CN103889974A - 放射性标记的化合物和它们在哺乳动物中作为磷酸二酯酶(pde10a)的定量成像的放射示踪剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了放射性标记的化合物，其在哺乳动物中用作PDE10A的定量成像的放射示踪剂。本发明的化合物由式(I)代表，其中每个符号如说明书所定义。
Description
技术领域
本发明大体地涉及新的放射性标记的化合物和它们在哺乳动物中作为磷酸二酯酶10A(PDE10A)的定量成像的放射示踪剂的用途。
发明背景
非侵害性的核成像技术可用于获得各种活体(包括实验动物、正常人和病人)的生理学和生物化学的基本信息和诊断信息。这些技术依赖于采用先进技术的成像仪器，这种仪器能够检测由给予这种活体的放射示踪剂所发出的辐射。可重建所获得的信息以提供显示放射示踪剂分布随时间变化的平面和断层图象。使用适当设计的放射示踪剂，可产生包括有关结构、功能的信息，最重要的是患者的生理机能和生物化学信息的图像。许多这种信息不能用其它方式获得。对这些研究中使用的放射示踪剂进行设计，使它们具有体内限定的行为，用于测定关于患者的生理学或生物化学的特定信息，或各种疾病或药物对患者的生理学或生物化学的影响。目前，放射示踪剂可用于获得与下列有关的有用信息：例如，心脏功能、心肌血流、肺灌注、肝功能、脑血流、肿瘤成像、局部脑葡萄糖代谢和氧代谢。
可用正电子或γ发射放射性核素来标记化合物。对于成像，最常使用的正电子发射(PET)放射性核素是11C、18F、15O和13N，它们均为加速器产生的，并且分别具有20、110、2和10分钟的半衰期。由于这些放射性核素的半衰期如此短，以至于只有在其产生部位或非常接近其产生部位具有加速器的机构使用它们才是可行的，由此限制了它们的使用。可提供一些γ发射放射示踪剂，它们可以基本上在美国的任何医院和全世界的大部分医院使用。最普遍使用的是99mTC、201Tl和123I。
在最近二十年，核医学研究的最活跃的领域之一是受体成像放射示踪剂的发展。这些示踪剂与选择性的受体和神经受体高亲和性和特异性地结合。成功的实例包括下列受体或转运体系统成像的放射示踪剂：雌激素、毒蕈碱、5-羟色胺、多巴胺、阿片剂、神经肽-Y、大麻素-1和神经激肽-1。
精神分裂症是破坏性的神经精神病学的综合症，其典型地在青少年晚期或成年早期出现。阳性或精神病症状，包括妄想和幻觉，是该病症的最明显的表现。这些表现不定期地出现，并且通常在成年早期引发首次住院治疗。该病症的慢性方面包括阴性症状，例如，社交回避、情感障碍和快感缺乏以及普遍性的认知缺陷。后者与不良的功能恢复和长期预后密切相关(Green等人，Schizophr.Res.(2004)72:41-51;Harvey等人，J.Clin.Psychiatry(2004)65:361-372)。虽然多巴胺D2受体拮抗剂对阳性症状有效，但这些药物对精神分裂症的阴性症状和认知症状无效，这表明，除过度的皮质下多巴胺能活性外，其它系统(例如，NMDA受体机能减退和γ-氨基丁酸能的机能减退)也可与精神分裂症的病理生理相关(Ross等人，Neuron(2006)52:139-153)。已知的是，由于D2拮抗剂(典型的抗精神病药)在脑中的过度的D2受体拮抗作用，其导致锥体外系副作用(EPS)和高催乳素血症(Michael等人，Expert Opin.Pharmacother.(2006)7:1005-1016)。虽然非典型的抗精神病药，例如奥氮平和利培酮，与典型的抗精神病药相比，EPS的发生率更低，但由于它们与多种神经递质受体相互作用，这些药物还是具有高催乳素血症的问题以及严重的代谢副作用，包括高血糖症、体重增加、糖尿病和脂质特性异常(Michael等人，Expert Opin.Pharmacother(2006)7:1005-1016)。由此，不仅针对阳性症状有效而且针对阴性症状和认知症状有效、以及安全性更好的新的药物，具有相当大的治疗价值。
最近已经假定，抑制环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)能够为治疗精神分裂症提供新的治疗途径(Frank等人，Nat.Rev.Drug Disc.(2000)5:660-670;Frank等人，Curr.Opin.Investig.Drugs(2000)8:54-59)。酶的PDE超家族是由21个基因编码的，并且根据结构和功能性，再分成11个不同的家族(Andrew等人，Pharmacol.Rev.(2006)58:488-520)。这些酶使普遍存在的胞内第二信使环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)代谢失活；PDE选择性地催化3'-酯键的水解，形成非活性的5'-单磷酸。基于底物特异性，PDE家族可进一步分为三组：i)cAMP-PDE(PDE4、PDE7、PDE8)，ii)cGMP-PDE(PDE5、PDE6和PDE9)，和iii)双底物PDE(PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11)。
在已知的PDE家族内，PDE10具有最限制性的分布；PDE10mRNA只在脑和睾丸中高度表达(Fujimoto等人，J.Biol.Chem.(1999)274:18438-18445;Loughney等人，Gene(1999)234:109-117;Soderling等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1999)96:7071-7076)。PDE10蛋白也在许多哺乳动物的脑中高度表达，同时限制性分布在脑边缘(Thomas等人，Brain Research(2003)985:113-126)。在哺乳动物脑中，PDE10的mRNA和蛋白高度富集在纹状体的中等棘神经元(MSN)中(Thomas等人，Brain Research(2003)985:113-126;Xie等人，Neuroscience(2006)139:597-607;Timothy等人，J.Histochem.Cyto.(2006)54:1205-1213)，其中它通过影响cAMP和cGMP信号转导级联来调控纹状体的输出(Judith等人，Neuropharmacology(2006)51:374-385;Judith等人，Neuropharmacology(2006)51:386-396)。MSN主要分成两个途径：表达D1多巴胺受体的直接(纹黑突)途径和表达D2多巴胺受体的间接(纹状体苍白球(striatopallidal))途径(Graybiel等人，Trends Neurosci.(1990)13:244-254;Graybiel等人，Curr.Biol.(2000)10:509-511)。这些途径对纹状体的输出具有相反作用。由于PDE10在两种途径中都被表达，所以，抑制PDE10和提高纹状体的环核苷酸水平潜在地具有D2拮抗作用(其是精神病的标准疗法)，和D1激动作用(其可使锥体外系的副作用倾向减至最少)。在脑中的这种独特的分布和功能表明，PDE10代表神经和精神病症(尤其是精神病，例如，精神分裂症)治疗的重要的新靶点。
PET(正电子发射断层扫描术)放射示踪剂和成象技术可为PDE10A抑制剂的临床评价和剂量选择提供有效的方法。由此，本发明涉及放射性标记的PDE10A抑制剂，其可用于体外和体内探察和诊断成像应用，还可用于使用放射性标记的和未标记的PDE10A抑制剂的竞争研究。
发明概述
本发明解决的问题
本发明目的是：提供新的放射性标记的化合物，其在哺乳动物中用作PDE10A定量成像的放射示踪剂。
解决问题的方法
为了尝试解决上述问题，本发明人进行了深入的研究，并且发现，下述式(I)和式(I')所代表的化合物在哺乳动物中用作PDE10A的定量成像的放射示踪剂。基于这些发现，本发明人经过进一步研究，完成了本发明。
相应地，本发明涉及
[1]式(I)代表的化合物或其盐(在下文，有时缩写为化合物(I))：
其中：
环A选自
(1)苯，
(2)吡唑，
(3)噻唑，
(4)哌啶，和
(5)四氢吡啶，
其中所述环A可任选被1至4个选自下列的取代基取代：卤素、任选被取代的C1-4烷基、任选被取代的C1-4烷氧基、任选被取代的C7-14芳烷基、任选被取代的C2-4烯基、任选被取代的C2-4炔基和可任选被取代的环状基团(条件是：可任选被取代的式
所代表的环状基团(其中p是1至4)除外)，
R1是任选被取代的C1-4烷氧基，其中所述任选被取代的C1-4烷氧基是放射性标记的，
R2和R3各自是取代基，
m是0至2，
n是0至5；
条件是以下化合物除外：
1-(2-氟苯基)-5-[11C]甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮，
1-[4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氟苯基]-5-11C-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮，和
1-(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-11C-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-哒嗪-4(1H)-酮。
[2]按照[1]的化合物或其盐，其中式(I)所代表的化合物是式(I')所代表的化合物：
其中：
环A'选自
(1)苯，
(2)哌啶，和
(3)四氢吡啶，
其中所述环A'可任选被1至4个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，
环B是任选被取代的环状基团(条件是，可任选被取代的式
所代表的基团(其中p是1至4)除外)(在下文中，有时缩写为化合物(I'))。
[3]按照[2]的化合物或其盐，其中环B选自
(1)任选被取代的C3-12环烷基，
(2)任选被取代的二氢吡喃基，
(3)任选被取代的四氢吡喃基，
(4)任选被取代的氮杂环丁烷基，
(5)任选被取代的吡咯烷基，
(6)任选被取代的哌啶基，
(7)任选被取代的咪唑基，
(8)任选被取代的异噁唑基，
(9)任选被取代的吡唑基，
(10)任选被取代的二氢吡唑基，
(11)任选被取代的吡啶基，
(12)任选被取代的吡咯基，
(13)任选被取代的二氢吡咯基，
(14)任选被取代的苯基，
(15)任选被取代的吗啉基，
(16)任选被取代的噻唑基，
(17)任选被取代的噁唑烷基，
(18)任选被取代的咪唑烷基，
(19)任选被取代的氧杂氮杂双环辛基，和
(20)任选被取代的氧杂氮杂环庚烷基。
[4]按照[1]的化合物或其盐，其中R1是用11C或18F放射性标记的任选被取代的C1-4烷氧基。
[5]按照[1]的化合物或其盐，其中R1是任选被取代的11CH3O-，任选被取代的18FCH2O-，任选被取代的18FCD2O-，任选被取代的18FCH2CH2O-或任选被取代的18FCD2CD2O-。
[6]按照[1]的化合物或其盐，其中R1是任选被取代的11CH3O-、18FCD2O-或18FCD2CD2O-。
[7]按照[1]的化合物或其盐，其中m和n都是0。
[8]按照[2]的化合物或其盐，其中环A'是可任选被一个卤素原子取代的苯。
[9]按照[2]的化合物或其盐，其中环B选自
(1)任选被取代的四氢吡喃基，和
(2)任选被取代的氮杂环丁烷基。
[10]1-[2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-11C-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮或其盐。
[11]1-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氟苯基]-5-11C-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮或其盐。
[12]5-([18F]氟-甲氧基-d2)-1-(2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮或其盐。
[13]5-(2-[18F]氟-乙氧基-d4)-1-(2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮或其盐。
[14]哺乳动物中PDE10A的定量成像方法，该方法包括：向需要这种成像的人给予有效量的[1]的化合物或其盐，并使用正电子发射断层扫描术获得用于定量哺乳动物的PDE10A的图像。
[15]哺乳动物脑部PDE10A的定量成像方法，该方法包括：向需要这种成像的人给予有效量的[1]的化合物或其盐，并使用正电子发射断层扫描术获得用于定量哺乳动物的PDE10A的图像。
[16]与哺乳动物中PDE10功能障碍相关的神经或精神病症的诊断成像方法，该方法包括：向需要这种诊断成像的人给予有效量的[1]的化合物或其盐，并使用正电子发射断层扫描术获得用于定量哺乳动物脑中PDE10A的图像。
[17]与哺乳动物中纹状体机能减退或基底神经节功能障碍相关的神经或精神病症的诊断显像方法，该方法包括：向需要这种诊断成像的人给予有效量的[1]的化合物或其盐，并使用正电子发射断层扫描术获得用于定量哺乳动物脑中PDE10A的图像。
[18]定量哺乳动物组织中PDE10A的方法，该方法包括：使需要定量的这种哺乳动物组织与有效量的[1]的化合物或其盐接触，并使用正电子发射断层扫描术检测或定量PDE10A。
[19]无菌组合物，其包含溶于盐水中的[1]的化合物或其盐。
[20][1]的化合物或其盐在体外或体内使组织、细胞或宿主成像的用途。
[21]组织、细胞或宿主的成像方法，该方法包括：使[1]的化合物或其盐与组织、细胞或宿主接触，或向组织、细胞或宿主给予[1]的化合物或其盐，并且用PET成像系统使组织、细胞或宿主成像。
[22][1]的化合物或其盐，其用于PDE10A的定量成像。
发明效果
按照本发明，可提供在哺乳动物中用作PDE10A定量成像的放射性示踪剂的新的放射性标记的化合物。
发明详述
下面详细说明本发明。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“卤素”的实例包括氟、氯、溴和碘。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，短语“可被卤代”或术语“卤代”是指一个或多个(例如，1至3个)卤素原子可作为取代基存在。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“烷基(基团)”的实例包括C1-10烷基(基团)，优选C1-6烷基(基团)。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C1-10烷基(基团)”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基。在本说明书中，“C1-6烷基(基团)”是上述“C1-10烷基(基团)”中具有1至6个碳数的烷基，“C1-4烷基(基团)”是上述“C1-10烷基(基团)”中具有1至4个碳数的烷基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，术语"可被卤代的C1-10烷基(基团)”是指可被卤素取代的C1-10烷基(基团)，其实例包括三氟甲基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“烯基(基团)”的实例包括C2-6烯基(基团)。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C2-6烯基(基团)”的实例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、2-丙烯-1-基、异丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基和5-己烯-1-基。在本说明书中，“C2-4烯基(基团)”是上述“C2-6烯基(基团)”中具有2至4个碳数的烯基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“炔基(基团)”的实例包括C2-6炔基(基团)。
“C2-6炔基(基团)”的实例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、4-戊炔-1-基和5-己炔-1-基。在本说明书中，“C2-4炔基(基团)”是上述“C2-6炔基(基团)”中具有2至4个碳数的炔基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C3-7环烷基-C2-6炔基(基团)”的实例包括环丙基乙基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C3-12环烷基(基团)”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在本说明书中，“C3-7环烷基(基团)”是上述“C3-12环烷基(基团)”中具有3至7个碳数的环烷基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C6-14芳基(基团)”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基和2-蒽基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C7-16芳烷基(基团)”的实例包括苄基、苯乙基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2,2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、2-联苯基甲基、3-联苯基甲基和4-联苯基甲基。在本说明书中，“C7-14芳烷基(基团)”是上述“C7-16芳烷基(基团)”中具有7至14个碳数的芳烷基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C6-14芳基-C2-6烯基(基团)”的实例包括苯乙烯基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“环状基团”包括“C3-12环烷基(基团)”(优选，C3-7环烷基)、“C6-14芳基(基团)”和“杂环基团”。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“杂环基团”(和取代基中的杂环部分)是是非芳族杂环基团，或杂芳基(即，芳族杂环基团)，其实例包括具有1至5个选自氮、硫和氧的杂原子的3至14元杂环基团。该“杂环基团”可以是单环、双环或三环基团。
“3至14元杂环基团”的实例包括具有1至5个选自氮、硫和氧的杂原子的3至14元芳族杂环基团，例如，吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、三唑基(例如，1,2,3-三唑-4-基,1,2,4-三唑-3-基)、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基)、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基)、四唑基、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基(例如，1-异吲哚基、2-异吲哚基、3-异吲哚基、4-异吲哚基、5-异吲哚基、6-异吲哚基、7-异吲哚基)、吲哚基(例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、苯并[b]呋喃基(例如，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并[c]呋喃基(例如、1-苯并[c]呋喃基、4-苯并[c]呋喃基、5-苯并[c]呋喃基)、苯并[b]噻吩基(例如，2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并[c]噻吩基(例如，1-苯并[c]噻吩基、4-苯并[c]噻吩基、5-苯并[c]噻吩基)、吲唑基(例如，1-吲唑基、2-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(例如，1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、1,2-苯并异噁唑基(例如，1,2-苯并异噁唑-3-基、1,2-苯并异噁唑-4-基、1,2-苯并异噁唑-5-基、1,2-苯并异噁唑-6-基、1,2-苯并异噁唑-7-基)、苯并噁唑基(例如，2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基、7-苯并噁唑基)、1,2-苯并异噻唑基(例如，1,2-苯并异噻唑-3-基、1,2-苯并异噻唑-4-基、1,2-苯并异噻唑-5-基、1,2-苯并异噻唑-6-基、1,2-苯并异噻唑-7-基)、苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基)、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基)、噌啉基(例如，3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、酞嗪基(例如，1-酞嗪基、4-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基、7-酞嗪基、8-酞嗪基)、喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基、3-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、7-喹喔啉基、8-喹喔啉基)、吡唑并[1,5-a]吡啶基(例如，吡唑并[1,5-1]吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)；和具有1至5个选自氮、硫和氧的杂原子的饱和或不饱和的3至14元非芳族杂环基团，例如，四氢呋喃基、噁唑烷基、咪唑啉基(例如，1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、氮丙啶基(例如，1-氮丙啶基、2-氮丙啶基)、氮杂环丁烷基(例如，1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基)、吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、哌啶基(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基)、氮杂环庚烷基(例如，1-氮杂环庚烷基、2-氮杂环庚烷基、3-氮杂环庚烷基、4-氮杂环庚烷基)、氮杂环辛烷基(例如，1-氮杂环辛烷基、2-氮杂环辛烷基、3-氮杂环辛烷基、4-氮杂环辛烷基)、哌嗪基(例如，1,4-哌嗪-1-基、1,4-哌嗪-2-基)、二氮杂
基(例如，1,4-二氮杂
-1-基、1,4-二氮杂
-2-基、1,4-二氮杂
-5-基、1,4-二氮杂
-6-基)、二氮杂环辛烷基(例如，1,4-二氮杂环辛烷-1-基、1,4-二氮杂环辛烷-2-基、1,4-二氮杂环辛烷-5-基、1,4-二氮杂环辛烷-6-基、1,5-二氮杂环辛烷-1-基、1,5-二氮杂环辛烷-2-基、1,5-二氮杂环辛烷-3-基)、四氢吡喃基(例如，四氢吡喃-4-基)、吗啉基(例如、4-吗啉基)、硫代吗啉基(例如，4-硫代吗啉基)、2-噁唑烷基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、氧杂氮杂双环辛基和氧杂氮杂环庚烷基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“5至10元杂环基团”的实例包括上述“3至14元杂环基团”中具有5至10个成员的那些杂环基团。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“芳族杂环基团”(和取代基中的芳族杂环部分)的实例包括如上面所述“杂环基团”所例示的“具有1至5个选自氮、硫和氧的杂原子的3至14元芳族杂环基团”。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“非芳族杂环基团”(和取代基中的芳族杂环部分)的实例包括上面所述“杂环基团”所例示的“具有1至5个选自氮、硫和氧的杂原子的饱和或不饱和3至14元非芳族杂环基团”。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“饱和杂环基团”(和取代基中的饱和杂环部分)的实例包括所述“非芳族杂环基团”中的那些饱和杂环基团。其具体实例包括：四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“5至6元饱和杂环基团”(和取代基中的饱和杂环部分)的实例包括所述“饱和杂环基团”中具有5至6个成员的那些杂环基团。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“烷氧基(基团)”的实例包括C1-10烷氧基(基团)。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C1-10烷氧基(基团)”的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。在本说明书中，“C1-4烷氧基(基团)”是上述“C1-10烷氧基(基团)”中具有1至4个碳数的烷氧基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C3-7环烷基氧基(基团)”的实例包括：环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C6-14芳基氧基(基团)”的实例包括苯基氧基、1-萘基氧基和2-萘基氧基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C7-16芳烷基氧基(基团)”的实例包括苄基氧基和苯乙基氧基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“烷基-羰基氧基(基团)”的实例包括C1-10烷基-羰基氧基(基团)。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C1-10烷基-羰基氧基(基团)”的实例包括乙酰氧基和丙酰氧基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“烷氧基-羰基氧基(基团)”的实例包括C1-10烷氧基-羰基氧基(基团)。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C1-10烷氧基-羰基氧基(基团)”的实例包括甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基和丁氧基羰基氧基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“单烷基-氨基甲酰基氧基(基团)”的实例包括单C1-10烷基-氨基甲酰基氧基(基团)。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“单C1-10烷基-氨基甲酰基氧基(基团)”的实例包括甲基氨基甲酰基氧基和乙基氨基甲酰基氧基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“二-烷基-氨基甲酰基氧基(基团)”的实例包括二-C1-10烷基-氨基甲酰基氧基(基团)。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“二-C1-10烷基-氨基甲酰基氧基(基团)”的实例包括二甲基氨基甲酰基氧基和二乙基氨基甲酰基氧基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C6-14芳基-羰基氧基(基团)”的实例包括苯甲酰基氧基和萘基羰基氧基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基氧基(基团)”的实例包括苯基氨基甲酰基氧基和萘基氨基甲酰基氧基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“杂环-氧基(基团)”的杂环部分的实例包括与所述“杂环基团”相似的那些基团。具体地说，“杂环-氧基(基团)”的实例包括具有1至5个选自氮、硫和氧的杂原子的5至14元杂环-氧基(基团)。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“杂环-氧基(基团)”的芳族杂环部分的实例包括与作为所述“杂环基团”的实例的“芳族杂环基团”相似的那些基团。具体地说，“芳族杂环-氧基(基团)”的实例包括具有1至5个选自氮、硫和氧的杂原子的3至14元芳族杂环-氧基(基团)。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C1-10烷基磺酰基氧基(基团)”的实例包括甲基磺酰基氧基和乙基磺酰基氧基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“卤代C1-10烷基磺酰氧基(基团)”的实例包括卤代甲基磺酰基氧基和卤代乙基磺酰基氧基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“烷基硫烷基(基团)”的实例包括C1-10烷基硫烷基(基团)。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C1-10烷基硫烷基(基团)”的实例包括：甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基硫烷基、异丙基硫烷基、丁基硫烷基、仲丁基硫烷基和叔丁基硫烷基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C3-7环烷基硫烷基(基团)”的实例包括：环丙基硫烷基、环丁基硫烷基、环戊基硫烷基和环己基硫烷基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C6-14芳基硫烷基(基团)”的实例包括苯基硫烷基、1-萘基硫烷基和2-萘基硫烷基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C7-16芳烷基硫烷基(基团)”的实例包括苄基硫烷基和苯乙基硫烷基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“杂环-硫烷基(基团)”的杂环部分的实例包括与所述“杂环基团”相似的那些基团。具体地说，“杂环-硫烷基(基团)”的实例包括具有1至5个选自氮、硫和氧的杂原子的5至14元杂环-硫烷基(基团)。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“烷基-羰基(基团)”的实例包括C1-10烷基-羰基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C1-10烷基-羰基(基团)”的实例包括乙酰基、丙酰基和特戊酰基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C3-7环烷基-羰基(基团)”的实例包括环丙基羰基、环戊基羰基和环己基羰基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C6-14芳基-羰基(基团)”的实例包括苯甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基(基团)”的实例包括苯基乙酰基和3-苯基丙酰基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“杂环-羰基(基团)”的杂环部分的实例包括与所述“杂环基团”相似的那些基团。具体地说，其实例包括具有1至5个选自氮、硫和氧的杂原子的3至14元杂环-羰基(基团)。进一步的，其具体实例包括：吡啶甲酰基、烟酰基、异烟酰基、2-噻吩甲酰基、3-噻吩甲酰基、2-糠酰基、3-糠酰基、1-吗啉基羰基、4-硫代吗啉基羰基、氮丙啶-1-基羰基、氮丙啶-2-基羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基、氮杂环丁烷-2-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、吡咯烷-2-基羰基、吡咯烷-3-基羰基、哌啶-1-基羰基、哌啶-2-基羰基、哌啶-3-基羰基、氮杂环庚烷-1-基羰基、氮杂环庚烷-2-基羰基、氮杂环庚烷-3-基羰基、氮杂环庚烷-4-基羰基、氮杂环辛烷-1-基羰基、氮杂环辛烷-2-基羰基、氮杂环辛烷-3-基羰基、氮杂环辛烷-4-基羰基、1,4-哌嗪-1-基羰基、1,4-哌嗪-2-基羰基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基羰基、1,4-二氮杂环庚烷-2-基羰基、1,4-二氮杂环庚烷-5-基羰基、1,4-二氮杂环庚烷-6-基羰基、1,4-二氮杂环辛烷-1-基羰基、1,4-二氮杂环辛烷-2-基羰基、1,4-二氮杂环辛烷-5-基羰基、1,4-二氮杂环辛烷-6-基羰基、1,5-二氮杂环辛烷-1-基羰基、1,5-二氮杂环辛烷-2-基羰基和1,5-二氮杂环辛烷-3-基羰基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“可被酯化的羧基(基团)”的实例包括：可被取代的羧基、烷氧基-羰基，可被取代的C6-14芳基氧基-羰基，可被取代的C7-16芳烷基氧基-羰基，可被取代的硅烷基氧基-羰基(例如，TMS-O-CO-、TES-O-CO-、TBS-O-CO-、TIPS-O-CO-、TBDPS-O-CO-，等等)。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“烷氧基-羰基(基团)”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C6-14芳基氧基-羰基(基团)”的实例包括苯氧基羰基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基(基团)”的实例包括苄基氧基羰基和苯乙基氧基羰基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“烷基磺酰基(基团)”的实例包括C1-10烷基磺酰基(基团)。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C1-10烷基磺酰基(基团)”的实例包括甲基磺酰基和乙基磺酰基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C3-7环烷基磺酰基(基团)”的实例包括：环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基和环己基磺酰基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基(基团)”的实例包括苯基磺酰基、1-萘基磺酰基和2-萘基磺酰基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“杂环-磺酰基(基团)”的杂环部分的实例包括与所述“杂环基团”相似的那些基团。具体地说，“杂环-磺酰基(基团)”的实例包括具有1至5个选自氮、硫和氧的杂原子的5至14元杂环-磺酰基(基团)。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“饱和杂环-磺酰基(基团)”的饱和杂环部分的实例包括与所述“杂环基团”相似的那些基团。具体地说，“杂环-磺酰基(基团)”的实例包括具有1至5个选自氮、硫和氧的杂原子的5至14元杂环-磺酰基(基团)。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“烷基亚磺酰基(基团)”的实例包括C1-10烷基亚磺酰基(基团)。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C1-10烷基亚磺酰基(基团)”的实例包括甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C3-7环烷基亚磺酰基(基团)”的实例包括：环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基和环己基亚磺酰基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C6-14芳基亚磺酰基(基团)”的实例包括苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基和2-萘基亚磺酰基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“杂环-亚磺酰基(基团)”的杂环部分的实例包括与所述“杂环基团”相似的那些基团。具体地说，“杂环-亚磺酰基(基团)”的实例包括具有1至5个选自氮、硫和氧的杂原子的5至14元杂环-亚磺酰基(基团)。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“烷基-氨基甲酰基(基团)”的实例包括C1-10烷基-氨基甲酰基(基团)。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C1-10烷基-氨基甲酰基(基团)”的实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基和丙基氨基甲酰基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“单或二-烷基氨基(基团)”的实例包括单或二-C1-10烷基氨基(基团)。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“单或二-C1-10烷基氨基(基团)”的实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“烷基-羰基氨基(基团)”的实例包括C1-10烷基-羰基氨基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C1-10烷基-羰基氨基(基团)”的实例包括乙酰基氨基、丙酰基氨基和特戊酰基氨基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“杂环-氨基(基团)”的杂环部分的实例包括与所述“杂环基团”相似的那些基团。“杂环-氨基(基团)”的实例包括2-吡啶基-氨基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“杂环-羰基氨基(基团)”的“杂环-羰基”的实例包括与所述“杂环-羰基”相似的那些基团。“杂环-羰基氨基(基团)”的实例包括吡啶基-羰基氨基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“杂环-氧基羰基氨基(基团)”的“杂环(基团)”的实例包括与所述“杂环基团”相似的那些基团。“杂环-氧基羰基氨基(基团)”的实例包括2-吡啶基-氧基羰基氨基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“杂环-磺酰基氨基(基团)”的“杂环(基团)”的实例包括与所述“杂环基团”相似的那些基团。“杂环-磺酰基氨基(基团)”的实例包括2-吡啶基-磺酰基氨基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“烷氧基-羰基氨基(基团)”的实例包括C1-10烷氧基-羰基氨基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C1-10烷氧基-羰基氨基(基团)”的实例包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基和丁氧基羰基氨基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“烷基-磺酰基氨基(基团)”的实例包括C1-10烷基-磺酰基氨基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C1-10烷基-磺酰基氨基(基团)”的实例包括甲基磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“单或二-C3-7环烷基氨基(基团)”的实例包括环丙基氨基、环戊基氨基和环己基羰基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C3-7环烷基-羰基氨基(基团)”的实例包括环丙基羰基氨基、环戊基羰基氨基和环己基羰基氨基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C3-7环烷基氧基-羰基氨基(基团)”的实例包括环丙氧基羰基氨基、环戊基氧基羰基氨基和环己基氧基羰基氨基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C3-7环烷基-磺酰基氨基(基团)”的实例包括环丙基磺酰基氨基、环戊基磺酰基氨基和环己基磺酰基氨基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“单或二-C6-14芳基氨基(基团)”的实例包括苯基氨基和二苯基氨基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“单或二-C7-16芳烷基氨基(基团)”的实例包括苄基氨基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C6-14芳基-羰基氨基(基团)”的实例包括苯甲酰基氨基和萘甲酰基氨基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“C6-14芳基-磺酰氨基(基团)”的实例包括苯基磺酰基氨基、2-萘基磺酰基氨基和1-萘基磺酰基氨基。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，当本说明书所述的基团、部分和环被多个取代基取代时，各个取代基可相同或不同。
除非另外具体说明，否则，在本说明书中，“任选被取代的C1-4烷基”、“任选被取代的C1-4烷氧基”、“任选被取代的C7-14芳烷基”、“任选被取代的C3-7环烷基”、“任选被取代的C2-4烯基”、“任选被取代的C2-4炔基”、“可任选被取代的环状基团”、“任选被取代的C3-12环烷基”、“任选被取代的二氢吡喃基”、“任选被取代的四氢吡喃基”、“任选被取代的氮杂环丁烷基”、“任选被取代的吡咯烷基”、“任选被取代的哌啶基”、“任选被取代的咪唑基”、“任选被取代的异噁唑基”、“任选被取代的吡唑基”、“任选被取代的二氢吡唑基”、“任选被取代的吡啶基”、“任选被取代的吡咯基”、“任选被取代的二氢吡咯基”、“任选被取代的苯基”、“任选被取代的吗啉基”、“任选被取代的噻唑基”、“任选被取代的噁唑烷基”、“任选被取代的咪唑烷基”、“任选被取代的氧杂氮杂双环辛基”、“任选被取代的氧杂氮杂环庚烷基”和“可任选被取代的式”的取代基的实例包括选自下面所描述的取代基团A中的取代基。取代基的数目在1至可被取代的最大数目的范围内，优选1至3个，且更优选1个。
[取代基团A]
(1)卤素原子；
(2)硝基；
(3)氰基；
(4)可被酯化的羧基；
(5)可被取代的烷基；
(6)可被取代的烯基；
(7)可被取代的炔基(例如，可被取代的C3-7环烷基-C2-6炔基)；
(8)可被取代的C3-7环烷基；
(9)可被取代的C6-14芳基；
(10)可被取代的C7-16芳烷基；
(11)可被取代的C6-14芳基-C2-6烯基；
(12)可被取代的杂环基团；
(13)羟基；
(14)可被取代的烷氧基；
(15)可被取代的C3-7环烷基氧基；
(16)可被取代的C6-14芳基氧基；
(17)可被取代的C7-16芳烷基氧基；
(18)可被取代的烷基-羰基氧基；
(19)可被取代的烷氧基-羰基氧基；
(20)可被取代的单烷基-氨基甲酰基氧基；
(21)可被取代的二-烷基-氨基甲酰基氧基；
(22)可被取代的C6-14芳基-羰基氧基；
(23)可被取代的单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基氧基；
(24)可被取代的杂环-氧基基团(例如，可被取代的芳族杂环-氧基)；
(25)可被取代的C1-10烷基磺酰基氧基(基团)(例如，可被取代的卤代C1-10烷基磺酰基氧基(基团))；
(26)巯基；
(27)可被取代的烷基硫烷基；
(28)可被取代的C3-7环烷基硫烷基；
(29)可被取代的C6-14芳基硫烷基；
(30)可被取代的C7-16芳烷基硫烷基；
(31)可被取代的杂环-硫烷基；
(32)甲酰基；
(33)可被取代的烷基-羰基；
(34)可被取代的C3-7环烷基羰基；
(35)可被取代的C6-14芳基羰基；
(36)可被取代的C7-16芳烷基羰基；
(37)可被取代的杂环-羰基；
(38)可被取代的烷基磺酰基；
(39)可被取代的C3-7环烷基磺酰基；
(40)可被取代的C6-14芳基磺酰基；
(41)可被取代的杂环-磺酰基；
(42)可被取代的烷基亚磺酰基；
(43)可被取代的C3-7环烷基亚磺酰基；
(44)可被取代的C6-14芳基亚磺酰基；
(45)可被取代的杂环-亚磺酰基；
(46)磺基；
(47)氨基磺酰基；
(48)氨基亚磺酰基(sulfinamoyl)；
(49)氨基硫基(sulfenamoyl)；
(50)硫代氨基甲酰基；
(51)可被取代的氨基甲酰基[例如，可被取代的烷基-氨基甲酰基]；
(52)可被取代的氨基[例如，氨基，
可被取代的单或二-烷基氨基，
可被取代的单或二-C3-7环烷基氨基，
可被取代的单或二-C6-14芳基氨基，
可被取代的单或二-C7-16芳烷基氨基，
可被取代的杂环氨基，
可被取代的C6-14芳基-羰基氨基，
甲酰基氨基，
可被取代的烷基-羰基氨基(例如，可被取代的单(C1-10烷基-羰基)-氨基)，
可被取代的C3-7环烷基-羰基氨基，
可被取代的杂环-羰基氨基，
可被取代的C3-7环烷基氧基-羰基氨基，
可被取代的杂环-氧基羰基氨基，
可被取代的氨基甲酰基氨基，
可被取代的烷氧基-羰基氨基，
可被取代的烷基磺酰基氨基，
可被取代的C3-7环烷基-磺酰基氨基，
可被取代的杂环磺酰基氨基，
可被取代的C6-14芳基磺酰基氨基]。
在上述取代基团A当中，即，尤其是下列取代基团
“可被取代的烷氧基-羰基”，
“可被取代的烷基”，
“可被取代的烯基”，
“可被取代的炔基”，
“可被取代的烷氧基”，
“可被取代的烷基-羰基氧基”，
“可被取代的烷氧基-羰基氧基”，
“可被取代的单烷基-氨基甲酰基氧基”，
“可被取代的二-烷基-氨基甲酰基氧基”，
“可被取代的C1-10烷基磺酰基氧基”，
“可被取代的卤代C1-10烷基磺酰基氧基”，
“可被取代的烷基硫烷基”，
“可被取代的烷基-羰基”，
“可被取代的烷基磺酰基”，
“可被取代的烷基亚磺酰基”，
“可被取代的烷基-氨基甲酰基”，
“可被取代的单或二-烷基氨基”，
“可被取代的烷基-羰基氨基”，
“可被取代的单(C1-10烷基-羰基)-氨基”，
“可被取代的氨基甲酰基氨基”，
“可被取代的烷氧基-羰基氨基”，和
“可被取代的烷基磺酰基氨基”，
例如，其取代基可选自下列取代基团B。取代基的数目在1至可被取代的最大数目的范围内，优选1至3个，进一步优选1个。
[取代基团B]
取代基团B包括：
(a)卤素原子；
(b)羟基；
(c)硝基；
(d)氰基；
(e)可被取代的C6-14芳基(“C6-14芳基”可被一个或多个(优选1至3个，更优选1个)选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、可被卤代的C1-10烷基、单或二-C1-10烷基氨基、单或二-C6-14芳基氨基、单或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-10烷氧基、甲酰基、C1-10烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-10烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-10烷基硫烷基、C1-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单或二-C1-10烷基氨基甲酰基、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等等)；
(f)可被取代的C6-14芳基氧基(“C6-14芳基氧基”可被一个或多个选自下列的取代基取代(优选1至3个，更优选1个)：卤素、羟基、氰基、氨基、可被卤代的C1-10烷基、单或二-C1-10烷基氨基、单或二-C6-14芳基氨基、单或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-10烷氧基、甲酰基、C1-10烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-10烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-10烷基硫烷基、C1-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单或二-C1-10烷基氨基甲酰基、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等等)；
(g)可被取代的C7-16芳烷基氧基(“C7-16芳烷基氧基”可被一个或多个选自下列的取代基取代(优选1至3个，更优选1个)：卤素原子、羟基、氰基、氨基、可被卤代的C1-10烷基、单或二-C1-10烷基氨基、单或二-C6-14芳基氨基、单或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-10烷氧基、甲酰基、C1-10烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-10烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-10烷基硫烷基、C1-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单或二-C1-10烷基氨基甲酰基、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基等等)；
(h)可被取代的具有1至4个选自氮、硫和氧的杂原子的单或二-5至10元杂环基团(例如，呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡咯烷基、1-哌啶基、4-哌啶基、哌嗪基、1-吗啉基、4-硫代吗啉基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环壬烷-1-基、3,4-二氢异喹啉-2-基，等等)(“具有1至4个选自氮、硫和氧的杂原子的单或二-5至10元杂环基团可被一个或多个选自下列的取代基取代(优选1至3个，更优选1个)：卤素、羟基、氰基、氨基、可被卤代的C1-10烷基、单或二-C1-10烷基氨基、单或二-C6-14芳基氨基、单或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-10烷氧基、甲酰基、C1-10烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-10烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-10烷基硫烷基、C1-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单或二-C1-10烷基氨基甲酰基、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基，等等)；
(i)可被取代的氨基[例如，可被一或两个选自下列的取代基取代的氨基：C1-10烷基、C2-6烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、杂环基团和杂环-烷基(C1-10烷基、C2-6烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、杂环基团和杂环-烷基可被下列取代：卤素原子、羟基、氰基、氨基、可被卤代的C1-10烷基(不是烷基和烯基取代基)、单或二-C1-10烷基氨基、单或二-C6-14芳基氨基、单或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-10烷氧基、甲酰基、C1-10烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-10烷氧基-羰基、C3-7环烷基氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-10烷基硫烷基、C3-7环烷基硫烷基、C1-10烷基亚磺酰基、C3-7环烷基亚磺酰基、C1-10烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单或二-C1-10烷基氨基甲酰基、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基)。“杂环”和“杂环-烷基”中的“杂环”与上述“杂环基团”相同]；
(j)C3-7环烷基；
(k)可被取代的C1-10烷氧基(“C1-10烷氧基”可被一个或多个(优选1至3个，更优选1个)选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、单或二-C1-10烷基氨基、单或二-C6-14芳基氨基、C3-7环烷基、C1-10烷氧基、甲酰基、C1-10烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-10烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-10烷基硫烷基、C1-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单或二-C1-10烷基氨基甲酰基、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基，等等)；
(l)甲酰基；
(m)C1-10烷基-羰基(例如，乙酰基)；
(n)C3-7环烷基-羰基；
(o)C6-14芳基-羰基；
(p)C7-16芳烷基-羰基；
(q)C1-10烷氧基-羰基；
(r)C6-14芳基氧基-羰基；
(s)C7-16芳烷基氧基-羰基；
(t)C1-10烷基硫烷基；
(u)C1-10烷基亚磺酰基；
(v)C1-10烷基磺酰基；
(w)氨基甲酰基；
(x)硫代氨基甲酰基；
(y)单C1-10烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基，等等)；
(z)二-C1-10烷基氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基，等等)；
(aa)单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基，等等)；和
(bb)具有1至4个选自氮、硫和氧的杂原子的单或二-5至7元杂环-氨基甲酰基(例如，2-吡啶基氨基甲酰基、3-吡啶基氨基甲酰基、4-吡啶基氨基甲酰基、2-噻吩基氨基甲酰基、3-噻吩基氨基甲酰基，等等)。
在上述取代基团A当中，即，尤其是下列取代基团
“可被取代的C6-14芳基氧基-羰基”，
“可被取代的C7-16芳烷基氧基-羰基”，
“可被取代的C3-7环烷基-C2-6炔基”，
“可被取代的C3-7环烷基”，
“可被取代的C6-14芳基”，
“可被取代的C7-16芳烷基”，
“可被取代的C6-14芳基-C2-6烯基”，
“可被取代的杂环基团”，
“可被取代的C3-7环烷基氧基”，
“可被取代的C6-14芳基氧基”，
“可被取代的C7-16芳烷基氧基”，
“可被取代的C6-14芳基-羰基氧基”，
“可被取代的单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基氧基”，
“可被取代的杂环-氧基”，
“可被取代的芳族杂环-氧基”，
“可被取代的C3-7环烷基硫烷基”，
“可被取代的C6-14芳基硫烷基”，
“可被取代的C7-16芳烷基硫烷基”，
“可被取代的杂环-硫烷基”，
“可被取代的C3-7环烷基-羰基”，
“可被取代的C6-14芳基-羰基”，
“可被取代的C7-16芳烷基-羰基”，
“可被取代的杂环-羰基”，
“可被取代的C3-7环烷基磺酰基”，
“可被取代的C6-14芳基磺酰基”，
“可被取代的杂环-磺酰基”，
“可被取代的C3-7环烷基亚磺酰基”，
“可被取代的C6-14芳基亚磺酰基”，
“可被取代的杂环-亚磺酰基”，
“可被取代的氨基甲酰基”，
“可被取代的氨基”，
“可被取代的单或二-C3-7环烷基氨基”，
“可被取代的单或二-C6-14芳基氨基”，
“可被取代的单或二-C7-16芳烷基氨基”，
“可被取代的杂环氨基”，
“可被取代的C6-14芳基-羰基氨基”，
“可被取代的C3-7环烷基-羰基氨基”，
“可被取代的杂环-羰基氨基”，
“可被取代的C3-7环烷基氧基-羰基氨基”，
“可被取代的杂环-氧基羰基氨基”，
“可被取代的C3-7环烷基-磺酰基氨基”，
“可被取代的杂环磺酰基氨基”，和
“可被取代的C6-14芳基磺酰基氨基”，
例如，其取代基可选自上述取代基团B和下列取代基团B'。取代基的数目在1至可被取代的最大数目的范围内，优选1至3个取代基，进一步优选1个取代基。
[取代基团B']
取代基团B'包括
(a)可被一个或多个(优选1至3个，更优选1个)选自下列的取代基取代的C1-10烷基：卤素、羟基、氰基、氨基、单或二-C1-10烷基氨基、单或二-C6-14芳基氨基、单或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-10烷氧基、甲酰基、C1-10烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-10烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-10烷基硫烷基、C1-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单或二-C1-10烷基氨基甲酰基、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基，等等；
(b)可被一个或多个(优选1至3个，更优选1个)选自下列的取代基取代的C2-6烯基：卤素、羟基、氰基、氨基、单或二-C1-10烷基氨基、单或二-C6-14芳基氨基、单或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-10烷氧基、甲酰基、C1-10烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-10烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-10烷基硫烷基、C1-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单或二-C1-10烷基氨基甲酰基、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基，等等；和
(c)可被一个或多个(优选1至3个，更优选1个)选自下列的取代基取代的C2-6炔基：卤素原子、羟基、氰基、氨基、单或二-C1-10烷基氨基、单或二-C6-14芳基氨基、单或二-C7-16芳烷基氨基、C3-7环烷基、C1-10烷氧基、甲酰基、C1-10烷基-羰基、C3-7环烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-10烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、C1-10烷基硫烷基、C1-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基磺酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单或二-C1-10烷基氨基甲酰基、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基基团，等等。
下面解释上述式(式(I)和式(I'))中的符号。
在上述式中，R1代表任选被取代的C1-4烷氧基，其中该任选被取代的C1-4烷氧基是放射性标记的基团。
它们当中，优选，例如，R1是可被一个或多个(优选1至3个，更优选1个)选自下列的取代基取代的C1-4烷氧基：卤素原子、C1-10烷氧基和C3-7环烷基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基乙氧基)，且更优选可被一个或多个(优选1至3个，更优选1个)卤素原子取代的C1-4烷氧基，进一步优选C1-4烷氧基。
用任何同位素(例如，3H(也写为T)、11C、18F、35S、125I、82Br、123I、131I、75Br、15O、13N、211At、77Br等等)放射性标记R1所代表的“任选被取代的C1-4烷氧基”，并且放射性标记的“任选被取代的C1-4烷氧基”可任选用2H(也写为D)标记。优选，用选自11C和18F的同位素放射性标记“任选被取代的C1-4烷氧基”，其中可任选用2H(D)标记C1-4烷氧基。在放射性标记的“任选被取代的C1-4烷氧基”中，可放射性标记“C1-4烷氧基”或所述“C1-4烷氧基”任选具有的“取代基”。优选，放射性标记的“任选被取代的C1-4烷氧基”是任选被取代的11CH3O-、任选被取代的18FCH2O-、任选被取代的18FCD2O-、任选被取代的18FCH2CH2O-或任选被取代的18FCD2CD2O-，更优选任选被取代的11CH3O-，最优选11CH3O-。
在本发明的另一个方面，更优选，放射性标记的“任选被取代的C1-4烷氧基”是任选被取代的11CH3O-、18FCD2O-或18FCD2CD2O-，最优选11CH3O-、18FCD2O-或18FCD2CD2O-。
在上述式中，环A选自：
(1)苯，
(2)吡唑，
(3)噻唑，
(4)哌啶，和
(5)四氢吡啶，
其中所述环A可任选被1至4个选自下列的取代基取代：卤素、任选被取代的C1-4烷基、任选被取代的C1-4烷氧基、任选被取代的C7-14芳烷基、任选被取代的C2-4烯基、任选被取代的C2-4炔基和可任选被取代的环状基团(条件是：可任选被取代的式
所代表的环状基团(p是1至4)除外)。
取代基的数目优选在1至3个范围内，更优选一或两个。
当取代基的数目是两个或多个时，环A上的取代基可组合形成可被取代的环。“可被取代的环”的“环”包括含有一个氮原子或两个氧原子作为杂原子的5至6元杂环。
该“环”可被一个或多个(优选，1至5个)选自取代基团A的取代基取代。
在本发明的另一个方面，环A的取代基的优选实例包括：
卤素原子[例如，碘、溴和氟]，
可被1至3个选自下列的取代基取代的C1-4烷基：卤素原子、C6-14芳基和C3-7环烷基[例如，三氟甲基和三氟乙基、环丙基-甲基、环丙基-乙基、二环丙基-甲基、苯基乙基、异丙基、异丁基、环丁基-甲基、环丙基-丁基])，
C2-4烯基[例如，丙烯基]，
可任选被一个C3-7环烷基取代的C2-4炔基[例如，环丙基乙炔基]，
可被1至3个选自下列的取代基取代的C1-4烷氧基：卤素原子和C6-14芳基[例如，甲氧基、二氟甲氧基基团、三氟甲氧基、二氟乙氧基、苄基氧基]，
C3-7环烷基[例如，环丙基和环己基]，
C7-14芳烷基[例如，苄基]，
可被1至3个选自卤素原子和氰基的取代基取代的C6-14芳基[例如，氟苯基、二氟苯基、氰基苯基]，
4至6元饱和杂环基团(优选，含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的4至6元饱和杂环基团，其任选具有1至5个选自卤素原子、C1-4烷基和氧代的取代基(条件是，可任选被取代的式
所代表的环状基团(p是1至4)除外)[例如、吗啉基、氮杂环丁烷基、四氟吡咯烷基、二氟哌啶基、二甲基吗啉基、氧杂氮杂双环辛基、氧杂氮杂环庚烷基哌啶基、四氢吡喃基、氟代氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、二氟吡咯烷基、氧代-噁唑烷基、氧代-吗啉基、叔丁基-氧代咪唑烷基、二氟甲基-氧代咪唑烷基、三氟甲基吡咯烷基、羟基-甲基哌啶基、二甲基-氧代-噁唑烷基]，和
不饱和杂环基团(优选，含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的4至6元(优选5至6元)不饱和杂环基团，其任选具有1至3个选自下列的取代基：卤素原子、可任选被取代的C1-4烷氧基、可被取代的C1-4烷基、羟基、C1-10烷氧基-羰基和氰基[例如、噻唑基、吡唑基、二氟吡咯基、氯代吡啶基、氰基吡啶基、甲氧基吡唑基、环丙基甲氧基-吡唑基、三氟乙氧基-吡唑基、二氢-吡喃基、咪唑基、二甲基异噁唑基、甲基吡唑基、二氟甲基吡唑基、噁唑基、吡啶基、二氟吡咯基、乙基甲酰基-羟基-吡唑基、羟基-吡唑基、二氟甲基-氧代-二氢-吡唑基、二氢-吡咯基]。
例如，优选，环A是
(i)苯，
(ii)哌啶，或
(iii)四氢吡啶，
其中(i)-(iii)可被1至4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子，
(2)可被取代的C1-4烷基，
(3)可被取代的C1-4烷氧基，
(4)C3-7环烷基，
(5)C3-7环烷基-C2-4炔基，(6)C2-4烯基，
(7)C7-14芳烷基，
(8)可被取代的C6-14芳基，
和
(9)含有0或1个氧原子和1至3个氮原子作为杂原子的4至6元杂环基团，其可被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素原子、羟基、氧代、C1-10烷氧基-羰基、可被取代的C1-10烷氧基和可被取代的C1-10烷基。
更优选，例如，环A是
(i)苯，
(ii)哌啶，或
(iii)四氢吡啶，
其中(i)-(iii)可被1至4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟、溴和碘]，
(2)可被1至3个卤素原子取代的C1-4烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(3)可被1至3个卤素原子取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基)，
(4)C3-7环烷基(例如，环丙基)，
(5)C3-7环烷基-C2-4炔基(例如，环丙基乙炔基)，
(6)C2-4烯基(例如，丙烯基)，
(7)C7-14芳烷基(例如，苄基)，
(8)可被1至4个选自卤素原子和氰基的取代基取代的C6-14芳基(例如，氟苯基、二氟苯基、氰基苯基)，和
(9)含有0或1个氧原子和1至3个氮原子作为杂原子的4至6元杂环基团，其可被1至4个选自下列的取代基取代：卤素原子，羟基，氧代，C1-10烷氧基-羰基，可被卤素取代的C1-10烷氧基和可被卤素取代的C1-10烷基(例如，氟代氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、二氟吡咯烷基、四氟吡咯烷基、三氟甲基-吡咯烷基、二氟哌啶基、羟基-甲基-哌啶基、氧代-1,3-噁唑烷基、吗啉基、氧代-吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、氧代-咪唑烷基、甲基-氧代-咪唑烷基、叔丁基-氧代-咪唑烷基、二氟甲基-氧代-咪唑烷基、二氢-1H-吡咯基、咪唑基、噻唑基、二甲基-氧代-1,3-噁唑烷基、二甲基异噁唑基、二氟甲基-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑基、吡唑基、甲基吡唑基、氯-1H-吡唑基、羟基-吡唑基、二氟甲氧基-吡唑基、乙氧基羰基-羟基-吡唑基、二氟吡咯基、二氟甲基-吡唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、氯代吡啶基、氰基吡啶基)。
在本发明的另一个方面，更优选，例如，环A是
(i)苯，
(ii)哌啶，或
(iii)四氢吡啶，
其中(i)-(iii)可被1至4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟、溴和碘]，
(2)可被1至3个卤素原子取代的C1-4烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(3)可被1至3个卤素原子取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基)，
(4)C3-7环烷基(例如，环丙基)，
(5)C3-7环烷基-C2-4炔基(例如，环丙基乙炔基)，
(6)C2-4烯基(例如，丙烯基)，
(7)C7-14芳烷基(例如，苄基)，
(8)可被1至4个选自卤素原子和氰基的取代基取代的C6-14芳基(例如，氟苯基、二氟苯基、氰基苯基)，和
(9)含有0或1个氧原子和1至3个氮原子作为杂原子的4至6元杂环基团，其可被1至4个选自下列的取代基取代：卤素原子、羟基、氧代、C1-10烷氧基-羰基、可被卤素取代的C1-10烷氧基和可被卤素取代的C1-10烷基(例如、氟代氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、二氟吡咯烷基、四氟吡咯烷基、三氟甲基-吡咯烷基、二氟哌啶基、羟基-甲基-哌啶基、氧代-1,3-噁唑烷基、氧代-吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、氧代-咪唑烷基、甲基-氧代-咪唑烷基、叔丁基-氧代-咪唑烷基、二氟甲基-氧代-咪唑烷基、二氢-1H-吡咯基、咪唑基、噻唑基、二甲基-氧代-1,3-噁唑烷基、二甲基异噁唑基、二氟甲基-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑基、吡唑基、甲基吡唑基、氯-1H-吡唑基、羟基-吡唑基、二氟甲氧基-吡唑基、乙氧基羰基-羟基-吡唑基、二氟吡咯基、二氟甲基-吡唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、氯代吡啶基、氰基吡啶基)。
进一步优选，例如，环A是被1至4个选自下列的取代基取代的苯环：
(1)卤素原子(例如，氟、溴和碘]，
(2)可被1至3个卤素原子取代的C1-4烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(3)可被1至3个卤素原子取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基)，
(4)C3-7环烷基(例如，环丙基)，
(5)C3-7环烷基-C2-4炔基(例如，环丙基乙炔基)，
(6)C7-14芳烷基氧基(例如，苄基氧基)，和
(7)含有0或1个氧原子和1至3个氮原子作为杂原子的4至6元杂环基团，其可被1至4个选自下列的取代基取代：卤素原子、羟基、氧代、C1-10烷氧基-羰基、可被卤素取代的C1-10烷氧基和可被卤素取代的C1-10烷基(例如、氟代氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、二氟吡咯烷基、四氟吡咯烷基、三氟甲基-吡咯烷基、二氟哌啶基、羟基-甲基-哌啶基、氧代-1,3-噁唑烷基、氧代-吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、氧代-咪唑烷基、甲基-氧代-咪唑烷基、叔丁基-氧代-咪唑烷基、二氟甲基-氧代-咪唑烷基、二氢-1H-吡咯基、咪唑基、二甲基-氧代-1,3-噁唑烷基、二氟甲基-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑基、吡唑基、甲基吡唑基、氯-1H-吡唑基、羟基-吡唑基、二氟甲氧基-吡唑基、乙氧基羰基-羟基-吡唑基、二氟吡咯基、二氟甲基-吡唑基、1,3-噁唑基、吡啶基)，
尤其优选被下列取代的苯环：
(1)(a)1或2个卤素原子、或(b)一个C1-4烷氧基，和
(2)一个含有0或1个氧原子和1至3个氮原子作为杂原子的4至6元杂环基团，其可被1至4个选自下列的取代基取代：卤素原子、羟基、氧代、C1-10烷氧基-羰基、可被卤素取代的C1-10烷氧基和可被卤素取代的C1-10烷基。
最优选，环A是苯环，其可任选被一个卤素原子和一个含有0或1个氧原子和1至3个氮原子作为杂原子的4至6元杂环基团取代，其中4至6元杂环基团可被1至4个卤素原子取代(例如，四氢吡喃基和二氟氮杂环丁烷基)。
本文中，对于“一个含有0或1个氧原子和1至3个氮原子作为杂原子的4至6元杂环基团”，例如，优选是吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、二氢吡唑基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、咪唑基或咪唑烷基。
在本发明的另一个方面，进一步优选，例如，环A是
(i)哌啶，或
(ii)四氢吡啶，
其中(i)或(ii)被1至4个选自下列的取代基取代：
(1)C2-4烯基(例如，丙烯基)，
(2)C7-14芳烷基(例如，苄基)，
(3)可被1至4个选自卤素原子和氰基的取代基取代的C6-14芳基(例如，氟苯基、二氟苯基、氰基苯基)，和
(4)含有0或1个氧原子和1至3个氮原子作为杂原子的4至6元杂环基团，其可被1至4个选自下列的取代基取代：卤素原子、羟基、氧代、C1-10烷氧基-羰基、可被卤素取代的C1-10烷氧基和可被卤素取代的C1-10烷基(例如，噻唑基、氯代吡啶基、氰基吡啶基)。
在上述式中，R2代表取代基。
对于取代基，例如，可包括选自上述取代基团A的取代基。
取代基的优选实例包括：卤素原子、可被取代的烷基和可被取代的C6-14芳基，其更优选的实例包括：卤素原子、可被卤素取代的烷基和C6-14芳基，其进一步优选的实例包括烷基(例如，甲基)。
在上述式中，m是0至2。优选，m是0或1，且更优选0。
在上述式中，R3代表取代基。
对于取代基，例如，可包括选自上述取代基团A的取代基。
取代基的优选实例包括：卤素原子、可被取代的C1-10烷基、可被取代的C1-10烷氧基和可被取代的C7-16芳烷基氧基，取代基的更优选实例包括：卤素原子(例如，氯、氟)、可被1至5个(优选1至3个)卤素原子取代的C1-10烷基(例如，甲基、异丙基、异丁基、三氟甲基)、可被1至5个(优选1至3个)卤素原子取代的C1-10烷氧基(例如，甲氧基、三氟甲氧基)和C7-16芳烷基氧基(例如，苄基氧基)，取代基的进一步优选实例包括：卤素原子、可被取代的C1-10烷基、可被取代的C1-10烷氧基和可被取代的C7-16芳烷基氧基，取代基的更优选实例包括：卤素原子(例如，氯、氟)、可被1至5个(优选1至3个)卤素原子取代的C1-10烷基(例如，甲基、异丙基、异丁基、三氟甲基)和可被1至5个(优选1至3个)卤素原子取代的C1-10烷氧基(例如，甲氧基、三氟甲氧基)，取代基的尤其优选的实例包括：卤素原子(例如，氟原子、氯原子)。
在上述式中，n是0至5。优选，n是0至3，且更优选0或1。
在本发明的优选实施方案中，m和n都是0。
对于式(I)所代表的化合物，优选式(I')所代表的化合物
在上述式中，环A'选自：
(i)苯，
(ii)哌啶，和
(iii)四氢吡啶，
其中所述环A'可任选被1至4个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
例如，优选，环A'是
(i)苯，
(ii)哌啶，或
(iii)四氢吡啶，
其中(i)-(iii)可被1至4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(优选，氟原子)，和
(2)C1-4烷氧基(优选甲氧基)。
更优选，例如，环A'是
(i)被1至4个选自下列的取代基取代的苯：
(1)卤素原子(优选，氟原子)，和
(2)C1-4烷氧基(优选甲氧基)，
(ii)哌啶，或
(iii)四氢吡啶，
进一步优选(i)可被卤素原子(优选氟原子)取代的苯，
尤其优选(i)可被卤素原子(优选氟原子)取代的苯。
在上述式中，环B是任选被取代的环状基团(条件是，可任选被取代的式
所代表的基团(p是1至4)除外)。
环B所代表的环状基团的优选实例包括：含有0或1个氧原子和1至3个氮原子作为杂原子的4至6元杂环基团。
例如，优选，环B选自：
(1)任选被取代的C3-12环烷基，
(2)任选被取代的二氢吡喃基，
(3)任选被取代的四氢吡喃基，
(4)任选被取代的氮杂环丁烷基，
(5)任选被取代的吡咯烷基，
(6)任选被取代的哌啶基，
(7)任选被取代的咪唑基，
(8)任选被取代的异噁唑基，
(9)任选被取代的吡唑基，
(10)任选被取代的二氢吡唑基，
(11)任选被取代的吡啶基，
(12)任选被取代的吡咯基，
(13)任选被取代的二氢吡咯基，
(14)任选被取代的苯基，
(15)任选被取代的吗啉基，
(16)任选被取代的噻唑基，
(17)任选被取代的噁唑烷基，
(18)任选被取代的咪唑烷基，
(19)任选被取代的氧杂氮杂双环辛基，和
(20)任选被取代的氧杂氮杂环庚烷基，
且更优选选自
(1)任选被取代的四氢吡喃基，和
(2)任选被取代的氮杂环丁烷基。
在本发明的一方面，环B的取代基的优选实例包括1至4个选自下列的取代基：卤素原子(例如，氟、氯)、羟基、氰基、氧代、C1-10烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)、可被卤素取代的C1-10烷氧基(例如，二氟甲氧基)和可被卤素取代的C1-10烷基(例如，甲基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基)。
例如，更优选，环B选自：
(1)二氢吡喃基，
(2)四氢吡喃基，
(3)氮杂环丁烷基，
(4)吡咯烷基，
(5)哌啶基，
(6)咪唑基，
(7)异噁唑基，
(8)吡唑基，
(9)二氢吡唑基，
(10)吡啶基，
(11)吡咯基，
(12)二氢吡咯基，
(13)苯基，
(14)吗啉基，
(15)噻唑基，
(16)噁唑烷基，和
(17)咪唑烷基，
其中(1)-(17)可任选被1至4个选自下列的取代基取代：卤素原子(例如，氟、氯)、羟基、氰基、氧代、C1-10烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)、可被卤素取代的C1-10烷氧基(例如，二氟甲氧基)和可被卤素取代的C1-10烷基(例如，甲基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基)，
进一步的，优选选自
(1)四氢吡喃基，和
(2)氮杂环丁烷基，
其中(1)或(2)可任选被1至4个选自卤素原子(例如，氟)和氧代的取代基取代，
尤其优选选自
(1)四氢吡喃基，和
(2)氮杂环丁烷基，
其中(1)或(2)可任选被1至4个(优选2个)卤素原子(例如，氟)取代。
进一步优选，本说明书所述的取代基、部分和环的实例可组合使用。
化合物(I)的特别优选实例包括下列化合物：
式(I)的化合物，其中
环A是
(i)苯，
(ii)哌啶，或
(iii)四氢吡啶
其中(i)-(iii)可被1至4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子，
(2)可被取代的C1-4烷基，
(3)可被取代的C1-4烷氧基，
(4)C3-7环烷基，
(5)C3-7环烷基-C2-4炔基，
(6)C2-4烯基，
(7)C7-14芳烷基，
(8)可被取代的C6-14芳基，和
(9)含有0或1个氧原子和1至3个氮原子作为杂原子的4至6元杂环基团，其可被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素原子、羟基、氧代、C1-10烷氧基-羰基、可被取代的C1-10烷氧基和可被取代的C1-10烷基；
R1是C1-4烷氧基，其可被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-4烷氧基、卤素原子和C3-7环烷基，其中所述任选被取代的C1-4烷氧基是放射性标记的基团；
R2是卤素原子、可被取代的C1-10烷基或可被取代的C6-14芳基；
R3是卤素原子、可被取代的C1-10烷基或可被取代的C1-10烷氧基；
m是0或1；
n是0至3；
是优选的化合物。
式(I)的化合物，其中
环A是
(i)苯，
(ii)哌啶，或
(iii)四氢吡啶
其中(i)-(iii)可被1至4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟、溴和碘)，
(2)可被1至3个卤素原子取代的C1-4烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(3)可被1至3个卤素原子取代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基)，
(4)C3-7环烷基(例如，环丙基)，
(5)C3-7环烷基-C2-4炔基(例如，环丙基乙炔基)，
(6)C2-4烯基(例如，丙烯基)，
(7)C7-14芳烷基(例如，苄基)，
(8)可被1至4个选自卤素原子和氰基的取代基取代的C6-14芳基(例如，氟苯基、二氟苯基、氰基苯基)，和
(9)含有0或1个氧原子和1至3个氮原子作为杂原子的4至6元杂环基团，其可被1至4个选自下列的取代基取代：卤素原子、羟基、氧代、C1-10烷氧基-羰基、可被卤素取代的C1-10烷氧基和可被卤素取代的C1-10烷基(例如，氟代氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、二氟吡咯烷基、四氟吡咯烷基、三氟甲基-吡咯烷基、二氟哌啶基、羟基-甲基-哌啶基、氧代-1,3-噁唑烷基、吗啉基、氧代-吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、氧代-咪唑烷基、甲基-氧代-咪唑烷基、叔丁基-氧代-咪唑烷基、二氟甲基-氧代-咪唑烷基、二氢-1H-吡咯基、咪唑基、噻唑基、二甲基-氧代-1,3-噁唑烷基、二甲基异噁唑基、二氟甲基-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑基、吡唑基、甲基吡唑基、氯-1H-吡唑基、羟基-吡唑基、二氟甲氧基-吡唑基、乙氧基羰基-羟基-吡唑基、二氟吡咯基、二氟甲基-吡唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、氯代吡啶基、氰基吡啶基)；
R1是可被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-4烷氧基：卤素原子、C1-4烷氧基和C3-7环烷基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基乙氧基)，其中所述任选被取代的C1-4烷氧基是放射性标记的基团；
R2是卤素原子、可被卤素取代的C1-10烷基或C6-14芳基；
R3是卤素原子(例如，氯、氟)、C1-10烷基(例如，甲基、异丙基、异丁基)或C1-10烷氧基(例如，甲氧基)；
m是0至1；和
n是0或1；
是更优选的化合物。
化合物(I')(化合物(I)所包括的化合物(I'))的特别优选实例包括下列化合物：
式(I')的化合物、其中
环A'是
(i)苯，
(ii)哌啶，或
(iii)四氢吡啶
其可被1至4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(优选，氟原子)，和
(2)C1-4烷氧基(优选甲氧基)；
环B选自
(2)二氢吡喃基，
(3)四氢吡喃基，
(4)氮杂环丁烷基，
(5)吡咯烷基，
(6)哌啶基，
(7)咪唑基，
(8)异噁唑基，
(9)吡唑基，
(10)二氢吡唑基，
(11)吡啶基，
(12)吡咯基，
(13)二氢吡咯基，
(14)苯基，
(15)吗啉基，
(16)噻唑基，
(17)噁唑烷基，
(18)咪唑烷基，
(19)氧杂氮杂双环辛基，和
(20)氧杂氮杂环庚烷基，
其可任选被1至4个选自下列的取代基取代：卤素原子(例如，氟、氯)、羟基、氰基、氧代、C1-10烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)、可被卤素取代的C1-10烷氧基(例如，二氟甲氧基)和可被卤素取代的C1-10烷基(例如，甲基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基)；
R1是C1-4烷氧基，其可被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-4烷氧基、卤素原子和C3-7环烷基，其中所述任选被取代的C1-4烷氧基是用11C或18F放射性标记的基团；
R2是卤素原子、可被取代的C1-10烷基或可被取代的C6-14芳基；
R3是卤素原子、可被取代的C1-10烷基或可被取代的C1-10烷氧基；
m是0或1；和
n是0至3；
是优选的化合物。
式(I')的化合物，其中
环A'是
(i)被1至4个选自下列的取代基取代的苯：
(1)卤素原子(优选，氟原子)，和
(2)C1-4烷氧基(优选甲氧基)，
(ii)哌啶，或
(iii)四氢吡啶；
环B选自
(1)四氢吡喃基，和
(2)氮杂环丁烷基，
其可任选被1至4个选自卤素原子(例如，氟)和氧代的取代基取代；
R1是C1-4烷氧基，其可被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素原子、C1-4烷氧基和C3-7环烷基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基乙氧基)，其中用11C或18F放射性标记C1-4烷氧基；
R2是卤素原子、可被卤素取代的烷基或C6-14芳基；
R3是卤素原子(例如，氯、氟)、C1-10烷基(例如，甲基、异丙基、异丁基)或C1-10烷氧基(例如，甲氧基)；
m是0至1；和
n是0或1；
是更优选的化合物。
在式(I')化合物的另一个方面，环A'的优选实例是：
(i)被1至4个选自下列的取代基取代的苯：
(1)卤素原子(优选，氟原子)，和
(2)C1-4烷氧基(优选甲氧基)，
(ii)哌啶，或
(iii)四氢吡啶；
环B选自
(1)四氢吡喃基，和
(2)氮杂环丁烷基，
其可任选被1至4个选自卤素原子(例如，氟)和氧代的取代基取代；
R1是11CH3O-、18FCH2O-、18FCD2O-、18FCH2CH2O-或18FCD2CD2O-(更优选11CH3O-、18FCD2O-或18FCD2CD2O-，最优选11CH3O-)；
R2是卤素原子、可被卤素取代的烷基或C6-14芳基；
R3是卤素原子(例如，氯、氟)、C1-10烷基(例如，甲基、异丙基、异丁基)或C1-10烷氧基(例如，甲氧基)；
m是0至1；和
n是0或1；
是更优选的化合物。
式(I')的化合物，其中
环A'是
(i)被1至4个卤素原子(优选氟原子)取代的苯；
环B选自
(1)四氢吡喃基，或
(2)氮杂环丁烷基，
其可任选被1至4个(优选2个)卤素原子(例如，氟)取代；
R1是可被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-4烷氧基：卤素原子、C1-4烷氧基和C3-7环烷基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基乙氧基)，其中用11C或18F放射性标记C1-4烷氧基；
R2是卤素原子、可被卤素取代的烷基和C6-14芳基；
R3是卤素原子(例如，氯、氟)、C1-10烷基(例如，甲基、异丙基、异丁基)和C1-10烷氧基(例如，甲氧基)；
m是0至1；和
n是0或1；
是进一步优选的化合物。
在式(I')化合物的另一个方面，环A'的优选实例是：
(i)被1至4个卤素原子(优选氟原子)取代的苯；
环B选自
(1)四氢吡喃基，和
(2)氮杂环丁烷基，
其可任选被1至4个(优选2个)卤素原子(例如，氟)取代；
R1是11CH3O-、18FCH2O-、18FCD2O-、18FCH2CH2O-或18FCD2CD2O-(更优选11CH3O-、18FCD2O-或18FCD2CD2O-，最优选11CH3O-)；
R2是卤素原子、可被卤素取代的烷基或C6-14芳基；
R3是卤素原子(例如，氯、氟)、C1-10烷基(例如，甲基、异丙基、异丁基)或C1-10烷氧基(例如，甲氧基)；
m是0至1；和
n是0或1。
式(I')的化合物，其中
环A'是
(i)被1至4个卤素原子(优选氟原子)取代的苯；
环B选自
(1)四氢吡喃基，和
(2)氮杂环丁烷基，
其可任选被1至4个(优选2个)卤素原子(例如，氟)取代；
R1是11CH3O-、18FCH2O-、18FCD2O-、18FCH2CH2O-或18FCD2CD2O-(更优选11CH3O-、18FCD2O-或18FCD2CD2O-，最优选11CH3O-)；
R2是卤素原子、可被卤素取代的烷基或C6-14芳基；
R3是卤素原子(例如，氯、氟)、C1-10烷基(例如，甲基、异丙基、异丁基)或C1-10烷氧基(例如，甲氧基)；
m是0至1；和
n是0或1；
是尤其优选的化合物。
具体地说，优选，化合物(I)是
1-[2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-11C-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮或其盐；
1-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氟苯基]-5-11C-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮或其盐；
5-([18F]氟-甲氧基-d2)-1-(2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮或其盐；和
5-(2-[18F]氟-乙氧基-d4)-1-(2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮或其盐。
当化合物(I)是盐时，可包括，例如，金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐。金属盐的优选实例包括，例如，碱金属盐，例如，钠盐、钾盐等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐、钡盐等等；和铝盐。与有机碱形成的盐的优选实例包括与下列形成的盐：三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己基胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺，等等。与无机酸形成的盐的优选实例包括与下列无机酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等。与有机酸形成的盐的优选实例包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。它们当中，优选药理学可接受的盐。例如，在酸性官能团存在于化合物中的情况下，例如，优选无机盐，包括碱金属盐(例如，钠盐，等等)和碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐、钡盐等等)以及铵盐。与此相反，在碱性官能团存在于化合物中的情况下，例如，优选与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等)形成的盐，或与有机酸(例如，乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，等等)形成的盐。
如果化合物(I)包括异构体，例如互变异构体、旋光异构体、立体异构体、反转异构体和旋转异构体，其它异构体或混合物也包括在本发明化合物的范围内。进一步的，如果化合物(I)具有旋光异构体，从消旋体中分离的旋光异构体包括在化合物(I)范围内。
可获得结晶形式的化合物(I)。单晶形式或晶体混合物可包括在化合物(I)范围内。
式(I)的化合物可以是可药用共晶体或共晶体盐。本文使用的术语“共晶体”或“共晶体盐”是指在室温下由两种或多种独特固体组成的晶体物质，每种固体具有特定的物理性质，例如，结构、熔点和熔化热、吸湿性、溶解度和稳定性。可按照本身已知的共结晶方法，获得共晶体或共晶体盐。
可提供溶剂化物(例如，水合物)或非溶剂化物形式的化合物(I)，并且两种形式都包括在化合物(I)范围内。
同位素(例如，2H(也写为D)、3H(也写为T)、11C、14C、18F、35S、125I，等等)标记的化合物也包括在化合物(I)范围内。
[制备方法]
本发明的化合物和原料化合物可利用已知的方法制备，例如，下列方案中所示的方法。在下文中，“室温”表示范围通常在0至35℃的温度，“低温”通常表示-78至0℃的温度。
例如，可利用下面解释的方法或与其相当的方法获得化合物(I)。制备化合物(I)的方法，如下面详细描述的反应方案1-6或按照其的方法所示。
反应方案中化合物所使用的符号的含义与上述含义相同。在本说明书中，甲基(CH3)有时缩写为Me。
在下述制备方法的每种制备方法中，制备化合物(I)所使用的每个起始原料化合物可形成盐。对于这种盐，可提及与化合物(I)的盐相似的那些盐。
另外，制备化合物(I)所使用的每个起始原料化合物还可以反应混合物或粗产物形式用于下一个反应。还可按照常规方法将其从反应混合物中分离，并且可利用本身已知的方法(例如，分离方法，例如，提取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、色谱，等等)容易地纯化。上述重结晶所使用的溶剂的实例包括水、醇、醚、烃、酰胺、卤代烃、腈、酮、酯、亚砜、有机酸，等等。这些溶剂可单独使用，或可使用以合适比例(例如，1:1至1:10，等等)混合的两种或多种这些溶剂的混合物。当化学式的化合物是商购化合物时，商购产品可按照原状使用，或也可使用利用本身已知的方法或与这些方法一致的方法制备的化合物。
当化合物(I)具有的取代基含有可转变的官能团(例如，羧基、氨基、羟基、羰基、巯基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基、C7-16芳烷基氧基-羰基、磺基、卤素原子等等)时，可利用本身已知的方法或与其一致的方法，通过转化这种官能团，制备不同的化合物。
例如，在羧基的情况下，可通过酯化、还原、酰胺化、转化为任选保护的氨基的反应等等来进行转化。
例如，在氨基的情况下，可通过如酰胺化、磺酰化、亚硝化、烷基化、芳基化、亚酰胺化等等反应进行转化。
例如，在羟基的情况下，可通过如酯化、甲氨酰化、磺酰化、烷基化、芳基化、氧化、卤化等等反应进行转化。
例如，在羰基的情况下，可通过如还原、氧化、亚酰胺化(包括肟化、腙化)、(硫代)缩酮化、亚烷基化、硫羰基化等等反应进行转化。
例如，在巯基的情况下，可通过如烷基化、氧化等等反应进行转化。
例如，在C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基或C7-16芳烷基氧基-羰基的情况下，可通过如还原、水解等等反应来进行转化。
例如，在磺基的情况下，通过如磺酰胺化、还原等等反应进行转化。
例如，在卤素原子的情况下，可通过如各种亲核取代反应、各种偶联反应等等进行转化。
在每个上述反应中，当获得游离形式的化合物时，可按照常规方法将其转变为盐，而当获得化合物的盐时，也可按照常规方法将其转变为游离形式或其它盐。
可利用本身已知的方法转化这些官能团，例如，描述在“ComprehensiveOrganic Transformations”(Richard C.Larock,Wiley-VCH,1999)等等中的方法。
在化合物(I)的上述制备方法的每个反应和起始化合物合成的每个反应中，当起始化合物带有氨基、羧基、羟基或杂环基团作为取代基时，可将通常在肽化学等等中使用的保护基引入到这些基团中。反应之后，根据需要除去保护基，可获得目标化合物。
对于氨基的保护基，例如，可使用甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、乙基羰基等等)、苯基羰基、C1-6烷基-氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)等等)、烯丙氧基羰基(Alloc)、苯基氧基羰基、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等等)、C7-10芳烷基-氧基羰基(例如，苄基氧基羰基(Z)等等)、C7-10芳烷基(例如，苄基等等)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)基团、三苯甲基、邻苯二甲酰基和/或N,N-二甲基氨基亚甲基基团等等，每个任选具有取代基。对于这些取代基，可使用苯基、卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等等)、C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等等)、硝基等等。取代基的数目大约为1至3个。
对于羧基的保护基，例如，可使用C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等等)、烯丙基、苄基、苯基、三苯甲基和/或三烷基甲硅烷基等等，每个任选具有取代基。对于这些取代基，可使用卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等等)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、乙基羰基、丁基羰基等等)、硝基等等。取代基的数目大约为1至3个。
对于羟基的保护基，例如，可使用C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等等)、C7-10芳烷基(例如，苄基等等)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、乙基羰基等等)、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等等)、四氢吡喃基、呋喃基和/或甲硅烷基等等，每个任选具有取代基。对于这些取代基，可使用卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等等)、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基等等)、苯基、C7-10芳烷基(例如，苄基等等)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基等等)、硝基等等。取代基的数目大约为1至4个。
可利用本身已知的方法，引入或除去这些保护基，例如，下列文献所描述的方法：“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.”(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)，等等。
当化合物(I)以构型异构体、非对映异构体、构象异构体等等形式存在时，可利用已知的方法分别分离它们。当化合物(I)是光学活性形式时，可利用一般的光学拆分方法，将消旋体分离为(+)形式和(-)形式。
当化合物(I)含有旋光异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体或互变异构体时，这些中的每一个化合物也可作为化合物(I)被包括在内，并且可作为单一产物利用本身已知的合成方法和分离方法获得。
例如，光学拆分方法可以是本身已知的方法，例如，分级重结晶方法、手性柱方法、非对映异构体方法，等等。
1)分级重结晶方法
在这种方法中，形成消旋体与旋光性化合物(例如，(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙胺、(-)-1-苯乙胺、辛可宁、(-)-辛可尼丁、番木鳖碱，等等)的盐，利用分级重结晶方法将其分离，如果需要的话，通过中和步骤获得游离的旋光异构体。
2)手性柱方法
在这种方法中，将消旋体或其盐施加于分离旋光异构体的柱(手性柱)上，进行分离.例如，在液相色谱的情况下，将旋光异构体的混合物施加到手性柱(例如，ENALTIO-OVM(Tosoh Corporation制造)、CHIRAL系列(DaicelChemical Industries,Ltd.制造)等等)上，并单独用水、各种缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂)和有机溶剂(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺)展开或用其混合物展开，使旋光异构体分离。例如，在气相色谱的情况下，使用手性柱例如CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc.制造)等等进行分离。
3)非对映异构体方法
在这种方法中，利用消旋混合物与光学活性试剂的化学反应，将消旋混合物制备为非对映体的混合物，通过典型的分离方法(例如，分级重结晶方法、色谱方法，等等)将其制成单一物质，并进行化学处理，例如水解等等，分离光学活性试剂部分，由此获得旋光异构体。例如，当化合物(I)在分子中含有羟基或伯氨基或仲氨基时，使化合物和光学活性的有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-甲氧基乙酸，等等)进行缩合反应，分别得到酯形式或酰胺形式的非对映异构体。当化合物(I)带有羧基时，使该化合物和光学活性的胺或醇试剂进行缩合反应，分别得到酰胺形式或酯形式的非对映异构体。通过酸水解或碱水解，将分离的非对映异构体转变为原始化合物的旋光异构体。
化合物(I)的盐可通过本身已知的方法来制备。例如，当化合物(I)是碱性化合物时，可通过加入无机酸或有机酸来制备，或当化合物(I)是酸性化合物时，通过加入有机碱或无机碱来制备.
下面解释本发明化合物的制备方法所使用的溶剂、酸和碱。
对于“醇”，例如，可使用甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇等等。
对于“醚”，例如，可使用二乙醚、二异丙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等等。
对于“烃”，例如，可使用苯、甲苯、环己烷、己烷等等。
对于“酰胺”，例如，可使用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷、六甲基磷酰三胺等等。
对于“卤代烃”，例如，可使用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯等等。
对于“腈”，例如，可使用乙腈、丙腈等等。
对于“酮”，例如，可使用丙酮、乙基甲基酮等等。
对于“酯”，例如，可使用乙酸乙酯等等。
对于“亚砜”，例如，可使用二甲亚砜等等。
对于“有机酸”，例如，可使用甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等等。
对于“无机酸”，例如，可使用盐酸、硫酸等等。
对于“路易斯酸”，例如，可使用三氯化硼、三溴化硼等等。
对于“无机碱”，例如，可使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等等。
对于“碱性盐”，例如，可使用碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、乙酸钠、乙酸铵等等。
对于“芳族胺”，例如，可使用吡啶、二甲基吡啶等等。
对于“叔胺”，例如，可使用三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、环己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-7-烯等等。
对于“碱金属氢化物”，例如，可使用氢化钠、氢化钾等等。
对于“碱金属”，例如，可使用钠、锂、钾等等。
对于“金属酰胺”，例如，可使用氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂等等。
对于“烷基金属”，例如，可使用丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等等。
对于“芳基金属”，例如，可使用苯基锂等等。
对于“金属醇化物”，可使用甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等等。
反应方案1
其中R1'是放射性标记的任选被取代的C1-4烷基，L是离去基团，其它符号如以上所定义。
离去基团L的实例包括卤素原子(例如，氯、溴、碘)、任选卤代的C1-6烷基磺酰基氧基(例如，甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基)、可任选被C1-6烷基取代的C6-10芳基磺酰基氧基(例如，苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基)、甲磺酰基等等，优选卤素原子和任选卤代的C1-6烷基磺酰基氧基。
可利用本身已知的方法或与其一致的方法、或下列反应方案2至反应方案5给出的方法或与其类似的方法制备化合物(1)。化合物(1)包括化合物(1a)、化合物(1b)和化合物(1c)。
可利用本身已知的方法或与其一致的方法、或下列反应方案6给出的方法或与其类似的方法制备化合物(2)。
可利用本身已知的方法制备化合物(4)，例如，下列文献所描述的方法：App.Radiat.Isot,2009,67(1),106-110,Biooganic&Medicinal Chemistry,2005,13,1811-1818,App.Radiat.Isot,2002,57(1),335-342,or Journal of FluorineChemistry,2004,125,1879-1886，或与其一致的方法。
在方法1中，在碘化钠的存在下，使化合物(1)与三甲基甲硅烷基氯反应，得到化合物(3)。每1mol化合物(1)，使用大约1-10mol的碘化钠，优选1至5mol。每1mol化合物(1)，使用大约1-10mol的三甲基甲硅烷基氯，优选1至5mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选腈。反应温度通常是室温至200℃，优选80℃。反应时间通常是1至20小时，优选3至10小时。
在方法2中，在氢气氛下，使化合物(2)与酸或与钯/碳反应，得到化合物(3)。
对于与酸的反应，对酸没有特别限制，只要该反应进行即可，例如，优选含有溴化氢的乙酸和三氟乙酸。反应温度通常是室温至200℃，优选50℃至100℃。反应时间通常是1至20小时，优选3至12小时。
对于与钯/碳的反应，每1mol化合物(2)，使用大约0.01至5mol的钯/碳，优选0.05至0.3mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选醇。反应温度通常是0℃至150℃，优选室温。反应时间通常是10分钟至10小时，优选30分钟至5小时。
在方法3中，使化合物(3)与化合物(4)反应，得到化合物(I)。通常，对需要的量没有特别限制，只要该反应进行即可，相对于化合物(4)，可使用过量的化合物(3)。当需要时，该步骤中的反应可在碱的存在下进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选丙酮。反应温度通常是0℃至150℃，优选室温。反应时间通常是10秒至2小时，优选30秒至20分钟。
作为替代性方法，还可使用如下所述的方法，获得化合物(I)。
化合物(I)还可如下合成：在碱例如NaH的存在下，用L-(CH2)n-L或L-(CD2)n-L(n：如以上所定义，但不是0)将化合物(3)单烷基化，并使得到的化合物与亲核试剂例如18F负离子反应。
对所使用的L-(CH2)n-L或L-(CD2)n-L和NaH的量没有特别限制，相对于1mol化合物(3)，通常使用1-10mol。对反应溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。例如，优选溶剂如卤代烃、酰胺、亚砜、醚、腈、酯、烃、水等等，以及其混合溶剂，等等。
尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常是0.1-24小时，优选0.5-12小时。
反应温度通常是0-200℃，优选0-100℃。
相对于1mol烷基化的化合物(3)，使用过量的亲核试剂，例如18F负离子。
当需要时，该步骤中的反应可在碱的存在下进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选乙腈、二甲亚砜和N,N-二甲基甲酰胺。反应温度通常是0℃至150℃，优选室温。反应时间通常是10秒至2小时，优选30秒至20分钟。
反应方案2
可按照本身已知的方法或与其一致的方法，制备化合物(5)。还可以商购产品的形式获得。
可按照本身已知的方法或与其一致的方法，制备化合物(7)。还可以商购产品的形式获得。
可按照本身已知的方法或与其一致的方法，制备化合物(14)。还可以商购产品的形式获得。
在方法4中，使化合物(5)与亚硝酸钠反应，得到化合物(6)，当需要时，可在酸的存在下进行。对于酸，例如，优选盐酸、硫酸等等。每1mol化合物(5)，使用大约1至10mol的亚硝酸钠，优选1至3mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选水。反应温度通常是-78℃至室温，优选0℃。反应时间通常是30秒至5小时，优选30分钟至1小时。
在方法5中，分别使化合物(7)、化合物(17)或化合物(33)与化合物(6)反应，得到化合物(8)、化合物(18)或化合物(34)。当需要时，该反应可在碱的存在下进行。每1mol化合物(6)，使用大约1至5mol的化合物(7)、化合物(17)或化合物(33)，优选1至2mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选水和甲醇的混合溶剂。反应温度通常是-78℃至室温，优选0℃。反应时间通常是1至24小时，优选3至15小时。
在方法6中，分别使化合物(8)、化合物(18)或化合物(34)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到化合物(9)、化合物(1)或化合物(35)。每1mol的化合物(8)、化合物(18)或化合物(34)，使用大约1至30mol的N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，优选1至3mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，并且该反应还可在没有溶剂的条件下进行，例如，优选DMF。反应温度通常是室温至200℃，优选100至150℃。反应时间通常是1至24小时，优选1至15小时。
在方法7中，使化合物(9)与碱反应，得到化合物(10)。对于碱，例如，优选氢氧化钠水溶液。每1mol化合物(9)，使用大约1至10mol的氢氧化钠水溶液，优选1至3mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选甲醇。反应温度通常是0℃至100℃，优选室温。反应时间通常是1至24小时，优选1至15小时。
在方法8中，在缩合剂和活化剂的存在下，使化合物(10)与N,O-二甲基羟胺反应，得到化合物(11)。对于缩合剂，例如，优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等等。对于活化剂，例如，优选1-羟基苯并三唑等等。每1mol化合物(10)，使用大约1至5mol的缩合剂，优选1至3mol。每1mol化合物(10)，使用大约1至5mol的活化剂，优选1至3mol。每1mol化合物(10)，使用大约1至3mol的N,O-二甲基羟胺，优选1至2mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选DMF。反应温度通常是0℃至100℃，优选室温。反应时间通常是1至24小时，优选1至15小时。
在方法9中，使化合物(11)与甲基溴化镁或甲基锂等等反应，得到化合物(12)。每1mol化合物(11)，使用大约1至5mol甲基溴化镁或甲基锂，优选1至3mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选THF或乙醚。反应温度通常是-78℃至室温，优选-78℃。反应时间通常是1至24小时，优选1至15小时。
在方法10中，使化合物(12)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到化合物(13)。每1mol化合物(12)，使用大约1至30mol的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，优选1至3mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，并且该反应还可在没有溶剂的条件下进行，例如，优选DMF。反应温度通常是室温至200℃，优选100至150℃。反应时间通常是1至24小时，优选1至15小时。
在方法11中，分别使化合物(13)或化合物(35)与化合物(14)反应，得到化合物(1)或化合物(2)。当需要时，该反应可在酸的存在下进行。酸是，例如，乙酸、三氟乙酸等等。每1mol化合物(13)或化合物(35)，使用大约1至5mol的化合物(14)，优选1至3mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选乙酸、乙醇等等。反应温度通常是-20℃至100℃，优选室温。反应时间通常是1至24小时，优选1至15小时。
反应方案3
可按照本身已知的方法或与其一致的方法，制备化合物(15)。还可以商购产品的形式获得。
在方法12中，由化合物(15)和正丁基锂制备有机锂化合物，使其与缩水甘油基甲基醚反应，得到化合物(16)。每1mol化合物(15)，使用大约1至10mol的正丁基锂，优选1至3mol。每1mol化合物(15)，使用大约1至10mol的缩水甘油基甲基醚，优选1至5mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选THF。对于制备有机锂化合物，反应温度通常是-78℃至0℃，优选-78℃。对于与缩水甘油基甲基醚的反应，反应温度通常是-78℃至50℃，优选室温。在两个步骤中，反应时间通常是10分钟至5小时，优选30分钟至1小时。
在方法13中，由DMSO和三氟乙酸酐等制备氧化剂，使其与该氧化剂反应，得到化合物(17)。每1mol化合物(16)，使用大约1至10mol的DMSO，优选1至5mol。每1mol化合物(16)，使用大约1至5mol三氟乙酸酐，优选1至2mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选THF。反应温度通常是-78℃至室温，优选0℃。反应时间通常是10分钟至5小时，优选30分钟至2小时。
反应方案4
其中R4是烷基或芳基，L是离去基团，其它符号如以上所定义。
可按照本身已知的方法或与其一致的方法，制备化合物(19)。
可按照本身已知的方法或与其一致的方法，制备化合物(21)。
可按照本身已知的方法或与其一致的方法，制备化合物(24)。还可以商购产品的形式获得。
在方法14中，使化合物(19)与苄基溴反应，得到化合物(20)。当需要时，该反应可在碱的存在下进行。每1mol化合物(19)，使用大约1至3mol苄基溴，优选1至1.5mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选DMF。反应温度通常是0℃至50℃，优选室温。反应时间通常是1小时至48小时，优选3小时至25小时。
在方法15中，在钯催化剂的存在下，化合物(20)和化合物(21)进行偶联反应，得到化合物(22)。对于钯催化剂，例如，优选PdCl2{Pt-Bu2(Ph-p-NMe2)}2等等。当需要时，该反应可在碱的存在下进行。每1mol化合物(20)，使用大约1至3mol的化合物(21)，优选1至1.5mol。每1mol化合物(20)，使用大约0.0001至2mol的钯催化剂，优选0.001至0.5mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选甲苯。反应温度通常是室温至200℃，优选100℃至120℃。反应时间通常是1小时至48小时，优选3小时至25小时。
在方法16中，在氢气氛下，使化合物(22)与钯/碳反应，得到化合物(23)。每1mol化合物(22)，使用大约0.01至5mol的钯/碳，优选0.05至0.5mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选醇。反应温度通常是0℃至100℃，优选室温。反应时间通常是10分钟至72小时，优选1小时至60小时。
在方法17中，使化合物(23)与化合物(24)反应，得到化合物(1a)。当需要时，该反应可在碱的存在下进行。每1mol化合物(23)，使用大约1至5mol的化合物(24)，优选1至3mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选DMF。反应温度通常是室温至200℃，优选150℃。反应时间通常是30分钟至24小时，优选1小时至12小时。
反应方案5
其中R5是烷基或芳基，L是离去基团，其它符号如以上所定义。
可按照反应方案1或反应方案2或与其类似的方法，制备化合物(25)。
可获得商购产品形式的化合物(29)，或可利用本身已知的方法或与其一致的方法制备。
在方法18中，使化合物(25)与烯丙基溴反应，得到化合物(26)。每1mol化合物(25)，使用大约1至5mol烯丙基溴，优选1至3mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选乙腈。反应温度通常是室温至150℃，优选80℃。反应时间通常是30分钟至10小时，优选1小时至4小时。
在方法19中，使化合物(26)或化合物(30)与硼氢化钠等等反应，得到化合物(27)或化合物(31)。每1mol化合物(26)或化合物(30)，使用大约1至10mol硼氢化钠，优选1至5mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选甲醇。反应温度通常是-20℃至80℃，优选室温。反应时间通常是1至24小时，优选1至12小时。
在方法20中，在钯催化剂的存在下，使化合物(27)与1,3-二甲基巴比妥酸反应，得到化合物(28)。例如，钯催化剂是四(三苯基膦)钯等等。每1mol化合物(27)，使用大约1至10mol的1,3-二甲基巴比妥酸，优选1至3mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选甲苯。反应温度通常是室温至200℃，优选120℃。反应时间通常是1至24小时，优选1至12小时。
在方法21中，使化合物(28)或化合物(32)与化合物(29)反应，得到化合物(1b)或化合物(1c)。当需要时，该反应可在碱的存在下进行。每1mol化合物(28)或化合物(32)，使用大约1至5mol的化合物(29)，优选1至3mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选THF。反应温度通常是-20℃至150℃，优选室温。反应时间通常是1至24小时，优选1至12小时。
在方法22中，使化合物(25)与苄基溴反应，得到化合物(30)。每1mol化合物(25)，使用大约1至5mol苄基溴，优选1至3mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选乙腈。反应温度通常是室温至150℃，优选80℃。反应时间通常是30分钟至10小时，优选1小时至4小时。
在方法23中，在氢气氛下，使化合物(31)与氢氧化钯/碳等等反应，得到化合物(32)。每1mol化合物(31)，使用大约0.01至5mol的氢氧化钯/碳，优选0.05至1mol。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选甲醇。反应温度通常是室温至100℃，优选50℃。反应时间通常是30分钟至24小时，优选1小时至12小时。
反应方案6
可按照本身已知的方法或与其一致的方法，制备化合物(33)。
可利用色谱将上述方法获得的本发明化合物(I)纯化。另外，可分离和纯化化合物(1)、(2)和(3)，例如，利用一般的分离方法，例如重结晶、蒸馏、色谱等等。
在任何上述制备方法和步骤中，当需要时，可通过已知的保护和脱保护反应、酰化反应、烷基化反应、氢化反应、氧化反应、还原反应、碳链延长反应、取代基置换反应等等，合成化合物(I)，可单独使用这些反应，或组合使用这些反应中的两个或多个反应。
在化合物(I)的情况下，可使用化合物(I)的前药。化合物(I)的前药是在生理条件下使用酶或胃酸的反应而转变为化合物(I)的化合物。也就是说，其包括：能够通过酶促氧化、还原和水解转变为化合物(I)的化合物，或使用胃酸水解而能够转变为化合物(I)的化合物。
化合物(I)的前药包括：化合物(I)中的氨基被酰化、烷基化或磷酸化(例如，化合物(I)中的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、特戊酰基氧基甲基化或叔丁基化)的化合物；化合物(I)中的羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化(例如，化合物(I)中的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、特戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化)的化合物；化合物(I)中的羧基被酯化或酰胺化(例如，化合物(I)中的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、特戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化)的化合物。这些化合物可利用已知的方法、由化合物(I)来制备。在下列文献中描述的生理条件下，化合物(I)的前药可转变为化合物(I)：“Development of Drugs”Vol.7Molecular Design1990年Hirokawa Shoten出版，163至198页。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以是被标记的放射示踪剂形式，用于体外成像。在另一个实施方案中，可将本发明的化合物制备为正电子发射断层扫描(PET)示踪剂形式，用于PDE10A的体内成像和定量。
可与本发明化合物结合的合适的放射性核素包括但不局限于：3H(也写为T)、11C、18F、35S、125I、82Br、123I、131I、75Br、15O、13N、211At或77Br。与本发明的放射性标记化合物结合的放射性核素取决于该放射性标记化合物的具体分析或药物应用。
由此，对于PDEl0的体外成像和竞争试验来说，最常使用的是：掺入3H、35S、125I或82Br的化合物。对于PET示踪剂来说，优选掺入选自11C、18F、123I、131I、75Br、76Br或77Br的放射性核素的化合物。在某些应用中，也可掺入螯合的放射性核素，例如Tc99m。在其它应用中，18F比11C更优选，这是因为18F具有更长的半衰期，可进行足够长时间成像，形成更特定的信号，并且改善受体定量研究的条件。化合物可以是用正电子或γ发射放射性核素进行放射性标记的化合物。
放射性标记的PDE10A抑制剂，当用合适的放射性核素标记时，可潜在地用于各种体外和/或体内成像应用。合适的成像应用的具体实例包括但不局限于：确定PDE10A的位置、相对活性和/或定量PDE10A，PDE10A抑制剂的放射免疫测定，以及测定PDE10A在哺乳动物或其器官或组织样品中的分布状态的自动射线照相术。可使用氟-18或碳-11标记的放射示踪剂(其提供PDE10A在脑及其它组织中的具体成像)，通过阻断PET放射示踪剂成像，测定有效抑制人的PDE10A酶所需要的剂量。
在一个具体实施方案中，本发明的放射性标记的PDE10A抑制剂，当使用正电子发射放射性核素(例如，11C、18F、15O和13N)标记时，可用于活体人和实验动物脑中的PDE10A的正电子发射断层扫描(PET)成像。这些放射性标记的PDE10A抑制剂可用作研究工具，通过未标记的药物和放射性标记的化合物之间对结合受体的竞争，研究未标记的PDE10A抑制剂与PDE10A的体内相互作用。这类定量研究可用于测定PDE10A占有率和未标记的PDE10A抑制剂之间的关系，以及研究受体被各种剂量的未标记的PDE10A拮抗剂、激动剂和反向激动剂阻断的持续时间。作为临床工具，放射性标记的PDE10A抑制剂可帮助确定PDE10A抑制剂的临床上的有效剂量。在动物试验中，可使用放射性标记的PDE10A抑制剂来提供用于在临床研发可选择的潜在药物候选物之间作出抉择的信息。放射性标记的PDE10A抑制剂也可用于研究PDE10A在活体人脑以及活体实验动物的脑和组织样品中的PDE10A的区域性分布状况和浓度。放射性标记的PDE10A抑制剂也可用于研究疾病或PDE10A浓度的药理学相关的变化。
在本发明的具体实施方案中，PET示踪剂，例如，可使用但不局限于本发明的放射性标记的PDE10A抑制剂和现行的PET技术，以便获得下列信息：候选PDE10A抑制剂的受体占有率水平和病人的临床效果之间的关系；在开始长期临床研究之前的PDE10A抑制剂的临床试验的剂量选择；结构上新的PDE10A抑制剂的对比效能；研究在用PDE10A抑制剂和其它药剂的临床靶向治疗期间PDE10A抑制剂对体内转运体亲和性和的密度的影响；PDE10A的密度和分布变化，例如，1)在精神疾病或病症的活动阶段期间，2)在治疗期间的效果评价，或3)在症状缓解期间；PDE10A在CNS病症中的表达和分布变化；当PDE10A上调时，使神经变性疾病成像；当涉及PDE10A时，使神经变性疾病成像；等等。
同位素标记的式(I)化合物通常可利用本领域技术人员已知的常规技术制备，或通过类似于所附实施例所描述的方法，使用合适的同位素标记的试剂代替先前使用的非标记的试剂来制备放射性标记衍生物。
对于任何提到的与PDE10A功能障碍相关的神经和精神病症，本发明的放射性标记的PDE10A抑制剂用于PDE10A成像，或用于诊断成像。
本发明还涉及在哺乳动物中PDE10A的定量成像方法，该方法包括：向需要这种定量成像的哺乳动物给予有效量的本发明的放射性标记的化合物。
本发明还涉及在哺乳动物中携带PDE10A的组织的定量成像方法，该方法包括：向需要这种定量成像的哺乳动物给予有效量的本发明的放射性标记的化合物。
本发明还涉及在哺乳动物组织中的PDE10A的定量成像方法，该方法包括：向需要这种定量成像的哺乳动物给予有效量的本发明的放射性标记的化合物。
本发明还涉及在哺乳动物脑中的PDE10A的定量成像方法，该方法包括：向需要这种定量成像的哺乳动物给予有效量的本发明的放射性标记的化合物。
本发明进一步涉及检测或定量哺乳动物组织中的PDE10A的方法，该方法包括：向需要这种定量的哺乳动物给予有效量的本发明的放射性标记的化合物。
在本发明方法的一个具体实施方案中，所述哺乳动物是人。
对于哺乳动物(例如，人、牛、马、狗、猫、猴、小鼠、大鼠等等，尤其是人)的下列疾病和症状，本发明的放射性标记的化合物用于PDE10A成像或诊断成像：
精神病症(例如，短时精神障碍、分享性精神障碍)；
醇、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻物、肥胖症、吸入剂、阿片样物质或苯环利定诱导的精神病；
妄想病症；
焦虑症；
运动障碍；
情绪障碍；
严重抑郁症；
附加于精神病(包括妄想症或精神分裂症)上的严重抑郁症；
轻度、中度或重度的严重抑郁发作；
躁狂型或混合型情绪发作；
轻度躁狂型情绪发作；
带有非典型特征的抑郁发作；
带有忧郁特征的抑郁发作；
带有紧张特征的抑郁发作；
产后发病的情绪发作；
中风后抑郁症；
精神抑郁病症；
轻度抑郁症；
孤独症；
药瘾；
神经变性病症；
与脑创伤相关的神经变性；
与中风相关的神经变性；
与脑梗塞相关的神经变性；
血糖过低诱导的神经变性；
与癫痫发作相关的神经变性；
与神经毒素相关的神经变性；
多系统萎缩；
阿尔茨海默氏病；
痴呆；
多梗塞痴呆；
酒精中毒性痴呆或其它药物相关的痴呆；
与颅内肿瘤或脑创伤相关的痴呆；
与亨丁顿舞蹈症或帕金森氏症相关的痴呆；
AIDS相关的痴呆；
额颞痴呆；
精神错乱；
遗忘症；
创伤后精神紧张性障碍；
智力迟钝；
学习障碍(例如，阅读障碍、数学障碍或书写表达障碍)；
注意力缺陷/机能亢进障碍；
年龄相关的认知降低；
经前焦虑症；
精神分裂症的精神病后的抑郁症；
双相性精神障碍，包括双相I障碍、双相II障碍；
循环性精神障碍；
帕金森氏症；
亨丁顿舞蹈症；
妄想症；
精神分裂症(例如，妄想型精神分裂症、紊乱型精神分裂症、紊乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症，未分型精神分裂症，残余型精神分裂症)；
精神分裂症样的障碍；
妄想型或抑郁型的情感分裂性精神障碍；
偏执狂型的人格障碍；
精神分裂型的人格障碍；
肥胖症；
代谢性综合症；
非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)；
葡萄糖耐受不良。
尤其是，对于人的精神分裂症，本发明的放射性标记的化合物可用于PDE10A成像或诊断成像。
本发明的化合物，可以按照原状或者以根据制备药物制剂本身已知的方法(例如，日本药典中所述的方法)制备的含有适合于各给药途径的常规无毒的药用载体、助剂以及赋形剂的适合的剂量单位制剂(例如，片剂(包括糖包衣片、薄膜包衣片、舌下片剂、口服崩解片剂和口腔片剂)、丸剂(pills)、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊和微囊)、锭剂(troches)、糖浆剂、液体剂型、乳剂、控释制剂(例如，速释制剂、缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口服崩解膜剂、施加于口腔粘膜的粘附膜剂)、针剂(例如，皮下针剂、静脉针剂、肌内针剂、腹膜内针剂、ICV、脑池内针剂)、滴注剂、植入物、经皮吸收剂、软膏剂、洗剂、贴剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、丸剂(pellets)、经鼻制剂、肺部制剂(吸入剂)、吸入式喷雾剂、滴眼剂等等)，单独或一起以口服或者胃肠外途径((例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、眼睛滴剂、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内、鼻部、阴道、直肠、舌下、直接给予至病变))的安全给药。
本文中，作为可药用载体，普通有机或无机载体物质用作制剂原料。在固体剂型中，载体可作为赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂加入；在液体制剂中，作为增溶剂、悬浮剂、等张剂、缓冲剂和安抚剂加入。如果需要的话，可使用制剂添加剂，例如抗菌剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等等。
赋形剂的合适的实例如下：乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇、淀粉、α-淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉、轻质硅酸酐、合成硅酸铝和偏硅酸铝镁(magnesiummetasilicic aluminate)。
润滑剂的合适的实例包括：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉和胶态二氧化硅。
粘合剂的合适的实例如下：α-淀粉、蔗糖、凝胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
崩解剂的合适的实例如下：乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质硅酸酐和低取代的羟丙基纤维素。
溶剂的合适的实例如下：注射用水、生理盐水、林格(Linger)溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉子油。
增溶剂的合适的实例如下：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三-甲胺、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠和乙酸钠。
悬浮剂的合适的实例如下：表面活性剂，例如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵和单硬脂酸甘油酯；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素；聚山梨酯和聚氧乙烯硬化蓖麻油。
等张剂的合适的实例包括：氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨糖醇和葡萄糖。
缓冲剂的合适的实例包括：磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐的缓冲溶液。
安抚剂的合适的实例包括苯甲醇。
抗菌剂的合适的实例包括：对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
抗氧化剂的合适的实例包括：亚硫酸盐和抗坏血酸盐。
着色剂的合适的实例包括：水溶性的食用焦油染料(例如，可食用的染料，例如，食品红2和食品红3，食品黄4和食品黄5，食品蓝1和食品蓝2)；水不溶性色淀类染料(例如，上述水溶性的食用焦油染料的铝盐)、天然染料(例如，β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红)。
甜味剂的合适的实例包括：糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜和蛇菊。
本发明的医药组合物可利用制剂技术领域的普通方法来制备，例如，日本药典中所列的方法。下面详细描述制剂的具体制备方法。
本发明化合物在本发明的医药组合物中的含量基于剂型、本发明化合物的剂量等等而变化。例如，相对于组合物的全部量，含量大约在0.01至100重量%的范围，优选0.1至95重量%。
可以单一活性剂的形式或与下列其它药剂联用给予该化合物，例如，用于治疗精神病的其它药剂，尤其是精神分裂症和双相性精神障碍、强迫症、严重抑郁症、帕金森氏症、阿尔茨海默氏病、认知损害和/或记忆丧失，例如，烟酸α7激动剂、烟酸α7部分激动剂、烟酸α7正向别构调节剂、PDE2抑制剂、PDE4抑制剂、PDE5抑制剂、其它PDE抑制剂、钙通道阻断剂、毒蕈碱m1和m2调节剂、腺苷受体调节剂、安帕金(ampakines)、甘氨酸转运体1抑制剂、NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、多巴胺调节剂、5-羟色胺调节剂、选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂、三重再摄取抑制剂、大麻素调节剂和胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏)。在这种联用中，每个活性成分可按照它们的通常剂量范围给予，或按照低于它们通常剂量范围的剂量给予，并且可同时或顺序给予。
适合与本发明的化合物联用的药物包括但不局限于：其它合适的精神分裂症药物，例如，氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、帕潘立酮、富马酸喹硫平、盐酸鲁拉西酮和PDE10A抑制剂；双相性精神障碍药物，包括但不限于：锂、奥氮平、阿立哌唑和丙戊酸；帕金森氏症药物，包括但不限于：左旋多巴、溴隐亭、培高利特、普拉克索、托卡朋(Tolcapone)、丙环定、苯海索和苯扎托品；用于治疗严重抑郁症的药剂，包括但不限于：阿米替林、普罗替林、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、安非他酮、依他普仑、米氮平、文拉法新、度洛西汀；用于治疗阿尔茨海默氏病的药剂，包括但不限于：加兰他敏、他克林、多奈哌齐、利伐斯的明、美金刚、新托平(neotropin)、司来吉兰、雌激素和双碘喹啉(Iodoquinol)；用于治疗痴呆的药剂，包括但不限于：硫利达嗪、氟哌啶醇、利培酮、他克林、多奈哌齐和利伐斯的明；用于治疗癫痫的药剂，包括但不限于：苯妥英、苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸、乙琥胺、加巴喷丁、苯巴比妥、Solfeton和非尔氨酯(Felbatol)；用于治疗多发性硬化的药剂，包括但不限于：托特罗定、奥昔布宁(Oxybutynin)、羟考酮、干扰素β-1b、干扰素β-1a、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和格拉默(Glatiramer)；用于治疗亨丁顿舞蹈症的药剂，包括但不限于：阿米替林、普罗替林、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利达嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮；用于治疗糖尿病的药剂，包括但不限于：PPAR配体(例如激动剂、拮抗剂，例如罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮)、胰岛素促泌剂(例如，磺酰脲药物，例如格列苯脲、格列美脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲和格列吡嗪和非磺酰促泌剂)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇和伏格列醇)、胰岛素增敏剂(例如，PPAR-γ激动剂，例如，格列酮类；双胍类、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂和11beta-HSD抑制剂)、降低肝葡萄糖排出量的化合物(例如，胰高血糖素拮抗剂和二甲双胍，例如，格华止和格华止XR)、胰岛素和胰岛素衍生物(胰岛素的长效和短效形式和制剂)；和抗肥胖药物，包括但不限于：β-3激动剂、CB-1激动剂、神经肽Y5抑制剂、睫状神经营养因子和衍生物(例如，阿索开)、食欲抑制剂(例如，西布曲明)和脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他)。
对本发明化合物的伴随药物的给药形式没有特别限制，只要在给药的时候将本发明的化合物与伴随药物混合即可。这种给药形式的实例如下：
(1)给予通过同时配制本发明化合物与伴随药物所获得的单一方剂，
(2)经相同给药途径同时给予通过独立配制本发明的化合物和伴随药物获得的两种方剂，
(3)经相同给药途径在不同时间给予通过独立配制本发明的化合物和伴随药物获得的两种方剂，
(4)经不同给药途径同时给予通过独立配制本发明化合物和伴随药物获得的两种方剂，
(5)经不同给药途径在不同时间给予通过独立配制本发明的化合物和伴随药物获得的两种方剂(例如，按照本发明组合物、伴随药物的顺序来给药，或反顺序给药)。下面综述了这些给药形式，并且简写为本发明的伴随药剂。
当给予本发明的伴随药剂时，可同时给予伴随药物和本发明的化合物，但可在给予伴随药物之后给予本发明的化合物，或可在给予本发明的化合物之后，给予伴随药物。当在不同时间给予时，时间差取决于所给予的活性成分、药物形式和给药方法。例如，当首先给予伴随药物时，可在给予伴随药物之后1分钟至3天内，给予本发明的化合物，优选10分钟至1天内，更优选15分钟至1小时内。然而，如果首先给予本发明的化合物，可在给予本发明的化合物之后1分钟至1天内给予伴随药物，优选10分钟至6小时内，且更优选15分钟至1小时内。
如果伴随药物没有副作用问题，则可使用任何剂量。伴随药物的日剂量取决于剂量、给药患者、给药途径、目标疾病、症状，等等。例如，在口服给予精神分裂症病人(成人，体重大约60kg)的情况下，正常日剂量范围是大约0.1至20mg/kg体重，优选大约0.2至10mg/kg体重，且更优选大约0.5至10mg/kg体重。优选，每天给予一次至若干次(例如，3次)该剂量。
如果本发明的化合物与伴随药物联用，考虑到各个药物的相反效果，可将各个剂量降低到安全范围之内。
本发明的伴随药剂显示出低毒性。例如，可按照已知的方法，将本发明的化合物或(和)上述伴随药物与可药用载体混合以制备医药组合物，例如，片剂(包括糖衣片剂和膜包衣片剂)、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、液剂(liquid)、注射溶液、栓剂、缓释药剂，等等。可口服或非口服(例如，包括局部、直肠和静脉途径)安全地给予这些组合物。
可用于制备本发明的伴随药剂的药用载体可与上述本发明的医药组合物所使用的载体相同。
可基于给药患者、给药途径和疾病来恰当地选择本发明化合物和本发明伴随药剂中的伴随药物之间的混合比例。
如果两种或多种药物联用，可以合适比例组合上述伴随药物。
可基于临床使用剂量，恰当地选择伴随药物的剂量。另外，可基于给药患者、给药途径、目标疾病、症状、联用药等等，恰当地选择本发明化合物和伴随药物之间的混合比例。例如，如果给药患者是人时，相对于1重量份的本发明化合物，伴随药物的使用量范围可以是0.01至100重量份。
例如，本发明化合物在本发明的伴随药剂中的含量随制剂的药物形式而变化。通常，相对于整个方剂，其存在的范围为大约0.01至99.9重量%的范围，优选大约0.1至50重量%，且更优选大约0.5至20重量%。
伴随药物在本发明的伴随药剂中的含量随制剂的药物形式而变化。通常，相对于整个方剂，其存在的范围为大约0.01至99.9重量%，优选大约0.1至50重量%，且更优选大约0.5至20重量%。
添加剂例如载体在本发明的伴随药剂中的含量随制剂的药物形式而变化。通常，相对于整个方剂，其存在的范围为大约1至99.99重量%，优选大约10至90重量%。
当独立配制本发明的化合物和伴随药物时，可使用相同含量。
由于剂量可在如上所述的各种条件下波动，所以，低于上述剂量的剂量是足够的，或需要给予超过该范围的剂量。
当本发明的化合物是放射性标记的化合物和/或用作PET示踪剂时，优选，静脉内给药。通常在合成正电子发射放射性核素标记的放射示踪剂的一个小时之内，通过静脉注射方式给予该放射示踪剂，这是由于所包含的放射性核素的半衰期短，对于11C和18F，半衰期典型地分别是20和110分钟。当给予人类患者本发明的放射性标记的PDE10A抑制剂时，通常由处方医生来确定成像需要的量，同时，剂量通常根据所使用的放射性核素的发射量而变化。本领域普通技术人员可理解，在大多数情况下，有效量是足以产生大约1-5mCi范围内的发射的化合物的量。与PET示踪剂相关的物质是天然同位素形式，例如，12C对应于11C PET示踪剂，19F对应于18F PET示踪剂。为了避免显著抑制PDE10A，该物质包括大约0.1μg至大约50μg的放射性标记的PDE10A抑制剂。
当在临床环境下对患者进行PET成像研究时，可使用下列说明性的操作。人类患者是未进行药物治疗或在实验之前的某时用未标记的PDE10A抑制剂或其它药理学干预进行预先药物治疗的患者，并且禁食至少12小时，可不限量地饮水。将20G两英寸静脉导管插入对侧尺静脉中，用于给予放射示踪剂。PET示踪剂的给予通常可加以定时以与血液中最大(Tmax)或最小(Tmin)PDE10A抑制剂(或干预的其它化合物)浓度的时间一致。
将人类患者放在PET照像机中，并通过i.v.导管给予示踪剂量的[11C]化合物(I)(<20mCi)。为了分析和测定血浆中的未代谢的[11C](化合物(I))部分，在整个PET扫描过程中，以合适的时间间隔获取动脉或静脉血液样品。获得高达120分钟的图像。在注射放射示踪剂的十分钟之内和最后成像阶段，获得1ml血样以测定在PET示踪剂之前给予的任何未标记的PDE10A抑制剂(或其它干预化合物)的血浆浓度。
通过图象重构获得断层图象。为了测定放射示踪剂的分布状态，在重构图象上绘出研究区(ROI)，包括但不限于：纹状体、小脑及其它特定的脑区域或中枢神经系统区域。放射示踪剂在这些区域随时间的吸收状况用于制成时间活性曲线(TAC)，包括在所测试的各种给药模式中在没有任何干预的情况下或在PDE10A抑制剂或其它干预化合物的存在下所获得的那些。数据用单位时间每单位体积的放射性来表示(μCi/cc/mCi注射剂量)。用本领域熟知的各种方法处理TAC数据，得到定量参数，例如，结合潜力(BP)，其与未被占据的PDE10A的密度成正比。然后，基于在各种给药模式中在PDE10A抑制剂存在下BP变化(与未进行药物治疗的状态下的BP相比较)，计算PDE10A的抑制。将上面数据相对于PDE10A抑制剂的剂量(浓度)作图，制出抑制曲线。ID50值通过拟合剂量-速率/抑制曲线的曲线和下列方程式获得：
B=A0–A0*I/(ID50+I)+NS
其中B是每个剂量的临床候选物的放射示踪剂在组织中的%-剂量/g，A0是在没有PDE10A抑制剂情况下的组织中特异性结合的放射示踪剂，I是注射的拮抗剂的剂量，ID50是使具体放射示踪剂与PDE10A结合被抑制50%时的化合物剂量，NS是非特异性结合的放射示踪剂量。
本发明化合物进一步用于预防、治疗、控制、改善本文所提到疾病、障碍和病症或降低本文所提到疾病、障碍和病症风险的方法。可改变本发明组合物中的活性成分的剂量，然而，活性成分的量必须能够获得合适的剂型。可向需要这种治疗的患者(动物和人)给予活性成分，给予的剂量应该能够提供最佳药学效果。选择的剂量取决于目标治疗效果、给药途径和治疗的持续时间。剂量将根据患者的不同而不同，这取决于疾病的性质和严重程度、患者的体重、患者习用的具体饮食、共存药物及本领域技术人员可识别的其它因素。通常，每天给予患者(例如人和老年人)0.01至10mg/kg体重之间的剂量水平。剂量范围通常是每个患者每天大约0.5mg至1.0g，可以单剂量或多剂量给予。在一个实施方案中，剂量范围是每个患者每天大约0.5mg至500mg；在另一个实施方案中，每个患者每天大约0.5mg至200mg；在又一个实施方案中，每个患者每天大约5mg至50mg。可以例如包含大约0.5mg至500mg活性成分，或包含大约1mg至250mg活性成分的固体剂量制剂提供本发明的药物组合物。可以包含大约1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或250mg活性成分的固体剂量制剂形式提供药物组合物。对于口服给药，可提供片剂形式的组合物，其包含1.0至1000mg活性成分，例如1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000mg活性成分，用于对所治疗患者进行剂量的症状性调节。可以每天1至4次的方案给予所述化合物，优选，每天一次或两次的方案。
如随后的生物试验中所述，下列实施例的化合物在抑制人类PDE10A酶方面具有活性，通常具有低于大约1μM的IC50值。在上述试验中，本发明的许多化合物在抑制人类PDE10A酶方面具有活性，通常具有低于大约0.1μM的IC50值。这种结果表明，该化合物具有用作PDE10A酶抑制剂的固有活性。通常，本领域普通技术人员可理解，如果一种物质具有低于大约1μM或大约1μM的IC50值，优选低于0.1μM或大约0.1μM，则认为该物质可有效地抑制PDE10A活性。本发明还包括在本发明的一般范围内的、具有作为其它磷酸二酯酶抑制剂的活性的化合物。
PDE10A IC50值是试验化合物抑制PDE10A酶的作用能力的量度。为了测定试验化合物对于PDE10A的选择性，测定该化合物对于PDE1-9和11的IC50值。在随后的表中，选择性定义为：试验化合物对于最有效抑制的PDE(除PDE10A以外)的IC50值除以对于PDE10A的IC50值。列出了除PDE10A以外被最有效抑制的PDE酶。
本发明的化合物显示出优良的BBB(脑-血液屏障)渗透性。另外，优选，本发明的化合物显示出1-10%，更优选2-3.5%的ID值%，其计算为：脑中的全部放射性(MBq)×100/注射的放射性(MBq)。本发明的化合物与作为PDE10A富集区域的核显示出高度的特异性结合。另外，与特定区域(例如，核)相比，能够从脑中的非特定区域(例如，小脑和前额叶皮层)更快地清除它们，使得它们作为潜在的PET放射性配体更具吸引力。由于本发明的化合物显示出效果，所以，它们可用作PDE10A的PET放射性配体。
实施例
下面根据参考实施例、实施方案、制剂实施例和实验实施例，详细说明本发明。由于这些只不过是实施例，本发明不限于这些实施例，且可在不背离本发明范围的条件下修改本发明。
本发明的原料或中间体可利用本身已知的方法或WO2010-090737中所公开的方法制备。
在下面的参考实施例和实施方案中，“室温”通常表示大约10℃至35℃。对于%，产率的%表示mol/mol%，色谱所使用的溶剂的%表示体积%，在其它情况下，%表示重量%。在质子核磁共振谱中，由于宽带而无法鉴别的OH和NH质子没有记载在数据中，可任选以烯醇形式化合物或酮形式化合物和烯醇形式化合物的混合物观测1,3-二羰基化合物。Kiesselgel60(Merck&Co.,Inc.)用于硅胶色谱，而Chromatorex NH(Fuji Silysia Chemical Ltd.)用于碱性硅胶色谱。
在本文其它部分使用的缩写表示下列含义。
s：单峰
d：双峰
dd：双二重峰
dt：双三重峰
t：三重峰
tt：三(三重峰)
td：三(双重峰)
q：四重峰
septet：七重峰
m：多重峰
br：宽峰
J：偶合常数
Hz：赫兹
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代-二甲亚砜
1H-NMR：质子核磁共振
HPLC：高效液相色谱
AcOEt：乙酸乙酯
THF：四氢呋喃
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
IPE：异丙醚
NMP：N-甲基吡咯烷酮
HOBt：1-羟基苯并三唑
WSC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐
HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
DMTMM：4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物N-水合物
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯
LC-MS：液相色谱/质谱
ESI：电喷雾离子化
CDI：1,1'-羰基二咪唑
dba：二亚苄基丙酮
DIBAL：二异丁基氢化铝
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DPPA：叠氮磷酸二苯酯
HMPA：六甲基磷酰三胺
selectfluor：1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
Tf：三氟甲磺酰基
TMSCl：三甲基甲硅烷基氯
Xantphos：4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
Rt：保留时间
PBS：磷酸缓冲盐水
所有的试剂和溶剂是商品质量，并且不用进一步纯化就可使用。使用Merck硅胶(230-400目)进行柱色谱。利用制备型高效液相色谱(制备型HPLC)，使用Gilson高通过量纯化系统纯化化合物和/或中间体。
柱是反相YMC CombiPrep Pro C18，S-5μm，19x50mm。使用梯度洗脱(流速20mL/min)，典型地起始于5%乙腈/95%水，在7分钟期间内进展至100%乙腈。所有的溶剂含有0.1%三氟乙酸(TFA)。
按照液相色谱/质谱(LCMS)方法，进行质谱分析。该方法使用WatersLC-MS系统(LCMS仪器：Agilent HP1100HPLC和Micromass ZMD质谱仪，色谱柱：CAPCELL PAK C18，UG120，S-3μm，1.5x35mm，溶剂系统：5-95%乙腈/水的梯度(含有0.04%TFA)，3.60分钟(流速0.5mL/min，分子量范围：200-800；锥电压：20V；柱温：40℃)。以质子化的母体离子形式记录所有的质量。
参考实施例1
1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(0.50g，1.369mmol)和苯肼(0.269mL，2.74mmol)的AcOH(5mL)溶液回流2小时。冷却至室温后，减压浓缩该混合物。用AcOEt稀释残余物，用1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水依次洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/AcOEt(7/3-0/10)洗脱，得到标题化合物(0.38g，产率68%)的灰白色无定形固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm3.88(3H,s),6.37(1H,t,J=72.3Hz),6.57(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.09-7.16(1H,m),7.22-7.25(2H,m),7.34-7.42(6H,m),7.76-7.78(2H,m)。LC-MS(ESI)m/z411[M+H]+。C21H16F2N4O3的分析计算值：C,61.15;H,4.07;N,13.79。实测值：C,61.23;H,4.11;N,13.71。
参考实施例2
5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
将3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-5-甲氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(3.41g，9.29mmol)和苯肼(1.83mL，18.6mmol)的AcOH(25mL)溶液回流2小时。冷却至室温后，减压浓缩该反应混合物。用AcOEt稀释残余物，用1M HCl水溶液、1M NaOH水溶液和盐水依次洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，用AcOEt洗脱，用己烷/AcOEt结晶，得到标题化合物(2.70g，产率71%)的无色晶体。mp：139-141℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm3.98(3H,s),7.05(1H,dd,J=1.9,7.9Hz),7.19(1H,s),7.34-7.47(7H,m),7.56(1H,d,J=7.9Hz),7.80(1H,d,J=1.9Hz),7.92(1H,s)。LC-MS(ESI)m/z413[M+H]+。C21H15F3N4O2的分析计算值:C,61.17;H,3.67;N,13.59。实测值：C,61.15;H,3.65;N,13.57。
参考实施例3
1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将3-乙酰基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(2.02g，5.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(30mL)的混合物回流6小时。冷却至室温后，减压浓缩该反应混合物。
将残余物和苯肼(1.54mL，15.6mmol)的AcOH(20mL)溶液回流2小时。冷却至室温后，减压浓缩该反应混合物。用AcOEt稀释残余物，用1M HCl水溶液、1M NaOH水溶液和盐水依次洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，用AcOEt洗脱，用MeOH重结晶，得到标题化合物(1.14g，产率45%)的浅黄色晶体。mp:194-196℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm3.90(3H,s),6.04(1H,t,J=8.5Hz),7.30-7.47(7H,m),7.54(1H,dd,J=1.9,10.6Hz),7.76(1H,d,J=2.3Hz),7.78(1H,d,J=2.3Hz)。LC-MS(ESI)m/z489[M+H]+。C20H14FIN4O2的分析计算值:C,49.20;H,2.89;N,11.47。实测值：C,48.94;H,3.01;N,11.54。
参考实施例4
1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在90℃，在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.50mmol)、FSO2CF2CO2Me(0.318mL，2.5mmol)、HMPA(0.435mL，2.5mmol)和CuI(114mg，0.6mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物搅拌24小时。冷却至室温后，将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/AcOEt(1/1)洗脱，得到标题化合物(71.7mg，产率33%)的灰白色晶体。mp:169-171℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm3.92(3H,s),6.42-6.47(1H,m),7.22-7.26(1H,m),7.37-7.49(7H,m),7.80(1H,d,J=1.9Hz),7.84(1H,d,J=2.3Hz)。LC-MS(ESI)m/z431[M+H]+。C21H14F4N4O2的分析计算值:C,58.61;H,3.28;N,13.02。实测值：C,58.50;H,3.36;N,12.93。
参考实施例5
5-乙氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
将5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(100mg，0.25mmol)、碘乙烷(0.040mL，0.50mmol)和K2CO3(104mg，0.75mmol)的DMF(1mL)悬浮液在室温搅拌24小时。将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/AcOEt(1/1)洗脱，得到标题化合物(94.1mg，产率88%)的灰白色无定形固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm1.52(3H,t,J=6.8Hz),4.21(2H,q,J=6.8Hz),7.03(1H,dd,J=1.9,7.9Hz),7.18(1H,s),7.33-7.46(7H,m),7.55(1H,d,J=7.9Hz),7.80(1H,d,J=1.9Hz),7.94(1H,s)。LC-MS(ESI)m/z427[M+H]+。C22H17F3N4O2的分析计算值:C,61.97;H,4.02;N,13.14。实测值：C,61.82;H,4.15;N,13.17。
参考实施例6
5-(1-甲基乙氧基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
将5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(100mg，0.25mmol)、2-碘丙烷(0.050mL，0.50mmol)和K2CO3(104mg，0.75mmol)的DMF(1mL)悬浮液在60℃搅拌20小时。将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/AcOEt(1/1)洗脱，得到标题化合物(79.5mg，产率72%)的无色晶体。mp：137-139℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm1.38(6H,d,J=6.4Hz),4.96-5.09(1H,m),7.05(1H,dd,J=1.9,7.9Hz),7.18(1H,s),7.33-7.46(7H,m),7.55(1H,d,J=7.9Hz),7.80(1H,d,J=1.9Hz),8.01(1H,s)。LC-MS(ESI)m/z441[M+H]+。C23H19F3N4O2的分析计算值:C,62.72;H,4.35;N,12.72。实测值：C,62.74;H,4.40;N,12.81。
参考实施例7
5-(环丙基甲氧基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
将5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(100mg，0.25mmol)、(溴甲基)环丙烷(0.048mL，0.50mmol)和K2CO3(104mg，0.75mmol)的DMF(1mL)悬浮液在室温搅拌20小时。将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/AcOEt(1/1)洗脱，用MeOH结晶，得到标题化合物(103mg，产率91%)的无色棱晶。mp:72-78℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm0.32-0.47(2H,m),0.60-0.76(2H,m),1.26-1.39(1H,m),4.06(2H,d,J=7.2Hz),7.04(1H,dd,J=2.3,8.3Hz),7.18(1H,s),7.33-7.46(7H,m),7.55(1H,d,J=7.9Hz),7.80(1H,d,J=1.9Hz),7.99(1H,s)。LC-MS(ESI)m/z453[M+H]+。C24H19F3N4O2·0.5H2O的分析计算值:C,62.47;H,4.37;N,12.14。实测值：C,62.19;H,4.41;N,12.15。
参考实施例8
5-(二氟甲氧基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
将5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(398mg，1.0mmol)、CF2ClCO2Na(305mg，2.0mmol)、K2CO3(207mg，1.5mmol)、DMF(2mL)和水(0.4mL)的混合物在100℃搅拌6小时。冷却至室温后，将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/AcOEt(3/1)洗脱，用己烷/AcOEt结晶，得到标题化合物(267mg，产率59%)的无色棱晶。mp：132-134℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm7.06(1H,dd,J=2.3,8.3Hz),7.16-7.66(10H,m),7.82(1H,d,J=1.9Hz),8.33(1H,s)。LC-MS(ESI)m/z449[M+H]+。C21H13F5N4O2的分析计算值:C,56.26;H,2.92;N,12.50。实测值：C,55.98;H,2.82;N,12.43。
参考实施例9
5-(二氟甲氧基)-1-(2-氟苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将1-(2-氟苯基)-5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(557mg，1.6mmol)、CF2ClCO2Na(488mg，3.2mmol)、K2CO3(332mg，2.4mmol)、DMF(3mL)和水(0.6mL)的混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/AcOEt(2/1)洗脱，得到标题化合物(485mg，产率76%)的无色棱晶。mp:109-114℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm6.46(1H,dd,J=1.5,7.9Hz),7.00-7.06(1H,m),7.08-7.59(9H,m),7.80(1H,d,J=1.9Hz),8.20(1H,s)。LC-MS(ESI)m/z399[M+H]+。C20H13F3N4O2的分析计算值:C,60.30;H,3.29;N,14.07。实测值：C,60.50;H,3.41;N,14.20。
参考实施例10
5-(2-甲氧基乙氧基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
将5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(100mg，0.25mmol)、2-溴乙基甲基醚(0.070mL，0.75mmol)和K2CO3(104mg，0.75mmol)的DMF(1mL)悬浮液在室温搅拌24小时。将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/AcOEt(1/2)洗脱，得到标题化合物(89.9mg，产率79%)的浅黄色无定形固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm3.45(3H,s),3.78-3.81(2H,m),4.42-4.44(2H,m),7.02(1H,dd,J=1.9,7.9Hz),7.20(1H,s),7.34-7.45(7H,m),7.55(1H,d,J=7.9Hz),7.80(1H,d,J=1.9Hz),8.29(1H,s)。LC-MS(ESI)m/z457[M+H]+。C23H19F3N4O3·0.25H2O的分析计算值:C,59.93;H,4.26;N,12.16。实测值：C,59.87;H,4.09;N,12.15。
参考实施例11
1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将3-乙酰基-1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(2.8g，8.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛(8.5mL，40mmol)的甲苯(50mL)溶液回流5小时。在室温搅拌过夜之后，减压浓缩该混合物。
将残余物和苯肼(2.0mL，20mmol)的AcOH(30mL)溶液回流3小时。在室温搅拌过夜之后，减压浓缩该混合物。用AcOEt稀释残余物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。对残余物进行硅胶色谱(10/90-100/0，AcOEt/己烷)，得到2.4g粗产物。
用制备型HPLC纯化一克粗产物，并将合并部分减压浓缩。用饱和NaHCO3水溶液碱化残余溶液，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余晶体用AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(0.66g)的白色晶体。mp:117-118℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm3.90(3H,s),6.43(1H,t,J=8.7Hz),6.85-6.90(1H,m),7.09(1H,dd,J=11.5,1.7Hz),7.34(1H,d,J=1.9Hz),7.35-7.47(5H,m),7.77(1H,d,J=2.3Hz),7.78(1H,d,J=1.9Hz)。LC-MS(ESI)m/z447[M+H]+。C21H14F4N4O3的分析分析计算值:C,56.51;H,3.16;N,12.55。实测值：C,56.51;H,3.14;N,12.61。
在如下所述的条件下进行制备型HPLC。
柱：Waters SunFire柱C18(30×50mm S-5μm)
柱温：25℃
流动相：(A)0.1%TFA/蒸馏水，(B)0.1%TFA/乙腈
梯度：0min(A/B=90/10)→1min(A/B=90/10)→4.75min(A/B=0/100)→7.40min(A/B=0/100)→7.41min(A/B=90/10)→8.50min(A/B=90/10)
流速：70mL/min
检测器：UV220nm
浓度：100mg/mL
注射体积：10mL
参考实施例12
1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将3-乙酰基-1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(2.98g，8.74mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(30mL)的混合物加热至回流3.5小时。减压浓缩该混合物。向残余物中加入AcOH(30mL)和苯肼(1.72mL，17.5mmol)。将该混合物加热至回流4小时。用1M HCl水溶液稀释该混合物，用AcOEt萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷/AcOEt=50/50至0/100)，用EtOH重结晶，得到标题化合物(2.29g，产率59%)的黄色固体。mp：186-191℃。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δppm3.77(3H,s),6.99(1H,d,J=1.9Hz),7.08-7.15(1H,m),7.17-7.26(1H,m),7.28-7.47(5H,m),7.74-7.86(2H,m),8.55(1H,d,J=2.3Hz)。C20H14BrFN4O2的分析计算值:C,54.44;H,3.20;N,12.70。实测值：C,54.70;H,3.30;N,12.82。
参考实施例13
1-[4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯基三氟甲磺酸酯(255mg，0.5mmol)、环丙基乙烯(0.0846mL，1.0mmol)、i-Pr2Net(0.348mL，2.0mmol)、CuI(9.5mg，0.05mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(17.5mg，0.025mmol)和PPh3(6.6mg，0.025mmol)在DMF(1mL)中的混合物加热至40℃，保持90分钟。用NaHCO3水溶液稀释该混合物，用AcOEt萃取，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷/AcOEt=50/50至0/100)，用AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(181mg，产率85%)的黄色固体。mp：145-146℃。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δppm0.74-0.82(2H,m),0.88-0.98(2H,m),1.58(1H,tt,J=8.2,5.1Hz),3.77(3H,s),6.91-7.01(2H,m),7.20(1H,dd,J=8.3,1.1Hz),7.28-7.51(6H,m),7.78(1H,d,J=1.9Hz),8.47(1H,d,J=1.9Hz)。C25H19FN4O2的分析计算值:C,70.41;H,4.49;N,13.14。实测值：C,70.33;H,4.60;N,13.08。
参考实施例14
1-(4-环丙基-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯基三氟甲磺酸酯(255mg，0.5mmol)、环丙基硼酸(55.8mg，0.65mmol)、K3PO4(372mg，1.75mmol)、Pd(OAc)2(5.6mg，0.025mmol)和三环己基膦(14mg，0.05mmol)在甲苯(2.25mL)和水(0.11mL)中的混合物加热至100℃，保持4小时。用NaHCO3水溶液稀释该混合物，用AcOEt萃取，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷/AcOEt=50/50至0/100)，用AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(128mg，产率64%)的白色固体。mp:140-142℃。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δppm0.70-0.82(2H,m),0.96-1.10(2H,m),1.94-2.09(1H,m),3.76(3H,s),6.87-7.01(3H,m),7.09-7.18(1H,m),7.28-7.50(5H,m),7.78(1H,d,J=1.9Hz),8.44(1H,d,J=1.9Hz)。C23H19FN4O2的分析计算值:C,68.65;H,4.76;N,13.92。实测值：C,68.47;H,4.82;N,13.84。
参考实施例15
1-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯基三氟甲磺酸酯(459mg，0.9mmol)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频那醇酯(210mg，1.0mmol)、Pd(PPh3)4(52mg，0.045mmol)、Na2CO3(212mg，2.0mmol)、DME(4mL)和水(1mL)的混合物回流过夜。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用THF/MeOH重结晶，得到标题化合物(364mg，产率91%)的白色固体。mp：229-231℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.40-2.50(2H,m),3.77(3H,s),3.82(2H,t,J=5.5Hz),4.22-4.27(2H,m),6.43-6.48(1H,m),6.97(1H,d,J=1.9Hz),7.02(1H,t,J=8.7Hz),7.29-7.46(6H,m),7.52(1H,dd,J=1.9,12.8Hz),7.79(1H,d,J=1.9Hz),8.48(1H,d,J=1.9Hz)。LC-MS(ESI)m/z445[M+H]+。C25H21FN4O3的分析计算值:C,67.56;H,4.76;N,12.61。实测值：C,67.31;H,4.58;N,12.52。
参考实施例16
1-[2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将1-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(300mg，0.675mmol)、10%Pd-C(50%润湿，300mg)、THF(30mL)和MeOH(30mL)的混合物在室温氢化2小时。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。用MeOH/水重结晶残余物，得到标题化合物(255mg，产率85%)的白色固体。mp：187-189℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm1.57-1.83(4H,m),2.72-2.82(1H,m),3.45-3.58(2H,m),3.90(3H,s),4.09(2H,td,J=3.0,11.3Hz),6.35(1H,t,J=8.3Hz),6.86(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),7.03(1H,dd,J=1.9,12.8Hz),7.28(1H,d,J=1.9Hz),7.35-7.46(5H,m),7.78(1H,d,J=1.9Hz),7.79(1H,d,J=2.6Hz)。LC-MS(ESI)m/z447[M+H]+。C25H23FN4O3的分析计算值:C,67.25;H,5.19;N,12.55。实测值：C,67.13H,5.13;N,12.57。
参考实施例17
1-[2-氟-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在氮气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、3-氟代氮杂环丁烷盐酸盐(66.9mg，0.6mmol)、NaO-t-Bu(125mg，1.3mmol)、Xantphos(46.3mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)的混合物在1,4-二噁烷(2.5mL)中加热至90℃，保持13小时。用NaHCO3水溶液稀释该混合物，用AcOEt萃取，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷/AcOEt=50/50至0/100)，用AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(88mg，产率40%)的浅黄色固体。mp：162-163℃。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δppm3.76(3H,s),3.86-4.04(2H,m),4.12-4.29(2H,m),5.36-5.64(1H,m),6.25(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),6.48(1H,dd,J=12.8,2.3Hz),6.81-6.95(2H,m),7.25-7.48(5H,m),7.77(1H,d,J=1.9Hz),8.36(1H,d,J=1.9Hz)。C23H19F2N5O2的分析计算值:C,63.44:H,4.40:N,16.08。实测值：C,63.62:H,4.44:N,15.92。
参考实施例18
1-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(77.7mg，0.6mmol)、NaO-t-Bu(125mg，1.3mmol)、Xantphos(46.3mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)中的混合物加热至90℃，保持16小时。用NaHCO3水溶液稀释该混合物，用AcOEt萃取，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷/AcOEt=50/50至0/100)，用AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(123mg，产率54%)的浅黄色固体。mp：204-206℃。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δppm3.76(3H,s),4.35(4H,t,J=12.4Hz),6.36(1H,dd,J=8.9,2.4Hz),6.61(1H,dd,J=12.8,2.3Hz),6.87-6.99(2H,m),7.25-7.49(5H,m),7.78(1H,d,J=1.9Hz),8.38(1H,d,J=1.5Hz)。C23H18F3N5O2的分析计算值:C,60.93;H,4.00;N,15.45。实测值：C,61.00;H,3.99;N,15.50。
参考实施例19
1-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，在90℃，将3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯基三氟甲磺酸酯(204mg，0.4mmol)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(71.8mg，0.5mmol)、Pd2(dba)3(9.2mg，0.01mmol)、Xantphos(23.1mg，0.04mmol)和NaO-t-Bu(96.1mg，1.0mmol)的1,4-二噁烷(2mL)悬浮液搅拌3小时。将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。对残余物进行碱性硅胶柱色谱，而后用制备型HPLC纯化。用MeOH/水重结晶，得到标题化合物(21.0mg，11%产率)的黄色固体。mp：195-197℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm2.46-2.60(2H,m),3.52(2H,t,J=7.2Hz),3.66(2H,t,J=12.8Hz),3.89(3H,s),6.09(1H,dd,J=2.6,9.0Hz),6.23(1H,dd,J=2.6,13.9Hz),6.33(1H,t,J=9.0Hz),7.25(1H,d,J=1.9Hz),7.33-7.44(5H,m),7.71(1H,d,J=2.3Hz),7.77(1H,d,J=2.3Hz)。LC-MS(ESI)m/z468[M+H]+。C24H20F3N5O2的分析计算值:C,61.67;H,4.31;N,14.98。实测值：C,61.51;H,4.38;N,14.89。
在如下所述的条件下进行制备型HPLC。
柱：Waters SunFire柱C18(30×50mm S-5μm)
柱温：25℃
流动相：(A)0.1%TFA/蒸馏水，(B)0.1%TFA/乙腈
梯度：0min(A/B=60/40)→1min(A/B=60/40)→4.75min(A/B=0/100)→7.40min(A/B=0/100)→7.41min(A/B=60/40)→8.50min(A/B=60/40)
流速：70mL/min
检测器：UV220nm
浓度：50mg/mL
注射体积：0.150mL
保留时间：2.44min
参考实施例20
1-[2-氟-4-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，在90℃，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(488mg，1.0mmol)、3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐(215mg，1.2mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)、Xantphos(46.3mg，0.08mmol)和NaO-t-Bu(250mg，2.6mmol)的1,4-二噁烷(5mL)悬浮液搅拌6小时。将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。对残余物进行碱性硅胶柱色谱，用己烷/AcOEt(1/1-0/1)洗脱，用己烷/AcOEt结晶，得到标题化合物(366mg，产率73%)的白色固体。mp：175-177℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm3.75-3.89(7H,m),6.10(1H,ddd,J=0.8,2.6,9.0Hz),6.26(1H,dd,J=2.6,13.6Hz),6.35(1H,t,J=9.0Hz),7.27(1H,d,J=1.9Hz),7.34-7.46(5H,m),7.71(1H,d,J=2.6Hz),7.78(1H,d,J=1.9Hz)。LC-MS(ESI)m/z504[M+H]+。C24H18F5N5O2的分析计算值:C,57.26;H,3.60;N,13.91。实测值：C,57.17;H,3.61;N,13.79。
参考实施例21
1-[4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、3,3-二氟哌啶盐酸盐(94.6mg，0.6mmol)、NaO-t-Bu(125mg，1.3mmol)、Xantphos(46.3mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)中的混合物加热至90℃，保持14小时。用NaHCO3水溶液稀释该混合物，用AcOEt萃取，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷/AcOEt=50/50至0/100)，用AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(132mg，产率55%)的黄色固体。mp：182-187℃。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δppm1.68-1.81(2H,m),1.97-2.16(2H,m),3.34-3.43(2H,m),3.67(2H,t,J=11.9Hz),3.76(3H,s),6.73-7.10(4H,m),7.24-7.50(5H,m),7.78(1H,d,J=1.9Hz),8.39(1H,d,J=1.9Hz)。C25H22F3N5O2的分析计算值:C,62.36;H,4.61;N,14.55。实测值：C,62.60;H,4.60;N,14.31。
参考实施例22
1-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，在90℃，将3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯基三氟甲磺酸酯(408mg，0.8mmol)、4,4-二氟哌啶盐酸盐(158mg，1.0mmol)、Pd2(dba)3(36.6mg，0.04mmol)、Xantphos(92.6mg，0.16mmol)和NaO-t-Bu(192mg，2.0mmol)的1,4-二噁烷(4mL)悬浮液搅拌3小时。将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/AcOEt(1/2-0/1)洗脱，用己烷/AcOEt结晶，得到标题化合物(96.0mg，产率25%)的黄绿色固体。mp：192-194℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm2.01-2.14(4H,m),3.38-3.42(4H,m),3.89(3H,s),6.31(1H,t,J=9.0Hz),6.47(1H,dd,J=2.3,9.0Hz),6.61(1H,dd,J=2.6,14.3Hz),7.25(1H,d,J=1.9Hz),7.34-7.45(5H,m),7.73(1H,d,J=2.3Hz),7.77(1H,d,J=2.3Hz)。LC-MS(ESI)m/z482[M+H]+。C25H22F3N5O2的分析计算值:C,62.36;H,4.61;N,14.55。实测值：C,62.13;H,4.62;N,14.43。
参考实施例23
1-[2-氟-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、2-噁唑烷酮(52.2mg，0.6mmol)、CuI(9.5mg，0.05mmol)、反式-1,2-二氨基环己烷(0.012mL，0.1mmol)和K3PO4(212mg，1.0mmol)的1,4-二噁烷(2mL)悬浮液回流1.5小时。将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用AcOEt洗涤残余物，用MeOH/水重结晶，得到标题化合物(159mg，产率71%)的浅黄色固体。mp：218-220℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm3.90(3H,s),4.03-4.08(2H,m),4.51-4.56(2H,m),6.42(1H,t,J=9.0Hz),7.01(1H,ddd,J=1.1,2.3,9.0Hz),7.30(1H,d,J=1.9Hz),7.35-7.45(5H,m),7.66(1H,dd,J=2.3,13.6Hz),7.78(2H,d,J=1.9Hz)。LC-MS(ESI)m/z448[M+H]+。C23H18FN5O4的分析计算值:C,61.74;H,4.06;N,15.65。实测值：C,61.48;H,4.07;N,15.54。
参考实施例24
4-{3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯基}吗啉-3-酮
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、3-吗啉酮(60.7mg，0.6mmol)、CuI(9.5mg，0.05mmol)、反式-1,2-二氨基环己烷(0.012mL，0.1mmol)和K3PO4(212mg，1.0mmol)的1,4-二噁烷(2mL)悬浮液回流6小时。将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物，用AcOEt洗脱，用MeOH/水重结晶，得到标题化合物(136mg，产率59%)白色固体。mp：193-195℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm3.75-3.79(2H,m),3.90(3H,s),4.04-4.07(2H,m),4.35(2H,s),6.41(1H,t,J=9.0Hz),7.00(1H,ddd,J=1.1,2.3,9.0Hz),7.31(1H,d,J=2.3Hz),7.33-7.46(6H,m),7.78-7.80(2H,m)。LC-MS(ESI)m/z462[M+H]+。C24H20FN5O4的分析计算值:C,62.47;H,4.37;N,15.18。实测值：C,62.31;H,4.33;N,15.25。
参考实施例25
1-[2-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、咪唑(40.8mg，0.6mmol)、CuI(9.5mg，0.05mmol)、反式-1,2-二氨基环己烷(0.012mL，0.1mmol)和Cs2CO3(326mg，1.0mmol)的1,4-二噁烷(2mL)悬浮液回流4小时。将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物，用AcOEt/THF(1/0-0/1)洗脱，用MeOH结晶，得到标题化合物(16.5mg，产率8%)的白色固体。mp：235-236℃(分解)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm3.93(3H,s),6.49(1H,t,J=8.7Hz),7.03(1H,ddd,J=1.1,2.3,8.7Hz),7.22-7.27(3H,m),7.35(1H,d,J=1.9Hz),7.38-7.49(5H,m),7.80(1H,d,J=1.9Hz),7.82(1H,d,J=2.6Hz),7.86(1H,t,J=1.1Hz)。LC-MS(ESI)m/z429[M+H]+。C23H17FN6O2的分析计算值:C,64.48;H,4.00;N,19.62。实测值：C,64.35H,3.90;N,19.43。
参考实施例26
1-[2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将3-乙酰基-1-[2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(243mg，0.708mmol)在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.4mL)中的混合物回流加热2小时。减压浓缩该混合物。向残余物中加入AcOH(2.4mL)和苯肼(0.139mL，1.42mmol)。将该混合物回流加热2小时。用1M HCl水溶液稀释该混合物，用AcOEt萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷/AcOEt=20/80至0/100)，用EtOH/AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(193mg，产率62%)的浅黄色固体。mp：218-221℃。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δppm3.78(3H,s),3.91(3H,s),6.97(2H,d,J=1.9Hz),7.13-7.50(6H,m),7.72-7.84(2H,m),7.93(1H,s),8.18(1H,d,J=2.3Hz),8.55(1H,d,J=1.9Hz)。
参考实施例27
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯基三氟甲磺酸酯(230mg，0.45mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频那醇酯(104mg，0.50mmol)、Pd(PPh3)4(29mg，0.025mmol)、Na2CO3(106mg，1.0mmol)、DME(4mL)和水(1mL)的混合物回流过夜。冷却至室温后，将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物，用THF洗脱，用MeOH/水重结晶，得到标题化合物(162mg，产率81%)的白色固体。mp：195-197℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm3.91(3H,s),3.96(3H,s),6.38(1H,t,J=8.3Hz),7.06(1H,ddd,J=0.8,1.9,8.3Hz),7.23(1H,dd,J=1.9,12.8Hz),7.30(1H,d,J=1.9Hz),7.36-7.47(5H,m),7.64(1H,s),7.74(1H,d,J=0.8Hz),7.79(1H,d,J=1.9Hz),7.81(1H,d,J=2.6Hz)。LC-MS(ESI)m/z443[M+H]+。C24H19FN6O2的分析计算值:C,65.15;H,4.33;N,18.99。实测值：C,65.15;H,4.30;N,19.02。
参考实施例28
1-[2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将3-乙酰基-1-[2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(200mg，0.585mmol)在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.0mL)中的混合物回流加热3小时。减压浓缩该混合物。向残余物中加入AcOH(2.0mL)和苯肼(0.115mL，1.17mmol)。将该混合物回流加热3小时。用1M HCl水溶液稀释该混合物，用AcOEt萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱(己烷/AcOEt=50/50至0/100)和HPLC纯化，用EtOH/己烷重结晶，得到标题化合物(118mg，产率46%)的白色固体。mp：93-102℃。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δppm3.78(3H,s),3.89(3H,s),6.91(1H,d,J=1.9Hz),7.20-7.52(7H,m),7.63-7.71(1H,m),7.78(1H,d,J=1.9Hz),7.83(1H,s),8.10(1H,s),8.53(1H,d,J=1.6Hz)。C24H19FN6O2·1.3H2O的分析计算值:C,61.88;H,4.67;N,18.04。实测值：C,61.63;H,4.64;N,18.09。
在如下所述的条件下进行制备型HPLC。
柱：YMC CombiPrep Pro C18RS(50×20mmI.D.S-5μm,8nm)
柱温：25℃
流动相：(A)0.1%TFA/蒸馏水，(B)0.1%TFA/乙腈
梯度：0min(A/B=95/5)→1.00min(A/B=95/5)→5.70min(A/B=0/100)→7.30min(A/B=0/100)→7.40min(A/B=95/5)→8.00min(A/B=95/5)
流速：20mL/min
检测器：UV220nm
浓度：89mg/mL
注射体积：100μL
参考实施例29
1-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟苯基}-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯基三氟甲磺酸酯(230mg，0.45mmol)、1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-硼酸频那醇酯(122mg，0.50mmol)、Pd(PPh3)4(17mg，0.015mmol)、Na2CO3(106mg，1.0mmol)、DME(4mL)和水(1mL)的混合物回流3小时。冷却至室温后，将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物，用AcOEt洗脱，用MeOH/水重结晶，得到标题化合物(183mg，产率85%)的白色固体。mp：185-187℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm3.92(3H,s),6.41(1H,t,J=8.3Hz),7.03-7.48(10H,m),7.79(1H,d,J=1.9Hz),7.83(1H,d,J=2.3Hz),7.91(1H,d,J=0.8Hz)。LC-MS(ESI)m/z479[M+H]+。C24H17F3N6O2的分析计算值:C,60.25;H,3.58;N,17.57。实测值：C,60.19;H,3.48;N,17.52。
参考实施例30
1-[2-氟-4-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、2-(三丁基锡)-1,3-噁唑(0.209mL，1.0mmol)和Pd(PPh3)4(57.8mg，0.05mmol)的混合物在1,4-二噁烷(3mL)中回流加热11小时。用NaHCO3水溶液稀释该混合物，用AcOEt萃取，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷/AcOEt=50/50至0/100和AcOEt/MeOH=100/0至70/30)，用EtOH/己烷重结晶，得到标题化合物(113mg，产率53%)的黄色固体。mp：223-225℃。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δppm3.79(3H,s),7.02(1H,d,J=1.9Hz),7.16(1H,t,J=8.3Hz),7.31-7.51(6H,m),7.77-7.83(2H,m),7.96(1H,dd,J=11.5,1.7Hz),8.34(1H,s),8.55(1H,d,J=2.6Hz)。C23H16FN5O3·0.1H2O的分析计算值:C,64.06;H,3.79;N,16.24。实测值：C,63.92;H,3.67;N,16.23。
参考实施例31
1-(2-氟-4-吡啶-2-基苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯基三氟甲磺酸酯(200mg，0.392mmol)、(2-吡啶)环三醇硼酸锂盐(167mg，0.784mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(12.9mg，0.0431mmol)、CuI(14.9mg，0.0784mmol)和Pd(OAc)2(4.4mg，0.0196mmol)在DMF(1.2mL)中的混合物加热至80℃，保持13小时。用NaHCO3水溶液稀释该混合物，用AcOEt萃取，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷/AcOEt=50/50至0/100)，用AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(68.9mg，产率40%)的浅黄色固体。mp：206-208℃；1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δppm3.80(3H,s),7.01(1H,d,J=1.9Hz),7.11(1H,t,J=8.3Hz),7.31-7.53(6H,m),7.80(1H,d,J=1.9Hz),7.91-8.02(2H,m),8.08-8.20(2H,m),8.55(1H,d,J=1.9Hz),8.72(1H,d,J=4.5Hz)。C25H18FN5O2的分析计算值:C,68.33;H,4.13;N,15.94。实测值：C,68.15;H,4.18;N,15.83。
参考实施例32
1-[4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在室温，将KOtBu(236mg，2.1mmol)分批加入到1-[2-氟-4-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(352mg，0.7mmol)的DMSO(3.5mL)溶液中。搅拌30分钟后，将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。对残余物进行碱性硅胶柱色谱，用己烷/AcOEt(1/1-0/1)洗脱，而后用制备型HPLC纯化。用MeOH/水重结晶，得到标题化合物(105mg，产率32%)的白色固体。mp：212-214℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm3.91(3H,s),6.42(1H,t,J=9.0Hz),6.68-6.78(2H,m),6.87(1H,ddd,J=1.1,2.6,9.0Hz),7.07(1H,dd,J=2.6,12.4Hz),7.33(1H,d,J=2.3Hz),7.36-7.48(5H,m),7.78-7.79(2H,m)。LC-MS(ESI)m/z464[M+H]+。C24H16F3N5O2的分析计算值:C,62.20;H,3.48;N,15.11。实测值：C,62.20;H,3.51;N,15.01。
在如下所述的条件下进行制备型HPLC。
柱：YMC CombiPrep ODS-A(20×50mm S-5μm)
柱温：25℃
流动相：(A)0.1%TFA/蒸馏水，(B)0.1%TFA/乙腈
梯度:0.00min(A/B=60/40)→1.00min(A/B=60/40)→4.75min(A/B=0/100)→7.39min(A/B=0/100)→7.40min(A/B=100/0)→7.50min(A/B=100/0)
流速：25mL/min
检测器：UV220nm
浓度：33.3mg/mL
注射体积：0.300mL
保留时间：2.35min
参考实施例33
1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(4.88g，10mmol)、吡唑(0.681g，10mmol)、Cu2O(0.143g，1mmol)、水杨醛肟(0.549g，4mmol)和Cs2CO3(6.52g，20mmol)的CH3CN(100mL)悬浮液回流5小时。冷却至室温后，将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/THF(1/2)洗脱，用EtOH/水重结晶，得到标题化合物(1.90g，产率44%)的浅黄色粉末。mp：214-216℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm3.92(3H,s),6.44(1H,t,J=9.0Hz),6.53(1H,dd,J=1.9,2.3Hz),7.30(1H,ddd,J=1.1,2.3,9.0Hz),7.34(1H,d,J=1.9Hz),7.37-7.48(5H,m),7.61(1H,dd,J=2.3,12.4Hz),7.76(1H,d,J=1.9Hz),7.79(1H,d,J=1.9Hz),7.82(1H,d,J=2.3Hz),7.92(1H,d,J=2.3Hz)。LC-MS(ESI)m/z429[M+H]+。C23H17FN6O2的分析计算值:C,64.48;H,4.00;N,19.62。实测值：C,64.41;H,4.00;N,19.54。
参考实施例34
1-{3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯基}-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1-{3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯基}肼甲酸叔丁基酯(2.02g，4.1mmol)、TFA(5mL)和CH2Cl2(10mL)的混合物在室温搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物。
将残余物、乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(0.829mL，4.1mmol)和K2CO3(1.70g，12.3mmol)的EtOH(20mL)悬浮液回流3小时。冷却至室温后，将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用AcOEt洗涤残余物，用EtOH重结晶，得到标题化合物(1.43g，产率67%)的浅橙色固体。mp：188-193℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm1.41(3H,t,J=7.2Hz),3.92(3H,s),4.39(2H,q,J=7.2Hz),6.45(1H,t,J=9.0Hz),7.35(1H,d,J=1.9Hz),7.37-7.48(5H,m),7.55(1H,ddd,J=1.1,2.3,9.0Hz),7.77-7.82(3H,m),7.83(1H,d,J=2.3Hz)。C26H21FN6O5的分析计算值:C,60.46;H,4.10;N,16.27。实测值：C,60.28;H,4.17;N,16.37。
参考实施例35
1-[2-氟-4-(5-羟基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将1-{3-氟-4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]苯基}-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.41g，2.73mmol)、4M NaOH(40mL)和EtOH(40mL)的混合物回流4小时。冷却至室温后，慢慢地加入浓HCl(20mL)。将该混合物在室温搅拌30分钟，而后回流1小时。冷却至室温后，将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物，用AcOEt/THF(2/1)洗脱，用THF/MeOH重结晶，得到标题化合物(387mg，产率32%)的浅黄色固体。mp：221-229℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm3.78(3H,s),5.57(1H,d,J=1.5Hz),6.99(1H,d,J=1.9Hz),7.14(1H,t,J=9.0Hz),7.31-7.51(6H,m),7.64-7.68(1H,m),7.79-7.84(2H,m),8.52(1H,d,J=1.9Hz),12.17(1H,brs)。LC-MS(ESI)m/z445[M+H]+。
参考实施例36
1-{4-[5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氟苯基}-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
参考实施例37
1-{4-[2-(二氟甲基)-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-2-氟苯基}-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将1-[2-氟-4-(5-羟基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(373mg，0.84mmol)、CF2ClCO2Na(256mg，1.68mmol)、K2CO3(232mg，1.68mmol)、DMF(2.5mL)和水(0.5mL)的混合物在100℃搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物，用AcOEt洗脱，用AcOEt重结晶，得到1-{4-[5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氟苯基}-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(168mg，产率40%)浅黄色固体。mp：175-179℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm3.92(3H,s),6.07-6.08(1H,m),6.45(1H,t,J=9.0Hz),6.59(1H,t,J=71.8Hz),7.34-7.47(7H,m),7.58(1H,dd,J=2.3,12.4Hz),7.61(1H,d,J=1.9Hz),7.79(1H,d,J=1.9Hz),7.83(1H,d,J=2.3Hz)。LC-MS(ESI)m/z495[M+H]+。C24H17F3N6O3的分析计算值:C,58.30;H,3.47;N,17.00。实测值：C,58.17;H,3.46;N,16.91。
进一步洗脱，而后用MeOH/水重结晶，得到1-{4-[2-(二氟甲基)-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-2-氟苯基}-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(63.5mg，产率15%)的白色固体。mp：161-163℃；1H NMR(CDCl3)δ3.91(3H,s),5.99(1H,d,J=4.1Hz),6.40(1H,t,J=60.7Hz),6.47(1H,t,J=8.7Hz),7.09(1H,ddd,J=1.1,2.3,8.7Hz),7.32(1H,d,J=1.9Hz),7.36-7.47(6H,m),7.79-7.81(3H,m)。LC-MS(ESI)m/z495[M+H]+。C24H17F3N6O3·0.5H2O的分析计算值:C,57.26;H,3.60;N,16.69。实测值：57.38;H,3.52;N,16.78。
参考实施例38
1-(2-氟-5-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将3-乙酰基-1-(2-氟-5-碘苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(3.88g，10.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(38.8mL)中的混合物加热至回流3小时。减压浓缩该混合物。向残余物中加入AcOH(38.8mL)和苯肼(1.97mL，20.0mmol)。将该混合物回流加热5小时。减压浓缩该混合物，用1M HCl水溶液稀释，用AcOEt萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷/AcOEt=50/50至0/100)，并与AcOEt/己烷一起研磨，得到标题化合物(2.95g，产率60%)的黄色固体。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δppm3.77(3H,s),6.99(1H,d,J=1.5Hz),7.23-7.50(7H,m),7.79(1H,d,J=1.9Hz),7.84(1H,ddd,J=8.7,4.5,2.3Hz),8.49(1H,d,J=2.6Hz)。
参考实施例39
3-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
将3-乙酰基-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(197mg，0.600mmol)的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.0mL)悬浮液在100℃搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。向残余物中加入AcOH(2.0mL)和2-氟苯基肼(151mg，1.20mmol)。将该混合物在100℃搅拌1小时。蒸发溶剂之后，用饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释残余物，并用AcOEt(25mL x3)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。用AcOEt结晶残余物，得到粗产物固体，将其用EtOH/己烷重结晶，得到标题化合物(125mg，产率47%)的白色固体。mp：202-206℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm3.79(3H,s),6.64(1H,d,J=1.9Hz),6.96(1H,t,J=8.5Hz),7.23-7.33(3H,m),7.41-7.53(2H,m),7.71(1H,d,J=9.1Hz),7.84(2H,dd,J=4.0,1.7Hz),7.94(1H,dd,J=12.3,2.5Hz),8.48(1H,d,J=1.9Hz),8.65(1H,d,J=2.6Hz)。LC-MS(ESI)m/z447[M+H]+。C23H16F2N6O2·0.4H2O的分析计算值:C,60.90;H,3.73;N,18.53。实测值：C,60.68;H,3.69;N,18.39。
参考实施例40
3-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
将3-乙酰基-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(393mg，1.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.0mL)悬浮液在100℃搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。向残余物中加入AcOH(4mL)和3-氯苯基肼盐酸盐(429mg，2.40mmol)。将该混合物在100℃搅拌1小时。蒸发溶剂之后，用饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释残余物，并用AcOEt(25mL x3)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。用AcOEt结晶残余物，得到粗产物固体，将其用EtOH/己烷重结晶，得到标题化合物(242mg，产率44%)的橙色固体。mp：186-190℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm3.80(3H,s),6.64(1H,d,J=1.9Hz),7.05(1H,d,J=1.9Hz),7.27-7.34(1H,m),7.44(3H,dd,J=16.6,10.2Hz),7.34-7.52(1H,m),7.84(3H,dd,J=3.6,1.7Hz),8.00(1H,dd,J=12.3,2.1Hz),8.56(1H,d,J=1.9Hz),8.67(1H,d,J=2.6Hz):LC-MS(ESI)m/z463[M+H]+。C23H16ClFN6O2·0.03H2O的分析计算值:C,59.61;H,3.49;N,18.14。实测值：C,59.32;H,3.50;N,17.92。
参考实施例41
1-[4-(3-叔丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在80℃，在氮气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(488mg，1.0mmol)、1-叔丁基咪唑烷-2-酮(171mg，1.2mmol)、CuI(19mg，0.1mmol)、反式-1,2-二氨基环己烷(0.024mL，0.2mmol)和K3PO4(425mg，2.0mmol)的甲苯(5mL)悬浮液搅拌24小时。冷却至室温后，用硅胶柱色谱纯化该反应混合物，用己烷/AcOEt(1/1)、单独的AcOEt洗脱，而后用AcOEt/MeOH(10/1)洗脱，用AcOEt重结晶，得到标题化合物(198mg，产率39%)的白色固体。mp：238-239℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm1.36(9H,s),3.29(3H,s),3.44-3.59(2H,m),3.64-3.76(2H,m),6.92-7.03(2H,m),7.23-7.51(6H,m),7.70(1H,dd,J=14.1,2.4Hz),7.78(1H,d,J=1.9Hz),8.43(1H,d,J=1.9Hz)。LC-MS(ESI)m/z503[M+H]+。C27H27FN6O3的分析计算值:C,64.53;H,5.42;N,16.72。实测值：C,64.31;H,5.38;N,16.58。
参考实施例42
1-[2-氟-4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将1-[4-(3-叔丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(503mg，1.0mmol)在三氟乙酸(3.0mL)中的混合物在80℃搅拌1小时。冷却至室温后，蒸发该反应混合物。将残余物用AcOEt/MeOH重结晶，得到标题化合物(334mg，产率75%)的浅黄色固体。mp：259-260℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm3.40-3.50(2H,m),3.77(3H,s),3.82-3.93(2H,m),6.95(1H,d,J=2.3Hz),7.01(1H,t,J=9.0Hz),7.23-7.49(7H,m),7.73(1H,dd,J=14.1,2.4Hz),7.78(1H,d,J=1.9Hz),8.44(1H,d,J=1.9Hz)。LC-MS(ESI)m/z447[M+H]+。C23H19FN6O3·0.75H2O的分析计算值:C,60.06;H,4.49;N,18.27。实测值：C,60.05;H,4.26;N,18.16。
参考实施例43
1-{4-[3-(二氟甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-2-氟苯基}-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将1-[2-氟-4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(100mg，0.22mmol)、氯代二氟乙酸钠(40mg，0.26mmol)和18-冠-6(12mg，0.044mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在90℃搅拌20小时。冷却至室温后，向该反应混合物中加入硅胶。蒸发该混合物，用硅胶柱色谱纯化，用AcOEt/MeOH(1/0至10/1)洗脱，得到标题化合物(2.5mg，2.3%产率)的浅黄色粉末。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm1.11-1.40(4H,m),3.61-3.86(4H,m),6.96(1H,d,J=1.9Hz),7.01-7.15(1H,m),7.16-7.50(6H,m),7.71(1H,dd,J=13.6,2.3Hz),7.79(1H,d,J=2.3Hz),8.47(1H,d,J=1.9Hz)。LC-MS(ESI)m/z497[M+H]+。
参考实施例44
1-[3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在氮气氛下，将1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(441mg，1.0mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃(231mg，1.1mmol)、Pd(PPh3)4(57.8mg，0.05mmol)和Na2CO3(233mg，2.2mmol)在DME(8.8mL)和水(2.2mL)中的混合物加热至回流15小时。用NaHCO3水溶液稀释该混合物，用AcOEt萃取，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷/AcOEt=50/50至0/100)，用EtOH/己烷重结晶，得到标题化合物(380mg，产率85%)的白色固体。mp：138-141℃。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δppm2.42(2H,brs),3.74-3.89(5H,m),4.21-4.29(2H,m),6.15(1H,brs),6.92-7.10(2H,m),7.17-7.59(7H,m),7.78(1H,d,J=1.9Hz),8.52(1H,s)。C25H21FN4O3的分析计算值:C,67.56;H,4.76;N,12.61。实测值：C,67.42;H,4.83;N,12.44。
参考实施例45
1-[2-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在H2气氛下，将1-[3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(190mg，0.427mmol)和Pd/C(10%Pd，50%润湿，19mg)在MeOH(10mL)中的混合物在室温搅拌16小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷/AcOEt=50/50至0/100)，用EtOH/己烷重结晶，得到标题化合物(152mg，产率79%)的浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δppm1.60-1.85(4H,m),3.39-3.56(3H,m),3.77(3H,s),3.91-4.04(2H,m),6.92-7.04(2H,m),7.21(1H,t,J=8.1Hz),7.27-7.54(6H,m),7.78(1H,d,J=1.9Hz),8.49(1H,d,J=1.9Hz)。
参考实施例46
1-(2-氟-3-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(221mg，0.5mmol)、吗啉(0.0525mL，0.6mmol)、NaO-t-Bu(67.3mg，0.7mmol)、Xantphos(46.3mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)中的混合物加热至90℃，保持18小时。用NaHCO3水溶液稀释该混合物，用AcOEt萃取，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷/AcOEt=50/50至0/100)，用AcOEt/己烷和EtOH/己烷重结晶，得到标题化合物(139mg，产率59%)的浅黄色固体。mp：187-189℃。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δppm2.97-3.08(4H,m),3.70-3.80(7H,m),6.61-6.72(1H,m),6.96(1H,d,J=1.5Hz),7.06-7.17(2H,m),7.26-7.47(5H,m),7.78(1H,d,J=1.9Hz),8.50(1H,d,J=1.9Hz)。C24H22FN5O3的分析计算值:C,64.42;H,4.96;N,15.65。实测值：C,64.47;H,4.99;N,15.55。
参考实施例47
1-[3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在氮气氛下，将1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(177mg，0.4mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(62.2mg，0.48mmol)、NaO-t-Bu(99.9mg，1.04mmol)、Xantphos(99.9mg，0.173mmol)和Pd2(dba)3(39.7mg，0.043mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物加热至90℃，保持16小时。用饱和NaHCO3水溶液稀释该混合物，用AcOEt萃取，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷/AcOEt=50/50至0/100)，得到标题化合物(58.8mg，产率32%)的浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δppm3.77(3H,s),4.42(4H,t,J=12.6Hz),6.43-6.82(1H,m),6.90-7.49(8H,m),7.79(1H,s),8.39-8.60(1H,m)。
参考实施例48
1-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在氮气氛下，将1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(221mg，0.5mmol)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(86.1mg，0.6mmol)、NaO-t-Bu(125mg，1.3mmol)、Xantphos(46.3mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)中的混合物加热至90℃，保持24小时。用饱和NaHCO3水溶液稀释该混合物，用AcOEt萃取，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷/AcOEt=50/50至0/100)，得到标题化合物(119mg，产率51%)的浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δppm2.42-2.50(2H,m),3.56(2H,t,J=7.4Hz),3.71-3.88(5H,m),6.43-6.54(1H,m),6.84-7.13(3H,m),7.27-7.49(5H,m),7.78(1H,d,J=1.9Hz),8.47(1H,d,J=2.3Hz)。C24H20F3N5O2·0.2H2O的分析计算值:C,61.20;H,4.37;N,14.87。实测值：C,61.36;H,4.45;N,14.56。
参考实施例49
1-{2-氟-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基}-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，在90℃，将1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(300mg，0.68mmol)、3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐(143mg，0.82mmol)、NaO-t-Bu(170mg，1.8mmol)、Xantphos(31mg，0.054mmol)和Pd2(dba)3(12mg，0.014mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物加热14小时。用AcOEt萃取该混合物，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷/AcOEt=10/90至0/100)，得到标题化合物(131mg，产率39%)的白色无定形固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm2.09-2.40(2H,m),3.05(1H,s),3.38-3.75(4H,m),3.83-3.99(3H,m),5.88-6.07(1H,m),6.65(1H,td,J=8.3,1.5Hz),6.80-6.95(1H,m),7.22(1H,d,J=2.3Hz),7.30-7.49(5H,m),7.72(1H,d,J=2.6Hz),7.74-7.80(1H,m);MS分析计算值：499;MS实测值：500[M+H]+。
参考实施例50
1-{2-氟-4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基}-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(300mg，0.61mmol)、3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐(130mg，0.74mmol)、NaO-t-Bu(154mg，1.6mmol)、Xantphos(28mg，0.049mmol)和Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物加热至90℃，保持12小时。用AcOEt萃取该混合物，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷/AcOEt=10/90至0/100)，得到标题化合物(138mg，产率45%)的浅绿色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm2.17-2.42(2H,m),3.01-3.21(1H,m),3.30-3.63(4H,m),3.89(3H,s),6.11(1H,dd,J=8.9,2.4Hz),6.20-6.37(2H,m),7.24(1H,d,J=1.9Hz),7.33-7.47(5H,m),7.71(1H,d,J=2.3Hz),7.77(1H,d,J=1.9Hz);MS分析计算值：499;MS实测值：500[M+H]+。
参考实施例51
1-[2-氟-3-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(221mg，0.500mmol)、3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐(108mg，0.600mmol)、叔丁醇钠(125mg，1.300mmol)、Xantphos(23mg，0.040mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9mg，0.010mmol)的1,4-二噁烷(2.5mL)悬浮液在90℃搅拌。将该反应混合物倒入5%NaHCO3水溶液(20mL)中，并用AcOEt(20mL x3)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(AcOEt/己烷=60%-100%)，得到标题化合物(95.4mg，产率38%)的无定形固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm3.84-3.96(7H,m),6.11(1H,t,J=7.5Hz),6.60(1H,td,J=8.3,1.5Hz),6.90-6.98(1H,m),7.25(1H,d,J=1.9Hz),7.33-7.41(5H,m),7.70(1H,d,J=2.6Hz),7.78(1H,d,J=1.9Hz)。LC-MS(ESI)m/z504[M+H]+。
参考实施例52
1-(2-氟-3-吡啶-3-基苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将1-(3-溴-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(177mg，0.400mmol)、3-吡啶硼酸(54.1mg，0.440mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(23mg，0.020mmol)和Na2CO3(93mg，0.88mmol)于DME(3.6mL)和水(0.9mL)中的溶液在85℃搅拌5小时。将该混合物倒入5%NaHCO3水溶液(20mL)中，并用AcOEt(20mL x3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(MeOH/AcOEt=0%-10%)，用AcOEt结晶，得到标题化合物(84.8mg，产率48%)无色固体。mp：147-153℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm3.78(3H,s),7.01(1H,d,J=1.9Hz),7.04-7.17(1H,m),7.28-7.51(6H,m),7.56(1H,dd,J=7.7,5.1Hz),7.63-7.75(1H,m),7.79(1H,d,J=1.9Hz),8.03(1H,dd,J=7.9,1.9Hz),8.58-8.68(2H,m),8.81(1H,s)。LC-MS(ESI)m/z440[M+H]+。C25H18FN5O2的分析计算值:C,68.33;H,4.13;N,15.94。实测值：C,68.04;H,4.03;N,15.80。
参考实施例53
1-[2-氟-4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将1-[2-氟-4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(40mg，0.09mmol)、碘甲烷(0.02mL，0.36mmol)和氢化钠(60%，在油中)(7.0mg，0.18mmol)在DMF(4.0mL)中的混合物在0℃搅拌2小时。将该反应混合物用水淬灭，并用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，减压浓缩。将残余物用iPr2O/AcOEt重结晶，得到标题化合物(24mg，产率59%)白色固体。mp：208-209℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.79(3H,s),3.42-3.58(2H,m),3.77(3H,s),3.78-3.86(2H,m),6.95(1H,d,J=1.9Hz),7.01(1H,t,J=9.0Hz),7.22-7.51(6H,m),7.73(1H,dd,J=14.1,2.4Hz),7.78(1H,d,J=1.9Hz),8.44(1H,d,J=1.9Hz)。LC-MS(ESI)m/z461[M+H]+。C24H21FN6O3·0.75H2O的分析计算值:C,60.06;H,4.49;N,18.27。实测值：C,60.05;H,4.26;N,18.16。
参考实施例54
1-[4-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、3-吡咯啉(0.046mL，0.6mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)、Xantphos(46.3mg，0.08mmol)和NaO-t-Bu(67.3mg，0.7mmol)的1,4-二噁烷(2.5mL)悬浮液在90℃搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/THF(1/2)洗脱，用MeOH/水重结晶，得到标题化合物(109mg，产率51%)的黄色固体。mp：204-207℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm3.89(3H,s),4.09(4H,s),5.97(2H,t,J=4.1Hz),6.07(1H,dd,J=2.6,9.0Hz),6.19(1H,dd,J=2.6,14.3Hz),6.32(1H,t,J=9.0Hz),7.24(1H,d,J=1.9Hz),7.33-7.45(5H,m),7.72(1H,d,J=2.3Hz),7.77(1H,d,J=1.9Hz)。LC-MS(ESI)m/z430[M+H]+。C24H20FN5O2的分析计算值:C,67.12;H,4.69;N,16.31。实测值：C,67.03;H,4.76;N,16.16。
参考实施例55
1-[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(488mg，1.0mmol)、4-氯-1H-吡唑(103mg，1.0mmol)、Cu2O(14.3mg，0.1mmol)、水杨醛肟(54.9mg，0.4mmol)和Cs2CO3(652mg，2.0mmol)的CH3CN(10mL)悬浮液回流过夜。冷却至室温后，将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。对残余物进行碱性硅胶柱色谱，用AcOEt洗脱，而后用制备型HPLC纯化。用MeOH/水重结晶，得到标题化合物(68.1mg，产率15%)的浅黄色粉末。mp：190-192℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm3.92(3H,s),6.43(1H,t,J=9.0Hz),7.23(1H,ddd,J=1.1,2.3,9.0Hz),7.35(1H,d,J=1.9Hz),7.36-7.48(5H,m),7.57(1H,dd,J=2.6,12.4Hz),7.68(1H,s),7.79(1H,d,J=1.9Hz),7.82(1H,d,J=2.3Hz),7.92(1H,d,J=0.8Hz)。LC-MS(ESI)m/z463[M+H]+。C23H16ClFN6O2的分析计算值:C,59.68;H,3.48;N,18.16。实测值：C,59.81;H,3.50;N,18.14。
在如下所述的条件下进行制备型HPLC。
柱：CHIRALPAK AS CC001(50mm ID×500mmL)
柱温：30℃
流动相：MeOH
流速：60mL/min
检测器：UV220nm
浓度：111mg/mL
注射体积：1mL
保留时间：18.8min
参考实施例56
1-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将1-(2-氟-5-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(77.7mg，0.6mmol)、NaO-t-Bu(125mg，1.3mmol)、Xantphos(46.3mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)中的混合物加热至90℃，保持13小时。用饱和NaHCO3水溶液稀释该混合物，用AcOEt萃取，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷/AcOEt=50/50至0/100)，用EtOH/己烷重结晶，得到标题化合物(92mg，产率41%)的白色固体。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δppm3.77(3H,s),4.25(4H,t,J=12.2Hz),6.48(1H,dd,J=6.4,3.0Hz),6.63-6.72(1H,m),6.90(1H,d,J=1.5Hz),7.25-7.48(6H,m),7.79(1H,d,J=1.9Hz),8.45(1H,d,J=1.9Hz)。C23H18F3N5O2的分析计算值:C,60.93;H,4.00;N,15.45。实测值：C,60.97;H,3.94;N,15.47。
参考实施例57
1-[2-氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将1-(2-氟-5-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.5mmol)、吡唑(34.0mg，0.5mmol)、2-羟基苯甲醛肟(27.4mg，0.2mmol)、Cu2O(7.2mg，0.05mmol)和Cs2CO3(326mg，1.0mmol)在乙腈(1mL)中的混合物回流加热14小时。用饱和NaHCO3水溶液稀释该混合物，用AcOEt萃取，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱(己烷/AcOEt=50/50至0/100)和硅胶色谱(己烷/AcOEt=50/50至0/100)纯化，用AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(8.3mg，产率4%)白色固体。mp：186-187℃。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δppm3.78(3H,s),6.59-6.66(1H,m),6.95(1H,d,J=1.9Hz),7.17-7.27(1H,m),7.30-7.42(4H,m),7.56-7.67(1H,m),7.76-7.90(3H,m),7.93-8.02(1H,m),8.47(1H,d,J=2.6Hz),8.59(1H,d,J=1.9Hz)。C23H17FN6O2的分析计算值:C,64.48;H,4.00;N,19.62。实测值：C,64.21;H,4.08;N,19.42。
参考实施例58
1-[2-氟-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.500mmol)、4-甲基哌啶-4-醇盐酸盐(91mg，0.60mmol)、叔丁醇钠(187mg，1.95mmol)、Xantphos(23mg，0.040mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9mg，0.010mmol)的1,4-二噁烷(2.5mL)悬浮液在90℃搅拌。将该反应混合物倒入5%NaHCO3水溶液(20mL)中，并用AcOEt(20mL x3)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(MeOH/AcOEt=0%-20%)。将残余物用AcOEt/己烷重结晶，得到标题化合物(76.2mg，产率32%)的浅黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm1.14(3H,s),1.39-1.60(4H,m),3.20(2H,ddd,J=13.2,8.7,5.3Hz),3.40-3.52(2H,m),3.76(3H,s),4.36(1H,s),6.70(1H,dd,J=9.0,2.6Hz),6.91(2H,d,J=1.9Hz),6.79-6.94(1H,m),7.29(1H,s),7.32(1H,d,J=1.9Hz),7.35-7.47(3H,m),7.77(1H,d,J=1.9Hz),8.37(1H,d,J=1.9Hz)。LC-MS(ESI)m/z476[M+H]+。C26H26FN5O3的分析计算值:C,65.67;H,5.51;N,14.73。实测值：C,65.53;H,5.50;N,14.66。
参考实施例59
1-(4-溴-2,5-二氟苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将3-乙酰基-1-(4-溴-2,5-二氟苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(3.57g，10mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(16mL)的混合物在100℃搅拌5小时。冷却至室温后，减压浓缩该反应混合物。将残余物溶于AcOH(20mL)中，并加入苯肼(2.0mL，20mmol)。将该混合物在130℃搅拌3小时。冷却至室温后，减压浓缩该反应混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/AcOEt(1/0至0/1)洗脱，用iPr2O/AcOEt重结晶，得到标题化合物(1.05g，产率23%)的浅黄色固体。mp：211-213℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm3.77(3H,s),7.02(1H,d,J=1.9Hz),7.09(1H,dd,J=8.9,6.6Hz),7.22-7.62(5H,m),7.80(1H,d,J=1.9Hz),8.07(1H,dd,J=10.2,6.0Hz),8.49(1H,d,J=2.3Hz)。LC-MS(ESI)m/z460[M+H]+。C20H13BrF2N4O2的分析计算值:C,52.31;H,2.85;N,12.20。实测值：C,52.51;H,2.95;N,12.20。
参考实施例60
1-[4-(5,5-二甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在Ar气氛下，将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(244mg，0.500mmol)、5,5-二甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(69.1mg，0.600mmol)、反式-1,2-二氨基环己烷(0.012mL，0.100mmol)、CuI(9.5mg，0.050mmol)和K3PO4(212mg，1.00mmol)的1,4-二噁烷(2.0mL)悬浮液在110℃搅拌。将该反应混合物倒入5%NaHCO3水溶液(20mL)中，并用AcOEt(20mL x3)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(MeOH/AcOEt=0%-10%)，得到标题化合物(157.4mg，产率66%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm1.49(6H,s),3.78(3H,s),3.89(2H,s),6.97(1H,d,J=1.9Hz),7.05(1H,t,J=9.0Hz),7.31(1H,d,J=8.7Hz),7.31(1H,t,J=1.7Hz),7.33(1H,s),7.37-7.48(3H,m),7.68(1H,dd,J=13.4,2.5Hz),7.79(1H,d,J=1.9Hz),8.46(1H,d,J=2.3Hz)。LC-MS(ESI)m/z476[M+H]+。C25H22FN5O4的分析计算值:C,63.15;H,4.66;N,14.73。实测值：C,63.09;H,4.70;N,14.85。
参考实施例61
5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将3-乙酰基-5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(1.50g，4.41mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)和MeOH(15mL)的混合物回流3小时。冷却至室温后，减压浓缩该反应混合物。
将残余物和苯肼(0.868mL，8.82mmol)的AcOH(15mL)溶液回流2小时。冷却至室温后，将该反应混合物倒入1M HCl水溶液中，并用AcOEt萃取。用1M NaOH水溶液和盐水洗涤萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物，用AcOEt洗脱，用己烷/AcOEt结晶，得到标题化合物(0.921g，产率47%)的灰白色固体。mp：133-135℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm3.90(3H,s),3.93(3H,s),6.39(1H,d,J=8.7Hz),6.52(1H,dd,J=1.9,2.6Hz),6.99(1H,dd,J=2.3,8.7Hz),7.26(1H,d,J=1.9Hz),7.36-7.46(5H,m),7.49(1H,d,J=2.3Hz),7.75(1H,d,J=1.9Hz),7.77(1H,d,J=1.9Hz),7.86(1H,s),7.94(1H,d,J=2.6Hz)。LC-MS(ESI)m/z441[M+H]+。C24H20N6O3的分析计算值:C,65.45;H,4.58;N,19.08。实测值：C,65.37;H,4.65;N,18.88。
参考实施例62
1-(2,3-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将3-乙酰基-1-(2,3-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(200mg，0.55mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.0mL)的混合物在120℃搅拌2.5小时。冷却至室温后，减压浓缩该反应混合物。将残余物溶于AcOH(2.0mL)中，并加入苯肼(0.11mL，1.1mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，而后减压浓缩该反应混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物，用AcOEt/MeOH(1/0至10/1)洗脱，用iPr2O/AcOEt重结晶，得到标题化合物(141mg，产率55%)的黄色固体。mp：182-183℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.98-3.22(4H,m),3.62-3.87(7H,m),6.78-6.92(2H,m),6.95(1H,d,J=1.9Hz),7.21-7.54(5H,m),7.78(1H,d,J=1.9Hz),8.48(1H,d,J=1.9Hz)。LC-MS(ESI)m/z466[M+H]+。C24H21F2N5O3的分析计算值:C,61.93;H,4.55;N,15.05。实测值：C,61.90;H,4.58;N,14.87。
参考实施例63
1-(2,5-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将3-乙酰基-1-(2,5-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(340mg，0.93mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.4mL)的混合物在120℃搅拌2.5小时。冷却至室温后，减压浓缩该反应混合物。将残余物溶于AcOH(3.4mL)中，并加入苯肼(0.18mL，1.9mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。用AcOEt稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，减压浓缩。将残余物用AcOEt/MeOH重结晶，得到标题化合物(156mg，产率36%)的浅橙色固体。mp：211-212℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm2.99-3.15(4H,m),3.60-3.88(7H,m),6.85(1H,dd,J=12.8,7.2Hz),6.99(1H,d,J=2.3Hz),7.09(1H,dd,J=12.8,7.6Hz),7.24-7.50(5H,m),7.79(1H,d,J=1.9Hz),8.43(1H,d,J=2.3Hz)。LC-MS(ESI)m/z466[M+H]+。C24H21F2N5O3·0.5H2O的分析计算值:C,60.75;H,4.67;N,14.76。实测值：C,60.98;H,4.71;N,14.63。
参考实施例64
1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
A)1-苄基-4-[4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]吡啶鎓溴化物
将5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-吡啶-4-基哒嗪-4(1H)-酮(0.49g)和苄基溴(0.25mL)溶于乙腈(30mL)中，并将该混合物回流加热过夜。减压除去溶剂，并将获得的晶体用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(0.73g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.90(3H,s),5.76(2H,s),7.26(1H,d,J=1.9Hz),7.37-7.52(10H,m),7.79(2H,d,J=7.4Hz),7.86(1H,d,J=1.9Hz),8.72(1H,s),9.15(2H,d,J=7.4Hz)。
B)1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在0℃，向1-苄基-4-[4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]吡啶鎓溴化物(0.73g)的甲醇(30mL)溶液中加入硼氢化钠(0.21g)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的晶体用乙酸乙酯洗涤，用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(0.15g)。
MS(ESI+),实测值：440.2
参考实施例65
5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-(1-丙-2-烯-1-基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-4(1H)-酮
利用与参考实施例64相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：390.2
参考实施例66
5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌啶-4-基哒嗪-4(1H)-酮
向1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(1.3g)的甲醇(25mL)溶液中加入氢氧化钯/碳(10%润湿，0.40g)。在50℃，将该反应混合物在氢气氛下搅拌4小时。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/甲醇)，用2-丙醇/庚烷结晶，得到标题化合物(0.41g)。
MS(ESI+),实测值：352.1
参考实施例67
1-[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在氩气氛下，在120℃，将5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌啶-4-基哒嗪-4(1H)-酮(150mg)、1-溴-4-氟苯(0.094mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(20mg)、二环己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)联苯-2-基]磷烷(21mg)和叔丁醇钠(61mg)的甲苯(8mL)悬浮液搅拌8小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(12mg)。
MS(ESI+),实测值：446.2
参考实施例68
2-{4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}苄腈
利用与参考实施例67相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：453.2
参考实施例69
5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-4(1H)-酮
在氮气氛下，将5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-(1-丙-2-烯-1-基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-4(1H)-酮(1.5g)、四(三苯基膦)钯(0)(500mg)和1,3-二甲基巴比妥酸(1.8g)的甲苯(30mL)悬浮液回流加热8小时。减压浓缩该反应混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，甲醇/乙酸乙酯)，用乙腈重结晶，得到标题化合物(0.28g)。
MS(ESI+),实测值：350.2
参考实施例70
1-[1-(2,3-二氟苯基)哌啶-4-基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
利用与参考实施例67相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：464.2
参考实施例71
5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]哒嗪-4(1H)-酮
利用与参考实施例67相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：435.1
参考实施例72
1-[1-(3-氯代吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
利用与参考实施例67相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：463.1
参考实施例73
2-{4-[5-甲氧基-4-氧代-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}吡啶-3-甲腈
利用与参考实施例67相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：454.1
参考实施例74
1-(3'-氯-3,6-二氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
利用与参考实施例67相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值：461.0
参考实施例64-74获得的化合物的结构式示于下列表1-1至1-3中
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
参考实施例75和参考实施例76
1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(参考实施例75)
5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(参考实施例76)
将3-乙酰基-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(300mg)、N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(3mL)和乙腈(3mL)的混合物在80℃搅拌12小时，并将溶剂减压蒸发。将残余物溶于乙酸(5mL)中，并在室温加入苯肼(98.8mg)。将该反应混合物在80℃搅拌3小时，并减压蒸发溶剂。用水处理残余物，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取物，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，得到1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(69mg)和含有5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮的混合物。用制备型HPLC纯化所获得的混合物，得到5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(28mg)。
1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.29(3H,s),3.78(3H,s),6.59-6.66(1H,m),6.79(1H,s),7.08-7.21(1H,m),7.25-7.49(5H,m),7.74(1H,d,J=8.7Hz),7.83(1H,d,J=1.5Hz),7.91-8.04(1H,m),8.52(1H,d,J=1.9Hz),8.66(1H,d,J=2.7Hz)。
5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.29(3H,s),3.76(3H,s),3.91(3H,s),6.60(1H,s),6.75(1H,s),6.93(1H,d,J=8.7Hz),7.20-7.49(6H,m),7.64(1H,d,J=1.9Hz),7.80(1H,s),8.38(1H,s),8.66(1H,d,J=2.7Hz)。
参考实施例77
3-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
A)3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
将3-乙酰基-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(600mg)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3mL)和乙腈(3mL)的混合物在80℃搅拌12小时，冷却至室温，并进一步搅拌12小时。过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(600mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.82(3H,s),3.09(3H,s),3.79(3H,s),5.25(1H,brs),6.64(1H,dd,J=2.5,1.8Hz),7.51(1H,brs),7.79-7.95(3H,m),7.99-8.10(1H,m),8.50(1H,d,J=1.8Hz),8.68(1H,d,J=2.5Hz)。
B)3-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
在冰冷却下，向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(200mg)的三氟乙酸/乙醇(5/95，8mL)溶液中加入(3-氯-2-氟苯基)肼盐酸盐(98.8mg)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取物，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(97mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.80(3H,s),6.57-6.71(1H,m),7.12-7.22(1H,m),7.23-7.32(1H,m),7.38-7.49(2H,m),7.55-7.69(1H,m),7.72-7.81(1H,m),7.81-8.01(3H,m),8.50(1H,d,J=1.9Hz),8.67(1H,d,J=2.6Hz)。
参考实施例78
3-[1-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
在冰冷却下，向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(200mg)的三氟乙酸/乙醇(5/95，8mL)溶液中加入(5-氯-2-氟苯基)肼盐酸盐(88.8mg)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，用水处理，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取物，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(98mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.80(3H,s),6.52-6.71(1H,m),7.10-7.26(1H,m),7.27-7.41(2H,m),7.45-7.54(1H,m),7.60-7.68(1H,m),7.74-7.81(1H,m),7.82-7.90(2H,m),7.92-8.00(1H,m),8.51(1H,d,J=1.9Hz),8.67(1H,d,J=2.6Hz)。
参考实施例79
1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-{1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}哒嗪-4(1H)-酮
在冰冷却下，向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(200mg)的三氟乙酸/乙醇(5/95，8mL)溶液中加入[3-(三氟甲基)苯基]肼(96.5mg)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，用水处理，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取物，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(185mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.79(3H,s),6.63(1H,s),7.11(1H,s),7.30-7.44(1H,m),7.56-7.82(5H,m),7.80-7.92(2H,m),7.93-8.04(1H,m),8.56(1H,s),8.66(1H,d,J=2.3Hz)。
参考实施例80
1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}哒嗪-4(1H)-酮
A)[3-(三氟甲氧基)苯基]肼盐酸盐
将3-(三氟甲氧基)苯胺(3.68mL)溶于6M盐酸(71mL)中，并在-5℃，历时20分钟逐滴加入亚硝酸钠(2.08g)水溶液(4.7mL)。在-5℃，向该混合物中加入氯化锡(II)(1.954mL)的6M盐酸(25mL)溶液。将该混合物在-5℃搅拌2小时，并过滤收集沉淀的固体，用0.1M盐酸洗涤，减压干燥，得到标题化合物(2.72g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.81-7.03(3H,m),7.41(1H,t,J=8.3Hz),8.64(1H,brs),10.35(2H,brs)。
B)1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}哒嗪-4(1H)-酮
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-5-甲氧基-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(200mg)的乙醇(2.0mL)悬浮液中逐滴加入[3-(三氟甲氧基)苯基]肼盐酸盐(139mg)和三氟乙酸(0.2mL)的乙醇(2.0mL)溶液，并将该混合物在室温搅拌24小时。向该反应混合物中加入[3-(三氟甲氧基)苯基]肼盐酸盐(16.7mg)的乙醇(0.3mL)溶液，并将该混合物在室温搅拌24小时。过滤收集沉淀，并将母液浓缩。过滤收集母液中的沉淀。将沉淀合并，用丙酮-水重结晶，得到标题化合物(96.1mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.79(3H,s),6.64(1H,d,J=2.6Hz),7.03(1H,d,J=1.9Hz),7.27-7.49(4H,m),7.57(1H,t,J=8.1Hz),7.74-7.88(3H,m),7.99(1H,dd,J=12.1,2.3Hz),8.57(1H,d,J=1.9Hz),8.66(1H,d,J=2.6Hz)。
mp：148-150℃
C24H16F4N6O3-0.5H2O的分析计算值:C,55.28;H,3.29;N,16.11。实测值：C,55.25;H,3.07;N,16.05。
参考实施例81
5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3-{1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}哒嗪-4(1H)-酮
A)3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
将3-乙酰基-5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(264mg)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.5mL)和乙腈(1.5mL)的混合物回流加热3小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用乙醇结晶，得到标题化合物(274mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.90(3H,s),3.12(3H,s),3.89(3H,s),3.97(3H,s),5.89(1H,brs),6.52(1H,dd,J=2.6,1.9Hz),7.26(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.59(1H,d,J=1.9Hz),7.63(1H,d,J=8.7Hz),7.76(1H,d,J=1.9Hz),7.79(1H,brs),7.82(1H,s),7.98(1H,d,J=2.3Hz)。
B)5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3-{1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}哒嗪-4(1H)-酮
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(136mg)的乙醇(1.5mL)悬浮液中逐滴加入3-(三氟甲基)苯肼(0.049mL)和三氟乙酸(0.15mL)的乙醇(1.5mL)溶液，并将该混合物在室温搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯)，用乙醇/水重结晶，得到标题化合物(123mg)。
mp：215-217℃
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.89(3H,s),3.93(3H,s),6.53(1H,dd,J=2.6,1.9Hz),6.62(1H,d,J=8.7Hz),7.03(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.30(1H,d,J=1.9Hz),7.48-7.53(2H,m),7.57-7.62(2H,m),7.67-7.68(1H,m),7.76(1H,d,J=1.5Hz),7.80(1H,d,J=1.9Hz),7.82(1H,s),7.93(1H,d,J=2.3Hz)。
C25H19F3N6O3的分析计算值:C,59.06;H,3.77;N,16.53。实测值：C,58.97;H,3.85;N,16.40。
参考实施例82
3-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮
向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]哒嗪-4(1H)-酮(136mg)的乙醇(1.5mL)悬浮液中逐滴加入3-氯苯基肼盐酸盐(67.7mg)和三氟乙酸(0.15mL)的乙醇(1.5mL)溶液，并将该混合物在室温搅拌5小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯)，用乙酸乙酯结晶。用乙醇/水重结晶，得到标题化合物(68.0mg)。
mp：167-168℃
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.90(3H,s),3.95(3H,s),6.53(1H,dd,J=2.6,1.9Hz),6.68(1H,d,J=8.7Hz),7.08(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.27-7.36(4H,m),7.44-7.45(1H,m),7.53(1H,d,J=2.3Hz),7.76(1H,d,J=1.9Hz),7.77(1H,d,J=1.9Hz),7.84(1H,s),7.96(1H,d,J=2.6Hz)。
C24H19ClN6O3的分析计算值:C,60.70;H,4.03;N,17.70。实测值：C,60.73;H,4.08;N,17.58。
参考实施例83
1-[2-(苄氧基)-4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
A)4-溴-2-(叔丁氧基)-1-硝基苯
在0℃，向4-溴-2-氟-1-硝基苯(25.2g)的四氢呋喃(250mL)溶液中加入叔丁醇钾(25.3g)，并将该混合物在0℃搅拌30分钟。将该反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(28.6g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(9H,s),7.26(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.38(1H,d,J=2.3Hz),7.62(1H,d,J=8.7Hz)。
B)1-(3-叔丁氧基-4-硝基苯基)-3,4-二氟-1H-吡咯
在氩气氛下，将4-溴-2-(叔丁氧基)-1-硝基苯(13.7g)、3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐(9.87g)、Pd2(dba)3(0.916g)、Xantphos(2.31g)和叔丁醇钠(19.2g)的1,4-二噁烷(150mL)悬浮液在90℃搅拌4小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(8.35g)。
1H NMR(300MHZ,CDCl3)δ1.47(9H,s),6.72-6.82(2H,m),7.00(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.04(1H,d,J=2.6Hz),7.88(1H,d,J=8.7Hz)。
C)5-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-2-硝基苯酚
将1-(3-叔丁氧基-4-硝基苯基)-3,4-二氟-1H-吡咯(8.30g)、三氟乙酸(30mL)和四氢呋喃(60mL)的混合物回流加热3小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用己烷/乙酸乙酯(10/1)洗涤，得到标题化合物(6.43g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.80-6.91(3H,m),6.98(1H,d,J=2.6Hz),8.18(1H,d,J=9.4Hz),10.85(1H,s)。
D)1-[3-(苄氧基)-4-硝基苯基]-3,4-二氟-1H-吡咯
将5-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-2-硝基苯酚(6.39g)、苄基溴(3.48mL)和碳酸钾(5.51g)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)悬浮液在室温搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(8.57g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.30(2H,s),6.67-6.77(2H,m),6.88-6.92(2H,m),7.33-7.51(5H,m),8.02(1H,d,J=8.3Hz)。
E)2-(苄氧基)-4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯胺
在0℃，向锌(33.7g)、四氢呋喃(40mL)和乙酸(80mL)的混合物中逐滴加入1-[3-(苄氧基)-4-硝基苯基]-3,4-二氟-1H-吡咯(8.52g)、四氢呋喃(80mL)和乙酸(40mL)的混合物。将该混合物在0℃搅拌15分钟，过滤。减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(7.53g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.86(2H,s),5.10(2H,s),6.50-6.60(2H,m),6.69-6.76(3H,m),7.33-7.46(5H,m)。
F)2-{[2-(苄氧基)-4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯基]亚联氨基}-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯
在0℃，向2-(苄氧基)-4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯胺(7.51g)和6M盐酸(50mL)的混合物中逐滴加入亚硝酸钠(3.45g)的水(10mL)溶液，并将该混合物搅拌15分钟。在0℃，将该反应混合物加入到4-甲氧基乙酰醋酸甲酯(3.24mL)和乙酸钠(24.6g)的甲醇(50mL)悬浮液中。将该反应混合物搅拌15分钟，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用己烷/乙酸乙酯洗涤残余物，用己烷/四氢呋喃重结晶，得到标题化合物(4.87g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.51(3H,s),3.90(3H,s),4.68(2H,s),5.27(2H,s),6.59-6.69(2H,m),6.87(1H,d,J=2.3Hz),6.94(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.34-7.52(5H,m),7.61(1H,d,J=8.7Hz),13.27(1H,s)。
G)1-[2-(苄氧基)-4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
将2-{[2-(苄氧基)-4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯基]亚联氨基}-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(4.85g)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(100mL)的混合物回流加热3小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用甲醇重结晶，得到标题化合物(4.57g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.64(3H,s),3.97(3H,s),5.17(2H,s),6.69-6.79(2H,m),6.99-7.03(2H,m),7.32-7.43(5H,m),7.59-7.62(1H,m),7.80(1H,s)。
H)1-[2-(苄氧基)-4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸
在室温，将1-[2-(苄氧基)-4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(4.54g)、1M氢氧化钠水溶液(15mL)、四氢呋喃(30mL)和甲醇(30mL)的混合物搅拌30分钟。用1M盐酸中和该反应混合物，过滤收集沉淀，用水洗涤，得到标题化合物(0.5四氢呋喃溶剂化物，4.70g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.78(3H,s),5.32(2H,s),7.31-7.45(6H,m),7.59(1H,d,J=2.3Hz),7.69-7.71(3H,m),8.89(1H,s),15.18(1H,brs)。
I)1-[2-(苄氧基)-4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯基]-N,5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
将1-[2-(苄氧基)-4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯基]-5-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸(0.5四氢呋喃溶剂化物，4.67g)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.11g)、WSC(2.19g)、HOBt(1.54g)和三乙胺(1.59mL)的N,N-二甲基甲酰胺(75mL)悬浮液在室温搅拌6小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，四氢呋喃)，用己烷/四氢呋喃重结晶，得到标题化合物(4.51g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.38(3H,s),3.62(3H,s),3.67(3H,s),5.17(2H,s),6.69-6.79(2H,m),6.97-7.01(2H,m),7.32-7.44(5H,m),7.59-7.64(1H,m),7.86(1H,s)。
J)3-乙酰基-1-[2-(苄氧基)-4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
在-78℃，向1-[2-(苄氧基)-4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯基]-N,5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(4.47g)的四氢呋喃(270mL)溶液中逐滴加入1M甲基溴化镁的四氢呋喃(27mL)溶液，并将该混合物搅拌15分钟。向该反应混合物中加入1M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用四氢呋喃洗涤残余物，用甲醇重结晶，得到标题化合物(3.75g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.68(3H,s),3.63(3H,s),5.18(2H,s),6.71-6.81(2H,m),7.00-7.04(2H,m),7.32-7.44(5H,m),7.59-7.62(1H,m),7.80(1H,s)。
K)1-[2-(苄氧基)-4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯基]-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
将3-乙酰基-1-[2-(苄氧基)-4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(3.70g)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(40mL)和乙腈(40mL)的混合物回流加热6小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用乙醇结晶，得到标题化合物(3.85g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.78(3H,brs),3.05(3H,brs),3.65(3H,s),5.26(1H,brs),5.31(2H,s),7.30-7.47(6H,m),7.54(1H,d,J=2.3Hz),7.61(1H,d,J=8.7Hz),7.66(2H,d,J=1.5Hz),8.40(1H,s)。
L)1-[2-(苄氧基)-4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将1-[2-(苄氧基)-4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯基]-3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(3.80g)和苯肼(1.48mL)的乙酸(30mL)溶液回流加热2小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯结晶。用二甲亚砜/乙醇重结晶，得到标题化合物(3.29g)。
mp：221-223℃
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.57(3H,s),5.10(2H,s),6.31(1H,d,J=8.7Hz),6.65-6.75(3H,m),6.92(1H,d,J=2.3Hz),7.27-7.46(11H,m),7.78(1H,d,J=2.3Hz),7.88(1H,s)。
C31H23F2N5O3的分析计算值:C,67.51;H,4.20;N,12.70。实测值：C,67.48;H,4.27;N,12.62。
参考实施例84
1-[4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-2-甲氧基苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
A)1-[4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-2-羟基苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在氢气氛下，将1-[2-(苄氧基)-4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(3.20g)和10%Pd-C(3.20g)在AcOH(100mL)中的混合物在室温搅拌3小时，而后过滤。减压浓缩滤液，并将残余物用超临界流体色谱纯化(柱：CHIRALPAK ADH，20mmID x250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.生产，流动相：CO2/2-丙醇/乙腈=700/150/150(v/v/v))。用丙酮结晶，得到标题化合物(1.24g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.75(3H,s),6.80(1H,d,J=8.7Hz),6.90-6.99(2H,m),7.02(1H,d,J=2.3Hz),7.29-7.49(7H,m),7.78(1H,d,J=1.9Hz),8.35(1H,s),10.90(1H,brs)。
B)1-[4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-2-甲氧基苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将1-[4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-2-羟基苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(231mg)、碘甲烷(0.0375mL)和碳酸钾(138mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)悬浮液在室温搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，四氢呋喃)，用甲醇/水重结晶，得到标题化合物(232mg)。
mp：206-207℃
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.89(6H,s),6.36(1H,d,J=8.7Hz),6.65-6.77(3H,m),6.81(1H,d,J=2.3Hz),7.25(1H,d,J=1.9Hz),7.35-7.46(5H,m),7.77(1H,d,J=1.9Hz),7.81(1H,s)。
C25H19F2N5O3的分析计算值:C,63.15;H,4.03;N,14.73。实测值：C,62.96;H,3.98;N,14.66。
参考实施例85
1-[2-(二氟甲氧基)-4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将1-[4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-2-羟基苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(231mg)、氯代二氟乙酸钠(152mg)、碳酸钾(104mg)、N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)和水(0.5mL)的混合物回流搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(193mg)。
mp：168-170℃
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.89(3H,s),6.41(1H,t,J=72.0Hz),6.56(1H,d,J=8.7Hz),6.69-6.79(2H,m),6.99(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.12(1H,d,J=2.6Hz),7.25(1H,d,J=1.9Hz),7.34-7.46(5H,m),7.74(1H,s),7.78(1H,d,J=1.9Hz)。
C25H17F4N5O3的分析计算值:C,58.71;H,3.35;N,13.69。实测值：C,58.68;H,3.41;N,13.55。
参考实施例86
1-[4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在室温，将1-[4-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-2-羟基苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(138mg)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(104mg)和碳酸钾(82mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)悬浮液搅拌30分钟。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，四氢呋喃)，用甲醇重结晶，得到标题化合物(131mg)。
mp：220-222℃
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.86(3H,s),4.41(2H,q,J=7.9Hz),6.37-6.41(1H,m),6.67-6.80(4H,m),7.28(1H,d,J=1.9Hz),7.35-7.47(5H,m),7.78(1H,d,J=1.9Hz),7.83(1H,s)。
C26H18F5N5O3的分析计算值:C,57.46;H,3.34;N,12.89。实测值：C,57.38;H,3.38;N,12.83。
参考实施例87
5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
A)3-乙酰基-1-(4-碘代-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
在-78℃，向1-(4-碘代-2-甲氧基苯基)-N,5-二甲氧基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(8.90g)的四氢呋喃(150mL)溶液中逐滴加入1M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(30mL)，并将该混合物搅拌20分钟。向该反应混合物中加入1M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用乙酸乙酯洗涤残余物，用甲醇/水重结晶，得到标题化合物(5.12g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.66(3H,s),3.87(3H,s),3.90(3H,s),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.40(1H,d,J=1.9Hz),7.47(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.71(1H,s)。
B)1-(4-碘代-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将3-乙酰基-1-(4-碘代-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(2.00g)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL)和乙腈(10mL)的混合物回流加热8小时。冷却至室温后，减压浓缩该反应混合物。
在0℃，向所获得残余物的乙醇(20mL)溶液中逐滴加入苯肼(0.541mL)和三氟乙酸(0.743mL)的乙醇(5mL)溶液，并将该混合物在室温搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，用乙醇/水重结晶，得到标题化合物(1.36g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.84(3H,s),3.88(3H,s),5.98(1H,d,J=8.3Hz),7.13(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.25-7.28(2H,m),7.34-7.45(5H,m),7.77(1H,d,J=1.9Hz),7.79(1H,s)。
C)5-甲氧基-1-[2-甲氧基-4-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在氩气氛下，在90℃，将1-(4-碘代-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(186mg)、3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐(80.0mg)、Pd2(dba)3(6.8mg)、Xantphos(17.4mg)和叔丁醇钠(93.0mg)的1,4-二噁烷(2mL)悬浮液搅拌30分钟。将该反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯)和制备型HPLC(L-柱2ODS，流动相：水/乙腈(含有5%乙酸铵的系统))纯化残余物。将获得的流份减压浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用甲醇/水结晶，得到标题化合物(41.1mg)。
mp：209-213℃
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.76-3.93(10H,m),5.91(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),6.00(1H,d,J=2.6Hz),6.31(1H,d,J=8.7Hz),7.19(1H,d,J=1.9Hz),7.31-7.45(5H,m),7.73(1H,s),7.76(1H,d,J=1.9Hz)。
C25H21F4N5O3的分析计算值:C,58.25;H,4.11;N,13.59。实测值：C,58.24;H,4.10;N,13.62。
参考实施例88
5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-(1,3-噻唑-2-基)哒嗪-4(1H)-酮
A)1-苄基-3-氯-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮
在0℃，向3-氯-5-甲氧基哒嗪-4-醇(10.0g)的DMF(300mL)溶液中加入NaH(55重量%，3.26g)和n-Bu4NI(4.60g)。在0℃，将该混合物搅拌10分钟，而后在0℃加入BnBr(12.3g)。将该反应混合物在室温搅拌20小时，用水处理，用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过用乙酸乙酯/己烷重结晶，将残余物纯化，得到标题化合物(19.8g)的白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.82(3H,s),5.31(2H,s),7.34-7.42(5H,m),7.89(1H,s)。
B)1-苄基-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在氮气氛下，将1-苄基-3-氯-5-甲氧基哒嗪-4(1H)-酮(13.6g)，1-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(22.0g)、碳酸钾(51.0g)和PdCl2{Pt-Bu2(Ph-p-NMe2)}2(1.92g)在甲苯(330mL)和水(33.0mL)中的混合物回流搅拌24小时。用水和饱和碳酸氢钠水溶液稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过用乙酸乙酯/己烷重结晶，将残余物纯化，得到标题化合物(15.1g)的浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.81(3H,s),5.10(2H,s),6.95(1H,d,J=1.6Hz),7.05-7.07(2H,m),7.24-7.38(8H,m),7.74(1H,d,J=1.6Hz),8.33(1H,s)。
C)5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4-醇
在氢气氛下，在室温，将1-苄基-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(15.0g)和Pd(OH)2/C(50%润湿，5.88g)的混合物在THF(500mL)和甲醇(300mL)中搅拌2天。过滤后，减压浓缩滤液。将残余固体悬浮在乙醇/己烷中，过滤收集，得到标题化合物(9.10g)褐色固体。
MS(ESI+):[M+H]+269.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.74(3H,s),6.79(1H,d,J=1.6Hz),7.27-7.40(5H,m),7.76(1H,d,J=2.0Hz),8.15(1H,s),13.4(1H,brs)。
D)5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-(1,3-噻唑-2-基)哒嗪-4(1H)-酮
将5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4-醇(70mg)，2-氯-1,3-噻唑(62mg)和碳酸铯(255mg)在DMF(2mL)中的混合物在100℃搅拌12小时，用水处理，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(44mg)。
MS(API+):[M+H]+352.3
参考实施例89
1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
A)1-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇
在-78℃，向1-苯基吡唑(15g)的THF(450mL)溶液中加入1.6M正丁基锂/己烷(100mL)，并将该混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃，向该反应混合物中加入2-(甲氧基甲基)环氧乙烷(27.8mL)，并将该混合物温热至室温，并搅拌1小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。减压浓缩萃取物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(12.2g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.33(1H,d,J=4.1Hz),2.88(2H,dd,J=6.6,3.2Hz),3.19-3.28(1H,m),3.33(3H,s),3.34-3.40(1H,m),3.94-4.06(1H,m,J=10.0,6.8,3.4,3.4Hz),6.30-6.38(1H,m),7.34-7.53(5H,m),7.63(1H,s)。
B)1-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-酮
在-42℃，历时15分钟向DMSO(14.2mL)的THF(100mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸酸酐(12.6g)，并将该混合物在-42℃搅拌15分钟。在-42℃，历时1小时向该反应混合物中逐滴加入1-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(9.3g)的THF(66mL)溶液，并将该混合物在0℃搅拌15分钟。在0℃，历时15分钟向该反应混合物中逐滴加入三乙胺(22.3mL)，并将该混合物在0℃搅拌1小时。向该反应混合物中加入10%碳酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。减压浓缩萃取物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(4.11g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.33(3H,s),3.88(2H,s),3.95(2H,s),6.34(1H,d,J=1.9Hz),7.35-7.52(5H,m),7.66(1H,d,J=1.9Hz)。
C)1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在0℃，向1-苄基-1H-吡唑-4-胺(75mg)和6M盐酸(1mL)的混合物中逐滴加入亚硝酸钠(24mg)的水(0.5mL)溶液，并将该混合物搅拌30分钟。在0℃，将获得的水溶液加入到1-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-酮(100mg)和乙酸钠(354mg)的甲醇(2mL)悬浮液中。将该反应混合物搅拌3小时，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取物，减压浓缩。将获得残的余物溶于乙腈(2mL)中，并加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.3mL)。将该反应混合物在80℃搅拌12小时，用水处理，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取物，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(11mg)。
MS(API+):[M+H]+425.3
参考实施例90
5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[6-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]哒嗪-4(1H)-酮
A)5-硝基-2-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)吡啶
将碳酸铯(100g)、四氟吡咯烷盐酸盐(10g)和2-氯-5-硝基吡啶(20g)在DMF(200mL)中的混合物在室温搅拌90小时，用水处理，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取物，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物的黄色晶体。
MS(ESI+):[M+H]+266.1
B)6-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺
在氢气氛下，将5-硝基-2-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)吡啶(2.17g)和10%钯/碳(533mg)的混合物在甲醇(100mL)中、在室温搅拌4小时，而后过滤。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(1.88g)。
MS(API+):[M+H]+236.2
C)5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[6-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]哒嗪-4(1H)-酮
利用与参考实施例90步骤C相似的方法，获得标题化合物。
MS(API+):[M+H]+487.1
参考实施例91
5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]哒嗪-4(1H)-酮
A)1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-胺
向4-硝基-1H-吡唑(500mg)和碳酸钾(1.22g)的DMF(5mL)悬浮液中逐滴加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.54g)。将该反应混合物在室温搅拌4小时，用水处理，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取物，减压浓缩。在氢气氛下，在室温，将上面获得的残余物和10%钯/碳(1g)在甲醇(30mL)中的混合物搅拌12小时，过滤，减压浓缩。用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(490mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.97(2H,brs),4.88(2H,q,J=9.1Hz),7.04(1H,s),7.10(1H,s)。
B)5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]哒嗪-4(1H)-酮
利用与参考实施例89步骤C相似的方法，获得标题化合物。
MS(API+):[M+H]+417.4
参考实施例92
1-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
A)1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-胺
利用与参考实施例91步骤A相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.24-0.33(2H,m),0.42-0.54(2H,m),1.02-1.20(1H,m),3.70-3.88(4H,m),6.87(1H,s),7.06(1H,s)。
B)1-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
利用与参考实施例89步骤C相似的方法，获得标题化合物。
MS(API+):[M+H]+389.2
参考实施例93
1-[1-(二环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
A)1-(二环丙基甲基)-1H-吡唑-4-胺
在室温，向4-硝基-1H-吡唑(500mg)、二环丙基甲醇(0.92g)和三苯基膦(2.3g)的THF(10mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙基酯的甲苯(1.9M，4.6mL)溶液。将该反应混合物在室温搅拌2小时，用水处理，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取物，减压浓缩。在氢气氛下，在室温，将上面获得的残余物和10%钯/碳(1g)在甲醇(30mL)中的悬浮液搅拌12小时，过滤，减压浓缩。用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(140mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.11-0.24(2H,m),0.26-0.42(4H,m),0.47-0.63(2H,m),1.19-1.37(2H,m),2.80(1H,t,J=8.7Hz),3.73(2H,s),6.87(1H,s),7.08(1H,s)。
B)1-[1-(二环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
利用与参考实施例89步骤C相似的方法，获得标题化合物。
MS(API+):[M+H]+429.1
参考实施例94
5-甲氧基-1-[1-(1-苯乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
A)1-(1-苯乙基)-1H-吡唑-4-胺
利用与参考实施例91步骤A相似的方法，获得标题化合物。
B)5-甲氧基-1-[1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
利用与参考实施例89步骤C相似的方法，获得标题化合物。
MS(API+):[M+H]+439.4
参考实施例95
5-甲氧基-1-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
A)1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-胺
利用与参考实施例91步骤A相似的方法，获得标题化合物。
B)5-甲氧基-1-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
利用与参考实施例89步骤C相似的方法，获得标题化合物。
MS(API+):[M+H]+377.0
参考实施例96
1-[1-(1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
A)1-(1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-胺
利用与参考实施例93步骤A相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.39-0.50(2H,m),0.52-0.63(1H,m),0.65-0.76(1H,m),1.24-1.37(1H,m),1.60(3H,d,J=6.8Hz),3.56-3.70(1H,m),3.97(2H,brs),7.08(1H,s),7.28(1H,s)。
B)1-[1-(1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
利用与参考实施例89步骤C相似的方法，获得标题化合物。
MS(API+):[M+H]+403.1
参考实施例97
5-甲氧基-1-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
A)1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-胺
利用与参考实施例91步骤A相似的方法，获得标题化合物。
MS(API+):[M+H]+140.3
C)5-甲氧基-1-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
利用与参考实施例89步骤A、B和C相似的方法，获得标题化合物。
MS(API+):[M+H]+391.1
参考实施例98
1-[1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
利用与参考实施例97步骤A至C相似的方法，获得标题化合物(196mg)。
MS(API+):[M+H]+403.1
参考实施例99
1-[1-(1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(保留时间较短)
将1-[1-(1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮的外消旋体(140mg)用HPLC分离(柱：CHIRALCEL OJ(MC001)，50mmID x500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.生产，流动相：己烷/乙醇=1/9)，得到保留时间较短的标题化合物(63mg)。
MS(API+):[M+H]+403.1
参考实施例100
1-[1-(1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(保留时间较长)
将1-[1-(1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮的外消旋体(140mg)用HPLC分离(柱：CHIRALCEL OJ(MC001)，50mmID x500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.生产，流动相：己烷/乙醇=1/9)，得到保留时间较长的标题化合物(63mg)。
MS(API+):[M+H]+403.1
参考实施例101
1-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲氧基-3-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
A)1-甲氧基-3-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-2-酮
利用与参考实施例89步骤A和B相似的方法，获得标题化合物。
MS(API+),实测值：247.4
B)1-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲氧基-3-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
利用与参考实施例92相似的方法，获得标题化合物。
MS(API+),实测值：403.4
参考实施例102
5-甲氧基-1-{1-[(1-甲基环丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
利用与参考实施例92相似的方法，获得标题化合物。
MS(API+),实测值：403.1
参考实施例103
5-甲氧基-1-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
利用与参考实施例92相似的方法，获得标题化合物。
MS(API+),实测值：467.3
参考实施例75-103获得的化合物的结构式示于下列表2-1至2-6中。
[表2-1]
[表2-2]
[表2-3]
[表2-4]
[表2-5]
[表2-6]
参考实施例104-121
利用与参考实施例75-103相同的方法，获得参考实施例104-121的化合物。化合物的结构式示于下列表3-1至3-4中。
[表3-1]
[表3-2]
[表3-3]
[表3-4]
参考实施例122
5-(氟甲氧基-d2)-1-{2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基}-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
1)氟代碘甲烷-d2：
在氩气流中，将二碘甲烷-d2(10g)加入到烘干的在接收烧瓶前面配备有固体加入系统和水冷凝器的双颈圆底烧瓶中。为了完全转移，用Et2O(2ml)冲洗安瓿。将HgF(6.8g)加入到固体加入系统中，并将该系统排气至剩余压力75Torr，同时，使缓慢的氩气流保持通过该系统。将含有二碘甲烷-d2的烧瓶加热至40℃。然后，将接收烧瓶放在干冰酒精浴中，将反应烧瓶的温度升至65℃。在65-75℃，历时105分钟将HgF分批加入到该搅拌混合物中，使系统的压力保持在75Torr。然后继续加热2小时，将温度从75℃逐渐地提高至100℃。使系统充满氩气，并将接收烧瓶中的内含物在环境压力下蒸馏，得到标题化合物(0.101g)的无色液体。
2)5-(氟甲氧基-d2)-1-{2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基}-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将1-{2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基}-5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(51mg)称到10mL烘干的圆底烧瓶中。将该烧瓶用氩气吹扫。加入DMF(0.7mL)，并将得到的悬浮液在0℃略略搅拌。在氩气流下，以一份形式将60%NaH(9mg)的DMF悬浮液加入到该混合物中。将该混合物在0℃搅拌5分钟，而后逐滴加入氟代碘甲烷-d2(20mg)的DMF(0.2mL)溶液。为了完全加入，将注射器和试剂瓶用DMF(0.5mL)冲洗。将该混合物在0℃搅拌10分钟，而后在室温搅拌2.5小时。将冰冷却的浅黄色溶液用水(1ml)淬灭，搅拌5分钟，然后在水(35ml)和EtOAc(20ml)之间分配。分离有机层，并将水层用EtOAc(2x10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)和水(20ml)的混合物洗涤，然后用盐水(10ml)、水(10ml)和5%Na2S2O3溶液的混合物洗涤，最后用盐水(15ml)洗涤，用MgSO4干燥，通过棉纱过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/1%Et3N洗脱，得到标题化合物(53mg)白色粉末。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ1.66-1.82(4H,m),2.77(1H,m),3.40-3.61(2H,m),4.02-4.15(2H,m),6.37(1H,t,J=8.2Hz),6.87(1H,d,J=8.4Hz),7.03(1H,m),7.26-7.51(6H,m),7.79(1H,d,J=1.8Hz),8.13(1H,d,J=1.8Hz)。
参考实施例123
5-(2-氟乙氧基-d4)-1-{2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基}-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
1)2-氟乙基-d4-甲苯磺酸酯：
在氩气流下，历时3分钟向乙烯-d4乙二醇(1.1g)的CH2Cl2(20ml)搅拌溶液中加入对甲苯磺酰氯(7.3g)和吡啶(8g)的CH2Cl2(20ml)溶液。将该混合物在室温搅拌18小时。向该混合物中加入CH2Cl2(20ml)，并将该混合物在室温搅拌48小时。将该反应混合物倒入水(40ml)中，并用CH2Cl2(10+5ml)萃取。将合并的有机层用1M HCl(40ml)、水(20ml)和盐水(40ml)洗涤，用Na2SO4干燥，通过棉纱过滤，并将滤液真空浓缩。从烧瓶壁上取出结晶固体，磨碎，进一步真空干燥。向得到的细小的结晶固体中加入热的EtOAc(40ml)，并将该混合物加热，直到所有的物质溶解为止。将热的己烷(10mL)加入到该溶液中，并将该混合物轻轻地摇动，并在室温结晶2.5天。将该混合物在4℃冷却2小时，过滤。用己烷(2×15ml)、EtOAc/己烷(1/1，15ml)的混合物洗涤晶体，再次用己烷(2×15ml)洗涤，得到乙烯-d4二甲苯磺酸酯(4.9g)的白色晶体。
在氩气氛下，用注射器向乙烯-d4二甲苯磺酸酯(0.52g)的CH3CN(16ml)搅拌溶液中加入1M四丁基氟化铵的THF(1.8ml)溶液。用CH3CN(0.5ml)冲洗注射器。将该混合物回流70分钟，并真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(30mL)中，并用水(30mL)洗涤。用EtOAc(10ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(2×15ml)洗涤，用Na2SO4干燥，通过棉纱过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(0.12g)的无色油。
2)5-(2-氟乙氧基-d4)-1-{2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基}-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将1-{2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基}-5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(50mg)称到4mL玻璃管中，并加入K2CO3(35mg)。用氩气吹扫玻璃管，并加入DMF(0.6ml)。向该搅拌的浅黄色悬浮液中加入2-氟乙基-d4-甲苯磺酸酯(51mg)的DMF(0.2ml)溶液。另外用DMF(0.1ml)冲洗移液管和试剂管。将该混合物在室温搅拌20小时，在75℃搅拌3小时，在室温搅拌43小时。用水处理该混合物，并加入EtOAc。分离有机层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO3(15ml)和水(5ml)的混合物洗涤，然后用盐水(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/1%Et3N洗脱，得到混浊的固体。将混浊的固体溶于热甲苯(2ml)中，并将获得的溶液真空浓缩，得到固体泡沫体。将固体与Et2O和己烷一起研磨，并用吸液管除去液体。将残余物用己烷洗涤，而后真空干燥，得到标题化合物(51mg)的灰白色细粉末。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.70-1.82(4H,m),2.77(1H,m),3.48-3.54(2H,m),4.07-4.11(2H,m),6.38(1H,t,J=8.4Hz),6.86(1H,d,J=8.4Hz),7.02(1H,m),7.26(1H,m),7.36-7.48(5H,m),7.77(1H,d,J=2.0Hz),8.00(1H,d,J=2.0Hz)。
参考实施例124
5-(氟甲氧基)-1-{2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基}-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在室温，向1-{2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基}-5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(70mg)的DMF(2mL)搅拌混合物中加入60%氢化钠(7.12mg)。将该混合物在室温搅拌30分钟，并加入溴代氟代甲烷(27.4mg)。将该混合物在室温搅拌12小时，用水处理，并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，用EtOAc/MeOH洗脱，用EtOAc/己烷结晶，得到标题化合物(40mg)的白色晶体。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.56-1.78(4H,m),2.78-2.94(1H,m),3.36-3.51(2H,m),3.87-4.01(2H,m),5.74(1H,s),5.92(1H,s),6.94(1H,t,J=8.3Hz),7.05(1H,d,J=1.5Hz),7.09-7.19(1H,m),7.29-7.49(6H,m),7.81(1H,d,J=1.9Hz),8.75(1H,d,J=1.9Hz)。
MS(API+):[M+H]+465.2
参考实施例125
5-(2-氟乙氧基)-1-{2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基}-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在室温，向1-{2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基}-5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(85mg)、2-氟代乙醇(25.2mg)和三苯基膦(103mg)的THF(3mL)搅拌混合物中加入含1.9M偶氮二羧酸二异丙基酯的甲苯(0.21mL)中。将该混合物在室温搅拌1小时，用水处理，并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，用EtOAc/己烷洗脱，用EtOAc/IPE结晶，得到标题化合物(40mg)的白色晶体。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.61-1.76(4H,m),2.80-2.95(1H,m),3.36-3.50(2H,m),3.88-4.01(2H,m),4.15-4.36(2H,m),4.59-4.84(2H,m),6.89-7.06(2H,m),7.14(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.28-7.48(6H,m),7.79(1H,d,J=1.9Hz),8.55(1H,d,J=2.3Hz)。
MS(API+):[M+H]+479.2
实施例
实施例1
由[11C]CH4制备[11C]CH3OTf
使用16.4MeV质子，通过含有10%氢气的氮气的14N(p,α)11C反应，获得[11C]CH4。典型地，用35μA的光束强度照射目标气体10-20分钟。在释放放射性之前，用氦气吹扫再循环系统10-20分钟。按照以前公开的方法，制备[11C]CH3I(Applied Radiation and Isotopes,1997.48(2):153-157;AppliedRadiation and Isotopes,2009.67(1):106-110.)。简而言之，释放[11C]CH4，并通过五氧化二磷捕集器(除去目标中产生的痕量的氨和水)，并收集在液氮冷却的HayeSep D捕集器中。为了排除使用的氦气，用氮气和氢气吹扫。收集之后，通过加热，使捕集器中的[11C]CH4释放到再循环系统中，再循环系统由一个微隔膜气体泵(NMP830KVDC,KNF Neuberger,Freiburg,Germany)、三个烘箱、一个HayeSep D捕集器和一个含有碘和烧碱石棉的石英管组成。首先，将[11C]CH4泵送到石英管中，在石英管中，在60℃，它与碘晶体蒸汽混合，而后在720℃发生反应。反应之后，在室温，碘和HI被收集在烧碱石棉中，而[11C]CH3I收集在HayeSep D捕集器中，使未反应的[11C]CH4再循环五分钟。将捕集器加热至200℃，从HayeSep D捕集器中释放出[11C]CH3I。通过使[11C]CH3I蒸汽吹过含有三氟甲磺酸银浸渍的石墨化碳的苏打-玻璃柱(i.d3.7mm；长度150mm；烘箱温度165℃)，制备[11C]CH3OTf，如先前所描述(Nucl Med Biol,1995.22(2):235-239)。在室温，将[11C]CH3OTf收集在含有前体物标记的的容器中，在该容器中发生标记。
实施例2
1-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氟苯基]-5-[11C]甲氧基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
(1)2-(苄氧基)乙酸甲酯
将2-(苄氧基)乙酸(20g)和H2SO4(10μl)的混合物在MeOH(200mL)中、在70℃搅拌2小时，并蒸发。用饱和NaHCO3溶液处理残余物，并用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，通过硅胶垫，减压浓缩，得到标题化合物(18.1g)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.67(3H,s),4.17(2H,s),4.54(2H,s),7.16-7.54(5H,m)。
(2)1-(苄氧基)戊烷-2,4-二酮
在0℃，向2-(苄氧基)乙酸甲酯(17.6g)和丙酮(7.17mL)的THF(20mL)搅拌混合物中逐滴加入叔丁醇钠(9.39g)的THF(20mL)悬浮液。将该混合物在0℃搅拌30分钟，并蒸发。用1N HCl处理残余物，并用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，用AcOEt/己烷=1/10洗脱，得到标题化合物(11.3g)的无色油。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.03-2.32(3H,s),4.09(2H,s),4.57(2H,s),5.86(1H,s),7.30-7.50(5H,m)。
(3)1-(苄氧基)-3-[(2-氟-4-碘苯基)亚联氨基]戊烷-2,4-二酮
在0℃，向2-氟-4-碘苯胺(5.75g)和6N HCl水溶液(24.3mL)的搅拌混合物中逐滴加入亚硝酸钠(2.0g)水溶液(6.1mL)，并将该混合物在0℃搅拌20分钟。将该混合物倒入1-(苄氧基)戊烷-2,4-二酮(5g)和乙酸钠(11.9g)的MeOH(48mL)搅拌悬浮液中。将该混合物在0℃搅拌20分钟。向该混合物中加入水(76mL)，并过滤收集沉淀，得到标题化合物(10.7g)的黄色粉末。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.39-2.53(3H,m),4.58(2H,d,J=6.4Hz),4.67(1H,s),4.80(1H,s),7.13-7.47(5H,m),7.47-7.78(2H,m),7.78-8.00(1H,m),14.31(1H,d,J=5.3Hz)。
(4)5-(苄氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
向1-(苄氧基)-3-[(2-氟-4-碘苯基)亚联氨基]戊烷-2,4-二酮(10.7g)的DMA(30mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(9.38mL)。将该混合物在80℃搅拌2小时，而后蒸发。向残余物中加入EtOH(200mL)。在0℃，向该搅拌混合物中加入苯肼(2.46mL)和TFA(20mL)的EtOH(180mL)溶液。将该混合物在室温搅拌16小时。过滤收集沉淀，用EtOH洗涤，得到标题化合物(8.95g)。
MS(API+):[M+H]+565.3
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.08(2H,s),6.76(1H,t,J=8.3Hz),7.00(1H,d,J=1.9Hz),7.30-7.34(2H,m),7.35-7.43(8H,m),7.61(1H,d,J=8.3Hz),7.79(1H,d,J=1.9Hz),7.92(1H,dd,J=10.2,1.5Hz),8.60(1H,d,J=1.9Hz)。
(5)5-(苄氧基)-1-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氟苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在氩气氛下，将5-(苄氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(564mg)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(155mg)、Pd2(dba)3(220mg)、Xantphos(278mg)和叔丁醇钠(250mg)的1,4-二噁烷(5mL)悬浮液在室温搅拌48小时。将该反应混合物倒入水中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/AcOEt洗脱，用己烷/AcOEt结晶，得到标题化合物(145mg)的灰白色粉末。
MS(API+):[M+H]+530.1
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.35(4H,t,J=12.5Hz),5.09(2H,s),6.35(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),6.60(1H,dd,J=12.8,2.3Hz),6.79-6.99(2H,m),7.24-7.52(10H,m),7.78(1H,d,J=1.9Hz),8.49(1H,d,J=1.9Hz)。
(6)1-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氟苯基]-5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在H2气氛下，将5-(苄氧基)-1-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氟苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(135mg)和10%Pd-C(50mg)的混合物在AcOEt(5mL)和MeOH(5mL)中、在室温搅拌2小时，并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物用CH3CN/水结晶。将获得的晶体用CH3CN重结晶，得到标题化合物(70mg)的白色粉末。
MS(API+):[M+H]+440.1
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.35(4H,t,J=12.3Hz),6.35(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),6.60(1H,dd,J=13.0,2.5Hz),6.86-7.00(2H,m),7.24-7.47(5H,m),7.79(1H,d,J=1.9Hz),8.32(1H,d,J=2.3Hz)。
(7)1-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氟苯基]-5-[11C]甲氧基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在小玻璃管中，将氢氧化钠(0.5M，3-4μL)加入到1-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氟苯基]-5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(0.2-0.5mg)中，而后将丙酮(500μL)加入到相同的小玻璃管中，并将该混合物彻底混合。在室温，将实施例1制备的[11C]CH3OTf(10-25GBq)收集到小玻璃管中，并培养40至60秒钟。然后，用HPLC纯化所使用的流动相稀释该反应混合物。将稀释的混合物转移至Ascentis RP-酰胺反相HPLC柱中，用乙腈(MeCN)/0.1%三乙胺水溶液混合物作为流动相，进行洗脱。将含有11C标记化合物的流份收集在含有无菌水(50ml)和抗坏血酸钠(300mg)的小玻璃管中，而后通过Waters Oasis HLB柱体，以便吸收标记的化合物。然后用蒸馏水(8ml)洗涤该柱体，将11C标记的配体用99.6%乙醇(1.0ml)洗脱到含有无菌PBS(10ml)的小玻璃管中。然后，将该溶液过滤通过无菌的0.22μm颗粒滤器，获得无菌的注射制剂。从最终组合物中获取测定放射化学纯度/热原的样品。
实施例3
1-[2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-[11C]甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
(1)4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-氟苯胺
向2-氟-4-碘苯胺(5.37g)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5g)、乙酸钯(0.25g)和X-phos(1.08g)的DME(84mL)混合物中加入碳酸铯(18.5g)水溶液(28mL)。在氩气氛下，将该混合物在90℃搅拌12小时，用水稀释，并用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，用AcOEt/己烷=10/1至5/1洗脱，得到标题化合物(3.2g)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.29-2.40(2H,m),3.77(2H,d,J=11.0Hz),4.17(2H,q,J=2.9Hz),5.15(2H,s),6.05(1H,dt,J=3.0,1.5Hz),6.72(1H,dd,J=9.5,8.3Hz),6.99(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.08(1H,dd,J=13.4,2.1Hz)。
(2)2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯胺
在H2气氛下，将4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-氟苯胺(3.62g)和10%Pd-C(0.36g)在EtOH(75mL)中的混合物在室温搅拌5小时，而后过滤。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(3.53g)的白色固体。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.46-1.70(4H,m),2.55-2.69(1H,m),3.33-3.47(2H,m),3.84-3.99(2H,m),4.88(2H,brs),6.61-6.80(2H,m),6.86(1H,d,J=12.8Hz)。
(3)1-(苄氧基)-3-{[2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]亚联氨基}戊烷-2,4-二酮
在冰冷却下，向2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯胺(4g)的6N HCl(20mL)搅拌悬浮液中加入亚硝酸钠(2.1g)的水(10mL)溶液。将该混合物在0℃搅拌2小时，而后倒入1-(苄氧基)戊烷-2,4-二酮(4.23g)和三水乙酸钠(16.7g)的MeOH(40mL)搅拌混合物中。将该混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌2小时。过滤收集沉淀，用水和IPE洗涤，得到标题化合物(6.8g)。
MS(API+):[M+H]+440.1
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.53-1.79(4H,m),2.31-2.42(3H,m),2.72-2.93(1H,m),3.37-3.57(2H,m),3.89-3.99(2H,m),4.58(2H,s),4.71(2H,brs),7.02-7.47(7H,m),7.72(1H,brs),14.44(1H,brs)。
(4)5-(苄氧基)-1-[2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将1-(苄氧基)-3-{[2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]亚联氨基}戊烷-2,4-二酮(1.2g)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.2mL)在DMF(15mL)中的混合物在80℃搅拌5小时，并减压浓缩。将残余物溶于EtOH(15mL)中，而后加入TFA(1.5mL)。在0℃，向该搅拌悬浮液中加入苯肼(0.33g)。将该混合物在室温搅拌72小时，用饱和NaHCO3溶液处理，并用AcOEt萃取。用MgSO4干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，用AcOEt/己烷=1/1至3/1洗脱，得到标题化合物(0.8g)。
MS(API+):[M+H]+523.1
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.59-1.76(4H,m),2.77-2.94(1H,m),3.36-3.51(2H,m),3.89-4.00(2H,m),5.09(2H,s),6.88-7.00(2H,m),7.14(1H,d,J=8.3Hz),7.29-7.51(11H,m),7.79(1H,d,J=1.9Hz),8.60(1H,d,J=2.3Hz)。
(5)1-[2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将5-(苄氧基)-1-[2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(5.7g)和含25%HBr的AcOH(40mL)的混合物在50℃搅拌12小时。冷却至室温后，用水稀释该混合物，并用AcOEt萃取。用饱和NaHCO3溶液和Na2S2O3(11.4g)水溶液洗涤有机层，用MgSO4干燥，减压浓缩。将残余物悬浮在AcOEt(25ml)中，而后加入IPE(25mL)。将该混合物在室温搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用DMSO/EtOH重结晶，得到标题化合物(1.8g)。
MS(API+):[M+H]+433.2
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.56-1.80(4H,m),2.76-2.94(1H,m),3.35-3.51(3H,m),3.88-4.02(2H,m),6.87-7.07(2H,m),7.11-7.15(1H,m),7.28-7.49(6H,m),7.79(1H,d,J=1.9Hz),8.41(1H,d,J=2.3Hz)。
(6)1-[2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-[11C]甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
在小玻璃管中，将氢氧化钠(0.5M，3-4μL)加入到1-[2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-羟基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮(0.2-0.5mg)中，而后将丙酮(500μL)加入到相同的小玻璃管中，并将该混合物彻底混合。在室温，将实施例1制备的[11C]CH3OTf(10-25GBq)收集到小玻璃管中，并培养40至60秒钟。然后，用HPLC纯化所使用的流动相稀释该反应混合物。将稀释的混合物转移至Ascentis RP-酰胺反相HPLC柱中，用乙腈(MeCN)/0.1%三乙胺水溶液混合物作为流动相，进行洗脱。将含有11C标记化合物的流份收集在含有无菌水(50ml)和抗坏血酸钠(300mg)的小玻璃管中，而后通过Waters Oasis HLB柱体，以便吸收标记的化合物。然后用蒸馏水(8ml)洗涤该柱体，将11C标记的配体用99.6%乙醇(1.0ml)洗脱到含有无菌PBS(10ml)的小玻璃管中。然后，将该溶液过滤通过无菌的0.22μm颗粒滤器，获得无菌的注射制剂。从最终组合物中获取测定放射化学纯度/热原的样品。
实施例4-118
利用与实施例2-3相同的方法，用11C放射性标记参考实施例1-4和11-121的化合物。
实施例119
合成5-([18F]氟-甲氧基-d2)-1-(2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
(1)由[18F]氟化物制备溴代[18F]氟代甲烷
通过18O(p,n)18F核反应，制备[18F]氟化物水溶液，利用氦流(在1.5mL[18O]水中)从回旋加速器靶(cyclotron target)中转移，收集在离子交换树脂柱体上以除去[18O]水。然后，使用含有9.8mg Kryptofix2.2.2和1.8mg碳酸钾的2mL乙腈/水(96/4，v/v)，将[18F]氟化物洗脱到反应容器中。通过在140℃、在氮气流下加热，将溶剂蒸发。向干燥的[18F]氟化物/Kryptofix复合物中加入10-25μL溶于1.0ml乙腈(MeCN)的氘化二溴甲烷。在密封的10ml锥形反应管中，不用搅拌，将该反应混合物在100℃加热5分钟。反应之后，在氮气流下，将溴代[18F]氟代甲烷-d2从反应混合物中蒸馏到含有250-350μL二甲基甲酰胺(DMF)的小玻璃管中，同时将接受管冷却至-15℃。
(2)5-([18F]氟-甲氧基-d2)-1-(2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将5-10μL0.5M NaOH水溶液加入到0.75-1.50mg实施例3(5)所获得的化合物中，然后将该混合物溶于大约300mL DMF中，并将该溶液加入到溴代[18F]氟代甲烷-d2的DMF溶液中。将得到的反应混合物加热至130℃，保持10-15分钟，冷却至室温，并用HPLC纯化所使用的流动相稀释。将稀释的混合物转移至Ascentis RP-酰胺反相HPLC柱中，用乙腈(MeCN)/0.1%三乙胺水溶液混合物作为流动相，进行洗脱。将含有18F标记化合物的流份收集在含有无菌水(50ml)和抗坏血酸钠(300mg)的小玻璃管中，而后通过Waters OasisHLB柱体，以便浓缩标记的化合物。然后用10ml蒸馏水洗涤该柱体，将18F标记的配体用99.6%乙醇(1.0ml)洗脱到含有无菌PBS(10ml)的小玻璃管中。然后，将该溶液过滤通过无菌的0.22μm颗粒滤器，获得无菌的注射制剂。从最终制剂中获取测定放射化学纯度/热原的样品。
实施例120
合成5-(2-[18F]氟-乙氧基-d4)-1-(2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
(1)由[18F]氟化物制备1-溴-2-[18F]氟代乙烷-d4
通过18O(p,n)18F核反应，制备[18F]氟化物水溶液，利用氦流(在1.5mL[18O]水中)从回旋加速器靶中转移，收集在离子交换树脂柱体上，除去[18O]水。然后，使用含有9.8mg Kryptofix2.2.2和1.8mg碳酸钾的2mL乙腈/水(96/4，v/v)，将[18F]氟化物洗脱到反应容器中。通过在140℃、在氮气流中加热，将溶剂蒸发。向干燥的[18F]氟化物/Kryptofix复合物中加入10-25μL溶于0.7ml邻二氯代苯(o-DCB)中的氘化的1-甲苯磺酰基-2-溴乙烷。在密封的10ml锥形反应管中，不用搅拌，将该反应混合物在135℃(o-DCB)加热5分钟。反应之后，在氮气流下，将1-溴-2-[18F]氟代乙烷-d4从反应混合物中蒸馏到含有250-350μL二甲基甲酰胺(DMF)的小玻璃管中，同时将接受管冷却至-15℃。
(2)5-(2-[18F]氟-乙氧基-d4)-1-(2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮
将5-10μL0.5M NaOH水溶液加入到0.75-1.50mg实施例3(5)所获得的化合物中，然后将该混合物溶于大约300μL DMF中，并将该溶液加入到1-溴-2-[18F]氟代乙烷-d4的DMF溶液中。将得到的反应混合物加热至130℃，保持10-15分钟，冷却至室温，用HPLC纯化所使用的流动相稀释。将稀释的混合物转移至Ascentis RP-酰胺反相HPLC柱中，用乙腈(MeCN)/0.1%三乙胺水溶液混合物作为流动相，进行洗脱。将含有18F标记化合物的流份收集在含有无菌水(50ml)和抗坏血酸钠(300mg)的小玻璃管中，而后通过WatersOasis HLB柱体，以便浓缩标记的化合物。然后用10ml蒸馏水洗涤该柱体，将18F标记的配体用99.6%乙醇(1.0ml)洗脱到含有无菌PBS(10ml)的小玻璃管中。然后，将该溶液过滤通过无菌的0.22μm颗粒滤器，获得无菌的注射制剂。从最终制剂中获取测定放射化学纯度/热原的样品。
实验实施例
实验实施例1
PET测定([11C]化合物)
利用高分辨率研究断层成像系统(HRRT)(Siemens Molecular Imaging)，使用两个体重4450g和5000g的猕猴，进行PET测定。在PET测定期间，使猴子保持在七氟醚的气体麻醉、氧和医学空气的条件下。静脉内注射150和162MBq的实施例2的[11C]化合物以及159和162MBq的实施例3的[11C]化合物之后，以表模式表模式获得123分钟动态脑PET数据。使用常规的Poisson-3D-有序子集最大似然法(OP-3D-OSEM)算法，将表模式数据重建，10个迭代和16个子集包括点扩散函数(PSF)的模型。在PET采集期间，对静脉血样品进行代谢物分析。结果示于图1和2中。
图1显示了实施例2的放射性配体的母体分数。
图2显示了实施例3的放射性配体的母体分数。
实施例2的母体化合物部分是70-76%(在30min)和52-58%(在90min)。
实施例3的母体化合物分数是56-57%(在30min)和45-53%(在90min)。
PET测定([18F]化合物)
利用高分辨率研究断层成像系统(HRRT)(Siemens Molecular Imaging)，使用三个体重3730g至4845g的食蟹猴，进行PET测定。在PET测定期间，使猴子保持在七氟醚的气体麻醉、氧和医学空气的条件下。
静脉内注射148和157MBq的实施例119的[18F]化合物以及159和163MBq的实施例120的[18F]化合物之后，以表模式获得180分钟动态脑PET数据。使用常规的Poisson-3D-有序子集最大似然法(OP-3D-OSEM)算法，将表模式数据重建，10个迭代和16个子集包括点扩散函数(PSF)的模型。在PET采集期间，对静脉血样品进行代谢物分析。结果示于图11和12中。
图11显示了实施例119的放射性配体的母体分数。
图12显示了实施例120的放射性配体的母体分数。
实施例119的母体化合物分数是62-71%(在60min)和60-63%(在180min)。
实施例120的母体化合物分数是64-74%(在60min)和51-72%(在180min)。
实验实施例2
MRI测定
使用MRI系统GE1.5T SignaUnit(Milwaukee,WI,USA)，获得T1加权MR图像。T1序列是具有下列设置的3-D SPGR方案：重复时间(TR)21ms，翻转角35°，FOV12.8，基质256×256×128，128×1.0mm分层。
实验实施例3
数据分析([11C]化合物)
使用PMOD软件(v3.1PMOD Technologies Ltd.Zurich,Switzerland)，在MRI/PET配准(coregistered)图像上描绘尾状核、壳、伏核、丘脑、小脑、前额叶皮层、颞皮层和全脑的研究区(ROI)。制出这些区域的时间活性曲线。吸收用%ID(=脑中的全部放射性(MBq)*100/注射的放射性(MBq))或%SUV(=该区域的放射性(MBq/cc)*100/(注射的放射性(MBq)/体重(g)))来表示。利用放射LC分析，测定血浆中的代谢物分数。结果示于图3、4、5、6、7、8、9和10中。
图3显示了实施例2和3的全脑吸收(%ID，两个猕猴)。
图4显示了实施例2和3的全脑吸收(%SUV，两个猕猴)。
图5显示了实施例2的局部脑吸收(%SUV)。
图6显示了实施例3的局部脑吸收(%SUV)。
图7显示了实施例2的特异性放射性配体结合的时程。
图8显示了实施例3的特异性放射性配体结合的时程。
图9显示了目标区域与参比区域之间比例的时程(实施例2)。
图10显示了目标区域与参比区域之间比例的时程(实施例3)。
实施例2的全脑吸收在2.5-7.5分钟达到峰值。峰值吸收是3.3-5.1%ID。然后，吸收在60-66分钟减少到一半。对于实施例2的局部脑吸收，在PET测定期间，所有区域都达到峰值。壳显示出最高吸收，而后是尾状核、伏核以及丘脑。吸收最低的是小脑、前额叶皮层和颞皮层。实施例2在壳中的特异性结合(壳的吸收减去小脑的吸收)在48分钟具有峰值。在123分钟PET测定期间，实施例2在目标区域的吸收和在小脑中的吸收之间的特异性结合的比例提高至大约2.5-2.7。
实施例3的全脑吸收在2分钟达到峰值。峰值吸收是3.3-4.1%ID。然后，吸收快速减少，在30分钟吸收减少到一半。对于实施例3的局部脑吸收，在PET测定期间，所有区域都达到峰值。壳显示出最高吸收，而后是尾状核、伏核以及丘脑。吸收最低的是小脑、前额叶皮层和颞皮层。实施例3在壳中的特异性结合(壳的吸收减去小脑的吸收)在48分钟具有峰值。在123分钟PET测定期间，实施例3在目标区域的吸收和在小脑中的吸收之间的特异性结合的比例提高至大约6。
数据分析([18F]化合物)
使用PMOD软件(v3.2PMOD Technologies Ltd.Zurich,Switzerland)，在MRI/PET配准(coregistered)图像上描绘尾状核、壳、伏核、丘脑、小脑、前额叶皮层、颞皮层和全脑的研究区(ROI)。制出这些区域的时间活性曲线。吸收用%ID(=脑中的全部放射性(MBq)*100/注射的放射性(MBq))或%SUV(=该区域的放射性(MBq/cc)*100/(注射的放射性(MBq)/体重(g)))来表示。利用放射LC分析，测定血浆中的代谢物分数。结果示于图13、14、15、16、17、18、19和20中。
图13显示了实施例119和120的全脑吸收(%ID，三个食蟹猴)。
图14显示了实施例119和120的全脑吸收(%SUV，三个食蟹猴)。
图15显示了实施例119的局部脑吸收(%SUV)。
图16显示了实施例120的局部脑吸收(%SUV)。
图17显示了实施例119的特异性放射性配体结合的时程。
图18显示了实施例120的特异性放射性配体结合的时程。
图19显示了目标区域与参比区域之间比例的时程(实施例119)。
图20显示了目标区域与参比区域之间比例的时程(实施例120)。
实施例119的全脑吸收在2.5分钟达到峰值。峰值吸收是5.2-5.7%ID。然后，吸收在23分钟减少到一半。对于实施例119的局部脑吸收，在PET测定期间，所有区域都达到峰值。壳显示出最高吸收，而后是尾状核、伏核以及丘脑。吸收最低的是小脑、前额叶皮层和颞皮层。实施例119在壳中的特异性结合(壳的吸收减去小脑的吸收)在18.5-29分钟具有峰值。在47-65分钟PET测定期间，实施例119在目标区域的吸收和在小脑中的吸收之间的特异性结合的比例提高至大约3.0-3.9。
实施例120的全脑吸收在2.5-4.5分钟达到峰值。峰值吸收是3.6%ID。然后，吸收在23-35分钟减少到一半。对于实施例120的局部脑吸收，在PET测定期间，所有区域都达到峰值。壳显示出最高吸收，而后是尾状核、伏核以及丘脑。吸收最低的是小脑、前额叶皮层和颞皮层。实施例120在壳中的特异性结合(壳的吸收减去小脑的吸收)在35-41分钟具有峰值。在65-75分钟PET测定期间，实施例120在目标区域的吸收和在小脑中的吸收之间的特异性结合的比例提高至大约1.5-1.9。
实验实施例4
PDE10A酶抑制
利用全长基因转染的Sf9或COS-7细胞，产生人类PDE10A酶。从均化细胞团中萃取克隆酶。使用His-标签亲和柱，将从sf9细胞中萃取的酶部分地纯化。将酶在-70℃保存直至使用。使用SPA(闪烁亲近测定)(GEHealthcare)，测定PDE活性。为了评价抑制活性，在试验缓冲剂(50mMHEPES-NaOH，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA，0.1%BSA(pH7.4))中，将10μL系列稀释的化合物与20μL PDE酶一起培养。DMSO在该试验中的最终浓度是1%，在96孔半区板(Corning)中，一式两份地检测化合物。为了起始该反应，加入10μL底物[3H]cGMP(25或50nM；密封在SPA试剂盒中，分别从GE Healthcare获得该试剂盒，或购自PerkinElmer)，最终的试验体积为40μL。在室温培养60分钟之后，加入含有硫酸锌的钇SPA微粒(20μL，6mg/ml)，使PDE反应终止。静置60分钟之后，将试验板在闪烁计数器(PerkinElmer)中计数，计算抑制率。基于含有DMSO的对照孔(0%)和不含酶的对照孔(100%)，计算IC50值。结果示于表4中。
实验实施例5
PDE家族酶抑制(选择性试验)
从BPS Bioscience购买人类PDE1A、3A、4D2、5A1、7B、8A1、9A2和11A4酶。从Scottish Biomedical购买人类PDE6AB酶。利用实验室自建(inhouse)全长基因转染的Sf9，产生人类PDE2A3酶。使用SPA(闪烁亲近测定)(PerkinElmer)，测定PDE活性。为了评价抑制活性，在试验缓冲剂(50mMHEPES-NaOH，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA，0.1%BSA(pH7.4))中，将10μL系列稀释的化合物与20μL PDE酶一起培养。DMSO在该试验中的最终浓度是1%，在96孔半区板(Corning)中，一式两份地检测化合物。为了起始该反应，对于PDE1A、2A3、5A1、6AB、9A2和11A4，加入10μl底物[3H]cGMP(PerkinElmer)，或对于PDE3A、4D2、7B和8A1，加入10μL[3H]cAMP(PerkinElmer)，最终试验体积为40μL。在室温培养60分钟之后，加入含有硫酸锌的钇SPA微粒(20μL，6mg/ml)，使PDE反应终止。静置60分钟之后，将试验板在闪烁计数器(PerkinElmer)中计数，计算抑制率。基于含有DMSO的对照孔(0%)和不含酶的对照孔(100%)，计算IC50值。选择性定义为：每个PDE(PDE10A除外)的IC50值与PDE10A的IC50值的比值。结果示于表4中。
[表4]
工业实用性
本发明的放射性标记的化合物在哺乳动物中用作PDE10A定量成像的放射示踪剂。
本申请基于在瑞典提交的专利申请1150757-1和1250925-3，将其全部内容引入本文中。
Claims (22)
1.式(I)代表的化合物或其盐：
其中：
环A选自
(1)苯，
(2)吡唑，
(3)噻唑，
(4)哌啶，和
(5)四氢吡啶，
其中所述环A可任选被1至4个选自下列的取代基取代：卤素、任选被取代的C1-4烷基、任选被取代的C1-4烷氧基、任选被取代的C7-14芳烷基、任选被取代的C2-4烯基、任选被取代的C2-4炔基、任选被取代的C1-4烷基磺酰基氧基和可任选被取代的环状基团(条件是：可任选被取代的式
所代表的环状基团(其中p是1至4)除外)，
R1是任选被取代的C1-4烷氧基，其中所述任选被取代的C1-4烷氧基是被放射性标记的，
R2和R3各自是取代基，
m是0至2，
n是0至5；
条件是下列化合物除外：
1-(2-氟苯基)-5-[11C]甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮，
1-[4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氟苯基]-5-11C-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮，和
1-(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-11C-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-哒嗪-4(1H)-酮。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中式(I)所代表的化合物是式(I')所代表的化合物：
其中：
环A'选自
(1)苯，
(2)哌啶，和
(3)四氢吡啶，
其中所述环A'可任选被1至4个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，
B是任选被取代的环状基团(条件是，可任选被取代的式
所代表的基团(其中p是1至4)除外)。
3.权利要求2的化合物或其盐，其中环B选自
(1)任选被取代的C3-12环烷基，
(2)任选被取代的二氢吡喃基，
(3)任选被取代的四氢吡喃基，
(4)任选被取代的氮杂环丁烷基，
(5)任选被取代的吡咯烷基，
(6)任选被取代的哌啶基，
(7)任选被取代的咪唑基，
(8)任选被取代的异噁唑基，
(9)任选被取代的吡唑基，
(10)任选被取代的二氢吡唑基，
(11)任选被取代的吡啶基，
(12)任选被取代的吡咯基，
(13)任选被取代的二氢吡咯基，
(14)任选被取代的苯基，
(15)任选被取代的吗啉基，
(16)任选被取代的噻唑基，
(17)任选被取代的噁唑烷基，
(18)任选被取代的咪唑烷基，
(19)任选被取代的氧杂氮杂双环辛基，和
(20)任选被取代的氧杂氮杂环庚烷基。
4.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是用11C或18F放射性标记的任选被取代的C1-4烷氧基。
5.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是任选被取代的11CH3O-，任选被取代的18FCH2O-，任选被取代的18FCD2O-，任选被取代的18FCH2CH2O-或任选被取代的18FCD2CD2O-。
6.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是任选被取代的11CH3O-、18FCD2O-或18FCD2CD2O-。
7.权利要求1的化合物或其盐，其中m和n都是0。
8.权利要求2的化合物或其盐，其中环A'是可任选被一个卤素原子取代的苯。
9.权利要求2的化合物或其盐，其中环B选自
(1)任选被取代的四氢吡喃基，和
(2)任选被取代的氮杂环丁烷基。
10.1-[2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-11C-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮或其盐。
11.1-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氟苯基]-5-11C-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮或其盐。
12.5-([18F]氟-甲氧基-d2)-1-(2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮或其盐。
13.5-(2-[18F]氟-乙氧基-d4)-1-(2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4(1H)-酮或其盐。
14.哺乳动物中PDE10A的定量成像方法，该方法包括：向需要这种成像的人给予有效量的权利要求1的化合物或其盐，使用正电子发射断层扫描术获得用于定量哺乳动物中PDE10A的图像。
15.哺乳动物脑中PDE10A定量成像的方法，该方法包括：向需要这种成像的人给予有效量的权利要求1的化合物或其盐，使用正电子发射断层扫描术获得用于定量哺乳动物中PDE10A的图像。
16.哺乳动物中与PDE10A功能障碍相关的神经或精神病症的诊断成像的方法，该方法包括：向需要这种诊断成像的人给予有效量的权利要求1的化合物或其盐，使用正电子发射断层扫描术获得用于定量哺乳动物脑中PDE10A的图像。
17.哺乳动物中与纹状体机能减退或基底神经节功能障碍相关的神经或精神病症的诊断成像的方法，该方法包括：向需要这种诊断成像的人给予有效量的权利要求1的化合物或其盐，使用正电子发射断层扫描术获得用于定量哺乳动物脑中PDE10A的图像。
18.定量哺乳动物组织中PDE10A的方法，该方法包括：使需要定量的这种哺乳动物组织与有效量的权利要求1的化合物或其盐接触，使用正电子发射断层扫描术检测或定量PDE10A。
19.无菌组合物，其包含溶于盐水中的权利要求1的化合物或其盐。
20.权利要求1的化合物或其盐用于在体外或体内使组织、细胞或宿主成像的用途。
21.组织、细胞或宿主的成像方法，该方法包括：使权利要求1的化合物或其盐与组织、细胞或宿主接触，或给予组织、细胞或宿主权利要求1的化合物或其盐，并且用PET成像系统使组织、细胞或宿主成像。
22.权利要求1的化合物或其盐，其用于PDE10A的定量成像。
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