JP2006500403A - キノリルプロピルピペリジン誘導体およびその抗菌性物質としての使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、キノリルプロピルピペリジン誘導体および抗菌性物質としての使用に関し、各種異性体形、析出物または混合物、さらには塩類に属し、R_1aが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシアミノまたはアルキルアルキルオキシアミノとし、R_1bが水素とし、あるいは、R_1aおよびR_1bがオキソを形成し、R₂が、カルボキシル、カルボキシメチルまたはヒドロキシメチルとし、R₃が、フェニルチオによって置換されるアルキルであるか、任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメソキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアンまたはアミンによって置換されるアルキルとし、あるいはまた、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって任意に置換されるシクロアルキルチオ（３〜７メンバー）によって、または、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメソキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シアンまたはアミンによって任意に置換されるヘテロアリルチオ（５〜６メンバーおよび窒素、酸素、硫黄から選択された１〜４ヘテロ原子）によって置換することができ、さらにまたR₃は、フェニルまたは前記ヘテロアリルによって置換されるプロパジルとし、R₄は、アルキル、アルキル−CH2−またはアルキニル−CH2−、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルとする一般式（Ｉ）のキノリルプロピルピペリジン誘導体、それらの調製法および中間体とそれらを含む組成物。 これらの新規誘導体は、有効な抗菌性物質である。
【化１】

Description

本発明は、抗菌物質として活性である一般式（Ｉ）のキノリルプロピルピペリジン誘導体に関する。

本発明は、また、それらの調製法および中間体、およびそれらを含む組成に関する。

一般式

のキノリルプロピルピペリジン誘導体は、特許出願ＷＯ９９／３７６３５およびＷＯ００／４３３８３に記載されている。この一般式において、ラジカルＲ_１は特に（Ｃ１−６）アルコキシルであり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３は、２−位または３−位にあって、チオ−ル、ハロゲン、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキルによって任意に置換されるヒドロキシルなどから選択された１〜３個の置換基によって任意に置換することができる（Ｃ１−６）アルキルを表し、Ｒ_４は、Ｒ_５がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、テトラヒドロフリル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルアルケニル、任意に置換されるヘテロアリルアルキル、任意に置換されるヘテロアリルなどから選択されたグル−プ−ＣＨ_２−Ｒ_５であり、ｎは０〜２であり、ｍは１〜２であり、そして、ＡおよびＢは、特に、酸素、硫黄、スルフィニル、ＮＲ_１１、またＲ_６、Ｒ_７を水素とするＣＲ_６Ｒ_７、チオ−ル、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニルカルボニル、ヒドロキシル、アミノであり、そして、Ｚ_１〜Ｚ_５が窒素またはＣＲ_１ａとする。

欧州特許出願ＥＰ３００４４においては、心臓血管の試薬として有効であり、そして一般式

に相当するキノリン誘導体について記載している。ここで、Ｒ_１は、特に、アルキルオキシであり、Ａ−Ｂは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ_２−ＣＯ−または−ＣＯ−ＣＨ_２−であり、Ｒ_１は水素、ヒドロキシまたはアルキルオキシであり、Ｒ_２はエチルまたは ビニルであり、Ｒ３は、特に、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、テトラヒドロフリル、フェニルアルキル、任意に置換されるジフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルアルケニル、ベンゾイル、または任意に置換されるベンゾイルアルキル、ヘテロアリル、または任意に置換されるヘテロアリル−アルキルであり、そして、Ｚは水素またはアルキルであり、つまりＲ_３と共にシクロアルキル・ラジカルを形成する。

一般式（Ｉ）の生成物が何であるかは現在明らかであり、これを以下に記述することによって、本発明の問題を構成するのは何であるかについて明らかにする。Ｒ_１ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシル、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシアミノまたはアルキルアルキルオキシアミノ・ラジカルであり、そして、Ｒ_１ｂは水素原子であり、またはＲ_２ａおよびＲ_１ｂはオキソグル−プを形成し、Ｒ_２は、カルボキシル、カルボキシメチルまたはヒドロキシメチル・ラジカルを表し、Ｒ_３は、周期的部分が３〜７員冠を含むシクロアルキルチオ・ラジカルと共に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノおよびアミノから構成されるグル−プから選択された１〜４個の置換基へそれ自身で運ぶことができるフェニルチオによって置換されているアルキル（１〜６個の炭素原子）・ラジカルを表し、または、Ｒ_３は、周期的部分が３〜７員冠を含むシクロアルキルチオ・ラジカルと共に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロ−メトキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノおよびアミノから構成されるグル−プから選択された１〜４個の置換基へそれ自身で運ぶことができ、また、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択された１個以上の置換基を、または窒素、酸素および硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原子を構成する５−〜６−の部分から成るヘテロアリルチオと共にそれ自身で運ぶことができ、またハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアンおよびアミンからなるグループから選択された１個以上の置換基をそれ自身で運ぶことができるフェニルチオによって置換されているアルキル（１〜６個の炭素原子）・ラジカルを表し、または、Ｒ_３は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアンおよびアミンからなるグループから選択された１個以上の置換基をそれ自身で運ぶことができるフェニル・ラジカルによって置換するプロパギル・ラジカルを表し、または、Ｒ_３は、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択された１個以上の置換基をそれ自身で運ぶことができる５−〜６−の部分から成るシクロアルキル・ラジカルによって置換する場合もあり、または、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子から成る５−〜６−の部分から成るヘテロアリル・ラジカルによって置換する場合もあり、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アルキロオキシカルボニル、シアンおよびアミンからなるグループから選択される１個以上の置換基をそれ自身で運ぶことができ、そして、Ｒ_４は、異性体型、鏡像異性体型、ジアステレオイソマー型、析出物または混合物、さらにはそれらの塩類において、１〜６個の炭素原子、アルケニル部またはアルキニル部が２〜６個の炭素原子を含むアルキニル−ＣＨ_２−・ラジカルまたはアルキニル−ＣＨ_２−ラジカル、シクロアルキル部が３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル・ラジカルまたはシクロアルキルアルキル・ラジカルを含むアルキル・ラジカルを表す。そして、それらは有効な抗菌性試薬である。

アルキル基およびその部分は、まっすぐの形あるいは分岐状の磁器型をしており、そして特に明記しない限り１〜４個の炭素原子を含むことが分かる。そして、Ｒ_１がハロゲン原子を表すケースにおいて、または、Ｒ_３がハロゲン置換基を担うとき、後者はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択することができ、フッ素が好まれることが分かっている。

前記一般式においては、Ｒ_３がヘテロアリル置換基を担うとき、限定されるものではないが、後者はチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアジゾリル、オキサジゾリル、テラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリミジニルから選択することができる。

本発明の主題は、特に前記一般式（Ｉ）の誘導体であり、ここにおいて、Ｒ_１ａはヒドロキシ・ラジカルであり、Ｒ_２ａは水素原子であり、Ｒ_１ａおよびＲ_２ｂはオキソグループを形成し、Ｒ_４は、メチルのように、１〜６個の炭素原子を含むアルキル・ラジカルを表し、Ｒ_２はカルボキシル・ラジカルを表し、そして、Ｒ_３は、エチルのように、前記の如く置換されるフェニルチオ、シクロアルキルチオまたはヘテロアリルチオ・ラジカルによって随意に置換されるアルキル・ラジカルを表し、さらに、Ｒ_３は、フッ素のように、あるいはトリフルオロメチル、シクロヘキシルチオまたはシクロペンチルチオと共に、チエニルチオ・ラジカルによって置換されるエチル・ラジカルまたはハロゲンによって置換されるフェニルチオ・ラジカルを表す。

本発明の主題は、詳述すると、以下の名称の物質を有する一般式（Ｉ）の誘導体である。

４−［３−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシクイノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，５−ジフルオロフェニルスルファニル）エチル］ピペリジン−３−カルボキシ酸

４−［３−ヒソロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシクイノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルスルファニル）エチル］ピペリジン−３−カルボキシ酸

これらは、各種異性体型、析出物または混合物、そして塩類でもある。

本発明によれば、一般式（Ｉ）の生成物は、一般式

のキノリルプロピルピペリジン誘導体をもつＲ_３鎖を濃縮することによって得られる。ここで、Ｒ_４は前記記載の通りであり、Ｒ’_１ａは、水素原子またはヒドロキシル・ラジカルを表しそしてＲ_１ｂが水素原子を表すか、あるいはまたＲ’_１ａ、Ｒ_１ｂがオキソグループを形成し、Ｒ’_２が被保護カルボキシルまたはカルボキシメチル・ラジカルを表すかである。そして、一般式

のキノリルプロピルピペリジン誘導体を得る。ここで、Ｒ’_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ’_２およびＲ_４は前記記載の通りであり、またＲ_３は前記記載の通りであり、そのとき、必要に応じて、Ｒ’_１ａがハロゲン原子であるための誘導体を得ることが要求される場合、Ｒ’_１ａがヒドロキシル・ラジカルであり、Ｒ_１ｂが水素原子であるための誘導体を得るためにハロゲン化し、あるいはまた、必要に応じて、Ｒ’_１ａからオキソ・ラジカルまでによって表されるヒドロキシルの転換、そして次に、必要に応じて、ハイドロキシイミノまたはアルキルオキシイミノ・ラジカルに転換し、そして、一般式

のキノリルプロピルピペリジン誘導体を得る。ここで、Ｒ’_２、Ｒ_３およびＲ_４は前記記載の通りであり、そして、Ｒ_５は水素原子またはアルキル・ラジカルであり、そして、Ｒ_５がアミンに対する水素原子とする一般式（ＩＶ）の誘導体の還元であり、そして、任意に、モノアルキル化したまたはジアルキル化したアミンに転換し、あるいはまた、任意に、Ｒ_５がヒドロキシルアミンに対する水素原子とする一般式（ＩＶ）の誘導体の還元であり、あるいは、Ｒ_５がアルキルオキシアミンに対するアルキル・ラジカルとする一般式（ＩＶ）の誘導体の還元であり、そのとき、必要に応じて、Ｒ_１ａがアルキルアルキルオキシアミンであるための誘導体を得るために、Ｒ_１ａがアルキル化によるアルキルオキシアミンであるための得られた誘導体の転換であり、次に、カルボキシルまたはカルボキシメチル・ラジカルに対するＲ’_２の転換であり、および／または、必要に応じて、このように得られたカルボキシル・ラジカルの還元であり、または、ヒドロキシメチル・ラジカルに対するＲ’_２によって表される保護カルボキシル・ラジカルの還元であり、必要に応じて、通常の方法に準ずるカルボキシル・ラジカルへの転換とし、さらに、必要に応じて、異性体の分離、除去、必要に応じて酸保護基の除去、および／または、必要に応じて、塩類に対して得る生成物の転換である。

ピペリジンを有するＲ_３鎖の濃縮は、一般式

の誘導体の作用によって、有利に行われる。ここで、Ｒ_３は前記記載の通りであり、Ｘは、ハロゲン原子、メチルスルフォニルオキシ・ラジカル、トリフルオロメチルスルフォニルオキシまたはｐ−トルエネスルフォニルオキシ・ラジカルを表し、そして、２０度Ｃおよび溶液の還流温度間の温度で、窒素を含有する有機主成分（例えば、トリエチルアミン）のような、または無機主成分（アルカリ金属炭酸塩：例えば、炭酸カリウム）の塩基を含有するアミド（例えば、ジメチルフォルマミド）、ケトン（例えば、アセトン）またはニトリル（例えば、アセトニトリル）のような有機溶液中において、無水で好ましくは不活性気体（例えば、窒素またはアルゴン）のもとでもたらされる。好ましくは、Ｘを臭素またはヨウ素原子とし、その誘導体が反応を引き起こす。

化学式（Ｖ）の誘導体は、記載されているかまたは、例えば、ＷＯ２００１２５２２７またはＷＯ２００２４０４７４の応用例として説明されている。

Ｒ_３が、フェニル、シクロアルキルまたはヘテロアリルによって置換されたプロパギルを表すとき、プロパギルハロゲン化物を濃縮することが好ましく、また、フェニル、シクロアルキルまたはヘテロアリル・ラジカルをもつ鎖に置換することが好ましい。この代わりのケースにおいて、プロパギル鎖の濃縮は、アルカリ金属ヨウ化物、例えば、カリウムまたはナトリウムヨウ化物を含有する場合には、適当な条件下で、プロパギル臭化物によってもたらされる。

フェニルまたはヘテロアリル・ラジカルによる置換が生じる場合、２０度Ｃおよび溶駅液の還流温度間の温度で、反応は、トリエチルアミンを含有する場合には、水媒体か溶液なしで、あるいはまたアミド（例えば、ジメチル−フォルマミド）またはニトリル（例えば、アセトニトリル）のような溶液中において、置換されるように周期的ラジカルからハロゲン化物の作用によってもたらされ、また、その反応は、例えば、４倍（トリフェニルフォスフィン）パラジウムおよび銅の（Ｉ）ヨウ化物のようなパラジウム塩を含有する場合にももたらされる。

シクロアルキル・グループよる置換が生じる場合、−７８および０度Ｃの温度間で、反応は、従来の方法による中間アルコールの脱酸素化に続いてシクロアルカノンの作用によって、例えばテトラヒドロフランのようなエーテルの無水媒体において、上述で得られたプロパギル誘導体に関するｎ−ブチルリチュウムまたは第３ブチルリチュウム、第３級ブチルリチュウムのような有機リチュウム合成物の作用によってもたらされる。

Ｒ_３によって表されるアルキル・ラジカルがカルボキシルまたはアミンの置換基を運ぶ場合、後者が前もって保護されていて、次に反応後、リリースされることが分かっている。その手順は、逆に他の分子に影響を及ぼさない慣習的方法として、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）（２ｎｄ ｅｄ．）」、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版（１９９１））のＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓによって、または、Ｍｃ Ｏｍｉｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学における保護基）」、プレナム出版（１９７３）によって記載されている方法に特に準じて行われる。

Ｒ’_２によって表される保護カルボキシルまたはカルボキシメチル・ラジカルは、容易に加水分解型エステルによって選択することができる。例証として、メチル、ベンジルまたは第３ブチルエステルまたはアリルまたはフェニルプロピルエステルについて言及することができる。任意に、カルボキシル・ラジカルは同時に反応によって保護されている。この場合、使用した一般式（ＩＩ）の生成物は、ラジカルＲ’_２ ＝カルボキシルまたはカルボキシメチルを運ぶ。

Ｒ_１ａをハロゲン原子とする誘導体に導くハロゲン化は、アミノサルファ・三フッ化物（例えば、ジエチルアミノサルファ・三フッ化物、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファ・三フッ化物（Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ：登録商標）、モルフォリン・三フッ化物）を含有する場合、または代わりにスルホ四フッ化素を含有する場合にもたらされる。フッ素化反応は、硫黄フッ化物（例えば、モルフォリンサルファ・三フッ化物、硫黄四フッ化素（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４０、３８０８（１９７５））、ジエチルアミノサルファ・三フッ化物（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４、２８７５（１９８８）、ビス（２−メトキシエチル）−アミノサルファ・三フッ化物（Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ：登録商標）のようなフッ素で処理している物質の作用によってももたらされる。あるいは、フッ素化反応は、ヘキサフルオロプロピル‐ジエチルアミン（ＪＰ ２ ０３９ ５４６）またはＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンのようなフッ素で処理された物質によってももたらされる。ハロゲン化反応は、テトラアルキルアンモニウム、トリアルキルベンゾイル−アンモニウムまたはトリアルキルフェニルアンモニウム・ハロゲン化物のような試薬を使用するか、または任意にクラウンエーテルによって置換されるアルカリ金属ハロゲン化物を使用するかしてももたらされる。

テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物が使用される場合、後者は、例証として、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラプロピルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム（例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）、テトラフェニルアンモニウム、テトラシクロヘキシルアンモニウム、トリエチルメチルアンモニウム、トリブチルメチルアンモニウムまたはトリメチルプロピルアンモニウム のハロゲン化物から選択することができる。

その手順は、−７８および４０度Ｃ（好ましくは０〜３０度Ｃ）の温度間で、塩素で処理された溶液（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム）のような有機溶液において、またはエーテル（テトラヒドロフランまたはジオキサンたとえば）において行われる。不活性気体（特に、アルゴンまたは窒素）下で手順を実行することが有利である。

また、０度Ｃと反応混合物の還流温度間の温度で、例えば塩素で処理された溶液（例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム）で有機溶液のチオニル塩化物または三塩化リンのようなハロゲン化している試薬の作用による手順においてでも実行することが可能である。

ヒドロキシ・ラジカルのオキソラジカルへの変換は、文献に記述された従来の酸化方法、例えば、Ｄ． Ｓｗｅｒｎ 酸化、Ｊ．Ｏ．Ｃ．、４４、４１−４８（１９７９）、特に、オキシアリル塩化物とジメチルスルフォキシドの存在で任意の溶媒（例えばジクロロメタン）中で−６０度Ｃから２０度Ｃの間の温度で行われる。

オキソ・ラジカルからヒドロキシアミノかまたはアルキルオキシイミノ・ラジカルへの変換は、ピリジンあるいはアルコール（メタノールまたはエタノールのような）有機溶媒の任意の塩酸塩の形で例えば、ヒドロキシルアミンあるいはアルキルオキシアミンのような窒素塩基の存在下で０と６０度Ｃの温度の間で行われる。

一般式（ＩＶ）の誘導体（Ｒ_５は水素である）を還元によりアミンとする反応は、通常の方法であり残りの分子に逆の影響を与えない、特に、アミンと還元剤の反応によって分子の残りに悪影響を及ぼさない従来の方法によって、例えば水素化物（例えばアルカリ金属ナトリウムあるいはカリウム、あるいはアルミニウム、不活性気体（例えば窒素あるいはアルゴン）の下でリチウム水素化物存在下または非存在下でモリブデン酸化物、アルコール（例えばメタノール、エタノールあるいはイソプロピルアルコール）のような有機溶媒、または塩素化された有機溶媒（例えばジクロロメタン）の中で−１０と４０度Ｃの温度の範囲で行われる。

ヒドロキシルアミンまたはアルキルオキシアミンへの一般式（ＩＶ）の誘導体の還元は、有機酸（例えば、酢酸のようなカルボン酸）がある場合には、例えば、ナトリウム・トリアセトキシ・ホウ化水素（本来の場所に任意に準備されたもの）またはシアノホウ化水素から選択される水素化物のような還元剤の作用によって、好ましくは不活性気体（例えば、窒素またはアルゴン）のもとで、−３０〜＋４０度Ｃの範囲でのアルコール（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）または塩素処理した溶媒（例えば、ジクロロメタン）のような有機溶媒中で行われる。

Ｒ_１ａによって表されるアミン・ラジカルのアルキルアミノまたはジアルキルアミノ・ラジカルへの転換は、通法に従って、特にハロゲン化アルキルの作用によって、任意には、トリアルキルアミン（トリエチルアミン、ジソプロピルエチルアミンなど）またはピリジンのような窒素性塩基を含有する場合、あるいはアルカリ金属水素化物（ナトリウム水素化物）を含有する、塩基性溶液中において、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）または酸化物（例えば、ジメチルスルホキシド）のような不活性溶液中において、２０度Ｃから反応液の還流温度の間の温度で行われる。

Ｒ_１ａによって表されるアルキルオキシアミノのアルキルアルキルオキシアミノ・ラジカルへの転換は、アミンのアルキル化の前記方法に準じて行われる。

カルボキシルまたはカルボキシメチル・ラジカルへのＲ’_２の変換は、通常の方法、特に酸の加水分解あるいはエステルＲ’_２のけん化によって行われる。とくに水酸化ナトリウムの水溶液‐有機の液体例えばメタノールやジオキサンのようなエーテル中で２０度Ｃと反応混合液の還流温度の間の温度で反応が引き起こされる。塩化水素水溶液により２０度Ｃから１００度Ｃの間で加水分解させることもできる。

Ｒ’_２が保護カルボキシルである誘導体のヒドロキシメチル・ラジカルへの還元は、当業者にとって公知である通法に従って、実行することができる。ただし、その通法により、２０〜６０度Ｃの温度範囲のエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような溶媒中で、特に、水素化物（例えば、アルミニウムおよびリチウム水素化物またはジイソブチルアルミニウム水素化物）の作用によって、他の分子に影響を及ぼしてはいけない。

遊離酸の還元は、当業者にとって公知の方法に従って、実行することができる。ここで、その方法として、ロジウム塩基またはルテニウム塩基触媒がある場合には、例えば、水素化処理により、あるいは、エーテル中にルイス酸またはエーテルの水素化リチウム・アルミニウムがある場合には、水素化ホウ素ナトリウムの作用による。

カルボキシメチル・ラジカルに対するピペリジンの３−位におけるヒドロキシメチル・ラジカル転換は、相当シアノメチル誘導体を調製するために、ニトリルの加水分解によって、また、他の分子に影響を及ぼさない通法に従って、特に、例えば、チオニル塩化物またはリン三塩化物またはリン三臭化物のようなハロゲン化剤の作用により、または、トシル化剤の作用によって、さらにまた、例えば、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムのようなアルカリ金属シアン化物の作用により実行される。ここでＲ_１ラジカルはアミノ・ラジカルであり、望ましくはこのラジカルをあらかじめＲ_３の場合に述べられた既知の方法により保護している。

ハロゲン化は塩素系溶媒（たとえばジクロロメタンまたはクロロホルム）の中で０度Ｃから溶媒の還流温度の間の温度で行われる。

Ｒ’_１ａをヒドロキシルとし、また、Ｒ_１ｂを水素原子とする一般式（ＩＩ）のキノリルプロピルピペリジン誘導体は、Ｒ’_１ａおよびＲ_１ｂを水素原子とし、ピペリジンのアミン官能基が中間に在って保護され、そして、前記Ｒ’_２がカルボキシルまたはカルボキシメチル・ラジカルを表し、さらに、必要に応じて、カルボキシルまたはカルボキシメチル・ラジカルが再保護されている相当誘導体の開始時に塩基性溶液中で酸化によって調製される。酸化は、酸素の反応によって望ましくはジメチルスルホキシドのような不活性の溶媒中で第三級ブタノールと塩基例えばカリウムまたはナトリウム第三級ブトキサイドの存在下で０度Ｃから１００度Ｃの間の温度で実行されます。

オキソ・グループを形成するＲ’_１ａおよびＲ_１ｂを有する一般式（ＩＩ）キノリルプロピルピペリジン誘導体は、前述した従来の酸化方法と同様の方法によって、ピペリジンの窒素を中間に在って保護するヒドロキシル・ラジカルをＲ’_１ａとする一般式（ＩＩ）の誘導体から始め、調製することができる。

Ｒ’_２が、保護カルボキシメチル・ラジカルを表し、且つＲ’_１ａおよびＲ_１ｂが、水素原子とする一般式（ＩＩ）のキノリルプロピルピペリジン誘導体は、キノリルプロピルピペリジン誘導体

の選択的な水素化処理によって調製することができる。ここで、Ｒ_４は前記の通りであり、Ｒ’’_２が、Ｒ’_２に一致する保護カルボキシル・ラジカルであり、さらにまた、ピペリジンのアミン官能基は、２０〜８０度Ｃの範囲において１００バールまでの圧力で、例えば、カーボン上のパラジウムまたは硫酸バリウム上のパラジウムのような触媒を含む、特に、アルコール（例えば、エタノール）またはアミド（例えば、ジメチルホルムアミド）のような溶媒中で、あらかじめ保護されている。

ピペリジンのアミノ基の保護は、残りの分子に悪影響を及ぼさない、従来の方法、特に上記に引用された保護グループに関係のある引用文献と互換性をもつ反応によって行なわれる。保護ラジカルは特にベンジルオキシカルボニル・ラジカルである。この場合、水素化処理反応は、アミンの脱保護を直接担っている。

一般式（ＶＩ）のキノリルプロピルピペリジン誘導体は、一般式

のキノリン誘導体の濃縮により調製することができる。Ｒ_４は上で定義されており一般式ピペリジン誘導体

のハロゲンはヨウ素または臭素原子を表す。

Ｒ”は前記記載しており、また、Ｒ_ｚはアミノの保護ラジカルを表わす。

その反応は、−２０〜２０度Ｃの範囲で、例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン）のような溶媒中における有機ホウ素（例えば、９−ボラ・ビ・シクロ［３．３．１］ノナン）の連続した作用によって、また、鈴木その他によって記載されている方法（Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ．， ５７， １７４９ （１９８５））に類似した、一般式（ＶＩＩ）のキノリン誘導体によって、実行され、そしてアミノ保護ラジカルＲ_２を除去する。反応は、一般的にパラジウム塩（例えばパラジウム・ジフェニル・ホスフィノ・フェロセン塩化物）と、塩基例えばリン酸カリウムがある状態で２０度Ｃから溶媒の還流温度の間で行なわれる。

ラジカルＲ_２の除去は上記で述べられた既知の方法によってあるいは有機合成（第２版）保護基Ｔ．Ｗ．グリーンおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ａ．ウィリーＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版（１９９１）、あるいはＭｃＯｍｉｅ、有機化学のなかの保護グループ、有機化学、総会、出版（１９７３）に述べられている。

一般式（ＶＩＩＩ）のピペリジン誘導体は、ウィッティヒ反応によって、前記Ｒ_ｚを有する一般式

のピペリジン誘導体によってリン・イリドを濃縮することにより調製することができる。

この処置は、メチルトリフェニルホスホアニリジン酢酸塩を使用して、トルエンのような溶媒中で２０度Ｃから１１０度Ｃの間の温度で有利に行われる。

一般式（ＩＸ）の３−オキソピペリジン誘導体は、Ｙ．タケウチ（合成、１０および１８１４（１９９９））らによって記述された方法の類似法によって調整される。

一般式（ＶＩＩ）のキノリン誘導体は、特許の出願ＷＯ２００２４０４７４のＡ２に記述された方法によって調製される。

Ｒ’_２が、保護カルボキシル・ラジカルであり、そしてＲ’_１ａおよびＲ_１ｂが、水素原子である一般式（ＩＩ）のキノリルプロピルピペリジン誘導体は、Ｒ’_２が、保護カルボキシメチルである相当誘導体から調製することができる。ここで、このラジカルをヒドロキシエチル・ラジカルに還元することによって、ｐ−トルエンスルフォニルオキシエチル誘導体に転換し、次に、カルボキシル誘導体に得られるその誘導体の酸化によって起る脱離反応によって、この誘導体をビニル誘導体に転換し、そして、このように得られたカルボキシル・ラジカルの上にその保護グループが導入される。

ヒドロキシエチル・ラジカルへの保護された酸の還元は、残りの分子に悪影響を及ぼさない従来の方法によって、特に、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような溶剤の中で水素化物（例えばリチウムおよびアルミニウム水素化物または、ジイソブチルアルミニウム水素化物）の反応によって２０から６０度Ｃの間の温度で行われる。

ヒドロキシエチル誘導体からパラトルエンスルフォニルエチル誘導体への転換は、Ｌ．Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ有機合成（１ ｖｏｌ．）用試薬、１１７９（１９６７）によって記述された方法でパラートルエンスルホニル塩化物と共に第三アミン（例えばトリエチルアミン）あるいは芳香性のアミン（例えばピリジン）のような塩基の存在下で （例えばジクロロメタン）ハロゲン化溶媒中または溶媒なしで０度Ｃから５０度Ｃの温度の間でと５０度Ｃの間で行われる。

ビニール誘導体へのパラトルエンスルフォニルオキシ−エチル誘導体の転換は、特にＡ．Ｓｈａｒｍａら、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ Ｐｒｏｃｅｄ． Ｉｎｔ、２５、３３０−３３３（１９９３）（３）によって記述された方法により、例えばジメチルスルフォキシドのような溶媒中で２０度Ｃから１００度Ｃの間の温度で離脱反応によって行われる。

カルボキシル誘導体へのビニ‐ル誘導体の変換は文献の中で述べられている酸化法、特に三塩化ルテニウム水素化物の存在下で例えば水／アセトニトリル混合液のような溶媒混合液中でメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて２０度Ｃから６０度Ｃの間の温度で行われる。

代案によれば、Ｒ’_１ａおよびＲ_１ｂを水素原子とする一般式（ＩＩ）のキノリルプロピルピペリジン誘導体は、前記Ｒ_ｚおよびＲ’_２を有する一般式

のピペリジン誘導体によって、前記一般式（ＶＩＩ）のキノリン誘導物を濃縮することによって調製することができ、そして一般式（ＸＩ）の誘導体を得る。

そして、その後、一般式（ＸＩ）におけるアミノ‐保護ラジカルＲ_ｚを取り除く。

反応は、一般式（ＶＩＩ）のキノリン誘導体と一般式（ＶＩＩＩ）のピペリジン誘導体の反応のために記述された条件と同様の条件下で実行される。 Ｒ_ｚラジカルの除去は前記で記載した既知の方法で成し遂げられる。

発明によると、Ｒ’_２が保護カルボキシル・ラジカルを表す前記一般式（ＸＩ）の誘導体に一致する誘導体は、前記誘導体と同様の条件下で、Ｒ’_２がカルボキシ・ラジカルを表す誘導体に転換することができる。すなわち、保護カルボキシルのヒドロキシメチルへの還元およびカルボキシメチルへの転換によって行う。

一般式（Ｘ）のピペリジン誘導体は２‐２’‐アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下でトリブチルスズによるラジカル脱酸素化によって一般式（ＸＩＩ）の化合物に調製される。

ここで、Ｒ’’はアルキルラジカル望ましくはメチル・ラジカルを表す。Ｒ’_２とＲ_ｚは前記記載の通りとする。

ラジカルの脱酸素化反応はトリブチルスズとＡＩＢＮの存在下でＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９６，６１，７１８９．に述べられている方法に準じて、例えばトルエンまたはベンゼンのような不活性の溶媒中で２０度Ｃと還流温度の間の温度で行われる。

一般式（ＸＩＩ）のピペリジン誘導体からハロゲン化アルキルオキシアリル例えばメチルオキシアリルクロライドの反応によって一般式（ＸＩＩＩ）の誘導体が得られる。

ここで、Ｒ’_２およびＲｚは前記記載の通りとする。

この反応は塩基例えば４‐ジメチルアミノピペリジンの存在下でアセトニトリルまたはジクロロメタンのような不活性な溶媒中でＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，７１８９で述べられている方法に準じた方法で０度Ｃから５０度Ｃの間の温度で行なわれる。

一般式（ＸＩＩＩ）のピペリジン誘導体中のＲ’_２はカルボキシル・ラジカルで保護されておりまた、上記で定義されているＲ_ｚは、一般式（ＸＩＶ）ケトエステルのアリル化反応によって得られる。

ここで、Ｒ’_２とＲｚは上記で定義されている。

Ｒ’_２が保護カルボキシル・ラジカルを表す場合、このアリル化反応は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、１９９４、１２１７に記載されている方法から類推して、＊テトラヒドロフランまたはジオキサンのような不活性溶液中でアリル臭化物、亜鉛および塩化アンモニウムを使用して、２０度Ｃから溶液の還流温度の間の温度で行われる。あるいはまた、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９８， ５４， ２３４７に記載されている方法に順じ、メタノールまたはエタノールのようなアルコールと水との混合液にインジウムを含有するアリル臭化物を使用し、２０〜７０度Ｃの範囲の温度で実行する。

Ｒ’_２が保護カルボキシメチル・ラジカルを表す場合、アルキル化反応はグリニヤ試薬タイプの有機金属試薬によって行う。

一般式（ＸＩＶ）の化合物は既知、あるいはすでに知られている方法例えばアルキル４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート望ましくはメチル４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレートをＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９１， ３２， ３６４３で述べられている方法を用いるか、または適合させることにより、または窒素原子が保護されたアルキル４−オキソ−３−ピペリジンアセテートまたは４−オキソ−３−ピペリジン酢酸により調製できる。そのような誘導体は、例えばＣｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ （１９８３）， ３１ （１１）， ４１３５‐８またはＪａｐａｎｅｓｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＪＰ ５４０９８７７１または５６０３８１４７中で述べられている。

Ｒ_４が、アルキル‐ＣＨ_２−、アルキニル−ＣＨ_２−、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表すキノリルプロピルピペリジン型の各種中間体は、Ｒ_４をアルキルとする中間体の調製に準じて、６−位で水酸化されるキノリン誘導体に関する相当ハロゲン化誘導体の作用によって得ることができる。

その一般式（Ｉ）の誘導体が、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の中間体を除いて、それらの調製中間体は、ピペリジンの３−位および４−位で置換基のレベルで ”シス−トランス”異性をもつことが分かっている。トランス配位の誘導体は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＷＯ９９／３７６３５で述べられている方法に準じて、シス配位の誘導体から、または、既知の方法に従って、析出後、混合物形として含有する中間体から得ることができる。

一般式（Ｉ）のキノリルプロピルピペリジン誘導体は適当な物理的方法例えば結晶化やクロマトグラフ法によって精製することができる。

さらに、第１に、Ｒ_１ｂが水素原子であり、またＲ_１ａが水素原子以外である場合の一般式（Ｉ）の合成物に対して、第２に、一般式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の合成物に対して、鏡像異性体型でジアステレオ異性体型がまた含有することも分かっており、そして、それらの混合物は、本発明の範囲内である。適切な方法で、後者はシリカクロマトグラフ上、あるいは高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ）により分離される。同様に、シスおよびトランス誘導体は、シリカクロマトクラフ上あるいは高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ）によって分離される。

一般式（Ｉ）のキノリルプロピルピペリジン誘導体は既知の方法によって、酸類または塩を加えることによって変換される。これらの塩類もまた現在の発明の範囲以内にあることが理解された。

薬学的に受け入れられる酸を有する付加塩類の実施例として、塩類は、無機酸（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）によって形成され、または、有機酸（琥珀酸塩、フマル酸エステル、酒石酸塩、酢酸塩、プロピオン酸エステル、マレイン酸エステル、クエン酸塩、メタンスルフォン酸塩、エタンスルフォン酸塩、フェニル−スルフォン酸塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩、イソチオン酸塩、ナフチルスルフォン酸塩、またはこれらの合成物の置換誘導体によるもの）によっても形成されると説明することができる。

一般式（Ｉ）のキノリルプロピルピペリジン誘導体のうちのいくつかは、カルボキシル・ラジカルを持っているので、本来の方法に従って、窒素塩基類によって、金属塩類型または付加塩類型に転換することができる。これらの塩類もまた現在の発明の範囲以内にある。発明品の塩類は、金属（例えばアルカリかアルカリ土類金属）塩基、アンモニア、あるいはアミンとの反応によって、アルコール、エーテルあるいは水のような適切な溶剤の中で、あるいは有機酸との交換反応によって得られる。任意の濃縮の後塩の形で沈殿する。それはろ過、傾瀉法あるいは真空凍結乾燥によって分離されます。薬学的に受け入れられる塩類の実施例として、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リチウム）やアルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム）による塩類、アンモニウム塩、窒素塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェニルエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンヂアミン、ベンンジルトリアミン、キニ‐ネ、クロリン、アルギニン、リジン、ロイシン、ジベンジルアミン）があると説明することができる。

本発明によってできたキノリルプロピルピペリジン誘導体は特に有利な抗菌性の薬剤である。

試験管で、発明品であるキノリルプロピルピペリジン誘導体の活性濃度は、グラム陽性菌のメシチリン耐性スタフィロコッカス‐アウレウスＡＳ５１５５菌には０．３３から４μｇの間、肺炎連鎖球菌：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ６２５４‐０１菌では０．０６から８μｇの濃度で、エンテロコッカス−ｆａｅｃｉｕｍ Ｈ９８３４０１菌では０．０６から６４μｇの濃度で活性が検証され、グラム陰性菌のＭｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔｈａｒｒｈａｌｉｓ ＩＰＡ１５２菌で０．１２から３２μｇの濃度で活性が検証され、ｉｎ ｖｉｖｏでは実験的にＳｔｒａｐｈイルｏｃｏｃｃｕｓｕ ａｕｒｅｕｓ ＩＰ８２０３菌をマウスへの感染させ、皮下経由で２６ｍｇから１５０ｍｇ／ｋｇ投与して（ＣＤ５０）基本的に活性があることが判明した。

さらにその上、発明品はそれらの低い毒性のために特に有利である。ハツカネズミの皮下にｌ００ ｍｇ／ｋｇを投与しても毒性を示さなかった。

これらの特性は、前記生成物、さらには、薬学的に受け入れられる酸のそれらの塩類および病気治療の薬剤としての用途に適している塩基類を作り上げ、そして、これらが、グラム陽性バクテリアにより引き起こされる感受性微生物によって、特に、ブドウ球菌敗血症、顔または皮膚の悪性ブドウ球菌感染症、膿皮症、汚染または化膿創、炭疽、蜂巣織炎、丹毒、急性の一次またはポスト・インフルエンザ、ブドウ球菌感染、気管支肺炎または肺の化膿のようなブドウ球菌感染症を対象に調べている。

これらの製品は、プロテウス菌による感染の中で、大腸菌性および関連する伝染病の処理での薬剤としても、クレブシェラ菌、サルモネラ菌、そして他のグラム（陰性）バクテリアによって引き起こされた不快な他の病気にも使用することができる。

したがって、本発明の主題は、薬剤として、特に、人間または動物のバクテリアの伝染病治療を目的とする薬剤、前記式（Ｉ）の合成物、さらに、それらの薬学的に受け入れられる塩類、および特に前述優先の合成物を対象としている。

本発明は、適当な塩の形、純粋な形またはひとつまたはそれ以上の薬学的に利用可能な希釈剤または補助剤と組み合わせた形にすることにより考案次第で少なくともひとつのキノリルプロピルピペリジン誘導体を含む薬学的組成物とも関連している。

組成物は、考案次第で経口、非経口的に、局所的、直腸であるいはエアゾールとして使用することができる。

経口投与のための固体の組成物として、タブレット、錠剤、ゼラチン・カプセル、パウダーあるいは顆粒として使用される。これら組成物は、蔗糖、ラクトーゼあるいは糊のような、１つまたはそれ以上の不活性な希釈剤あるいは補助剤と混合して活性を有する製品にすることが考えられる。これらの組成物は、例えばマグネシウム・ステアリン酸塩のような潤滑剤やコントロールリリース剤のために用いられるコ‐ティング材のような希釈剤から成り立っこともできる。

経口投与用の液体の組成物は、サスペンジョン、エマルジョン、シロップあるいは特効薬に含まれる不活性な希釈剤、水またはパラフィン油のような薬学的に受理可能な溶液を作ることができる。これら組成物は、さらに他の希釈剤例えば湿潤剤あるいは甘味剤または香料も包含できる。

非経口投与用の組成物は無菌溶液またはエマルジョンにできる。固体または担体として、水、プロピレングリコ‐ル、ポリエチレングリコ‐ル、植物油、とりわけオリ‐ブオイルおよび（または）注射可能な有機エステル（例えばエチル・オレイン酸塩）を使うことができる。 この組成物はまた、特別な界面活性剤、等張剤、乳化剤、分散剤などの補助剤から構成することができる。

この組成物は、たとえば、放射線照射、バクテリア滅菌フィルタ‐、加熱などいくつかの方法により滅菌することができる。さらに、それらは滅菌水を用いる時または他の注射用の滅菌液に滅菌した組成物を溶解して用いることができる。

局所投与用として例えば、クリーム、軟膏、ローション、エアロゾルの組成物にできる。

この組成物は直腸投与剤として座薬や直腸カプセル剤のほかに有効成分をベースにしたカカオバター、半合成グリセリン、またはポリエチレングリコールなどの賦形剤に含有される。

この組成物はエアゾールにもできる。液体エアゾールの形で使用するためには、組成物は、安定した滅菌溶液または熱した滅菌水、血清中またはほかの薬学的条件を満たしている媒体、伝達手段の中で使用できる。活性物質を直接吸入させることを目的として、水溶性固体の希釈剤、または直径３０から８０μｍの粒子径の容器例えばデキストラン、マンニトールまたはラクトースに細分化し、組み合わせ乾燥エアゾールの形で使用する。

人間の治療では、新しいキノリルプロピルピペリジン誘導体の発明によって、バクテリアによる感染症に特に有用です。服用量は望まれる効果と治療期間に依存する。内科医は、男性または女性への治療の作用、年齢、体重、および感染の程度、および扱われる個人に特有の他の要因をを考慮して最も適切な投薬量を決定する。一般に、服用量は、成人では、経口投与では７５０ｍｇから３ｇを１日当たり２あるいは３回、静脈投与では４００ｍｇから１．２ｇである。

以下の実施例は、本発明による組成物を例示する。

液体組成物は、非経口的な使用を対象とし、通常の技術を用いて調製され、以下から成る。

（３Ｒ、４Ｒ）‐４‐［３‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐（３‐クロロ‐６‐メトキシキノリン‐４‐イル）
プロピル］‐１‐［２‐（２，５‐ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン‐
３‐カルボン酸 １ｇ
グルコ‐ス ｑｓ ２．５％
水酸化ナトリウム ｑｓ ｐＨ＝４‐４．５
注射用蒸留水（精製水） ｑｓ ２０ ｍｌ

最後に、本発明の主題は、斬新な工業薬剤に関し、また特に、式（Ｉ）の生成物の調製に必要とされる中間生成物に関する。


− 前記式（ＩＩ）の生成物；
− 式（Ａ）の生成物

ここで、式（Ａ）において、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ’_２、Ｒ_３およびＲ_４は、前記記載の通りであり、また式（ＩＩＩ）の生成物に一致し、あるいは式（ＩＩＩ）の生成物；

− 前記式（ＩＶ）の生成物
− 前記式（ＶＩ）の生成物
− 前記式（ＸＩ）の生成物
− 前記式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）の生成物。

本発明による生成物は、以下で記述するキノリルプロピルピペリジン誘導体が特に有利であるが、この限りではない。

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２−フェニルチオエチル）ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３フルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，３，５−トリフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−プロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−ブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロプロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロヘキシルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（５−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（４−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−３−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸


・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（５−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（４−フルオロチエン）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−３−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２−フェニルチオエチル）ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，３，５‐トリフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−プロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−ブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロプロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロヘキシルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（５−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（４−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−３−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４Ｒイル）プロピル］‐１‐［２‐（ピリジン‐２‐イル）チオエチル］ピペリジン‐３‐カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）‐４‐［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（５−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（４−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−３−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２−フェニルチオエチル）ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロフェニルチオ）−エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，５−ジフルオロフェニルチオ）−エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，３，５−トリフルオロフェニルチオ）−エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−プロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−ブチルチオ）エチル］ピペリジン−３‐カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロプロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロヘキシルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（５−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（４−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−３−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（１，３−チアゾ−ル−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（５−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（４−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−３−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２−フェニルチオエチル）ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，３，５−トリフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−プロピルチオ）エチル］
ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−ブチルチオ）エチル］
ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロプロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロヘキシルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（５−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（４−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−３−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（１，３−チアゾ−ル−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロプ−２−プイニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（５−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（４−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−３−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２−フェニルチオエチル）
ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，３，５−トリフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−プロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−ブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロプロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロヘキシルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（５−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（４−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−３−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（１，３−チアゾ−ル−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（５−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（４−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−３−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２−（フェニルチオエチル）ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，３，５−トリフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−プロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−ブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロプロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロヘキシルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（５−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（４−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−３−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（１，３−チアゾ−ル−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（５−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（４−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−３−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２−フェニルチオエチル）ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロフェニルチオ）−エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，３，５−トリフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−プロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−ブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロプロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロヘキシルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（５−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（４−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−３−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（１，３−チアゾ−ル−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（５−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（４−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−３−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２−フェニルチオエチル）
ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロフェニルチオ）−エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，３，５−トリフルオロフェニルチオ）−エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−プロピルチオ）エチル］
ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−ブチルチオ）エチル］
ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロプロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロヘキシルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（５−フルオロチエン−２−イル）−チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（４−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−３−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（１，３−チアゾ−ル−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ピリジン−２−イル）
チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（５−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（４−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−３−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２−フェニルチオエチル）ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，３，５−トリフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−プロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−ブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロプロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロヘキシルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（５−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（４−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−３−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（１，３−チアゾ−ル−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−イル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（５−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（４−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−３−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２−フェニルチオエチル）ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，３，５−トリフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−プロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−ブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロプロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロヘキシルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（５−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（４−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−３−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（１，３−チアゾ−ル−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（４−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（５−フルオロチエン−２−イル）プロプ］−２−イニル）ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（４−フルオロチエン−２−イル）プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロチエン−２−イル）プロプ］−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

・ （３ＲＳ，４ＲＳ）または（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−３−イル）］プロプ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

実施例−１

（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２，５−ジフルオロフェニルスルファニル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸の４個の立体異性体の合成

（３Ｒ， ４Ｒ） −４− ［３− （Ｒ）−ヒドロキシ−３− （３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ −１− ［２− （２ ， ５−ジフルオロフェニルスルファニル） エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸

（３Ｒ， ４Ｒ） −４− ［３− （Ｓ） −ヒドロキシ−３− （３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル］ プロピル］ −１− ［２− （２ ， ５−ジフルオロフェニルスルファニル） エチル］ −ピペリジン−３−カルボン酸

（３Ｓ，４Ｓ） −４− ［３− （Ｓ） −ヒドロキシ−３− （３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル］ プロピル］ −１− ［２− （２ ， ５−ジフルオロフェニルスルファニル） エチル］ −ピペリジン−３ −カルボン酸

（３Ｓ， ４Ｓ）−４− ［３− （Ｒ） −ヒドロキシ−３− （３−クロロ−６−メトキシキノリン−４ −イル］ プロピル］ −１− ［２− （２ ， ５−ジフルオロフェニルスルファニル） エチル］ −ピペリジン−３ −カルボン酸

４つの立体異性体は、以下Ａ、Ｂ、ＣおよびＤと称する。それらの絶対的な立体化学は知られていない。

立体異性体Ａ：

１規定の水酸化ナトリウム水溶液２ｃｍ３を３９０ｍｇのメチル４−（３−ヒドロキ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）−１−（２−（２，５−ジフルオロフェニルスルファニル）エチル）ピペリジン−３−カルボキシレート（エステル異性体Ａ）が入ったジオキサン１０ｃｍ^３に加えられる。次に、反応液は７０度Ｃで５時間加熱され、また１８時間で２０度Ｃに戻し、次に７０度Ｃで２時間再加熱される。２０度Ｃに戻した後、反応液を減圧下（２ｋＰａ； ４５度Ｃ）で蒸発させる。残留物は、蒸留水２５ｃｍ^３中に溶解し、ジエチルエーテル２５ｃｍ３によって抽出する。水相は、１規定の塩酸水溶液１．９ｃｍ^３によって酸性化され、酢酸エチル７０ｃｍ^３によって３回抽出される。有機相は、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして焼結ガラス製のじょうごで濾過し、次に減圧下（２ｋＰａ； ４５度Ｃ）で濃縮した。残留物はアセトン２５ｃｍ^３に溶解し、次に減圧下（２ｋＰａ； ４５度Ｃ）で再濃縮した。減圧下（１０ｋＰａ； ２０１度Ｃ）の恒温器内で乾燥した後、３４０ｍｇの４−［３−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［ ２−（２、５−ジフルオロフェニルスルファニル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸（異性体Ａ）は、塩基を含むベ−ジュ色の固体として得られる。

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｐｐｍ）：１．３４（ｍｔ ： １Ｈ）； １．５０〜１．８５ （ｍｔ ： ５Ｈ）； ２．１０ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．２８ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．４３ （きわめて広い ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ２．４５〜 ２．６０ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ ： ２Ｈ）； ２．７３ （末帰属のピ−ク： １Ｈ）； ２．８６ （ｍｆ ： １Ｈ）； ３．１８ （ｍｔ ：２Ｈ）； ３．９０ （ｓ ： ３Ｈ）； ５．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９ と ５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ６．０３ （ｍｆ ： １Ｈ）； ７．０８ （ｍｔ ： １Ｈ）； ７．２７ （ｍｔ ： １Ｈ）； ７．３４ （ｍｔ ： １Ｈ）； ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９ ａｎｄ ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．２１ （ａ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．６５ （ｓ ： １Ｈ）

α_Ｄ ^２０＝ ５２．３°＋／− １．１ ５％メタノール中

立体異性体 Ｂ：

２．４ ｃｍ^３の１規定水酸化ナトリウム水溶液を４６０ ｍｇのメチル ４−［３−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ −１− ［２− （２， ５−ジフルオロフェニルスルファニル） エチル］ピペリジン− ３−カルボキシレート （エステ異性体 Ｂ）の入った１０ ｃｍ^３ のジオキサンに加える。次に、反応媒体は７０度Ｃで５時間加熱し、２０度Ｃに１８時間戻した状態にし、次に７０度Ｃで２時間で再び加熱する。２０度Ｃに戻った後、反応媒体は減圧下（２ｋＰａ； ４５度Ｃ）で蒸発する。残留物は、蒸留水２５ｃｍ^３中に溶解し、ジエチルエーテル２５ｃｍ^３によって抽出される。水相は、１規定の塩酸水溶液２．３ｃｍ^３によって酸性化され（ｐＨ ＝ ６）、７０ｃｍ^３酢酸エチルで３回抽出する。有機相は、硫酸マグネシウムにより乾燥し、焼結ガラス製じょうごで濾過し、次に減圧下（２ｋＰａ、４５度Ｃ）で濃縮する。残留物は、アセトン２５ｃｍ３に溶解し、次に減圧下（２ｋｐａ； ４５度Ｃ）で再濃縮する。減圧下（１０ｋｐａ、２０度Ｃ）の乾燥機で乾燥した後、３１０ｍｇの４−［３−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［ ２−（２、５−ジフルオロフェニルスルファニル）エチル］、ピペリジン−３−カルボン酸（異性体Ｂ）は、淡黄色の固体として得られる。

^ｌＨ−ＮＭＲ スペクトル （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ３０３Ｋの温度でｄ６， δｐｐｍ）： １．２０〜 １．４０ （ｍｔ ： １Ｈ）； １．５０〜１．８５ （ｍｔ ： ５Ｈ）； ２．００〜２．１５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．２０〜２．５５ （広い末帰属のピ−ク： ２Ｈ）； ２．６０ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．６０〜３．０５ （ｍｔ ： ４Ｈ）； ３．２２ （ｍｔ ： ２Ｈ）；３．９０ （ｓ ： ３Ｈ）； ５．４６ （ｍｔ ： １Ｈ）； ６．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．１０ （ｍｔ ： １Ｈ）；７．２９ （ｍｔ：１Ｈ）；７．３６ （ｍｔ ： １Ｈ）；７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９ と３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．６５ （ｓ ：１Ｈ）

α_Ｄ ^２０＝ −５３．１°＋／− １．１ ５％メタノール中

立体異性体Ｃ

１．４ ｃｍ^３の１規定水酸化ナトリウム水溶液を２７０ｍｇのメチル４−［３−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−ｙ１） プロピル］ −１− ［２− （２， ５−ジフルオロフェニルスルファニル） エチル］ピペリジン− ３− カルボキシレート （エステル異性体Ｃ）が入ったジオキサン１０ｃｍ^３に加える。次に、反応液は７０度Ｃで５時間加熱され、そして２０度Ｃに１８時間戻してから、２０度Ｃで４時間再加熱する。２０度Ｃに戻した後、反応液を減圧下（２ｋＰａ、４５度Ｃ）で蒸発させる。残留物は蒸留水２５ｃｍ^３中に溶解し、ジエチルエーテル２５ｃｍ^３によって抽出する。水相は、１Ｎ塩酸水溶液１．３ｃｍ^３によって酸性化され（ｐＨ ＝ ６）、酢酸エチル７０ｃｍ^３によって３回抽出する。有機相は、硫酸マグネシウムにより乾燥し、焼結ガラス製じょうごで濾過し、次に減圧下（２ｋＰａ；４５度Ｃ）で濃縮する。残留物はアセトン２５ｃｍ^３に溶解し、次に減圧下（２ｋｐａ； ４５度Ｃ）で再濃縮する。恒温器内で減圧下（１０ｋＰａ、２０度Ｃ）で乾燥した後、３１０ｍｇの４−［３−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［ ２−（２、５−ジフルオロフェニルスルファニル）エチル］、ピペリジン−３−カルボン酸（異性体Ｃ）は、ベ−ジュ色の固体として得られる。

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｐｐｍ）： １．２０〜１．４０ （ｍｔ ： １Ｈ）； １．４５〜 １．９０ （ｍｔ ： ５Ｈ）； ２．０５〜２．３０ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ２．３９ （きわめて広い ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ ： １Ｈ）；２．５６ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ ： ２Ｈ）； ２．６５〜２．８０ （末帰属のピ−ク： １Ｈ）； ２．９２ （ｍｔ ： １Ｈ）； ３．１７ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ３．９０ （ｓ Ｉ ３Ｈ）； ５．４５ （ｄｄ， Ｊ ： ８．５と ５ Ｈｚ ： １Ｈ）；６．０１ （末帰属のピ−ク： １Ｈ）； ７．０８ （ｍｔ ： １Ｈ）； ７．２０〜７．４０ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９ と３ Ｈｚ ： １Ｈ）；７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ： １Ｈ），． ８．２２ （ｄ， Ｊ＝３Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．６４ （ｓ ： １Ｈ）

α_Ｄ ^２０＝ ６０．１°＋／− １．２ ５％メタノール中

立体異性体Ｄ

１．４ ｃｍ^３の１規定水酸化ナトリウム水溶液を２７０ｍｇのメチル４−［３−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル） プロピル］ −１− ［２− （２， ５−ジフルオロフェニルスルファニル） エチル］ピペリジン− ３ −カルボキシレート （エステル異性体Ｄ）が入ったジオキサン１０ｃｍ^３に加える。次に、反応液は７０度Ｃで５時間加熱し、そして１８時間２０度Ｃに戻してから、７０度Ｃで４時間再加熱する。２０度Ｃに戻した後、反応液は減圧下（２ｋｐａ； ４５度Ｃ）で蒸発させる。残留物は蒸留水２５ｃｍ^３中に溶解し、ジエチルエーテル２５ｃｍ^３によって抽出する。水相は、１規定のＮ塩酸水溶液１．３ｃｍ^３で酸性化し（ｐＨ ＝ ６）、酢酸エチル７０ｃｍ^３によって３回抽出する。有機相は、硫酸マグネシウムにより乾燥し、焼結ガラス製じょうごで濾過し、次に減圧下（２ｋＰａ；４５度Ｃ）で濃縮する。残留物はアセトン２５ｃｍ^３中に溶解し、次に減圧下（２ｋＰａ；４５度Ｃ）で再濃縮する。恒温器内で減圧下（１０ｋＰａ；２０度Ｃ）で乾燥した後、２００ｍｇの４−［３−ヒドロキシ−３−（３−クロロ６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル ］−１−［ ２−（２、５−ジフルオロフェニルスルファニル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸（異性体Ｄ）が、白い固体で得られる。

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｐｐｍ）： １．２０〜１．４０ （ｍｔ ： １Ｈ）； １．４５〜１．８５ （ｍｔ ： ５Ｈ）； ２．０５〜２．３０ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ２．３９ （きわめて広い ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ ： １Ｈ）；２．５６ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．６０〜２．８０ （末帰属のピ−ク： １Ｈ）；２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ ： ２Ｈ）； ２．９１ （ｍｔ ： １Ｈ）； ３．１７ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ３．９０ （ｓ ： ３Ｈ）； ５．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５ と ５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ６．０１ （末帰属のピ−ク： １Ｈ）； ７．０８ （ｍｔ ： １Ｈ）； ７．２０〜７．４０ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９ と３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．６４ （ｓ ： １Ｈ）

α_Ｄ ^２０＝ −６０．１°＋／− １．２ ５％メタノール中

メチル（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３− （３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１− ［２−（２，５−ジフルオロフェニルスルファニル）エチル］ピペリジン−３−カルボキシレート

メチル（３Ｒ，４Ｒ） −４− ［３− （Ｒ） −ヒドロキシ−３− （３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル） プロピル］ −１− ［２− （２， ５−ジフルオロフェニルスルファニル） エチル］ ピペリジン−３−カルボキシレート

メチル（３Ｓ，４Ｓ） −４− ［３− （Ｓ） −ヒドロキシ−３− （３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル） プロピル］ −１− ［２− （２， ５−ジフルオロフェニルスルファニル） エチル］ ピペリジン−３−カルボキシレート

メチル （３Ｓ，４Ｓ） −４− ［３− （Ｒ， ） −ヒドロキシ−３−３−クロロ−６−メトキシキノリン −４−イル］ プロピル） −１− ［２− （２， ５−ジフルオロフェニルスルファニル） エチル］ ピペリジン−３−カルボキシレート

メチル（３Ｓ，４Ｓ） −４− ［３− （Ｓ， ）−ヒドロキシ−３− （３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１− （２− （２ ， ５−ジフルオロフェニルスルファニル） エチル） ピペリジン−３−カルボキシレート

４個の立体異性体は、以下、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤと称する。それらの完全な立体化学は分かっていない。

トリエチルアミン１．５ ｃｍ^３、炭酸カリウム２．１５ｇおよび沃化カリウム０．８５ｇを１１０ｃｍ^３のアセトニトリルに可溶化した２．３５ｇのメチル（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［ ３−（Ａ，Ｓ）−ヒドロキシ−（３−クロロ６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩に加える。その後、１．３ｇの１−（２−ブロモエチルスルファニル）−２，５−ジフルオロ）ベンンゼンを加える。反応液は１６時間６０度Ｃでそのままとする。次に、その反応液を２０度Ｃに戻して焼結ガラス製じょうご３番で濾過し、そして、２つのアセトニトリル２０ｃｍ^３によって洗浄し、減圧下（４５度Ｃ； ５ｋＰａ）の蒸発のもとで蒸発させる。残留物は、クロマトグラフィによって、アルゴンの１５０ｋＰａ圧力下で、シリカゲルカラム（粒径：０．０６５〜０．２μｍ、直径：２．５ｃｍ、高さ：４０ｃｍ）によって、シクロヘキサン−酢酸エチル（体積比：６０／４０）の混合物によって溶出し、そして５０ｃｍ^３の分画を回収し、精製される。次に、８〜１６の分画を集め、減圧下（４５度Ｃ、５ｋＰａ）で濃縮する。２．１５ｇのメチル（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［ ３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［ ２−（２、５−ジフルオロフェニルスルファニル）エチル］ピペリジン−３−カルボキシレート（異性体の混合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）は、無色の油状形で得られる。

その１−（２−ブロモエチルスルファニル）−（２、５−ジフルオロ）ベンゼンは、特許出願ＷＯ ２００２４０４７４に従って調製される。

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ（ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６ δｐｐｍ）
５０／５０比のジアステレオ異性体混合物が観察される。

＊ １．１０〜１．９０ （ｍｔ ： ６Ｈ）； １．９０〜２．９０ （ｍｔ ： ７Ｈ）； ２．３７ （広い ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ ： ２Ｈ）； ３．４０と３．５５ （２ｓ：３Ｈ 全体で）； ３．８８と３．８９ （２ｓ ： ３Ｈ全体で）； ５．４４ （ｍｔ ： １Ｈ）； ６．０１ （広い ｓ ： １Ｈ）； ７．０５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ７．２０と７．３５ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９と３ Ｈｚ ： １Ｈ），． ７．９５ （ａ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．１９ （ｍｔ ： １Ｈ）； ８．６５と８．６６ （２ ｓ ： １Ｈ 全体で）

得られた前記立体異性体Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの混合物を使用して、ＨＰＬＣにより各立体異性体の析出を行う。

２組の立体異性体（Ａ＋Ｂ）、（Ｃ＋Ｄ）の析出は、５００ｋＰａの圧力下で、２．７ｇの前記混合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄを使用するＣ１８対称固定相、粒径：７μｍ、直径：６０ｍｍ、固定相の質量：７００ｇ、によってもたらされ、また、移動相は、毎分１２０ｃｍ^３の流速でメタノール水性緩衝液（ｐＨ＝４．９）−アセトニトリル（体積比：１０／３０／６０）の混合物から構成され、そして、ＵＶ検知器の波長は、２８０ｎｍにセットされる。

注目される鏡像異性体（Ａ＋Ｂ）の第１組み合わせを含む分画を集め、温度４０度Ｃの減圧下（２ｋＰａ）で蒸発させる。得られた残留物は水に溶解し、つぎにジクロロメタンによって２回抽出する。有機相は、硫酸マグネシウムにより乾燥、濾過し、次に、減圧下（２ｋＰａ； ４５度Ｃ）で蒸発させる。生成物（混合物Ａ＋Ｂ）８５０ｍｇが得られる。注目される（Ｃ＋Ｄ）鏡像異性体の第２組合わせを含む分画を集め、温度４０度Ｃの減圧下（２ｋＰａ）で蒸発させる。得られた残留物は、水に溶解し、次にジクロロメタンによって２回抽出する。有機相は、硫酸マグネシウムにより乾燥、濾過し、減圧下（２ｋＰａ； ４５度Ｃ）で蒸発させる。生成物（混合物Ｃ＋Ｄ）５４０ｍｇが得られる。

一組の鏡像異性体（Ａ、Ｂ）の生成物は、キラルセルＯＤコラム（粒径：２０μｍ、直径：８０ｍｍ、固定相の質量：１２５０ｇ）によって析出され、移動相は、毎分１５０ｃｍ３の流速を有するヘプタン−イソプロパノール−メタノール−トリエチルアミン（体積比：９０／５／５／０．１）の混合物から成り、そして、ＵＶ検知器の波長を２８０ｎｍにセットする。各生成物を含む分画は析出され、次に、温度４０度Ｃの減圧下（３ｋＰａ）で、濃縮し、そして０．３９１ｇの鏡像異性体Ａおよび０．４５９ｇの鏡像異性体Ｂが得られる。

同様に、一組みの鏡像異性体（Ｃ、Ｄ）の生成物は、１０００ｋＰａ圧力の下で、キラルパック ＡＤコラム（粒径：２０μｍ、直径：８０ｍｍ、固定相の質量：７５０ｇ）によって析出し、移動相は、毎分１００ｃｍ^３の流速を有するヘキタン−イソプロパノール−メタノール−トリエチルアミン（体積比：８０／１０／１０／０．１）の混合物から成り、そして、ＵＶ検知器の波長を、２８０ｎｍにセットする。各生成物を含む分画は析出され、次に温度４０度Ｃの減圧下（３ｋｐａ）で、濃縮され、そして０．２７ｇの鏡像異性体Ｃおよび０．２７ｇの鏡像異性体Ｄを得る。

立体異性体 Ａ

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｐｐｍ）： １．１０〜１．３０ （ｍｔ ： １Ｈ）； １．５０ （ｍｔ ： １Ｈ）； １．６０〜１．８５ （ｍｔ ： ４Ｈ）； ２．０８ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．２２ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．３６ （ｖｅｒｙ ｂｒｏａｄ ａ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ２．４５〜２．６０ （ｍｔ ： ３Ｈ）； ２．６３ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．７５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ ： ２Ｈ）； ３．４０ （ｓ ： ３Ｈ）； ３．８８ （ｓ ： ３Ｈ）； ５．４４ （ｍｔ ： １Ｈ）； ６．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ： ： １Ｈ）； ７．０５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ７．２０〜７．３５ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９ ａｎｄ ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．９５ （ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．６５ （ｓ ： １Ｈ）．

α_Ｄ ^２０＝ ４０．２°＋／− ０．９ ５％ＤＭＳＯ中
ＨＰＬＣ条件： キラルセル ＯＤ カラム、流れ速度 １ ｃｍ^３／分、
溶出条件： ０〜１６分； ヘプタン−イソプロパノール−エタノール−トリエチルアミン（体積比：８８／６／６／０．１）
保持時間： １０．４７分

立体異性体 Ｂ

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｐｐｍ）： １．１０〜１．３０ （ｍｔ ： １Ｈ）； １．５１ （ｍｔ ： １Ｈ）； １．６０〜１．８５ （ｍｔ ： ４Ｈ）； ２．００〜２．２０ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．２３ （ｍｔ： １Ｈ），． ２．３７ （きわめて広い ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ：１Ｈ）； ２．４５〜２．６０ （ｍｔ ： ３Ｈ）； ２．６４ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．７５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ ： ２Ｈ）； ３．４１ （ｓ ： ３Ｈ）； ３．８９ （ｓ ： ３Ｈ）； ５．４５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ６．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．０７ （ｍｔ ： １Ｈ）； ７．２０〜７．３５ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９ と３ Ｈｚ：１Ｈ）； ７．９５ （ｄ， Ｊ＝ ９ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．６６ （ｓ ： １Ｈ）

α_Ｄ ^２０＝ −３８．３°＋／− ０．９ ５％ＤＭＳＯ中
ＨＰＬＣ条件： キラルセル ＯＤ カラム、流れ速度 １ ｃｍ^３／分、
溶出条件： ０〜１６分； ヘプタン−イソプロパノール−エタノール−トリエチルアミン（体積比：８８／６／６／０．１）
保持時間： １３．９５分

立体異性体 Ｃ

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｐｐｍ）： １．３０〜１．５５ （ｍｔ ： ２Ｈ）； １．５５〜 １．９０ （ｍｔ ： ４Ｈ）； １．９７ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．１９ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．３７ （きわめて広い ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ２．４０〜２．６５ （ｍｔ ： ３Ｈ）； ２．６８ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．８０ （ｍｔ ： １Ｈ）； ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ ： ２Ｈ）； ３．５５ （ｓ ： ３Ｈ）； ３．９０ （ｓ ： ３Ｈ）； ５．４５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ６．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．０６ （ｍｔ ： １Ｈ）； ７．２０〜７．３５ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９ ａｎｄ ３ Ｈｚ ： １ｌｉ）； ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．６６ （ｓ ： １Ｈ）

Ｄ^２０＝ ２６．６°＋／− ０．８ ０．５％ ＤＭＳＯ中
ＨＰＬＣ条件： キラルパック ＡＤ カラム、流れ速度 １ ｃｍ^３／分、
溶出条件： ０〜２０分； ヘプタン−イソプロパノール−エタノール−トリエチルアミン（体積比：８８／５／７／０．１）
保持時間： １３．０１分

立体異性体 Ｄ

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｐｐｍ）： １．３０〜１．５５ （ｍｔ ： ２Ｈ）； １．５５〜 １．８５ （ｍｔ ： ４Ｈ）； １．９７ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．１８ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．３７ （きわめて広いｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ２．４０〜２．６５ （ｍｔ ： ３Ｈ）； ２．６９ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．７９ （ｍｔ ： １Ｈ）； ３．ｌｌ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ ： ２Ｈ）； ３．５５ （ｓ ： ３Ｈ）； ３．８９ （ｓ ： ３Ｈ）； ５．４５ （ｍｔ ： １Ｈ），． ６．０３ （ｄ， Ｊ ： ３．５Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．０６ （ｍｔ ； １Ｈ）； ７．２０〜 ７．３５ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９ ａｎｄ ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．６６ （ｓ ： １Ｈ）

α_Ｄ ^２０＝−２７．４゜ ＋／− ０．８ ０．５％ ＤＭＳＯ中
ＨＰＬＣ条件： キラルパック ＡＤ カラム、流れ速度 １ ｃｍ^３／分、
溶出条件： ０〜２０分； ヘプタン−イソプロパノール−エタノール−トリエチルアミン（体積比：８８／５／７／０．１）
保持時間： １５．２１分

メチル（３ＲＳ， ４ＲＳ） −４ − ［３− （Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシ−３− （３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４ −イル ）プロピル］ − １−Ｈ−ピペリジン−３−カルボキシレート−ヒドロクロライド

３．１ｃｍ^３のチオニル塩化物は、アセトン液とドライアイスによって約−２５度Ｃに冷却した後、１１０ｃｍ^３のメタノール中の５．０８ｇの（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ、Ｓ）−ヒドロキシ−（３−クロロ６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル基］−１−（第三級ブチルオキシカルボニル）ピペリジン（３−カルボン酸）を１１０ｃｍ^３中に４５分以上滴下され、そしてその混合物は２０度Ｃに１６時間戻される。次に、反応混合物は、減圧下（４５度Ｃ、 ５ｋＰａ）で蒸発させる。残留物を１００ｃｍ^３のイソプロピルエーテルに溶解し、粉体になるまで粉末にする。濃縮は減圧下（４５度Ｃ、５ｋＰａ）で行う。その生成物は、１００ｃｍ^３のメタノールに可溶化される。さらに、３．４ｃｍ^３のチオニル塩化物を添加し、約−２０度Ｃに冷却する。混合物は、再び１６時間撹拌され、次に、乾燥するまで減圧下（４５度Ｃ；５ｋＰａ）で濃縮する。残留物は、６０ｃｍ^３のイソプロピルエーテルに溶解し、乾燥するまで減圧下（４５度Ｃ；５ｋＰａ）で濃縮する。４．７５ ｇ のメチル（３ＲＳ，４ＲＳ） −４− ［３− （Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３− （３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）プロピル］ −１−Ｈ−ピペリジン−３−カルボキシレートは、塩酸塩として、また、ベ−ジュ色の固体として得られる。

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｐｐｍ） ： ６０／４０比のジアステレオ異性体混合物の混合物が観察される。

１．０５〜２．２０ （ｍｔ ： ８Ｈ）； ２．８０〜３．３５ （ｍｔ ：４Ｈ）； ３．４６ と３．６５ （２ ｓ ： ３Ｈ 全体で）； ３．９２ と ３．９３（２ ｓ ： ３Ｈ全体で）； ５．４８ （ｍｔ ： １Ｈ）； ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９ と３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．１０ｔｏ〜８．３０（末帰属のピ−ク ： １Ｈ）； ８．２３ （ｍｔ ： １Ｈ）； ８．６９ （ｓ： １Ｈ）； ９．００〜 ９．３５ （広く末帰属のピ−ク ： １Ｈ 全体で）

ＩＣ： ｍ／ｚ ３９３ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋

（３ＲＳ， ４ＲＳ） −４ − ［３− （Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシ−３− （３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル ）プロピル］ − １−（第三級ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸

第三級ブタノール１００ｃｍ^３は、ジメチルスルホキシド４５０ｃｍ^３中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ６−メトキシキノリン−４−ｙ１）プロピル］−１−（第三級ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシル酸５．５５ｇに添加され、そして、反応混合物は、３０分間酸素で飽和される。次に、第三級ブタノール４０ｃｍ^３中に３．３６ｇのカリウム第三級ブトキシド溶液は、４０分間以上添加される。混合物は、酸素の流速を保つ間に、２時間撹拌し、そして、液は、３０ｃｍ^３の蒸留水に酢酸１．８ｃｍ^３を添加するために、約０度Ｃに冷却される。蒸留水１０００ｃｍ３および酢酸メチル１０００ｃｍ^３を、反応液に注入される。次に、有機相は、２５０ｃｍ３の蒸留水で８回洗浄し、そして１００ｃｍ^３の塩化ナトリウムによって２回洗浄される。集められた水相は、５００ｃｍ^３の酢酸エチルで再抽出される。２つの有機相は集められ、そして硫酸マグネシウムで１時間乾燥される。濾過は、焼結ガラス製じょうごで行い、減圧下（２ｋＰａ、４５度Ｃ）で濃縮される。残留物は、酢酸メチル２５０ｃｍ^３および蒸留水１００のｃｍ３に溶解される。有機相は、蒸留水５０ｃｍ^３によって洗浄され、次に５０ｃｍ^３の飽和塩化ナトリウム水溶液によって洗浄される。乾燥は、硫酸マグネシウムにより１時間行われ、焼結ガラス製じょうごを用いて濾過され、次に、減圧下（２ｋＰａ、４５度Ｃ）で蒸発される。５．０８ｇの（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［ ３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（第三級ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸が得られる。

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、（ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６、δｐｐｍ）
ジアステレオ異性体の混合物が観察される。

＊ １．２０〜１．９０ （ｍｔ ： ６Ｈ）； １．３８ （広い ｓ ： ９Ｈ）； ２．００〜２．２０ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．４５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．６５〜４．００ （広い末帰属のピ−ク ： ４Ｈ）； ３．８９ （ｓ ： ３Ｈ）； ５．４６ （ｍｔ ： １Ｈ）； ５．９０〜６．１５ （広い末帰属のピ−ク： １Ｈ）； ７．４３ （ｄｄ， Ｊ＝ ９ と３Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．２０ （ｍｔ ： １Ｈ）； ８．６４ と ８．６５ （２ｓ ： １Ｈ 全体で）； １２．７０〜 １２．２０ （広い末帰属のピ−ク： １Ｈ）

ＥＩ ｍ／ｚ ＝ ４７８ Ｍ^＋
ｍ／ｚ ＝ ４０５ ［Ｍ−ＯｔＢｕ］^＋
ｍ／ｚ ＝ ３７７ ［Ｍ−ＢＯＣ］^＋
ｍ／ｚ ＝ ２２３ ［Ｃ１１Ｈ１０Ｏ２ＮＣ１］＋
ｍ／ｚ ＝ １９４ ［２２３ − ＣＨＯ］＋
ｍ／ｚ ＝ ５７ ［Ｃ４Ｈ９］＋ 基本ピ−ク

ＤＣＩ ｍ／ｚ ＝ ４７９ ＭＨ＋

（３ＲＳ， ４ＲＳ）−４− ［３− （３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ −１−（第三級ブチルオキシカルボニル） ピペリジン−３ −カルボン酸

６０ｃｍ^３の１規定の水酸化ナトリウム水溶液を７．０５ｇのメチル（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（第三級ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸塩が入った１００ｃｍ^３のジオキサンに加える。次に、反応液は、６０度Ｃで２時間加熱され、減圧下（４５度Ｃ； ５ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。得られた残留物は、３００ｃｍ^３のジエチルエーテルおよび５００ｃｍ^３の蒸留水によて溶解される。次に、水相は、２００ｃｍ^３のジエチルエーテルによって洗浄され、５５ｃｍ^３の１規定塩化水素酸水溶液によって酸性化した。再抽出は、２５０ｃｍ^３の酢酸エチルによって２回行う。集められた有機相は、硫酸マグネシウムで１時間乾燥され、濾過は焼結ガラス製じょうごによって行われ、そして、蒸発は減圧下（４５度Ｃ； ５ｋＰａ）で行われる。５．５ｇ の（３Ｒｓ， ４Ｒｓ） −４− ［３− （３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル） プロピル］ −１− （第三級ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸が、白い固体として得られる。

^１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ８ ｉｎ ｐｐｍ）： １．３５〜１．９５ （ｍｔ ： ７Ｈ）； １．３９ （ｓ ： ９Ｈ）； ２．４５ 〜 ２．６０ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．８５ 〜 ４．００ （広い 未帰属のピ−ク： ４Ｈ）； ３．２０ （広い ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ ： ２Ｈ）； ３．９７ （広い ｓ ： ３Ｈ），． ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９ と ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．６７ （ｓ ： １Ｈ）； １１．９０〜１２．５０ （ｍｔ 非常に広い未帰属のピ−ク ： １Ｈ）
ＩＣ： ｍ／ｚ ４６３ （Ｍ＋Ｈ）＋

メチル（３ＲＳ， ４ＲＳ） −４− ［３− （３ −クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−第三級ブチルオキシカルボニル） ピペリジン−３ −カルボキシレート

６０ｃｍ^３のテトラヒドロフラン中に溶解された５．８５ｇのメチル（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−４−アリルピペリジン−３−カルボキシレート（異性体Ａ）に９−ボラビシクロ［ ３、３、１ ］ノナンの０．５モル：テトラヒドロフラン溶液７２ｃｍ^３を、不活性気体のもとで、０度Ｃに冷却した状態で攪拌しながら加える。次に、その混合物は、２０度Ｃの温度に戻し、さらに４時間攪拌を続ける。２００ｃｍ^３のテトラヒドロフラン溶液中の６．０３ｇ４−ブロモ−３−クロロ−ｔ−メトキシキノリンに、４４０ｍｇのパラジウムジフェニルフォスヒノフェロセン塩化物を加え、さらに、１２．８ｇのリン酸三カリウムを４５分以上かけて加える。反応混合物は、還流で１５時間加熱され、次に、熱いままで焼結ガラス製じょうごによってろ過された。濾過液は、２０ ｃｍ^３の酢酸エチル中で４回に渡って処理され、減圧下（４５度Ｃ； ５ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮される。残留物は、２５０のｃｍ３酢酸エチルと２００ｃｍ^３の水のによって処理される。有機相は、５０ｃｍ^３の蒸留水で３回洗浄され、また、１００ｃｍ^３の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄され、さらに、硫酸マグネシウムによって乾燥され、濾過され、次に、減圧下（４５度Ｃ； ５ｋＰａ）で濃縮される。残留物はアルゴン１５０ｋＰａ 圧力下で （粒子径２０／４５μｍ；直径８ｃｍ：長さ３５ｃｍ）のシリカゲルカラムを、溶離液にシクロヘキサン−酢酸エチル（７３／２７体積比）を用いクロマトグラフ法で２００ｃｍ３の分画を集め精製した。分画番号８から１６が集められ減圧下（４５度Ｃ；５ｋＰａ）で濃縮される。９．５ｇの無色の油状のメチル（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４イル）プロピル］４−［第三級ブチルオキシカルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレートが得られる。

^１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル （３００ ＭＨｚ （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｐｐｍ）： １．３０〜１．９０ （ｍｔ ： ７Ｈ）； １．３７ （ｓ ： ９Ｈ）； ２．６３ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．７０〜３．２５ （未帰属のピ−ク： ２Ｈ）； ３．１８ （広い ｔ， Ｊ ＝７．５ Ｈｚ ： ２Ｈ）； ３．５１ （広い ｓ ： ３Ｈ）； ｆｒｏｍ ３．６０ ｔｏ ４．００ （未帰属のピ−ク ： ２Ｈ）； ３．９７ （ｓ ： ３Ｈ）； ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．４５ （ｄｄ， Ｊ＝ ９と３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．９６ （ｄ， Ｊ： ９ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．６７ （ｓ ： １Ｈ）

ＥＩ： ｍ／ｚ ４７６ （Ｍ^＋）， ｍ／ｚ ３７５， ２０７， １９４， １７０， ５８ （基本ピ−ク）

４−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシキノリンは特許ＷＯ２００２４０７４に述べられている。

２組のメチル１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−４−アリルピペリジン−３−カルボキシレートの立体異性体の合成

メチル（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（第三級ブチルオキシカルボキシ）−４−アリルピペリジン−３−カルボキシレート（異性体 Ａ、 ラセミ体）

メチル（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（第三級ブチルオキシカルボキシ）−４−アリルピペリジン−３−カルボキシレート （異性体 Ｂ、 ラセミ体）

３２．４３ｇのメチル１−（第三級−ブチルオキシカルボニル）−４−アリル−４−（マトキシオキザリルオキシ）ヒドロキシピペリジン−カルボキシレート（ラセミ体Ａ）を６００ｃｍ^３のトルエンに溶解し、不活性気体中で１１０度Ｃに加熱する。２００ｍｇのＡＩＢＮをすばやく加え、次いで３５．０６ｃｍ^３のトリブチルスズ塩化物とさらに２００ｇｍのＡＩＢＮを加える。反応液は１１０度Ｃに４時間保つ。混合液は２０度Ｃに１２時間冷やされ３００ｃｍ^３の蒸留水が加えられる。有機相は３００ｃｍ^３の蒸留水を用いて３回再洗浄するそして、硫酸マグネシウムにより乾燥し、焼結したガラス漏斗を通して濾過され、減圧下（４５度Ｃ；５ｋＰａ）濃縮乾燥される。残留物は窒素の５０ｋＰａの減圧下でシリカゲル（粒子径は０．０６−０．２ｍｍ：直径１２ｃｍ：高さ７５ｃｍ）のカラムにより溶離液シクロヘキサン−酢酸エチル（８０／２０体積比）を用いて１００ｃｍ^３の分画を集めてクロマトグラフ法によって精製する。分画番号４５から１０３を集め濃縮することにより１６．０５ｇのメチル−１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−４−アリルピペリジン−３−カルボキシレートの淡黄色の油状の異性体（Ａ＋Ｂ）混合物が得られる。

^ｌＨ−ＮＭＲ スペクトル （３００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｐｐｍ）： １．３８ （ｓ ：９Ｈ）； １．４３ （ｍｔ ： １Ｈ）；． １．７５ （ｍｔ ： １Ｈ）； １．６６ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．０６ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ２．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ２．７５ 〜３．１５ （広い 未帰属のピ−ク： ｌＨ） ； ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５ と ５．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ３．５９ （広い ｓ ： ３Ｈ）； ３．６０〜４．１０ （広い未帰属のピ−ク： ２Ｈ）； ５．０１ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ５．７５ （ｍｔ ： １Ｈ）

ＩＣ： ｍ／ｚ ２８４ （Ｍ＋Ｈ）^＋

上で得られた異性体（Ａ＋Ｂ）の混合物はＨＰＬＣにより２つのペア−に分けられる。Ａ（ラセミ体）とＢ（ラセミ体）の分離は前記で述べた（粒子径１０μｍ：直径８０ｍｍ：固定相重量１．２５ｋｇ）のクロマシル Ｃ８の固定相を６００ｋＰａの圧力下で移動相にアセトン−水（容積比で６０／４０）混合液で、流速１２６ｃｍ^３毎分、そしてＵＶ検出器を２１５ｎｍにセットして１６．０８ｇのＡ＋Ｂの混合物からできる。初めの分画には異性体Ａ（ラセミ体）が含まれ２ｋＰａで４０度Ｃで減圧で蒸留される。６．５５ｇのメチル（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−４−アリルピペリジン−３−カルボキシレートが得られる。第２の分画に２番目の異性体Ｂ有名な（ラセミ体）が含まれ２ｋＰａの減圧下、４０度Ｃで蒸発させる。２．３５ｇのメチル（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−４−アリルピペリジン−３−カルボキシレートが得られる。

異性体 Ａ （ラセミ体）

^１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル （３００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ）： １．３８ （ｓ ： ９Ｈ）； １．４３ （ｍｔ ： １Ｈ）； ．１．７５ （ｍｔ ： １Ｈ）； １．６６ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．０６ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ２．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈ２１ ： １Ｈ）； ２．７５ 〜３．１５ （広い未帰属のピ−ク ： １Ｈ）； ３．２０ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．５ と ５．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ３．５９ （広い ｓ ： ３Ｈ）； ３．６０ 〜 ４．１０ （広い未帰属のピ−ク： ２Ｈ）； ５．０１ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ５．７５ （ｍｔ ： １Ｈ）

ＩＣ： ｍ／ｚ ２８４ （Ｍ＋Ｈ）^＋

ＨＰＬＣ条件：準備カラム、クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ８、流速 １ｃｍ^３／分
溶離条件： ０から１６分：アセトニトリル−蒸留水（６０／４０）
保持時間： １３．１８分

異性体 Ｂ （ラセミ体）

^１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｐｐｍ）： 測定温度３７３Ｋ： １．１３ （ｍｔ： １Ｈ）； １．４３ （ｓ： ９Ｈ）； １．７３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４ と ４ Ｈｚ ： １Ｈ）； １．８７ （ｍｔ ： １Ｈ）； １．９７ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．１５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．２１ （二重 ｔ， Ｊ ＝ １０ と ４ Ｈｚ ： １Ｈ），− ２．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５ − １２ と ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３ と １１ Ｈｚ ： １Ｈ）； ３．６７ （ｓ ： ３Ｈ）； ３．８９ （ｄ ｍｔ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ４．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３ − ４ と ２ Ｈｚ ： １Ｈ）； ５．０４ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ５．７６ （ｍｔ ： １Ｈ）

ＩＣ： ｍ／ｚ ２８４ （Ｍ＋Ｈ）^＋

ＨＰＬＣ条件：準備カラム、クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ８、流速１ｃｍ^３／分、
溶離液条件：０から１６分、アセトニトリル−蒸留水（６０／４０）
保持時間：１１．３７分

メチル−１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−４−アリル−４−（メトキシ−オキザロイロキシ）−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレート

不活性気体の下で、４５．５ｇのジメチルアミノピリジンを３６．８ｇのメチル−１−（第三級ブチロイロキシカルボニル）−４−アリル−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレートに加え３５．３２ｃｍ^３のオキシアリル塩化物の入った４００ｃｍ^３のアセトニトリルを３０分以上かけて加える。２０分間攪拌後、温度を２０度Ｃにし、反応混合液は３００ｃｍ^３の酢酸エチルと５００ ｃｍ^３の炭酸ナトリウム飽和溶液で取り出す。有機相は沈降させた後分離し、３００ ｃｍ^３の蒸留水で６回洗浄し、３００ ｃｍ^３の食塩水で２回洗浄する。同様に水相は３００ ｃｍ^３の酢酸メチルで３回洗浄する。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、焼結したガラスのフィルタ−でろ過した。残留物は窒素圧５０ｋＰａ下で、シリカカラム（粒子径４０−６０μｍ：直径８ｃｍ：高さ６０ｃｍ）に入れ、溶離液をシクロヘキサン−酢酸エチル（７０／３０ 体積）としてクロマトグラフ法で２５０ ｃｍ^３の分画を集め精製する。分画番号１９から３７を集め減圧下で濃縮する。２３．３１ｇの淡黄色の油状のメチル−１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−４−アリル−４−（メトキシオキザロイロキシ）ヒドロキシピペリジン−３−ガルボキシレ−との異性体（Ａ＋Ｂ）混合物が得られる。

^１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル （３００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δｐｐｍ）
６５／３５ 成分比の混合したジアステレオ異性体が観察される。

＊ １．３９ と １．４２ （２ ｓ ： ９Ｈ 全体で）； １．８５−２．１７ と ２．３２ （３ ｍｔｓ ： ２Ｈ ｉｎ ａｌｌ）； ２．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５ と ７．５ Ｈｚ ： ０．３５ Ｈ）； ２．７５〜２．９５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ３．０１ （ｍｔ ： ０．６５Ｈ）； ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５ と ７．５ Ｈｚ ： ０．６５ Ｈ）； ３．１７ （ｍｔ ： ０．３５ Ｈ）； ３．２５〜３．７５ （未帰属のピ−ク Ｉ ４Ｈ）； ３．６１（広い ｓ ： ３Ｈ）； ３．８１ と ３．８２ （２ ｓ ： ３Ｈ 全体で）； ５．００〜５．２５ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ５．７８ （ｍｔ ： １Ｈ）

上で得られた異性体の混合物を用いて固定相にクロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ８を用い、（準備したカラム；粒径 １０μｍ；直径８ｍｍ 固定相の質量１．２ｋｇ）上で述べた（Ａ＋Ｂ）の混合物１９６．５９ｇを６００ｋＰａの圧力で移動相としてアセトン−蒸留水−メタノール（６０／３０／１０）により、流速１２６ｃｍ^３／分でＵＶ検出器の波長２１５ｎｍとして２つの異性体を分離した。最初の分画に含まれる異性体Ａを集め（２ｋＰａ）４０度Ｃの温度で蒸発させ、３２．４３ｇの油状の異性体Ａを得る。２番目の異性体Ｂ（ラセミ体）を含む分画を集め減圧下（２ｋＰａ）で４０度Ｃの範囲で蒸留し、３５．２５ｇの油状の異性体Ｂを得る。

異性体 Ａ（ラセミ体）

^１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル （３００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｐｐｍ）： １．４１ （ｓ ：９Ｈ）； １．８６ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．３３ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．８７ （広い ｄｄ， Ｊ＝ １４．５ と ７．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ２．９５ 〜 ３．１０ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ３．２５ 〜 ３．７５ （広い 未帰属のピ−ク ： ４Ｈ）； ３．６２ （広い ｓ ： ３Ｈ）； ３．８１ （ｓ ： ３Ｈ）； ５．１０ 〜 ５．２５ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ５．８０ （ｍｔ ： １Ｈ）

ＩＣ： ｍ／ｚ ３８６ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ｍ／ｚ ４０３ （Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

ＨＰＬＣ条件：準備カラム、クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）ＣＢ、流速 １ｃｍ^３／分、
溶離液条件： ０〜１０分、アセトニトリル−蒸留水（６０／４０）
保持時間： ７．３９分

異性体 Ｂ （ラセミ体）

^ｌＨ−ＮＭＲ スペクトル （３００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｐｐｍ）； １．３９ （ｓ ： ９Ｈ）； ２．１８ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ２．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５ と ７．５Ｈｚ ： １Ｈ）； ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５ と ７ Ｈｚ ： １Ｈ）； ２．８５ 〜 ３．１０ （ｍｔ ： １Ｈ）； ３．１８ （ｍｔ ： １Ｈ）； ３．３０ 〜 ３．５５ （未帰属のピ−ク ： １Ｈ）； ３．６６ （非常に広い ｓ ： ３Ｈ）； ３．７５ 〜３．９５ （未帰属のピ−ク ： １Ｈ）； ３．８３ （ｓ ： ３Ｈ）； ４．００ （非常に広いｄ， Ｊ ＝ １３．５Ｈｚ ： １Ｈ）； ５．０７ （ｄｄ， Ｊ＝ １８ と １．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５ と １．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ５．７５ （ｍｔ ： １Ｈ）

ＩＣ： ｍ／ｚ ３８６ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （基本ピ−ク）、 ｍ／ｚ ４０３ （Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

ＨＰＬＣ条件：準備カラム、クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ８、流速１ ｃｍ^３／分
溶離液条件： ０〜１０分、アセトニトリル−蒸留水（６０／４０）
保持時間： ７．９８分

実施例−２

（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［３（Ｒ、Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルスルファニル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸の４種類の立体異性体の合成

（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（３Ｒ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルスルファニル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルスルファニル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（３Ｒ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルスルファニル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルスルファニル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

４つの立体異性体について、以下、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄという名称で言及する。それらの完全な立体化学は知られていない。

立体異性体Ａ

１０ｃｍ^３のジオキサンを溶かした１規定の水酸化ナトリウム溶液２．７ｃｍ^３に４８０ｍｇのメチル４−［３−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−ｙ１）プロピル］−１−［２−（２−チエニルスルファニル）−エチル］ピペリジン−３−カルボン酸（エステル 異性体Ａ）を加える。その後、反応液は、７０度Ｃで５時間３０分間加熱する。その後、１２時間、温度を１９度Ｃに戻します。減圧（２０ ｋＰａ、４５度Ｃ）の下で蒸発させる。残留物は２５ ｃｍ^３の蒸留水中に取りだす。次に、２５ ｃｍ^３のジエチルエーテルで抽出する。 水相は、１規定の塩酸水溶液（ｐＨ＝６）の２．６ ｃｍ^３で酸性にする。次に、これを７０ｃｍ^３の酢酸エチルで３回抽出する。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、焼結したグラス漏斗によってろ過し、次に、減圧 （２０ ｋＰａ； ４５０度Ｃ）下で蒸発させる。（５０ ｋＰａ）の真空下で４時間乾燥することにより、３６０ ｍｍｇの４−［３−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン −４−イル）プロピル］−１−［２− （２−チエニルスルファニル）−エチル］ピペリジン−３−カルボン酸の淡い黄色の固体（異性体Ａ）が、得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒｕｍ （３００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｐｐｍ）： １．３４ （ｍｔ ： １Ｈ）； １．４５ 〜 １．９０ （ｍｔ ： ５Ｈ）； ２．００〜２．１５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．１５〜２．３５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．４０ （非常に広い ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ２．４５ 〜 ２．６０ （ｍｔ ：１Ｈ）； ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ ： ２Ｈ） ２．６０〜２．９５（未帰属のピ−ク ： ２Ｈ）； ２．９６ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ３．８９ （ｓ ： ３Ｈ）； ５．４７ （ｍｔ ： １Ｈ）； ６．０９ （ｍｆ−： １Ｈ）； ７．０７ （ｄｄ， Ｊ＝５．５ と３．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５ と １ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝ ９ と３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．６４ （ｄｄ， Ｊ＝５．５ と ｌＨｚ ： １Ｈ）； ７．９６ （ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．２０ （ｄ， Ｊ＝ ３Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．６５ （ｓ； １Ｈ）

α_Ｄ ^２０＝２８．２゜ ＋／− ０．９ ０．５％メタノール中

立体異性体Ｂ

１０ｃｍ^３のジオキサンを溶かした１規定の水酸化ナトリウム溶液２．７ｃｍ^３に４７８ｍｇのメチル４−［３−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ −１−［２− （２−チエニルスルファニル）−エチル］ピペリジン−３−カルボン酸塩（エステル異性体Ｂ）を加える。その後、反応液を７０度Ｃで５時間３０分加熱する。 その後、温度を１９度Ｃに１２時間戻す。減圧（２０ ｋＰａ； ４５度Ｃ）の下で蒸発させる。残留物は２５ｃｍ^３の蒸留水中で取り出す。次に、２５ｃｍ^３のジエチルエーテルで抽出する。水相は、１規定の塩酸水溶液（ｐＨ＝６）の２．６ ｃｍ^３で酸性にする。次に、これを７０ｃｍ^３の酢酸エチルで３回抽出する。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥させる。焼結したガラスフィルタ−でろ過し、５０ｋＰａの減圧下で蒸発させ、残留物を２５ｃｍ^３のアセトンを加えて取り出し、再び２０ｋＰａ；２０度Ｃの減圧下で４時間濃縮する。それによって３５０ｍｇの４−［３−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルスルファニル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸の淡黄色の固体（異性体 Ｂ）が得られる。

^ｌＨ−ＮＭＲ スペクトル （３００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δｐｐｍ）： １．３２ （ｍｔ＝ １Ｈ）； １．４５ 〜１．９０ （ｍｔ ： ５Ｈ）； ２．００〜２．１５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．１５ 〜２．３５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．３７ （非常に広い ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ２．４５ 〜 ２．６０ （ｍｔ ：１Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ ： ２Ｈ）； ２．６５ 〜 ３．００ （ｍｔ ：２Ｈ）； ２．９６ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ３．９０ （ｓ ： ３Ｈ）； ５．４６ （ｍｔ ： １Ｈ）； ６．０５ （未帰属のピ−ク： １Ｈ）； ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５ ａｎｄ ３．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝ ３．５ と ｌＨｚ ： １Ｈ）； ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９ と ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５ と ｌＨｚ ： １Ｈ）； ７．９５ （ａ， Ｊ ＝ ９Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．２０ （ｄ， Ｊ Ｉ ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．６５ （ｓ ： １Ｈ）； １２．８０ 〜 １３．４０ （広い 未帰属のピ−ク： １Ｈ）

α_Ｄ ^２０＝−２５．２０゜ ＋／−１．５ ０．５％のメタノール中

立体異性体Ｃ

１０ｃｍ^３のジオキサンを溶かした１Ｎの水酸化ナトリウム溶液１．７ｃｍ^３に３００ｍｇのメチル４−［３−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ −１−［２− （２−チエニルスルファニル）−エチル］ピペリジン−３−カルボン酸塩（エステル異性体Ｃ）を加える。反応液を７０度Ｃで５時間３０分加熱する。その後、温度を、１９度Ｃに１２時間、戻す。 次に、７０度Ｃで再び２時間加熱した。減圧（２０ ｋＰａ； ４５度Ｃ）の下で蒸発させる。残留物は２５ ｃｍ^３の蒸留水中で取り出す。次に、２５ ｃｍ^３のジエチルエーテルで抽出した。水相は、１規定の塩酸水溶液（ｐＨ＝６）を１．６ ｃｍ^３加え酸性にする。次に、この相を７０ ｃｍ^３の酢酸エチルで３回抽出する。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、焼結したグラス漏斗によってろ過し、次に、減圧（２０ ｋＰａ、 ４５度Ｃ）下で蒸発させる。真空（５０ ｋＰａ）の下で乾燥させた後に残留物を２０ ｃｍ^３のアセトンで取りだし、次に、減圧（２０ ｋＰａ； ４５度Ｃ）の下で再び濃縮する。 乾燥は減圧下（５０ｋＰａ；２０度Ｃ）で、１２時間行われる。２５０ｍｇの４−の［３−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルスルファニル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸が淡黄色の固体（異性体Ｃ）として得られる。

^１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル （３００ ｍｌｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｐｐｍ）： １．３０ （ｍｔ ： １Ｈ）； １．４５ 〜 １．８５ （ｍｔ ： ５Ｈ）； ２．１９ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ２．３７ （非常に広い ｄ， Ｊ ＝ ｌｌ Ｈ２： ： １Ｈ）； ２．４５ 〜 ２．８０ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ ： ２Ｈ）； ２．８０ 〜 ３．１０ （未帰属のピ−ク ： １Ｈ）； ２．９６ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ３．９１ （ｓ ： ３Ｈ）； ５．４５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ６．ｌｌ （広い 未帰属のピ−ク ： １Ｈ）； ７．０７ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．５ と ３．５Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５ と １ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９ と ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５ と １ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．６５ （ｓ ： １Ｈ）

αＤ２０の＝８８．１゜＋／−１．５ −０．５％のメタノール中

立体異性体Ｄ

１０ｃｍ^３のジオキサンを溶かした１規定の水酸化ナトリウム溶液１．８ｃｍ^３に３２５ｍｇのメチル４−［３−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ −１−［２− （２−チエニルスルファニル）−エチル］ピペリジン−３−カルボン酸 （エステル異性体Ｄ）を加える。その後、反応液は、７０度Ｃで５時間３０分加熱する。温度は、１９度Ｃに１２時間戻す。 また、その後、７０ 度Ｃで２時間再び加熱する。その後、減圧（２０ ｋＰａ； ４５度Ｃ）の下で蒸発させる。残留物は２５ ｃｍ^３の蒸留水で取りだす。次に、２５ ｃｍ^３のジエチルエーテルで抽出する。水相は、１規定の塩酸水溶液（ｐＨ＝６）を１．６ ｃｍ^３加え酸性にする。次に、この相を７０ ｃｍ^３の酢酸エチルで３回抽出する。有機相は硫酸マグネシウムにで乾燥し、焼結したグラス漏斗によってろ過し、次に、減圧（２０ ｋＰａ、 ４５度Ｃ）下で蒸発させる。真空（５０ ｋＰａ）の下で乾かされた後に、残留物はアセトンの２０ ｃｍ^３で取り出され、次に、減圧（２０ ｋＰａ； ４５度Ｃ）下で再び濃縮する。乾燥は減圧（５０ｋＰａ ２０度Ｃ）下で１２時間行われ、２６０ｍｇの４−［３−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン４−イル）プロピル］−１−［２− （２−チエニルスルファニル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸の淡い黄色の固体（異性核Ｄ）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル （３００ ｍｌｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｐｐｍ）： １．３０ （ｍｔ ： １Ｈ）； １．４０〜１．８５ （ｍｔ ： ５Ｈ）； ２．１９ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ２．３７ （非常に広いｄ， Ｊ＝ １０．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝７．５ Ｈｚ ： ２Ｈ）； ２．６０ 〜 ２．７５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．８０〜３．０５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．９６ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ３．９０ （ｓ ： ３Ｈ）； ５．４５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ６．０９ （ｍｔ ： １Ｈ）； ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５ と３．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５ ａｎｄ １ Ｈｚ ： １Ｈ ； ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９ と ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５ ａｎｄ １ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．２３ （ａ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．６５ （ｓ ： １Ｈ）

α_Ｄ ^２０ ＝ −８８．１゜＋／−１．５ ０．５％のメタノール中

４種類の立体異性体 メチル（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエンスルファニル）エチル］ピペリジン−３−カルボキシレートの合成

メチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［（３Ｒ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルスルファニル）エチル］−ピペリジン−３−カルボキシレート

メチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルスルファニル）エチル］−ピペリジン−３−カルボキシレート

メチル （３Ｓ，４Ｓ）−４−［（３Ｒ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルスルファニル）エチル］−ピペリジン−３−カルボキシレート

メチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（３Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルスルファニル）エチル］−ピペリジン−３−カルボキシレート

４つの立体異性体を以下にＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄとして引用する。完全な立体化学は知られていない。

１．５ｃｍ^３のトリエチルアミンと２．１５ｇの炭酸カリウム，０．８５ｇのヨウ化カリウムを２．５ｇのメチル（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−Ｈ−ピペリジン−３−カルボキシレートを、１１０ｃｍ^３の塩酸を溶解したアセトニトリルに加える。２０度Ｃにし、１．１５ｇの２−（ブロモエチルスルファニル）チオフェンが加えられる。反応液はそれから１６時間６０度Ｃにする。次に、反応液は２０度Ｃに戻され、それから減圧（４５度Ｃ；５ｋＰａ）で蒸発させる。残留物は２００ｃｍ３の酢酸エチルと１００ｃｍ３の蒸留水で取り出す。 有機相は飽和食塩水溶液１００ｃｍ^３で２回再洗浄する。１時間硫酸マグネシウムで乾燥し、焼結ガラスフィルタ−で濾過する。そして、（４５度Ｃ；５ｋｐａ）減圧下で蒸発させた。残留物はクロマトグラフによってシリカゲルカラム（粒径０．０６５−０．２μ；直径２．５ｃｍ高さ３５ｃｍ）により、溶出溶媒をシクロヘキサン−エチルアセテ−ト（６０／４０容量比）とし、窒素圧（５０ｋＰａ）下で５０ｃｍ^３のフラクション（分画）を集め精製した。分画６から９を集め減圧（４５度Ｃ；５ｋＰａ）下で濃縮した。１．９５ｇのメチル（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チオニルスルファニル）エチル］ピペリジン−３−カルボキシレート（異性体Ａ，Ｂ，Ｃ，とＤの混合物）の無色の油状のものが得られた。２−（ブロモエチルスルファニル）チオフェンは特許番号ＷＯ２００１２５２２７にしたがって調製できる。

^１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル （３００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｐｐｍ）
６０／４０比の２種類のジアステレオ異性体混合物が観察される。
＊ １．１０〜１．８５ （ｍｔ ： ７Ｈ）； １．８５〜２．８５ （ｍｔ ： ７Ｈ）； ２．８９ （広い ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ ： ２Ｈ）； ３．４２ と３．５６ （２ ｓ ： ３Ｈ 全体で）； ３．８９ と ３．９０ （２ ｓ ： ３Ｈ 全体で）； ５．４５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ６．０１ （広い ｓ ： １Ｈ）； ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５ と３．５ Ｈｚ ： １Ｈ）；７．１８ （ｄｄ， Ｊ＝ ３．５ と ｌ．５Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝ ９ と ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５ と １．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．９５ （ａ， Ｊ＝ ９Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．１９ （ｍｔ ： １Ｈ）； ８．６５と８．６６ （２ ｓ ： １Ｈ 全体で）

ＥＩ： ｍ／ｚ ５３４ （Ｍ^＋）， ｍ／ｚ ５０４ （基本ピ−ク）

上で得られた立体異性体Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄの混合物はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラム）によってそれぞれの立体異性体に分けられる。立体異性体（Ａ＋Ｂ）と（Ｃ＋Ｄ）の２つの立体異性体をＣ１８対称性静止相を用いて１．９５ｇのＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄの混合物を上で述べた（粒径７μｍ；直径６０μｍ；静止相重量７００ｇ）の５００ｋＰａの圧力下でメタノール−水性緩衝液（ｐＨ ４．９）−アセトニトリル（１０／５５／３５体積比）の混合液からなる移動相をもちい、流量１２０ｃｍ^３／分でペア−に分ける。ＵＶ検出器は２８０ｎｍの波長にセットする。鏡像異性体の初めのペア−（Ａ＋Ｂ）を含む分画を集め減圧（２ｋＰａ）下で４０度Ｃの温度で蒸発させた。 得られた残留物は水とともに取り出し、ジクロロメタンで２回抽出する。 有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後（２ｋＰａ；４５度Ｃ）の減圧下で蒸発させる。 ６４０ｍｇのメチル−４−［３−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルフェニル）エチル］ピペリジン−３−カルボキシレート（混合物Ａ＋Ｂ）が得られる。

鏡像異性体の２番目のペア−（Ｃ＋Ｄ）を含む分画を集め減圧（２ｋＰａ）下で４０度Ｃの温度で蒸発させる。得られた残留物は水中に取り出され、ジクロロメタンで２回抽出される。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後（２ｋＰａ；４５度Ｃ）の減圧下で蒸発させる。 ６２０ｍｇのメチル−４−［３−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルフェニル）エチル］ピペリジン−３−カルボキシレート（混合物Ｃ＋Ｄ）が得られる。

つぎに、生成物の鏡像異性体のペア−（Ａ＋Ｂ）はＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪカラム（粒径２０μｍ；直径３５ｍｍ静止相の質量７００ｇ）により１５１０ｋＰａの圧力下でヘプタン−エタノール−トリエチルアミン（９０／１０／０．１体積）の混合物からなる移動相により流速１２０ｃｍ^３／分、ＵＶ検出波長２５４ｎｍで分けられる。それぞれの生成物が含まれる分画は減圧（２ｋＰａ）下で４５度Ｃの温度範囲で濃縮される。０．４８ｇの立体異性体Ａｔと０．４７８ｇの立体異性体Ｂが得られた。

同様にして生成物の鏡像異性体（Ｃ，Ｄ）はＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラム（粒径２０μｍ；直径８０ｍｍ；静止相重量１２５０ｇ）で１５１０ｋＰａの圧力下でヘプタン−イソプロパノール−メタノール−トリエチルアミン（９０／４／３／０．１容積比）の混合物からなる移動相で、ＵＶ検出波長２６５ｎｍにより分けられた。 それぞれの生成物が含まれる分画は分離され、そして（２ｋＰａ）で減圧下、４０度Ｃの温度範囲で濃縮される。０．３０ｇの白色の固体状の立体異性体Ｃと０．３２５ｇの白色固体の立体異性体Ｄが得られる。

立体異性体 Ａ

^１Ｈ−ＮＮＲ スペクトル （４００ ｍｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， ８ ｐｐｍ）： １．３０ （ｍｔ ： １Ｈ）； １．５３ （ｍｔ ： １Ｈ）； １．６５〜１．８５ （ｍｔ ： ４Ｈ）； ２．１０ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．２２ （ｍｔ ： １Ｈ）；２．３９ （ｄｄ， Ｊ＝ １２ と４ Ｈｚ ： １Ｈ）； ２．４５〜２．６０ （ｍｔ ： ３Ｈ）； ２．６４ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．７３ （ｄｄ， Ｊ＝ １２ と ６．５Ｈｚ ＝ ｌＨ）； ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ ： ２Ｈ）； ３．４５ （ｓ ： ３Ｈ）； ３．９２ （ｓ ： ３Ｈ）； ５．４９ （ｍｔ ： １Ｈ）； ５．７９ （未帰属のピ−ク ： １Ｈ）； ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５ と ３．５Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．１６ （ｄｄ， Ｊ＝３．５ と ｌＨｚ ： １Ｈ）； ７．４３ （ｄｄ， Ｊ＝ ９ と ３Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．５ と ｌＨｚ ： １Ｈ）； ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．６３ （ｓ ：１Ｈ）

α_Ｄ ^２０ ＝ −２８．８°＋／− ０．７ ０．５％ジクロロメタン中
ＨＰＬＣ条件： キラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ） ＯＪ カラム、 流速１ｃｍ^３／分、
溶離条件： ０〜３５分、 エタノール−ヘプタン−トリエチルアミン（１０／９０／０．１ 体積比）
保持時間： １８．５４ 分

立体異性体 Ｂ

^１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル （３００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｐｐｍ） ： １．０５〜１．３５ （ｍｔ ： １Ｈ）； １．５１ （ｍｔ ： １Ｈ）； １．７２ （ｍｔ ： ４Ｈ）； ２．００〜２．２５ （ｍｔ ： ２Ｈ）； ２．３２ （広い ｄ， Ｊ ＝ １１Ｈｚ ： １Ｈ）； ２．４０〜２．５５ （ｍｔ ： ３Ｈ）： ２．６４ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．７３ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ ： ２Ｈ）； ３．４１ （Ｓ ： ３Ｈ）； ３．８８ （ｓ ： ３Ｈ）； ５．４５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ６．．０３ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．０５ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．５ と ３．５Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５ と １ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９ と ３ Ｈｚ： １Ｈ）； ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５ と ｌＨｚ ： １Ｈ）； ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．６５ （ｓ ： １Ｈ）

α_Ｄ ^２０ ＝ −３１．７０ ＋／− ０．８ ０．５％ジクロロメタン中
ＨＰＬＣ 条件： キラセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅ１） ＯＪ カラム、 流速１ ｃｍ^３／分、
溶離条件： ０〜３５ 分、 エタノール−ヘプタン−トリエチルアミン （容積比：１０／９０／０．１）
保持時間： ２４．３１分

立体異性体 Ｃ

^１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル （３００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｐｐｍ）： １．４３ （ｍｔ ： ２Ｈ）； １．５５〜１．８５ （ｍｔ ： ４Ｈ）； １．９６ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．１３ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．３２ （非常に広いｄ， Ｊ ＝ １１ Ｈｚ ： １Ｈ）； ２．３５〜２．６０ （ｍｔ ： ３Ｈ）； ２．６７ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．７６ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ ： ２Ｈ）； ３．５６ （ｓ ： ３Ｈ）； ３．８９ （ｓ ： ３Ｈ）； ５．４５ （ｍｔ ： １Ｈ）； ６．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．０５ （ｄｄ， Ｊ＝５．５ と３．５Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ： ３．５ と １ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９と３Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．５とｌＨｚ ： １Ｈ）； ７．９５ （ｄ， Ｊ＝ ９Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．６６ （ｓ ： １Ｈ）

α_Ｄ ^２０ ＝ ２７．８゜ ＋／− ０．８ ０．５％ ＤＭＳＯ中
ＨＰＬＣ 条件： キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅ１） ＯＤ カラム、 流速１ ｃｍ^３／分、
溶離条件： ０〜３５分、ヘプタン−イソプロパノール−エタノール−トリエチルアミン（体積比： ９３／４／３／０．１）
保持時間： １６．１９ 分

立体異性体 Ｄ

^１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル （３００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＳＯ ｄ６， δ ｐｐｍ）： １．４４ （ｍｔ ： ２Ｈ）； １．５５ 〜１．８５ （ｍｔ ： ４Ｈ）； １．９７ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．１４ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．３２ （非常に広いｄ， Ｊ ＝ １１Ｈｚ ： １Ｈ）； ２．３５〜２．６０ （ｍｔ ： ３Ｈ）； ２．６７ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．７６ （ｍｔ ： １Ｈ）； ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ ： ２Ｈ）； ３．５６ （ｓ ： ３Ｈ）； ３．８９ （ｓ ： ３Ｈ）； ５．４４ （ｍｔ ： １Ｈ）； ６．０３ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ： １Ｈ）； ７．０６ （ｄｄ， Ｊ＝５．５ と ３．５Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．１８ （ｄｄ， Ｊ＝３．５ と ｌ Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝９ と ３Ｈｚ ： １Ｈ）； ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５ と ｌＨｚ ： １Ｈ）； ７．９５ （ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．２０ （ｄ， Ｊ
＝ ３ Ｈｚ ： １Ｈ）； ８．６６ （ｓ ： １Ｈ）

α_Ｄ ^２０ ＝ −３０．００ ＋／− ０．８ ０．５％ ＤＭＳＯ中
ＨＰＬＣ 条件： キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅ１） ＯＤ カラム、 流速１ ｃｍ^３／分、
溶離条件： ０〜３５分、ヘプタン−イソプロパノール−エタノール−トリエチルアミン（体積比： ９３／４／３／０．１）
保持時間： １９．４１分

本発明によってできたキノリルプロピルピペリジン誘導体は特に有利な抗菌性の薬剤である。

Claims (23)

1. 各種異性体で、鏡像異性体形でジアステレオ異性体形で、析出物または混合物で、さらには塩類に属し、Ｒ_１ａが、水素またはハロゲン原子またはヒドロキシル、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシアミノまたはアルキルアルキルオキシアミノ・ラジカルとし、そして、Ｒ_１ｂが、水素原子とし、また、Ｒ_２ａおよびＲ_１ｂが、オキソ・グループを形成し、Ｒ_２が、カルボキシル、カルボキシメチルまたはヒドロキシメチル・ラジカルを表し、Ｒ_３が、フェニルチオ・ラジカルによって置換されるアルキル（１〜６個の炭素原子）を表すが、ここで、そのフェニルチオ・ラジカルは、それ自身で１〜４個の置換基を運ぶことができ、その置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアンおよびアミノからなるグループから選択され、あるいは、周期的部分が３〜７個のメンバーを含むシクロアルキルチオ・ラジカルによって、それ自身でハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１個またはそれ以上の置換基を運ぶことができ、あるいは、窒素、酸素および硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原子から成る５−〜６−メンバーのヘテロアリルチオ・ラジカルによって、それ自身でハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびカルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアンおよびアミンから成るグループから選択される１個またはそれ以上の置換基を運ぶことができ、あるいはまた、Ｒ_３は、フェニル・ラジカルによって置換されるプロパギル・ラジカルを表すが、ここで、そのフェニル・ラジカルは、それ自身でハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアンおよびアミンから成るグループから選択される１〜４個の置換基を運ぶことができ、あるいは、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択された１〜４個の置換基を運ぶことができる３−〜７−メンバーのシクロアルキル・ラジカルによって置換され、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアンおよびアミンから成るグループから選択された１個またはそれ以上の置換基を運ぶことができる５−〜６−メンバーのヘテロアリル・ラジカルによって置換され、そして、Ｒ_４は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル・ラジカル、アルケニルまたはアルキニル部が２〜６個の炭素原子を含むアルケニル−ＣＨ_２−またはアルキニル−ＣＨ_２−ラジカル、シクロアルキル、またはシクロアルキル部が３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキルアルキル・ラジカルを表す一般式
   

   

   と一致するキノリルプロピルピペリジン誘導体。
2. Ｒ_１ａをヒドロキシル・ラジカルとし、Ｒ_２を水素原子とする請求項１における式（Ｉ）の誘導体。
3. Ｒ_１ａおよびＲ_２ａがオキソ・グループを形成する請求項１における式（Ｉ）の誘導体。
4. Ｒ_４が１〜６個の炭素原子を含むアルキル・ラジカルを表す請求項１〜３における式（Ｉ）の誘導体。
5. Ｒ_２がカルボキシル・ラジカルを表す請求項１〜４における式（Ｉ）の誘導体。
6. Ｒ_３が、請求項１で示した任意に置換されたフェニルチオ、シクロアルキルチオまたはヘテロアリルチオ・ラジカルによって置換される１〜６個の炭素原子を含むアルキル・ラジカルを表す請求項１〜５における式（Ｉ）の誘導体。
7. Ｒ_３は、チエニルチオ・ラジカルによって置換されるエチル・ラジカルまたはハロゲン、シクロヘキシルチオまたはシクロペンチルチオによって置換されるフェニルチオ・ラジカルを表す請求項１〜６における式（Ｉ）の誘導体。
8. 各種異性体形で、析出物または混合物で、さらに塩類に属し、以下の名称
   ４−［３−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２、５−ジフルオロフェニル−スルファニル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸、
   ４−［３−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルスルファニル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸、
   をもつ請求項１における一般式（Ｉ）の誘導体のうちの一つ。
9. ９．請求項１におけるＲ_４、および、Ｒ’_１ａが水素原子またはヒドロキシル・ラジカルを表すとし、またＲ_１ｂが水素原子を表し、あるいはまた、Ｒ’_１ａおよびＲ_１ｂはオキソ・グループを形成し、そして、Ｒ’_２が、保護カルボキシルまたはカルボキシメチル・ラジカルを表す一般的式
   

   

   のキノリルプロピルピペリジン誘導体によって、請求項１におけるＲ_３鎖が濃縮され、そして、前記記載のＲ’_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ’_２、Ｒ_３およびＲ_４を含む一般式
   

   

   のキノリルプロピルピペリジン誘導体を得ることができ、次に、通法に従って、必要に応じて、Ｒ’_１ａをヒドロキシル・ラジカルとし、またＲ_１ｂを水素原子とする誘導体がハロゲン化物質によって処理され、あるいはまた、必要に応じて、Ｒ’_１ａによって表されるヒドロキシル・ラジカルが酸化によってオキソ・ラジカルに転換され、次に、必要に応じて、前記オキソ・ラジカルは、ヒドロキシアミノまたはアルキルオキシアミノ・ラジカルに転換され、そして、前記記載のＲ’_２、Ｒ_３およびＲ_４、およびＲ_５を有する一般式（ＩＶ）のキノリルプロピルピペリジン誘導体を得ることができ、ここで、Ｒ_５は水素原子またはアルキル・ラジカルとし、そしてＲ_５を水素原子とする一般式（ＩＶ）の誘導体は、アミンに還元され、そして、必要に応じて、モノアルキル化またはジアルキル化アミンに転換され、あるいはまた、必要に応じて、Ｒ_５を水素原子とする一般式
   

   

   の誘導体は、ヒドロキシルアミンに還元され、あるいはまた、Ｒ_５をアルキル・ラジカルとする一般式（ＩＶ）の誘導体がアルキルオキシアミンに還元され、次に、必要に応じて、Ｒ_１ａをアルキルアルキルオキシアミノとする誘導体を得るために、Ｒ_１ａをアルキルオキシアミノとする、得られた誘導体がアルキル化によって転換され、次に、Ｒ’_２がカルボキシルまたはカルボキシメチル・ラジカルに転換され、そして／または、必要に応じて、このように得られたカルボキシル・ラジカルまたはＲ’_２によって表す保護カルボキシル・ラジカルは、ヒドロキシメチル・ラジカルに転換され、そして、必要に応じて、前記ヒドロキシメチルが、通法に従って、カルボキシル・ラジカルに転換され、次に、必要に応じて、異性体が析出され、必要に応じて、酸性保護ラジカルが除去され、そして／または、必要に応じて、得られた生成物が塩基に転換される請求項１におけるキノリルプロピルピペリジン誘導体の調製方法。
10. Ｒ’_１ａを水素原子とする一般式（ＩＩ）のキノリルプロピルピペリジン誘導体が、Ｒ’_１ａおよびＲ’_１ｂを水素原子とする相当誘導体の塩基性媒体の酸化によって調製され、またそのピペリジンのアミン官能基を中間に在って保護し、さらに前記Ｒ’_２をカルボキシルまたはカルボキシルメチル・ラジカルと表し、必要に応じて、カルボキシルまたはカルボキシメチル・ラジカルを再保護する請求項９に記載の方法。
11. Ｒ’_１ａおよびＲ_１ｂがオキソ・グループを形成する一般式（ＩＩ）のキノリルプロピルピペリジン誘導体が、Ｒ’_１ａをヒドロキシル・ラジカルと表す一般式（ＩＩ）の誘導体の通法に従って、酸化によって調製され、請求項１０にて説明したように得られる請求項９に記載の方法。
12. Ｒ’_２を保護カルボキシメチル・ラジカルと表し且つＲ’_１ａおよびＲ_１ｂを水素原子とする一般式（ＩＩ）のキノリルプロピルピペリジン誘導体は、ウィッティヒ反応によって、適切なリン・イリドが、一般式
    

    

    のピペリジン誘導体によって、式
    

    

    の誘導体を得るために濃縮されるか、または、前記Ｒ_Ｚおよび保護カルボキシル・ラジカルと表すＲ”_２が、請求項１に記載のＲ_４およびヨウ素または臭素原子を表すＨａｌを有する一般式
    

    

    のキノリン誘導体によって濃縮されるかの方法によって調製され、そして、選択的な水素化処理を必要とし、また、必要に応じて、アミン非保護反応を必要とする前記記載のＲ”_２およびＲｚを有する一般式
    

    

    のキノリルプロピルピペリジン誘導体を得ることができる請求項９に記載の方法。
13. 式（ＩＩ）の合成物が、ヒドロキシエチル・ラジカルへの保護カルボキシルメチル・ラジカルの還元を必要とし、また、ｐ−トルエンスルフォニル−オキシエチルへの前記ヒドロキシエチル・ラジカルの転換を必要とし、次に、得られた誘導体の酸化による脱離反応によるビニル誘導体へのこの誘導体の転換を必要とし、また、このように得られたカルボキシル・ラジカルの保護グループの導入を必要とする請求項１２に記載の方法。
14. Ｒ’_１ａおよびＲ_１ｂを水素原子とする一般式（ＩＩ）のキノリルプロピルピペリジン誘導体が、請求項８にて記載のＲ’_２、そして、請求項１２にて記載のＲ_ｚを有する一般式（ＸＩＶ）
    

    

    のケト・エステルのアリル化によって、一般式（ＸＩＩＩ）
    

    

    の誘導体を得るために調製され、前記Ｒ’_２およびＲ_ｚが、一般式（ＸＩＩ）
    

    

    の誘導体を得るために、アルキルオキサリル・ハロゲン化物によって反応され、また、前記一般式（ＸＩＩ）において、アルキル・ラジカルを表すＲ”、並びに、前記Ｒ’_２およびＲ_ｚが、一般式（Ｘ）
    

    

    の誘導体を得るために、ラジカル脱酸素化反応を必要とし、さらに、前記Ｒ’_２およびＲ_ｚは、一般式（ＸＩ）
    

    

    の誘導体を得るために、請求項１０にて記載の一般式（ＶＩＩ）のキノリン誘導体によって濃縮され、その結果、アミン保護ラジカルＲ_ｚが除去される請求項９に記載の方法。
15. 薬剤として、請求項１に記載のキノリルプロピルピペリジン誘導体、さらに、薬学的に受け入れられるその塩類。
16. 薬剤として、請求項２〜８の範囲でいずれか一つに記載のキノリルプロピルピペリジン誘導体、さらには薬学的に受け入れられるその塩類。
17. 請求項１５または請求項１６で請求される少なくても一つの薬剤を有効成分として含有する製薬の組成。
18. 請求項１で示したＲ_４をもち、そして、Ｒ’_１ａを水素原子またはヒドロキシル・ラジカルと表し、且つ、Ｒ_１ｂを水素原子と表すか、あるいは、Ｒ’_１ａおよびＲ_１ｂがオキソ・グループを形成し、且つ、請求項９で示したＲ’_２を有する一般式
    

    

    に一致するキノリルプロピルピペリジン誘導体。
19. １９．請求項１で示したＲ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_３およびＲ_４をもち、そして、請求項９で示したＲ’_２を有する一般式
    

    

    に一致するキノリルプロピルピペリジン誘導体。
20. 請求項１で示したＲ_３およびＲ_４をもち、そして、請求項９で示したＲ’_２およびＲ_５を有する一般式
    

    

    に一致するキノリルプロピルピペリジン誘導体。
21. 請求項１で示したＲ_４をもち、そして、請求項１２で示したＲ”_２およびＲ_ｚを有する一般式
    

    

    に一致するキノリルプロピルピペリジン誘導体。
22. 請求項１で示したＲ_４をもち、また、請求項９で示したＲ’_２をもち、そして、請求項１２で示したＲ_ｚを有する一般式
    

    

    に一致するキノリルプロピルピペリジン誘導体。
23. 請求項９で示したＲ’_２をもち、そして、請求項１２で示したＲ”_２およびＲｚを有する一般式
    

    

    

    

    

    

    に一致するピペリジン誘導体。