SK17082000A3 - 1,2,5-trisubstituovan 1,2-dihydro-indazol-3-ny s antiastmatickm, antialergickm, protizpalovm, imunomodulanm a neuroprotektvnym inkom, spsob ich prpravy a ich pouitie - Google Patents

1,2,5-trisubstituovan 1,2-dihydro-indazol-3-ny s antiastmatickm, antialergickm, protizpalovm, imunomodulanm a neuroprotektvnym inkom, spsob ich prpravy a ich pouitie Download PDF

Info

Publication number
SK17082000A3
SK17082000A3 SK1708-2000A SK17082000A SK17082000A3 SK 17082000 A3 SK17082000 A3 SK 17082000A3 SK 17082000 A SK17082000 A SK 17082000A SK 17082000 A3 SK17082000 A3 SK 17082000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methoxy
indazol
dihydro
alkyl
formula
Prior art date
Application number
SK1708-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Schindler
Norbert Hfgen
Hildegard Poppe
Kay Brune
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arzneimittelwerk Dresden Gmbh filed Critical Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Publication of SK17082000A3 publication Critical patent/SK17082000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1,2,5-TRISUBSTITUOVANÉ 1,2-DIHYDRO-INDAZOL-3-ÓNY,
S ANTIASTMATICKÝM, ANTIALERGICKÝM, PROTIZÁPALOVÝM, IMUNOMODULAČNÝM A NEUROPROTEKTÍVNYM ÚČINKOM, SPÔSOB ICH PRÍPRAVY A ICH POUŽITIE
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka prípravy nových derivátov indazol-3-olu a ich použitia ako liekov majúcich antiastmatický, antialergický, protizápalový, imunomodulačný a neuroprotektívny účinok.
Doterajší stav techniky
Cyklosporín A (CsA) a FK506 sú imunosupresívne prirodzené substancie pochádzajúce z húb, ktoré inhibujú Ca2+-dependentný prenos signálu v niektorých typoch buniek. V T lymfocytoch inhibujú obe zlúčeniny transkripciu mnohých génov. CsA a FK506 sa oba viažu s vysokou afinitou na solubilné receptorové proteíny, ako je napríklad cyklofilín (Cyp) alebo FK506-väzobný proteín (FKBP) (G. Fisher a kol., Náture, 337 (1989), 476 - 478; M. W. Harding a kol., Náture, 341 (1989), 755 - 760).
Komplex CsA - Cyp alebo FK506-FKBP viaže kalcineurín (CN) a inhibuje jeho fosfatázovú aktivitu. Cytosolová, fosforylačná zložka transkripčného faktoru NF-AT sa určila ako bunečná cieľová molekula pre CN, takže za neprítomnosti CN nemôže byť spustená aktivita aktívneho transkripčného komplexu na IL-2 promótore (M. K. Rosen, S. L. Schreiber, Angew. Chem., 104, (1992), 413 - 430; G. Fisher, Angew. Chem., 106 (1994), 1479 - 1501).
Alergické, astmatické ochorenia sú spôsobené zápalovou reakciou, ktorá je kontrolovaná T-lymfocytmi a ich mediátormi. Kortikosteroidy sú stále ešte voliteľným liekom na liečenie mnohých alergických ochorení. CsA a FK506 sú tiež účinné pri liečení bronchiálnej astmy a základného zápalu, ako v pokusoch na zvieratách, tak v klinických štúdiách.
581/B ···· ·· • · · · · • · 9 9 9 9 · · · · ·
9 9 · · · · ·· ·· 9 · 99 ·· ····
I napriek veľkému počtu pokusov o identifikáciu nových aktívnych imunofilínových inhibitorov nebolo doteraz možné pripraviť alebo izolovať akúkoľvek štruktúru aktívnejšiu ako CsA, FK506, rapamycín alebo deriváty týchto prirodzených substancií. Vysoký inhibičný potenciál CsA, FK506 a rapamycínu je napriek tomu však významne obmedzený rôznymi nežiaducimi účinkami, hlavne renálnou toxicitou a neurotoxicitou (N. H. Sigal a kol., J. Exp. Med., 173 (1991), 619 - 6128). Príčinou tejto skutočnosti je nešpecifická interakcia medzi imunofilínovými ligandmi a väzobnými proteínmi špecifickými pre bunky. V dôsledku toho sú známe terapeutické účinky týchto imunosupresív významne obmedzené. Okrem toho, nedostatok selektivity týchto zlúčenín sa zdá byť problémom najmä pri dlhodobej terapii.
Substancie, ktoré inhibujú aktivitu peptidylprolylizomeráz (PPIáz), ako je CyP alebo FKBP, majú neuroprotektívne vlastnosti, stimulujú neuronálny rast a sú vhodné na liečenie neurodegeneratlvnych ochorení (WO 96/40140, US 5 696 135, WO 97/18828).
Sú známe substituované indazolové deriváty, ktoré sa odlišujú od zlúčenín podľa predkladaného vynálezu v substituentoch X, Y, Z, R1, R2 a R3 a vo svojom farmakodynamickom účinku.
Baiocchi a kol. (Synthesis, 1978, 9, 633 - 648) popisuje všeobecne syntézu a vlastnosti 1 H-indazol-3-olov.
Schindler a kol. (WO 97/34874) popisuje 1,3,5-trisubstituované indazoly majúce antiastmatickú, antialergickú, protizápalovú a imunomodulačnú aktivitu.
EP 0 199 543 popisuje 1,6-disubstituované 1,2-dihydroindazol-3-óny a ich použitie na farmaceutické účely.
WO 94/24109 obsahuje indazolové deriváty, ktoré sú vhodné na liečenie HIV infekcie.
Ketami a kol. (J. Heterocycl. Chem., 7, 4, 807 - 813 (1970)) popisuje 1,5disubstituované 1,2-dihydro-indazol-3-óny.
US 3 470 194 popisuje prípravu disubstituovaných (1,2-dihydro-3-oxyindazol2-yl)alkánových kyselín s použitím polárnych rozpúšťadiel.
581/B ···· ·· • · • · ·· ·
K. W. Auwers (Ber. Dtsch. Chem. Ges., 58, 2081 - 2088 (1925)) a K. W. Auwers (Justus Liebigs Ann. Chem., 451, 281 - 307 (1927) popisuje prípravu acylindazolov a ich migráciu.
Zoni a kol. (II. Farmaco Ed. Sci., 23, 5, 490 - 501 (1968)) a Zoni a kol. (Boli. Chim. Farm,. 107, 598 - 605 (1968)) popisujú alkyláciu 1-substituovaných 1Hindazol-3-olov.
Evans a kol. (Tetrahedron, 21, 3351 - 3361 (1965) popisujú syntézu 1,3substituovaných acyl- a tozylindazolov.
Tse a kol. (Árch. Pharm., 329, 1, 35 - 40 (1996)) popisujú protizápalové vlastnosti N-substituovaných indazolov.
Anderson a kol. (J. Chem. Soc. C, 3313 - 3314 (1971)) popisujú 1,3substituované tozylindazoly.
Pallazo a kol. (J. Med. Chem. 9, 38 - 41 (1996)) a Guyla a kol. (Acta Pharm. Hung., 44, 49 - 57 (1974)) popisujú syntézu 2-dimetylaminoalkyl-1-fenylindazol-3ónov.
Klicnar (Coli. Czech. Chem. Comm., 42, 327 - 337 (1977) popisuje acetylindazoly.
Tserng a kol. (J. Org. Chem., 38, 3498 - 3502 (1973)) popisujú syntézu 1,2disubstituovaných 1,2-dihydroindazol-3-ónov.
Aran a kol. (Heterocycles, 45, 129- 136 (1997)) popisujú selektívnu syntézu 2-substituovaných indazol-3-ónov bez N-1 substitúcie.
Aran a kol. (Liebigs Ann., 1996, 683 - 691), Aran a kol. (Liebigs Ann., 1995, 817 - 824) a Aran a kol. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1119 - 1127 (1993)) popisujú 1,2-substituované 5-nitroindazol-3-óny a ich cytostatickú aktivitu.
Bruneau a kol. (J. Med. Chem., 34, 1028 - 1036 (1991) popisujú 1- a 2substituované indazol-3-óny ako inhibitory.
Wyrick a kol. (J. Med. Chem., 27, 768 - 772 (1984)) popisujú 1,2disubstituované indazol-3-óny aktívne v znižovaní hladín cholesterolu.
581/B ···· ·· • · ·· ····
99
Schmutz a kol. (Helv. Chim. Acta, 47, 1986 - 1996 (1964)) popisujú alkyláciu indazolónov.
Yamaguchi a kol. (Chem. Pharm. Bull, 43, 2, 332 - 334 (1995)) popisujú 2substituované (1-pyridín-3-yl)indazoly a ich antiastmatické účinky.
Vzhľadom k mnohým nežiaducim účinkom známych prípravkov, chýbaniu kuratívneho účinku a doteraz príliš nešpecifickej terapii sú potrebné zlúčeniny vhodné na liečenie astmatických ochorení, ktoré by mali vysokú účinnosť a bezpečnosť.
Vynález je založený na objave nových zlúčenín inhibujúcich rotamázu a/alebo inhibujúcich pľúcnu infiltráciu eozinofilmi a týka sa tiež spôsobu ich cielenej syntézy.
Celkom novú triedu zlúčenín, ktoré sa prekvapujúco špecificky viažu na imunofilíny, predstavujú zlúčeniny vzorca I podľa predkladaného vynálezu. Táto trieda zlúčenín má vysokú afinitu pre imunofilíny, ako je CypB.
Podstata vynálezu
V súčasnosti sa s prekvapením zistilo, že nové indazolové deriváty môžu inhibovať účinky PPIázy. Preto majú tieto zlúčeniny značný význam pre prípravu liekov na liečenie ochorení, pri ktorých je prínosom inhibícia PPIázy. Takýmito ochoreniami sú napríklad: periférna neuropatia, neurodegeneratívne ochorenie, mŕtvica, Parkinsonova a Alzheimerova choroba, traumatické poranenia mozgu, roztrúsená skleróza. Ďalej sa preukázalo, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu inhibovať migráciu eozinofilných granulocytov do tkanív, kde táto migrácia je charakteristická pre neskorú fázu astmatickej reakcie.
Vynález sa týka nových 1,2,5-trisubstituovaných 1,2-dihydroindazol-3-ónov všeobecného vzorca I:
581/B • · · · · • · · · · · • · · · · · ··· ··· ·«· ·· • · ··· · ··· · kde:
X, Y, Z, R1, R2 a R3 majú nasledujúce významy:
X môže byť -S02-, -S0-, -(CH2)P-, -(CH2)P-O-, -(CH2)P-(C=O)-, -(CH2)P-(C=O)NH-, -(CH2)p-CHOH, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)p-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)p-, kde P = 1 ...4,
Y môže byť -(C=0)-, -(C=O)-NH-, -(C=O)-NH-(CH2)P-, -(C=O)-(CH2)P-, -(CH2)p-, -(CH2)p-O-, -(CH2)p-(C=O)-, -(CH2)p-(C=O)-NH-, -(CH2)p-(C=O)-NH-(CH2)p-, -(CH2)p-CHOH-, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)p-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)p-, kde p = 1 ... 4,
Zmôže byť -0-, -0-(CH2)p-, kde p = 1 .... 4, -NH-, -NH(C=0), -NH-(C=0)NH-, -NH-(C=0)-0-, -NH-CH2-(C=0) a -NH-(C=0)-CH2l
R1, R2 a R3 môžu byť rovnaké alebo rôzne a majú nasledujúce významy: mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly obsahujúce 5 až 14 atómov v kruhu, konkrétne fenyl, naftyl, antranyl, fluorenyl; alebo mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly obsahujúce 5 až 15 atómov v kruhu a 1 až 6 heteroatómov, ktorými sú výhodne N, O a S, konkrétne trifenyl, pyridinyl, izoxazolyl, benzimidazolyl, benzo[1,3]dioxolyl, pyrimidinyl, chinolyl, chinazolinyl, morfolinyl, pyrolidinyl, pyrolyl, benz[1,2,4]oxadiazolyl, benzotiazolyl, kde karbocykly a heterocykly môžu byť monoalebo polysubstituované skupinami vybranými z nasledujúcich skupín:
-Ci-C6 alkyl, -O-Ci-C6 alkyl, -O-C3-C7 cykloalkyl, mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly obsahujúce 3 až 14 atómov v kruhu, mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly majúce 5 až 15 atómov v kruhu a 1 až 6 heteroatómov, ktorými sú výhodne N, O a S, -F, -CI-, -Br, -I, -OH, -SH, -N02, -NHCrCe alkyl, -N(Ci-C6 alkyl)2, -NHC6-Ci4-aryl, N(C6-Ci4 -aryl)2, -N(Ci-C6 alkyl)-, (C6-Ci4 - aryl), -NHCOCi-C6 alkyl, -NHCOC6-Ci4 aryl, -CONHCrC6 alkyl, -CONHC6-Ci4-aryl, -CONHSO2Ci-C6 alkyl, -CONHSO2C6C14 -aryl, -CN, -(CO)Ci-C6 alkyl, -(CS)Ci-C6 alkyl, -COOH, -COOCrCe alkyl, -0-C6Cu-aryl, -O-(CO)CrC6 alkyl, -O-(CO)C6-Ci4-aryl, benzyl, benzyloxy, -S-Ci-C6 alkyl, S-Ce-Cu-aryl, -CF3, -(CH2)P-COOH, kde p je 1 až 4, -(CH2)p-COOCi-C6 alkyl, kde p = 1 až 4, -SO2-Ci-C6 alkyl, -SO2C6-C14-aryl,
581/B • · · · ·
III · · • · · ·
R1 môže byť ďalej H (ale nie vtedy, pokiaľ X = CH2),
R3-Z môže byť ďalej N02.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú nové, ale platia pre ne nasledujúce podmienky:
Pokiaľ je Z -NH-(C=O)-, -NH-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-O-, -NH(C=O)-CH2- a zároveň je R1 fenyl, monosubstituovaný alebo polysubstituovaný skupinami vybranými z nasledujúcich skupín: -COOH, COOC1-C6 alkyl, -(CH2)P-COOH, kde p = 1 - 4, -(CH2)p-COOCi-C6 alkyl, kde p = 1 - 4, -CONHCi-C6 alkyl, -CONHC6-C14-aryl, -CONHSO2C1-C6 alkyl, -CONHSO2C6-Ci4-aryl, 1 H-tetrazol-5-yl, potom nesmie byť R2 fenyl, monosubstituovaný alebo polysubstituovaný CN, halogénom, C!-C4 alkylom, C1-C4 alkyloxy skupinou, CF3.
Pokiaľ R3-Z = NO2, tak nesmie mať R1-X a R2-Y súčasne nasledujúce významy:
R1-X = benzyl, 4-metoxybenzyl,
R2-Y = benzyl, pikolyl.
Vynález sa ďalej týka fyziologicky tolerovateľných soli zlúčenín vzorca I.
Farmakologicky prijateľné soli sa získajú bežným spôsobom pomocou neutralizácie báz s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo neutralizáciou kyselín anorganickými alebo organickými bázami. Použiteľnými anorganickými kyselinami sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina bromovodíková, organickými kyselinami sú, napríklad karboxylové, sulfonové kyseliny ako je kyselina octová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina malonová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, tanín, kyselina jantárová, kyselina algínová, kyselina benzoová, kyselina 2-fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina škoricová, kyselina mandľová, kyselina citrónová, kyselina jablčná, kyselina salicylová, kyselina 3aminosalicylová, kyselina askorbová, kyselina embonová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina šťaveľová, aminokyseliny, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina etán-1,2disulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 4-metylbenzénsulfónová alebo
581/B ···· ·· ·· ···· ·· • · · · · · ·«· • · · ··· · · • · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·· ·· ··· kyselina naftalén-2-sulfónová. Použiteľnými anorganickými bázami sú napríklad roztok hydroxidu sodného, roztok hydroxidu draselného, amoniak a použiteľnými organickými bázami sú napríklad aminy, výhodne terciálne aminy, ako je trimetylamín, trietylamín, pyridín, Ν,Ν-dimetylanilín, chinolín, izochinolín, alfa-pikolín, beta-pikolín, gama-pikolín, chinaldín alebo pyrimidín.
Okrem toho, fyziologicky prijateľné soli zlúčenín vzorca I sa môžu získať konverziou derivátov, ktoré majú terciálne aminoskupiny, na príslušné kvartérne amóniové soli, s použitím známeho spôsobu. Použiteľnými kvarternizačnými činidlami sú napríklad alkylhalogenidy, ako je metyljodid, etylbromid alebo npropylchlorid, ale tiež arylalkylhalogenidy, ako je benzylchlorid alebo 2-fenetylbromid.
Ďalej, vynález zlúčenín vzorca I, ktoré obsahujú asymetrický uhlíkový atóm, sa tiež týka D foriem, L foriem a D,L zmesí a - v prípade viacerých asymetrických uhlíkových atómov - diastereomerických foriem. Tie zlúčeniny vzorca I, ktoré obsahujú asymetrické uhlíkové atómy a sú získané ako racemické zmesi, sa môžu separovať na opticky aktívne izoméry s použitím známych techník, napríklad pomocou opticky aktívnych kyselín. Avšak je tiež možné použiť od začiatku opticky aktívne východiskové substancie, so ziskom príslušných opticky aktívnych alebo diastereomerických zlúčenín.
Vynález sa týka použitia zlúčenín podľa predkladaného vynálezu a ich fyziologicky prijateľných solí ako:
1. inhibítorov rotamázy na prípravu liekov na liečenie ochorení sprostredkovaných týmto enzýmom a/alebo
2. inhibítorov neskorej fázy eozinofílie na prípravu liekov na liečenie ochorení sprostredkovaných týmito bunkami.
Medzi takéto ochorenia patria, napríklad, periférna neuropatia, neurodegeneratívne ochorenie, mŕtvica, Parkinsonova a Alzheimerova choroba, traumatické poranenie mozgu, roztrúsená skleróza, bronchiálna astma, alergická rinitída, alergická konjunktivitída, atopická dermatitída, ekzém, alergická vaskulitída, zápaly sprostredkované eozinofilmi ako je eozinofilná fasciitída, eozinofilná pneumónia a PIE syndróm, autoimunitné ochorenie ako je reumatoidná artritída,
581/B ·· ···· ··· ·· • · · · · · ··· • · · ··· ·· • · ··· · ··· · • · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· ·· · reumatoidná spondylitída, lupus erytematodes, psoriáza, glomerulonefritída a uveitída, diabetes mellitus závislý od inzulínu a sepsy.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo ich farmakologicky prijateľné soli sú ďalej použiteľné na prípravu liekov na prevenciu rejekčných reakcií po transplantácii buniek, tkanív alebo orgánov.
Pri príprave liekov sa použije, okrem bežných pomocných činidiel, nosičov a prísad, účinná dávka zlúčenín podľa predkladaného vynálezu alebo ich solí.
Dávka aktívnej zlúčeniny sa odlišuje v závislosti od spôsobu podania, veku, hmotnosti pacienta, charakteru a závažnosti liečeného ochorenia a podobných faktorov.
Denná dávka sa môže podať v jednej dávke alebo rozdeliť do viacerých dávok a je v rozsahu 0,001 - 1000 mg.
Možnými formami sú prostriedky na orálne, parenterálne, intravenózne, transdermálne, lokálne, inhalačné a intranasálne podanie.
Na podanie možno použiť bežné farmaceutické prostriedky vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, kapsúl, dispergovateľných práškov, granúl, vodných roztokov, vodných alebo olejových suspenzií, sirupov, štiav alebo kvapiek.
Pevné farmaceutické formy môžu obsahovať inertné prísady a nosiče, ako je napríklad uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, fosforečnan sodný, laktóza, škrob, manitol, algináty, želatína, guarová klovatina, stearan horečnatý alebo hlinitý, metylcelulóza, mastenec, vysoko dispergovateľné kyseliny kremičité, silikónový olej, mastné kyseliny s vysokou molekulovou hmotnosťou (ako je kyselina stearová), želatína, agar - agar alebo rastlinné alebo živočíšne tuky a oleje, pevné polyméry s vysokou molekulovou hmotnosťou (ako je polyetylénglykol): prípravky vhodné na orálne podanie môžu obsahovať, ak je to vhodné, ďalšie chuťové korigens a/alebo sladidlá.
Kvapalné dávkové formy sa môžu sterilizovať a/alebo môžu voliteľne obsahovať pomocné činidlá, ako sú konzervačné činidlá, stabilizačné činidlá, zmáčavé činidlá, činidlá zlepšujúce prienik aktívnej zložky, emulgačné činidlá, činidlá zvyšujúce objem, solubilizačné činidlá, soli, cukry alebo cukornaté alkoholy na
581/B ·· ···· ···· ·· • · · · · · · • · · ··· ·· • · ··· · ··· · • · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· ·· · reguláciu osmotického tlaku alebo ako pufrovacie činidlá a/alebo činidlá upravujúce viskozitu. Pomocnými činidlami tohto typu sú napríklad vínanové alebo citrátové pufre, etanol, činidlá vyvolávajúce tvorbu komplexov (ako je kyselina etyléndiamíntetraoctová a jej netoxické soli). Na reguláciu viskozity sú použiteľné polyméry s vysokou molekulovou hmotnosťou, ako je napríklad kvapalný polyetylénoxid, mikrokryštalické celulózy, karboxymetylcelulózy, polyvinylpyrolidóny, d e xt rán y alebo želatína. Pevné nosiče sú napríklad škrob, laktóza, manitol, metylcelulóza, mastenec, kyseliny kremičité s vysokou dispergovateľnosťou, mastné kyseliny s vysokou molekulovou hmotnosťou (ako je kyselina stearová), želatína, agar - agar, fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, rastlinné a živočíšne tuky, pevné polyméry s vysokou molekulovou hmotnosťou ako je polyetylénglykol.
Olejové suspenzie pre parenterálnu alebo lokálnu aplikáciu môžu byť rastlinné, syntetické alebo semisyntetické oleje, ako sú napríklad estery mastných kyselín obsahujúce 8 až 22 atómov uhlíka v reťazci mastnej kyseliny, napríklad kyseliny palmitovej, laurovej, tridecylovej, margarínovej, stearovej, arachidónovej, myristovej, behénovej, pentadekánovej, linolenovej, elaidovej, brazidovej, erukovej alebo olejovej, ktoré sú esterifikované s jedno- až trojsýtnymi alkoholmi obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka ako je napríklad metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol alebo ich izoméry, glykol alebo glycerol. Estery mastných kyselín tohto typu sú napríklad komerčne dostupné Miglioly, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, izopropylstearát, PEG 6-kyselina kaprínová, estery kyseliny kaprylovej/kaprínovej s nasýtenými mastnými alkoholmi, polyoxyetylénglyceroltrioleáty, etyloleát, estery vodíkových mastných kyselín, ako je artificiálny tuk z kačacej mazovej žľazy, izopropylkokoát, oleyloleát, decyloleát, etyllaktát, dibutylftalát, diizopropyladipát, polyolové estery mastných kyselín a iné. Tiež vhodné sú silikónové oleje s rôznou viskozitou alebo mastné alkoholy, ako je izotridexylalkohol, 2-oktyldodekanol, cetylstearylalkohol alebo oleylalkohol, mastné kyseliny, ako je napríklad kyselina olejová. Ďalej možno použiť rastlinné oleje ako je ricínový olej, mandľový olej, olivový olej, sezamový olej, olej z bavlníkových semien, podzemnicový olej alebo sójový olej.
Možnými rozpúšťadlami, gélotvornými činidlami a solubilizačnými činidlami sú voda alebo rozpúšťadlá miešateľné s vodou. Medzi ne patria napríklad alkoholy, ako je etanol alebo izopropylalkohol, henzylalkohol, 2-oktyldodekanol, polyetylénglykoly,
581/B • 4 ···· ·· • · 9 • · · • · 9 9 • · · ·
99 ·· ···· •9 9
9 9 •9 9 • · · · ·· ·· ftaláty, adipáty, propylénglykol, glycerol, di- alebo tripropylénglykol, vosky, metylcelulóza, estery celulózy, morfolíny, dioxan, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, tetrahydrofurán, cyklohexanón, atď.
Medzi použiteľné činidlá vytvárajúce film patria étery celulózy, ktoré sa rozpúšťajú alebo ktoré bobtnajú ako vo vode, tak v organických rozpúšťadlách, ako je napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza alebo rozpustné škroby.
Tiež možno použiť zmiešané formy medzi činidlami vytvárajúcimi gél a film. Tu sa zvyčajne použijú iónové makromolekuly, ako je napríklad karboxymetylcelulóza sodná, kyselina polyakrylová, kyselina polymetylakrylová a jej soli, amylopektínsemiglykolát sodný, kyselina algínová alebo propylénglykolalginát vo forme sodnej soli, arabská klovatina, xantánová klovatina, guarová klovatina alebo karagén.
Ďalšími pomocnými prostriedkami, ktoré sa môžu použiť, sú: glycerol, parafíny s rôznou viskozitou, trietanolamín, kolagén, alantoín, kyselina novantisolová.
V prostriedkoch môže byť tiež nutné použitie surfaktantov, emulgačných činidiel alebo zmáčavých činidiel ako je napríklad laurylsíran sodný, étersulfáty mastných alkoholov, N-lauryl-beta-iminodipropionát sodný, polyetoxyetylovaný ricínový olej alebo sorbitanmonooleát, sorbitanmonosterát, polysorbáty (napríklad Tween), cetylalkohol, lecitín, glycerolmonostearát, polyoxyetylénstearát, alkylfenylové polyglykolové étery, cetyltrimetylamóniumchlorid alebo monoetanolamínová soľ mono/dialkyl polyglykolového éteru kyseliny ortofosforečnej.
V prostriedkoch môže byť tiež nutné použitie stabilizačných činidiel ako sú montmorilonity alebo koloidné kyseliny kremičité, ktoré stabilizujú emulziu alebo činidlá, ktoré bránia rozkladu aktívnej zložky, ako sú napríklad antioxidačné činidlá, napríklad tokoferoly alebo butylhydroxyanisol alebo konzervačné činidlá, ako sú estery kyseliny p-hydroxybenzoovej.
581/B ·· ···· ···· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
Príprava, plnenie a uzatvorenie prostriedkov sa vykonalo za bežných antimikrobiálnych a aseptických podmienok.
Dávka farmaceutického prostriedku závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a od spôsobu podania. Zvyčajne je denná dávka aktívnej zlúčeniny medzi 0,001 a 25 mg/kg telesnej hmotnosti.
Príprava
Podľa predkladaného vynálezu môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I pripravené nasledujúcimi spôsobmi:
Zlúčeniny všeobecného vzorca, kde X - =SO2-, -SO-, sa pripravia postupom podľa schémy 1.
H-indazol-3-yl sulfonáty II reagujú za prítomnosti bázy a - ak je to vhodné za prítomnosti riedidla, za zisku zlúčenín všeobecného vzorca III, kde R1, R3, X a Z sú rovnaké ako boli definované vyššie.
H-indazol-3-yl sulfonáty II alebo 1-sulfonylindazoly III reagujú, ak je to vhodné, tak za prítomnosti bázy, konkrétne hydridu sodného a ak je to vhodné, tak za prítomnosti riedidla, konkrétne dimetylsulfoxidu, so zlúčeninami nasledujúcich všeobecných vzorcov:
Hal-Y-R2, O=C=N-(CH2)P-R2, [R2-(CH2)P-C=O]2O, kde p = 0 až 5, kde R1, R2, R3, X, Y a Zsú rovnaké, ako boli definované vyššie a Hal je atóm halogénu vybraný zo skupiny zahrňujúcej F, Cl, Br alebo I, za zisku zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1, R2, R3, X, Y a Zsú rovnaké, ako boli definované vyššie.
581/B ·· ····
Schéma 1
Vzorec II
···· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ··
Vzorec m ►
• · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ··
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X = -(CH2)P-, -(CH2)p-O-, -(CH2)P-(C=O). -(CH2)p-(C=O)-NH-, -(CH2)p-CHOH, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)p-CH=CH-, -CH=CH(CH2)p-, kde p = 1 - 4, sa pripravia postupom podľa schémy 2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III reagujú, ak je to vhodné, tak za prítomnosti bázy, konkrétne hydridu sodného, a ak je to vhodné, tak za prítomnosti riedidla, konkrétne tetrahydrofuránu alebo dimetylsulfoxidu, so zlúčeninami nasledujúceho všeobecného vzorca:
Hal-Y-R2, O=C=N-(CH2)p-R2, [R2-(CH2)p-C=O]2O, kde p = 0 až 5, kde R1, R2, R3, X, Y a Zsú rovnaké, ako boli definované vyššie a Hal je atóm halogénu vybraný zo skupiny zahrňujúcej F, Cl, Br alebo I, za zisku zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1, R2, R3, X, Y a Zsú rovnaké, ako boli definované vyššie.
581/B ••ee ·· • · · • · · • · · • · ·· ·· ·· ···· ·· • · · · • · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
Schéma 2
Vzorec III
Vzorec I kde zlúčenina vzorca III môže byť prítomná tiež ako tautomérna forma zlúčeniny vzorca IV, podľa schémy 3.
Vzorec III
Vzorec IV
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú nové.
581 IB ·· ···· ···· ·· • · · • · · • · · • · · · · ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ··
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú uvedené ako príklady:
2-(2-hyd roxy-5-η itrobenzy l)-5-metoxy-1 -(4-metoxy-benzénsu Ifonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-metoxy-1-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)1 ^-dihydroindazol-S-ón,
2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-metoxy-1-(4-chlór-benzénsulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
1- (4-fluórbenzénsulfonyl)-2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-metoxy1,2-dihydroindazol-3-ón,
N-(4-[2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-metoxy-3-oxo-2,3-dihydroindazol-1-sulfonyl]fenyl)acetamid,
2- (4-fluórbenzyl)-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
2-(4-fluórbenzyl)-5-metoxy-1-(4-chlórbenzénsulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
1- (4-fluórbenzénsulfonyl)-2-(4-fluórbenzyl)-5-metoxy1,2-dihydroindazol-3-ón,
2- (2-fluórbenzyl)-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
581/B ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · ···· ·· · ·· ··
1- (4-fluórbenzénsulfonyl)-2-(2-fluórbenzyl)-5-metoxy1,2-dihydroindazol-3-ón,
2- (3-metoxybenzyl)-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
2-(3-trifluórmetylbenzyl)-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
2-[2-(4-chlórfenyl)tiazol-4-ylmetyl]-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
5-metoxy-2-(3-fenylalyl)-1-(toluén-4-sulfonyl)-1,2-dihydroindazol-3-ón,
5-metoxy-2-(3-oxo-3-fenylpropyl)-1-(toluén-4-sulfonyl)-1,2-dihydroindazol-3-ón,
2-[2-(2,6-difluórfenoxy)etyl]-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
2-[2-(2-bróm-4,6-difluórfenoxy)etyl]-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
2- [2-(2-bróm-4,6-difluórfenoxy)etyl]-5-metoxy-1-(4-metoxybenzénsulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
N-(4-{2-[2-(2,4-oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolín-3-yl)etyl]-5-metoxy3- oxo-2,3-dihydroindazol-1-sulfonyl}fenyl)acetamid,
2-{3-[4-(3-chlórfenyl)piperazín-1-yl]-propyl}-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)-1,2-dihydroindazol-3-ón,
1-(4-chlórbenzénsulfonyl)-2-{3-[4-(3-chlórfenyl)piperazín-1-yl]-propyl} -5-metoxy-1 -(toluén-4-sulfonyl)-1,2-dihydroindazol-3-ón,
581/B ·· ···· • · • · • · • · ·· • · • · • · • · · ·· • · ··
N-benzyl-2-[5-metoxy-3-oxo-1 -(toluén-4-sulfonyl)-1,3dihydroindazol-2-ylJacetamid,
2-[5-metoxy-3-oxo-1-(toluén-4-sulfonyl)-1,3-dihydroindazol-2-yl]N-(4-metoxyfenyl)acetamid,
2-(2,6-dichlórbenzoyl)-5-nitro-1 -(toluén-4-sulfonyl)-1,2dihydroindazol-3-ón,
-(3,4-d ichlórbenzyl)-2-(2-hyd roxy-5-η itrobenzyl)-5-metyltio1,2-dihydroindazol-3-ón,
2- (2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-metoxy-1-(3-nitrobenzyl)-1,2-dihydroindazol-3-ón, (2-fluórfenyl)amid kyseliny 5-metoxy-1-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-1,3dihydroindazol-2-karboxylovej, (2,6-dichlórfenyl)amid kyseliny 5-metoxy-1-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-1,3dihydroindazol-2-karboxylovej, (2-fluór-6-trifluórmetylfenyl)amid kyseliny 5-metoxy-1 -(3-nitrobenzyl)3- oxo-1,3-dihydroindazol-2-karboxylovej, metyl-3-[2-(2-fluórfenylkarbamoyl)-5-metoxy-3-oxo-2,3dihydroindazol-1-ylmetyl]benzoát, (2,6-dichlórfenyl)amid kyseliny 1-(4-fluórbenzyl)-5-metoxy-3-oxo-1,3dihydroindazol-2-karboxylovej,
4- (nitrobenzyl)-1-(4-fluórbenzyl)-5-metoxy-3-oxo-1,3dihydroindazol-2-karboxylát,
581/B ·· ···· ···· ·· • · · · β · · · v • · · ··· · · ·· · · · · ··· · • · · · ···· « · (2,6-dichlórfenyl)amid kyseliny 1-(2,6-difluórbenzyl)-5-metoxy-3-oxo-1,3dihydroindazol-2-karboxylovej, (2,6-dichlórfenyl)amid kyseliny 1-(2-chlór-6-fluórbenzyl)-5-metoxy-3-oxo-1,3dihydroindazol-2-karboxylovej.
Zlúčeniny sú charakterizované teplotou topenia, chromatografiou na tenkej vrstve, elementárnou analýzou, NMR spektroskopiou, IR a UV-VIS spektroskopiou a voliteľne hmotnostnou spektrometriou.
Prečistenie pomocou kvapalinovej chromatografie na kolóne
Pri príprave zlúčenín príkladov 1 až 35 sa môžu ako vedľajšie produkty tvoriť 1-a 3-O-substituované 1H-indazoly všeobecného vzorca V.
Vzorec v
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu zvyčajne separovať od zlúčenín všeobecného vzorca V rekryštalizáeiou. Pokiaľ je tento postup nedostatočný, je nutná chromatografická separácia za nasledujúcich podmienok: stacionárna fáza: bežná silikagelová fáza, napríklad Si 60 až 100 A, veľkosť častíc 5-100 mM. Eluens: metylénchlorid/etylacetát = 95/5 alebo metylénchlorid/metanol = 95/5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú polárnejšie ako zlúčeniny všeobecného vzorca V, takže sú zlúčeniny všeobecného vzorca I za uvedených chromatografických podmienok eluované ako prvé. Tento spôsob prečistenia je použiteľný pre všetky príklady 1 až 35.
581/B ···· ·· • · · • · · • · · • · · · *· ·· ·· ···· ·· ·»
Príklad 1
2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-metoxy-1-(4-metoxy-benzénsulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón
CH3
5,01 g (15 mmól) 5-metoxy-1H-indazol-3-yl-4-metoxybenzénsulfonátu sa rozpustí v 70 ml DMSO a po častiach reaguje s 1,5 g (37,5 mmól) hydridu sodného (60 %). Po miešaní po dobu 2 hodiny sa po kvapkách pridá roztok 2,81 g (15 mmól) 2-hydroxy-5-nitrobenzylchloridu v 25 ml DMSO a zmes sa mieša pri 90- 100 °C po dobu 3 hodiny. Po ochladení sa pridá 400 ml vody a zmes sa mieša po dobu 3 hodiny a extrahuje sa trikrát 400 ml etylacetátu. Kombinované organické fázy sa premyjú 100 ml vody, sušia sa cez síran sodný a destilujú sa do sucha vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizuje z etanolu.
Výťažok: 3,0 g (41,1 % teoretického výťažku).
T.t.: 215-217 °C.
13C-NMR (DMSO-de, 300 MHz): = 46,0 CH2N, 55,8 2xCH3O, 165,1 C=O.
IR (KBr): v = 1669 cm’1 C=O.
581/B ···· ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ·····* ···· · ···· · · · · ·· · ·· ·· ·· ·· ·· ···
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 1 sa pripravia analogickými spôsobmi. Tabuľka 1 o
Vzorec VI
Ri = CH3O
Príklad R3
R’ Výťažok T.t. IR(KBr) C-NMR lem·’] (DMSO) C=0 N-CH2 (% teor.) (°C)
4-Tolyl
CH
HO
NO,
4-trifluormetoxyfenyl
4-chlorfenyl
CH
HO
T0
CH
NO.
NO,
HO
NO.
HO
NO.
2*12-215 1673 46.62 (2-PrOH)
99-103 1694 46.81 (EtOH)
212-216 1690 45.33 (MeCN)
210-212 1690 46.54 (EtOH)
4-fluorfenyl
6 4-Acetyl- Z-í ’ 25 242-244 1672: 46.50
amino fenyl (EtOH) 1713
7 4-Tolyl HO cHr^Z^-p 12 151 1703 48.89
(MeOH)
8 4-chlor- 8 179 1704 49.81
fenyl (EtOH)
581/B
9 4-fluor- fenyl
10 4-Tolyl α,-ρ p
11 4-fluor- fenyl f
12 4-Tolyl O—CH, “-Ó
13 4-Tolyl .°“CF,
14 4-Tolyl
15 4-Tolyl
16 4-Tolyl
17 4-Tolyl —θρ F
1B 4-Tolyl Br
19 4-Methoxy- fenyl Br
20 4-Acetylamino fenyl 0 CH.—CH, J1 . .2/0
21 4-Tolyl -•CXÍ
···· ·· • · · ·· ··' • ·
• · « · * ·
’ ·· ·· ··
167-169 (EtOH) 1708 49.53
164-167 (2-PrOH) •1712 44.54
151-153 (MeCN) 1713 49.36
125-127 (MeCN) 1704 47.77
110 (ElOH) 1704 49.86
192-193 (MeCN) 1703 47,14
137-139 (2-PrOH) 1708 46.22
140-145 (EtOH) 1690; 1716 41.20
151-153 (EtOH) 1718 46.99
125-126 (2-PrOH, 1717 46.86
76-81 (EtOH) 1711 48.70
245-247 (MeCN) 1714 38.22; 44.75
157-162 (EtOH) 1704 45.71; 47.78; 52.78; 55.77
581/B ···· ·· ·· ···· ·· ··· · · · · · • · · · · · ··· · ·· ·· ·· ··
a 45.92;
22 4-chlor- fenyl 11 166-168 (MeCN) 1704 47.75; 52.80; 55.80
23 4-Tolyl V-jO 0 5 221-223 (EtOH) 1685; 1718 4227; 5024
24 4-Tolyl C o 6 226-228 (EtOH) 1690; 1704 51,31
Príklad 25
2-(2,6-dichlórbenzoyl)-5-nitro-1 -(toluén-4-sulfonyl)-1,2dihydroindazol-3-ón
5,0 g (0,015 mól) (5-nitro-1H-indazol-3-yl)-toluén-4-sulfonátu sa rozpustí v 50 ml pyridínu a zmes sa mieša pri 80 °C po dobu 30 minút s 3,77 g (0,018 mól) 2,6dichlórbenzoylchloridu. Po ochladení sa zmes zmieša so 150 ml vody, reaguje s 5N HCI a pevný materiál sa odfiltruje za odsávania a premyje sa vodou. Surový materiál sa prečistí preparatívnou HPLC za použitia silikagélu Si 60 a metylénchloridu/ etylacetátu (99/1) ako eluens.
581/B ···· ·· ·· ···· ·· • · · ·· · ··· ·· ··· · ··· · · • •a· · · · · · a a a· ·· ·· ·· ·· ···
Výťažok: 2,4 g (32 % teoretického výťažku).
T.t.: 195-197 °C (EtOAc).
13C-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): = 20,27 CH3,159,33 C=O, 162,87 C=O. IR(KBr): v= 1726 cm’1 C=O.
Príklad 26
1-(3,4-dichlórbenzyl)-2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-metyltio1,2-dihydroindazol-3-ón
3,6 g (11 mmól) 1-(3,4-dichlórbenzyl)-5-metyltio-1H-indazol-3-olu sa rozpustí v 100 ml DMSO a po častiach reaguje s 0,34 g (13,2 mmól) hydridu sodného (95 %). Po miešaní po dobu 2 hodiny sa po kvapkách pridá roztok 2,1 g (11 mmól) 2hydroxy-5-nitrobenzylchloridu v 20 ml DMSO a zmes sa mieša pri 60 °C po dobu 3 hodiny. Po ochladení sa po kvapkách pridá 200 ml vody, zmes sa mieša po dobu 4 hodiny a pevný materiál sa odfiltruje za odsávania. Zrazenina sa extrahuje miešaním s metanolom za zahrievania a rekryštalizuje sa z 2-propanolu.
Výťažok: 1,0 g (18,5 % teoretického výťažku).
T.t.: 225 °C.
13C-NMR (DMSO-de, 300 MHz): = 13,7 CH3S, 48,8 2xCH2N, 160,0 C=O.
IR (KBr): v = 1623 cm'1 C=O.
581/B
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 2 sa pripravia analogicky s použitím 5-metoxy-1(3-nitrobenzyl)-1H-indazol-3-olu ako východiskového materiálu.
Tabuľka 2
Vzorec VII
R1 = CH3O_
Príklad RJ R3 Výťažok T.t. IR (KBr) (°C) [«'J 13c-nmr
(%teor.) (DMSO)
C=O N-CHí
232 (MeCN)
1642
HO
40.51;
53.44
Príklad 28 (2-fluórfenyl)amid kyseliny 5-metoxy-1-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-1,3dihydroindazol-2-karboxylovej
581/B • · · · • · 1 k · · l ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· ·
1,8 g (0,013 mól) 2-fluórfenylizokyanatanu sa pridá do roztoku 3,0 g (0,01 mól) 5-metoxy-1-(3-nitrobenzyl)-1H-indazol-3-olu v 100 ml tetrahydrofuránu a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku po dobu 4 hodiny. Potom sa zahustí na 20 ml a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje za odsávania a rekryštalizuje sa z etylacetátu. Výťažok: 1,1 g (25 % teoretického výťažku).
T.t.: 149-151 °C.
13C-NMR (DMSO-de, 300 MHz): = 157,22 C = O, 165,15 C=O.
IR (KBr): v = 1628 cm’1, 1727 cm'1 C=O.
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 3 sa pripravia analogickým postupom.
Tabuľka 3
R1 = CH3O
Príklad r* r’ Výťažok ψ t IR(KBr) ”C-NMR (%teor.) ,0’ (CDClj)
C=Q C=O
31 170-172 (EtOAc) 1684; 1730 156.77; 164.88
78 200-201 1693; 155.21;
(EtOH) 1732 163.16
49 149-154 1685; 156.65;
(EtOH) 1721 164.95;
166.48
581/B ···· · ·· ···· ·· ··· ·· · · · · • · · · · · · 9 · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 · ·· ·· ·· ·· ·· ···
165 (MeCN) 1695; 1736 156.43; 165.01
156-158 (MeCN) 1730 b 157.05: 164.83
169-171 (EtOAc) 1692; 1740 159.38; 168.14
151-153 (EtOH) 1687; 1737 156.79; 165.53
Na stanovenie antiastmatického, antialergického, protizápalového a/alebo imunomodulačného pôsobenia zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa vykonali pokusy in vitro a in vivo. Zlúčeniny vzorca I podľa predkladaného vynálezu sa prekvapujúco viažu na imunofilíny a inhibujú ich peptidyl-prolyl cis-izomerázovú (PPIázovú) aktivitu. Pre počiatočný screening (10 mmól/l) sa stanovila inhibícia ľudského cyklofilínu B v PPIázovom teste.
Test na stanovenie peptidyl-prolyl izomerázovej (PPIázovej) aktivity a inhibície Spôsob:
PPIázová aktivita sa testuje s použitím bežného enzymatického testu (G. Fisher, H. Bang, C. Mech, Biomed. Biochim. Acta, 43, 1101 - 1111, G. Fisher, H. Bang , A. Schellenberger, Biochim. Biophys. Acta, 791, 1984, 87 - 97, D. H. Rich a kol., J. Med. Chem., 38,4164-4170, 1995).
581/B • · • · * · · ·· ·· ·· ···
Zlúčeniny vzorca I podľa predkladaného vynálezu sú pre-inkubované pri 4 °C v priebehu 15 minút s 10 nmól Cyp B. Enzýmová reakcia sa spustila po pridaní testovacieho peptidu Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-Nan po pridaní chymotrypsínu a HEPES pufra. Potom sa zaznamenáva a hodnotí zmena extinkcie pri 390 nm. Fotometrický detekované zmeny extinkcie sú spôsobené dvoma pod-reakciami: a) rýchlym štiepením trans-peptidu chymotrypsínom, b) neenzymatickou cis-trans izomerizáciou, ktorá je katalyzovaná cyklofilínmi. Príslušné PPIázové aktivity zlúčenín všeobecného vzorca I podľa predkladaného vynálezu sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Príklad Inhibícia PPIázovej aktivity v (%) pri 10 μΜ
1 70
2 50
3 93
4 90
5 67
26 98
Inhibícia eozinofílie neskorej fázy 24 hodín po inhalácii ovalbumínu u aktívne senzibilizovaných morčeniec
Spôsob:
Inhibícia pľúcnej infiltrácie eozinofilmi pomocou testovaných substancií sa testovala v teste in vivo na samcoch Dunkin - Hartley morčeniec (200 - 250 g) senzibilizovaných proti ovalbumínu. Senzibilizácia bola vykonaná dvoma intraperitoneálnymi injekciami suspenzie 20 pm OVA spolu s 20 mg hydroxidu hlinitého ako adjuvans v 0,5 ml fyziologického salínického roztoku na zviera, ktoré sa podali v dvoch nasledujúcich dňoch. 14 dní po druhej injekcii sa zvieratám podal mepyramínmaleát (10 mg/kg i.p.) kvôli prevencii úmrtia na anafylaxiu. O 30 minút neskôr sa zvieratá vystavili na 30 sekúnd v plastovom boxe aerosólu obsahujúcom OVA (0,5 mg/ml), ktorý sa pripravil v nebulizačnom zariadení za použitia stlačeného vzduchu (19,6 kPa) (expozícia alergénom). 24 hodín po aplikácii boli zvieratá
581/B ···· ·· ·· ·<·· ·· ··· · · · · · · • · ··· · ··· · ·· ·· ·· ·· ·· ··· utratené nadmernou dávkou etyluretánu (1,5 g/kg telesnej hmotnosti i.p.) a vykonala sa bronchoalveolárna laváž (BAL) s použitím 2 x 5 ml fyziologického salinického roztoku. Odobrala sa BAL kvapalina, odstredila sa pri 300 rpm po dobu 10 minút a bunečná peleta sa resuspendovala v 1 ml fyziologického salinického roztoku. Eozinofily sa farbili s použitím testovacieho gitu do Becton - Dickinson (č. 5877) kvôli farbeniu eozinofilov a spočítali sa v Neubauerovej komôrke. 2 kontrolné skupiny (nebulizácia fyziologickým salinickým roztokom a nebulizácia roztokom OVA) sa použili v každom teste.
Percento inhibície eozinofílie v testovanej skupine liečenej zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sa vypočítalo podľa nasledujúceho vzorca:
(A - C) - (B - C) / (A - C) x 100 = % inhibície
Testované substancie sa podávali intraperitoneálne alebo orálne ako suspenzia v 10 % polyetylénglykolu 300 a 0,5 % 5-hydroxyetylcelulóze a aplikácia sa vykonala 2 hodiny pred aplikáciou alergénu. Kontrolné skupiny sa liečili vehikulom zodpovedajúcim forme podania testovanej substancie. Počet zvierat na kontrolnej a testovanej skupine bol 3-10. Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5
Pr. Dávka (mg) Podanie Eozinofily milión/zviera x ± s Inhibícia (%)
A B C
1 2x30 i.p. - 2h/+4h 1,89 ± 0,42 0,51 ± 0,25 0,55 ± 0,12 97
A = Eozinofily v kontrolnej skupine s aplikáciou OAV a vehikula,
B = Eozinofily v skupine s aplikáciou testovanej substancie a OVA,
C = Eozinofily v kontrolnej skupine s aplikáciou 0,9 % NaCl a vehikula, x = priemerné hodnoty, s = štandardná odchýlka.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú preto vhodné na prípravu liekov na liečenie ochorení, ktoré sú spojené s potlačením imunologických dejov.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Nové 1,2,5-trisubstituované 1,2-dihydroindazol-3-óny všeobecného vzorca I;
    kde:
    X, Y, Z, R1, R2 a R3 majú nasledujúce významy:
    X môže byť -SO2-, -SO-. -(CH2)P-, -(CH2)P-O-, -(CH2)P-(C=O)-, -(CH2)P-(C=O)NH-, -(CH2)P-CHOH, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)p-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)p-, kde p = 1 ...4,
    Y môže byť -(C=O)-, -(C=O)-NH-, -(C=O)-NH-(CH2)p-. -(C=O)-(CH2)P-, -(CH2)P-, -(CH2)p-O-, -(CH2)p-(C=O)-, -(CH2)p-(C=O)-NH-, -(CH2)p-(C=O)-NH-(CH2)p-,
    -(CH2)p-CHOH-, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)p-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)p-, kde p = 1 ... 4.
    Z môže byť -O-. -O-(CH2)P-, kde p = 1 .... 4. -NH-, -NH(C=O), -NH-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-O-, -NH-CH2-(C=O) a -NH-(C=O)-CH2,
    R1, R2 a R3 môžu byť rovnaké alebo rôzne a majú nasledujúce významy:
    mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly obsahujúce 5 až 14 atómov v kruhu, konkrétne fenyl, naftyl, antranyl, fluórenyl; alebo mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly obsahujúce 5 až 15 atómov v kruhu a 1 až 6 heteroatómov, ktorými sú výhodne N, O a S, konkrétne trifenyl, pyridinyl, izoxazolyl, benzimidazolyl, benzo[1,3]dioxolyl, pyrimidinyl, chinolyl, chinazolinyl, morfolinyl, pyrolidinyl, pyrolyl, benz[1,2,4]oxadiazolyl, benzotiazolyl; kde karbocykly a heterocykly môžu byť monoalebo polysubstituované skupinami vybranými z nasledujúcich skupín:
    31 581/B ···· <· ·· ···· ·· • · · · a · a a a ·· ·· ·· ·
    -CrC6 alkyl, -O-CrC6 alkyl, -O-C3-C7 cykloalkyl, mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly obsahujúce 3 až 14 atómov v kruhu, mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly majúce 5 až 15 atómov v kruhu a 1 až 6 heteroatómov, ktorými sú výhodne N, O a S, -F, -CI-, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -NHCi-C6 alkyl, -N(CrCe alkyl)2, -NHC6-C14-aryl, N(C6-Ci4 -aryl)2, -N(Ci-C6 alkyl)- (C6-C14 - aryl), -NHCOCi-C6 alkyl, -NHCOC6-Ci4 aryl, -CONHCi-C6 alkyl, -CONHC6-Ci4-aryl, -CONHSO2Ci-C6 alkyl, -CONHSO2C6Ci4 -aryl, -CN, -(COjCrCe alkyl, -(CS)Ci-C6 alkyl, -COOH, -COOCi-C6 alkyl, -O-C6Ci4-aryl, -O-(CO)Ci-C6 alkyl, -O-(CO)C6-Ci4-aryl, benzyl, benzyloxy, -S-CrCg alkyl, S-C6-Ci4-aryl, -CF3, -(CH2)P-COOH, kde p je 1 až 4, -(CH2)p-COOCi-C6 alkyl, kde p = 1 až 4, -SO2-Ci-C6 alkyl, -SO2C6-Ci4-aryl,
    R1 môže byť ďalej H (ale nie vtedy, pokiaľ X = CH2),
    R3-Z môže byť ďalej NO2;
    s podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny všeobecného vzorca I, pokiaľ je Z -NH-(C=O)-, -NH-(C=O)-NH-, NH-(C=O)-O-, -NH(C=O)-CH2-, a zároveň je R1 fenyl, monosubstituovaný alebo polysubstituovaný skupinami vybranými z nasledujúcich skupín: -COOH, COOCpCe alkyl, -(CH2)P-COOH, kde p= 1 až 4, -(CH2)p-COOCi-C6 alkyl, kde p = 1 až 4, -CONHCrC6 alkyl, -CONHC6-C14aryl, -CONHSO2C1-C6 alkyl, -CONHSO2C6-Ci4-aryl, 1H-tetrazol-5-yl, potom nesmie byť R2 fenyl, monosubstituovaný alebo polysubstituovaný CN, halogénom, CrC4 alkylom, Ci-C4 alkyloxy skupinou, CF3; a pokiaľ R3-Z = NO2, tak nesmie mať R1-X a R2-Y súčasne nasledujúce významy:
    R1-X = benzyl, 4-metoxybenzyl,
    R2-Y = benzyl, pikolyl.
    31 581/B ···· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ··
  2. 2. Zlúčeniny vzorca I vybrané z nasledujúcej skupiny:
    2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-metoxy-1-(4-metoxy-benzénsulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
    2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
    2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-metoxy-1-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
    2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-metoxy-1-(4-chlór-benzénsulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
    1- (4-fluórbenzénsulfonyl)-2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-metoxy1,2-dihydroindazol-3-ón,
    N-(4-[2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-metoxy-3-oxo-2,3-dihydroindazol-1-sulfonyl]fenyl)acetamid,
    2- (4-fluórbenzyl)-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
    2-(4-fluórbenzyl)-5-metoxy-1-(4-chlórbenzénsulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
    1- (4-fluórbenzénsulfonyl)-2-(4-fluórbenzyl)-5-metoxy1,2-dihydroindazol-3-ón,
    2- (2-fluórbenzyl)-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
    1-(4-fluórbenzénsulfonyl)-2-(2-fluórbenzyl)-5-metoxy1,2-dihydroindazol-3-ón,
    31 581/B ·· ···· ···· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·· ··
    2-(3-metoxybenzyl)-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
    2-(3-trifluórmetylbenzyl)-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
    2-[2-(4-chlórfenyl)tiazol-4-ylmetyl]-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
    5-metoxy-2-(3-fenylalyl)-1-(toluén-4-sulfonyl)-1,2-dihydroindazol-3-ón,
    5-metoxy-2-(3-oxo-3-fenylpropyl)-1-(toluén-4-sulfonyl)-1,2-dihydroindazol-3-ón,
    2-[2-(2,6-difluórfenoxy)etyl]-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
    2-[2-(2-bróm-4,6-difluórfenoxy)etyl]-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
    2- [2-(2-bróm-4,6-difluórfenoxy)etyl]-5-metoxy-1-(4-metoxybenzénsulfonyl)1,2-dihydroindazol-3-ón,
    N-(4-{2-[2-(2,4-oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolín-3-yl)etyl]-5-metoxy3- oxo-2,3-dihydroindazol-1-sulfonyl}fenyl)acetamid,
    2-{3-[4-(3-chlórfenyl)piperazín-1-yl]-propyl}-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)-1,2-dihydroindazol-3-ón,
    1- (4-chlórbenzénsulfonyl)-2-{3-[4-(3-chlórfenyl)piperazín-1-yl]-propyl} -5-metoxy-1 -(toluén-4-sulfonyl)-1,2-dihydroindazol-3-ón, N-benzyl-2-[5-metoxy-3-oxo-1-(toluén-4-sulfonyl)-1,3dihydroindazol-2-yl]acetamid,
    2- [5-metoxy-3-oxo-1-(toluén-4-sulfonyl)-1,3-dihydroindazol-2-yl]N-(4-metoxyfenyl)acetamid,
    31 581/B ···· ·· ·· ···· ·· • 9 · · · · · · ·
    9 9 9 9 9 · ··· ·
    99 99 99 99 ·· ·
    2-(2,6-d ich lórbenzoy l)-5-n itro-1 -(toluén-4-sulfonyl)-1,2dihydroindazol-3-ón,
    1 -(3,4-d ichlórbenzyl)-2-(2-hyd roxy-5-η itrobenzyl)-5-metyltio1,2-dihydroindazol-3-ón,
    2- (2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-5-metoxy-1-(3-nitrobenzyl)-1,2-dihydroindazol-3-ón, (2-fluórfenyl)amid kyseliny 5-metoxy-1-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-1,3dihydroindazol-2-karboxylovej, (2,6-dichlórfenyl)amid kyseliny 5-metoxy-1-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-1,3dihydroindazol-2-karboxylovej, (2-fluór-6-trifluórmetylfenyl)amid kyseliny 5-metoxy-1 -(3-nitrobenzyl)3- oxo-1,3-dihydroindazol-2-karboxylovej, metyl-3-[2-(2-fluórfenylkarbamoyl)-5-metoxy-3-oxo-2,3dihydroindazol-1-ylmetyl]benzoát, (2,6-dichlórfenyl)amid kyseliny 1-(4-fluórbenzyl)-5-metoxy-3-oxo-1,3dihydroindazol-2-karboxylovej,
    4- (nitrobenzyl)-1 -(4-fluórbenzyl)-5-metoxy-3-oxo-1,3dihydroindazol-2-karboxylát, (2,6-dichlórfenyl)amid kyseliny 1-(2,6-difluórbenzyl)-5-metoxy-3-oxo-1,3dihydroindazol-2-karboxylovej, (2,6-dichlórfenyl)amid kyseliny 1-(2-chlór-6-fluórbenzyl)-5-metoxy-3-oxo-1,3dihydroindazol-2-karboxylovej.
    31 581/B
    99 9999 • · ··»· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ··
  3. 3. Fyziologicky prijateľné soli nových zlúčenín vzorca I podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že sú pripravené neutralizáciou báz anorganickými alebo organickými kyselinami alebo neutralizáciou kyselín anorganickými alebo organickými bázami alebo kvarternizáciou terciálnych amínov za vzniku kvartérnych amóniových solí.
  4. 4. Použitie zlúčenín vzorca I a ich solí podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 3 ako terapeuticky aktívnych zlúčenín na výrobu liekov na liečenie ochorení sprostredkovaných PPIázou.
  5. 5. Použitie zlúčenín vzorca I a ich solí podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 3 ako terapeuticky aktívnych zlúčenín na výrobu liekov na liečenie ochorení spojených s potlačením imunitných dejov.
  6. 6. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca I podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje:
    a) pre X = -SO2-, -SO-, reakciu postupom podľa schémy 1 tak, že 1 H-indazol-3-yl sulfonáty II
    31 581/B ·· ···· • · ···· ·· • · ·
    9 9 9
    9 9 9 · • 9 ·· reagujú za prítomnosti bázy a prípadne za prítomnosti riedidla, za zisku zlúčenín všeobecného vzorca lll, kde R1, R3, X a Z sú rovnaké, ako boli definované v nároku 1, a reakciu 1H-indazol3-yl sulfonátov II alebo 1-sulfonylindazolov lll, ak je to vhodné, tak za prítomností bázy, hlavne hydridu sodného, a ak je to vhodné, tak za prítomnosti riedidla, najmä dimetylsulfoxidu, so zlúčeninami všeobecného vzorca:
    Hal-Y-R2, O=C=N-(CH2)p-R2, [R2-(CH2)p-C=O]2O, kde p = 0 až 5, kde R1, R2, R3, X, Y a Zsú rovnaké, ako boli definované v nároku 1 a Hal je atóm halogénu vybraný zo skupiny zahrňujúcej F, Cl, Br alebo I, za zisku zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1, R2, R3, X, Y a Z sú rovnaké, ako boli definované v nároku 1,
    b) pre X = -(CH2)P-, -(CH2)P-O-, -(CH2)P-(C=O)-, -(CH2)P-(C=O)-NH-, -(CH2)P-CHOH, CHOH-(CH2)P-, -(CH2)p-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)p-, kde p = 1 - 4, reakciu podľa schémy 2, pri ktorej zlúčeniny všeobecného vzorca lll reagujú, ak je to vhodné, tak za prítomnosti bázy, hlavne hydridu sodného, a ak je to vhodné, tak za prítomnosti riedidla, hlavne tetrahydrofuránu alebo dimetylsulfoxidu, so zlúčeninami všeobecného vzorca:
    Hal-Y-R2, O=C=N-(CH2)P-R2, [R2-(CH2)p-C=O]2O, kde p = 0 až 5, kde R1, R2, R3, X, Y a Zsú rovnaké, ako boli definované v nároku 1 a Hal je atóm halogénu vybraný zo skupiny zahrňujúcej F, Cl, Br alebo I, za zisku zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1, R2, R3, X, Y a Zsú rovnaké, ako boli definované v nároku 1;
    31 581/B • · · · · ···· ·· • · ·· ···· • · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · kde zlúčenina vzorca III môže byť tiež prítomná v tautomérnej forme ako zlúčenina vzorca IV podľa schémy 3.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu vzorca I podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 3 a fyziologicky prijateľné nosiče a/alebo riedidlo alebo pomocné činidlá.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu vzorca I podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 3 a vhodný nosič.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok podľa akéhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 7 a 8, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tablety, poťahovanej tablety, kapsule, aerosólu, práškového prostriedku, náplasti, roztoku, ampule alebo čipku.
  10. 10. Použitie zlúčenín vzorca I podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 3 a/alebo farmaceutický prijateľných solí podľa nárokov 7 a 8 ako činidiel majúcich antiastmatické, antialergické, protizápalové a/alebo imunomodulačné účinky buď samostatne alebo vo vzájomnej kombinácii alebo v kombinácií s nosičmi.
SK1708-2000A 1998-05-11 1999-04-01 1,2,5-trisubstituovan 1,2-dihydro-indazol-3-ny s antiastmatickm, antialergickm, protizpalovm, imunomodulanm a neuroprotektvnym inkom, spsob ich prpravy a ich pouitie SK17082000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19821003A DE19821003A1 (de) 1998-05-11 1998-05-11 Neue 1,2,5-trisubstituierte 1,2-dihydro-indazol-3-one mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP1999/002291 WO1999058504A1 (de) 1998-05-11 1999-04-01 Neue 1,2,5-trisubstituierte 1,2-dihydro-indazol-3-one mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver wirkung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK17082000A3 true SK17082000A3 (sk) 2001-09-11

Family

ID=7867363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1708-2000A SK17082000A3 (sk) 1998-05-11 1999-04-01 1,2,5-trisubstituovan 1,2-dihydro-indazol-3-ny s antiastmatickm, antialergickm, protizpalovm, imunomodulanm a neuroprotektvnym inkom, spsob ich prpravy a ich pouitie

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6180637B1 (sk)
EP (1) EP1077948A1 (sk)
JP (1) JP2002514627A (sk)
KR (1) KR20010025011A (sk)
CN (1) CN1309642A (sk)
AR (1) AR018605A1 (sk)
AU (1) AU745796B2 (sk)
BG (1) BG104910A (sk)
BR (1) BR9911772A (sk)
CA (1) CA2271837A1 (sk)
CO (1) CO5021131A1 (sk)
DE (1) DE19821003A1 (sk)
HK (1) HK1038751A1 (sk)
HU (1) HUP0101707A3 (sk)
IL (1) IL139358A0 (sk)
NO (1) NO20005698L (sk)
NZ (1) NZ508646A (sk)
PL (1) PL344254A1 (sk)
SK (1) SK17082000A3 (sk)
TR (1) TR200003302T2 (sk)
TW (1) TW448163B (sk)
WO (1) WO1999058504A1 (sk)
ZA (1) ZA200006151B (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6417189B1 (en) * 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
WO2008141385A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Biota Scientific Management Pty Ltd Viral polymerase inhibitors
PL2686310T3 (pl) 2011-03-14 2018-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzodioksanowe inhibitory wytwarzania leukotrienu
WO2013012844A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylpyrazole ethers as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
WO2013131901A1 (en) 2012-03-06 2013-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzodioxanes in combination with other actives for inhibiting leukotriene production
JP6080227B2 (ja) 2012-03-06 2017-02-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン生成を阻害するためのベンゾジオキサン
WO2014014874A1 (en) 2012-07-17 2014-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole derivatives which inhibit leukotriene production
JP6353899B2 (ja) 2013-07-15 2018-07-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン生成の阻害剤
US9573957B2 (en) 2013-07-15 2017-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
JP6872805B2 (ja) * 2016-06-08 2021-05-19 サンレーゲン ヘルスケア アーゲー 奇数個の炭素原子を有する脂質及び医薬組成物又は栄養補助食品としてのそれらの使用
CN113105409B (zh) * 2021-04-06 2023-06-02 四川大学 2-(羟基苄基)苯并[d]异噻唑酮类化合物、其制备方法和用途
AU2022376563A1 (en) 2021-11-01 2023-12-07 Alkahest, Inc. Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3132916A1 (de) * 1981-08-20 1983-03-03 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 1-phenylindazol-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5179112A (en) * 1985-04-17 1993-01-12 Ici Americas Inc. Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use
IL84944A (en) * 1987-01-19 1992-02-16 Ici Plc Pharmaceutical compositions containing 1,2-dihydro-3h-indazolone derivatives,some new such compounds and their preparation
US5229408A (en) * 1988-07-15 1993-07-20 Ici Pharma 4-carbamoyl-1,2-dihydro-3H-indazol-3-one derivatives
US5036083A (en) * 1988-07-15 1991-07-30 Ici Pharma Heterocyclic agents
DE19610882A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Dresden Arzneimittel Neue 1,3,5-trisubstituierte Indazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002514627A (ja) 2002-05-21
TW448163B (en) 2001-08-01
BR9911772A (pt) 2001-02-06
HUP0101707A2 (hu) 2002-03-28
BG104910A (en) 2001-06-29
HK1038751A1 (zh) 2002-03-28
AU4257699A (en) 1999-11-29
CO5021131A1 (es) 2001-03-27
CA2271837A1 (en) 1999-11-11
WO1999058504A9 (de) 2000-02-03
DE19821003A1 (de) 1999-11-18
TR200003302T2 (tr) 2001-02-21
HUP0101707A3 (en) 2002-06-28
AR018605A1 (es) 2001-11-28
NZ508646A (en) 2002-11-26
NO20005698D0 (no) 2000-11-10
WO1999058504A1 (de) 1999-11-18
KR20010025011A (ko) 2001-03-26
AU745796B2 (en) 2002-03-28
NO20005698L (no) 2001-01-08
ZA200006151B (en) 2000-12-06
PL344254A1 (en) 2001-10-22
CN1309642A (zh) 2001-08-22
IL139358A0 (en) 2001-11-25
EP1077948A1 (de) 2001-02-28
US6180637B1 (en) 2001-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4729259B2 (ja) カリウムチャンネル機能のヘテロ環インヒビター
JP5658284B2 (ja) Ｃｒｔｈ２アンタゴニストとしてのピラゾール化合物
JP4986853B2 (ja) プロスタグランジンｄ合成酵素を阻害するベンゾイミダゾール化合物
SK13082002A3 (sk) Substituované beta-karbolíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
JP2003500403A (ja) ｐ３８キナーゼのインヒビターとしてのインドール型誘導体
WO2004045607A1 (de) Neue hydroxyindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung
JPH11513382A (ja) ５員複素環化合物、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法
TW200948800A (en) Organic compounds
EP2004602A1 (en) Salts with crth2 antagonist activity
JP2001514227A (ja) ピラジノン系トロンビン阻害薬
JP2007518776A (ja) キノリン誘導体及びマイコバクテリア抑制剤としてのその使用
SK17082000A3 (sk) 1,2,5-trisubstituovan 1,2-dihydro-indazol-3-ny s antiastmatickm, antialergickm, protizpalovm, imunomodulanm a neuroprotektvnym inkom, spsob ich prpravy a ich pouitie
JP2010502615A (ja) ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ｆｌａｐ）の阻害剤
WO2005099705A2 (en) Preparation of imidazole derivatives and methods of use
SK17092000A3 (sk) 1,5- a 3-o-substituované 1h-indazoly s antiastmatickým, antialergickým, protizápalovým, imunomodulačným a neuroprotektívnym účinkom, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liekov
CZ20004168A3 (cs) Nové 1,2,5-trisubstituované l,2-dihydroindazol-3- ony s antiastmatickým, antialergickým, protizánětlivým, iinunoniodulačním a neuroprotektivním účinkem, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva
JP5893155B2 (ja) Ｃｒｔｈ２受容体拮抗薬としての窒素含有縮合環式化合物
CZ20011164A3 (cs) Nové soli pyridopyridazinové sloučeniny a jejich krystaly
MXPA00011060A (en) Novel 1,2,5-trisubstituted 1,2-dihydro-indazol-3-ones with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory, immuno-modulating and neuro-protective effect, method for the production and use thereof as a medicament
CZ20004152A3 (cs) Nové 1,5 a 3-0-substituované ΙΗ-indazoly s antiastmatickým, antialergickým, protizánětlivým, imunomodulačním a neuroprotektivním účinkem, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva
MXPA00011058A (en) Novel 1,5 and 3-o-substituted 1h-indazoles with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory, immuno-modulating and neuro-protective effect, method for the production and use thereof as medicaments
WO1991000275A1 (en) Butane compounds or salts thereof and their medical uses
WO1998023607A1 (fr) Derives de 1,4-dihydropyridine