EA011572B1

EA011572B1 - Производные хинолина для применения в качестве микобактериальных ингибиторов

Info

Publication number: EA011572B1
Application number: EA200601391A
Authority: EA
Inventors: Жером Эмиль Жорж Гийемон; Элизабет Терез Жанн Паскье; Давид Франсис Ален Ланкуа
Original assignee: Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date: 2004-01-29
Filing date: 2005-01-28
Publication date: 2009-04-28
Also published as: AP2321A; AU2005210036B2; ES2306098T3; KR101160183B1; IL177101A; CN1910154B; JP2007519687A; UA83875C2; CA2554049C; CN1910154A; MXPA06008596A; EA200601391A1; WO2005075428A1; IL177101A0; KR20070004597A; BRPI0507312A; EA011572B9; DE602005006744D1; NO337253B1; US7790894B2

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным хинолина по основной формуле (I), пригодным в лечении микобактериальных заболеваний, таких как туберкулез

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным хинолина, пригодным для лечения микобактериальных заболеваний, конкретно таких заболеваний, как вызванные патогенными микобактериями, такими как МусоЬас1етшт 1иЬегси1ощ8, М.Ьоущ, М.аущт и М.тагшит.

МусоЬас1епит 1иЬегси1ощ8 представляет собой этиологический фактор распространенной по всему миру тяжелой и потенциально фатальной инфекции туберкулеза (ТВ). Данные Всемирной организации здравоохранения свидетельствуют о том, что каждый год ТВ заражаются более 8 млн людей и умирают от него 2 млн людей ежегодно. За последнее десятилетие случаи ТВ выросли на 20% во всем мире с самой высокой тяжестью в наиболее бедных сообществах. Если эти тенденции сохранятся, то за следующие 20 лет частота возникновения ТВ увеличится на 41%. Через 50 лет после внедрения эффективной химиотерапии ТВ остается ведущей инфекционной причиной смертности взрослого населения в мире после СПИД. Осложнением эпидемии ТВ является повышающийся поток полирезистентных штаммов и летальный симбиоз с ВИЧ. Активный ТВ в 30 раз более вероятно разовьется у людей, ВИЧ-позитивных и инфицированных ТВ, чем у ВИЧ-отрицательных людей, и ТВ отвечает за смерть каждого третьего человека с ВИЧ/СПИД во всем мире.

Все существующие подходы к лечению туберкулеза включают сочетание различных средств. Например, рекомендованная Службой здравоохранения США схема представляет собой сочетание изониазида, рифампицина и пиразинамида в течение двух месяцев, после чего в течение следующих четырех месяцев только рифампицин и пиразинамид. У инфицированных ВИЧ пациентов эти лекарственные средства продолжают давать в течение следующих семи месяцев. Инфицированным полирезистентными штаммами М.1иЬегси1о818 пациентам добавляют к комбинированной терапии такие средства, как этамбутол, стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, этионамид, циклосерин, ципрофлоксацин и офлоксацин. Отдельного эффективного в клиническом лечении туберкулеза средства, а также любого сочетания средств, обеспечивающих возможность терапии менее шести месяцев, не существует.

Существует высокая медицинская потребность в новых лекарственных средствах, улучшающих существующее лечение посредством обеспечения курсов лечения, облегчающих пациентам и медработникам режимы и схемы лечения. Более короткие курсы лечения и требующие меньшего наблюдения курсы лечения являются лучшим способом достижения этого. Наибольшей пользы от лечения достигают в первые 2 месяца, в течение интенсивной, или бактерицидной фазы, когда дают четыре лекарственных средства вместе; бактериальную нагрузку желательно снижают, и пациенты становятся неинфекционными. Фаза, требующая элиминации персистирующих бацилл и минимизации риска рецидива, или стерилизация длится от 4 до 6 месяцев. Было бы крайне выгодно мощное лекарственное средство, сокращающее лечение до 2 или менее месяцев. Также необходимы лекарственные средства, облегчающие курс лечения, требуя менее интенсивного наблюдения. Очевидно, наибольшую выгоду обеспечит соединение, снижающее общую продолжительность лечения и частоту введения лекарственных средств.

Осложнение эпидемии ТВ представляет собой увеличение распространенности полирезистентных штаммов, или МОВ-ТВ. Считают, что стойкие к самым эффективным четырем стандартным лекарственным средствам, изониазиду и рифампину, МОВ-ТВ-полирезистентные штаммы составляют до 4% от всех случаев во всем мире. При отсутствии лечения МОВ-ТВ детальны и не могут быть адекватно вылечены посредством стандартной терапии, таким образом, лечение лекарственными средствами второго ряда требует до 2 лет. Такие лекарственные средства часто являются токсичными, дорогими и малоэффективными. При отсутствии эффективной терапии инфекционные МОВ-ТВ пациенты продолжают распространять заболевание, порождая новые инфекции штаммами МОВ-ТВ. Существует высокая медицинская потребность в новом лекарственном средстве с новым механизмом действия, которое достоверно продемонстрирует активность против штаммов МОВ.

Задачей настоящего изобретения является получение новых соединений, конкретно, замещенных производных хинолина, обладающих свойством ингибирования роста микобактерий и, следовательно, полезных при лечении микобактериальных заболеваний, особенно заболеваний, вызванных патогенными микобактериями, такими как МусоЬас1етшт 1иЬегси1ощ8, М.Ьоущ, М.аущт, М.ктедтаШ и М.тагшит.

В патенте США 5965572 уже сообщали о замещенных хинолинах для лечения устойчивых к антибиотикам инфекций, а в XVО 00/34265 - для ингибирования роста бактериальных микроорганизмов. В νθ 2004/011436 описывают производные хинолина как антимикобактериальные средства.

Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным хинолина формулы (I)

их фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям, их четвертичным аминам,

- 1 011572 их стереохимически изомерным формам, их таутомерным формам и Ν-оксидным формам, где Я¹ представляет собой галоген или алкилокси;

р представляет собой целое число, равное 1;

представляет собой целое число, равное 0 или 1;

Я² представляет собой водород, галоген или алкил;

Я³ представляет собой Аг;

с.| представляет собой целое число, равное 1 или 3;

Я⁴ и Я⁵, каждый независимо, представляют собой алкил;

Я⁶ представляет собой водород;

г представляет собой целое число, равное 1; и

Я⁷ представляет собой водород или Аг;

где алкил представляет собой неразветвленный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал с количеством атомов углерода от 1 до 6;

Аг представляет собой гомоциклическое ядро, выбранное из фенила или нафтила, каждый необязательно замещен 1 или 2 галогенами;

галоген представляет собой заместитель, выбранный из группы: фтор, хлор, бром и йод; при условии, что радикал

расположен в положении 3 хинолинового фрагмента;

Я⁷ расположен в положении 4 хинолинового фрагмента, а

Я² расположен в положении 2 хинолинового фрагмента и представляет собой водород; тогда 8 представляет собой 1.

Подробное описание

В объеме этого изобретения алкил представляет собой неразветвленный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал с количеством атомов углерода от 1 до 6; или представляет собой циклический насыщенный углеводородный радикал с количеством атомов углерода от 3 до 6; или представляет собой циклический насыщенный углеводородный радикал с количеством атомов углерода от 3 до 6, присоединенный к неразветвленному или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу с количеством атомов углерода от 1 до 6, где каждый атом углерода может быть необязательно замещен галогеном, гидрокси, алкилокси или оксо. Предпочтительно алкил представляет собой метил, этил или циклогексилметил. Более предпочтительно алкил представляет собой С1_-6алкил, который в качестве группы или части группы включает неразветвленную и разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов с количеством атомов углерода от 1 до 6, таких как метил, этил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.

В объеме этого изобретения:

Аг представляет собой гомоциклическое ядро, выбранное из группы, включающей фенил, нафтил, каждый необязательно замещен 1 или 2 галогенами в качестве заместителей;

галоген представляет собой заместитель, выбранный из группы: фтор, хлор, бром и йод; хинолиновый фрагмент нумеруют, как указано ниже

Радикал

' Я², Я⁷ и Я¹ можно поместить в любое свободное положение хинолинового фрагмента.

Подразумевается, что в объеме данного изобретения термин соединения формулы (I) или любая их подгруппа также включает их ^оксидные формы, соли, четвертичные амины, их таутомерные формы и стереохимически изомерные формы. Особый интерес представляют являющиеся стереохимически чистыми соединения формулы (I).

- 2 011572

Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как

X описано выше, при условии, что радикал расположен в положении 3 хинолинового фрагмента; К⁷ расположен в положении 4 хинолинового фрагмента и К² расположен в положении 2 хинолинового фрагмента, кроме того, 8 представляет собой 1.

X расположен в положении 3 хинолинового фраг-

описано выше, при условии, что радикал мента; кроме того, 8 представляет собой 1.

не расположен в положении 3 хинолинового описано выше, при условии, что радикал фрагмента.

Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как описано выше, где соединения имеют следующую формулу:

их фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли, их четвертичные амины, их стереохимически изомерные формы, их таутомерные формы и Ν-оксидные формы.

Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (1-а-1) или любой их подгруппе, как описано выше

Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (1-а-1-1) или любой их подгруппе, как описано выше

их фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям, их четвертичным аминам, их стереохимически изомерным формам, их таутомерным формам и Ν-оксидным формам.

- 3 011572

Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как описано выше.

Для соединений формулы (I) или любой их подгруппы, как описано выше, предпочтительно Я¹представляет собой галоген. Наиболее предпочтительно Я¹ представляет собой бром или хлор.

Кроме того, представляющая интерес группа соединений формулы (I) или любая их подгруппа, как описано выше, представляют собой такие соединения, где Я² представляет собой водород, галоген или С1-6алкил (например, этил). Наиболее предпочтительно Я² представляет собой водород или С1-6алкил (например, этил).

Для соединений формулы (I) или любой их подгруппы, как описано выше, предпочтительно Я³представляет собой нафтил, фенил, каждый необязательно замещен 1 или 2 галогенами в качестве заместителей. Более предпочтительно Я³ представляет собой необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенный фенил. Наиболее предпочтительно Я³ представляет собой нафтил или необязательно замещенный фенил (например, 3-галогенфенил или 3,5-дигалогенфенил).

Для соединений формулы (I) или любой их подгруппы, как описано выше, с.| равно 0, 1 или 3. Более предпочтительно с.| равно 1.

Для соединений формулы (I) или любой их подгруппы, как описано выше, Я⁴ и Я⁵, каждый независимо, представляют собой алкил, более предпочтительно С1-6алкил, например метил или этил, наиболее предпочтителен метил.

Для соединений формулы (I) или любой их подгруппы, как описано выше, предпочтительно Я⁷представляет собой водород или Аг, например фенил.

Для соединений формулы (I) или любой их подгруппы, как описано выше, предпочтительно 8 представляет собой целое число, равное 0 или 1.

Представляющая интерес группа соединений формулы (I) или любая их подгруппа, как описано выше, представляют собой такие соединения, где

Я¹ представляет собой галоген, конкретно бром;

р равно 1;

равно 0 или 1;

Я² представляет собой водород, галоген или алкил, конкретно водород или алкил;

Я³ представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный нафтил, конкретно 3-галогенфенил, 3,5-дигалогенфенил или нафтил;

Я⁴ и Я⁵ представляют собой С1-6алкил, конкретно метил;

Я⁶ представляет собой водород, а г представляет собой 1;

Я⁷ представляет собой водород или Аг, конкретно водород или фенил.

- 4 011572

Представляющие интерес промежуточные соединения по настоящему изобретению представляют собой промежуточные соединения формулы (II)

где К¹, Я², Я⁶, Я⁷, р и 8 представляют собой, как описано выше, конкретно представляющие интерес промежуточные соединения представляют собой промежуточные соединения формулы (11-а)

где Я¹, Я², Я⁶, Я⁷, р и 8 представляют собой, как описано выше.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные формы солей, способных к образованию соединений формулы (I) или любой их подгруппы, как описано выше. Указанные кислотно-аддитивные соли можно получить посредством обработки основной формы соединений формулы (I) или любой их подгруппы, как описано выше, соответствующими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогенводородной кислотой, конкретно соляной, бромисто-водородной, серной, азотной и фосфорной кислотами; органическими кислотами, например уксусной, гидроксиуксусной, пропановой, молочной, пировиноградной, щавелевой, малоновой, янтарной, малеиновой, фумаровой, яблочной, винной, лимонной, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой, цикламовой, салициловой, п-аминосалициловой и памовой кислотами.

Соединения формулы (I) или любая их подгруппа, как описано выше, содержащие кислотные протоны, также можно преобразовывать в их терапевтически активные нетоксичные основно-аддитивные солевые формы посредством обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные солевые формы включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, конкретно соли лития, натрия, калия, магния и кальция, соли с органическими основаниями, например бензатин, Ν-метил-Э-глюкамин, соли гидраминов и соли с аминокислотами, например аргинином и лизином.

С другой стороны, указанные кислотно- или основно-аддитивные солевые формы можно преобразовывать в свободные формы посредством обработки соответствующей кислотой или основанием.

Термин аддитивная соль, используемый в объеме данного изобретения, также включает сольваты соединений формулы (I) или любой их подгруппы, как описано выше, а также их соли, способные образовывать такие сольваты, например гидраты и алкоголяты.

Термин четвертичный амин, используемый в описании, включает четвертичные аммониевые соли, способные к образованию соединений формулы (I) или любой их подгруппы, как описано выше, посредством реакции между основным азотом соединения формулы (I) или любой его подгруппы, как описано выше, и соответствующим четвертичным средством, таким как, например, необязательно замещенный алкил-галоген, арил-галоген, арилалкил-галоген, например, метилиодид или бензилиодид. Также можно применять другие участвующие в реакции вещества, содержащие легко отщепляемые группы, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Противоион можно вводить с применением ионообменных смол.

Как применяют в отношении, термин стереохимически изомерные формы означает все возможные изомерные формы, которые могут содержать соединения формулы (I) или любую их подгруппу, как описано выше. Химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, содержащих все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры указанных смесей, если не упомянуто или не обозначено иначе. Более конкретно стереогенный центр может иметь Я- или 8-конфигурацию, заместители на двухвалентных циклических (частично) замещенных радикалах могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Очевидно, предполагают, что в объеме изобретения охвачены стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) или любая их подгруппа, как описано выше.

Следуя номенклатурным соглашениям СА8, когда в молекуле присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, референсному центру, хиральному центру с самым меньшим

- 5 011572 номером присваивают дескриптор К. или 8 (основываясь на правиле последовательности Кана-ИнгольдаПрелога). Конфигурацию второго стереогенного центра обозначают с применением условных дескрипторов [К*,К*] или [К*,8*], где К* всегда обозначают в качестве референсного центра и [К*,К*] означает центры с одинаковой хиральностью, а [К*,8*] означает центры различной хиральности. Например, если хиральный центр с самым низким номером в молекуле имеет конфигурацию 8, а второй центр К, стереодескриптор обозначали бы в виде 8-[К*,8*]. В случае применения α и β положению заместителя с самым высоким приоритетом на асимметричном атоме углерода, имеющему самый меньший номер в кольце, произвольно всегда назначают положение α определенной кольцом средней плоскости. Положение заместителя с самым высоким приоритетом на другом асимметричном атоме углерода в кольцевой системе относительно положения заместителя с самым высоким приоритетом на указанном атоме обозначают α, если он находится на той же стороне определенной кольцом средней плоскости, или β, если он находится с другой стороны определенной кольцом средней плоскости.

Соединения формулы (I) или любая их подгруппа, как описано выше, и некоторые из промежуточных соединений постоянно имеют в своей структуре по меньшей мере один стереогенный центр, который может приводить по меньшей мере к 2 стереохимически различным структурам.

Соединения формулы (I) или любая их подгруппа, как описано выше, получаемые описанными ниже способами, можно синтезировать в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга известными специалистам процедурами для разделения. Рацемические соединения формулы (I) или любая их подгруппа, как описано выше, можно преобразовать в соответствующие диастереомерные солевые формы посредством реакции с пригодной хиральной кислотой. Затем указанные диастереомерные солевые формы разделяют, например, посредством избирательной или фракционной кристаллизации, а оттуда энантиомеры выделяют при помощи щелочи. Альтернативный способ выделения энантиомерных форм соединений формулы (I) или любой их подгруппы, как описано выше, включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получать из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция проходит стереоспецифически. Если желателен конкретный стереоизомер, предпочтительно указанное соединение синтезируют посредством стереоспецифических способов получения. В этих способах успешно применяют энантиомерно чистые исходные вещества.

Как описано выше, подразумевается, что таутомерные формы соединений формулы (I) или любая их подгруппа содержат такие соединения формулы (I) или любую их подгруппу, как описано выше, где, например, енольная группа преобразована в кетогруппу (кетоенольная таутомерия).

Предполагается, что Ν-оксидные формы настоящих соединений содержат соединения формулы (I) или любую их подгруппу, как описано выше, где один или несколько третичных атомов азота окислены в так называемый Ν-оксид.

Фармакологически активными соединениями по изобретению, как правило, являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, как описано выше, их фармацевтически приемлемые кислотноили основно-аддитивные солевые формы, их стереохимически изомерные формы, их таутомерные и Ν-оксидные формы с этерифицированной или аминированной кислотной группой. Включенными в такие этерифицированные кислотные группы являются группы формулы СООК, где К представляет собой С1_-6алкил, фенил, бензил или одну из следующих групп:

Амидированные группы включают группы формулы ί-ΌΝΕ-Β⁷. где К^у представляет собой Н, С1-6алкил, фенил или бензил и Β^ζ представляет собой -ОН, Н, С1-6алкил, фенил или бензил.

Соединения по изобретению, содержащие аминогруппу, можно подвергать взаимодействию кетоном или альдегидом, таким как формальдегид с образованием основания Манниха. Это основание гидролизуют с кинетикой первого порядка в водном растворе.

Неожиданно показали, что соединения по изобретению пригодны для лечения микобактериальных заболеваний, особенно тех заболеваний, вызванных патогенными микобактериями, включающими устойчивые к лекарственным средствам и полирезистентные микобактерии, такие как МусоЬас1егшт шЬсгси1о818, Μ.ϋονίδ, М.аущт, М.зтедтайз и М.таттит. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, как описано выше, их фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям, их стереохимически изомерным формам, их таутомерным формам и Ν-оксидным формам для применения в качестве лекарственного средства.

Изобретение также относится к композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по изобретению в качестве активного ингредиента. Соединения по изобретению с целью введения можно формулировать в различных фармацевтических формах. В качестве пригодных композиций можно приводить все обычно применяемые композиции для

- 6 011572 системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций этого изобретения эффективное количество конкретного соединения, необязательно в солевой форме, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, носителем, который может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от желательной для введения формы композиции. Эти фармацевтические композиции желательны в форме однократной дозы, пригодной, конкретно, для перорального введения или посредством парентеральной инъекции. Например, при получении композиции в форме лекарственной формы для перорального применения можно применять любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т. п. в случае пероральных жидких композиций, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, растворители, лубриканты, связывающие вещества, размельчающие средства и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные лекарственные формы для перорального применения, когда, несомненно, применяют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель, как правило, содержит стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя, например, для улучшения растворимости сюда можно включать другие ингредиенты. Инъекционные растворы, например, можно получать с носителями, включающими солевые растворы, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Также можно получать инъекционные суспензии, где в таком случае можно применять соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены твердые формы композиций, предназначенные для преобразования в жидкие формы композиций незадолго перед употреблением.

В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция предпочтительно содержит от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 мас.% активного ингредиента формулы (I) или любой его подгруппы, как описано выше, и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, все проценты основаны на общем количестве композиции.

Кроме того, фармацевтическая композиция может содержать различные другие известные в данной области ингредиенты, например лубрикант, стабилизирующее вещество, буферное вещество, эмульгирующее вещество, регулирующее вязкость вещество, поверхностно-активное вещество, консервант, ароматизатор или краситель.

Особенно предпочтительно формулировать упомянутые выше фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для удобства введения и постоянства дозировки. Как используют в описании, стандартная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве однократных дозировок, где каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, вычисленного для оказания желательного терапевтического эффекта совместно с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включающие рифленые или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, порошковые пакеты, пластинки, суппозитории, инъекционные растворы или суспензии и т.п. и их отдельные комплексы. Ежедневная дозировка соединения по изобретению, конечно, варьирует в зависимости от применяемого соединения, способа введения, желательного лечения и установленного микобактериального заболевания. Однако, как правило, удовлетворительные результаты получают, когда соединение по изобретению вводят в ежедневной дозировке, не превышающей 1 г, например, в диапазоне от 10 до 50 мг/кг массы тела.

Дополнительно настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или любой его подгруппы, как описано выше, их фармацевтически приемлемым кислотно- или основноаддитивным солям, их стереохимически изомерным формам, их таутомерным формам и Ν-оксидным формам, а также любым из их вышеупомянутых фармацевтических композиций для производства лекарственного средства для профилактики или лечения микобактериальных заболеваний.

Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом изобретение относится к способу лечения пациента с повышенным риском или страдающего от микобактериального заболевания, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по изобретению.

Соединения по настоящему изобретению также можно комбинировать с одним или несколькими другими антимикобактериальными средствами.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к комбинации (а) соединения формулы (I) или любой его подгруппы, как описано выше, и (Ь) одного или нескольких других антимикобактериальных средств.

Настоящее изобретение также относится к комбинации (а) соединения формулы (I) или любой его подгруппы, как описано выше, и (Ь) одного или нескольких других антимикобактериальных средств, пригодных в качестве лекарственного средства.

Также настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество (а) соединения формулы (I) или любой его подгруппы, как описано выше, и (Ь) один или несколько других антимикобактериальных средств.

- 7 011572

Другие микобактериальные средства, которые можно комбинировать с соединениями формулы (I) или любой его подгруппы, как описано выше, представляют собой, например, рифампицин (=рифампин), изониазид, пиразинамид, амикацин, этионамид, моксифлоксацин, этамбутол, стрептомицин, парааминосалициловая кислота, циклосерин, капреомицин, канамицин, тиоацетазон, РА-824, хинолоны/фторхинолоны, такие как, например, офлоксацин, ципрофлоксацин, спарфлоксацин, макролиды, такие как, например, кларитромицин, клофазимин, амоксициллин с клавулановой кислотой, рифамицины, рифабутин, рифапентин.

Предпочтительно настоящие соединения формулы (I) или любая его подгруппа, как описано выше, комбинируют с рифапентином и моксифлоксацином.

Основное получение.

Соединения по настоящему изобретению, как правило, можно получать посредством последовательности стадий, каждая из которых известна специалистам в данной области.

Соединения формулы (I) можно получать посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии пригодного связывающего вещества, такого как, например, н-бутил лития, втор-ВиЫ, и в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии пригодного основания, такого как, например, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин, ПН(СН₂СН₂СН₃)₂, Ν,Ν-диизопропиламин или триметилэтилендиамин

В указанной выше реакции полученное соединение формулы (I) можно выделить и, если необходимо, очистить посредством способов, как правило, известных в данной области, таких как, например, экстракция, кристаллизация, перегонка, гомогенизация и хроматография. В случае отсутствия кристаллизации соединения формулы (I) его можно выделить посредством фильтрации. В противоположном случае кристаллизацию вызывают посредством добавления соответствующего растворителя, такого как, например, вода, ацетонитрил, спирта, такого как, например, метанол, этанол, и сочетаний указанных растворителей. Альтернативно, реакционную смесь также можно выпаривать с последующей очисткой осадка посредством хроматографии (например, обращенно-фазовой НРЬС, флэш-хроматографии и т.п.). Реакционную смесь также можно очистить посредством хроматографии без предварительного выпаривания растворителя. Соединение формулы (I) также можно выделять посредством выпаривания растворителя с последующей перекристаллизацией в соответствующем растворителе, таком как, например, вода, ацетонитрил, спирт, такой как, например, метанол, и сочетаниях указанных растворителей.

Специалист в данной области знает, какой способ следует применять, какой растворитель наиболее соответствует применению или принадлежит рутинному проведению эксперимента для поиска наиболее подходящего способа выделения.

Соединения формулы (I) можно дополнительно получать посредством преобразования соединений формулы (I) друг в друга согласно известной в данной области группе реакций трансформации.

Соединения формулы (I) можно преобразовывать в соответствующие Ν-оксидные формы следующими известными в данной области процедурами для преобразования трехвалентного азота в его Ν-оксидную форму. Указанную Ν-окислительную реакцию, как правило, можно выполнять посредством взаимодействия исходного вещества формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, перекись водорода, перекиси щелочного металла или щелочно-земельного металла, например пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут содержать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксикислота или галогензамещенная бензолкарбопероксикислота, например

3-хлорбензолкарбопероксикислота, пероксищелочные кислоты, например пероксиуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Пригодные растворители представляют собой, например, воду, низшие спирты, например этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенизированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси подобных растворителей.

Соединения формулы (I), где В¹ представляет собой галоген, можно преобразовывать в соединение

- 8 011572 , Ά-χ формулы (I), где К представляет собой Нс1. например пиридил, посредством реакции с в присутствии пригодного катализатора, такого как, например, Ρ6(ΡΡ1γ,).·|. пригодного растворителя, такого как, например, диметиловый эфир или спирт, например метанол и т.п., и пригодного основания, такого как, например, двунатриевый карбонат или карбонат калия.

Соединения формулы (I), где К¹ представляет собой галоген, также можно преобразовывать в соединение формулы (I), где К¹ представляет собой метил, посредством реакции с Зп(СН₃).₁ в присутствии пригодного катализатора, такого как, например, Ρά(ΡΡ1₃)₄, пригодного растворителя, такого как, например, толуол.

Некоторые из соединений формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений по настоящему изобретению могут состоять из смеси стереохимически изомерных форм. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений можно получать посредством применения известных в данной области процедур. Например, диастереоизомеры можно разделять посредством физических способов, таких как избирательная кристаллизация или хроматографические способы, например противоточное распределение, жидкостная хроматография и подобные способы. Энантиомеры можно получать из рацемических смесей посредством сначала преобразования указанных рацемических смесей пригодными растворяющими веществами, такими как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем физического разделения указанных смесей диастереомерных солей или соединений посредством, например, избирательной кристаллизации или хроматографических способов, например жидкостной хроматографии и подобных способов; и, наконец, преобразования указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы также можно получать из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных веществ в случае, если промежуточные реакции проходят стереоспецифически.

Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию, конкретно жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы.

Следует понимать, что в указанных выше или следующих ниже получениях продукты реакции можно выделять из реакционной среды и если необходимо, дополнительно очищать по способам, как правило, известным в данной области, таким как, например, экстракция, кристаллизация, перегонка, гомогенизация и хроматография.

Некоторые из промежуточных соединений и исходных веществ представляют собой известные соединения и могут быть коммерчески доступными или могут быть получены согласно известным в данной области процедурам.

Промежуточные соединения формулы (II), где радикал ' ^СНг расположен в положении 2 хинолинового кольца, 8 представляет собой целое число, равное 1, а положение 4 хинолинового кольца является незамещенным, указанные промежуточные соединения, представленные в формуле (П-а), можно получать посредством проведения реакции промежуточного соединения формулы (IV) с фенилоксибензолом в присутствии этилацетата

Промежуточные соединения формулы (IV), где К² и К⁷ представляют собой водород, указанные промежуточные соединения, представленные в формуле (Ш-а), можно получать посредством проведения реакции промежуточного соединения формулы (V) с промежуточным соединением формулы (VI) в присутствии пригодного основания, такого как, например, гидроксид натрия

- 9 011572

линового кольца и 8 равно 0, указанные промежуточные соединения, представленные в формуле (П-Ь), можно получать посредством проведения реакции промежуточного соединения формулы (VII), где представляет собой пригодную уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор и т.п., с промежуточным соединением формулы (VIII), где Ш₂ представляет собой пригодную уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, бром и т.п. в присутствии Ζη, хлортриметилсилана, 1,2-дибромэтана и Рб(РРй₃)₄ и пригодного растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран

(VIII) (П-Ь)

Промежуточные соединения формулы (VII), где представляет собой хлор, указанные промежуточные соединения, представленные в формуле (УП-а), можно получать посредством проведения реакции промежуточного соединения формулы (IX) с РОС1₃

Промежуточные соединения формулы (IX) можно получать посредством проведения реакции промежуточного соединения формулы (X) с 4-метилбензолсульфонилхлоридом в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, метиленхлорид, и пригодного основания, такого как, например, карбонат калия

Промежуточные соединения формулы (X) можно получать посредством проведения реакции промежуточного соединения формулы (XI) с пригодным окисляющим веществом, таким как, например, 3-хлорбензолкарбопероксидная кислота в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, метиленхлорид

ΙΟ (*') (X)

Промежуточные соединения формулы (II), где 8 равно 0, указанные промежуточные соединения,

- 10 011572 представленные в формуле (ΙΙ-с), можно получать посредством проведения реакции промежуточного соединения формулы (XII) с Εΐ₃8ίΗ в присутствии пригодной кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, и пригодного растворителя, такого как, например, метиленхлорид

(»0 (»-с)

Промежуточные соединения формулы (XII) можно получать посредством проведения реакции промежуточного соединения формулы (XIII), где \¥₃ представляет собой пригодную уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор или бром и т.п., с промежуточным соединением формулы (XIV) в присутствии пригодного связывающего средства, такого как, например, н-бутил лития, вторВиЬ1, и в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии пригодного основания, такого как, например, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин, ХН(СН2СН₂СН₃)2, Ν,Ν-диизопропиламин или триметилэтилендиамин

Промежуточные соединения формулы (XII), где радикал расположен в положении 8 хинолинового кольца, В² расположен в положении 2, В⁷ расположен в положении 4 и В¹ расположен в положении 6 хинолинового кольца, указанные промежуточные соединения, представленные в формуле ^П-а), можно получать посредством проведения реакции промежуточного соединения формулы (XV) с промежуточным соединением формулы (XIV) в присутствии пригодного связывающего средства, такого как, например, н-бутил лития, втор-ВнЫ. и в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии пригодного основания, такого как, например, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин, NΗ(СН₂СН₂СН₃)₂, Ν,Ν-диизопропиламин или триметилэтилендиамин

Промежуточные соединения формулы (III) представляют собой соединения, являющиеся коммерчески доступными, или могут быть получены согласно стандартным реакционным процедурам, как правило, известным в данной области. Например, промежуточные соединения формулы (III), где с.| равно 1, указанные промежуточные соединения, представленные в формуле (Ш-а), могут быть получены согласно следующей схеме реакций 1.

Схема 1

<ИК)

Схема реакций 1 содержит стадию (а), в которой соответствующим образом В³ взаимодействует посредством реакции Фриделя-Крафтса с соответствующим хлорангидридом, таким как 3-хлорпропионилхлорид или 4-хлорбутирилхлорид, в присутствии пригодной кислоты Льюиса, такой как А1С1₃, ЕеС1₃, 8иС1₄, Т1С1₄ или ΖπΟΚ и пригодного реакционно-инертного растворителя, такого как метиленхлорид или этилендихлорид. Соответственно, реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от комнатной

- 11 011572 температуры до температуры кипения с обратным холодильником. В следующей стадии (Ь) аминогруппу (например, -ΝΚ⁴Β⁵) вводят посредством взаимодействия промежуточного соединения, полученного в стадии (а), с соответствующим амином.

Промежуточные соединения формулы (III) также можно получать посредством проведения реакции промежуточного соединения формулы (XVI) и промежуточного соединения формулы (XVII) с формальдегидом в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, и пригодной кислоты, например НС1 .4

О

(XVI) (XVII)

ОН)

Очевидно, что в приведенных выше и следующих далее реакциях продукты реакции можно выделить из реакционной среды и, если необходимо, затем дополнительно очистить согласно способам, как правило, известным в данной области, таким как экстракция, кристаллизация и хроматография. Кроме того, очевидно, что продукты реакции, существующие более чем в одной энантиомерной форме, можно выделять из их смеси посредством известных способов, конкретно препаративной хроматографии, такой как препаративная НРЬС. Как правило, соединения формулы (I) можно выделять в их изомерных формах.

Следующие ниже неограничивающие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Экспериментальная часть

Абсолютную стереохимическую конфигурацию стереогенного(ых) атома(ов) углерода некоторых соединений здесь экспериментально не определяли. В таких случаях выделенную первой стереохимически изомерную форму обозначали как А, а вторую - как В без дополнительной ссылки на конкретную стереохимическую конфигурацию. Однако указанные изомерные формы А и В может однозначно охарактеризовать специалист в данной области с применением хорошо известных способов, таких как, например, рентгенодифракция. Способ выделения детально описан ниже.

Для некоторых конечных соединений стереохимические конфигурации обозначены в структурах. Такие конфигурации представляют собой относительные конфигурации, показывающие, что указанные группы локализованы в той же или противоположной плоскости молекулы та же плоскость;

противоположная плоскость

Далее 'ТОРЕ обозначает диизопропиловый эфир, ТГФ обозначает тетрагидрофуран, НОАс обозначает уксусную кислоту, ЕЮАс обозначает этилацетат.

А. Получение промежуточных соединений.

Пример А1. Получение промежуточного соединения 1

Вги промежуточного соединения 2 ·»

Смесь 5-бром-1Н-индол-2,3-диона (0,221 моль) в 3Ν ΝαΟΗ (500 мл) перемешивали при 80°С в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 4-фенил-2-бутанон (0,221 моль). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 90 мин, охлаждали до комнатной температуры и окисляли НОАс до рН 5. Осадок отфильтровывали, промывали Н₂О и сушили.

Выход: 75 г (95%) смеси промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 2.

Пример А2. Получение промежуточного соединения 3

Смесь промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 2 (0,21 моль) в

1,1'-окси-бис-[бензол] (600 мл) перемешивали при 30°С в течение 12 ч. Добавляли ЕЮАс. Смесь экстра- 12 011572 гировали три раза 6Ν НС1, превращали в основание твердым К₂СО₃ и экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Осадок (36 г) очищали посредством колоночной хроматографии через силикагель (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН: 99/1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель.

Выход: 11 г (16%) промежуточного соединения 3.

Пример А3. Получение промежуточного соединения 4

Смесь 1-(3-фторфенил)этанона (0,195 моль), формальдегида (0,235 моль) и N^№^-№1 (0,235 моль) в этаноле (300 мл) и концентрированную НС1 (1 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем доводили до комнатной температуры. Осадок фильтровали, промывали этанолом и сушили. Маточный слой выпаривали. Осадок помещали в диэтиловый эфир. Осадок промывали СН2С12 и сушили.

Выход: 18,84 г (49%) промежуточного соединения 4.

Пример А4.

а) Получение промежуточного соединения 5

Смесь 6-бром-2-(1Н)-хинолинона (0,089 моль) в РОС1₃ (55 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи, затем при 100°С в течение 3 ч и выпаривали растворитель. Осадок помещали в СН₂С1₂, выливали в ледяную воду, превращали в основание концентрированным NН₄ОН, фильтровали через броунмиллерит и экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали.

Выход: 14,5 г промежуточного соединения 5 (67%).

Ь) Получение промежуточного соединения 6 'Ν'

Смесь Ζη (0,029 моль) и 1,2-дибромэтана (0,001 моль) в ТГФ (6 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 10 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли хлортриметилсилан (0,001 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли по каплям раствор бромметилбензола (0,025 моль) в ТГФ (25 мл) при 5°С в течение 90 мин. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 5 (полученного по А4.а) (0,021 моль) в ТГФ (75 мл). Добавляли Рй(РРй₃)₄ (0,0008 моль). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в ΝΠ·|ί.Ί 10% и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали Н₂О, затем насыщенным №С1, сушили (Мд8О₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Осадок (12 г) очищали посредством колоночной хроматографии через силикагель (элюент: циклогексан/СН2С12: 50/50; 20-45 мкм). Собирали две фракции и выпаривали растворитель.

Выход второй фракции: 2,5 г промежуточного соединения 6.

Пример А5.

а) Получение промежуточного соединения 7

При -50°С к смеси 6-бром-2-хлор-3-этилхинолина (0,055 моль) в ТГФ (150 мл) добавляли по каплям Н-ВиЫ (1,6 М) (0,066 моль). Смесь перемешивали при -50°С в течение 1 ч. Добавляли раствор бензальдегида (0,066 моль) в ТГФ (70 мл) при -70°С. Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч, выливали в Н₂О при 0°С и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Осадок (15 г) кристаллизовали из ОГРЕ/изо-РтОН. Осадок отфильтровывали и сушили.

Выход: 7,6 г промежуточного соединения 7 (46%).

Ь) Получение промежуточного соединения 8

Смесь промежуточного соединения 7 (полученного по А5.а) (0,021 моль), Е1₃81Н (0,21 моль) и

- 13 011572

СЕ₃СООН (0,21 моль) в СН₂С1₂ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Добавляли Н₂О. Смесь экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой отделяли, промывали К₂СО₃ 10%, сушили сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель. Осадок (8 г) очищали посредством колоночной хроматографии через силикагель (элюент: циклогексан/АсОЕ1: 95/5; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель.

Выход: 3,8 г (64%, т.п.: 66°С).

Пример А6.

а) Получение промежуточного соединения 9

он

К смеси 7-бром-2-хлор-3-этилхинолина (0,037 моль) в ТГФ (100 мл) медленно добавляли н-бутил лития (0,055 моль) при -70°С под струей Ν₂. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли раствор бензальдегида (0,055 моль) в ТГФ (55 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч, добавляли воду при -20°С и экстрагировали смесь ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель. Осадок (12,2 г) очищали посредством колоночной хроматографии через силикагель (элюент: циклогексан/АсОЕ1: 80/20; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и выпаривали раство ритель.

Выход: 6,1 г промежуточного соединения 9 (56%).

Ь) Получение промежуточного соединения 10

Смесь промежуточного соединения 9 (полученного по А6.а) (0,0205 моль), Е1₃81Н (0,205 моль) и СЕ₃СООН (0,205 моль) в СН₂С1₂ (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 суток. Добавляли Н₂О. Смесь экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой отделяли, промывали К₂СО₃ 10%, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворителем. Осадок (7,1 г) очищали посредством колоночной хроматографии через силикагель (элюент: циклогексан/АсОЕ1: 95/5; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель.

Выход: 4,8 г промежуточного соединения 10 (83%).

Пример А7.

а) Получение промежуточного соединения 11

К смеси 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,0090 моль) в ТГФ (15 мл) медленно добавляли н-бутил лития (0,0090 моль) при -20°С под струей Ν2. Смесь перемешивали в течение 20 мин, затем охлаждали до -70°С. Добавляли раствор 6-бром-2-хлор-4-фенилхинолина (0,0060 моль) в ТГФ (40 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли раствор бензальдегида (0,0090 моль) в ТГФ (15 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при -70°С, затем 3 ч при комнатной температуре. Добавляли Н2О. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель. Осадок (3,0 г) очищали посредством колоночной хроматографии через силикагель (элюент: циклогексан/АсОЕ1: 95/5; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель.

Выход: 1,8 г промежуточного соединения 11 (71%).

Ь) Получение промежуточного соединения 12

Смесь промежуточного соединения 11 (полученного по А7.а) (0,0042 моль), Е1₃81Н (0,0424 моль) и СЕ₃СООН (0,0424 моль) в СН₂С1₂ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли Н₂О. Смесь экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой отделяли, промывали К₂СО₃ 10%, сушили сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель. Осадок (1,3 г) кристаллизовали из

- 14 011572

ΌΓΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 0,66 г (38%, т.п.: 121°С).

В. Получение конечных соединений. Пример В1.

Получение соединения 1 и соединения 4

К смеси №(1-метилэтил)-2-пропанамина:гидрохлорида (1:1) (0,0071 моль) в ТГФ (25 мл) добавляли Н-ВиЫ 1,6 М (0,0072 моль) при -20°С в токе азота. Смесь перемешивали в течение 20 мин, затем охлаждали до -70°С. Добавляли раствор промежуточного соединения 3 (0,0061 моль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 4 (0,0061 моль) в ТГФ(5 мл) при -70°С. Смесь перемешивали при -70°С в течение 3 ч. Добавляли ΝΗ₄Ο1 10%. Смесь экстрагировали ЕЮЛс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Осадок (3,4 г) очищали посредством колоночной хроматографии через силикагель (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН^Н₄ОН: 97/3/0,1; 15-40 мкм). Собирали две фракции и выпаривали растворитель. Первый осадок (0,9 г) кристаллизовали из диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили.

Выход: 0,49 г соединения 1 (диастереоизомер А) (т.п.: 136°С).

Второй осадок (0,79 г) кристаллизовали из диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили.

Выход: 0,105 г соединения 4 (диастереоизомер В) (т.п.: 179°С).

Пример В2.

Получение соединения 2 и соединения 3

К раствору №(1-метилэтил)-2-пропанамина:гидрохлорида (1:1) (0,0071 моль) в ТГФ (25 мл) добавляли по каплям Н-ВиЬ1 1,6 М (0,0072 моль) при -20°С в токе азота. Смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем охлаждали до -70°С. Добавляли раствор промежуточного соединения 3 (0,0061 моль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли раствор 3-(диметиламино)-1-(1-нафталинил)1-пропанона (0,0062 моль) в ТГФ (5 мл) при -70°С. Смесь перемешивали при -70°С в течение 3 ч. Добавляли ΝΗ.·|Ο1 10%. Смесь экстрагировали ЕЮЛс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Осадок (4 г) очищали посредством колоночной хроматографии через силикагель (элюент: СН₃С1₃/СН₃ОН^Н₄ОН: 97/3/0,1; 15-40 мкм). Собирали фракции и выпаривали растворитель. Первый осадок (0,61 г) кристаллизовали из ΌΓΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили.

Выход: 0,303 г соединения 2 (диастереоизомер А) (т.п.: 143°С).

Второй осадок (0,56 г) очищали посредством колоночной хроматографии через силикагель (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН: 98/2). Собирали чистые фракции и выпаривали растворитель.

Выход: 0,104 г соединения 3 (диастереоизомер В) (т.п.: 69°С).

Пример В3.

Получение соединений 5 и 6

К смеси №(1-метилэтил)-2-пропанамина (0,0049 моль) в ТГФ (15 мл) добавляли Н-ВиЫ 1,6 М (0,0048 моль) при -70°С. Смесь перемешивали при -20°С в течение 20 мин. Добавляли раствор промежу- 15 011572 точного соединения 6 (полученного по А4.Ь) (0,004 моль) в ТГФ (5 мл) при -70°С. Смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 4 (полученного по А3) (0,004 моль) в ТГФ (5 мл) при -70°С. Смесь перемешивали при -70°С в течение 3 ч. Добавляли ΝΗ₄ί.Ί 10%. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и выпаривали растворитель.

Выход: 2,1 г.

Эту фракцию очищали посредством колоночной хроматографии через силикагель (элюент: СН₂С1₂/СНЮН^Н₄ОН: 96,5/3,5/0,1; 15-40 мкм). Собирали две фракции и выпаривали растворитель.

Выход: 0,123 г фракции А и 0,122 г фракции В.

Фракцию А очищали посредством колоночной хроматографии через силикагель (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН: 98/2; 15-40 мкм). Собирали чистые фракции и выпаривали растворитель.

Выход: 0,119 г.

Эту фракцию помещали в изо-Рг₂О/пентан. Смесь выпаривали.

Выход: 0,077 г соединения 5 (т.п.: 58°С).

Фракцию В кристаллизовали из ΌΣΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили.

Выход: 0,039 г соединения 6 (т.п.: 134°С).

Пример В4.

Получение соединений 13 и 14

К смеси №(1-метилэтил)-2-пропанамина (0,013 моль) в ТГФ (25 мл) добавляли Н-ВцЫ 1,6 М (0,013 моль) при -20°С под струей Ν₂. Смесь перемешивали при -20°С в течение 20 мин, затем охлаждали до -70°С. Добавляли раствор промежуточного соединения 8 (полученного по А5.Ь) (0,0106 моль) в ТГФ (25 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 45 мин. Добавляли раствор 3-(диметиламино)-1-(1нафталинил)-1-пропанона (0,013 моль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч, выливали в Н₂О при -30°С и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Осадок (5,5 г) очищали посредством колоночной хроматографии через силикагель (элюент: СН₂С1₂/СНзОН/NН₄ОН: 99/1/0,1; 15-40 мкм). Собирали две фракции и выпаривали растворитель.

Выход: 0,33 г соединения 13 (диастереоизомер А) (3%) и 0,11 г соединения 14 (диастереоизомер В) (1%).

Следующее ниже соединение получали по указанному выше способу. Очистка осадка (*) обозначает отличие от описанной выше очистки.

Соединение 15

Осадок (5,4 г) очищали посредством колоночной хроматографии через силикагель (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН 98/2; 15-40 мкм). Собирали чистые фракции и выпаривали растворитель. Выход: 0,17 г соединения 15 (смесь диастереоизомера А и диастереоизомера В: 45/55) (3%).

Соединение 15 (А/В 45/55)

- 16 011572

Пример В5.

К смеси диизопропиламина (0,0043 моль) в ТГФ (10 мл) медленно добавляли н-бутил лития (0,0043 моль) при -20°С в токе Ν₂. Смесь перемешивали в течение 20 мин, затем охлаждали до -70°С. Добавляли раствор промежуточного соединения 10 (полученного по Аб.Ь) (0,0036 моль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли раствор 3-(диметиламино)-1-(1-нафталинил)-1-пропанона (0,0043 моль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли Н₂О. Смесь экстрагировали Е1ОАс. Органический слой отделяли, сушили сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель. Осадок (*) (1,8 г) очищали посредством колоночной хроматографии через силикагель (элюент: ίΉ₂0₂/ΜοΟΗ/ΝΗ₄ΟΗ: 98/2/0,2; 15-40 мкм). Собирали две фракции и выпаривали растворитель.

Выход: 0,17 г фракции 1 и 0,15 г фракции 2.

Фракцию 1 кристаллизовали из МеОН. Осадок отфильтровывали и сушили.

Выход: 0,082 г соединения 7 (5%, диастереоизомер А).

Фракцию 2 очищали посредством колоночной хроматографии через силикагель (элюент: СН₂С1₂/МеОН: 98/2; 15-40 мкм). Собирали чистые фракции и выпаривали растворитель.

Выход: 0,13 г соединения 8 (7%, диастереоизомер В).

Следующие ниже соединения получали по указанному выше способу. Очистка осадка (*) обозначает отличие от описанной выше очистки.

Осадок (1,9

г) очищали посредством колоночной хроматографии через силикагель

СН_гС1₂/МеОН:

99/1; 15-40 мкм) . Собирали две фракции и выпаривали растворитель.

Выход: Фракция 1:

0,42 г

(диастереоизомер А)

Соединение 9 и соединение 10 (диастереоизомер фракция 2:

0,31

А) г (18%) соединения

9) (диастереоизомер

Фракцию 1 кристаллизовали из

СНзОН.

Осадок

Соединение отфильтровывали и сушили.

(диастереоизомер В) .

Выход: 0,22 г соединения 10 (диастереоизомер А) (13%;

т.п.: 185°С).

Пример В6.

Получение соединений 11 и 12

Соединение 11 (диастереоизомер А)

Соединение 12 (диастереоизомер В)

- 17 011572

К смеси диизопропиламина (0,002 моль) в ТГФ (5 мл) медленно добавляли н-бутил лития (0,002 моль) при -20°С в токе Ν₂. Смесь перемешивали в течение 20 мин, затем охлаждали до -70°С. Добавляли раствор промежуточного соединения 12 (полученного по А7.Ь) (0,0017 моль) в ТГФ (7 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли раствор 1-(3,5-дифторфенил)-3-диметиламино-1пропанона (0,002 моль) в ТГФ (4 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли Н₂О. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель. Осадок (1,1 г) очищали посредством колоночной хроматографии через силикагель (элюент: СН₂С1₂/МеОН: 99/1; 15-40 мкм). Собирали две фракции и выпаривали растворитель.

Выход: 0,061 г фракции 1 и 0,070 г фракции 2.

Выход: 0,046 г соединения 11 (5%, т.п.: 220°С, диастереоизомер А).

Фракцию 2 кристаллизовали из МеОН. Осадок отфильтровывали и сушили.

Выход: 0,053 г (5%, т.п.: 216°С, диастереоизомер В).

С. Аналитические способы.

Массу соединений учитывали посредством ЬСМ8 (жидкостной хроматографии/массспектрометрии). Применяли три способа, описанных ниже. Данные собраны в табл. 1.

Способ ЬСМ8 1.

Анализ ЬСМ8 проводили (ионизация электрораспылением в положительном режиме, режим анализа от 100 до 900 а.е.м.) на колонке Ктошабй С18 (1п1етсЫш, Мопйидоп, ЕВ; 5 мкм, 4,6x150 мм) со скоростью потока 1 мл/мин.

Применяли две подвижные фазы:

подвижная фаза А: 30% 6,5 мМ ацетат аммония+40% ацетонитрил+30% муравьиная кислота (2 мл/л);

подвижная фаза В: 100% ацетонитрил для установки режима градиента от 100% А в течение 1 мин до 100% В за 4 мин, 100% В в течение 5 мин до 100% А за 3 мин и снова уравновешивали 100% А в течение 2 мин.

Способ ЬСМ8 2.

Анализ ЬСМ8 проводили (ионизация электрораспылением в положительном и отрицательном (импульсном) режиме, анализирующем от 100 до 1000 а.е.м.) на колонке Ктошабй С18 (1п1етсЫш, Мопйидоп, ЕВ; 3,5 мкм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин.

Применяли две подвижные фазы:

подвижная фаза А: 35% 6,5 мМ ацетат аммония+30% ацетонитрил+35% муравьиная кислота (2 мл/л);

подвижная фаза В: 100% ацетонитрил для установки режима градиента от 100% А в течение 1 мин до 100% В за 4 мин, 100% В при скорости потока 1,2 мл/мин за 4 мин до 100% А при 0,8 мл/мин за 3 мин снова уравновешивали 100% А в течение 1,5 мин.

Таблица 1

Ό.1. Метод тестирования ίη уйто соединений в отношении М.1иЬегси1о818.

Плоскодонные стерильные 96-луночные пластиковые титрационные микропланшеты заполняли 100 мкл бульонной среды М1йй1еЬтоок (1х). Затем добавляли исходные растворы (10х конечная тестируемая концентрация) соединений в объемах 25 мкл к сериям дуплетных лунок во 2 столбец так, чтобы дать возможность оценить их действие на бактериальный рост. Выполняли последовательные пятикратные разведения непосредственно в титрационных микропланшетах от 2 до 11 столбцов с применением специальной роботизированной системы (2ушатк Согр., Норкш1оп, МА). Наконечники для пипеток меняли после каждых 3 разведений для минимизации ошибок отмеривания пипеткой высокогидрофобных соединений. В каждый титрационный микропланшет помещали необработанные контрольные образцы с добавлением (столбец 1) и без (столбец 12) посевного материала. К рядам от А до Н, за исключением столбца 12, добавляли приблизительно 5000 КОЕ на лунку МусоЬас1етшш 1иЬегси1о818 (штамм Н37ВУ) в

- 18 011572 объеме 100 мкл в бульонной среде М1бб1еЬгоок (1х). К столбцу 12 в ряды от А до Н добавляли тот же объем бульонной среды без посевного материала. Культуры инкубировали при 37°С в течение 7 суток во влажной среде (инкубатор с открытым воздушным клапаном и поддерживаемой вентиляцией). Через 6 суток после посева, за одни сутки до окончания инкубации, во все лунки добавляли Ве8а/ипп (1:5) в объеме 20 мкл и планшеты инкубировали еще 24 ч при 37°С. На 7-е сутки бактериальный рост оценивали флюорометрически.

В управляемом компьютером флюорометре (8рес!гатах Сетки ЕМ, Мо1еси1аг Эеу1се8) флуоресценция была красной при длине волны возбуждения 530 нм и длине волны испускания 590 нм. Процент обеспеченного соединениями ингибирования роста вычисляли стандартными способами и вычисляли значения МК.' (представляющие собой выраженные в мкг/мл ТС₉₀).

Ό.2. Метод тестирования ίη νίΐτο соединений в отношении антибактериальной активности против штамма М.8тедта118 АТСС607.

Плоскодонные стерильные 96-луночные пластиковые титрационные микропланшеты заполняли 180 мкл стерильной деионизированой воды, дополненной 0,25% БСА. Затем добавляли исходные растворы (7,8х конечная тестовая концентрация) соединений в объемах 45 мкл к сериям дуплетных лунок во 2 столбец так, чтобы дать возможность оценить их действие на бактериальный рост. Выполняли последовательные пятикратные разведения (45 мкл в 180 мкл) непосредственно в титрационных микропланшетах от 2 до 11 столбцов с применением специальной роботизированной системы (Уутагк Согр., НорΙάηΙοη. МА). Наконечники для пипеток меняли после каждых 3 разведений для минимизации ошибок отмеривания пипеткой высокогидрофобных соединений. В каждый титрационный микропланшет включали необработанные контрольные образцы с добавлением (столбец 1) и без (столбец 12) посевного материала. К рядам от А до Н, за исключением столбца 12, добавляли приблизительно 250 КОЕ на лунку бактериального посевного материала в объеме 100 мкл в 2,8х бульонной среде Мюллер-Хинтон. К столбцу 12 в ряды от А до Н добавляли тот же объем бульонной среды без посевного материала. Культуры инкубировали при 37°С в течение 48 ч во влажной среде с 5% СО₂ (инкубатор с открытым воздушным клапаном и поддерживаемой вентиляцией). Через 2 суток после посева, в конце инкубации, бактериальный рост оценивали флюорометрически. Для этого во все лунки добавляли А1атаг В1ие (10х) в объеме 20 мкл и планшеты инкубировали в течение еще 2 ч при 50°С.

В управляемом компьютером флюорометре (СуЮПиог Вю8еагсй) флуоресценция была красной при длине волны возбуждения 530 нм и длине волны испускания 590 нм (коэффициент усиления 30). % обеспеченного соединениями ингибирования роста вычисляли стандартными способами. рIС5₀ обозначили как концентрацию 50% ингибирования бактериального роста. Результаты показаны в табл. 2.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение основной формулы (I) его фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли, его четвертичные амины, его стереохимически изомерные формы, его таутомерные и Ν-оксидные формы, где К¹ представляет собой галоген или алкилокси;

р представляет собой целое число, равное 1;

8 представляет собой целое число, равное 0 или 1;

К² представляет собой водород; галоген или алкил;

В³ представляет собой Аг;

с.| представляет собой целое число, равное 1 или 3;

В⁴ и В⁵, каждый независимо, представляют собой алкил;

В⁶ представляет собой водород;

г представляет собой целое число, равное 1; и

В⁷ представляет собой водород или Аг;

где алкил представляет собой неразветвленный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал с количеством атомов углерода от 1 до 6;

Аг представляет собой гомоциклическое ядро, выбранное из фенила или нафтила, каждый необязательно замещен 1 или 2 галогенами;

галоген представляет собой заместитель, выбранный из группы: фтор, хлор, бром и йод; при усло- вии, что радикал расположен в положении 3 хинолинового фрагмента;

В⁷ расположен в положении 4 хинолинового фрагмента, а

В² расположен в положении 2 хинолинового фрагмента и представляет собой водород; тогда 8 представляет собой 1.
2. Соединение по п.1 при условии, что радикал расположен в положении 3 хиноли- нового фрагмента; В⁷ расположен в положении 4 хинолинового фрагмента, а В² расположен в положении 2 хинолинового фрагмента, тогда 8 представляет собой 1.
3. Соединение по п.1 или 2, где соединение представляет собой соединение формулы (!-а) где В^!-В⁷, р, 8, г и с.| определены в п.1 или 2.

- 20 011572
4. Соединение по п.1 или 2, где соединение представляет собой соединение формулы Д-Ь) где Я^!-Я⁷, р, 8, г и д определены в п.1 или 2.
5. Соединение по п.1 или 2, где соединение представляет собой соединение формулы Д-с) где Я^!-Я⁷, р, 8, г и д определены в п.1 или 2.
6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Я¹ представляет собой галоген.
7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Я¹ представляет собой бром.
8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Я⁴ и Я⁵, каждый, представляют собой метил.
9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где д представляет собой число, равное 1.
10. Композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения, определенного, как в любом из пп.1-9.
11. Применение соединения по любому из пп.1-9 для производства лекарственного средства для лечения микобактериальных заболеваний.
12. Применение по п.11, где микобактериальное заболевание вызвано МусоЬас!егшт 1иЬегси1о818.
13. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии пригодного связывающего вещества и в присутствии пригодного растворителя и, необязательно, в присутствии пригодного основания где Я^!-Я⁷, р, 8, г и д определены, как в п.1;

или, если желательно, преобразование соединений формулы Да) или ДЬ) друг в друга последующими известными в данной области преобразованиями, и, кроме того, если желательно, преобразование соединений формулы Да) или ДЬ) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль посредством обработки кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную основно-аддитивную соль посредством обработки основанием, или, наоборот, преобразование кислотно-аддитивной солевой формы в свободное основание посредством обработки щелочью, или преобразование основно-аддитивной соли в свободную кислоту посредством обработки кислотой и, если желательно, получение их стереохимически изомерных форм, четвертичных аминов, таутомерных форм или Ν-оксидных форм.