CN104487435A - 用于抑制白三烯生成的苯并二氧杂环己烷与其他活性剂的组合 - Google Patents

用于抑制白三烯生成的苯并二氧杂环己烷与其他活性剂的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种组合，其包含式(I)化合物以及其他活性剂，其中R1至R3、A、X及n如本文中所定义。本发明亦涉及包括所述组合的药物组合物及使用所述组合治疗各种疾病及病症的方法。

Description

用于抑制白三烯生成的苯并二氧杂环己烷与其他活性剂的组合
发明领域
本发明涉及使用苯并二氧杂环己烷的组合疗法，所述苯并二氧杂环己烷可用作白三烯A4水解酶(LTA4H)的抑制剂且由此可用于治疗各种经由白三烯活性介导或持续的疾病及病症(包含哮喘、过敏及心血管疾病(包含动脉粥样硬化、心肌梗塞及中风))。本发明亦涉及包括所述组合的药物组合物及使用所述组合治疗各种疾病及病症的方法。
现有技术
白三烯(LT)是通过若干细胞类型(包含嗜中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞及巨噬细胞)生成的经氧化的脂质。LT细胞内合成中的第一个关键步骤涉及通过5-脂氧合酶(5-LO)将花生四烯酸氧化成白三烯A4(LTA4)，此过程需要5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)。白三烯A4水解酶(LTA4H)催化LTA4水解生成白三烯B4(LTB4)。经由LTB4受体(BLT1、BLT2)的结合，LTB4刺激大量促炎性反应(白血球趋化性、细胞因子释放等)。白三烯路径与炎性症状的重要组成部分的疾病有关；所述疾病包含癌症、哮喘、动脉粥样硬化、结肠炎、肾小球肾炎及疼痛(关于综述可参见M.Peters-Golden及W.R.Henderson,Jr.,M.D.,N.Engl.J.Med.,2007,357,1841-1854)。
发明概述
本发明涉及包括苯并二氧杂环己烷及一或多种其他活性组分或药物的新颖组合。本发明的苯并二氧杂环己烷可用作白三烯A4水解酶(LTA4H)的抑制剂且由此可用于治疗各种经由白三烯活性介导或持续的疾病及病症(包含过敏、肺部纤维变性、炎症及心血管疾病以及癌症)。
在一个实施方式中，本发明涉及以下物质的组合：
式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
X为N或CH；
n为0至3的整数；
R1选自卤素、-OH、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及-(C3-C6)环烷基；
R2及R3各自独立地选自-H及-(C1-C6)烷基；其中R2及R3可连接形成3元至6元环，该3元至6元环任选包括一至三个杂原子且进一步任选经一至三个选自卤素、-OH、(＝O)、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)O-H、-C(O)(C1-C6)烷基及-C(O)NH2的基团取代；
A为式-NR4R5的基团，其中
R4及R5各自独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(4元至14元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基及-(5元至11元)杂芳基；其中所述R4及R5基团的前述-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(4元至14元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基及-(5元至11元)杂芳基各自任选独立地经一至三个R6基团取代；其中两个R6基团在连接至该-(C1-C6)烷基的同一碳原子时可连接形成3元至6元环，该3元至6元环任选包括一至三个杂原子且进一步任选经一至三个选自卤素、-OH、(＝O)、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)O-H、-C(O)(C1-C6)烷基及-C(O)NH2的基团取代；
A为式B的(4元至14元)N-杂环：
其中该环B为：
(a)非芳族4-8元单环基团；或
(b)桥接双环基团、螺环基团或6元至11元稠合双环基团，其中所述桥接双环基团、螺环基团及6元至11元稠合双环基团各自至少包括连接至式(I)化合物的碳原子1的非芳族N-杂环；其中所述桥接双环基团、螺环基团及6元至11元稠合双环基团各自可任选包括芳族环；
其中该环B可另外包括一至三个独立地选自N、O及S的其他环杂原子；
其中该环B可进一步任选经一至三个选自卤素、-OH、(＝O)、-C(O)O-H、-C(O)O-(C1-C6)烷基及-(C1-C6)烷基的基团取代；且
其中L不存在或为选自-(C1-C6)亚烷基-的连接基；
每一R6独立地选自卤素、-OR7、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)R7、-C(O)2R7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)2、-NHC(O)R7、-NHC(O)N(R7)2、-S(O)2R7、-NH-S(O)2-R7、-(C3-C6)环烷基、-(4元至14元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基及-(5元至11元)杂芳基；其中该R6基团的所述-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(4元至14元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基及-(5元至11元)杂芳基各自在可能时任选经一至三个选自卤素、-OH、-CF3、-CN、(＝O)、-(C1-C6)烷基、-C(O)O-H、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(4元至14元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基及-(5元至11元)杂芳基的基团取代；且
每一R7独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OH、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C6)环烷基-OH、-(4元至14元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基及-(5元至11元)杂芳基；其中所述R7基团各自在可能时任选经选自-OH、-NH(C1-C6)烷基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、-S(O)2(C1-C6)烷基及-(4元至14元)杂环烷基的基团取代；其中该-(4元至14元)杂环烷基在可能时任选经(＝O)基团取代；
及其他活性剂(例如药物活性剂)。
本发明亦涉及包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐及一或多种其他活性剂的组合的药物组合物。
本发明亦进一步涉及使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐及其他活性剂的组合治疗各种疾病及病症的方法、制备所述化合物的方法及可用于所述方法中的中间体。
附图说明
图1表示与单独的辛伐他汀(simvastatin)治疗相比，化合物200与辛伐他汀的组合进一步减小兔的降主动脉中的斑块面积(相对于对照，*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001)。
在图1中，“p”值为显著性程度且为数据可能与治疗相关而非出于偶然的程度的量度。举例而言，0.01的p值意味着所比较数据由于偶然而非因治疗的原因而存在1％的不同的可能性。
发明详述
定义：
DCE＝二氯乙烷
DCM＝二氯甲烷
DEA＝二乙胺
DIBAL-H＝二异丁基氢化铝
DIPEA＝二异丙基乙胺
DMA＝二甲基乙酰胺
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
DME＝二甲醚
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
Et2O＝乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
HATU＝六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲
IPA＝异丙醇
KHMDS＝双(三甲基硅烷基)胺化钾
MeCN＝乙腈
MeOH＝甲醇
TBTU＝四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TMSCF3＝(三氟甲基)三甲基硅烷
应理解，除非另有所指，否则术语“式(I)化合物”及“本发明化合物”具有相同含义。
在其最广泛实施方式(“本发明的第一个实施方式”)中，本发明涉及包括如上文所阐述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐及其他活性剂的组合(“本发明的组合”)。
在另一个实施方式(“本发明的第二实施方式”)中，本发明涉及包含如本发明的第一个实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中基团A为式-NR4R5的基团。
在另一个实施方式(“本发明的第三实施方式”)中，本发明涉及包含如本发明的第一个实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中基团A为式B的(4元至14元)N-杂环：
在另一个实施方式中，本发明涉及包含如本发明的第二实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中R4为-H或-(C1-C6)烷基且R5为-(C1-C6)烷基；其中所述R4及R5基团中的各-(C1-C6)烷基在存在时任选独立地经一至三个R6基团取代。
在另一个实施方式中，本发明涉及包括如上述实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中R4为-H或-(C1-C6)烷基且R5为-(C1-C6)烷基；其中该R5基团的该-(C1-C6)烷基经-(C3-C6)环烷基、-(4元至14元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基或-(5元至11元)杂芳基取代；其中所述-(C3-C6)环烷基、-(4元至14元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基及-(5元至11元)杂芳基各自任选经一至三个独立地选自-(C1-C6)烷基、-CF3及-C(O)OR8的基团取代。
在另一个实施方式中，本发明涉及包含如本发明的第二实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中R4为-H或-(C1-C6)烷基且R5为-(C1-C6)烷基；其中该R5基团的该-(C1-C6)烷基独立地经一至三个选自-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)2R8及-NHC(O)R8的基团取代。
在另一个实施方式中，本发明涉及包含如本发明的第二实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中R4及R5各自独立地选自-H或-(C1-C6)烷基。
在另一个实施方式中，本发明涉及包含如本发明的第二实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中R4为-H或-(C1-C6)烷基且R5为-(C3-C6)环烷基、-(4元至14元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基及-(5元至11元)杂芳基；其中该R5的前述-(C3-C6)环烷基、-(4元至14元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基及-(5元至11元)杂芳基各自任选独立地经一至三个选自-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)2R8及-NHC(O)R8的基团取代。
在另一个实施方式中，本发明涉及包含如本发明的第三实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中该环B为4元至8元单环基团。
在另一个实施方式中，本发明涉及包括如上述实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中该4-8元单环基团选自：氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、六亚甲基亚胺、1,2-二氮杂环丁烷、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、六氢二氮杂异唑烷、唑烷、四氢-2H-1,3-嗪、吗啉及六氢-1,4-氧氮杂其中该单环可进一步任选经一至三个选自卤素、-OH、(＝O)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6)烷基及-(C1-C6)烷基的基团取代。
在另一个实施方式中，本发明涉及包含如本发明的第三实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中该环B为螺环杂环基团，其中该螺环杂环基团任选包括芳族环；
在另一个实施方式中，本发明涉及包括如上述实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中该螺环杂环基团选自：
在另一个实施方式中，本发明涉及包含如本发明的第三实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中该环B为桥接双环基团或6元至11元稠合双环基团，其中所述桥接双环基团及6元至11元稠合双环基团各自可任选包括芳族环。
在另一个实施方式中，本发明涉及包括如上述实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中该6元至11元稠合双环基团或桥接双环基团选自：
在另一个实施方式中，本发明涉及包含如本发明的第三实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中L为-CH2-。
在另一个实施方式中，本发明涉及包含如本发明的第三实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中L不存在。
在另一个实施方式中，本发明涉及包含如本发明的第三实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中该4-8元杂环B选自氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及氮杂环庚烷基；其中所述前述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及氮杂环庚烷基环各自任选经一至三个选自卤素、-OH、(＝O)、-C(O)O-H、C(O)O-(C1-C6)烷基及-(C1-C6)烷基的基团取代；且
其中
L不存在或为选自-(C1-C6)亚烷基-的连接基；且其中
R6选自卤素、-OR7、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)R7、-C(O)2R7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)2、-NHC(O)R7、-NHC(O)N(R7)2、-S(O)2R7、-NH-S(O)2-R7、-(C3-C6)环烷基、-(4元至14元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基及-(5元至11元)杂芳基；其中该R6基团的所述-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(4元至14元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基及-(5元至11元)杂芳基各自在可能时任选经一至三个选自卤素、-OH、-CF3、-CN、(＝O)、-(C1-C6)烷基、-C(O)O-H、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(4元至14元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基及-(5元至11元)杂芳基的基团取代。
在另一个实施方式中，本发明涉及包括如上文最广泛实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中-L-R6一起代表-C(O)-OH、-C(O)-NH2及-C(O)-(C1-C6)烷基，其中该-C(O)-(C1-C6)烷基经选自-N(H)(C1-C6)烷基、-N(H)C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、-S(O)2(C1-C6)烷基及-(4元至14元)杂环烷基的基团取代。
在另一个实施方式中，本发明涉及包括如上文最广泛实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中-L-R6一起代表-C(O)-N(H)-(C1-C6)烷基，其中该-C(O)-N(H)-(C1-C6)烷基经选自-OH及-O-(C1-C6)烷基的基团取代。
在另一个实施方式中，本发明涉及包括如上文最广泛实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中-L-R6一起代表-N(H)-C(O)-NH2及-N(H)-C(O)-(C1-C6)烷基，其中该-N(H)-C(O)-(C1-C6)烷基经选自-NH2、-N(H)(C1-C6)烷基、-N(H)C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、-S(O)2(C1-C6)烷基及-(4元至14元)杂环烷基的基团取代。
在另一个实施方式中，本发明涉及包括如上文最广泛实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中-L-R6一起代表-O-(C1-C6)烷基，其中该-O-(C1-C6)烷基经选自-NH2、-N(H)(C1-C6)烷基、-N(H)C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、-S(O)2(C1-C6)烷基及-(4元至14元)杂环烷基的基团取代。
在另一个实施方式中，本发明涉及包括如上文任一个实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中n为0。
在另一个实施方式中，本发明涉及包括如上文最广泛实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中R2及R2各为-H。
在另一个实施方式中，本发明涉及包括如上述实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中n为0；且R2及R2各为-H。
在另一个实施方式中，本发明涉及包括如上文任一个实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中X为N。
在另一个实施方式中，本发明涉及包括如上文任一个实施方式(除上述实施方式外)中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中X为CH。
在另一个实施方式中，本发明涉及包括如上文最广泛实施方式中所阐述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合，其中n为0；且R2及R2各为-H；X为CH。
下列化合物为可用于本发明的组合中的代表性式(I)化合物。
表1.示例性式(I)化合物
在一个实施方式中，本发明涉及包括表1中所示化合物1-296中的任一者及其药学上可接受的盐及其他活性剂的组合。
在另一个实施方式中，本发明涉及包括以下的组合：
选自以下的化合物：
4-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)丁酸；
4-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)苯甲酸；
(3S)-3-{4-[(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；
N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)甲磺酰胺；
(3S)-3-[4-氮杂环庚烷-1-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-2-甲基哌啶；
7-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酰胺；
7-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮；
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-甲酸；
(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)(吗啉-4-基)甲酮；
8-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
(3S)-3-{4-[(3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；
N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺；
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-4-(1,1-二氧代基-1,2-噻唑烷-2-基)哌啶；
(3R)-1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}吡咯烷-3-醇；
N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)-2-羟基乙酰胺；
4-[(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)甲基]苯甲酸；
(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)(吗啉-4-基)甲酮；
(3S)-3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；
8-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮；
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-甲腈；
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；
8-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮；
N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)-1-羟基环丙烷甲酰胺；
N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N-乙基环戊胺；
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；
N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-甲基环戊胺；
1-[(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-3-基)甲基]吡咯烷-2-酮；
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-2-甲基吡咯烷；
N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-胺；
N-环己基-N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺；
N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)乙酰胺；
N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺；
(3S)-3-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-3-甲酰胺；
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-甲酰胺；
N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺；
(3S)-3-[4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N-(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)苯甲酸；
1-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)脲；
7-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮；
8-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮；
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-醇；
N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)甲磺酰胺；
3-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)丙烷-1-醇；
(3S)-3-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；
N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-乙基乙胺；
N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺；
(3S)-3-{4-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；
1-(4-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮；
[(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-3-基]乙酸；
(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)甲醇；
4-[(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)甲基]苯甲酸；
(3S)-3-{4-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；
(3S)-3-{4-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；及
N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N,2-二甲基丙烷-2-胺；或
各前述化合物的药学上可接受的盐，
及其他活性剂。
在另一个实施方式中，本发明涉及包括以下的组合：
选自以下的化合物：
(3S)-3-[4-氮杂环庚烷-1-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；
N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-甲基环戊胺；
N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)甲磺酰胺；
(3S)-3-{4-[(3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；
(3S)-3-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；
N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)乙酰胺；
(3S)-3-{4-[(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；
(3S)-3-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；
N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-乙基乙胺；
N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺；
N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-胺；
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-醇；
8-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮；
(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)(吗啉-4-基)甲酮；
N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；
7-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮；
(3S)-3-[4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；
3-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)丙烷-1-醇；
8-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮；
(3S)-3-{4-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；
4-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)苯甲酸；
(3R)-1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}吡咯烷-3-醇；
1-(4-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮；
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-甲腈；
N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-3-甲酰胺；
(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)甲醇；
8-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)-1-羟基环丙烷甲酰胺；
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N-(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺；
N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺；
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-甲酰胺；
4-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)苯甲酸；
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-2-甲基吡咯烷；
1-[(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-3-基)甲基]吡咯烷-2-酮；
7-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮；
1-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)脲；
N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N-乙基环戊胺；
N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺；
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-2-甲基哌啶；
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-甲酸；
4-[(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)甲基]苯甲酸；
(3S)-3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；
(3S)-3-{4-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；
(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)(吗啉-4-基)甲酮；
8-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮；
N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)-2-羟基乙酰胺；
4-[(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)甲基]苯甲酸；
N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)甲磺酰胺；
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；
4-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)丁酸；
7-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酰胺；
N-环己基-N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺；
[(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-3-基]乙酸；
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-4-(1,1-二氧代基-1,2-噻唑烷-2-基)哌啶；及
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺；或
各前述化合物的药学上可接受的盐，
及其他活性剂。
在另一个实施方式中，本发明涉及包括以下的组合：
选自以下的化合物：
4-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌嗪-1-甲酰胺；
7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酰胺；
7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸甲基酰胺；
7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺；
7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲基酰胺；
6-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-4H-1,2,3a,6-四氮杂-薁-3-甲酰胺；
6-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-4H-1,2,3a,6-四氮杂-薁-3-甲酸甲基酰胺；
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷]-6-甲酸((S)-2-羟基-丙基)-酰胺；
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷]-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲腈；
N-{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基}-乙酰胺；
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)]-酰胺；
N-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-甲氧基-乙酰胺；
1-{4-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌嗪-1-基}-2-羟基-乙酮；
4-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-基}-苯甲酸；
1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-甲磺酰基-乙酮；
1-{4-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基}-2-甲氧基-乙酮；
5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺；
{(内)-8-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
2-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-N-甲氧基-乙酰胺；
(R)-N-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
N-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基甲基}-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
N-{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基甲基}-甲磺酰胺；
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-2,5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮；
4-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-环己烷甲酸；
1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-氮杂环庚烷-4-甲酸；
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷]-6-甲酸；
(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-4-苯基-哌啶-4-醇；
1-{5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
1-{8-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酰胺；
{(外)-8-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
2-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基氧基}-乙酰胺；
(S)-3-[4-(1,1-二氧代-1λ6-[1,4]硫氮杂环庚烷-4-基甲基)-苯基]-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；
1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-4-甲基-哌啶-4-醇；
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮；
N-{(内)-8-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
N-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基甲基}-乙酰胺；
[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-(1,1-二氧代-四氢-1λ-6-噻吩-3-基)-甲基-胺；
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-2,5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-2-羟基-乙酮；
{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并-[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-螺-[3H-吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-脲；
{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基甲基}-脲；
{4-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌嗪-1-基}-乙腈；
(R)-7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-六氢唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮；
{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；
1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-酰胺；
N-[3-[4-[[4-[(3S)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]乙酰胺；
N-[1-[[4-[(3S)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-[1-[[4-[(3S)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]四氢吡喃-4-甲酰胺；
3-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-[1,3]嗪烷-2-酮；
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(S)-3-{4-[4-(吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；
1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸；
(S)-3-[4-(1-氧代-1λ4-硫吗啉-4-基甲基)-苯基]-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶；及
(S)-7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-六氢唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮；
或各前述化合物的药学上可接受的盐，
及其他活性剂。
在另一个实施方式中，本发明涉及药物组合物，其包含一或多种如上文任一个实施方式中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂与其他活性剂(其并非式(I)化合物)的组合。
除非另有所述，否则本文用于本说明书中的所有术语应理解为本领域已知的常用含义。其他更具体定义如下：
术语“(C1-C6)烷基”是指具有1至6个碳原子的支链及直链烷基。-(C1-C6)烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊烷、异戊基、新戊基、正己烷、异己烷(例如，2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基及2,2-二甲基丁基)。应理解，(C1-C6)烷基的任一化学上可连接的碳原子皆可为与另一基团或部分的连接点。
术语“(C1-C6)亚烷基”是指用作2个部分或基团之间的桥接基团的支链及直链烷基。适宜(C1-C6)亚烷基与在上文针对“(C1-C6)烷基”所阐述相同。应理解，(C1-C6)亚烷基的任一化学上可连接的碳原子皆可为与基团或部分的连接点，由此产生桥接基团。
术语“(C3-C6)环烷基”是指非芳族3元至6元单环碳环基团。“(C3-C6)环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环己基、环戊基及环己基。
如本文中所使用，术语“(C6-C10)芳基”是指含有6至10个碳的芳族烃环且包含单环及双环(其中至少一个环为芳族环)。C6-10芳基的非限制性实例包括苯基、茚满基、茚基、苯并环丁烷基、二氢萘基、四氢萘基、萘基、苯并环庚烷基及苯并环庚烯基。
如本文中所使用，术语“4元至14元杂环烷基”包括具有6至14个环原子的稳定非芳族稠合双环、桥接双环及螺环杂环烷基及具有4至8个环原子的稳定非芳族单环杂环烷基。4元至14元杂环烷基的环原子由碳原子及一或多个、优选地一至四个选自氮、氧及硫的杂原子组成。杂环烷基可为饱和或部分不饱和基团。非芳族4-8元单环杂环烷基的非限制性实例包括四氢呋喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡喃基、四氢吡喃基、二烷基、硫吗啉基、1,1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基及氮杂基。非芳族6元至14元稠合双环杂环烷基的非限制性实例包括八氢吲哚基、八氢苯并呋喃基及八氢苯并噻吩基。非芳族6元至14元桥接双环杂环烷基的非限制性实例包括2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基及3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。非芳族螺环杂环烷基的非限制性实例包括7-氮杂-螺[3,3]庚烷基、7-螺[3,4]辛烷基及7-氮杂-螺[3,4]辛烷基。
如本文中所使用，所述桥接双环杂环烷基中的一些可含有对称元素(例如对称平面)。尽管所述杂环烷基含有不对称中心或碳，但本领域技术人员认识到，所述化合物为非手性或“内消旋(meso)”。因此，在某些桥接双环杂环烷基中，利用术语“内(endo)”及“外(exo)”阐述非手性环位置上的取代基相对于桥部分的定向。根据一个实施例，[(内)-N-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)]-乙酰胺中的术语“内”表示乙酰胺取代基与含有亚乙基的桥位于同一侧的构型(参见中间体T)。此外，术语“外”阐述该取代基与含有亚乙基的桥位于相对侧的异构体。
如本文中所使用，术语“5元至11元杂芳基”包含芳族5元至6元单环杂芳基及芳族7元至11元杂芳基双环(其中至少一个环为芳族环)，其中杂芳基环含有1-4个杂原子，例如N、O及S。5元至6元单环杂芳基环的非限制性实例包括呋喃基、唑基、异唑基、二唑基、吡喃基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基及嘌呤基。7元至11元杂芳基双环的非限制性实例包括苯并咪唑基、1,3-二氢苯并咪唑-2-酮、喹啉基、二氢-2H-喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并唑基、苯并噻唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基及咪唑并[4,5-b]吡啶基。
应理解，在杂环烷基或杂芳基含有S环原子时，该S环原子可以其二价、四价或六价形式(即-S-、-S(O)-或-S(O)2-)存在于环中。
除非另外指定，否则各芳基或杂芳基包含其部分或完全氢化衍生物。举例而言，喹啉基可包含十氢喹啉基及四氢喹啉基，萘基可包含其氢化衍生物，例如四氢萘基。本文所阐述芳基及杂芳基化合物的其他部分或完全氢化衍生物对本领域技术人员而言应显而易见。
本文所用的术语“杂原子”应理解为是指除碳外的原子，例如O、N及S。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
符号
是指基团R至某一部分的连接点。
在所有烷基或碳链中，一或多个碳原子可任选经杂原子O、S或N替换。应理解，若N未经取代则其为NH，亦应理解，在支链或直链的碳链中杂原子可代替末端碳原子或内部碳原子。如上文所述，这些基团可经例如氧代等基团取代以产生例如但不限于烷氧基羰基、酰基、酰氨基及硫代基等定义。
在本申请案中所公开的所有化合物中，在命名与结构冲突的情形下，应理解，化合物由结构来定义。
本发明亦涉及药物制剂，其含有作为活性物质且任选与常规赋形剂和/或载体组合的一或多种本发明化合物或其药学上可接受的衍生物。
本发明化合物亦包含其同位素标记的形式。然而，除活性剂的一或多个原子由原子量或质量数不同于自然界中通常所发现的该原子的原子量或质量数的一或多个原子代替外，本发明的组合的同位素标记形式的活性剂与该活性剂相同。容易购得且根据公认程序可纳入本发明的组合的活性剂中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。本发明的组合的活性剂、其前药或任一者的含有一或多种上文所提及同位素和/或其他原子的其他同位素的药学上可接受的盐皆属于本发明范围内。
本发明包含含有一或多个不对称碳原子的任一上述化合物的用途，所述化合物可以外消旋体及外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物及个别非对映异构体的形式存在。异构体应定义为对映异构体及非对映异构体。所述化合物的所有所述异构体形式皆明确纳入本发明中。各立体异构碳皆可呈R或S构型或构型组合。
本发明的一些化合物可以一种以上互变异构体形式存在。本发明包含使用所有所述互变异构体的方法。
如本领域技术人员所了解，本发明化合物仅涵盖“化学上稳定”的化合物。举例而言，具有“悬垂化合价”或“碳负离子”的化合物并非本文所公开的本发明方法所涵盖的化合物。
本发明包含式(I)化合物的药学上可接受的衍生物。“药学上可接受的衍生物”是指任一药学上可接受的盐或酯或在给予患者后能够(直接或间接)提供可用作本发明的化合物的任何其他化合物或其药理学活性代谢产物或药理学活性残余物。药理学活性代谢产物应理解为是指能够以酶方式或化学方式代谢的任一本发明化合物。此包含(例如)本发明化合物的羟基化或氧化衍生物。
药学上可接受的盐包含衍生自药学上可接受的无机及有机酸及碱的盐。适宜酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯硫酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-硫酸及苯磺酸。其他酸(例如草酸)尽管自身并非药学上可接受，但在获得化合物及其药学上可接受的酸加成盐中可用于制备可用作中间体的盐。衍生自适当碱的盐包括碱金属(例如钠)盐、碱土金属(例如镁)盐、铵盐及N-(C1-C4烷基)4+盐。
此外，本发明化合物的前药的应用亦在本发明范围内。前药包含在简单化学转化后经修饰可生成本发明化合物的化合物。简单化学转化包括水解、氧化及还原。具体而言，在将前药给予患者时，前药可转化成上文所公开的化合物，由此赋予期望的药理学效应。
一般合成方法
可通过一般方法、下文所呈现的实施例及本领域技术人员已知且报导于化学文献中的方法来制备本发明化合物。在下文各反应式中，除非另有所述，否则基团R1至R3及A如上文针对式(I)化合物所定义。最佳反应条件及反应时间可根据所用特定反应物而有所变化。除非另外指定，否则溶剂、温度、压力及其他反应条件可由本领域技术人员容易地选择。具体操作提供于合成实施例部分中。
下文的反应式1及2表示用于制备式(I)化合物(“苯并二氧杂环己烷LTA4H抑制剂”，其中X为CH)的一般合成操作。
反应式1：用于制备苯并二氧杂环己烷LTA4H抑制剂的一般合成反应式
反应式2：用于制备苯并二氧杂环己烷LTA4H抑制剂的替代合成反应式
下文的反应式3表示用于制备式(I)化合物(“8-氮杂苯并二氧杂环己烷LTA4H抑制剂”，其中X为N)的一般合成操作。
反应式3：8-氮杂苯并二氧杂环己烷LTA4H抑制剂的一般合成反应式
反应式1-3中所示的基团R1、R2、R3及A如上文所定义，且使用星号“*”指定的碳原子可为(R)或(S)立体异构体或(R)及(S)立体异构体的混合物。
在一个实施方式中，本发明涉及制备如上文反应式1、2或3中所示的式(I)化合物的方法。
本发明亦涉及制备可用于制备式(I)化合物的中间体的方法。在一个实施方式中，本发明涉及制备式(INT-1)化合物的方法：
该方法包括使下式的化合物：
与下式的化合物进行反应：
得到式(INT-1)化合物，其中R1及n如上文针对式(I)化合物所定义。
在另一个实施方式中，本发明涉及制备式(INT-2)化合物的方法：
该方法包括还原式INT-1化合物的羰基，得到式INT-2化合物，其中R1及n如上文针对式(I)化合物所定义；且使用星号“*”指定的碳原子可为(R)或(S)立体异构体或(R)及(S)立体异构体的混合物。
在另一个实施方式中，本发明涉及制备式(INT-3)化合物的方法：
该方法包括在手性过渡金属催化剂及甲酸存在下还原式INT-1化合物的羰基，得到式INT-4化合物，
且使式INT-4化合物在过渡金属盐及1,10-菲咯啉存在下进行反应，得到式INT-3化合物。
反应式1-3中所使用的起始材料及试剂为市售，或可通过本领域技术人员使用化学文献及下文合成实施例部分中所阐述的方法自市售起始材料来制备。
下文实施例为说明性实施例，且如本领域技术人员所了解，可根据需要在无需过多实验下修改用于个别化合物的特定试剂或条件。
合成实施例
一般方法：除非另有所述，否则所有反应皆在室温(约25℃)、惰性气氛(例如氩、N2)及无水条件下进行。所有的化合物可通过下列方法中的至少一者定出表征：1H NMR、HPLC、HPLC-MS及熔点。
通常，通过薄层色谱(TLC)或HPLC-MS监测反应进展。使用下列方法中的至少一者纯化中间体及产物：
硅胶快速色谱，
重结晶，
手性HPLC，其使用20×500mm Chiralpak AD-H管柱或20×500mmChiralpak OD-H管柱，且使用存于庚烷中异丙醇的具有0.1％二乙胺(DEA)的等梯度混合物在7.5mL/min下洗脱，
20×250mm Chiralcel OD-H管柱，且使用存于庚烷中异丙醇的等梯度混合物在7.5mL/min下洗脱，
超临界流体(SCF)手性HPLC，其使用3.0×25.0cm RegisPack管柱，使用MeOH、异丙胺(IPA)及超临界二氧化碳的等梯度混合物在125巴、80mL/min下洗脱，和/或
反相HPLC，其使用利用MeCN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA或MeCN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸的梯度洗脱的C18半制备型管柱。
所报告MS数据为所观察的[M+H]+。对于含溴化合物而言，[M+H]+为报告一种或两种溴同位素(即79Br及81Br)。
用于表征及分离本发明化合物的LC/MS方法阐述于下文的表2a、2b及2c中。
表2a.LC/MS方法及保留时间(RT)。
表2b.LC/MS方法及保留时间(RT)
表2c.LC/MS方法及保留时间(RT)
中间体的合成
根据如下文所示的方法1或方法2来制备(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苯甲醛(A)：
方法1
在室温，向存于丙酮(300mL)中的焦儿茶酚(23.8g,216mmol)的搅拌溶液中添加碳酸铯(84.4g,259mmol)及2-溴-1-(4-溴-苯基)-乙酮(60g,216mmol)。将反应液在室温搅拌1小时，然后添加水(200mL)。过滤沉淀物并使用EtOAc(150mL)研磨以得到固体A-1。
向存于无水THF(375mL)中的A-1(50.0g,163mmol)的溶液中添加乙酸酐(23.0mL,244mmol)、TEA(34.0mL,244mmol)及DMAP(199mg,1.63mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌45分钟，冷却至室温并使用EtOAc(250mL)稀释。使用水(2×100mL)、0.25N HCl(100mL)、饱和碳酸氢钠溶液(100mL)及盐水(100mL)洗涤有机溶液，并通过Na2SO4干燥。在去除挥发性溶剂之后，使用存于庚烷中的5％EtOAc(1500mL)研磨残余物。过滤固体并风干以得到A-2。
向脱气DMF(500mL)中添加A-2(41.0g,117mmol)、(1S,2S)-(+)-N-(4-甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(756mg,2.10mmol)及五甲基环戊二烯基二氯化铑(III)(Cp*RhCl2)二聚体(319mg,0.520mmol)。将所得混合物在0℃及氩气吹扫下搅拌20分钟并使用甲酸/三乙胺复合物(5:2,31mL,72mmol)逐滴处理。将反应混合物在氩及0℃下搅拌2小时，使用EtOAc(600mL)稀释，并使用半饱和碳酸氢钠溶液、饱和碳酸氢钠及盐水洗涤。通过Na2SO4干燥有机层并浓缩。经由硅胶垫(400mL)纯化残余物，使用EtOAc/庚烷(1:1,3L)洗脱以得到固体A-3。
向A-3(24.6g,69.0mmol)的MeOH溶液(125mL)中添加存于水(125mL)中的LiOH·H2O(5.8g,137mmol)的溶液。将混合物在60℃下搅拌30分钟，冷却至室温并浓缩。使用水稀释残余物并使用1N HCl水溶液中和至pH为6。使用EtOAc(3×150mL)萃取所得混合物。通过饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤合并的有机萃取物，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到油状物形式的A-4。
经30分钟向存于THF(无水，400mL)中的三苯基膦(32.7g,125mmol)及偶氮二甲酸二异丙酯(24.7mL,125mmol)的0℃溶液中添加存于THF(无水，200mL)中的A-4(35g,113mmol)的溶液。将所得溶液升温至室温，搅拌1小时，并浓缩。将残余物在庚烷(1.8L)中剧烈搅拌2小时。过滤沉淀物，并使用庚烷冲洗。浓缩滤液并通过硅胶(存于庚烷中的0-10％EtOAc)快速柱色谱纯化以得到固体A-5。
向存于DMF(无水，400mL)中的A-5(30.7g,105mmol)的氩脱气溶液中添加Zn(CN)2(12.4g,105mmol)、叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(2.9g,3.2mmol)及1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)(3.5g,6.3mmol)。使用氩气吹扫所得混合物并在80℃下搅拌过夜。将反应液冷却至室温并经由硅藻土垫过滤，且使用EtOAc冲洗。使用水(400mL)稀释滤液并使用EtOAc(2×400mL)萃取。使用盐水洗涤合并的有机萃取物并使用活性碳(80g)搅拌。在30分钟之后，经由硅藻土垫过滤混合物并浓缩。使用存于庚烷中的2％EtOAc(1L)研磨残余物，并过滤以得到固体A-6。
在0℃下，使用DIBAL-H(25重量％，存于甲苯中，77.8mL，117mmol)逐滴处理存于THF(无水，400mL)中的A-6(11.1g,46.7mmol)的溶液。将反应液在0℃下搅拌30分钟，升温至室温并搅拌2小时。将反应液冷却至0℃并使用EtOAc(250mL)淬灭，随后使用饱和酒石酸钾钠溶液(400mL)淬灭。使用EtOAc(300mL)及水(300mL)稀释混合物并搅拌30分钟。分离有机层并使用水、1N HCl溶液及盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。在经由硅藻土垫过滤之后，浓缩滤液并通过硅胶(存于庚烷中的0-30％EtOAc)快速柱色谱纯化以得到固体标题产物。
方法2
在氮气氛下，向反应器中装填2-碘苯酚(110g,0.50mol)、碳酸钾(76.0g,0.55mol)及乙腈(165mL)并在约20℃下搅拌约45分钟。使用存于乙腈(330mL)中的4-(2-溴乙酰基)苯甲腈(123.2g,0.55mol)的溶液处理反应器内容物。将混合物在约20-25℃下搅拌50分钟。将混合物冷却至约15℃并使用2N HCl溶液(280mL)处理。通过过滤收集所得固体并在减压及45℃下干燥，得到A-7：产率：172.2g(98.6重量％)。MS:386.0[M+Na]+。
向反应器中装填A-7(20.0g,54.3mmol)、(1R,2R)-(-)-N-(4-甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(142mg,0.380mmol)、五甲基环戊二烯基二氯化铑(III)二聚体(101mg,0.163mmol)、乙腈(100mL)及三乙胺(18.2mL,130.6mmol)，在约20℃下搅拌约1小时，并冷却至约0℃。以使内部温度不超过15℃的速率添加甲酸(96％,8.75mL,190mmol)。将混合物在约5-10℃下搅拌约30分钟，随后在剧烈搅拌下使用水处理。通过过滤收集固体并在减压及约45℃下干燥，得到A-8。产率：18.3g；90％。纯度：99.7A％，>99％对映异构体过量，MS：388.0[M+Na]+(参见下表2d)。
表2d.LC/MS方法及保留时间(RT)
在氮气氛下，向反应器中装填A-8(20.0g,51.7mmol)、CuI(0.985g,5.17mmol)、1,10-菲咯啉(1.86g,10.34mmol)及1,4-二烷(200mL)，在回流下加热约15小时至24小时，并冷却至约20℃。使用6N HCl将反应器内容物中和至约pH5-6并过滤。使用活性碳处理所得滤液，过滤，浓缩，并在异丙醇中结晶，得到A-6。产率：9.9g，79.5％。纯度：99.7重量％。MS 238.1[M+H]+
在氮气氛下，向反应器中装填A-6(8g,33.7mmol)及甲苯(40ml)，且将所得溶液冷却约-5℃至-10℃。使用存于甲苯中的二异丁基氢化铝(1.5M,24.7mL)处理反应器内容物。在添加期间，反应器内容物的温度升至约5℃至10℃。然后将反应器内容物冷却至约0℃并搅拌约2小时。使用2N HCl(80mL)将反应器的内容物淬灭，搅拌约2小时，并经由硅藻土过滤。收集所得有机层并在减压下浓缩，得到A。产率：91％。MS：241.2(M+H)+。
(±)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苯甲醛(B)的制备
向存于EtOH(40mL)中的A-1(1.2g,3.9mmol)的搅拌溶液中添加硼氢化钠(295mg,7.80mmol)。将反应液搅拌14小时，使用1N HCl(10mL)淬灭并浓缩以去除EtOH。过滤固体残余物，使用水洗涤并在真空中干燥以得到固体B-1。
根据针对自A-4合成A所阐述的操作，自B-1来合成标题产物。若需要，则可使用本领域技术人员已知且阐述于本文中的标准手性拆分方法(例如手性色谱)来拆分化合物B。
(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苯甲醛(C)的制备
向存于丙酮(400mL)中的2-氯-3-羟基-吡啶(25.0g,193mmol)及2,4'-二溴-苯乙酮(53.6g,193mmol)的溶液中添加Cs2CO3(75.4g,232mmol)，且将悬浮液在室温搅拌1小时。将反应液在搅拌下倾倒至1L水中。过滤混合物以得到固体C-1。
将存于无水DMF(400mL)中的C-1(30.0g,91.9mmol)、Cp*RhCl2二聚体(0.57g,0.92mmol)及N-((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(1.0g,2.8mmol)溶液冷却至0℃并使用氩气吹扫20分钟，然后逐滴添加甲酸:TEA混合物(5:2混合物；28.2mL)。在0℃及氩气吹扫下将反应液搅拌1小时。将反应混合物缓慢添加至1.5L剧烈搅拌的水中。过滤以得到固体C-2。
将存于DME(350mL)中的C-2(10.0g,30.4mmol)的溶液加热至60℃，缓慢添加KHMDS(61.5mL，0.5M，存于甲苯中)且将所得溶液搅拌30分钟。将反应液冷却至室温，使用水淬灭，在真空中浓缩并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机物，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱(存于庚烷中的0-40％EtOAc)纯化残余物以得到固体C-3。
向存于无水DMF(100mL)中的C-3(5.50g,18.8mmol)的脱气溶液中添加Zn(CN)2(2.2g,18.8mmol)及dppf(1.0g,1.9mmol)，随后添加Pd2(dba)3(0.86g,0.90mmol)，且将反应液升温至80℃过夜。然后将反应液冷却至室温并搅拌48h。经由硅藻土床过滤混合物，且将滤液缓慢倾倒至1L剧烈搅拌的水中。通过过滤分离所得固体并通过硅胶(存于庚烷中的0-40％EtOAc)快速色谱纯化以得到固体C-4。
将存于125mL THF中的C-4(3.5g,14.7mmol)的溶液在冰浴中冷却至0℃。经由加料漏斗逐滴添加存于甲苯中的25mL 1.5M DIBAL-H(36.7mmol，2.5当量)溶液(经15分钟)。将反应液在0℃下搅拌30分钟且然后升温至室温。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应液冷却至0℃并使用EtOAc(总共200mL)小心淬灭，随后使用100mL水及400mL罗谢尔盐(Rochelle's salt)饱和水溶液淬灭，且将混合物搅拌5分钟。将整个混合物转移至分液漏斗中且分离各层。使用100mL EtOA将水层萃取两次，且合并萃取物并使用0.5N HCl(100mL)洗涤。在酸层中观察到一些产物。将酸层冷却至0℃，使用饱和NaHCO3中和，并使用EtOAc萃取两次。合并有机层，使用盐水洗涤，且通过无水Na2SO4干燥，并蒸发。通过快速色谱(使用0-80％EtOAc/庚烷洗脱)纯化所得残余物以得到固体形式的标题化合物。
(±)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苯甲醛(D)的制备
根据针对合成B-1所阐述的操作，自C-1来合成化合物D-1。
根据针对自C-2合成C所阐述的操作，自D-1来合成标题化合物。
2,2,2-三氟-1-哌啶-4-基-乙醇(E)的制备
将存于无水DMF(2mL)中的E-1(500mg,2.00mmol)及三甲基(三氟甲基)硅烷(TMSCF3)(863mg,6.00mmol)的溶液冷却至-25℃并使用1,3-双(1-金刚烷基)咪唑-2-亚基(3.4mg,0.010mmol)处理。将混合物升温至室温，搅拌1h，并使用2N HCl(2mL)处理。完成上述操作后，使用NaOH(5M,0.7mL)中和混合物，浓缩，并通过反相HPLC(10-90％MeCN/H2O梯度)纯化，得到E-2(LC/MS方法1；RT＝0.88分钟；ES+m/z[M+H]+318.2)。
将存于MeOH(16mL)中的E-2(524mg,1.65mmol)及10％钯碳(200mg)的混合物在H2气氛及室温下搅拌15h。经由硅藻土过滤混合物，且使用MeOH洗涤过滤垫。浓缩滤液，得到标题产物。
1,1,1,3,3,3-六氟-2-哌啶-4-基-丙烷-2-醇(F)的制备
将存于二烷(12mL)中的哌啶-1,4-二甲酸单苄基酯(1.0g,3.80mmol)、2,3,4,5,6-五氟-苯酚(0.77g,4.18mmol)及二环己基-碳二亚胺(0.86g,4.18mmol)的溶液在室温搅拌16小时。过滤混合物并在真空中浓缩。通过快速色谱(EtOAc/庚烷)纯化残余物以得到F-2。
在-50℃下，向存于DME(1.0mL)中的F-2(200mg,0.47mmol)的溶液中添加TMSCF3(139mg,0.98mol)及四甲基氟化铵(43mg,0.47mmol)。将所得混合物升温至室温并搅拌16h。在真空中浓缩混合物并通过反相HPLC(30-95％，MeCN/水)纯化残余物以得到F-3。
将存于MeOH(17mL)中的F-3(670mg,1.74mmol)及10％钯碳(210mg)的混合物在H2气氛及室温下搅拌15h。经由硅藻土过滤混合物且使用MeOH洗涤过滤垫。浓缩滤液，得到标题产物(F)。
4-甲基-哌啶-4-甲酸甲酯的盐酸盐(I-1)的制备
向存于MeOH(2mL)中的4-甲基-哌啶-1,4-二甲酸单-叔丁基酯(1.00g,4.10mmol)的搅拌溶液中添加HCl(5ml，4M，存于二烷中)。在18h之后，将混合物蒸发至干燥，将残余物溶于MeOH(3mL)中，且使用Et2O(45ml)处理经搅拌溶液。过滤所得固体并干燥以得到标题化合物。
亦根据合成I-1所阐述的操作来制备下列中间体：
1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸(K)的制备
向存于4:1EtOH/水(80mL)中的1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯(根据一般方法F自中间体C及哌啶-4-甲酸乙酯制得)(3.00g,7.90mmol)的溶液中添加单水合LiOH(0.994g,23.7mmol)且将反应液在约25℃下搅拌过夜。浓缩反应液，使用水稀释并使用Et2O(2×)洗涤。将水层冻干至干燥，然后通过使用20％(存于MeOH中的2MNH3)/DCM洗脱的硅胶色谱纯化。将所汇集部分浓缩并干燥，得到泡沫状固体形式的标题化合物(K)。
硫吗啉1-氧化物(L)的制备
在0℃下经10分钟向存于DCM(50mL)中的硫吗啉(500mg,4.85mmol)的溶液中逐滴添加存于DCM(25mL)中的mCPBA(1.14g,5.09mmol)的溶液。将反应液在约25℃下搅拌24h并浓缩。将残余物溶于DCM(10mL)中并添加MP-碳酸酯树脂(3.16g,9.72mmol)，且将悬浮液搅拌1h。过滤并浓缩，得到标题化合物(L)。
1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基胺(M)的制备
根据实施例217自中间体C及哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯来制备中间体M。
(4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯(N)的制备
在0℃下，向存于DCM(20mL)中的4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺二盐酸盐(1.79g,7.83mmol)及DIPEA(4.43mL,24.0mmol)的溶液中滴加三氟乙酸酐(2.24mL,16.0mmol)。将混合物搅拌1h，使用DCM(200mL)稀释并使用饱和NH4Cl(200mL)淬灭。分离各层并使用水(2×200mL)、盐水(200mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过使用0-10％MeOH/DCM洗脱的硅胶色谱纯化残余物以得到1:1双三氟乙酰胺/单三氟乙酰胺。将混合物溶于EtOH(5mL)中且添加存于1,4-二烷中的4M HCl(4mL)，并将反应液在60℃下加热2h。浓缩混合物，得到中间体(N-1)。
向存于THF(100mL)中的1-(2-氨基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)-2,2,2-三氟-乙酮(3.00g,11.9mmol)及二碳酸二-叔丁基酯(11.8g,52.2mmol)的溶液中添加催化量二甲基-吡啶-4-基-胺(50mg,0.41mmol)并将反应液在25℃下搅拌24小时。浓缩反应液并通过使用0-20％EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱纯化，得到[5-(2,2,2-三氟-乙酰基)-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-氨基甲酸双(叔丁基酯)(5.00g；11.1mmol)。向存于THF(20mL)中的此溶液中添加吗啉(3.24ml；36.6mmol)并将反应液在约25℃下搅拌24小时。在45℃下浓缩反应液以得到半固体残余物。将此半固体残余物悬浮于EtOAc(300mL)中，使用水(300mL)及盐水(100mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。浓缩并在MeOH(50mL)中研磨，得到白色固体中间体(N-2)。
向存于MeOH(75mL)中的[5-(2,2,2-三氟-乙酰基)-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(3.50g,9.86mmol)的悬浮液中添加存于水(125mL)中的碳酸钾(13.8g；98.6mmol)的溶液并将反应液在约25℃下搅拌24小时。浓缩悬浮液并将残余物悬浮于EtOAc(300mL)中。使用饱和NH4Cl(300mL)洗涤此混合物，然后使用盐水(100mL)洗涤。在EtOAc层中形成固体产物。过滤出此固体产物作为批次1。使用其他EtOAc(3×300mL)萃取水层并使用盐水洗涤合并的萃取物并干燥(Na2SO4)。浓缩至白色固体并与上述沉淀物合并。在EtOAc(50mL)中研磨此混合物并过滤以得到标题化合物(N)。
(1S,4S)-1-(2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮盐酸盐(O)的制备
向存于DCM(15mL)中的(1S,4S)-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(1.00g,5.04mmol)的溶液中添加乙酸酐(0.52mL,5.55mmol)并将反应液在约25℃下搅拌72小时。浓缩反应液，并将残余物溶于DCM(15mL)中并使用存于1,4-二烷中的4M HCl(5.04mL,20.2mmol)处理。将反应液搅拌过夜，并过滤固体，得到标题化合物(O)。
(1S,4S)-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸盐(P)的制备
向存于DCM(15mL)中的(1S,4S)-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(1.00g,5.04mmol)的溶液中添加TMS-异氰酸酯(2.68mL,20.2mmol)并将反应液在约25℃下搅拌72小时。浓缩反应液，且将残余物溶于DCM(15mL)中并使用存于1,4-二烷中的4M HCl(5.04mL,20.2mmol)处理。将反应液搅拌过夜，并过滤固体，得到标题化合物(P)。
(内)-8-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基胺二盐酸盐(Q)的制备
向存于DCM(15mL)中的{(内)-8-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(根据一般方法I自中间体C及(内)-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯制得)(285mg,0.568mmol)的溶液中添加存于1,4-二烷中的4M HCl(6.0mL；24.0mmol)并将反应液在约25℃下搅拌24小时。浓缩反应液并将固体悬浮于DCM及庚烷中。过滤固体，得到标题化合物(Q)。
4-甲基-哌啶-4-醇盐酸盐(R)的制备
在-78℃下经1分钟向存于无水THF(50mL)中的4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.00g,4.92mmol)的溶液中逐滴添加存于THF中的3.0M甲基氯化镁(3.00mL,9.00mmol)。将反应液经1h升温至0℃。将反应液冷却至-20℃并通过在剧烈搅拌下添加冷饱和NH4Cl(100mL)淬灭。向悬浮液中添加EtOAc(200mL)并分配两相。使用EtOAc(200mL)再萃取水层且使用盐水(100mL)洗涤合并的有机物并干燥(Na2SO4)。在真空中去除溶剂以得到胶状物R-1。
向存于DCM(25mL)中的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.08g,4.87mmol)的溶液中添加存于1,4-二烷中的4M HCl(20mL,80mmol)并将反应液在约25℃下搅拌18小时。浓缩反应液，悬浮于Et2O及庚烷中，并过滤，得到白色粉末形式的标题化合物(R)。
(S)-3-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶(S)的制备
向存于1,4-二烷(200mL)中的4-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(根据一般方法N自中间体C及哌嗪-1-甲酸叔丁基酯制得)(7.32g,17.8mmol)的溶液中添加存于1,4-二烷中的4M HCl(22.2mL,88.9mmol)。将所得浆液搅拌过夜。将反应液倾倒至水(600mL)中并使用2M Na2CO3水溶液碱化。使用DCM萃取产物，且使用盐水洗涤合并的萃取物并通过Na2SO4干燥，得到油状物形式的标题化合物(S)，该标题化合物会部分地发生结晶。
(内)-N-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺(T)的制备
根据WO2009/126806A2中所阐述的操作来制备中间体T。
1-(3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮盐酸盐(U)的制备
向存于DCM(20mL)中且冷却至-20℃的3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(1.00g,4.71mmol)及三乙胺(1.41mL,10.0mmol)的溶液中添加乙酰氯(0.36mL,5.0mmol)并将反应液在约25℃下搅拌24小时。浓缩反应液，悬浮于EtOAc(125mL)中，然后使用0.1M HCl(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)及盐水(50mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩以得到油状物(U-1)。
向存于DCM(25mL)中的3-乙酰基-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(1.20g,4.49mmol)的溶液中添加存于1,4-二烷中的4M HCl(20.0mL,80.0mmol)并将反应液在约25℃下搅拌18小时。浓缩反应液，悬浮于Et2O中，并过滤，得到吸湿性固体形式的标题化合物(U)。
肼基-氧代-乙酸乙酯(V)的制备
在-15℃至-25℃下，向存于EtOH中的V-1(85.0g；0.582mol)的溶液中添加H4N2·H2O(36.4g,0.582mol)。通过过滤去除沉淀物且浓缩滤液以得到标题产物(V)。
5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯·HCl(W)的制备
向存于DCM中的W-1(20.0g,0.200mol)的搅拌溶液中添加Boc酸酐(43.6g,0.200mol)及TEA(40.4g,0.400mol)。将混合物在约25℃下搅拌约18小时。浓缩混合物并将残余物溶于EtOAc中，然后使用水萃取。浓缩有机层并通过硅胶色谱纯化残余物以得到W-2。
向存于THF中的W-2(20.0g,0.100mol)的搅拌溶液中添加P2S5(6.70g,0.03mol)。将反应液在60℃下搅拌12小时。过滤沉淀物，且蒸发滤液以得到粗制W-3。
向存于DCM中的粗制W-3(20.0g,0.092mol)的搅拌溶液中添加CH3I(150g,1.06mol)。将反应液在约25℃下搅拌12小时，然后浓缩以得到粗制W-4。
向存于EtOH中的粗制W-4(20.0g,0.087mol)的搅拌溶液中添加中间体V(11.5g,0.087mol)，且将反应混合物在回流下搅拌12小时。浓缩混合物并通过硅胶色谱纯化残余物以得到W-5。
向HCl-MeOH(200mL)的溶液中添加W-5(8.50g,28.7mmol)，且在室温搅拌溶液。在4小时之后，浓缩溶液，得到标题化合物(W)。
5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(X)的制备
可根据以下文献中所阐述的操作来合成中间体X：Kim,D.；Kowalchick,J.E.；Edmondson,S.D.；Mastracchio,A.；Xu,J.；Eiermann,G.J.；Leiting,B.；Wu,J.K.；Pryor,K.D.；Patel,R.A.；He,H.；Lyons,K.A.；Thornberry,N.A.；Weber,A.E.Bioorg.Med.Chem.Lett.17,2007,3373。
5,6,7,8-四氢-4H-1,2,3a,6-四氮杂-薁-3-甲酸乙酯·TFA(Y)的制备
根据针对合成中间体W-5所阐述的操作，自[1,4]二氮杂环庚烷-5-酮开始来合成中间体Y-1。
使用TFA(1.00mL,13.0mmol)逐滴处理存于DCM(5mL)中的Y-1(500mg,1.61mmol)的溶液，且将反应液搅拌过夜。浓缩反应液，得到粗制标题产物Y。
5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(Z)的制备
在室温经1h，使用Z-2(16.3mL,129mmol)逐滴处理存于DME(100mL)中的Z-1(10.0g,105mmol)的溶液。在3h之后，将混合物冷却至0℃并过滤。使用乙醚(50mL)洗涤固体并在真空下干燥。将固体在回流EtOH(100mL)中加热3h。浓缩混合物，将残余物溶于CHCl3(100mL)中，并使用饱和NaHCO3(100mL)碱化至pH 9。经由硅藻土垫过滤悬浮液，使用水(100mL)及CHCl3(3×100mL)洗涤。分离各相，并使用CHCl3(100mL)萃取水层。通过MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩。自EtOH(100mL)使残余物结晶以得到Z-3。
向存于EtOH(50mL)中的Z-3(1.00g,5.23mmol)的搅拌溶液中添加5％钯碳(300mg)，并在H2气氛下搅拌混合物。在72h之后，经由硅藻土垫过滤混合物，并浓缩以得到标题产物(Z)。
[(1α,5α,6α)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷]-6-甲酸乙酯(AA)的制备
可根据WO2010/116328中所阐述的操作来合成中间体AA-1。
向存于MeOH(5mL)中的AA-1(700mg,2.42mmol)的溶液中添加5％Pd/C(52mg)并在H2及室温下搅拌混合物。在18小时之后，将混合物抽真空并使用氩吹扫，经由硅藻土助滤剂的垫过滤，并浓缩以得到标题产物(AA)。
[(1α,5α,6β)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷]-6-甲酸乙酯(BB)的制备
可根据WO2010/116328中所阐述的操作来合成中间体BB-1。
根据针对中间体AA所阐述的操作，自BB-1来制备标题产物BB。
[(1α,5α,6α)-N-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)]-乙酰胺(CC)的制备
可根据Brighty,K.E.,Castaldi,M.J.,Synlett,1996,1097中所阐述的操作来合成中间体CC-1。
向存于MeOH(8mL)中的CC-1(665mg,2.00mmol)的溶液中添加存于1,4-二烷中的4M HCl(2.5mL,10mmol)并将反应液搅拌过夜。浓缩混合物并将残余物悬浮于Et2O中。分离所得混合物，得到CC-2。
向存于DCM(3mL)中的CC-2(200mg,0.744mmol)的溶液中添加乙酸酐(0.105mL,1.12mmol)，随后添加DIPEA(0.26mL,1.49mmol)。在搅拌过夜之后，使用EtOAc(50mL)稀释反应液并使用饱和NH4Cl(25mL)、饱和NaHCO3(25mL)及盐水(25mL)洗涤。通过MgSO4干燥有机层，过滤，并浓缩以得到粗制CC-3。
向存于MeOH(5mL)中的CC-3(189mg,0.689mmol)的溶液中添加5％Pd/C(100mg)，并在H2及室温下搅拌混合物。在18小时之后，经由硅藻土助滤剂的垫过滤混合物，并浓缩以得到标题产物(CC)。
3-溴-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪·TFA(DD)的制备
根据针对中间体Y所阐述的操作，自DD-1来制备标题产物。
(S)-3-{4-[(1S,4S)-1-(2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)甲基]-苯基}-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶二盐酸盐(EE)的制备
根据针对合成中间体Q所阐述的操作，自化合物EE-1(根据一般方法N自中间体C及(1S,4S)-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯制得)来制备标题产物EE。
(S)-3-(4-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶(FF)的制备
根据针对合成中间体S所阐述的操作，自化合物FF-1(根据一般方法N自中间体C及[1,4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯制得)来制备标题产物FF。
{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-乙酸(GG)的制备
根据用于合成中间体K的操作，自化合物GG-1(根据一般方法F自中间体C及哌啶-4-基-乙酸甲酯制得)来制备标题产物GG。
C-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-甲基胺二盐酸盐(HH)的制备
根据用于合成中间体Q的操作，自化合物HH-1(根据一般方法I自中间体C及哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯制得)来制备标题产物HH。
{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基}-甲基胺盐酸盐(II)的制备
根据用于合成中间体Q的操作，自化合物II-1(根据一般方法I自中间体C及[(1α,5α,6α)-1-(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲基]-氨基甲酸叔丁基酯制得)来制备标题产物II。
(S)-3-{4-[(1S,4S)-1-(2,5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基)甲基]-苯基}-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶(JJ)的制备
根据用于合成中间体S的操作，自化合物JJ-1(根据一般方法J自中间体C及(1S,4S)-2,5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁基酯制得)来制备标题产物JJ。
1-(六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-乙酮盐酸盐(KK)的制备
根据针对合成中间体O所阐述的操作，自六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯来制备标题产物KK。
1-(六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-乙酮盐酸盐(LL)的制备
根据针对合成中间体P所阐述的操作，自六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯来制备标题产物LL。
[(外)-1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)]-脲盐酸盐(MM)的制备
根据针对合成中间体P所阐述的操作，自[(外)-3-氨基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷]-8-甲酸叔丁基酯来制备标题产物MM。
(S)-3-{4-[(1S,4S)-1-(2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)甲基]-苯基}-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶(NN)的制备
根据用于合成中间体S的操作，自NN-1(根据一般方法N自中间体C及(1S,4S)-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]-庚烷-2-甲酸叔丁基酯制得)来制备标题产物NN。
{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并-[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-螺-(3,4'-哌啶-3H-吲哚)(OO)的制备
根据用于制备中间体S的操作，自OO-1(根据一般方法D自中间体C及螺-(3,4'-哌啶-3H-吲哚)制得)来制备化合物OO。
式I化合物的合成
一般方法A至N(用于还原胺化的方案)
一般方法A的实施例：
8-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(实施例125)的制备
将TEA(0.12mL,0.83mmol)添加至存于2mL DCM中的C(100mg,0.42mmol)及2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮盐酸盐(158mg,0.83mmol)的混合物中。添加一滴乙酸，且将混合物搅拌10分钟，添加乙酰氧基硼氢化钠(132mg,0.83mmol)，且将所得混合物搅拌24小时。蒸发溶剂且将粗制混合物溶于2mlMeCN/H2O(1:1)中。在使用0-95％MeCN/H2O梯度洗脱的反相C18半制备型HPLC管柱上纯化混合物以得到标题产物。
一般方法B的实施例：
(±)-4-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备
向存于DCE(4mL)中的B(100mg,0.420mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(93mg,0.50mmol)的溶液中添加乙酸(50mg,0.83mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，使用三乙酰氧基硼氢化钠(141mg,0.67mmol)处理，并在室温搅拌16小时。使用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)稀释反应液并使用EtOAc(5mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在使用5-85％MeCN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA)梯度洗脱的反相C18半制备型HPLC管柱上纯化残余物。浓缩合并的部分且通过饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)碱化并使用EtOAc(5mL×3)萃取。通过盐水洗涤合并的有机相，通过Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到标题产物。
一般方法C的实施例：
4-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-基甲基}-苯甲酸甲酯的制备
使用2滴乙酸处理存于THF(5mL)中的A(100mg,0.42mmol)、4-哌啶-4-基甲基-苯甲酸甲酯的盐酸盐(146mg,0.54mmol)、氰基硼氢化钠(52mg,0.83mmol)及TEA(0.08mL,0.54mmol)的溶液，并在室温搅拌16小时。浓缩混合物，并通过使用存于DCM中的0-10％MeOH梯度洗脱的快速色谱纯化残余物以得到标题化合物。
一般方法D的实施例：
1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸甲基酰胺(实施例25)的制备：
使用乙酸(0.01mL)处理B(40mg,0.17mmol)及哌啶-4-甲酸甲基酰胺(47.2mg,0.332mmol)的溶液。在振荡1小时之后，添加存于DMA(0.5mL)中的三乙酰氧基硼氢化钠(70.6mg,0.33mmol)的溶液且将所得混合物振荡过夜。浓缩混合物，使用DMSO(0.8mL)稀释，过滤并在使用5-85％MeCN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA)梯度洗脱的C18半制备型HPLC管柱上纯化，得到标题化合物。
一般方法E的实施例：
4-{[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯的制备
使用2滴乙酸处理存于MeOH(5mL)中的A(310mg)、4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯的盐酸盐(338mg)、氰基硼氢化钠(162mg)及DIPEA(0.3mL)的溶液，且将所得混合物在室温搅拌16h。浓缩混合物，并通过使用存于DCM中的0-10％MeOH梯度洗脱的快速色谱纯化残余物以得到标题化合物。
一般方法F的实施例：
3-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-[1,3]嗪烷-2-酮(实施例291)的制备
将中间体C(367mg,1.99mmol)及3-哌啶-4-基-[1,3]嗪烷-2-酮(400mg,1.66mmol)的溶液在THF(3mL)中搅拌10分钟。向此溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(422mg,1.99mmol)并将反应液搅拌24h。使用饱和NaHCO3将反应液淬灭并使用EtOAc萃取。使用Na2SO4干燥合并的有机物并浓缩。通过使用存于水中的10-90％MeCN(+0.1％TFA)洗脱的反相HPLC纯化残余物，且使用MeOH稀释浓缩的汇集部分并通过碳酸酯树脂柱，得到游离碱形式的标题化合物291。(LC/MS方法16：ES+m/z 410.3[M+H]+，Rt＝2.45分钟)。
一般方法G的实施例：
4-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-基}-苯甲酸甲酯的制备
将存于DMA(5mL)中的中间体A(300mg,1.25mmoL)、4-氮杂环丁烷-3-基-苯甲酸甲酯的盐酸盐(313mg,1.37mmol)及DIPEA(0.261mL,1.50mmol)的溶液在约25℃下搅拌15分钟。使用三乙酰氧基硼氢化钠(318mg,1.5mmol)处理此混合物并在约25℃下搅拌16小时。使用饱和NaHCO3溶液将混合物淬灭并使用乙酸乙酯萃取。使用盐水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以得到无色油状物形式的标题化合物。
一般方法H的实施例：
(S)-3-[4-(1-氧代-1λ4-硫吗啉-4-基甲基)-苯基]-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶(实施例295)的制备
向存于DCM(4mL)中的中间体C(60mg,0.25mmol)及硫吗啉1-氧化物(中间体L)(60mg,0.50mmol)的溶液中添加TEA(0.10mL,0.72mmol)并将反应液搅拌10分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(91mg,0.41mmol)并将反应液搅拌24小时。使用MeOH将反应液淬灭，浓缩并通过使用存于水中的0-50％MeCN(0.1％TFA)洗脱的反相HPLC纯化。通过使用0-15％MeOH/DCM洗脱的硅胶色谱再纯化浓缩部分。将浓缩的残留物溶于DCM中，并使用饱和NaHCO3洗涤。浓缩有机层并自MeCN/水将残余物冻干以得到固体形式的标题化合物295。(LC/MS方法16：ES+m/z 345.4[M+H]+，Rt＝0.35分钟)。
一般方法I的实施例：
(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯的制备
使用TEA(3.50mL,24.9mmol)及DMF(10mL)处理存于DCM(50mL)中的中间体C(4.10g,16.5mmol)及中间体AA(4.79g,29.9mmol)的溶液，且将溶液在室温搅拌45分钟。向此溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(6.49g,30.0mmol)并将混合物搅拌24h。浓缩反应液并通过使用存于庚烷中的0-50％EtOAc洗脱的硅胶色谱纯化残余物，得到油状物形式的标题化合物，该标题化合物会发生结晶。
一般方法J的实施例：
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮(实施例292)的制备
向存于1,4-二烷(2mL)中的中间体C(100mg,0.415mmol)及中间体O(73mg,0.42)及TEA(0.086mL,0.62mmol)的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(177mg,0.833mmol)并将反应液搅拌72h。使用1M HCl将反应液淬灭并通过反相HPLC(存于水中的0-70％MeCN(0.1％甲酸))纯化。将汇集并浓缩的部分溶于MeOH中并经由碳酸酯树脂塞洗脱以在冻干之后得到固体形式的标题化合物292。(LC/MS方法16：ES+m/z 366.3[M+H]+，Rt＝0.28分钟)。
一般方法K的实施例：
(S)-3-{4-[4-(吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶(实施例293)的制备
使用TEA(0.100mL,0.710mmol)处理存于DCM(2mL)及MeOH(0.5mL)中的中间体C(100mg；0.410mmol)及3-(哌啶-4-基氧基)-吡啶(122mg,0.657mmol)的溶液且将悬浮液在100℃下微波处理20分钟。向此悬浮液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(200mg,0.925mmol)、乙酸(0.100mL,1.69mmol)及MeOH(1.5mL)。密封反应液并搅拌24h。浓缩反应液，然后通过使用存于水中的10-60％MeCN(0.1％TFA)洗脱的反相HPLC纯化。在真空中干燥汇集并浓缩的部分以得到TFA盐形式的标题化合物293。(LC/MS方法16：ES+m/z 404.5[M+H]+，Rt＝2.47分钟)。
一般方法L的实施例：
1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸(实施例294)的制备
将存于DMF(5mL)中的中间体C(100mg,0.42mmol)及4-苯基-哌啶-4-甲酸(85mg,0.42mmol)的溶液在室温搅拌30分钟。向此溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(88mg,0.42mmol)并将反应液在室温搅拌2h。浓缩反应液并通过使用存于水中的10-90％MeCN(0.1％TFA)洗脱的反相HPLC纯化。在真空中干燥汇集并浓缩的部分以得到标题化合物294。(LC/MS方法16：ES+m/z 431.5[M+H]+，Rt＝2.70分钟)。
一般方法M的实施例：
(S)-7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-六氢唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮(实施例296)的制备
向存于DMF(2mL)中的中间体C(200mg,0.829mmol)及(S)-六氢-唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮盐酸盐(178mg,0.995mmol)的溶液中添加氰基硼氢化钠(156mg,2.49mmol)，随后添加一滴乙酸。将反应液在约25℃下搅拌24小时。浓缩反应液并通过使用75-100％EtOAc/庚烷洗脱的硅胶色谱纯化。浓缩产物级分，得到标题化合物296。(LC/MS方法16：ES+m/z 368.4[M+H]+，Rt＝2.53分钟)。
一般方法N的实施例：
4-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备
向存于DCM(250mL)中的中间体C(5.00g,20.7mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(7.72g,41.5mmol)的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(8.79g,41.5mmol)且密封反应液并搅拌过夜。使用MeOH(25mL)将反应液淬灭并倾倒至剧烈搅拌的水(500mL)中。使用2M Na2CO3水溶液将溶液碱化。分离各层并使用DCM萃取水层。通过Na2SO4干燥合并的萃取物并浓缩。将残余物悬浮于庚烷中并通过过滤分离固体以得到标题化合物。
表3提供根据如下文反应所示的一般方法A、B、C、D、E或F用于制备实施例1-191的主要试剂的概述。
其中H-A为
表3：通过一般方法A至N合成的实施例
实施例192及193：(S)-1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-醇(192)及(R)-1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-醇(193)的制备
根据一般方法B自中间体B及4-羟基哌啶来制备192及193的外消旋混合物，并通过使用20％MeOH、1％IPA及超临界二氧化碳的SCF手性HPLC拆分以得到192(作为第一洗脱峰)及193(作为第二洗脱峰)。192：LC/MS方法10；Rt＝0.98分钟；[M+H]+＝326.4。193：LC/MS方法10；Rt＝0.98分钟；[M+H]+＝326.4。
实施例194及195：8-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(194)及(8-[(R)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(195)的制备
通过使用55％甲醇、1％异丙胺及超临界二氧化碳的SCF手性HPLC拆分化合物4(外消旋体)以得到194(作为第一洗脱峰)及195(作为第二洗脱峰)。194：LC/MS方法10；Rt＝1.10分钟；[M+H]+＝379.4。195：LC/MS方法10；Rt＝1.09分钟；[M+H]+＝379.4。
实施例196及197：1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-吡咯烷(196)及1-[(R)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-吡咯烷(197)的制备
通过使用Chiralpak AD-H管柱且使用存于庚烷中且含有0.1％DEA的7％IPA洗脱的HPLC拆分化合物1(外消旋体)以得到196(作为第一洗脱峰)及197(作为第二洗脱峰)。196：LC/MS方法10；Rt＝1.21分钟；[M+H]+＝296.2。197：LC/MS方法10；Rt＝1.21分钟；[M+H]+＝296.2。
实施例198及199：4-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-吗啉(198)及4-[(R)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-吗啉(199)的制备
通过使用Chiralpak OD-H管柱且使用存于庚烷中且含有0.1％DEA的7％IPA洗脱的HPLC拆分化合物2(外消旋体)以得到198(作为第一洗脱峰)及199(作为第二洗脱峰)。198：LC/MS方法10；Rt＝1.20分钟；[M+H]+＝312.4。199：LC/MS方法10；Rt＝1.21分钟；[M+H]+＝312.4。
实施例200及201：(S)-1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸(200)及(R)-1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸(201)的制备
根据一般方法B中所阐述的操作，自中间体B及异哌啶甲酸乙酯来制备1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯，并通过使用Chiralpak OD-H管柱且使用存于庚烷中且含有0.1％DEA的12％IPA洗脱的HPLC拆分以得到(S)-1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯(作为第一洗脱峰)及(R)-1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯(作为第二洗脱峰)。
化合物200：
方法1：将(S)-1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯(145mg,0.380mmol)及单水合氢氧化锂(48mg,1.1mmol)在75℃下于MeOH/水的1:1混合物(2mL)中加热2小时。使用TFA(300μL)将反应混合物酸化。过滤出所得白色沉淀物，使用水洗涤，并干燥以得到化合物200。LC/MS方法10；Rt＝1.14分钟；[M+H]+＝382.4。
方法2：将存于2-甲基-THF(40mL)中的中间体A(7.5g,29.66mmol)及哌啶-4-甲酸乙酯(5.27mL,34.1mmol)的混合物在约20℃下于反应器中搅拌约45分钟。向第二反应器中装填三乙酰氧基硼氢化钠(8.8g,41.5mmol)及2-甲基-THF(50ml)并将内容物在约20℃下搅拌约30分钟。将来自第一反应器的溶液转移至第二反应器中，在约22℃下搅拌约16小时，并使用水处理。收集所得有机相，使用碳酸氢钠饱和溶液及5％盐水溶液洗涤，并浓缩，得到(S)-1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯。产率：76％。MS：382.2(M+H)+。
向反应器中装填(S)-1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯(229g,381.46mmol)、四氢呋喃(366mL)及N-甲基吡咯烷酮(275mL)并冷却至约0℃。使用4N NaOH(525mL)处理反应器内容物同时维持反应温度低于5℃。将混合物升温至约20℃，搅拌约16小时，并冷却至约5℃。使用2N HCl(110mL)处理反应器内容物同时维持内部温度低于15℃。添加另外的2N HCl直至pH达到约4.5-5.0为止。经30分钟添加水(750mL)，将混合物搅拌约2小时，并过滤。在减压下干燥所得固体，得到化合物200。产率：87％。MS：354.2(M+H)+。
化合物201：
根据上文在方法1中针对合成化合物200所阐述的操作来制备化合物201，只是使用(R)-1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯代替(S)-1-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯。LC/MS方法10；Rt＝1.13分钟；MS：382.4[M+H]+。
或者，亦可根据上文在方法2中针对合成化合物200所阐述的操作来制备化合物201，只是使用(R)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苯甲醛(中间体A的R对映异构体)代替(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苯甲醛(A)。可通过使用上文所阐述的方法拆分中间体B来制备(R)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苯甲醛。
实施例202：
4-[4-(7-氟-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-吗啉(202)的制备
依次使用碳酸铯(8.3g,25.3mmol)及2-溴-1-(4-溴-苯基)-乙酮(5.9g,21.1mmol)处理存于丙酮(250mL)中的4-氟-2-甲氧基-苯酚(3.0g,21.1mmol)的溶液。将所得混合物在室温搅拌2小时。将水(600mL)缓慢添加至该剧烈搅拌的溶液中。在搅拌30分钟之后，过滤出沉淀物并使用大量水洗涤以得到1-(4-溴-苯基)-2-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-乙酮(G-1)。
将G-1(3.0g,8.85mmol)溶于DCM(30mL)中并冷却至0℃。一次性添加氯化铝(2.9g,22.1mmol)且将反应液在0℃下搅拌10分钟。添加乙硫醇(1.6mL,22.1mmoL)且将反应液在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物倾倒于冰上且将所得浆液搅拌30分钟。使用EtOAc(3×50mL)萃取产物。通过硫酸钠干燥合并的有机萃取物，浓缩，并通过硅胶(存于庚烷中的0-50％EtOAc)快速柱色谱纯化，得到1-(4-溴-苯基)-2-(4-氟-2-羟基-苯氧基)-乙酮(G-2)。
向存于EtOH(25mL)中的G-2(1.25g,3.85mmol)的溶液中添加硼氢化钠(291mg,7.69mmol)，且将混合物在室温搅拌2小时。添加水(5mL)，且将所得混合物在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物，且将残余物溶于1N HCl中并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶上(存于庚烷中的0-40％EtOAc)的快速柱色谱纯化残余物，得到2-[2-(4-溴-苯基)-2-羟基-乙氧基]-5-氟-苯酚(G-3)。
将三苯基膦(918mg,3.5mmol)溶于THF(25mL)中并冷却至0℃。将偶氮二甲酸二异丙酯(0.7mL,3.5mmoL)添加至混合物中并在0℃下搅拌20分钟。然后使用存于THF(10mL)中的G-3(1.1g,3.33mmol)的溶液经5分钟逐滴处理混合物且将所得混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温搅拌30分钟。浓缩反应混合物，并通过硅胶(存于庚烷中的0-40％EtOAc)快速柱色谱纯化残余物以得到2-(4-溴-苯基)-7-氟-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯(G-4)。
将存于10:1THF/水(2mL)中的G-4(200mg,0.65mmol)、(吗啉-4-基)甲基三氟硼酸钾(134mg,0.65mmol)、乙酸钯(II)(4.3mg,0.019mmol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯(19mg,0.039mmol)及碳酸铯(632mg,1.9mmol)的溶液在95℃及氮气氛下搅拌18小时。将混合物吸收于EtOAc中，且使用水、盐水洗涤有机层，通过Na2SO4干燥，并浓缩。通过制备型C18反相HPLC(MeCN/水；0.1％TFA)纯化残余物以得到标题化合物。LC/MS方法10；Rt＝1.09分钟；[M+H]+＝354.4。
实施例203：1-[4-(7-氟-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-吡咯烷(203)的制备
根据针对合成化合物202所阐述的操作，自G-4及1-甲基吡咯烷三氟硼酸钾来制备标题化合物。203：LC/MS方法10；Rt＝1.07分钟；[M+H]+＝354.4。
实施例204及205：(S)-3-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶(204)及(R)-3-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶(205)的制备
通过使用利用存于庚烷中的28％异丙醇洗脱的Chiralcel OD-H管柱的HPLC拆分化合物18(外消旋体)以得到化合物204(LCMS方法15：ES+m/z313.2[M+H]+，rt＝0.47分钟)及化合物205(LCMS方法15：ES+m/z 313.2[M+H]+，rt＝0.50分钟)。
实施例206及207：1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-甲酰胺(206)及1-{4-[(3R)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-甲酰胺(207)的制备
根据一般方法B自化合物4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苯甲醛及哌啶-4-甲酰胺来制备外消旋形式的1-[4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-甲酰胺。根据针对实施例204及205所阐述的操作通过手性HPLC自相应外消旋化合物来拆分化合物206及207：
表4.化合物206及207的制备
实施例编号 *处的手性 MS方法 [M+H]+ rt(分钟)
206 S 15 354.2 0.47
207 R 15 354.2 0.45
实施例208：11-[4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮(208)的制备
在0℃下，使用硼氢化钠(188mg,5.00mmol)处理存于THF(50mL)中的D(1.0g,4.15mmol)的溶液。将所得混合物升温至室温并在室温搅拌1h。浓缩反应混合物并将残余物溶于EtOAc中。使用水及盐水洗涤有机溶液，通过硫酸钠干燥，并浓缩。通过使用存于DCM中的MeOH(2％至8％)的快速柱色谱(硅胶)纯化残余物以得到[4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苯基]-甲醇H-1。
在室温，使用三苯基二溴化膦(1.39g,3.29mmol)及咪唑(224mg,3.29mmol)处理存于THF(10mL)中的H-1(400mg,1.64mmol)的溶液，且将所得混合物在室温搅拌72h。使用水稀释混合物并使用EtOAc(25mL,3×)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，并浓缩。通过使用存于庚烷中的EtOAc(15％至50％)的快速柱色谱(硅胶)纯化残余物以得到3-(4-溴甲基-苯基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶H-2。
使用氢化钠(存于矿物油中的60％分散液，7.8mg，0.2mmol)处理存于无水DMF(2mL)中的吡咯烷酮(18mg,0.21mmol)的溶液，且将混合物在室温搅拌15分钟。添加中间体H-2(50mg,0.16mmol)，且在50℃下搅拌混合物。在15分钟之后，使用水将混合物淬灭并使用EtOAc萃取。浓缩有机层，并通过使用存于H2O中的5-85％MeCN(+0.1％TFA)梯度洗脱的反相HPLC纯化残余物。浓缩目标级分。将残余物溶于EtOAc中，使用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。然后过滤溶液并浓缩以得到固体形式的标题化合物(LCMS方法10：ES+m/z 311.4[M+H]+，Rt＝1.84分钟)。
实施例209：3-[4-(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)苄基]-1,3-唑烷-2-酮(209)
根据针对合成208所阐述的操作，自中间体H-2来制备化合物209。(LCMS方法10：ES+m/z 313.4[M+H]+，Rt＝1.72分钟)
实施例210：4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基胺(210)的制备
使用偶氮二甲酸二异丙酯(0.41mL,2.1mmol)处理存于无水THF(30mL)中的H-1(340mg,1.4mmol)、三苯基膦(550mg,2.1mmol)及叠氮磷酸二苯酯(0.45mL,2.1mmol)的溶液。将反应液在室温搅拌24小时，使用水(50mL)稀释，并使用EtOAc(3×50mL)萃取。使用盐水洗涤合并的有机溶液，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用存于庚烷中的10-50％EtOAc梯度洗脱的快速色谱纯化残余物以得到油状物形式的H-3。
使用水(0.2mL,11.3mmol)处理存于THF(20mL)中的H-3(390mg，78％纯，1.1mmol)及三苯基膦(446mg,1.7mmol)的溶液。将混合物在40℃下搅拌24小时，冷却至室温，使用水(25mL)稀释，并使用EtOAc(3×25mL)萃取。使用盐水洗涤合并的有机溶液，通过Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过使用存于H2O中的5-85％MeCN(+0.1％TFA)梯度洗脱的反相HPLC纯化残余物。浓缩合并的部分，使用饱和NaHCO3水溶液(10mL)碱化，并使用EtOAc(10mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机相，通过Na2SO4干燥，并浓缩以得到固体形式的标题化合物(LCMS方法10：ES+m/z 243.4[M+H]+，Rt＝0.57分钟)。
实施例211：1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸(211)的制备
将中间体A(100mg,0.42mmol)、甲基-哌啶-4-甲酸甲酯的盐酸盐(105mg,0.54mmol)及TEA(75uL,0.54mmol)在无水THF(3mL)中搅拌10分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(176mg)并搅拌4h。使用饱和NaHCO3稀释混合物并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤有机层，通过Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过使用存于DCM中的0-3％MeOH梯度洗脱的快速色谱纯化残余物以得到1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸甲酯。
使用存于水(2mL)中的LiOH·H2O(52mg,1.23mmol)的溶液处理存于MeOH(2mL)中的1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸甲酯的溶液。将混合物加热至70℃保持2h，浓缩，并使用TFA(96uL,1.23mmol)处理。使用水稀释混合物且使用EtOAc/THF萃取。通过Na2SO4干燥有机层，经由硅藻土过滤，并浓缩。通过使用存于水中的5-80％MeCN(+0.1％TFA)梯度洗脱的反相HPLC纯化残余物，得到TFA盐形式的标题化合物(LC/MS方法1：ES+m/z 368.23[M+H]+；Rt＝0.62分钟)。
实施例212-215：化合物212-215的制备
根据针对合成化合物211所阐述且展示于表5中的操作，自中间体I-2、I-3、I-5及I-6来制备化合物212-215。
表5.化合物212-215的制备
实施例216：1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-4-(1H-四唑-5-基)-哌啶(216)的制备
向存于DMF(2mL)中的177(115mg,0.34mmol)的溶液中添加NaN3(89.0mg,1.38mmol)及NH4Cl(147mg,2.75mmol)。将混合物在120℃下加热18小时。添加另外的NaN3(89.0mg,1.38mmol)，且将反应液在120℃下再搅拌72小时。过滤反应液，且通过使用存于水中的5-80％MeCN(+0.1％TFA)梯度洗脱的反相HPLC纯化滤液，得到标题化合物(LC/MS方法1：ES+m/z378.2[M+H]+；Rt＝0.54分钟)。
实施例217：1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-基胺(217)的制备
将中间体A(300mg,1.25mmol)及哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯(300mg，1.5mmol，1.2当量)的溶液在无水THF(3mL)中搅拌10分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(316mg,1.49mmol)，且将反应液搅拌18h。浓缩反应液并分配于EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间。通过Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩。通过使用存于DCM中的0-5％MeOH梯度洗脱的快速色谱纯化残余物。将残余物溶于MeOH(1mL)中，使用HCl(10mL，4M，存于二烷中)处理，并搅拌18h。使用Et2O(40mL)稀释反应液并过滤，得到HCl盐形式的标题化合物(LC/MS方法1：ES+m/z 325.2[M+H]+，Rt＝0.35分钟)。
实施例218：N-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-羟基-乙酰胺(218)的制备
将存于DMF(2mL)中的化合物217(80mg,0.22mmol)、TEA(0.09mL,0.67mmol)、羟基乙酸(22mg,0.29mmol)及TBTU(93mg,0.29mmol)的溶液搅拌2h。过滤反应液并通过使用存于水中的0-80％MeCN(+0.1％TFA)梯度洗脱的反相HPLC纯化，得到TFA盐形式的标题化合物(LC/MS方法1：ES+m/z383.2[M+H]+，Rt＝0.59分钟)。
实施例219-220：N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺(219)及N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(220)的制备
根据针对化合物218所阐述且展示于表6中的操作来制备化合物219至223。通过使用存于DCM中的0-10％MeOH梯度洗脱的反相HPLC或快速色谱纯化产物。
表6.化合物219-223的制备
实施例224：1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-4-(1,1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-哌啶(224)的制备
向存于THF(10mL)中的化合物217(535mg,1.65mmol)的搅拌溶液中添加3-氯-丙烷-1-磺酰氯(0.40mL,3.3mmol)及吡啶(0.27mL)。在18小时之后，使用饱和NaHCO3稀释混合物并使用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩。通过使用存于DCM中的0-10％MeOH梯度洗脱的快速色谱纯化残余物，得到3-氯-丙烷-1-磺酸{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-基}-酰胺。(LC/MS方法1：ES+m/z 465.2[M]+，Rt＝0.68分钟)。
向存于DMF(5mL)中的3-氯-丙烷-1-磺酸{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-基}-酰胺(410mg,0.88mmol)的溶液中添加NaH(存于矿物油中的60％分散液，71mg，1.8mmol)。将反应液加热至80℃保持1h，使用EtOAc稀释，使用水及盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过使用存于水中的0-80％MeCN(+0.1％TFA)梯度洗脱的反相HPLC纯化残余物。冻干目标级分，分配于饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间。通过Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物(LC/MS方法1：ES+m/z 429.4[M+H]+，Rt＝0.63分钟)。
实施例225：1-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷(225)的制备
在0℃下，使用存于甲苯中的1.4M甲基溴化镁溶液处理存于THF(10mL)中的A(1.0g,4.16mmol)的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌1h。然后使用饱和氯化铵溶液将混合物淬灭并使用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥有机溶液，过滤，并浓缩。通过使用存于庚烷中的0-30％EtOAc梯度洗脱的快速色谱纯化残余物以得到1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苯基]-乙醇(J-1)。
在室温，使用三苯基二溴化膦(1.65g,3.90mmol)及咪唑(265mg,3.90mmol)处理存于THF(10mL)中的J-1(500mg,1.95mmol)的溶液，且将所得混合物在室温搅拌72h。使用水稀释混合物并使用EtOAc(25mL,3×)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，并浓缩。通过使用存于庚烷中的EtOAc(0％至30％)的快速柱色谱(硅胶)纯化残余物以得到(S)-2-[4-(1-溴-乙基)-苯基]-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯J。
将存于吡咯烷(0.5mL)中的中间体J(560mg，90％纯，1.58mmol)的混合物在60℃下加热18h。使用MeOH稀释反应液并通过使用存于水中的5-80％MeCN(+0.1％TFA)梯度洗脱的反相HPLC纯化。合并目标级分，使用EtOAc稀释，并使用饱和NaHCO3水溶液洗涤。通过Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩。将残余物溶于Et2O(2mL)中，使用HCl(2mL，2M，存于Et2O中)处理，并浓缩，得到HCl盐形式的标题产物(LC/MS方法1：ES+m/z 311.2[M+H]+，Rt＝0.63分钟)。
实施例226：4-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苯基}乙基)吗啉(226)
根据针对合成化合物225所阐述的操作，自中间体J及吗啉来制备化合物226。
实施例编号 MS方法 [M+H]+ Rt(分钟)
226 1 327.20 0.89
实施例227：1-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苯基]-乙基}-哌啶-4-甲酸(227)的制备
将中间体J(188mg,0.59mmol)及哌啶-4-甲酸乙酯(0.5mL,3.24mmol)的混合物在60℃下加热18h。使用MeOH稀释反应液并通过使用存于水中的5-80％CH3CN(+0.1％TFA)梯度洗脱的反相HPLC纯化。合并目标级分，使用EtOAc稀释，并使用饱和NaHCO3水溶液洗涤。通过Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩。将残余物溶于MeOH(4mL)及水(4mL)的含有KOH(110mg,2mmol)的混合物中并在50℃下加热18h。浓缩混合物，使用TFA(0.15mL,2mmol)处理，并使用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩，得到TFA盐形式的标题化合物(LCMS方法7：ES+m/z 369.2[M+H]+，Rt＝0.56分钟)。
实施例228：1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸的甲酸盐(228)的制备
将1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸甲酯(根据一般方法A制得)(43mg,0.10mmol)、LiOH·H2O(21mg,0.5mmol)、MeOH(3mL)及水(1mL)的混合物升温至50℃过夜。浓缩反应液，使用1N HCl水溶液中和，并通过使用存于水中的0-70％MeCN(+0.1％甲酸)梯度洗脱的反相HPLC纯化，得到甲酸盐形式的标题化合物(LCMS方法15：ES+m/z 382.8[M+H]+，Rt＝0.54分钟)。
实施例229：2-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-甲基-丙酸的甲酸盐(229)的制备
使用HCl(1.5mL，4M，存于二烷中，6mmol)及1mL水处理2-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-甲基-丙酸乙酯(根据一般方法A制得)(226mg,0.430mmol)。将混合物升温至140℃保持1小时，浓缩，使用水稀释，并使用2N Na2CO3水溶液中和。倾析水层并通过使用存于水中的0-70％MeCN(+0.1％甲酸)梯度洗脱的反相HPLC纯化剩余残余物，得到甲酸盐形式的标题化合物(LCMS方法15：ES+m/z 395.8[M+H]+，Rt＝1.25分钟)。
实施例230：2-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-甲基-丙酸的甲酸盐(230)的制备
根据针对合成化合物229所阐述的操作来制备化合物230。
实施例231：4-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-基甲基}-苯甲酸(231)的制备
将4-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌啶-4-基甲基}-苯甲酸甲酯(根据一般方法C制得)(80mg,0.17mmol)、LiOH·H2O(15mg,0.36mmol)、MeOH(3mL)及水(0.5mL)的混合物在室温搅拌16h。使用乙酸中和反应混合物并浓缩。使用水研磨残余物以得到标题化合物。
实施例231-235：化合物231-235的制备
根据针对合成化合物231所阐述的操作来制备化合物231-235，如下表7中所展示。
表7.化合物231-235的制备
实施例236：4-({[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-乙基-氨基}-甲基)-苯甲酸(236)的制备
使用2滴乙酸处理存于MeOH(15mL)中的4-{[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(根据一般方法E制得)(130mg,0.33mmol)、乙醛(0.03mL,0.50mmol)及氰基硼氢化钠(42mg,0.67mmol)的混合物。将混合物在室温搅拌16h，并浓缩。通过使用存于DCM中的0-10％MeOH梯度洗脱的快速色谱纯化残余物以得到4-({[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-乙基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯。
将4-({[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-乙基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(65mg,0.16mmol)、LiOH·H2O(23mg,0.55mmol)、MeOH(5mL)及水(0.5mL)的混合物在室温搅拌16h。使用乙酸中和反应混合物并浓缩。使用水及DCM稀释残余物，分离各相，通过Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过使用存于DCM中的0-10％MeOH梯度洗脱的快速色谱纯化残余物以得到标题化合物。
实施例236-238：化合物236-238的制备
根据针对合成化合物236所阐述且如下表8中所示的操作来制备化合物236-238。
表8.化合物236-238的制备
实施例239：3-{4-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌嗪-1-基甲基}-苯甲酸(239)的制备
在0℃下，将甲醇(30mL)逐滴添加至乙酰氯(1.4mL)中。将溶液添加至4-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(408mg,0.99mmol)(根据一般方法E制得)中。将所得混合物在室温搅拌16小时并浓缩。将残余物悬浮于庚烷及EtOAc的混合物中，且收集沉淀物并在真空下干燥以得到1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌嗪二盐酸盐。
使用2滴乙酸处理存于MeOH(5mL)中的1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌嗪二盐酸盐(80mg,0.21mmol)、4-甲酰基-苯甲酸甲酯(41mg,0.25mmol)、氰基硼氢化钠(26mg,0.42mmol)及DIPEA(0.07mL,0.42mmol)的溶液。将所得混合物在室温搅拌16小时，浓缩，使用水稀释，并使用乙酸乙酯萃取。使用盐水洗涤有机层，通过Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过使用存于DCM中的0-10％MeOH梯度洗脱的快速色谱纯化残余物以得到4-{4-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌嗪-1-基甲基}-苯甲酸甲酯。
将4-{4-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-哌嗪-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(48mg,0.11mmol)、LiOH·H2O(15mg,0.37mmol)、二烷(5mL)及水(0.5mL)的混合物在室温搅拌16h。使用乙酸中和反应混合物并浓缩。使用水研磨残余物以得到标题化合物(LCMS方法4：ES+m/z 445.2[M+H]+，Rt＝1.31分钟)。
实施例240：7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(240)的制备
将存于无水DCE(145mL)中的中间体C(4.88g,20.0mmol)及X(4.76g,24.3mmol)的溶液搅拌20分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(8.58g,40.5mmol)，且将反应液在室温搅拌过夜。使用DCM稀释混合物并使用饱和NaHCO3及盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用存于DCM中的0-10％MeOH洗脱的硅胶色谱纯化残余物，得到标题产物240。(LC/MS方法16：ES+m/z 422.3[M+H]+，Rt＝2.81分钟)。
实施例241：7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酰胺(241)的制备
将存于氨(存于甲醇中，102mL，7mmol)溶液中的化合物240(6.98g,16.6mmol)的溶液在90℃下于压力管中搅拌22h。将混合物逐渐冷却至室温。过滤混合物，且使用冷甲醇洗涤固体，然后风干以得到标题产物241。(LC/MS方法16：ES+m/z 393.3[M+H]+，Rt＝2.60分钟)。
实施例242：7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸甲基酰胺(242)的制备
将存于33％甲胺(存于乙醇中，1.0mL)溶液中的化合物240(75mg,0.18mmol)的溶液在90℃下于压力管中搅拌。在18小时之后，将混合物逐渐冷却至室温。过滤混合物，并使用冷乙醇及冷甲醇洗涤固体，然后风干以得到标题产物。(LC/MS方法16：ES+m/z 407.3[M+H]+，Rt＝2.73分钟)。
实施例243：7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺(243)的制备
根据针对合成化合物240所阐述的操作，自中间体C(200mg,0.829mmol)及Z(324mg,1.66mmol)来合成化合物243-1。
根据针对合成化合物241所阐述的操作，自化合物243-1(70mg,0.17mmol)来合成标题化合物243。(LC/MS方法16：ES+m/z 392.4[M+H]+，Rt＝2.58分钟)。
实施例244：7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲基酰胺(244)的制备
根据针对合成化合物242所阐述的操作，自化合物243-1(75mg,0.18mmol)来合成标题化合物244。(LC/MS方法16：ES+m/z 406.3[M+H]+，Rt＝2.52分钟)。
实施例245：6-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-4H-1,2,3a,6-四氮杂-薁-3-甲酰胺(245)的制备
根据一般方法A自中间体C(360mg,1.49mmol)及Y(519mg,1.60mmol)来合成化合物245-1。
根据针对合成化合物241所阐述的操作，自化合物245-1(275mg,0.631mmol)来合成标题化合物245。(LC/MS方法16：ES+m/z 407.5[M+H]+，Rt＝0.35分钟)。
实施例246：6-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-4H-1,2,3a,6-四氮杂-薁-3-甲酸甲基酰胺(246)的制备
根据针对合成化合物242所阐述的操作，自化合物245-1(80mg,0.18mmol)来合成标题化合物246。(LC/MS方法16：ES+m/z 421.4[M+H]+，Rt＝2.61分钟)。
实施例247：[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷]-6-甲酸((S)-2-羟基-丙基)-酰胺(247)的制备
根据针对合成化合物240所阐述的操作，自中间体C(400mg,1.66mmol)及AA(796mg,5.13mmol)来合成化合物247-1。
使用LiOH·H2O(278mg,6.63mmol)处理存于THF、MeOH及H2O的混合物(3:1:1)中的化合物247-1(631mg,1.66mmol)的溶液。将所得混合物在室温搅拌。完成上述操作后，使用TFA酸化反应混合物并浓缩。将混合物溶于DCM中并浓缩(3次)以得到粗制化合物247-2。
向存于DMF(2.0mL)中的247-2(200mg)及DIPEA(0.129mL,2.54mmol)的溶液中添加TBTU(407mg,1.26mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟并使用(S)-1-氨基-丙烷-2-醇(0.200mL,2.54mmol)处理。在18小时之后，使用MeOH将混合物淬灭且通过使用存于水中的5-95％MeCN(+0.1％TFA)洗脱的反相HPLC纯化粗制物。汇集产物级分并冻干。将固体溶于MeOH中，通过碳酸酯树脂柱，并浓缩。通过硅胶色谱(存于庚烷中的0-100％EtOAC，随后系存于DCM中的0-10％MeOH)纯化残余物以得到标题产物247。(LC/MS方法16：ES+m/z 410.4[M+H]+，Rt＝1.46分钟)。
实施例248：[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷]-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺(248)的制备
根据针对合成化合物247所阐述的操作，自化合物247-2(200mg)来合成标题化合物248。(LC/MS方法16：ES+m/z 410.4[M+H]+，Rt＝1.45分钟)。
实施例249：7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲腈(249)的制备
根据一般方法A自中间体C(200mg,0.829mmol)及DD(518mg,1.64mmol)来合成化合物249-1。
将存于脱气DMF(1mL)中的249-1(80mg,0.19mmol)、dppf(10mg,0.019mmol)、Zn(CN)2(22mg,0.19mmol)及Pd2(dba)3(9mg,0.009)的搅拌混合物抽真空并使用Ar吹扫，并在90℃及Ar气氛下搅拌。在18小时之后，经由硅藻土助滤剂的垫过滤混合物并使用EtOAc(2×10mL)冲洗。使用EtOAc(10mL)稀释滤液并使用饱和NaHCO3(20mL)萃取。分离各相且使用EtOAc(3×10mL)萃取水相。使用盐水(20mL)萃取合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过使用存于庚烷中的0-100％EtOAc洗脱的硅胶色谱纯化残余物。通过使用存于水中的5-95％MeCN(+0.1％TFA)洗脱的反相HPLC进一步纯化残余物。汇集含有目标产物的所有级分并冻干。将固体溶于MeOH中，通过碳酸酯树脂柱，并浓缩以得到标题产物249。(LC/MS方法16：ES+m/z374.4[M+H]+，Rt＝2.75分钟)。
实施例250：N-{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基}-乙酰胺(250)的制备
根据针对合成化合物240所阐述的方法自中间体C(100mg,0.415mmol)及CC(88mg,0.63mmol)来合成标题化合物250。(LC/MS方法16：ES+m/z366.5[M+H]+，Rt＝0.33分钟)。
实施例251：[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)]-酰胺(251)的制备
使用TEA(50.0ml,355mmol)及DMF(200mL)处理存于DCM(800mL)中的中间体C(34.0g,136mmol)及中间体AA HCl盐(40.0g,202mmol)的混合物。在室温搅拌90分钟之后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(59.0g,272mmol)且将反应液搅拌72小时。浓缩混合物，使用水及饱和NaHCO3的混合物(1000mL,1:1)淬灭，并使用EtOAc(2×1000mL)萃取。使用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用3:1→1:1庚烷/EtOAc洗脱的硅胶色谱纯化残余物。汇集含有产物的部分并浓缩至大约300mL。过滤固体产物，并使用己烷洗涤以得到一批251-1。通过硅胶色谱(3:1→1:1庚烷/EtOAc)再纯化不纯滤液。浓缩所述部分，过滤并使用己烷洗涤以得到另一批251-1。
向存于EtOH(800mL)中的251-1(49.5g,128mmol)的悬浮液中添加水(400mL)氢氧化钠(16.0g,388mmol)。在室温搅拌18小时之后，浓缩反应混合物。将所得残余物溶于水(500mL)中，冷却至-10℃，并经15分钟使用HCl(460mL,1M)缓慢中和以达到最终pH为4。将混合物浓缩至干燥，且在MeOH及DCM(1000mL,1:1)的热混合物中搅拌残余物。过滤混合物，且使用MeOH及DCM的1:1混合物洗涤固体。浓缩滤液且在真空下通过P2O5在干燥器中干燥所得固体。将固体再悬浮于MeOH及DCM(500mL,1:1)的热混合物中。添加丙酮(500mL)，过滤混合物，且使用MeOH及丙酮洗涤固体。浓缩滤液且在真空下通过P2O5在干燥器中干燥所得固体，得到251-2。
向存于DMF(1000mL)中的251-2(51.7g,128mmol)的溶液中添加HATU(70.0g,183mmol)及DIPEA(100mL,560mmol)，且在室温搅拌反应混合物。在60分钟之后，添加1-氨基-2-甲基-丙烷-2-醇(24.0g,261mmol)且将反应液在室温搅拌96小时。浓缩反应混合物且将残余物溶于EtOAc(1000mL)中。使用EtOAc(2×1000mL)萃取水层。使用水及饱和NaHCO3的混合物(1000mL,1:1)、盐水(200mL)洗涤有机层，通过Na2SO4干燥并过滤。将滤液储存1小时，且过滤所得固体，使用EtOAc(3×100mL)洗涤并干燥。将固体在45℃下于EtOAc中搅拌30分钟，过滤，使用EtOAc(2×50mL)洗涤，并在真空下通过P2O5于干燥器中干燥以得到标题产物251。(LC/MS方法16：ES+m/z424.4[M+H]+，Rt＝1.47分钟)。
实施例252：N-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-甲氧基-乙酰胺(252)的制备
向存于THF(1mL)及TEA(0.128mL,0.92mmol)中的中间体M(75mg,0.23mmol)中添加甲氧基-乙酰氯(0.042mL,0.46mmol)。将反应液搅拌10分钟，然后使用MeOH淬灭并通过使用存于水中的0-60％MeCN(+0.1％TFA)洗脱的反相HPLC纯化，得到标题化合物252。(LC/MS方法16：ES+m/z 398.4[M+H]+，Rt＝0.31分钟)。
实施例253：1-{4-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌嗪-1-基}-2-羟基-乙酮(253)的制备
在0℃下，向存于DCM(200mL)中的中间体S(5.80g,17.7mmol)的溶液中添加乙酸氯羰基甲酯(2.16mL,19.5mmol)，随后添加DIPEA(7.50mL,35.4mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。浓缩反应液并将残余物溶于4:1MeOH/水(100mL)中，然后使用单水合LiOH(2.23g,53.1mmol)处理。在72h之后，将反应液倾倒至冰水中并通过过滤分离所得固体。将固体悬浮于回流的叔丁基甲醚(400mL)中保持20分钟并通过过滤分离出剩余未溶材料。冷却的滤液生成固体，然后通过过滤分若干批分离该固体。将来自第一次过滤的未溶材料溶于回流的1,4-二烷中并冷却以得到其他批固体。合并各批以得到标题产物253。(LC/MS方法16：ES+m/z 370.3[M+H]+，Rt＝0.35分钟)。
实施例254：4-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-基}-苯甲酸(254)的制备
将存于1,4-二烷(10mL)及水(1.0mL)中的4-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-基}-苯甲酸甲酯(根据一般方法G自中间体A及4-氮杂环丁烷-3-基-苯甲酸甲酯制得)(504mg,1.21mmol)及单水合氢氧化锂(210mg,5.0mmol)的溶液在50℃下搅拌16h。使用1M HCl中和混合物并浓缩。使用水研磨残余物以得到固体形式的标题化合物254。(LC/MS方法16：ES+m/z 402.5[M+H]+，Rt＝2.70分钟)。
实施例255：1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺(255)的制备
向存于DMA(1mL)中的中间体K(50mg,0.14mmol)的溶液中添加HATU(59mg,0.16mmol)，随后添加存于DMA(1mL)及DIEA(0.10mL,0.56mmol)中的1-氨基-2-甲基-丙烷-2-醇(14mg,0.16mmol)的溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。添加水(0.1mL)并通过使用存于水中的10-90％MeCN(+0.1％TFA)洗脱的反相HPLC纯化。将浓缩的汇集部分溶于1:1甲醇/DCE中并通过碳酸酯树脂柱，得到游离碱形式的标题化合物255。(LC/MS方法16：ES+m/z426.5[M+H]+，Rt＝1.48分钟)。
实施例256：1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-甲磺酰基-乙酮(256)的制备
向存于THF(2mL)中的甲磺酰基-乙酸(42mg,0.30mmol)的溶液中添加TBTU(97mg,0.30mmol)并将溶液搅拌30分钟。向此溶液中添加中间体EE(100mg,0.202mmol)，随后添加DIPEA(0.129mL,0.737mmol)并在室温搅拌过夜。通过使用存于水中的0-70％MeCN(0.1％甲酸)洗脱的反相HPLC纯化反应液两次。将汇集并浓缩的部分溶于MeOH中并使用碳酸酯树脂处理以得到固体游离碱形式的标题化合物256。(LC/MS方法16：ES+m/z 444.4[M+H]+，Rt＝0.34分钟)。
实施例257：1-{4-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基}-2-甲氧基-乙酮(257)的制备
向存于THF(1.0mL)中的FF(40mg,0.12mmol)及TEA(0.034mL,0.25mmol)的溶液中添加甲氧基-乙酰氯(13mg,0.12mmol)。将反应液搅拌1小时，然后使用MeOH淬灭并通过使用存于水中的0-60％MeCN(0.1％TFA)洗脱的反相HPLC纯化，得到标题化合物257。(LC/MS方法16：ES+m/z 398.4[M+H]+，Rt＝2.50分钟)。
实施例258：5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺(258)的制备
向存于DCM(2mL)中且具有数滴MeOH的{5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁基酯(根据一般方法K自中间体N制得)(50mg,0.10mmol)的溶液中添加存于1,4-二烷中的4M HCl(1.0mL,4.0mmol)并将反应液在室温搅拌16小时。浓缩反应液，悬浮于Et2O中并过滤以得到标题化合物258。(LC/MS方法16：ES+m/z 381.4[M+H]+，Rt＝0.36分钟)。
实施例259：{(内)-8-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲(259)的制备
向存于DCM(2mL)及TEA(0.100mL,0.710mmol)中的中间体Q(100mg,0.212mmol)的溶液中添加TMS-异氰酸酯(0.075mL,0.47mmol)并将反应液在室温搅拌24小时。浓缩反应液并通过使用存于水中的10-55％MeCN(0.1％TFA)洗脱的反相HPLC纯化残余物。将汇集并浓缩的部分溶于MeOH中且经由碳酸酯树脂塞洗脱并浓缩，得到标题产物259。(LC/MS方法16：ES+m/z395.5[M+H]+，Rt＝2.47分钟)。
实施例260：2-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-N-甲氧基-乙酰胺(260)的制备
将存于DMF(2mL)中的中间体GG(96mg,0.26mmol)、O-甲基-羟基胺盐酸盐(26mg,0.31mmol)、TEA(0.11mL,0.78mmol)及TBTU(101mg,0.313mmol)的溶液在60℃下加热过夜。浓缩反应液并通过使用存于水中的10-26％MeCN(0.1％甲酸)洗脱的反相HPLC纯化残余物。将汇集并浓缩的部分溶于MeOH中且经由碳酸酯树脂塞洗脱，然后浓缩，得到标题产物260。(LC/MS方法16：ES+m/z 398.4[M+H]+，Rt＝0.35分钟)。
实施例261：(R)-N-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-甲基氨基-丙酰胺(261)的制备
将存于DMF(2mL)中的中间体M(100mg,0.276mmol)、(R)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸(67mg,0.33mmol)、TEA(0.115mL,0.828mmol)及TBTU(106mg,0.331mmol)的溶液在60℃下加热过夜。使用EtOAc稀释反应液，使用饱和NaHCO3冲洗，且干燥有机物并浓缩。通过使用0-10％MeOH/DCM洗脱的硅胶色谱纯化残余物。使用存于1,4-二烷中的4M HCl(5mL)处理汇集并浓缩的产物级分并搅拌过夜。浓缩反应液并通过使用存于水中的10-90％MeCN(0.1％TFA)洗脱的反相HPLC纯化。将浓缩的产物级分溶于MeOH中并经由碳酸酯树脂柱洗脱，得到标题化合物261。(LC/MS方法16：ES+m/z 411.4[M+H]+，Rt＝0.33分钟)。
实施例262：N-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基甲基}-2-羟基-2-甲基-丙酰胺(262)的制备
向存于DMF(2mL)中的2-羟基-2-甲基-丙酸(67mg,0.64mmol)的溶液中添加HATU(249mg,0.636mmol)，随后添加DIPEA(0.200mL,1.13mmol)并将反应液在室温搅拌10分钟。将此反应液添加至中间体HH(125mg,0.212mmol)中并将反应液在室温搅拌72小时。浓缩反应液并通过使用存于水中的10-65％MeCN(0.1％TFA)洗脱的反相HPLC纯化。通过使用10％(存于MeOH中的2M NH3)/DCM洗脱的硅胶色谱进一步纯化浓缩的产物级分，得到标题化合物262。(LC/MS方法16：ES+m/z 426.4[M+H]+，Rt＝2.69分钟)。
实施例263：N-{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基甲基}-甲磺酰胺(263)的制备
在0℃下，向存于吡啶(2mL)中的II(120mg；0.244mmol)的溶液中添加甲磺酰氯(0.096mL,1.22mmol)并将反应液在室温搅拌18小时。浓缩反应液并通过使用存于水中的10-60％MeCN(0.1％TFA)洗脱的反相制备型HPLC纯化。通过使用10％(存于MeOH中的2M NH3)/DCM洗脱的硅胶色谱进一步纯化浓缩的产物级分，得到油状物形式的标题化合物263，该标题化合物会发生结晶。(LC/MS方法16：ES+m/z 416.4[M+H]+，Rt＝2.57分钟)。
实施例264：1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-2,5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮(264)的制备
向存于1,4-二烷(2mL)中的中间体JJ(42mg,0.12mmol)的溶液中添加乙酸酐(0.018mL,0.19mmol)，随后添加TEA(0.026mL,0.19mmol)并将反应液在室温搅拌72小时。通过添加1M HCl水溶液来溶解悬浮液并通过使用存于水中的0-70％MeCN(0.1％甲酸)洗脱的反相HPLC纯化，得到固体。将材料溶于MeOH中并经由碳酸酯树脂柱洗脱，浓缩并冻干，得到标题化合物264。(LC/MS方法16：ES+m/z 380.4[M+H]+，Rt＝2.51分钟)。
实施例265：4-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-环己烷甲酸(265)的制备
根据一般方法H自中间体C及4-哌啶-4-基-环己烷-甲酸来制备化合物265。(LC/MS方法16：ES+m/z 437.4[M+H]+，Rt＝2.58分钟)。
实施例266：1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-氮杂环庚烷-4-甲酸(266)的制备
根据一般方法B自中间体A及氮杂环庚烷-4-甲酸来合成化合物266。(LC/MS方法16：ES+m/z 368.3[M+H]+，Rt＝2.76分钟)。
实施例267：[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷]-6-甲酸(267)的制备
根据一般方法D及针对合成实施例231所阐述的操作，自中间体A及中间体AA来合成化合物267。(LC/MS方法16：ES+m/z 352.3[M+H]+，Rt＝2.61分钟)。
实施例268：(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(268)的制备
根据一般方法J自中间体C及中间体P来合成化合物268。(LC/MS方法16：ES+m/z 367.3[M+H]+，Rt＝0.27分钟)。
实施例269：1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-4-苯基-哌啶-4-醇(269)的制备
根据一般方法K自中间体C及4-苯基-哌啶-4-醇来合成化合物269。(LC/MS方法16：ES+m/z 403.4[M+H]+，Rt＝2.68分钟)。
实施例270：1-{5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-乙酮(270)的制备
根据一般方法J自中间体C及中间体KK来合成化合物270。(LC/MS方法16：ES+m/z 380.4[M+H]+，Rt＝2.49分钟)。
实施例271：1-{8-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮(271)的制备
根据一般方法H自中间体C及中间体U来合成化合物271。(LC/MS方法16：ES+m/z 380.5[M+H]+，Rt＝2.52分钟)。
实施例272：5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酰胺(272)的制备
根据一般方法J自中间体C及中间体LL来合成化合物272。(LC/MS方法16：ES+m/z 381.3[M+H]+，Rt＝0.28分钟)。
实施例273：{(外)-8-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲(273)的制备
根据一般方法I自中间体C及中间体MM来制备化合物273。(LC/MS方法16：ES+m/z 395.2[M+H]+，Rt＝0.30分钟)。
实施例274：2-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基氧基}-乙酰胺(274)的制备
根据一般方法K自中间体C及2-(哌啶-4-基氧基)乙酰胺来合成化合物274。(LC/MS方法16：ES+m/z 384.3[M+H]+，Rt＝0.32分钟)。
实施例275：(S)-3-[4-(1,1-二氧代-1λ6-[1,4]硫氮杂环庚烷-4-基甲基)-苯基]-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶(275)的制备
根据一般方法H自中间体C及[1,4]硫氮杂环庚烷1,1-二氧化物来合成化合物275。(LC/MS方法16：ES+m/z 375.4[M+H]+，Rt＝2.51分钟)。
实施例276：1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-4-甲基-哌啶-4-醇(276)的制备
根据一般方法K自中间体C及中间体R来合成化合物276。(LC/MS方法16：ES+m/z 341.2[M+H]+，Rt＝2.50分钟)。
实施例277：1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮(277)的制备
根据用于合成实施例253的操作，自中间体NN及乙酸氯羰基甲酯来合成化合物277。(LC/MS方法16：ES+m/z 382.4[M+H]+，Rt＝0.34分钟)。
实施例278：N-{(内)-8-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺(278)的制备
根据一般方法I自中间体C及中间体T来合成化合物278。(LC/MS方法16：ES+m/z 394.4[M+H]+，Rt＝0.34分钟)。
实施例279：N-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基甲基}-乙酰胺(279)的制备
根据一般方法H自中间体C及N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺来合成化合物279。(LC/MS方法16：ES+m/z 382.4[M+H]+，Rt＝2.50分钟)。
实施例280：[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-(1,1-二氧代-四氢-1λ-6-噻吩-3-基)-甲基-胺(280)的制备
根据一般方法N自中间体C及(1,1-二氧代-四氢-1λ-6-噻吩-3-基)-甲基-胺来合成化合物280。(LC/MS方法16：ES+m/z 375.4[M+H]+，Rt＝2.66分钟)。
实施例281：1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-2,5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-2-羟基-乙酮(281)的制备
根据用于合成实施例253的操作，自中间体JJ及乙酸氯羰基甲酯来合成化合物281。(LC/MS方法16：ES+m/z 396.5[M+H]+，Rt＝2.41分钟)。
实施例282：{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并-[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-螺-[3H-吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-脲(282)的制备
根据用于合成实施例259的操作，自中间体OO及TMS-异氰酸酯来合成化合物282。(LC/MS方法16：ES+m/z 457.3[M+H]+，Rt＝2.58分钟)。
实施例283：{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基甲基}-脲(283)的制备
根据用于合成实施例253的操作，自中间体C及中间体HH来合成化合物283。(LC/MS方法16：ES+m/z 383.4[M+H]+，Rt＝2.45分钟)。
实施例284：{4-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌嗪-1-基}-乙腈(284)的制备
根据一般方法F自中间体C及哌嗪-1-基-乙腈(根据用于自U-1合成中间体U的操作，自4-氰基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯制得)来合成化合物284。(LC/MS方法16：ES+m/z 351.3[M+H]+，Rt＝2.68分钟)。
实施例285：(R)-7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-六氢-唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮(285)的制备
根据一般方法M自中间体C及(R)-六氢-唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮来合成化合物285。(LC/MS方法16：ES+m/z 368.4[M+H]+，Rt＝2.52分钟)。
实施例286：{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮(286)的制备
根据用于合成实施例255的操作，自中间体K及氮杂环丁烷-3-醇来合成化合物286。(LC/MS方法16：ES+m/z 410.4[M+H]+，Rt＝0.35分钟)。
实施例287：1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-酰胺(287)的制备
根据用于合成实施例255的操作，自中间体K及C-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)]-甲基胺来合成化合物287。(LC/MS方法16：ES+m/z 438.4[M+H]+，Rt＝2.56分钟)。
实施例288：N-[3-[4-[[4-[(3S)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]乙酰胺(288)的制备
根据用于合成实施例262的操作，自中间体S及3-乙酰基氨基-丙酸来合成化合物288。(LC/MS方法16：ES+m/z 425.4[M+H]+，Rt＝1.47分钟)。
实施例289：N-[1-[[4-[(3S)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺(289)的制备
根据用于合成实施例261的操作，自中间体M及(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸来合成化合物289。(LC/MS方法16：ES+m/z 451.4[M+H]+，Rt＝2.51分钟)。
实施例290：N-[1-[[4-[(3S)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]四氢吡喃-4-甲酰胺(290)的制备
根据用于合成实施例261的操作，自中间体M及四氢-吡喃-4-甲酸来合成化合物290。(LC/MS方法16：ES+m/z 438.4[M+H]+，Rt＝1.44分钟)。
实施例164：4-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌嗪-1-甲酰胺(164)的制备
向存于DCM(500mL)中的中间体C(30.0g,124mmol)的溶液中添加164-1(26.7g,161mmol)，随后添加TEA(20.9mL,149mmol)。在室温搅拌10分钟之后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(36.0g,161mmol)并将混合物在室温搅拌24小时。使用饱和NaHCO3(2×300mL)及盐水(400mL)洗涤反应混合物。通过Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。在65℃下于乙醚中将固体研磨两次。在第二次过滤之后，自乙醇将所得固体重结晶，得到标题化合物164。(LC/MS方法11：ES+m/z 355.1[M+H]+，Rt＝0.38分钟)。
生物性质的评价
在酶分析中评价本发明化合物与人类LTA4水解酶相互作用的能力，该酶分析测量酶裂解精氨酰基-氨基甲基香豆素(Arg-AMC)的肽键的能力。在室温于反应缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 7.5)、100mM KCl、0.5％牛血清白蛋白)中合并LTA4H酶(最终为1nM)、Arg-AMC底物(最终为50μM)及化合物并保持1小时。通过测量氨基甲基香豆素产物的荧光来评价产物形成(激发波长：380nm/发射波长：460nm)。一般而言，化合物在LTA4H酶分析中的优选功效范围(IC50)介于0.1nM至10μM之间，更优选功效范围为0.1nM至0.1μM，且最优选功效范围为0.1nM至10nM。
表9.LTA4H酶分析的IC50值
另外在人类全血(HWB)分析中测试本发明化合物以测定其抑制细胞系统中的LTB4合成的能力。将化合物与肝素化人类全血混合并在37℃下培育15分钟。然后添加卡西霉素(Calcimycin)(最终为20μM，在pH 7.4磷酸盐缓冲盐水中制得)且将混合物在37℃下再培育30分钟。在低速度下(1500×g)将样品离心5分钟且取出血浆层。然后使用基于抗体的均相时间解析荧光法(CisBio,Bedford,MA)测量血浆LTB4浓度。一般而言，化合物在HWB分析中的优选功效范围(IC50)介于10nM至10μM之间，更优选功效范围为10nM至1μM，且最优选功效范围为10nM至100nM。本发明的代表性化合物在HWB分析中的功效示于表10中。
表10.人类全血中的LTB4生成抑制分析的IC50值
活体内研究
材料及方法：
兔动脉粥样硬化研究方法
在Covance实验室(Greenfield,IN)实施所述研究的活体(in-life)部分。使NZW兔食用由Research Diets公司(C30355)制造且含有0.25％胆固醇、3％花生油及3％椰子油的HF/HC饮食3周，然后基于胆固醇含量及LTB4生成随机分成23只动物的治疗组。在进一步分析中去除在治疗开始时胆固醇含量低于250mg/dL的兔。每天向兔喂养125g兔饲料且在整个研究时段中测量食物消耗及体重。在3周之后，使兔继续食用此相同饮食10周(对照)或在相同食物配方中使用化合物200进行治疗。化合物治疗组为组1：化合物200(3mg/kg)及辛伐他汀(2.5mg/kg)；及组2：化合物200(15mg/kg)及辛伐他汀(2.5mg/kg)。仅使用辛伐他汀以2.5mg/kg的剂量治疗另一组兔。在此期间，在第0、2、4及10治疗周获取血浆样品用于分析胆固醇、化合物暴露、ALT及AST活性及离体LTB4生成。在第2、4及10周获取血浆样品用于分析HDL及LDL含量。在治疗10周之后将动物处死，使用10％福尔马林(formalin)灌注，且切出其降主动脉并置于100％福尔马林中以用于运输至Boehringer IngelheimPharmaceuticals公司进行处理。将主动脉固定在金属盘内侧的聚硅氧表面上并使用苏丹IV染色剂(Sudan IV stain)进行染色。在对血管进行拍照之后，通过影像分析软件测定动脉粥样硬化的发生。测定总血管阳性染色的百分比。
统计学分析
计算每一不同治疗组的每一参数的平均值并与对照值进行比较。使用单向ANOVA且使用邓奈特检验(Dunnett's test)(用于进行多次测量)、使用ExcellStat软件对治疗组与对照组进行比较。对于预先计划的测量而言，通过学生T检验(Student's T test)分别对化合物200治疗组的平均值与单用辛伐他汀组进行比较。在p<0.05水平下视为统计学显著。
在动脉粥样硬化的新西兰白兔模型中，在10周饲料投用期间评估示例性化合物200与辛伐他汀的组合治疗以及单用辛伐他汀的治疗。辛伐他汀的剂量为2.5mg/kg。除源于他汀类药物(statin)治疗的减小外，观察到降主动脉内的斑块面积减小35％(p<0.05)(图1)。在所述研究中，与辛伐他汀治疗组相比，化合物200与辛伐他汀的组合治疗并不对血浆胆固醇、甘油三酯或体重诱发显著效应。
上述研究表明，本发明化合物(例如示例性化合物200)会减小动脉粥样硬化的apoE-/-小鼠及新西兰白兔模型中降主动脉中的斑块面积。本发明化合物(例如示例性化合物200)与辛伐他汀的组合提供了额外的斑块减小，其超出仅源于辛伐他汀的斑块减小。
使用方法
本发明化合物为白三烯A4水解酶(LTA4H)的有效抑制剂且由此抑制白三烯生成。因此，在本发明的一个实施方式中，提供使用本发明化合物与其他活性剂的组合治疗白三烯介导的病症的方法。在另一个实施方式中，提供使用本发明化合物与其他活性剂的组合治疗心血管疾病、炎症、过敏性疾病、肺部疾病及纤维变性疾病、肾病及癌症的方法。
在一个实施方式中，本发明涉及本发明的组合在制备治疗白三烯介导的病症的药物中的用途。在另一个实施方式中，本发明涉及本发明的组合在制备治疗心血管疾病、炎症、过敏性疾病、肺部疾病及纤维变性疾病、肾病及癌症的药物中的用途。
在一个实施方式中，本发明涉及本发明的组合，其为用于治疗白三烯介导的病症的药物。在另一个实施方式中，本发明涉及本发明的组合，其用于治疗心血管疾病、炎症、过敏性疾病、肺部疾病及纤维变性疾病、肾病及癌症的方法中。
不期望受限于理论，通过抑制LTA4H的活性，本发明化合物阻断LTB4的生成(所述LTB4通过5-LO氧化花生四烯酸且随后进行代谢而产生)。因此，抑制LTA4H活性是预防及治疗各种通过LTB4介导的疾病的有吸引力的方式。所述疾病包含：
心血管疾病，包括动脉粥样硬化及所有相关病症、心肌梗塞、中风、主动脉瘤、镰状细胞危象、缺血-再灌注损伤、肺动脉高血压及脓毒症；
过敏性疾病，包括哮喘、过敏性鼻炎、鼻窦炎、特应性皮炎及荨麻疹；
纤维变性疾病，包括哮喘中的气道重塑、特发性肺纤维化、硬皮病、石棉肺病；
肺部综合征，包括成年呼吸窘迫综合征、病毒性毛细支气管炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性阻塞性肺部疾病、纤维性囊肿及支气管肺发育不良；
炎症，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风、肾小球肾炎、间质性膀胱炎、牛皮癣、炎症性肠病、全身性红斑狼疮、移植物排斥、炎性及过敏性眼部疾病；
癌症，包括实体肿瘤、白血病及淋巴瘤；及
肾病，例如肾小球肾炎。
为治疗上述疾病及病症，本发明化合物的治疗有效剂量通常介于约0.01mg至约100mg/kg体重/剂量之间；优选为约0.1mg至约20mg/kg体重/剂量。举例而言，对于给予70kg个体而言，本发明化合物的剂量范围可为约0.7mg至约7000mg/剂量，优选为约7.0mg至约1400mg/剂量。可能需要在一定程度上优化常规剂量以确定最佳给药量及方案。一天可给予活性成分1至6次。
一般给予及药物组合物
在作为药物使用时，本发明化合物及其他治疗剂通常以药物组合物形式给予。所述组合物可使用药物技术中熟知的操作制得且其包括至少一种本发明化合物。本发明化合物及其他治疗剂亦可单独给予或与佐剂一起给予，所述佐剂可增强本发明化合物的稳定性，在某些实施方式中有助于给予含有所述物质的药物组合物，以及促进溶解或分散、增加拮抗剂活性、提供辅助疗法等。本发明的组合可单独使用或任选亦连同其他药理学活性物质一起使用。一般而言，本发明化合物及其他治疗剂可各自以治疗有效量或药物有效量给予，但出于诊断或其他目的其可以较低量给予。
可使用任一公知的药物组合物给予模式以纯净形式或适当药物组合物形式来给予本发明化合物及其他治疗剂。因此，可以通过例如口服、经颊(例如经舌下)、经鼻、非经肠、局部、经真皮、经阴道或经直肠的途径以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型(例如锭剂、栓剂、丸剂、软弹性胶囊及硬明胶胶囊、粉剂、溶液、悬浮液或气溶胶等)来给予，优选以适于简单给予精确剂量的单位剂型来给予。药物组合物包含一或多种如下文所阐述的其他活性剂。所述药物组合物通常包含常规药物载体或赋形剂及作为活性剂的本发明化合物，且除此之外，其亦可包含其他药物制剂、载体、佐剂、稀释剂、媒剂或其组合。所述药学上可接受的赋形剂、载体或添加剂以及制备适于各种给予模式的药物组合物的方法为本领域技术人员所熟知。目前最佳技术可参见(例如)Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第20版，A.Gennaro(编辑),Lippincott Williams&Wilkins,2000；Handbook of Pharmaceutical Additives,Michael&Irene Ash(编辑),Gower,1995；Handbook of PharmaceuticalExcipients,A.H.Kibbe(编辑),American Pharmaceutical Ass'n,2000；H.C.Ansel及N.G.Popovish,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第5版，Lea and Febiger，1990；其各自的全部内容皆以引用方式并入本文中以更好地阐述目前的技术水平。
组合药物
本发明化合物与至少一种并非本发明化合物的其他活性剂组合给予。因此，在一个实施方式中，本发明涉及包括一或多种本发明化合物与至少一种其他活性剂的组合的药物组合物。在另一个实施方式中，本发明涉及治疗通过LTB4介导的疾病的方法，该方法包括给予治疗有效量的一或多种本发明化合物与药物有效量的至少一种其他活性剂的组合。
在给予患者时，式(I)化合物或其药学上可接受的盐及其他活性剂可单独、依序或同时给予。
在一个实施方式中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐及其他活性剂的组合存在于同一剂型中。
在另一个实施方式中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐及其他活性剂的组合存在于单独剂型中。
在另一个实施方式中，口服给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，口服给予包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐及其他活性剂的组合。
其他活性剂的非限制性实例包括他汀类药物、HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂(或拮抗剂)、贝特类药物(fibrate)、烟酸衍生物、Lp-PLA2-抑制剂(例如达雷拉地(darapladib)、伐瑞拉地(varespladib))、抗血小板剂及抗凝血剂。
在一个实施方式中，所述其他活性剂为他汀类药物。在另一个实施方式中，所述其他活性剂选自以下的他汀类药物：阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)及辛伐他汀。
在一个实施方式中，所述其他活性剂为CETP抑制剂。在另一个实施方式中，所述其他活性剂选自以下的CETP抑制剂：安塞曲匹(anacetrapib)、达塞曲匹(dalcetrapib)、Evacetrapib、TA-8995(三菱田边制药(Mitsubishi TanabePharma))、ATH-03(Affris)、DRL-17822(雷迪博士制药(Dr.Reddy's))。在又一个实施方式中，所述其他活性剂选自达塞曲匹及安塞曲匹。
在一个实施方式中，所述其他活性剂为PCSK9抑制剂。PCSK9抑制剂的优选实施例为Alirocumab。在另一个实施方式中，最可能但不限于每2或4周皮下给予该PCSK9抑制剂。
在一个实施方式中，所述其他活性剂为IL1-β抗体。在另一个实施方式中，最可能但不限于每三个月皮下给予该IL1-β抗体。
在一个实施方式中，所述其他活性剂具有重叠的生物活性，例如抗动脉粥样硬化效应。
在一个实施方式中，所述其他活性剂为Apo A-1或HDL。在另一个实施方式中，最可能但不限于经静脉内给予Apo A-1或HDL。
在一个实施方式中，本发明涉及组合疗法，其包括向有需要的患者给予选自化合物164、200、241及251的本发明化合物与他汀类药物的组合。
在另一个实施方式中，本发明涉及组合疗法，其包括向有需要的患者给予本发明化合物164与他汀类药物的组合。
在另一个实施方式中，本发明涉及组合疗法，其包括向有需要的患者给予本发明化合物200与他汀类药物的组合。
在另一个实施方式中，本发明涉及组合疗法，其包括向有需要的患者给予本发明化合物241与他汀类药物的组合。
在另一个实施方式中，本发明涉及组合疗法，其包括向有需要的患者给予本发明化合物251与他汀类药物的组合。
在一个实施方式中，本发明涉及药物组合物，其包含选自化合物164、200、241及251的本发明化合物与他汀类药物的组合。
在另一个实施方式中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明化合物164与他汀类药物的组合。
在另一个实施方式中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明化合物200与他汀类药物的组合。
在另一个实施方式中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明化合物241与他汀类药物的组合。
在另一个实施方式中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明化合物251与他汀类药物的组合。
在一个实施方式中，本发明涉及组合疗法，其包括向有需要的患者给予包含选自化合物164、200、241及251的本发明化合物与他汀类药物的组合的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明涉及组合疗法，其包括向有需要的患者给予包含本发明化合物164与他汀类药物的组合的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明涉及组合疗法，其包括向有需要的患者给予包含本发明化合物200与他汀类药物的组合的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明涉及组合疗法，其包括向有需要的患者给予包含本发明化合物241与他汀类药物的组合的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明涉及组合疗法，其包括向有需要的患者给予包含本发明化合物251与他汀类药物的组合的药物组合物。
对于所有上述组合而言，他汀类药物优选选自：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀及辛伐他汀。用于上文所提及组合的最优选他汀类药物为辛伐他汀。
如本领域技术人员所预期，需选择特定药物制剂中所用本发明化合物及其他活性剂的形式(例如盐)，该形式应具有可有效地进行制剂所需的适宜物理特性(例如水溶性)。

Claims (23)

1.一种组合，其包含式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X为N或CH；
n为0至3的整数；
R1选自卤素、-OH、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基及-(C3-C6)环烷基；
R2及R3各自独立地选自-H及-(C1-C6)烷基；其中R2及R3可连接形成3元至6元环，该3元至6元环任选包括一至三个杂原子且进一步任选经一至三个选自卤素、-OH、(＝O)、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)O-H、-C(O)(C1-C6)烷基及-C(O)NH2的基团取代；
A为式-NR4R5的基团，其中
R4及R5各自独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(4元至14元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基及-(5元至11元)杂芳基；其中所述R4及R5基团的前述-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(4元至14元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基及-(5元至11元)杂芳基各自任选独立地经一至三个R6基团取代；其中当两个R6基团连接至该-(C1-C6)烷基的同一碳原子时可连接形成3元至6元环，该3元至6元环任选包括一至三个杂原子且进一步任选经一至三个选自卤素、-OH、(＝O)、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)O-H、-C(O)(C1-C6)烷基及-C(O)NH2的基团取代；
A为式B的(4元至14元)N-杂环：
其中该环B为：
(c)非芳族4至8元单环基团；或
(d)桥接双环基团、螺环基团或6元至11元稠合双环基团，其中所述桥接双环基团、螺环基团及6元至11元稠合双环基团各自至少包括连接至该式(I)化合物的碳原子1的非芳族N-杂环；其中所述桥接双环基团、螺环基团及6元至11元稠合双环基团各自可任选包括芳族环；
其中该环B可另外包括一至三个独立地选自N、O及S的其他环杂原子；
其中该环B可进一步任选经一至三个选自卤素、-OH、(＝O)、-C(O)O-H、-C(O)O-(C1-C6)烷基及-(C1-C6)烷基的基团取代；且
其中L不存在或为选自-(C1-C6)亚烷基-的连接基；
每一R6独立地选自卤素、-OR7、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-C(O)R7、-C(O)2R7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)2、-NHC(O)R7、-NHC(O)N(R7)2、-S(O)2R7、-NH-S(O)2-R7、-(C3-C6)环烷基、-(4元至14元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基及-(5元至11元)杂芳基；其中该R6基团的所述-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(4元至14元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基及-(5元至11元)杂芳基各自在可能时任选经一至三个选自卤素、-OH、-CF3、-CN、(＝O)、-(C1-C6)烷基、-C(O)O-H、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(4元至14元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基及-(5元至11元)杂芳基的基团取代；且
每一R7独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OH、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C6)环烷基-OH、-(4元至14元)杂环烷基、-(C6-C10)芳基及-(5元至11元)杂芳基；其中所述R7基团各自在可能时任选经选自-OH、-NH(C1-C6)烷基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、-S(O)2(C1-C6)烷基及-(4元至14元)杂环烷基的基团取代；其中该-(4元至14元)杂环烷基在可能时任选经(＝O)基团取代；及
一或多种其他活性剂。
2.如权利要求1的组合，其中该式(I)化合物选自：
1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]吡咯烷，
4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]吗啉，
1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-4,4-二甲基哌啶，
8-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮，
1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-4-氟哌啶，
(1s,4s)-7-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，
4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]硫吗啉1,1-二氧化物，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺，
(3S)-1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]吡咯烷-3-醇，
1-({1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]哌啶-3-基}甲基)吡咯烷-2-酮，
1-{4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]哌嗪-1-基}乙酮，
2-{[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]氨基}-1-(吡咯烷-1-基)乙酮，
N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N-甲基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺，
1-{4-[{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}(甲基)氨基]哌啶-1-基}乙酮，
3-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
7-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪，
3-{4-[(1,1-二氧代基硫吗啉-4-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-3-甲酸，
(3S)-1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-3-甲酸，
1-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)-2,2,2-三氟乙醇，
2-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇，
N-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-2-甲基丙烷-2-胺，
(2R)-N-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]丁烷-2-胺，
1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-N-甲基哌啶-4-甲酰胺，
4-{1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]哌啶-4-基}丁酸，
{1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]哌啶-4-基}甲醇，
2-{1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]哌啶-4-基}丙烷-2-醇，
3-{1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]哌啶-4-基}丙烷-1-醇，
1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷，
1-{4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基}乙酮，
4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-1,4-氧氮杂环庚烷，
N-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-2-甲氧基-N-甲基乙胺，
(3R)-1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]吡咯烷-3-醇，
8-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-3-甲氧基氮杂环丁烷，
{1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]哌啶-4-基}(吗啉-4-基)甲酮，
2-{1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]哌啶-4-基}-N,N-二甲基乙酰胺，
1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-4-(甲基磺酰基)哌啶，
1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]氮杂环庚烷，
N-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]环戊胺，
N-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺，
1-环丙基-N-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]甲胺，
1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-4-苯基哌啶-4-醇，
N-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-N-乙基乙胺，
1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]氮杂环丁烷-3-甲腈，
1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-3-甲氧基吡咯烷，
N-{1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]哌啶-4-基}甲磺酰胺，
N-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-胺，
1-({1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]哌啶-4-基}甲基)吡咯烷-2-酮，
1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺，
1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-N-(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺，
1-{1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]哌啶-4-基}脲，
1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苯基]-N-(吡啶-3-基甲基)甲胺，
1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]甲胺，
2-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酸，
(1R,3S)-3-({4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}氨基)环戊烷甲酸，
3-({4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}氨基)-4,4-二甲基戊酸，
1-({4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}氨基)环戊烷甲酸，
N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N-甲基甘氨酸，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}吡咯烷-3-甲酸，
反式-4-({4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}氨基)环己烷甲酸，
顺式-4-({4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}氨基)环己烷甲酸，
1-[(3R)-3-({4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}氨基)吡咯烷-1-基]乙酮，
1-[(3S)-3-({4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}氨基)吡咯烷-1-基]乙酮，
反式-4-({4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}氨基)环己烷甲酰胺，
N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N-甲基环己胺，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-2-甲基哌啶，
(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-3-基)甲醇，
2-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)乙醇，
N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}丙烷-2-胺，
N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-1-甲氧基丙烷-2-胺，
N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}丙烷-1-胺，
N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N-甲基乙胺，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苯基}-N,N-二甲基甲胺，
反式-4-({4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}氨基)环己醇，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-2-甲基吡咯烷，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-3-醇，
N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N,N',N'-三甲基乙烷-1,2-二胺，
2-(环己基{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}氨基)乙醇，
N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N,2-二甲基丙烷-2-胺，
N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}吡咯烷-3-基)乙酰胺，
N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺，
(1R,2R,4S)-N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}双环[2.2.1]庚烷-2-胺，
(4aR,8aS)-1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}十氢喹啉，
(1S,2R)-2-({4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}氨基)环己烷甲酰胺，
[(1S,2R)-2-({4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}氨基)环己基]甲醇，
(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}吡咯烷-3-醇，
[(1R,2R)-2-({4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}氨基)环己基]甲醇，
(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)甲醇，
(3S)-1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}吡咯烷-3-醇，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}咪唑烷-4-酮，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，
1'-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-1,4'-联哌啶-2-酮，
N-(环丙基甲基)-N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}环己胺，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N-(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺，
(1R,2R)-2-({4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}氨基)环己醇，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-4-甲氧基哌啶，
1-[(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮，
反式-N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-4-甲基环己胺，
(1S,2R)-2-({4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}氨基)环戊醇，
(1S,2S)-2-({4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}氨基)环戊醇，
N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}四氢-2H-吡喃-3-胺，
N-环己基-N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺，
(1S,2S)-2-[{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}(甲基)氨基]环己醇，
(1R,2S)-2-[{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}(甲基)氨基]环己醇，
4-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-3-甲基吗啉，
5-({4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}氨基)-1-甲基哌啶-2-酮，
N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N-乙基环戊胺，
N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N,1-二甲基哌啶-4-胺，
4-[({4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}氨基)甲基]苯酚，
2-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇，
1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]哌啶-3-甲酸，
1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]哌啶-3-甲酰胺，
(3S)-1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]-3-氟吡咯烷，
9-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮，
7-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮，
1-(7-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-基)乙酮，
7-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酰胺，
9-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮，
8-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮，
7-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-1-(甲基磺酰基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷，
2-(7-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-基)乙酰胺，
(7-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-基)乙腈，
8-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮，
(3S)-3-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
7-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮，
1-(7-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-基)-2-甲氧基乙酮，
8-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮，
9-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-2-甲基-2,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮，
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮，
N-[2-({4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}氨基)乙基]乙酰胺，
3-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)丙酸，
N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}环戊胺，
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-3-甲酰胺，
(3S)-3-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺，
(3S)-3-[4-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-甲基乙胺，
N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-乙基乙胺，
N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-甲基环戊胺，
(3S)-3-{4-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
(3R)-1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}吡咯烷-3-醇，
(3S)-3-{4-[(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)甲醇，
(3S)-1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}吡咯烷-3-醇，
1-(4-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮，
3-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)丙烷-1-醇，
(3S)-3-[4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
4-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)丁酸，
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-甲基哌啶-4-甲酰胺，
1-[4-({4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}氨基)哌啶-1-基]乙酮，
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺，
(3S)-3-{4-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
(3S)-3-[4-(5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-胺，
(3S)-3-{4-[(3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-甲腈，
N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)乙酰胺，
(3S)-3-{4-[(1,1-二氧代基硫吗啉-4-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)(吗啉-4-基)甲酮，
1-[(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-3-基)甲基]吡咯烷-2-酮，
4-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌嗪-1-甲酰胺，
8-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，
(3S)-3-{4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺，
(3S)-3-{4-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-N-甲基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺，
(3S)-3-(4-{[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
2-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)-N,N-二甲基乙酰胺，
(3S)-3-(4-{[4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
N-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}环丁胺，
N-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺，
1-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)脲，
N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-甲腈，
N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)乙酰胺，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-N-甲基哌啶-4-甲酰胺，
(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)(吗啉-4-基)甲酮，
4-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)丁酸，
[(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-3-基]乙酸，
[(3S)-1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-3-基]乙酸，
[(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}吡咯烷-3-基]乙酸，
1-(4-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌嗪-1-基)乙酮，
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-醇，
1-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)脲，
(3S)-3-(4-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-甲酸，
N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，
(1S,3R)-3-({4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}氨基)环戊烷甲酸，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-醇，
1-{4-[(2R)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-醇，
8-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮，
8-{4-[(2R)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}吡咯烷，
1-{4-[(2R)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}吡咯烷，
4-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}吗啉，
4-{4-[(2R)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}吗啉，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-甲酸，
1-{4-[(2R)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-甲酸，
4-[4-(7-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]吗啉，
1-[4-(7-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)苄基]吡咯烷，
(3S)-3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
(3R)-3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-甲酰胺，
1-{4-[(3R)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-甲酰胺，
1-[4-(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)苄基]吡咯烷-2-酮，
3-[4-(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)苄基]-1,3-唑烷-2-酮，
1-[4-(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基]甲胺，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-甲酸，
(3R,4R)-1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-3-甲基哌啶-4-甲酸，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-4-氟哌啶-4-甲酸，
(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}吡咯烷-3-甲酸，
(3S)-1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}吡咯烷-3-甲酸，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-4-(1H-四唑-5-基)哌啶，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-胺，
N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)-2-羟基乙酰胺，
N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺，
N-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，
N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，
N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)-2-羟基乙酰胺，
N-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)-1-羟基环丙烷甲酰胺，
1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-4-(1,1-二氧代基-1,2-噻唑烷-2-基)哌啶，
1-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苯基}乙基)吡咯烷，
4-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苯基}乙基)吗啉，
1-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苯基}乙基)哌啶-4-甲酸，
1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-甲酸，
2-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)-2-甲基丙酸，
2-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)-2-甲基丙酸，
4-[(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)甲基]苯甲酸，
2-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸，
4-(1-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌啶-4-基)苯甲酸，
4-[(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)甲基]苯甲酸，
4-(1-{4-[(3S)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苄基}哌啶-4-基)苯甲酸，
4-{[{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}(乙基)氨基]甲基}苯甲酸，
4-[(丁基{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}氨基)甲基]苯甲酸，
3-{[{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}(乙基)氨基]甲基}苯甲酸，
3-[(4-{4-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基]苄基}哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸，
7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯，
7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酰胺，
7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸甲基酰胺，
7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺，
7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲基酰胺，
6-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-4H-1,2,3a,6-四氮杂-薁-3-甲酰胺，
6-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-4H-1,2,3a,6-四氮杂-薁-3-甲酸甲基酰胺，
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷]-6-甲酸((S)-2-羟基-丙基)-酰胺，
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷]-6-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲腈，
N-{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基}-乙酰胺，
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)]-酰胺，
N-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-甲氧基-乙酰胺，
1-{4-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌嗪-1-基}-2-羟基-乙酮，
4-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-基}-苯甲酸，
1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-甲磺酰基-乙酮，
1-{4-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基}-2-甲氧基-乙酮，
5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺，
{(内)-8-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲，
2-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-N-甲氧基-乙酰胺，
(R)-N-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-2-甲基氨基-丙酰胺，
N-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基甲基}-2-羟基-2-甲基-丙酰胺，
N-{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基甲基}-甲磺酰胺，
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-2,5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮，
4-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-环己烷甲酸，
1-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-氮杂环庚烷-4-甲酸，
[(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基)-苄基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷]-6-甲酸，
(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺，
1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-4-苯基-哌啶-4-醇，
1-{5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-乙酮，
1-{8-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮，
5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酰胺，
{(外)-8-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲，
2-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基氧基}-乙酰胺，
(S)-3-[4-(1,1-二氧代-1λ6-[1,4]硫氮杂环庚烷-4-基甲基)-苯基]-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-4-甲基-哌啶-4-醇，
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-2-羟基-乙酮，
N-{(内)-8-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺，
N-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基甲基}-乙酰胺，
[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-(1,1-二氧代-四氢-1λ-6-噻吩-3-基)-甲基-胺，
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-2,5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-2-羟基-乙酮，
{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并-[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-螺-[3H-吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-脲，
{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基甲基}-脲，
{4-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌嗪-1-基}-乙腈，
(R)-7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-六氢-唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮，
{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮，
1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-甲酸[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-酰胺，
N-[3-[4-[[4-[(3S)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]乙酰胺，
N-[1-[[4-[(3S)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，
N-[1-[[4-[(3S)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]四氢吡喃-4-甲酰胺，
3-{1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-哌啶-4-基}-[1,3]嗪烷-2-酮，
1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮，
(S)-3-{4-[4-(吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，
1-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸，
(S)-3-[4-(1-氧代-1λ4-硫吗啉-4-基甲基)-苯基]-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶，及
(S)-7-[(S)-4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苄基]-六氢-唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮，
及其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2中任一项的组合，其中该其他活性剂选自：他汀类药物、HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂或拮抗剂、贝特类药物、烟酸衍生物、Lp-PLA2-抑制剂、抗血小板剂及抗凝血剂。
4.如权利要求3的组合，其中该其他活性剂为他汀类药物。
5.如权利要求4的组合，其中该他汀类药物选自：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀及辛伐他汀；优选地，该他汀类药物为辛伐他汀。
6.如权利要求3的组合，其中该其他活性剂为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂或拮抗剂。
7.如权利要求6的组合，其中该CETP抑制剂选自：安塞曲匹、达塞曲匹、Evacetrapib、TA-8995(三菱田边制药)、ATH-03(Affris)、DRL-17822(雷迪博士制药)。
8.如权利要求7的组合，其中该CETP抑制剂进一步选自安塞曲匹及达塞曲匹。
9.如权利要求1或2中任一项的组合，其中该其他活性剂为PCSK9抑制剂。
10.如权利要求9的组合，其中该PCSK9抑制剂为Alirocumab。
11.如权利要求1至10中任一项的组合，其用于治疗选自以下的心血管疾病的方法中：动脉粥样硬化、心肌梗塞、中风、主动脉瘤、镰状细胞危象、缺血-再灌注损伤、肺动脉高血压及脓毒症。
12.如权利要求1至10中任一项的组合，其用于治疗动脉粥样硬化的方法中。
13.如权利要求1至10中任一项的组合在制备用于治疗心血管疾病的药物中的用途，其中该心血管疾病选自动脉粥样硬化、心肌梗塞、中风、主动脉瘤、镰状细胞危象、缺血-再灌注损伤、肺动脉高血压及脓毒症。
14.如权利要求1至10中任一项的组合在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
15.如权利要求13或14中任一项的用途，其中该式(I)化合物及该其他活性剂为分别、依序或同时给予。
16.如权利要求13或14中任一项的用途，其中该式(I)化合物及该其他活性剂存在于单独的剂型中。
17.如权利要求13或14中任一项的用途，其中该式(I)化合物及该其他活性剂存在于同一剂型中。
18.如权利要求13至17中任一项的用途，其中该式(I)化合物为口服给予。
19.如权利要求13至18中任一项的用途，其中该式(I)化合物及该其他活性剂为口服给予。
20.治疗心血管疾病的方法，其包括向有需要的患者给予如权利要求1至10中任一项的组合。
21.如权利要求20的方法，其中所述心血管疾病选自动脉粥样硬化、心肌梗塞、中风、主动脉瘤、镰状细胞危象、缺血-再灌注损伤、肺动脉高血压及脓毒症。
22.如权利要求20或21中任一项的方法，其中所述心血管疾病为动脉粥样硬化。
23.一种药物组合物，其包含如权利要求1至10中任一项的组合及任选的一或多种药学上可接受的载体。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112076189A (zh) * 2020-09-23 2020-12-15 唐怡庭 一种酰胺化合物在制备治疗脓毒症药物中的应用

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101893756B1 (ko) 2011-03-14 2018-09-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 류코트리엔 생성의 벤조디옥산 억제제
WO2013012844A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylpyrazole ethers as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
AR091315A1 (es) * 2012-03-06 2015-01-28 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de benzodioxano de la produccion de leucotrieno
MX2014010563A (es) 2012-03-06 2014-12-05 Boehringer Ingelheim Int Benzodioxanos en combinacion con otros activos para inhibir la produccion de leucotrieno.
US9255154B2 (en) 2012-05-08 2016-02-09 Alderbio Holdings, Llc Anti-PCSK9 antibodies and use thereof
US9403830B2 (en) 2012-07-17 2016-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
KR102153557B1 (ko) 2013-03-27 2020-09-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 치료에 대한 반응성을 예측하기 위한 유전 마커
EP3022193B1 (en) 2013-07-15 2017-04-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitors of leukotriene production
US9573957B2 (en) 2013-07-15 2017-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
ES2825675T3 (es) 2014-07-30 2021-05-17 Hoffmann La Roche Marcadores genéticos para predecir la reactividad al tratamiento con un agente que aumenta las HDL o que imita las HDL
US10968193B2 (en) * 2014-08-08 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
CN104181252B (zh) * 2014-09-01 2015-12-02 广东东阳光药业有限公司 一种分离检测安塞曲匹及其异构体的方法
CN105748469B (zh) * 2016-02-24 2019-07-23 长沙佰顺生物科技有限公司 一种安塞曲匹辛伐他汀药物组合物
US10610520B2 (en) 2016-03-31 2020-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP4196478A1 (en) 2020-08-14 2023-06-21 Novartis AG Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
AU2022376563A1 (en) 2021-11-01 2023-12-07 Alkahest, Inc. Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US498770A (en) * 1893-06-06 Electrolytic apparatus
US4918092A (en) * 1983-12-21 1990-04-17 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
WO2012125598A1 (en) * 2011-03-14 2012-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzodioxane inhibitors of leukotriene production

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5120758A (en) * 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors
DE4127849A1 (de) 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
US5585492A (en) 1994-10-11 1996-12-17 G. D. Searle & Co. LTA4 Hydrolase inhibitors
US6506876B1 (en) 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
DE19705450A1 (de) 1997-02-13 1998-08-20 Merck Patent Gmbh Bicyclische aromatische Aminosäuren
DE19821003A1 (de) 1998-05-11 1999-11-18 Dresden Arzneimittel Neue 1,2,5-trisubstituierte 1,2-dihydro-indazol-3-one mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2425280A1 (en) 2000-10-26 2002-05-02 Pfizer Products Inc. Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
CA2509413C (en) 2002-12-20 2012-05-01 Glaxo Group Limited Benzazepine derivatives for the treatment of neurological disorders
US7098222B2 (en) 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
DK1841757T3 (da) 2005-01-07 2010-09-13 Pfizer Prod Inc Heteroaromatiske quinolin-forbindelser og deres anvendelse som PDE10-hæmmere
CA2603122A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenyl and pyridyl lta4h modulators
NZ566788A (en) 2005-09-21 2012-10-26 Decode Genetics Ehf Biaryl substituted heterocycle inhibitors of LTA4H for treating inflammation
US7750012B2 (en) 2005-12-21 2010-07-06 Decode Genetics Ehf Biaryl nitrogen-heterocycle inhibitors of LTA4H for treating inflammation
CA2634699A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Decode Genetics Ehf N-linked aryl heteroaryl inhibitors of lta4h for treating inflammation
AR063373A1 (es) 2006-10-24 2009-01-21 Wyeth Corp Derivados de benzodioxano y sus usos
DK2336125T3 (da) 2008-04-11 2013-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl- og thioazolopyrazin-2-yloxy-phenyl-aminer som modulatorer af leukotrien-A4-hydrolase
BRPI1014039A2 (pt) 2009-04-08 2018-04-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd 6-(3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-2-fenil-pirimidinas
US9481675B2 (en) 2009-09-11 2016-11-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Gyrase inhibitors
CN102946877B (zh) 2010-03-18 2019-07-05 香港科技大学 乳突果及其分离的化合物在制备用于治疗神经疾病的药物中的用途
WO2013012844A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylpyrazole ethers as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
AR091315A1 (es) 2012-03-06 2015-01-28 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de benzodioxano de la produccion de leucotrieno
MX2014010563A (es) 2012-03-06 2014-12-05 Boehringer Ingelheim Int Benzodioxanos en combinacion con otros activos para inhibir la produccion de leucotrieno.
US9403830B2 (en) 2012-07-17 2016-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US498770A (en) * 1893-06-06 Electrolytic apparatus
US4918092A (en) * 1983-12-21 1990-04-17 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
WO2012125598A1 (en) * 2011-03-14 2012-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzodioxane inhibitors of leukotriene production

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHERYL A GRICE，等: "Current status of leukotriene A(4) hydrolase inhibitors", 《EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS》, vol. 18, no. 12, 1 December 2008 (2008-12-01), pages 1333 - 1350, XP 055024826, DOI: doi:10.1517/13543770802494100 *
VINCENT SANDANAYAKA，等: "Discovery of 4-[(2S)-2-{[4-(4-Chlorophenoxy)phenoxy]methyl}-1-pyrrolidinyl]butanoic Acid (DG-051) as a Novel Leukotriene A4 Hydrolase Inhibitor of Leukotriene B4 Biosynthesis", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 53, no. 2, 1 December 2009 (2009-12-01), pages 573 - 585, XP 055024858, DOI: doi:10.1021/jm900838g *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112076189A (zh) * 2020-09-23 2020-12-15 唐怡庭 一种酰胺化合物在制备治疗脓毒症药物中的应用

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