DE19821003A1 - Neue 1,2,5-trisubstituierte 1,2-dihydro-indazol-3-one mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue 1,2,5-trisubstituierte 1,2-dihydro-indazol-3-one mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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Hildegard Poppe
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue 1,2,5-trisubstituierte 1,2-Dihydro-indazol-3-one, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung. DOLLAR A Die Verbindungen weisen antiasthmatische, antiallergische und entzündungshemmende, immunmodulierende und neuroprotektive Wirkungen auf.

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft die Herstellung und Verwendung von neuartigen Derivaten des Indazol-3-ons als Arzneimittel mit antiasthmatischen, antiallergischen, entzündungs­ hemmenden, immunmodulierenden und neuroprotektiven Eigenschaften.
Stand der Technik
Cyclosporin A (CsA) und FK506 sind immunsuppressive, von Pilzen stammende Naturstoffe, die den Ca2+-abhängigen Signalübertragungsweg in einigen Zelltypen inhibieren. In T-Zellen hemmen beide Verbindungen die Transkription einer Reihe von Genen. CsA und FK506 binden beide mit hoher Affinität an lösliche Rezeptorproteine wie zum Beispiel Cyclophylin (Cyp) oder FK-506 bindendes Protein (FKBP) (G. Fischer et al., Nature 337 (1989), 476-478; M. W. Harding et al., Nature 341(1989), 755-760).
Der Komplex aus CsA-Cyp bzw. FK 506-FKBP bindet Calcineurin (CN) und inhibiert dessen Phosphataseaktivität. Als zelluläres Zielmolekül von CN wurde die cytosolische, phosphorylierende Komponente des Transkriptionsfaktors N F-AT erkannt, so daß bei fehlender CN-Aktivität der aktive Transkriptionskomplex am IL-2 Promoter nicht angeschaltet werden kann (M. K. Rosen, S. L. Schreiber, Angew. Chem. 104 (1992), 413-430; G. Fischer, Angew. Chem. 106 (1994), 1479-1501).
Den allergischen, asthmatischen Erkrankungen liegt eine entzündliche Reaktion zugrunde, die von T-Zellen und ihren Mediatoren gesteuert wird. Corticosteroide stellen immer noch das Mittel der Wahl in der Behandlung vieler allergischer Erkrankungen dar. Auch CsA und FK 506 erwiesen sich sowohl im Tierexperiment als auch in klinischen Studien beim Asthma bronchiale und zugrunde liegenden Entzündungen als günstiges Therapeutikum.
Trotz der Vielzahl von Ansätzen zur Identifikation neuer aktiver Immunophilin- Inhibitoren konnten bisher keine wirksameren Strukturen als CsA, FK 506, Rapamycin bzw. Derivate von diesen Naturstoffen hergestellt bzw. isoliert werden. Das hohe inhibitorische Potential von CsA, FK 506 und Rapamycin wird jedoch ganz erheblich durch die mannigfaltigen Nebenwirkungen, insbesondere der Nephrotoxizität, reduziert (N. H. Sigal et al., J. Exp. Med. 173 (1991), 619-6128). Hintergrund dieser Tatsache ist die Unspezifität der Wechselwirkung zwischen Immunophilin-Liganden und den zellspezifischen Bindungsproteinen. Dadurch ist die bekannte medizinisch-therapeutische Wirkung dieser Immunsuppressiva erheblich eingeschränkt. Ferner erweist sich die fehlende Selektivität der Verbindungen gerade in der Langzeittherapie als problematisch.
Substanzen, die die Aktivität von Peptidylprolylisomerasen (PPlasen) wie Cyp oder FKBP inhibieren, besitzen neuroprotektive Eigenschaften, stimulieren das neuronale Wachstum und sind zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten geeignet (WO 96/40140, US 5,696,135, WO 97/18828).
Bekannt sind substituierte Indazol-Derivate, die sich jedoch hinsichtlich der Substituenten X, Y, Z, R1, R2 und R3 und ihrer pharmakodynamischen Wirkung von den beanspruchten Verbindungen unterscheiden.
Baiocchi et al. [Synthesis 1978 (9), 633-648] geben einen Überblick zu Synthesen und Eigenschaften der 1,2-Dihydro-3H-indazol-3-one.
Schindler et al. [WO 97/34874] beschreiben 1,3,5-trisubstituierte Indazole mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung.
EP 0 199 543 beinhaltet 1,6-disubstituierte 1,2-Dihydro-indazol-3-one und deren Verwendung für pharmazeutische Zwecke.
WO 94/24109 beinhaltet Indazol-Derivate, welche zur Behandlung von HIV- Infektionen geeignet sind.
Ketami et al. [J. of Heterocycl. Chem. 7 (4), 807-813 (1970)] beschreibt 1,5-disubstituierte 1,2-Dihydro-indazol-3-one.
US 3,470,194 erwähnt die Bildung disubstituierter (1,2-Dihydro-3-oxy-indazol-2-yl)- alkansäuren bei Verwendung von polaren Lösungsmitteln.
K. v. Auwers [Ber. Dtsch. Chem. Ges. 58, 2081-2088 (1925)] und K. v. Auwers et al. [Justus Liebigs Ann. Chem. 451, 281-307 (1927)] beschreiben die Konstitution von Acyl-indazolen und deren Wanderung.
Zoni et al. [Il Farmaco Ed. Sci. 23 (5), 490-501(1968)] und Zoni et al. [Boll. Chim. Farm. 107, 598-605 (1968)] beschreiben die Alkylierung von 1-substituierten 1H-Indazol-3-olen.
Evans et al. [Tetrahedron 21, 3351-3361(1965)] beschreiben die Synthese von 1,3-substituierten Acyl- und Tosyl-indazolen.
Tse et al. [Arch. Pharm. 329 (1), 35-40 (1996)] berichten über antientzündliche Eigenschaften von N-substituierten Indazolen.
Anderson et al. [J. Chem Soc. C, 3313-3314 (1971)] beschreiben 1,3-substituierte Tosyl-indazole.
Palazzo et al. [J. Med. Chem 9, 38-41 (1966)] und Gyula et al. [Acta pharm. Hung. 44, 49-57 (1974)] beschreiben die Synthese von 2-Dimethylaminoalkyl-1-phenyl­ indazol-3-onen.
Klicnar [Coll. Czech. Chem. Comm. 42, 327-337 (1977)] beschreibt Acetyl-indazole.
Tserng et al. [J. Org. Chem. 38, 3498-3502 (1973)] beschreibt die Synthese von 1,2-disubstituierten 1,2-Dihydro-indazol-3-onen.
Aran et al. [Heterocycles 45,129-136 (1997)] beschreibt die selektive Synthese von 2-substituierten Indazol-3-onen ohne N-1 Substitution.
Aran et al. [Liebigs Ann. 1996, 683-691], Aran et al. [Liebigs Ann. 1995, 817-824] und Aran et al. [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1119-1127 (1993)] beschreiben 1,2-substituierte 5-nitro-indazol-3-one und deren cytostatische Aktivität.
Bruneau et al. [J. Med. Chem. 34, 1028-1036 (1991)] beschreiben 1- und 2-substituierte Indazol-3-one als 5-Lipoxygenasehemmer.
Wyrick et al. [J. Med. Chem. 27, 768-772 (1984)] beschreiben 1,2-disubstituierte Indazol-3-one mit cholesterinsenkender Wirkung.
Schmutz et al. [Helv. Chim. Acta 47, 1986-1996 (1964)] beschreiben die Alkylierung von Indazolonen.
Yamaguchi et al. [Chem. Pharm. Bull. 43 (2), 332-334 (1995)] beschreiben 2-substituierte (1-Pyridin-3-yl)-indazol-3-one und deren antiasthmatische Wirkung.
Zur Behandlung von asthmatischen Erkrankungen besteht aufgrund zahlreicher Nebenwirkungen der eingeführten Präparate, mangelnder Heilerfolge und der bislang zu unspezifischen Therapie weiterhin ein großer Bedarf an Verbindungen mit einer hohen Effektivität und Sicherheit.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit Rotamase inhibierenden und/oder die pulmonale Eosinophilen-Infiltration hemmenden Eigenschaften zu finden und durch gezielte Synthese bereitzustellen.
Eine völlig neuartige Substanzklasse, die Immunophiline überraschenderweise spezifisch bindet, wird durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I dargestellt. Diese Klasse von Verbindungen weist eine hohe Affinität zu Immunophilinen wie CypB auf.
Darstellung der Erfindung
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die neuen Indazol-Derivate in der Lage sind, die Wirkung der PPIase zu inhibieren. Demzufolge sind diese Verbindungen für die Herstellung von Arzneimitteln von großer Bedeutung, wo die Hemmung der PPIase von Nutzen ist. Solche Krankheiten sind zum Beispiel: periphere Neuropathien, Neurodegeneration, Schlaganfall, Parkinson und Alzheimer Erkrankungen, traumatische Gehirnerkrankungen, Multiple Sclerose.
Weiterhin wurde nachgewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Lage sind, die für die asthmatische late phase Reaktion charakteristische Einwanderung von eosinophilen Granulozyten in das Gewebe zu inhibieren.
Die Erfindung betrifft neue 1,2,5-trisubstituierte 1,2-Dihydro-indazol-3-one der allgemeinen Formel I
worin X, Y, Z, R1, R2 und R3 folgende Bedeutung haben:
X kann -SO2-, -SO-, -(CH2)p-, -(CH2)p-O-, -(CH2)p-(C=O)-, -(CH2)p-(C=O)-NH-, -(CH2)p-CHOH-, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)p-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)p- mit p = 1 . . . 4 sein,
Y kann -(C=O)-, -(C=O)-NH-, -(C=O)-NH-(CH2)p-, -(C=O)-(CH2)p-, -(CH2)p-, -CH2)p-O-, -(CH2)p-(C=O)-, -(CH2)p-(C=O)-NH-, -(CH2)p-(C=O)-NH-(CH2)p-, -(CH2)p-CHOH-, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)p-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)p- mit p = 1 . . . 4 sein,
Z kann -O-, -O-(CH2)p- mit p . . . 4, -N H-, -NH-(C=O)-, -NH-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-O-, -NH-CH2-(C=O)- und -NH-(C=O)-CH2- sein,
R1, R2 und R3 können gleich oder verschieden sein und folgende Bedeutung haben:
Mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 5 . . . 14 Ringgliedern, insbesondere Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl; oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1 . . . 6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, insbesondere Thiophenyl, Pyridinyl, Isoxazolyl, Benzimidazolyl, Benz[1,3]dioxolyl, Pyrimidinyl, Chinolyl, Chinazolinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Phenyl[1,2,4]oxadiazolyl, Phenylthiazolyl,
wobei die Carbocyclen bzw. die Heterocyclen einfach oder mehrfach substituiert sein können mit:-
C1 . . . 6-Alkyl, -O-C1 . . . 6-Alkyl, -O-C3 . . . 7-Cycloalkyl, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3 . . . 14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5 . . . 15 Ringgliedern und 1 . . . 6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NHC1 . . . 6-Alkyl, -N(C1 . . . 6-Alkyl)2, -NHC6 . . . 14-Aryl, -N(C6 . . . 14-Aryl)2, -N(C1 . . . 6-Alkyl) (C6 . . . 14-Aryl), -NHCOC1 . . . 6-Alkyl, -NHCOC6 . . . 14-Aryl, -CONHC1 . . . 6-Alkyl, -CONHC6 . . . 14-Aryl, -CONHSO2C1 . . . 6-Alkyl, -CONHSO2C6 . . . 14-Aryl, -CN, -(CO)C1 . . . 6-Alkyl, -(CS)C1 . . . 6 -Alkyl, -COOH, -COOC1 . . . 6-Alkyl, -O-C6 . . . 14-Aryl, -O-(CO)C1 . . . 6-Alkyl, -O-(CO)C6 . . . 14-Aryl, Benzyl, Benzyloxy, -S-C1 . . . 6-Alkyl, -S-C6 . . . 14-Aryl, -CF3, -(CH2)p-COOH mit p = 1 bis 4, -(CH2)p- COOC1 . . . 6-Alkyl mit p = 1 bis 4, -SO2-C1 . . . 6-Alkyl, -SO2-C6 . . . 14 Aryl,
R1 kann weiter H sein (allerdings nicht, wenn X = CH2),
R3-Z kann weiter NO2 sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu, jedoch ausgenommen Verbindungen gemäß Formel 1:
Wenn Z gleich -NH-(C=O)-, -NH-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-O-, -NH-(C=O)-CH2- und gleichzeitig R1 = Phenyl einfach oder mehrfach substituiert ist mit -COOH, -COOC1 . . . 6-Alkyl, -(CH2)p-COOH, mit p = 1 bis 4, -(CH2)p- COOC1 . . . 6-Alkyl mit p . . . 4, -CONHC1 . . . 6-Alkyl, -CONHC6 . . . 14-Aryl, -CONHSO2C1 . . . 6-Alkyl, -CONHSO2C 6 . . . 14-Aryl, 1H-Tetrazol-5-yl, dann darf R2 nicht gleich Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert mit CN, Halogen, C1 . . .4-Alkyl, C1. . .4-Alkyloxy, CF3 sein.
Wenn R3-Z = NO2 dann dürfen R1-X und R2-Y nicht gleichzeitig folgende Bedeutung haben:
R1-X = Benzyl, 4-Methoxybenzyl
R2-Y = Benzyl, 2-Picolyl.
Weiterhin betrifft die Erfindung die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen gemäß Formel I.
Die pharmakologisch verträglichen Salze werden in üblicher Weise durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. durch Neutralisation der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen erhalten. Als anorganische Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, als organische Säuren zum Beispiel Carbon-, Sulfo- oder Sulfonsäure wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gerbsäure, Succinsäure, Alginsäure, Benzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzosäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, 3-Aminosalicylsäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Oxalsäure, Aminosäuren, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure in Frage. Als anorganische Basen kommen zum Beispiel Natronlauge, Kalilauge, Ammoniak sowie als organische Basen Amine, bevorzugt jedoch tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, Chinolin, Isochinolin, α-Picolin, β-Picolin, γ-Picolin, Chinaldin oder Pyrimidin in Frage.
Desweiteren können physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß Formel I dadurch gewonnen werden, daß Derivate, die tertiäre Amino-Gruppen besitzen, in an sich bekannter Weise mit Quaternierungsmitteln in die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze überführt werden. Als Quaternierungsmittel kommen beispielsweise Alkylhalogenide wie Methyliodid, Ethylbromid und n-Propylchlorid, aber auch Arylalkylhalogenide wie Benzylchlorid oder 2-Phenylethylbromid in Frage.
Weiterhin betrifft die Erfindung von Verbindungen der Formel I, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, die D-Form, die L-Form und D,L-Mischungen sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen. Diejenigen Verbindungen der Formel I, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate anfallen, können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren getrennt werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine ent­ sprechende optisch aktive beziehungsweise diastereomere Verbindung erhalten wird.
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. deren physiologisch verträglichen Salze als
  • 1. Inhibitoren von Rotamasen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die durch dieses Enzym vermittelt werden und/oder
  • 2. Inhibitoren der Spätphasen-Eosinophilie zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von durch diese Zellen vermittelten Erkrankungen.
Zu diesen Erkrankungen gehören beispielsweise periphere Neuropathien, Neurodegeneration, Schlaganfall, Parkinson und Alzheimer Erkrankungen, traumatische Gehirnerkrankungen, Multiple Sclerose, Asthma bronchiale, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, atopische Dermatitis, Ekzeme, allergische Angiitis, durch Eosinophile vermittelte Entzündungen wie eosinophile Fasciitis, eosinophile Pneumonie und PIE-Syndrom, Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Lupus erythematosus, Psoriasis, Glomerulonephritis und Uveitis, Insulin-abhängiger Diabetes mellitus und Sepsis. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. deren physiologisch verträgliche Salze werden weiterhin zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen von Zellen, Geweben oder Organen verwendet.
Zur Herstellung der Arzneimittel wird neben den üblichen Hilfsmitteln, Träger- und Zusatzstoffen eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze verwendet.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter, Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankungen und ähnlichen Faktoren variieren.
Die tägliche Dosis kann als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden und beträgt in der Regel 0,001-1000 mg.
Als Applikationsform kommen orale, parenterale, intravenöse, transdermale, topische, inhalative und intranasale Zubereitungen in Frage.
Zur Anwendung kommen die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige Lösungen, wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirup, Säfte oder Tropfen.
Feste Arzneiformen können inerte Inhalts- und Trägerstoffe enthalten, wie z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Lactose, Stärke, Mannit, Alginate, Gelatine, Guar-gummi, Magnesium- oder Aluminiumstearat, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, Silikonöl, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar oder pflanzliche oder tierische Fette und Öle, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.
Flüssige Arzneiformen können sterilisiert sein und/oder gegebenenfalls Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Penetrationsmittel, Emulgatoren, Spreitmittel, Lösungsvermittler, Salze, Zucker oder Zuckeralkohole zur Regelung des osmotischen Drucks oder zur Pufferung und/oder Viskositätsregulatoren enthalten.
Derartige Zusätze sind zum Beispiel Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze). Zur Regelung der Viskosität kommen hochmolekulare Polymere in Frage wie beispielsweise flüssiges Polyethylenoxid, mikrokristalline Cellulosen Carboxymethylcellulosen, Polyvinylpyrrolidone, Dextrane oder Gelatine. Feste Trägerstoffe sind zum Beispiel Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere wie Polyethylenglykol.
Ölige Suspensionen für parenterale oder topische Anwendungen können vegetabile synthetische oder semisynthetische Öle wie beispielsweise flüssige Fettsäureester mit jeweils 8 bis 22 C-Atomen in den Fettsäureketten, zum Beispiel Palmitin-, Laurin-, Tridecyl-, Margarin-, Stearin-, Arachin-, Myristin-, Behen-, Pentadecyl-, Linol-, Elaidin-, Brasidin-, Eruca- oder Ölsäure, die mit ein- bis dreiwertigen Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol oder deren Isomere, Glycol oder Glycerol verestert sind, sein. Derartige Fettsäureester sind beispielsweise handelsübliche Miglyole, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, PEG 6-Caprinsäure, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen, Polyoxyethylenglyceroltrioleate, Ethyloleat, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Kokosfettsäure-isopropylester, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Milchsäureethylester, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, Polyol-Fettsäureester u. a. Ebenso geeignet sind Silikonöle verschiedener Viskosität oder Fettalkohole wie Isotridexylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-Alkohol oder Oleylalkohol, Fettsäuren wie beispielsweise Ölsäure. Weiterhin können vegetabile Öle wie Rizinusöl, Mandelöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl oder Sojabohnenöl Verwendung finden.
Als Lösungsmittel, Gelbildner und Lösungsvermittler kommen in Frage Wasser oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel. Geeignet sind zum Beispiel Alkohole wie beispielsweise Ethanol oder Isopropylalkohol, Benzylalkohol, 2-Octyldodecanol, Polyethylenglykole, Phthalate, Adipate, Propylenglykol, Glycerin, Di- oder Tripropylenglykol, Wachse, Methylcellosolve, Cellosolve, Ester, Morpholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuren, Cyclohexanon etc.
Als Filmbildner können Celluloseether verwendet werden, die sich sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln lösen bzw. anquellen können, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose oder lösliche Stärken.
Mischformen zwischen Gel- und Filmbildnern sind durchaus ebenfalls möglich. Hier kommen vor allem ionische Makromoleküle zur Anwendung, wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure und deren Salze, Natriumamylopektinsemiglykolat, Alginsäure oder Propylenglykol-Alginat als Natriumsalz, Gummi arabicum, Xanthan-Gummi, Guar-Gummi oder Carrageenan.
Als weitere Formulierungshilfsmittel können eingesetzt werden: Glycerin, Paraffin unterschiedlicher Viskosität, Triethanolamin, Collagen, Allantoin, Novantisolsäure.
Auch die Verwendung von Tensiden, Emulgatoren oder Netzmitteln kann zur Formulierung notwendig sein, wie z. B. von Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfaten, Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat, polyoxyethyliertes Rizinusöl oder Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Polysorbaten (z. B. Tween), Cetylalkohol, Lecithin, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether, Cetyltrimethylammoniumchlorid oder Mono- /Dialkylpolyglykolether-orthophosphorsäure-monoethanolaminsalzen.
Stabilisatoren wie Montmorillonite oder kolloidale Kieselsäuren zur Stabilisierung von Emulsionen oder zur Verhinderung des Abbaus der aktiven Substanzen wie Antioxidantien, beispielsweise Tocopherole oder Butylhydroxyanisol, oder Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester, können ebenfalls zur Zubereitung der gewünschten Formulierungen gegebenenfalls erforderlich sein.
Die Herstellung, Abfüllung und Verschließung der Präparate erfolgt unter den üblichen antimikrobiellen und aseptischen Bedingungen.
Die Dosierung der pharmazeutischen Zubereitungen hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsform ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen 0,001-25 mg/kg Körpergewicht.
Herstellung
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) für X = -SO2-, -SO- entsprechend Schema 1 verfahren wird.
    Sulfonsäure-1H-indazol-3-ylester II werden in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt, wobei R1, R3, X und Z die oben genannte Bedeutung besitzen.
    Sulfonsäure-1H-indazol-3-ylester II oder 1-Sulfonyl-indazole III werden gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, insbesondere Natriumhydrid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, insbesondere Dimethylsulfoxid, mit Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln
    Hal-Y-R2, O=C=N-(CH2)p-R2, [R2-(CH2)p-C=O]2O mit p . . . 5,
    wobei R1, R2, R3, X, Y und Z die oben genannte Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom F, Cl, Br oder Jod bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt, wobei R1, R2, R3, X, Y und Z die oben genannte Bedeutung besitzen.
    Schema 1
  • b) für X = -(CH2)p-, -(CH2)p-O-, -(CH2)p-(C=O)-, -(CH2)p-(C=O)-NH-, -(CH2)p-CHOH-, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)p-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)p- mit p = 1 . . . 4 entsprechend Schema 2 verfahren wird.
    Verbindungen der allgemeinen Formel III werden gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, insbesondere Pyridin oder Natriumhydrid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid, mit Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln
    Hal-Y-R2, O=C=N-(CH2)p-R2, [R2 -(CH2)p-C=O]2O mit p . . . 5,
    wobei R1, R2, R3, X, Y und Z die oben genannte Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom F, Cl, Br oder Jod bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt, wobei R1, R2, R3, X, Y und Z die oben genannte Bedeutung besitzen.
    Schema 2 wobei Formel III auch als tautomere Fom Formel IV entsprechend Schema 3 vorliegen kann.
    Schema 3 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu.
Ausführungsbeispiele
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen werden folgende Vertreter beispielhaft genannt:
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1,2-dihydro- indazol-3-on
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1-(4-trifluormethoxy-benzolsulfonyl)- 1,2-dihydro-indazol-3-on
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1-(4-chlorbenzolsulfonyl)-1,2-dihydro- indazol-3-on
1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1,2-dihydro- indazol-3-on
N-(4-[2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-indazol-1-sulfonyl]- phenyl)-acetamid
2-(4-Fluorbenzyl)-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
2-(4-Fluorbenzyl)-5-methoxy-1-(4-chlorbenzolsulfonyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-2-(4-luorbenzyl)-5-methoxy-1,2-dihydro-indazol-3- on
2-(2-Fluorbenzyl)-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-2-(2-fluorbenzyl)-5-methoxy-1,2-dihydro-indazol-3- on
2-(3-Methoxybenzyl)-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1, 2-dihydro-indazol-3-on
2-(3-Trifluormethylbenzyl)-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
2-[2-(4-Chlorphenyl)thiazol-4-ylmethyl]-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro- indazol-3-on
5-Methoxy-2-(3-phenylallyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
5-Methoxy-2-(3-oxo-3-phenylpropyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
2-[2-(2,6-Difluorphenoxy)ethyl]-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro-indazol- 3-on
2-[2-(2-Brom-4,6-difluorphenoxy)ethyl]-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro- indazol-3-on
2-[2-(2-Brom-4,6-difluorphenoxy)ethyl]-5-methoxy-1-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-1,2- dihydro-indazol-3-on
N-(4-2-{2-(2,4-Dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)ethyl]-5-methoxy-3-oxo-2,3 dihydro-indazol-1-sulfonyl}phenyl)-acetamid
2-{3-[4-(3-Chlorphenyl)-piperazin-1yl]propyl}-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)1,2- dihydro-indazol-3-on
1-(4-Chlorbenzolsulfonyl-2-{3-[4-(3-chlorphenyl)piperazin-1yl]propyl}-5-methoxyl-1- (toluol-4-sulfonyl-1,2-dihydro-indazol-3-on
N-Benzyl-2-[5-methoxy-3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,3-dihydro-indazol-2-yl]-acetamid
2-[5-Methoxy-3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,3-dihydro-indazol-2-yl]-N-(4- methoxyphenyl)-acetamid
2-(2,6-Dichlorbenzoyl)-5-nitro-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methylthio-1,2-dihydro-indazol- 3-on
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1-(3-nitrobenzyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
5-Methoxy-1-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-1,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2- fluorphenyl)-amid
5-Methoxy-1-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-1,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2,6- dichlorphenyl)-amid
5-Methoxy-1-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-1,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2-fluor-6- trifluormethylphenyl)-amid
3-[2-(2-Fluorphenylcarbamoyl)-5-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-indazol-1-ylmethyl]- benzoesäuremethylester
1-(4-Fluorbenzyl)-5-methoxy-3-oxo-1,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2,6- dichlorphenyl)-amid
1-(4-Fluorbenzyl)-5-methoxy-3-oxo-1,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-4- nitrobenzylester
1-(2,6-Difluorbenzyl)-5-methoxy-3-oxo-1,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2,6- dichlorphenyl)-amid
1-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-5-methoxy-3-oxo-1,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2,6- dichlorphenyl)-amid
Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgte mittels Schmelzpunkt, Dünnschicht-chromatographie, Elementaranalyse, NMR-Spektroskopie, IR- und UV/VIS-Spektroskopie und gegebenenfalls mit Massenspektroskopie.
Reinigung mit Säulenflüssigkeitschromatographie:
Bei der Herstellung der Verbindungen Beispiel 1 bis 35 können als Nebenprodukte die 1- und 3-O-substituierten 1H-Indazole gemäß der allgemeinen Formel V gebildet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gewöhnlich durch Umkristallisation von den Verbindungen der allgemeinen Formel V trennen. Gelingt dies nicht, ist eine säulenchromatographische Trennung unter folgenden Bedingungen erforderlich: Stationäre Phase: Normalphasen-Kieselgel, z. B. Si 60 bis 100 Å, Partikelgröße 5 bis 100 µM. Eluent: Methylenchlorid/Ethylacetat = 95/5 oder Methylenchlorid/Methanol = 95/5.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind polarer als die Verbindungen der allgemeinen Formel V, so daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I unter diesen chromatographischen Bedingungen nach den Verbindungen der allgemeinen Formel V eluiert werden. Diese Reinigungsoperation ist für alle Beispiele 1 bis 35 anwendbar.
Beispiel 1
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1,2-dihydro- indazol-3-on
5,01 g (15 mmol) 4-Methoxy-benzolsulfonsäure-5-methoxy-1H-indazol-3-ylester werden in 70 ml DMSO gelöst und portionsweise mit 1,5 g (37,5 mmol) Natriumhydrid (60proz.) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren wird eine Lösung von 2,81 g (15 mmol) 2-Hydroxy-5-nitrobenzylchlorid in 25 ml DMSO zugetropft und 3 Stunden bei 90-100°C gerührt. Nach dem Erkalten werden 400 ml Wasser zugegeben, 3 Stunden gerührt und dreimal mit 400 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne destilliert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3,0 g (41,1% der Theorie)
F. 215-217°C
13C-NMR (DMSO-d6; 300 MHz): δ = 46,0 CH2N; 55,8 2 × CH3O; 165,1 C=O.
IR (KBr): ν = 1669 cm--1 C=O.
Nach analoger Verfahrensweise werden die in Tabelle 1 dargestellten Verbindungen hergestellt.
Tabelle 1
Beispiel 25
2-(2,6-Dichlorbenzoyl)-5-nitro-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
5 g (0,015 Mol) Toluol-4-sulfonsäure-5-nitro-1H-indazol-3-ylester werden in 50 ml Pyridin gelöst und mit 3,77 g (0,018 Mol) 2,6-Dichlorbenzoylchlorid 30 Minuten bei 80°C gerührt. Nach dem Erkalten wird in 150 ml Wasser eingerührt, mit 100 ml 5 N HCl versetzt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt mit präparativer HPLC unter Verwendung von Kieselgel Si 60 und dem Eluent Methylenchlorid/Ethylacetat = 99/1.
Ausbeute: 2,4 g (32% der Theorie)
F. 195-197°C (EtOAc)
13C-NMR (DMSO-d6; 300 MHz): δ = 20,27 CH3; 159,33 C=O; 162,87 C=O.
IR (KBr): ν = 1726 cm-1 C=O.
Beispiel 26
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methylthio-1,2-dihydro-indazol- 3-on Hydrat
3,6 g (11 mmol) 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-methylthio-1H-indazol-3-ol werden in 100 ml DMSO gelöst und portionsweise mit 0,34 g (13,2 mmol) Natriumhydrid (95proz.) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren wird eine Lösung von 2,1 g (11 mmol) 2-Hydroxy- 5-nitrobenzylchlorid in 20 ml DMSO zugetropft und 3 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Erkalten werden 200 ml Wasser zugetropft, 4 Stunden gerührt und abgesaugt. Der Niederschlag wird mit Methanol heiß ausgerührt und aus 2-Propanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,0g (18,5% der Theorie)
F. 225 °C
13C-NMR (DMSO-d6; 300 MHz): δ = 13,7 CH3S ; 48,8 2 × CH2N; 160,6 C=O.
IR (KBr): ν = 1623 cm-1 C=O.
Nach analoger Verfahrensweise werden die in Tabelle 2 dargestellte Verbindung unter Verwendung von 5-Methoxy-1-(3-nitrobenzyl)-1H-indazol-3-ol als Ausgangsstoff hergestellt.
Tabelle 2
Beispiel 28
5-Methoxy-1-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-1,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2- fluorphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 3,0 g (0,01 Mol) 5-Methoxy-1-(3-nitrobenzyl)-1H-indazol-3-ol in 100 ml Tetrahydrofuran werden 1,8 g (0,013 Mol) 2-Fluorphenylisocyanat zugegeben und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird auf 20 ml eingeengt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Ethylacetat umkristallisiert.
Ausbeute: 1,1 g (25% der Theorie)
F. 149-151°C
13C-NMR (DMSO-d6; 300 MHz): δ = 157,22 C=O; 165,15 C=O.
IR (KBr): ν = 1682; 1727 cm-1 C=O.
Nach analoger Verfahrensweise werden die in Tabelle 3 dargestellten Verbindungen hergestellt.
Tabelle 3
Zur Bestimmung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf antiasthmatische, antiallergische, entzündungshemmende und/oder immunmodulierende Eigenschaften wurden in vitro und in vivo Untersuchungen durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I zeichnen sich überraschenderweise durch Immunophilin-Bindung aus und hemmen deren Peptidyl- Prolyl-cis-trans-Isomerase (PPIase)-Aktivität. Für das Eingangsscreening (10 µmol/l) wird die Inhibition des humanen Cyclophilin B im PPIase-Test bestimmt.
Assay zur Bestimmung der Peptidylprolylisomerase (PPIase)-Aktivität und Hemmung Methode
Die PPIase-Aktivität wird nach einem allgemein bekannten Enzym-Test geprüft: G. Fischer, H. Bang, C. Mech, Biomed. Biochim. Acta 43 1101-1111; G. Fischer, H. Bang, A. Schellenberger, Biochim. Biophys. Acta 791(1984), 87-97; D. H. Rich et al., J. Med. Chem. 38 (1995), 4164-4170.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zusammen mit 10 nmol Cyp B für 15 Minuten bei 4°C präinkubiert. Die Enzymreaktion wird nach Zugabe von Chymotrypsin und HEPES-Puffer mit dem Testpeptid Suc-Ala-Ala-Pro- Phe-Nan gestartet. Anschließend wird die Extinktionsänderung bei 390 nm verfolgt und ausgewertet. Die photometrisch ermittelte Extinktionsänderung resultiert aus zwei Teilreaktionen: a) die schnelle chymotryptische Spaltung des trans-Peptides; b) die nicht-enzymatische cis-trans-Isomerisierung, die durch Cyclophiline katalysiert ist. Die ermittelte Hemmung der PPlase-Aktivität von ausgewählten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist in Tabelle 4 dargestellt:
Tabelle 4
Hemmung der Spätphasen-Eosinophilie 24 h nach inhalativer Ovalbuminchallenge an aktiv sensibilisierten Meerschweinchen Methode
Die Hemmung der pulmonalen Eosinophilen-Infiltration durch die Substanzen wird in einem in vivo Test an aktiv gegen Ovalbumin (OVA) sensibilisierten männlichen Dunkin-Hartley Meerschweinchen (200-250 g) geprüft. Die Sensibilisierung erfolgt durch zwei intraperitoneale Injektionen einer Suspension von 20 µg OVA zusammen mit 20 mg Aluminiumhydroxid als Adjuvans in 0,5 ml physiologischer Kochsalzlösung pro Tier an zwei aufeinanderfolgenden Tagen. 14 Tage nach der zweiten Injektion werden die Tiere mit Mepyramin maleat (10 mg/kg i.p.) vorbehandelt, um sie vor dem anaphylaktischen Tod zu schützen. 30 Minuten später werden die Tiere in einer Plastikbox für 30 sec einem OVA-Aerosol ausgesetzt (0,5 mg/ml) das von einem mit Pressluft (19,6 kPa) getriebenen Vernebler erzeugt wird (Allergen-Challenge). Kontrolltiere werden mit physiologischer Kochsalzlösung vernebelt. 24 Stunden nach der Challenge werden die Tiere mit einer Überdosis Ethylurethan (1,5 g/kg Körpergewicht i.p.) narkotisiert und eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) mit 2 × 5 ml physiologischer Kochsalzlösung durchgeführt. Die BAL-Flüssigkeit wird gesammelt, bei 300 rpm für 10 min zentrifugiert und anschließend das Zellpellet in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung resuspendiert. Die Eosinophilen werden unter Verwendung des Becton-Dickinson Test Kit (N. 5877) für Eosinophile gefärbt und in einer Neubauerkammer gezählt. Bei jedem Test werden 2 Kontrollgruppen (Vernebelung mit physiologischer Kochsalzlösung und Vernebelung mit OVA- Lösung) mitgeführt.
Die prozentuale Hemmung der Eosinophilie der mit Substanz behandelten Versuchsgruppe wird nach folgender Formel berechnet:
(A-C)-(B-C)/(A-C) × 100 = % Hemmung.
Die Testsubstanzen werden intraperitoneal oder oral als Suspension in 10% Polyethylenglycol 300 und 0,5%iger 5-Hydroxyethylcellulose 2 Stunden vor der Allergen-Challenge appliziert. Die Kontrollgruppen werden entsprechend der Applikationsform der Testsubstanz mit dem Vehicel behandelt. Die Anzahl der Tiere pro Kontroll- und Versuchsgruppe beträgt 3-10. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt:
Tabelle 5
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit besonders geeignet für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Unterdrückung immunologischer Vorgänge verbunden sind.

Claims (10)

1. Neue 1,2,5-trisubstituierte 1,2-Dihydro-indazol-3-one der allgemeinen Formel I
worin X, Y, Z, R1, R2 und R3 folgende Bedeutung haben:
X kann -SO2-, -SO-, -(CH2)p-, -(CH2)p-O-, -(CH2)p-(C=O)-, -(CH2)p-(C=O)-NH-, -(CH2)p-CHOH-, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)p-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)p­ mit p = 1 . . . 4 sein,
Y kann -(C=O)-, -(C=O)-NH-, -(C=O)-NH-(CH2)p-, -(C=O)-(CH2)p-, -(CH2)p-, -(CH2)p-O-, -(CH2)p-(C=O)-, -(CH2)p-(C=O)-NH-, -(CH2)p-(C=O)-NH-(CH2)p-, -(CH2)p-CHOH-, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)p-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)p- mit p = 1 . . . 4 sein,
Z kann -O-, -O-(CH2)p mit p = 1 . . . 4, -NH-, -NH-(C=O)-, -NH-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-O-, -NH-CH2-(C=O)- und -NH-(C=O)-CH2- sein,
R1, R2 und R3 können gleich oder verschieden sein und folgende Bedeutung haben:
Mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 5 . . . 14 Ringgliedern, insbesondere Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl; oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1 . . . 6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, insbesondere Thiophenyl, Pyridinyl, Isoxazolyl, Benzimidazolyl, Benz[1,3]dioxolyl, Pyrimidinyl, Chinolyl, Chinazolinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Phenyl[1,2,4]oxadiazolyl, Phenylthiazolyl,
wobei die Carbocyclen bzw. die Heterocyclen einfach oder mehrfach substituiert sein können mit:
C1 . . . 6-Alkyl, -O-C1 . . . 6-Alkyl, -O-C3. . .7-Cycloalkyl, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3 . . . 14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5 . . . 15 Ringgliedern und 1 . . . 6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NHC 1 . . . 6-Alkyl, -N(C1. . .6-Alkyl)2, -NHC6. . .14-Aryl, -N(C6 . . . 14-Aryl)2, -N(C1 . . . 6-Alkyl)(C6 . . . 14-Aryl), -NHCOC1 . . . 6-Alkyl, -NHCOC6 . . . 14-Aryl, -CONHC 1 . . . 6-Alkyl, -CONHC6 . . . 14-Aryl, -CONHSO2C1 . . . 6-Alkyl, -CONHSO2C6 . . . 14-Aryl, -CN, -(CO)C1 . . . 6-Alkyl, -(CS)C1 . . . 6-Alkyl, -COOH, -COOC1 . . . 6-Alkyl, -O-C6 . . . 14-Aryl, -O-(CO)C1 . . . 6-Alkyl, -O-(CO)C6 . . . 14-Aryl, Benzyl, Benzyloxy, -S-C1 . . . 6-Alkyl, -S-C6 . . . 14-Aryl, -CF3, -(CH2)p-COOH mit p = 1 bis 4, -(CH2)p-COOC1 . . . 6-Alkyl mit p = 1 bis 4, -SO2-C1 . . . 6 Alkyl, -SO2-C6 . . . 14-Aryl,
R1 kann weiter H sein (allerdings nicht, wenn X = CH2),
R3-Z kann weiter NO2 sein,
jedoch ausgenommen Verbindungen gemäß Formel I:
wenn Z gleich -NH-(C=O)-, -NH-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-O-, -NH-(C=O)-CH2- und gleichzeitig R1 = Phenyl einfach oder mehrfach substituiert ist mit -COOH, -COOC1 . . . 6-Alkyl, -(CH2)p-COOH, mit p = 1 bis 4, -(CH2)p-COOC1 . . . 6-Alkyl mit p . . . 4, -CONHC1 . . . 6-Alkyl, -CONHC6 . . . 14-Aryl, -CONHSO2C1 . . . 6-Alkyl, -CONHSO2C6 . . . 14-Aryl, 1H-Tetrazol-5-yl, dann darf R2 nicht gleich Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert mit CN, Halogen, C1 . . . 4-Alkyl, C1. . .4 -Alkyloxy, CF3 sein, weiterhin wenn R3-Z = NO2, dann dürfen R1-X und R2-Y nicht gleichzeitig folgende Bedeutung haben:
R1-X = Benzyl, 4-Methoxybenzy
R2-Y = Benzyl, 2-Picolyl.
2. Verbindungen nach Anspruch 1,
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1,2-dihydro- indazol-3-on
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1-(4-trifluormethoxy-benzolsulfonyl)- 1,2-dihydro-indazol-3-on
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1-(4-chlorbenzolsulfonyl)-1,2-dihydro- indazol-3-on
1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1,2-dihydro- indazol-3-on
N-(4-[2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-indazol-1-sulfonyl]- phenyl)-acetamid
2-(4-fluorbenzyl)-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
2-(4-Fluorbenzyl)-5-methoxy-1-(4-chlorbenzolsulfonyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-2-(4-fluorbenzyl)-5-methoxy-1,2-dihydro-indazol-3-on
2-(2-Fluorbenzyl)-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-2-(2-fluorbenzyl)-5-methoxy-1,2-dihydro-indazol-3-on
2-(3-Methoxybenzyl)-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
2-(3-Trifluormethylbenzyl)-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
2-[2-(4-Chlorphenyl)thiazol-4-ylmethyl]-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro- indazol-3-on
5-Methoxy-2-(3-phenylallyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
5-Methoxy-2-(3-oxo-3-phenylpropyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
2-[2-(2,6-Difluorphenoxy)ethyl]-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro-indazol- 3-on
2-[2-(2-Brom-4,6-difluorphenoxy)ethyl]-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro- indazol-3-on
2-[2-(2-Brom-4,6-difluorphenoxy)ethyl]-5-methoxy-1-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-1,2- dihydro-indazol-3-on
N-(4-{2-[2-(2,4-Dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)ethyl]-5-methoxy-3-oxo-2,3- dihydro-indazol-1-sulfonyl}-phenyl)-acetamid
2-3-[4-(3-Chlorphenyl)-piperazin-1yl]propyl-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2- dihydro-indazol-3-on
1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-2-{3-[4-(3-chlorphenyl)-piperazin-1yl]propyl}-5-methoxy-1- (toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
N-Benzyl-2-[5-methoxy-3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,3-dihydro-indazol-2-yl]-acetamid
2-[5-Methoxy-3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,3-dihydro-indazol-2-yl]-N-(4- methoxyphenyl)-acetamid
2-(2,6-Dichlorbenzoyl)-5-nitro-1-(toluol-4-sulfonyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methylthio-1,2-dihydro-indazol- 3-on
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1-(3-nitrobenzyl)-1,2-dihydro-indazol-3-on
5-Methoxy-1-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-1,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2- fluorphenyl)-amid
5-Methoxy-1-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-1,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2,6- dichlorphenyl)-amid
5-Methoxy-1-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-1,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2-fluor-6- trifluormethylphenyl)-amid
3-[2-(2-Fluorphenylcarbamoyl)-5-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-indazol-1-ylmethyl]- benzoesäuremethylester
1-(4-Fluorbenzyl)-5-methoxy-3-oxo-1,3-dihydro-indazol-2-carbonsaure-(2,6- dichlorphenyl)-amid
1-(4-Fluorbenzyl)-5-methoxy-3-oxo-1,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-4- nitrobenzylester
1-(2,6-Difluorbenzyl)-5-methoxy-3-oxo-1,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2,6- dichlorphenyl)-amid
1-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-5-methoxy-3-oxo-1,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2,6- dichlorphenyl)-amid.
3. Physiologisch verträgliche Salze der neuen Verbindungen nach Formel I gemäß den Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. durch Neutralisation der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen bzw. durch Quaternierung tertiärer Amine zu quaternären Ammoniumsalzen.
4. Verwendung der Verbindungen nach Formel I und deren Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die PPIase vermittelt werden.
5. Besonders bevorzugte Verwendung der Verbindungen nach Formel I und deren Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Unterdrückung immunologischer Vorgänge verbunden sind.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) für X = -SO2-, -SO- entsprechend Schema 1 verfahren wird, indem Sulfonsäure-1H-indazol-3-ylester II
    in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel III
    umgesetzt werden, wobei R1, R3, X und Z die im Anspruch 1 bzw. oben genannte Bedeutung besitzen, und Sulfonsäure-1H-indazol-3-ylester II oder 1-Sulfonyl­ indazole III gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, insbesondere Natriumhydrid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, insbesondere Dimethylsulfoxid, mit Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln
    Hal-Y-R2, O=C=N-(CH2)p-R2, [R2-(CH2)p-C=O]2O mit p = 0 . . . 5,
    wobei R1, R2, R3, X, Y und Z die im Anspruch 1 bzw. oben genannte Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom F, Cl, Br oder Jod bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, wobei R1, R2, R3, X, Y und Z die im Anspruch 1 bzw. oben genannte Bedeutung besitzen,
  • b) für X = -(CH2)p-, -(CH2)p-O-, -(CH2)p-(C=O)-, -(CH2)p-(C=O)-NH-, -(CH2)p-CHOH-, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)p-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)p­ mit p . . . 4 entsprechend Schema 2 verfahren wird, indem
    Verbindungen der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, insbesondere Pyridin oder Natriumhydrid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid, mit Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln
    Hal-Y-R2, O=C=N-(CH2)p-R2, [R2-(CH2)p-C=O]2O mit p . . . 5,
    wobei R1, R2, R3, X, Y und Z die im Anspruch 1 bzw. oben genannte Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom F, Cl, Br oder Jod bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, wobei R1, R2, R3, X, Y und Z die im Anspruch 1 bzw. oben genannte Bedeutung besitzen,
    wobei Formel III auch als tautomere Fom Formel IV
    entsprechend Schema 3 vorliegen kann.
7. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksamen Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 3 und physiologisch verträgliche Träger- und/oder Verdünnungs- beziehungsweise Hilfsstoffe enthält.
8. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wirksamen Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 3 und einen geeigneten Trägerstoff enthalten.
9. Pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Aerosolen, Pulverformulierungen, Pflastern, Lösungen, Ampullen oder Suppositorien verabreicht werden.
10. Verwendung der Verbindung der Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 3 und/oder von pharmazeutischen Zubereitungen nach den Ansprüchen 7 und 8 als Mittel mit antiasthmatischen, antiallergischen, entzündungshemmenden und/oder immunmodulierenden Wirkungen allein oder in Kombination untereinander oder in Kombination mit Trägerstoffen.
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