WO1999058504A9 - Neue 1,2,5-trisubstituierte 1,2-dihydro-indazol-3-one mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver wirkung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue 1,2,5-trisubstituierte 1,2-dihydro-indazol-3-one mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver wirkung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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WO1999058504A9
WO1999058504A9 PCT/EP1999/002291 EP9902291W WO9958504A9 WO 1999058504 A9 WO1999058504 A9 WO 1999058504A9 EP 9902291 W EP9902291 W EP 9902291W WO 9958504 A9 WO9958504 A9 WO 9958504A9
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methoxy
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alkyl
sulfonyl
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Hildegard Poppe
Kay Brune
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Definitions

  • the invention relates to the production and use of novel derivatives of indazol-3-one as medicaments with antiasthmatic, antiallergic, anti-inflammatory, immunomodulating and neuroprotective properties
  • Cyclosponn A (CsA) and FK 506 are immunosuppressive, fungal derived natural products that inhibit the Ca 2+ -dependent signaling pathway in some cell types. In T cells, both compounds inhibit the transcription of a number of genes CsA and FK506 both bind with high affinity soluble receptor proteins such as cyclophylin (Cyp) or FK-506 binding protein (FKBP) (G Fischer et al Nature 337 (1989), 476-478, MW Harding et al Nature 341 (1989), 755-760)
  • Cyp cyclophylin
  • FKBP FK-506 binding protein
  • the complex of CsA-Cyp or FK 506-FKBP binds calcineunn (CN) and inhibits its phosphatase activity.
  • the cellular target molecule of CN was the cytosolic, phosphorylating component of the transcription factor NF-AT, so that the active transcription complex at the IL is missing in the absence of CN activity -2 promoter cannot be switched on (MK Rosen, SL Schreiber, Angew Chem 104 (1992), 413-430, G Fischer Angew Chem 106 (1994), 1479-1501)
  • the allergic, asthmatic diseases are based on an inflammatory reaction that Controlled by T cells and their mediators. Corticosteroids are still the drug of choice in the treatment of many allergic diseases.
  • CsA and FK 506 have also proven to be a beneficial therapeutic agent in animal experiments and in clinical studies for bronchial asthma and underlying inflammation Despite the large number of approaches for the identification of new active immunophore inhibitors, no more effective structures than CsA FK 506, rapamycin or derivatives of these natural products have so far been produced or isolated.
  • the high inhibitory potential of CsA FK 506 and rapamycin is, however, very significant due to the various side effects , in particular the nephrotoxicity is reduced (NH Sigal et al J Exp Med 173 (1991), 619-6128).
  • the background of this fact is the non-specificity of the interaction between immunophilin ligands and the cell-specific binding proteins. This considerably limits the known medical-therapeutic effect of these immunosuppressants Furthermore, the lack of selectivity of the compounds proves to be problematic, particularly in long-term therapy
  • PPIases peptidylprolyhsomerases
  • Baiocchi et al [Synthesis 1978 (9) 633-648] provide an overview of the syntheses and properties of the 1,2-dihydro-3H-indazol-3-one
  • EP 0 199 543 contains 1, 6-d ⁇ subst ⁇ tu ⁇ erte 1 2-d ⁇ hydro- ⁇ ndazol-3-one and their use for pharmaceutical purposes
  • WO 94/24109 contains indazole derivatives which are suitable for the treatment of HIV infections.
  • Ketami et al. J. of heterocycl. Chem. 7 (4). 807-813 (1970)] describes 1,5-disubstituted 1,2-dihydro-indazol-3-one.
  • K. v. Auwers [Ber. German Chem. Ges. 58. 2081-2088 (1925)] and K. v. Auwers et al. [Justus Liebigs Ann. Chem. 451, 281-307 (1927)] describe the constitution of acyl-indazoles and their migration.
  • the object of the invention is to find new compounds with rotamase-inhibiting properties and / or properties that inhibit pulmonary eosinophil infiltration and to provide them by targeted synthesis.
  • a completely new class of substances that surprisingly specifically binds immunophiles is represented by the compounds of formula I according to the invention.
  • This class of Compounds have a high affinity for immunophynes such as CypB Presentation of the invention
  • the new indazole derivatives are able to inhibit the action of the PPIase.
  • these compounds are of great importance in the manufacture of drugs where PPIase inhibition is useful.
  • diseases are, for example: peripheral neuropathies, neurodegeneration. Stroke, Parkinson's and Alzheimer's disease, traumatic brain disease. Multiple sclerosis.
  • the compounds according to the invention are able to inhibit the immigration of eosinophilic granulocytes into the tissue which is characteristic of the asthmatic late phase reaction.
  • the invention relates to new 1,2.5-trisubstituted 1, 2-dihydro-indazol-3-ones of the general formula I.
  • X can be -SO 2 -, -SO-, - (CH 2 ) P -, - (CH 2 ) p -O-.
  • R 1 , R 2 and R 3 can be the same or different and have the following meaning:
  • Carbocycles with 5 ... 14 ring members in particular phenyl, naphthyl, anthranyl, fluorenyl; or mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated heterocycles with 5-15 ring members and 1 ... 6 heteroatoms, which are preferably N.O and S, in particular thiophenyl, pyridinyl, isoxazolyl, benzimidazolyl.
  • Heteroatoms which are preferably N.O and S, -F, -CI, -Br, -I, -OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -NHd 6 -alkyl -N (-C ⁇ 6 -alkyl) 2nd -NHC 6 i4 -aryl, -N (C 6 14 -aryl) 2 , -N (-C 6 alkyl) (C 6 u -aryl).
  • R ° -Z can further be NO 2 .
  • the compounds of the invention are new, but with the exception of compounds of the formula I:
  • R 2 must not be phenyl, mono- or polysubstituted with CN.
  • Halogen C1 4 alkyl, d 4 alkyloxy, CF 3 .
  • the invention further relates to the physiologically tolerable salts of
  • the pharmacologically acceptable salts are obtained in the usual way by neutralizing the bases with inorganic or organic acids or by neutralizing the acids with inorganic or organic bases.
  • inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid
  • organic acids are, for example, carboxylic, sulfonic or sulfonic acid such as acetic acid, tartaric acid, lactic acid, propionic acid, glycolic acid, malonic acid, maleic acid, fumaric acid, tannic acid, succinic acid, alginic acid, benzoic acid , 2-phenoxybenzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid, cinnamic acid.
  • inorganic bases are sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution, ammonia and also organic bases, but preferably tertiary amines, such as T ⁇ methylamine, T ⁇ ethylamin, Py ⁇ din N N-Dimethylanihn, Quinoline, Isoquinoline, ⁇ -Picolm, ß-Picohn ⁇ -Picohn, Quinaldin or Py ⁇ midin in question.
  • physiologically acceptable salts of the compounds according to Formula I can be obtained by derivatives, the tertiary amino Have groups, which are converted in a known manner with quaternizing agents into the corresponding quaternary ammonium salts.
  • Quaternizing agents include, for example, alkyl halides such as methylhodide, ethyl bromide and n-propyl chloride, but also arylalkyl halides such as benzyl chloride or 2-phenylethyl bromide
  • the invention further relates to compounds of the formula I which contain an asymmetric carbon atom, the D form, the L form and D, L mixtures and, in the case of a plurality of asymmetric carbon atoms, the diastereomeric forms.
  • Those compounds of the formula I which contain asymmetric carbon atoms and usually obtained as racemates, can be separated into the optically active isomers in a manner known per se, for example with an optically active acid.
  • an optically active starting substance from the outset, in which case a corresponding optically active or diastereomeric compound is used as the end product is obtained
  • the invention relates to the production and use of the compounds according to the invention or their physiologically acceptable salts as
  • diseases include, for example, peripheral neuropathies, neurodegeneration, stroke Parkinson's and Alzheimer's diseases, traumatic brain diseases multiple sclerosis, bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, eczema, allergic angstis, inflammation mediated by eosinophils, such as eosinophils, like eosinophils eosinophilic pneumonia and PIE syndrome autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis rheumatoid spondylitis lupus erythematosus pso ⁇ asis, glomeruloneph ⁇ tis and uveitis insulin-dependent diabetes mellitus and sepsis or organs used
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration and the age of the
  • the daily dose can be given as a single dose or divided into single doses
  • galenical preparation forms such as tablets, dragees, capsules, dispersible powders, granules, aqueous solutions, aqueous or oily suspensions, syrups, juices or drops are used
  • Solid pharmaceutical forms can contain inert ingredients and carriers, such as calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate, lactose, starch, mannitol, alginates, gelatin, guar gum, magnesium or aluminum stearate, methyl cellulose, talc, highly disperse silicic acids, silicon oil, high molecular fatty acids (such as Stearic acid), gelatin agar or vegetable or animal fats and oils, solid high-molecular polymers (such as polyethylene glycol), preparations suitable for oral administration can, if desired, contain additional flavors and / or sweeteners
  • Liquid pharmaceutical forms can be sterilized and / or optionally contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents, penetrants, emulsifiers, spreading agents, solubilizers, salts, sugar or sugar alcohols for regulating the osmotic pressure or for buffering and / or viscosity regulators
  • Such additives are, for example, tartrate and citrate buffers ethanol, complexing agents (such as ethylenediamine-tetraacetic acid and its non-toxic salts).
  • complexing agents such as ethylenediamine-tetraacetic acid and its non-toxic salts.
  • High-molecular-weight polymers such as, for example, liquid polyethylene oxide, microcrystalline celluloses are suitable for regulating the viscosity
  • Solid carriers are, for example, strong lactose mannitol, methyl cellulose, talcum highly disperse silica, high molecular weight fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar-agar, calcium phosphate magnesium stearate, animal and vegetable fats such as polyethylene glycol
  • Oily suspensions for parenteral or topical applications can vegetable synthetic or semisynthetic oils such as liquid fatty acid esters with 8 to 22 carbon atoms in the fatty acid chains, for example palmitin, Lau ⁇ n- Tndecyl-, Margann-, Stearin-Arachin-My ⁇ stin, Behen -, pentadecyl
  • Linoleic, elaidic, brasidinic, erucic or oleic acid which are esterified with monohydric to trihydric alcohols with 1 to 6 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol or their isomers, glycol or glycerol.
  • monohydric to trihydric alcohols with 1 to 6 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol or their isomers, glycol or glycerol.
  • fatty acid esters for example commercially available miglyols, isopropyl mypstat, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, PEG 6-capric acid, caprylic / capric acid esters of saturated fatty alcohols,
  • Polyoxyethylene glycol oleate ethyl oleate wax-like fatty acid esters such as artificial duckling root gland fat isopropyl coconut fatty acid, oleic acid oleate ester, ethyl oleic acid ester, lactic acid ethyl ester, dibutyl phthalate, adipic acid diisopropyl ester, polyol fatty acid alcohol such as fatty alcohols, ethyl alcohol cyl alcohol such as fatty alcohols, ethyl alcohol cyl alcohol, and other suitable fatty alcohols, such as fatty alcohol ethers, as well as alcohol alkoxides, Vegetable oils such as castor oil, almond oil, Olive oil, sesame oil, cotton seed oil, peanut oil or soybean oil are used
  • Suitable solvents, gelling agents and solubilizers are water or water-miscible solvents.
  • alcohols such as ethanol or isopropyl alcohol, benzyl alcohol, 2-octyldodecanol, polyethylene glycols, phthalates, propylene glycol, glycene, di- or t-propylene glycol, waxes, methyl cellosolve, are suitable , Morpholines, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide tetrahydrofuren, cyclohexanone etc
  • Cellulose ethers which can dissolve or swell both in water and in organic solvents, such as, for example, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose or soluble starches, can be used as film formers
  • Ionic macromolecules in particular are used here, such as, for example, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylic acid, polymethacrylic acid and its salts, sodium amamylopectin semiglycolate, alginic acid or propylene glycol alginate as sodium salt, gum arabic, xanthan gum or guar gum
  • Glycene, paraffin of different viscosities, tetrahanolamine collagen, allantoin, novantisol acid can also be used as additional shaping aids.
  • surfactants, emulsifiers or wetting agents may also be necessary for the formulation, for example Na-lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, di-Na-N-lauryl-ß -iminodipropionate, polyoxyethylene castor oil or sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, polysorbates (e.g.
  • cetyl alcohol lecithin glycine monostearate, polyoxyethylene stearate, alkylphenol polyglycol ether, cetylt ⁇ methylammonium phosalcolkure-ether / mono-chloro-mono-
  • Stabilizers such as Montmo ⁇ llomte or colloidal silica to stabilize emulsions or to prevent the breakdown of active substances such as antioxidants, such as tocopherols or butylated hydroxyanisole, or Preservatives, such as p-hydroxybenzoic acid esters, may also be necessary to prepare the desired formulations
  • the preparation, filling and sealing of the preparations takes place under the usual antimicrobial and aseptic conditions
  • the dosage of the pharmaceutical preparations depends on the age, condition and weight of the patient and on the form of administration. As a rule, the daily dose of active ingredient is between 0 001-25 mg / kg body weight
  • the compounds of general formula I can be prepared by the following methods
  • R 1 , R 2 , R 3 , X, Y and Z have the meaning given above and Hai represents a halogen atom F, Cl, Br or iodine to compounds of the general Formula I implemented, wherein R 1 . R 7 . R 3 , X. Y and Z have the meaning given above.
  • R 1 , R 2 , R 3 , X, Y and Z have the abovementioned meaning and Hai is a Haiogenatom F. Cl, Br or iodine, to compounds of the general Formula I implemented, wherein R 1 , R ? , R 3 . X. Y and Z have the meaning given above.
  • the compounds were characterized by means of melting point, thin-layer chromatography, elemental analysis, NMR spectroscopy, IR and UVA / IS spectroscopy and, if appropriate, mass spectrometry.
  • the compounds of the general formula I can usually be separated from the compounds of the general formula V by re-installation. If this fails, separation by column chromatography is necessary under the following conditions.
  • the compounds of the general formula I are more polar than the compounds of the general formula V, so that the compounds of the general formula I are eluted under these chromatographic conditions according to the compounds of the general formula V.
  • This cleaning operation can be used for all examples 1 to 35
  • Table 1 The compounds shown in Table 1 are prepared by an analogous procedure.
  • Table 1 The compounds shown in Table 1 are prepared by an analogous procedure.
  • Table 1 The compounds shown in Table 1 are prepared by an analogous procedure.
  • Table 1 Table 1 :
  • R 1 CH 3 O
  • R 1 CH 3 O
  • R 1 CH 3 O
  • the compounds of the formula I according to the invention are surprisingly distinguished by immunophine binding and inhibit their peptidyl-prolyl-cis-trans-isomerase (PPIase) actinate.
  • PPIase peptidyl-prolyl-cis-trans-isomerase
  • the PPIase activity is checked according to a generally known enzyme test G Fischer, H Bang, C Mech, Biomed Biochim Acta 43 1 101 -1 1 1 1, G Fischer, H Bang, A Schellenberger, Biochim Biophys Acta 791 (1984) , 87-97, DH Rieh et al, J Med Chem 38 (1995), 4164-4170
  • the compounds of general formula I according to the invention are praincubated together with 10 nmol Cyp B for 15 minutes at 4 ° C.
  • the enzyme reaction is started with the test peptide Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-Nan after adding chymotrypsin and HEPES buffer the change in absorbance at 390 nm is monitored and evaluated.
  • the change in absorbance as determined by photometry results from two partial reactions a) the rapid chymotryptic cleavage of the trans-peptide, b) the non-enzymatic cis-trans-isomerization which is catalyzed by cyclophilins, the inhibition of PPIase activity determined of selected compounds of general formula I is shown in Table 4
  • OVA ovalbumin
  • Sensitization is carried out by two intrape ⁇ toneal injections of a suspension of 20 ⁇ g OVA together with 20 mg aluminum hydroxide as adjuvant in 0.5 ml physiological saline solution per animal on two consecutive days 14 days after the second injection the animals are pretreated with mepyramine maleate (10 mg / kg ip) to protect them from anaphylactic death 30 minutes later the animals are exposed to an OVA aerosol (0.5 mg / ml) in a plastic box for 30 seconds the one with
  • test substances are intrape ⁇ toneal or orally as a suspension in 10% polyethylene glycol 300 and 0 5% ⁇ ger 5-hydroxyethyl cellulose 2 hours before Allergen challenge applied
  • control groups are treated with the vehicle according to the application form of the test substance.
  • the number of animals per control and test group is 3-10. The results are shown in Table 5
  • the compounds according to the invention are therefore particularly suitable for the production of medicaments for the treatment of diseases which are associated with the suppression of immunological processes

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue 1,2,5-trisubstituierte 1,2-Dihydro-indazol-3-one, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung. Die Verbindungen weisen antiasthmatische, antiallergische und entzündungshemmende, immunmodulierende und neuroprotektive Wirkungen auf.

Description

Neue 1,2,5-trisubstituierte 1,2-Dihydro-indazol-3-one mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft die Herstellung und Verwendung von neuartigen Derivaten des lndazol-3-ons als Arzneimittel mit antiasthmatischen, antiallergischen, entzündungshemmenden, immunmodulierenden und neuroprotektiven Eigenschaften
Stand der Technik
Cyclosponn A (CsA) und FK 506 sind immunsuppressive, von Pilzen stammende Naturstoffe, die den Ca2+ -abhangigen Signalubertragungsweg in einigen Zelltypen inhibieren In T-Zellen hemmen beide Verbindungen die Transkription einer Reihe von Genen CsA und FK506 binden beide mit hoher Affinitat an losliche Rezeptorproteine wie zum Beispiel Cyclophylin (Cyp) oder FK-506 bindendes Protein (FKBP) (G Fischer et al Nature 337 (1989), 476-478, M W Harding et al Nature 341 (1989), 755-760)
Der Komplex aus CsA-Cyp bzw FK 506-FKBP bindet Calcineunn (CN) und inhibiert dessen Phosphataseaktivitat Als zellulares Zielmolekul von CN wurde die cytosolische, phosphorylierende Komponente des Transkriptionsfaktors NF-AT erkannt, so daß bei fehlender CN-Aktivitat der aktive Transkriptionskomplex am IL-2 Promoter nicht angeschaltet werden kann (M K Rosen, S L Schreiber, Angew Chem 104 (1992), 413-430, G Fischer Angew Chem 106 (1994), 1479-1501 ) Den allergischen, asthmatischen Erkrankungen hegt eine entzündliche Reaktion zugrunde, die von T-Zellen und ihren Mediatoren gesteuert wird Corticosteroide stellen immer noch das Mittel der Wahl in der Behandlung vieler allergischer Erkrankungen dar Auch CsA und FK 506 erwiesen sich sowohl im Tierexperiment als auch in klinischen Studien beim Asthma bronchiale und zugrunde liegenden Entzündungen als gunstiges Therapeutikum Trotz der Vielzahl von Ansätzen zur Identifikation neuer aktiver Immunophihn- Inhibitoren konnten bisher keine wirksameren Strukturen als CsA FK 506, Rapamycin bzw Derivate von diesen Naturstoffen hergestellt bzw isoliert werden Das hohe inhibitorische Potential von CsA FK 506 und Rapamycin wird jedoch ganz erheblich durch die mannigfaltigen Nebenwirkungen, insbesondere der Nephrotoxizitat reduziert (N H Sigal et al J Exp Med 173 (1991 ), 619-6128) Hintergrund dieser Tatsache ist die Unspezifitat der Wechselwirkung zwischen Immunophilin-Liganden und den zellspezifischen Bindungsproteinen Dadurch ist die bekannte medizinisch-therapeutische Wirkung dieser Immunsuppressiva erheblich eingeschränkt Ferner erweist sich die fehlende Selektivität der Verbindungen gerade in der Langzeittherapie als problematisch
Substanzen, die die Aktivität von Peptidylprolyhsomerasen (PPIasen) wie Cyp oder FKBP inhibieren besitzen neuroprotektive Eigenschaften, stimulieren das neuronale Wachstum und sind zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten geeignet (WO 96/40140, US 5,696,135 WO 97/18828)
Bekannt sind substituierte Indazol-Deπvate die sich jedoch hinsichtlich der Substituenten X Y, Z, R1, R2 und R3 und ihrer pharmakodynamischen Wirkung von den beanspruchten Verbindungen unterscheiden
Baiocchi et al [Synthesis 1978 (9) 633-648] geben einen Überblick zu Synthesen und Eigenschaften der 1 ,2-Dιhydro-3H-ιndazol-3-one
Schindler et al [WO 97/3487'.] beschreiben 1 3,5-trιsubstιtuιerte Indazole mit antiasthmatischer, antiallergischer entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung
EP 0 199 543 beinhaltet 1 ,6-dιsubstιtuιerte 1 2-Dιhydro-ιndazol-3-one und deren Verwendung für pharmazeutische Zwecke WO 94/24109 beinhaltet Indazol-Derivate, welche zur Behandlung von HIV- Infektionen geeignet sind.
Ketami et al. [J. of Heterocycl. Chem. 7 (4). 807-813 (1970)] beschreibt 1 ,5-disubstituierte 1 ,2-Dihydro-indazol-3-one.
US 3,470,194 erwähnt die Bildung disubstituierter (1 ,2-Dihydro-3-oxy-indazol-2-yl)- alkansäuren bei Verwendung von polaren Lösungsmitteln.
K. v. Auwers [Ber. Dtsch. Chem. Ges. 58. 2081 -2088 (1925)] und K. v. Auwers et al. [Justus Liebigs Ann. Chem. 451. 281-307 (1927)] beschreiben die Konstitution von Acyl-indazolen und deren Wanderung.
Zoni et al.[ll Farmaco Ed. Sei. 23 (5). 490-501 (1968)] und Zoni et al. [Boll. Chim. Farm. 107, 598-605 (1968)] beschreiben die Alkylierung von 1 -substituierten 1 H-lndazol-3-olen.
Evans et al. [Tetrahedron 21 , 3351 -3361 (1965)] beschreiben die Synthese von 1 ,3-substituierten Acyl- und Tosyl-indazolen.
Tse et al. [Arch. Pharm. 329 ( 1 ). 35-40 (1996)] berichten über antientzündliche Eigenschaften von N-substituierten Indazolen.
Anderson et al. [J. Chem Soc. C. 3313-3314 (1971 )] beschreiben 1 ,3-substituierte Tosyl-indazole.
Palazzo et al. [J. Med. Chem 9. 38-41 (1966)] und Gyula et al. [Acta pharm. Hung. 44, 49-57 (1974)] beschreiben die Synthese von 2-Dimethylaminoalkyl-1 -phenyl- indazol-3-onen.
Klicnar [Coll. Czech. Chem. Comm. 42. 327-33/ (1977)] beschreibt Acetyl-indazole.
Tserng et al. [J. Org. Chem. 38, 3498-3502 (1973)] beschreibt die Synthese von 1 ,2-disubstituierten 1 ,2-Dihydro-indazol-3-onen. Aran et al [Heterocycles 45, 129-136 (1997)] beschreibt die selektive Synthese von 2-substιtuιerten lndazol-3-onen ohne N-1 Substitution
Aran et al [Liebigs Ann 1996, 683-691 ] Aran et al [Liebigs Ann 1995, 817-824] und Aran et al [J Chem Soc Perkin Trans I 1 119-1127 (1993)] beschreiben 1 ,2-substιtuιerte 5-nιtro-ιndazol-3-one und deren cytostatische Aktivität
Bruneau et al [J Med Chem 34 1028-1036 (1991 )] beschreiben 1 - und 2-substιtuιerte lndazol-3-one als 5-Lιpoxygenasehemmer
Wyπck et al [J Med Chem 27 768-772 (1984)] beschreiben 1 2-dιsubstιtuιerte lndazoI-3-one mit cholestennsenkender Wirkung
Schmutz et al [Helv Chim Acta 47 1986-1996 (1964)] beschreiben die Alkylierung von Indazolonen
Yamaguchi et al [Chem Pharm Bull 43 (2) 332-334 (1995)] beschreiben 2-substιtuιerte (1 -Pyrιdιn-3-yl)-ιndazol-3-one und deren antiasthmatische Wirkung
Zur Behandlung von asthmatischen Erkrankungen besteht aufgrund zahlreicher Nebenwirkungen der eingeführten Präparate mangelnder Heilerfolge und der bislang zu unspezifischen Therapie weiterhin ein großer Bedarf an Verbindungen mit einer hohen Effektivität und Sicherheit
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde neue Verbindungen mit Rotamase inhibierenden und/oder die pulmonale Eosinophilen-Infiltration hemmenden Eigenschaften zu finden und durch gezielte Synthese bereitzustellen Eine völlig neuartige Substanzklasse die Immunophihne überraschenderweise spezifisch bindet, wird durch die erfindungsgemaßen Verbindungen der Formel I dargestellt Diese Klasse von Verbindungen weist eine hohe Affinitat zu Immunophihnen wie CypB auf Darstellung der Erfindung
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die neuen Indazol-Derivate in der Lage sind, die Wirkung der PPIase zu inhibieren. Demzufolge sind diese Verbindungen für die Herstellung von Arzneimitteln von großer Bedeutung, wo die Hemmung der PPIase von Nutzen ist. Solche Krankheiten sind zum Beispiel: periphere Neuropathien, Neurodegeneration. Schlaganfall, Parkinson und Alzheimer Erkrankungen, traumatische Gehirnerkrankungen. Multiple Sclerose. Weiterhin wurde nachgewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Lage sind, die für die asthmatische late phase Reaktion charakteristische Einwanderung von eosinophilen Granulozyten in das Gewebe zu inhibieren.
Die Erfindung betrifft neue 1.2.5-trisubstituierte 1 ,2-Dihydro-indazol-3-one der allgemeinen Formel I
Figure imgf000007_0001
Formel I
worin X, Y, Z ,R', R^ und RJ folgende Bedeutung haben:
X kann -SO2-, -SO-, -(CH2)P-, -(CH2)p-O-. -(CH2)p-(C=O)-, -(CH2)p-(C=O)-NH-, -(CH2)p-CHOH-, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)P-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)P- mit p = 1 ...4 sein,
Y kann -(C=O)-, -(C=O)-NH-, -(C=O)-NH-(CH2)p-, -(C=O)-(CH2)p-, -(CH2)P-, -(CH2)p-0-, -(CH2)P-(C=0)- -(CH2)p-(C=O)-NH-, -(CH2)p-(C=O)-NH-(CH2)p-, -(CH2)p-CHOH-, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)P-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)P- mit p = 1 ...4 sein,
Z kann -O-, -O-(CH2)p- mit p = 1 ...4. -NH-. -NH-(C=0)-, -NH-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-O-, -NH-CH2-(C=O)- und -NH-(C=0)-CH2- sein,
R1, R2 und R3 können gleich oder verschieden sein und folgende Bedeutung haben:
Mono-, bi- oder tricyclische gesattigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte
Carbocyclen mit 5...14 Ringgliedem. insbesondere Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl; oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsweise N. O und S sind, insbesondereThiophenyl, Pyridinyl, Isoxazolyl, Benzimidazolyl. Benz[1.3]dioxolyl, Pyrimidinyl, Chinolyl,
Chinazolinyl, Morpholinyl. Pyrro dinyl, Pyrrolyl, Phenyl[1 ,2,4]oxadiazolyi, Phenylthiazolyl,
wobei die Carbocyclen bzw die Heterocyclen einfach oder mehrfach substituiert sein können mit
-Ci 6- Alkyl, -O-Cι 6 -Alkyl -O-C3 7 -Cycloalkyl, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3...14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5 15 Ringgliedern und 1..6
Heteroatomen, die vorzugsweise N. O und S sind, -F, -CI, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NHd 6 -Alkyl -N(Cι 6 -Alkyl)2. -NHC6 i4 -Aryl, -N(C6 14 -Aryl)2, -N(Cι. 6 -Alkyl) (C6 u -Aryl). -NHCOd s -Alkyl, -NHCOC6 ι4 -Aryl, -CONHd 6 -Alkyl, -CONHC6 -Aryl, -CONHSO2Cι 6 -Alkyl, -CONHSO2C6 14 -Aryl, -CN. -(CO)Cι 6 -Alkyl, -(CS)d 6 -Alkyl, -COOH,
-COOCi e- Alkyl, -O-C6 -Aryl, -O-(CO)d 6 -Alkyl, -O-(CO)C6 ι4 -Aryl, Benzyl, Benzyloxy, -S-d „ -Alkyl. -S-C6 -Aryl, -CF3, -(CH2)p-COOH mit p = 1 bis 4, -(CH2)P- COOC, 6- Alkyl mit p = 1 bis 4, -SO2-Cι 6 Alkyl, -SO2-C6 14 Aryl,
R1 kann weiter H sein (allerdings nicht, wenn X = CH2),
.3
R°-Z kann weiter NO2 sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu, jedoch ausgenommen Verbindungen gemäß Formel I:
Wenn Z gleich -NH-(C=O)-, -NH-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-O-, -NH-(C=O)-CH2- und gleichzeitig R1 = Phenyl einfach oder mehrfach substituiert ist mit -COOH, -COOCi 6- Alkyl, -(CH2)p-COOH mit p = 1 bis 4, -(CH2)P- COOd 6- Alkyl mit p = 1... 4, -CONHC1 6 -Alkyl, -CONHC6 14 -Aryl. -CONHSO2d 6 -Alkyl, -CONHSO2C6 i4 -Aryl, 1 H-Tetrazol-5-yl, dann darf R2 nicht gleich Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert mit CN. Halogen. C1 4 -Alkyl, d 4 -Alkyloxy, CF3 sein.
Wenn R3-Z = NO2 dann d rfen R1-X und R2-Y nicht gleichzeitig folgende Bedeutung haben: R1-X = Benzyl, 4-Methoxybenzyl R2-Y = Benzyl, 2-Picolyl.
Weiterhin betrifft die Erfindung die physiologisch verträglichen Salze der
Verbindungen gemäß Formel I .
Die pharmakologisch verträglichen Salze werden in üblicher Weise durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. durch Neutralisation der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen erhalten. Als anorganische Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, als organische Säuren zum Beispiel Carbon-, Sulfo- oder Sulfonsäure wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gerbsäure, Succinsäure, Alginsäure, Benzoesaure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzosäure, Zimtsäure. Mandelsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, 3-Aminosalicylsäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Oxalsäure, Aminosäuren. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1.2-disulfonsaure, Benzolsulfonsäure,
4-Methylbenzolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure in Frage. Als anorganische Basen kommen zum Beispiel Natronlauge, Kalilauge, Ammoniak sowie als organische Basen Amme, bevorzugt jedoch tertiäre Amine, wie Tπmethylamin, Tπethylamin, Pyπdin N N-Dimethylanihn, Chinolin, Isochinolin, α- Picolm, ß-Picohn γ-Picohn, Chinaldin oder Pyπmidin in Frage Desweiteren können physiologisch vertragliche Salze der Verbindungen gemäß Formel I dadurch gewonnen werden daß Derivate, die tertiäre Amino-Gruppen besitzen, in an sich bekannter Weise mit Quaternierungsmitteln in die entsprechenden quatemaren Ammomumsalze überfuhrt werden Als Quaternierungsmittel kommen beispielsweise Alkylhalogenide wie Methyhodid, Ethylbromid und n-Propylchlond aber auch Arylalkylhalogenide wie Benzylchloπd oder 2-Phenylethylbromιd in Frage
Weiterhin betrifft die Erfindung von Verbindungen der Formel I, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten die D-Form, die L-Form und D,L-Mιschungen sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen Diejenigen Verbindungen der Formel I, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate anfallen, können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit einer optisch aktiven Saure in die optisch aktiven Isomeren getrennt werden Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen wobei dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive beziehungsweise diastereomere Verbindung erhalten wird
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung und Verwendung der erfindungsgemaßen Verbindungen bzw deren physiologisch vertraglichen Salze als
1 Inhibitoren von Rotamasen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die durch dieses Enzym vermittelt werden und/oder
2 Inhibitoren der Spatphasen-Eosinophihe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von durch diese Zellen vermittelten Erkrankungen
Zu diesen Erkrankungen gehören beispielsweise periphere Neuropathien, Neurodegeneration, Schlaganfall Parkinson und Alzheimer Erkrankungen, traumatische Gehirnerkrankungen Multiple Sclerose, Asthma bronchiale, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis atopische Dermatitis, Ekzeme, allergische Angntis, durch Eosinophile vermittelte Entzündungen wie eosinophile Fascntis eosinophile Pneumonie und PIE-Syndrom Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis rheumatoide Spondylitis Lupus erythematosus Psoπasis, Glomerulonephπtis und Uveitis Insulm-abhangiger Diabetes mellitus und Sepsis Die erfindungsgemaßen Verbindungen bzw deren physiologisch vertragliche Salze werden weiterhin zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen von Zellen, Geweben oder Organen verwendet
Zur Herstellung der Arzneimittel wird neben den üblichen Hilfsmitteln Trager- und Zusatzstoffen eine wirksame Dosis der erfindungsgemaßen Verbindungen oder deren Salze verwendet
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter Gewicht des
Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankungen und ähnlichen
Faktoren variieren Die tägliche Dosis kann als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in
2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden und betragt in der Regel
0,001-1000 mg
Als App kationsform kommen orale parenterale, intravenöse, transdermale, topische, inhalative und intranasale Zubereitungen in Frage
Zur Anwendung kommen die üblichen galenischeπ Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige Losungen, wäßrige oder ölige Suspensionen Sirup, Safte oder Tropfen
Feste Arzneiformen können inerte Inhalts- und Tragerstoffe enthalten, wie z B Calciumcarbonat, Calciumphosphat Natπumphosphat, Lactose, Starke, Mannit, Alginate, Gelatine, Guar-gummi, Magnesium- oder Aluminiumstearat, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsauren, Silikonol, hohermolekulare Fettsauren (wie Stearinsäure), Gelatine Agar-Agar oder pflanzliche oder tierische Fette und Ole, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykol), für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewunschtenfalls zusätzliche Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten Flussige Arzneiformen können sterilisiert sein und/oder gegebenenfalls Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel Stabilisatoren Netzmittel, Penetrationsmittel, Emulgatoren, Spreitmittel Losungsvermittler Salze Zucker oder Zuckeralkohole zur Regelung des osmotischen Drucks oder zur Pufferung und/oder Viskositatsregulatoren enthalten
Derartige Zusätze sind zum Beispiel Tartrat- und Citrat-Puffer Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamin-tetraessigsaure und deren nicht-toxische Salze) Zur Regelung der Viskosität kommen hochmolekulare Polymere in Frage wie beispielsweise flussiges Polyethylenoxid mikrokristalline Cellulosen
Carboxymethylcellulosen, Polyvinylpyrro done Dextrane oder Gelatine Feste Tragerstoffe sind zum Beispiel Starke Lactose Mannit, Methylcellulose, Talkum hochdisperse Kieselsauren, hohermolekulare Fettsauren (wie Stearinsaure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere wie Polyethylenglykol
Ölige Suspensionen für parenterale oder topische Anwendungen können vegetabile synthetische oder semisynthetische Ole wie beispielsweise flussige Fettsaureester mit jeweils 8 bis 22 C-Atomen in den Fettsaureketten, zum Beispiel Palmitin- , Lauπn- Tndecyl-, Margann-, Stearin- Arachin- Myπstin-, Behen-, Pentadecyl-
Linol-, Elaidin-, Brasidin-, Eruca- oder Olsaure die mit ein- bis dreiwertigen Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol oder deren Isomere Glycol oder Glycerol verestert sind sein Derartige Fettsaureester sind beispielsweise handelsübliche Miglyole, Isopropylmyπstat, Isopropylpalmitat Isopropylstearat, PEG 6-Caprιnsaure, Capryl/Capπnsaureester von gesattigten Fettalkoholen,
Polyoxyethylenglyceroltπoleate Ethyloleat wachsartige Fettsaureester wie kunstliches Entenburzeldrusenfett Kokosfettsaure-isopropylester, Olsaureoleylester, Olsauredecylester, Milchsaureethylester, Dibutylphthalat, Adipinsaurediisopropylester Polyol-Fettsaureester u a Ebenso geeignet sind Silikonole verschiedener Viskosität oder Fettalkohole wie Isotπdexylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-Alkohol oder Oleylalkohol, Fettsauren wie beispielsweise Olsaure Weiterhin können vegetabile Ole wie Rizinusöl, Mandelöl, Olivenöl, Sesamol, Baumwollsaatol Erdnußöl oder Sojabohnenol Verwendung finden
Als Losungsmittel, Gelbildner und Losungsvermittler kommen in Frage Wasser oder mit Wasser mischbare Losungsmittel Geeignet sind zum Beispiel Alkohole wie beispielsweise Ethanol oder Isopropylalkohol Benzylalkohol, 2-Octyldodecanol, Polyethylenglykole, Phthalate Λdipate Propylenglykol, Glycenn, Di- oder Tπpropylenglykol, Wachse, Methylcellosolve Cellosolve, Ester, Morpholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid Tetrahydrofuren, Cyclohexanon etc
Als Filmbildner können Celluloseether verwendet werden, die sich sowohl in Wasser als auch in organischen Losungsmitteln losen bzw anquellen können, wie beispielsweise Hydroxypropylmpthylcellulose Methylcellulose, Ethylcellulose oder lösliche Starken
Mischformen zwischen Gel- und Filmbildnern sind durchaus ebenfalls möglich Hier kommen vor allem ionische Makromoleküle zur Anwendung, wie z B Natnumcarboxymethylcellulose Polyacrylsaure Polymethacrylsaure und deren Salze, Natπumamylopektinsemiglykolat Alginsaure oder Propylenglykol-Alginat als Natriumsalz, Gummi arabicum Xanthan-Gummi Guar-Gummi oder Carrageenan
Als weitere Formuherungshilfsmittel können eingesetzt werden Glycenn, Paraffin unterschiedlicher Viskosität, Tπethanolamin Collagen, Allantoin, Novantisolsaure Auch die Verwendung von Tensiden Emulgatoren oder Netzmitteln kann zur Formulierung notwendig sein wie z B von Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfaten, Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat, polyoxyethyhertes Rizinusöl oder Sorbitan-Monooleat Sorbitan-Monostearat Polysorbaten (z B Tween), Cetylalkohol, Lecithin Glyceπnmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether, Cetyltπmethylammoniumchloπd oder Mono- /Dialkylpolyglykolether-orthophosphorsaure-monoethanolammsalzen
Stabilisatoren wie Montmoπllomte oder kolloidale Kieselsauren zur Stabilisierung von Emulsionen oder zur Verhinderung des Abbaus der aktiven Substanzen wie Antioxidantien, beispielsweise Tocopherole oder Butylhydroxyanisol, oder Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesaureester, können ebenfalls zur Zubereitung der gewünschten Formulierungen gegebenenfalls erforderlich sein
Die Herstellung, Abfüllung und Verschließung der Präparate erfolgt unter den üblichen antimikrobiellen und aseptischen Bedingungen
Die Dosierung der pharmazeutischen Zubereitungen hangt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsform ab In der Regel betragt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen 0 001-25 mg/kg Korpergewicht
Herstellung
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren hergestellt werden
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß
a) für X = -SO2- , -SO- entsprechend Schema 1 verfahren wird
Sulfonsaure-1 H-ιndazol-3-ylester II werden in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt wobei R ' R3 X und Z die oben genannte Bedeutung besitzen Sulfonsaure-1 H-ιndazol-3-ylester II oder 1 -Sulfonyl-ιndazole III werden gegebenenfalls in Gegenwart einer Base insbesondere Natriumhydrid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels insbesondere Dimethylsulfoxid, mit Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln
Figure imgf000014_0001
wobei R1, R2, R3, X, Y und Z die oben genannte Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom F, Cl, Br oder Jod bedeutet zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt, wobei R1. R7. R3, X. Y und Z die oben genannte Bedeutung besitzen.
Schema 1 :
Figure imgf000015_0001
Formel
Formel II
Figure imgf000015_0002
Formel I
b) für X = -(CH2)P-, -(CH2)p-O-, -(CH2)p-(C=O)-. -(CH2)p-(C=0)-NH-,
-(CH2)p-CHOH-, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)P-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)P- mit p = 1...4 entsprechend Schema 2 verfahren wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel III werden gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, insbesondere Pyridin oder Natriumhydrid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid, mit Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln
Hal-Y-R2, O=C=N-(CH2)p-R7. [R2-(CH2)p-C=O]2O mit p = 0...5,
wobei R1, R2, R3, X, Y und Z die oben genannte Bedeutung besitzen und Hai ein Haiogenatom F. Cl, Br oder Jod bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt, wobei R1, R?. R3. X. Y und Z die oben genannte Bedeutung besitzen.
Schema 2:
Figure imgf000016_0001
Formel III Formel I
wobei Formel III auch als tautomere Fom Formel IV entsprechend Schema 3 vorliegen kann.
Schema 3:
Figure imgf000016_0002
Formel III Formel IV
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu.
Ausführungsbeispiele
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen werden folgende Vertreter beispielhaft genannt:
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1 -(4-methoxybenzolsulfonyl)-1 ,2-dihydro- indazol-3-on
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1 ,2-dihydro-indazol-3-on 2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1 -(4-trifluormethoxy- benzolsulfonyl)-
1 ,2-dihydro-indazol-3-on
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1 -(4-chlorbenzolsulfonyl)-1 ,2-dihydro- indazol-3-on 1 -(4-Fluorbenzolsulfonyl)-2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1 ,2-dihydro- indazol-3-on
N-(4-[2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-indazol-1-sulfonyl]- phenyl)-acetamid
2-(4-Fluorbenzyl)-5-methoxy-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1.2-dihydro-indazol-3-on 2-(4-Fluorbenzyl)-5-methoxy-1 -(-l-chlorbenzolsulfonyl)-l ,2-dihydro-indazol-3-on
1 -(4-Fluorbenzolsulfonyl)-2-(4-fluorbenzyl)-5-methoxy-1 ,2-dihydro- indazol-3- on
2-(2-Fluorbenzyl)-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1.2-dihydro-indazol-3-on
1 -(4-Fluorbenzolsulfonyl)-2-(2-fluorbenzyl)-5-methoxy-1 ,2-dihydro- indazol-3- on
2-(3-Methoxybenzyl)-5-methoxy-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1.2-dihydro-indazol-3-on
2-(3-Trifluormethylbenzyl)-5-methoxy-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1 ,2-dihydro-indazol-3-on
2-[2-(4-Chlorphenyl)thiazol-4-ylmethyl]-5-methoxy-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1 ,2-dihydro- indazol-3-on 5-Methoxy-2-(3-phenylallyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-1.2-dihydro-indazol-3-on
5-Methoxy-2-(3-oxo-3-phenylpropyl)-1 -(toluol-4-sυlfonyl)-1 ,2-dihydro-indazol-3-on
2-[2-(2,6-Difluorphenoxy)ethyl]-5 -methoxy-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1 ,2-dihydro-indazol-
3-on
2-[2-(2-Brom-4,6-difluorphenoxy)ethyl]-5-methoxy-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1 ,2-dihydro- indazol-3-on
2-[2-(2-Brom-4,6-difluorphenoxy)ethyl]-5-methoxy-1-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-1 ,2- dihydro-indazol-3-on
N-(4-{2-[2-(2,4-Dioxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)ethyl]-5-methoxy-3-oxo-2,3- dihydro-indazol-1 -sulfonyl}pheny I )-acetamid 2-{3-[4-(3-Chlorphenyl)-piperazin-1 yl]propyl}-5-methoxy-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1 ,2- dihydro-indazol-3-on
1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-2-{3-[4-(3-chlorphenyl)-piperazin-1 yl]propyl}-5-methoxy-1 -
(toluol-4-sulfonyl)-1 ,2-dihydro-indazol-3-on N-Benzyl-2-[5-methoxy-3-oxo-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1 ,3-dihydro-indazol-2-yl]-acetamid 2-[5-Methoxy-3-oxo-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1 ,3-dihydro-indazol-2-yl]-N-(4- methoxyphenyl)-acetamid
2-(2,6-Dichlorbenzoyl)-5-nitro-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1.2-dihydro-indazol-3-on 1 -(3,4-Dichlorbenzyl)-2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methylthio-1 ,2-dihydro-indazol-
3-on
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1 -(3-nitrobenzyl)-1 ,2-dihydro-indazol-3-on
5-Methoxy-1-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-1.3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2- fluorphenyl)-amid 5-Methoxy-1-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-1 ,3-dihydro-iπdazol-2-carbonsäure-(2,6- dichlorphenyl)-amid 5-Methoxy-1-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-1.3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2-fiuor-6- trifluormethylphenyl)-amid 3-[2-(2-Fluorphenylcarbamoyl)-5-methoxy-3-oxo-2.3-dihydro-indazol-1 -yimethyl]- benzoesäuremethylester
1 -(4-Fluorbenzyl)-5-methoxy-3-oxo-1 ,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2,6- dichlorphenyl)-amid 1 -(4-Fluorbenzyl)-5-methoxy-3-oxo-1.3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-4- nitrobenzylester 1 -(2,6-Difluorbenzyl)-5-methoxy-3 -oxo-1 , 3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2,6- dichlorphenyl)-amid 1 -(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-5-methoxy-3-oxo-1 ,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2,6- dichlorphenyl)-amid
Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgte mittels Schmelzpunkt, Dünnschicht-chromatographie, Elementaranalyse, NMR-Spektroskopie, IR-und UVA/IS-Spektroskopie und gegebenfalls mit Massenspektroskopie.
Reinigung mit Säulenflüssigkeitschromatographie- Bei der Herstellung der Verbindungen Beispiel 1 bis 35 können als Nebenprodukte die 1 - und 3-O- substituierten 1 H-lndazole gemäß der allgemeinen Formel V gebildet werden.
Figure imgf000019_0001
Formel V
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gewöhnlich durch Umkπstallisation von den Verbindungen der allgemeinen Formel V trennen Gelingt dies nicht, ist eine saulenchromatographische Trennung unter folgenden Bedingungen erforderlich Stationare Phase Normalphasen-Kieselgel, z B Si 60 bis 100 A Partikelgroße 5 bis 100 μM Eluent Methylenchloπd / Ethylacetat = 95 / 5 oder Methylenchloπd / Methanol = 95 / 5
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind polarer als die Verbindungen der allgemeinen Formel V, so daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I unter diesen chromatographischen Bedingungen nach den Verbindungen der allgemeinen Formel V eluiert werden Diese Reinigungsoperation ist für alle Beispiele 1 bis 35 anwendbar
Beispiel 1
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1 -(4-methoxybenzolsulfonyl)-1 ,2-dihydro- indazol-3-on
Figure imgf000020_0001
5,01 g (15 mmol) 4-Methoxy-benzolsulfonsäure-5-methoxy-1 H-indazol-3-ylester werden in 70 ml DMSO gelöst und portionsweise mit 1 ,5 g (37,5 mmol) Natriumhydrid (60proz.) versetzt Nach 2 Stunden Rühren wird eine Lösung von 2,81 g (15 mmol) 2-Hydroxy-5-nitrobenzylchlorid in 25 ml DMSO zugetropft und 3 Stunden bei 90-100°C gerührt. Nach dem Erkalten werden 400 ml Wasser zugegeben, 3 Stunden gerührt und dreimal mit 400 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne destilliert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,0 g (41 ,1 % der Theorie) F. 215-217 °C
13C-NMR (DMSO-d6 ; 300 MHz): δ = 46.0 CH2N: 55,8 2 x CH3O; 165,1 C=0. IR (KBr): v = 1669 cm"1 C=0.
Nach analoger Verfahrensweise werden die in Tabelle 1 dargestellten Verbindungen hergestellt. Tabelle 1 :
Figure imgf000021_0001
Formel VI
R1 = CH3O
Beispiel R2 R3 Ausbeute F. IR (KBr) '3C-NMR (% d.T .) [°C] [cm 1] (DMSO)
C=0 N-CH2
4-Tolyl 1673 46,62
4-Trifluor- 1694 46,81 met oxy- phenyi
4-C lor- 1690 45,33 phenyl
Figure imgf000021_0002
4-Fluor- 55 210-212 1690 46,54 phenyl (EtOH)
4-Acetyl- 25 242-244 1672: 46,50 aminophenyl (EtOH) 1713
Figure imgf000021_0003
4-Tolyl 1703 48,89
Figure imgf000021_0004
Figure imgf000022_0001
4-Fluor- 1713 49,36 phenyl
4-Tolyl 1704 47,77
4-Tolyl 1704 49,86
Figure imgf000022_0002
4-Tolyl ΓH /NN _ ' / 52 192-193 1703 47,14
(MeCN)
4-Tolyl 46,22
4-Tolyl 41,20
4-Tolyl 46,99
Figure imgf000022_0003
4-Tolyl 1717 46,86
4-Methoxy- 1711 48,70 phenyl
Figure imgf000022_0004
Br
O CH, CH, II
4-Acetyl- 15 245-247 1714 38,22, aminophenyl l Ii I (MeCN) 44,75 21 4-Tolyl
22 4-Chlor- phenyl
Figure imgf000023_0001
55,80
23 4-Tolyl CH,
Figure imgf000023_0002
H "
24 4-Tolyl CH, ; 51,31
Figure imgf000023_0003
Beispiel 25
2-(2,6-Dichlorbenzoyl)-5-nιtro-1 -πoluol-4-sulfonyl)-1.2-dihydro-ιndazol-3-on
Figure imgf000023_0004
5 g (0,015 Mol) Toluol-4-sulfonsaure-G-nιt . 1 H ιndazol-3-ylester werden in 50 ml Pyπdm gelost und mit 3,77 g (0 n 18 Mol) ? 6 nic lorbenzoylchloπd 30 Minuten bei 80°C gerührt Nach dem Erkalten wird in 1 50 ml Wasser eingerührt mit 100 ml 5 N
H l HCI versetzt, abgesaugt und mit Wnssm gewaschen Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt mit prapnmlivoi J IPI C unloi Vetwendun von Kieselgol Si 60 und dem Eluent Methylenchlorid/ I lhyl..r<.ι,-.t «ι«)/ 1 Ausbeute. 2,4 g (32 % der Theouf F 195-197°C (EtOAc) 13C-NMR (DMSO-d6 ; 300 MHz): δ = 20,27 CH3 ; 159,33 C=O; 162,87 C=O. IR (KBr): V = 1726 cm"1 C=O.
Beispiel 26
1 -(3,4-Dichlorbenzyl)-2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methylthio-1 ,2-dιhydro-indazol 3-on Hydrat
Figure imgf000024_0001
3,6 g (11 mmol) 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-methylthιo-1 H-ιndazol-3-ol werden in 100 ml DMSO gelöst und portionsweise mit 0,34 g (13,2 mmol) Natriumhydrid (95proz.) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren wird eine Lösung von 2, 1 g (1 1 mmol) 2-Hydroxy- 5-nitrobenzylchlorid in 20 ml DMSO zugetropft und 3 Stunden bei 60°C gerührt Nach dem Erkalten werden 200 ml Wasser zugetropft, 4 Stunden gerührt und abgesaugt Der Niederschlag wird mit Methanol heiß ausgeruhrt und aus 2- Propanol umkristallisiert. Ausbeute- 1 ,0 g (18,5 % der Theorie) F. 225 °C 13C-NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) δ = 13,7 CH3S , 48,8 2 x CH2N , 160,6 C=0 IR (KBr) v = 1623 cm"1 C=O
Nach analoger Verfahrensweise werden die in Tabelle 2 dargestellte Verbindung unter Verwendung von 5-Methoxy-1 -(3-πιtrobenzyl)-1 H-ιndazol-3-ol als Ausgangsstoff hergestellt Tabelle 2:
Figure imgf000025_0001
Formel VII
R1 = CH3O
Beispiel R2 R3 Ausbeute F. IR (KBr) ,3C-NMR
(% d.Th.) [°C] [cm '] (DMSO)
C=0 N-CH2
Figure imgf000025_0002
Beispiel 28
5-Methoxy-1 -(3-nitrobenzyl)-3-oxo-1 ,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2- fluorphenyl)-amid
Figure imgf000025_0003
Zu einer Lösung von 3,0 g (0,01 Mol) 5-Methoxy-1 -(3-nitrobenzyl)-1 H-indazol-3-ol in 100 ml Tetrahydrofuran werden 1 ,8 g (0,013 Mol) 2-Fluorphenylisocyanat zugegeben und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird auf 20 ml eingeengt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Ethylacetat umkristallisiert.
Ausbeute: 1 ,1 g (25 % der Theorie)
F. 149-151 °C
13C-NMR(DMSO-d6; 300 MHz): δ= 157,22 C=O; 165,15 C=O.
IR(KBr):v= 1682; 1727 cm"1 C=O.
Nach analoger Verfahrensweise werden die in Tabelle 3 dargestellten Verbindungen hergestellt.
Tabelle 3:
Figure imgf000026_0001
Formel VIII
R1 = CH3O
Beispiel R2 Ausbeute F. IR (KBr) 13C-NMR
(% d.Th.) [°C] [cm-1] (CDC )
C=0 C=0
29 31 170-172 1684; 156.77; (EtOAc) 1730 164,88
Figure imgf000026_0002
30
Figure imgf000026_0003
31
32
33
34
35
Figure imgf000027_0001
Zur Bestimmung der Wirkung der erfindungsgemaßen Verbindungen auf antiasthmatische, antiallergische, entzündungshemmende und/oder immunmodu erende Eigenschaften wurden in vitio und in vivo Untersuchungen durchgeführt
Die erfindungsgemaßen Verbindungen gemäß Formel I zeichnen sich überraschenderweise durch Immunophi n-Bindung aus und hemmen deren Peptidyl- Prolyl-cis-trans-lsomerase (PPIase)-Aktιvιtat Für das Eingangsscreening (10 μmol/l) wird die Inhibition des humanen Cyclophilin B im PPIase-Test bestimmt Assay zur Bestimmung der Peptidylprolylisomerase (PPIase)-Aktιvιtat und Hemmung
Methode
Die PPIase-Aktivitat wird nach einem allgemein bekannten Enzym-Test geprüft G Fischer, H Bang, C Mech, Biomed Biochim Acta 43 1 101 -1 1 1 1 , G Fischer, H Bang, A Schellenberger, Biochim Biophys Acta 791 (1984), 87-97, D H Rieh et al , J Med Chem 38 (1995), 4164-4170
Die erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zusammen mit 10 nmol Cyp B für 15 Minuten bei 4°C prainkubiert Die Enzymreaktion wird nach Zugabe von Chymotrypsin und HEPES-Puffer mit dem Testpeptid Suc-Ala-Ala-Pro- Phe-Nan gestartet Anschließend wird die Extinktionsanderung bei 390 nm verfolgt und ausgewertet Die photometrisch ermittelte Extinktionsanderung resultiert aus zwei Teilreaktionen a) die schnelle chymotryptische Spaltung des trans-Peptides, b) die nicht-enzymatische cis-trans-lsomerisierung die durch Cyclophiline katalysiert ist Die ermittelte Hemmung der PPIase-Aktivitat von ausgewählten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist in Tabelle 4 dargestellt
Tabelle 4
Figure imgf000028_0001
Hemmung der Spatphasen-Eosinophilie 24 h nach inhalativer Ovalbuminchallenge an aktiv sensibilisierten Meerschweinchen
Methode
5
Die Hemmung der pulmonalen Eosinophilen-Infiltration durch die Substanzen wird in einem in vivo Test an aktiv gegen Ovalbumin (OVA) sensibilisierten männlichen
- Dunkin-Hartley Meerschweinchen (200-250 g) geprüft Die Sensibilisierung erfolgt durch zwei intrapeπtoneale Injektionen einer Suspension von 20 μg OVA zusammen io mit 20 mg Aluminiumhydroxid als Adjuvans in 0,5 ml physiologischer Kochsalzlosung pro Tier an zwei aufeinanderfolgenden Tagen 14 Tage nach der zweiten Injektion werden die Tiere mit Mepyramin maleat (10 mg/kg i p ) vorbehandelt, um sie vor dem anaphylaktischen Tod zu schützen 30 Minuten spater werden die Tiere in einer Plastikbox für 30 sec einem OVA-Aerosol ausgesetzt (0,5 mg/ml) das von einem mit
15 Pressluft (19,6 kPa) getriebenen Vernebler erzeugt wird (Allergen-Challenge) Kontrolltiere werden mit physiologischer Kochsalzlosung vernebelt 24 Stunden nach der Challenge werden die Tiere mit einer Uberdosis Ethylurethan (1 ,5 g/kg Korpergewicht i p ) narkotisiert und eine bronchoalveolare Lavage (BAL) mit 2 x 5 ml physiologischer Kochsalzlosung durchgeführt Die BAL-Flussigkeit wird gesammelt,
20 bei 300 rpm für 10 min zentrifugiert und anschließend das Zellpellet in 1 ml physiologischer Kochsalzlosung resuspendiert Die Eosinophilen werden unter Verwendung des Becton-Dickinson Test Kit (N 5877) für Eosinophile gefärbt und in einer Neubauerkammer gezahlt Bei jedem Test werden 2 Kontrollgruppen (Vernebelung mit physiologischer Kochsalzlosung und Vernebelung mit OVA-
25 Losung) mitgefuhrt
Die prozentuale Hemmung der Eosinophi e der mit Substanz behandelten Versuchsgruppe wird nach folgender Formel berechnet
(A - C) - (B - C)/ (A - C) x 100 = % Hemmung
M)
Die Testsubstanzen werden intrapeπtoneal oder oral als Suspension in 10 % Polyethylenglycol 300 und 0 5 %ιger 5-Hydroxyethylcellulose 2 Stunden vor der Allergen-Challenge appliziert Die Kontrollgruppen werden entsprechend der Applikationsform der Testsubstanz mit dem Vehicel behandelt Die Anzahl der Tiere pro Kontroll- und Versuchsgruppe betragt 3-10 Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt
Tabelle 5
Figure imgf000030_0001
A = Eosinophile in der Kontrollgruppe mit OVA-Challenge und Vehicel B = Eosinophile in der mit Substanz behandelten Gruppe mit OVA-Challenge C = Eosinophile in der Kontrollgruppe mit 0,9 %ιger NaCI-Challenge und Vehicel \ = Mittelwert s = Standardabweichung
Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind somit besonders geeignet für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen die mit der Unterdrückung immunologischer Vorgange verbunden sind

Claims

Patentansprüche
1. Neue 1 ,2,5-trisubstituierte 1.2-Dihydro-indazol-3-one der allgemeinen Formel I
Figure imgf000031_0001
Formel
worin X, Y, Z ,R1, R2 und R3 folgende Bedeutung haben:
X kann -SO2-, -SO-, -(CH2)P-. -(CH2)p-O-. -(CH2)p-(C=O)-, -(CH2)p-(C=O)-NH-, -(CH2)p-CHOH-, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)P-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)P- mit p = 1...4 sein,
Y kann -(C=O)-, -(C=O)-NH-, -(C=O)-NH-(CH2)p-, -(C=O)-(CH2)p-, -(CH2)P-, -(CH2)p-O-, -(CH2)p-(C=O)-. -(CH2)p-(C=O)-NH-, -(CH2)p-(C=O)-NH-(CH2)p- -(CH2)p-CHOH-, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)P-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)P- mit p = 1...4 sein,
Z kann -O-, -O-(CH2)p- mit p = 1 .4. -NH-, -NH-(C=O)-, -NH-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-O-, -NH-CH2-(C=O)- und -NH-(C=O)-CH2- sein,
R1, R2 und R3 können gleich oder verschieden sein und folgende Bedeutung haben:
Mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 5...14 Ringgliedern, insbesondere Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl; oder mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsweise N. O und S sind, insbesondereThiophenyl,
Pyridinyl, Isoxazolyl, Benzimidazolyl, Benz[1 ,3]dioxolyl, Pyrimidinyl, Chinolyl, Chinazolinyl, Morpholinyl. Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Phenyl[1 ,2,4]oxadiazolyl, Phenylthiazolyl,
wobei die Carbocyclen bzw die Heterocyclen einfach oder mehrfach substituiert sein können mit
-Cι 6- Alkyl, -O-Cι 6 -Alkyl. -O-C3 - -Cycloalkyl, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3...14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5 15 Ringgliedern und 1...6
Heteroatomen, die vorzugsweise N. O und S sind, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NHCi 6 -Alkyl -N(d 6 -Alkyl)2 -NHC6 ι4 -Aryl, -N(C6 ι4 -Aryl)2, -N(Cι e -Alkyl) (C6 -Aryl). -NHCOd 6 -Alkyl, -NHCOC6 ι4 -Aryl, -CONHd 6 -Alkyl, -CONHC5 14 -Aryl, -CONHSO2Cι 6 -Alkyl, -CONHSO2C6 ι4 -Aryl, -CN -(CO)d 6 -Alkyl, -(CS)d 6 -Alkyl, -COOH,
-COOd 6- Alkyl, -O-C6 -Aryl, -O-(CO)d 6 -Alkyl, -O-(CO)C6 14 -Aryl, Benzyl, Benzyloxy, -S-d fi -Alkyl, -S-C6 ι4 -Aryl, -CF3, -(CH2)p-COOH mit p = 1 bis 4, -(CH2)P- COOC, 6- Alkyl mit p = 1 bis 4, -SO2-Cι 6 Alkyl, -SO2-C6 14 Aryl,
R1 kann weiter H sein (allerdings nicht, wenn X = CH2),
R3-Z kann weiter NO2 sein,
jedoch ausgenommen Verbindungen gemäß Formel I
wenn Z gleich -NH-(C=O)-, -NH-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-O-, -NH-(C=O)-CH2- und gleichzeitig R1 = Phenyl einfach oder mehrfach substituiert ist mit -COOH, -COOd e- Alkyl, -(CH2)p-COOH. mit p = 1 bis 4, -(CH2)P- COOd 6- Alkyl mit p = 1... 4, -CONHCi 6 -Alkyl, -CONHC6 14 -Aryl, -CONHSO2Cι 6 -Alkyl,
-CONHSO2C6 14 -Aryl, 1 H-Tetrazol-5-yl, dann darf R2 nicht gleich Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert mit CN, Halogen, C, 4 -Alkyl, Ci 4 -Alkyloxy, CF3 sein, weiterhin wenn R3-Z = NO2 , dann dürfen R1-X und R2-Y nicht gleichzeitig folgende
Bedeutung haben:
R1-X = Benzyl, 4-Methoxybenzyl
R2-Y = Benzyl, 2-Picolyl.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 ,
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1 -(4-methoxybenzolsulfonyl)-1 ,2-dihydro- indazol-3-on
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1 ,2-dihydro-indazol-3-on
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1-(4-trifluormethoxy- benzolsulfonyl)-
1 ,2-dihydro-indazol-3-on
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1 -(4-chlorbenzolsulfonyl)-1 ,2-dihydro- indazol-3-on
1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1 ,2-dihydro- indazol-3-on
N-(4-[2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-indazol-1 -sulfonyl]- phenyl)-acetamid 2-(4-Fluorbenzyl)-5-methoxy-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1 ,2-dihydro-indazol-3-on
2-(4-Fluorbenzyl)-5-methoxy-1 -(4-chlorbeπzolsuifonyl)-1 ,2-dihydro-indazol-3-on
1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-2-(4-fluorbenzyl)-5-methoxy-1 ,2-dihydro-indazol-3-on
2-(2-Fluorbenzyl)-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1 ,2-dihydro-indazol-3-on
1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-2-(2-fluorbenzyl)-5-methoxy-1 ,2-dihydro-indazol-3-on 2-(3-Methoxybenzyl)-5-methoxy-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1 ,2-dihydro-indazol-3-on
2-(3-Trifluormethylbenzyl)-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1 ,2-dihydro-indazol-3-on
2-[2-(4-Chlorphenyl)thiazol-4-ylmethyl]-5-methoxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1 ,2-dihydro- indazol-3-on
5-Methoxy-2-(3-phenylallyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-1 ,2-dihydro-indazol-3-on 5-Methoxy-2-(3-oxo-3-phenylpropyl)-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1 ,2-dihydro-indazol-3-on
2-[2-(2,6-Difluorphenoxy)ethyl]-5-methoxy-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1 ,2-dihydro-indazol-
3-on 2-[2-(2-Brom-4,6-difluorphenoxy)ethyl]-5-methoxy-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1 ,2-dihydro- indazol-3-on
2-[2-(2-Brom-4,6-difluorphenoxy)ethyl]-5-methoxy-1 -(4-methoxy-benzolsulfonyl)-1 ,2- dihydro-indazol-3-on N-(4-{2-[2-(2,4-Dioxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)ethyl]-5-methoxy-3-oxo-2,3- dihydro-indazol-1-sulfonyl}phenyl)-acetamid
2-{3-[4-(3-Chlorphenyl)-piperazin-1 yl]propyl}-5-methoxy-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1 ,2- dihydro-indazol-3-on
1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-2-{3-[4-(3-chlorphenyl)-piperazin-1yl]propyl}-5-methoxy-1- (toluol-4-sulfonyl)-1 ,2-dihydro-indazol-3-on
N-Benzyl-2-[5-methoxy-3-oxo-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1 ,3-dihydro-indazol-2-yl]-acetamid
2-[5-Methoxy-3-oxo-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1.3-dihydro-indazol-2-yl]-N-(4- methoxyphenyl)-acetamid
2-(2,6-Dichlorbenzoyl)-5-nitro-1 -(toluol-4-sulfonyl)-1 ,2-dihydro-indazol-3-on 1 -(3,4-Dichlorbenzyl)-2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methylthio-1 ,2-dihydro-indazol-
3-on
2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-methoxy-1 -(3-nitrobenzyl)-1 ,2-dihydro-indazol-3-on
5-Methoxy-1-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-1 ,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2- fluorphenyl)-amid 5-Methoxy-1 -(3-nitrobenzyl)-3-oxo-1.3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2,6- dichlorphenyl)-amid
5-Methoxy-1-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-1 ,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2-fluor-6- trifluormethylphenyl)-amid
3-[2-(2-Fluorphenylcarbamoyl)-5-methoxy-3-oxo-2.3-dihydro-indazol-1 -ylmethyl]- benzoesäuremethylester
1-(4-Fluorbenzyl)-5-methoxy-3-oxo-1 ,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2,6- dichlorphenyl)-amid
1-(4-Fluorbenzyl)-5-methoxy-3-oxo-1 ,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-4- nitrobenzylester 1-(2,6-Difluorbenzyl)-5-methoxy-3-oxo-1 ,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure-(2,6- dichlorphenyl)-amid
1-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-5-methoxy-3-oxo-1 ,3-dihydro-indazoI-2-carbonsäure-(2,6- dichlorphenyl)-amid
3. Physiologisch verträgliche Salze der neuen Verbindungen nach Formel I gemäß den Ansprüchen 1 und 2. gekennzeichnet durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. durch Neutralisation der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen bzw. durch Quaternierung tertiärer Amine zu quatemären Ammoniumsalzen.
4. Verwendung der Verbindungen nach Formel I und deren Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die PPIase vermittelt werden.
5. Besonders bevorzugte Verwendung der Verbindungen nach Formel I und deren Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 als therapeutische Wirkstoffe zur Hersteilung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Unterdrückung immunologischer Vorgänge verbunden sind.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
a) für X = -SO2- , -SO- entsprechend Schema 1 verfahren wird, indem
Sulfonsäure-1 H-indazol-3-ylester II 1
Figure imgf000035_0001
Formel II
in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel III O
I N-H
Formel III
umgesetzt werden, wobei R1, R . X und Z die im Anspruch 1 bzw. oben genannte Bedeutung besitzen, und Sulfonsäure-1 H-indazol-3-ylester II oder 1-Sulfonyl- indazole III gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, insbesondere Natriumhydrid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, insbesondere Dimethylsulfoxid. mit Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln
Hal-Y-R2, O=C=N-(CH2)p-R2. [R2-(CH2)p-C=O]2O mit p = 0...5,
wobei R1, R2, R3, X, Y und Z die im Anspruch 1 bzw. oben genannte Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom F, Cl, Br oder Jod bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, wobei R1, R2, R3, X, Y und Z die im Anspruch 1 bzw. oben genannte Bedeutung besitzen,
b) für X = -(CH2)P-, -(CH2)p-0-. -(CH2)p-(C=O)-. -(CH2)p-(C=O)-NH-,
-(CH2)p-CHOH-, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)P-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)P- mit p = 1 ...4 entsprechend Schema 2 verfahren wird, indem
Verbindungen der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, insbesondere Pyridin oder Natriumhydrid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid, mit Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln
Hal-Y-R2, O=C=N-(CH2)p-R2. [R2-(CH2)p-C=O]2O mit p = 0...5,
wobei R1, R2, R3, X, Y und Z die im Anspruch 1 bzw. oben genannte Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom F, Cl. Br oder Jod bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, wobei R1, R2, R3, X, Y und Z die im Anspruch 1 bzw. oben genannte Bedeutung besitzen, wobei Formel III auch als tautomere Fom Formel IV
Figure imgf000037_0001
Formel IV
entsprechend Schema 3 vorliegen kann.
7. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksamen Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 3 und physiologisch verträgliche Träger- und/oder Verdünnungs- beziehungsweise Hilfsstoffe enthält.
8. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wirksamen Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I nach den
Ansprüchen 1 bis 3 und einen geeigneten Trägerstoff enthalten.
9. Pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 1 , 2, 3, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten. Dragees, Kapseln, Aerosolen, Pulverformulierungen, Pflastern, Lösungen, Ampullen oder Suppositorien verabreicht werden.
10. Verwendung der Verbindung der Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 3 und/oder von pharmazeutischen Zubereitungen nach den Ansprüchen 7 und 8 als Mittel mit antiasthmatischen, antiallergischen, entzündungshemmenden und/oder immunmodulierenden Wirkungen allein oder in Kombination untereinander oder in Kombination mit Trägerstoffen.
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