ES2333730T3 - Derivados de quinolina y uso de los mismos como inhibidores de micobacterias. - Google Patents

Derivados de quinolina y uso de los mismos como inhibidores de micobacterias. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (Ia) o la fórmula general (Ib) **(Ver fórmula)** las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, en donde: R1 es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un número entero igual a 1, 2 ó 3; R2 es hidrógeno; alquilo; hidroxi; tio; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono- o di(alquil)amino o un radical de fórmula **(Ver fórmula)** en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 y t es un número entero igual a 1 ó 2, y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono- o di(alquil)amino en donde alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Ar, Het o un radical de fórmula **(Ver fórmula)** en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; X es un enlace directo o CH2; R4 y R5, cada uno independientemente, son hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos y con inclusión del N al cual están unidos, pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, estando cada uno de dichos anillos sustituido opcionalmente con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo; R6 es hidrógeno o un radical de fórmula: **(Ver fórmula)** en donde s es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; r es un número entero a 1, 2, 3, 4 ó 5; y R11 es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Aralquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R11 vecinales pueden considerarse juntos para formar junto con el anillo fenilo al cual están unidos un naftilo; R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)-, Ar-C(=O)-; alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi; halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno, con la condición de que cuando R7 es hidrógeno, entonces dicho hidrógeno puede estar también reemplazado por el radical **(Ver fórmula)**

Description

Derivados de quinolina y uso de los mismos como inhibidores de micobacterias.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de quinolina sustituidos útiles para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis (M.), M. bovis, M. avium y M. marinum.
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Antecedentes de la invención
Mycobacterium tuberculosis es el agente causante de la tuberculosis (TB), una infección grave y potencialmente fatal con distribución mundial. Estimaciones de la Organización Mundial de la Salud indican que más de 8 millones de personas contraen TB cada año, y 2 millones de personas mueren anualmente de tuberculosis. En la última década, los casos de TB han aumentado 20% mundialmente con la carga máxima en las comunidades más empobrecidas. Si continuaran estas tendencias, la incidencia de TB aumentará 41% en los próximos 20 años. Cincuenta años después de la introducción de una quimioterapia eficaz, TB sigue siendo después del SIDA la causa infecciosa principal de mortalidad de adultos en el mundo. La TB epidémica se ve complicada por la creciente ola de cepas multi-farmacorresistentes, y la simbiosis letal con el HIV. Las personas que son HIV-positivas y se infectan con TB tienen una probabilidad 30 veces mayor de desarrollar TB activa que quienes son HIV-negativos, y la TB es responsable de la muerte de una de cada tres personas con HIV/SIDA en todo el mundo.
Los métodos existentes de tratamiento de la tuberculosis implican todos ellos la combinación de agentes múltiples. Por ejemplo, el régimen recomendado por el Servicio de Salud Pública de los EE.UU. es una combinación de isoniazida, rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguido por isoniazida y rifampicina solos durante cuatro meses más. Estos fármacos se continúan durante 7 meses más en los pacientes infectados con HIV. Para los pacientes infectados con cepas multifármaco-resistentes de M. tuberculosis, se añaden a las terapias de combinación agentes tales como etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofloxacino y ofloxacino. No existe ningún agente individual que sea eficaz en el tratamiento clínico de la tuberculosis, ni combinación alguna de agentes que ofrezca la posibilidad de terapia de duración inferior a 6 meses.
Existe una alta necesidad médica de nuevos fármacos que mejoren el tratamiento actual haciendo posibles regímenes que faciliten la aceptación por el paciente y el suministrador. Regímenes más cortos y aquéllos que requieren menos supervisión son la mejor manera de conseguir esto. La mayor parte del beneficio del tratamiento se alcanza en los dos primeros meses, durante la fase intensiva, o bactericida, en la que se administran juntos cuatro fármacos; la carga bacteriana se reduce notablemente, y los pacientes dejan de ser infecciosos. La continuación de 4 a 6 meses, o fase esterilizante, se requiere para eliminar los bacilos persistentes y minimizar el riesgo de recaída. Un fármaco esterilizante potente que acorte el tratamiento a dos meses o menos sería extremadamente beneficioso. Se necesitan también fármacos que facilitan la aceptación por requerir supervisión menos intensiva. Evidentemente, un compuesto que reduzca a la vez la duración total de tratamiento y la frecuencia de la administración de fármacos proporcionaría el beneficio máximo.
Un factor que complica la TB epidémica es la incidencia creciente de cepas multifármaco-resistentes o MDR-TB. Hasta 4% de todos los casos de alcance mundial se consideran MDR-TB - aquéllos que resisten a los fármacos más eficaces del patrón de cuatro fármacos, isoniazida y rifampicina. La MDR-TB es letal cuando no se trata y no puede tratarse adecuadamente por la terapia estándar, por lo que el tratamiento requiere hasta 2 años de fármacos de "segunda línea". Estos fármacos son a menudo tóxicos, caros y marginalmente eficaces. En ausencia de una terapia eficaz, los pacientes de MDR-TB infecciosos continúan propagando la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas MDR-TB. Existe una gran necesidad médica de un nuevo fármaco con un nuevo mecanismo de acción, que sea capaz de demostrar actividad contra las cepas MDR.
El término "fármaco-resistente" tal como se utiliza anteriormente en esta memoria o en lo sucesivo, es un término bien comprendido por las personas expertas en microbiología. Una Micobacteria fármaco-resistente es una Micobacteria que ya no es sensible a al menos un fármaco previamente eficaz; que ha desarrollado capacidad para resistir el ataque de los antibióticos por al menos un fármaco previamente eficaz. Una cepa fármaco-resistente puede transmitir dicha capacidad de resistir a su progenie. Dicha resistencia puede ser debida a mutaciones genéticas aleatorias en la célula bacteriana que alteran su sensibilidad a un solo fármaco o a diferentes fármacos.
La tuberculosis MDR es una forma específica de tuberculosis fármaco-resistente debida a una bacteria resistente a al menos isoniazida y rifampicina (con o sin resistencia a otros fármacos) que son en el momento actual los dos fármacos anti-TB más potentes.
El propósito de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, en particular derivados de quinolina sustituidos, que tienen la propiedad de inhibir el crecimiento de Micobacterias con inclusión de Micobacterias fármaco-resistentes o multifármaco-resistentes, y que por consiguiente son útiles para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. smegmatis y M. marinum.
Quinolinas sustituidas se describían ya en US 5.965.572 (Estados Unidos de América) para tratamiento de infecciones antibiótico-resistentes y en WO 00/34265 para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos. WO 2004/011436 describe derivados de quinolina como agentes antimicobacterianos.
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Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de quinolinas sustituidos de acuerdo con las fórmulas (Ia) y (Ib):
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1 
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las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, en donde:
R^{1}
es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;
p
es un número entero igual a 1, 2 ó 3;
R^{2}
es hidrógeno; alquilo; hidroxi; tio; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono- o di(alquil)amino o un radical de fórmula
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2 
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\quad
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10} y t es un número entero igual a 1 ó 2, y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono- o di(alquil)amino en donde alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo;
\newpage
\quad
Ar, Het o un radical de fórmula
3
\quad
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10}; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional;
R^{3}
es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
q
es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
X
es un enlace directo o CH_{2};
R^{4} y R^{5}, cada uno independientemente, son hidrógeno, alquilo o bencilo; o
R^{4} y R^{5} juntos y con inclusión del N al cual están unidos, pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, estando cada uno de dichos anillos sustituido opcionalmente con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquil-amino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo;
R^{6}
es hidrógeno o un radical de fórmula:
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4 
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\quad
en donde s es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; r es un número entero a 1, 2, 3, 4 ó 5; y R^{11} es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R^{11} vecinales pueden considerarse juntos para formar junto con el anillo fenilo al cual están unidos un naftilo;
R^{7}
es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
R^{8}
es hidrógeno o alquilo;
R^{9}
es oxo;
R^{10}
es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)-, Ar-C(=O)-;
alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u oxo;
Ar
es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo;
Het
es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y
haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno,
con la condición de que cuando R^{7} es hidrógeno, entonces dicho hidrógeno puede estar también reemplazado por el radical
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5 
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Los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (Ia) y (Ib) están interrelacionados en el sentido de que, v.g. un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ib), con R^{9} igual a oxo, es el equivalente tautómero de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Ia) con R^{2} igual a hidroxi (tautomería ceto-enólica).
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Descripción detallada
En el marco de esta solicitud, alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u oxo. Preferiblemente, alquilo es metilo, etilo o ciclohexilmetilo. Alquilo C_{1-6} como grupo o parte de un grupo abarca los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como metilo, etilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y análogos.
En el marco de esta solicitud, Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo. Preferiblemente, Ar es naftilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo o alquilo, preferiblemente halo.
En el marco de esta solicitud, Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxi-piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]-dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi. Preferiblemente, Het es tienilo, furanilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, indazolilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, y benzofuranilo.
En el marco de esta solicitud, halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo, y haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Preferiblemente halo es bromo, fluoro o cloro, y preferiblemente, haloalquilo es trifluorometilo.
En el marco de esta solicitud, el anillo quinolina de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se numera como sigue:
6
El radical puede estar situado en cualquier posición disponible del resto quinolina.
Siempre que se utilice en lo sucesivo, debe entenderse que el término "compuestos de fórmula (Ia) o (Ib)" incluye sus formas de N-óxido, sus sales, sus aminas cuaternarias, sus formas tautómeras y sus formas estereoquímicamente isómeras. De especial interés son aquellos compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) que son estereoquímicamente puros.
Una realización interesante de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, en donde
R^{1}
es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;
p
es un número entero igual a 1, 2 ó 3;
R^{2}
es hidrógeno; alquilo; hidroxi; tio; alquiloxi sustituido opcionalmente con amino o mono- o di(alquil)-amino o un radical de fórmula
7
\quad
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10} y t es un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono- o di(alquil)amino en donde alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Het o un radical de fórmula
8
\quad
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10}; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional;
R^{3}
es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
q
es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
X
es un enlace directo;
R^{4} y R^{5}, son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o bencilo; o
R^{4} y R^{5} juntos y con inclusión del N al cual están unidos, pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2- pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, estando sustituido cada uno de dichos anillos opcionalmente con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo;
R^{6}
es un radical de fórmula
9
\quad
en donde s es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; r es un número entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5; y R^{11} es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R^{11} vecinales pueden considerarse juntos para formar junto con el anillo fenilo al cual están unidos un naftilo;
R^{7}
es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
R^{8}
es hidrógeno o alquilo;
R^{9}
es oxo;
R^{10}
es hidrógeno, alquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)-;
alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u oxo;
Ar
es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo;
Het
es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y
haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
Preferiblemente, R^{11} es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo.
Preferiblemente, cuando R^{6} es distinto de hidrógeno, entonces R^{7} es hidrógeno y cuando R^{7} es distinto de hidrógeno entonces R^{6} es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{6} es distinto de hidrógeno y R^{7} es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{7} es distinto de hidrógeno y R^{6} es hidrógeno.
Preferiblemente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) en donde:
R^{1}
es hidrógeno, halo, ciano, Ar, Het, alquilo y alquiloxi;
p
es un número entero igual a 1, 2 ó 3;
R^{2}
es hidrógeno; alquilo; hidroxi; alquiloxi sustituido opcionalmente con amino o mono- o di(alquil)amino o un radical de fórmula
10
\quad
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10} y t es un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono- o di(alquil)amino; Ar; Het o un radical de fórmula
11
\quad
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10}; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional;
R^{3}
es alquilo, Ar, Ar-alquilo, o Het;
q
es un número entero igual a cero, 1, 2 ó 3;
X
es un enlace directo o CH_{2};
R^{4} y R^{5}, cada uno independientemente, son hidrógeno, alquilo o bencilo; o
R^{4} y R^{5} juntos y con inclusión del N al cual están unidos, pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, sustituido opcionalmente con alquilo y pirimidinilo;
R^{6}
es hidrógeno o un radical de fórmula
12
\quad
en donde s es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; r es un número entero a 1, 2, 3, 4 ó 5; y R^{11} es hidrógeno, halo, o alquilo; o dos radicales R^{11} vecinales pueden considerarse juntos para formar junto con el anillo fenilo al cual están unidos un naftilo; preferiblemente R^{11} es hidrógeno, halo, o alquilo;
r
es un número entero igual a 1;
R^{7}
es hidrógeno, o Ar;
R^{8}
es hidrógeno o alquilo;
R^{9}
es oxo;
alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con halo o hidroxi;
Ar
es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo de halo, haloalquilo, ciano, alquiloxi y morfolinilo;
Het
es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
halo
es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro y bromo.
Para los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) y (Ib), preferiblemente, R^{1} es hidrógeno, halo, Ar, Het, alquilo o alquiloxi. Más preferiblemente, R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo o Het. De modo aún más particular, R^{1} es hidrógeno, halo o Het. Muy preferiblemente, R^{1} es halo, en particular bromo.
Preferiblemente, p es igual a 1.
Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno; alquilo; alquiloxi sustituido opcionalmente con amino o mono o di(alquil)-amino o un radical de fórmula
13
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10} y t es un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional; mono o di(alquil)amino; Ar; Het o un radical de fórmula
14
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10}; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional. Más preferiblemente, R^{2} es alquiloxi, Het, Ar, alquilo, mono- o di(alquil)amino, un radical de
fórmula
15
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, N-R^{10}; t es un número entero igual a 1 ó 2; alquiloxi sustituido con amino o mono- o di(alquil)amino o un radical de fórmula
16
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, N-R^{10} y t es un número entero igual a 1 ó 2. Muy preferiblemente, R^{2} es alquiloxi, v.g. metiloxi; Het o un radical de fórmula
17
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, N-R^{10} y t es 1 ó 2.
Preferiblemente, R^{3} es naftilo, fenilo o Het, sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, siendo
dicho(s) sustituyente(s) preferiblemente un halo o haloalquilo, siendo muy preferiblemente un halo. Más preferiblemente, R^{3} es naftilo, fenilo, 3,5-dihalofenilo, 1,6-dihalofenilo, tienilo, furanilo, benzofuranilo o piridilo. Muy preferiblemente, R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido, v.g. 3,5-dihalofenilo o naftilo.
Preferiblemente, q es igual a 0, 1 ó 2. Más preferiblemente, q es igual a 1.
Preferiblemente, R^{4} y R^{5}, cada uno independientemente, son hidrógeno o alquilo, más preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo, y muy preferiblemente metilo.
Preferiblemente, R^{4} y R^{5}, juntos y con inclusión del N al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo, sustituido opcionalmente con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, o alquiltioalquilo, sustituido preferiblemente con alquilo, y sustituido muy preferiblemente con metilo o etilo.
Preferiblemente, R^{6} es hidrógeno o un radical de Fórmula
18
en donde s es un número entero igual a cero, 1 ó 2, preferiblemente cero o 1; r es un número entero igual a 1 ó 2, preferiblemente 1; y R^{11} es hidrógeno, halo, o alquilo, preferiblemente hidrógeno o alquilo. Más preferiblemente, R^{6} es un radical de fórmula
19
Muy preferiblemente, R^{6} es bencilo o fenilo. Preferiblemente r es 1 y R^{11} es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{7} es hidrógeno, alquilo o Ar. Más preferiblemente hidrógeno o Ar, en particular hidrógeno o fenilo. Muy preferiblemente R^{7} es hidrógeno.
Para compuestos de acuerdo con la fórmula (Ib) solamente, de modo preferible, R^{8} es alquilo o hidrógeno, preferiblemente hidrógeno y R^{9} es oxígeno.
Preferiblemente, R^{10} es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O))-. Muy preferiblemente R^{10} es hidroxilo, Het, alquilo sustituido con un solo Het, o alquilo sustituido con un solo Ar.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos.
Preferiblemente, X es un enlace directo.
Preferiblemente, X es CH_{2}.
Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib), preferiblemente (Ia), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, en las cuales R^{1} es hidrógeno, halo, Ar, alquilo o alquiloxi; p = 1; R^{2} es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio, R^{3} es naftilo, fenilo o tienilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo de halo y haloalquilo; q es = cero, 1, 2 ó 3; R^{4} y R^{5}, cada uno independientemente, son hidrógeno o alquilo, o R^{4} y R^{5} juntos y con inclusión de N al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo; R^{6} es hidrógeno, alquilo o halo; r es igual a 1 y R^{7} es hidrógeno.
Asimismo, un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib), preferiblemente (Ia), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, en donde R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo o Het, en donde Het es preferiblemente 
\hbox{piridilo;
R ^{2}  es alquilo, alquiloxi opcionalmente sustituido con mono-  o
di(alquil)amino o un radical de fórmula}
20
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, N-R^{10}, preferiblemente Z es CH_{2}, t es un número entero igual a 1 ó 2, y R^{10} es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)-, preferiblemente R^{10} es hidrógeno;
Ar; Het; un radical de fórmula
21
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, N-R^{10}, t es un número entero igual a 1 ó 2, en donde R^{10} es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)-; R^{3} es Ar, preferiblemente fenilo o naftilo, o Het, preferiblemente tienilo, furanilo, piridilo, benzofuranilo, cada uno de dichos Ar o Het está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, siendo preferiblemente dicho(s) sustituyente(s) un halo; R^{4} y R^{5} son cada uno alquilo, preferiblemente metilo; R^{6} es hidrógeno, fenilo, bencilo o 4-metilbencilo; R^{7} es hidrógeno o fenilo; R^{8} es hidrógeno; y R^{9} es oxo.
Compuestos intermedios interesantes de la presente invención son compuestos intermedios de fórmula
22
en donde W_{1} representa un grupo lábil adecuado, tal como por ejemplo halo, v.g. cloro, bromo y análogos, y en donde R^{1}, R^{3} a R^{7}, X q y p son como se define anteriormente en esta memoria.
\newpage
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Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se definen de modo que comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib). Dichas sales de adición de ácido pueden obtenerse por tratamiento de la forma base de los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo hidrácidos halogenados, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib) que contienen protones ácidos pueden convertirse también en sus formas de sal de adición de base terapéuticamente activas y no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina.
Inversamente, dichas formas de sal de adición de ácido o base pueden convertirse en las formas libres por tratamiento con una base o un ácido apropiados.
El término sal de adición, como se utiliza en el marco de esta solicitud, comprende también los solvatos que pueden formar los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib), así como las sales de los mismos. Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.
El término "amina cuaternaria", como se utiliza anteriormente en esta memoria, define las sales de amonio cuaternario que pueden formar los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, v.g. yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Otras sustancias reaccionantes con grupos lábiles satisfactorios pueden utilizarse también, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Iones de carga opuesta farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El ión de carga opuesta de elección puede introducirse utilizando resinas cambiadoras de
iones.
El término "formas estereoquímicamente isómeras", como se utiliza en esta memoria, define todas las formas isómeras posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. De modo más particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Obviamente, debe considerarse que las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) están abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en la molécula, se asigna un descriptor R o S (basado en la regla de secuencias Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde R* se especifica siempre como el centro de referencia y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral de número más bajo en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el estereodescriptor se especificaría como S-[R*,S*]. Si se utilizan "\alpha" y "\beta": la posición del sustituyente de máxima prioridad en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos que tiene el número de anillo más bajo, se encuentra siempre arbitrariamente en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de prioridad máxima en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos con relación a la posición de sustituyente de prioridad máxima en el átomo de referencia se denomina "\alpha", si se encuentra en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o "\beta", si se encuentra en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.
Los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) y algunos de los compuestos intermedios tienen invariablemente al menos un centro estereogénico en su estructura que puede conducir a al menos dos estructuras estereoquímicamente diferentes.
Los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib) como se preparan en los procesos descritos más adelante pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas o enantiómeros que pueden separarse uno de otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib) pueden convertirse en las formas de sal diastereómeras correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereómeras se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de las mismas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción transcurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuestos se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Las formas tautómeras de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) debe entenderse que comprenden aquellos compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib) en donde v.g. un grupo enol se convierte en un grupo ceto (tautomería ceto-enólica).
Las formas de N-óxido de los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib) debe entenderse que comprenden aquellos compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para formar el denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los cuales el nitrógeno del radical amina está oxidado.
La invención comprende también compuestos derivados (denominados usualmente "profármacos") de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención, que se degradan in vivo para producir los compuestos de acuerdo con la invención. Los profármacos son usualmente (pero no siempre) de menor potencia en el receptor diana que los compuestos a los cuales se degradan aquéllos. Los profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen difícil o ineficiente su administración. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo difícilmente soluble, puede ser deficientemente transportado a través del epitelio mucosal, o puede tener una semivida en plasma indeseablemente corta. Una exposición adicional acerca de profármacos puede encontrarse en Stella, V.J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, y Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.
Las formas de profármaco de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención serán generalmente compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, que tienen un grupo ácido que está esterificado o amidado. Incluidos en tales grupos ácidos esterificados se encuentran grupos de la fórmula -COOR^{x}, en donde R^{x} es un alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo o uno de los grupos siguientes:
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Grupos amidados incluyen grupos de la fórmula -CONR^{y}R^{z}, en donde R^{y} es H, alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo y R^{z} es -OH, alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo.
Los compuestos de acuerdo con la invención que tienen un grupo amino pueden derivatizarse con una cetona o un aldehído tal como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con cinética de primer orden en solución acuosa.
Sorprendentemente, se ha demostrado que los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas, con inclusión de micobacterias farmacorresistentes y multi-farmacorresistentes, tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. smegmatis y M. marinum. La presente invención se refiere por tanto también a compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib) como se definen anteriormente en esta memoria, las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, para uso como
medicamento.
La invención se refiere también a una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas aquellas composiciones empleadas usualmente para administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, en particular, para administración por vía oral o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que tienen por objeto convertirse, poco antes de su utilización, en preparaciones de forma
líquida.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde 0,05 a 99% en peso, más preferiblemente desde 0,1 a 70% en peso del ingrediente activo de fórmula (Ia) o (Ib), y, desde 1 a 99,95% en peso, más preferiblemente desde 30 a 99,9% en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, estando basados todos los porcentajes en la composición total.
La composición farmacéutica puede contener adicionalmente diversos otros ingredientes conocidos en la técnica, por ejemplo, un lubricante, agente estabilizador, agente tampón, agente emulsionante, agente regulador de la viscosidad, agente tensioactivo, conservante, saborizante o colorante.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosis unitaria como se utiliza en esta memoria hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplo de tales formas de dosificación unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y múltiplos segregados de las mismas. La dosis diaria del compuesto de acuerdo con la invención variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad micobacteriana indicada. No obstante, se obtendrán en general resultados satisfactorios cuando el compuesto de acuerdo con la invención se administra a una dosis diaria que no exceda de 1 gramo, v.g. en el intervalo de 10 a 50 mg/kg de peso corporal.
Adicionalmente, la presente invención se refiere también al uso de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (Ia) o (Ib), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, las formas tautómeras del mismo y las formas de N-óxido del mismo, así como cualquiera de las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas del mismo para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades micobacterianas.
Los compuestos de la presente invención pueden combinarse también con uno o más agentes antimicobacterianos distintos.
Por tanto, la presente invención se refiere también a una combinación de (a) un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) y (b) uno o más agentes antimicobacterianos distintos.
La presente invención se refiere también a una combinación de (a) un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) y (b) uno o más agentes antimicobacterianos distintos para uso como medicamento.
Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) y (b) uno o más agentes antimicobacterianos distintos está comprendida también por la presente invención.
Los otros agentes antimicobacterianos que pueden combinarse con los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son por ejemplo rifampicina (=rifampina); isoniazida; pirazinamida; amikacina; etionamida; moxifloxacino; etambutol; estreptomicina; ácido para-aminosalicílico; cicloserina; capreomicina; kanamicina; tioacetazona; PA-824; quinolonas/fluoroquinolonas tales como por ejemplo ofloxacino, ciprofloxacino, sparfloxacino; macrólidos tales como por ejemplo claritromicina, clofazimina, amoxicilina con ácido clavulánico; rifamicina; rifabutina; rifapentina.
Preferiblemente, los presentes compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se combinan con rifapentina y moxifloxacino.
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Preparación general
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse generalmente por una sucesión de pasos, cada uno de los cuales es conocido por las personas expertas.
Los compuestos de fórmula (Ia) en donde R^{2} representa alcoxi; un radical de fórmula
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en donde t y Z se definen como anteriormente en esta memoria; alquiloxi sustituido con un radical de fórmula
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en donde t y Z se definen como anteriormente en esta memoria; mono- o di(alquil)amino en donde alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo, representándose dicho R^{2} por R^{2a}, y representándose dichos compuestos por la fórmula (Ia-1), pueden prepararse por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) en donde W_{1} representa grupo lábil adecuado, tal como por ejemplo halo, v.g. cloro y análogos, con H-R^{2a} o con una forma de sal adecuada de R^{2a}-H opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, v.g. metanol y análogos, acetonitrilo, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo KOH, carbonato dipotásico.
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Los compuestos de fórmula (Ia) en donde R^{2} representa Het o alquilo, representándose dicho R^{2} por la fórmula R^{2b} y representándose dichos compuestos por la fórmula (Ia-2), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) con R^{2b}-B(OH)_{2}, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dimetiléter o un alcohol, v.g. metanol y análogos, y una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato disódico o carbonato dipotásico.
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Los compuestos de fórmula (Ia) en donde R^{2} representa Het, v.g. piridilo, representándose dicho R^{2} por Het y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (Ia-3), pueden prepararse por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) con
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en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dimetiléter o un alcohol, v.g. metanol y análogos, y una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato disódico o carbonato dipotásico.
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Los compuestos de fórmula (Ia) en donde X es un enlace directo, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (Ia-4), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (III) en donde W_{2} representa un grupo lábil adecuado, tal como por ejemplo halo, v.g. bromo, cloro y análogos, con un compuesto intermedio de fórmula (IV) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como por ejemplo n-butil-litio, secBuLi, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2}, N,N-diisopropilamina o trimetiletilenodiamina:
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Los compuestos de fórmula (Ib) en donde R^{9} representa oxo, se pueden preparar por reacción del compuesto intermedio de fórmula (II) con un ácido adecuado, tal como por ejemplo HCl, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano:
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En las reacciones anteriores, el compuesto obtenido de fórmula (Ia) o (Ib) puede aislarse, y, en caso necesario, purificarse de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía. En el caso en que el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) cristaliza, el mismo puede aislarse por filtración. En caso contrario, puede causarse la cristalización por adición de un disolvente apropiado, tal como por ejemplo agua; acetonitrilo; un alcohol, tal como por ejemplo metanol o etanol; y combinaciones de dichos disolventes. Alternativamente, la mezcla de reacción puede evaporarse también a sequedad, seguido por purificación del residuo por cromatografía (v.g. HPLC en fase inversa, cromatografía súbita y análogas). La mezcla de reacción puede purificarse también por cromatografía sin evaporación previa del disolvente. El compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) puede aislarse también por evaporación del disolvente seguido por recristalización en un disolvente apropiado, tal como por ejemplo agua; acetonitrilo; un alcohol, tal como por ejemplo metanol; y combinaciones de dichos disolventes.
La persona experta en la técnica reconocerá qué método debe utilizarse, qué disolvente es el de utilización más apropiada o pertenece a experimentación de rutina el encontrar el método de aislamiento más adecuado.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) pueden prepararse ulteriormente por conversión de compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) unos en otros de acuerdo con reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se pueden convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción del material de partida de fórmula (Ia) o (Ib) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, v.g. ácido 3-clorobenceno-carboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (Ia) en donde R^{1} representa halo, compuestos que se representan por la fórmula (Ia-5), se pueden convertir en un compuesto de fórmula (Ia) en donde R^{1} representa Het, v.g. piridilo, compuestos que se representan por la fórmula (Ia-6), por reacción con
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en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dimetiléter o un alcohol, v.g. metanol y análogos, y una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato disódico o carbonato dipotásico.
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Los compuestos de fórmula (Ia-5) pueden convertirse también en un compuesto de fórmula (Ia) en donde R^{1} representa metilo, compuesto que se representa por la fórmula (Ia-7), por reacción con Sn(CH_{3})_{4} en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh)_{3})_{4}, un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno:
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Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios en la presente invención pueden estar constituidos por una mezcla de formas estereoquímicamente isómeras. Las formas estereoquímicamente isómeras puras de dichos compuestos y dichos compuestos intermedios pueden obtenerse por aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros pueden separarse por métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g. distribución en contracorriente, cromatografía líquida y métodos análogos. Los enantiómeros pueden obtenerse a partir de las mezclas racémicas convirtiendo primeramente dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoméricos; separando luego físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoméricos mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g. cromatografía líquida y métodos análogos; y finalmente, convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoméricos separados en los enantiómeros correspondientes. Las formas estereoquímicamente isómeras puras pueden obtenerse también a partir de las formas estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos intermedios y materiales de partida apropiados, con la condición de que las reacciones que intervienen tengan lugar estereoespecíficamente.
Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y compuestos intermedios implica cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.
Debe entenderse que en las preparaciones anteriores o en las siguientes, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, en caso necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía.
Algunos de los compuestos intermedios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar disponibles comercialmente, o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica.
Los compuestos intermedios de fórmula (II) en donde X es un enlace directo, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (II-a), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (V) en donde W_{1} es como se define anteriormente en esta memoria, con un compuesto intermedio de fórmula (IV) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como nBuLi o secBuLi, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y una base adecuada, tal como por ejemplo 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2},
N,N-diisopropilamina o trimetiletilenodiamina:
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Los compuestos intermedios de fórmula (II) en donde X representa CH_{2}, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (II-b), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (VI) con un compuesto intermedio de fórmula (IV) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como nBuLi o secBuLi, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y una base adecuada, tal como por ejemplo 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2}, N,N-diisopropilamina o trimetiletilenodiamina:
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Los compuestos intermedios de fórmula (II) en donde R^{1} es hidrógeno, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (II-c), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (V) en donde R^{1} es halo, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (V-a), con un compuesto intermedio de fórmula (IV) en presencia de una base fuerte adecuada, tal como nBuLi o secBuLi, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano:
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Los compuestos intermedios de fórmula (V) son compuestos que, o bien están disponibles comercialmente, o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermedios de fórmula (V) en donde R^{7} es hidrógeno, R^{6} es un radical de fórmula
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en donde s es un número entero igual a 1 y W_{1} es cloro, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (V-b), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (1) siguiente:
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Esquema 1
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en donde todas las variables se definen como en la fórmula (Ia). El esquema de reacción (1) comprende un paso (a) en el cual una anilina adecuadamente sustituida se hace reaccionar con un cloruro de acilo apropiado tal como cloruro de 3-fenilpropionilo, cloruro de 3-fluorobencenopropionilo o cloruro de p-clorobenceno-propionilo, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina y un disolvente inerte en la reacción adecuado, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En un paso siguiente (b), el aducto obtenido en el paso (a) se hace reaccionar con cloruro de fosforilo (POCl_{3}), en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida (formilación de Wilsmeier-Haack, seguida por ciclación). La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Es evidente que, en las reacciones que anteceden y las que siguen, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, en caso necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica, tales como extracción, cristalización y cromatografía. Es evidente además que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiómera, pueden aislarse de su mezcla por técnicas conocidas, en particular cromatografía preparativa, tal como HPLC preparativa. Típicamente, los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) se pueden separar en sus formas isómeras.
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Los compuestos intermedios de fórmula (V-a) en donde W_{1} representa cloro, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (V-a-1), se pueden preparar por reacción de compuesto intermedio de fórmula (VII) con POCl_{3}:
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Los compuestos intermedios de fórmula (VII) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (VIII) con cloruro de 4-metilbencenosulfonilo en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno, y una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato dipotásico:
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Los compuestos intermedios de fórmula (VIII) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (IX) con un agente oxidante adecuado, tal como por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno:
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Los compuestos intermedios de fórmula (IX) en donde R^{6} es hidrógeno y R^{7} es fenilo, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (IX-a), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (X) con 3-cloro-1-fenil-1-propanona en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico, cloruro de hierro hexahidratado, cloruro de cinc y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dietil-éter y un alcohol adecuado, v.g. etanol:
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Los compuestos intermedios de fórmula (IX) en donde R^{7} es hidrógeno y R^{6} es un radical de fórmula
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en donde s es un número entero igual a 1, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (IX-b), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XI) en presencia de difenil-éter:
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Los compuestos intermedios de fórmula (XI) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XII) con un compuesto intermedio de fórmula (XIII) en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de sodio:
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Los compuestos intermedios de fórmula (IV) son compuestos que o bien están disponibles comercialmente, o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermedios de fórmula (IV) en donde q es igual a 1, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (IV-a), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (2) siguiente:
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Esquema (2)
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El esquema de reacción (2) comprende un paso (a) en el cual un R^{3} adecuado se hace reaccionar por reacción Friedel-Crafts con un cloruro de acilo apropiado tal como cloruro de 3-cloropropionilo o cloruro de 4-clorobutirilo, en presencia de un ácido de Lewis adecuado, tal como AlCl_{3}, FeCl_{3} SNCl_{4}, TiCl_{4} o ZnCl_{2} y un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En un paso siguiente (b) un grupo amino (v.g. -NR^{4}R^{5}) se introduce por reacción del compuesto intermedio obtenido en el paso (a) con una amina apropiada.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV-a) pueden prepararse también por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XIV) con HC(=O)H y un grupo amino HN^{4}R^{5} adecuado tal como por ejemplo NH(CH_{2})_{2}.HCl en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, v.g. metanol, etanol y análogos, y un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico:
48
Los compuestos intermedios de fórmula (VI) en donde W_{1} representa cloro, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (VI-a) se pueden preparar por reacción del compuesto intermedio de fórmula (XV) con POCl_{3} en presencia de cloruro de benciltrietilamonio (agente de transferencia de fase) y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo:
49
Los compuestos intermedios de fórmula (XV) en donde R^{6} representa un radical de fórmula
50
en donde s es un número entero igual a 1, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (XV-a), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XVI) con NH_{2}-NH_{2} en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de potasio y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo 1,2-etano-
diol:
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que es un compuesto de fórmula (XVI), se puede preparar por reacción de 1-(2-aminofenil)etanona y ácido \beta-oxobencenopropanoico, etiléster.
Los compuestos intermedios de fórmula (III) en donde R^{2} representa alquiloxi C_{1-6}, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (III-a), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XVII) con la sal alquil C_{1-6}-O- apropiada en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo el alquil C_{1-6}-OH correspondiente:
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Los compuestos intermedios de fórmula (XVII) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XVIII) con POCl_{3}:
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Los compuestos intermedios de fórmula (XVIII) en donde R^{7} es hidrógeno y R^{6} representa un radical de fórmula
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en donde s es un número entero igual a 0, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (XVIII-a), se pueden preparar por ciclación de un compuesto intermedio de fórmula (XIX) en presencia de AlCl_{3} y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo clorobenceno:
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En los compuestos intermedios de fórmula (III), el sustituyente R^{1} puede representar halo y entonces este sustituyente halo puede ocupar el lugar del grupo lábil W_{2}. Dichos compuestos intermedios de fórmula (III) se representan por la fórmula
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56 
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Los ejemplos que siguen ilustran la presente invención sin que la misma se vea limitada a ellos.
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Parte experimental
De algunos compuestos, no se determinó experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta del o de los átomos de carbono estereogénicos en los mismos. En tales casos, la forma estereoquímicamente isómera que se obtuvo en primer lugar se designa como "A", y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isómeras "A" y "B" pueden ser caracterizadas inequívocamente por una persona expertas en la técnica, utilizando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. El método de aislamiento se describe en detalle a continuación.
En lo sucesivo, el término "P.F." significa punto de fusión, "DIPE" significa diisopropil-éter, "DMF" significa N,N-dimetilformamida, "THF" significa tetrahidrofurano, "EtOAc" significa acetato de etilo, y "DCM" significa diclorometano.
A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A.1
Preparación del compuesto intermedio 1 
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57 
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Se añadió gota a gota cloruro de bencenopropanoílo (0,488 mol) a la temperatura ambiente a una solución de 4-bromo-bencenamina (0,407 mol) en Et_{3}N (70 ml) y DCM (700 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se vertió la mezcla en agua y NH_{4}OH concentrado, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se recristalizó en dietil-éter. El residuo (119,67 g) se recogió en DCM y se lavó con HCl 1N. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 107,67 g de compuesto intermedio 1 (87%).
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Ejemplo A2
Preparación del compuesto intermedio 2 
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Se añadió gota a gota tricloruro de fósforo (1,225 mol) a 10ºC a DMF (0,525 mol). Se añadió a continuación el compuesto intermedio 1 (0,175 mol) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche a 80ºC, se vertió en hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El producto se utilizó sin purificación ulterior, obteniéndose 77,62 g del compuesto intermedio 2 (67%).
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Ejemplo A3
a) Preparación del compuesto intermedio 3 
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Una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,233 mol) en MeONa al 30% en solución de MeOH (222,32 ml) y MeOH (776 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche, se vertió luego sobre hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/ciclohexano 20/80 y luego 100/0; 20-45 \mum). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 25 g del compuesto intermedio 3 (33%).
El compuesto intermedio siguiente se preparó de acuerdo con el método arriba descrito.
60
b) Preparación del compuesto intermedio 4 
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Una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,045 mol) en EtONa al 21% en solución de EtOH (50 ml) y EtOH (150 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se vertió en hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 15,2 g de compuesto intermedio 4 (98%).
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Ejemplo A4
a) Preparación del compuesto intermedio 5 
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62 
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Se añadió cloruro de aluminio (1,31 mol) a la temperatura ambiente a una mezcla de N-(3-bromofenil)-\alpha-(fenilme-
tileno)bencenoacetamida (0,1311 mol) en clorobenceno (500 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió luego a la temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se filtró. El filtrado se lavó con agua, a continuación con ciclohexano y se secó, obteniéndose 35,5 g de compuesto intermedio 5 (95%).
b) Preparación del compuesto intermedio 6 y el compuesto intermedio 7
63
Una mezcla de compuesto intermedio 5 (0,2815 mol) en tricloruro de fósforo (320 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una hora, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo se recogió en agua. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo (58,2 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/ciclohexano 80/20; 15-35 \mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente, obteniéndose 21 g de compuesto intermedio 6 y 34,5 g de compuesto intermedio 7.
c) Preparación del compuesto intermedio 8
64
Una mezcla de compuesto intermedio 6 (0,0659 mol) y MeONa al 30% en solución de MeOH (0,329 mol) en MeOH (300 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 2 días, se enfrió luego a la temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se filtró. El filtrado se lavó con agua y se secó, obteniéndose 19 g de compuesto intermedio 8 (92%).
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Ejemplo A5
a) Preparación del compuesto intermedio 9
65
Una mezcla de 5-bromo-1H-indol-2,3-diona (0,28 mol) en NaOH 3 N (650 ml) se agitó y se calentó a 80ºC durante 30 minutos, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadió bencenopropanal (0,28 mol) y la mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se acidificó hasta pH 5 con HOAc. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó (vacío), obteniéndose 50 g de compuesto intermedio 9 (52%).
b) Preparación del compuesto intermedio 10
66
Una mezcla de compuesto intermedio 9 (0,035 mol) en 1,1'-oxibisbenceno (100 ml) se agitó y se calentó a 300ºC durante 8 horas, después de lo cual se dejó enfriar a la temperatura ambiente. Este procedimiento se llevó a cabo cuatro veces. Se reunieron las cuatro mezclas y se purificaron luego por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 100/0, y luego 99/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 25,6 g de compuesto intermedio 10 (61%).
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Ejemplo A6
a) Preparación del compuesto intermedio 11
67
Se añadió HCl/dietil-éter (30 ml) a una solución de 4-bromobencenamina (0,139 mol) en EtOH (250 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadieron cloruro de hierro hexahidratado (0,237 mol) y luego cloruro de cinc (0,014 mol), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 30 minutos. Se añadió 3-cloro-1-fenil-1-propanona (0,146 mol) y se agitó la mezcla a 80ºC durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, y a continuación con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo (25 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 100/0 y luego 97/3) (35/70 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron, obteniéndose 17,5 g de compuesto intermedio 11 (44%).
b) Preparación del compuesto intermedio 12
68
Se añadió poco a poco ácido 3-clorobencenocarbo-peroxoico (0,12 mol) a la temperatura ambiente a una solución de compuesto intermedio 11 (0,0598 mol) en DCM (200 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió K_{2}CO_{3} al 10%, se decantó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta que quedó un volumen de 150 ml de compuesto intermedio 12.
c) Preparación del compuesto intermedio 13 
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69 
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Se añadió poco a poco cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo (0,075 mol) a la temperatura ambiente a una solución de compuesto intermedio 12 (0,0598 mol) en una solución de K_{2}CO_{3} al 10% (150 ml) y DCM (150 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió dietil-éter y se filtró. El precipitado se lavó con dietil-éter y se evaporó a sequedad, obteniéndose 14 g de compuesto intermedio 13 (78%).
d) Preparación del compuesto intermedio 14 
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70 
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Una mezcla de compuesto intermedio 13 (0,047 mol) en tricloruro de fósforo (150 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 48 horas. Se evaporó la mezcla, se recogió el residuo en NH_{4}OH y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, obteniéndose 13 g del compuesto intermedio 14 (87%).
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Ejemplo A7
a) Preparación del compuesto intermedio 15
71
Una mezcla de 1-(2-aminofenil)etanona (0,37 mol) y ácido \beta-oxobencenopropanoico, éster etílico (1,48 mol) se agitó a 180ºC durante una noche. La mezcla se llevó a la temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con dietil-éter y se secó. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 56,6 g de compuesto intermedio 15 (58%).
b) Preparación del compuesto intermedio 16
72
Una mezcla de compuesto intermedio 15 (0,076 mol) e hidrazina (0,76 mol) en 1,2-etanodiol (240 ml) se agitó a 100ºC durante una hora. Se añadió KOH (0,266 mol). Se agitó la mezcla a 180ºC durante una noche. Se añadió agua. La mezcla se acidificó y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (12,05 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 4,74 g de compuesto intermedio 16.
c) Preparación del compuesto intermedio 17
73
Se añadió lentamente tricloruro de fósforo (0,057 mol) a 80ºC a una mezcla de compuesto intermedio 16 (0,019 mol) y cloruro de benciltrietilamonio (0,0532 mol) en acetonitrilo (50 ml). La mezcla se agitó durante una noche. Se evaporó el disolvente. La mezcla se vertió en hielo y Na_{2}CO_{3} al 10%, y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4,08 g de compuesto intermedio
17.
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Ejemplo A8
a) Preparación del compuesto intermedio 18 y el compuesto intermedio 19
74
Una mezcla de cloruro de aluminio (0,257 mol) y cloruro de 3-cloropropanoílo (0,234 mol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se agitó a 0ºC. Se añadió una solución de naftaleno (0,234 mol) en 1,2-dicloroetano (100 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante una hora y se vertió en agua con hielo. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (56 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/DCM 60/40; 20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente, obteniéndose dos fracciones, 31 g de la fracción 1 como compuesto intermedio 18 (61%) y 14 g de fracción 2. La fracción 2 se recogió en DIPE, y el precipitado resultante se filtró luego y se secó, obteniéndose 8,2 g de compuesto intermedio
19.
b) Preparación del compuesto intermedio 20
75
Una mezcla de compuesto intermedio 18 (0,0137 mol), N-metilbencenometanamina (0,015 mol) y K_{2}CO_{3} (2 g) en acetonitrilo (100 ml) se agitó a 80ºC durante 2 horas. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4,2 g de compuesto intermedio 20 (100%).
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Ejemplo A9
a) Preparación del compuesto intermedio 21
76
Una mezcla de 1-(3,5-difluorofenil)etanona (0,013 mol), formaldehído (0,05 mol) e hidrocloruro de N-metilmetanamina (0,052 mol) en HCl concentrado (0,1 ml) en EtOH (20 ml) se agitó a 80ºC durante 20 horas, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo se recogió en HCl 3 N. La mezcla se lavó con dietil-éter, se basificó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2 g de compuesto intermedio 21.
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Ejemplo A10
a) Preparación del compuesto intermedio 22 y el compuesto intermedio 23 
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Se añadió gota a gota butil-litio 1,6 M (0,12 mol) a -10ºC en corriente de N_{2} a una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,12 mol) en THF (200 ml). La mezcla se agitó a -10ºC durante 20 minutos y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,1 mol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 45 minutos. Se añadió una solución de 3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona (0,1 mol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante una hora, se llevó a -50ºC y se hidrolizó. Se añadió agua (100 ml) a -50ºC. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en EtOAc. El precipitado se separó por filtración, se lavó con EtOAc y dietil-éter y se secó a vacío, obteniéndose 4 g de compuesto intermedio 23 (8%). Se evaporaron las aguas madres. El residuo (26 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1 g de compuesto intermedio 22.
Los compuestos intermedios siguientes se prepararon de acuerdo con el método arriba descrito:
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b) Preparación del compuesto intermedio 24 
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Se añadió gota a gota butil-litio 1,6 M (0,0094 mol) a -20ºC a una mezcla de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,0094 mol) en THF (20 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a -20ºC durante 20 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió una solución de 6-bromo-2-cloro-3-fenilquinolina (0,0062 mol) en THF (40 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante una hora. Se añadió una solución de compuesto intermedio 21 (0,0094 mol) en THF (25 ml). La mezcla se agitó desde -70ºC hasta la temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (4,3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 10 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,77 g de compuesto intermedio 24 (23%).
Los compuestos intermedios siguientes se prepararon de acuerdo con el método arriba descrito:
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c) Preparación del compuesto intermedio 28 
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Se añadió butil-litio 1,6M (0,029 mol) a -10ºC a una solución de N-propil-1-propanamina (0,029 mol) en THF (50 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó durante 20 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió una solución de compuesto intermedio 2 (0,024 mol) en THF (30 ml). Se agitó la mezcla a -70ºC durante una hora. Se añadió una solución de 3-(dimetilamino)-1-(2-tienil)-1-propanona (0,029 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante una hora, se llevó luego a -20ºC y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 96/4/0,1; 20-45 \mum). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo (4,65 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,7 g de compuesto intermedio 28 (P.F.: 168ºC). Se evaporaron las aguas madres, obteniéndose 1,7 g adicionales de compuesto intermedio 28.
d) Preparación del compuesto intermedio 25
85
Se añadió gota a gota butil-litio 1,6 M (0,0112 mol) a -20ºC a una solución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0112 mol) en THF (20 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a -20ºC durante 30 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió una solución de compuesto intermedio 17 (0,0094 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó durante 45 minutos. Se añadió una solución de compuesto intermedio 21 (0,0112 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2 horas, se vertió en agua a -30ºC y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (4 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98/2; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (3 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,94 g de compuesto intermedio 25 (43%) (P.F.: 140ºC).
e) Preparación del compuesto intermedio 26
86
Se añadió butil-litio 1,6 M (0,013 mol) gota a gota a -30ºC a una mezcla de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,013 mol) en THF (20 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a -20ºC durante 30 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió una solución de 2-cloro-4-metil-3-fenilquinolina (0,011 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó durante 45 minutos. Se añadió una solución de compuesto intermedio 21 (0,013 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2 horas, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98/2; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4 g del compuesto intermedio 26 (78%).
f) Preparación del compuesto intermedio 27 
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87 
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Se añadió gota a gota butil-litio 1,6 M en hexano (0,0075 mol) a -70ºC a una mezcla de compuesto intermedio 14 (0,0062 mol) en THF (20 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a -70ºC guante una hora. Se añadió una solución de compuesto intermedio 21 (0,0075 mol) en THF (10 ml) a -70ºC. La mezcla se agitó desde -70ºC hasta la temperatura ambiente y se agitó luego durante 18 horas. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,1 g de compuesto intermedio 27 (39%).
Los compuestos intermedios siguientes se prepararon de acuerdo con el método arriba descrito:
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88
93 
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B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1
a) Preparación del compuesto 1 
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94 
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Se añadió gota a gota butil-litio 1,6 M (0,0019 mol) a -70ºC a una mezcla de compuesto intermedio 8 (0,0016 mol) en THF (5 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a -70ºC durante una hora. Se añadió una solución de compuesto intermedio 21 (0,0019 mol) en THF (2 ml). Se añadió agua. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/01; 10 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,2 g de compuesto 1 (28%, MH+: 449).
Los compuestos finales siguientes se prepararon de acuerdo con el método arriba descrito:
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95 
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
950 
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b) Preparación del compuesto 2 
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101 
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Se añadió gota a gota butil-litio (0,0035 mol) a -20ºC a una solución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0034 mol) en THF (10 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a -20ºC durante 20 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió una solución de compuesto intermedio (0,0029 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2 horas. Se añadió una solución de compuesto intermedio 21 (0,0032 mol) en THF (10 ml) a -70ºC. La mezcla se agitó a -70ºC durante 3 horas, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (1,4 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 99/1/0,1; 15-40 \mum). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente. El residuo (0,968 g) se purificó por cromatografía en una columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0,2; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se secó, obteniéndose 0,151 g de compuesto 2 (11%, aceite).
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Ejemplo B2
a) Preparación del compuesto 3 
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102 
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Se añadió una solución de MeONa al 30% (2 ml) a la temperatura ambiente a una mezcla de compuesto intermedio 23 (0,002 mol) en MeOH (2 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche, se vertió en hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,62 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,5; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo obtenido (0,39 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se filtró y se secó, obteniéndose 0,15 g de compuesto 3 (P.F.: 66ºC).
Los productos finales siguientes se prepararon de acuerdo con el método arriba descrito:
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103
105
111 
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b) Preparación del compuesto 4 
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112 
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Se agitó una mezcla de compuesto intermedio 25 (0,0004 mol) y pirrolidina (0,0021 mol) a 90ºC durante una noche, se vertió luego en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,18 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0,1; 10 \mum). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,043 g de compuesto 4 (20%, MH+: 516).
Los compuestos finales siguientes se prepararon de acuerdo con el método arriba descrito:
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113 
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114 
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
115 
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120
c) Preparación del compuesto 5
121
Una mezcla de compuesto intermedio 25, ácido 2-furanilborónico (0,0012 mol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0,0013 mol) y una solución 2M de Na_{2}CO_{3} (0,002 mol) en dimetil-éter (7 ml) se agitó a 90ºC durante una noche, se vertió luego en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,2 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 95/5; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,12 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 99/1/0,1; 20 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,06 g de compuesto 5 (28%, p.f.: 130ºC).
Los compuestos finales siguientes se prepararon de acuerdo con el método arriba descrito:
122 
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123
d) Preparación del compuesto 6 
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126 
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Una mezcla de compuesto intermedio 35 (0,0005 mol), ácido metilborónico (0,0011 mol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,0005 mol) y una solución 2M de K_{2}CO_{3} (0,0028 mol) en dimetiléter (10 ml) y MeOH (3 ml) se agitó a 100ºC durante 24 horas, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,19 g) se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,1; 10 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,06 g de compuesto 6 (28%, MH+: 387, aceite).
El compuesto final siguiente se preparó de acuerdo con el método arriba descrito:
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127 
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e) Preparación del compuesto 7 
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128 
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Una mezcla de compuesto intermedio 23 (0,0019 mol), morfolina (0,0021 mol) y K_{2}CO_{3} (0,3 g) en acetonitrilo (10 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche, se vertió en hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,58 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,1 a 94/6/0,5; 15-40 \mum). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente. El residuo obtenido (0,04 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,023 g del compuesto 7 (p.f.: 70ºC).
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Los compuestos finales siguientes se prepararon de acuerdo con el método arriba descrito:
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129
134
140
146
152 
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f) Preparación del compuesto 8 
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156 
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Una mezcla de compuesto intermedio 27 (0,0005 mol), 3-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina (0,0008 mol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,0005 mol) y una solución 2M de K_{2}CO_{3} (0,0027 mol) en dimetil-éter (7 ml) y MeOH (3 ml) se agitó a 100ºC durante 18 horas en corriente de N_{2}, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,34 g) se recogió en 2-propanona (6 ml). Se añadió ácido oxálico. La mezcla se agitó. El precipitado se separó por filtración y se secó a 60ºC a vacío, proporcionando 0,29 g de compuesto 8 como una sal del ácido etanodioico (1:2) (80%, P.F.: 151ºC).
Los compuestos finales siguientes se prepararon de acuerdo con el método arriba descrito.
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157 
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g) Preparación del compuesto 9 
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159 
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Una mezcla de compuesto intermedio 25 (0,0004 mol), 3-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina (0,0012 mol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,00004 mol) y una solución 2M de Na_{2}CO_{3} (0,002 mol) en dimetil-éter (6 ml) se agitó a 90ºC durante una noche, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,33 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 20 \mum). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,03 g de compuesto 9 (14%, P.F.: 164ºC).
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h) Preparación del compuesto 10 
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160 
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Una mezcla del compuesto intermedio 37 (0,0007 mol) en N-metilmetanamina (10 ml) y acetonitrilo (10 ml) se agitó a 90ºC durante 12 horas, se vertió en H_{2}O/K_{2}CO_{3} y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. La fracción obtenida (0,25 g) se agitó a 90ºC durante 72 horas y se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (eluyente: DCM/MeOH 99/1; 10 \mum). La fracción de producto deseada se recogió y se evaporó el disolvente. El residuo (0,08 g) se disolvió en ácido oxálico/2-propanol y se convirtió en la sal del ácido etanodioico (1:2,5). El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,07 g de compuesto 10 (14%, P.F.: 136ºC).
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Los compuestos finales siguientes se prepararon de acuerdo con el método arriba descrito:
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161 
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i) Preparación del compuesto 11 
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163 
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Una mezcla de KOH (0,0011 mol) en 1-piperidinaetanol (2 ml) se agitó a 80ºC hasta que desapareció KOH. Se añadió el compuesto intermedio 23 (0,0009 mol). La mezcla se agitó a 80ºC durante una noche, se vertió en hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (2,49 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,308 g de compuesto 11 (P.F.: 131ºC).
El compuesto final siguiente se preparó de acuerdo con el método arriba descrito.
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164 
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j) Preparación del compuesto 78 
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165 
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Una mezcla de compuesto intermedio 23 (0,000137 mol), N-metilmetanamina (0,000412 mol, 3 equiv.) y K_{2}CO_{3} (3 equiv.) en acetonitrilo (2 ml) se agitó a 80ºC durante 12 horas, se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. La fracción obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, se recogió luego la fracción de producto deseada y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,07 g del compuesto 78 (54,79%, MH+: 518).
Los compuestos finales siguientes se prepararon de acuerdo con el método descrito anteriormente:
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166
169
175
181 
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Ejemplo B3
a) Preparación del compuesto 13
182
Una mezcla de compuesto 12 (0,0003 mol), 3-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina (0,0006 mol), tetraquis-(trifenilfos-
fina)paladio (0,00003 mol) y una solución 2M de K_{2}CO_{3} (0,0015 mol) en dimetil-éter (6 ml) y MeOH (2 ml) se agitó a 100ºC durante 18 horas en corriente de N_{2}, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,14 g) se recogió en 2-propanona (2 ml). Se añadió ácido oxálico (2 equivalentes). La mezcla se agitó durante 10 minutos. Se filtró el precipitado, se lavó con 2-propanona y se secó a 70ºC a vacío, obteniéndose 0,077 g de compuesto 13 como sal del ácido etanodioico (1:1,5) (38%, P.F.: 156ºC).
El compuesto final siguiente se preparó de acuerdo con el método arriba descrito.
183 
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b) Preparación del compuesto 14
184
Una mezcla de compuesto 3 (0,0003 mol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,00003 mol), una solución 2M de Na_{2}CO_{3} (0,0019 mol) y 3-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)-piridina (0,0011 mol) en dimetil-éter (6 ml) se agitó a 100ºC durante una noche, se vertió luego en agua y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (eluyente: tolueno/2-propanol/NH_{4}OH 80/20/1; 10 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,1 g, 51%) se cristalizó en DIPE/acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,057 g del compuesto 14 (P.F.: 180ºC).
El compuesto final siguiente se preparó de acuerdo con el método arriba descrito:
185 
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c) Preparación del compuesto 16
186
Una mezcla de compuesto 15 (0,0007 mol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,00007 mol) y tetrametil-estannano (0,0016 mol) en tolueno (6 ml) se agitó y se calentó a reflujo. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,3; 20 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,038 g de compuesto 16 (11%, MH+: 447).
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Ejemplo B4
Preparación del compuesto 17
187
Una mezcla de compuesto intermedio 32 (0,0016 mol) en HCl 6N (5 ml) y THF (10 ml) se agitó a 80ºC durante 48 horas, se enfrió luego a la temperatura ambiente, se vertió en una solución de K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en dietil-éter/2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó. Parte de esta fracción (0,3 g de 0,6 g (44%)) se recogió en 2-propanona caliente. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,2 g de compuesto 17 (15%, P.F.: 190ºC).
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C. Métodos analíticos
La masa de los compuestos se registró con LCMS (cromatografía líquida-espectrometría de masas). Se utilizaron tres métodos que se describen a continuación. Los datos se recogen más adelante en la Tabla 1.
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LCMS - Método 1
El análisis LCMS se llevó a cabo (ionización por pulverización electrónica en modo positivo, modo de escaneo desde 100 a 900 amu) en una columna Kromasil C18 (Interchim, Montluçon, FR; 5 \mum, 4,6 x 150 mm) con un caudal de 1 ml/minuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 30% acetato de amonio 6,5 mM + 40% acetonitrilo + 30% ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) para ejecutar una condición de gradiente desde 100% A durante 1 minuto a 100% B en 4 minutos, 100% B durante 5 minutos hasta 100% A en 3 minutos, y reequilibración con 100% A durante 2 minutos.
LCMS - Método 2
El análisis LCMS se llevó a cabo (pulverización electrónica en ambos modos positivo y negativo (pulsada, escaneando desde 100 a 1000 amu) en una columna Kromasil C18 (Interchim, Montluçon, FR; 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 0,8 ml/minuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 35% acetato de amonio 6,5 mM + 30% acetonitrilo + 35% ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) para ejecutar una concentración de gradiente desde 100% A durante 1 minuto a 100% B en 4 minutos, 100% B a un caudal de 1,2 ml/minuto durante 4 minutos hasta 100% A a 0,8 ml/minuto en 3 minutos, y reequilibración con 100% A durante 1,5 minutos.
LCMS - Método 3
El análisis LCMS se llevó a cabo (ionización por pulverización electrónica en modo positivo, escaneando desde 100 a 200 amu) en una columna Xterra MS C18 (Waters, Mildford, MA; 5 \mum, 4,6 x 150 mm) con un caudal de 1 ml/minuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 85% acetato de amonio 6,5 mM + 15% acetonitrilo; fase móvil B: 20% acetato de amonio 6,5 mM + 80% acetonitrilo) para ejecutar una concentración de gradiente desde 100% A durante 3 minutos a 100% B en 5 minutos, 100% B a un caudal de 1,2 ml/minuto durante 6 minutos hasta 100% A a 0,8 ml/minuto en 3 minutos, y reequilibración con 100% A durante 3 minutos.
TABLA 1 Pico paterno en LCMS
188
189
190 
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D. Ejemplos farmacológicos D.1. Método in vitro para testado de los compuestos contra M. tuberculosis
Placas de microtitulación de plástico, estériles, de 96 pocillos con fondo plano se llenaron con 100 \mul de medio de caldo Middlebrook (1x). Subsiguientemente, se añadieron soluciones stock (10 x concentración final de test) de los compuestos en volúmenes de 25 \mul a una serie de pocillos duplicados en la columna 2 a fin de permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se realizaron directamente diluciones seriadas al quíntuplo en las placas de microtitulación desde la columna 2 a la 11 utilizando un sistema robot fabricado por encargo (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Se cambiaron las puntas de las pipetas después de cada tres diluciones para minimizar los errores de pipeteado con compuestos altamente hidrófobos. Se incluyeron muestras no tratadas de control con (columna 1) y sin (columna 12) inóculo en cada placa de microtitulación. Aproximadamente 5.000 CFU (unidades formadoras de colonias) por pocillo de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37RV), en un volumen de 100 \mul de medio de caldo Middlebrook (1x), se añadieron a las filas A a H, excepto en la columna 12. Se añadió el mismo volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 7 días en una atmósfera humidificada (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua). Un día antes del final de la incubación, 6 días después de la inoculación, se añadió Resazurina (1:5) a todos los pocillos en un volumen de 20 \mul y se incubaron las placas durante 24 horas más a 37ºC. El día 7, se cuantificó fluorométricamente el crecimiento bacteriano.
Se leyó la fluorescencia en un fluorómetro controlado por computadora (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm. La inhibición porcentual del crecimiento alcanzada por los compuestos se calculó de acuerdo con métodos estándar, y se calcularon los datos MIC (que representaban valores de CI90 expresados en microgramos/ml).
D.2. Método in vitro para testado de compuestos respecto a actividad anti-bacteriana contra la cepa M. smegmatis ATCC607
Se llenaron placas de microtitulación de plástico estériles de 96 pocillos, de fondo plano con 180 \mul de agua desionizada estéril, complementada con BSA al 0,25%. Subsiguientemente, se añadieron soluciones stock (7,8 x concentración final de test) de los compuestos en volúmenes de 45 \mul a una serie de pocillos duplicados en la columna 2 a fin de hacer posible la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se realizaron directamente diluciones seriadas al quíntuplo (45 \mul en 180 \mul) en las placas de microtitulación desde la columna 2 a la 11 utilizando un sistema robot fabricado por encargo (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Se cambiaron las puntas de las pipetas después de cada 3 diluciones para minimizar los errores de pipeteado con compuestos altamente hidrófobos. Muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 12) inóculo se incluyeron en cada placa de microtitulación. Se añadieron aproximadamente 250 CFU por pocillo de inóculo bacteriano, en un volumen de 100 \mul en medio de caldo 2,8x Mueller-Hinton a las filas A a H, excepto en la columna 12. Se añadió el mismo volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 48 horas en una atmósfera con 5% de CO_{2} humidificada (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua). Al final de la incubación, dos días después de la inoculación, se cuantificó fluorométricamente el crecimiento bacteriano. Para ello se añadió Azul Alamar (10x) a todos los pocillos en un volumen de 20 \mul y se incubaron las placas durante 2 horas más a 50ºC.
Se leyó la fluorescencia en un fluorómetro controlado por computadora (Cytofluor, Biosearch) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm (ganancia 30). El % de inhibición del crecimiento conseguido por los compuestos se calculó de acuerdo con métodos estándar. Se definió el valor pCI_{50} como la concentración inhibidora del 50% para el crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2 Resultados (pCI_{50}) de un cribado in vitro de los compuestos de acuerdo con la invención para M. smegmatis y M. tuberculosis
191
192
193
194
195

Claims (17)

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (Ia) o la fórmula general (Ib)
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196 
\vskip1.000000\baselineskip
las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, en donde:
R^{1}
es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;
p
es un número entero igual a 1, 2 ó 3;
R^{2}
es hidrógeno; alquilo; hidroxi; tio; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono- o di(alquil)amino o un radical de fórmula
197
\quad
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10} y t es un número entero igual a 1 ó 2, y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono- o di(alquil)amino en donde alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo;
\quad
Ar, Het o un radical de fórmula
198
\quad
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10}; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional;
R^{3}
es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
q
es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
X
es un enlace directo o CH_{2};
R^{4} y R^{5}, cada uno independientemente, son hidrógeno, alquilo o bencilo; o
R^{4} y R^{5} juntos y con inclusión del N al cual están unidos, pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, estando cada uno de dichos anillos sustituido opcionalmente con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquil-amino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo;
R^{6}
es hidrógeno o un radical de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
199 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde s es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; r es un número entero a 1, 2, 3, 4 ó 5; y R^{11} es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R^{11} vecinales pueden considerarse juntos para formar junto con el anillo fenilo al cual están unidos un naftilo;
R^{7}
es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
R^{8}
es hidrógeno o alquilo;
R^{9}
es oxo;
R^{10}
es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)-, Ar-C(=O)-;
alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u oxo;
Ar
es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo;
Het
es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
halo
es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y
haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno,
con la condición de que cuando R^{7} es hidrógeno, entonces dicho hidrógeno puede estar también reemplazado por el radical
200 
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, con la condición de que cuando R^{6} es distinto de hidrógeno, entonces R^{7} es hidrógeno y cuando R^{7} es distinto de hidrógeno entonces R^{6} es hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R^{2} es hidrógeno; alquilo; alquiloxi sustituido opcionalmente con amino o mono- o di(alquil)amino o un radical de fórmula
201
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10} y t es un número entero igual a 1 ó 2, y la línea de puntos representa un enlace opcional; mono- o di(alquil)amino; Ar; Het o un radical de fórmula
202
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10}; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R^{3} es naftilo, fenilo o Het, sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, siendo dicho sustituyente un halo o haloalquilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde q es igual a 1.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R^{6} es hidrógeno o un radical de fórmula
203
en donde s es un número entero igual a cero o 1; r es un número entero igual a 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R^{7} es hidrógeno o
Ar.
9. Un compuesto de acuerdo la reivindicación 1, en donde R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo o Het; R^{2} es alquilo, alquiloxi sustituido opcionalmente con mono- o di(alquil)-amino o un radical de la fórmula
204
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, N-R^{10}, t es un número entero igual a 1 ó 2, y R^{10} es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)-; Ar; Het; un radical de fórmula
205
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, N-R^{10}; t es un número entero igual a 1 ó 2, en donde R^{10} es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)-; R^{3} es Ar o Het, sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, siendo dicho(s) sustituyente(s) un halo; R^{4} y R^{5} son cada uno alquilo; R^{6} es hidrógeno, fenilo, bencilo o 4-metilbencilo; R^{7} es hidrógeno o fenilo; R^{8} es hidrógeno; R^{9} es oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R^{1}
es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;
p
es un número entero igual a 1, 2 ó 3;
R^{2}
es hidrógeno; alquilo; hidroxi; tio; alquiloxi sustituido opcionalmente con amino o mono- o di(alquil)-amino o un radical de fórmula
206
\quad
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10} y t es un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono- o di(alquil)amino en donde alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Het o un radical de fórmula
207
\quad
en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10}; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional;
R^{3}
es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
q
es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
X
es un enlace directo;
R^{4} y R^{5}, son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o bencilo; o
R^{4} y R^{5} juntos y con inclusión del N al cual están unidos, pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2- pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, estando sustituido cada uno de dichos anillos opcionalmente con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo;
R^{6}
es un radical de fórmula
208
\quad
en donde s es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; r es un número entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5; y R^{11} es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R^{11} vecinales pueden considerarse juntos para formar junto con el anillo fenilo al cual están unidos un naftilo;
R^{7}
es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
R^{8}
es hidrógeno o alquilo;
R^{9}
es oxo;
R^{10}
es hidrógeno, alquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)-;
alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u oxo;
Ar
es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo;
Het
es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
halo
es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y
haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (IA).
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso como medicamento.
14. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
15. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una composición de acuerdo con la reivindicación 14 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad micobacteriana.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la enfermedad micobacteriana está causada por Mycobacterium tuberculosis.
17. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por
a)
hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con H-R^{2a} o con una sal o con una forma de sal adecuada de H-R^{2a}, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado y opcionalmente en presencia de una base adecuada
\vskip1.000000\baselineskip
209 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde W_{1} representa un grupo lábil adecuado, en donde R^{2a} representa alcoxi; un radical de fórmula
210
\quad
en donde t y Z se definen como en la reivindicación 1; alquiloxi sustituido con un radical de fórmula
211
\quad
en donde t y Z se definen como en la reivindicación 1; mono- o di(alquil)amino en donde alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; y en donde R^{1}, R^{3} a R^{7}, p, q y X se definen como en la reivindicación 1;
b)
hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con R^{2b}-B(OH)_{2} en presencia de un catalizador adecuado, un disolvente adecuado, y una base adecuada
\vskip1.000000\baselineskip
212 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde W_{1} representa un grupo lábil adecuado, en donde R^{2b} representa Het o alquilo y en donde R^{1}, R^{3} a R^{7}, p, q y X se definen como en la reivindicación 1;
\newpage
c)
hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con
1000
\quad
en presencia de un catalizador adecuado, un disolvente adecuado y una base adecuada,
\vskip1.000000\baselineskip
213 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde W_{1} representa un grupo lábil adecuado y en donde R^{1}, R^{3} a R^{7}, p, q y X se definen como en la reivindicación 1;
d)
hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (III) con un compuesto intermedio de fórmula (IV) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, en presencia de un disolvente adecuado y opcionalmente en presencia de una base adecuada,
2130
\quad
en donde W_{2} representa un grupo lábil adecuado y en donde R^{1} a R^{7}, p y q se definen como en la reivindicación 1;
e)
hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con un ácido adecuado en presencia de un disolvente adecuado,
2131
\quad
en donde W_{1} representa un grupo lábil adecuado y en donde R^{1}, R^{3} a R^{7}, p, q y X se definen como en la reivindicación 1;
f)
convertir un compuesto de fórmula (Ia-5) en un compuesto de fórmula (Ia-6) por reacción con
2132
\quad
en presencia de un catalizador adecuado, un disolvente adecuado, y una base adecuada,
2133
\quad
en donde R^{2} a R^{7}, p, q y X se definen como en la reivindicación 1;
g)
convertir un compuesto de fórmula (Ia-5) en un compuesto de fórmula (Ia-7), por reacción con Sn(CH_{3})_{4} en presencia de un catalizador adecuado y un disolvente adecuado,
214
\quad
en donde R^{2} a R^{7}, p, q y X se definen como en la reivindicación 1;
\quad
o, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y ulteriormente, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en una sal de adición de ácido terapéuticamente activa y no tóxica por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base terapéuticamente activa y no tóxica por tratamiento con una base, o inversamente, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre por tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de base en el ácido libre por tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras, aminas cuaternarias, formas tautómeras o formas de N-óxido de los mismos.
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