ES2306098T3 - Derivados de quinolina para uso como inhibidores de micobacterias. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) (Ver fórmula) las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, en donde: R 1 es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un número entero igual a 1, 2 ó 3; s es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; R 2 es hidrógeno; halo, alquilo; hidroxi; mercapto; alquiloxi sustituido opcionalmente con amino o mono o di-( alquil)amino o un radical de fórmula (Ver fórmula) en donde Z es CH2, CH-R 8 , O, S, N-R 8 y t es un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)amino en donde alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Ar; Het o un radical de fórmula (Ver fórmula) en donde Z es CH2, CH-R 8 , O, S, N-R 8 ; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional; R 3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; R 4 y R 5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R 4 y R 5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos ambos, pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, estando cada uno de dichos anillos sustituido opcionalmente con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo; R 6 es...
Description
Derivados de quinolina para uso como inhibidores
de micobacterias.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de quinolina sustituidos útiles en el tratamiento de
enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades
causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium
tuberculosis, M. bovis, M. avium y M. marinum.
\vskip1.000000\baselineskip
Mycobacterium tuberculosis es el agente
causal de la tuberculosis (TB), una infección grave y potencialmente
fatal con distribución mundial. Estimaciones de la Organización
Mundial de la Salud indican que más de 8 millones de personas
contraen TB cada año, y 2 millones de personas mueren anualmente de
tuberculosis. En la última década, los casos de TB han aumentado
mundialmente en un 20%, con la carga máxima en las comunidades más
empobrecidas. Si continúan estas tendencias, la incidencia de TB
aumentará en un 41% en los próximos 20 años. Cincuenta años después
de la introducción de una quimioterapia eficaz, TB sigue siendo
después del SIDA la principal causa infecciosa de mortalidad de
adultos en el mundo. Como un factor que complica la TB epidémica se
encuentra la ola creciente de cepas multirresistentes a los
fármacos, y la simbiosis fatal con el HIV. Las personas que son
HIV-positivas y están infectadas con TB tienen una
probabilidad 30 veces mayor de desarrollar TB activa que aquéllas
que son HIV-negativas, y la TB es responsable de la
muerte de una de cada tres personas con HIV-SIDA en
todo el
mundo.
mundo.
Los enfoques existentes para el tratamiento de
la tuberculosis implican todos ellos la condición de agentes
múltiples. Por ejemplo, el régimen recomendado por el Servicio
Sanitario de Salud de los EE.UU. es una combinación de isoniazida,
rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguido por isoniazida
y rifampicina solos durante 4 meses más. Estos fármacos se
continúan durante un periodo adicional de 7 meses en los pacientes
infectados con HIV. Para los pacientes infectados con cepas de
M. tuberculosis multirresistentes a los fármacos, agentes
tales como etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina,
capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofoxacino y ofloxacino
se añaden a las terapias de combinación. No existe un solo agente
único que sea eficaz en el tratamiento clínico de la tuberculosis,
ni combinación alguna de agentes que ofrezca la posibilidad de
terapia con duración menor de 6
meses.
meses.
Existe una gran necesidad médica de nuevos
fármacos que mejoren el tratamiento actual permitiendo regímenes
que faciliten la aceptación por el paciente y el proveedor.
Regímenes más cortos y aquéllos que requieren menos supervisión son
la vía óptima para conseguir esto. La mayor parte de las ventajas
del tratamiento se alcanza en los dos primeros meses, durante la
fase intensiva, o bactericida cuando se administran 4 fármacos
juntos, la carga bacteriana se reduce notablemente, y los pacientes
se vuelven no infecciosos. La fase de continuación de 4 a 6 meses,
o fase de esterilización, es necesaria para eliminar los bacilos
persistentes y minimizar el riesgo de recaída. Un fármaco
esterilizante potente que acorte el tratamiento hasta 2 meses o
menos sería extremadamente beneficioso. Son también necesarios
fármacos que faciliten el cumplimiento por requerir una supervisión
menos intensiva. Evidentemente, un compuesto que reduzca a la vez la
duración total del tratamiento y la frecuencia de administración
del fármaco proporcionaría el máximo beneficio.
Como factor de complicación de la TB epidémica
se encuentra la necesidad creciente de cepas multirresistentes a
los fármacos o MDR-TB. Hasta el 4% de todos los
casos mundialmente están considerados como MDR-TB -
aquéllos que resisten a los fármacos más eficaces del estándar de 4
fármacos, isoniazida y rifampina. La MDR-TB es
letal cuando no se trata y no puede tratarse adecuadamente por la
terapia estándar, por lo que el tratamiento requiere hasta 2 años
de fármacos de "segunda línea". Estos fármacos son a menudo
tóxicos, caros y marginalmente eficaces. En ausencia de una terapia
eficaz, los pacientes infecciosos de MDR-TB
continúan propagando la enfermedad, produciendo nuevas infecciones
con cepas MDR-TB. Existe una gran necesidad médica
de un nuevo fármaco con un mecanismo de acción nuevo, que demuestre
verosímilmente actividad contra las cepas
MDR.
MDR.
La finalidad de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos, en particular derivados de quinolina
sustituidos, que tienen la propiedad de inhibir el crecimiento de
las micobacterias y son por tanto útiles para el tratamiento de
infecciones micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades
causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium
tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. smegmatis y M.
marinum.
Quinolinas sustituidas han sido ya descritas en
el documento US 5.965.572 (Estados Unidos de América) para
tratamiento de infecciones resistentes a antibióticos y en WO
00/34265 para inhibir el crecimiento de microorganismos
bacterianos. WO 2004/0,11436 describe derivados de quinolina como
agentes antimicobacterianos.
\newpage
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de quinolina sustituidos de acuerdo con la fórmula
(I).
las sales de adición de ácido o de
base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas
cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras
de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de
N-óxido de los mismos, en
donde:
- R^{1}
- es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;
- p
- es un número entero igual a 1, 2 ó 3;
- s
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
- R^{2}
- es hidrógeno; halo, alquilo; hidroxi; mercapto; alquiloxi sustituido opcionalmente con amino o mono o di-(alquil)amino o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Z es CH_{2}, CH-R^{8}, O, S, N-R^{8} y t es un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)amino en donde alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Ar; Het o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Z es CH_{2}, CH-R^{8}, O, S, N-R^{8}; t es un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional;
- R^{3}
- es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
- q
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo;
o
R^{4} y R^{5} juntos e
incluyendo el N al cual están unidos ambos, pueden formar un radical
seleccionado del grupo de pirrolidinilo,
2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo,
3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo,
pirazolidinilo, 2-imidazolinilo,
2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo,
piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y
tiomorfolinilo, estando cada uno de dichos anillos sustituido
opcionalmente con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi,
amino, mono o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo,
alquiltioalquilo y
pirimidinilo;
- R^{6}
- es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o
dos radicales R^{6} vecinales
pueden considerarse juntos para formar junto con el anillo fenilo al
que están unidos ambos un
naftilo;
- r
- es un número entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5; y
- R^{7}
- es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
- R^{8}
- es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, aminocarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)- o Ar-C(=O)-;
alquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico
que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado
saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un
radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1
a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar
sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u
oxo;
- Ar
- es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono o dialquilaminocarbonilo;
- Het
- es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
halo es un sustituyente
seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo
y
haloalquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que
tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de
carbono están sustituidos con uno o más átomos de
halógeno;
- \quad
- con la condición de que cuando el radical
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- está situado en posición 2 del resto quinolina; R^{7} está situado en posición 4 del resto quinolina y R^{2} está situado en posición 2 del resto quinolina y representa hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo;
entonces s es 1, 2, 3 ó
4.
En el contexto de esta solicitud, alquilo es un
radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1
a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado
cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical
hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono
unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono
puede estar sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u
oxo. Preferiblemente, alquilo es metilo, etilo o ciclohexilmetilo.
Más preferiblemente, alquilo es alquilo C_{1-6}
que como grupo o parte de un grupo abarca los radicales
hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen
de 1 a 6 átomos de carbono tales como metilo, etilo, butilo,
pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y análogos.
En el contexto de esta solicitud, Ar es un
homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo,
tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3
sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente
del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono o
dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi,
carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono o
dialquilaminocarbonilo. Preferiblemente, Ar es naftilo o fenilo,
sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes halo.
En el contexto de esta solicitud, Het es un
heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de
N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo,
imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y
piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de
quinolinilo, isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo,
indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo,
benzotienilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxinilo
o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y
bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de
carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo,
hidroxi, alquilo o alquiloxi. Preferiblemente Het es tienilo.
En el contexto de esta solicitud, halo es un
sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo,
y haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical
hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de
carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con
uno o más átomos de halógeno. Preferiblemente, halo es bromo,
fluoro, o cloro y preferiblemente, haloalquilo es
trifluorometilo.
En el contexto de esta solicitud, el resto
quinolina se numera como sigue:
Los radicales
R^{2}, R^{7} y R^{1} pueden
estar situados en cualquier posición disponible del resto
quinolina.
Siempre que se utiliza en lo sucesivo, se
entiende que la expresión "compuestos de fórmula (I)" o
cualquier subgrupo de los mismos, incluye también sus formas de
N-óxido, sus sales, sus aminas cuaternarias, sus formas
tautómeras y sus formas estereoquímicamente isómeras. De especial
interés son aquellos compuestos de fórmula (I) que son
estereoquímicamente puros.
\global\parskip0.920000\baselineskip
Una realización interesante de la presente
invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I), sus
sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables,
sus formas estereoquímicamente isómeras, sus formas tautómeras y
sus formas de N-óxido, en donde
- R^{1}
- es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;
- p
- es un número entero igual a 1, 2 ó 3;
- s
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
- R^{2}
- es hidrógeno; halo, alquilo; hidroxi; mercapto; alquiloxi sustituido opcionalmente con amino o mono o di-(alquil)amino o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Z es CH_{2}, CH-R^{8}, O, S, N-R^{8}, y t es un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional;
- \quad
- alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)amino en donde alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Het o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Z es CH_{2}, CH-R^{8}, O, S, N-R^{8}; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional;
- R^{3}
- es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
- q
- es número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo;
o
R^{4} y R^{5} juntos e
incluyendo el N al cual están unidos ambos, pueden formar un radical
seleccionado del grupo de pirrolidinilo,
2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo,
3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo,
pirazolidinilo, 2-imidazolinilo,
2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo,
piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y
tiomorfolinilo sustituidos opcionalmente con alquilo, halo,
haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono o dialquilamino,
alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y
pirimidinilo;
- R^{6}
- es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o
dos radicales R^{6} vecinales
pueden considerarse juntos para formar junto con el anillo fenilo al
que están unidos ambos un
naftilo;
- r
- es un número entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5; y
- R^{7}
- es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
- R^{8}
- es hidrógeno, alquilo, aminocarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)-;
alquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico
que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado
saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un
radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1
a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar
sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u
oxo;
- Ar
- es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono o dialquilaminocarbonilo;
\global\parskip1.000000\baselineskip
- Het
- es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
halo es un sustituyente
seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo
y
haloalquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que
tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de
carbono están sustituidos con uno o más átomos de
halógeno;
- \quad
- con la condición de que cuando el radical
- \quad
- está situado en posición 2 del resto quinolina; R^{7} está situado en posición 4 del resto quinolina y R^{2} está situado en posición 2 del resto quinolina y representa hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo;
entonces s es 1, 2, 3 ó
4.
Preferiblemente, la invención se refiere a
compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como
se describe anteriormente en esta memoria, con la condición de que
cuando el radical
está situado en posición 3 del
resto quinolina; R^{7} está situado en posición 4 del resto
quinolina y R^{2} está situado en posición 2 del resto quinolina,
entonces s es 1, 2, 3 ó
4.
Preferiblemente, la invención se refiere a
compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como
se describe anteriormente en esta memoria, con la condición de que
cuando el radical
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está situado en la posición 3 del
resto quinolina; entonces s es 1, 2, 3 ó
4.
Preferiblemente, la invención se refiere a
compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como
se describe anteriormente en esta memoria, con la condición de que
el radical
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
no está situado en la posición 3
del resto
quinolina.
Preferiblemente, la invención se refiere a
compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como
se describe anteriormente en esta memoria, en donde los compuestos
tienen la fórmula siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
las sales de adición de ácido o de
base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas
cuaternarias de los mismos, sus formas estereoquímicamente
isómeras, sus formas tautómeras y sus formas de
N-óxido.
Preferiblemente, la invención se refiere a
compuestos de fórmula (I-a-1) o
cualquier subgrupo de los mismos, como se describe anteriormente en
esta memoria
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, la invención de refiere a
compuestos de fórmula
(I-a-1-1) o
cualquier subgrupo de los mismos, como se describe anteriormente en
esta memoria
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
sus sales de adición de ácido o
base farmacéuticamente aceptables, sus aminas cuaternarias, sus
formas estereoquímicamente isómeras, sus formas tautómeras y sus
formas de
N-óxido.
Preferiblemente, la invención se refiere a
compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como
se describe anteriormente en esta memoria, en donde los compuestos
tienen la fórmula siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
sus sales de adición de ácido o
base farmacéuticamente aceptables, sus aminas cuaternarias, sus
formas estereoquímicamente isómeras, sus formas tautómeras y sus
formas de
N-óxido.
Preferiblemente, la invención de refiere a
compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como
se describe anteriormente en esta memoria, en donde los compuestos
tienen la fórmula siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sus sales de adición de ácido o base
farmacéuticamente aceptables, sus aminas cuaternarias, sus formas
estereoquímicamente isómeras, sus formas tautómeras y sus formas de
N-óxido.
Preferiblemente, la invención de refiere a
compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como
se describe anteriormente en esta memoria, en donde:
- R^{1}
- es hidrógeno, halo, ciano, Ar, Het, alquilo y alquiloxi;
- p
- es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4; en particular 1 ó 2; más particularmente 1;
- s
- es un número entero de cero o 1;
- R^{2}
- es hidrógeno; alquilo; hidroxi; alquiloxi sustituido opcionalmente con amino o mono o di-(alquil)amino o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Z es CH_{2}, CH=R^{10}, O, S, N-R^{10} y t es un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)amino; Ar, Het o un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde Z es CH_{2}, CH-R^{10}, O, S, N-R^{10}; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional; en particular R^{2} es hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Y es O; más en particular, R^{2} es hidrógeno, halo o alquilo, de modo aún más particular R^{2} es hidrógeno o alquilo; R^{3} es alquilo, Ar, Ar-alquilo o Het; en particular Ar;
- \quad
- q es un número entero igual a cero, 1, 2, ó 3; en particular 1;
- \quad
- R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o bencilo; o
- \quad
- R^{4} y R^{5} juntos e incluyendo el N al cual están unidos, pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, sustituido opcionalmente con alquilo o pirimidinilo; en particular R^{4} y R^{5} son alquilo; más en particular R^{4} y R^{5} son alquilo C_{1-6}, preferiblemente metilo;
- R^{6}
- es hidrógeno, halo o alquilo; o
- \quad
- dos radicales R^{6} vecinales pueden considerarse juntos para formar junto con el anillo fenilo al cual está unidos un naftilo;
- \quad
- r es un número entero igual a 1; y
- \quad
- R^{7} es hidrógeno o Ar; en particular hidrógeno o fenilo;
- \quad
- alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con halo o hidroxi;
- \quad
- Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo de halo, haloalquilo, ciano, alquiloxi y morfolinilo;
- \quad
- Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]-dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes alquilo; y
- \quad
- halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro y bromo.
Para compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o
cualquier subgrupo de los mismos, como se describe anteriormente en
esta memoria, preferiblemente, R^{1} es hidrógeno, halo, Ar, Het,
alquilo o alquiloxi. Más preferiblemente, R^{1} es hidrógeno,
halo, Ar, alquilo o alquiloxi; aún más preferiblemente R^{1} es
halo. Muy preferiblemente, R^{1} es bromo o cloro.
Para compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o
cualquier subgrupo de los mismos, como se describe anteriormente en
esta memoria, preferiblemente, p es igual a 1 ó 2. Más
preferiblemente, p es igual a 1.
Para compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o
cualquier subgrupo de los mismos, como se describe anteriormente en
esta memoria, preferiblemente, R^{2} es hidrógeno; halo; alquilo;
hidroxi; mercapto; alquiloxi sustituido opcionalmente con amino o
mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z es CH_{2},
CH-R^{8}, O, S, N-R^{8} y t es
un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un
enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o
di(alquil)amino en donde alquilo puede estar
sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada
uno independientemente de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o
2-oxopirrolidinilo; Het o un radical de
fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z es CH_{2},
CH-R^{8}, O, S, N-R^{8}; t es un
número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un
enlace
opcional.
Asimismo, un grupo interesante de compuestos de
fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo, como se describe
anteriormente en esta memoria, son aquellos compuestos en los cuales
R^{2} es hidrógeno; alquilo; alquiloxi sustituido opcionalmente
con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de
fórmula
en donde Z es CH_{2},
CH-R^{10}, O, S, N-R^{10}, y t
es un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa
un enlace opcional; mono o di(alquil)amino; Ar; Het o
un radical de
fórmula
en donde Z es CH_{2},
CH-R^{10}, O, S, N-R^{10}; t es
un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un
enlace opcional. Más preferiblemente, R^{2} es hidrógeno, halo,
alquilo, alquiloxi o alquiltio. Aún más preferiblemente, R^{2} es
hidrógeno, halo o alquilo C_{1-6} (v.g. etilo).
Muy preferiblemente, R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} (v.g.
etilo).
Para compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o
cualquier subgrupo de los mismos como se describe anteriormente en
esta memoria, preferiblemente, R^{3} es naftilo, fenilo o Het,
sustituido cada uno opcionalmente con uno o dos sustituyentes,
siendo preferiblemente dicho sustituyente un halo o haloalquilo, y
siendo muy preferiblemente halo. Más preferiblemente, R^{3} es
naftilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido.
Muy preferiblemente, R^{3} es naftilo o fenilo opcionalmente
sustituido (v.g. 3-halofenilo o
3,5-dihalofenilo).
Para compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o
cualquier subgrupo de los mismos, como se describe anteriormente en
esta memoria, q es igual a cero, 1 ó 2. Más preferiblemente, q es
igual a 1.
Para compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o
cualquier subgrupo de los mismos, como se describe anteriormente en
esta memoria, R^{4} y R^{5} son independientemente cada uno
hidrógeno o alquilo, más preferiblemente hidrógeno, o alquilo
C_{1-6}, v.g. metilo o etilo, y muy
preferiblemente metilo.
Para compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o
cualquier subgrupo de los mismos, como se describe anteriormente en
esta memoria, R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos
forman un radical seleccionado del grupo de imidazolilo,
triazolilo, piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo, sustituido
opcionalmente con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi,
alquiltio, alquiloxialquilo o alquiltioalquilo, sustituido
preferiblemente con alquilo, y muy preferiblemente sustituido con
metilo o etilo.
Para compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o
cualquier subgrupo de los mismos, como se describe anteriormente en
esta memoria, R6 es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar,
alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo,
Ar-alquilo o di(Ar)alquil. Mas
preferiblemente,
R6 es hidrógeno, alquilo o halo. Muy
preferiblemente, R^{6} es hidrógeno. Preferiblemente r es 1 ó 2.
Más preferiblemente, r es 1.
Para compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o
cualquier subgrupo de los mismos, como se describe anteriormente en
esta memoria, preferiblemente, R^{7} es hidrógeno, metilo o Ar,
más preferiblemente hidrógeno o Ar, v.g. fenilo.
Para compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o
cualquier subgrupo de los mismos, como se describe anteriormente en
esta memoria, preferiblemente, R^{8} es hidrógeno, alquilo,
aminocarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo, Ar,
Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con
uno o dos Ar, Het-C(=O)-.
Para compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o
cualquier subgrupo de los mismos, como se describe anteriormente en
esta memoria, preferiblemente, s es un entero igual a cero o 1.
Un grupo interesante de compuestos de fórmula
(I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describe
anteriormente en esta memoria, son aquellos compuestos en donde
- R^{1}
- es halo, en particular bromo;
- p
- es igual a 1;
- s
- es igual a cero o 1;
- R^{2}
- es hidrógeno, halo o alquilo; en particular hidrógeno o alquilo;
- R^{3}
- es fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido, en particular 3-halofenilo, 3,5-dihalofenilo o naftilo;
R^{4} y R^{5} son alquilo
C_{1-6}, en particular
metilo;
- R^{6}
- es hidrógeno y r es 1.
- R^{7}
- es hidrógeno o Ar, en particular hidrógeno o fenilo.
Compuestos intermedios interesantes de la
presente invención son los compuestos intermedios de fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{6},
R^{7}, p y s son como se define anteriormente en esta
memoria;
en particular compuestos intermedios
interesantes son los compuestos intermedios de fórmula
(II-a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{6},
R^{7}, p y s son como se define anteriormente en esta
memoria.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables se definen de modo que comprenden las formas de sal de
adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que son
capaces de formar los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o
cualquier subgrupo de los mismos, como se describe anteriormente en
esta memoria. Dichas sales de adición de ácido pueden obtenerse por
tratamiento de la forma de base de los compuestos de acuerdo con la
fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describe
anteriormente en esta memoria, con ácidos apropiados, por ejemplo
ácidos inorgánicos, por ejemplo hidrácidos halogenados, en
particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo
ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido
láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido
salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido
pamoico.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o
cualquier subgrupo de los mismos, como se describe anteriormente en
esta memoria, que contienen protones ácidos se pueden convertir
también en sus formas de sal de adición de ácido terapéuticamente
activas y no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e
inorgánicas apropiadas. Formas apropiadas de sales con bases
comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal
alcalino y alcalinotérreo, en particular sales de litio, sodio,
potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, v.g. las
sales con benzatina,
N-metil-D-glucamina, sales de
hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y
lisina.
Inversamente, dichas formas de sal de adición de
ácido o de base pueden convertirse en las formas libres por
tratamiento con una base o un ácido apropiado(a).
El término sal de adición tal como se utiliza en
el contexto de esta solicitud comprende también los solvatos que
son capaces de formar los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o
cualquier subgrupo de los mismos, como se describe anteriormente en
esta memoria, así como las sales de los mismos. Tales solvatos son,
por ejemplo, hidratos y alcoholatos.
El término "amina cuaternaria" como se
utiliza anteriormente en esta memoria, define sales de amonio
cuaternario que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I)
o cualquier subgrupo de los mismos, como se describe anteriormente
en esta memoria, por reacción entre un nitrógeno básico de un
compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como
se describe anteriormente en esta memoria, y un agente cuaternizante
apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de
arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, v.g. yoduro
de metilo o yoduro de bencilo. Pueden utilizarse también otras
sustancias reaccionantes con grupos lábiles satisfactorios también,
tales como
alquil-trifluorometano-sulfonatos,
alquil-metanosulfonatos, y
alquil-p-toluenosulfonatos. Una
amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Iones de
carga opuesta farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo,
yodo, trifluoroacetato y acetato. El ion de carga opuesta de
elección puede introducirse utilizando resinas cambiadoras de
iones.
El término "formas estereoquímicamente
isómeras" tal como se utiliza en esta memoria define todas las
formas isómeras posibles que pueden poseer los compuestos de
fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describe
anteriormente en esta memoria. A no ser que se mencione o indique
otra cosa, la designación química de los compuestos denota la
mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles,
conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisómeros y
enantiómeros de la estructura molecular básica. De modo más
particular, los centros estereogénicos pueden tener la
configuración R o S; los sustituyentes en radicales cíclicos
bivalentes (parcialmente) saturados pueden tener la configuración
cis o trans. Evidentemente, debe entenderse que las formas
estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) o
cualquier subgrupo de los mismos, como se describen anteriormente
en esta memoria, están abarcadas dentro del alcance de esta
invención.
Según las convenciones de la nomenclatura CAS,
cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta
conocida están presentes en la molécula, se asigna un descriptor R o
S (basado en la regla de secuencias
Cahn-Ingold-Prelog) al centro
quiral de número más bajo, el centro de referencia. La configuración
del segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores
relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde
R* se especifica siempre como el centro de referencia y
[R*R*] indica centros con la misma quiralidad
indicando [R*,S*] centros de quiralidad diferente.
Por ejemplo, si el centro quiral de número más bajo en la molécula
tiene una configuración S y el segundo centro es R, el
estereodescriptor se especificaría como S-[R*,S*]. Si
se utilizan "a" y "\beta": la posición del sustituyente
de prioridad máxima en el átomo de carbono asimétrico en el sistema
de anillos que tiene el número de anillo más bajo, está situado
siempre arbitrariamente en la posición "a" del plano medio
determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente
de prioridad máxima en el otro átomo de carbono asimétrico en el
sistema de anillos con relación a la posición del sustituyente de
prioridad máxima en el átomo de referencia se denomina
"\alpha", si está situado en el mismo lado del plano medio
determinado por el sistema de anillos, o "\beta", si la misma
está situado en el otro lado del plano medio determinado por el
sistema de anillos.
Los compuestos de fórmula (I) o cualquier
subgrupo de los mismos, como se describe anteriormente en esta
memoria, y algunos de los compuestos intermedios tienen
invariablemente al menos un centro estereogénico en su estructura,
lo que puede conducir a al menos dos estructuras estereoquímicamente
diferentes.
Los compuestos de fórmula (I) o cualquier
subgrupo de los mismos, como se describe anteriormente en esta
memoria, tal como se preparan en los procesos descritos más
adelante, pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas o
enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo
procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los
compuestos racémicos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los
mismos, como se describe anteriormente en esta memoria, se pueden
convertir en las formas de sal diastereoisómeras correspondientes
por reducción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal
diastereoisómeras se separan subsiguientemente, por ejemplo, por
cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se
liberan de los mismos por medio de álcali. Una manera alternativa
de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I)
o cualquier subgrupo de los mismos, como se describe anteriormente
en esta memoria, indica cromatografía líquida utilizando una fase
estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras
puras pueden derivarse también de las formas isómeras
estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de
partida apropiados, con tal que la reacción ocurra
estereoespecíficamente. Preferiblemente, en caso deseado un
estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por
métodos de preparación estereoespecíficos.
\hbox{Estos métodos
emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente
puros.}
Debe entenderse que las formas tautómeras de los
compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como
se describe anteriormente en esta memoria, comprenden aquellos
compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como
se describe anteriormente en esta memoria, en donde v.g. un grupo
enol se convierte en un grupo ceto (tautomería
ceto-enólica).
Debe entenderse que las formas de N-óxido
de los presentes compuestos comprenden los compuestos de fórmula
(I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describe
anteriormente en esta memoria, en donde uno o más átomos de
nitrógeno terciario están oxidados al denominado N-óxido.
La solicitud describe también compuestos
derivados (usualmente denominados "profármacos") de los
compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención,
que se degradan in vivo para producir los compuestos de
acuerdo con la invención. Los profármacos son usualmente (pero no
siempre) de menor potencia en el receptor diana que los compuestos
a los que se degradan los mismos. Los profármacos son
particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene
propiedades químicas o físicas que hacen su administración difícil o
ineficiente. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser solo
escasamente soluble, puede transportarse deficientemente a través
del epitelio mucosal, o puede tener una semi-vida en
plasma indeseablemente corta. Una discusión adicional acerca de
profármacos puede encontrarse en Stella, V. J. et al.,
"Prodrugs", Drugs Delivery Systems, 1985, pp.
112-176, y Drugs 1985, 29, pp.
455-473.
Las formas de profármaco de los compuestos
farmacológicamente activos de acuerdo con la invención serán
generalmente compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o cualquier
subgrupo de los mismos, como se describe anteriormente en esta
memoria, las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente
aceptable de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de
los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de
N-óxido de los mismos, que tienen un grupo ácido que está
esterificado o amidado. En dichos grupos ácidos esterificados se
incluyen grupos de la fórmula -COOR^{x}, en donde R^{x} es un
alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo o uno de los
grupos
siguientes:
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos amidados incluyen grupos de la
fórmula -CONR^{y}R^{z}, en donde R^{y} es H, alquilo
C_{1-6}, fenilo o bencilo y R^{z} es -OH, H,
alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo.
Los compuestos de acuerdo con la invención que
tienen un grupo amino pueden derivatizarse con una cetona o un
aldehído tal como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta
base se hidrolizará con cinética de primer orden en solución
acuosa.
Sorprendentemente, se ha demostrado que los
compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el
tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente
aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas, con
inclusión de bacterias resistentes a los fármacos y bacterias
multirresistentes a los fármacos, tales como Mycobacterium
tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. smegmatis y M.
marinum. La presente invención se refiere por tanto también a
compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como
se define anteriormente en esta memoria, las formas de sal de
adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de los mismos,
sus formas estereoquímicamente isómeras, sus formas tautómeras y sus
formas de N-óxido, para uso como
medicamento.
medicamento.
La invención se refiere también a una
composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y,
como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de acuerdo con la invención. Los compuestos de acuerdo
con la invención pueden formularse en diversas formas farmacéuticas
para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas se
pueden citar todas las composiciones empleadas usualmente para
administración sistémica de fármacos. Para preparar las
composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz
del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición,
como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una
gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación
deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son
deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, en particular,
para administración por vía oral o por inyección parenteral. Por
ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de
dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios
farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles,
aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales
líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y
soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares,
caolín, diluyentes, lubricantes, aglomerantes, agentes
desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y
tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y
cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más
ventajosa, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo
contendrá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque
pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la
solubilidad. Por ejemplo, pueden prepararse soluciones inyectables,
en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de
glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa.
Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se
pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión
y análogos. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que
tienen por objeto convertirse, poco tiempo antes de su utilización,
en preparaciones en forma líquida.
Dependiendo del modo de administración, la
composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde 0,05 a
99% en peso, más preferiblemente desde 0,1 a 70% en peso del
ingrediente activo de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los
mismos, como se describe anteriormente en esta memoria, y, desde 1 a
99,95% en peso, más preferiblemente desde 30 a 99,9% en peso de un
vehículo farmacéuticamente aceptable, basándose todos los
porcentajes en la composición total.
La composición farmacéutica puede contener
generalmente diversos otros ingredientes conocidos en la técnica,
por ejemplo, un lubricante, agente estabilizador, agente tampón,
agente emulsionante, agente regulador de la viscosidad, agente
tensioactivo, conservante, saborizante o colorante.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de
dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de
dosificación. La forma de dosificación unitaria, tal como se
utiliza en esta memoria, hace referencia a unidades físicamente
discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad
una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para
producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el
vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de
dosificación unitarias son tabletas (con inclusión de tabletas
ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos,
pastillas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y
análogas, y múltiplos segregados de los mismos. La dosis diaria del
compuesto de acuerdo con la invención variará, por supuesto, con el
compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento
deseado y la enfermedad micobacteriana de que se trate. No
obstante, en general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando
el compuesto de acuerdo con la invención se administra a una dosis
diaria que no excede de 1 gramo, v.g. en el intervalo de 10 a 50
mg/kg de peso corporal.
Adicionalmente, la presente invención se refiere
también al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo
de los mismos, como se describe anteriormente en esta memoria, las
sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables de
los mismos, sus formas estereoquímicamente isómeras, sus formas
tautómeras y sus formas de N-óxido, así como cualquiera de
las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente de los
mismos para la fabricación de un medicamento para la prevención o el
tratamiento de enfermedades micobacterianas.
De acuerdo con ello, en otro aspecto, la
solicitud describe un método de tratamiento de un paciente que sufre
de, o presenta riesgo de sufrir, una enfermedad micobacteriana, que
comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con la
invención.
Los compuestos de la presente invención se
pueden combinar también con uno o más agentes antimicobacterianos
distintos.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere también a una combinación de (a) un compuesto de fórmula
(I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describe
anteriormente en esta memoria, y (b) uno o más agentes
antimicobacterianos distintos.
La presente invención se refiere también a una
combinación de (a) un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo
de los mismos, como se describe anteriormente en esta memoria, y (b)
uno o más agentes antimicobacterianos distintos para uso como
medicamento.
Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo,
una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de fórmula
(I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describe
anteriormente en esta memoria, y (b) uno o más agentes
antimicobacterianos distintos, está comprendida también en la
presente invención.
Los otros agentes nocibacterianos que pueden
combinarse con los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo
de los mismos, como se describe anteriormente en esta memoria, son
por ejemplo rifampicina (= rifampina); isoniazida; pirazinamida;
amikacina; etionamida; moxifloxacino; etambutol; estreptomicina;
ácido para-aminosalicílico; cicloserina;
capreomicina; kanamicina; tioacetazona; PA-824;
quinolonas/fluoroquinolonas tales como por ejemplo ofloxacino,
ciprofloxacino, sparfloxacino; macrólidos tales como por ejemplo
claritromicina, clofazimina, amoxicilina con ácido clavulánico;
rifamicinas; rifabutina; y rifapentina.
Preferiblemente, los presentes compuestos de
fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos, como se describe
anteriormente en esta memoria, se combinan con rifapentina y
moxifloxacino.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden preparar generalmente por una sucesión de pasos, todos los
cuales son conocidos por las personas expertas.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) con un
compuesto de fórmula (III) en presencia de un agente de acoplamiento
adecuado, tal como por ejemplo
n-butil-litio, secBuLi, y en
presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base
adecuada, tal como por ejemplo
2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
NH(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2},
N,N-diiso-propilamina o
trimetiletilenodiamina.
En la reacción anterior, el compuesto obtenido
de fórmula (I) puede aislarse, y, en caso necesario, purificarse de
acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales
como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación,
trituración y cromatografía. En el caso de que el compuesto de
fórmula (I) cristalice, el mismo puede aislarse por filtración. En
caso contrario, la cristalización puede provocarse por adición de un
disolvente apropiado, tal como por ejemplo agua; acetonitrilo; un
alcohol, tal como por ejemplo metanol, etanol; y combinaciones de
dichos disolventes. Alternativamente, la mezcla de reacción puede
evaporarse también a sequedad, seguido por purificación del residuo
por cromatografía (v.g. HPLC en fase inversa, cromatografía flash y
análogas). La mezcla de reacción puede purificarse también por
cromatografía sin evaporación previa del disolvente. El compuesto
de fórmula (I) puede aislarse también por evaporación del disolvente
seguida por recristalización en un disolvente apropiado, tal como
por ejemplo agua; acetonitrilo; un alcohol, tal como por ejemplo
metanol; y combinaciones de dichos disolventes.
Las personas expertas en la técnica reconocerán
qué método debe utilizarse, cuál es el disolvente de utilización
más apropiada, o la identificación del disolvente más adecuado
pertenece a experimentación rutinaria.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
ulteriormente por conversión de los compuestos de fórmula (I) unos
en otros de acuerdo con reacciones de transformación de grupos
conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno
trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de
oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por
reacción del material de partida de fórmula (I) con un peróxido
orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados
comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal
alcalino o alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de
potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender
peroxi-ácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico
o ácido bencenocarboperoxoico halo-sustituido, v.g.
ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de
alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo.
Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores,
v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g.
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales
R^{1} representa halo, se pueden convertir en un compuesto de
fórmula (I) en donde R^{1} representa Het, v.g. piridilo, por
reacción con
en presencia de un catalizador
adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo dimetiléter o un alcohol,
v.g. metanol y análogos, y una base adecuada, tal como por ejemplo
carbonato disódico o carbonato
dipotásico.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R^{1}
representa halo, se pueden convertir también en un compuesto de
fórmula (I) en donde R^{1} representa metilo, por reacción con
Sn(CH_{3})_{4} en presencia de un catalizador
adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, y
un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y
algunos de los compuestos intermedios de la presente invención
pueden estar constituidos por una mezcla de formas
estereoquímicamente isómeras. Formas estereoquímicamente isómeras
puras de dichos compuestos y dichos compuestos intermedios pueden
obtenerse por la aplicación de procedimientos conocidos en la
técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar por
métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas
cromatográficas, v.g. distribución en contracorriente, cromatografía
líquida y los métodos análogos. Los enantiómeros pueden obtenerse a
partir de las mezclas racémicas convirtiendo primeramente dichas
mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como,
por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos
diastereoisómeros; separando luego físicamente dichas mezclas de
sales o compuestos diastereoisómeras(os) mediante, por
ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g.
cromatografía líquida y los métodos análogos; y finalmente
convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoisómeros separados
en los enantiómeros correspondientes. Formas estereoquímicamente
isómeras puras pueden obtenerse también a partir de las formas
estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos intermedios y
materiales de partida apropiados, con tal que las reacciones que
intervienen ocurran estereoespecíficamente.
Una manera alternativa de separar las formas
enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y compuestos
intermedios implica cromatografía líquida, en particular
cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.
Debe entenderse que en las preparaciones
anteriores o en las que siguen, los productos de reacción pueden
aislarse del medio de reacción y, en caso necesario, purificarse
ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en
la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización,
destilación, trituración y cromatografía.
Algunos de los compuestos intermedios y
materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar
disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con
procedimientos conocidos en la técnica.
Los compuestos intermedios de fórmula (II) en
donde el radical
está situado en posición 2 del
anillo de quinolina, s es un número entero igual a 1 y la posición 4
del anillo de quinolina está insustituida, representándose dichos
compuestos intermedios por la fórmula (II-a), se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(IV) con fenoloxibenceno en presencia de acetato de
etilo.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en
donde R^{2} y R^{7} representan hidrógeno, representándose
dichos compuestos intermedios por la fórmula (IV-a),
se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de
fórmula (V) o un compuesto intermedio de fórmula (VI) en presencia
de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de sodio.
Los compuestos intermedios de fórmula (II) en
donde el radical
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está situado en la posición 2 del
anillo de quinolina y s es 0, representándose dichos compuestos
intermedios por la fórmula (II-b), se pueden
preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (VII) en
donde W_{1} representa un grupo lábil adecuado, tal como por
ejemplo halo, v.g. cloro y análogos, con un compuesto intermedio de
fórmula (VIII), en donde W_{2} representa un grupo lábil adecuado,
tal como por ejemplo halo, v.g. cloro, bromo y análogos, en
presencia de Zn, clorotrimetilsilano,
1,2-dibromoetano y Pd(PPh_{3})_{4}
y un disolvente adecuado tal como por ejemplo
tetrahidrofurano.
Los compuestos intermedios de fórmula (VII) en
donde W_{1} representa cloro, representándose dichos compuestos
intermedios por la fórmula (VII-a), se pueden
preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (IX)
con POCl_{3}.
Los compuestos intermedios de fórmula (IX) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(X) con cloruro de 4-metilbencenosulfonilo en
presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro
de metileno, y una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato
dipotásico.
Los compuestos intermedios de fórmula (X) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XI) con un agente oxidante adecuado, tal como por ejemplo ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, en presencia de un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.
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Los compuestos intermedios de fórmula (II) en
donde s es 0, representándose dichos compuestos intermedios por la
fórmula (II-c), se pueden preparar por reacción de
un compuesto de fórmula (XII) con Et_{3}SiH en presencia de un
ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, y un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.
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Los compuestos intermedios de fórmula (XII) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XIII) en donde W_{3} representa un grupo lábil adecuado, tal como
por ejemplo halo, v.g. cloro o bromo y análogos, con un compuesto
intermedio de fórmula (XIV) en presencia de un agente de
acoplamiento adecuado, tal como por ejemplo
n-butil-litio,
sec-BuLi, y en presencia de un disolvente adecuado,
tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia
de una mase adecuada, tal como por ejemplo
2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
NH(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2},
N,N-diisopropilamina o trimetiletilenodiamina.
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Los compuestos intermedios de fórmula (XII) en
donde el radical está situado en la posición 8 del anillo de
quinolina, R^{2} está situado en posición 2, R^{7} está situado
en posición 4 y R^{1} está situado en posición 6 del anillo de
quinolina, representándose dichos compuestos intermedios por la
fórmula (XII-a), se pueden preparar por reacción de
un compuesto intermedio de fórmula (XV) con un compuesto intermedio
de fórmula (XIV) en presencia de un agente de acoplamiento
adecuado, tal como por ejemplo
n-butil-litio,
sec-BuLi, y en presencia de un disolvente adecuado,
tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia
de una base adecuada tal como por ejemplo
2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
NH(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2},
N,N-diisopropilamina o trimetiletilenodiamina.
Los compuestos intermedios de fórmula (III) son
compuestos que están disponibles comercialmente o se pueden
preparar de acuerdo con procedimientos convencionales de reacción
conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, los compuestos
intermedios de fórmula (III) en donde q es igual a 1,
representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(III-a), se pueden preparar de acuerdo con el
esquema de reacción (1) siguiente:
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Esquema
1
El esquema de reacción (1) comprende un paso (a)
en el cual un R^{3} apropiado se hace reaccionar por reacción
Friedel-Crafts con un cloruro de acilo apropiado tal
como cloruro de 3-cloropropionilo o cloruro de
4-clorobutirilo, en presencia de un ácido de Lewis
adecuado, tal como AlCl_{3}, FeCl_{3}, SnCl_{4}, TiCl_{4} o
ZnCl_{2} y un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como
cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción puede
llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre
la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En un paso (b)
siguiente, se introduce un grupo amino (v.g. -NR^{4}R^{5}) por
reacción del compuesto intermedio obtenido en el paso (a) con una
amina apropiada.
Compuestos intermedios de fórmula (III) pueden
prepararse también por reacción de un compuesto intermedio de
fórmula (XVI) y un compuesto intermedio de fórmula (XVII) con
formaldehído en presencia de un disolvente adecuado, tal como por
ejemplo un alcohol, v.g. etanol, y un ácido adecuado, v.g. HCl.
Es evidente que en lo que antecede y en las
reacciones siguientes, los productos de reacción pueden aislarse
del medio de reacción y, en caso necesario, purificarse
ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en
la técnica, tales como extracción, cristalización y cromatografía.
Adicionalmente, es evidente que los productos de reacción que
existen en más de una forma enantiomérica, pueden aislarse de su
mezcla por técnicas conocidas, en particular cromatografía
preparativa, tal como HPLC preparativa. Típicamente, los compuestos
de fórmula (I) se pueden separar en sus formas isómeras.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente
invención sin que ésta se limite a ellos.
De algunos compuestos, la configuración
estereoquímica absoluta del o de los átomos de carbono
estereogénicos contenidos en ella no se determinó
experimentalmente. En dichos casos, la forma estereoquímicamente
isómera que se aisló primeramente se designa como "A" y la
segunda como "B", sin referencia ulterior a la combinación
estereoquímica real. No obstante, dichas formas isómeras "A" y
"B" pueden ser caracterizadas inequívocamente por una persona
experta en la técnica, utilizando métodos conocidos en la técnica
tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. El método de
aislamiento se describe a continuación en detalle.
Para algunos de los compuestos finales, las
configuraciones estereoquímicas se indican en las estructuras.
Estas configuraciones son configuraciones relativas que indican que
los grupos en cuestión están localizados en el mismo plano o en
planos opuestos de la molécula
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En lo sucesivo, "DIPE" se define como
diisopropil-éter, "THF" se define como tetrahidrofurano,
"HOAc" se define como ácido acético y "EtOAc" se define
como acetato de etilo.
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Ejemplo
A1
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Una mezcla de
5-bromo-1H-indol-2,3-diona
(0,221 mol) en NaOH 3 N (500 ml) se agitó a 80ºC durante 30 minutos
y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadió
4-fenil-2-butanona
(0,221 mol). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 90
minutos, se enfrió a la temperatura ambiente y se acidificó con HOAc
hasta pH = 5. El precipitado se separó por filtración, se lavó con
H_{2}O y se secó. Rendimiento: 75 g (95%) de una mezcla de
compuesto intermedio 1 y compuesto intermedio 2.
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Ejemplo
A2
Una mezcla de compuesto intermedio 1 y compuesto
intermedio 2 (0,21 mol) en
1,1'-oxibis[benceno] (600 ml) se agitó a
300ºC durante 12 horas. Se añadió EtOAc. La mezcla se extrajo 3
veces con HCl 6 N, se basificó con K_{2}CO_{3} sólido y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (36
g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 15-40
\mum). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el
disolvente. Rendimiento: 11 g (16%) del compuesto
intermedio 3.
intermedio 3.
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Ejemplo
A3
Una mezcla de
1-(3-fluorofenil)etanona (0,195 mol),
formaldehído (0,235 mol) y NH(CH_{3})_{2}.HCl
(0,235 mol) en etanol (300 ml) y HCl conc. 1 ml se agitó y se
calentó a reflujo durante una noche, después de lo cual se llevó a
la temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con
etanol y se secó. Se evaporaron las aguas madres. El residuo se
recogió en dietil-éter. El precipitado se filtró, se lavó con
dietil-éter y se secó. Esta fracción se recogió en K_{2}CO_{3}
al 10%. El precipitado se lavó con CH_{2}Cl_{2} y se secó.
Rendimiento: 18,84 g (49%) del compuesto intermedio 4.
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Ejemplo
A4
Una mezcla de
6-bromo-2(1H)-quinolinona
(0,089 mol) en POCl_{3} (55 ml) se agitó a 60ºC durante una
noche, luego a 100ºC durante 3 horas y se evaporó el disolvente. El
residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se vertió en agua con
hielo, se basificó con NH_{4}OH concentrado, se filtró sobre
Celita y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. Rendimiento: 14,5 g de compuesto intermedio 5
(67%).
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Una mezcla de Zn (0,029 mol) y
1,2-dibromoetano (0,001 mol) en THF (6 ml) se agitó
y se calentó a reflujo durante 10 minutos, después de lo cual se
enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió clorotrimetilsilano
(0,001 mol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30
minutos. Se añadió gota a gota una solución de bromometilbenceno
(0,025 mol) en THF (25 ml) a 5ºC durante 90 minutos. La mezcla se
agitó a 0ºC durante 2 horas. Se añadió una solución de compuesto
intermedio 5 (preparada de acuerdo con A4.a) (0,021 mol) en THF (75
ml). Se añadió Pd(PPh_{3})_{4}
(0,0008 mol). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas, después de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en NH_{4}Cl al 10% y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, a continuación con NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (12 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, ciclohexano/CH_{2}Cl_{2} 50/50; 20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Rendimiento de la segunda fracción: 2,5 g de compuesto intermedio 6.
(0,0008 mol). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas, después de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en NH_{4}Cl al 10% y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, a continuación con NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (12 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, ciclohexano/CH_{2}Cl_{2} 50/50; 20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Rendimiento de la segunda fracción: 2,5 g de compuesto intermedio 6.
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Ejemplo
A5
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Se añadió gota a gota n-BuLi
(1,6 M) (0,066 mol) a -50ºC a una mezcla de
6-bromo-2-cloro-3-etilquinolina
(0,055 mol) en THF (150 ml). La mezcla se agitó a -50ºC durante una
hora. Se añadió una solución de benzaldehído (0,066 mol) en THF (70
ml) a -70ºC. La mezcla se agitó a -70ºC durante una hora, se vertió
en agua a 0ºC y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica,
se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El
residuo (15 g) se cristalizó en DIPE/iPrOH. El precipitado se separó
por filtración y se secó. Rendimiento: 7,6 g de compuesto
intermedio 7 (46%).
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Una mezcla de compuesto intermedio 7 (preparado
de acuerdo con A5.a) (0,021 mol) (Et_{3}SiH) (0,21 mol) y
CF_{3}COOH (0,21 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió agua. La mezcla se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se lavó
con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (8 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
ciclohexano/AcOEt 95/5; 15-40 \mum). Las
fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 3,8 g (64%, p.f.: 66ºC).
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Ejemplo
A6
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Se añadió lentamente
n-butil-litio (0,055 mol) a
-70ºC a una mezcla de
7-bromo-2-cloro-3-etilquinolina
(0,037 mol) en THF (100 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se
agitó durante 2 horas, y se añadió luego una solución de
benzaldehído (0,055 mol) en THF (55 ml). La mezcla se agitó durante
3 horas, se añadió agua a -20ºC y se extrajo la mezcla con EtOAc.
Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (12,2 g) se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
ciclohexano/AcOEt 80/20; 15-40 \mum). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 6,1 g de compuesto intermedio 9 (56%).
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Una mezcla de compuesto intermedio 9 (preparada
de acuerdo con A6.a) (0,0205 mol), Et_{3}SiH (0,205 mol) y
CF_{3}COOH (0,205 mol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante 7 días. Se añadió agua. La mezcla se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se lavó
con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (7,1 g) se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
ciclohexano/AcOEt 95/5; 15-40 \mum). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4,8 g
de compuesto intermedio 10 (83%).
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Ejemplo
A7
Se añadió lentamente
n-butil-litio (0,0090 mol) a
-20ºC a una mezcla de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina
(0,0090 mol) en THF (15 ml) en corriente de nitrógeno. La mezcla se
agitó durante 20 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió una
solución de
6-bromo-2-cloro-4-fenilquinolina
(0,0060 mol) en THF (40 ml). La mezcla se agitó durante una hora.
Se añadió una solución de benzaldehído (0,0090 mol) en THF (15 ml).
Se agitó la mezcla durante 1 hora a -70ºC y luego durante 3 horas a
la temperatura ambiente. Se añadió agua. Se extrajo la mezcla con
EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (3,0 g)
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: ciclohexano/AcOEt: 95/5; 15-40 \mum).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 1,8 g de compuesto intermedio 11 (71%).
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Una mezcla de compuesto intermedio 11 (preparada
de acuerdo con A7.a) (0,0042 mol), Et_{3}SiH (0,0424 mol) y
CF_{3}COOH (0,0424 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua. Se extrajo
la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se lavó
con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (1,3 g) se cristalizó
en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó.
Rendimiento: 0,66 (38%, pf.: 121ºC).
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Ejemplo
B1
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Se añadió n-BuLi 1,6 M (0,072
mol) a -20ºC una mezcla de hidrocloruro de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(1:1) (0,0071 mol) en THF (25 ml) en corriente de nitrógeno. La
mezcla se agitó durante 20 minutos y se enfrió luego a -70ºC. Se
añadió una solución de compuesto intermedio 3 (0,0061 mol) en THF (5
ml). La mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió una solución de
compuesto intermedio 4 (0,0061 mol) en THF (5 ml) a -70ºC. La mezcla
se agitó a -70ºC durante 3 horas. Se añadió NH_{4}Cl al 10%. La
mezcla se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (3,4
g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron 2 fracciones y se
evaporó el disolvente. El primer residuo (0,9 g) se cristalizó en
diisopropil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó.
Rendimiento: 0,49 g de compuesto 1 (diastereoisómero A) (p.f.:
136ºC). El segundo residuo (0,79 g) se cristalizó en
diisopropil-éter. El precipitado se recogió por filtración y se
secó. Rendimiento: 0,105 g del compuesto 4 (diastereoisómero B)
(p.f.: 179ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota n-BuLi 1,6
M (0,0072 mol) a -20ºC a una solución de hidrocloruro de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(1:1) (0,0071 mol) en THF (25 ml) en corriente de nitrógeno. La
mezcla se agitó durante 20 minutos. Se enfrió luego a -70ºC. Se
añadió una solución de compuesto intermedio 3 (0,0061 mol) en THF (5
ml). La mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió una solución de
3-(dimetilamino)-1-(1-naftalenil)-1-propanona
(0,0062 mol) en THF (5 ml) a -70ºC. La mezcla se agitó a -70ºC
durante 3 horas. Se añadió NH_{4}Cl al 10%. La mezcla se extrajo
con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (4 g) se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/CH_{4}OH 97/3/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones y se
evaporó el disolvente. El primer residuo (0,61 g) se cristalizó en
DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó.
Rendimiento: 0,303 de compuesto 2 (diastereoisómero A) (p.f.:
143ºC). El segundo residuo (0,56 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. Rendimiento: 0,104 g de compuesto 3 (diastereoisómero B)
(p.f.:
69ºC).
69ºC).
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Ejemplo
B3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió n-BuLi 1,6 M (0,0048
mol) a -70ºC a una mezcla de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,0049 mol) en THF (15 ml). La mezcla se agitó a 20ºC durante 20
minutos. Se añadió una solución de compuesto intermedio 6
(preparada de acuerdo con A4.b) (0,004 mol) en THF (5 ml) a -70ºC.
La mezcla se agitó a -70ºC durante 2 horas. Se añadió una solución
de compuesto intermedio 4 (preparado de acuerdo con A3) (0,004 mol)
en THF (5 ml) a -70ºC. La mezcla se agitó a -70ºC durante 3 horas.
Se añadió NH_{4}Cl al 10%. La mezcla se extrajo con EtOAc. Se
separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se
evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,1 g. Esta fracción se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96,5/3,5/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones y se
evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,123 g de fracción A y 0,122
g de fracción B. la fracción A se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
98/2); 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,119 g. Esta
fracción se recogió en iPr_{2}O/pentano. Se evaporó la mezcla.
Rendimiento: 0,077 g de compuesto 5 (p.f.: 58ºC). La fracción B se
cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se
secó. Rendimiento: 0,039 g de compuesto 6 (p.f.:
134ºC).
134ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió n-BuLi 1,6 M (0,013
mol) a -20ºC a una mezcla de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,013 mol) en THF (25 ml) en corriente de nitrógeno. La mezcla se
agitó a -20ºC durante 20 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se
añadió una solución de compuesto intermedio 8 (preparado de acuerdo
con A5.b) (0,0106 mol) en THF (25 ml). La mezcla se agitó a -70ºC
durante 45 minutos. Se añadió una solución de
3-(dimetilamino)-1-(1-naftalenil)-1-propanona
(0,013 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2
horas, se vertió en agua a -30ºC y se extrajo con EtOAc. Se separó
la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo (5,5 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones y se
evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,33 g de compuesto 13
(diastereoisómero A) (3%) y 0,11 g de compuesto 14 (diastereoisómero
B) (1%).
El compuesto siguiente se preparó de acuerdo con
el procedimiento anterior. La purificación del residuo (*) se
indica debido a que es diferente de la purificación arriba
descrita.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente
n-butil-litio (0,0043 mol) a
-20ºC a una mezcla de diisopropil-amina (0,0043 mol)
en THF (10 ml) en corriente de nitrógeno. La mezcla se agitó
durante 20 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió una
solución de compuesto intermedio 10 (preparado de acuerdo con A6.b)
(0,0036 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas. Se
añadió una solución de
3-(dimetilamino)-1-(1-naftalenil)-1-propanona
(0,0043 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas. Se
añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. Se separó la capa
orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó
el disolvente. El residuo (*) (1,8 g) se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 98/2/02; 15-40
\mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 0,17 g de fracción 1 y 0,15 de fracción 2. Se
cristalizó la fracción 1 en MeOH. El precipitado se separó por
filtración y se secó. Rendimiento: 0,082 g de compuesto 7 (5%,
diastereoisómero A). La fracción 2 se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 98/2;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,13 g de compuesto 8 (7%,
diastereoisómero B).
\newpage
Los compuestos siguientes se prepararon de
acuerdo con el procedimiento anterior. La purificación del residuo
(*) se indica debido a que es diferente de la purificación arriba
descrita.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente
n-butil-litio (0,002 mol) a
-20ºC a una mezcla de diisopropil-amina (0,002 mol)
en THF (5 ml) en corriente de nitrógeno. Se agitó la mezcla durante
20 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió una solución de
compuesto intermedio 12 (preparado de acuerdo con A7.b) (0,0017 mol)
en THF (7 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió una
solución de
1-(3,5-difluorofenil)-3-dimetilamino-1-propanona
(- (0,002 mol) en THF (4 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas.
Se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. Se separó la capa
orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó
el disolvente. El residuo (1,1 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/1;
15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones y se
evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,061 g de fracción 1 y 0,070 g
de fracción 2. La fracción 1 se cristalizó en MeOH. El precipitado
se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,046 g de
compuesto 11 (5%, p.f.: 220ºC, diastereoisómero A). La fracción 2 se
cristalizó en MeOH. El precipitado se separó por filtración y se
secó. Rendimiento: 0,053 g (5%, p.f.: 216ºC, diastereoisómero
B).
La masa de los compuestos se registró por LCMS
(cromatografía líquida-espectrometría de masas). Se
utilizaron tres métodos que se describen a continuación. Los datos
se recogen a continuación en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis LCMS se llevó a cabo (ionización por
pulverización electrónica en modo positivo, modo de escaneo desde
100 a 900 amu) en una columna Kromasil C18 (Interchim, Montfluçon,
FR; 5 \mum, 4,6 x 150 mm) con un caudal de 1 ml/minuto. Se
emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 30% acetato de amonio 6,5
mM + 40% acetonitrilo + 30% ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B:
100% acetonitrilo) para realizar una condición de gradiente de 100%
A durante 1 minuto a 100% B en 4 minutos, 100% B durante 5 minutos a
100% A en 3 minutos, y reequilibración con 100% A durante 2
minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis LCMS se llevó a cabo (ionización por
pulverización electrónica en ambos modos positivo y negativo
(pulsantes) escaneando de 100 a 1000 amu) en una columna Kromasil
C18 (Interchim, Montfluçon, FR; 3,5 \mum, 4,6 x 100 mm) con un
caudal de 0,8 ml/minuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil
A: 35% acetato de amonio 6,5 mM + 30% acetonitrilo + 35% ácido
fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) para realizar
una condición de gradiente desde 100% A durante 1 minuto a 100% B en
4 minutos, 100% B a un caudal de 1,2 ml/minuto durante 4 minutos a
100% A a 0,8 ml/minuto 3 minutos, y reequilibración con 100% A
durante 1,5 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Placas de microtitulación estériles de plástico
de 96 pocillos con fondo plano se llenaron con 100 \mul de medio
de caldo Middlebrook (1x). A continuación, se añadieron soluciones
stock (10 x concentración final del test) de los compuestos en
volúmenes de 25 \mul a una serie de pocillos duplicados en la
columna 2 a fin de permitir la evaluación de sus efectos sobre el
crecimiento bacteriano. Se realizaron diluciones seriadas de 5
veces directamente en las placas de microtitulación desde la columna
2 a la 11 utilizando un sistema robot preparado a propósito (Zymark
Corp., Hopkinton, MA). Las puntas de las pipetas se cambiaron
después de cada 3 diluciones para minimizar los errores de
pipeteado con compuestos altamente hidrófobos. Se incluyeron en
cada placa de microtitulación muestras de control sin tratar con
(columna 1) y sin (columna 2) inoculante. Se añadieron
aproximadamente 5.000 CFU por pocillo de Mycobacterium
tuberculosis (cepa H37RV), en un volumen de 100 \mul en medio
de caldo Middlebrook (1x) a las filas A a H, excepto en la columna
12. Se añadió el mismo volumen de medio de caldo sin inoculante a
la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se incubaron a 37ºC
durante 7 días en una atmósfera humidificada (incubadora con válvula
de aire abierta y ventilación continua). Un día antes del final de
la incubación, 6 días después de la inoculación, se añadió Resazurín
(1:5) a todos los pocillos en un volumen de 20 \mul y se
incubaron las placas durante 24 horas más a 37ºC. El día 7, se
cuantificó fluorométricamente el crecimiento
bacteriano.
bacteriano.
Se leyó la fluorescencia en un fluorómetro
controlado por ordenador (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices)
a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de
onda de emisión de 590 nm. La inhibición porcentual del crecimiento
alcanzada por los compuestos se calculó de acuerdo con métodos
estándar, y se calcularon los datos CIM (que representaban los
valores CI90 expresados en microgramos/ml.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Placas de microtitulación estériles de 96
pocillos de plástico con fondo plano se llenaron con 180 \mul de
agua desionizada estéril, suplementada con BSA al 0,25%.
Subsiguientemente, se añadieron soluciones stock (7,8 x
concentración final de test) de los compuestos en volúmenes de 45
\mul a una serie de pocillos duplicados en la columna 2 a fin de
permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento
bacteriano. Se realizaron diluciones seriadas de 5 veces (45 \mul
en 180 \mul) directamente en las placas de microtitulación desde
la columna 2 a la 11 utilizando un sistema robot preparado a
propósito (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Se cambiaron las puntas de
las pipetas después de cada 3 diluciones para minimizar los errores
de pipeteado con compuestos altamente hidrófobos. Se incluyeron en
cada placa de microtitulación muestras de control sin tratar con
(columna 1) y sin (columna 2) inoculante. Se añadieron
aproximadamente 250 CFU por pocillo de inoculante bacteriano, en un
volumen de 100 \mul en medio de caldo 2,8 x
Mueller-Hilton, a las filas A a H, excepto la
columna 12. Se añadió el mismo volumen de medio de caldo sin
inoculante a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se
incubaron a 37ºC durante 48 horas en una atmósfera humidificada con
5% de CO_{2} (incubadora con válvula de aire abierta y
ventilación continua). Al final de la incubación, dos días después
de la inoculación, se cuantificó fluorométricamente el crecimiento
bacteriano. Para ello se añadió Azul Alamar (10x) a todos los
pocillos en un volumen de 20 \mul y se incubaron las placas
durante 2 horas más a 50ºC.
Se leyó la fluorescencia en un fluorómetro
controlado por ordenador (Cytofluor, Biosearch) a una longitud de
onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de
590 nm (ganancia 30). El % de inhibición del crecimiento alcanzado
por los compuestos se calculó de acuerdo con métodos estándar. Se
definió el valor pCI_{50} como la concentración inhibidora del
50% para el crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en
la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet US 5965572 A
- \bullet WO 2004011436 A
\bullet WO 0034265 A
\bulletSTELLA, V. J. et al.
Prodrugs. Drug Delivery Systems, 1985,
112-176.
\bulletDrugs, 1985, vol. 29,
455-473
\global\parskip1.000000\baselineskip
Claims (22)
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula
general (I)
las sales de adición de ácido o de
base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas
cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras
de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de
N-óxido de los mismos, en
donde:
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;
- \quad
- p es un número entero igual a 1, 2 ó 3;
- \quad
- s es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno; halo, alquilo; hidroxi; mercapto; alquiloxi sustituido opcionalmente con amino o mono o di-(alquil)amino o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Z es CH_{2}, CH-R^{8}, O, S, N-R^{8} y t es un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)amino en donde alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Ar; Het o un radical de fórmula
- \quad
- en donde Z es CH_{2}, CH-R^{8}, O, S, N-R^{8}; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional;
- \quad
- R^{3} es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
- \quad
- q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
- \quad
- R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o
- \quad
- R^{4} y R^{5} juntos e incluyendo el N al cual están unidos ambos, pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, estando cada uno de dichos anillos sustituido opcionalmente con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo;
- \quad
- R^{6} es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o
- \quad
- dos radicales R^{6} vecinales pueden considerarse juntos para formar junto con el anillo fenilo al que están unidos ambos un naftilo;
- \quad
- r es un número entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5; y
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
- \quad
- R^{8} es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, aminocarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)- o Ar-C(=O)-;
- \quad
- alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u oxo;
- \quad
- Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono o dialquilaminocarbonilo;
- \quad
- Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
- \quad
- halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y
- \quad
- haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno;
con la condición de que cuando el
radical
- \quad
- está situado en posición 2 del resto quinolina; R^{7} está situado en posición 4 del resto quinolina y R^{2} está situado en posición 2 del resto quinolina y representa hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo;
entonces s es 1, 2, 3 ó
4.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde
R^{2} es hidrógeno; halo, alquilo; hidroxi;
mercapto; alquiloxi sustituido opcionalmente con amino o mono o
di(alquil)amino o un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z es CH_{2},
CH-R^{8}, O, S, N-R^{8} y t es
un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un
enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o
di(alquil)amino en donde alquilo puede estar
sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados
cada uno independientemente de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o
2-oxopirrolidinilo; Het o un radical de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z es CH_{2},
CH-R^{8}, O, S, N-R^{8}; t es un
número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un
enlace
opcional;
R4 y R5 son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos y con inclusión del
N al que están unidos pueden formar un radical seleccionado del
grupo de pirrolinilo, 2H-pirrolilo,
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo,
piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, sustituido
opcionalmente con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi,
amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo,
alquiltioalquilo y pirimidinilo; R8 es hidrógeno, alquilo,
aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, Ar,
Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con
uno o dos Ar, Het-C(=O)-; Het es un heterociclo
monocíclico seleccionado del grupo de
N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo,
imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y
piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de
quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
benzofuranilo, benzotienilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o
benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y
bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de
carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo,
hidroxi, alquilo o alquiloxi.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, con la condición de que cuando el radical
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
está situado en posición 3 del
resto quinolina; R^{7} está situado en posición 4 del resto
quinolina y R^{2} está situado en posición del resto quinolina,
entonces s es 1, 2, 3 ó
4.
\newpage
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en donde el compuesto es un
compuesto de fórmula (I-a)
en donde R^{1} a R^{7}, p, s, r
y q son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
3.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 en donde el compuesto es un compuesto de
fórmula (I-b)
en donde R^{1} a R^{7}, p, s, r
y q son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
3.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 en donde el compuesto es un compuesto de
fórmula (I-c)
en donde R^{1} a R^{7}, p, s, r
y q son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
3.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en donde R^{1} es halo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en donde p es igual a 1.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en donde R^{2} es hidrógeno, halo
o alquilo C_{1-6}.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en donde R^{2} es naftilo o
fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes,
siendo dicho sustituyente preferiblemente un halo.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en donde q es un número entero
igual a 1.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en donde R^{4} y R^{5} son
cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en donde R^{6} es hidrógeno,
alquilo o halo.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en donde R^{7} es hidrógeno o
Ar.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en donde s es un número entero
igual a cero o 1.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores para uso como medicamento.
17. Una composición que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
18. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una composición de
acuerdo con la reivindicación 17 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades
micobacterianas.
19. Un proceso para preparación de un compuesto
de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por hacer
reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con un compuesto
intermedio de fórmula (III) en presencia de un agente de
acoplamiento adecuado y en presencia de un disolvente adecuado, y
opcionalmente en presencia de un base adecuada,
en donde R^{1} a R^{7}, p, s, r
y q son como se define en la reivindicación
1;
o, en caso deseado, convertir compuestos de
fórmula (Ia) o (Ib) unos en otros siguiendo formulaciones conocidas
en la técnica, y adicionalmente, en caso deseado, convertir
compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en una sal de adición de ácido
terapéuticamente activa y no tóxica por tratamiento con un ácido, o
en una sal de adición de base terapéuticamente activa y no tóxica
por tratamiento con una base, o inversamente, convertir la forma de
sal de adición de ácido en la base libre por tratamiento con álcali,
o convertir la sal de adición de base en el ácido libre por
tratamiento con ácido; y, en caso deseado, preparar formas
estereoquímicamente isómeras, aminas cuaternarias, formas
tautómeras o formas de N-óxido de los mismos.
20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 en donde R^{1} es halo; p es igual
a 1; s es igual a 0 o 1; R^{2} es hidrógeno, halo o alquilo;
R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente
sustituido; R^{4} y R^{5} son alquilo C_{1-6};
R^{6} es hidrógeno y r es 1; R^{7} es hidrógeno o Ar.
21. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 20 en donde R^{1} es bromo; R^{2} es hidrógeno o
alquilo; R^{3} es 3-halofenilo,
3,5-dihalofenilo o naftilo; R^{4} y R^{5} son
metilo; R^{7} es hidrógeno o fenilo.
22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 15, 20 ó 21 en donde alquilo es alquilo
C_{1-6}.
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