JP2007518776A - キノリン誘導体及びマイコバクテリア抑制剤としてのその使用 - Google Patents
キノリン誘導体及びマイコバクテリア抑制剤としてのその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007518776A JP2007518776A JP2006550175A JP2006550175A JP2007518776A JP 2007518776 A JP2007518776 A JP 2007518776A JP 2006550175 A JP2006550175 A JP 2006550175A JP 2006550175 A JP2006550175 A JP 2006550175A JP 2007518776 A JP2007518776 A JP 2007518776A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- het
- hydrogen
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C*N(C/C=*/C)S(C)CS Chemical compound C*N(C/C=*/C)S(C)CS 0.000 description 5
- BHIHUYDEHLKJDD-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCC(c1cc(F)cc(P)c1)O Chemical compound CN(C)CCC(c1cc(F)cc(P)c1)O BHIHUYDEHLKJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Cc1ccccc1 Chemical compound Cc1ccccc1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Description
マイコバクテリウム・チュベルクロシスは、世界中に分布する重症で命にかかわる可能性のある感染である結核(TB)の原因となる因子(causative agent)である。世界保健機構(World Health Organization)からの概算は、毎年800万より多くの人々がTBに罹り、年に200万の人々が結核で死亡すると示している。この10年内にTB患者は世界で20%増加し、最も貧しい地域社会において苦しみが最も大きい。これらの傾向が続くと、TB発生率は次の20年内に41%増加するであろう。有効な化学療法の導入から50年、TBは、世界で成人の死亡率の筆頭の感染性の原因であるAIDSに次ぐものであり続けている。TB流行を複雑にするものは、多剤耐性株の増加する形勢及び命取りのHIVとの共生である。HIV−陽性であり、且つTBに感染する人々は、HIV−陰性である人々より30倍活性TBを発症し易く、TBは世界中でHIV/AIDSを有する人々の3人に1人の死亡に責任がある。
界中ですべての事例の最高で4%がMDR−TB−4−薬標準、イソニアジド及びリファムピン(rifampin)の最も有効な薬剤に耐性のもの−と考えられる。MDR−TBは処置されないと致命的であり、標準的な治療を介して十分に処置され得ず、従って、処置は最高で2年の「第2次」薬(“second−line”drugs)を必要とする。これらの薬剤は多くの場合に毒性であり、高価であり、且つかろうじて有効である。有効な治療の不在下で、感染性MDR−TB患者は疾患を広め続け、MDR−TB株への新しい感染を生ずる。MDR株に対する活性を示すと思われる新規な作用機構を有する新規な薬剤に対する高い医学的要求がある。
本発明は式(Ia)及び(I−b)
R1は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ar、Het、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキル又はジ(Ar)アルキルであり;
pは1、2又は3に等しい整数であり;
R2は水素;アルキル;ヒドロキシ;チオ;場合によりアミノ又はモノもしくはジ(アルキル)アミノ又は式
R3はアルキル、Ar、Ar−アルキル、Het又はHet−アルキルであり;
qはゼロ、1、2、3又は4に等しい整数であり;
Xは直接結合又はCH2であり;
R4及びR5はそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか;あるいは
R4及びR5は一緒になって且つそれらが結合しているNを含んで、ピロリジニル、2H−ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ
リル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができ;
R6は水素又は式
R7は水素、アルキル、Ar又はHetであり;
R8は水素又はアルキルであり;
R9はオキソであるか;あるいは
R8及びR9は一緒になって、基−CH=CH−N=を形成し;
R10は水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、Ar、Het、1もしくは2個のHetで置換されたアルキル、1もしくは2個のArで置換されたアルキル、Het−C(=O)−、Ar−C(=O)−であり;
アルキルは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか;あるいは3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか;あるいは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり;ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ;
Arはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ;
HetはN−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環;あるいはキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり;各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができ;
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
ハロアルキルは1個もしくはそれより多い炭素原子が1個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり;
但しR7が水素の場合、
に従う新規な置換されたキノリン誘導体、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その第4級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのN−オキシド形態に関する。
本出願の枠内で、アルキルは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか;あるいは3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか;あるいは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり;ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができる。好ましくは、アルキルはメチル、エチル又はシクロヘキシルメチルである。基として又は基の一部としてのC1−6アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、2−メチルブチルなどを包含する。
チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり;各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができる。好ましくは、Hetはチエニル、フラニル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、インダゾリル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニルである。
R1が水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ar、Het、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキル又はジ(Ar)アルキルであり;
pが1、2又は3に等しい整数であり;
R2が水素;アルキル;ヒドロキシ;チオ;場合によりアミノ又はモノもしくはジ(アルキル)アミノ又は式
R3がアルキル、Ar、Ar−アルキル、Het又はHet−アルキルであり;
qがゼロ、1、2、3又は4に等しい整数であり;
Xが直接結合であり;
R4及びR5がそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか;あるいは
R4及びR5が一緒になって且つそれらが結合しているNを含んで、ピロリジニル、2H−ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができ;
R6が式
R7が水素、アルキル、Ar又はHetであり;
R8が水素又はアルキルであり;
R9がオキソであるか;あるいは
R8及びR9が一緒になって、基−CH=CH−N=を形成し;
R10が水素、アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、Ar、Het、1もしくは2個のHetで置換されたアルキル、1もしくは2個のArで置換されたアルキル、Het−C(=O)−であり;
アルキルが1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか;あるいは3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか;あるいは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり;ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ;
Arがフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ;
HetがN−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環;あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり;各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができ;
ハロがフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
ハロアルキルが、1個もしくはそれより多い炭素原子が1個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である
式(Ia)又は(Ib)の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのN−オキシド形態に関する。
R1が水素、ハロ、シアノ、Ar、Het、アルキル及びアルキルオキシであり;
pが1、2又は3に等しい整数であり;
R2が水素;アルキル;ヒドロキシ;場合によりアミノ又はモノもしくはジ(アルキル)アミノ又は式
R3がアルキル、Ar、Ar−アルキル又はHetであり;
qがゼロ、1、2又は3に等しい整数であり;
Xが直接結合又はCH2であり;
R4及びR5がそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか;あるいは
R4及びR5が一緒になって且つそれらが結合しているNを含んで、場合によりアルキル及びピリミジニルで置換されていることができるピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ;
R6が水素又は式
rが1に等しい整数であり;
R7が水素又はArであり;
R8が水素又はアルキルであり;
R9がオキソであるか;あるいは
R8及びR9が一緒になって、基−CH=CH−N=を形成し;
アルキルが1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか;あるいは3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか;あるいは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり;ここで各炭素原子は場合によりハロ又はヒドロキシで置換されていることができ;
Arがフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができ
、各置換基はハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシ及びモルホリニルの群から独立して選ばれ;
HetがN−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環;あるいはキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり;各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができ;
ハロがフルオロ、クロロ及びブロモの群から選ばれる置換基である
式(Ia)及び(Ib)の化合物に関する。
の中間体である。
類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、N−メチル−D−グルカミン、ヒドラバミン塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニン及びリシンとの塩を含む。
互いから分離されることができる。式(Ia)又は(Ib)のラセミ化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式(Ia)又は(Ib)の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
多剤耐性マイコバクテリアを含む病原性マイコバクテリア、例えばマイコバクテリウム・チュベルクロシス、M.ボビス、M.アビウム、M.スメグマチス及びM.マリヌムにより引き起こされる疾患の処置に適していることが示された。かくして本発明は、薬剤として使用するための上記で定義された式(Ia)又は(Ib)の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのN−オキシド形態にも関する。
Ia)又は(Ib)の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのN−オキシド形態ならびに前記のその製薬学的組成物の使用にも関する。
本発明に従う化合物は一般に、一連続の段階により製造することができ、それらのそれぞれは当該技術分野における熟練者に既知である。
リウム又は炭酸二カリウムの存在下で反応させることにより製造することができる。
示されるR1がメチルを示す式(Ia)の化合物に転換することもできる。
いくつかの化合物の、その中にあるステレオジェン炭素原子の絶対立体化学的配置は実験的に決定されなかった。そのような場合、最初に単離された立体化学的異性体を「A」と称し、第2のものを「B」と称し、実際の立体化学的配置へのそれ以上の言及をしなかった。しかしながら、当該技術分野における熟練者は当該技術分野において既知の方法、例えばX−線回折を用いて該「A」及び「B」異性体を明確に特性化することができる。単離法は下記に詳細に記述される。
実施例A1
中間体1の製造
実施例A2
中間体2の製造
a)中間体3の製造
実施例A4
a)中間体5の製造
b)中間体6及び中間体7の製造
c)中間体8の製造
実施例A5
a)中間体9の製造
b)中間体10の製造
実施例A6
a)中間体11の製造
b)中間体12の製造
c)中間体13の製造
d)中間体14の製造
実施例A7
a)中間体15の製造
b)中間体16の製造
c)中間体17の製造
実施例A8
a)中間体18及び中間体19の製造
b)中間体20の製造
実施例A9
中間体21の製造
実施例A10
a)中間体22及び中間体23の製造
d)中間体25の製造
e)中間体26の製造
f)中間体27の製造
実施例B1
a)化合物1の製造
した。混合物を−20℃で20分間攪拌し、次いで−70℃に冷却した。THF(10ml)中の中間体(0.0029モル)の溶液を加えた。混合物を−70℃で2時間攪拌した。THF(10ml)中の中間体21(0.0032モル)の溶液を−70℃で加えた。混合物を−70℃で3時間攪拌し、氷水中に注ぎ出し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物(1.4g)をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0.1;15〜40μm)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物(0.968g)をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.2;15〜40μm)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥し、0.151gの化合物2(11%,油)を与えた。
実施例B2
a)化合物3の製造
℃で終夜攪拌し、次いでH2O中に注ぎ出し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物(0.18g)をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.1;10μm)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、0.043gの化合物4(20%,MH+:516)を与えた。
Na2CO3溶液(0.002モル)の混合物を90℃で終夜攪拌し、次いでH2O中に注ぎ出し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物(0.2g)をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 95/5;15〜40μm)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物(0.12g)をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0.1;20μm)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、0.06gの化合物5(28%,M.P.:130℃)を与えた。
h)化合物10の製造
a)化合物13の製造
ル)、3−(1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)ピリジン(0.0006モル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.00003モル)及び2M K2CO3溶液(0.0015モル)の混合物を100℃でN2流下に、18時間攪拌し、次いで室温に冷却した。H2Oを加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物(0.14g)を2−プロパノン(2ml)中に取り上げた。シュウ酸(2当量)を加えた。混合物を10分間攪拌した。沈殿を濾過し、2−プロパノンで洗浄し、真空下に70℃で乾燥し、0.077gの化合物13をエタン二酸塩(1:1.5)として与えた(38%,M.P.:156℃)。
実施例B4
化合物17の製造
LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析)を用いて化合物の質量を記録した。下記に記載する3つの方法を用いた。データを下記の表1に集める。
クロマジルC18カラム(Interchim,Montlucon,FR;5μm,4.6x150mm)上で1ml/分の流量を用いてLCMS分析を行なった(正モードにおける電子スプレーイオン化,100−900amuまでの走査モード)。2つの移動相(移動相A:30% 6.5mM酢酸アンモニウム+40%アセトニトリル+30%ギ酸(2ml/分);移動相B:100%アセトニトリル)を用い、1分間の100%Aから4分内に100%B、5分間の100%Bから3分内に100%A、及び2分間の100%Aを用いる再平衡化の勾配条件を実施した。
クロマジルC18カラム(Interchim,Montlucon,FR;3.5μ
m,4.6x100mm)上で0.8ml/分の流量を用いてLCMS分析を行なった(100−1000amuまで走査する正及び負(パルス)の両モードにおける電子スプレーイオン化)。2つの移動相(移動相A:35% 6.5mM酢酸アンモニウム+30%アセトニトリル+35%ギ酸(2ml/分);移動相B:100%アセトニトリル)を用い、1分間の100%Aから4分内に100%B、4分間の1.2ml/分の流量における100%Bから3分内に0.8ml/分における100%A、及び1.5分間の100%Aを用いる再平衡化の勾配条件を実施した。
Xterra MS C18カラム(Waters,Milford,MA;5μm,4.6x150mm)上で1ml/分の流量を用いてLCMS分析を行なった(正モードにおける電子スプレーイオン化,100−900amuまで走査)。2つの移動相(移動相A:85% 6.5mM酢酸アンモニウム+15%アセトニトリル;移動相B:20%
6.5mM酢酸アンモニウム+80%アセトニトリル)を用い、3分間の100%Aから5分内に100%B、6分間の1.2ml/分の流量における100%Bから3分内に0.8ml/分における100%A、及び3分間の100%Aを用いる再平衡化の勾配条件を実施した。
D.1.M.チュベルクロシスに対して化合物を試験するための試験管内法
平−底無菌96−ウェルプラスチックマイクロタイタープレート(microtiter plates)に100μlのMiddlebrook(1x)ブロス培地を満たした。続いて化合物の倍液(10x最終的な試験濃度)を25μlの体積で、第2段中の一系列の二重のウェルに加え、バクテリア成長へのそれらの影響を評価できるようにした。注文製作された(customised)ロボットシステム(Zymark Corp.,Hopkinton,MA)を用い、マイクロタイタープレート中で第2〜11段において系列5−倍希釈を直接行なった。疎水性の高い化合物の場合のピペッティング誤差を最小にするために、3回の希釈毎にピペットの先を交換した。接種材料を含む(第1段)及び含まない(第12段)未処理標準試料が各マイクロタイタープレートに含まれた。ウェル当たり約5000CFUのマイコバクテリウム・チュベルクロシス(株H37RV)をMiddlebrook(1x)ブロス培地中の100μlの体積で、第12段以外のA〜H列に加えた。接種材料を含まない同じ体積のブロス培地を第12段にA〜H列において加えた。培養物を加湿雰囲気中で37℃において7日間インキュベーションした(開放エアバルブ及び継続的換気を有するインキュベーター)。インキュベーションの終了から1日前、接種から6日後、レザズリン(Resazurin)(1:5)を20μlの体積ですべてのウェルに加え、プレートを37℃でさらに24時間インキュベーションした。7日に、バクテリア成長を蛍光測定により定量した。
平−底無菌96−ウェルプラスチックマイクロタイタープレートに、0.25%のBSAが補足された180μlの無菌脱イオン水を満たした。続いて化合物の倍液(7.8x最終的な試験濃度)を45μlの体積で、第2段中の一系列の二重のウェルに加え、バクテリア成長へのそれらの影響を評価できるようにした。注文製作されたロボットシステム(Zymark Corp.,Hopkinton,MA)を用い、マイクロタイタープレート中で第2〜11段において系列5−倍希釈(180μl中に45μl)を直接行なった。疎水性の高い化合物の場合のピペッティング誤差を最小にするために、3回の希釈毎にピペットの先を交換した。接種材料を含む(第1段)及び含まない(第12段)未処理標準試料が各マイクロタイタープレートに含まれた。ウェル当たり約250CFUのバクテリア接種材料を2.8xMueller−Hintonブロス培地中の100μlの体積で、第12段以外のA〜H列に加えた。接種材料を含まない同じ体積のブロス培地を第12段にA〜H列において加えた。加湿された5%CO2雰囲気中で37℃において、培養物を48時間インキュベーションした(開放エアバルブ及び継続的換気を有するインキュベーター)。インキュベーションの最後、接種から2日後に、蛍光測定によりバクテリア成長を定量した。従ってAlamar Blue(10x)をすべてのウェルに20μlの体積で加え、プレートを50℃でさらに2時間インキュベーションした。
Claims (16)
- 一般式(Ia)又は一般式(Ib)
R1は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ar、Het、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキル又はジ(Ar)アルキルであり;
pは1、2又は3に等しい整数であり;
R2は水素;アルキル;ヒドロキシ;チオ;場合によりアミノ又はモノもしくはジ(アルキル)アミノ又は式
R3はアルキル、Ar、Ar−アルキル、Het又はHet−アルキルであり;
qはゼロ、1、2、3又は4に等しい整数であり;
Xは直接結合又はCH2であり;
R4及びR5はそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか;あるいは
R4及びR5は一緒になって且つそれらが結合しているNを含んで、ピロリジニル、2H−ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選
ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができ;
R6は水素又は式
R7は水素、アルキル、Ar又はHetであり;
R8は水素又はアルキルであり;
R9はオキソであるか;あるいは
R8及びR9は一緒になって、基−CH=CH−N=を形成し;
R10は水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、Ar、Het、1もしくは2個のHetで置換されたアルキル、1もしくは2個のArで置換されたアルキル、Het−C(=O)−、Ar−C(=O)−であり;
アルキルは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか;あるいは3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか;あるいは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり;ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ;
Arはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ;
HetはN−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環;あるいはキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり;各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができ;
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
ハロアルキルは1個もしくはそれより多い炭素原子が1個もしくはそれより多いハロ−原
子で置換された1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり;
但しR7が水素の場合、
に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その第4級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのN−オキシド形態。 - R6が水素以外である場合、R7が水素であり、R7が水素以外である場合、R6が水素である請求項1に従う化合物。
- R3がナフチル、フェニル又はHetであり、それぞれ場合により1もしくは2個の置換基で置換されていることができ、その置換基はハロ又はハロアルキルである請求項1〜3のいずれか1つに従う化合物。
- qが1に等しい請求項1〜4のいずれか1つに従う化合物。
- R4及びR5がそれぞれ独立して水素又はアルキルである請求項1〜5のいずれか1つに従う化合物。
- R7が水素又はArである請求項1〜7のいずれか1つに従う化合物。
- R1が水素、ハロ、アルキル又はHetであり;R2がアルキル、場合によりモノもしくはジ(アルキル)アミノ又は式
- R1が水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ar、Het、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキル又はジ(Ar)アルキルであり;
pが1、2又は3に等しい整数であり;
R2が水素;アルキル;ヒドロキシ;チオ;場合によりアミノ又はモノもしくはジ(アルキル)アミノ又は式
立して選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるモノもしくはジ(アルキル)アミノ;Hetあるいは式
R3がアルキル、Ar、Ar−アルキル、Het又はHet−アルキルであり;
qがゼロ、1、2、3又は4に等しい整数であり;
Xが直接結合であり;
R4及びR5がそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか;あるいは
R4及びR5が一緒になって且つそれらが結合しているNを含んで、ピロリジニル、2H−ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができ;
R6が式
R7が水素、アルキル、Ar又はHetであり;
R8が水素又はアルキルであり;
R9がオキソであるか;あるいは
R8及びR9が一緒になって、基−CH=CH−N=を形成し;
R10が水素、アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル、Ar、Het、1もしくは2個のHetで置換されたアルキル、1もしくは2個のArで置換されたアルキル、Het−C(=O)−であり;
アルキルが1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか;あるいは3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか;あるいは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり;ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ;
Arがフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができ
、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ;
HetがN−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環;あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり;各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができ;
ハロがフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
ハロアルキルが1個もしくはそれより多い炭素原子が1個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である
請求項1に従う化合物。 - 化合物が式(Ia)の化合物である請求項1〜10のいずれか1つに従う化合物。
- 薬剤として用いるための請求項1〜11のいずれか1つに従う化合物。
- 製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる組成物。
- マイコバクテリア性疾患の処置用の薬剤の製造のための請求項1〜11のいずれか1つに従う化合物又は請求項13に従う組成物の使用。
- 患者に請求項1〜11のいずれか1つに従う化合物又は請求項13に従う製薬学的組成物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、マイコバクテリア性疾患に苦しむか、又はその危険にある患者の処置方法。
- a)式(II)の中間体をH−R2a又はH−R2aの適した塩の形態と、場合により適した溶媒の存在下及び場合により適した塩基の存在下で反応させるか、
b)式(II)の中間体をR2b−B(OH)2と、適した触媒、適した溶媒及び適した塩基の存在下で反応させるか、
c)式(II)の中間体を
d)式(III)の中間体を式(IV)の中間体と、適したカップリング剤の存在下、適した溶媒の存在下及び場合により適した塩基の存在下で反応させるか、
e)式(II)の中間体を適した酸と、適した溶媒の存在下で反応させるか、
f)適した触媒、適した溶媒及び適した塩基の存在下における
g)適した触媒及び適した溶媒の存在下におけるSn(CH3)4との反応により式(Ia−5)の化合物を式(Ia−7)の化合物に転換するか、
あるいは必要に応じて、式(Ia)又は(Ib)の化合物を当該技術分野において既知の変換に従って互いに転換し、そしてさらに、必要に応じて、酸を用いる処理により式(Ia)又は(Ib)の化合物を治療的に活性な無毒性の酸付加塩に転換するか、あるいは塩基を用いる処理により治療的に活性な無毒性の塩基付加塩に転換するか、あるいは逆にアルカリを用いる処理により酸付加塩の形態を遊離の塩基に転換するか、又は酸を用いる処理により塩基付加塩を遊離の酸に転換し;そして必要に応じて、その立体化学的異性体、第4級アミン、互変異性体又はN−オキシド形態を製造する
ことを特徴とする請求項1に従う化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US53890704P | 2004-01-23 | 2004-01-23 | |
US60/538,907 | 2004-01-23 | ||
PCT/EP2005/050271 WO2005070430A1 (en) | 2004-01-23 | 2005-01-21 | Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007518776A true JP2007518776A (ja) | 2007-07-12 |
JP4879755B2 JP4879755B2 (ja) | 2012-02-22 |
Family
ID=34807238
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006550175A Expired - Fee Related JP4879755B2 (ja) | 2004-01-23 | 2005-01-21 | キノリン誘導体及びマイコバクテリア抑制剤としてのその使用 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7902225B2 (ja) |
EP (1) | EP1711181B1 (ja) |
JP (1) | JP4879755B2 (ja) |
KR (1) | KR101160182B1 (ja) |
CN (1) | CN1909907B (ja) |
AP (1) | AP2507A (ja) |
AT (1) | ATE444068T1 (ja) |
AU (1) | AU2005205935B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0507065B8 (ja) |
CA (1) | CA2553269C (ja) |
CY (1) | CY1109677T1 (ja) |
DE (1) | DE602005016890D1 (ja) |
DK (1) | DK1711181T3 (ja) |
EA (1) | EA011277B1 (ja) |
ES (1) | ES2333730T3 (ja) |
HK (1) | HK1099223A1 (ja) |
HR (1) | HRP20090673T1 (ja) |
IL (1) | IL177012A (ja) |
ME (1) | ME01065B (ja) |
NO (1) | NO337814B1 (ja) |
NZ (1) | NZ547615A (ja) |
PL (1) | PL1711181T3 (ja) |
PT (1) | PT1711181E (ja) |
RS (1) | RS51074B (ja) |
SG (1) | SG166019A1 (ja) |
SI (1) | SI1711181T1 (ja) |
UA (1) | UA86952C2 (ja) |
WO (1) | WO2005070430A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200606066B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009503024A (ja) * | 2005-08-03 | 2009-01-29 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体 |
JP2016539917A (ja) * | 2013-10-15 | 2016-12-22 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Rorγtのアルキル結合キノリニルモジュレーター |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA011277B1 (ru) * | 2004-01-23 | 2009-02-27 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные хинолина и их применение в качестве ингибиторов микобактерий |
JO2855B1 (en) | 2005-08-03 | 2015-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline derivatives acting as antibacterial agents |
JO2685B1 (en) * | 2006-12-06 | 2013-03-03 | جانسين فارماسوتيكا ان في | Quinoline antibacterial derivatives |
JO2683B1 (en) * | 2006-12-06 | 2013-03-03 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline antibacterial derivatives |
JO2725B1 (en) * | 2006-12-06 | 2013-09-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline antibacterial derivatives |
JO2684B1 (en) * | 2006-12-06 | 2013-03-03 | جانسين فارماسوتيكا ان في | Quinoline antibacterial derivatives |
JO2970B1 (en) | 2006-12-06 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline antibacterial derivatives |
JO3271B1 (ar) | 2006-12-06 | 2018-09-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم |
US20110059948A1 (en) * | 2008-01-14 | 2011-03-10 | Jyoti Chattopadhyaya | Quinoline, naphthalene and conformationally constrained quinoline or naphthalene derivatives as anti-mycobacterial agents |
JP2012522750A (ja) | 2009-04-01 | 2012-09-27 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 無脊椎動物害虫を駆除するためのイソキサゾリン化合物 |
US9085557B2 (en) | 2010-05-06 | 2015-07-21 | Council Of Scientific And Industrial Research | Quinolylpiperazino substituted thiolactone compounds and process for the preparation thereof |
TW201210597A (en) * | 2010-06-09 | 2012-03-16 | Gilead Sciences Inc | Inhibitors of hepatitis C virus |
WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
ES2576491T3 (es) | 2012-04-27 | 2016-07-07 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivados de quinolina antibacterianos |
WO2013160431A1 (en) | 2012-04-27 | 2013-10-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antibacterial quinoline derivatives |
SG10201610416TA (en) | 2012-06-13 | 2017-01-27 | Incyte Corp | Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
JP6250686B2 (ja) | 2012-10-16 | 2017-12-20 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Rorγtのヘテロアリール結合させたキノリニルモジュレータ |
JP6251277B2 (ja) | 2012-10-16 | 2017-12-20 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | ROR−ガンマ−tのフェニル結合キノリニルモジュレーター |
AR093017A1 (es) | 2012-10-16 | 2015-05-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | MODULARES DE RORgT DE QUINOLINILO UNIDOS POR METILENO |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
SI2986610T1 (en) | 2013-04-19 | 2018-04-30 | Incyte Holdings Corporation | Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR |
US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
US9624225B2 (en) | 2013-10-15 | 2017-04-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinyl modulators of RORγt |
US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
NZ724691A (en) * | 2014-03-24 | 2018-02-23 | Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd | Quinoline derivatives as smo inhibitors |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
KR101716239B1 (ko) | 2015-02-12 | 2017-03-28 | 사단법인대한결핵협회 | 마이코박테리아의 성장 증진용 조성물 및 방법 |
MX2020004108A (es) | 2015-02-20 | 2022-01-03 | Incyte Corp | Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr). |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
WO2019213544A2 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
TW201946630A (zh) | 2018-05-04 | 2019-12-16 | 美商英塞特公司 | Fgfr抑制劑之鹽 |
CN108558858A (zh) * | 2018-05-23 | 2018-09-21 | 成都师范学院 | 硝基呋喃类抗结核化合物 |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
IL291901A (en) | 2019-10-14 | 2022-06-01 | Incyte Corp | Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
WO2021113462A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Derivatives of an fgfr inhibitor |
EP4069696A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US11939331B2 (en) | 2021-06-09 | 2024-03-26 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001503411A (ja) * | 1996-10-28 | 2001-03-13 | ディパートメント オブ ジ アーミー,ユー.エス.ガバメント | 抗生物質耐性感染症の処置のための化合物、組成物および方法 |
WO2002056882A1 (en) * | 2001-01-22 | 2002-07-25 | Smithkline Beecham P.L.C. | Quinolines and nitrogenated derivaive thereof substituted in 4-position by a piperidine-containing moiety and their use as antibacterial agents |
WO2004002490A2 (en) * | 2002-06-26 | 2004-01-08 | Glaxo Group Limited | Piperidine compounds as antibacterials |
WO2004011436A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2569746B2 (ja) * | 1987-08-20 | 1997-01-08 | 日産化学工業株式会社 | キノリン系メバロノラクトン類 |
US6103905A (en) | 1997-06-19 | 2000-08-15 | Sepracor, Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
AU2437900A (en) | 1999-01-20 | 2000-08-07 | Smithkline Beecham Plc | Piperidinylquinolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
GB9914486D0 (en) | 1999-06-21 | 1999-08-18 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
GB9917408D0 (en) | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
JP4864717B2 (ja) * | 2003-11-20 | 2012-02-01 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼインヒビターとしての7−フェニルアルキル置換2−キノリノンおよび2−キノキサリノン |
BRPI0416206A (pt) * | 2003-11-20 | 2006-12-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-quinolinonas e 2-quinoxalinonas substituìdas por 6-alquenila e 6-fenilalquila como inibidores de polimerase de poli(adp-ribose) |
CN1890224B (zh) * | 2003-12-05 | 2011-06-08 | 詹森药业有限公司 | 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的6-取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮 |
EA010592B1 (ru) * | 2003-12-10 | 2008-10-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | 6-замещённые циклогексилалкил 2-замещённые хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза)полимеразы |
EA011277B1 (ru) * | 2004-01-23 | 2009-02-27 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные хинолина и их применение в качестве ингибиторов микобактерий |
JO2952B1 (en) * | 2005-08-03 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline derivatives acting as antibacterial agents |
-
2005
- 2005-01-21 EA EA200601364A patent/EA011277B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-01-21 ME MEP-2009-351A patent/ME01065B/me unknown
- 2005-01-21 WO PCT/EP2005/050271 patent/WO2005070430A1/en active Application Filing
- 2005-01-21 DE DE602005016890T patent/DE602005016890D1/de active Active
- 2005-01-21 RS RSP-2009/0564A patent/RS51074B/sr unknown
- 2005-01-21 US US10/596,270 patent/US7902225B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-21 JP JP2006550175A patent/JP4879755B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-21 CN CN2005800026547A patent/CN1909907B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-21 ES ES05701589T patent/ES2333730T3/es active Active
- 2005-01-21 AT AT05701589T patent/ATE444068T1/de active
- 2005-01-21 BR BRPI0507065A patent/BRPI0507065B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-01-21 SG SG200902708-7A patent/SG166019A1/en unknown
- 2005-01-21 KR KR1020067014657A patent/KR101160182B1/ko active IP Right Grant
- 2005-01-21 PT PT05701589T patent/PT1711181E/pt unknown
- 2005-01-21 AU AU2005205935A patent/AU2005205935B2/en not_active Ceased
- 2005-01-21 DK DK05701589.3T patent/DK1711181T3/da active
- 2005-01-21 CA CA2553269A patent/CA2553269C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-21 PL PL05701589T patent/PL1711181T3/pl unknown
- 2005-01-21 NZ NZ547615A patent/NZ547615A/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-01-21 EP EP05701589A patent/EP1711181B1/en active Active
- 2005-01-21 SI SI200530873T patent/SI1711181T1/sl unknown
- 2005-01-21 AP AP2006003694A patent/AP2507A/xx active
- 2005-01-21 UA UAA200605778A patent/UA86952C2/uk unknown
-
2006
- 2006-07-20 IL IL177012A patent/IL177012A/en active IP Right Grant
- 2006-07-21 ZA ZA200606066A patent/ZA200606066B/en unknown
- 2006-08-22 NO NO20063748A patent/NO337814B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-14 HK HK07106445.1A patent/HK1099223A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-16 HR HR20090673T patent/HRP20090673T1/hr unknown
- 2009-12-17 CY CY20091101315T patent/CY1109677T1/el unknown
-
2011
- 2011-02-03 US US13/020,079 patent/US20110124870A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001503411A (ja) * | 1996-10-28 | 2001-03-13 | ディパートメント オブ ジ アーミー,ユー.エス.ガバメント | 抗生物質耐性感染症の処置のための化合物、組成物および方法 |
WO2002056882A1 (en) * | 2001-01-22 | 2002-07-25 | Smithkline Beecham P.L.C. | Quinolines and nitrogenated derivaive thereof substituted in 4-position by a piperidine-containing moiety and their use as antibacterial agents |
WO2004002490A2 (en) * | 2002-06-26 | 2004-01-08 | Glaxo Group Limited | Piperidine compounds as antibacterials |
WO2004011436A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009503024A (ja) * | 2005-08-03 | 2009-01-29 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体 |
JP2016539917A (ja) * | 2013-10-15 | 2016-12-22 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Rorγtのアルキル結合キノリニルモジュレーター |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4879755B2 (ja) | キノリン誘導体及びマイコバクテリア抑制剤としてのその使用 | |
JP4919810B2 (ja) | マイコバクテリア抑制剤としての使用のためのキノリン誘導体 | |
JP4484703B2 (ja) | キノリン誘導体およびミコバクテリア抑制剤としてのそれらの使用 | |
JP4773975B2 (ja) | 置換されたキノリン類およびマイコバクテリア抑制剤としてのそれらの使用 | |
MXPA06008315A (en) | Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors | |
MXPA06008313A (en) | Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080118 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080202 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110405 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110705 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110714 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110729 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111122 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111130 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4879755 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141209 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |