、碘乙烷(0.027mL)和氢化钠(0.015g)(60%，在油中)在DMF(4.0mL)中的混合物在室温搅拌4小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用AcOEt萃取。干燥(MgSO4)有机层，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(90mg)，其为淡黄色晶体。
MS(API+):[M+H]+516.3。
64b)3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮二盐酸盐
Figure BDA00002850025201403
将1-乙基-7-甲基-3-{4-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.090g)和2NHCl/EtOH(5.0mL)的混合物在60℃搅拌10小时。冷却至室温后，除去溶剂。将残余物用EtOH-AcOEt重结晶，得到3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮二盐酸盐(0.040g)。
MS(API+):[M+H]+386.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(3H,t,J=7.2Hz),2.61(3H,s),4.12(2H,q,J=7.2Hz),7.01(1H,d,J=5.3Hz),7.20(2H,dd,J=5.9,3.2Hz),7.40-7.49(2H,m),7.58-7.66(2H,m),7.72-7.81(2H,m),7.87(1H,d,J=4.9Hz),8.12(3H,brs)。
实施例65
1-乙基-3-[4-(1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201411
65a)3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201412
将2-氯吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(10.0g)、4-硝基苯胺(8.0g)、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨(2.53g)、Pd2(dba)3(2g)和叔丁醇钠(12.5g)在甲苯(160mL)-2-丙醇(40.0mL)中的混合物在100℃、在氩气气氛中搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-100%EtOAc/己烷洗脱)，得到3-(4-硝基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(4.0g)，其为浅棕色固体。将3-(4-硝基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(3.50g)、氢化钠(0.400g)和碘乙烷(2.0mL)在DMF(40mL)中的混合物在20℃、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌1小时。减压浓缩该混合物。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-30%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.70g)，其为棕色固体。在球囊压力在室温，将1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.70g)和10%钯-碳(0.832g)的混合物在EtOH(250mL)中氢化3小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.00g)，其为棕色固体。
MS(API+):[M+H]+255.1。
65b)2-氯-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑
将2-氯-1H-苯并咪唑(6.10g)、溴代乙醛二乙基缩醛(bromoacetaldehydediethyl acetal)(7.22mL)、EtOH(70mL)和8M NaOH水溶液(10mL)的混合物回流3天。将该反应混合物倒入水中，并将该混合物用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(用己烷/AcOEt(10/1)洗脱)，得到2-氯-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑(5.50g)。
MS(API+):[M+H]+269.1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.10(6H,t,J=7.2Hz),3.39(2H,dq,J=9.1,7.2Hz),3.72(2H,dq,J=9.1,7.2Hz),4.29(2H,d,J=5.7Hz),4.72(1H,t,J=5.7Hz),7.23-7.32(2H,m),7.39-7.47(1H,m),7.64-7.72(1H,m)。
mp29-31℃。
C13H17ClN2O2的分析计算值：C,58.10;H,6.38;N,10.42。实测值：C,57.80;H,6.31;N,10.47。
65c)1-乙基-3-[4-(1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201421
将2-氯-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑(860mg)和3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(636mg)的混合物在150℃加热50分钟。将该反应混合物在AcOEt/THF(1/1)和1M NaOH水溶液之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(用THF洗脱)，用THF重结晶，得到1-乙基-3-[4-(1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(311mg)。
MS(API+):[M+H]+395.3。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43(3H,t,J=7.2Hz),4.05(2H,q,J=7.2Hz),7.10(1H,dd,J=7.9,5.3Hz),7.17-7.22(1H,m),7.29(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.32-7.37(2H,m),7.44(1H,d,J=2.6Hz),7.62(1H,d,J=7.6Hz),7.80(1H,d,J=8.3Hz),7.91-7.96(2H,m),8.08(1H,dd,J=5.3,1.5Hz),8.15-8.20(2H,m)。
mp220-221℃。
C23H18N6O的分析计算值：C,70.04;H,4.60;N,21.31。实测值：C,70.12;H,4.63;N,21.39。
实施例66
1-乙基-3-[1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201431
将3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(75mg)、2-氯噻唑(48.0mg)和Cs2CO3(174mg)在DMF(3mL)中的混合物在100℃搅拌3天，用饱和NaHCO3溶液处理，用AcOEt萃取。分离有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。用制备性HPLC纯化残余物，用AcOEt/己烷结晶，得到标题化合物白色晶体(27.0mg)。
MS(API+):[M+H]+362.0。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(3H,t,J=7.2Hz),4.00(2H,q,J=7.2Hz),6.93(1H,d,J=3.4Hz),7.08-7.22(1H,m),7.54-7.64(2H,m),7.65-7.78(2H,m),7.88-8.08(3H,m),8.41-8.52(1H,m)。
实施例69
3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲哚-5-基]-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
将3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100mg)和二氧化锰(439mg)在甲苯(8mL)中的混合物在100℃搅拌5小时，过滤，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用AcOEt/己烷洗脱)。用AcOEt/己烷结晶，得到标题化合物(28.0mg)。
MS(API+):[M+H]+395.2。
实施例70
1-乙基-3-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201441
70a)1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-胺
Figure BDA00002850025201442
在室温，向5-硝基-1H-吲唑(500mg)的DMF(10mL)溶液中加入60%氢化钠(129mg)。搅拌该混合物30分钟，并加入5-溴-2-氯吡啶(649mg)。在230℃，使该混合物接触微波辐射1小时，用饱和氯化铵溶液处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。在硅胶上色谱分离残余物(用AcOEt/己烷洗脱)，得到1-(5-溴代吡定-2-基)-5-硝基-1H-吲唑和2-(5-溴代吡定-2-基)-5-硝基-2H-吲唑的混合物。
向1-(5-溴代吡定-2-基)-5-硝基-1H-吲唑和2-(5-溴代吡定-2-基)-5-硝基-2H-吲唑的混合物中依次加入甲基硼酸(141mg)、Pd(Ph3P)4(91mg)、DME(3mL)和Cs2CO3(766mg)水(1mL)溶液。在140℃，使该混合物接触微波辐射1小时，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩，得到1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-硝基-1H-吲唑和2-(5-甲基吡啶-2-基)-5-硝基-2H-吲唑的混合物。
将1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-硝基-1H-吲唑和2-(5-甲基吡啶-2-基)-5-硝基-2H-吲唑的混合物溶于EtOH(20mL)中，并加入10%Pd/C(250mg)。在氢气气氛中，在室温，搅拌该混合物12小时，过滤，真空浓缩。在硅胶上色谱分离残余物(用AcOEt/己烷洗脱)，得到标题化合物，其为白色晶体(76mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.33(3H,s),5.06(2H,s),6.84(1H,d,J=1.5Hz),6.91(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),7.71-7.87(2H,m),8.09(1H,s),8.33(1H,d,J=2.3Hz),8.38-8.46(1H,m)。
70b)3-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201443
在氩气气氛中，将1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-胺(71mg)、2-氯吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(80mg)、Pd2(dba)3(29.0mg)、Xantphos(36.6mg)和叔丁醇钠(33.5mg)在2-丙醇(2mL)和甲苯(0.5mL)中的混合物在90℃搅拌24小时，用水处理，用EtOAc萃取。分离有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。在硅胶上色谱分离残余物(用AcOEt/己烷洗脱)，得到标题化合物，其为白色晶体(70.0mg)。
MS(API+):[M+H]+343.3。
70c)1-乙基-3-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[45-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201454
将3-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(70mg)和碘乙烷(35.1mg)在DMF(2mL)中的混合物在50℃搅拌3小时，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用AcOEt/己烷洗脱)。将产物用AcOEt/己烷结晶，得到标题化合物，其为白色晶体(25.0mg)。
MS(API+):[M+H]+371.0。
实施例71
1-乙基-3-[1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201452
71a)2-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA00002850025201453
将2-(甲基硫基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(3.5g)溶于浓HCl(10mL)中，而后将该混合物冷却至0℃。在冰浴中，将氯气鼓泡经过该混合物中2小时。将该混合物倒在冰上，用铵水溶液中和至pH7。过滤收集沉淀，得到标题化合物，其为白色晶体(1.0g)。
MS(API+):[M+H]+154.0。
71b)1-乙基-3-[1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201461
在氮气气氛中，将3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100mg)和2-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(60.3mg)在NMP(4mL)中的混合物在150℃搅拌2小时，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。用制备性HPLC纯化残余物。用EtOH/水结晶，得到标题化合物(18.0mg)。
MS(API+):[M+H]+398.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29(3H,t,J=7.0Hz),3.36-3.41(2H,m),3.97(2H,q,J=7.1Hz),4.19-4.34(2H,m),6.98-7.10(1H,m),7.12-7.20(1H,m),7.39-7.49(2H,m),7.62-7.72(2H,m),7.93-8.01(1H,m),8.02-8.17(1H,m),8.41(1H,d,J=9.1Hz)。
实施例72
3-[1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201462
72a)5-[1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA00002850025201463
将5-(2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1480mg)和2-碘丙烷(714mg)在DMF(5mL)中的混合物在60℃搅拌4小时，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。在硅胶上色谱分离残余物(用AcOEt/己烷洗脱)，得到标题化合物，其为白色晶体(570mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.44-1.60(15H,m),3.12(2H,t,J=8.7Hz),3.92-4.01(2H,m),4.65-4.74(1H,m),7.07-7.15(1H,m),7.31-7.45(2H,m),7.72-7.79(2H,m),7.90-7.99(1H,m)。
72b)3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201471
向5-[1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的AcOEt/EtOH(1/1，10mL)搅拌混合物中加入4N HCl/AcOEt(4mL)。在80℃搅拌该混合物2小时，蒸发，用饱和NaHCO3处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物悬浮在IPE中，过滤收集悬浮液，得到标题化合物，其为白色晶体(313mg)。
MS(API+):[M+H]+295.1。
72c)3-[1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201472
将3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(200mg)和2-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(115mg)在NMP(4mL)中的混合物在140℃搅拌1.5小时，用饱和NaHCO3处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，使其通过充满活性炭的硅藻土垫，真空浓缩。用制备性HPLC纯化残余物。将产物用EtOH/己烷结晶，得到标题化合物(15.0mg)。
MS(API+):[M+H]+412.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.51(6H,d,J=7.2Hz),3.38-3.45(2H,m),4.20-4.35(2H,m),4.72(1H,sep,J=7.2Hz),6.97-7.17(2H,m),7.36-7.50(2H,m),7.60-7.81(2H,m),7.96(1H,d,J=5.3Hz),8.01-8.18(1H,m),8.34-8.47(1H,m),12.20(1H,brs)。
实施例75
1-乙基-3-[4-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[45-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201481
75a)3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.50g)、氢化钠(0.378g)和碘乙烷(1.60mL)在DMF(25mL)中的混合物在20℃、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌1小时。用MeOH(10mL)稀释该反应混合物，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-30%EtOAc/己烷洗脱)，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.70g)，其为无色固体。
MS(API+):[M+H]+346.4。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40(3H,t,J=7.2Hz),4.02(2H,q,J=7.2Hz),5.11(2H,s),7.01-7.17(3H,m),7.22-7.29(1H,m),7.29-7.49(5H,m),7.53-7.61(2H,m),8.00-8.09(1H,m)。
75b)1-乙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201483
在球囊压力(balloon pressure)在室温，将3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.70g)和10%钯-碳(0.832g)在EtOH(250mL)中的混合物氢化3小时。过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩，得到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.42g)，其为白色固体。
MS(API+):[M+H]+256.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27(3H,t,J=7.2Hz),3.95(2H,q,J=7.2Hz),6.84-6.95(2H,m),7.08-7.18(1H,m),7.32-7.40(2H,m),7.57-7.67(1H,m),7.89-7.99(1H,m),9.67-9.79(1H,m)。
75c)1H-咪唑并[45-b]吡啶-2-硫醇
Figure BDA00002850025201484
在室温，向吡啶-2,3-二胺(5g)的EtOH(150mL)溶液中加入二硫化碳(23mL)。在氩气气氛中，将该混合物在40℃搅拌10小时。将该混合物冷却至室温。将得到的白色固体过滤，用醚洗涤，得到1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(5.61g)。
MS(API+):[M+H]+152.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.13(1H,m),7.47(1H,d,J=6.8Hz),7.97-8.36(1H,m),12.72(1H,宽单峰),13.13(1H,宽单峰)。
75d)2-(甲基硫基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA00002850025201491
在室温，向1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(2g)的丙酮(30mL)溶液中加入MeI(0.910mL)和K2CO3(5.48g)。搅拌10小时之后，减压浓缩该混合物。用柱色谱纯化残余物(NH-硅胶，用10%-100%EtOAc/己烷洗脱)，得到2-(甲基硫基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.0g)，其为白色固体。
MS(API+):[M+H]+166.3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.71(3H,s),6.83-7.34(1H,m),7.68-8.02(1H,m),8.02-8.32(1H,m),12.68-13.33(1H,m)。
75e)2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA00002850025201492
在0℃，向2-(甲基硫基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(500mg)的EtOAc(10mL)溶液中加入mCPBA(1393mg)。搅拌10小时之后，用水淬灭该混合物，用乙酸乙酯萃取，并将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。将粗产物用乙酸乙酯重结晶，得到2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(593mg)。
MS(API+):[M+H]+198.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.52(3H,s),7.32-7.41(1H,m),7.50-7.61(1H,m),7.67-7.76(1H,m),8.53-8.63(1H,m)。
75f)2-(甲基磺酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA00002850025201493
在室温，将氢化钠(146mg)加入到2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(600mg)和[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基甲硅烷(609mg)的DMF(3mL)溶液中。将该混合物在室温、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌1小时。用MeOH(2mL)稀释该反应混合物，并真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-30%EtOAc/己烷洗脱)，得到2-(甲基磺酰基)-1-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(250mg)，其为浅棕色油状物。
MS(API+):[M+H]+328.3。
75g)1-乙基-3-[4-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201501
在微波辐射下，将1-乙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(281mg)、2-(甲基磺酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(240mg)和NaH(35.2mg)在DMF(无水)(3mL)中的混合物在200℃加热3小时。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。用6N HCl稀释残余物。在0℃，将该混合物用NaHCO3水溶液中和，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-100%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-乙基-3-[4-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(40mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+373.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(3H,t,J=7.1Hz),3.99(2H,q,J=7.1Hz),7.10-7.26(2H,m),7.55-7.64(2H,m),7.66-7.72(1H,m),7.73-7.84(3H,m),7.97-8.06(1H,m),8.11-8.23(1H,m)。
实施例85
1-乙基-3-{4-[(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201502
85a)N-苄基-N-甲基-2-硝基吡啶-3-胺
Figure BDA00002850025201511
将N-甲基苄基胺(6.085mL)、TEA(13.19mL)和3-氯-2-硝基吡啶(5g)的混合物在60℃、在氮气气氛氮气气氛中搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-30%EtOAc/己烷洗脱)，得到N-苄基-N-甲基-2-硝基吡啶-3-胺(2.6g)，其为暗黄色油状物。
MS(API+):[M+H]+244.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.75(3H,s),4.44(2H,s),7.16-7.47(5H,m),7.51-7.62(1H,m),7.72-7.82(1H,m),7.92-8.02(1H,m)。
85b)N3-甲基吡啶-2,3-二胺
Figure BDA00002850025201512
将N-苄基-N-甲基-2-硝基吡啶-3-胺(2.6g)和10%Pd-C(0.569g)在EtOH(50mL)中的混合物在球囊压力在室温氢化度过周末。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到N3-甲基吡啶-2,3-二胺(1.14g)，其为淡黄色油状物。
MS(API+):[M+H]+未检出。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.68(3H,d,J=4.9Hz),4.85(1H,q,J=4.9Hz),5.35(2H,s),6.41-6.58(2H,m),7.21-7.32(1H,m)。
85c)1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201513
在室温，将CDI(2.251g)加入到N3-甲基吡啶-2,3-二胺(1.14g)的THF(无水)(50mL)溶液中。将该混合物在室温、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌度过周末。将该反应混合物真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-100%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.1g)，其为白色固体。
MS(API+):[M+H]+未检出。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.29(3H,s),7.02(1H,dd,J=7.9,5.3Hz),7.40(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.90(1H,dd,J=5.3,1.5Hz),11.51(1H,brs)。
85d)2-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA00002850025201521
将1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.1g)和三氯氧磷(6.87mL)的混合物在100℃、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌5小时。在0℃，将该混合物用饱和NaHCO3中和，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到2-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(600mg)，其为白色固体。
MS(API+):[M+H]+168.0。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.83(3H,s),7.34(1H,dd,J=8.1,4.9Hz),8.06(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),8.42(1H,dd,J=4.9,1.7Hz)。
85e)1-乙基-3-{4-[(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[45-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201522
将氢化钠(14.32mg)、2-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(100mg)和1-乙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(152mg)在DMF(3mL)中的混合物在180℃、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌20分钟。在0℃，将该混合物用1N HCl中和，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-100%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-乙基-3-{4-[(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(150mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+387.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(3H,t,J=7.2Hz),3.80(3H,s),3.99(2H,q,J=7.2Hz),7.14-7.28(2H,m),7.60-7.68(2H,m),7.66-7.74(1H,m),7.78-7.86(2H,m),7.87-7.95(1H,m),7.96-8.06(1H,m),8.21-8.35(1H,m)。
实施例86
1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[45-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201523
86a)N-苄基-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
Figure BDA00002850025201531
将2-氯-3-硝基吡啶(15g)、Na2CO3(10.03g)和N-甲基苄基胺(24.42mL)在THF(150mL)中的混合物在80℃、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌过夜。在0℃，将该混合物用1N HCl中和，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-30%EtOAc/己烷洗脱)，得到N-苄基-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(19g)，其为黄色油状物。
MS(API+):[M+H]+未检出。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.81(3H,s),4.94(2H,s),6.59-6.82(1H,m),7.21-7.44(5H,m),8.09-8.18(1H,m),8.27-8.43(1H,m)。
86b)N2-甲基吡啶-2,3-二胺
Figure BDA00002850025201532
将N-苄基-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(15g)和10%Pd-C(6.56g)在EtOH(300mL)中的混合物在球囊压力在室温氢化度过周末。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到N2-甲基吡啶-2,3-二胺(7.00g)，其为黄褐色固体。
MS(API+):[M+H]+未检出。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.81(3H,d,J=4.9Hz),4.60(2H,s),5.56(1H,q,J=4.9Hz),6.32(1H,dd,J=7.2,4.9Hz),6.64(1H,dd,J=7.2,1.7Hz),7.37(1H,dd,J=4.9,1.7Hz)。
86c)3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201533
将N2-甲基吡啶-2,3-二胺(7g)和CDI(13.82g)的THF(100mL)溶液回流5小时。将该反应混合物真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-100%EtOAc/己烷洗脱)，得到3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(7g)，其为浅棕色固体。
MS(API+):[M+H]+未检出。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.30(3H,s),6.96-7.01(1H,m),7.24-7.34(1H,m),7.90-7.98(1H,m)。
86d)2-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA00002850025201541
将3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.0g)和三氯氧磷(10g)的混合物在100℃、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌5小时。在0℃，将该混合物用饱和NaHCO3中和，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到2-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(230mg)，其为白色固体。
MS(API+):[M+H]+168.0。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.80(3H,s),7.33(1H,dd,J=8.0,4.9Hz),8.04(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),8.39(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
86e)1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201542
在100℃，将2-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(150mg)加入到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(228mg)和NaH(39.4mg)的DMF(2mL)溶液中。将该混合物在180℃、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌1小时。在0℃，将该混合物用1N HCl中和，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-100%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(200mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+387.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(3H,t,J=7.2Hz),3.78(3H,s),3.99(2H,q,J=7.2Hz),7.14-7.27(2H,m),7.58-7.67(2H,m),7.67-7.74(1H,m),7.76-7.86(3H,m),7.97-8.06(1H,m),8.16-8.28(1H,m)。
实施例96
3,3-二甲基-1-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201551
96a)3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA00002850025201552
在室温，MeI(44.7mL)加入到K2CO3(148g)和1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(54g)的DMF(500mL)混合物中。将该混合物在室温、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌过夜。在室温，将该混合物倒入水中，并用EtOAc萃取该混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到3-甲基-2-(甲基硫基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，其为粗产物(12g)。
将3-甲基-2-(甲基硫基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(12g)和mCPBA(33.0g)在EtOAc(200mL)中的混合物在室温、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌3小时。在0℃，将该混合物用饱和NaHCO3中和，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-30%EtOAc/己烷洗脱)，得到3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(10g)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+212.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.66(3H,s),4.12(3H,s),7.43-7.56(1H,m),8.25-8.38(1H,m),8.56-8.67(1H,m)。
96b)3,3-二甲基-1-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201553
在100℃，将3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(90mg)加入到1-(4-羟基苯基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(119mg)和NaH(20.45mg)的DMF(2mL)溶液中。在微波辐射下，将该混合物在180℃加热30分钟。用MeOH稀释该反应混合物，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到3,3-二甲基-1-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(120mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+386.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.46(6H,s),3.77(3H,s),7.09-7.28(2H,m),7.55-7.69(4H,m),7.75-7.92(2H,m),8.13(1H,m),8.17-8.28(1H,m)。
实施例97
3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201561
97a)3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-丙基-13-二氢-2H-咪唑并[45-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201562
在室温，将NaH(1.260g)加入到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(5g)和1-碘丙烷(3.07mL)的DMF(50mL)溶液中。将该混合物在室温、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌1小时。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.5g)，其为暗黄色油状物。
MS(API+):[M+H]+360.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.71-1.12(3H,m),1.60-1.88(2H,m),3.76-4.02(2H,m),5.19(2H,s),7.08-7.23(3H,m),7.28-7.58(7H,m),7.59-7.69(1H,m),7.89-8.00(1H,m)。
97b)3-(4-羟基苯基)-1-丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201563
在室温，将3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.5g)和10%Pd-C(0.444g)在EtOH(40mL)中的混合物在球囊压力氢化3小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到3-(4-羟基苯基)-1-丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.05g)，其为浅棕色固体。
MS(API+):[M+H]+270.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83-0.98(3H,m),1.63-1.82(2H,m),3.77-3.95(2H,m),6.82-6.97(2H,m),7.07-7.20(1H,m),7.29-7.44(2H,m),7.57-7.69(1H,m),7.87-8.00(1H,m),9.21-10.52(1H,m)。
97c)3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
在100℃，将3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(320mg)加入到3-(4-羟基苯基)-1-丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(400mg)和NaH(65.3mg)的DMF(5mL)溶液中。在微波辐射下，将该混合物在180℃加热30分钟。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(300mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+401.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88-1.00(3H,m),1.68-1.86(2H,m),3.78(3H,s),3.86-3.97(2H,m),7.13-7.29(2H,m),7.59-7.66(2H,m),7.67-7.73(1H,m),7.74-7.86(3H,m),7.95-8.06(1H,m),8.14-8.29(1H,m)。
实施例98
1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201575
98a)3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201573
在室温，将NaH(1.260g)加入到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(5g)和2-碘丙烷(3.15mL)的DMF(50mL)溶液中。将该混合物在室温、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌1小时。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.5g)，其为暗黄色油状物。
MS(API+):[M+H]+360.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.50(6H,d,J=7.2Hz),4.64-4.80(1H,m),5.19(2H,s),7.05-7.24(3H,m),7.28-7.59(7H,m),7.70-7.79(1H,m),7.87-8.00(1H,m)。
98b)3-(4-羟基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201581
在室温，将3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.5g)和10%Pd-C(0.444g)在EtOH(40mL)中的混合物在球囊压力氢化5小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到3-(4-羟基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(670mg)，其为浅棕色固体。
MS(API+):[M+H]+270.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40-1.59(6H,m),4.62-4.80(1H,m),6.81-6.94(2H,m),7.04-7.19(1H,m),7.29-7.42(2H,m),7.63-7.81(1H,m),7.87-8.02(1H,m),9.52-9.91(1H,m)。
98c)1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201582
在100℃，将3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(270mg)加入到3-(4-羟基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(330mg)和NaH(53.9mg)的DMF(5mL)溶液中。在微波辐射下，将该混合物在180℃加热30分钟。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(150mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+401.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.43-1.67(6H,m),3.81(3H,s),4.64-4.91(1H,m),7.08-7.31(2H,m),7.54-7.70(2H,m),7.70-7.89(4H,m),7.93-8.07(1H,m),8.18-8.28(1H,m)。
实施例99
1-环丙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201591
99a)3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201592
在微波辐射下，将3-[4-(苄基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(300mg)、环丙基硼酸(731mg)、TEA(1976μl)、吡啶(1835μl)、乙酸铜(II)(1030mg)和THF(4727μl)的混合物在140℃加热30分钟。过滤除去固体，并真空浓缩滤液。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-30%EtOAc/己烷洗脱)，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(120mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+358.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91-1.01(2H,m),1.01-1.11(2H,m),2.92-3.07(1H,m),5.18(2H,s),7.08-7.21(3H,m),7.30-7.46(3H,m),7.45-7.53(4H,m),7.53-7.62(1H,m),7.89-8.00(1H,m)。
99b)1-环丙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201593
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(120mg)和10%Pd-C(17.87mg)在EtOH(10mL)中的混合物在球囊压力、在室温氢化2小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到1-环丙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(89mg)，其为白色固体。
MS(API+):[M+H]+268.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89-1.00(2H,m),1.01-1.11(2H,m),2.92-3.07(1H,m),6.83-6.95(2H,m),7.07-7.20(1H,m),7.28-7.40(2H,m),7.50-7.62(1H,m),7.87-8.00(1H,m),9.76(1H,brs)。
99c)1-环丙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201604
在100℃，将3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(79mg)加入到1-环丙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100mg)和NaH(17.96mg)的DMF(2mL)溶液中。在微波辐射下，将该混合物在180℃加热1小时。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-环丙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(80mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+399.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6δ.)0.94-1.03(2H,m),1.03-1.13(2H,m),2.93-3.10(1H,m),3.78(3H,s),7.16-7.27(2H,m),7.58-7.67(3H,m),7.70-7.87(3H,m),7.94-8.06(1H,m),8.15-8.27(1H,m)。
实施例100
1-(二氟甲基)-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[45-b]吡啶-2-酮
100a)3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-(二氟甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201603
在0℃，将二氟氯乙酸钠盐(1.922g)加入到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2g)、溴化锂(1.095g)和NaH(0.290g)的DMF(20mL)溶液中。将该混合物在140℃、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌1小时。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-30%EtOAc/己烷洗脱)，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-(二氟甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(420mg)，其为白色固体。
MS(API+):[M+H]+368.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.20(2H,s),6.99-8.28(13H,m)。
100b)1-(二氟甲基)-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201613
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-(二氟甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(420mg)和10%Pd-C(60.8mg)在EtOH(50mL)中的混合物在球囊压力、在室温氢化3小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到1-(二氟甲基)-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(300mg)，其为白色固体。
MS(API+):[M+H]+278.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.85-6.98(2H,m),7.16-7.29(1H,m),7.32-7.45(2H,m),7.60-8.04(2H,m),8.05-8.16(1H,m),9.82(1H,s)。
100c)1-(二氟甲基)-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201614
在100℃，将2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑(70mg)加入到1-(二氟甲基)-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(122mg)和NaH(25.2mg)的DMF(3mL)溶液中。在微波辐射下，将该混合物在180℃加热1小时。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-(二氟甲基)-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(80mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+408.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.77(3H,s),7.08-7.34(3H,m),7.37-7.54(2H,m),7.57-7.67(2H,m),7.66-8.09(4H,m),8.12-8.19(1H,m)。
实施例101
1-(二氟甲基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
在100℃，将3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(90mg)加入到1-(二氟甲基)-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(124mg)和NaH(25.6mg)的DMF(3mL)溶液中。在微波辐射下，将该混合物在180℃加热1小时。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-(二氟甲基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(50mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+409.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.78(3H,s),7.07-7.37(2H,m),7.54-8.37(9H,m)。
实施例102
3,3-二甲基-1-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201622
在室温，将NaH(17.28mg)加入到1-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氧基)苯基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(40mg)和MeI(10.13μl)的DMF(1mL)溶液中。将该混合物在室温、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌1小时。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到3,3-二甲基-1-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(35mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+385.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45(6H,s),3.76(3H,s),7.09-7.25(3H,m),7.37-7.52(2H,m),7.53-7.66(4H,m),7.80-7.93(1H,m),8.06-8.20(1H,m)。
实施例103
1-环丙基-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201634
在100℃，将2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑(15mg)加入到1-环丙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(24.06mg)和NaH(5.40mg)的DMF(1mL)溶液中。在微波辐射下，将该混合物在180℃加热1小时。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-环丙基-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(5.0mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+398.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.94-1.04(2H,m),1.04-1.13(2H,m),2.96-3.08(1H,m),3.77(3H,s),7.10-7.29(3H,m),7.38-7.51(2H,m),7.54-7.67(3H,m),7.67-7.79(2H,m),7.95-8.06(1H,m)。
实施例106
6-氯-1-乙基-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201635
106a)(2,5-二氯吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002850025201636
在0℃，将Boc2O(17.05mL)加入到2,5-二氯吡啶-3-胺(11.4g)和NaHMDS(1.9m，81mL)的THF(200mL)溶液中。将该混合物在0℃、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌1小时。在0℃，将该混合物用1N HCl中和，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-20%EtOAc/己烷洗脱)，得到(2,5-二氯吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(15.6g)，其为无色油状物。
MS(API+):[M+H]+未检出。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.48(9H,s),8.20-8.23(1H,m),8.23-8.26(1H,m),9.07-9.11(1H,m)。
106b)3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-氯-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201641
将(2,5-二氯吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7.0g)、4-(苄基氧基)苯胺(7.95g)、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨(1.231g)、Pd2(dba)3(0.974g)和叔丁醇钠(3.58g)在甲苯(160mL)-2-丙醇(40.0mL)中的混合物在100℃、在氩气气氛中搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-100%EtOAc/己烷洗脱)，得到中间体。向该中间体/DMF(100mL)中加入NaH(3.19g)和乙基碘(20.75g)。将该混合物在室温、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌1小时。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-氯-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2g)，其为无色固体。
MS(API+):[M+H]+380.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.21-1.36(3H,m),3.88-4.02(2H,m),5.18(2H,s),7.10-7.21(2H,m),7.29-7.56(7H,m),7.85-7.93(1H,m),7.94-8.00(1H,m)。
106c)6-氯-1-乙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201642
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-氯-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(500mg)和10%Pd-C(140mg)在EtOAc(10mL)中的混合物在球囊压力、在室温氢化3小时。过滤除去催化剂，并真空浓缩滤液。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到6-氯-1-乙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(70mg)，其为白色固体。
MS(API+):[M+H]+290.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22-1.32(3H,m),3.86-4.01(2H,m),6.83-6.96(2H,m),7.26-7.46(2H,m),7.84-7.94(1H,m),7.92-8.04(1H,m),9.74(1H,s)。
106d)6-氯-1-乙基-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[45-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201653
在室温，将2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑(50mg)加入到6-氯-1-乙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(90mg)和NaH(13.2mg)的DMF(2mL)溶液中。在微波辐射下，将该混合物在180℃加热30分钟。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到6-氯-1-乙基-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100mg)，其为无色晶体。
MS(API+):[M+H]+420.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25-1.34(3H,m),3.76(3H,s),3.92-4.04(2H,m),7.09-7.29(2H,m),7.37-7.52(2H,m),7.54-7.65(2H,m),7.69-7.81(2H,m),7.93-7.99(1H,m),7.99-8.07(1H,m)。
C22H18N5O2Cl的分析计算值：C,62.93;H,4.32;N,16.68;Cl,8.44。实测值：C,62.74;H,4.38;N,16.40;Cl,。
Mp:208-210℃
实施例107
6-氯-1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[45-b]吡啶-2-酮
在室温，将3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(90mg)加入到6-氯-1-乙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(127mg)和NaH(18.74mg)的DMF(2mL)溶液中。在微波辐射下，将该混合物在180℃加热30分钟。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到6-氯-1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(40mg)，其为无色晶体。
MS(API+):[M+H]+421.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.24-1.41(3H,m),3.77(3H,s),3.93-4.03(2H,m),7.15-7.28(1H,m),7.60-7.68(2H,m),7.72-7.86(3H,m),7.94-7.99(1H,m),7.99-8.08(1H,m),8.18-8.27(1H,m)。
实施例108
1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈
Figure BDA00002850025201664
108a)3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈
Figure BDA00002850025201662
在微波辐射下，将3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-氯-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1g)、氰化锌(2.474g)、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯(0.216g)、Pd2(dba)3(0.241g)和DMF(20mL)的混合物在150℃加热1小时。过滤除去固体，并真空浓缩滤液。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈(710mg)，其为无色油状物。
MS(API+):[M+H]+371.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25-1.35(3H,m),3.85-4.09(2H,m),5.19(2H,s),7.08-7.24(2H,m),7.28-7.57(7H,m),8.11-8.22(1H,m),8.38-8.50(1H,m)。
108b)1-乙基-3-(4-羟基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈
Figure BDA00002850025201663
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈(500mg)和10%Pd-C(71.8mg)在EtOAc(50mL)中的混合物在球囊压力、在室温氢化1小时。过滤除去催化剂，并真空浓缩滤液。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈(90mg)，其为白色固体。
MS(API+):[M+H]+281.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.24-1.34(3H,m),3.90-4.01(2H,m),6.81-6.99(2H,m),7.29-7.39(2H,m),8.12-8.19(1H,m),8.38-8.48(1H,m),9.71-9.84(1H,m)。
108c)1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈
Figure BDA00002850025201673
在室温，将3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(45mg)加入到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈(61.5mg)和NaH(9.0mg)的DMF(1mL)溶液中。在微波辐射下，将该混合物在180℃加热30分钟。用MeOH稀释该反应混合物，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈(11mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+412.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27-1.40(3H,m),3.78(3H,s),3.94-4.08(2H,m),7.14-7.26(1H,m),7.60-7.71(2H,m),7.71-7.88(3H,m),8.18-8.30(2H,m),8.44-8.54(1H,m)。
实施例109
1-乙基-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈
在室温，将2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑(15mg)加入到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈(25.5mg)和氢化钠(4.0mg)的DMF(1.0mL)溶液中。在微波辐射下，将该混合物在180℃加热30分钟。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-30%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-乙基-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈(5mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+411.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27-1.36(3H,m),3.77(3H,s),3.92-4.09(2H,m),7.08-7.33(2H,m),7.38-7.53(2H,m),7.55-7.67(2H,m),7.68-7.82(2H,m),8.12-8.31(1H,m),8.41-8.59(1H,m)。
实施例112
1-乙基-3-{4-[(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[45-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201684
112a)2-(甲基硫基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002850025201682
在室温，向4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-2-硫醇(500mg)的丙酮(5mL)溶液中加入K2CO3(1344mg)和MeI(0.223mL)。搅拌1小时之后，用水淬灭该混合物，用乙酸乙酯萃取，并将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用40%-90%EtOAc/己烷洗脱)，得到2-(甲基硫基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑(545mg)，其为白色固体。
MS(API+):[M+H]+169.0。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.69(4H,宽单峰),2.47-2.65(4H,m),3.33(3H,s),11.43-11.98(1H,m)。
112b)2-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002850025201683
在0℃，向2-(甲基硫基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑(280mg)的EtOAc(5mL)溶液中加入mCPBA(766mg)。搅拌10小时之后，用水淬灭该混合物，用乙酸乙酯萃取，并将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用20%-80%EtOAc/己烷洗脱)，得到2-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑(200mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+201.0。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.88(4H,m),2.51-2.65(4H,m),3.23(3H,s),13.17(1H,没有)
112c)1-甲基-2-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002850025201691
在室温，将氢化钠(55.8mg)(60%，在矿物油中)加入到2-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑(233mg)和MeI(0.080mL)的DMF(无水)(10mL)溶液中。将该混合物在室温、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌1小时。用MeOH(2mL)稀释该反应混合物，并真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-30%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-甲基-2-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑(200mg)，其为白色固体。
MS(API+):[M+H]+215.0。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.59-1.93(3H,m),2.50(5H,宽单峰),3.18-3.43(6H,m)
112d)1-乙基-3-{4-[(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201692
在微波容器中，将1-甲基-2-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑(84mg)加入到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100mg)和NaH(18.8mg)(60%，在矿物油中)的DMA(3mL)溶液中。密封该容器，在Biotage Initiator60EXP中，微波辐射(在120℃，用红外传感仪设定，固定保持时间：on，吸收水平：高)1小时。将该混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用20%-100%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-乙基-3-{4-[(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(8.90mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+390.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29(4H,s),1.64-1.83(5H,m),2.31-2.40(3H,m),2.42-2.47(2H,m),3.35-3.40(1H,m),3.90-4.03(2H,m),7.11-7.22(1H,m),7.28-7.39(1H,m),7.59-7.72(3H,m),7.93-8.02(1H,m)。
实施例115
1-乙基-3-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[45-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201704
115a)1H-咪唑并[45-c]吡啶-2-硫醇
Figure BDA00002850025201702
在室温，向吡啶-3,4-二胺(5g)的EtOH(80mL)溶液中加入二硫化碳(10mL)。将该混合物在40℃、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌10小时。将该混合物冷却至室温。过滤收集得到的白色固体，用醚洗涤，得到1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-硫醇(6.1g)，其为白色固体。
MS(API+):[M+H]+152.0
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.17(1H,d,J=5.29Hz),8.25(1H,d,J=5.67Hz),8.38(1H,s),12.87(2H,宽单峰)。
115b)2-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure BDA00002850025201703
向1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-硫醇(4g)的丙酮(50mL)溶液中加入碳酸钾(11g)和MeI(1.8mL)。搅拌3小时之后，过滤该混合物。减压浓缩滤液。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用10%-70%EtOAc/己烷洗脱)，得到2-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(4.07g)，其为黄色固体。
MS(API+):[M+H]+166.0。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.72(3H,s),7.42-7.52(1H,m),8.09-8.27(1H,m),8.77(1H,s)
115c)2-(甲基磺酰基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
在0℃，向2-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(4g)的EtOAc(50mL)溶液中加入mCPBA(11.14g)。搅拌10小时之后，用水淬灭该混合物，用乙酸乙酯萃取，并将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。将粗产物用乙酸乙酯重结晶，得到2-(甲基磺酰基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.100g)，其为白色固体。
MS(API+):[M+H]+198.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.39(3H,s),7.76-8.03(1H,m),8.21-8.31(1H,m),9.23(1H,s),13.93-14.52(1H,m)。
115d)2-(甲基磺酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure BDA00002850025201712
在室温，将NaH(122mg)(60%，在矿物油中)加入到2-(甲基磺酰基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(500mg)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.538mL)的DMF(3mL)溶液中。将该混合物在室温、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌1小时。用MeOH(2mL)稀释该反应混合物，并真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-30%EtOAc/己烷洗脱)，得到2-(甲基磺酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(330mg)，其为浅棕色固体。
MS(API+):[M+H]+328.1。
115e)1-乙基-3-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
在微波容器中，将2-(甲基磺酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(350mg)加入到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(220mg)和NaH(41.4mg)(60%，在矿物油中)的THF(1mL)溶液中。密封该容器，在Biotage Initiator60EXP中，微波辐射(在120℃，用红外传感仪设定，固定保持时间：on，吸收水平：高)30分钟。将该混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，并将萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-20%MeOH/EtOAc洗脱)，得到中间体(230mg)，其为白色固体。在微波容器中，向中间体(120mg)的THF(2mL)溶液中加入TBAF(0.955mL)。密封该容器，在Biotage Initiator60EXP中，微波辐射(在100℃，用红外传感仪设定，固定保持时间：on，吸收水平：正常)1小时。将该混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取该混合物，并用盐水(20mL x2)洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH-硅胶，用0%-5%甲醇/EtOAc洗脱；而后，硅胶，用0%-5%甲醇/EtOAc洗脱)，得到1-乙基-3-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(32.8mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+373.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(3H,无),3.91-4.10(2H,m),7.13-7.26(1H,m),7.43-7.56(3H,m),7.62-7.77(3H,m),7.95-8.03(1H,m),8.03-8.14(1H,m),8.54-8.67(1H,m)。
实施例118
1-乙基-6-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
118a)N-[4-(苄基氧基)苯基]-5-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
Figure BDA00002850025201722
在室温，向4-(苄基氧基)苯胺盐酸盐(4.10g)和2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(3.0g)的DMF(30mL)混合物中加入TEA(7.27mL)，并将该混合物在室温搅拌2小时。将该混合物加热至60℃。在60℃搅拌过夜之后，将K2CO3(4.81g)加入到该混合物中。将该混合物加热至100℃，在100℃搅拌过夜。将该混合物倒入水中，并将该混合物用AcOEt萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(无水填充，硅胶，用5%-30%AcOEt/己烷洗脱)，得到N-[4-(苄基氧基)苯基]-5-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(1.33g)，其为红色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.26(3H,s),5.11(2H,s),6.96-7.05(2H,m),7.29-7.54(7H,m),8.32-8.38(2H,m),9.78(1H,s)。
118b)N2-[4-(苄基氧基)苯基]-5-甲基吡啶-2,3-二胺
Figure BDA00002850025201731
在0℃，向N-[4-(苄基氧基)苯基]-5-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(1.33g)的乙酸(10mL)和THF(10mL)溶液中加入锌(2.59g)，并将该混合物在0℃搅拌2小时。在室温搅拌过夜之后，过滤该混合物，真空浓缩滤液。用AcOEt稀释残余物，用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用5%-50%AcOEt/己烷洗脱)，得到N2-[4-(苄基氧基)苯基]-5-甲基吡啶-2,3-二胺(0.63g)，其为蓝色固体。
MS(API+):[M+H]+306.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.08(3H,s),4.93(2H,s),5.04(2H,s),6.70(1H,d,J=1.9Hz),6.89(2H,d,J=9.1Hz),7.23-7.54(9H,m)。
118c)3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201732
将N2-[4-(苄基氧基)苯基]-5-甲基吡啶-2,3-二胺(0.63g)和CDI(0.67g)的THF(20mL)溶液回流过夜。将该混合物真空浓缩。将残余固体用AcOEt洗涤，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.64g)，其为灰白色固体。
MS(API+):[M+H]+332.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.30(3H,s),5.18(2H,s),7.09-7.78(11H,m),11.23(1H,brs)。
118d)3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-6-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201741
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.64g)、碘乙烷(0.20mL)和碳酸铯(1.26g)在DMF(5mL)中的混合物在50℃搅拌4小时。在室温搅拌度过周末之后，将该混合物倒入水中，并将该混合物用AcOEt萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-6-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.68g)，其为棕色油状物。
MS(API+):[M+H]+360.2。
118e)1-乙基-3-(4-羟基苯基)-6-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201742
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-6-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.68g)和10%钯/碳(0.30g)在MeOH(15mL)中的混合物在球囊压力、在室温氢化2小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-6-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.50g)，其为淡黄色固体。
MS(API+):[M+H]+270.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.33(3H,s),3.92(2H,q,J=7.2Hz),6.83-6.91(2H,m),7.31-7.39(2H,m),7.48(1H,d,J=1.5Hz),7.74-7.81(1H,m)。
118f)1-乙基-6-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201743
在室温，向3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(156mg)和1-乙基-3-(4-羟基苯基)-6-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(166mg)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(30mg)，并将该混合物在150℃、在微波辐射下搅拌2小时。将该混合物在水和AcOEt之间分配。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用柱色谱(无水填充，NH硅胶，用50%-100%AcOEt/己烷洗脱)和柱色谱(无水填充，硅胶，用50%-100%AcOEt/己烷洗脱)纯化残余物，用MeOH重结晶，得到1-乙基-6-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(43mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+401.3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30(3H,t,J=7.2Hz),2.37(3H,s),3.77(3H,s),3.96(2H,q,J=7.2Hz),7.20(1H,dd,J=7.7,5.1Hz),7.54-7.66(3H,m),7.75-7.87(4H,m),8.21(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
mp217-219℃
C22H20N6O2的分析计算值：C,65.99;H,5.03;N,20.99。实测值：C,65.93;H,5.16;N,20.89。
实施例119
1-乙基-6-甲氧基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201751
119a)3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-氯-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(190mg)、Pd2dba3(23mg)、2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(48mg)和KOH(145mg)在二
Figure BDA00002850025201753
烷(3mL)和水(3mL)中的混合物在100℃、在氩气气氛中搅拌6小时。将该混合物冷却至室温，加入十六烷基三甲基溴化铵(50mg)和碘甲烷(0.034mL)。在100℃搅拌2小时之后，将该混合物冷却至室温。将碘甲烷(0.034mL)加入到该混合物中。在室温搅拌之后，将该混合物倒入水中，并将该混合物用AcOEt萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用5%-40%AcOEt/己烷洗脱)，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(125mg)，其为暗黄色油状物。
MS(API+):[M+H]+376.3。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.39(3H,t,J=7.2Hz),3.88(3H,s),3.98(2H,q,J=7.4Hz),5.11(2H,s),6.90(1H,d,J=2.3Hz),7.06-7.15(2H,m),7.29-7.49(5H,m),7.53-7.62(2H,m),7.73(1H,d,J=2.6Hz)。
119b)1-乙基-3-(4-羟基苯基)-6-甲氧基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201761
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(120mg)和10%钯/碳(40mg)在MeOH(10mL)中的混合物在球囊压力、在室温氢化2小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-6-甲氧基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(75mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+286.1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41(3H,t,J=7.2Hz),3.89(3H,s),4.00(2H,q,J=7.2Hz),6.76(2H,d,J=8.7Hz),6.94(1H,d,J=2.3Hz),7.16(1H,brs),7.29(2H,d,J=8.7Hz),7.73(1H,d,J=2.3Hz)。
119c)1-乙基-6-甲氧基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201762
在室温，向3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(67mg)和1-乙基-3-(4-羟基苯基)-6-甲氧基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(75mg)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(13mg)，并将该混合物在150℃、在微波辐射下搅拌2小时。将该混合物在水和AcOEt之间分配。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用柱色谱(无水填充，NH硅胶，用50%-100%AcOEt/己烷洗脱)和柱色谱(无水填充，硅胶，用50%-100%AcOEt/己烷洗脱)纯化残余物，用MeOH重结晶，得到1-乙基-6-甲氧基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(17mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+417.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30(3H,t,J=7.2Hz),3.77(3H,s),3.86(3H,s),3.98(2H,q,J=7.2Hz),7.20(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.50(1H,d,J=2.3Hz),7.58-7.65(2H,m),7.73(1H,d,J=2.3Hz),7.76-7.84(3H,m),8.21(1H,dd,J=4.9,1.3Hz)。
C22H20N6O3的分析计算值：C,63.45;H,4.84;N,20.18。实测值：C,63.52;H,4.86;N,20.12。
Mp:197-198℃
实施例120
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201773
方法A
120a)3-[4-(苄基氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201774
将(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g)、4-(苄基氧基)苯胺盐酸盐(2.91g)、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨(381mg)、叔丁醇钠(1.90g)和Pd2(dba)3(302mg)在2-丙醇(6mL)和甲苯(24mL)中的混合物在100℃、在氮气气氛中搅拌24小时。将该反应混合物真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，并过滤除去沉淀。浓缩滤液，并将残余物用柱色谱纯化(NH硅胶，用15%-50%AcOEt/己烷洗脱)，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(988mg)，其为无色固体。
MS(API+):[M+H]+332.3。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.39(3H,s),5.12(2H,s),6.87(1H,d,J=5.3Hz),7.12(2H,d,J=9.0Hz),7.28-7.50(5H,m),7.57(2H,d,J=8.7Hz),7.96(1H,d,J=5.3Hz),9.93(1H,brs)。
120b)3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201781
在室温，将碘乙烷(0.289mL)加入到3-[4-(苄基氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(998mg)和碳酸铯(1.96g)的DMF(10mL)混合物中。将该混合物在50℃搅拌4小时。在室温，用水稀释该混合物，并用AcOEt萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用15%-30%AcOEt/己烷洗脱)，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(801mg)，其为灰白色固体。
MS(API+):[M+H]+360.4
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.61(3H,s),4.19(2H,q,J=7.2Hz),5.11(2H,s),6.81(1H,d,J=5.3Hz),7.10(2H,d,J=8.7Hz),7.30-7.47(5H,m),7.53(2H,d,J=9.1Hz),7.91(1H,d,J=5.3Hz)。
120c)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201782
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(800mg)和10%Pd-C(118mg)在EtOH(20mL)中的混合物在球囊压力、在室温氢化过夜。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，其为无色固体。在100℃，向该固体和3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(480mg)的DMF(10mL)混合物中加入60%氢化钠(58.9mg)。在微波辐射下，将该混合物在180℃加热30分钟。用MeOH稀释该反应混合物，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用30%-50%AcOEt/己烷，和硅胶，用15%-30%AcOEt/己烷洗脱)。用HPLC纯化粗产物物质(C18，用含有0.1%三氟乙酸的水/MeCN洗脱)。向该获得的溶液中加入饱和NaHCO3水溶液，用AcOEt萃取该混合物，并将萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩，得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(119mg)，其为无色晶体(A型)。
MS(API+):[M+H]+401.3
用于得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的其他方法(方法B-F)描述如下。
方法B
120d)1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201791
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(21.4g)和10%Pd-C(3.17g)在EtOH(400mL)中的混合物在球囊压力、在室温氢化2小时。过滤除去催化剂，并真空浓缩滤液。用THF-己烷洗涤固体，得到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(10.90g)，其为固体。
MS(API+):[M+H]+270.4
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(3H,d,J=6.9Hz),2.65(3H,s),4.21(2H,q,J=6.9Hz),6.74(2H,d,J=8.7Hz),6.90(1H,d,J=5.3Hz),7.22(2H,d,J=8.7Hz),7.94(1H,d,J=5.3Hz)。
120e)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201792
在室温，向3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.0g)和1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.3g)的DMF(10mL)溶液中加入60%NaH(0.23g)，并将该混合物在180℃、在微波辐射下搅拌30分钟。向该混合物中加入EtOH(10mL)。过滤收集形成的晶体，并用EtOH洗涤。用相同数量的起始原料，再重复两次该微波反应。将合并的晶体用含有5%蒸馏水的EtOH(270mL)重结晶，减压干燥，得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(3.3g)，其为白色晶体(A型)。
MS(API+):[M+H]+401.3
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(3H,t,J=7.2Hz),2.61(3H,s),3.77(3H,s),4.12(2H,q,J=7.2Hz),7.00(1H,d,J=5.7Hz),7.20(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.58-7.66(2H,m),7.71-7.78(2H,m),7.80(1H,dd,J=7.9,1.1Hz),7.87(1H,d,J=4.9Hz),8.22(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
C22H20N6O2的分析计算值：C,65.99;H,5.03;N,20.99。实测值：C,65.76;H,5.07;N,20.85。
方法C
120f)N-[4-(苄基氧基)苯基]-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
Figure BDA00002850025201803
将2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(120.9g)、4-(苄基氧基)苯胺盐酸盐(163g)和DIPEA(600mL)在DMSO(1400mL)中的混合物回流64小时。在冷却该混合物期间，将水(1000mL)慢慢地分批加入到该反应混合物中。在冰浴中，将该混合物冷却至15℃，并搅拌2.5小时。过滤收集沉淀，用水(2L)和IPE(1.5L)洗涤，真空干燥，得到N-[4-(苄基氧基)苯基]-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(158g，471mmol，93%)，其为红色粉末。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.34(s,3H)5.09(s,2H)6.79(d,J=5.27Hz,1H)6.86-7.04(m,2H)7.25-7.50(m,7H)8.12(d,J=4.90Hz,1H)8.87(s,1H)。
120g)N2-[4-(苄基氧基)苯基]-4-甲基吡啶-2,3-二胺
历时35分钟向N-[4-(苄基氧基)苯基]-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(154.5g)的THF(1300mL)、乙酸(260mL)和水(13mL)溶液中慢慢地加入锌粉(300g)。加入锌之后，在室温搅拌该混合物1小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用THF(3L)洗涤不溶性物质。合并滤液，浓缩。在冰冷却下，向残余物中加入EtOAc(1.2L)和2.5N NaOH(1.2L)，而后在室温搅拌该混合物30分钟。通过硅藻土过滤该混合物，用EtOAc(3L)洗涤不溶性物质。分离有机层，用水(300mL)和盐水(300mL x2)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到粗产物N2-[4-(苄基氧基)苯基]-4-甲基吡啶-2,3-二胺(137g)，其为黑色油状物。该产物不用进一步纯化而用于下一个反应。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.09(s,3H)4.73(s,2H)5.04(s,2H)6.48(d,J=5.09Hz,1H)6.90(d,J=9.04Hz,2H)7.26-7.59(m,9H)。
120h)3-[4-(苄基氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201811
在室温，向N2-[4-(苄基氧基)苯基]-4-甲基吡啶-2,3-二胺(91.0g)的THF(850mL)溶液中加入N,N'-羰基咪唑(90.8g)。将该混合物在室温搅拌17小时。在冰浴中，历时10分钟向该混合物中加入1N NaOH(300mL)，并将该混合物搅拌15分钟。在冰冷却下，向该混合物中加入1N HCl(460mL)，而后搅拌该混合物15分钟。在室温，向该混合物中加入水(90mL)，而后搅拌该混合物20分钟。过滤收集沉淀，用水(1.3L)洗涤，在空气鼓泡下干燥30分钟。用IPE(1.5L)洗涤沉淀，在55℃真空干燥2.5小时。将沉淀悬浮在IPE(500mL)中，并将该混合物在室温搅拌1小时。过滤收集沉淀，用IPE(500mL)洗涤，真空干燥，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(86g)，其为紫色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.34(s,3H)5.18(s,2H)6.92(d,J=5.65Hz,1H)7.09-7.20(m,2H)7.31-7.55(m,7H)7.80(d,J=5.27Hz,1H)11.44(s,1H)。
120i)3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201812
在水浴冷却条件下，向3-[4-(苄基氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(86.1g)的DMF(860mL)溶液中加入叔丁醇钾(87.5g)。向该混合物中加入乙基碘(122g)，并将该混合物在室温搅拌6小时。将该混合物倒入EtOAc(1.2L)和5%NaCl水溶液(1L)中。分离有机层。用EtOAc(500mL)萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，通过硅胶垫，蒸发，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(88g)，其为黑色固体。该产物不用进一步纯化用于下一个反应。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.29(t,J=7.06Hz,3H)2.58(s,3H)4.08(q,J=7.03Hz,2H)5.18(s,2H)6.95(d,J=5.65Hz,1H)7.06-7.22(m,2H)7.28-7.58(m,8H)7.82(d,J=5.27Hz,1H)。
120j)1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201821
在室温，在氩气气氛中，向3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(88.3g)的DMF(540mL)和EtOAc(1080mL)溶液中加入10%Pd-C(9.0g)。在球囊压力、在室温，将该混合物氢化5小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，而后用EtOAc(500mL)洗涤不溶性物质。真空浓缩滤液。将残余物悬浮在EtOAc(350mL)中，并将该混合物在室温搅拌2小时。过滤收集沉淀，用EtOAc(250mL)和IPE(100mL)洗涤，真空干燥，得到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(56.0g)，其为浅紫色粉末。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.28(t,J=7.06Hz,3H)2.58(s,3H)4.07(q,J=7.03Hz,2H)6.78-7.00(m,3H)7.22-7.40(m,2H)7.81(d,J=5.27Hz,1H)9.70(s,1H)。
120k)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201822
在室温，将3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(120g，568.07mmol)加入到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(153g，568.07mmol)和叔丁醇钾(66.9g)的DMA(1200mL)溶液中。在150℃搅拌该混合物30分钟。将该反应混合物冷却至90℃，加入水(1200mL)。收集沉淀，减压干燥，得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(210g)，其为粗产物。在90℃，将该粗产物1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(16.4g)溶于DMSO(160mL)中。用1小时向该溶液中逐滴加入EtOH(160mL)。冷却至室温过夜之后，在0-5℃进一步搅拌该混合物1小时。过滤收集产物，用EtOH(200mL)淋洗，干燥，得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(15.3g)，其为白色晶体(A型)。
MS(API+):[M+H]+401.3
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(3H,t,J=7.2Hz),2.61(3H,s),3.77(3H,s),4.12(2H,q,J=7.2Hz),7.00(1H,d,J=5.7Hz),7.20(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.58-7.66(2H,m),7.71-7.78(2H,m),7.80(1H,dd,J=7.9,1.1Hz),7.87(1H,d,J=4.9Hz),8.22(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
C22H20N6O2的分析计算值：C,65.99;H,5.03;N,20.99。实测值：C,65.76;H,5.07;N,20.85。
粉末X射线衍射(PXRD)分析：
A型的特点在于使用CuKαX射线辐射的PXRD图，具有选自下列的峰：
9.302埃;中
8.1102埃;中
5.6255埃;高
5.487埃;中
4.8439埃;高
4.371埃;高
3.7479埃;低
3.6043埃;高
3.5092埃;中
3.2178埃;高
d-值。
方法D
120l)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(G型的晶体)
在80℃，将1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100mg，A型)的晶体溶于EtOH(20mL)中，并将该溶液冷却至室温。将该混合物在室温搅拌350小时。过滤收集固体，得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(50mg)晶体(G型)。
在95℃，将1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(40.0g，A型)的晶体溶于DMSO(400mL)中，并将该溶液冷却至85℃。在85℃，向该溶液中慢慢地加入EtOH(400mL)，而后将该混合物冷却至80℃。在80℃，向该溶液中加入晶种(G型：50mg)。搅拌该混合物，并在73℃保持20小时。过滤收集固体，用EtOH(500mL)洗涤，得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(19.5g)，其为白色晶体(G型)。
MS(API+):[M+H]+401.3
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25-1.38(3H,m),2.61(3H,s),3.78(3H,s),4.04-4.18(2H,m),6.96-7.04(1H,m),7.17-7.25(1H,m),7.59-7.66(2H,m),7.71-7.77(2H,m),7.78-7.83(1H,m),7.85-7.91(1H,m),8.16-8.28(1H,m)。
C22H20N6O2的分析计算值：C,65.99;H,5.03;N,20.99。实测值：C,65.73;H,5.12;N,20.85。
方法E
120m)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(G型的晶体)
在室温，将1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(600mg，A型)的晶体在EtOH(60mL)中搅拌168小时。过滤收集固体，得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(350mg)晶体(G型)。
MS(API+):[M+H]+401.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.25-1.38(3H,m),2.61(3H,s),3.78(3H,s),4.04-4.18(2H,m),6.96-7.04(1H,m),7.17-7.25(1H,m),7.59-7.66(2H,m),7.71-7.77(2H,m),7.78-7.83(1H,m),7.85-7.91(1H,m),8.16-8.28(1H,m)。
C22H20N6O2的分析计算值：C,65.99;H,5.03;N,20.99。实测值：C,65.73;H,5.12;N,20.85。
方法F
120n)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(G型的晶体)
在90℃，将在120s')中获得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(3.0g)溶于DMSO(33mL)中。在80-90℃，向该溶液中慢慢地加入EtOH(30mL)。在80-90℃，向该溶液中加入120m)获得的晶体(G型)作为晶种。将该混合物在60-65℃搅拌6小时，在室温搅拌18小时。过滤收集固体，用EtOH(15mL)洗涤，得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.3g)，其为白色晶体(G型)。
方法G
120p)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(G型的晶体)
在90-95℃，将120s')获得的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶体(3.0g)溶于DMSO(33mL)中。在70-90℃，向该溶液中慢慢地加入AcOEt(30mL)。在80-90℃，向该溶液中加入120n)获得的晶体(G型)作为晶种。将该混合物在45-50℃搅拌25分钟，在70-75℃搅拌3小时。将该混合物逐渐地冷却至0-5℃，并搅拌1小时。过滤收集固体，用AcOEt(15mL)洗涤，得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.6g)，其为白色晶体(G型)。
方法H
120q)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(G型的晶体)
在室温，将3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(20.4g，96.55mmol)的DMA(117mL)溶液加入到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(26.0g，96.55mmol)和叔丁醇钾(11.4g)的DMA(96mL)溶液中。将该混合物在95-100℃搅拌1.5小时。在80-100℃，加入水(221mL)。在室温收集沉淀，减压干燥，得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(35.8g)，其为粗产物。在90-100℃，将获得的粗产物1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(10.0g)溶于DMSO(150mL)中。通过滤纸过滤该溶液，并用DMSO(10mL)洗涤。在5-30℃，将合并的滤液慢慢地加入到120p)获得的晶体(G型：100mg)(作为晶种)和AcOEt(100mL)的混合物中。在室温搅拌17小时之后，在70℃搅拌该混合物1小时。将该混合物逐渐地冷却至25℃，并搅拌2小时。在0-10℃搅拌该混合物1小时，在室温搅拌1小时。过滤收集固体，在50℃减压干燥，得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(8.0g)，其为白色晶体(G型)。
方法I
120r)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(G型的晶体)
在室温，将3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(40.8g，193.09mmol)的DMA(234mL)溶液加入到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(52.0g，193.09mmol)和叔丁醇钾(22.8g)的DMA(192mL)溶液中。将该混合物在90-100℃搅拌1小时。在80-100℃，加入水(442mL)。在室温收集沉淀，减压干燥，得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(72.4g)，其为粗产物。在90-100℃，将粗产物1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(60.0g)溶于DMSO(900mL)中。通过滤纸过滤该溶液，并用DMSO(60mL)洗涤。在0-30℃，将合并的滤液慢慢地加入到120q)获得的晶体(G型：600mg)(作为晶种)和AcOEt(600mL)的混合物中。在70℃搅拌该混合物0.5小时，并冷却至室温。在室温搅拌1小时之后，在0-10℃搅拌该混合物1小时，在室温搅拌1小时。过滤收集固体，在50℃减压干燥，得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(47.9g)，其为白色晶体(G型)。
MS(ESI+):[M+H]+401.2
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.42(3H,t),2.62(3H,s),3.84(3H,s),4.15-4.27(2H,m),6.81-6.92(1H,m),7.10-7.18(1H,m),7.52-7.61(2H,m),7.73-7.80(1H,m),7.82-7.87(2H,m),7.91-7.95(1H,m),8.20-8.29(1H,m)。
方法J
120s)1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(G型的晶体)
120s’)在室温，将3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(78.4g，371.33mmol)的DMA(420mL)溶液加入到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100.0g，371.33mmol)和叔丁醇钾(51.5g)的DMA(370mL)溶液中。将该混合物在90-100℃搅拌1小时。在90-100℃，加入水(780mL)。在室温收集沉淀，减压干燥，得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(127.7g)，其为晶体。在90-95℃，将获得的晶体(125.0g)溶于DMSO(1375mL)中。在80-95℃，向该溶液中慢慢地加入EtOH(1250mL)，而后将该混合物冷却至室温。过滤收集固体，用EtOH(625mL)洗涤，得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(103.9g)，其为晶体。
120s’’)在70-75℃，将获得的晶体(55.0g)在DMSO(275mL)和EtOH(275mL)的溶液中搅拌0.5小时，而后将该混合物冷却至室温。过滤收集固体，用EtOH(165mL)洗涤，得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(52.2g)，其为晶体(A型)。在95℃，将获得的晶体(5.0g)溶于DMSO(50mL)中。通过滤纸过滤该溶液，并用DMSO(5mL)洗涤。在73-95℃，向合并的滤液中加入EtOH(50mL)。在73℃，向该溶液中加入120p)获得的晶体(G型：5mg)(作为晶种)。将该混合物冷却至室温。在70-75℃搅拌7小时之后，将该混合物冷却至室温。在70-75℃搅拌8小时之后，将该混合物冷却至室温。在70-75℃搅拌2小时之后，在室温搅拌该混合物1小时，在0-10℃搅拌1小时。过滤收集固体，在50℃减压干燥，得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(4.5g)，其为白色晶体(G型)。
粉末X射线衍射(PXRD)分析：
G型的特点在于使用CuKαX射线辐射的PXRD图，具有选自下列的峰：
9.2245埃;中
7.8796埃;高
6.763埃;中
6.2059埃;中
6.1289埃;中
5.7268埃;高
5.1275埃;中
4.638埃;中
4.267埃;中
3.9939埃;中
3.9345埃;中
3.7921埃;高
3.7479埃;高
3.0579埃;中
d-值。
实施例121
7-甲基-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201883
121a)3-[4-(苄基氧基)苯基]-7-甲基-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201882
在室温，将3-[4-(苄基氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(360mg)、2-碘丙烷(0.217mL)和碳酸钾(180mg)的DMF(10mL)悬浮液搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并将该混合物用AcOEt萃取。用水和盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用15%-20%AcOEt/己烷洗脱)，得到标题化合物(218mg)，其为无色油状物。
MS(API+):[M+H]+374.3
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.68(6H,d,J=6.8Hz),2.60(3H,s),4.72-4.88(1H,m),5.11(2H,s),6.78(1H,d,J=5.3Hz),7.06-7.13(2H,m),7.28-7.47(5H,m),7.47-7.55(2H,m),7.88(1H,d,J=5.3Hz)。
121b)7-甲基-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-7-甲基-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(215mg)和10%Pd-C(30.6mg)在EtOH(10mL)中的混合物在球囊压力、在室温氢化1小时。过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩，得到3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，其为无色固体。在100℃，向该固体的DMF(10mL)溶液中加入氢化钠(27.8mg)和3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(164mg)。在微波辐射下，将该混合物在180℃加热30分钟。过滤收集沉淀，用AcOEt和MeOH洗涤，得到标题化合物(175mg)，其为无色晶体。
MS(API+):[M+H]+415.4
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.60(6H,d,J=6.8Hz),2.62(3H,s),3.78(3H,s),4.83(1H,五重峰,J=6.8Hz),6.98(1H,d,J=5.3Hz),7.20(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.57-7.64(2H,m),7.68-7.75(2H,m),7.80(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.84(1H,d,J=5.3Hz),8.22(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
mp270-271℃。
实施例122
6-甲基-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
122a)3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-甲基-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201901
在室温，将NaH(84mg)加入到3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(346mg)和2-碘丙烷(0.208mL)的DMF(无水)(4mL)溶液中。将该混合物在室温、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌1小时。将该混合物倒入水中，并将该混合物用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，EtOAc/己烷)，得到标题化合物(283mg)，其为黄色油状物。
MS(API+):[M+H]+374.2。
122b)3-(4-羟基苯基)-6-甲基-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201902
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-甲基-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(283mg)和10%钯/碳(50%湿润)(87mg)在MeOH(4.2mL)和EtOAc(4.2mL)中的混合物在球囊压力、在室温氢化过夜。过滤固体，用MeOH(10mL)洗涤，除去催化剂。真空浓缩滤液，得到标题化合物(210mg)，其为灰色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.59(5H,d,J=7.2Hz),2.40(3H,s),4.82(1H,t,J=7.0Hz),6.60-6.90(2H,m),7.25(2H,s),7.27-7.32(2H,m),7.87(1H,s)。
122c)6-甲基-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201903
向3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(198mg)和3-(4-羟基苯基)-6-甲基-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(177mg)的DMF(1.5mL)混合物中加入NaH(40.0mg)，并将该混合物在100℃搅拌1小时。在微波辐射下，将该混合物在180℃加热30分钟。将该混合物倒入水中，并将该混合物用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，EtOAc/己烷)，得到标题化合物(125mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+415.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.52(6H,d,J=7.2Hz),2.36(3H,s),3.77(3H,s),4.71(1H,quin,J=6.9Hz),7.20(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.53-7.71(3H,m),7.71-7.86(4H,m),8.22(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
C23H22N6O2的分析计算值：C,66.65;H,5.35;N,20.28。实测值：C,66.55;H,5.44;N,20.23。
mp252°C
实施例123
1-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氧基)苯基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201913
123a)1-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201912
在100℃，将2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(2.00g)加入到对溴苯酚(1.617g)和NaH(0.427g)的DMF(无水)(10mL)溶液中。将该混合物在100℃、在干燥空气中搅拌过夜。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-30%EtOAc/己烷洗脱)，得到2-(4-溴苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(1.5g)，其为无色固体和2-(4-溴苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶(530mg)，其为无色固体。在微波辐射下，将2-(4-溴苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶(410mg)、1,3-二氢-2H-吡咯并[2.3-b]吡啶-2-酮(164mg)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(174mg)、碘化亚铜(I)(116mg)、K2CO3(338mg)和THF(无水)(5mL)的混合物在180℃加热3小时。过滤除去固体，并真空浓缩滤液。用柱色谱纯化残余物(硅胶，EtOAc/己烷)，得到标题化合物(72mg)，其为橙色固体(与1,3-二氢-2H-吡咯并[2.3-b]吡啶-2-酮的混合物，大约20%纯度)。
该产物不用进一步纯化而用于下一个反应。
MS(API+):[M+H]+343.1。
123b)1-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氧基)苯基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201924
在0℃至室温，将1-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氧基)苯基]-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(72mg，与1,3-二氢-2H-吡咯并[2.3-b]吡啶-2-酮的混合物，大约20%纯度)、碘甲烷(0.110mL)和氢化钠(70.8mg)在DMF(1mL)中的混合物搅拌过夜。在室温，将该混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱(硅胶，EtOAc/己烷)和柱色谱(NH硅胶，EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(7.40mg)，其为无色油状物。
MS(API+):[M+H]+371.3。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46-1.55(6H,m),6.81(1H,t,J=6.2Hz),7.02(1H,dd,J=7.6,5.3Hz),7.12(1H,s),7.14-7.22(1H,m),7.29-7.41(2H,m),7.48-7.59(4H,m),8.03(1H,d,J=6.8Hz),8.17(1H,dd,J=5.3,1.5Hz)。
实施例124
1-乙基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氧基)苯基]-6-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201925
124a)2-[4-(1-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯
将2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(504mg)、1-乙基-3-(4-羟基苯基)-6-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(302mg)和NaH(67.3mg)在DME(4mL)中的混合物在50℃加热1小时。在微波辐射下，将该混合物在200℃加热3小时。将该混合物倒入饱和NaHCO3中，并将该混合物用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，EtOAc/己烷)，得到标题化合物(62.0mg)，其为白色固体。
MS(API+):[M+H]+458.2。
124b)1-乙基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氧基)苯基]-6-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201933
向2-[4-(1-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(62mg)的EtOH(4mL)溶液中加入氢氧化钠(1.084mL)。将该混合物在50℃搅拌2小时。将盐酸(2.168mL)加入到该混合物中，并将该混合物在60℃搅拌10小时。减压浓缩该混合物。用柱色谱纯化残余物(硅胶，EtOAc/己烷)，得到标题化合物(42.0mg)，其为无色油状物。
MS(API+):[M+H]+386.2。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.40(3H,s),4.00(2H,q,J=7.2Hz),6.76-6.86(1H,m),7.10(2H,s),7.13-7.22(1H,m),7.30-7.40(2H,m),7.51(1H,d,J=9.1Hz),7.68-7.75(2H,m),7.88(1H,s),8.02(1H,d,J=6.4Hz)。
C22H19N5O2-0.5H2O的分析计算值：C,67.06;H,5.11;N,17.77。实测值：C,67.25;H,5.16;N,17.71。
实施例125
7-乙基-9-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA00002850025201932
125a)2-(4-溴苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
在室温，将三乙胺(18mL)加入到2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑(7.2g)和对溴苯酚(22.5g)的混合物中。将该混合物在120℃搅拌6小时。在室温，将该混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。分离有机层，用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用10%-15%EtOAc/己烷洗脱)，得到2-(4-溴苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(3.2g)，其为无色晶体。
MS(API+):[M+H]+304.92。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.73(3H,s),7.13-7.35(5H,m),7.50-7.61(3H,m)。
125b)N-(二苯基亚甲基)-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯胺
向2-(4-溴苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(1.0g)、Pd2(dba)3(0.076g)、叔丁醇钠(0.48g)和xantphos(0.19g)的二
Figure BDA00002850025201943
烷(10mL)悬浮液中加入二苯甲酮亚胺(benzophenone imine)(0.83mL)，并将该混合物在100℃、在氩气气氛中搅拌6小时。在室温搅拌过夜之后，将该混合物倒入水中，并将该混合物用AcOEt萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。将残余晶体用AcOEt洗涤，获得N-(二苯基亚甲基)-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯胺(0.81g)，其为淡黄色晶体。
MS(API+):[M+H]+404.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.67(3H,s),6.74-6.82(2H,m),7.07-7.26(6H,m),7.33-7.59(8H,m),7.64-7.71(2H,m)。
125c)4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯胺
Figure BDA00002850025201946
在室温，向N-(二苯基亚甲基)-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯胺(810mg)的THF(10mL)悬浮液中加入1N HCl水溶液(10mL)，并将该混合物在室温搅拌1小时。用饱和NaHCO3水溶液中和该混合物，并用AcOEt萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用5%-100%AcOEt/己烷洗脱)，得到4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯胺(440mg)，其为无色晶体。
MS(API+):[M+H]+240.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.68(3H,s),5.06(2H,s),6.55-6.64(2H,m),6.99-7.18(4H,m),7.30-7.43(2H,m)。
125d)6-氯-N-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-5-硝基嘧啶-4-胺
Figure BDA00002850025201951
在室温，向4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯胺(0.30g)和TEA(0.26mL)的THF(15mL)溶液中加入4,6-二氯-5-硝基嘧啶(0.24g)，并将该混合物在室温搅拌2小时。将该混合物倒入水中，并将该混合物用AcOEt萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(无水填充，硅胶，用5%-50%AcOEt/己烷洗脱)，得到6-氯-N-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-5-硝基嘧啶-4-胺(0.24g)，其为黄色固体。
MS(API+):[M+H]+397.3。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.75(3H,s),7.17-7.26(3H,m),7.43-7.51(2H,m),7.54-7.65(3H,m),8.48(1H,s),9.22(1H,s)。
125e)N4-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4,5-二胺
将6-氯-N-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-5-硝基嘧啶-4-胺(240mg)和10%钯/碳(160mg)在MeOH(10mL)和THF(10mL)中的混合物在球囊压力、在室温氢化过夜。向该混合物中加入TEA(0.50mL)。过滤除去催化剂，并真空浓缩滤液。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-5%MeOH/AcOEt洗脱)，得到N4-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4,5-二胺(80mg)，其为无色固体。
MS(API+):[M+H]+333.4。
125f)9-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA00002850025201961
将N4-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4,5-二胺(80mg)和CDI(39mg)的THF(20mL)溶液回流3小时。将CDI(39mg)加入到该混合物中。回流过夜之后，真空浓缩该混合物。用AcOEt洗涤残余的固体，得到9-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(56mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+359.3。
125g)7-乙基-9-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA00002850025201962
将9-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(56mg)、碘乙烷(20μL)和碳酸铯(120mg)在DMF(3mL)中的混合物在50℃搅拌4小时。将该混合物倒入水中，并将该混合物用AcOEt萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余晶体用AcOEt重结晶，得到7-乙基-9-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(40mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+387.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(3H,t,J=7.2Hz),3.77(3H,s),4.01(2H,q,J=7.2Hz),7.11-7.24(2H,m),7.40-7.51(2H,m),7.58-7.66(2H,m),7.72-7.79(2H,m),8.64(1H,s),8.65(1H,s)。
mp242-243℃
C21H18N6O2的分析计算值：C,65.27;H,4.70;N,21.75。实测值：C,64.99;H,4.77;N,21.70。
实施例126
6-氯-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201973
126a)3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-氯-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[45-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201974
在0℃，将一缩二碳酸二叔丁酯(17.05mL)加入到2,5-二氯吡啶-3-胺(11.4g)和NaHMDS(81mL)的THF(无水)(200mL)溶液中。将该混合物在0℃、在干燥空气中搅拌1小时。在0℃，将该混合物用1N HCl中和，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-20%EtOAc/己烷洗脱)，得到2,5-二氯吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(15.6g)，其为无色油状物。将2,5-二氯吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(7.5g)、4-苄基氧基苯胺盐酸盐(10.08g)、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨(1.319g)、Pd2(dba)3(1.044g)和叔丁醇钠(6.57g)在甲苯(160mL)-2-丙醇(40.0mL)中的混合物在100℃、在氩气气氛中搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-100%EtOAc/己烷洗脱)，得到中间体。向该中间体/DMF(100mL)中加入2-碘丙烷(5.69mL)和NaH(2.280g)，并将该混合物在室温、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌1小时。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-氯-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(560mg)，其为无色固体。
MS(API+):[M+H]+394.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.41-1.57(6H,m),4.57-4.78(1H,m),5.18(2H,s),7.09-7.21(2H,m),7.26-7.60(7H,m),7.81-8.08(2H,m)。
126b)6-氯-3-(4-羟基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201981
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-氯-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(600mg)和10%Pd-C(162mg)在EtOAc(50mL)中的混合物在球囊压力、在室温氢化1小时。过滤除去催化剂，并真空浓缩滤液。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到6-氯-3-(4-羟基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(200mg)，其为白色固体。
MS(API+):[M+H]+304.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38-1.65(6H,m),4.54-4.82(1H,m),6.84-6.96(2H,m),7.30-7.41(2H,m),7.89-7.94(1H,m),7.93-7.98(1H,m),9.74(1H,s)。
126c)6-氯-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201982
在室温，将3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(100mg)加入到6-氯-3-(4-羟基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(148mg)和NaH(20.83mg)的DMF(3mL)溶液中。在微波辐射下，将该混合物在180℃加热30分钟。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到6-氯-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(120mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+435.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38-1.64(6H,m),3.77(3H,s),4.71(1H,s),7.15-7.28(1H,m),7.57-7.67(2H,m),7.69-7.86(3H,m),7.90-8.10(2H,m),8.16-8.27(1H,m)。
实施例127
6-(二氟甲氧基)-1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201991
127a)3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-6-羟基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-氯-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.72g)、Pd2dba3(0.21g)。2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(0.44g)和KOH(1.10g)在二
Figure BDA00002850025201993
烷(15mL)和水(15mL)中的混合物在100℃、在氩气气氛中搅拌3小时。在室温搅拌过夜之后，用1N HCl水溶液(11mL)酸化该混合物，并用水稀释。用AcOEt萃取该混合物。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用10%-70%AcOEt/己烷洗脱)，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-6-羟基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.31g)，其为淡黄色固体。
MS(API+):[M+H]+362.3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25(3H,t,J=7.2Hz),3.90(2H,q,J=7.2Hz),5.17(2H,s),7.08-7.17(3H,m),7.30-7.56(8H,m),9.58(1H,brs)。
127b)3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-(二氟甲氧基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025201994
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-6-羟基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(300mg)、氯二氟乙酸钠(253mg)、K2CO3(172mg)、DMF(3mL)和水(0.60mL)的混合物回流过夜。将该反应混合物倒入水中，并将该混合物用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用10%-40%AcOEt/己烷洗脱)，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-(二氟甲氧基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(110mg)，其为淡黄色油状物。
MS(API+):[M+H]+412.1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.39(3H,t,J=7.2Hz),3.98(2H,q,J=7.2Hz),5.10(2H,s),6.50(1H,t,J=73.3Hz),7.04-7.17(3H,m),7.27-7.49(5H,m),7.50-7.61(2H,m),7.92(1H,d,J=2.3Hz)。
127c)6-(二氟甲氧基)-1-乙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202001
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-(二氟甲氧基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(110mg)和10%钯/碳(40mg)在MeOH(10mL)中的混合物在球囊压力、在室温氢化2小时。过滤除去催化剂，真空浓缩过滤，得到6-(二氟甲氧基)-1-乙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(86mg)，其为淡黄色油状物。
MS(API+):[M+H]+322.3。
127d)6-(二氟甲氧基)-1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202002
在室温，向3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(62mg)和6-(二氟甲氧基)-1-乙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(86mg)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(13mg)，并将该混合物在180℃、在微波辐射下搅拌30分钟。将该混合物在水和AcOEt之间分配。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(无水填充，NH硅胶，用50%-100%AcOEt/己烷洗脱)，用AcOEt/己烷重结晶，得到6-(二氟甲氧基)-1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(56mg)，其为白色晶体。
MS(API+):[M+H]+453.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30(3H,t,J=7.2Hz),3.77(3H,s),4.00(2H,q,J=7.2Hz),7.21(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.24(1H,t,J=74.0Hz),7.59-7.67(2H,m),7.73-7.84(4H,m),7.92(1H,d,J=2.3Hz),8.22(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
C22H18N6O3F2的分析计算值：C,58.41;H,4.01;N,18.58。实测值：C,58.30;H,4.15;N,18.43。
Mp:195-197℃
实施例128
6-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202011
128a)3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202012
在室温，将三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(213mg)加入到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-6-羟基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(300mg)和碳酸钾(229mg)的DMF(5mL)溶液中。将该混合物在环境温度、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌3小时。在室温，用水淬灭该混合物，并用AcOEt萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用15%-50%AcOEt/己烷洗脱)，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(301mg)，其为无色油状物。
MS(API+):[M+H]+426.4
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.39(3H,d,J=7.3Hz),3.98(2H,q,J=7.3Hz),4.24(2H,td,J=13.0,4.0Hz),5.11(2H,s),6.10(1H,tt,J=55.0,4.0Hz),6.96(1H,d,J=2.6Hz),7.11(2H,d,J=8.7Hz),7.28-7.48(5H,m),7.56(2H,d,J=8.7Hz),7.73(1H,d,J=2.6Hz)。
128b)6-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(300mg)和10%Pd-C(37.5mg)在EtOH(10mL)中的混合物在球囊压力、在室温氢化过夜。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到6-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，其为无色固体。在100℃，向该产物和3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(153mg)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(34.1mg)，并在微波辐射下，将该混合物在180℃加热30分钟。在室温，用水淬灭该混合物，并用AcOEt萃取。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用15%-50%AcOEt/己烷洗脱)，得到6-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(264mg)，其为无色固体。将该固体用AcOEt-己烷结晶。
MS(API+):[M+H]+467.3
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.42(3H,t,J=7.2Hz),3.84(3H,s),4.01(2H,q,J=7.2Hz),4.26(2H,td,J=13.0,4.1Hz),6.12(1H,tt,J=55.0,4.0Hz),6.98(1H,d,J=2.6Hz),7.15(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.56(2H,d,J=8.7Hz),7.72-7.82(2H,m),7.88(2H,d,J=9.0Hz),8.25(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
C23H20N6O3F2-0.5H2O的分析计算值：C,58.10;H,4.45;N,17.68;F,8.15。实测值：C,58.20;H,4.39;N,17.65。
mp171-172℃
实施例129
1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202031
129a)3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202034
在室温，将三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.144mL)加入到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-6-羟基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(300mg)和碳酸钾(229mg)的DMF(5mL)溶液中。将该混合物在环境温度、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌3小时。在室温，用水淬灭该混合物，并用AcOEt萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用15%-50%AcOEt/己烷洗脱)，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(308mg)，其为无色油状物。
MS(API+):[M+H]+444.4
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40(3H,d,J=7.2Hz),3.99(2H,q,J=7.2Hz),4.40(2H,q,J=7.9Hz),5.11(2H,s),6.99(1H,d,J=2.3Hz),7.11(2H,d,J=8.7Hz),7.28-7.49(5H,m),7.55(2H,d,J=9.1Hz),7.74(1H,d,J=2.6Hz)。
129b)1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202035
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(305mg)和10%Pd-C(36.6mg)在EtOH(10mL)中的混合物在球囊压力、在室温氢化过夜。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮，其为无色固体。在100℃，向该产物和3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(149mg)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(33.1mg)，并在微波辐射下，将该混合物在180℃加热30分钟。在室温，用水淬灭该混合物，并用AcOEt萃取。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用15%-50%AcOEt/己烷洗脱)，得到1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(262mg)，其为无色固体。将该固体用AcOEt-己烷结晶。
MS(API+):[M+H]+485.3
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.42(3H,t,J=7.3Hz),3.85(3H,s),4.01(2H,q,J=7.3Hz),4.43(2H,q,J=8.0Hz),7.02(1H,d,J=2.3Hz),7.15(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.56(2H,d,J=9.0Hz),7.75-7.82(2H,m),7.87(2H,d,J=9.4Hz),8.25(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
C23H19N6O3F3-0.5H2O的分析计算值：C,55.98;H,4.09;N,17.03。实测值：C,55.88;H,4.19;N,16.94。
mp178-179℃
实施例130
1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-7-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202043
130a)2-氟-4-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸甲酯
向2-氟-4-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸(1.06g)和K2CO3(0.701g)的DMF(无水)(10mL)混合物中加入MeI(0.317mL)。将该混合物在室温搅拌3小时。用柱色谱直接纯化该混合物(硅胶，EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.13g，含有EtOAc和己烷，大约75%纯度)。
MS(API+):[M+H]+224.0
130b)2-{[4-(苄基氧基)苯基]氨基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸甲酯
Figure BDA00002850025202051
在微波辐射下，将4-(苄基氧基)苯胺(1010mg)、DIEA(1.771mL)和2-氟-4-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸甲酯(1130mg)在NMP(10mL)中的混合物在150℃搅拌2小时，在200℃搅拌1小时。将该混合物倒入水中，并将该混合物用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，EtOAc/己烷)，得到标题化合物(225mg)。
MS(API+):[M+H]+403.3
130c)2-{[4-(苄基氧基)苯基]氨基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸
Figure BDA00002850025202054
向2-{[4-(苄基氧基)苯基]氨基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸甲酯(255mg)的MeOH(5mL)混合物中加入1N NaOH(2.54mL)，并将该混合物在60℃搅拌3小时。蒸发MeOH之后，向水相中加入1N HCl(pH=大约2)。过滤收集沉淀，得到标题化合物(221mg)。
MS(API+):[M+H]+389.3
130d)3-[4-(苄基氧基)苯基]-7-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202053
在室温，向2-{[4-(苄基氧基)苯基]氨基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸(221mg)和Et3N(0.238mL)的甲苯(15mL)溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.245mL)。将该混合物在110℃搅拌4小时。冷却后，蒸发溶剂，过滤收集沉淀，得到标题化合物(197mg)。
MS(API+):[M+H]+386.2
130e)3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202061
向NaH(40.9mg)、3-[4-(苄基氧基)苯基]-7-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(197mg)的DMF(无水)(3mL)混合物中加入碘乙烷(0.082mL)，并将该混合物在室温搅拌3小时。向该混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并将该混合物用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(197mg)。
MS(API+):[M+H]+414.1
130f)1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202062
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-1-乙基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(197mg)和10%钯/碳(50%湿润，68mg)在MeOH(6.5mL)和EtOAc(6.5mL)中的混合物在球囊压力、在室温氢化4小时。过滤固体，用MeOH(10mL)洗涤，除去催化剂。真空浓缩滤液，得到标题化合物(103mg)。
MS(API+):[M+H]+324.2
130g)1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-7-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202063
向3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(81mg)和1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(103mg)的DMF(无水)(1.5mL)混合物中加入NaH(19.12mg)，并将该混合物在100℃搅拌1小时。在微波辐射下，将该混合物在180℃加热30分钟。将该混合物倒入水中，并将该混合物用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，EtOAc/己烷)，得到标题化合物，其为白色晶体(62.2mg)。
MS(API+):[M+H]+455.3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30(3H,t,J=7.0Hz),3.78(3H,s),4.00-4.10(2H,m),7.21(1H,dd,J=7.7,5.1Hz),7.48(1H,d,J=5.3Hz),7.60-7.69(2H,m),7.72-7.78(2H,m),7.81(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),8.17(1H,d,J=5.7Hz),8.22(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
C22H17N6O2F3的分析计算值：C,58.15;H,3.77;N,18.49。实测值：C,58.05;H,3.84;N,18.33。
m.p.244-246℃
实施例132
1-乙基-6-氟-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202071
132a)N2-[4-(苄基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2,3-二胺
Figure BDA00002850025202074
将4-(苄基氧基)苯胺(2.26g)、2-氯-5-氟-3-硝基吡啶(2g)和K2CO3(3.13g)在DMF(20mL)中的混合物在120℃搅拌5小时，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物悬浮在IPE中，并过滤收集。将上面获得的固体溶于EtOH(20mL)中，加入Pt/C(2g)。在氢气气氛中，搅拌该混合物1小时，过滤，蒸发。在硅胶上色谱分离残余物(用己烷/AcOEt洗脱)，得到标题化合物(0.85g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.04(2H,s),5.39(2H,s),6.69-6.80(1H,m),6.86-6.94(2H,m),7.29-7.50(8H,m),7.54(1H,s)。
132b)1-乙基-6-氟-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202075
将N2-[4-(苄基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2,3-二胺(0.85g)和1,1'-羰基二(1H-咪唑)(0.45g)在DME(10mL)中的混合物在100℃搅拌4小时，而后依次加入Cs2CO3(0.90g)和1,1'-羰基二(1H-咪唑)(0.892g)。在100℃搅拌该混合物10分钟，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物溶于DMF(10mL)中，而后依次加入Cs2CO3(3.58g)和碘乙烷(1.29g)。将该混合物在100℃搅拌2小时，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物溶于EtOH(30mL)中，并加入Pd/C(1.5g)。在氢气气氛中，在室温，搅拌该混合物30分钟，过滤，蒸发。在硅胶上色谱分离残余物(用AcOEt/己烷洗脱)，得到标题化合物(0.52g)。
MS(API+):[M+H]+274.3。
132c)1-乙基-6-氟-3-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202081
在室温，向1-乙基-6-氟-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100mg)的DMF(4mL)搅拌溶液中加入60%氢化钠(13.2mg)。将该混合物在室温搅拌30分钟，而后加入2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑(67.1mg)。在180℃，使该混合物接触微波辐射30分钟，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物在NH-硅胶上色谱分离(用AcOEt/己烷洗脱)。用AcOEt/己烷结晶，得到标题化合物(104mg)。
MS(API+):[M+H]+404.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30(3H,t,J=7.2Hz),3.76(3H,s),3.98(2H,q,J=7.2Hz),7.09-7.25(2H,m),7.39-7.52(2H,m),7.56-7.64(2H,m),7.73-7.79(2H,m),7.83-7.91(1H,m),7.96-8.01(1H,m)。
实施例133
1-乙基-6-氟-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
133a)N2-[4-(苄基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2,3-二胺
Figure BDA00002850025202091
将4-(苄基氧基)苯胺(2.26g)、2-氯-5-氟-3-硝基吡啶(2g)和K2CO3(3.13g)在DMF(20mL)中的混合物在120℃搅拌5小时，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物悬浮在IPE中，并过滤收集。将获得的固体溶于EtOH(20mL)中，加入Pt/C(2g)。在氢气气氛中，搅拌该混合物1小时，过滤，蒸发。在硅胶上色谱分离残余物(用己烷/AcOEt洗脱)，得到标题化合物(0.85g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.04(2H,s),5.39(2H,s),6.69-6.80(1H,m),6.86-6.94(2H,m),7.29-7.50(8H,m),7.54(1H,s)。
133b)1-乙基-6-氟-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202092
将N2-[4-(苄基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2,3-二胺(0.85g)和1,1'-羰基二(1H-咪唑)(0.45g)在DME(10mL)中的混合物、在100℃搅拌4小时，而后依次加入Cs2CO3(0.90g)和1,1'-羰基二(1H-咪唑)(0.892g)。在100℃搅拌该混合物10分钟，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物溶于DMF(10mL)中，而后依次加入Cs2CO3(3.58g)和碘乙烷(1.29g)。将该混合物在100℃搅拌2小时，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物溶于EtOH(30mL)中，并加入Pd/C(1.5g)。在氢气气氛中，在室温，搅拌该混合物30分钟，过滤，蒸发。在硅胶上色谱分离残余物(用AcOEt/己烷洗脱)，得到标题化合物(0.52g)。
MS(API+):[M+H]+274.3。
133c)1-乙基-6-氟-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
在室温，向1-乙基-6-氟-3-(4-羟基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100mg)的DMF(4mL)搅拌溶液中加入60%氢化钠(13.2mg)。将该混合物在室温搅拌30分钟，而后加入3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(85mg)。在180℃，使该混合物接触微波辐射30分钟，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物在NH-硅胶上色谱分离(用AcOEt/己烷洗脱)。用AcOEt/己烷结晶，得到标题化合物(96mg)。
MS(API+):[M+H]+405.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(3H,t,J=7.2Hz),3.77(3H,s),3.98(2H,q,J=7.2Hz),7.21(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.57-7.66(2H,m),7.72-7.91(4H,m),7.95-8.05(1H,m),8.18-8.24(1H,m)。
实施例134
3-[4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)苯基]-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202104
134a)N-(3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸乙酯
Figure BDA00002850025202102
在室温，向2-氯-3-硝基吡啶(25.3g)的EtOH(300mL)溶液中加入2-氨基乙酸乙酯盐酸盐(28.7g)和三乙胺(28.9mL)，并将该混合物回流1天。减压浓缩该混合物。过滤除去残余的晶体，并用AcOEt洗涤。减压浓缩滤液。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用20%-70%AcOEt/己烷洗脱)。过滤除去残余的晶体，并用IPE洗涤。减压浓缩滤液，得到标题化合物(26.9g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30(3H,t,J=7.2Hz),4.26(2H,q,J=7.2Hz),4.38(2H,d,J=5.3Hz),6.72(1H,dd,J=8.3,4.5Hz),8.40(1H,dd,J=4.5,1.9Hz),8.44(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),8.50(1H,brs)。
134b)N-(3-氨基吡啶-2-基)甘氨酸乙酯
将N-(3-硝基吡啶-2-基)甘氨酸乙酯(26g)和10%钯/碳(50%湿润，7.3g)在AcOEt(250mL)中的混合物在球囊压力、在室温氢化8小时。过滤除去催化剂。向滤液中加入三乙胺(5.0mL)和10%钯/碳(50%湿润，7.3g)。在球囊压力、在室温，将该混合物氢化过夜。减压浓缩该混合物。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用10%-50%AcOEt/己烷洗脱)，得到标题化合物(18g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.17(3H,t,J=7.2Hz),3.98-4.13(4H,m),4.72(2H,s),6.07(1H,t,J=6.0Hz),6.38(1H,dd,J=7.3,5.1Hz),6.70(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),7.31(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
134c)(2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)乙酸乙酯
Figure BDA00002850025202111
在室温，向N-(3-氨基吡啶-2-基)甘氨酸乙酯(18g)的THF(200mL)溶液中加入CDI(15g)，并将该混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩该混合物。将残余的晶体用AcOEt洗涤，得到标题化合物(5.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30(3H,t,J=7.2Hz),4.26(2H,q,J=7.2Hz),4.77(2H,s),7.02(1H,dd,J=7.6,5.3Hz),7.31(1H,dd,J=7.6,1.1Hz),8.05(1H,dd,J=5.3,1.1Hz),9.70(1H,brs)。
134d)(2-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)乙酸乙酯
Figure BDA00002850025202112
将(2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)乙酸乙酯(14.5g)和磷酰氯(100mL)的混合物在100℃搅拌过夜。将该混合物倒入冰中，用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用AcOEt萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将残余物用AcOEt稀释，过滤除去不溶的晶体。减压浓缩滤液。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用10%-40%AcOEt/己烷洗脱)，得到标题化合物(5.46g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29(3H,t,J=7.2Hz),4.26(2H,q,J=7.2Hz),5.07(2H,s),7.23-7.32(1H,m),7.99(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.36(1H,dd,J=4.9,1.5Hz)。
134e){2-[(4-硝基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}乙酸乙酯
将(2-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)乙酸乙酯(2.8g)和4-硝基苯胺(1.6g)的混合物在150℃搅拌1小时，得到标题化合物(4.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22(3H,t,J=7.2Hz),4.18(2H,q,J=7.2Hz),5.21(2H,s),7.20(1H,dd,J=7.6,4.9Hz),7.85(1H,d,J=7.6Hz),8.06-8.20(3H,m),8.23-8.34(2H,m),9.98(1H,brs)。
134f)2-{2-[(4-硝基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}乙醇
在室温，向{2-[(4-硝基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}乙酸乙酯(3.6g)的THF(120mL)悬浮液中加入硼氢化锂(0.77g)，并将该混合物回流2小时。将混合物冷却至室温，用水淬灭，并用AcOEt萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用50%-100%AcOEt/己烷洗脱)，得到标题化合物(2.2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.80(2H,t,J=5.5Hz),4.45(2H,t,J=5.5Hz),7.17(1H,dd,J=7.6,4.9Hz),7.82(1H,dd,J=7.6,1.1Hz),8.06-8.19(3H,m),8.23-8.33(2H,m)。
134g)1-(4-硝基苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶
在0℃，向2-{2-[(4-硝基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}乙醇(2.2g)和三乙胺(10mL)的THF(100mL)溶液中加入甲磺酰氯(1.1mL)，并将该混合物在0℃搅拌2小时。将该混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物和碳酸钾(3.1g)在NMP(30mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，用水稀释该混合物。过滤收集形成的晶体，得到标题化合物(1.7g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.40-4.51(2H,m),4.64-4.75(2H,m),7.16(1H,dd,J=8.0,4.9Hz),7.83(1H,d,J=8.0Hz),8.03(2H,d,J=9.1Hz),8.09(1H,d,J=4.9Hz),8.35(2H,d,J=9.1Hz)。
134h)4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)苯胺
将1-(4-硝基苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶(1.7g)和10%钯/碳(50%湿润，1.0g)在MeOH(150mL)中的混合物在球囊压力、在室温氢化1天。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.2g)。
MS(API+):[M+H]+252.4。
134i)3-[4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202132
将2-氯-3-硝基吡啶(189mg)、4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)苯胺(300mg)和DIPEA(1.0mL)在DMSO(5mL)中的混合物在120℃搅拌4小时。将该混合物用AcOEt和THF稀释，用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。
将残余物和10%钯/碳(50%湿润，0.20g)在MeOH(30mL)中的混合物在球囊压力、在室温氢化1天。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。
将残余物和CDI(193mg)的THF(15mL)溶液回流过夜。向该混合物中加入CDI(193mg)，并将该混合物回流5小时。冷却至室温后，过滤收集形成的沉淀，得到标题化合物(165mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.38-4.49(2H,m),4.58-4.70(2H,m),7.05-7.14(2H,m),7.40(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.67(2H,d,J=9.1Hz),7.74(1H,dd,J=7.7,1.3Hz),7.91-7.99(3H,m),8.02(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),11.36(1H,s)。
134j)3-[4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)苯基]-1-乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202141
将3-[4-(2,3-二氢-1H-咪唑并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(165mg)、碘乙烷(0.054mL)和碳酸铯(291mg)在DMF(3mL)中的混合物在50℃搅拌6小时。将该混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余的晶体溶于THF中，并通过NH-硅胶过滤该溶液。减压浓缩滤液。将残余的晶体用EtOH重结晶，得到标题化合物(94mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30(3H,t,J=7.2Hz),3.98(2H,q,J=7.2Hz),4.37-4.49(2H,m),4.57-4.71(2H,m),7.10(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.17(1H,dd,J=7.7,5.1Hz),7.62-7.71(3H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,1.3Hz),7.91-8.06(4H,m)。
MS(ESI+):[M+H]+398.1。
mp255-256℃
C22H19N7O的分析计算值：C,66.49;H,4.82;N,24.67。实测值：C,66.24;H,4.85;N,24.41。
实施例135
1,7-二甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202142
135a)3-[4-(苄基氧基)苯基]-1,7-二甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202143
在20℃，将MeI(0.377mL)加入到3-[4-(苄基氧基)苯基]-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.0g)和NaH(0.362g)的DMF(20mL)溶液中。将该混合物在20℃、在干燥空气中搅拌1小时。在20℃，将该混合物用饱和NaHCO3稀释，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到3-[4-(苄基氧基)苯基]-1,7-二甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2.0g)。该产物不用进一步纯化而用于下一个反应。
135b)3-(4-羟基苯基)-1,7-二甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202153
将3-[4-(苄基氧基)苯基]-1,7-二甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2酮(2.0g)和10%Pd-C(0.308g)在DMF(10mL)-EtOAc(100mL)中的混合物在球囊压力、在20℃氢化1小时。过滤除去催化剂，并真空浓缩滤液。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用50%-100%EtOAc/己烷洗脱)，得到3-(4-羟基苯基)-1,7-二甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.30g)，其为浅棕色固体。该产物不用进一步纯化而用于下一个反应。
135c)1,7-二甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
在20℃，将3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(600mg)加入到3-(4-羟基苯基)-1,7-二甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(725mg)和叔丁醇钾(351mg)的DMA(4ml)溶液中。在150℃、在干燥空气中搅拌该混合物30分钟。用MeOH稀释该反应混合物，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-50%EtOAc/己烷洗脱)，得到1,7-二甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(150mg)，其为无色晶体。
MS(API+):[M+H]+387.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.59-2.69(3H,s),3.66(3H,s),3.78(3H,s),6.91-7.06(1H,m),7.13-7.28(1H,m),7.56-7.66(2H,m),7.70-7.76(2H,m),7.77-7.83(1H,m),7.83-7.89(1H,m),8.15-8.28(1H,m)。
实施例136
1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮4-氧化物
Figure BDA00002850025202161
在20℃，将三异丙基甲硅烷基氯(2.384mL)加入到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2g)和NaH(0.594g)的DMF(20ml)溶液中。将该混合物在20℃、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌1小时。在0℃，将该混合物倒入饱和NaHCO3中，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-25%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-乙基-7-甲基-3-(4-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(4.0g)，其为浅棕色晶体。
在0℃，将三氟乙酸酐(3.92mL)加入到1-乙基-7-甲基-3-(4-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(4g)和脲过氧化氢(2.74g)的EtOAc(20mL)悬浮液中。将该混合物在室温、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌过夜。在0℃，将该混合物用饱和NaHCO3中和，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-100%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-乙基-7-甲基-3-(4-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮4-氧化物(250mg)，其为无色晶体。
在室温，将四丁基氟化铵(0.566mL)加入到1-乙基-7-甲基-3-(4-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮4-氧化物(250mg)的THF(5mL)溶液中。将该混合物在室温、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌30分钟。将该反应混合物真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-100%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮4-氧化物(170mg)，其为无色固体。在室温，将3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(126mg)加入到1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮4-氧化物(170mg)和NaH(23.83mg)的DMA(1mL)溶液中。将该混合物在150℃、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌30分钟。将该反应混合物真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用50%-100%EtOAc/己烷洗脱)，得到1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮4-氧化物，其为无色晶体。
MS(API+):[M+H]+417.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.23-1.40(3H,m),2.58(3H,s),3.77(3H,s),4.01-4.19(2H,m),6.96-7.05(1H,m),7.15-7.29(1H,m),7.40-7.57(4H,m),7.75-7.90(2H,m),8.15-8.29(1H,m)。
实施例137
乙酸(1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲酯
Figure BDA00002850025202171
将1-乙基-7-甲基-3-(4-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮4-氧化物(500mg)的乙酸酐(10mL)混合物在80℃、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌2小时。将该反应混合物真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用0%-30%EtOAc/己烷洗脱)，得到乙酸[1-乙基-2-氧代-3-(4-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]甲酯(300mg)，其为无色油状物。
在室温，将四丁基氟化铵(1.241mL)加入到乙酸[1-乙基-2-氧代-3-(4-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]甲酯(300mg)的THF(无水)(1mL)溶液中。将该混合物在室温、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌30分钟。将该反应混合物真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，用20%-100%EtOAc/己烷洗脱)，得到[1-乙基-3-(4-羟基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]甲基乙酸酯(170mg)，其为白色固体。
在室温，将3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(110mg)加入到乙酸[1-乙基-3-(4-羟基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]甲酯(170mg)和叔丁醇钾(69.9mg)的DMA(1mL)溶液中。将该混合物在100℃、在干燥空气(CaCl2管)中搅拌30分钟。将该反应混合物真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH硅胶，用0%-100%EtOAc/己烷洗脱)，得到乙酸(1-乙基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲酯(10mg)，其为无色晶体。
MS(API+):[M+H]+459.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28-1.41(3H,m),2.14(3H,s),3.78(3H,s),4.00-4.18(2H,m),5.40(2H,s),7.15-7.26(2H,m),7.56-7.87(5H,m),7.95-8.04(1H,m),8.12-8.28(1H,m)。
实施例138
1-乙基-7-(羟基甲基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202181
在0℃，向乙酸[1-乙基-3-(4-羟基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]甲酯(150mg)和EtOH(3mL)的搅拌混合物中加入1N NaOH(2mL)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，用饱和NH4Cl溶液处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物溶于DMA(4mL)中，在室温，加入KOtBu(52mg)。将该混合物搅拌2分钟，而后加入3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(97mg)。在150℃搅拌该混合物30分钟，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物在NH-硅胶上色谱分离(用AcOEt/MeOH20/1洗脱)。将产物用AcOEt/己烷结晶，得到1-乙基-7-(羟基甲基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(46mg)。
MS(API+):[M+H]+417.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(3H,t,J=7.2Hz),3.78(3H,s),4.13(2H,q,J=7.2Hz),4.80(2H,d,J=5.5Hz),5.67(1H,t,J=5.5Hz),7.14-7.26(2H,m),7.59-7.68(2H,m),7.71-7.87(3H,m),7.97(1H,d,J=5.3Hz),8.17-8.28(1H,m)。
用于得到1-乙基-7-(羟基甲基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的替代途径描述如下。
138a)1-乙基-7-甲基-3-(4-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202191
在0℃，向1-乙基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(10g)和1H-咪唑(3.79g)的DMF(100mL)搅拌混合物中加入三异丙基甲硅烷基氯(9.54mL)。在室温搅拌该混合物3天，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(AcOEt/己烷=1/10)，得到标题化合物(11.5g)。
MS(API+):[M+H]+426.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.05-1.19(18H,m),1.23-1.37(6H,m),2.59(3H,s),4.08(2H,d,J=7.2Hz),6.89-7.05(3H,m),7.46(2H,d,J=8.7Hz),7.80-7.86(1H,m)。
138b)1-乙基-7-甲基-3-(4-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮4-氧化物
Figure BDA00002850025202192
在0℃，向1-乙基-7-甲基-3-(4-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(5g)和脲过氧化氢(urea hydrogenperoxide)(2.32g)的CH2Cl2(50mL)搅拌混合物中加入三氟乙酸酐(3.32mL)。将该混合物在室温搅拌12小时，用饱和NaHCO3溶液处理。分离有机层，并将水层用AcOEt萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，AcOEt)，得到标题化合物(1.0g)。
MS(API+):[M+H]+442.3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.99-1.17(18H,m),1.22-1.36(6H,m),2.56(3H,s),4.06(2H,q,J=7.2Hz),6.82-6.91(2H,m),6.92-7.00(1H,m),7.14-7.24(2H,m),7.73(1H,d,J=6.8Hz)。
138c)乙酸[1-乙基-2-氧代-3-(4-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]甲酯
将1-乙基-7-甲基-3-(4-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮4-氧化物(1g)和Ac2O(20mL)的混合物在80℃搅拌2小时，并真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(AcOEt/己烷)，得到标题化合物(0.49g)。
MS(API+):[M+H]+484.3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.03-1.15(18H,m),1.24-1.39(6H,m),2.13(3H,s),4.03(2H,q,J=7.2Hz),5.37(2H,s),6.91-7.09(2H,m),7.07-7.29(1H,m),7.45-7.50(2H,m),7.95(1H,d,J=5.3Hz)。
138d)乙酸[1-乙基-3-(4-羟基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]甲酯
Figure BDA00002850025202202
在0℃，向乙酸[1-乙基-2-氧代-3-(4-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]甲酯(480mg)的THF(5mL)搅拌溶液中加入四丁基氟化铵(778mg)的THF(2mL)溶液。在0℃搅拌该混合物30分钟，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(AcOEt/己烷=1/1)，得到标题化合物(276mg)。
MS(API+):[M+H]+328.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30(3H,t,J=7.2Hz),2.12(3H,s),4.03(2H,q,J=7.2Hz),5.36(2H,s),6.80-6.95(2H,m),7.12(1H,d,J=5.3Hz),7.28-7.41(2H,m),7.93(1H,d,J=5.3Hz),9.71(1H,s)。
138e)1-乙基-7-(羟基甲基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202203
在0℃，向乙酸[1-乙基-3-(4-羟基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]甲酯(150mg)和EtOH(3mL)的搅拌混合物中加入1N NaOH(2mL)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，用饱和NH4Cl溶液处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物溶于DMA(4mL)中，在室温，加入KOtBu(52mg)。将该混合物搅拌2分钟，而后加入3-甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(97mg)。在150℃搅拌该混合物30分钟，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，AcOEt/MeOH=20/1)，用AcOEt/己烷结晶，得到标题化合物(46mg)。
MS(API+):[M+H]+417.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(3H,t,J=7.2Hz),3.78(3H,s),4.13(2H,q,J=7.2Hz),4.80(2H,d,J=5.5Hz),5.67(1H,t,J=5.5Hz),7.14-7.26(2H,m),7.59-7.68(2H,m),7.71-7.87(3H,m),7.97(1H,d,J=5.3Hz),8.17-8.28(1H,m)。
实施例139
1-乙基-3-[2-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
139a)1-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-胺
在室温，向5-硝基-1H-吲唑(500mg)的DMF(10mL)溶液中加入60%氢化钠(129mg)。搅拌该混合物30分钟，并加入5-溴-2-氯吡啶(649mg)。在230℃，使该混合物接触微波辐射1小时，用饱和氯化铵溶液处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。在硅胶上色谱分离残余物(用AcOEt/己烷洗脱)，得到1-(5-溴代吡定-2-基)-5-硝基-1H-吲唑和2-(5-溴代吡定-2-基)-5-硝基-2H-吲唑的混合物。
向1-(5-溴代吡定-2-基)-5-硝基-1H-吲唑和2-(5-溴代吡定-2-基)-5-硝基-2H-吲唑的混合物中依次加入甲基硼酸(141mg)、Pd(Ph3P)4(91mg)、DME(3mL)和Cs2CO3(766mg)水(1mL)溶液。在140℃，使该混合物接触微波辐射1小时，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩，得到1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-硝基-1H-吲唑和2-(5-甲基吡啶-2-基)-5-硝基-2H-吲唑的混合物。
将1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-硝基-1H-吲唑和2-(5-甲基吡啶-2-基)-5-硝基-2H-吲唑的混合物溶于EtOH(20mL)中，并加入10%Pd/C(250mg)。在氢气气氛中，在室温，搅拌该混合物12小时，过滤，真空浓缩。在硅胶上色谱分离残余物(用AcOEt/己烷洗脱)，得到标题化合物(61mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.36(3H,s),5.04(2H,s),6.58(1H,d,J=1.9Hz),6.86(1H,dd,J=9.1,1.9Hz),7.44(1H,d,J=9.1Hz),7.75-7.90(1H,m),7.95-8.06(1H,m),8.35(1H,d,J=2.3Hz),8.72(1H,d,J=0.8Hz)。
139b)3-[2-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202221
在氩气气氛中，将1-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-胺(60mg)、2-氯吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(67.3mg)、Pd2(dba)3(24.5mg)、xantphos(31.0mg)和叔丁醇钠(28.3mg)在2-丙醇(2mL)和甲苯(0.5mL)中的混合物在90℃搅拌24小时，用水处理，用EtOAc萃取。分离有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。在硅胶上色谱分离残余物(用AcOEt/己烷洗脱)，得到标题化合物，其为白色晶体(31mg)。
MS(API+):[M+H]+343.3。
139c)1-乙基-3-[2-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
Figure BDA00002850025202222
将3-[2-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(31mg)和碘乙烷(15.5mg)在DMF(2mL)中的混合物、在50℃搅拌3小时，用水处理，用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用AcOEt/己烷洗脱)。将产物用AcOEt/己烷结晶，得到标题化合物，其为白色晶体(5.4mg)。
MS(API+):[M+H]+371.0。
利用本身已知的方法，或与上述实施例相同的方法，或与其类似的方法，获得下列表1-12中所示的实施例化合物(包括上述实施例中所示的化合物)。
特别是，在表1-12中的“所参照的实施例的编号”栏所描述的实施例化合物是按照该参照的实施例中所描述的合成方法而制备的。
另外，在表1-12中，每个实施例的化合物是使用“原料”栏中所描述的化合物合成的。
[表1]
表2
Figure BDA00002850025202251
[表3]
Figure BDA00002850025202261
[表4]
Figure BDA00002850025202271
[表5]
Figure BDA00002850025202281
[表6]
[表7]
Figure BDA00002850025202301
[表8]
Figure BDA00002850025202311
[表9]
Figure BDA00002850025202321
[表10]
[表11]
[表12]
Figure BDA00002850025202351
参考例
具有PDE10A抑制活性的化合物的例子包括下列表13-39中参考例1-223所描述的化合物。参考例1-223的化合物可以按照本发明实施例所描述的合成方法或与其类似的方法制备。此外，参考例的化合物可以按照WO2008/004117、WO2010/0057121、WO2010/57126、WO2006/072828、WO2008/001182或WO2010/090737所描述化合物的合成方法或与其类似的方法制备。
参考例1-223的化合物作为PDE10A抑制剂或作为预防或治疗精神疾病(诸如精神分裂症等等)的有用，并且给药受试者、靶标疾病、给药途径、剂型等等与含有化合物(I)或其前药的药物所解释的那些相同。
[表13]
Figure BDA00002850025202371
[表14]
Figure BDA00002850025202381
[表15]
Figure BDA00002850025202391
[表16]
Figure BDA00002850025202401
[表17]
[表18]
Figure BDA00002850025202421
[表19]
Figure BDA00002850025202431
[表20]
Figure BDA00002850025202441
[表21]
Figure BDA00002850025202451
Figure BDA00002850025202461
[表22]
Figure BDA00002850025202462
Figure BDA00002850025202471
[表23]
Figure BDA00002850025202472
Figure BDA00002850025202481
[表24]
Figure BDA00002850025202482
Figure BDA00002850025202491
[表25]
Figure BDA00002850025202492
Figure BDA00002850025202501
[表26]
Figure BDA00002850025202502
Figure BDA00002850025202511
[表27]
Figure BDA00002850025202512
Figure BDA00002850025202521
[表28]
Figure BDA00002850025202531
[表29]
Figure BDA00002850025202532
[表30]
Figure BDA00002850025202551
[表31]
Figure BDA00002850025202552
Figure BDA00002850025202561
[表32]
Figure BDA00002850025202562
Figure BDA00002850025202571
[表33]
Figure BDA00002850025202572
Figure BDA00002850025202581
[表34]
[表35]
Figure BDA00002850025202592
Figure BDA00002850025202601
[表36]
Figure BDA00002850025202602
Figure BDA00002850025202611
[表37]
Figure BDA00002850025202612
Figure BDA00002850025202621
[表38]
Figure BDA00002850025202622
Figure BDA00002850025202631
[表39]
Figure BDA00002850025202632
试验实施例1
PDE酶抑制
由用全长基因转染的Sf9或COS-7细胞来制成了人PDE10A酶。从均化细胞颗粒中提取克隆酶。使用His-tag亲和柱，将从sf9细胞提取的酶部分地纯化。将酶在-70℃储存，直到使用为止。使用SPA(闪烁近似测定法)(GEHealthcare)测量PDE活性。为了评价抑制活性，在室温，在测定缓冲剂(50mMHEPES-NaOH，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA，0.1%BSA(pH7.4))中，将10μL的系列稀释的化合物用20μL PDE酶培养30分钟。在该测定中，在96孔半区板(Corning)中进行试验(一式两份)，DMSO的最后浓度是1%。为了起始该反应，加入10μL底物[3H]cGMP(25或50nM；包含在GE Healthcare的SPA试剂盒中或购买于PerkinElmer)，最终测定体积为40μL。在室温培养60分钟之后，加入含有硫酸锌的钇SPA珠子(20μL，6mg/ml)，以终止PDE反应。沉降60分钟之后，用闪烁计数器(PerkinElmer)对测定板进行计数，计算抑制率。基于含有DMSO的0%对照孔和没有酶的100%对照孔，计算抑制率。结果示于表40中。
[表40]
Figure BDA00002850025202641
Figure BDA00002850025202651
Figure BDA00002850025202661
试验实施例2
(1)动物
由CLEA Japan,Inc(日本)提供雄性ICR小鼠。到达动物饲养所之后，使动物适应1周以上。在控制温度和湿度的实验室中，将它们放置在12小时-12小时光照/黑暗循环中，并且不限制地提供食物和水。在该研究，动物的护理和使用以及使用的实验方案经武田药品工业株式会社（日本，大阪）的实验动物委员会（Experimental Animal Care and Use Committee)批准。
(2)给药
将化合物悬浮在0.5%(w/v)甲基纤维素/蒸馏水中，并口服给予该悬浮液。将MK-801马来酸氢盐((5R,10S)-(+)-5-甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5,10-亚胺马来酸盐，Sigma-Aldrich，St Louis，MO)溶于生理盐水中，并皮下给予(s.c.)。所有药物都是以20mL/kg体重的量给予小鼠。
(3)纹状体组织环状核苷酸的测量
给予化合物60分钟后，通过脑的集中微波辐射，将雄性ICR小鼠(28-42g)杀死。分离纹状体，在0.5N HCl中均化，而后离心。使用酶免疫分析试剂盒(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI)，测量上清液中的环状核苷酸的浓度。测定值以相对于媒介物处理样品的平均值的百分比来表示数值。所有数据表示为：平均值加上标准误差(n=8)。根据Bartlett's检验来判断数据的分散。通过Dunnett's t检验(对于均匀数据(homogenous data))或Steel's检验(对于非均匀数据)确定统计显著性，显著性定在#P<0.05。
(4)抑制MK-801引起的运动亢进
广泛使用的精神病的动物模型可以测定在啮齿类中测量精神兴奋剂(例如，苯丙胺、可卡因、脱氧麻黄碱、MK-801和苯西克定)引起的运动亢进(Schizophrenia Bulletin2010，vol.36：1066-1072；Psychopharmacology1999，vol.145：237-250)。在小鼠中，测试了化合物的拮抗MK-801引起的运动亢进的能力。使雄性ICR小鼠(28-42g)于带有红外传感器(Brain Science IdeaCo.,Ltd.Japan)的运动室内驯化60分钟以上。从各室中取出动物，用媒介物(溶媒，vehicle)或受试化合物(p.o.)处理，并立即放回室中。60分钟之后，再次从室中取出动物，用生理盐水或MK-801(0.3mg/kg，s.c.)处理，而后立即放回试验的室中。每1分钟记录活动的计数。测定了MK-801处理之后的120分钟期间的活动总数。数据表示为：平均值加上标准误差(n=8-9)。进行统计分析，Welch's t检验用于对照组和MK-801+媒介物处理组之间进行比较，显著性定在***P<0.001，Dunnett's检验用于与媒介物处理组进行比较，显著性定在#P<0.05。
在图(图1和图2)中的化合物与下列实施例的化合物对应。
化合物A：实施例118
化合物B：实施例119
化合物C：实施例120
化合物D：实施例122
化合物E：实施例133
化合物F：实施例135
化合物G：实施例138
制剂例1
(1)实施例1的化合物：10.0g
(2)乳糖：70.0g
(3)玉米淀粉：50.0g
(4)可溶性淀粉：7.0g
(5)硬脂酸镁：3.0g
将10.0g实施例1的化合物和3.0g硬脂酸镁在70mL可溶性淀粉(7.0g可溶性淀粉)的水溶液中制粒之后，而后干燥，将得到的混合物与70.0g乳糖和50.0g玉米淀粉混合(乳糖、玉米淀粉、可溶性淀粉和硬脂酸镁都是按照日本药典第14版的产品)。压制该混合物，获得片剂。

Claims (23)

1.式(I)表示的化合物或其盐
其中
环A表示任选取代的6元环，
Z1至Z4中的任何一或两个表示-N=，其它的表示-CH=；
Y表示氧原子、硫原子、任选取代的亚甲基或-NRc-；
Rc表示氢原子或取代基；和
R表示
(1)下式表示的基团：
其中
R1表示苯基或5至10元杂环基团，每个是任选取代的基团；
L表示硫原子、氧原子、任选取代的亚甲基、-CO-、-NRa-、-CH2O-、-OCH2-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-NRaCONRb-、-NRaCOCH2-、-CH2CONRa-、-NRaCO-、-CONRa-、或
Ra和Rb相同或不同，并且各自表示氢原子或任选取代的C1-6烷基，或
L和R1结合，任选形成任选取代的二或三环稠合的杂环基团；和
环B1表示苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，每个是任选取代的环；或
(2)下式表示的基团：
Figure FDA00002850025100023
其中
R2表示苯基或5至10元杂环基团，每个是任选取代的基团；
环B2表示苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，每个是任选取代的环；和
环D表示任选进一步取代的5或6元环；
条件是
3,3'-苯-1,4-二基二(1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮)，
1-环己基-3-(4-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，
3,3'-苯-1,4-二基二(1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮)，和
3-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮除外。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中Z1至Z4中的任何一个是-N=，其它的是-CH=。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构
是下式表示的基团：
Figure FDA00002850025100022
其中
Y1表示任选取代的亚甲基或-NRc-，
Rc表示氢原子或取代基，和
环A1表示任选取代的吡啶环，或
下式表示的基团：
Figure FDA00002850025100031
其中
Y2表示-NRd-，
Rd表示取代基，和
环A2表示任选取代的吡啶环。
4.权利要求1的化合物或其盐，其中L是氧原子或-NRa-，其中Ra表示氢原子或任选取代的C1-6烷基，或
L和R1结合，任选形成任选取代的二或三环稠合的杂环基团。
5.权利要求3的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构
是下式表示的基团：
Figure FDA00002850025100033
其中每个符号如权利要求3所定义。
6.权利要求3的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构
Figure FDA00002850025100034
是下式表示的基团：
Figure FDA00002850025100043
其中
R3'''表示氢原子、卤素原子、任选取代的C1-4烷基，或任选取代的C1-4烷氧基，和
Y1如权利要求3所定义。
7.权利要求3的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构
Figure FDA00002850025100041
是下式表示的基团：
Figure FDA00002850025100042
其中
R3a和R3b相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C1-4烷氧基，和
R4表示任选取代的C1-4烷基，
条件是，当R3a和R3b中的一个是氢原子时，另一个不是氢原子。
8.权利要求1的化合物或其盐，其中环B1是任选取代的苯环。
9.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是可以被取代的5至10元杂环基团。
10.权利要求9的化合物或其盐，其中可以被取代的5至10元杂环基团是下式所表示的基团：
其中Rx表示氢原子或任选取代的C1-6烷基。
11..1-乙基-6-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐。
12.1-乙基-6-甲氧基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐。
13.1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐。
14.6-甲基-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐。
15.1-乙基-6-氟-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐。
16.1,7-二甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐。
17.1-乙基-7-(羟基甲基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，或其盐。
18.包含权利要求1的化合物或其盐的药物。
19.权利要求18的药物，其是磷酸二酯酶10A抑制剂。
20.权利要求18的药物，其是预防或治疗精神分裂症的药物。
21.预防或治疗哺乳动物的精神分裂症的方法，该方法包括：给予该哺乳动物有效量的式(I)所表示的化合物或其盐：
Figure FDA00002850025100052
其中
环A表示任选取代的6元环，
Z1至Z4中的任何一或两个表示-N=，其它的表示-CH=；
Y表示氧原子、硫原子、任选取代的亚甲基或-NRc-；
Rc表示氢原子或取代基；和
R表示
(1)下式表示的基团：
Figure FDA00002850025100061
其中
R1表示苯基或5至10元杂环基团，每个是任选取代的基团；
L表示硫原子、氧原子、任选取代的亚甲基、-CO-、-NRa-、-CH2O-、-OCH2-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-NRaCONRb-、-NRaCOCH2-、-CH2CONRa-、-NRaCO-、-CONRa-、
Figure FDA00002850025100062
或
Figure FDA00002850025100063
Ra和Rb相同或不同，并且各自表示氢原子或任选取代的C1-6烷基，或
L和R1结合，任选形成任选取代的二或三环稠合的杂环基团；和
环B1表示苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，每个是任选取代的环；或
(2)下式表示的基团：
Figure FDA00002850025100064
其中
R2表示苯基或5至10元杂环基团，每个是任选取代的基团；
环B2表示苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，每个是任选取代的环；和
环D表示任选进一步取代的5或6元环。
22.式(I)表示的化合物或其盐在制备用于预防或治疗精神分裂症的药物中的用途：
Figure FDA00002850025100075
其中
环A表示任选取代的6元环，
Z1至Z4中的任何一或两个表示-N=，其它的表示-CH=；
Y表示氧原子、硫原子、任选取代的亚甲基或-NRc-；
Rc表示氢原子或取代基；和
R表示
(1)下式表示的基团：
Figure FDA00002850025100071
其中
R1表示苯基或5至10元杂环基团，每个是任选取代的基团；
L表示硫原子、氧原子、任选取代的亚甲基、-CO-、-NRa-、-CH2O-、-OCH2-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-NRaCONRb-、-NRaCOCH2-、-CH2CONRa-、-NRaCO-、-CONRa-、
Figure FDA00002850025100072
或
Figure FDA00002850025100073
Ra和Rb相同或不同，并且各自表示氢原子或任选取代的C1-6烷基，或
L和R1结合，任选形成任选取代的二或三环稠合的杂环基团；和
环B1表示苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，每个是任选取代的环；或
(2)下式表示的基团：
Figure FDA00002850025100074
其中
R2表示苯基或5至10元杂环基团，每个是任选取代的基团；
环B2表示苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，每个是任选取代的环；和
环D表示任选进一步取代的5或6元环。
23.用于预防或治疗精神分裂症的式(I)表示的化合物或其盐，
Figure FDA00002850025100081
其中
环A表示任选取代的6元环，
Z1至Z4中的任何一或两个表示-N=，其它的表示-CH=；
Y表示氧原子、硫原子、任选取代的亚甲基或-NRc-；
Rc表示氢原子或取代基；和
R表示
(1)下式表示的基团：
Figure FDA00002850025100082
其中
R1表示苯基或5至10元杂环基团，每个是任选取代的基团；
L表示硫原子、氧原子、任选取代的亚甲基、-CO-、-NRa-、-CH2O-、-OCH2-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-NRaCONRb-、-NRaCOCH2-、-CH2CONRa-、-NRaCO-、-CONRa-、
Figure FDA00002850025100083
或
Ra和Rb相同或不同，并且各自表示氢原子或任选取代的C1-6烷基，或
L和R1结合，任选形成任选取代的二或三环稠合的杂环基团；和
环B1表示苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，每个是任选取代的环；或
(2)下式表示的基团：
其中
R2表示苯基或5至10元杂环基团，每个是任选取代的基团；
环B2表示苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，每个是任选取代的环；和
环D表示任选进一步取代的5或6元环。
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