ES2333730T3 - Derivados de quinolina y uso de los mismos como inhibidores de micobacterias. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (Ia) o la fórmula general (Ib) **(Ver fórmula)** las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, en donde: R1 es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un número entero igual a 1, 2 ó 3; R2 es hidrógeno; alquilo; hidroxi; tio; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono- o di(alquil)amino o un radical de fórmula **(Ver fórmula)** en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 y t es un número entero igual a 1 ó 2, y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono- o di(alquil)amino en donde alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Ar, Het o un radical de fórmula **(Ver fórmula)** en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; X es un enlace directo o CH2; R4 y R5, cada uno independientemente, son hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos y con inclusión del N al cual están unidos, pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, estando cada uno de dichos anillos sustituido opcionalmente con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo; R6 es hidrógeno o un radical de fórmula: **(Ver fórmula)** en donde s es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; r es un número entero a 1, 2, 3, 4 ó 5; y R11 es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Aralquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R11 vecinales pueden considerarse juntos para formar junto con el anillo fenilo al cual están unidos un naftilo; R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)-, Ar-C(=O)-; alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi; halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno, con la condición de que cuando R7 es hidrógeno, entonces dicho hidrógeno puede estar también reemplazado por el radical **(Ver fórmula)**
Description
Derivados de quinolina y uso de los mismos como
inhibidores de micobacterias.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de quinolina sustituidos útiles para el tratamiento de
enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades
causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium
tuberculosis (M.), M. bovis, M. avium y M.
marinum.
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Mycobacterium tuberculosis es el agente
causante de la tuberculosis (TB), una infección grave y
potencialmente fatal con distribución mundial. Estimaciones de la
Organización Mundial de la Salud indican que más de 8 millones de
personas contraen TB cada año, y 2 millones de personas mueren
anualmente de tuberculosis. En la última década, los casos de TB
han aumentado 20% mundialmente con la carga máxima en las
comunidades más empobrecidas. Si continuaran estas tendencias, la
incidencia de TB aumentará 41% en los próximos 20 años. Cincuenta
años después de la introducción de una quimioterapia eficaz, TB
sigue siendo después del SIDA la causa infecciosa principal de
mortalidad de adultos en el mundo. La TB epidémica se ve complicada
por la creciente ola de cepas
multi-farmacorresistentes, y la simbiosis letal con
el HIV. Las personas que son HIV-positivas y se
infectan con TB tienen una probabilidad 30 veces mayor de
desarrollar TB activa que quienes son HIV-negativos,
y la TB es responsable de la muerte de una de cada tres personas
con HIV/SIDA en todo el mundo.
Los métodos existentes de tratamiento de la
tuberculosis implican todos ellos la combinación de agentes
múltiples. Por ejemplo, el régimen recomendado por el Servicio de
Salud Pública de los EE.UU. es una combinación de isoniazida,
rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguido por isoniazida
y rifampicina solos durante cuatro meses más. Estos fármacos se
continúan durante 7 meses más en los pacientes infectados con HIV.
Para los pacientes infectados con cepas
multifármaco-resistentes de M. tuberculosis,
se añaden a las terapias de combinación agentes tales como
etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina,
etionamida, cicloserina, ciprofloxacino y ofloxacino. No existe
ningún agente individual que sea eficaz en el tratamiento clínico de
la tuberculosis, ni combinación alguna de agentes que ofrezca la
posibilidad de terapia de duración inferior a 6 meses.
Existe una alta necesidad médica de nuevos
fármacos que mejoren el tratamiento actual haciendo posibles
regímenes que faciliten la aceptación por el paciente y el
suministrador. Regímenes más cortos y aquéllos que requieren menos
supervisión son la mejor manera de conseguir esto. La mayor parte
del beneficio del tratamiento se alcanza en los dos primeros meses,
durante la fase intensiva, o bactericida, en la que se administran
juntos cuatro fármacos; la carga bacteriana se reduce notablemente,
y los pacientes dejan de ser infecciosos. La continuación de 4 a 6
meses, o fase esterilizante, se requiere para eliminar los bacilos
persistentes y minimizar el riesgo de recaída. Un fármaco
esterilizante potente que acorte el tratamiento a dos meses o menos
sería extremadamente beneficioso. Se necesitan también fármacos que
facilitan la aceptación por requerir supervisión menos intensiva.
Evidentemente, un compuesto que reduzca a la vez la duración total
de tratamiento y la frecuencia de la administración de fármacos
proporcionaría el beneficio máximo.
Un factor que complica la TB epidémica es la
incidencia creciente de cepas
multifármaco-resistentes o MDR-TB.
Hasta 4% de todos los casos de alcance mundial se consideran
MDR-TB - aquéllos que resisten a los fármacos más
eficaces del patrón de cuatro fármacos, isoniazida y rifampicina. La
MDR-TB es letal cuando no se trata y no puede
tratarse adecuadamente por la terapia estándar, por lo que el
tratamiento requiere hasta 2 años de fármacos de "segunda
línea". Estos fármacos son a menudo tóxicos, caros y
marginalmente eficaces. En ausencia de una terapia eficaz, los
pacientes de MDR-TB infecciosos continúan propagando
la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas
MDR-TB. Existe una gran necesidad médica de un nuevo
fármaco con un nuevo mecanismo de acción, que sea capaz de
demostrar actividad contra las cepas MDR.
El término
"fármaco-resistente" tal como se utiliza
anteriormente en esta memoria o en lo sucesivo, es un término bien
comprendido por las personas expertas en microbiología. Una
Micobacteria fármaco-resistente es una Micobacteria
que ya no es sensible a al menos un fármaco previamente eficaz; que
ha desarrollado capacidad para resistir el ataque de los
antibióticos por al menos un fármaco previamente eficaz. Una cepa
fármaco-resistente puede transmitir dicha capacidad
de resistir a su progenie. Dicha resistencia puede ser debida a
mutaciones genéticas aleatorias en la célula bacteriana que alteran
su sensibilidad a un solo fármaco o a diferentes fármacos.
La tuberculosis MDR es una forma específica de
tuberculosis fármaco-resistente debida a una
bacteria resistente a al menos isoniazida y rifampicina (con o sin
resistencia a otros fármacos) que son en el momento actual los dos
fármacos anti-TB más potentes.
El propósito de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos, en particular derivados de quinolina
sustituidos, que tienen la propiedad de inhibir el crecimiento de
Micobacterias con inclusión de Micobacterias
fármaco-resistentes o
multifármaco-resistentes, y que por consiguiente son
útiles para el tratamiento de enfermedades micobacterianas,
particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias
patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M.
bovis, M. avium, M. smegmatis y M. marinum.
Quinolinas sustituidas se describían ya en US
5.965.572 (Estados Unidos de América) para tratamiento de
infecciones antibiótico-resistentes y en WO
00/34265 para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos.
WO 2004/011436 describe derivados de quinolina como agentes
antimicobacterianos.
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La presente invención se refiere a nuevos
derivados de quinolinas sustituidos de acuerdo con las fórmulas
(Ia) y (Ib):
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las sales de adición de ácido o
base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas
cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras
de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de
N-óxido de los mismos, en
donde:
- R^{1}
- es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;
- p
- es un número entero igual a 1, 2 ó 3;
- R^{2}
- es hidrógeno; alquilo; hidroxi; tio; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono- o di(alquil)amino o un radical de fórmula
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- \quad
- en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10} y t es un número entero igual a 1 ó 2, y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono- o di(alquil)amino en donde alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo;
\newpage
- \quad
- Ar, Het o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10}; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional;
- R^{3}
- es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
- q
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
- X
- es un enlace directo o CH_{2};
R^{4} y R^{5}, cada uno
independientemente, son hidrógeno, alquilo o bencilo;
o
R^{4} y R^{5} juntos y con
inclusión del N al cual están unidos, pueden formar un radical
seleccionado del grupo de pirrolidinilo,
2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo,
3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo,
pirazolidinilo, 2-imidazolinilo,
2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo,
piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y
tiomorfolinilo, estando cada uno de dichos anillos sustituido
opcionalmente con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi,
amino, mono- o dialquil-amino, alquiltio,
alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y
pirimidinilo;
- R^{6}
- es hidrógeno o un radical de fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde s es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; r es un número entero a 1, 2, 3, 4 ó 5; y R^{11} es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R^{11} vecinales pueden considerarse juntos para formar junto con el anillo fenilo al cual están unidos un naftilo;
- R^{7}
- es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
- R^{8}
- es hidrógeno o alquilo;
- R^{9}
- es oxo;
- R^{10}
- es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)-, Ar-C(=O)-;
alquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico
que tiene 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado
saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un
radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1
a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar
sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u
oxo;
- Ar
- es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo;
- Het
- es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
halo es un sustituyente
seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo
y
haloalquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que
tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de
carbono están sustituidos con uno o más átomos de
halógeno,
con la condición de que cuando
R^{7} es hidrógeno, entonces dicho hidrógeno puede estar también
reemplazado por el
radical
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (Ia)
y (Ib) están interrelacionados en el sentido de que, v.g. un
compuesto de acuerdo con la fórmula (Ib), con R^{9} igual a oxo,
es el equivalente tautómero de un compuesto de acuerdo con la
Fórmula (Ia) con R^{2} igual a hidroxi (tautomería
ceto-enólica).
\vskip1.000000\baselineskip
En el marco de esta solicitud, alquilo es un
radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1
a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado
cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical
hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono
unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono
puede estar sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u
oxo. Preferiblemente, alquilo es metilo, etilo o ciclohexilmetilo.
Alquilo C_{1-6} como grupo o parte de un grupo
abarca los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como metilo,
etilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y
análogos.
En el marco de esta solicitud, Ar es un
homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo,
tetrahidronaftilo, sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3
sustituyentes, seleccionado cada sustituyente independientemente
del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o
dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi,
carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o
dialquilaminocarbonilo. Preferiblemente, Ar es naftilo o fenilo,
sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de halo o alquilo, preferiblemente halo.
En el marco de esta solicitud, Het es un
heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de
N-fenoxi-piperidinilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado
del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo,
indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo,
benzotienilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o
benzo[1,3]-dioxolilo; cada heterociclo
monocíclico o bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un
átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo
de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi. Preferiblemente, Het es
tienilo, furanilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo,
benzo[1,3]dioxolilo, indazolilo, isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, y
benzofuranilo.
En el marco de esta solicitud, halo es un
sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo,
y haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical
hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de
carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con
uno o más átomos de halógeno. Preferiblemente halo es bromo, fluoro
o cloro, y preferiblemente, haloalquilo es trifluorometilo.
En el marco de esta solicitud, el anillo
quinolina de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se numera como
sigue:
El radical puede estar situado en cualquier
posición disponible del resto quinolina.
Siempre que se utilice en lo sucesivo, debe
entenderse que el término "compuestos de fórmula (Ia) o (Ib)"
incluye sus formas de N-óxido, sus sales, sus aminas
cuaternarias, sus formas tautómeras y sus formas
estereoquímicamente isómeras. De especial interés son aquellos
compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) que son estereoquímicamente
puros.
Una realización interesante de la presente
invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (Ia) o (Ib),
las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de
los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos,
las formas tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido
de los mismos, en donde
- R^{1}
- es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;
- p
- es un número entero igual a 1, 2 ó 3;
- R^{2}
- es hidrógeno; alquilo; hidroxi; tio; alquiloxi sustituido opcionalmente con amino o mono- o di(alquil)-amino o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10} y t es un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono- o di(alquil)amino en donde alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Het o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10}; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional;
- R^{3}
- es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
- q
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
- X
- es un enlace directo;
R^{4} y R^{5}, son cada uno
independientemente, hidrógeno, alquilo o bencilo;
o
R^{4} y R^{5} juntos y con
inclusión del N al cual están unidos, pueden formar un radical
seleccionado del grupo de pirrolidinilo,
2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo,
3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo,
pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2- pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo,
piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, estando
sustituido cada uno de dichos anillos opcionalmente con alquilo,
halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o
dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y
pirimidinilo;
- R^{6}
- es un radical de fórmula
- \quad
- en donde s es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; r es un número entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5; y R^{11} es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R^{11} vecinales pueden considerarse juntos para formar junto con el anillo fenilo al cual están unidos un naftilo;
- R^{7}
- es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
- R^{8}
- es hidrógeno o alquilo;
- R^{9}
- es oxo;
- R^{10}
- es hidrógeno, alquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)-;
alquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico
que tiene 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado
saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un
radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1
a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar
sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u
oxo;
- Ar
- es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo;
- Het
- es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
halo es un sustituyente
seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo
y
haloalquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que
tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de
carbono están sustituidos con uno o más átomos de
halógeno.
Preferiblemente, R^{11} es hidrógeno, halo,
haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio,
alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o
di(Ar)alquilo.
Preferiblemente, cuando R^{6} es distinto de
hidrógeno, entonces R^{7} es hidrógeno y cuando R^{7} es
distinto de hidrógeno entonces R^{6} es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{6} es distinto de
hidrógeno y R^{7} es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{7} es distinto de
hidrógeno y R^{6} es hidrógeno.
Preferiblemente, la invención se refiere a
compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) en donde:
- R^{1}
- es hidrógeno, halo, ciano, Ar, Het, alquilo y alquiloxi;
- p
- es un número entero igual a 1, 2 ó 3;
- R^{2}
- es hidrógeno; alquilo; hidroxi; alquiloxi sustituido opcionalmente con amino o mono- o di(alquil)amino o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10} y t es un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono- o di(alquil)amino; Ar; Het o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10}; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional;
- R^{3}
- es alquilo, Ar, Ar-alquilo, o Het;
- q
- es un número entero igual a cero, 1, 2 ó 3;
- X
- es un enlace directo o CH_{2};
R^{4} y R^{5}, cada uno
independientemente, son hidrógeno, alquilo o bencilo;
o
R^{4} y R^{5} juntos y con
inclusión del N al cual están unidos, pueden formar un radical
seleccionado del grupo de pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo,
piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, morfolinilo y
tiomorfolinilo, sustituido opcionalmente con alquilo y
pirimidinilo;
- R^{6}
- es hidrógeno o un radical de fórmula
- \quad
- en donde s es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; r es un número entero a 1, 2, 3, 4 ó 5; y R^{11} es hidrógeno, halo, o alquilo; o dos radicales R^{11} vecinales pueden considerarse juntos para formar junto con el anillo fenilo al cual están unidos un naftilo; preferiblemente R^{11} es hidrógeno, halo, o alquilo;
- r
- es un número entero igual a 1;
- R^{7}
- es hidrógeno, o Ar;
- R^{8}
- es hidrógeno o alquilo;
- R^{9}
- es oxo;
alquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico
que tiene 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado
saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un
radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1
a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar
sustituido opcionalmente con halo o
hidroxi;
- Ar
- es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo de halo, haloalquilo, ciano, alquiloxi y morfolinilo;
- Het
- es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
- halo
- es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro y bromo.
Para los compuestos de acuerdo con la fórmula
(Ia) y (Ib), preferiblemente, R^{1} es hidrógeno, halo, Ar, Het,
alquilo o alquiloxi. Más preferiblemente, R^{1} es hidrógeno,
halo, alquilo o Het. De modo aún más particular, R^{1} es
hidrógeno, halo o Het. Muy preferiblemente, R^{1} es halo, en
particular bromo.
Preferiblemente, p es igual a 1.
Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno; alquilo;
alquiloxi sustituido opcionalmente con amino o mono o
di(alquil)-amino o un radical de fórmula
en donde Z es CH_{2},
CH-R^{10}, O, S, N-R^{10} y t es
un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un
enlace opcional; mono o di(alquil)amino; Ar; Het o un
radical de
fórmula
en donde Z es CH_{2},
CH-R^{10}, O, S, N-R^{10}; t es
un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un
enlace opcional. Más preferiblemente, R^{2} es alquiloxi, Het, Ar,
alquilo, mono- o di(alquil)amino, un radical
de
fórmula
fórmula
en donde Z es CH_{2},
CH-R^{10}, O, N-R^{10}; t es un
número entero igual a 1 ó 2; alquiloxi sustituido con amino o mono-
o di(alquil)amino o un radical de
fórmula
en donde Z es CH_{2},
CH-R^{10}, O, N-R^{10} y t es un
número entero igual a 1 ó 2. Muy preferiblemente, R^{2} es
alquiloxi, v.g. metiloxi; Het o un radical de
fórmula
en donde Z es CH_{2},
CH-R^{10}, O, N-R^{10} y t es 1
ó
2.
Preferiblemente, R^{3} es naftilo, fenilo o
Het, sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes,
siendo
dicho(s) sustituyente(s) preferiblemente un halo o haloalquilo, siendo muy preferiblemente un halo. Más preferiblemente, R^{3} es naftilo, fenilo, 3,5-dihalofenilo, 1,6-dihalofenilo, tienilo, furanilo, benzofuranilo o piridilo. Muy preferiblemente, R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido, v.g. 3,5-dihalofenilo o naftilo.
dicho(s) sustituyente(s) preferiblemente un halo o haloalquilo, siendo muy preferiblemente un halo. Más preferiblemente, R^{3} es naftilo, fenilo, 3,5-dihalofenilo, 1,6-dihalofenilo, tienilo, furanilo, benzofuranilo o piridilo. Muy preferiblemente, R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido, v.g. 3,5-dihalofenilo o naftilo.
Preferiblemente, q es igual a 0, 1 ó 2. Más
preferiblemente, q es igual a 1.
Preferiblemente, R^{4} y R^{5}, cada uno
independientemente, son hidrógeno o alquilo, más preferiblemente
hidrógeno, metilo o etilo, y muy preferiblemente metilo.
Preferiblemente, R^{4} y R^{5}, juntos y con
inclusión del N al cual están unidos, forman un radical seleccionado
del grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo y
tiomorfolinilo, sustituido opcionalmente con alquilo, halo,
haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, o
alquiltioalquilo, sustituido preferiblemente con alquilo, y
sustituido muy preferiblemente con metilo o etilo.
Preferiblemente, R^{6} es hidrógeno o un
radical de Fórmula
en donde s es un número entero
igual a cero, 1 ó 2, preferiblemente cero o 1; r es un número entero
igual a 1 ó 2, preferiblemente 1; y R^{11} es hidrógeno, halo, o
alquilo, preferiblemente hidrógeno o alquilo. Más preferiblemente,
R^{6} es un radical de
fórmula
Muy preferiblemente, R^{6} es bencilo o
fenilo. Preferiblemente r es 1 y R^{11} es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{7} es hidrógeno, alquilo o
Ar. Más preferiblemente hidrógeno o Ar, en particular hidrógeno o
fenilo. Muy preferiblemente R^{7} es hidrógeno.
Para compuestos de acuerdo con la fórmula (Ib)
solamente, de modo preferible, R^{8} es alquilo o hidrógeno,
preferiblemente hidrógeno y R^{9} es oxígeno.
Preferiblemente, R^{10} es hidrógeno, alquilo,
hidroxilo, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido
con uno o dos Ar, Het-C(=O))-. Muy preferiblemente
R^{10} es hidroxilo, Het, alquilo sustituido con un solo Het, o
alquilo sustituido con un solo Ar.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
Preferiblemente, los compuestos de la presente
invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia), las sales
de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los
mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas
estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas tautómeras de
los mismos y las formas de N-óxido de los mismos.
Preferiblemente, X es un enlace directo.
Preferiblemente, X es CH_{2}.
Un grupo interesante de compuestos son aquellos
compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib), preferiblemente
(Ia), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente
aceptables de los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos,
las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas
tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido de los
mismos, en las cuales R^{1} es hidrógeno, halo, Ar, alquilo o
alquiloxi; p = 1; R^{2} es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio,
R^{3} es naftilo, fenilo o tienilo, sustituido cada uno
opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo de
halo y haloalquilo; q es = cero, 1, 2 ó 3; R^{4} y R^{5}, cada
uno independientemente, son hidrógeno o alquilo, o R^{4} y R^{5}
juntos y con inclusión de N al cual están unidos forman un radical
seleccionado del grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo,
piperazinilo y tiomorfolinilo; R^{6} es hidrógeno, alquilo o halo;
r es igual a 1 y R^{7} es hidrógeno.
Asimismo, un grupo interesante de compuestos son
aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib),
preferiblemente (Ia), las sales de adición de ácido o base
farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas cuaternarias
de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los
mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de
N-óxido de los mismos, en donde R^{1} es hidrógeno, halo,
alquilo o Het, en donde Het es preferiblemente
\hbox{piridilo;
R ^{2} es alquilo, alquiloxi opcionalmente sustituido con mono- o
di(alquil)amino o un radical de fórmula}
en donde Z es CH_{2},
CH-R^{10}, O, N-R^{10},
preferiblemente Z es CH_{2}, t es un número entero igual a 1 ó 2,
y R^{10} es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilo sustituido con
uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar,
Het-C(=O)-, preferiblemente R^{10} es
hidrógeno;
Ar; Het; un radical de fórmula
en donde Z es CH_{2},
CH-R^{10}, O, N-R^{10}, t es un
número entero igual a 1 ó 2, en donde R^{10} es hidrógeno,
alquilo, hidroxilo, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo
sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)-; R^{3} es
Ar, preferiblemente fenilo o naftilo, o Het, preferiblemente
tienilo, furanilo, piridilo, benzofuranilo, cada uno de dichos Ar o
Het está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, siendo
preferiblemente dicho(s) sustituyente(s) un halo;
R^{4} y R^{5} son cada uno alquilo, preferiblemente metilo;
R^{6} es hidrógeno, fenilo, bencilo o
4-metilbencilo; R^{7} es hidrógeno o fenilo;
R^{8} es hidrógeno; y R^{9} es
oxo.
Compuestos intermedios interesantes de la
presente invención son compuestos intermedios de fórmula
en donde W_{1} representa un
grupo lábil adecuado, tal como por ejemplo halo, v.g. cloro, bromo y
análogos, y en donde R^{1}, R^{3} a R^{7}, X q y p son como
se define anteriormente en esta
memoria.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables se definen de modo que comprenden las formas de sal de
adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden
formar los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib). Dichas
sales de adición de ácido pueden obtenerse por tratamiento de la
forma base de los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib)
con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo
hidrácidos halogenados, en particular ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico;
ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético,
ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico,
ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico,
ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico,
ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido
salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido
pamoico.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o
(Ib) que contienen protones ácidos pueden convertirse también en
sus formas de sal de adición de base terapéuticamente activas y no
tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas
apropiadas. Formas de sales de bases apropiadas comprenden, por
ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y
alcalinotérreo, en particular sales de litio, sodio, potasio,
magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de
benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y
lisina.
Inversamente, dichas formas de sal de adición de
ácido o base pueden convertirse en las formas libres por
tratamiento con una base o un ácido apropiados.
El término sal de adición, como se utiliza en el
marco de esta solicitud, comprende también los solvatos que pueden
formar los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib), así
como las sales de los mismos. Dichos solvatos son, por ejemplo,
hidratos y alcoholatos.
El término "amina cuaternaria", como se
utiliza anteriormente en esta memoria, define las sales de amonio
cuaternario que pueden formar los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib)
por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula
(Ia) o (Ib) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por
ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de
arilalquilo opcionalmente sustituido, v.g. yoduro de metilo o
yoduro de bencilo. Otras sustancias reaccionantes con grupos lábiles
satisfactorios pueden utilizarse también, tales como
trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y
p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina
cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Iones de carga
opuesta farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo,
trifluoroacetato y acetato. El ión de carga opuesta de elección
puede introducirse utilizando resinas cambiadoras de
iones.
iones.
El término "formas estereoquímicamente
isómeras", como se utiliza en esta memoria, define todas las
formas isómeras posibles que pueden poseer los compuestos de
fórmula (Ia) o (Ib). A no ser que se mencione o indique otra cosa,
la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas
las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo
dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la
estructura molecular básica. De modo más particular, los centros
estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los
sustituyentes en los radicales bivalentes cíclicos (parcialmente)
saturados pueden tener la configuración cis o trans. Obviamente,
debe considerarse que las formas estereoquímicamente isómeras de los
compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) están abarcadas dentro del
alcance de esta invención.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura
CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta
conocida están presentes en la molécula, se asigna un descriptor
R o S (basado en la regla de secuencias
Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral
de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del
segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores
relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde R* se
especifica siempre como el centro de referencia y [R*,R*]
indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica
centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral de
número más bajo en la molécula tiene una configuración S y
el segundo centro es R, el estereodescriptor se especificaría
como S-[R*,S*]. Si se utilizan "\alpha" y
"\beta": la posición del sustituyente de máxima prioridad en
el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos que tiene
el número de anillo más bajo, se encuentra siempre arbitrariamente
en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el
sistema de anillos. La posición del sustituyente de prioridad
máxima en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de
anillos con relación a la posición de sustituyente de prioridad
máxima en el átomo de referencia se denomina "\alpha", si se
encuentra en el mismo lado del plano medio determinado por el
sistema de anillos, o "\beta", si se encuentra en el otro
lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.
Los compuestos de cualquiera de las fórmulas
(Ia) y (Ib) y algunos de los compuestos intermedios tienen
invariablemente al menos un centro estereogénico en su estructura
que puede conducir a al menos dos estructuras estereoquímicamente
diferentes.
Los compuestos de cualquiera de las fórmulas
(Ia) o (Ib) como se preparan en los procesos descritos más adelante
pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas o enantiómeros
que pueden separarse uno de otro siguiendo procedimientos de
resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de
cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib) pueden convertirse en las
formas de sal diastereómeras correspondientes por reacción con un
ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereómeras se
separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización
selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de las mismas
por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas
enantiómeras de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) o
(Ib) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria
quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden
derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras
correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la
condición de que la reacción transcurra estereoespecíficamente.
Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho
compuestos se sintetizará por métodos de preparación
estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente
materiales de partida enantioméricamente puros.
Las formas tautómeras de los compuestos de
fórmula (Ia) o (Ib) debe entenderse que comprenden aquellos
compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib) en donde v.g.
un grupo enol se convierte en un grupo ceto (tautomería
ceto-enólica).
Las formas de N-óxido de los compuestos
de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib) debe
entenderse que comprenden aquellos compuestos de cualquiera de las
fórmulas (Ia) o (Ib) en donde uno o varios átomos de nitrógeno
están oxidados para formar el denominado N-óxido,
particularmente aquellos N-óxidos en los cuales el nitrógeno
del radical amina está oxidado.
La invención comprende también compuestos
derivados (denominados usualmente "profármacos") de los
compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención,
que se degradan in vivo para producir los compuestos de
acuerdo con la invención. Los profármacos son usualmente (pero no
siempre) de menor potencia en el receptor diana que los compuestos
a los cuales se degradan aquéllos. Los profármacos son
particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene
propiedades químicas o físicas que hacen difícil o ineficiente su
administración. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo
difícilmente soluble, puede ser deficientemente transportado a
través del epitelio mucosal, o puede tener una semivida en plasma
indeseablemente corta. Una exposición adicional acerca de
profármacos puede encontrarse en Stella, V.J. et al.,
"Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp.
112-176, y Drugs, 1985, 29, pp.
455-473.
Las formas de profármaco de los compuestos
farmacológicamente activos de acuerdo con la invención serán
generalmente compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib), las
sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de
los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos,
las formas tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido
de los mismos, que tienen un grupo ácido que está esterificado o
amidado. Incluidos en tales grupos ácidos esterificados se
encuentran grupos de la fórmula -COOR^{x}, en donde R^{x} es un
alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo o uno de los
grupos siguientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
Grupos amidados incluyen grupos de la fórmula
-CONR^{y}R^{z}, en donde R^{y} es H, alquilo
C_{1-6}, fenilo o bencilo y R^{z} es -OH,
alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo.
Los compuestos de acuerdo con la invención que
tienen un grupo amino pueden derivatizarse con una cetona o un
aldehído tal como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta
base se hidrolizará con cinética de primer orden en solución
acuosa.
Sorprendentemente, se ha demostrado que los
compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el
tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente
aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas, con
inclusión de micobacterias farmacorresistentes y
multi-farmacorresistentes, tales como
Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M.
smegmatis y M. marinum. La presente invención se refiere
por tanto también a compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) o
(Ib) como se definen anteriormente en esta memoria, las sales de
adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos,
las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas
tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido de los
mismos, para uso como
medicamento.
medicamento.
La invención se refiere también a una
composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y,
como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de acuerdo con la invención. Los compuestos de acuerdo
con la invención pueden formularse en diversas formas farmacéuticas
para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas
pueden citarse todas aquellas composiciones empleadas usualmente
para administración sistémica de fármacos. Para preparar las
composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz
del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición,
como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una
gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación
deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se
encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, en
particular, para administración por vía oral o por inyección
parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en
forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los
medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua,
glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones
orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires,
emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones,
azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglomerantes, agentes
desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y
tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y
cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más
ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo
comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque
pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la
solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables,
en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de
glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa.
Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se
pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión
y análogos. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que
tienen por objeto convertirse, poco antes de su utilización, en
preparaciones de forma
líquida.
líquida.
Dependiendo del modo de administración, la
composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde 0,05 a
99% en peso, más preferiblemente desde 0,1 a 70% en peso del
ingrediente activo de fórmula (Ia) o (Ib), y, desde 1 a 99,95% en
peso, más preferiblemente desde 30 a 99,9% en peso de un vehículo
farmacéuticamente aceptable, estando basados todos los porcentajes
en la composición total.
La composición farmacéutica puede contener
adicionalmente diversos otros ingredientes conocidos en la técnica,
por ejemplo, un lubricante, agente estabilizador, agente tampón,
agente emulsionante, agente regulador de la viscosidad, agente
tensioactivo, conservante, saborizante o colorante.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosis
unitaria para facilidad de administración y uniformidad de
dosificación. La forma de dosis unitaria como se utiliza en esta
memoria hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas
como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el
efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. Ejemplo de tales formas de dosificación
unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o
recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas,
supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y
múltiplos segregados de las mismas. La dosis diaria del compuesto
de acuerdo con la invención variará, por supuesto, con el compuesto
empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la
enfermedad micobacteriana indicada. No obstante, se obtendrán en
general resultados satisfactorios cuando el compuesto de acuerdo con
la invención se administra a una dosis diaria que no exceda de 1
gramo, v.g. en el intervalo de 10 a 50 mg/kg de peso corporal.
Adicionalmente, la presente invención se refiere
también al uso de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (Ia) o
(Ib), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente
aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del
mismo, las formas tautómeras del mismo y las formas de
N-óxido del mismo, así como cualquiera de las composiciones
farmacéuticas arriba mencionadas del mismo para la fabricación de un
medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades
micobacterianas.
Los compuestos de la presente invención pueden
combinarse también con uno o más agentes antimicobacterianos
distintos.
Por tanto, la presente invención se refiere
también a una combinación de (a) un compuesto de fórmula (Ia) o
(Ib) y (b) uno o más agentes antimicobacterianos distintos.
La presente invención se refiere también a una
combinación de (a) un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) y (b) uno o
más agentes antimicobacterianos distintos para uso como
medicamento.
Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo,
una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de fórmula
(Ia) o (Ib) y (b) uno o más agentes antimicobacterianos distintos
está comprendida también por la presente invención.
Los otros agentes antimicobacterianos que pueden
combinarse con los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son por
ejemplo rifampicina (=rifampina); isoniazida; pirazinamida;
amikacina; etionamida; moxifloxacino; etambutol; estreptomicina;
ácido para-aminosalicílico; cicloserina;
capreomicina; kanamicina; tioacetazona; PA-824;
quinolonas/fluoroquinolonas tales como por ejemplo ofloxacino,
ciprofloxacino, sparfloxacino; macrólidos tales como por ejemplo
claritromicina, clofazimina, amoxicilina con ácido clavulánico;
rifamicina; rifabutina; rifapentina.
Preferiblemente, los presentes compuestos de
fórmula (Ia) o (Ib) se combinan con rifapentina y moxifloxacino.
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Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden prepararse generalmente por una sucesión de pasos, cada uno
de los cuales es conocido por las personas expertas.
Los compuestos de fórmula (Ia) en donde R^{2}
representa alcoxi; un radical de fórmula
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en donde t y Z se definen como
anteriormente en esta memoria; alquiloxi sustituido con un radical
de
fórmula
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en donde t y Z se definen como
anteriormente en esta memoria; mono- o
di(alquil)amino en donde alquilo puede estar
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada
uno independientemente de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o
2-oxopirrolidinilo, representándose dicho R^{2}
por R^{2a}, y representándose dichos compuestos por la fórmula
(Ia-1), pueden prepararse por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (II) en donde W_{1} representa
grupo lábil adecuado, tal como por ejemplo halo, v.g. cloro y
análogos, con H-R^{2a} o con una forma de sal
adecuada de R^{2a}-H opcionalmente en presencia
de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, v.g.
metanol y análogos, acetonitrilo, y opcionalmente en presencia de
una base adecuada, tal como por ejemplo KOH, carbonato
dipotásico.
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Los compuestos de fórmula (Ia) en donde R^{2}
representa Het o alquilo, representándose dicho R^{2} por la
fórmula R^{2b} y representándose dichos compuestos por la fórmula
(Ia-2), se pueden preparar por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (II) con
R^{2b}-B(OH)_{2}, en presencia de
un catalizador adecuado, tal como por ejemplo
Pd(PPh_{3})_{4}, un disolvente adecuado, tal como
por ejemplo dimetiléter o un alcohol, v.g. metanol y análogos, y
una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato disódico o
carbonato dipotásico.
Los compuestos de fórmula (Ia) en donde R^{2}
representa Het, v.g. piridilo, representándose dicho R^{2} por
Het y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(Ia-3), pueden prepararse por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (II) con
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en presencia de un catalizador
adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4},
un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dimetiléter o un
alcohol, v.g. metanol y análogos, y una base adecuada, tal como por
ejemplo carbonato disódico o carbonato
dipotásico.
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Los compuestos de fórmula (Ia) en donde X es un
enlace directo, compuestos intermedios que se representan por la
fórmula (Ia-4), se pueden preparar por reacción de
un compuesto intermedio de fórmula (III) en donde W_{2}
representa un grupo lábil adecuado, tal como por ejemplo halo, v.g.
bromo, cloro y análogos, con un compuesto intermedio de fórmula
(IV) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como
por ejemplo n-butil-litio, secBuLi,
y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base
adecuada, tal como por ejemplo
2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
NH(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2},
N,N-diisopropilamina o trimetiletilenodiamina:
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\newpage
Los compuestos de fórmula (Ib) en donde R^{9}
representa oxo, se pueden preparar por reacción del compuesto
intermedio de fórmula (II) con un ácido adecuado, tal como por
ejemplo HCl, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por
ejemplo tetrahidrofurano:
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En las reacciones anteriores, el compuesto
obtenido de fórmula (Ia) o (Ib) puede aislarse, y, en caso
necesario, purificarse de acuerdo con metodologías conocidas
generalmente en la técnica tales como por ejemplo, extracción,
cristalización, destilación, trituración y cromatografía. En el caso
en que el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) cristaliza, el mismo
puede aislarse por filtración. En caso contrario, puede causarse la
cristalización por adición de un disolvente apropiado, tal como por
ejemplo agua; acetonitrilo; un alcohol, tal como por ejemplo
metanol o etanol; y combinaciones de dichos disolventes.
Alternativamente, la mezcla de reacción puede evaporarse también a
sequedad, seguido por purificación del residuo por cromatografía
(v.g. HPLC en fase inversa, cromatografía súbita y análogas). La
mezcla de reacción puede purificarse también por cromatografía sin
evaporación previa del disolvente. El compuesto de fórmula (Ia) o
(Ib) puede aislarse también por evaporación del disolvente seguido
por recristalización en un disolvente apropiado, tal como por
ejemplo agua; acetonitrilo; un alcohol, tal como por ejemplo
metanol; y combinaciones de dichos disolventes.
La persona experta en la técnica reconocerá qué
método debe utilizarse, qué disolvente es el de utilización más
apropiada o pertenece a experimentación de rutina el encontrar el
método de aislamiento más adecuado.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) pueden
prepararse ulteriormente por conversión de compuestos de fórmula
(Ia) o (Ib) unos en otros de acuerdo con reacciones de
transformación de grupos conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se pueden
convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno
trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de
oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por
reacción del material de partida de fórmula (Ia) o (Ib) con un
peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos
apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno,
peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de
sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden
comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido
bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con
halógeno, v.g. ácido
3-clorobenceno-carboperoxoico,
ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de
alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo.
Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores,
v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g.
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (Ia) en donde R^{1}
representa halo, compuestos que se representan por la fórmula
(Ia-5), se pueden convertir en un compuesto de
fórmula (Ia) en donde R^{1} representa Het, v.g. piridilo,
compuestos que se representan por la fórmula (Ia-6),
por reacción con
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\newpage
en presencia de un catalizador
adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo dimetiléter o un alcohol,
v.g. metanol y análogos, y una base adecuada, tal como por ejemplo
carbonato disódico o carbonato
dipotásico.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (Ia-5)
pueden convertirse también en un compuesto de fórmula (Ia) en donde
R^{1} representa metilo, compuesto que se representa por la
fórmula (Ia-7), por reacción con
Sn(CH_{3})_{4} en presencia de un catalizador
adecuado, tal como por ejemplo
Pd(PPh)_{3})_{4}, un disolvente adecuado,
tal como por ejemplo tolueno:
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\vskip1.000000\baselineskip
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y
algunos de los compuestos intermedios en la presente invención
pueden estar constituidos por una mezcla de formas
estereoquímicamente isómeras. Las formas estereoquímicamente
isómeras puras de dichos compuestos y dichos compuestos intermedios
pueden obtenerse por aplicación de procedimientos conocidos en la
técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros pueden separarse por
métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas
cromatográficas, v.g. distribución en contracorriente, cromatografía
líquida y métodos análogos. Los enantiómeros pueden obtenerse a
partir de las mezclas racémicas convirtiendo primeramente dichas
mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como,
por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos
diastereoméricos; separando luego físicamente dichas mezclas de
sales o compuestos diastereoméricos mediante, por ejemplo,
cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g.
cromatografía líquida y métodos análogos; y finalmente,
convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoméricos separados
en los enantiómeros correspondientes. Las formas estereoquímicamente
isómeras puras pueden obtenerse también a partir de las formas
estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos intermedios y
materiales de partida apropiados, con la condición de que las
reacciones que intervienen tengan lugar estereoespecíficamente.
Una manera alternativa de separar las formas
enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y compuestos
intermedios implica cromatografía líquida, en particular
cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.
Debe entenderse que en las preparaciones
anteriores o en las siguientes, los productos de reacción pueden
aislarse del medio de reacción y, en caso necesario, purificarse
ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en
la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización,
destilación, trituración y cromatografía.
Algunos de los compuestos intermedios y
materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar
disponibles comercialmente, o se pueden preparar de acuerdo con
procedimientos conocidos en la técnica.
Los compuestos intermedios de fórmula (II) en
donde X es un enlace directo, compuestos intermedios que se
representan por la fórmula (II-a), se pueden
preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (V) en
donde W_{1} es como se define anteriormente en esta memoria, con
un compuesto intermedio de fórmula (IV) en presencia de un agente
de acoplamiento adecuado, tal como nBuLi o secBuLi, y en presencia
de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y
una base adecuada, tal como por ejemplo
2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
NH(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2},
N,N-diisopropilamina o trimetiletilenodiamina:
N,N-diisopropilamina o trimetiletilenodiamina:
Los compuestos intermedios de fórmula (II) en
donde X representa CH_{2}, compuestos intermedios que se
representan por la fórmula (II-b), se pueden
preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (VI) con
un compuesto intermedio de fórmula (IV) en presencia de un agente
de acoplamiento adecuado, tal como nBuLi o secBuLi, y en presencia
de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y
una base adecuada, tal como por ejemplo
2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
NH(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2},
N,N-diisopropilamina o trimetiletilenodiamina:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos intermedios de fórmula (II) en
donde R^{1} es hidrógeno, compuestos intermedios que se
representan por la fórmula (II-c), se pueden
preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (V) en
donde R^{1} es halo, compuestos intermedios que se representan
por la fórmula (V-a), con un compuesto intermedio
de fórmula (IV) en presencia de una base fuerte adecuada, tal como
nBuLi o secBuLi, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como
por ejemplo tetrahidrofurano:
Los compuestos intermedios de fórmula (V) son
compuestos que, o bien están disponibles comercialmente, o se
pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción
convencionales conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo,
los compuestos intermedios de fórmula (V) en donde R^{7} es
hidrógeno, R^{6} es un radical de fórmula
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en donde s es un número entero
igual a 1 y W_{1} es cloro, compuestos intermedios que se
representan por la fórmula (V-b), se pueden preparar
de acuerdo con el esquema de reacción (1)
siguiente:
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Esquema
1
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en donde todas las variables se
definen como en la fórmula (Ia). El esquema de reacción (1)
comprende un paso (a) en el cual una anilina adecuadamente
sustituida se hace reaccionar con un cloruro de acilo apropiado tal
como cloruro de 3-fenilpropionilo, cloruro de
3-fluorobencenopropionilo o cloruro de
p-clorobenceno-propionilo, en
presencia de una base adecuada, tal como trietilamina y un
disolvente inerte en la reacción adecuado, tal como cloruro de
metileno o dicloruro de etileno. La reacción se puede llevar a cabo
convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo. En un paso siguiente (b), el
aducto obtenido en el paso (a) se hace reaccionar con cloruro de
fosforilo (POCl_{3}), en presencia de un disolvente adecuado, tal
como por ejemplo N,N-dimetilformamida (formilación de
Wilsmeier-Haack, seguida por ciclación). La
reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo. Es evidente que, en las reacciones que anteceden y las que
siguen, los productos de reacción pueden aislarse del medio de
reacción y, en caso necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo
con metodologías conocidas generalmente en la técnica, tales como
extracción, cristalización y cromatografía. Es evidente además que
los productos de reacción que existen en más de una forma
enantiómera, pueden aislarse de su mezcla por técnicas conocidas,
en particular cromatografía preparativa, tal como HPLC preparativa.
Típicamente, los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) se pueden separar
en sus formas
isómeras.
\newpage
Los compuestos intermedios de fórmula
(V-a) en donde W_{1} representa cloro, compuestos
intermedios que se representan por la fórmula
(V-a-1), se pueden preparar por
reacción de compuesto intermedio de fórmula (VII) con
POCl_{3}:
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Los compuestos intermedios de fórmula (VII) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(VIII) con cloruro de 4-metilbencenosulfonilo en
presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro
de metileno, y una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato
dipotásico:
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Los compuestos intermedios de fórmula (VIII) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(IX) con un agente oxidante adecuado, tal como por ejemplo ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, en presencia de un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno:
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Los compuestos intermedios de fórmula (IX) en
donde R^{6} es hidrógeno y R^{7} es fenilo, compuestos
intermedios que se representan por la fórmula
(IX-a), se pueden preparar por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (X) con
3-cloro-1-fenil-1-propanona
en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido
clorhídrico, cloruro de hierro hexahidratado, cloruro de cinc y un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo dietil-éter y un alcohol
adecuado, v.g. etanol:
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Los compuestos intermedios de fórmula (IX) en
donde R^{7} es hidrógeno y R^{6} es un radical de fórmula
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en donde s es un número entero
igual a 1, compuestos intermedios que se representan por la fórmula
(IX-b), se pueden preparar por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (XI) en presencia de
difenil-éter:
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Los compuestos intermedios de fórmula (XI) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XII) con un compuesto intermedio de fórmula (XIII) en presencia de
una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de sodio:
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) son
compuestos que o bien están disponibles comercialmente, o se pueden
preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales
conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, los compuestos
intermedios de fórmula (IV) en donde q es igual a 1, compuestos
intermedios que se representan por la fórmula
(IV-a), se pueden preparar de acuerdo con el esquema
de reacción (2) siguiente:
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Esquema
(2)
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El esquema de reacción (2) comprende un paso (a)
en el cual un R^{3} adecuado se hace reaccionar por reacción
Friedel-Crafts con un cloruro de acilo apropiado tal
como cloruro de 3-cloropropionilo o cloruro de
4-clorobutirilo, en presencia de un ácido de Lewis
adecuado, tal como AlCl_{3}, FeCl_{3} SNCl_{4}, TiCl_{4} o
ZnCl_{2} y un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como
cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción puede
llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre
la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En un paso
siguiente (b) un grupo amino (v.g. -NR^{4}R^{5}) se introduce
por reacción del compuesto intermedio obtenido en el paso (a) con
una amina apropiada.
Los compuestos intermedios de fórmula
(IV-a) pueden prepararse también por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (XIV) con HC(=O)H y un grupo
amino HN^{4}R^{5} adecuado tal como por ejemplo
NH(CH_{2})_{2}.HCl en presencia de un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, v.g. metanol, etanol y
análogos, y un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido
clorhídrico:
Los compuestos intermedios de fórmula (VI) en
donde W_{1} representa cloro, compuestos intermedios que se
representan por la fórmula (VI-a) se pueden preparar
por reacción del compuesto intermedio de fórmula (XV) con
POCl_{3} en presencia de cloruro de benciltrietilamonio (agente de
transferencia de fase) y un disolvente adecuado, tal como por
ejemplo acetonitrilo:
Los compuestos intermedios de fórmula (XV) en
donde R^{6} representa un radical de fórmula
en donde s es un número entero
igual a 1, compuestos intermedios que se representan por la fórmula
(XV-a), se pueden preparar por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (XVI) con
NH_{2}-NH_{2} en presencia de una base adecuada,
tal como por ejemplo hidróxido de potasio y un disolvente adecuado,
tal como por ejemplo 1,2-etano-
diol:
diol:
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que es un compuesto de fórmula
(XVI), se puede preparar por reacción de
1-(2-aminofenil)etanona y ácido
\beta-oxobencenopropanoico,
etiléster.
Los compuestos intermedios de fórmula (III) en
donde R^{2} representa alquiloxi C_{1-6},
compuestos intermedios que se representan por la fórmula
(III-a), se pueden preparar por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (XVII) con la sal alquil
C_{1-6}-O- apropiada en presencia
de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo el alquil
C_{1-6}-OH correspondiente:
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Los compuestos intermedios de fórmula (XVII) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XVIII) con POCl_{3}:
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\newpage
Los compuestos intermedios de fórmula (XVIII) en
donde R^{7} es hidrógeno y R^{6} representa un radical de
fórmula
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en donde s es un número entero
igual a 0, compuestos intermedios que se representan por la fórmula
(XVIII-a), se pueden preparar por ciclación de un
compuesto intermedio de fórmula (XIX) en presencia de AlCl_{3} y
un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
clorobenceno:
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En los compuestos intermedios de fórmula (III),
el sustituyente R^{1} puede representar halo y entonces este
sustituyente halo puede ocupar el lugar del grupo lábil W_{2}.
Dichos compuestos intermedios de fórmula (III) se representan por
la fórmula
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Los ejemplos que siguen ilustran la presente
invención sin que la misma se vea limitada a ellos.
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De algunos compuestos, no se determinó
experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta del o de
los átomos de carbono estereogénicos en los mismos. En tales casos,
la forma estereoquímicamente isómera que se obtuvo en primer lugar
se designa como "A", y la segunda como "B", sin referencia
adicional a la configuración estereoquímica real. Sin embargo,
dichas formas isómeras "A" y "B" pueden ser caracterizadas
inequívocamente por una persona expertas en la técnica, utilizando
métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción
de rayos X. El método de aislamiento se describe en detalle a
continuación.
En lo sucesivo, el término "P.F." significa
punto de fusión, "DIPE" significa diisopropil-éter, "DMF"
significa N,N-dimetilformamida, "THF" significa
tetrahidrofurano, "EtOAc" significa acetato de etilo, y
"DCM" significa diclorometano.
Ejemplo
A.1
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Se añadió gota a gota cloruro de
bencenopropanoílo (0,488 mol) a la temperatura ambiente a una
solución de 4-bromo-bencenamina
(0,407 mol) en Et_{3}N (70 ml) y DCM (700 ml) y la mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante una noche. Se vertió la mezcla en
agua y NH_{4}OH concentrado, y se extrajo con DCM. La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo se recristalizó en dietil-éter. El residuo
(119,67 g) se recogió en DCM y se lavó con HCl 1N. La capa orgánica
se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 107,67 g de compuesto intermedio 1 (87%).
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Ejemplo
A2
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Se añadió gota a gota tricloruro de fósforo
(1,225 mol) a 10ºC a DMF (0,525 mol). Se añadió a continuación el
compuesto intermedio 1 (0,175 mol) a la temperatura ambiente. La
mezcla se agitó durante una noche a 80ºC, se vertió en hielo y se
extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y
se evaporó el disolvente. El producto se utilizó sin purificación
ulterior, obteniéndose 77,62 g del compuesto intermedio 2
(67%).
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Ejemplo
A3
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Una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,233 mol)
en MeONa al 30% en solución de MeOH (222,32 ml) y MeOH (776 ml) se
agitó y se calentó a reflujo durante una noche, se vertió luego
sobre hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: DCM/ciclohexano 20/80 y luego 100/0;
20-45 \mum). Las fracciones puras se recogieron y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 25 g del compuesto intermedio
3 (33%).
El compuesto intermedio siguiente se preparó de
acuerdo con el método arriba descrito.
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Una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,045 mol)
en EtONa al 21% en solución de EtOH (50 ml) y EtOH (150 ml) se
agitó y se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se vertió
en hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose
15,2 g de compuesto intermedio 4 (98%).
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Ejemplo
A4
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Se añadió cloruro de aluminio (1,31 mol) a la
temperatura ambiente a una mezcla de
N-(3-bromofenil)-\alpha-(fenilme-
tileno)bencenoacetamida (0,1311 mol) en clorobenceno (500 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió luego a la temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se filtró. El filtrado se lavó con agua, a continuación con ciclohexano y se secó, obteniéndose 35,5 g de compuesto intermedio 5 (95%).
tileno)bencenoacetamida (0,1311 mol) en clorobenceno (500 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió luego a la temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se filtró. El filtrado se lavó con agua, a continuación con ciclohexano y se secó, obteniéndose 35,5 g de compuesto intermedio 5 (95%).
Una mezcla de compuesto intermedio 5 (0,2815
mol) en tricloruro de fósforo (320 ml) se agitó y se mantuvo a
reflujo durante una hora, se enfrió luego a la temperatura ambiente
y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo se recogió en
agua. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se
secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente hasta
sequedad. El residuo (58,2 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/ciclohexano 80/20;
15-35 \mum). Se recogieron dos fracciones y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 21 g de compuesto intermedio 6 y
34,5 g de compuesto intermedio 7.
Una mezcla de compuesto intermedio 6 (0,0659
mol) y MeONa al 30% en solución de MeOH (0,329 mol) en MeOH (300
ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 2 días, se enfrió luego
a la temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se filtró.
El filtrado se lavó con agua y se secó, obteniéndose 19 g de
compuesto intermedio 8 (92%).
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Ejemplo
A5
Una mezcla de
5-bromo-1H-indol-2,3-diona
(0,28 mol) en NaOH 3 N (650 ml) se agitó y se calentó a 80ºC durante
30 minutos, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadió
bencenopropanal (0,28 mol) y la mezcla se agitó y se mantuvo a
reflujo durante una noche. La mezcla se dejó enfriar a la
temperatura ambiente y se acidificó hasta pH 5 con HOAc. El
precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó
(vacío), obteniéndose 50 g de compuesto intermedio 9 (52%).
Una mezcla de compuesto intermedio 9 (0,035 mol)
en 1,1'-oxibisbenceno (100 ml) se agitó y se calentó
a 300ºC durante 8 horas, después de lo cual se dejó enfriar a la
temperatura ambiente. Este procedimiento se llevó a cabo cuatro
veces. Se reunieron las cuatro mezclas y se purificaron luego por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH
100/0, y luego 99/1). Se recogieron las fracciones puras y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 25,6 g de compuesto intermedio
10 (61%).
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Ejemplo
A6
Se añadió HCl/dietil-éter (30 ml) a una solución
de 4-bromobencenamina (0,139 mol) en EtOH (250 ml) y
la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadieron cloruro de
hierro hexahidratado (0,237 mol) y luego cloruro de cinc (0,014
mol), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 30 minutos. Se añadió
3-cloro-1-fenil-1-propanona
(0,146 mol) y se agitó la mezcla a 80ºC durante una noche. La
mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica
se lavó con agua, y a continuación con K_{2}CO_{3} al 10%, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo (25 g) se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
DCM/MeOH 100/0 y luego 97/3) (35/70 \mum). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporaron, obteniéndose 17,5 g de compuesto
intermedio 11 (44%).
Se añadió poco a poco ácido
3-clorobencenocarbo-peroxoico (0,12
mol) a la temperatura ambiente a una solución de compuesto
intermedio 11 (0,0598 mol) en DCM (200 ml) y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche. Se añadió K_{2}CO_{3}
al 10%, se decantó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se evaporó hasta que quedó un volumen de 150 ml de compuesto
intermedio 12.
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Se añadió poco a poco cloruro de
4-metil-bencenosulfonilo (0,075 mol)
a la temperatura ambiente a una solución de compuesto intermedio 12
(0,0598 mol) en una solución de K_{2}CO_{3} al 10% (150 ml) y
DCM (150 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
una noche. Se añadió dietil-éter y se filtró. El precipitado se
lavó con dietil-éter y se evaporó a sequedad, obteniéndose 14 g de
compuesto intermedio 13 (78%).
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Una mezcla de compuesto intermedio 13 (0,047
mol) en tricloruro de fósforo (150 ml) se agitó y se mantuvo a
reflujo durante 48 horas. Se evaporó la mezcla, se recogió el
residuo en NH_{4}OH y se extrajo con DCM. La capa orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, obteniéndose 13 g del
compuesto intermedio 14 (87%).
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Ejemplo
A7
Una mezcla de
1-(2-aminofenil)etanona (0,37 mol) y ácido
\beta-oxobencenopropanoico, éster etílico (1,48
mol) se agitó a 180ºC durante una noche. La mezcla se llevó a la
temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con
dietil-éter y se secó. El residuo se cristalizó en DIPE. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 56,6 g
de compuesto intermedio 15 (58%).
Una mezcla de compuesto intermedio 15 (0,076
mol) e hidrazina (0,76 mol) en 1,2-etanodiol (240
ml) se agitó a 100ºC durante una hora. Se añadió KOH (0,266 mol).
Se agitó la mezcla a 180ºC durante una noche. Se añadió agua. La
mezcla se acidificó y se extrajo con DCM. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo (12,05 g) se cristalizó en DIPE. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 4,74 g
de compuesto intermedio 16.
Se añadió lentamente tricloruro de fósforo
(0,057 mol) a 80ºC a una mezcla de compuesto intermedio 16 (0,019
mol) y cloruro de benciltrietilamonio (0,0532 mol) en acetonitrilo
(50 ml). La mezcla se agitó durante una noche. Se evaporó el
disolvente. La mezcla se vertió en hielo y Na_{2}CO_{3} al 10%,
y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose
4,08 g de compuesto intermedio
17.
17.
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Ejemplo
A8
Una mezcla de cloruro de aluminio (0,257 mol) y
cloruro de 3-cloropropanoílo (0,234 mol) en
1,2-dicloroetano (100 ml) se agitó a 0ºC. Se añadió
una solución de naftaleno (0,234 mol) en
1,2-dicloroetano (100 ml). La mezcla se agitó a 0ºC
durante una hora y se vertió en agua con hielo. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo (56 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/DCM 60/40;
20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones y se
evaporó el disolvente, obteniéndose dos fracciones, 31 g de la
fracción 1 como compuesto intermedio 18 (61%) y 14 g de fracción 2.
La fracción 2 se recogió en DIPE, y el precipitado resultante se
filtró luego y se secó, obteniéndose 8,2 g de compuesto
intermedio
19.
19.
Una mezcla de compuesto intermedio 18 (0,0137
mol), N-metilbencenometanamina (0,015 mol) y K_{2}CO_{3}
(2 g) en acetonitrilo (100 ml) se agitó a 80ºC durante 2 horas. Se
añadió agua. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 4,2 g de compuesto intermedio 20
(100%).
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Ejemplo
A9
Una mezcla de
1-(3,5-difluorofenil)etanona (0,013 mol),
formaldehído (0,05 mol) e hidrocloruro de
N-metilmetanamina (0,052 mol) en HCl concentrado
(0,1 ml) en EtOH (20 ml) se agitó a 80ºC durante 20 horas, y se
enfrió luego a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente
hasta sequedad. El residuo se recogió en HCl 3 N. La mezcla se lavó
con dietil-éter, se basificó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con
dietil-éter. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2 g de compuesto
intermedio 21.
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Ejemplo
A10
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Se añadió gota a gota
butil-litio 1,6 M (0,12 mol) a -10ºC en corriente de
N_{2} a una solución de
2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,12 mol) en THF (200
ml). La mezcla se agitó a -10ºC durante 20 minutos y se enfrió luego
a -70ºC. Se añadió una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,1 mol)
en THF (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 45 minutos. Se
añadió una solución de
3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona
(0,1 mol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante una
hora, se llevó a -50ºC y se hidrolizó. Se añadió agua (100 ml) a
-50ºC. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30
minutos y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
recogió en EtOAc. El precipitado se separó por filtración, se lavó
con EtOAc y dietil-éter y se secó a vacío, obteniéndose 4 g de
compuesto intermedio 23 (8%). Se evaporaron las aguas madres. El
residuo (26 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones deseadas
y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en
dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 1 g de compuesto intermedio 22.
Los compuestos intermedios siguientes se
prepararon de acuerdo con el método arriba descrito:
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Se añadió gota a gota
butil-litio 1,6 M (0,0094 mol) a -20ºC a una mezcla
de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,0094 mol) en THF
(20 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a -20ºC durante
20 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió una solución de
6-bromo-2-cloro-3-fenilquinolina
(0,0062 mol) en THF (40 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante una
hora. Se añadió una solución de compuesto intermedio 21 (0,0094 mol)
en THF (25 ml). La mezcla se agitó desde -70ºC hasta la temperatura
ambiente durante 18 horas. Se añadieron agua y EtOAc. La capa
orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró,
y se evaporó el disolvente. El residuo (4,3 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 10 \mum). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,77 g de
compuesto intermedio 24 (23%).
Los compuestos intermedios siguientes se
prepararon de acuerdo con el método arriba descrito:
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Se añadió butil-litio 1,6M
(0,029 mol) a -10ºC a una solución de
N-propil-1-propanamina (0,029
mol) en THF (50 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó
durante 20 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió una
solución de compuesto intermedio 2 (0,024 mol) en THF (30 ml). Se
agitó la mezcla a -70ºC durante una hora. Se añadió una solución de
3-(dimetilamino)-1-(2-tienil)-1-propanona
(0,029 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante una
hora, se llevó luego a -20ºC y se extrajo con EtOAc. Se separó la
capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 96/4/0,1;
20-45 \mum). Las fracciones puras se recogieron y
se evaporó el disolvente. El residuo (4,65 g) se cristalizó en DIPE.
El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,7
g de compuesto intermedio 28 (P.F.: 168ºC). Se evaporaron las aguas
madres, obteniéndose 1,7 g adicionales de compuesto intermedio
28.
Se añadió gota a gota
butil-litio 1,6 M (0,0112 mol) a -20ºC a una
solución de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,0112 mol) en THF (20 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se
agitó a -20ºC durante 30 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se
añadió una solución de compuesto intermedio 17 (0,0094 mol) en THF
(20 ml). La mezcla se agitó durante 45 minutos. Se añadió una
solución de compuesto intermedio 21 (0,0112 mol) en THF (10 ml). La
mezcla se agitó a -70ºC durante 2 horas, se vertió en agua a -30ºC y
se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (4
g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: DCM/MeOH 98/2; 15-40 \mum). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El
residuo (3 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 1,94 g de compuesto intermedio
25 (43%) (P.F.: 140ºC).
Se añadió butil-litio 1,6 M
(0,013 mol) gota a gota a -30ºC a una mezcla de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,013 mol) en THF (20 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se
agitó a -20ºC durante 30 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se
añadió una solución de
2-cloro-4-metil-3-fenilquinolina
(0,011 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó durante 45 minutos.
Se añadió una solución de compuesto intermedio 21 (0,013 mol) en THF
(10 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2 horas, se vertió en
agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (5
g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: DCM/MeOH 98/2; 15-40 \mum). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 4 g del compuesto intermedio 26 (78%).
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Se añadió gota a gota
butil-litio 1,6 M en hexano (0,0075 mol) a -70ºC a
una mezcla de compuesto intermedio 14 (0,0062 mol) en THF (20 ml)
en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a -70ºC guante una hora.
Se añadió una solución de compuesto intermedio 21 (0,0075 mol) en
THF (10 ml) a -70ºC. La mezcla se agitó desde -70ºC hasta la
temperatura ambiente y se agitó luego durante 18 horas. Se añadió
agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con
NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo (3 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH
97/3/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,1 g de
compuesto intermedio 27 (39%).
Los compuestos intermedios siguientes se
prepararon de acuerdo con el método arriba descrito:
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Ejemplo
B1
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Se añadió gota a gota
butil-litio 1,6 M (0,0019 mol) a -70ºC a una mezcla
de compuesto intermedio 8 (0,0016 mol) en THF (5 ml) en corriente
de N_{2}. La mezcla se agitó a -70ºC durante una hora. Se añadió
una solución de compuesto intermedio 21 (0,0019 mol) en THF (2 ml).
Se añadió agua. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/01; 10
\mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 0,2 g de compuesto 1 (28%, MH+: 449).
Los compuestos finales siguientes se prepararon
de acuerdo con el método arriba descrito:
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
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Se añadió gota a gota
butil-litio (0,0035 mol) a -20ºC a una solución
de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,0034 mol) en THF (10 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se
agitó a -20ºC durante 20 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se
añadió una solución de compuesto intermedio (0,0029 mol) en THF (10
ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2 horas. Se añadió una
solución de compuesto intermedio 21 (0,0032 mol) en THF (10 ml) a
-70ºC. La mezcla se agitó a -70ºC durante 3 horas, se vertió en
agua con hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se
secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo
(1,4 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 99/1/0,1;
15-40 \mum). Se recogió la fracción deseada y se
evaporó el disolvente. El residuo (0,968 g) se purificó por
cromatografía en una columna sobre gel de sílice (eluyente:
DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0,2; 15-40 \mum). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El
residuo se secó, obteniéndose 0,151 g de compuesto 2 (11%,
aceite).
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Ejemplo
B2
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Se añadió una solución de MeONa al 30% (2 ml) a
la temperatura ambiente a una mezcla de compuesto intermedio 23
(0,002 mol) en MeOH (2 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a
reflujo durante una noche, se vertió en hielo y se extrajo con DCM.
Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se
evaporó el disolvente. El residuo (0,62 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,5; 15-40 \mum). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El
residuo obtenido (0,39 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se
filtró y se secó, obteniéndose 0,15 g de compuesto 3 (P.F.:
66ºC).
Los productos finales siguientes se prepararon
de acuerdo con el método arriba descrito:
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Se agitó una mezcla de compuesto intermedio 25
(0,0004 mol) y pirrolidina (0,0021 mol) a 90ºC durante una noche,
se vertió luego en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,18 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH
98/2/0,1; 10 \mum). Se recogió la fracción deseada y se evaporó
el disolvente, obteniéndose 0,043 g de compuesto 4 (20%, MH+:
516).
Los compuestos finales siguientes se prepararon
de acuerdo con el método arriba descrito:
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
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Una mezcla de compuesto intermedio 25, ácido
2-furanilborónico (0,0012 mol),
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0,0013
mol) y una solución 2M de Na_{2}CO_{3} (0,002 mol) en
dimetil-éter (7 ml) se agitó a 90ºC durante una noche, se vertió
luego en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se
secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El
residuo (0,2 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente: DCM/MeOH 95/5; 15-40 \mum).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El
residuo (0,12 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 99/1/0,1; 20 \mum). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 0,06 g de compuesto 5 (28%, p.f.: 130ºC).
Los compuestos finales siguientes se prepararon
de acuerdo con el método arriba descrito:
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Una mezcla de compuesto intermedio 35 (0,0005
mol), ácido metilborónico (0,0011 mol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,0005 mol) y una
solución 2M de K_{2}CO_{3} (0,0028 mol) en dimetiléter (10 ml) y
MeOH (3 ml) se agitó a 100ºC durante 24 horas, y se enfrió luego a
la temperatura ambiente. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con
EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo
(0,19 g) se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil
(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,1; 10 \mum). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,06 g
de compuesto 6 (28%, MH+: 387, aceite).
El compuesto final siguiente se preparó de
acuerdo con el método arriba descrito:
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Una mezcla de compuesto intermedio 23 (0,0019
mol), morfolina (0,0021 mol) y K_{2}CO_{3} (0,3 g) en
acetonitrilo (10 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una
noche, se vertió en hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,58 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,1
a 94/6/0,5; 15-40 \mum). Se recogió la fracción
deseada y se evaporó el disolvente. El residuo obtenido (0,04 g) se
cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se
secó, obteniéndose 0,023 g del compuesto 7 (p.f.: 70ºC).
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Los compuestos finales siguientes se prepararon
de acuerdo con el método arriba descrito:
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Una mezcla de compuesto intermedio 27 (0,0005
mol),
3-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina
(0,0008 mol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0,0005 mol) y una solución 2M de K_{2}CO_{3} (0,0027 mol) en
dimetil-éter (7 ml) y MeOH (3 ml) se agitó a 100ºC durante 18 horas
en corriente de N_{2}, y se enfrió luego a la temperatura
ambiente. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró,
y se evaporó el disolvente. El residuo (0,34 g) se recogió en
2-propanona (6 ml). Se añadió ácido oxálico. La
mezcla se agitó. El precipitado se separó por filtración y se secó a
60ºC a vacío, proporcionando 0,29 g de compuesto 8 como una sal del
ácido etanodioico (1:2) (80%, P.F.: 151ºC).
Los compuestos finales siguientes se prepararon
de acuerdo con el método arriba descrito.
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Una mezcla de compuesto intermedio 25 (0,0004
mol),
3-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina
(0,0012 mol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0,00004 mol) y una solución 2M de Na_{2}CO_{3} (0,002 mol) en
dimetil-éter (6 ml) se agitó a 90ºC durante una noche, se vertió en
agua y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo
(0,33 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 20 \mum). Se
recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 0,03 g de compuesto 9 (14%, P.F.: 164ºC).
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Una mezcla del compuesto intermedio 37 (0,0007
mol) en N-metilmetanamina (10 ml) y acetonitrilo (10 ml) se
agitó a 90ºC durante 12 horas, se vertió en H_{2}O/K_{2}CO_{3}
y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. La fracción
obtenida (0,25 g) se agitó a 90ºC durante 72 horas y se purificó
por cromatografía en columna sobre Kromasil (eluyente: DCM/MeOH
99/1; 10 \mum). La fracción de producto deseada se recogió y se
evaporó el disolvente. El residuo (0,08 g) se disolvió en ácido
oxálico/2-propanol y se convirtió en la sal del
ácido etanodioico (1:2,5). El precipitado se separó por filtración
y se secó, obteniéndose 0,07 g de compuesto 10 (14%, P.F.:
136ºC).
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Los compuestos finales siguientes se prepararon
de acuerdo con el método arriba descrito:
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Una mezcla de KOH (0,0011 mol) en
1-piperidinaetanol (2 ml) se agitó a 80ºC hasta que
desapareció KOH. Se añadió el compuesto intermedio 23 (0,0009 mol).
La mezcla se agitó a 80ºC durante una noche, se vertió en hielo y
se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo
(2,49 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,308 g de compuesto 11 (P.F.:
131ºC).
El compuesto final siguiente se preparó de
acuerdo con el método arriba descrito.
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Una mezcla de compuesto intermedio 23 (0,000137
mol), N-metilmetanamina (0,000412 mol, 3 equiv.) y
K_{2}CO_{3} (3 equiv.) en acetonitrilo (2 ml) se agitó a 80ºC
durante 12 horas, se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. La fracción obtenida se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, se recogió luego la fracción de
producto deseada y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,07 g
del compuesto 78 (54,79%, MH+: 518).
Los compuestos finales siguientes se prepararon
de acuerdo con el método descrito anteriormente:
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Ejemplo
B3
Una mezcla de compuesto 12 (0,0003 mol),
3-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina
(0,0006 mol), tetraquis-(trifenilfos-
fina)paladio (0,00003 mol) y una solución 2M de K_{2}CO_{3} (0,0015 mol) en dimetil-éter (6 ml) y MeOH (2 ml) se agitó a 100ºC durante 18 horas en corriente de N_{2}, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,14 g) se recogió en 2-propanona (2 ml). Se añadió ácido oxálico (2 equivalentes). La mezcla se agitó durante 10 minutos. Se filtró el precipitado, se lavó con 2-propanona y se secó a 70ºC a vacío, obteniéndose 0,077 g de compuesto 13 como sal del ácido etanodioico (1:1,5) (38%, P.F.: 156ºC).
fina)paladio (0,00003 mol) y una solución 2M de K_{2}CO_{3} (0,0015 mol) en dimetil-éter (6 ml) y MeOH (2 ml) se agitó a 100ºC durante 18 horas en corriente de N_{2}, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,14 g) se recogió en 2-propanona (2 ml). Se añadió ácido oxálico (2 equivalentes). La mezcla se agitó durante 10 minutos. Se filtró el precipitado, se lavó con 2-propanona y se secó a 70ºC a vacío, obteniéndose 0,077 g de compuesto 13 como sal del ácido etanodioico (1:1,5) (38%, P.F.: 156ºC).
El compuesto final siguiente se preparó de
acuerdo con el método arriba descrito.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto 3 (0,0003 mol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,00003 mol), una
solución 2M de Na_{2}CO_{3} (0,0019 mol) y
3-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)-piridina
(0,0011 mol) en dimetil-éter (6 ml) se agitó a 100ºC durante una
noche, se vertió luego en agua y se extrajo con DCM. Se separó la
capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre Kromasil (eluyente:
tolueno/2-propanol/NH_{4}OH 80/20/1; 10 \mum).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El
residuo (0,1 g, 51%) se cristalizó en DIPE/acetonitrilo. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,057
g del compuesto 14 (P.F.: 180ºC).
El compuesto final siguiente se preparó de
acuerdo con el método arriba descrito:
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto 15 (0,0007 mol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,00007 mol) y
tetrametil-estannano (0,0016 mol) en tolueno (6 ml)
se agitó y se calentó a reflujo. Se añadió agua. La mezcla se
extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}),
se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,3; 20 \mum). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,038 g de
compuesto 16 (11%, MH+: 447).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B4
Una mezcla de compuesto intermedio 32 (0,0016
mol) en HCl 6N (5 ml) y THF (10 ml) se agitó a 80ºC durante 48
horas, se enfrió luego a la temperatura ambiente, se vertió en una
solución de K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en
dietil-éter/2-propanona. El precipitado se separó
por filtración y se secó. Parte de esta fracción (0,3 g de 0,6 g
(44%)) se recogió en 2-propanona caliente. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,2 g
de compuesto 17 (15%, P.F.: 190ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
La masa de los compuestos se registró con LCMS
(cromatografía líquida-espectrometría de masas). Se
utilizaron tres métodos que se describen a continuación. Los datos
se recogen más adelante en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis LCMS se llevó a cabo (ionización por
pulverización electrónica en modo positivo, modo de escaneo desde
100 a 900 amu) en una columna Kromasil C18 (Interchim, Montluçon,
FR; 5 \mum, 4,6 x 150 mm) con un caudal de 1 ml/minuto. Se
emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 30% acetato de amonio 6,5
mM + 40% acetonitrilo + 30% ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B:
100% acetonitrilo) para ejecutar una condición de gradiente desde
100% A durante 1 minuto a 100% B en 4 minutos, 100% B durante 5
minutos hasta 100% A en 3 minutos, y reequilibración con 100% A
durante 2 minutos.
El análisis LCMS se llevó a cabo (pulverización
electrónica en ambos modos positivo y negativo (pulsada, escaneando
desde 100 a 1000 amu) en una columna Kromasil C18 (Interchim,
Montluçon, FR; 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 0,8
ml/minuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 35% acetato
de amonio 6,5 mM + 30% acetonitrilo + 35% ácido fórmico (2 ml/l);
fase móvil B: 100% acetonitrilo) para ejecutar una concentración de
gradiente desde 100% A durante 1 minuto a 100% B en 4 minutos, 100%
B a un caudal de 1,2 ml/minuto durante 4 minutos hasta 100% A a 0,8
ml/minuto en 3 minutos, y reequilibración con 100% A durante 1,5
minutos.
El análisis LCMS se llevó a cabo (ionización por
pulverización electrónica en modo positivo, escaneando desde 100 a
200 amu) en una columna Xterra MS C18 (Waters, Mildford, MA; 5
\mum, 4,6 x 150 mm) con un caudal de 1 ml/minuto. Se emplearon
dos fases móviles (fase móvil A: 85% acetato de amonio 6,5 mM + 15%
acetonitrilo; fase móvil B: 20% acetato de amonio 6,5 mM + 80%
acetonitrilo) para ejecutar una concentración de gradiente desde
100% A durante 3 minutos a 100% B en 5 minutos, 100% B a un caudal
de 1,2 ml/minuto durante 6 minutos hasta 100% A a 0,8 ml/minuto en
3 minutos, y reequilibración con 100% A durante 3 minutos.
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Placas de microtitulación de plástico,
estériles, de 96 pocillos con fondo plano se llenaron con 100 \mul
de medio de caldo Middlebrook (1x). Subsiguientemente, se añadieron
soluciones stock (10 x concentración final de test) de los
compuestos en volúmenes de 25 \mul a una serie de pocillos
duplicados en la columna 2 a fin de permitir la evaluación de sus
efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se realizaron directamente
diluciones seriadas al quíntuplo en las placas de microtitulación
desde la columna 2 a la 11 utilizando un sistema robot fabricado
por encargo (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Se cambiaron las puntas
de las pipetas después de cada tres diluciones para minimizar los
errores de pipeteado con compuestos altamente hidrófobos. Se
incluyeron muestras no tratadas de control con (columna 1) y sin
(columna 12) inóculo en cada placa de microtitulación.
Aproximadamente 5.000 CFU (unidades formadoras de colonias) por
pocillo de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37RV), en un
volumen de 100 \mul de medio de caldo Middlebrook (1x), se
añadieron a las filas A a H, excepto en la columna 12. Se añadió el
mismo volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las
filas A a H. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 7 días en una
atmósfera humidificada (incubadora con válvula de aire abierta y
ventilación continua). Un día antes del final de la incubación, 6
días después de la inoculación, se añadió Resazurina (1:5) a todos
los pocillos en un volumen de 20 \mul y se incubaron las placas
durante 24 horas más a 37ºC. El día 7, se cuantificó
fluorométricamente el crecimiento bacteriano.
Se leyó la fluorescencia en un fluorómetro
controlado por computadora (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices)
a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de
onda de emisión de 590 nm. La inhibición porcentual del crecimiento
alcanzada por los compuestos se calculó de acuerdo con métodos
estándar, y se calcularon los datos MIC (que representaban valores
de CI90 expresados en microgramos/ml).
Se llenaron placas de microtitulación de
plástico estériles de 96 pocillos, de fondo plano con 180 \mul de
agua desionizada estéril, complementada con BSA al 0,25%.
Subsiguientemente, se añadieron soluciones stock (7,8 x
concentración final de test) de los compuestos en volúmenes de 45
\mul a una serie de pocillos duplicados en la columna 2 a fin de
hacer posible la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento
bacteriano. Se realizaron directamente diluciones seriadas al
quíntuplo (45 \mul en 180 \mul) en las placas de microtitulación
desde la columna 2 a la 11 utilizando un sistema robot fabricado
por encargo (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Se cambiaron las puntas
de las pipetas después de cada 3 diluciones para minimizar los
errores de pipeteado con compuestos altamente hidrófobos. Muestras
de control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 12) inóculo se
incluyeron en cada placa de microtitulación. Se añadieron
aproximadamente 250 CFU por pocillo de inóculo bacteriano, en un
volumen de 100 \mul en medio de caldo 2,8x
Mueller-Hinton a las filas A a H, excepto en la
columna 12. Se añadió el mismo volumen de medio de caldo sin
inóculo a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se
incubaron a 37ºC durante 48 horas en una atmósfera con 5% de
CO_{2} humidificada (incubadora con válvula de aire abierta y
ventilación continua). Al final de la incubación, dos días después
de la inoculación, se cuantificó fluorométricamente el crecimiento
bacteriano. Para ello se añadió Azul Alamar (10x) a todos los
pocillos en un volumen de 20 \mul y se incubaron las placas
durante 2 horas más a 50ºC.
Se leyó la fluorescencia en un fluorómetro
controlado por computadora (Cytofluor, Biosearch) a una longitud de
onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de
590 nm (ganancia 30). El % de inhibición del crecimiento conseguido
por los compuestos se calculó de acuerdo con métodos estándar. Se
definió el valor pCI_{50} como la concentración inhibidora del
50% para el crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en
la Tabla 2.
Claims (17)
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula
general (Ia) o la fórmula general (Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
las sales de adición de ácido o
base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas
cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras
de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de
N-óxido de los mismos, en
donde:
- R^{1}
- es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;
- p
- es un número entero igual a 1, 2 ó 3;
- R^{2}
- es hidrógeno; alquilo; hidroxi; tio; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono- o di(alquil)amino o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10} y t es un número entero igual a 1 ó 2, y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono- o di(alquil)amino en donde alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo;
- \quad
- Ar, Het o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10}; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional;
- R^{3}
- es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
- q
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
- X
- es un enlace directo o CH_{2};
R^{4} y R^{5}, cada uno
independientemente, son hidrógeno, alquilo o bencilo;
o
R^{4} y R^{5} juntos y con
inclusión del N al cual están unidos, pueden formar un radical
seleccionado del grupo de pirrolidinilo,
2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo,
3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo,
pirazolidinilo, 2-imidazolinilo,
2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo,
piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y
tiomorfolinilo, estando cada uno de dichos anillos sustituido
opcionalmente con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi,
amino, mono- o dialquil-amino, alquiltio,
alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y
pirimidinilo;
- R^{6}
- es hidrógeno o un radical de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde s es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; r es un número entero a 1, 2, 3, 4 ó 5; y R^{11} es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R^{11} vecinales pueden considerarse juntos para formar junto con el anillo fenilo al cual están unidos un naftilo;
- R^{7}
- es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
- R^{8}
- es hidrógeno o alquilo;
- R^{9}
- es oxo;
- R^{10}
- es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)-, Ar-C(=O)-;
alquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico
que tiene 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado
saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un
radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1
a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar
sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u
oxo;
- Ar
- es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo;
- Het
- es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
- halo
- es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y
haloalquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que
tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de
carbono están sustituidos con uno o más átomos de
halógeno,
con la condición de que cuando
R^{7} es hidrógeno, entonces dicho hidrógeno puede estar también
reemplazado por el
radical
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, con la condición de que cuando R^{6} es distinto de hidrógeno,
entonces R^{7} es hidrógeno y cuando R^{7} es distinto de
hidrógeno entonces R^{6} es hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en donde R^{2} es hidrógeno; alquilo; alquiloxi sustituido
opcionalmente con amino o mono- o di(alquil)amino o un
radical de fórmula
en donde Z es CH_{2},
CH-R^{10}, O, S, N-R^{10} y t es
un número entero igual a 1 ó 2, y la línea de puntos representa un
enlace opcional; mono- o di(alquil)amino; Ar; Het o
un radical de
fórmula
en donde Z es CH_{2},
CH-R^{10}, O, S, N-R^{10}; t es
un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un
enlace
opcional.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde R^{3} es naftilo,
fenilo o Het, sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2
sustituyentes, siendo dicho sustituyente un halo o haloalquilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en donde q es igual a 1.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en donde R^{4} y R^{5} son cada
uno independientemente hidrógeno o alquilo.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde R^{6} es hidrógeno o un
radical de fórmula
en donde s es un número entero
igual a cero o 1; r es un número entero igual a 1 ó
2.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde R^{7} es hidrógeno
o
Ar.
Ar.
9. Un compuesto de acuerdo la reivindicación 1,
en donde R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo o Het; R^{2} es
alquilo, alquiloxi sustituido opcionalmente con mono- o
di(alquil)-amino o un radical de la
fórmula
en donde Z es CH_{2},
CH-R^{10}, O, N-R^{10}, t es un
número entero igual a 1 ó 2, y R^{10} es hidrógeno, alquilo,
hidroxilo, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido
con uno o dos Ar, Het-C(=O)-; Ar; Het; un radical
de
fórmula
en donde Z es CH_{2},
CH-R^{10}, O, N-R^{10}; t es un
número entero igual a 1 ó 2, en donde R^{10} es hidrógeno,
alquilo, hidroxilo, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo
sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)-; R^{3} es
Ar o Het, sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2
sustituyentes, siendo dicho(s) sustituyente(s) un
halo; R^{4} y R^{5} son cada uno alquilo; R^{6} es hidrógeno,
fenilo, bencilo o 4-metilbencilo; R^{7} es
hidrógeno o fenilo; R^{8} es hidrógeno; R^{9} es
oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde
- R^{1}
- es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;
- p
- es un número entero igual a 1, 2 ó 3;
- R^{2}
- es hidrógeno; alquilo; hidroxi; tio; alquiloxi sustituido opcionalmente con amino o mono- o di(alquil)-amino o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10} y t es un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono- o di(alquil)amino en donde alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Het o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10}; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional;
- R^{3}
- es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
- q
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
- X
- es un enlace directo;
R^{4} y R^{5}, son cada uno
independientemente, hidrógeno, alquilo o bencilo;
o
R^{4} y R^{5} juntos y con
inclusión del N al cual están unidos, pueden formar un radical
seleccionado del grupo de pirrolidinilo,
2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo,
3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo,
pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2- pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo,
piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, estando
sustituido cada uno de dichos anillos opcionalmente con alquilo,
halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o
dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y
pirimidinilo;
- R^{6}
- es un radical de fórmula
- \quad
- en donde s es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; r es un número entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5; y R^{11} es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R^{11} vecinales pueden considerarse juntos para formar junto con el anillo fenilo al cual están unidos un naftilo;
- R^{7}
- es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
- R^{8}
- es hidrógeno o alquilo;
- R^{9}
- es oxo;
- R^{10}
- es hidrógeno, alquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)-;
alquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico
que tiene 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado
saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un
radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1
a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar
sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u
oxo;
- Ar
- es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo;
- Het
- es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
- halo
- es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y
haloalquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que
tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de
carbono están sustituidos con uno o más átomos de
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto es un
compuesto de fórmula (IA).
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en donde alquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores para uso como medicamento.
14. Una composición que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
15. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una composición de
acuerdo con la reivindicación 14 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad
micobacteriana.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en
donde la enfermedad micobacteriana está causada por Mycobacterium
tuberculosis.
17. Un proceso para preparar un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por
- a)
- hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con H-R^{2a} o con una sal o con una forma de sal adecuada de H-R^{2a}, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado y opcionalmente en presencia de una base adecuada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde W_{1} representa un grupo lábil adecuado, en donde R^{2a} representa alcoxi; un radical de fórmula
- \quad
- en donde t y Z se definen como en la reivindicación 1; alquiloxi sustituido con un radical de fórmula
- \quad
- en donde t y Z se definen como en la reivindicación 1; mono- o di(alquil)amino en donde alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; y en donde R^{1}, R^{3} a R^{7}, p, q y X se definen como en la reivindicación 1;
- b)
- hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con R^{2b}-B(OH)_{2} en presencia de un catalizador adecuado, un disolvente adecuado, y una base adecuada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde W_{1} representa un grupo lábil adecuado, en donde R^{2b} representa Het o alquilo y en donde R^{1}, R^{3} a R^{7}, p, q y X se definen como en la reivindicación 1;
\newpage
- c)
- hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con
- \quad
- en presencia de un catalizador adecuado, un disolvente adecuado y una base adecuada,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde W_{1} representa un grupo lábil adecuado y en donde R^{1}, R^{3} a R^{7}, p, q y X se definen como en la reivindicación 1;
- d)
- hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (III) con un compuesto intermedio de fórmula (IV) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, en presencia de un disolvente adecuado y opcionalmente en presencia de una base adecuada,
- \quad
- en donde W_{2} representa un grupo lábil adecuado y en donde R^{1} a R^{7}, p y q se definen como en la reivindicación 1;
- e)
- hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con un ácido adecuado en presencia de un disolvente adecuado,
- \quad
- en donde W_{1} representa un grupo lábil adecuado y en donde R^{1}, R^{3} a R^{7}, p, q y X se definen como en la reivindicación 1;
- f)
- convertir un compuesto de fórmula (Ia-5) en un compuesto de fórmula (Ia-6) por reacción con
- \quad
- en presencia de un catalizador adecuado, un disolvente adecuado, y una base adecuada,
- \quad
- en donde R^{2} a R^{7}, p, q y X se definen como en la reivindicación 1;
- g)
- convertir un compuesto de fórmula (Ia-5) en un compuesto de fórmula (Ia-7), por reacción con Sn(CH_{3})_{4} en presencia de un catalizador adecuado y un disolvente adecuado,
- \quad
- en donde R^{2} a R^{7}, p, q y X se definen como en la reivindicación 1;
- \quad
- o, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y ulteriormente, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en una sal de adición de ácido terapéuticamente activa y no tóxica por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base terapéuticamente activa y no tóxica por tratamiento con una base, o inversamente, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre por tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de base en el ácido libre por tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras, aminas cuaternarias, formas tautómeras o formas de N-óxido de los mismos.
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