BRPI0507065B1 - derivados de quinolina, composição que os compreende, seu processo de preparação e seu uso como inibidores micobacterianos - Google Patents

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Thérèse Jeanne Pasquier Elisabeth
Emile Georges Guillemont Jérôme
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Abstract

"derivados de quinolina e seu uso como inibidores micobacterianos". a presente invenção refere-se a derivados de quinolina substituídos de acordo com a fórmula geral (ia) ou a fórmula geral (ib) seus sais de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis, suas aminas quaternárias, suas formas estereoquimicamente isoméricas, suas formas tautoméricas e suas formas de n-óxido. os compostos reivindicados são úteis para o tratamento de doenças micobacterianas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE QUINOLINA E SEU USO COMO INIBIDORES MICOBACTERIANOS.
A presente invenção refere-se a derivados de quinolina substituídos úteis para o tratamento de doenças micobacterianas, particularmente aquelas doenças causadas por micobactérias patogênicas tal como Mycobacterium tuberculosis (Μ.), M. bovis, Μ. avium e M. marinum. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Mycobacterium tuberculosis é o agente causador da tuberculose (TB), uma infecção séria e potencialmente fatal com uma distribuição em todo o mundo. Estimativas da Organização Mundial de Saúde indicam que mais de 8 milhões de pessoas contraem TB a cada ano, e 2 milhões de pessoas morrem de tuberculose a cada ano. Na última década, casos de TB aumentaram 20% em todo o mundo com a maior incidência nas comunidades mais pobres. Se essas tendências continuarem, a incidência de TB vai aumentar em 41% no próximos vinte anos. Cinqüenta anos desde a introdução de uma quimioterapia eficaz, a TB permanece, após a AIDS, a causa infecciosa principal de mortalidade adulta no mundo. Complicador da epidemia de TB é a tendência crescente de cepas resistentes à multidroga, e a simbiose mortal com HIV. Pessoas que são HIV positivas e infectadas com TB são 30 vezes mais prováveis de desenvolver TB ativa do que as pessoas que são HIV negativas eaTBé responsável pela morte de uma a cada três pessoas com HIV/AIDS em todo o mundo.
Abordagens existentes para o tratamento de tuberculose envolvem a combinação de agentes múltiplos. Por exemplo, o regime recomendado pelo Serviço de Saúde Pública dos Estados Unidos é uma combinação de isoniazida, rifampicina e pirazinamida por dois meses, seguido por isoniazida e rifampicina sozinhas por mais quatro meses. Essas drogas são continuadas por mais sete meses em pacientes infectados com HIV. Para os pacientes infectados com cepas resistentes à multidroga de M. tuberculosis, agentes tal como etambutol, estreptomicina, canamicina, amicacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofoxacina e ofloxacina são adicionados às terapias de combinação. Não existe nenhum agente único que seja eficaz no tratamento clínico de tuberculose, nem qualquer combinação de agentes que ofereça a possibilidade de terapia de menos do que seis meses de duração.
Há uma grande necessidade médica de novas drogas que aperfeiçoem o tratamento atual ao permitirem regimes que facilitem o paciente e provejam obediência. Regimes mais curtos e aqueles que requerem menos supervisão são o melhor caminho de conseguir isso. A maioria do benefício do tratamento vem nos primeiros 2 meses, durante a fase intensiva, ou bactericida, quando quatro drogas são dadas juntas; a carga bacteriana é bastante reduzida, e o paciente fica não-infeccioso. A fase de continuação de 4 a 6 meses, ou esterilização, é requerida para eliminar os bacilos persistentes e minimizar o risco de reincidência. Uma droga de esterilização potente que diminui o tratamento para 2 meses ou menos seria extremamente benéfica. Drogas que facilitem a obediência ao requererem menos supervisão intensiva são também necessárias. Obviamente, um composto que reduz ambos a duração total do tratamento e a freqüência da administração da droga proveria o maior benefício.
A alta incidência de cepas resistentes à multidroga ou MDR-TB complica a epidemia de TB. Até quatro por cento de todos os casos em todo o mundo são considerados MDR-TB - aqueles resistentes às drogas mais eficazes do padrão de quatro drogas, isoniazida e rifampina. MDR-TB é letal quando não tratada e não pode ser adequadamente tratada através da terapia padrão, de modo que o tratamento requer até 2 anos de drogas de segunda linha. Essas drogas são muitas vezes tóxicas, caras e marginalmente eficazes. Na ausência de uma terapia eficaz, pacientes MDR-TB infecciosos continuam a espalhar a doença, produzindo novas infecções com cepas de MDR-TB. Há uma necessidade médica grande quanto a uma droga nova com um novo mecanismo de ação que seja provável de demonstrar atividade contra cepas MDR.
O termo resistente à droga conforme usado aqui anteriormente ou a seguir é um termo bem-compreendido pelo versado em microbiologia. Uma Micobactéria resistente à droga é uma Micobactéria que não é mais suscetível a pelo menos uma droga anteriormente eficaz; que desenvolveu a habilidade de superar ataque antibiótico por pelo menos uma droga anteriormente eficaz. Uma cepa resistente à droga pode se transmitir a habilidade em resistir à sua progênie. A dita resistência pode ser devido a mutações genéticas aleatórias na célula bacteriana que alteram sua sensibilidade a uma única droga a ou a drogas diferentes. Tuberculose MDR é uma forma específica de tuberculose resistente à droga devido à resistência bacteriana a pelo menos isoniazida e rifampicina (com ou sem resistência a outras drogas), que são no momento as duas drogas anti-TB mais poderosas.
O propósito da presente invenção é prover novos compostos, em particular derivados de quinolina substituídos, tendo a propriedade de inibição de crescimento de Micobactéria incluindo Micobactéria resistente à droga ou resistente à multidroga, e então úteis para o tratamento de doenças micobacterianas, particularmente aquelas doenças causadas por micobactérias patogênicas tal como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium,
M. smegmatis e M. marinum.
Quinolinas substituídas já foram descritas na U.S. 5.965.572 (Estados Unidos da América) para tratamento de infecções resistentes a antibiótico e no WO 00/34265 para inibir o crescimento de microorganismos bacterianos. O WO 2004/011436 descreve derivados de quinolina como agentes antimicobacterianos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a derivados de quinolina substituídos de acordo com as Fórmulas (Ia) e (l-b).
r5-\ 4
R4 (la)
seus sais de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis, suas aminas quaternárias, suas formas estereoquimicamente isoméricas, suas formas tautoméricas e suas formas de /V-óxido, onde:
R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila, alquilóxi, alquiltio, aquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila;
p é um número inteiro igual a 1,2 ou 3;
R2 é hidrogênio; alquila; hidróxi; tio; alquilóxi opcionalmente substituído com amino ou mono ou di(alquil)amino ou um radical da fórmula /(CH2)t
?......N ,Z > \onde Z é CH2, CH-R10, O, S, N-R10 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligação opcional; alquiloxialquilóxi; alquiltio; mono ou di(alquil)amino onde alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou dois substituintes cada um independentemen te selecionado de alquilóxi ou Ar ou Het ou morfolinila ou 2-oxopirrolidinila;
< z(CH2X ? N ,Z
Ar; Het ou um radical da fórmula * onde Z é CH2, CH-R10, O, S,
N-R10; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha pontilhada representa uma ligação opcional;
R3é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;
q é um número inteiro igual a zero, 1,2, 3 ou 4;
X é uma ligação direta ou CH2;
R4 e R5 independentemente um do outro são hidrogênio, alquila ou benzila; ou
R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles estão ligados podem formar um radical selecionado do grupo de pirrolidinila, 2H-pirrolila, 2pirrolidinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila,
2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, imidazolidinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, cada um dos ditos anéis sendo opcionalmente substituídos com alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila e pirimidinila;
(R11)r
(CH2)s
R6 é hidrogênio ou um radical da fórmula ' onde s é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e R11 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila; ou dois radicais vizinhos R11 podem ser tomados juntos para formarem com o anel fenila ao qual eles estão ligados uma naftila;
R7é hidrogênio, alquila, Arou Het;
R8 é hidrogênio ou alquila;
R9éoxo;ou
R8 e R9 juntos formam o radical -CH=CH=N=;
R10 é hidrogênio, alquila, hidroxila, aminocarbonila, mono- ou di(alquil)aminocarbonila, Ar, Het, alquila substituída com um ou dois Het, alquila substituída com um ou dois Ar, Het-C(=O)-, Ar-C(=O)-;
alquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um radical hidrocarboneto saturado reto óu ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; onde cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído com halo, hidróxi, alquilóxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenila, naftila, acenaftila, tetraidronaftila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, alquilcarbonila, aminocarbonila, morfolinila e mono- ou dialquilaminocarbonila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de Nfenoxipiperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo de quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila, quinoxalinila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente substituído em um átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;
halo é um substituinte selecionado do grupo de flúor, cloro, bromo e iodo e haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado reto ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono, onde um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos de halo.
r3-xx~ pOH (CH2£
R5 Ns 4 contanto que quando o radical R7 for hidrogênio R o radical possa ser também posto na posição 3 do anel quinolina.
Os compostos de acordo com as Fórmulas (Ia) e (Ib) estão interrelacionados pelo fato de que, por exemplo, um composto de acordo com a Fórmula (lb), com R9 igual a oxo, é o equivalente tautomérico de um composto de acordo com a Fórmula (Ia) com R2 igual a hidróxi (tautomerismo ceto-enol).
DESCRIÇÃO DETALHADA
Na estrutura do presente pedido de patente, alquila é um radical hidrocarboneto saturado reto ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbo no: ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado reto ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; onde cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído com halo, hidróxi, alquilóxi ou oxo. De preferência, alquila é metila, etila ou cicloexilmetila. C-i-6 alquila que como um grupo ou parte de um grupo compreende os radicais hidrocarboneto saturados de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metila, etila, butila, pentila, hexila, 2-metilbutila e similar.
Na estrutura do presente pedido de patente, Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenila, naftila, acenaftila, tetraidronaftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila e mono- ou dialquilaminocarbonila. De preferência, Ar é naftila ou fenila, cada uma opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes selecionados de halo ou alquila, de preferência halo.
Na estrutura do presente pedido de patente, Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de N-fenoxipiperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo de quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4tetraidroisoquinolinila, quinoxalinila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente substituído em um átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi. De preferência, Het é tienila, furanila, imidazolila, piridila, triazolila, benzo[1,3]dioxolila, indazolila, isoquinolinila, 1,2,3,4tetraidroisoquinolinila, benzofuranila.
Na estrutura do presente pedido de patente, halo é um substitu inte selecionado do grupo de flúor, cloro, bromo e iodo e haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado reto ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono, onde um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos de halo. De preferência, halo é bromo, flúor ou cloro e de preferência haloalquila é trifluormetila.
Na estrutura do presente pedido de patente, o anel quinolina dos compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) é numerado como segue:
Rk-X— Toh ' (CH2)q
R5^Nx 4
O radical R pode ser posto em qualquer posição disponível da porção quinolina.
Sempre que usado aqui a seguir, o termo compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) pretende também incluir suas formas de /V-óxido, seus sais, suas aminas quaternárias, suas formas tautoméricas e suas formas estereoquimicamente isoméricas. De interesse especial são aqueles compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) que são estereoquimicamente puros.
Uma modalidade interessante da presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (Ia) ou (Ib), seus sais de adição de ácido e de base farmaceuticamente aceitáveis, suas formas estereoquimicamente isoméricas, suas formas tautoméricas e suas formas de /V-óxido, onde
R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila;
p é um número inteiro igual a 1,2 ou 3;
R2 é hidrogênio; alquila; hidróxi; tio; alquilóxi opcionalmente substituído com amino ou mono ou di(alquil)amino ou um radical da fórmula
U z(CH2)t ? N ,Z ,-·. , ”·, > \onde Z é CH2, CH-R10, O, S, N-R10 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 è a linha pontilhada representa uma ligação opcional; alquiloxialquilóxi; alquiltio; mono ou di(alquil)amino onde alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou dois substituintes cada um independentemente sendo selecionado de alquilóxi ou Ar ou Het ou morfolinila ou 2k /(CHsX ? N ,Z oxopirrolidinila; Het ou um radical da fórmula > onde Z é CH2,
CH-R10, O, S, N-R10; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha pontilhada representa uma ligação opcional;
R3é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;
q é um número inteiro igual a zero, 1,2, 3 ou 4;
X é uma ligação direta;
R4 e R5 independentemente um do outro são hidrogênio, alquila ou benzila; ou
R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles estão ligados podem formar um radical selecionado do grupo de pirrolidinila, 2H-pirrolila, 2pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, imidazolidinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, cada um dos ditos anéis sendo opcionalmente substituído com alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila e pirimidinila;
(R11)r
(CH2)s
R6 é um radical da fórmula ' onde s é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; r é um número inteiro igual a 1,2, 3, 4 ou 5; e R11 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila; ou dois radicais vizinhos a R11 podem ser tomados juntos para formarem com o anel fenila ao qual eles estão ligados uma naftila;
R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;
R8 é hidrogênio ou alquila;
R9éoxo;ou
R8 e R9 juntos formam o radical -CH=CH-N=;
R10 é hidrogênio, alquila, aminocarbonila, mono- ou di(alquil)aminocarbonila, Ar, Het, alquila substituída com uma ou duas Het, alquila substituída com uma ou duas Ar, Het-C(=O)-;
alquila é um radical hidrocarboneto saturado reto ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado reto ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; onde o átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído com halo, hidróxi, alquilóxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenila, naftila, acenaftila, tetraidronaftila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, alquilcarbonila, aminocarbonila, morfolinila e mono- ou dialquilaminocarbonila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de Nfenoxipiperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo de quinolinila, quinoxalinila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3diidrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente substituído em um átomo de carbono com 1,2 ou 3 substituintes selecionados do grupo de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;
halo é um substituinte selecionado do grupo de flúor, cloro, bro mo e iodo e haloalquila é urn radical hidrocarboneto saturado reto ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono, onde um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos de halo.
De preferência, R11 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila.
De preferência, quando R6 é outro que não hidrogênio, então R7 é hidrogênio e quando R7 é outro que não hidrogênio, então R6 é hidrogênio.
De preferência, R6 é outro que não hidrogênio e R7 é hidrogênio. De preferência, R7 é outro que não hidrogênio e R6 é hidrogênio. De preferência, a invenção refere-se a compostos das Fórmulas (Ia) e (Ib) onde:
R1 é hidrogênio, halo, ciano, Ar, Het, alquila e alquilóxi;
p é um número inteiro igual a 1,2 ou 3;
R2 é hidrogênio; alquila; hidróxi; alquilóxi opcionalmente substituído com amino ou mono ou di(alquil)amino ou um radical da fórmula u z(CH2)t
V N Z > \—:J onde Z é CH2, CH-R10, O, S, N-R10 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligação opcional; alquiloxialquilóxi; alquiltio; mono ou di(alquil)amino; Ar, Het ou um radical da fórmuu /(CH2)t ? ~N Z
Ia * onde Z é CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha pontilhada representa uma ligação opcional;
R3é alquila, Ar, Ar-alquila ou Het;
q é um número inteiro igual a zero, 1, 2 ou 3;
X é uma ligação direta ou CH2;
R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio, alquila ou benzila; ou
R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles estão ligados podem formar um radical selecionado do grupo de pirrolidinila, imidazolila, triazolila, piperidinila, piperazinila, pirazinila, morfolinila e tiomorfolinila, opcionalmente substituído com alquila e pirimidinila;
(R11)r
(CH2)s
R6 é hidrogênio, ou um radical da fórmula ' onde s é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e R11 é hidrogênio, halo ou alquila; ou dois radicais R11 vizinhos podem ser tomados juntos para formarem juntos com o anel fenila ao qual eles estão ligados uma naftila; de preferência R11 é hidrogênio, halo ou alquila;
r é um número inteiro igual a 1;
R7 é hidrogênio ou Ar;
R8 é hidrogênio ou alquila;
R9 é oxo; ou
R8 e R9 juntos formam o radical -CH=CH-N=;
alquila é um radical hidrocarboneto saturado reto ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado reto ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; onde o átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído com halo ou hidróxi;
Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenila, naftila, acenaftila, tetraidronaftila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo de halo, haloalquila, ciano, alquilóxi e morfolinila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de Nfenoxipiperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, piridinila, pirimidinila; pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo de quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila, quinoxalinila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazollia, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente substituído em um átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes se5 lecionados do grupo de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi; e halo é um substituinte selecionado do grupo de flúor, cloro e bromo.
Para compostos das fórmulas (la) e (Ib), de preferência, R1 é hidrogênio, halo, Ar, Het, alquila ou alquilóxi. Com mais preferência, R1 é 10 hidrogênio, halo, alquila ou Het. Mais em particular ainda, R1 é hidrogênio, halo ou Het. Com mais preferência, R1 é halo, em particular bromo.
De preferência, p é igual a 1.
De preferência, R2 é hidrogênio; alquila; alquilóxi opcionalmente substituído com amino ou mono- ou di(alquil)amino ou urn radical da fórmula u /CH2)t ? ~N ,Z * \—:J onde Z é CH2, CH-R10, O, S, N-R10 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligação opcional; monoou di(alquil)amino; Ar; Het ou u /(CHz),
V N ,Z um radical da fórmula * onde Z é CH2, CH-R10, O,
S, N-R10; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha pontilhada represen20 ta uma ligação opcional. Com mais preferência, R2 é alquilóxi, Het, Ar, alquis /ΟΗ,χ —Ύ— N z
Ia, mono- ou di(alquil)amino, um radical da fórmula * onde Z é
CH2, CH-R10, O, N-R10; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; alquilóxi substituído com amino ou mono- ou di(alquil)amino ou um radical da fórmula s ζ(ΟΗ2λ —J—N Z
Γ \—/ onde Z é CH2, CH-R10, O, N-R10 e t é um número inteiro igual a 25 1 ou 2. Com mais preferência, R2 é alquilóxi, por exemplo, metilóxi; Het ou s ,(CH2X —Ύ—N Z um radical da fórmula * \—/ onde Z é CH2, CH-R10, O, N-R10 e t é 1 ou 2.
De, preferência, R3 é naftila, fenila ou Het, cada uma opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes, esses substituintes sendo, de preferência, um halo ou haloalquila, com mais preferência sendo um halo. Com mais preferência, R3 é naftila, fenila, 3,5-dialofenila, 1,6-dialofenila, tienila, furanila, benzofuranila, piridila. Com mais preferência, R3 é fenila opcionalmente, por exemplo, 3,5-dialofenila ou naftila.
De preferência, q é igual a zero, 1 ou 2. Com mais preferência, q é igual a 1.
De preferência, R4 e R5 são cada um independente hidrogênio ou alquila, com mais preferência hidrogênio, metila ou etila, com mais preferência metila.
De preferência, R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles estão ligados formam um radical selecionado do grupo de imidazolila, triazolila, piperidinila, piperazinila e tiomorfolinila, opcionalmente substituído com alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila ou alquiltioalquila, de preferência substituído com alquila, com mais preferência substituído com metila ou etila.
De preferência, R6 é hidrogênio ou um radical da fórmula
(R11)r onde s é um número inteiro igual a zero, 1 ou 2, de preferência zero ou 1;r é um número inteiro igual a 1 ou 2; de preferência 1; e R é hidrogênio, halo ou alquila, de preferência hidrogênio ou alquila. Com mais (R11)r
<C\H2>s . _ .
preferência, R6 é um radical da fórmula ' . Com mais preferência,
R6 é benzila ou fenila. De preferência r é 1 e R11 é hidrogênio.
De preferência, R7 é hidrogênio, alquila ou Ar, com mais prefe15 rência hidrogênio ou Ar, em particular hidrogênio ou fenila. Com mais prefep' . t* *’» rência, R7 é hidrogênio.
Para compostos de acordo com a Fórmula (Ib) apenas, de preferência R8 é alquila ou hidrogênio, de preferência hidrogênio e R9 é oxigênio.
De preferência, R10 é hidrogênio, alquila, hidroxila, alquila substituída com uma ou duas Het, alquila substituída com uma ou duas Ar, HetC(=O)-. Com mais preferência, R10 é hidroxila, Het, alquila substituída com uma Het, alquila substituída com uma Ar.
De preferência, os compostos da presente invenção são compostos de acordo com a Fórmula (Ia), seus sais de adição de base ou de ácido farmaceuticamente aceitáveis, suas aminas quaternárias, suas formas estereoquimicamente isoméricas, suas formas tautoméricas e suas formas de /V-óxido.
De preferência X é uma ligação direta.
De preferência X é CH2.
Um grupo interessante de compostos são aqueles compostos de acordo com a Fórmula (Ia) ou (Ib), de preferência (Ia), seus sais de adição de base ou de ácido farmaceuticamente aceitáveis, suas aminas quaternárias, suas formas estereoquimicamente isoméricas, suas formas tautoméricas e suas formas de /V-óxido, onde R1 é hidrogênio, halo, Ar, alquila ou alquilóxi; p = 1; R2 é hidrogênio, alquilóxi ou alquiltio, R3 é naftila, fenila ou tienila, cada uma opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo de halo ou haloalquila; q = 0, 1, 2 ou 3; R4 e R5 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila ou R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles estão ligados formam um radical selecionado do grupo de imidazolila, triazolila, piperidinila, piperazinila e tiomorfolinila; R6 é hidrogênio, alquila ou halo; r é igual a 1 e R7 é hidrogênio.
Também um grupo interessante de compostos são aqueles compostos de acordo com a Fórmula (Ia) ou (Ib), de preferência (Ia), seus sais de adição de base ou de ácido farmaceuticamente aceitáveis, suas aminas quaternárias, suas formas estereoquimicamente isoméricas, suas formas tautoméricas e suas formas de N-óxido, onde R1 é hidrogênio, halo, alquila ou Het, onde Het é de preferência piridila; R2 é alquila, alquilóxi opcionalmente substituído com mono- ou di(alquil)amino ou um radical da fórs /CHzX —y—N Z mula s \—/ onde Z é CH2, CH-R10, O, N-R10, de preferência Z é CH2, t é um número inteiro igual a 1 ou 2, e R10 é hidrogênio, alquila, hidróxi, alquila substituída com uma ou duas Het, alquila substituída com uma ou duas Ar, Het-C(=O)-, de preferência R10 é hidrogênio; Ar; Het; um radical da fórS z(CH2)t —y—N Z mu|a Γ \—/ onde Z é CH2, CH-R10, O, N-R10, t é um número inteiro igual a 1 ou 2, onde R10 é hidrogênio, alquila, hidroxila, alquila substituída com uma ou duas Het, alquila substituída com uma ou duas Ar, Het-C(=O)-; R3 é Ar, de preferência fenila ou naftila, ou Het, de preferência, tienila, furanila, piridila, benzofuranila, cada uma da dita Ar ou Het opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes de preferência sendo um halo; R4 e R5 são, cada um, alquila, de preferência metila; R6 é hidrogênio, fenila, benzila ou 4metilbenzila; R7 é hidrogênio ou fenila; R8 é hidrogênio; R9 é oxo.
Intermediários interessantes da presente invenção são intermediários da fórmula
(CH2)q onde Wi representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro, bromo e similar, e onde R1, R3 a R7, X, q e p são conforme acima definido.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são definidos compreender as formas de sal de adição de ácido terapeuticamente ativas não-tóxicas que os compostos de acordo com ou Fórmula (Ia) ou (Ib) são capazes de formar. Os ditos sais de adição de ácido podem ser obtidos através de tratamento da forma de base dos compostos de acordo ou com a Fórmula (la) ou (lb) com ácidos apropriados, por exemplo, ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido halídrico, em particular ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanóico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ptoluenossulfônico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido p-aminossalicílico e ácido pamóico.
Os compostos de acordo ou com a Fórmula (Ia) ou (Ib) contendo prótons ácidos podem ser também convertidos em suas formas de sal de adição de base terapeuticamente ativas não-tóxicas através de tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. As formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metal alcalino e alcalino-terroso, em particular sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hibramina, e sais com amino ácidos, por exemplo, arginina e lisina.
Por outro lado, as ditas formas de sal de adição de ácido e de base podem ser convertidas nas formas livres através de tratamento com uma base ou ácido apropriado.
O termo sal de adição conforme usado na estrutura do presente pedido também compreende os solvatos que os compostos de acordo ou com a Fórmula (Ia) ou (Ib), bem como seus sais, são capazes de formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos e alcoolatos.
O termo amina quaternária conforme acima usado define os sais de amônio quaternários que os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) são capazes de formar através de reação entre um nitrogênio básico de um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) e um agente de quaternização apropriado, tal como, por exemplo, um haleto de alquila, haleto de arila ou haleto de arilalquila opcionalmente substituído, por exemplo, iodeto de metila ou iodeto de benzila. Outros reagentes com grupos de saída bons podem ser também usados, tal como alquil trifluormetanossulfonatos, alquil metanossulfonatos e alquil p-toluenossulfonatos. Uma amina quaternária tem um nitrogênio positivamente carregado. Contra-íons farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoracetato e acetato. O contra-íon de escolha pode ser introduzido usando resinas de troca de íon.
O termo formas estereoquimicamente isoméricas conforme aqui usado define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos ou da Fórmula (Ia) ou (Ib) podem possuir. A menos que de outro modo mencionado ou indicado, a designação química de compostos significa a mistura de todas as formas estereoquimicamente possíveis, as ditas misturas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, centros estereogênicos podem ter a configuração Rou 3-; substituintes nos radicais saturados (parcialmente) cíclicos bivalentes podem ter a configuração cis- ou trans-. Formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos ou da Fórmula (Ia) ou (Ib) pretendem obviamente ser compreendidas pelo escopo da presente invenção.
Seguindo convenções de nomenclatura CAS, quando dois centros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentes em uma molécula, um elemento de descrição R ou S é determinado (com base na regra de seqüência Cahn-Ingold-Prelog) para o centro quiral de número mais baixo, o centro de referência. A configuração do segundo centro estereogênico é indicada usando os elementos de descrição relativos [R*,R*] ou [R*,S*], onde R* é sempre especificado como o centro de referência e [R*,R*] indica centros com a mesma quiralidade e [R*,S*] indica centro de quiralidade diferente. Por exemplo, se o centro quiral de número mais baixo na molécula tiver uma configuração S e o segundo centro for R, o elemento de descrição estéreo seria especificado como S-[R*,S*]. Se a e β forem usados: a posição do substituinte de prioridade mais alta no átomo de carbono assimétrico no sistema de anel tendo o número de anel mais baixo está arbitra ria mente sempre na posição a do plano médio determinado pelo sistema de anel. A posição do substituinte de prioridade mais alta no outro átomo de carbono assimétrico no sistema de anel com reação à posição do substituinte de prioridade mais alta do átomo de referência é denominada a, se ela estiver no mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema de anel, ou β se ela estiver no outro lado do plano médio determinado pelo sistema de anel.
Os compostos ou da Fórmula (Ia) ou (Ib) e alguns dos compostos intermediários invariavelmente têm pelo menos um centro estereogênico em sua estrutura que podem levar a pelo menos 2 estruturas estereoquimicamente diferentes.
Os compostos ou da Fórmula (Ia) ou (Ib) conforme preparado nos processos descritos abaixo podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separados um do outro seguindo procedimentos de separação conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos ou da Fórmula (Ia) ou (Ib) podem ser convertidos nas formas de sal diastereoméricas correspondentes através de reação com um ácido quiral adequado. As ditas formas de sal diastereoméricas são subseqüentemente separadas, por exemplo, através de cristalização seletiva ou fracional e os enantiômeros são liberados delas por álcali. Uma maneira alternativa de separação das formas enantioméricas ou da Fórmula (Ia) ou (Ib) envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As ditas formas isoméricas estereoquimicamente puras podem ser também derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas correspondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação aconteça estereoespecificamente. De preferência, se um estereoisômero específico for desejado, o dito composto será sintetizado através de métodos de preparação estereoespecíficos. Esses métodos vão vantajosamente empregar materiais de partida enantiomericamente puros.
As formas tautoméricas dos compostos ou da Fórmula (Ia) ou (Ib) pretendem compreender aqueles compostos ou da Fórmula (Ia) ou (Ib) onde, por exemplo, um grupo enol é convertido em um grupo ceto (tautomerismo ceto-enol).
As formas de /V-óxido dos compostos de acordo ou com a Fórmula (Ia) ou (Ib) pretendem compreende aqueles compostos ou da Fórmula (la) ou (lb) onde um ou vários átomos de nitrogênio são oxidados para o chamado /V-óxido, particularmente aqueles /V-óxidos onde o nitrogênio do radical amina ê oxidado.
A invenção compreende também compostos derivados (geralmente chamados pró-drogas) dos compostos farmacologicamente ativos de acordo com a invenção, que são degradados in vivo para dar os compostos de acordo com a invenção. Pró-drogas são geralmente (mas não sempre) de potência menor no receptor alvo do que os compostos para os quais elas são degradadas. Pró-drogas são particularmente úteis quando o composto desejado tem propriedades químicas ou físicas que tornam sua administração difícil ou ineficiente. Por exemplo, o composto desejado pode ser apenas pobremente solúvel, ele pode ser pobremente transportado através do epitélio da mucosa ou ele pode ter uma meia-vida no plasma indesejavelmente curta. Discussão adicional sobre pró-drogas pode ser encontrada em Stella, V.J. e outros, Prodrugs, Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112176 e Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.
Formas de pró-droga dos compostos farmacologicamente ativos de acordo com a invenção serão geralmente compostos de acordo ou com a Fórmula (Ia) ou (Ib), os seus sais de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis, suas formas estereoquimicamente isoméricas, suas formas tautoméricas e suas formas de /V-óxido, tendo um grupo ácido que é esterificado ou amidado. Incluídos em tais grupos ácidos esterificados estão grupos da fórmula -COORX, onde Rx é uma Ci-6 alquila, fenila, benzila ou um dos grupos que seguem:
Grupos amidados incluem grupos da fórmula -CONRyRz, onde Ry é H, Ci-6 alquila, fenila ou benzila e Rz é -OH, H, C1-6 alquila, fenila ou benzila.
Compostos de acordo com a invenção tendo um grupo amino podem ser derivatizados com uma cetona ou um aldeído tal como formaldeí do para formar uma base Mannich. Esta base vai hidrolisar com cinética de primeira ordem em solução aquosa.
Os compostos de acordo com a invenção mostraram ser surpreendentemente adequados para o tratamento de doenças micobacterianas, 5 particularmente aquelas doenças causadas por micobactérias patogênicas, incluindo micobactérias resistentes à droga e resistentes à multidroga, tal como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. smegmatis e M, marinum. A presente invenção refere-se então a compostos ou da Fórmula (la) ou (lb) conforme acima definido, seus sais de adição de ácido ou de bate se farmaceuticamente aceitáveis, suas formas estereoquimicamente isoméricas, suas formas tautoméricas e suas formas de AZ-óxido, para uso como um remédio.
, A invenção refere-se também a uma composição compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma 15 quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção. Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser mencionadas todas as composições geralmente empregadas para administrar sistemicamente drogas. Para preparar 20 as composições farmacêuticas da presente invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente em forma de sal de adição, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo que pode tomar uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração.
Essas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, em particular para administração oralmente ou através de injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos comuns pode ser empregado, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similar no 30 caso de preparações líquidas orais tal como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos tal como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e similar no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas de unidade de dosagem oral mais vantajosas, caso onde veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições parenterais, o veículo vai compreender geralmente água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar na solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas, onde o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de solução de glicose. Suspensões injetáveis podem ser também preparadas, caso onde veículos líquidos, agentes de suspensão apropriados e similar podem ser empregados. Também incluídas estão preparações na forma sólida que pretendem ser convertidas, um pouco antes do uso, em preparações de forma líquida.
Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica vai de preferência compreender de a partir de 0,05 a 99% em peso, com mais preferência de a partir de 0,1 a 70% em peso, do ingrediente ativo da fórmula (Ia) ou (lb), e de a partir de 1 a 99,95% em peso, com mais preferência de a partir de 30 a 99,9% em peso, de um veículo farmaceuticamente aceitável, todas as porcentagens sendo baseadas na composição total.
A composição farmacêutica pode ainda conter vários outros ingredientes conhecidos na técnica, por exemplo, um lubrificante, agente de estabilização, agente de tamponamento, agente emulsificante, agente de regulagem da viscosidade, tensoativo, conservante, aromatizante ou corante.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade da dosagem. Forma de dosagem unitária conforme aqui usado refere-se a unidades fisicamente diferentes adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitárias são comprimidos (incluindo comprimi dos entalhados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, wafers, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similar, e seus múltiplos segregados. A dosagem diária do composto de acordo com a invenção vai, com certeza, variar com o composto empregado, o modo de administração, o tratamento desejado e a doença micobacteriana indicada. No entanto, em geral, resultados satisfatórios serão obtidos quando o composto de acordo com a invenção é administrado em uma dosagem não excedendo 1 grama, por exemplo, na faixa de a partir de 10 a 50 mg/kg de peso do corpo.
Ainda, a presente invenção refere-se também ao uso de um composto ou da Fórmula (Ia) ou (Ib), seus sais de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis, suas formas estereoquimicamente isoméricas, suas formas tautoméricas e suas formas de /V-óxido, bem como qualquer uma das suas composições farmacêuticas acima mencionadas para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de doenças micobacterianas.
Desse modo, em um outro aspecto, a invenção provê um método de tratamento de um paciente sofrendo de, ou sob risco de, uma doença micobacteriana, o qual compreende administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica de acordo com a invenção.
Os compostos da presente invenção podem ser também combinados com um ou mais outros agentes antimicobacterianos.
Desse modo, a presente invenção refere-se também a uma combinação de (a) um composto da fórmula (la) ou (lb) e (b) um ou mais outros agentes antimicobacterianos.
A presente invenção refere-se também a uma combinação de (a) um composto da fórmula (la) ou (lb) e (b) um ou mais outros agentes antimicobacterianos para uso como um remédio.
Uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto da fórmula (la) ou (lb) e (b) um ou mais outros agentes antimicobacterianos é também compreendida pela pre24 sente invençãp.. ,. ·„
Os outros agentes micobacterianos que podem ser combinados com os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) são, por exemplo, rifampicina (=rifampin); isoniazida; pirazinamida; amicacina; etionamida; moxifloxacina; etambutol; estreptomicina; ácido para-aminossalicílico; cicloserina; capreomicina; canamicina; tioacetazona; PA-824; quinolonas/fluorquinolonas tal como, por exemplo, ofloxacina, ciprofloxacina, esparfloxacina; macrólidos tal como, por exemplo, claritromicina, clofazimina, amoxilina com ácido clavulânico; rifamcinas; rifabutina; rifapentina.
De preferência, os presentes compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) são combinados com rifapentina e moxifloxacina.
PREPARAÇÃO GERAL
Os compostos de acordo com a invenção podem ser geralmente preparados através de uma sucessão de etapas, cada uma delas é conhecida da pessoa versada na técnica.
Os compostos da fórmula (Ia) onde R2 representa alcoxi; um rak z(CH2)t ? -z dical da fórmula 7 '—'J onde t e Z são conforme acima definido; alquik /(CH2)t
V N ,Z lóxi substituído com um radical da fórmula * \onde t e Z são conforme acima definido; mono ou di(alquil)amino onde alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou dois substituintes cada um sendo independentemente selecionado de alquilóxi ou Ar ou Het ou morfolinila ou 2oxopirrolidinila, o dito R2 sendo representado por R2a, e os ditos compostos sendo representados pela fórmula (la-1), podem ser preparados reagindo um intermediário da fórmula (II), onde Wi representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro e similar, com HR2a ou com uma forma de sal adequada de R2a-H opcionalmente na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol e similar, acetonitrila, e, opcionalmente, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, KOH, carbonato de dipotássio.
Legenda:
- sal de R2a
Compostos da Fórmula (la) onde R2 representa Het ou alquila, o dito R2 sendo representado pela fórmula R2b e os ditos compostos sendo representados pela fórmula (la-2), podem ser preparados reagindo um intermediário da fórmula (II) com R2b-B(OH)2, na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, um solvente adequado, tal como, por exemplo, dimetiléter ou um álcool, por exemplo, metanol e similar, e uma base adequada, tal como, por exemplo, carbonato de dissódio ou carbonato de dipotássio.
Compostos da Fórmula (Ia) onde R2 representa Het, por exemplo, piridila, o dito R2 sendo representado por Het e os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (la-3), podem ser preparados reagindo /0-\ . ... . He^ ) um intermediário da fórmula (II) com o—' i na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, um solvente adequado, tal como, por exemplo, dimetiléter ou um álcool, por exemplo, metanol e similar, e uma base adequada, tal como, por exemplo, carbonato de dissódio ou carbonato de dipotássio.
Compostos da fórmula (Ia) onde X é uma ligação direta, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (la-4), podem ser preparados reagindo um intermediário da fórmula (III) onde W2 representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, bromo, cloro 5 e similar, com um intermediário da fórmula (IV) na presença de um agente de acoplamento adequado, tal como, por exemplo, n-butil lítio, secBuLi e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano, e opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo 2,2,6,6-tetraidrometilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, A/,A/-diisopropilamina 10 ou trimetiletilenodiamina.
r5— N (la-4) (IV)
Compostos da fórmula (Ib) onde R9 representa oxo podem ser preparados reagindo um intermediário da fórmula (II) com um ácido adequado, tal como, por exemplo, HCI, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano.
Legenda:
- ácido
Nas reações acima, o composto da fórmula (Ia) ou (Ib) obtido pode ser isolado e, se necessário, purificado de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica tal como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia. No caso do composto da fórmula (Ia) ou (Ib) cristalizar, ele pode ser isolado através de filtragem. De outro modo, cristalização pode ser causada pela adição de um solvente apropriado tal como, por exemplo, água; acetonitrila; um álcool, tal como, por exemplo, metanol, etanol; e combinações dos ditos solventes. Alternativamente, a mistura de reação pode ser também evaporada até secar, seguido por purificação do resíduo através de cromatografia (por exemplo, HPLC de fase reversa, cromatografia instantânea e similar). A mistura de reação pode ser também purificada através de cromatografia sem evaporar o solvente previamente. O composto da fórmula (Ia) ou (Ib) pode ser também isolado através de evaporação do solvente seguido por recristalização em um solvente apropriado, tal como, por exemplo, água; acetonitrila; um álcool, tal como, por exemplo, metanol; e combinações dos ditos solventes. A pessoa versada na técnica foi reconhecer qual método deve ser usado, qual solvente é o mais apropriado para uso ou ele pertence à experimentação de rotina para encontrar o método de isolamento mais adequado.
Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) podem ser ainda preparados convertendo compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) um no outro de acordo com reações de transformação de grupo conhecidas na técnica.
Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) podem ser convertidos nas formas de /V-qxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos na técnica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma de /V-óxido. A dita reação de N-oxidação pode ser geralmente realizada reagindo o material de partida da fórmula (la) ou (Ib) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou metal alcalinoterroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender peróxi ácidos tal como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico halo-substituído, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilidroperóxicos, por exemplo, t-butil hidroperóxido. Solventes adequados são, por exemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e similar, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.
Compostos da fórmula (Ia) onde R1 representa halo, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (la-5), podem ser convertidos em um composto da fórmula (Ia), onde R1 representa Het, por exemplo, piridila, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (la-6), reagindo com , na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, um solvente adequado, tal como, por exemplo, dimetiléter ou um álcool, por exemplo, metanol e similar, e uma base adequada, tal como, por exemplo, carbonato de dissódio ou carbonato de dipotássio.
Compostos da fórmula (la-5) podem ser também convertidos em um composto da fórmula (Ia) onde R1 representa metila, o dito composto sendo representado pela fórmula (la-7), através de reação com Sn(CH3)4 na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, um solvente adequado, tal como, por exemplo, tolueno.
Alguns dos compostos da fórmula (I) e alguns dos intermediários na presente invenção podem consistir em uma mistura de formas estereoquimicamente isoméricas. Formas estereoquimicamente isoméricas puras dos ditos compostos e ditos intermediários podem ser obtidas através da aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, diastereoisômeros podem ser separados através de métodos químicos tal como técnicas de cristalização seletiva ou cromatográficas, por exemplo, distribuição de contracorrente, cromatografia líquida e métodos similares. Enantiômeros podem ser obtidos a partir de misturas racêmicas primeiro convertendo as ditas misturas racêmicas com agentes de separação adequados tal como, por exemplo, ácidos quirais, em misturas de sais ou compostos diastereoméricos; então separar fisicamente as ditas misturas de sais ou compostos diastereoméricos através de, por exemplo, técnicas de cristalização seletiva ou cromatográficas, por exemplo, cromatografia líquida e métodos similares; e finalmente convertendo os ditos sais ou compostos diastereoméricos separados nos enantiômeros correspondentes. Formas estereoquimicamente isoméricas podem ser também obtidas das formas estereoquimicamente isoméricas puras dos intermediários e materiais de partida apropriados, contanto que as reações de intervenção aconteçam estereoespecificamente.
Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos da fórmula (I) e intermediários envolve cromatografia líquida, em particular cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral.
Deve ser compreendido que nas preparações acima ou nas que seguem os prpdutos de reação podem ser isolados do meio de reação e, se necessário, purificados mais de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica tal como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia.
Alguns dos intermediários e materiais de partida são compostos conhecidos e podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica.
Intermediários da fórmula (II) onde X é uma ligação direta, tais intermediários sendo representados pela fórmula (ll-a), podem ser prepara10 dos reagindo um intermediário da fórmula (V) onde W-ι é conforme acima definido, com um intermediário da fórmula (IV) na presença de um agente de acoplamento adequado, tal como nBuLi, secBuLi e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano, e uma base adequada, tal como, por exemplo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 15 NH(CH2CH2CH3)2, Ν,Ν-diisopropilamina ou trimetiletilenodiamina.
Intermediários da fórmula (II) onde X representa CH2, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (ll-b), podem ser preparados reagindo um intermediário da fórmula (VI) com um intermediário da fórmula (IV) na presença de um agente de acoplamento adequado tal como 20 nBuLi, secBuLi, e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano, e uma base adequada, tal como, por exemplo,
2,2,6,6-tetrametilpiridina, NH(CH2CH2CH3)2, Ν,Ν-diisopropilamina ou trimetiletilenodiamina.
(VI)
Intermediários da fórmula (II), onde R1 é hidrogênio, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (ll-c), podem ser preparados reagindo um intermediário da fórmula (V) onde R1 é halo, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (V-a), com um intermediário da fórmula (IV), na presença de uma base forte adequada, tal como, por exemplo, nBuLi, secBuLi, e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano.
(V-a)
Os intermediários da fórmula (V) são compostos ou que estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos de reação convencionais geralmente conhecidos na técnica. Por exemplo, intermediários da fórmula (V) onde R7 é hidrogênio, R6 é um radi(R11)r
(QH2)s cal da fórmula x onde s é um número inteiro igual a 1 e Wi é cloro, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (V-b) podem ser preparados de acordo com o esquema de reação (1) que segue:
Esquema 1 Λ·.
nh2.
(b)
(V-b) onde todas as variáveis são definidas na Fórmula (Ia). O Esquema de reação (1) compreende a etapa (a) onde uma anilina apropriadamente substituída é reagida com um cloreto de acila apropriado tal como cloreto de 3fenilpropionila, cloreto de 3-fluorbenzenopropionila ou cloreto de pclorobenzenopropionila, na presença de uma base adequada, tal como trietilamina e um solvente inerte à reação adequado, tal como cloreto de metileno ou dicloreto de etileno. A reação pode ser convenientemente realizada em uma temperatura variando entre temperatura ambiente e temperatura de refluxo. Em uma etapa (b) seguinte, o aduto obtido na etapa (a) é reagido com cloreto de fosforila (POCI3) na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, Λ/,/V-dimetilformamida (formilação Vilsmeier-Haack seguido por ciclização). A reação pode ser convenientemente realizada em uma temperatura variando entre temperatura ambiente e temperatura de refluxo. É evidente que nas reações acima e nas que seguem os produtos de reação podem ser isolados do meio de reação e, se necessário, purificados mais de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica, tal como extração, cristalização e cromatografia. É ainda evidente que os produtos de reação que existem em mais de uma forma enantiomérica podem ser isolados de sua mistura através de técnicas conhecidas, em particular cromatografia preparativa, tal como HPLC preparativa. Tipicamente, compostos das Fórmulas (Ia) e (Ib) podem ser separados em suas formas isoméricas.
Intermediários da fórmula (V-a) onde W-ι representa cloro, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (V-a-1), podem ser preparados reagindo um intermediário da fórmula (VII) com POCI3.
(VII) (v-a-1>
Intermediários da fórmula (VII) podem ser preparados reagindo 5 um intermediário da fórmula (VIII) com cloreto de 4-metilbenzenossulfonila na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno, e uma base adequada, tal como, por exemplo, carbonato de dipotássio.
(VII) (VIII)
Legenda:
- cloreto de 4-metilbenzenossulfonila
Intermediários da fórmula (VIII) podem ser preparados reagindo um intermediário da fórmula (IX) com um agente de oxidação adequado, tal como, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno.
(VIII)
Legenda:
- oxidação
Intermediários da fórmula (IX) onde R6 é hidrogênio e R7 é fenila, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (IX-a), podem ser preparados rgagindo.um intermediário da fórmula (X) com 3-cloro-1-fenil-1propanona na presença de um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido clorídrico, hexaidrato de cloreto de ferro, cloreto de zinco e um solvente adequado, tal como, por exemplo, dietil éter e um álcool adequado, por e5 xemplo, etanol.
hah (X) + Cl nh2 w (IX-a)
Intermediários da fórmula (IX) onde R7 é hidrogênio e R6 é um (R11)r . . (C\H2)s radical da fórmula ' onde s é um número inteiro igual a 1, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (IX-b), podem ser preparados reagindo um intermediário da fórmula (XI) na presença de difenil éter.
halo
COOH halo diphenylether
(XI) (IX-b)
Legenda:
- difeniléter
Intermediários da fórmula (XI) podem ser preparados reagindo um intermediário da fórmula (XII) com um intermediário da fórmula (XIII) na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio.
halo (XII) (Xiii) (XI)
Intermediários da fórmula (IV) são compostos ou que estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos de reação convencionais geralmente conhecidos na técnica. Por exemplo, compostos intermediários da Fórmula (IV) onde q é igual a 1, os 5 ditos intermediários sendo representados pela fórmula (IV-a), podem ser preparados de acordo com o esquema de reação (2) que segue:
Esquema 2
(IV-a)
O Esquema dé reação (2) compreende etapa (a) onde um R3 é apropriadamente reagido através de reação Friedel-Craft com um cloreto de 10 acila apropriado tal como cloreto de 3-cloropropionila ou cloreto de 4clorobutirila, na presença de um ácido Lewis adequado, tal como AICI3, FeCI3, SnCU, T1CI4 ou ZnCI2 e um solvente inerte à reação adequado, tal como cloreto de metileno ou bicloreto de etileno. A reação pode ser convenientemente realizada em uma temperatura variando entre a temperatura ambiente 15 e a temperatura de refluxo. Em uma etapa (b) seguinte, um grupo amino (por exemplo, -NR4R5) é introduzido reagindo o composto intermediário obtido na etapa (a) com uma amina apropriada.
Intermediários da fórmula (IV-a) podem ser também preparados reagindo um intermediário da fórmula (XIV) com HC(=O)H e um grupo amino HNR4R5 adequado, tal como, por exemplo, NH(CH3)2.HCI na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol, etanol e similar, e um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido clorídrico.
Ra-C(=O)-CH3 + HC(=O)H + NHR4R5 (XIV)
Intermediários da fórmula (VI) onde W1 representa cloro, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (Vl-a) podem ser preparados reagindo um intermediário da fórmula (XV) com POCI3 na presença de cloreto de beqziltrietilamônjo (agente de transferência de fase) e um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila.
(XV) (V|.a)
Intermediários da fórmula (XV) onde R6 representa um radical da (R10 11 * * * 15)r ’
(QH2)s fórmula ' onde s é um número inteiro igual a 1, os ditos intermediá5 rios sendo representados pela fórmula (XV-a), podem ser preparados reagindo um intermediário da fórmula (XVI) com NH2-NH2 na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, hidróxido de potássio e um solvente adequado, tal como, por exemplo, 1,2-etanodiol.
H que é um intermediário da fórmula (XVI) pode ser preparado reagindo 1-(2-aminofenil)etanona e etil éster do ácido βoxobenzenopropanóico.
Intermediários da fórmula (III) onde R2 representa Ci-C6 alquilóxi. Os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (lll-a) podem ser preparados reagindo um intermediário da fórmula (XVII) com o sal de Cr Ce alquilO- apropriado na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, a Ci-Ce alquila OH correspondente.
Legenda:
- sal de C-i-Ce alquilaOIntermediários da fórmula (XVII) podem ser preparados reagindo um intermediário da fórmula (XVIII) com POCI3.
(XVIII) (XVII)
Intermediários da fórmula (XVIII) onde R7 é hidrogênio e R6 re(R11)r
(QH2)s presenta um radical da fórmula ' onde s é um número inteiro igual a 0, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (XVIII-a), podem ser preparados através de ciclização de um intermediário da fórmula (XIX) na presença de AICI3 e um solvente adequado, tal como, por exemplo, 10 clorobenzeno.
Nos intermediários da fórmula (III), o substituinte R1 pode representar halo e então este substituinte halo pode tomar o lugar do grupo de saída W2. Os ditos intermediários da fórmula (III) sendo representados pela fórmula
Os exemplos que seguem ilustram a presente invenção sem ser limitada a eles.
PARTE EXPERIMENTAL
De alguns compostos a configuração estereoquímica absoluta do(s) átomo(s) de carbono estereogênico(s) não foi experimentalmente determinada. Nesses casos a forma estereoquimicamente isomérica que foi primeiro isolada é designada como A e a segunda B, sem referência adicional à configuração estereoquímica real. No entanto, as ditas formas iso10 méricas A e B podem ser caracterizadas de forma não-ambígua por uma pessoa versada na técnica usando métodos conhecidos na técnica tal como, por exemplo, difração por raios X. O método de isolamento é descrito em detalhes abaixo.
A seguir, o termo 'M.P.' significa ponto de fusão, 'DIPE' significa diisopropil éter, ’DMF' significa /V,A/-dimetilformamida, THF' significa tetraidrofurano, EtOAc' significa acetato de etila, 'DCM' significa diclorometano.
A. Preparação dos intermediários
Exemplo A1
Preparação do intermediário 1
20 Cloreto de benzenopropanoíla (0,488 mol) foi adicionado em gotas em temperatura ambiente a uma solução de 4-bromo benzenoamina (0,407 ml) em EtsN (70 ml) e DCM (700 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura foi vertida em água e NH4OH concentrado, e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca 25 (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de dietil éter. O resíduo (119,67 g) foi tomado em DCM e lavado com HCI a 1N. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, dando 107,67 g de intermediário 1 (87%).
Exemplo A2
Preparação do intermediário 2
Br.
N XI
Tricloreto fosfórico (1,225 mol) foi adicionado em gotas a 10° C a DMF (0,525 mol). Então intermediário 1 (0,175 mol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada da noite para o dia a 80° C, vertida em gelo e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O produto foi usado sem purificação adicional, dando 77,62 g de intermediário 2 (67%).
Exemplo A3
a) Preparação do intermediário 3
Uma mistura de intermediário 2 (0,233 mol) em MeONa 30% em solução de MeOH (222,32 mL) e MeOH (776 ml) foi agitada em refluxo da noite para o dia, então vertida em gelo e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: DCM/cicloexano 20/80 e então 100/0; 20-45 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 25 g de intermediário 3 (33%).
O intermediário que segue foi preparado de acordo com o método descrito acima.
intermediário 29
b) Preparação do intermediário 4
Br.
Uma mistura de intermediário 2 (0,045 mol) em EtONa 21% em solução de EtOH (50 ml) e EtOH (150 ml) foi agitada e refluxada por 12 horas. A mistura foi vertida em gelo e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, çeca (MgSCU), filtrada e o solvente foi evaporado, dando 15,2 g de intermediário 4 (98%).
Exemplo A4
a) Preparação do intermediário 5
Cloreto de alumínio (1,31 mol) foi adicionado em temperatura ambiente a uma mistura de A/-(3-bromofenil)-a(fenilmetileno)benzenoacetamida (0,1311 mol) em clorobenzeno (500 ml). A mistura foi agitada e refluxada por 3 horas, então esfriada para temperatura ambiente, vertida em água gelada e filtrada. O filtrado foi lavado com H2O, então com cicloexano e seco, dando 35,5 g de intermediário 5 (95%).
b) Preparação do intermediário 6 e intermediário 7
Intermediário 6 Intermediário 7
Uma mistura de intermediário 5 (0,2815 mol) em tricloreto fosfó rico (320 ml) foi agitada e refluxada por 1 hora, então esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado até secar. O resíduo foi tomado em H2O. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até secar. O resíduo (58,2 g) foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: tolueno/cicloexano 80/20, 15-35 pm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 21 g de intermediário 6 e 34,5 g de intermediário 7
c) Preparação do intermediário 8
Uma mistura de intermediário 6 (0,0659 mol) e MeONa 30% em uma solução de MeOH (0,329 mol) em MeOH (300 ml) foi agitada e refluxada por 2 dias, então esfriada para temperatura ambiente, vertida em água gelada e filtrada. O filtrado foi lavado com H2O e seco, dando 19g de inter41 mediário 8 (92%).
Exemplo A5
a) Preparação do intermediário 9
Uma mistura de 5-bromo-1 H-indol-2,3-diona (0,28 mol) em NaOH 3N (650 ml) foi agitada e aquecida a 80° C por 30 minutos, então esfriada para temperatura ambiente. Benzenopropanal (0,28 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada e refluxada da noite para o dia. A mistura foi deixada esfriar para temperatura ambiente e acidificada até pH 5 com HOAc. O precipitado foi filtrado, lavado com H2O e seco (vácuo), dando 50 g de intermediário 9 (52%).
b) Preparação do intermediário 10
Uma mistura de intermediário 9 (0,035 mol) em 1,Toxibisbenzeno (100 ml) foi agitada e aquecida a 300° C por 8 horas, então deixada esfriar para temperatura ambiente. Este procedimento foi realizado quatro vezes. As quatro misturas foram combinadas e então purificadas através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 100/0, então 99/1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 25,6 g de intermediário 10 (61%).
Exemplo A6
a) Preparação do intermediário 11
Br
HCI/éter de dietila (30 ml) foi adicionado a uma solução de 4bromobenzenamina (0,139 mol) em EtOH (250 ml) e então a mistura foi agitada por 30 minutos. Hexaidrato de cloreto de ferro (0,237 mol) e então cloreto de zinco (0,014 mol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 80° C por 30 minutos. 3-Cloro-1-fenil-1-propanona (0,146 mol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 80° C por uma noite. A mistura foi vertida em água e
extraída com ^tOAc.,, A camada orgânica foi lavada com água, então com K2CO3 10%, seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo (25 g) foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 100/0 e então 97/3) (35-70 pm). As frações puras foram coletadas e evaporadas, dando 17,5 g de intermediário 11 (44%).
b) Preparação do intermediário 12
Br
Ί O'
Ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (0,12 mol) foi adicionado em porções em temperatura ambiente a uma solução de intermediário 11 (0,0598 mol) em DCM (200 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma noite. K2CO3 10% foi adicionado, e a camada orgânica foi decantada, seca (MgSO4), filtrada e evaporada até um volume de 150 ml de intermediário 12 ser conseguido.
c) Preparação do intermediário 13
H
Cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (0,075 mol) foi adicionado em porções em temperatura ambiente a uma solução do intermediário 12 (0,0598 mol) em uma solução de K2CO3 10% (150 ml) e DCM (150 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma noite. Éter de dietila foi adicionado e filtrado. O precipitado foi lavado com éter de dietila e evaporado até secar, dando 14 g de intermediário 13 (78%).
d) Preparação do intermediário 14
O
Uma mistura do intermediário 13 (0,047 mol) em tricloreto fosfórico (150 ml) foi agitada e refluxada por 48 horas. A mistura foi evaporada, 0 resíduo foi tomado em NH4OH e extraído com DCM. A camada orgânica foi seca (MgSOh, filtrada e evaporada, dando 13 g de intermediário 14 (87%).
Exemplo A7
a) Preparação do intermediário 15
Uma mistura de 1-(2-aminofenil)etanona (0,37 mol) e etil éster do ácido β-oxobenzenopropanóico (1,48 mol) foi agitada a 180° C da noite , para o dia. A mistura foi trazida para temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com éter de dietila e seco. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi filtrado e seco, dando 56,6 g de intermediário 15 (58%).
b) Preparação do intermediário 16
H
Uma mistura de intermediário 15 (0,076 mol) e hidrazina (0,76 mol) em 1,2-etanodiol (240 ml) foi agitada a 100° C por 1 hora. KOH (0,266 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 180° C da noite para o dia. H2O foi adicionada. A mistura foi acidificada e extraída com DCM. A camada or15 gânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (12,05 g) foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi filtrado e seco, dando 4,74 g de intermediário 16.
c) Preparação do intermediário 17
Tricloreto fosfórico (0,057 mol) foi lentamente adicionado a 80° C 20 a uma mistura de intermediário 16 (0,019 mol) e cloreto de benziltrietilamônio (0,0532 mol) em acetonitrila (50 ml). A mistura foi agitada da noite para o dia. O solvente foi evaporado. A mistura foi vertida em gelo e Na2CO310% e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, dando 4,08 g de intermediário 17.
Exemplo A8
a) Preparação de intermediário 18 e intermediário 19
Intermediário 18 Intermediário 19
Uma mistura de cloreto de alumínio (0,257 mol) e cloreto de 3cloropropanoíla (0,234 mol) em 1,2-dicloroetano (100 ml) foi agitada a 0o C. Uma solução de naftaleno (0,234 mol) em 1,2-dicloroetano ( 100 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a 0o C por 1 hora e vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (56 g) foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: cicloexano/DCM 60/40; 20-45 pm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 2 frações, 31 g de fração 1 como intermediário 18 (61%) e 14 g de fração 2. A fração 2 foi tomada em DlPE, então o precipitado resultante foi filtrado e seco, dando 8,2 g de intermediário 19.
b) Preparação do intermediário 20
Uma mistura de intermediário 18 (0,137 mol), Nmetilbenzenometanamina (0,015 mol) e K2CO3 (2 g) em acetonitrila (100 ml) foi agitada a 80° C por 2 horas. H2O foi adicionada. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, dando 4,2 g de intermediário 20 (100%).
Exemplo A9
Preparação do intermediário 21
Uma mistura de 1-(3,5-difluorfenil)etanona (0,013 mol), formaldeído (0,05 mol) e cloridrato de N-metilmetanamina (0,052 mol) em HCI con45 centrado (0,1 ml) em EtOH (20 ml) foi agitada a 80° C por 20 horas, então esfriada para temperatura ambiente. O solvente foi evaporado até secar. O resíduo foi tomado em HCI 3N. A mistura foi lavada com éter de dietila, basificada com K2CO3 e extraída com éter de dietila. A camada orgânica foi se5 parada, seca (MgSOzj), filtrada e o solvente foi evaporado, dando 2 g de intermediário 21.
Exemplo A10
a) Preparação do intermediário 22 e Intermediário 23
Intermediário 22 Intermediário 23
Butillítio 1,6M (0,12 mol) foi adicionado em gotas a -10° C sob 10 fluxo de N2 a uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiridina (0,12 mol) em THF (200 ml). A mistura foi agitada a -10° C por 20 minutos e então esfriada para -70° C. Uma mistura de intermediário 2 (0,1 mol) em THF (100 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70° C por 45 minutos. Uma solução de 3(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona (0,1 mol) em THF (100 ml) foi adicionada.
A mistura foi agitada a -70° C por 1 hora, trazida para -50° C e hidrolisada.
H2O (100 ml) foi adicionada a-50° C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi tomado em EtOAc. O precipitado foi filtrado, lavado com EtOAc e éter de dieti20 Ia e seco a vácuo, dando 4 g de intermediário 23 (8%). A camada mãe foi evaporada. O resíduo (26 g) foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 pm). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de éter de dietila. O precipitado foi filtrado e seco, dando 25 1 g de intermediário 22.
Os intermediários que seguem foram preparados de acordo com o método descrito acima.
intermediário 30 intermediário 31
b) Preparação do intermediário 24
Butillítio 1,6M (0,0094 mol) foi adicionado em gotas a -20° C a uma mistura de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,0094 mol) em THF (20 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20° C por 20 minutos, então esfriada para -70° C. Uma solução de 6-bromo-2-cloro-3-fenilquinolina (0,0062 mol) em THF (40 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70° C por 1 hora. Uma solução de intermediário 21 (0,0094 mol) em THF (25 ml) foi adiciona10 da. A mistura foi agitada de -70° C para temperatura ambiente por 18 horas. H2O e EtOAc foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com NaCI saturado, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (4,3
g) foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 10 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 0,77 g de intermediário 24 (23%).
Os intermediários que seguem foram preparados de acordo com o método descrito acima.
intermediário 32
intermediário 33
‘Ν'
•N, intermediário 34
c) Preparação do intermediário 28
Br.
Butillítio 1,6M (0,029 mol) foi adicionado a -10° C a uma solução de N-propil-1-propanamina (0,029 mol) em THF (50 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada por 20 minutos, então esfriada para -70° C. Uma solução de intermediário 2 (0,024 mol) em THF (30 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70° C por 1 hora. Uma solução de 3-(dimetilamino)-1-(2-tienil)-1propanona (0,029 mol) em THF (20 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada 10 a -70° C por 1 hora, então trazida para -20° C e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,1; 20-45 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (4,65 g) foi cristalizado a 15 partir de DIPE. O precipitado foi filtrado e seco, dando 2,7 g de intermediário (M.P.: 168° C). A camada mãe foi evaporada, dando mais 1,7 g de intermediário 28.
d) Preparação do intermediário 25
Butillítio 1,6M (0,0112 mol) foi adicionado a -20° C a uma solu48 ção de N-(1-rpetiletil)-2-propanamina (0,0112 mol) em THF (20 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20° C por 30 minutos, então esfriada para -70° C. Uma solução de intermediário 17 (0,0094 mol) em THF (20 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada por 45 minutos. Uma solução de intermediário 21 (0,0112 mol) em THF (10 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70° C por 2 horas, vertida em H2O a -30° C e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (4 g) foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 98/2; 15-40 pm). As frações puras foram coletadas e o 10 solvente foi evaporado. O resíduo (3 g) foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi filtrado e seco, dando 1,94 g de intermediário 25 (43%) (M.P.: 140° C).
e) Preparação do intermediário 26
F‘
N Cl
Butillítio 1,6M (0,013 mol) foi adicionado em gotas a -30° C a uma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,013 mol) em THF (20 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20° C por 30 minutos, então esfriada para -70° C. Uma solução de 2-cloro-4-metil-3-fenilquinolina (0,011 mol) em THF (20 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada por 45 minutos. Uma solução de intermediário 21 (0,013 mol) em THF (10 ml) foi adicionada. A mistu20 ra foi agitada a -70° C por 2 horas, vertida em H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (5 g) foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 98/2; 15-40 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 4 g de intermediário 26 (78%).
f) Preparação do intermediário 27
Butillítio 1,6Μ em hexano (0,0075 mol) foi adicionado em gotas a -70° C a uma mistura de intermediário 14 (0,0062 mol) em THF (20 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a -70° C por 1 hora. Uma solução de intermediário 21 (0,0075 mol) em THF (10 ml) foi adicionada a -70° C. A mistura foi agitada de -70° C até a temperatura ambiente, então agitada por 18 horas. H2O foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica lavada com NaCI saturado, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (3 g) foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 1,1 g de intermediário 27 (39%).
Os intermediários que seguem foram preparados de acordo com o método descrito acima.
intermediário 35 intermediário 36 intermediário 37 intermediário 38 intermediário 39 intermediário 40
B. Preparaçãoxios compostos finais
Exemplo B1
a) Preparação do composto 1
F
Butillítio 1,6M (0,0019 mol) foi adicionado em gotas a -70° C a uma mistura de intermediário 8 (0,0016 mol) em THF (5 ml) sob fluxo de N2.
A mistura foi agitada a -70° C por 1 hora. Uma solução de intermediário 21 (0,0019 mol) em THF (2 ml) foi adicionada. H2O foi adicionada. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCU), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia 10 de coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1; 10 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 0,2 g de composto 1 (28%, MH+: 449).
Os compostos finais que seguem foram preparados de acordo com o método descrito acima.
composto 18 (MH+: 463)
composto 19 (MH+: 463)
composto 20 (M.P.: 173°C) composto 21 (MH+: 403)
composto 22 (MH+: 453) composto 23 (MH+: 414)
b) Preparação do composto 2
Butillítio (0,0035 mol) foi adicionado em gotas a -20° C a uma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0034 mol) em THF (10 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20° C por 20 minutos, então esfriada para -70° C. Uma solução de intermediário (0,0029 mol) em THF (10 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70° C por 2 horas. Uma solução de intermediário 21 (0,0032 mol) em THF (10 ml) foi adicionada a -70° C. A mistu10 ra foi agitada a -70° C por 3 horas, vertida em água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (1,4 g) foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 pm). A fração desejada foi coletada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,968 g) foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,2; 15-40 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi seco, dando 0,151 g de composto 2 (11%, óleo).
Exemplo B2
a) Preparação de composto 3
Uma solução de MeONa a 30% (2 ml) foi adicionada em temperatura ambiente a uma mistura de intermediário 23 (0,002 mol) em MeOH (2 5 ml). A mistura foi agitada e refluxada da noite para o dia, vertida em gelo e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,62 g) foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5; 15-40 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O 10 resíduo obtido (0,39 g) foi recristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi filtrado e seco, dando 0,15 g de composto 3 (M.P.: 66° C).
Os compostos finais que seguem foram preparados de acordo com o método descrito acima.
composto 12 (M.P.: 170°C) composto 15 (M.P.: 138°C) composto 24 (M.P.: 215°C) um sal de ácido etanodióico (1:1)
composto 25 (M.P.: 160°C)
composto 26 (M.P.: 60°C) composto 27 (M.P.: 144°C)
composto 28 (MH+: 449)
composto 29 (MH+: 403)
composto 30 (M.P.: 132°C) como um sal de ácido etanodióico
b) Preparação do composto 4
Uma mistura de intermediário 25 (0,0004 mol) e pirrolidina (0,0021 mol) foi agitada a 90° C da noite para o dia, então vertida em H2O e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,18 g) foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/1; 10 μ). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 0,043 g de composto 4 (20%, MH+: 516).
Os compostos finais que seguem foram preparados de acordo com o método descrito acima.
composto 31 (MH+: 532) composto 32 (M.P.: 152°C) como um sal do ácido etanodióico (1:2) composto 33 (M.P.: 198°C) composto 34 (M.P.: 195°C) composto 35 (MH+: 579) composto 36 (M.P.: 158°C) como um sal do ácido etanodióico (1:3)
composto 37 (M.P.: 166°C) composto 38 (M.P.: 188°C)
c) Preparação do composto 5
F
Uma mistura de intermediário 25, ácido 2-furanilborônico (0,0012 mol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,0013 mol) e uma solução de Na2CO3 2M (0,002 mol) em dimetil éter (7 ml) foi agitada a 90° C da noite para o dia, então vertida em H2O e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,2 g) foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 95/5; 15-40 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,12 g) foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0,1; 20 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 0,06 g de composto 5 (28%, M.P.: 130° C).
Os compostos finais que seguem foram preparados de acordo com o método descrito acima.
composto 39 (M.P.: 136°C) composto 40 (M.P.: 173°C)
composto 41 (M.P.: 173°C) composto 42 (M.P.: 188°C)
d) Preparação do composto 6 XN'
I
Uma mistura de intermediário 35 (0,0005 mol), ácido metilborônico (0,0011 mol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,0005 mol) e solução de K2CO3 2M (0,0028 mol) em dimetil éter (10 ml) e MeOH (3 ml) foi agitada a 100° C por 24 horas, então esfriada para temperatura ambiente. H2O foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCI saturado, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,19 g) foi purificado através de cromatografia de coluna em kromasil (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1; 10 pm). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, dando 0,06 g de composto 6 (28%, MH+: 387, óleo).
O composto final que segue foi preparado de acordo com o método descrito acima.
composto 43 (MH+: 397) N\
e) Preparacãoxio composto 7
~Λ
Uma mistura de intermediário 23 (0,0019 mol), morfolina (0,0021 mol) e K2CO3 (0,3 g) em acetonitrila (10 ml) foi agitada e refluxada da noite para 0 dia, vertida em gelo e extraída com DCM. A camada orgânica foi se5 parada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,58 g) foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/01 a 94/6/05; 15-40 μ. A fração desejada foi coletada e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido (0,04 g) foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi filtrado e seco, dando 0,023 g de composto 10 7 (M.P.: 70° C).
Os compostos finais que seguem foram preparados de acordo com o método descrito acima.
composto 44 (M.P.: 136°C)
composto 45 (MH+: 743) composto 46 (M.P.: 200°C) composto 47 (MH+: 699)
composto 48 (MH+: 725)
composto 49 (MH+: 624)
composto 50 (MH+: 656)
composto 51 (MH+: 610)
composto 52 (MH+: 594)
composto 53 (M.P.: 163°C) composto 54 (MH+: 703) composto 55 (MH+: 649) composto 56 (M.P.: 167°C) composto 57 (MH+: 568) composto 58 (MH+: 544)
composto 59 (MH+: 541) composto 60 (MH+: 693) composto 61 (MH+: 573) composto 62 (M.P.: 149°C) composto 63 (M.P.: 127°C) composto 64 (MH+: 698)
composto. 65 (MH+: 542) composto 66 (M.P.: 129°C) composto 67 (MH+: 518) composto 68 (M.P.: 141 °C) composto 69 (MH+: 775) composto 70 (M.P.: 217°C)
f) Preparação do composto 8
Uma mistura de intermediário 27 (0,0005 mol), 3-(1,3,2dioxaborinan-2-il)piridina (0,0008 mol), tetracis(trifenilfosfino)paládio (0,0005 mol) e solução de K2CO3 2M (0,0027 mol) em dimetil éter (7 ml) e MeOH (3 5 ml) foi agitada a 100° C por 18 horas sob fluxo de N2, então esfriada para temperatura ambiente. H2O foi adicionada. A mistura foi extraída com EtO10
Ac. A camada orgânica foi lavada com NaCI saturado, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,34 g) foi tomado em 2-propanona (6 ml).. Ácido oxálico foi adicionado. A mistura foi agitada. O precipitado foi filtrado e seco a 60° C sob vácuo, dando 0,29 g de composto 8 como um sal do ácido etanodióico (1:2) (80%, M.P.: 151° C).
Os compostos finais que seguem foram preparados de acordo com o método descrito acima.
composto 72 (MH+: 450) q) Preparação do composto 9
Uma mistura dioxaborinan-2-il)piridina composto 71 (MH+: 460)
de intermediário (0,0012 mol), (0,0004 mol), 3-(1,3,2tetracis(trifenilfosfino)paládio (0,00004 mol),.e, solução de Na2CO3 2M (0,002 mol) em dimetil éter (6 ml) foi agitada a 90° C da noite para o dia, vertida em H2O e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,33 g) foi purificado através de cromatografia de coluna em 5 sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 20 pm). A fração desejada foi coletada e o solvente foi evaporado, dando 0,03 g de composto 9 (14%, M.P.: 164°C).
h) Preparação do composto 10
Uma mistura de intermediário 37 (0,0007 mol) em N10 metilmetanamina (10 ml) e acetonitrila (10 ml) foi agitada a 90° C por 12 horas, vertida em H2O/K2CO3 θ extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4) , filtrada e o solvente foi evaporado. A fração obtida (0,25 g) foi agitada a 90° C por 72 horas, então purificada através de cromatografia de coluna em kromasil (eluente: DCM/MeOH 99/1; 10 pm). A fração de produto desejada foi coletada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,08
g) foi dissolvido em ácido oxálico/2-propanol e convertido no sal do ácido etanodióico (1:2,5). O precipitado foi filtrado e seco, dando 0,07 g do composto 10 (14%, M.P.: 136° C).
Os compostos finais que seguem foram preparados de acordo com o método descrito acima.
Br.
composto 73 composto 74
i) Preparação do composto 11
Uma mistura de KOH (0,0011 mol) em 1-piperidinoetanol (2 ml) foi agitada a 80° C até KOH desaparecer. O intermediário 23 (0,0009 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 80° C da noite para o dia, vertida em gelo 5 e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (2,49 g) foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi filtrado e seco, dando 0,308 g de composto 11 (M.P.: 131° C).
O composto final que segue foi preparado de acordo com o mé10 todo descrito acima.
—N composto 75 (M.P.: 141° C) \
i) Preparação do composto 78
Uma mistura de intermediário 23 (0,000137 mol), Nmetilmetanamina (0,000412 mol, 3 equivalentes) e K2CO3 (3 equivalentes) 15 em acetonitrila (2 ml) foi agitada a 80° C por 12 horas, vertida em H2O e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. A fração obtida foi purificada através de cromatografia de coluna em sílica-gel, então a fração de produto desejado foi coleta da e o solvents foi evaporado, dando 0,07 g de composto 78 (54,79 g, MH+: 518).
Os compostos finais que seguem foram preparados de acordo com o método descrito acima.
composto 79 (MH+: 649) composto 80 (MH+: 544) composto 81 (MH+: 556) composto 82 (MH+: 677) composto 83 (MH+: 608)
N.
composto 84 (MH+ 648)
composto 85 (MH+: 636)
composto 86 (MH+: 653)
composto 87 (MH+: 617)
composto 88 (MH+: 684)
composto 89 (MH+: 637)
composto 90 (MH+: 562) composto 91 (MH+: 572) composto 92 (MH+: 615) composto 93 (MH+: 546) composto 94 (MH+: 601)
Exemplo B3
a) Preparação do composto 13
Uma mistura de composto 12 (0,0003 mol), 3-(1,3,2dioxaborinan-2-il)piridina (0,0006 mol), tetracis(trifenilfosfino)paládio 5 (0,00003 mol) e uma solução K2CO3 2M (0,0015 mol) em dimetil éter (6 ml) e
MeOH (2 ml) foi agitada a 100° C por 18 horas sob fluxo de N2, então esfria da para temperatura ambiente. H2O foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCI saturado, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,14 g) foi tomado em 2propanona (2 ml). Ácido oxálico (2 equivalentes) foi adicionado. A mistura foi agitada por 10 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com 2-propanona e seco a 70° C sob um vácuo, dando 0,077 g de composto 13 como sal do ácido etanodióico (1:1,5) (38%, M.P.: 156° C).
O composto final que segue foi preparado de acordo com o método descrito acima.
,N.
composto 76 (M.P.: 177° C)
b) Preparação do composto 14
—N \
Uma mistura de composto (0,0003 mol), tetracis(trifenilfosfino)paládio (0,00003 mol), uma solução de Na2CO3 2M (0,0019 mol) e 3-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina (0,0011 mol) em éter de dimetila (6 ml) foi agitada a 100° C da noite para o dia, então vertida em H2O e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em kromasil (eluente: tolueno/2-propanol/NH4OH 80/20/1; 10 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,1 g, 51%) foi cristalizado a partir de DIPE/acetonitrila. O precipitado foi filtrado e seco, dando 0,057 g de composto 14 (M.P.: 180° C).
O composto final que segue foi preparado de acordo com 0 método descrito acima.
composto 77 x
c) Preparação do composto 16
’N\
Uma mistura de composto 15 (0,0007 mol), tetracis(trifenilfosfino)paládio (0,00007 mol) e tetrametilestanano (0,0016 mol) em tolueno (6 ml) foi agitada e refluxada da noite para o dia. H2O foi adicionada. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,3; 20 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 0,038 g de composto 16 (11%, MH+: 447).
Exemplo B4
Preparação do composto 17
Uma mistura de intermediário 32 (0,0016 mol) em HCI 6N (5 ml) e THF (10 ml) foi agitada a 80° C por 48 horas, então esfriada para temperatura ambiente, vertida em uma solução de K2CO3 a 10% e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCI saturado, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de dietil éter/2-propanona. O precipitado foi filtrado e seco. Parte desta fração (0,3 g de 0,6 g (44%)) foi tomada em 2-propanona quente. O precipitado foi filtrado e seco, dando 0,2 g de composto 17 (15%, M.P.: 190° C).
C. Métodos Analíticos
A massa dos compostos foi registrada com LCMS (espectrometria de massa de cromatografia líquida). Três métodos foram usados, os quais são descritos abaixo. Os dados são reunidos na Tabela 1 abaixo.
LCMS-método 1
Análise de LCMS foi realizada (ionização de eletropulverização em modo positivo, varredura feita de 100 a 900 amu) em uma coluna Kromasil C18 (Interchim, Montluçon, FR; 5 pm, 4,6 x 150 mm) com uma taxa de fluxo de 1 ml/minuto.' Duas fases móveis (fase móvel A: 30% 6,5 mM de ace10 tato de amônio + 40% de acetonitrila + 30% de ácido fórmico (2 ml/l); fase móvel B: 100% de acetonitrila) foram empregadas para realizar uma condição de gradiente de a partir de 100% de A por 1 minuto a 100% de B em 4 minutos, 100% de B por 5 minutos a 100% de A em 3 minutos, e então reequilibradas com 100% de A por 2 minutos.
LCMS-método 2
Análise LCMS foi realizada (ionização de eletropulverização em varredura em ambos modos positivo e negativo (pulsados) de 100 a 1000 amu) em uma coluna Kromasil C18 (Interchim, Montluçon, FR; 3,5 pm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/minuto. Duas fases móveis (fase 20 móvel A: 35% de acetato de amônio 6,5 mM + 30% de acetonitrila + 35% de ácido fórmico (2 ml/l); fase móvel B: 100% de acetonitrila) foram empregadas para uma condição de gradiente de a partir de 100% de A por 1 minuto a 100% de B em 4 minutos, 100% de B em uma taxa de fluxo de 1,2 ml/minuto por 4 minutos para 100% de A a 0,8 ml/minuto em 3 minutos e reequilibra25 das com 100% de A por 1,5 minuto.
LCMS-método 3
Análise de LCMS foi realizada (ionização de eletropulverização em modo positivo, varredura de 100 a 900 amu) em uma coluna Xterra C18 (Waters, Milford, MA; 5 pm, 4,6 x 150 mm) com uma taxa de fluxo de 1 30 ml/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 85% de acetato de amônio 6,5 mM + 15% de acetonitrila; fase móvel B: 20% de acetato de amônio 6,5 mM 20% + acetonitrila 80%) foram empregadas como realizar uma condição de gradiente de 3 partir de 1Q0% de A por 3 minutos a 100% de B em 5 minutos, 100% de B em uma taxa de fluxo de 1,2 ml/minuto por 6 minutos a 100% de A a 0,8 ml/minuto em 3 minutos, e reequilibradas com 100% de A por 3 minutos.
Tabela 1: Pico de origem de LCMS
No. do Composto Método LC/GC/MS
1 1
4 3
6 2
16 2
18 1
19 1
21 1
22 1
23 1
28 1
29 1
31 1
35 1
43 3
45 2
47 2
48 2
49 2
50 2
51 2
52 2
54 2
55 1
57 2
58 1
59 1
60 1
61 1
64 2
65 1
67 1
69 2
71 3
72 3
No. do Composto Método LC/GC/MS
73 1
74 3
78 1
79 1
80 1
81 1
82 1
83 1
84 1
85 1
86 1
87 1
88 1
89 1
90 1
91 1
92 1
93 1
94 1
D. Exemplos Farmacolóqicos
D.1. Método in vitro para testar compostos contra M. tuberculosis
Placas de microtitulação de plástico de 96 cavidades, fundo plano, estéreis, foram enchidas com 100 pl de meio de caldo Middlebrook (1x).
Subseqüentemente, soluções de estoque (10 x de concentração de teste final) de compostos foram adicionadas em volumes de 25 pl a uma série de cavidades em duplicata em coluna 2 de modo a permitir a avaliação de seus efeitos sobre o crescimento bacteriano. Diluições de cinco vezes em série foram feitas diretamente nas placas de microtitulação da coluna 2 até a 11 usando um sistema de robô customizado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). As pontas das pipetadas foram mudadas após cada 3 diluições para minimizar os erros de pipeta com composto altamente hidrofóbico. Amostras de controle não-tratadas com (coluna 1) e sem (coluna 12) inócuo foram incluídas em cada placa de microtitulação. Aproximadamente 5000 CFU por cavidade de
Mycobacterium tuberculosis (cepa H37RV), em um volume de 100 pl em meio de caldo Middlebrook (1x), foram adicionadas às fileiras A a H, exceto a coluna 12. O mesmo volume de meio de caldo sem inócuo foi adicionado à coluna 12 nas fileiras A a H. As culturas foram incubadas a 37° C por 7 dias em uma atmosfera umidificada (incubadora com válvula de ar aberta e ventilação contínua). Um dia antes do final da incubação, 6 dias após inoculação, Resazurin (1:5) foi adicionado a todas as cavidades em um volume de 20 pl e as placas foram incubadas por mais 24 horas a 37° C. No dia 7, o crescimento bacteriano foi quantificado fluormetricamente.
' A fluorescência foi lida em um fluorômetro controlado por computador (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) em um comprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emissão de
590 nm. A inibição de crescimento percentual atingida pelos compostos foi calculada de acordo com métodos padrão, e dados de MIC (representando IC90’s expressos em micrograma/ml) foram calculados.
D 2- Método in vitro para teste de compostos quanto à atividade antibacteriana contra a cepa M. Smegmatis ATCC607.
15 Placas de microtitulação de plástico de 96 cavidades, de fundo plano, estéreis, foram enchidas com 180 pl de água deionizada estéril, suplementada com BSA a 0,25%. Subsequentemente, soluções de estoque (7,8 x concentração de teste final) de compostos foram adicionadas em volumes de 45 μΙ a uma série de cavidades em duplicata na coluna 2 de modo a permitir a avaliação de seus efeitos sobre o crescimento bacteriano. Diluições de cinco vezes seriais (45 μΙ em 180 μΙ) foram feitas diretamente nas placas de microtitulação da coluna 2 até a 11 usando um sistema de robô customizado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). As pontas das pipetas foram mudadas após cada 3 diluições para minimizar os erros de pipeta com com25 postos altamente hidrofóbicos. Amostras de controle não-tratadas com (coluna 1) e sem (coluna 12) inócuo foram incluídas em cada placa de microtitulação. Aproximadamente 250 CFU por cavidade de inócuo de bactéria, em um volume de 100 μΙ em 2,8 x de meio de caldo Mueller-Hinton, foram adicionadas às fileiras A a H, exceto a coluna 12. O mesmo volume de meio de 30 caldo sem inócuo foi adicionado à coluna 12 nas fileiras A a H. As culturas foram incubadas a 37° C por 48 horas em uma atmosfera de CO2 a 5% umidificada (incubadora com válvula de ar aberta e ventilação contínua). No final da incubação,,, dois dias após a inoculação, o crescimento bacteriano foi quantificado fluormetricamente. Desse modo, Alamar Blue (10x) foi adicionado a todas as cavidades em um volume de 20 pl e as placas foram incubadas por mais 2 horas a 50° C.
A fluorescência foi lida em um fluorômetro controlado por computador (Cytofluor, Biosearch) em um comprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm (ganho 30). A inibição de crescimento % conseguida pelos compostos foi calculada de acordo com métodos padrão. O plC50 foi definido como a concentração de 10 50% de inibição para crescimento bacteriano. Os resultados são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2: Resultados (plC50) de uma avaliação in vitro dos compostos de acordo com a invenção para M. smegmatis e M. tuberculosis
No. do Composto M. Smegmatis (pICso) M. Tuberculosis (pICso)
1 5,9
2 5,9
3 5,9
4 6,6
5 6,4
6 4,5
7 5,8
8 5,8
9 5,2
10 5,7
11 5,5 5,5
12 5,8
13 6,4
14 5,1
15 5,1
16 5,8
18 5,8
19 5,1
20 4,5
21 4,5
26 5,7
27 5,2
28 5,1
No. do Composto M. Smegmatis (pICso) M. Tuberculosis (pICso)
29 4,5
31 5,9
32 5,0
33 4,5
35 5,8
36 5,0
37 4,1
39 5,9
40 5,1
41 4,5
42 4,4
43 4,9
44 5,9
45 6,6
46 6,6
47 6,4
48 6,2
49 6,1
50 6,1
51 6,0
52 6,0
53 5,9
54 5,9
55 5,9
56 5,8
57 5,8
58 5,8
59 5,8
60 5,7
61 5,3
62 5,3
63 5,2
64 5,2
65 5,2
66 . 4,9
67 4,7
68 4,5
69 4,4
71 5,8
I 72 5,2
No. do Comí poSto M. Smegmatis (pICso) M. Tuberculosis (pICso)
73 5,8
75 5,2 5,3
76 5,8
77 4,9
78 5,8
79 6,2 4,6
80 6,1 5,05
81 5,9
82 5,8
83 5,8
84 5,7
85 5,7
86 5,7
87 5,6
88 5,6
89 5,6
90 5,5
91 5,3
92 5,2
93 5,1
94 5,1
REIVINDICAÇÕES

Claims (16)

1. Composto de acordo com a Fórmula geral (Ia) ou a Fórmula geral (Ib)
seus sais ácidos ou de base farmaceuticamente aceitáveis, suas aminas quaternárias, suas formas estereoquimicamente isoméricas, suas formas tautoméricas e seus formas de N-óxido, onde:
R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila, alquilóxi, alquiltio, aquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila;
p é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3;
R é hidrogênio; alquila; hidróxi; tio; alquilóxi opcionalmente substituído com amino ou mono ou di(alquil)amino ou um radical da fórmula ς z(CH2)t
- ? N Z onde Z é CH2, CH-R10, O, S, N-R10 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligação opcional; alquiloxialquilóxi; alquiltio; mono ou di(alquil)amino onde alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou dois substituintes cada um independentemente selecionado de alquilóxi ou Ar ou Het ou morfolinila ou 2-oxopirrolidinila· z(CH2)t ’ —y n z
Ar; Het ou um radical da fórmula > \onde Z é CH2, CH-R10, O, S,
N-R , t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha pontilhada representa uma ligação opcional;,.
R3é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;
q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;
X é uma ligação direta ou CH2;
R4 e R5 independentemente um do outro são hidrogênio, alquila ou benzila; ou
R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles estão ligados podem formar um radical selecionado do grupo de pirrolidinila, 2H-pirrolila, 2pirrolidinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, imidazolidinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, cada um dos ditos anéis sendo opcionalmente substituído com alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila e pirimidinila;
(R11)r
6 (C\H2)s
R é hidrogênio ou um radical da fórmula ' onde s é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e R11 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila; ou dois radicais vizinhos R11 podém ser tomados juntos para formarem com o anel fenila ao qual eles estão ligados uma naftila;
R6 7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;
R8 é hidrogênio ou alquila;
_q ,
R e oxo; ou
R8 e R9 juntos formam o radical -CH=CH-N=;
R10 é hidrogênio, alquila, hidroxila, aminocarbonila, mono- ou di(alquil)aminocarbonila, Ar, Het, alquila substituída com um ou dois Het, alquila substituída com um ou dois Ar, Het-C(=O)-, Ar-C(=O)-;
alquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um radical hidrocarboneto saturado reto ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; onde cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído com halo, hidróxi, alquilóxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenila, naftila, acenaftila, tetraidronaftila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, alquilcarbonila, aminocarbonila, morfolinila e mono- ou dialquilaminocarbonila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de Nfenoxipiperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo de quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila, quinoxalinila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente substituído em um átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;
halo é um substituinte selecionado do grupo de flúor, cloro, bromo e iodo e haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado reto ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono, onde um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos de halo;
R\<X_
JSdh (ch2Í r5^n contanto que quando o radical R7 for hidrogênio R o radical possa çer também posto na posição 3 do anel quinolina.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, contanto que quando R6 for outro que não hidrogênio, então R7 seja hidrogênio e quando R7 for outro que não hidrogênio, então R6 seja hidrogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde R2 é hidrogênio; alquila; alquilóxi opcionalmente substituído com amino ou mono γ ζ(ΟΗ2λ —? N ,z ou di(alquil)amino ou um radical da fórmula > '—:J onde Z é CH2, CHR10, O, S, N-R10 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligação opcional; mono ou di(alquil)amino; Ar; Het ou um ς z(CH2)t
- ? N ,Z radical da fórmula Onde Z é CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha pontilhada representa uma ligação opcional.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde R3 é naftila, fenila ou Het, cada uma opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes, o substituinte sendo halo ou haloalquila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde q é igual a 1.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde R4 e R5 são independentemente cada um hidrogênio ou alquila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações (R11)r
• 6 . . . (C\H2)s anteriores, onde R é hidrogênio ou um radical da fórmula ' , onde s é um número inteiro igual a zero ou 1; r é um número inteiro igual a 1 ou 2.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde R7 é hidrogênio ou Ar.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R1 é hidro gênio, halo, alquila ou Het; R2 é alquila, alquilóxi opcionalmente substituído s /CHzX —f—N Z com mono- ou di(alquil)amino ou um radical da fórmula * \—/ onc|e £ é CH2, CH-R10, O, N-R10, t é um número inteiro igual a 1 ou 2, e R10 é hidrogênio, alquila, hidróxi, alquila substituída com uma ou duas Het, alquila substituída com uma ou duas Ar, Het-C(=O)-, Ar; Het; um radical da fórmula s ,(CH2)t —f—N Z * / onde Z é CH2, CH-R10, O, N-R10, t é um número inteiro igual a
1 ou 2, onde R10 é hidrogênio, alquila, hidroxila, alquila substituída com uma ou duas Het, alquila substituída com uma ou duas Ar, Het-C(=O)-; R3 é Ar ou Het, cada uma opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes, o substituinte sendo um halo; R4 e R5 são, cada um, alquila; R6 é hidrogênio, fenila, benzila ou 4-metilbenzila; R7 é hidrogênio ou fenila; R8 é hidrogênio; R9 é oxo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde:
R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila, alquilóxi, alquiltio, aquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila;
p é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3;
R2 é hidrogênio; alquila; hidróxi; tio; alquilóxi opcionalmente substituído com amino ou mono ou di(alquil)amino ou um radical da fórmula
/CH2)t
onde Z é CH2, CH-R10, O, S, N-R10 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligação opcional; alquiloxialquilóxi; alquiltio; mono ou di(alquil)amino onde alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou dois substituintes cada um independentemente selecionado de alquilóxi ou Ar ou Het ou morfolinila ou 2-oxopirrolidinila;
5 z(CH2)t ? N Z
Het ou um radical da fórmula * \—:J onde Z é CH2, CH-R10, O, S, NR10; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha pontilhada representa uma ligação opcional;
R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;
q é um número inteiro igual a zero, 1,2, 3 ou 4;
Χ β uma ligação direta ou CH2;
R4 e R5 independentemente um do outro são hidrogênio, alquila ou benzila; ou
R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles estão ligados podem
5 formar um radical selecionado do grupo de pirrolidinila, 2H-pirrolila, 2pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, imidazolidinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, cada um dos ditos anéis sendo opcionalmente substituído com 10 alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquiíamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila e pirimidinila;
(R11)r
6 . (C\H2)s
R é hidrogênio ou um radical da fórmula ' onde s é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e R11 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquiló15 xi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila; ou dois radicais vizinhos R11 podem ser tomados juntos para formarem com o anel fenila ao qual eles estão ligados uma naftila;
R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;
R8 é hidrogênio ou alquila;
20 R9éoxo;ou
R8 e R9 juntos formam o radical -CH=CH-N=;
R10 é hidrogênio, alquila, aminocarbonila, mono- ou di(alquil)aminocarbonila, Ar, Het, alquila substituída com um ou dois Het, alquila substituída com um ou dois Ar, Het-C(=O)-;
25 alquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um radical hidrocarbone to saturado reto ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; onde cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído com halo, hidróxi, alquilóxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenila, naftila, ace5 naftila, tetraidronaftila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, alquilcarbonila, aminocarbonila, morfolinila e mono- ou dialquilaminocarbonila;
10 Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de Nfenoxipiperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo de quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila, quinoxalinila, indolila, indazolila,
15 benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente substituído em um átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;
20 halo é um substituinte selecionado do grupo de flúor, cloro, bromo e iodo e haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado reto ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono, onde um ou mais átomos de 25 carbono são substituídos com um ou mais átomos de halo;
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde o composto é um composto da fórmula (Ia).
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, para uso como um remédio.
30
13. Composição compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
14, Uso de urn composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou uma composição como definido em reivindicação 13 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças micobacterianas.
15. Método de tratamento de um paciente sofrendo de, ou sob risco de, uma doença micobacteriana, o qual compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 13.
16. Processo para preparação de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a) reagir um intermediário da fórmula (II) com H-R2 ou com uma forma de sal adequada de H-R2a, opcionalmente na presença de um solvente adequado e opcionalmente na presença de uma base adequada
(CH2)q (CH2)q onde W1 representa um grupo de saída adequado, onde R2a representa al/(CH2)t ' ? -z cóxi; um radical da fórmula '—J onde t e Z são conforme definido na reivindicação 1; alcóxi substituído com um radical da fórmula
5 /(οη2), T N Z '—onde t e Z são conforme definido na reivindicação 1; mono- ou di(alquil)amino onde a alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou dois substituintes cada um independentemente selecionado de alquilóxi ou Ar ou Het ou morfolinila ou 2-oxopirrolidinila; e onde R1, R3 a R7, p, q e X são conforme definido na reivindicação 1;
b) reação de um intermediário da fórmula (II) com R2b-B(OH)2 na presença de um catalisador adequado, um solvente adequado, e uma base adequada
onde \Ν·\ representa um grupo de saída adequado, onde R2b representa Het ou alquila e onde R1, R3 a R7, p, q e X são definido como na reivindicação 1;
Het—
c) reação de um intermediário da fórmula (II) com
5 na presença de um catalisador adequado, um solvente adequado e uma base adequada,
onde Wi representa um grupo de saída adequado e onde R1, R3 a R7, p, q e X são conforme definido na reivindicação 1;
d) reação de um intermediário da fórmula (III) com um intermedi-
10 ário da fórmula (IV) na presença de um agente de acoplamento adequado, na presença de um solvente adequado e opcionalmente na presença de uma base adequada,
r5.—-N (la-4) (IV) V onde W2 representa um grupo de saída adequado e onde R1 a R7, p e q são conforme defigjdo na reivindicação 1;
e) reação de um intermediário da fórmula (II) com um ácido adequado na presença de um solvente adequado,
onde Wi representa um grupo de saída adequado e onde R1, R3 a R7, p, q e x são conforme definido na reivindicação 1;
f) conversão do composto da fórmula (la-5) em um composto da fórmula (la-6) através da reação com
na presença de um catalisador adequado, um solvente adequado e uma base adequada,
p5—N p5—N Xr4 (la-5) R4 (la-6) onde R2 a R7, p, q e X são conforme definido na reivindicação 1;
g) conversão do composto da fórmula (la-5) em um composto da fórmula (la-7), através de reação com Sn(CH3)4 na presença de um catalisador adequado e um solvente adequado,
ou, se desejado, conversão de compostos da fórmula (la) ou (Ib) urn no outro seguindo transformações conhecidas na técnica, e ainda, se desejado, conversão dos compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) em um sal de adição de ácido não-tóxico farmaceuticamente ativo através de tratamento com um 5 ácido, ou em um sal de adição de base não-tóxico terapeuticamente ativo através de tratamento com um base, ou por outro lado, conversão da forma de sal de adição de ácido na base livre através de tratamento com álcali, ou conversão do sal de adição de base no ácido livre através de tratamento com ácido; e, se desejado, preparação de formas estereoquimicamente iso10 méricas, aminas quaternárias, formas tautoméricas ou suas formas de Nóxido.
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