DE60016611T2 - Chinolinpropyl-piperidinderivate und deren verwendung als antibakterielle wirkstoffe - Google Patents

Chinolinpropyl-piperidinderivate und deren verwendung als antibakterielle wirkstoffe Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chinolylpropylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00010001
    die als antimikrobielle Mittel wirksam sind. Die Erfindung betrifft ebenfalls ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
  • In der Patentanmeldung WO 99/37635 wurden antimikrobielle Chinolyl-propyl-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel
    Figure 00010002
    beschrieben, worin der Rest R1 insbesondere Alkoxy (C1–6) ist, R2 Wasserstoff ist, R3 sich in Position –2 oder –3 befindet und Alkyl (C1–6) darstellt, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter Thiol, Halogen, Alkylthio, Trifluormethyl, Alkyloxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alke nylcarbonyl, Hydroxy, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl ..., R4 eine Gruppe -CH2-R5 bedeutet, worin R5 ausgewählt wird unter Alkyl Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Tetrahydrofuryl, Phenylalkyl, gegebenenfalls substituiert, Phenylalkenyl, gegebenenfalls substituiert, Heteroarylalkyl, gegebenenfalls substituiert, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert ..., n gleich 0 bis 2 ist, m gleich 1 oder 2 ist und A und B insbesondere Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl, CR6R7 darstellen, worin R6 und R7 H, Thiol, Alkylthio, Halo, Trifluormethyl, Alkenyl, Alkenylcarbonyl, Hydroxy, Amino ... bedeuten.
  • In der Europäischen Patentanmeldung EP 30044 wurden Chinolinderivate beschrieben, die als cardiovasculäre Mittel nützlich sind und der allgemeinen Formel
    Figure 00020001
    entsprechen, worin R1 insbesondere Alkyloxy ist, A-B -CH2-CH2-, -CHOH-CH2-, -CH2-CHOH-, -CH2-CO- oder -CO-CH2- darstellt, R1 H, OH oder Alkyloxy ist, R2 Ethyl oder Vinyl darstellt, R3 insbesondere Alkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Hydroxy, Alkenyl, Alkinyl, Tetrahydrofuryl, Phenylalkyl, Diphenylalkyl, gegebenenfalls substituiert, Phenylalkenyl, gegebenenfalls substituiert, Benzoyl oder Benzoylalkyl, gegebenenfalls substituiert, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl, gegebenenfalls substituiert, bedeutet und Z H oder Alkyl ist oder zusammen mit R3 einen Rest Cycloalkyl bildet.
  • Es wurde jetzt gefunden, und dies bildet den Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß die Produkte der allgemeinen Formel (I), in der
    R1 ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder ein Rest Hydroxy ist,
    R'1 ein Wasserstoffatom ist oder ein Halogenatom bedeuten kann,
    wenn R1 ebenfalls ein Halogenatom ist,
    R° ein Wasserstoffatom ist oder
    R1 und R° gemeinsam eine Bildung bilden, und
    R'1 ein Wasserstoffatom ist,
    R2 einen Rest Carboxy, Carboxymethyl, 2-Carboxy-ethyl, Hydroxymethyl, Alkyloxycarbonyl, Alkyloxycarbonylmethyl oder Alkyloxycarbonyl-2-ethyl (deren Teile Alkyl 1 bis 6 C enthalten) darstellt,
    R3 einen Rest Alkylen (enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome) bedeutet, substituiert durch ein Schwefelatom, das einen Substituenten Phenyl trägt, der seinerseits selbst 1 bis 4 Substituenten tragen kann [ausgewählt unter Halogen, Hydroxy, Alkyl (C1-4), Alkyloxy (C1-4), Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Alkyl (C1-4)-oxycarbonyl, cyano und amino], Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kettengliedern oder aromatisches Heterocyclyl mit 5 bis 6 Kettengliedern, umfassend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, gegebenenfalls selbst substituiert [durch Halogen, Hydroxy, Alkyl (C1-4), Alkyloxy (C1-4), Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Oxo, Carboxy, Alkyl(C1-4)-oxycarbonyl, cyano und amino], und R4 einen Rest Alkyl (enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkenyl-CH2- oder Alkinyl-CH2- darstellt, deren Teile Alkenyl oder Alkinyl 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten,
    mit der Maßgabe, daß die Reste und Teile Alkyl in gerader oder verzweigter Kette vorliegen,
    in ihren diastereoisomeren Formen oder ihren Mischungen sowie ihren Salzen wirksame antibakterielle Mittel sind.
  • Es ist selbstverständlich, daß die Reste und Teile Alkyl in gerader oder verzweigter Kette vorliegen und (außer bei spezieller Erwähnung) 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und daß bei der Alternative, wo R1 oder R'1 ein Halogenatom darstellen oder wenn R3 einen Halogen-Substituenten trägt, dieser ausgewählt werden kann unter Fluor, Chlor, Brom oder Iod und vorzugsweise Fluor ist.
  • In der vorstehenden allgemeinen Formel kann in dem Fall, wo R3 einen aromatischen Substituenten Heterocyclyl trägt, dieser letztere (als nicht einschränkend) ausgewählt werden unter Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl. Es ist ebenfalls selbstverständlich, daß bei der Definition von R3 der substituierte Rest Alkyl nur gleichzeitig einen einzigen cyclischen Rest trägt.
  • Gemäß der Erfindung können die Produkte der allgemeinen Formel (I) durch Kondensation der Kette R3 mit dem Chinolylpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00040001
    erhalten werden, in der R4 wie vorstehend definiert ist, R''1 und R'''1 Wasserstoffatome darstellen oder gemeinsam einen Rest Oxo bilden und R'2 einen geschützten Rest Carboxy, Carboxymethyl oder 2-Carboxy-ethyl oder einen Rest Alkyloxycarbonyl, Alkyloxycarbonylmethyl oder Alkyloxycarbonyl-2-ethyl bedeutet, um ein Chinolylpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00040002
    zu erhalten, worin R''1, R'''1, R'2 und R4 wie oben definiert sind und R3 wie vorstehend definiert ist,
    gegebenenfalls gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe von der Säure,
    gegebenenfalls gefolgt von der Reduktion des Restes Oxo, dargestellt durch R''1 und R'''1, zu einem Alkohol, worin R1 Hydroxy bedeutet, und anschließend gegebenenfalls Halogenierung, wenn man wünscht, ein Chinolylpropylpiperidin-Derivat zu erhalten, worin R1 ein Halogenatom ist, und gegebenenfalls Dehydrohalogenierung des entsprechenden halogenierten Derivates, um ein Chinolylpropylpiperidin-Derivat zu erhalten, worin R1 und R° gemeinsam eine Bindung bilden, oder Dihalogenierung des Produktes der allgemeinen Formel (III), worin R''1 und R'''1 gemeinsam einen Rest Oxo bilden, um ein Chinolylpropylpiperidin-Derivat zu erhalten, worin R1 und R'1 Halogenatome sind,
    und/oder gegebenenfalls gefolgt von der Reduktion der in Form eines Restes R'2 in Position -3 des Piperidins geschützten Säure zu einem Rest Hydroxymethyl und gegebenenfalls Umwandlung zu einem Rest Carboxymethyl oder 2-Carboxyethyl nach üblichen Methoden,
    anschließend gegebenenfalls gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe von der Säure und gegebenenfalls Umwandlung des erhaltenen Produktes in ein Salz.
  • Die Kondensation der Kette R3 mit dem Piperidin erfolgt vorteilhafterweise durch Einwirkung eines Derivates der allgemeinen Formel (IV) R3–X (IV)in der R3 wie vorstehend definiert ist und X ein Halogenatom, einen Rest Methylsulfonyl, einen Rest Trifluormethylsulfonyl oder para-Toluolsulfonyl bedeutet, wobei man im wasserfreien, vorzugsweise inerten (beispielsweise Stickstoff oder Argon) Medium in einem organischen Lösungsmittel wie einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid), einem Keton (beispielsweise Aceton) oder einem Nitril (beispielsweise Acetonitril) sowie in Anwesenheit einer Base wie einer organischen Stickstoffbase (beispielsweise Triethylamin) oder einer mineralischen Base (beispielsweise Alkalicarbonat: Kaliumcarbonat) und bei einer Temperatur zwischen 20 °C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels arbeitet.
  • Vorzugsweise bringt ein Derivat zur Reaktion, worin X ein Bromatom oder Iodatom ist.
  • Es ist selbstverständlich, daß in dem Fall, wo die durch R3 dargestellten Reste Alkyl Substituenten Carboxy oder Amino tragen, diese letzteren zuvor geschützt und nach der Reaktion wieder freigesetzt werden. Man arbeitet nach üblichen Methoden, die den Rest des Moleküls nicht beeinträchtigen, und insbesondere nach den von T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2. Aufl.), A. Wiley – Interscience Publication (1991) oder von McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) beschriebenen Methoden.
  • Der durch R'2 dargestellte geschützte Rest Carboxy kann unter den leicht hydrolysierbaren Estern ausgewählt werden. Als Beispiel können die Methylester, Benzylester, tert.-Butylester oder auch die Phenylpropylester oder Propargylester genannt werden. Gegebenenfalls erfolgt der Schutz des Restes Carboxy gleichzeitig mit der Reaktion. In diesem Fall trägt das eingesetzte Produkt der allgemeinen Formel (II) einen Rest R'2 = Carboxy.
  • Die Reduktion des Restes Oxo zu einem Alkohol erfolgt nach üblichen Methoden, die den Rest des Moleküls nicht beeinträchtigen, insbesondere durch Einwirkung eines Reduktionsmittels wie beispielsweise eines Hydrids (beispielsweise Alkaliborhydrid: Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, Natrium-triacetoxy-borhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminiumdiisobutylhydrid), wobei man vorzugsweise unter inerter Atmosphäre in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol) oder einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran) oder einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan) und bei einer Temperatur zwischen 20 °C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels arbeitet.
  • Die Halogenierung, die dazu vorgesehen ist, ein Chinolylpropylpiperidin-Derivat zu erhalten, in dem R'1 ein Halogenatom ist, kann ausgehend von dem Derivat, worin R'1 Hydroxy ist, in Anwesenheit eines Aminoschwefel-trifluorids [beispielsweise Diethylamino schwefel-trifluorid, Bis-(2-methoxyethyl)-aminoschwefel-trifluorid (Deoxofluor®), Morpholinoschwefel-trifluorid] oder alternativ in Anwesenheit von Schwefeltetrafluorid mit Hilfe eines Reaktanden wie einem Halogenid von Tetraalkylammonium, von Trialkylbenzylammonium oder von Trialkylphenylammonium, oder auch mit Hilfe eines Alkalimetallhalogenides durchgeführt werden, dem gegebenenfalls ein Kronenether zugefügt wurde. Die Reaktion der Fluorierung kann ebenfalls durch Einwirkung eines Fluorierungsmittels wie einem Schwefelfluorid [beispielsweise Morpholinoschwefel-trifluorid, Schwefel-tetrafluorid (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975)), Diethylaminoschwefel-trifluorid (Tetrahedron, 44, 2875 (1988)), Bis-(2-methoxyethyl)-aminoschwefel-trifluorid (Deoxofluor®)] durchgeführt werden. Alternativ kann die Reaktion der Fluorierung auch mit Hilfe eines Fluorierungsmittels wie Hexafluorpropyl-diethylamin (JP 2 039 546) oder N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)-diethylamin erfolgen.
  • Wenn man ein Tetraalkylammonium-halogenid einsetzt, so kann dieses letztere beispielsweise unter den Halogeniden von Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Tetrapropylammonium, Tetrabutylammonium (beispielsweise Tetra-n-butylammonium), Tetrapentylammonium, Tetracyclohexylammonium, Triethylmethylammonium, Tributylmethylammonium oder Trimethylpropylammonium ausgewählt werden. Man arbeitet in einem organischen Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform) oder in einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan) und bei einer Temperatur zwischen –78 °C und 40 °C (vorzugsweise zwischen 0 °C und 30 °C). Es ist vorteilhaft, im inerten Medium (insbesondere Argon oder Stickstoff) zu arbeiten.
  • Es ist ebenfalls möglich, durch Behandlung eines Halogenierungsmittels wie Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid in einem organischen Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Chloroform) bei einer Temperatur zwischen 0 °C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung zu arbeiten.
  • Die Dihalogenierung des Produktes der allgemeinen Formel (III), in der R''1 und R'''1 gemeinsam einen Rest Oxo bilden, um ein Chinolylpropylpiperidin-Derivat zu erhalten, worin R1 und R'1 Wasserstoffatome sind, kann unter analogen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie oben bei der Halogenierung beschrieben wurden. Die Dehydrohalogenierung des halogenierten Derivates, das ausgehend von dem Derivat erhalten wurde, worin R1 Hydroxy ist, kann insbesondere durch Behandlung mit Diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en in einem organischen aromatischen Lösungsmittel (beispielsweise Toluol) bei einer Temperatur zwischen 20 °C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden.
  • Die Reduktion der in Form eines Restes R'2 in Position -3 des Piperidins geschützten Säure zu einem Rest Hydroxymethyl erfolgt nach üblichen Methoden, die den Rest des Moleküls nicht beeinträchtigen. Man arbeitet insbesondere durch Einwirkung eines Hydrids (beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid) in einem Lösungsmittel wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 60 °C.
  • Die Umwandlung des Restes Hydroxymethyl in Position -3 des Piperidins zu einem Rest Carboxymethyl erfolgt nach üblichen Methoden, die den Rest des Moleküls nicht beeinträchtigen. Sie kann insbesondere durch Einwirkung eines Halogenierungsmittels wie beispielsweise Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid und danach eines Alkalicyanids (beispielsweise Kaliumcyanid oder Natriumcyanid), um das entsprechende Cyanomethyl-Derivat herzustellen, gefolgt von der Hydrolyse des Nitrils, durchgeführt werden.
  • Die Halogenierung kann in einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Chloroform) bei einer Temperatur zwischen 0 °C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
  • Die Reaktion des Alkalicyanids kann in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid), einem Keton (beispielsweise Aceton), einem Ether wie beispiels weise Tetrahydrofuran oder einem Alkohol wie beispielsweise Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur zwischen 20 °C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden.
  • Die Hydrolyse des Nitrils erfolgt nach klassischen Methoden, die den Rest des Moleküls nicht beeinträchtigen, insbesondere durch Einwirkung von Chlorwasserstoffsäure im methanolischen Medium bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 70 °C, gefolgt von der Verseifung des erhaltenen Esters (beispielsweise durch Natriumhydroxid in einer Mischung von Dioxan und Wasser) oder auch direkt durch Einwirkung von wäßriger Schwefelsäure bei einer Temperatur zwischen 50 °C und 80 °C.
  • Die Umwandlung des Restes Hydroxymethyl in Position -3 des Piperidins zu einem Rest 2-Carboxyethyl erfolgt beispielsweise ausgehend von dem halogenierten Derivat, hergestellt wie oben beschrieben, durch Kondensation des Natriumsalzes vom Diethylmalonat, gefolgt von der sauren Hydrolyse des erhaltenen Produktes im wäßrigen Medium.
  • Die eventuelle Entfernung der Schutzgruppe von der Säure, um ein Chinolylpropylpiperidin-Derivat zu erhalten, worin R2 ein Rest Carboxy ist, erfolgt nach üblichen Methoden, insbesondere durch saure Hydrolyse oder Verseifung des Esters R'2. Man bringt insbesondere Natriumhydroxid im wäßrig-organischen Medium, beispielsweise in einem Alkohol wie Methanol oder einem Ether wie Dioxan, bei einer Temperatur zwischen 20 °C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung zur Reaktion. Man kann die Hydrolyse ebenfalls im Medium von wäßriger Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 100 °C durchführen.
  • Das Chinolylpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II) oder die entsprechende Säure, worin R'2 einen Rest Carboxy darstellt, können gemäß den oder in Analogie zu den nachfolgend in den Beispielen oder gemäß den oder in Analogie zu den in der Europäischen Patentanmeldung EP 30044 oder in der Internationalen Patentanmeldung WO 99/37635 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die Zwischenprodukte der Chinolylpropylpiperidin-Derivate, worin R4 Alkenyl-CH2O- oder Alkinyl-CH2O- darstellt, können in Analogie zur Herstellung der Zwischenprodukte erhalten werden, in denen R4 Alkyloxy ist, und zwar durch Einwirkung des entsprechenden halogenierten Derivates auf das in Position -6 hydroxylierte Chinolin-Derivat.
  • Das geschützte 2-Carboxyethyl-Derivat der allgemeinen Formel (II) kann gemäß der oder in Analogie zu der in der Internationalen Patentanmeldung WO 99/37635 beschriebenen Methode erhalten werden, gefolgt von der Hydrolyse des Nitrils und der Veresterung der auf diese Weise erhaltenen Säure, oder man kann es gemäß den oder in Analogie zu den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Methoden herstellen.
  • Es ist selbstverständlich, daß die Derivate der allgemeinen Formeln (I), (II), (III) oder ihre Ausgangs-Zwischenprodukte im Bereich der Substituenten in Position -3 und -4 des Piperidins in der Cis-Form oder der Trans-Form existieren können. Die Derivate der Trans-Konfiguration können ausgehend von den Derivaten der Cis-Konfiguration gemäß der oder in Analogie zu der in der Internationalen Patentanmeldung WO 99/37635 beschriebenen Methode erhalten werden.
  • Die Chinolylpropylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden.
  • Es ist außerdem selbstverständlich, daß in dem Fall, wo R'1 ein Wasserstoffatom ist und R1 Hydroxy oder Halogen darstellt, diastereoisomere Formen existieren, und daß diese diastereoisomeren Formen und ihre Mischungen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung eintreten. Diese letzteren können insbesondere durch Chromatographie auf Kieselerde oder durch Hochleistungs-Flüssig-Chromatographie (HPLC) aufgetrennt werden.
  • Die Chinolylpropylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (I) können nach bekannten Methoden in Additionssalze mit Säuren überführt werden. Es ist selbstverständlich, daß diese Salze auch in den Rahmen der vorliegenden Erfindung eintreten.
  • Als Beispiele für Additionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren können die Salze genannt werden, die mit Mineralsäuren (Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder mit organischen Säuren (Succinate, Fumarate, Tartrate, Acetate, Propionate, Maleate, Citrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Phenylsulfonate, para-Toluolsulfonate, Isethionate, Naphthylsulfonate oder Camphersulfonate) oder mit den Substitutionsderivaten dieser Verbindungen gebildet werden.
  • Einige der Chinolylpropylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (I), die einen Rest Carboxy tragen, können in den Zustand von Metallsalzen oder in Additionssalze mit Stickstoffbasen nach an sich bekannten Methoden überführt werden. Diese Salze treten ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung ein. Die Salze können durch Einwirkung einer Metallbase (beispielsweise Alkali oder Erdalkali), von Ammoniak oder einem Amin auf ein Produkt gemäß der Erfindung in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alkohol, einem Ether oder Wasser oder durch Austauschreaktion mit einem Salz einer organischen Säure erhalten werden. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Konzentration der Lösung, aus und wird durch Filtration, Dekantieren oder Lyophilisierung abgetrennt. Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze können die Salze mit Alkalimetallen (Natrium, Kalium, Lithium) oder mit Erdalkalimetallen (Magnesium, Calcium), das Ammoniumsalz, die Salze von Stickstoffbasen (Ethanolamin, Diethanolamin, Trimethylamin, Triethylamin, Methylamin, Propylamin, Diisopropylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Benzylamin, Dicyclohexylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diphenylendiamin, Benzhydrylamin, Chinin, Cholin, Arginin, Lysin, Leucin, Dibenzylamin) genannt werden.
  • Die Chinolylpropylpiperidin-Derivate gemäß der Erfindung sind besonders interessante antibakterielle Mittel.
  • In vitro erweisen sich die Chinolylpropylpiperidin-Derivate gemäß der Erfindung gegenüber grampositiven Keimen wirksam in Konzentrationen zwischen 0,015 und 4 μg/ml auf Staphylococcus aureus AS5155, der gegenüber Meticillin resistent ist, sowie die Mehrzahl von ihnen in Konzentrationen zwischen 0,06 und 8 μg/ml auf Streptococcus pneumoniae IP53146 und in Konzentrationen zwischen 0,12 und 64 μg/ml auf Enterococcus faecum ATCC19434 oder H983401. Gegenüber gramnegativen Keimen zeigen sie sich wirksam in Konzentrationen zwischen 0,12 und 32 μg/ml auf Moraxella catharrhalis IPA152. In vivo erweisen sie sich bei experimentellen Infektionen an der Maus mit Staphylococcus aureus IP8203 in Dosierungen zwischen 10 und 150 mg/kg auf subkutanem Wege (DC50) als wirksam und für einige von ihnen in Dosierungen zwischen 20 und 150 mg/kg auf oralem Wege.
  • Schließlich sind die Produkte gemäß der Erfindung interessant wegen ihrer geringen Toxizität. Keines der Produkte zeigt eine Toxizität bei einer Dosierung von 100 mg/kg auf subkutanem Wege bei der Maus (2 Verabreichungen).
  • Unter den Produkten gemäß der Erfindung sind die Chinolylpropylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (I) besonders interessant, in denen
    R1 ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder ein Rest Hydroxy ist,
    R'1 ein Wasserstoffatom ist und
    R° ein Wasserstoffatom ist, oder
    R1 und R° gemeinsam eine Bindung bilden und
    R'1 ein Wasserstoffatom ist,
    R2 einen Rest Carboxy oder Carboxymethyl darstellt, und
    R3 einen Rest Alkylen (1 bis 6 Kohlenstoffatome), substituiert durch ein Schwefelatom, das einen Substituenten Phenyl trägt, der seinerseits selbst 1 bis 4 Halogenatome tragen kann, Cycloalkyl, dessen cyclischer Teil 3 bis 7 Kettenglieder enthält oder aromatisches Heterocyclyl mit 5 bis 6 Kettengliedern bedeutet, umfassend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und gegebenenfalls selbst substituiert durch Halogen, oder
    wenn R2 einen Rest Hydroxymethyl, Alkyloxycarbonyl oder Alkyloxycarbonylmethyl (dessen Teile Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten) darstellt, dann bedeutet
    R3 einen Rest Alkylen (1 bis 6 Kohlenstoffatome), substituiert durch ein Schwefelatom, das einen aromatischen Substituenten Heterocyclyl mit 5 bis 6 Kettengliedern trägt, umfassend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und gegebenenfalls selbst substituiert durch Halogen, und
    R4 ist ein Rest Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome),
    wobei die Reste und Teile Alkyl in gerader oder verzweigter Kette vorliegen, sowie die diastereoisomeren Formen oder ihre Mischungen und ihre Salze,
    und unter diesen Produkten sind die folgenden Produkte ganz besonders bevorzugt:
    • – (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure,
    • – (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure,
    • – (3R,4R)-4-[3-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure,
    • – (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure.
  • Die in den Beispielen genannten Produkte sind besonders bevorzugt. Die nachstehend genannten Chinolylpropylpiperidin-Derivate sind ebenfalls interessante Produkte:
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylthiopropyl)-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-fluorphenylthio)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenylthio)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(4-fluorphenylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-fluorphenylthio)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,3-difluorphenylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-difluorphenylthio)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,6-difluorphenylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
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    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3-methyl-pyrazol-4-yl)-thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-pyrazol-4-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(oxazol-2-yl)-thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-carbonsäure
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    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-carbonsäure
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    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-carbonsäure
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    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyrimidin-4-yl)-thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-carbonsäure
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    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(cyclobutylthio)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(cyclopentylthio)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure
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    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3-chlor-thien-2-yl)-thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-thien-2-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(5-methyl-thien-2-yl)-thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-methyl-thien-2-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-carbonsäure
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    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-thien-2-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-3-yl)-thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(fur-2-yl)-thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(fur-2-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(fur-3-yl)-thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(fur-3-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(1-methyl-pyrrol-2-yl)-thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
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    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methyl-pyrrol-3-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-carbonsäure
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    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridazin-4-yl)-thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
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    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenylthio)-propyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3R,4R)-4-(3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(4-fluorphenylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-fluorphenylthio)-propyl]-piperidin-3-essigsäure
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    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-difluorphenylthio)-propyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,6-difluorphenylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,6-difluorphenylthio)-propyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-chlorphenylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
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    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3-chlorphenylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
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    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-3-yl)-thioethyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-4-yl)-thioethyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyrimidin-2-yl)-thioethyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
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    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyrimidin-5-yl)-thioethyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyrazin-2-yl)-thioethyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridazin-3-yl)-thioethyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
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    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-dichlorphenylthio)-propyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
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    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,6-dichlorphenylthio)-propyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
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    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methylphenylthio)-propyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-trifluormethylphenylthio)-ethyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
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    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-trifluormethylphenylthio)-propyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
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    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(cyclobutylthio)-propyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
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    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
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    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
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    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-3-yl)-thioethyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-4-yl)-thioethyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyrimidin-2-yl)-thioethyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyrimidin-4-yl)-thioethyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyrimidin-5-yl)-thioethyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyrazin-2-yl)-thioethyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridazin-3-yl)-thioethyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridazin-4-yl)-thioethyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-phenylthioethyl)-piperidin
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    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenylthio)-ethyl]-piperidin
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenylthio)-propyl]-piperidin
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylthio)-ethyl]-piperidin
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenylthio)-propyl]-piperidin
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,3,4,6-tetrafluorphenylthio)-ethyl]-piperidin
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,4,6-tetrafluorphenylthio)-propyl]-piperidin
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3-fluor-5-chlorphenylthio)-ethyl]-piperidin
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluor-5-chlorphenylthio)-propyl]-piperidin
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor -3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3-trifluormethoxyphenylthio)-ethyl]-piperidin
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-trifluormethoxyphenylthio)-propyl]-piperidin
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3-cyanophenylthio)-ethyl]-piperidin
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-cyanophenylthio)-propyl]-piperidin
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)-thioethyl]-piperidin
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)-thiopropyl]-piperidin
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3-fluor-pyridin-2-yl)-thioethyl]-piperidin
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluor-pyridin-2-yl)-thiopropyl]-piperidin
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cycloheptylthio)-ethyl]-piperidin
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(cycloheptylthio)-propyl]-piperidin
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(6-fluorpyridin-2-yl)-thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(6-fluorpyridin-2-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(6-fluorpyridin-2-yl)-thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(6-fluorpyridin-2-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(6-fluorpyridin-2-yl)-thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(6-fluorpyridin-2-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(6-fluorpyridin-2-yl)-thioethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(6-fluorpyridin-2-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(6-fluorpyridin-2-yl)-thioethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(6-fluorpyridin-2-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(6-fluorpyridin-2-yl)-thioethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(6-fluorpyridin-2-yl)-thiopropyl]-piperidin-3-essigsäure
  • Die folgenden, als nicht einschränkend angegebenen Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
  • Referenzbeispiel 1
  • Das Hydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Eine Menge von 8,8 g (3R,4R)-1-Benzoyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure wird unter Rühren in 200 cm3 wäßriger 5 N Chlorwasserstoffsäure 48 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C konzentriert und der Rückstand in 100 cm3 Aceton aufgenommen. Danach wird die Mischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C konzentriert. Diese Operation wird zusätzlich zweimal wiederholt. Schließlich wird der Rückstand bis zur Kristallisation in 100 cm3 Aceton verrieben. Nach der Filtration der Kristalle und Trocknung im Exsikkator unter reduziertem Druck (10 kPa) erhält man 7,2 g Hydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt etwa 270 °C (pastöses Schmelzen).
  • Die (3R,4R)-1-Benzoyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Eine Menge von 25 g (3R,4R)-1-Benzoyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinyl-piperidin wird in einer Mischung von 250 cm3 Tetrachlorkohlenstoff und 250 cm3 Acetonitril gelöst. Dann werden 51,3 g Natrium-metaperiodat in Lösung von 325 cm3 Wasser bei einer Temperatur von etwa 20 °C unter kräftigem Rühren und anschließend 0,27 g Rutheniumtrichlorid-Hydrat zugesetzt. Die leicht exotherme Reaktion wird nach Zugabe der Reaktanden 15 Minuten lang bei etwa 30 °C aufrechterhalten. Dann wird die Mischung 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene Suspension wird filtriert und der unlösliche Anteil fünfmal mit 80 cm3 Dichlormethan gewaschen. Nach Rühren des Filtrates wird die organische Phase dekantiert, die wäßrige Phase mit Natriumchlorid gesättigt und anschließend durch zwei zusätzliche Portionen von 300 cm3 Dichlormethan extrahiert. Danach werden die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser (dreimal 200 cm3) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, über Papier filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält 23,2 g eines Öles, das man durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 6,5 cm, Höhe 30 cm) reinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (97/3 Vol.) eluiert und Fraktionen von 400 cm3 sammelt. Die Fraktionen 4 bis 8 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) konzentriert. Man erhält 11,8 g eines braunen Öles. Dieses wird in 60 cm3 Acetonitril gelöst und einige Minuten lang in Anwesenheit von 0,5 g Tierkohle unter Rückfluß gebracht. Nach der Filtration wird die erhaltene Lösung abgekühlt. Das auskristallisierte Produkt wird zentrifugiert und zweimal mit 10 cm3 Acetonitril gewaschen. Der Feststoff wird im Exsikkator unter Kaliumhydroxid-Vakuum (10 kPa) getrocknet. Man erhält auf diese Weise 8,8 g (3R,4R)-1-Benzoyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 160 °C.
  • Das (3R,4R)-1-Benzoyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinyl-piperidin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Zu einer gerührten Lösung von 20,8 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinyl-piperidin in 270 cm3 Chloroform gibt man 18,4 cm3 Triethylamin und anschließend innerhalb von 1 Stunde eine Lösung von 7,2 cm3 Benzoylchlorid in 50 cm3 Chloroform. Nach 1 Stunde und 30 Minuten Rühren der Mischung bei einer Temperatur von etwa 20 °C werden zu der Reaktionsmischung 100 cm3 destilliertes Wasser gegeben. Die Chloroformphase wird dekantiert, zweimal mit 100 cm3 Wasser gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration über Papier wird die Chloroformlösung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 25 g (3R,4R)-1-Benzoyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinyl-piperidin in Form eines braunen Öles.
  • Das (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinyl-piperidin kann durch Anwendung der in der Patentanmeldung FR 2354771 beschriebenen Methode erhalten werden.
  • Beispiel 2
  • Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3-fluorphenylthio)-2-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
  • Eine Mischung von 0,54 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3-fluorphenylthio)-2-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 4 cm3 Methanol und 0,8 cm3 wäßrigem 5 N Natriumhydroxid wird unter Rühren 20 Stunden lang auf 60 °C erwärmt. Nach dem Mischen der Lösungsmittel unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C wird der erhaltene Rückstand in 10 cm3 Wasser aufgenommen und anschließend mit 0,4 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Lösung wird unter den gleichen Bedingungen vermischt und danach der erhaltene Rückstand in einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.) verrieben. Der unlösliche Anteil wird filtriert und mit 5 cm3 Dichlormethan gewaschen. Danach wird das Filtrat über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der Rückstand wird in 10 cm3 Diisopropylether verrieben, und anschließend wird unter Rühren 1 cm3 5 N Diisopropylether-Chlorwasserstoff zugesetzt. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt und zweimal mit 5 cm3 Diisopropylether gewaschen. Nach dem Trocknen an der Luft erhält man 0,45 g Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3-fluorphenylthio)-2-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines amorphen Feststoffes von blaßgelber Farbe, der bei etwa 140 °C schmilzt, indem er pastös wird.
    Infrarot-Spektrum (KBr): 3058 und 3012 cm–1 (ν CH aromatisch); 2935 und 2862 cm–1 (ν CH); 3000 und 2750 cm–1 (ν OH Säure); 2800 und 1900 cm–1 [ν N+H (Salz vom tertiären Amin + Salz von Chinolin)]; 1719 cm–1 (ν C=O Säure); 1618; 1600; 1578; 1541 und 1496 cm–1 (ν C=C aromatische Kerne); 1274 cm–1 (ν C-O Säure); 1251 und 1216 cm–1 (νas C-O Ether); 1021 cm–1 (νs C-O Ether + n C-O Alkohol); 847 cm–1 (γ CH Chinolin 4–6 disubstituiert); 781 und 729 cm–1 (γ CH Phenyl 1–3 disubstituiert).
    Massenspektrum (IE – m/z): = 482 (M+); 438 (M-CO2)+; 341 (M-C7H6SF)+
    Basispeak; 297; 341 (M-CO2)+; 186 (C12H12NO+); 128 (C6H5SF+); 36 (HCl+).
  • Der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3-fluorphenylthio)-2-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Man verfährt in Analogie zu dem nachstehenden Beispiel 3, jedoch ausgehend von (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester und 2-Brom-1-(3-fluorphenyl)-thioethan, und erhält 0,55 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3-fluorphenylthio)-2-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines viskosen Öles von gelber Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CCl4) 2949 cm–1 ν CH aliphatisch; 1737 cm–1 ν C=O; 1227 cm–1 ν C-O Ether; 845 cm–1 γ CH Chinolin.
  • Das Hydrochlorid von (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester wurde unter den Bedingungen von Beispiel 4 hergestellt.
  • Beispiel 3
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(phenylthioethyl)]-piperidin-3-carbonsäure
  • Eine Suspension von 0,7 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(phenylthioethyl)]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 5 cm3 Methanol, der 2,9 cm3 wäßriges N Natriumhydroxid zugesetzt wurden, wird 2 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 80 °C gerührt. Dann wird die erhaltene Lösung mit 0,18 cm3 Essigsäure neutralisiert und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C vermischt. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μm; Durchmesser 3 cm, Höhe 20 cm) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Ethanol (90/10 Vol.) eluiert und Fraktionen von 20 cm3 sammelt. Die Fraktionen 21 bis 52 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,53 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(phenylthioethyl)]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Öles.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,35 bis 1,90 (mt : 7H); 2,28 (t breit, J = 10,5 Hz : 1H); 2,43 (d breit, J = 10,5 Hz : 1H); 2,64 (t, J = 7 Hz : 2H); 2,77 (mf : 1H); 3,03 (mt 2H); 3,13 (mt : 2H); 3,95 (s : 3H); 7,21 (tt, J = 7,5 und 2 Hz 1H); 7,25 bis 7,45 (mt : 7H); 7,93 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,63 (d, J = 4,5 Hz : 1H).
  • Der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(phenylthioethyl)]-piperidin-3-carbonsäure-methylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Eine Menge von 1 g Hydrochlorid von (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester und 1 g Kaliumcarbonat wird in 100 cm3 Acetonitril bei einer Temperatur von etwa 20 °C 20 Minuten lang gerührt. Nach Zugabe von 0,61 g 2-Brom-1-phenylthioethan, zuvor gelöst in 5 cm3 Acetonitril, wird die Mischung 5 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 60 °C erwärmt. Nach Zugabe von 20 cm3 Dimethylformamid und zusätzlichen 0,61 g 2-Brom-1-phenylthioethan wird das Erhitzen noch weitere 8 Stunden und 30 Minuten lang fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und die erhaltene Lösung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 70 °C konzentriert. Der Rückstand wird in 50 cm3 Ethanol aufgenommen und anschließend von neuem unter den gleichen Bedingungen wie oben konzentriert. Der Rückstand wird mit 30 cm3 Wasser verdünnt und danach dreimal mit 20 cm3 Dichlormethan extrahiert. Anschließend werden die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält 1 g Öl, das man durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μm; Durchmesser 3,5 cm, Höhe 20 cm) reinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Ethanol (90/10 Vol.) eluiert und Fraktionen von 25 cm3 sammelt. Die Fraktionen 15 bis 26 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,79 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-phenylthioethyl)-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines Öles von gelber Farbe.
  • Das Hydrochlorid von (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester kann unter den Bedingungen von Beispiel 4 hergestellt werden.
  • Referenzbeispiel 4
  • Das Hydrochlorid von (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Zu einer gerührten Suspension von 4,29 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-carbonsäure in 50 cm3 Methanol, gekühlt durch ein Kühlbad aus Aceton und Trockeneis auf eine Temperatur von etwa –30 °C, gibt man tropfenweise 2 cm3 Thionylchlorid. Dann wird die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von etwa 20 °C gebracht und die Reaktionsmischung 16 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Vermischen der Lösung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C wird der erhaltene Rückstand in etwa 30 cm3 Diisopropylether verrieben. Anschließend werden die erhaltenen Kristalle zentrifugiert, zweimal mit 10 cm3 Diisopropylether gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4,20 g Hydrochlorid von (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines Feststoffes von hellgelber Farbe, der bei einer Temperatur von etwa 140 °C schmilzt, indem er weich wird.
  • Die (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-carbonsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Eine Menge von 3 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinyl-piperidin wird in 3 cm3 Aceton gelöst. Zu dieser Lösung, gekühlt auf eine Temperatur von etwa 5 °C durch ein Bad aus Eis und Aceton, gibt man unter Rühren 14,5 cm3 3 M Schwefelsäure, die zuvor auf die gleiche Temperatur gekühlt wurde. Zu der erhaltenen Lösung gibt man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 4,64 g Natriumpermanganat-Monohydrat in 25 cm3 Wasser, wobei man die Temperatur zwischen 0 °C und 7 °C hält. Dann wird die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen 10 °C und 17 °C gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmasse filtriert und der unlösliche Anteil zweimal mit 10 cm3 Wasser gewaschen. Man erhält einerseits eine Lösung von orangener Farbe und andererseits eine mineralische Masse von schwarzer Farbe. Die orangene Lösung wird durch Zugabe von 4,6 g Natriumcarbonat auf pH 10 gebracht. Dann wird die Mischung filtriert. Man erhält eine Lösung (1) und einen unlöslichen mineralischen Anteil (2). Die mineralische Masse von schwarzer Farbe wird 30 Minuten lang in 20 cm3 Wasser gerührt, nachdem der pH-Wert durch Zugabe von 2 cm3 Kalilauge auf 12 gebracht wurde. Nach der Filtration der Mischung erhält man eine Lösung (3) und einen unlöslichen mineralischen Anteil (4). Die unlöslichen Anteile (2) und (4) werden 15 Minuten lang in 15 cm3 Wasser, dem 3 cm3 Kalilauge zugefügt wurden, gerührt. Dann wird die Suspension filtriert und man erhält eine Lösung (5). Die wäßrigen Lösungen (1), (3) und (5) werden vereinigt, mit 2,31 g Di-tert.-Butyldicarbonat versetzt und 15 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Danach wird die Mischung sechsmal mit 10 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 20 cm3 Wasser und danach mit 20 cm3 einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Filtration und anschließendes Konzentrieren unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 35 °C erhält man 2,86 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes, der bei 154 °C pastös wird. Das (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinyl-piperidin kann durch Anwendung der in dem Patent FR 2354771 beschriebenen Methode erhalten werden.
  • Beispiel 5
  • Trihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-yl-thioethyl)]-piperidin-3-carbonsäure
  • Eine Mischung von 0,3 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-yl-thioethyl)]-piperidin-3-carbonsäure-methylester und 0,44 cm3 wäßriges 5 N Natriumhydroxid in 2,5 cm3 Methanol wird unter Rühren 20 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 60 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C vermischt. Der Rückstand wird in 5 cm3 Wasser aufgenommen und anschließend durch Zugabe von 1 cm3 Chlorwasserstoffsäure (35 %) angesäuert. Die Mischung wird unter den gleichen Bedingungen wie oben vermischt, und dann wird der erhaltene Rückstand in 10 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.) verrieben. Nach Filtration des unlöslichen Anteiles wird das Filtrat unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C vermischt. Man erhält auf diese Weise 0,34 g Trihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-yl-thioethyl)]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines Schaumes von blaßgelber Farbe.
    Infrarot-Spektrum (KBr): 3097 cm–1 (ν CH Thiazol); 3058 und 3012 cm–1 (ν CH aromatisch); 2929 und 28615 cm–1 (ν CH2); 3000 und 2750 (ν OH Säure); 2800 und 1900 cm–1 [ν N+H (Salz vom tertiären Amin + Salz von Chinolin)]; 1715 cm–1 (ν C=O Säure); 1617; 1600; 1543 und 1496 cm–1 (ν C=C aromatische Kerne); 1274 cm–1 (ν C-O Säure); 1250 und 1219 cm–1 (νas C-O Ether); 1020 cm–1 (νs C-O Ether + ν C-O Alkohol); 846 cm–1 (γ CH Chinolin 4–6 disubstituiert); 740 cm–1 (γ CH Thiazol).
    Massenspektrum (IE – m/z): = 471 (M+); 355 (M-C3H2NS2)+; 341 (M-C4H4NS2)+ Basispeak; 297; 341 (M-CO2)+; 186 (C12H12NO+); 117 (C3H3NS2 +); 44 (CO2 +).
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-yl-thioethyl)]-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Man verfährt in Analogie zu Beispiel 3, jedoch ausgehend von (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester und 2-Brom-1-[(1,3-thiazol-2-yl)-thio]-ethan, und erhält 0,31 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-yl-thioethyl)]-piperidin-3-carbonsäuremethylester in Form eines Lackes von orangener Farbe.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,30 bis 1,85 (mt : 7H); 2,20 bis 2,35 (mt : 1H); 2,35 (dd, J = 11 und 3 Hz: 1H); 2,50 bis 2,85 (mt : 5H); 3,03 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,25 bis 3,40 (mt : 2H); 3,53 (s : 3H); 7,31 (d, J = 5 Hz : 1H); 7,35 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 7,40 (dd, J = 9 und 2,5 Hz : 1H); 7,63 (d, J = 3,5 Hz : 1H); 7,72 (d, J = 3,5 Hz : 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,63 (d, J = 5 Hz : 1H).
  • Beispiel 6
  • Hydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-fluorphenylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung von 0,12 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-fluorphenylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester und 0,6 cm3 wäßrigem N Natriumhydroxid in 1,8 cm3 Methanol 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 60 °C. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C vermischt. Der erhaltene Rückstand wird in 5 cm3 Wasser aufgenommen und mit 1 cm3 wäßriger 2 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Danach wird die Mischung unter den gleichen Bedingungen wie oben vermischt und anschließend der neue Rückstand in 5 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.) verrieben. Nach Filtration und Vermischen des Filtrates unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C wird der erhaltene Rückstand in 3 cm3 Diisopropylether verrieben. Dann wird der unlösliche Anteil filtriert, zweimal mit 1 cm3 Diisopropylether gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,14 g Hydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-fluorphenylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes, der bei etwa 148 °C schmilzt, indem er weich wird.
    Infrarot-Spektrum (KBr): 3058 und 3013 cm–1 (ν CH aromatisch); 2934 und 2862 cm–1 (ν CH2); 3000 und 2750 (ν OH Säure); 2800 und 1900 cm–1 [ν N+H (Salz vom tertiären Amin + Salz von Chinolin)]; 1719 cm–1 (ν C=O Säure); 1618; 1600; 1541 und 1497 cm–1 (ν C=C aro matische Kerne); 1276 cm–1 (ν C-O Säure); 1251 und 1219 cm–1 (νas C-O Ether); 1022 cm–1 (νs C-O Ether + n C-O Alkohol); 847 cm–1 (γ CH Chinolin 4–6 disubstituiert); 760 cm–1 (γ CH Phenyl 1–2 disubstituiert).
    Massenspektrum (IE – m/z): = 438 (M-CO2)+; 355 (M-C6H4SF)+; 341 (M-C7H6SF)+ Basispeak; 297; 341 (M-CO2)+; 186 (C12H12NO+); 128 (C6H5SF+); 36 (HCl+).
    Massenspektrum (DCI): m/z = 483 (M+H)+.
  • (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-fluorphenylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Man verfährt in Analogie zu Beispiel 3, jedoch ausgehend von (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester und 2-Brom-1-(2-fluorphenylthio)-ethan, und erhält 0,17 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-fluorphenylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines Lackes von orangener Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2) : 2942 cm–1 nCH aliphatisch; 1727 cm 1 nC=O; 1227 cm–1 n C-O Ether; 848 cm–1 gCH Chinolin.
  • Beispiel 7
  • Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,34 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 3 cm3 Methanol gibt man 0,5 cm3 wäßriges 5 N Natriumhydroxid und erwärmt die Mischung anschließend 20 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 60 °C. Nach dem Vermischen der Lösungsmittel unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C wird der erhaltene Rückstand in 5 cm3 Wasser aufgenommen und dann durch Zugabe von 1 cm3 Chlorwasserstoffsäure (35 %) angesäuert. Die Mischung wird von neuem unter den gleichen Bedingungen wie oben vermischt und der erhaltene Rückstand in 5 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.) aufgenommen. Dann wird der unlösliche Anteil filtriert und anschließend das Lösungsmittel unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C vermischt. Man erhält auf diese Weise 0,35 g Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes, der bei etwa 150 °C schmilzt, indem er weich wird.
    Infrarot-Spektrum (KBr): 3102 cm–1 (ν CH Thiophen); 3058 und 3012 cm–1 (ν CH aromatisch); 2932 und 2865 cm–1 (ν CH2); 3000 und 2750 (ν OH Säure); 2800 und 1900 cm–1 [ν N+H (Salz vom tertiären Amin + Salz von Chinolin)]; 1717 cm–1 (ν C=O Säure); 1618; 1600; 1541 und 1496 cm–1 (ν C=C aromatische Kerne); 1276 cm–1 (ν C-O Säure); 1250 und 1218 cm–1 (νas C-O Ether); 1020 cm–1 (νs C-O Ether + ν C-O Alkohol); 846 cm–1 (γ CH Chinolin 4–6 disubstituiert); 725 cm–1 (γ CH Thiophen).
    Massenspektrum (IE – m/z): = 355 (M-C4H3S2)+; 341 (M-C5H5S2)+
    Basispeak; 297; 341 (M-CO2)+; 186 (C12H12NO+); 115 (C4H3S2 +).
    Massenspektrum (DCI): m/z = 471 (M+H)+.
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Man verfährt in Analogie zu Beispiel 3, jedoch ausgehend von (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester und 2-Brom-1-(thien-2-ylthio)-ethan, und erhält 0,34 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-2-yl-thio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines Lackes von grüner Farbe.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,30 bis 1,90 (mt : 7H); 2,15 bis 2,30 (mt : 1H); 2,35 bis 2,60 (mt : 4H); 2,65 bis 2,80 (mt : 2H); 3,02 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,03 (t breit, J = 7,5 Hz : 2H); 3,54 (s : 3H); 3,95 (s : 3H); 7,06 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz : 1H); 7,19 (dd, J = 3,5 und 1,5 Hz : 1H); 7,32 (d, J = 4,5 Hz : 1H); 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H); 7,42 (dd, J = 9 und 3 Hz 1H); 7,62 (dd, J = 5,5 und 1,5 Hz : 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,64 (d, J = 4,5 Hz : 1H).
  • Beispiel 8
  • Trihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl-thio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung von 0,5 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl-thio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäuremethylester in 7 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure wird unter Rühren 2 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C erwärmt. Nach dem Konzentrieren der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 80 °C bis zur Trockne wird der erhaltene Rückstand in 10 cm3 Diisopropylether verrieben. Der unlösliche Anteil wird zentrifugiert und anschließend unter reduziertem Druck (13 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,55 g Trihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl-thio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines cremefarbenen Feststoffes, der bei etwa 165 °C schmilzt, indem er weich wird.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,20 bis 2,40 und 3,00 bis 3,60 (mts : 16H); 3,62 (t breit, J = 7,5 Hz : 2H); 4,05 (s : 3H); 7,21 (dd, J = 8 und 5 Hz : 1H); 7,43 (d, J = 8 Hz 1H); 7,67 (s breit : 1H); 7,73 (t aufgespaltet, J = 8 und 1,5 Hz : 1H); 7,84 (dd, J = 9 und 2,5 Hz : 1H); 7,95 (d, J = 5 Hz 1H); 8,45 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,49 (d breit, J = 5 Hz : 1H); 9,05 (d, J = 5 Hz : 1H); 11,25 (mf : 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl-thio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Man verfährt in Analogie zu Beispiel 3, jedoch ausgehend von (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester und 2-Brom-1-(pyridin-2-ylthio)-ethan, und erhält 0,52 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl-thio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines Öles von gelber Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2) : 2949 cm–1 nCH aliphatisch; 1737 cm–1 nC=O; 1227 cm–1 n C-O Ether; 845 cm–1 gCH Chinolin.
  • Beispiel 9
  • Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-2-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung von 0,55 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-2-ethyl]-piperidin-3-carbonsäuremethylester in 8,5 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure wird unter Rühren 2 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C erwärmt. Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 80 °C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 15 cm3 Diisopropylether verrieben. Der unlösliche Anteil wird filtriert und der Filterkuchen mit 10 cm3 Diisopropylether gewaschen. Danach wird der erhaltene Feststoff 2 Stunden lang unter reduziertem Druck (13 Pa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,51 g Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-2-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes, der bei etwa 150 °C schmilzt, indem er weich wird.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6 mit Zusatz von einigen Tropfen CD3COOD d4, bei einer Temperatur von 373K, δ in ppm]: 1,20 bis 2,35 und 2,75 bis 3,50 (mts : 29H); 4,03 (s : 3H); 7,57 (mt 1H); 7,60 bis 7,75 (mt : 2H); 8,24 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,85 (d, J = 5 Hz : 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-2-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Man verfährt in Analogie zu Beispiel 3, jedoch ausgehend von (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester und 2-Brom-1-(cyclohexylthio)-ethan, und erhält 0,57 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-2-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines Öles von orangener Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2) : 2934 cm–1 νCH aliphatisch; 1732 cm–1 νC=O; 1227 cm–1 ν C-O Ether; 848 cm–1 γCH Chinolin.
  • Referenzbeispiel 10
  • Di-trifluoracetat der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[4-(2-thienyl)-butan-4-on]-piperidin-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 1,55 g Di-trifluoracetat der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure in 40 cm3 wasserfreiem Aceton gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 °C unter Rühren und unter inerter Atmosphäre 1,76 cm3 4-Chlor-2'-butyrothienon und danach 3,86 g Kaliumcarbonat. Anschließend wird die Mischung 20 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 57 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung und Filtration des unlöslichen Anteiles wird der Filterkuchen mit 10 cm3 Aceton gewaschen und das Filtrat unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C vermischt. Danach wird der erhaltene Rückstand durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 4 cm, Höhe 35 cm) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Ethanol (90/10 Vol.) eluiert und Fraktionen von 100 cm3 sammelt. Die Fraktionen 43 bis 122 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C vermischt. Man erhält 1,09 g eines Öles, das man einer neuen Reinigung durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 4 cm, Höhe 35 cm) unterzieht, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Ethanol (90/10 Vol.) eluiert und Fraktionen von 100 cm3 sammelt. Die Fraktionen 125 bis 216 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C vermischt. Man erhält 0,48 g eines Öles, das man in Form des Di-trifluoracetates reinigt, hergestellt ausgehend von 0,1 cm3 Trifluoressigsäure in einer Mischung von 10 cm3 Dichlormethan und 5 cm3 Methanol. Man erhält nach Vermischen der Reaktionsmischung (unter einem partiellen Druck von 5 kPa und bei einer Temperatur von etwa 40 °C) und anschließende Aufnahme des erhaltenen Rückstandes in 10 cm3 Diethylether sowie Filtration des Feststoffes 0,35 g Di-trifluoracetat der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[4-(2-thienyl)-butan-4-on]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes mit 90 % Reinheit.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6, mit Zusatz von einigen Tropfen CD3COOD d4, bei einer Temperatur von 383K, δ in ppm]: 1,50 bis 2,25 und 2,95 bis 3,55 (mts : 20H); 3,96 (s : 3H); 7,23 (mt 1H); 7,36 (d, J = 5 Hz : 1H); 7,40 bis 7,50 (mt : 2H); 7,88 (d, J = 5 Hz : 1H); 7,99 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,66 (d, J = 5 Hz : 1H).
  • Di-trifluoracetat der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Suspension von 1,5 g (3R,4R)-1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure in 15 cm3 Dichlormethan gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 °C 1,75 cm3 reine Trifluoressigsäure. Dann wird die erhaltene Lösung 20 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C vermischt. Man erhält auf diese Weise 2,46 g Di-trifluoracetat der (2R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines Öles von brauner Farbe.
  • Die (3R,4R)-1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure wurde wie in Beispiel 4 hergestellt.
  • Beispiel 11
  • Dihydrochlorid der (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure
  • Eine Menge von 0,8 g (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 10 cm3 Methanol und 1,25 cm3 5 N Natri umhydroxid wird 4 Stunden lang unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 60 °C erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C vermischt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 15 cm3 Wasser und danach 2 cm3 wäßrige 5 N Chlorwasserstoffsäure. Dann wird die Reaktionsmischung von neuem bis zur Trockne vermischt. Der erhaltene Rückstand wird mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.) verrieben. Danach wird das Natriumchlorid filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 30 °C konzentriert. Anschließend wird der erhaltene Schaum mit Diethylether verrieben und der gebildete Feststoff filtriert. Man erhält 0,75 g eines beigefarbenen Feststoffes. Dieser Feststoff wird in einer Mischung von 50 cm3 Chloroform und 50 cm3 Acetonitril gelöst. Der unlösliche Anteil wird filtriert und anschließend das Filtrat mit 20 cm3 1 N Chlorwasserstoff-Ether angesäuert. Dann wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 30 °C vermischt und der erhaltene Rückstand mit Ethylether verrieben. Der gebildete Feststoff wird filtriert und danach unter Vakuum getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,7 g Dihydrochlorid der (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,25 bis 1,90 (mt : 8H); 2,22 (mt : 2H); 2,96 bis 2,90 (mt : 2H); 3,35 bis 3,60 (mt : 4H); 3,91 und 3,93 (2s : 3H); 4,29 (mf : 1H); 5,28 (mt : 1H); 5,50 und 5,52 (2d, J = 4,5 Hz : 1H); 7,07 (mt : 1H); 7,28 (dd, J = 4 und 1 Hz : 1H); 7,35 bis 7,45 (mt : 2H); 7,50 bis 7,60 (mt : 2H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,71 (d, J = 5 Hz : 1H).
  • (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Zu einer Lösung von 1,8 g (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propan-3-on]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 20 cm3 Methanol gibt man unter Rühren bei einer Temperatur von unter 25 °C 0,16 g Natriumborhydrid. Anschließend wird die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Vermischen des Methanols unter reduziertem Druck (5 kPa) wird die Mischung mit 50 cm3 Dichlormethan und 50 cm3 einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid gerührt. Die organische Phase wird dekantiert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration über Papier, Konzentration unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C erhält man 1,6 g eines Produktes, das man durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 3 cm, 60 g) reinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Ethanol (96/4 Vol.) eluiert und Fraktionen von 10 cm3 sammelt. Man sammelt die Fraktionen 30 bis 45. Diese Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,05 g (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines beweglichen, braunen Öles.
  • Der (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propan-3-on]-piperidin-3-carbonsäure-methylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Eine Mischung von 6,44 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propan-3-on]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 100 cm3 Acetonitril, 3,43 g 2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl-1-chlorid, 8,85 g Kaliumcarbonat und 1,24 g Kaliumiodid wird 48 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 65 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der unlösliche Anteil filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der ölige Rückstand wird durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–20 μm; Durchmesser 6 cm, 250 g) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat/Methanol (50/50/3 Vol.) eluiert und Fraktionen von 50 cm3 sammelt. Man sammelt die Fraktionen 19 bis 25. Diese Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,1 g (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propan-3-on]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines beweglichen, braunen Öles.
  • Das 2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl-1-chlorid kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
    Zu einer Lösung von 10 g 3-Fluorthiophenol und 0,1 cm3 Aliquat 336 in 125 cm3 1,2-Dichlorethan gibt man tropfenweise eine Lösung von 3,75 g Natriumhydroxid-Pastillen in 50 cm3 destilliertem Wasser. Die Temperatur steigt auf 33 °C. Danach wird die Reaktionsmischung 5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend dekantiert. Die organische Phase wird mit 50 cm3 0,1 N Chlorwasserstoffsäure mit 50 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration über Papier und Konzentration unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C erhält man 15 g eines Rückstandes, den man durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 6 cm, 400 g) reinigt, indem man mit Cyclohexan eluiert und Fraktionen von 100 cm3 sammelt. Diese Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 13,6 g 2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl-1-chlorid in Form eines beweglichen, farblosen Öles.
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylpropyl)-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,59 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylpropyl)-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 25 cm3 Methanol gibt man in kleinen Fraktionen unter inerter Atmosphäre und bei einer Temperatur von etwa 20 °C 0,15 g Natriumborhydrid. Anschließend wird die Reaktionsmi schung 75 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Danach setzt man 15 cm3 destilliertes Wasser hinzu, indem die gleiche Temperatur aufrechterhalten wird. Anschließend wird die Mischung, die ein milchiges Aussehen aufweist, unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 30 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 40 cm3 destilliertem Wasser aufgenommen, 80 cm3 Dichlormethan zugesetzt, gerührt und dann dekantiert. Die organische Phase wird abgezogen und anschließend einmal mit 40 cm3 Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration über Papier und Vermischen unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C erhält man 1,39 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylpropyl)-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines klebrigen Feststoffes von schaumigem Aussehen und orangener Farbe.
  • Der (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylpropyl)-piperidin-3-carbonsäure-methylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Eine Suspension von 4,51 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester und 2,3 g Kaliumcarbonat in 75 cm3 Aceton wird unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 58 °C erwärmt. Dann setzt man bei dieser Temperatur tropfenweise eine Lösung von 2,5 cm3 1-Brom-3-phenylpropan in 7,5 cm3 Aceton hinzu. Das Erhitzen wird danach auf 19 Stunden verlängert. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmasse filtriert und der Filterkuchen zweimal mit 30 cm3 Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschlaugen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 30 °C konzentriert. Man erhält 7,12 g Produkt in Form eines Öles, das man durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 7 cm, Masse 712 g) reinigt, indem man mit einer Mischung von Chloroform/Methanol/Ammoniak (12/2,25/0,38 Vol.) eluiert und Fraktionen von 65 cm3 sammelt. Die Fraktionen 9 bis 14 werden vereinigt und anschließend unter redu ziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 30 °C konzentriert. Man erhält 6,7 g eines Öles, das man einer zweiten Reinigung durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 4,8 cm, Masse 336 g) unterzieht, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Methanol (9/1 Vol.) eluiert und Fraktionen von 20 cm3 sammelt. Die Fraktionen 71 bis 122 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 30 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,66 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylpropyl)-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines Öles von brauner Farbe.
  • Der (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Eine Lösung von 19,4 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-carbonsäure (Gehalt 80 %) in 355 cm3 Methanol wird auf eine Temperatur von etwa –30 °C abgekühlt. Dann setzt man unter Rühren 7,7 cm3 Thionylchlorid hinzu, wobei die Temperatur zwischen –25 °C und –30 °C gehalten wird. Nach der Zugabe hält man die Mischung noch 30 Minuten lang bei etwa –30 °C und läßt die Temperatur dann auf etwa 20 °C zurückkehren. Nach dem Rühren 19 Stunden lang bei Umgebungstemperatur wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 30 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 300 cm3 Wasser aufgenommen, 200 cm3 Dichlormethan zugesetzt und anschließend gerührt. Danach wird die organische Phase dekantiert und die wäßrige Phase von neuem mit 200 cm3 Dichlormethan extrahiert. Dann wird die wäßrige Lösung durch schrittweise Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 gebracht. Nach der Extraktion der erhaltenen alkalischen Lösung durch dreimal 200 cm3 Dichlormethan werden die vereinigten organischen Extrakte zweimal mit 200 cm3 Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration über Papier wird die organische Lösung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4,51 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines Lackes von brauner Farbe.
  • Die (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-carbonsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Eine Lösung von 36 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinyl-piperidin in 54 cm3 Aceton wird auf eine Temperatur von etwa 0 °C abgekühlt. Dann setzt man innerhalb von 15 Minuten unter Rühren 150 cm3 3 M Schwefelsäure hinzu, wobei die Temperatur zwischen 0 °C und 5 °C gehalten wird. Anschließend senkt man die Temperatur auf etwa 0 °C ab und gibt zu der Mischung tropfenweise eine Lösung von 32 g Natriumpermanganat in 200 cm3 destilliertem Wasser. Danach wird die Reaktionsmischung 45 zusätzliche Minuten lang bei einer Temperatur zwischen 10 °C und 15 °C gerührt, und anschließend läßt man die Temperatur wieder auf etwa 20 °C ansteigen. Nach dem Rühren 3 Stunden lang bei dieser Temperatur wird die Reaktionsmasse auf eine Temperatur von etwa 0 °C abgekühlt, und dann setzt man langsam bei einer Temperatur von unter 10 °C 160 cm3 Kalilauge (38 %) hinzu. Nach 30 Minuten Rühren bei einer Temperatur von etwa 10 °C wird die Mischung filtriert. Der Filterkuchen wird in 300 cm3 Wasser aufgenommen, 15 cm3 Kalilauge (38 %) zugesetzt und das Ganze 20 Minuten lang gerührt. Nach der Filtration und dem anschließenden Waschen des Filterkuchens zweimal mit 200 cm3 Wasser werden die Filtrate vereinigt, und dann gibt man 24 g Di-tert.-Butyldicarbonat hinzu. Danach wird die Lösung 15 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Nach der Zugabe von 1 Liter Ethylacetat und Rühren wird die Mischung dekantiert, die wäßrige Phase abgetrennt und anschließend durch Zugabe von 38 cm3 konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure (37 %) auf pH 5 gebracht. Dann wird die Mischung von neuem mit fünfmal 1 Liter Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und danach zweimal mit 1 Liter einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über Papier filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 21,2 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-carbonsäure in Form eines braunen Feststoffes, der bei 114 °C schmilzt, indem er pastös wird.
  • Das (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinylpiperidin kann durch Anwendung der in der Patentanmeldung FR 2354771 beschriebenen Methode erhalten werden.
  • Beispiel 12
  • Dihydrochlorid der (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure
  • Eine Menge von 0,9 g (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 12 cm3 Methanol und 1,4 cm3 5 N Natriumhydroxid wird unter Rühren 4 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 60 °C erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C vermischt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 15 cm3 Wasser und danach 2,1 cm3 wäßrige 5 N Chlorwasserstoffsäure. Dann wird die Reaktionsmischung von neuem bis zur Trockne vermischt. Der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.) aufgenommen. Das Natriumchlorid wird filtriert und danach das Filtrat unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 30 °C konzentriert. Anschließend wird der erhaltene Schaum mit Ethylether verrieben und der gebildete Feststoff filtriert. Man erhält 0,9 g eines beigefarbenen Feststoffes. Dieser Feststoff wird in einer Mischung von 50 cm3 Chloroform und 50 cm3 Acetonitril gelöst. Der unlösliche Anteil wird filtriert und danach das Filtrat mit 20 cm3 1 N Chlorwasserstoff-Ether angesäuert. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 30 °C vermischt. Der erhaltene Rückstand wird mit Ethylether verrieben und der gebildete Feststoff filtriert und danach unter Vakuum getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,9 g Dihydrochlorid der (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [600 MHz, (CD3)2SO d6 mit Zusatz von einigen Tropfen CD3COOD d4, bei einer Temperatur von 383K, δ in ppm]: 1,40 bis 2,25 und 2,65 bis 3,65 (mts : 16H); 3,96 (s : 3H); 6,31 (mt, JHF = 47 Hz : 1H); 7,03 (mt : 1H); 7,25 (mt : 2H); 7,30 bis 7,45 (mt 2H); 7,53 (mt : 1H); 7,57 (mt : 1H); 8,09 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,82 (d, J = 5 Hz : 1H).
  • (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Eine Menge von 1,7 g (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester wird unter Atmosphäre von Argon in 17 cm3 Dichlormethan gelöst. Dann setzt man tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur von 20 °C 0,53 cm3 Diethylaminoschwefeltrifluorid hinzu. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Reaktionsmischung auf 15 °C abgekühlt, und dann setzt man tropfenweise 20 cm3 einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat hinzu. Die organische Phase wird dekantiert und anschließend die wäßrige Phase zweimal mit 50 cm3 Dichlormethan extrahiert. Danach werden die vereinigten organischen Extrakte zweimal mit 50 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration über Papier wird die Lösung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 30 °C vermischt. Man erhält 1,6 g eines braunen Öles, das man zweimal durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–40 μm; Durchmesser 3 cm, 60 g) reinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (98/2 Vol.) eluiert und Fraktionen von 10 cm3 sammelt. Beim ersten Mal sammelt man die Fraktionen 15 bis 25 und beim zweiten Mal die Fraktionen 18 bis 30. Diese Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,92 g (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines braunen Öles.
  • Der (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester kann wie in Beispiel 11 beschrieben erhalten werden.
  • Beispiel 13
  • Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
  • Eine Mischung von 0,21 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester und 0,33 cm3 5 N Natriumhydroxid in 3 cm3 Methanol wird unter Rühren 18 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 60 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C vermischt. Der Rückstand wird in 6 cm3 Wasser aufgenommen und anschließend mit 6 cm3 Ethylacetat gewaschen. Dann wird die wäßrige Phase unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 80 °C bis zur Trockne vermischt. Der erhaltene Rückstand wird in 5 cm3 Dichlormethan verrieben und danach durch Zugabe von 1 cm3 3,3 M Chlorwasserstoff-Diisopropylether angesäuert. Der unlösliche Anteil wird filtriert und zweimal mit 3 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.) gewaschen. Anschließend wird das Filtrat unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C vermischt. Man erhält auf diese Weise 0,19 g Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(R,S)- Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines amorphen, beigefarbenen Feststoffes, der bei etwa 75 °C schmilzt, indem er pastös wird.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6 mit Zusatz von einigen Tropfen CD3COOD d4, bei einer Temperatur von 373K, δ in ppm]: 1,35 bis 2,15 und 2,05 bis 3,70 (mt : 16H); 3,94 (s : 3H); 5,28 (mt : 1H); 7,40 bis 7,75 (mt : 5H); 7,99 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,72 (d, J = 5 Hz : 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Man verfährt in Analogie zu Beispiel 11, jedoch ausgehend von (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester und Natriumborhydrid, und erhält 0,17 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines viskosen Öles von gelber Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CCl4): 3550–3150 cm–1 ν OH Alkohol; 2949 cm–1 ν CH aliphatisch; 1736 cm–1 ν C=O; 1228 cm–1 ν C-O Ether; 1031 cm–1 ν C-O Alkohol; 854 cm–1 γ CH Chinolin.
  • Der (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester kann in Analogie zu Beispiel 4 hergestellt werden, jedoch ausgehend von (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester und 2-(2-Chlorethylthio)-thiazol.
  • Das 2-(2-Chlorethylthio)-thiazol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    In eine gerührte Lösung von 1,47 g 2-Mercaptothiazol und 1,95 g Kaliumcarbonat in 12,5 cm3 Dimethylformamid gießt man bei einer Temperatur von etwa 20 °C 1,2 cm3 1-Brom-2-chlorethan. Anschließend wird die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Der unlösliche Anteil wird filtriert und zweimal mit 5 cm3 Dimethylformamid gewaschen. Danach wird das Filtrat auf eine Mischung von 50 g Eis und 50 cm3 destilliertem Wasser gegossen, dann setzt man 50 cm3 Ethylether hinzu, rührt die Mischung und dekantiert sie. Die wäßrige Phase wird dekantiert und zweimal mit 25 cm3 Ethylether extrahiert. Anschließend werden die vereinigten etherischen Phasen zweimal mit 25 cm3 Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration auf Papier wird die organische Lösung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C vermischt. Man erhält auf diese Weise 2,11 g 2-(2-Chlorethylthio)-thiazol in Form eines beweglichen Öles von gelber Farbe.
  • Beispiel 14
  • Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
  • Eine Mischung von 0,45 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester, 3,5 cm3 Methanol und 0,54 cm3 5 N wäßrigem Natriumhydroxid wird 20 Stunden lang unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 60 °C erwärmt. Nach dem Vermischen der Lösungsmittel unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C wird der erhaltene Rückstand in 3 cm3 einer wäßrigen 6 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Die Lösung wird unter den gleichen Bedingungen vermischt, und anschließend wird der erhaltene Rückstand in einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.) verrieben. Danach wird der unlösliche Anteil filtriert und zweimal mit 1 cm3 dieser Mischung gewaschen. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C kon zentriert. Nach dem Trocknen an der Luft erhält man 0,16 g Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes, der bei etwa 148 °C schmilzt, indem er weich wird.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6 mit Zusatz von einigen Tropfen CD3COOD d4, bei einer Temperatur von 373K, δ in ppm]: 1,35 bis 2,30 und 2,80 bis 3,75 (mts : 16H); 3,98 und 4,00 (2s : 3H); 5,40 bis 5,63 (mt : 1H); 7,05 bis 7,15 (mt : 1H); 7,25 bis 7,40 (mt 1H); 7,50 bis 7,80 (mt : 3H); 8,00 (mt : 1H); 8,24 (d breit, J = 9 Hz : 1H); 9,05 (d, J = 5 Hz : 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Man verfährt in Analogie zu Beispiel 11, jedoch ausgehend von (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester und Natriumborhydrid, und erhält 0,95 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines orangenen Öles.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2): 3600–3150 cm–1 ν OH Alkohol; 2951 cm–1 ν CH aliphatisch; 1732 cm–1 ν C=O; 1228 cm–1 ν C-O Ether; 1031 cm–1 ν C-O Alkohol; 847 cm–1 γ CH Chinolin.
  • Der (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester kann in Analogie zu Beispiel 3 hergestellt werden, jedoch ausgehend von (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester und 2-(2-Chlorethylthio)-thiophen.
  • Das 2-(2-Chlorethylthio)-thiophen kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    In eine gerührte Lösung von 8,25 cm3 einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (20 %) und 14,6 cm3 1-Brom-2-chlorethan gießt man unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 °C 4,72 cm3 Thiophen-2-thiol. Anschließend wird die Reaktionsmischung 6 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Dann setzt man 40 cm3 Ethylether hinzu, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach der Filtration auf Papier wird die organische Lösung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C vermischt. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie unter reduziertem Druck bei einem Stickstoffdruck von 50 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 4,5 cm, Gewicht des Kieselgels 250 g) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (95/5 Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 7,27 g 2-(2-Chlorethylthio)-thiophen in Form eines beweglichen Öles von gelber Farbe.
  • Beispiel 15
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-hydroxymethyl-1-[2-(1,3-thiazol-2-ylthio)-ethyl]-3-piperidin
  • Man verfährt in Analogie zu Beispiel 11, jedoch ausgehend von (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester und Natriumborhydrid, und erhält 0,33 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-hydroxymethyl-1-[2-(1,3-thiazol-2-ylthio)-ethyl]-3-piperidin in Form eines Öles.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,10 bis 2,20–2,55 bis 2,90 und 3,30 bis 3,60 (mts : 16H); 2,60 (t, J = 6,5 Hz 2H); 3,93 und 3,94 (2s : 3H); 4,26 (mf : 1H); 5,27 (mt : 1H); 5,50 bis 5,60 (mt : 1H); 7,35 bis 7,45 (mt : 2H); 7,56 (mt : 1H); 7,63 (d, J = 3 Hz : 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,72 (d, J = 5 Hz : 1H).
  • Der (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester wird in Analogie zu Beispiel 4 hergestellt, jedoch ausgehend von (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3- carbonsäure-methylester und 2-Brom-1-(1,3-thiazol-2-ylthio)-ethan.
  • Der (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester wird wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 16
  • (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure, Diastereoisomer A und
  • (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure, Diastereoisomer B
  • Eine Menge von 1,36 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure, gelöst in 100 cm3 Dichlormethan, wird über eine Kolonne von 35 cm und 6 cm Durchmesser, gefüllt mit 700 g Kieselerde (Granulometrie 5–15 μm) von DAISO, chromatographiert. Das Eluieren wird mit Hilfe einer Mischung Dichlormethan/Methanol (92/8 Vol.), die 0,05 % Triethylamin enthält, durchgeführt. Der Durchsatz beträgt 90 cm3 pro Minute und die Ortung erfolgt mit Ultraviolett bei 280 nm. Diese Operation führt zum Erhalten der zwei Diastereoisomeren. Die dem ersten entsprechenden Fraktionen werden unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert, und anschließend wird der erhaltene Rückstand unter reduziertem Druck (13 Pa) im Trockenschrank bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,28 g (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure, Diastereoisomer A (αD 20 = –73,8° ± 1,4, in Dichlormethan zu 0,5 %) in Form eines Schaumes von gelber Farbe. Die dem zweiten Diastereoisomer entsprechenden Fraktionen werden wie vorstehend behandelt. Man erhält auf diese Weise 0,46 g (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3- carbonsäure, Diastereoisomer B (αD 20 = +71,2° ± 1,2, in Dichlormethan zu 0,5 %) in Form eines gelben Schaumes.
  • Diastereoisomer A : NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO, δ in ppm]: 1,35 bis 1,75 und 1,94 (mts : 7H); 2,22 (mt : 1H); 2,36 (d breit, J = 10,5 Hz : 1H); 2,50 bis 2,65 (mt : 1H); 2,61 (t, J = 7 Hz 2H); 2,76 (mt : 1H); 2,85 bis 3,05 (mt : 1H); 2,98 (mt : 2H); 3,95 (s : 3H); 5,22 (mt : 1H); 5,51 (d breit, J = 4,5 Hz : 1H); 7,07 (dd, J = 5 und 4 Hz : 1H); 7,22 (d breit, J = 4 Hz : 1H); 7,36 (mt : 1H); 7,35 bis 7,45 (mt : 2H); 7,64 (d breit, J = 5 Hz 1H); 7,95 (d, J = 9,5 Hz : 1H); 8,72 (d, J = 5 Hz : 1H).
  • Diastereoisomer B : NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO, δ in ppm]: 1,20 bis 1,95 (mts : 7H); 2,22 (mt : 1H); 2,39 (d breit, J = 10, 5 Hz : 1H) ; 2, 50 bis 2, 95 (mt : 3H) ; 2, 60 (t, J = 7 Hz : 2H); 2,97 (mt : 2H); 3,92 (s : 3H); 5,25 (mt : 1H); 5,51 (mf : 1H); 7,06 (dd, J = 5 und 3,5 Hz : 1H); 7,20 (dd, J = 3,5 und 1,5 Hz 1H); 7,40 (mt : 2H); 7,53 (d, J = 5 Hz : 1H); 7,63 (dd, J = 5 und 1,5 Hz : 1H); 7,9 (d, J = 10 Hz : 1H); 8,70 (d, J = 5 Hz : 1H).
  • Referenzbeispiel 17
  • Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(tert.-butylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 0,26 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(tert.-butylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 5 cm3 Methanol gibt man unter Rühren und unter inerter Atmosphäre 1 cm3 wäßriges 5 N Natriumhydroxid. Nach dem Erhitzen der Lösung auf eine Temperatur von etwa 60 °C und anschließendes Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird die Reaktionsmasse unter reduziertem Druck (2,8 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 5 cm3 destilliertem Wasser aufgenommen, und anschließend setzt man 5 cm3 konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (d=1,18) hinzu. Danach wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (2,8 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C eingedampft und der erhaltene Rückstand in 4 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.) aufgenommen. Der erhaltene weiße Niederschlag wird filtriert und zweimal mit 2 cm3 der gleichen Mischung gewaschen. Danach wird das Filtrat unter reduziertem Druck (2,8 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Das erhaltene Produkt wird unter reduziertem Druck (16 Pa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,29 g Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(tert.-butylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes, der bei etwa 169 °C schmilzt, indem er weich wird.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6 bei einer Temperatur von 383K, δ in ppm]. Man beobachtet eine Mischung von zwei Diastereoisomeren: 1,34 und 1,36 (2s : insgesamt 9H); 1,40 bis 2,35 und 2,90 bis 3,70 (mts : 12H); 3,00 (t breit, J = 8 Hz : 2H); 3,26 (t, J = 8 Hz : 2H); 4,01 (s : 3H); 5,40 (mt : 1H); 7,55 bis 7,70 (mt : 2H); 7,82 (mt : 1H); 8,22 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,88 (d, J = 5 Hz : 1H); 10,90 bis 11,45 (mf erweitert : 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(tert.-butylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Man erhitzt 0,717 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 15 cm3 Acetonitril und 15 cm3 Methanol mit 0,43 g 2-Chlorethyl-tert.-butylsulfid in Anwesenheit von 0,33 g Kaliumcarbonat und 0,4 g Kaliumiodid 16 Stunden lang unter Rühren und unter inerter Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa der Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa 20 °C wird der unlösliche Anteil filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μm; Durchmesser 3,5 cm, Höhe 35 cm) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/ Methanol (97/3 Vol.) eluiert und Fraktionen von 35 cm3 sammelt. Die Fraktionen 54 bis 70 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 0,265 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(tert.-butylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines Lackes von brauner Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CCl4): 3550–3100 cm–1 ν OH Alkohol; 2959 cm–1 ν CH aliphatisch; 1736 cm–1 ν C=O; 1242; 1228 cm–1 ν C-O Ether; 1034 cm–1 ν C-O Alkohol; 853 cm–1 γ CH Chinolin.
  • Das 2-Chlorethyl-tert.-butylsulfid kann durch Anwendung der in dem Patent EP 136878 beschriebenen Methode hergestellt werden.
  • Beispiel 18
  • Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 0,48 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 10 cm3 Methanol gibt man unter Rühren und unter inerter Atmosphäre 2 cm3 wäßriges 5 N Natriumhydroxid. Nach dem Erhitzen der Mischung 16 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 60 °C wird die Reaktionsmasse unter reduziertem Druck (2,9 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C eingedampft, der erhaltene Rückstand in 4,3 cm3 destilliertem Wasser aufgenommen und 4,3 cm3 Chlorwasserstoffsäure (28 %) zugesetzt. Der verbleibende unlösliche Anteil wird filtriert und anschließend das Filtrat unter den gleichen Bedingungen eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.) aufgenommen. Der resultierende Niederschlag wird filtriert und dreimal mit 2,5 cm3 der gleichen Mischung gewaschen. Danach wird das Filtrat unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,48 g Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines grünen Schaumes, der bei etwa 156 °C schmilzt, indem er weich wird.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6 bei einer Temperatur von 373K, δ in ppm]. Man beobachtet eine Mischung von zwei Diastereoisomeren : 1,45 bis 2,30 und 2,90 bis 3,60 (mts : 20H); 2,98 (t breit, J = 7,5 Hz : 2H); 3,22 (mt : 1H); 3,30 (t, J = 7,5 Hz 2H); 4,00 (s : 3H); 5,37 (mt : 1H); 7,50 bis 7,65 (mt : 2H); 7,77 (mt : 1H); 8,17 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,85 (d, J = 5 Hz : 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Man erhitzt 0,717 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 15 cm3 Acetonitril und 15 cm3 Methanol mit 0,439 g 2-Chlorethyl-cyclohexylsulfid (90 %) in Anwesenheit von 0,332 g Kaliumcarbonat und 0,4 g Kaliumiodid 3 Stunden und 30 Minuten lang unter Rühren und unter inerter Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa der Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa 20 °C wird der unlösliche Anteil filtriert und mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μm; Durchmesser 3,5 cm, Höhe 45 cm) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (95/5 Vol.) eluiert und Fraktionen von 35 cm3 sammelt. Die Fraktionen 25 bis 45 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 0,48 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines Lackes von dunkelgrüner Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CCl4): 3550–3100 cm–1 ν OH Alkohol; 2951 cm–1 ν CH aliphatisch; 1736 cm–1 ν C=O; 1242; 1228 cm–1 ν C-O Ether; 1034 cm–1 ν C-O Alkohol; 853 cm–1 γ CH Chinolin.
  • Das 2-Chlorethyl-cyclopentylsulfid kann durch Anwendung der in der Patentanmeldung FR 2395260 beschriebenen Methode hergestellt werden.
  • Beispiel 19
  • Dihydrochlorid der (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure
  • Eine Mischung von 0,48 g (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in 10 cm3 Dioxan, der 0,78 cm3 wäßriges 5 N Natriumhydroxid zugesetzt wurden, wird 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 60 °C gerührt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 °C wird die Reaktionsmasse unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft und anschließend mit 10 cm3 Wasser verdünnt. Dann wird der pH-Wert durch Zugabe einer ausreichenden Menge einer wäßrigen Lösung von Citronensäure auf 4 eingestellt. Danach wird die Mischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft und der erhaltene Rückstand in 70 cm3 Wasser und 20 cm3 Ethanol aufgenommen. Anschließend wird die Mischung auf pH 9 gebracht und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C eingedampft. Nach der Aufnahme des erhaltenen Rückstandes in 50 cm3 einer Mischung von Chloroform/Methanol/Ammoniak (28 %) (12/3/0,5 Vol.) werden die Mineralsalze filtriert. Dann wird das Filtrat unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält 1,2 g eines Produktes, das man durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 2 cm, Höhe 25 cm) reinigt, indem man mit einer Mischung von Chloroform/Methanol/Ammoniak (28 %) (12/3/0,5 Vol.) eluiert und zuerst eine Fraktion von 100 cm3 und anschließend Fraktionen von etwa 15 cm3 sammelt. Die Fraktionen 8 bis 18 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält 0,31 g eines Produktes in Form eines Schaumes von blaßgelber Farbe, das man 2 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C mit 13 cm3 wäßriger 0,1 N Chlorwasserstoffsäure verrührt. Nach der Zugabe von 5 cm3 Dioxan und 2 Stunden zusätzlichem Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 °C verdampft man das Dioxan unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C. Die erhaltene Lösung wird eingefroren und dann lyophilisiert. Man erhält auf diese Weise 0,35 g Dihydrochlorid der (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure in Form von weißem Lyophilisat.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6 bei einer Temperatur von 383K, δ in ppm] : 1,45 bis 1,95 (mt : 8H); 2,33 (dd, J = 16 und 5,5 Hz : 1H); 2,45 bis 2,60 (mt : 1H); 2,90 bis 3,55 (mt : 10H); 4,00 (s : 3H); 7,06 (t breit, J = 8 Hz : 1H); 7,28 (d, J = 8 Hz 2H); 7,41 (mt : 1H); 7,46 (d, J = 5 Hz : 1H); 7,48 (d, J = 2,5 Hz 1H); 7,51 (dd, J = 9,5 und 2,5 Hz : 1H); 8,07 (d, J = 9,5 Hz 1H); 8,72 (d, J = 5 Hz : 1H).
  • (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester
  • Eine Mischung von 0,76 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester und 0,42 g 2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl-1-chlorid in 15 cm3 Acetonitril, der 1,4 g Kaliumcarbonat und 0,15 g Kaliumiodid zugefügt wurden, wird 20 Stunden lang unter Rühren und unter inerter Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa 70 °C erwärmt. Nach der Zugabe von 0,15 g Kaliumiodid und 5 Stunden zusätzlichem Erhitzen wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa 20 °C abgekühlt, mit 15 cm3 Wasser verdünnt und anschließend zweimal mit 20 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 30 cm3 wäßriger N Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Danach wird die saure Lösung ab getrennt und durch eine ausreichende Menge einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat alkalisch (pH 8–9) gemacht. Anschließend wird die Mischung zweimal mit 30 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält 0,71 g eines Öles, das man durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 2,5 cm, Kieselgelvolumen 120 cm3) reinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (99/1 Vol.) eluiert. Man sammelt zuerst eine Fraktion von 500 cm3 und danach Fraktionen von etwa 15 cm3. Die Fraktionen 10 bis 20 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 0,48 g (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in Form eines Öles von gelber Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2): 2934; 2861 cm–1 ν CH aliphatisch; 2807; 2767 cm–1 ν CH2 N (CH2)3; 1730 cm–1 ν C=O Ester; 1242; 1227 cm–1 ν C-O Ether; 848 cm–1 γ CH Chinolin.
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester
  • Eine Mischung von 2,8 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-essigsäure in 100 cm3 wasserfreiem Methanol, der 1 cm3 Schwefelsäure (95 %) zugesetzt wurden, wird unter Rühren 2 Stunden lang auf etwa die Siedetemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 °C wird die Reaktionsmasse unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft, und dann gibt man zu dem erhaltenen Rückstand 20 cm3 einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat. Anschließend wird die Mischung viermal mit 20 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 2,25 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in Form eines Öles von brauner Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2): 2954; 2865 cm–1 ν CH aliphatisch; 2788 cm–1 ν CH2 N(CH2)2; 1736 cm–1 ν C=O Ester; 1242; 1227 cm–1 ν C-O Ether; 848 cm–1 γ CH Chinolin.
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-essigsäure
  • Zu einer Lösung von 2 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-acetaldehyd in 100 cm3 Aceton gibt man unter Rühren und unter inerter Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20 °C 1,48 g Kaliumpermanganat, zuvor gelöst in 45 cm3 destilliertem Wasser, und dann 220 cm3 Aceton. Die erhaltene Mischung wird 2 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt, und nach dem Abkühlen auf eine Temperatur zwischen 0 °C und 5 °C setzt man eine Lösung von 5 g Natriumsulfit in 150 cm3 Wasser hinzu. Der braune Niederschlag von Mangandioxid wird über Celite filtriert und anschließend das Aceton unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C verdampft. Dann gibt man zu der Reaktionsmischung eine ausreichende Menge von Citronensäure, um einen pH-Wert von 4–5 zu erhalten. Danach wird die Mischung zweimal mit 100 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 2,8 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-essigsäure in Form eines Schaumes von weißer Farbe.
    Infrarot-Spektrum (KBr): 2977; 2932; 2868 cm–1 ν CH aliphatisch; 3000–2200 cm–1 ν OH Säure; 1689 cm–1 ν C=O Carbamat; 1391; 1365 cm–1 δas CH3; 1246 cm–1 ν C-O Ether; 1170 cm–1 ν C-O Carbamat; 848 cm–1 γ CH Chinolin.
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-acetaldehyd
  • Zu einer Lösung von 3,5 cm3 Oxalylchlorid in 80 cm3 Dichlormethan, gekühlt auf eine Temperatur von etwa –60 °C, gibt man nacheinander unter Rühren und unter Atmosphäre von Stickstoff eine Lösung von 5,6 cm3 Dimethylsulfoxid, gelöst in 80 cm3 Dichlormethan, danach 13,5 g (3R,4R)-3-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin, gelöst in 80 cm3 Dichlormethan, und schließlich 26,5 cm3 Triethylamin, gelöst in 80 cm3 Dichlormethan. Anschließend wird die erhaltene Lösung eine Stunde lang bei einer Temperatur von etwa –60 °C und danach 3 Stunden und 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gehalten. Nach dem Verdünnen mit 150 cm3 Dichlormethan wird die Reaktionsmischung zweimal mit 300 cm3 Wasser gewaschen. Danach wird die dekantierte organische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält 12,7 g eines braunen Öles, das man in 400 cm3 Diethylether aufnimmt. Die resultierende Lösung wird zweimal mit 300 cm3 Wasser, danach einmal mit 300 cm3 einer wäßrigen Lösung von Citronensäure (5 %) und schließlich zweimal mit 300 cm3 Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 7,73 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-acetaldehyd in Form eines klebrigen Gummis von gelber Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CCl4): 2978; 2932; 2864 cm–1 ν CH aliphatisch; 2717 cm–1 ν CH Aldehyd; 1729 cm–1 ν C=O Aldehyd; 1694 cm–1 ν C=O Carbamat; 1391; 1366 cm–1 δas CH3; 1242 cm–1 ν C-O Ether; 1158 cm–1 ν C-O Carbamat; 844 cm–1 γ CH Chinolin.
  • (3R,4R)-3-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin
  • Eine Lösung von 2 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-3-vinylpiperidin und 0,72 cm3 Triethylamin-boran in 10 cm3 Toluol wird 10 Stunden lang unter inerter Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 110 °C gerührt. Dann wird die Reaktionsmasse unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 2,1 g eines Schaumes von orangener Farbe, den man in 9 cm3 Aceton auflöst und zu dem man 1,9 cm3 wäßrige Chlorwasserstoffsäure (5 %) gibt. Nach dem Rühren der Mischung 20 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C wird die Reaktionsmasse unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 7,5 cm3 Tetrahydrofuran, 6,2 cm3 wäßrigem Natriumhydroxid (30 %) und 7,5 cm3 Wasserstoffperoxid in wäßriger Lösung zu 30 % aufgenommen. Dann wird die Mischung 3 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa der Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 30 cm3 Chloroform bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Die wäßrige Phase wird dekantiert und die organische Phase dreimal mit 30 cm3 Wasser und danach einmal mit 20 cm3 einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Lösung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält ein Öl von gelb-brauner Farbe, das man durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μm; Durchmesser 3,5 cm, Masse 60 g) reinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (95/5 Vol.) eluiert und Fraktionen von 20 cm3 sammelt. Die Fraktionen 4 und 5 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 0,95 g (3R,4R)-3-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin in Form eines Schaumes von orangegelber Farbe.
    Infrarot-Spektrum (KBr): 3550–3100 cm–1 ν OH Alkohol; 2972; 2931; 2865 cm–1 ν CH aliphatisch; 1690 cm–1 ν C=O Carbamat; 1391; 1365 cm–1 δas CH3; 1244; 1228 cm–1 ν C-O Ether; 1158 cm–1 ν C-O Carbamat; 1031 cm–1 ν C-O Alkohol; 845 cm–1 γ CH Chinolin.
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-3-vinylpiperidin
  • Zu einer Suspension von 5 g Hydrochlorid von (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinylpiperidin in 50 cm3 Dichlormethan gibt man unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 °C 4 cm3 Triethylamin und danach 3,15 g Di-tert.-Butyldicarbonat. Nach 45 Minuten wird die erhaltene Lösung zweimal mit 30 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 6 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-3-vinylpiperidin in Form eines Öles von brauner Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2): 2972; 2933; 2860 cm–1 ν CH aliphatisch; 1680 cm–1 ν C=O Carbamat; 1391; 1365 cm–1 δas CH3; 1244; 1228 cm–1 ν C-O Ether; 1165 cm–1 ν C-O Carbamat; 845 cm–1 γ CH Chinolin.
  • Das Hydrochlorid von (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinylpiperidin kann durch Anwendung der in der Patentanmeldung FR 2354771 beschriebenen Methode erhalten werden.
  • Beispiel 20
  • Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
  • Eine Mischung von 0,3 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäuremethylester in 8 cm3 Dioxan wird in Anwesenheit von 0,5 cm3 wäßrigem 5 N Natriumhydroxid 20 Stunden lang unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 60 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 °C wird die Reaktionsmischung unter redu ziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält einen Schaum von gelber Farbe, den man durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 1,6 cm, Kieselgelvolumen 40 cm3) reinigt, indem man mit einer Mischung von Chloroform/Methanol/Ammoniak (28 %) (12/3/0,5 Vol.) eluiert und zuerst eine Fraktion von 125 cm3 und danach Fraktionen von etwa 10 cm3 sammelt. Die Fraktionen 3 bis 7 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält 0,27 g eines Lackes, den man in 5 cm3 Dioxan, 11 cm3 wäßriger 0,1 N Chlorwasserstoffsäure und 14 cm3 destilliertem Wasser aufnimmt. Das Dioxan wird unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C verdampft und die verbleibende Lösung anschließend lyophilisiert. Man erhält auf diese Weise 0,29 g Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure in Form von weißem Lyophilisat.
    NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6 bei einer Temperatur von 383K, δ in ppm] : 1,25 bis 2,05 (mt : 18H); 2,33 (dd, J = 16 und 5,5 Hz : 1H); 2,50 bis 2,60 (mt : 1H); 2,83 (mt : 1H); 2,95 bis 3,30 (mt : 10H); 4,00 (s : 3H); 7,45 (d, J = 5 Hz : 1H); 7,48 (d, J = 2 Hz : 1H); 7,51 (dd, J = 9,5 und 2 Hz : 1H); 8,08 (d, J = 9,5 Hz : 1H); 8,72 (d, J = 5 Hz : 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester
  • Eine Mischung von 1,2 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester, 0,65 g 2-Chlorethylcyclohexyl-sulfid in 25 cm3 Acetonitril, der 2,3 g Kaliumcarbonat und 0,55 g Kaliumiodid zugefügt wurden, wird 4 Stunden lang unter Rühren und unter inerter Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 °C wird die Reaktionsmischung mit 30 cm3 Wasser versetzt und anschließend zweimal mit 200 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit 40 cm3 wäßriger N Chlorwas serstoffsäure gewaschen. Nach dem Dekantieren werden die vereinigten sauren Extrakte durch eine wäßrige, gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat alkalisiert und anschließend zweimal mit 100 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält 0,80 g eines braunen Öles, das man durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 2,5 cm, Kieselgelvolumen 120 cm3) reinigt, indem man zuerst mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (99/1 Vol.) eluiert und eine Fraktion von 250 cm3 sammelt und danach mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/1 Vol.) eluiert und eine Fraktion von 200 cm3 sammelt. Dann eluiert man von neuem mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (99/1 Vol.) und sammelt Fraktionen von etwa 10 cm3. Die Fraktionen 10 bis 30 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,30 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in Form eines farblosen Öles.
    Infrarot-Spektrum (CCl4): 2932; 2855 cm–1 ν CH aliphatisch; 2800; 2763 cm–1 ν CH2 N(CH2)3; 1737 cm–1 ν C=O Ester; 1241; 1227 cm–1 ν C-O Ether; 844 cm–1 γ CH Chinolin.
  • Der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester kann wie in Beispiel 19 beschrieben hergestellt werden.
  • Beispiel 21
  • Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung von 0,2 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbon säure-methylester in 3 cm3 wäßriger 6 N Chlorwasserstoffsäure wird unter Rühren 7 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C erwärmt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C eingedampft. Dann wird der erhaltene Rückstand in 10 cm3 Diisopropylether verrührt. Die daraus resultierenden Kristalle werden filtriert, zweimal mit 5 cm3 Diisopropylether gewaschen und unter reduziertem Druck (13 Pa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,22 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes, der bei etwa 140 °C schmilzt, indem er weich wird.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6 mit Zusatz von einigen Tropfen CD3COOD d4, bei einer Temperatur von 373K, δ in ppm]. Man beobachtet eine Mischung von zwei Diastereoisomeren :
    1,55 bis 2,30 und 3,10 bis 3,50 (mts : 15H); 3,10 (s breit : 1H); 3,98 (s : 3H); 6,31 (mt, JHF = 48 Hz : 1H); 7,10 (mt : 1H); 7,29 (d breit, J = 4 Hz : 1H); 7,35 bis 7,45 (mt : 1H); 7,45 bis 7,60 (mt : 2H); 7,64 (d breit, J = 5,5 Hz : 1H); 8,06 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,82 (d, J = 5 Hz : 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,5 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 8 cm3 Dichlormethan, gekühlt auf eine Temperatur von etwa 10 °C, gibt man unter inerter Atmosphäre 0,16 cm3 Diethylaminoschwefel-trifluorid, gelöst in 2 cm3 Dichlormethan. Nach 10 Minuten Rühren bei dieser Temperatur läßt man auf eine Temperatur von etwa 20 °C zurückkehren und setzt das Rühren weitere 18 Stunden lang fort. Nach der Zugabe von 8 cm3 einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Rühren während 15 Minuten wird die organische Phase dekantiert. Die wäßrige Phase wird einmal mit 5 cm3 Dichlormethan extrahiert, danach werden die organischen Extrakte vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält 0,5 g eines roten Öles, das man durch Chromatographie unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μm; Durchmesser 3,5 cm, Höhe des Kieselgels 35 cm) reinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (97,5/2,5 Vol.) eluiert und Fraktionen von 30 cm3 sammelt. Man vereinigt die Fraktionen 25 bis 29 und dampft sie unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C ein. Man erhält auf diese Weise 0,2 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines orangenen Öles.
    Infrarot-Spektrum (CCl4): 2950 cm–1 ν CH aliphatisch; 2804; 2767 cm–1 ν CH2 N(CH2)3; 1737 cm–1 ν C=O Ester; 1243; 1229 cm–1 ν C-O Ether; 852 cm–1 γ CH Chinolin.
  • Beispiel 22
  • Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cycloheptylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure, Diastereoisomer A und
  • Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cycloheptylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure, Diastereoisomer B
  • Eine Mischung von 1,8 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cycloheptylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 36 cm3 Dioxan mit 2,8 cm3 wäßrigem 5 N Natriumhydroxid wird 24 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 60 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa 20 °C und anschließendem Konzentrieren unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C wird der erhaltene Rückstand durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20-45 μm; Durchmesser 4 cm, Masse 180 g) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (28 %) (40/5/0,5 Vol.) eluiert und Fraktionen von 50 cm3 sammelt. Man erhält 3 Mengen, die man unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eindampft: die Menge A (0,48 g) entspricht dem Diastereoisomer A, die Menge B (0,6 g) entspricht dem Diastereoisomer B und die Menge C (0,5 g) entspricht einer Mischung der zwei Diastereoisomeren. Die Menge A wird in der folgenden Art und Weise gereinigt: nach Auflösung in 15 cm3 Dichlormethan und Zugabe von 10 cm3 N Chlorwasserstoff-Diethylether wird die erhaltene gummiartige Mischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Nach Aufnahme des Rückstandes in 40 cm3 Acetonitril und 2 cm3 0,5 N Chlorwasserstoffsäure wird die erhaltene Lösung unter den gleichen Bedingungen wie oben eingedampft. Man erhält einen weißen Feststoff, den man 16 Stunden lang unter reduziertem Druck (phosphorisches Vakuum, 5 kPa) trocknet. Nach dem Verrühren in 100 cm3 Diethylether und der anschließenden Filtration erhält man 0,514 g Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cycloheptylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure, Diastereoisomer A (αD 20 = –58,3° ± 1,00, in Methanol zu 0,5 %) in Form eines weißen Feststoffes. Die Mengen B und C werden in der gleichen Weise behandelt. Man erhält insbesondere mit der Menge B 0,650 g Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cycloheptylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure, Diastereoisomer B (αD 20 = +120,4° ± 1,7, in Methanol zu 0,5 %) in Form eines weißen Feststoffes.
  • Diastereoisomer A : NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO, δ in ppm]: 1,40 bis 2,35 und 2,70 bis 3,85 (mts : 29H); 4,01 (s : 3H); 5,50 (mt : 1H); 5,60 bis 6,40 (mf erweitert : 1H); 7,55 (mt : 1H); 7,75 (d breit, J = 9 Hz : 1H); 7,99 (d, J = 5 Hz : 1H); 8,30 (d, J = 9 Hz : 1H); 9,04 (d, J = 5 Hz : 1H); 10,80 (mf : 1H).
  • Diastereoisomer B : NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO, δ in ppm]: 1,35 bis 2,25 und 2,70 bis 3,80 (mts : 29H); 4,00 (s : 3H); 5,49 und 5,55 (2mts : insgesamt 1H); 5,75 bis 6,20 (mf erweitert 1H); 7,56 und 7,62 (2s breit : insgesamt 1H); 7,71 (d breit, J = 9 Hz : 1H); 7,92 (mt : 1H); 8,24 (d, J = 9 Hz : 1H); 9,00 (d, J = 4 Hz : 1H); 10,56 (mf : 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cycloheptylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Zu einer Mischung von 2,5 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cycloheptylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 20 cm3 Methanol gibt man in kleinen Fraktionen bei einer Temperatur von etwa 20 °C unter Rühren und unter inerter Atmosphäre 0,221 g Natriumborhydrid. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (5 kPa) eingedampft und der erhaltene Rückstand in 50 cm3 Dichlormethan und 30 cm3 einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid aufgenommen. Die dekantierte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und danach unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält 2,5 g eines Produktes, das man durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 4 cm, Masse 150 g) reinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (95/5 Vol.) eluiert und Fraktionen von 50 cm3 sammelt. Die das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 1,95 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cycloheptylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines viskosen Öles.
    Infrarot-Spektrum (CCl4): 3500–3100 cm–1 ν OH Alkohol; 2930 cm–1 ν CH aliphatisch; 2805; 2772 cm–1 ν CH2 N(CH2)3; 1736 cm–1 ν C=O Ester; 1242; 1228 cm–1 ν C-O Ether; 1034 cm–1 ν C-O Alkohol; 854 cm–1 γ CH Chinolin.
  • (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cycloheptylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Eine Mischung von 3,06 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl)-piperidin-3-carbonsäure-methylester, 1,79 g 2-Chlorethylcycloheptyl-sulfid, 5,39 g Kaliumcarbonat und 1,29 g Kaliumiodid in 75 cm3 Acetonitril wird 24 Stunden lang unter Rühren und unter inerter Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa 72 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 °C wird die Reaktionsmischung über Celite filtriert und anschließend das Filtrat unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 4 cm, Masse 150 g) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Methanol (95/5 Vol.) eluiert und Fraktionen von 50 cm3 sammelt. Die das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 2,6 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cycloheptylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines viskosen Öles.
    Infrarot-Spektrum (CCl4): 2930 cm–1 ν CH aliphatisch; 2805; 2767 cm–1 ν CH2 N(CH2)3; 1740 cm–1 ν C=O Ester; 1693 cm–1 ν C=O Keton; 1241; 1228 cm–1 ν C-O Ether; 850 cm–1 γ CH Chinolin.
  • 2-Chlorethylcycloheptyl-sulfid
  • Zu einer Lösung von 1,74 g 2-Hydroxyethylcycloheptyl-sulfid in 30 cm3 Chloroform gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 °C tropfenweise unter Rühren und unter inerter Atmosphäre 5,11 cm3 Thionylchlorid. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung zuerst 15 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und anschließend 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 60 °C gerührt. Danach wird die Mischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C bis zur Trockne eingedampft, und danach wird der erhaltene Rückstand zweimal in 50 cm3 Wasser und dann einmal in 50 cm3 einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat aufgenommen. Die dekantierte etherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,89 g 2-Chlorethylcycloheptyl-sulfid in Form eines Öles.
    Infrarot-Spektrum (CCl4) : 2930; 2855 cm–1 ν CH; 1459; 1445 cm–1 δ CH2; 1210 cm–1 ω C-Cl; 702 cm–1 ν C-Cl.
  • 2-Hydroxyethylcycloheptyl-sulfid
  • Zu einer gerührten Suspension von 0,91 Natriumhydrid zu 60 % in 10 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid gibt man langsam unter inerter Atmosphäre und bei einer Temperatur von etwa 20 °C 2,32 g 2-Mercaptoethanol, zuvor gelöst in 10 cm3 Dimethylformamid. Nach 20 Minuten Rühren setzt man 3,5 g Bromcycloheptan zu, gelöst in 10 cm3 Dimethylformamid. Die Reaktion wird durch Rühren während 1 Stunde und 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 20 °C angeschlossen. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 150 cm3 Wasser gegossen, dem 100 cm3 Diethylether zugesetzt wurden. Die etherische Phase wird dekantiert und die wäßrige Phase einmal mit 50 cm3 Diethylether extrahiert. Anschließend werden die organischen Phasen vereinigt, zweimal mit 100 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,2 g 2-Hydroxyethylcycloheptyl-sulfid in Form eines Öles von gelber Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2): 3608; 3457 cm–1 ν OH (frei und gebunden); 2927; 2855 cm–1 ν CH aliphatisch; 1057 cm–1 ν CO.
  • Beispiel 23
  • Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
  • Eine gerührte Lösung von 0,598 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäuremethylester in 13 cm3 Dioxan mit 1 cm3 wäßrigem 5 N Natriumhydroxid wird unter inerter Atmosphäre 20 Stunden lang auf eine Temperatur von 60 °C erwärmt. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C erhält man 1 g eines gelben Schaumes, den man durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 3 cm, Höhe Kieselgel 21 cm) reinigt, indem man mit einer Mischung von Chloroform/Methanol/Ammoniak (28 %) (12/3/0,5 Vol.) eluiert und Fraktionen von 50 cm3 sammelt. Die Fraktionen 4 bis 7 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält 0,495 g eines Produktes, das man in 5 cm3 Dichlormethan löst. Nach der Zugabe von 10 cm3 1 N Chlorwasserstoff-Ether erhält man einen pastösen Niederschlag, den man mit 100 cm3 Diethylether verdünnt. Die Mischung wird bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Die erhaltene weiße Suspension wird filtriert und dreimal mit 30 cm3 Diethylether gewaschen. Dann wird der resultierende weiße Feststoff unter reduziertem Druck (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C bis zum Erhalten eines konstanten Gewichtes getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,55 g Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure in Form eines weißen Feststoffes, der bei etwa 200 °C schmilzt, indem er weich wird.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6 bei einer Temperatur von 383K, δ in ppm]: 1,40 bis 1,95 (mt : 8H); 2,30 (dd, J = 16 und 5,5 Hz : 1H); 2,45 bis 2,60 (mt : 1H); 3,00 bis 3,35 (mt : 10H); 4,00 (s : 3H); 7,08 (dd, J = 5 und 3,5 Hz : 1H); 7,28 (d breit, J = 3,5 Hz : 1H); 7,45 bis 7,55 (mt : 2H); 7,56 (dd, J = 9,5 und 3 Hz : 1H); 7,62 (d breit, J = 5 Hz : 1H); 8,15 (d, J = 9,5 Hz 1H); 8,75 (d, J = 5 Hz : 1H).
  • Beispiel 24
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 2,1 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester und 1,15 g 2-(2-Chlorethylthio)-thiophen in 50 cm3 Acetonitril gibt man unter inerter Atmosphäre 4,06 g Kaliumcarbonat und danach 1 g Kaliumiodid. Dann wird die Mischung 20 Stunden lang auf eine Temperatur von 70 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 °C wird die Reaktionsmischung mit 100 cm3 Ethylacetat und 100 cm3 Wasser verdünnt. Nach dem Rühren der Mischung und Dekantieren der organischen Phase wird die wäßrige Phase zweimal mit 50 cm3 Ethylacetat extrahiert. Anschließend werden die organischen Phasen vereinigt und dreimal mit 50 cm3 wäßriger N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Lösungen werden vereinigt und durch eine ausreichende Menge von Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 gebracht. Das resultierende ausgesalzene Öl wird dreimal mit 100 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält 1,5 g eines orangenen Öles, das man durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 3 cm, Höhe Kieselgel 55 cm) reinigt, indem man mit reinem Ethylacetat eluiert und Fraktionen von 50 cm3 sammelt. Die Fraktionen 12 bis 30 werden vereinigt und unter den gleichen Bedingungen wie oben eingedampft. Man erhält auf diese Weise 0,60 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in Form eines farblosen viskosen Öles.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2): 2933; 2861 cm–1 ν CH aliphatisch; 2803; 2766 cm–1 ν CH2 n (CH2)3; 1731 cm–1 ν C=O Ester; 1242; 1227 cm–1 ν C-O Ether; 847 cm–1 γ CH Chinolin.
  • Der (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester wurde nach der in Beispiel 19 beschriebenen Methode hergestellt.
  • Beispiel 25
  • (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure, Diastereoisomer A und
  • (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure, Diastereoisomer B
  • Eine Menge von 5 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure, gelöst in 100 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Ethanol/Tetrahydrofuran (65/15/20 Vol.) wird über eine Kolonne von 35 cm Länge und 8 cm Durchmesser, gefüllt mit 1,2 kg Kieselerde KROMASIL® (Granulometrie 10 um) chromatographiert. Das Eluieren erfolgt mit Hilfe der gleichen Mischung wie oben. Der Durchsatz beträgt 150 cm3 pro Minute während der ersten 30 Minuten und anschließend 200 cm3 darüber hinaus. Die Ortung wird mit Ultraviolett bei 280 nm durchgeführt. Diese Operation führt zum Erhalten der zwei Diastereoisomeren. Die dem ersten entsprechenden Fraktionen werden unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält einen festen Rückstand, den man in Diethylether aufnimmt, filtriert und an der Luft bei einer Temperatur von etwa 20 °C trocknet. Man erhält auf diese Weise 1,5 g (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure, Diastereoisomer A (αD 20 = –47,1° ± 0,9, in Dichlormethan zu 0,5 %) in Form eines beigefarbenen Feststoffes. Die dem zweiten Diastereoisomer entsprechenden Fraktionen werden wie vorstehend behandelt. Man erhält auf diese Weise 1,7 g (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure, Diastereoisomer B (αD 20 = +98,7° ± 1,6, in Dichlormethan zu 0,5 %) in Form eines beigefarbenen Feststoffes.
  • Diastereoisomer A : NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,10 bis 2,05 (mts : 17H); 2,33 (t sehr breit, J = 10 Hz 1H); 2,45 (d breit, J = 10 Hz : 1H); 2,59 (mf : 1H); 2,60 bis 2,80 (mt : 5H); 2,90 (d breit, J = 10 Hz : 1H); 3,06 (d breit, J = 10 Hz : 1H); 3,96 (s : 3H); 5,22 (d sehr breit, J = 7 Hz : 1H); 5,40 bis 5,70 (mf erweitert : 1H); 7,30 bis 7,45 (mt : 2H); 7,57 (d, J = 4,5 Hz : 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,72 (d, J = 4,5 Hz : 1H); 12,50 bis 13,40 (mf sehr erweitert : 1H).
  • Diastereoisomer B : NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,10 bis 2,00 (mts : 17H); 2,33 (mt : 1H); 2,40 bis 2,55 (mt : 1H); 2,57 (s breit : 1H); 2,60 bis 2,80 (mt : 5H); 2,82 (mt 1H); 2,99 (mt : 1H); 3,92 (s : 3H); 5,25 (mt : 1H); 5,40 bis 5,70 (mf erweitert : 1H); 7,35 bis 7,45 (mt : 2H); 7,53 (d, J = 4,5 Hz : 1H); 7,94 (d, J = 10 Hz : 1H); 8,71 (d, J = 4,5 Hz 1H); 12,40 bis 13,50 (mf sehr erweitert : 1H).
  • Die (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure wurde ausgehend von ihrem Hydrochlorid nach dem folgenden Verfahren hergestellt.
  • Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
  • Man erwärmt 0,4 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 3 cm3 Methanol, dem 0,48 cm3 wäßriges 5 N Natriumhydroxid zugesetzt wurden, 16 Stunden lang unter inerter Atmosphäre. Nach dem Konzentrieren der Reaktionsmasse unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C nimmt man den erhaltenen Rückstand in 5 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure und danach in 2,5 cm3 Methanol auf. Dann wird die erhaltene braune Lösung unter den gleichen Bedingungen wie oben eingedampft. Der daraus resultierende Rückstand wird in 5 cm3 Dii sopropylether aufgenommen, filtriert und zweimal mit 3 cm3 des gleichen Lösungsmittels gewaschen. Anschließend wird der erhaltene Feststoff unter reduziertem Druck (13 Pa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,37 g Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines braunen Feststoffes, der bei etwa 170 °C schmilzt, indem er weich wird.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, bei einer Temperatur von 383K, δ in ppm]. Man beobachtet eine Mischung von zwei Diastereoisomeren : 1,20 bis 2,25 und 2,80 bis 3,40 (mts : 25H); 3,28 (t, J = 8 Hz : 2H); 4,00 (s : 3H); 5,36 (mt : 1H); 7,50 bis 7,65 (mt : 2H); 7,70 (mt : 1H); 8,13 (d breit, J = 9 Hz : 1H); 8,81 (d, J = 5 Hz : 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Eine gerührte Mischung von 0,54 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester, 0,295 g 2-Chlorethylcyclohexyl-sulfid, 0,23 g Kaliumcarbonat, 0,27 g Kaliumiodid in 9 cm3 Acetonitril und 1 cm3 Methanol wird unter inerter Atmosphäre 20 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa der Siedetemperatur gebracht. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie unter einem Argondruck von 80 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μm; Durchmesser 3,5 cm, Höhe 35 cm) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (95/5 Vol.) eluiert und Fraktionen von 35 cm3 sammelt. Die Fraktionen 23 bis 40 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,4 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines Lackes von brauner Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CCl4): 3600–3200 cm–1 ν OH; 2932; 2854 cm–1 ν CH aliphatisch; 1736 cm–1 ν C=O; 1242 cm–1 ν C-O Ether.
  • Referenzbeispiel 26
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(5-chlorthien-2-yl)]-piperidin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung von 0,460 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(5-chlorthien-2-yl)]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 5 cm3 Dioxan, der 0,51 cm3 einer wäßrigen 5 N Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt wurden, wird 48 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 60 °C erwärmt. Nach einer weiteren Zugabe von 1 cm3 5 N Natriumhydroxid wird die Mischung von neuem 72 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 70 °C erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 45 °C eingedampft und der erhaltene Rückstand durch Chromatographie unter einem Stickstoffdruck von 40 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μm; Durchmesser 3 cm, Höhe Kieselgel 27 cm) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (28 %) (14/4/0,6 Vol.) eluiert und Fraktionen von 15 cm3 sammelt. Die Fraktionen 7 bis 16 werden unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 0,30 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(5-chlorthien-2-yl)]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines weißen Schaumes.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]. Man beobachtet eine Mischung von zwei Diastereoisomeren : 1,40 bis 3,10 (mts 16H); 3,92 und 3,95 (2s : insgesamt 3H); 5,23 (mt : 1H); 5,50 (mt 1H); 7,05 bis 7,15 (mt : 2H); 7,30 bis 7,45 (mt : 2H); 7,52 und 7,54 (2d, J = 5 Hz : insgesamt 1H); 7,94 (mt : 1H); 8,70 (d, J = 5 Hz : 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(5-chlorthien-2-yl)]-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Eine Lösung von 1 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 40 cm3 Acetonitril und 10 cm3 Methanol wird bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt, und anschließend setzt man 1,16 g Kaliumcarbonat und 0,5 g Kaliumiodid hinzu. Zu der erhaltenen Suspension gibt man dann 1 g 2-Chlor-5-(2-chlorethylthio)-thiophen und 10 cm3 Acetonitril. Anschließend rührt man die Mischung 72 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 80 °C. Dann wird die Reaktionsmasse in 75 cm3 Ethylacetat gegossen und dreimal mit 70 cm3 Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 45 °C eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie unter einem Stickstoffdruck von 40 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–40 μm; Durchmesser 3,5 cm, Höhe Kieselgel 31 cm) gereinigt, indem man mit Ethylacetat eluiert und Fraktionen von 30 cm3 sammelt. Die Fraktionen 24 bis 52 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,48 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(5-chlorthien-2-yl)]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines Öles von brauner Farbe. Massenspektrum: (IC) m/z: 535 MH+.
  • 2-Chlor-5-(2-chlorethylthio)-thiophen
  • Zu einer Lösung von 17,9 g 2-Chlor-5-thiophenthiol in 30 cm3 1-Chlor-2-bromethan, gekühlt auf eine Temperatur von 5 °C, gibt man unter Rühren 28 cm3 einer wäßrigen 5 N Lösung von Natriumhydroxid und läßt anschließend die Temperatur auf etwa 20 °C ansteigen, während das Rühren noch 16 Stunden lang fortgesetzt wird. Dann wird die Reaktionsmischung mit 300 cm3 Ethylacetat verdünnt und dreimal mit 150 cm3 Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 45 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 20,6 g 2-Chlor-5-(2-chlorethylthio)-thiophen in Form eines Öles von brauner Farbe.
    Massenspektrum: (DCI) m/z: 535 MH+.
  • Das 2-Chlor-5-thiophenthiol kann gemäß E. JONES und M. MOODIE, Tetrahedron, 1965, Vol. 21, 1333–1336 hergestellt werden.
  • Referenzbeispiel 27
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-fluor-3-phenylpropyl)-piperidin-3-carbonsäure
  • Eine Mischung von 0,4 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(R,S)-fluor-3-phenylpropyl]-piperidin-3-carbonsäuremethylester und 0,18 g Lithiumhydroxid-Monohydrat in 2 cm3 Wasser und 10 cm3 Aceton wird 3 Tage lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie unter einem Argondruck von 50 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 3 cm, 50 g) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (95/5 Vol.) eluiert und zuerst eine Fraktion von 910 cm3 sammelt. Anschließend eluiert man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.), indem man Fraktionen von 13 cm3 sammelt. Die Fraktionen 47 bis 69 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, filtriert und unter den gleichen Bedingungen wie oben konzentriert. Danach wird das erhaltene Produkt 10 Minuten Lang in 10 cm3 Diisopropylether verrührt. Die Kristalle werden filtriert, einmal mit 5 cm3 Diisopropylether und dreimal mit 5 cm3 Pentan gewaschen. Man erhält auf diese Weise 0,102 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-fluor-3-phenylpropyl)-piperidin-3-carbonsäure in Form eines Feststoffes von grauer Farbe, der einem der Diastereoisomeren entspricht, Schmelzpunkt = 60 °C.
    αD 20 = +37,5 ± 0,9 in Methanol zu 0,5 %.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,45 bis 3,10 (mts : 16H); 3,02 (t breit, J = 7 Hz : 2H); 4,04 (s : 3H); 5,59 (mt, JHF = 48 Hz : 1H); 7,32 (d, J = 4,5 Hz : 1H); 7,35 bis 7,50 (mt : 7H); 7,42 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,62 (d, J = 4,5 Hz : 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(R,S)-fluor-3-phenylpropyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,18 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(R,S)-hydroxy-3-phenylpropyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 17,7 cm3 Dichlormethan gibt man unter inerter Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20 °C 0,425 cm3 Diethylaminoschwefel-trifluorid. Nach 3 Stunden Rühren wird die Mischung in 32 cm3 einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen. Dann setzt man 15 cm3 Dichlormethan hinzu und rührt die Mischung noch 10 Minuten lang. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase abgetrennt, während man die wäßrige Phase dreimal mit 10 cm3 Dichlormethan extrahiert. Danach werden die organischen Extrakte vereinigt, dreimal mit 20 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält 1,11 g eines Rückstandes, der durch Chromatographie unter einem Argondruck von 50 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 2,8 cm, 45 g Kieselgel) gereinigt wird, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Methanol (98/2 Vol.) eluiert und Fraktionen von 15 cm3 sammelt. Die Fraktionen 10 bis 20 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 0,6 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(R,S)-fluor-3-phenylpropyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines dicken Öles von hellgelber Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2); 2951; 1732; 1621; 1509; 1473; 1227; 1167; 1031 und 858 cm–1.
  • Der (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(R, S)-hydroxy-3-phenylpropyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester kann in Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt werden.
  • Beispiel 28
  • Trihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 0,33 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 6,66 cm3 Methanol, gehalten bei einer Temperatur von etwa 20 °C, gibt man unter Rühren und unter Atmosphäre von Stickstoff 1,33 cm3 einer wäßrigen 5 N Lösung von Natriumhydroxid. Dann wird die erhaltene Lösung 16 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 60 °C erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsmasse unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 3,4 cm3 destilliertem Wasser aufgenommen, und dann setzt man 3,43 cm3 wäßrige, konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (36 %) hinzu. Man erhält eine Lösung von gelber Farbe, die man unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend eindampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 10 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (80/20 Vol.) aufgenommen. Der daraus resultierende unlösliche Anteil wird filtriert und zweimal mit 2,5 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.) gewaschen. Danach wird das Filtrat unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 0,40 g Trihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 155 °C.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6, bei einer Temperatur von 383K, δ in ppm]: 1,50 bis 2,30 und 3,15 bis 3,65 (mts : 16H); 4,00 (s : 3H); 5,38 (mt : 1H); 7,18 (dd breit, J = 8 und 5 Hz 1H); 7,38 (d, J = 8 Hz : 1H); 7,55 bis 7,65 (mt : 2H); 7,69 (t, J = 8 und 2 Hz : 1H); 7,80 (mt : 1H); 8,20 (d breit, J = 10 Hz 1H); 8,48 (dmt, J = 5 Hz : 1H); 8,35 (d breit, J = 5 Hz : 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Eine gerührte Lösung von 0,77 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 15 cm3 Methanol wird unter inerter Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa 0 °C abgekühlt. Dann setzt man 0,063 g Natriumborhydrid hinzu und nach 15 Minuten wird die Temperatur 16 Stunden lang auf etwa 20 °C gebracht. Nach Zugabe von 5 cm3 einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid wird die Mischung 10 Minuten lang gerührt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 10 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (95/5 Vol.) aufgenommen und anschließend filtriert. Dann wird der unlösliche Anteil zweimal mit 5 cm3 der gleichen Mischung gewaschen. Das Filtrat wird unter den gleichen Bedingungen wie oben eingedampft. Man erhält einen Schaum, den man durch Chromatographie unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μm; Durchmesser 3,5 cm, Höhe Kieselgel 35 cm) reinigt, indem man zuerst mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (96/4 Vol.) eluiert und Fraktionen von 35 cm3 sammelt. Nach den ersten 50 Fraktionen eluiert man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.). Die Fraktionen 61 bis 90 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 0,33 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäuremethylester in Form eines beigefarbenen Lackes.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2); 2596; 2951; 1622; 1579; 1508; 1455; 1415; 1242; 1228; 1125; 1031; 856 und 831 cm–1.
  • (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Eine Mischung von 1,35 g Dihydrochlorid von (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-chlorethyl)-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 20 cm3 Acetonitril wird unter inerter Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Dann setzt man 1,37 g Kaliumcarbonat und 0,456 g Kaliumiodid hinzu und anschließend 0,367 g 2-Mercaptopyridin und 1 cm3 Methanol. Man erhält eine rote Suspension, die man 1 Stunde und 30 Minuten lang auf eine Temperatur von etwa 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmasse auf eine Temperatur von etwa 20 °C wird der unlösliche Anteil filtriert und mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird durch Chromatographie unter einem Stickstoffruck von 100 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μm; Durchmesser 3,5 cm, Höhe Kieselgel 35 cm) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Methanol (95/5 Vol.) eluiert und Fraktionen von 35 cm3 sammelt. Die Fraktionen 19 bis 40 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 0,77 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines viskosen Öles von roter Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2); 2952; 2809; 1733; 1692; 1620; 1580; 1455; 1415; 1243; 1125; 1029 und 853 cm–1.
  • Der (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester wird in Analogie zu der in Beispiel 11 beschriebenen Methode hergestellt.
  • Beispiel 29
  • Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure,
  • Diastereoisomer A und (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure, Diastereoisomer B
  • Eine Menge von 1,2 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure wird über eine Kolonne von 35 cm Länge und 6 cm Durchmesser, gefüllt mit 700 g Kieselerde KROMASIL®-CN (Granulometrie 10 μm) chromatographiert. Das Eluieren erfolgt mit Hilfe einer Mischung von Dichlormethan/Ethanol/Triethylamin (98/2/0,1 Vol.). Der Durchsatz beträgt 70 cm3/Minute. Die Ortung wird mit Ultraviolett bei 265 nm durchgeführt. Nach mehreren präparativen Injektionen sammelt man die dem Diastereoisomer A entsprechenden Fraktionen. Diese werden unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält 0,34 g eines Produktes, das man in der folgenden Weise in Salz Überführt: eine Menge von 0,3 g dieses Produktes wird in 30 cm3 Ether aufgenommen, filtriert und dann in 25 cm3 Aceton gelöst. Anschließend wird die erhaltene Lösung in 5 cm3 5 N Chlorwasserstoff-Ether gegossen. Nach dem Konzentrieren der Mischung unter reduziertem Druck unter den gleichen Bedingungen wie oben wird der Rückstand in 20 cm3 Wasser aufgenommen und die Lösung lyophilisiert. Man erhält auf diese Weise 0,190 g Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure, Diastereoisomer A in Form eines Lyophilisates von orangener Farbe. Im Verlauf der präparativen Trennung der zwei Diastereoisomeren werden die Fraktionsmischungen wie oben für eine Wiederaufbereitung konzentriert. Die Bedingungen der Trennung sind die folgenden: Kolonne von 35 cm Länge und 6 cm Durchmesser, gefüllt mit 700 g Kieselerde Kromasil® (Granulometrie 10 μm). Das Eluieren erfolgt mit Hilfe einer Mischung von Dichlormethan/Acetonitril/Methanol/Triethylamin (60/40/4/0,1 Vol.). Der Durchsatz beträgt 80 cm3/Minute. Nach drei präparativen Injektionen sammelt man die dem Diastereoisomer B entsprechenden Fraktionen. Diese werden unter den gleichen Bedingungen wie oben konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,34 g (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure, Diastereoisomer 8 in Form eines Schaumes von gelber Farbe (αD 20 = +55,4 ± 1,1 in Dichlormethan zu 0,5 %).
  • Diastereoisomer A : NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6 mit Zusatz von einigen Tropfen CD3COOD d4 bei einer Temperatur von 373K, δ in ppm]: 1,40 bis 1,90 und 2,20 bis 2,55 (mts : 10H); 2,95 bis 3,35 (mt : 8H); 3,99 (s : 3H); 5,40 (mt : 1H); 7,07 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz : 1H); 7,27 (d breit, J = 3,5 Hz : 1H); 7,55 bis 7,65 (mt : 3H); 7,85 (d, J = 4,5 Hz : 1H); 8,17 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,88 (d, J = 4,5 Hz : 1H).
  • Diastereoisomer B : NMR-Spektrum 1H [250 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,20 bis 2,80 (mts : 16H); 2,88 (t breit, J = 7 Hz : 2H); 3,92 (s : 3H) ; 5,27 (mt : 1H) ; 7,04 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz 1H); 7,17 (dd, J = 3,5 und 1,5 Hz : 1H); 7,30 bis 7,45 (mt : 2H); 7,54 (d, J = 4,5 Hz : 1H); 7,60 (dd, J = 5,5 und 1,5 Hz :1H); 7,94 (d, J = 9,5 Hz : 1H); 8,71 (d, J = 4,5 Hz : 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
  • Eine Mischung von 0,22 g Dihydrochlorid von (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in 5 cm3 Dioxan, der 0,683 cm3 wäßriges 5 N Natriumhydroxid zugesetzt wurden, wird 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 60 °C gerührt. Nach dem Eindampfen unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C wird der erhaltene Rückstand durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 1 cm, Kieselgelvolumen 20 cm3) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Chloroform/Methanol/Ammoniak (12/3/1 Vol.) eluiert. Die Fraktionen 1 bis 3 werden vereinigt und unter den gleichen Bedingungen wie oben konzentriert. Man erhält ein Produkt, das man im Trockenschrank unter reduziertem Druck (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C bis zum konstanten Gewicht trocknet. Man erhält auf diese Weise 0,179 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure in Form eines weißen Schaumes, der eine Mischung der zwei Diastereoisomeren ist.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]. Man beobachtet eine Mischung von zwei Diastereoisomeren: 1,15 bis 2,80 (mts 16H); 2,88 (t breit, J = 7 Hz : 2H); 3,91 und 3,92 (2s : insgesamt 3H); 5,26 (mf : 1H); 5,53 (mt : 1H); 7,04 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz : 1H); 7,16 (dd, J = 3,5 und 1 Hz : 1H); 7,30 bis 7,45 (mt 2H); 7,54 (mt : 1H); 7,60 (d breit, J = 5,5 Hz : 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,70 (d, J = 4,5 Hz : 1H).
  • Dihydrochlorid von (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester
  • Zu einer Lösung von 0,84 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäuremethylester in 12 cm3 Methanol, gehalten auf einer Temperatur von etwa 20 °C, gibt man unter Rühren 1 Tropfen wäßriges 5 N Natriumhydroxid und anschließend in kleinen Fraktionen 0,17 g Natriumborhydrid. Dann wird die Mischung 3 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Nach der Zugabe von 10 cm3 Wasser verdampft man das Methanol unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C. Der erhaltene Rückstand wird zweimal mit 20 cm3 Dichlormethan extrahiert, und danach werden die vereinigten Extrakte zweimal mit 30 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält ein Öl, das man durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 2,5 cm, Kieselgelvolumen 150 cm3) reinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (99/1 Vol.) eluiert. Die Fraktionen 56 bis 115 werden vereinigt und anschließend wie oben konzentriert. Man erhält ein Öl, von dem man das Hydrochlorid in der folgenden Art und Weise herstellt: das Öl wird in 20 cm3 Diethylether gelöst und anschließend in 2 cm3 1 N Chlorwasserstoff-Ether gegossen. Der gebildete Niederschlag wird zentrifugiert und im Trockenschrank unter reduziertem Druck (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,3 g Dihydrochlorid von (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in Form eines weißen Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6 bei einer Temperatur von 383K, δ in ppm]. Man beobachtet eine Mischung von zwei Diastereoisomeren: 1,40 bis 2,00 und 2,25 bis 2,70 (mts : insgesamt 10H); 2,90 bis 3,40 (mf : 4H); 3,27 (mt : 4H); 3,61 und 3,63 (2s insgesamt 3H); 4,00 (s : 3H); 5,38 (mt : 1H); 7,10 (dd, J = 5 und 3,5 Hz : 1H); 7,29 (d breit, J = 3,5 Hz : 1H); 7,55 bis 7,60 (mt : 2H); 7,65 (d, J = 5 Hz : 1H); 7,76 (mt : 1H); 8,16 (d, J = 9,5 Hz : 1H); 8,85 (d, J = 4,5 Hz : 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester
  • Zu einer Lösung von 2,8 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in 60 cm3 Acetonitril gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 °C unter Rühren 1,5 g 2-(2-Chlorethylthio)-thiophen und anschließend 5,2 g Kaliumcarbonat und 2,5 g Kaliumiodid. Dann wird die Reaktionsmischung 20 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa der Rückflußtemperatur erwärmt und anschließend auf etwa 20 °C abgekühlt. Danach gibt man zu der Reaktionsmischung 130 cm3 Wasser und 50 cm3 Ethylacetat. Nach dem Dekantieren der Mischung wird die organische Phase mit 150 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält ein Öl, das man durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 2,5 cm, Kieselgelvolumen 100 cm3) reinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (95/5 Vol.) eluiert. Man sammelt zuerst eine Fraktion von 30 cm3 und anschließend Fraktionen von etwa 10 cm3. Die Fraktionen 1 bis 4 werden vereinigt und dann wie oben eingedampft. Man erhält 2,3 g eines braunen Öles, das man einer zweiten Reinigung durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 2,5 cm, Kieselgelvolumen 300 cm3) unterzieht, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (99/1 Vol.) eluiert und Fraktionen von etwa 10 cm3 sammelt. Die Fraktionen 21 bis 30 werden vereinigt und anschließend unter den gleichen Bedingungen wie oben konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,84 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in Form eines blaßgelben Öles.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2); 2937; 2806; 2765; 1731; 1693; 1620; 1505; 1243 und 849 cm–1.
  • (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester
  • Eine Lösung von 10,8 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-essigsäure in 460 cm3 wasserfreiem Methanol, der 4,3 cm3 konzentrierte Schwefelsäure (d=1,83) zugesetzt wurden, wird 2 Stunden lang unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 65 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf etwa 20 °C wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft und der erhaltene Rückstand in 200 cm3 Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat bis zum Erreichen eins pH-Wertes von etwa 8–9 alkalisch gemacht. Dann wird die Mischung viermal mit 200 cm3 Ethylacetat extrahiert. Anschließend wird die wäßrige Phase durch Zugabe der notwendigen Menge von Natriumcarbonat bis auf einen pH-Wert von etwa 11 alkalisiert. Danach wird die Mischung zweimal mit 200 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Ex trakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 6,84 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in Form eines Öles von brauner Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CCl4); 2935; 2812; 1738; 1692; 1620; 1504; 1242; 1032 und 851 cm–1.
  • (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-essigsäure
  • Zu einer Lösung von 1,2 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-acetaldehyd in 60 cm3 Aceton gibt man innerhalb von etwa 1 Stunde unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa 25 °C eine Lösung von 0,85 g Kaliumpermanganat in 25 cm3 Wasser und 120 cm3 Aceton. Anschließend wird die Mischung 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und danach auf etwa 10 °C abgekühlt. Dann gibt man eine Lösung von 5 g Natriumsulfit in 200 cm3 Wasser zu der Reaktionsmischung und filtriert die erhaltene Mischung über Celite. Das Aceton des Filtrates wird unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C verdampft und der Verdampfungsrückstand anschließend in 200 cm3 Wasser aufgenommen und mit 200 cm3 Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wird dekantiert, mit Hilfe von fester Citronensäure auf einen pH-Wert von etwa 3–4 angesäuert und mit 200 cm3 Diethylether extrahiert. Die dekantierte etherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter den gleichen Bedingungen wie oben eingedampft. Man erhält auf diese Weise 0,74 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-essigsäure in Form eines gelben Feststoffes.
    Infrarot-Spektrum (KBr); 2932; 2588; 1730; 1690; 1620; 1431; 1246; 1165 und 857 cm–1.
  • (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-acetaldehyd
  • Zu einer Lösung von 8,3 cm3 Oxalylchlorid in 65 cm3 Dichlormethan, gekühlt auf eine Temperatur von etwa –60 °C, gibt man langsam unter Rühren und unter inerter Atmosphäre eine Mischung von 13,7 g Dimethylsulfoxid in 65 cm3 Dichlormethan. Nach 15 Minuten Rühren der Mischung setzt man langsam 10 g (3R,4R)-3-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin, gelöst in 65 cm3 Dichlormethan, hinzu. Nach 30 Minuten Rühren der Mischung gibt man schließlich tropfenweise 61,7 cm3 Triethylamin, gelöst in 65 cm3 Dichlormethan, hinzu. Die Mischung wird noch 3 Stunden lang bei etwa –60 °C gerührt und anschließend in 400 cm3 Eiswasser gegossen. Nach dem Dekantieren der Mischung wird die organische Phase mit 400 cm3 einer wäßrigen Lösung von Citronensäure (10 Masse-%) gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 9,95 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-acetaldehyd in Form eines Öles von brauner Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CCl4); 2932; 2720; 1729; 1694; 1430; 1244; 1164 und 850 cm–1.
  • (3R, 4R)-3-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin
  • Zu einer Lösung von 52,6 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-3-vinylpiperidin in 500 cm3 Toluol gibt man unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa 20 °C 33,4 cm3 Komplex Trimethylamin-boran und erwärmt die Mischung anschließend 18 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 110 °C. Nachdem die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 45 °C konzentriert wurde, nimmt man den erhaltenen Rückstand in 500 cm3 Tetrahydrofuran auf. Dann wird die resultierende Lösung innerhalb von etwa 20 Minuten mit 63 cm3 Wasser versetzt und anschließend gibt man innerhalb von etwa 1 Stunde in kleinen Fraktionen 47,5 g Natriumperborat hinzu.
  • Die Mischung wird 4 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt, und danach gibt man 300 cm3 einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid hinzu. Die organische Lösung wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter den gleichen Bedingungen wie oben konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 9 cm, Kieselgelvolumen 2500 cm3) gereinigt, indem man zuerst mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (97,5/2,5 Vol.) eluiert und Fraktionen von 1 Liter sammelt. Die Fraktionen 1 bis 17 werden abgetrennt, und anschließend eluiert man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (95/5 Vol.), indem man Fraktionen von 1 Liter sammelt. Die Fraktionen 30 bis 35 werden vereinigt, und schließlich eluiert man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.), indem man Fraktionen von 1 Liter sammelt. Die Fraktionen 36 bis 41 werden vereinigt, während die Gesamtheit der Fraktionen 30 bis 41 unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft wird. Man erhält auf diese Weise 20 g (3R,4R)-3-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin in Form eines Öles. Infrarot-Spektrum (CH2Cl2); 3612; 2480; 2937; 1680; 1432; 1243; 1163 und 859 cm–1.
  • (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-3-vinylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von 126 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinylpiperidin in 1700 cm3 Dichlormethan gibt man innerhalb von etwa 20 Minuten bei einer Temperatur von etwa 20 °C 162 cm3 Triethylamin und anschließend innerhalb von 2 Stunden 85 g Di-tert.-Butyldicarbonat, gelöst in 300 cm3 Dichlormethan. Dann wird die Mischung 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt und anschließend gibt man ihr 400 cm3 Wasser hinzu. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man er hält einen öligen Rückstand, den man in 1000 cm3 Ethylacetat aufnimmt und zweimal mit 200 cm3 Wasser, einmal mit 250 cm3 einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Citronensäure und zweimal mit 200 cm3 Wasser wäscht. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter den gleichen Bedingungen wie oben konzentriert. Man erhält auf diese Weise 148 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-3-vinylpiperidin in Form eines Öles von brauner Farbe. Infrarot-Spektrum (CH2Cl2); 2979; 1683; 1431; 1246; 1164 und 853 cm–1.
  • Das (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinylpiperidin kann durch Anwendung der in der Patentanmeldung FR 2354771 beschriebenen Methode erhalten werden.
  • Beispiel 30
  • (3R, 4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure, Diastereoisomer A und (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure, Diastereoisomer B
  • Man chromatographiert 0,7 g (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure über eine Kolonne von 35 cm Länge und 6 cm Durchmesser, gefüllt mit 700 g Kieselerde KROMASIL®-CN (Granulometrie 10 μm). Das Eluieren erfolgt mit Hilfe einer Mischung von Dichlormethan/Acetonitril/Methanol/Triethylamin (56/40/4/0,5 Vol.). Der Durchsatz beträgt 70 cm3/Minute. Die Ortung wird mit Ultraviolett bei 265 nm durchgeführt. Mehrere präparative Injektionen führen zur Auftrennung der zwei Diastereoisomeren. Die dem ersten, dem Diastereoisomer A entsprechenden Fraktionen werden unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Die erhaltene kristalline Masse wird im Trockenschrank unter reduziertem Druck (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 20 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,185 g (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure, Diastereoisomer A in Form eines weißen, spröden Feststoffes (αD 20 = –55,9 ± 1,2, in Methanol zu 0,5 %). Die Fraktionsmischungen werden unter den gleichen Bedingungen wie oben für die Wiederaufbereitung konzentriert. Es werden neue Injektionen realisiert, um das zweite Diastereoisomer zu erhalten. Drei präparative Injektionen ermöglichen es, die dem Diastereoisomer B entsprechenden Fraktionen zu erhalten. Diese werden unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Die erhaltene kristalline Masse wird im Trockenschrank unter reduziertem Druck (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 20 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,200 g (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure, Diastereoisomer B in Form eines weißen, spröden Feststoffes (αD 20 = +41,0 ± 1,0, in Methanol zu 0,5 %).
  • Diastereoisomer A : NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,15 bis 1,85 und 1,95 bis 2,20 (2 Serien von mts : insgesamt 11H); 2,40 bis 2,60 (mt : 3H); 2,65 bis 2,80 (mt : 2H); 3,08 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,92 (s : 3H); 5,27 (mt : 1H); 5,52 (mf 1H); 6,98 (t aufgespaltet, J = 8,5 und 2,5 Hz : 1H); 7,10 bis 7,20 (mt : 2H); 7,25 bis 7,45 (mt : 3H); 7,55 (d, J = 4,5 Hz 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,71 (d, J = 4,5 Hz : 1H).
  • Diastereoisomer B : NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,30 bis 1,90 und 1,95 bis 2,15 (2 Serien von mts : insgesamt 10H); 2,40 bis 2,60 (mt : 3H); 2,75 (mt : 1H); 2,95 bis 3,15 (mf : 2H); 3,10 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,93 (s : 3H); 5,28 (mt 1H); 5,53 (d, J = 5 Hz : 1H); 7,00 (t aufgespaltet, J = 8,5 und 2,5 Hz : 1H); 7,10 bis 7,20 (mt : 2H); 7,35 (mt : 1H); 7,35 bis 7,45 (mt : 2H); 7,55 (d, J = 4,5 Hz : 1H); 7,95 (d, J = 9,5 Hz 1H); 8,72 (d, J = 4,5 Hz : 1H); 11,00 bis 12,5 (mf sehr erweitert 1H).
  • (3R, 4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure
  • Eine Lösung von 1,3 g (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in 20 cm3 Dioxan, der 2 cm3 wäßriges 5 N Natriumhydroxid zugesetzt wurden, wird unter Rühren 20 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 60 °C erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft und der erhaltene Rückstand in 30 cm3 Wasser und 5 cm3 Methanol aufgenommen und mit Hilfe von Citronensäure angesäuert. Dann werden die Lösungsmittel unter den gleichen Bedingungen wie oben verdampft und der erhaltene Rückstand in 70 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (80/20 Vol.) aufgenommen. Die Kristalle von Citronensäure werden filtriert, das Filtrat wird wie oben eingedampft und der Verdampfungsrückstand in 30 cm3 Diethylether aufgenommen, filtriert und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,1 g (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure in Form eines cremefarbenen Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]. Man beobachtet eine Mischung von zwei Diastereoisomeren: 1,15 bis 1,90 – 2,00 bis 2,25 und 2,35 bis 2,90 (mts : insgesamt 16H); 3,13 (t breit, J = 7 Hz : 2H); 3,92 (s : 3H); 5,27 (mt : 1H); 5,54 (mt : 1H); 7,00 (t aufgespaltet, J = 8,5 Hz : 1H); 7,10 bis 7,25 (mt : 2H); 7,30 bis 7,50 (mt : 3H); 7,55 (mt : 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,71 (d, J = 4,5 Hz : 1H); 11,50 bis 13,50 (mf sehr erweitert 1H).
  • Beispiel 31
  • Dihydrochlorid von (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester
  • Zu einer Lösung von 3,2 g (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in 50 cm3 Methanol, der 2 Tropfen wäßriges 5 N Natriumhydroxid zugefügt wurden und die auf einer Temperatur von etwa 20 °C gehalten wird, gibt man unter Rühren in kleinen Fraktionen 0,28 g Natriumborhydrid. Anschließend wird die Mischung 4 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Nach der Zugabe von 30 cm3 Wasser wird die Mischung zweimal mit 30 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit 60 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Das verbleibende Öl wird durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 4 cm, Kieselgelvolumen 520 cm3) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (99/1 Vol.) eluiert und Fraktionen von etwa 60 cm3 sammelt. Die Fraktionen 40 bis 72 werden vereinigt und unter den vorstehenden Bedingungen eingedampft. Man erhält 1,7 g eines Öles, von dem man das Hydrochlorid in der folgenden Art und Weise herstellt: eine Lösung von 0,30 g Öl in 5 cm3 Diethylether wird in 5 cm3 5 N Chlorwasserstoff-Ether gegossen. Das erhaltene Gel wird mit 10 cm3 Ether verdünnt, 15 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 30 °C eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 30 cm3 Wasser aufgelöst und dann lyophilisiert. Man erhält auf diese Weise 0,26 g Dihydrochlorid von (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in Form eines cremefarbenen Lyophilisates.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6 mit Zusatz von einigen Tropfen CD3COOD d4 bei einer Temperatur von 373K, δ in ppm]. Man beobachtet eine Mischung von zwei Diastereoisomeren: 1,45 bis 2,00 und 2,25 bis 2,60 (mts : insgesamt 10H); 3,05 bis 3,45 (mts 8H); 3,60 und 3,63 (2s : insgesamt 3H); 3,97 und 3,98 (2s : insgesamt 3H); 5,39 (mt : 1H); 7,03 (mt : 1H); 7,23 (mt : 2H); 7,37 (mt : 1H); 7,50 bis 7,65 (mt : 2H); 7,80 (mt : 1H); 8,12 (d, J = 9,5 Hz : 1H); 8,84 (d, J = 5 Hz : 1H).
  • (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester
  • Zu einer Lösung von 4 g 1-[(2-Chlorethyl)-thio]-3-fluorbenzol in 50 cm3 Acetonitril gibt man tropfenweise unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa 20 °C 2,26 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester, zuvor aufgelöst in 50 cm3 Acetonitril, und anschließend 6,91 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumiodid. Danach wird die Mischung 18 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 70 °C erwärmt. Nach einer weiteren Zugabe von 0,3 g Kaliumiodid und zusätzlichem Erhitzen 4 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 70 °C wird die Reaktionsmasse auf etwa 20 °C abgekühlt, mit 200 cm3 Wasser versetzt und zweimal mit 150 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 300 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 5,2 cm, Kieselgelvolumen 950 cm3) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (99/1 Vol.) eluiert und Fraktionen von etwa 60 cm3 sammelt. Die Fraktionen 24 bis 36 werden vereinigt und unter den vorstehenden Bedingungen konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,3 g (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in Form eines Öles von gelber Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2); 2936; 2806; 1731; 1692; 1620; 1505; 1474; 1243; 881 und 853 cm–1.
  • Der (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester wurde in Beispiel 29 erhalten.
  • Beispiel 32
  • (3R,4R)-1-[2-(Cyclohexylthio)-ethyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure, Diastereoisomer A und (3R,4R)-1-[2-(Cyclohexylthio)-ethyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure, Diastereoisomer B
  • Eine Menge von 1,3 g (3R,4R)-1-[2-(Cyclohexylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure wird über eine Kolonne von 35 cm Länge und 6 cm Durchmesser, gefüllt mit 700 g Kieselerde KROMASIL®-CN (Granulometrie 10 μm), chromatographiert. Das Eluieren erfolgt mit Hilfe einer Mischung von Dichlormethan/Acetonitril/Methanol/Triethylamin (56/40/4/0,5 Vol.). Der Durchsatz beträgt 70 cm3/Minute. Die Ortung wird mit Ultraviolett bei 265 nm durchgeführt. Zwei präparative Injektionen führen zur Auftrennung der zwei Diastereoisomeren. Die dem ersten, dem Diastereoisomer A entsprechenden Fraktionen werden unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Verdampfungsrückstand wird im Trockenschrank unter reduziertem Druck (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 20 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,310 g (3R,4R)-1-[2-(Cyclohexylthio)-ethyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure, Diastereoisomer A in Form eines beigefarbenen Schaumes (αD 20 = –43,6 ± 1,0, in Dichlormethan zu 0,5 %). Die dem zweiten, dem Diastereoisomer B entsprechenden Fraktionen werden unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Verdampfungsrückstand wird im Trockenschrank unter reduziertem Druck (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 20 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,260 g (3R,4R)-1-[2-(Cyclohexylthio)-ethyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure, Diastereoisomer B in Form eines beigefarbenen Schaumes (αD 20 = +55,4 ± 1,1, in Dichlormethan zu 0,5 %).
  • Diastereoisomer A : NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,10 bis 2,20 und 2,30 bis 2,80 (2 Serien von mts : insgesamt 29H); 3,93 (s : 3H); 5,28 (dd breit, J = 7,5 und 3 Hz : 1H); 5,30 bis 5,70 (mf erweitert : 1H); 7,35 bis 7,45 (mt : 2H); 7,56 (d, J = 4,5 Hz : 1H); 7,94 (d, J = 9,5 Hz : 1H); 8,72 (d, J = 4,5 Hz : 1H).
  • Diastereoisomer B : NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,10 bis 2,10 und 2,30 bis 2,80 (2 Serien von mts : insgesamt 29H); 3,92 (s : 3H); 5,27 (dd breit, J = 7,5 und 3 Hz : 1H); 5,30 bis 5,75 (mf erweitert : 1H); 7,35 bis 7,45 (mt : 2H); 7,54 (d, J = 4,5 Hz : 1H); 7,94 (d, J = 9,5 Hz : 1H); 8,71 (d, J = 4,5 Hz : 1H).
  • (3R, 4R)-1-[2-(Cyclohexylthio)-ethyl]-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure
  • Zu einer Lösung von 1,9 g (3R,4R)-1-[2-(Cyclohexylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in 35 cm3 Dioxan gibt man unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 °C 2,96 cm3 wäßriges 5 N Natriumhydroxid. Dann wird die Lösung 16 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 60 °C erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C eingedampft und der erhaltene Rückstand in 50 cm3 Aceton aufgenommen und von neuem wie oben eingedampft. Nachdem der erhaltene Rückstand in 50 cm3 Diethylether aufgenommen und unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend konzentriert wurde, wird der erhaltene gelbe Feststoff mit 20 cm3 Wasser versetzt und durch eine ausreichende Menge von Citronensäure angesäuert, um einen pH-Wert von etwa 4–5 zu erhalten. Dann wird die Mischung mit 50 cm3 Dichlormethan extrahiert und der organische Extrakt unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird zweimal in 100 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.) aufgenommen und der unlösliche Anteil nach jeder Aufnahme filtriert. Die vereinigten Filtrate werden wie oben konzentriert, und dann wird der erhaltene Rückstand in 50 cm3 Diethylether aufgenommen und unter den vorstehenden Bedingungen eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden in 50 cm3 Diethylether aufgenommen, filtriert und zweimal mit 50 cm3 Ether gewaschen. Schließlich wird das Produkt unter reduziertem Druck, zuerst unter 5 kPa und anschließend im Trockenschrank unter 10 Pa bei einer Temperatur von etwa 60 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,9 g (3R,4R)-1-[2-(Cyclohexylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure in Form eines Feststoffes von gelber Farbe.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]. Man beobachtet eine Mischung von zwei Diastereoisomeren: 1,00 bis 2,95 (mts insgesamt 29H); 3,92 (s : 3H); 5,27 (mt : 1H); 5,54 (mf : 1H); 7,30 bis 7,45 (mt : 2H); 7,55 (mt : 1H); 7,95 (d, J = 9,5 Hz 1H); 8,72 (d, J = 4,5 Hz : 1H); 10,80 bis 11,90 (mf sehr erweitert : 1H).
  • Beispiel 33
  • Dihydrochlorid von (3R,4R)-1-[2-(Cyclohexylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester
  • Zu einer Lösung von 3,5 g (3R,4R)-1-[2-(Cyclohexylthio)-ethyl]-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäuremethylester in 50 cm3 Methanol, der 1 Tropfen wäßriges 5 N Natriumhydroxid zugefügt wurde und die man auf eine Temperatur von etwa 15 °C abkühlte, gibt man unter Rühren und unter inerter Atmosphäre innerhalb von etwa 1 Stunde in kleinen Fraktionen 0,42 g Natriumborhydrid. Anschließend wird die Mischung 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt und danach auf etwa 10 °C abgekühlt. Anschließend setzt man tropfenweise 10 cm3 Wasser hinzu und konzentriert die Mischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 45 °C. Nach der Zugabe von 100 cm3 Wasser zu dem erhaltenen Rückstand extrahiert man die Mischung zweimal mit 100 cm3 Ethylacetat. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und wie oben konzentriert. Man erhält ein Öl, das durch Chromatographie unter einem Stickstoff druck von 50 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 3 cm, Höhe 35 cm) gereinigt wird, indem man mit Ethylacetat eluiert und Fraktionen von etwa 30 cm3 sammelt. Die Fraktionen 19 bis 42 werden vereinigt und unter den vorstehenden Bedingungen konzentriert. Man erhält 2,44 g eines Produktes, von dem man das Hydrochlorid in der folgenden Art und Weise herstellt: man löst 0,5 g Produkt in 10 cm3 Diethylether und gießt die Lösung anschließend in 5 cm3 1 N Chlorwasserstoff-Ether. Dann setzt man 10 cm3 Ether hinzu und läßt 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C rühren. Anschließend wird die Mischung filtriert, der Filterkuchen zweimal mit 10 cm3 Diethylether gewaschen und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20 °C und danach im Trockenschrank unter reduziertem Druck (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,46 g Dihydrochlorid von (3R,4R)-1-[2-(Cyclohexylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in Form eines blaßrosafarbenen Feststoffes, der bei 80 °C schmilzt, indem er weich wird.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6 bei einer Temperatur von 383K, δ in ppm]. Man beobachtet eine Mischung von zwei Diastereoisomeren: 1,20 bis 2,05 und 2,30 bis 2,65 (mts : insgesamt 20H); 2,82 (mt : 1H); 2,85 bis 3,50 (mf erweitert : 4H); 2,96 (mt 2H); 3,19 (mt : 2H); 3,62 und 3,63 (2s : insgesamt 3H); 4,00 (s 3H); 5,37 (mt : 1H); 7,50 bis 7,65 (mt : 2H); 7,73 (mf : 1H); 8,15 (d breit, J = 9 Hz : 1H); 8,83 (d, J = 4,5 Hz : 1H).
  • (3R,4R)-1-[2-(3-Cyclohexylthio)-ethyl]-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester
  • Zu einer Lösung von 3,9 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in 50 cm3 Acetonitril gibt man unter Rühren und unter inerter Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20 °C 2,06 g 2-Chlorethylcyclohexylsulfid, 50 cm3 Acetonitril und anschließend 1,78 g Kaliumiodid und 7,25 g Kaliumcarbonat. Danach wird die Mischung 18 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf etwa 20 °C wird die Mischung mit 100 cm3 Wasser und 100 cm3 Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wird dekantiert, während die wäßrige Phase mit 200 cm3 Ethylacetat extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 45 °C konzentriert. Man erhält ein Öl, das man durch Chromatographie unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 3,5 cm, Höhe 46 cm) reinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (95/5 Vol.) eluiert und Fraktionen von etwa 50 cm3 sammelt. Die Fraktionen 18 bis 37 werden vereinigt und wie oben konzentriert. Man erhält ein Produkt, das man ein zweites Mal durch Chromatographie unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 4 cm, Höhe 40 cm) reinigt, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (7/3 Vol.) eluiert und Fraktionen von 100 cm3 sammelt. Die Fraktionen 24 bis 54 werden vereinigt und anschließend unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,7 g (3R,4R)-1-[2-(Cyclohexylthio)-ethyl]-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in Form eines Öles von brauner Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2); 2933; 2855; 1732; 1693; 1620; 105; 1244; 1029 und 853 cm–1.
  • Der (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester wurde in Beispiel 29 erhalten.
  • Beispiel 34
  • (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure, Diastereoisomer A und Dihydrochlorid der (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure, Diastereoisomer B
  • Indem man wie in Beispiel 52 beschrieben verfährt, wurden die zwei Diastereoisomeren der (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure aufgetrennt. Man isoliert auf diese Weise die (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure, Diastereoisomer B in Form eines weißen Feststoffes, von dem man das Dihydrochlorid herstellt (αD 20 = –89,6 ± 1,6 in Methanol zu 0,5 %) und die (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure, Diastereoisomer A in Form eines dicken Öles von gelber Farbe (αD 20 = +57,4 ± 0,9 in Methanol zu 0,5 %).
  • Diastereoisomer A : NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,15 bis 2,10 und 2,25 bis 2,60 (mts : insgesamt 24H); 2,70 (mt : 2H); 3,11 (mt : 1H); 3,92 (s : 3H); 5,26 (dd, J = 8 und 4 Hz : 1H); 7,35 bis 7,45 (mt : 2H); 7,54 (d, J = 4,5 Hz : 1H); 7,94 (d, J = 10 Hz : 1H); 8,71 (d, J = 4,5 Hz : 1H).
  • Diastereoisomer B : NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,30 bis 2,10 – 2,15 bis 2,40 und 2,65 bis 3,50 (mts : insgesamt 27H); 4,00 und 4,01 (2s : insgesamt 3H); 5,50 (mt : 1H); 7,54 und 7,58 (2d, J = 2,5 Hz : insgesamt 1H); 7,71 (d sehr breit, J = 9 Hz : 1H); 7,96 (mt : 1H); 8,23 (d sehr breit, J = 9 Hz : 1H); 9,00 (d sehr breit, J = 4,5 Hz : 1H); 9,70 bis 9,85 und 10,15 bis 10,35 (2mfs : insgesamt 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
  • Eine Lösung von 1,6 g Dihydrochlorid von (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester, der 2,6 cm3 wäßriges 5 N Natriumhydroxid zugefügt wurden, wird 6 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 65 °C gerührt. Nach dem Konzentrieren der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C erhält man einen Rückstand, den man zweimal in 30 cm3 Chloroform aufnimmt und unter den vorstehenden Bedingungen konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 3 cm, Kieselgelvolumen 100 cm3) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Chloroform/Methanol/Ammoniak (28 %) (12/3/0,5 Vol.) eluiert und Fraktionen von 30 cm3 sammelt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und wie oben konzentriert. Man erhält 1,5 g eines farblosen Lackes, den man in 20 cm3 Diethylether aufnimmt, zentrifugiert und zweimal mit 10 cm3 Diethylether wäscht. Das Produkt wird unter partiellem Druck (5 kPa) und anschließend unter reduziertem Druck (10 Pa) im Trockenschrank bei einer Temperatur von etwa 40 °C bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Man erhält auf diese Weise (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure in Form eines weißen Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]. Man beobachtet eine Mischung von zwei Diastereoisomeren: 1,00 bis 2,20 und 2,25 bis 2,80 (mts : insgesamt 25H); 3,10 (mt : 2H); 3,92 (s breit 3H); 5,26 (mf : 1H); 7,20 bis 7,60 (mt : 3H); 7,93 (d breit, J = 9 Hz : 1H); 8,71 (mt : 1H).
  • Beispiel 35
  • Dihydrochlorid von (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester
  • Zu einer Mischung von 2,5 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in 40 cm3 Methanol, der 1 Tropfen 5 N Natriumhydroxid zugefügt wurde, gibt man bei einer Temperatur von unter 30 °C innerhalb von 30 Minuten unter Rühren und unter inerter Atmosphäre in kleinen Fraktionen 0,227 g Natriumborhydrid. Nach 3 Stunden Rühren der Reaktionsmischung bei einer Temperatur von etwa 20 °C setzt man 100 cm3 Wasser hinzu und extrahiert anschließend viermal mit 50 cm3 Ethylacetat. Danach werden die ver einigten Extrakte dreimal mit 50 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Das erhaltene verbleibende Öl wird durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20-45 μm; Durchmesser 3,2 cm, Kieselgelvolumen 100 cm3) gereinigt, indem man mit reinem Ethylacetat eluiert und Fraktionen von 25 cm3 sammelt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend wie vorstehend konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,1 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in Form eines Öles von blaßgelber Farbe. Das Hydrochlorid wird in der folgenden Art und Weise hergestellt: eine Lösung von 0,5 g des oben erhaltenen Öles, gelöst in 15 cm3 Dichlormethan, wird unter Rühren in 4 cm3 1 N Chlorwasserstoff-Diethylether gegossen. Es fällt ein Produkt aus, das anschließend durch Zugabe von 25 cm3 Diethylether kristallisiert. Der Feststoff wird filtriert, zweimal mit 10 cm3 Ether gewaschen, unter Kaliumhydroxid-Vakuum (5 kPa) und anschließend bis zum konstanten Gewicht unter reduziertem Druck (10 Pa) im Trockenschrank bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,35 g Dihydrochlorid von (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in Form eines spröden Feststoffes von weißer Farbe.
    Infrarot-Spektrum (KBr); 3355; 2950; 2560; 2051; 1982; 1731; 1617; 1601; 1428; 1248; 1206; 1020; 849 und 714 cm–1.
  • (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester
  • Eine Mischung von 4,9 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester, 2,9 g (2-Chlorethyl)-cyclopentylsulfid, 9 g Kaliumcarbonat und 2,7 g Kaliumiodid in 130 cm3 Acetonitril wird 17 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 65 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf eine Tempera tur von etwa 20 °C wird die Reaktionsmischung mit 150 cm3 Wasser versetzt und dreimal mit 60 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit 50 cm3 gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält ein Öl, das man durch Chromatographie bei atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20-45 μm; Durchmesser 4 cm, Kieselgelvolumen 300 cm3) reinigt, indem man mit reinem Ethylacetat eluiert und Fraktionen von etwa 70 cm3 sammelt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter den vorstehenden Bedingungen konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,6 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in Form eines Öles von gelber Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CCl4); 2952; 2802; 1738; 1692; 1620; 1504; 1242; 1165; 1032 und 850 cm–1.
  • Der (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester wurde in Beispiel 29 erhalten.
  • Das (2-Chlorethyl)-cyclopentylsulfid kann durch Anwendung der in der Patentanmeldung FR 2395260 beschriebenen Methode hergestellt werden.
  • Beispiel 36
  • Dihydrochlorid der (3R,4R)-1-[2-(3,5-Difluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 0,42 g (3R,4R)-1-[2-(3,5-Difluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 5,5 cm3 Methanol gibt man unter Rühren und unter inerter Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20 °C 1,6 cm3 einer wäßrigen 5 N Lösung von Natriumhydroxid. Anschließend wird die Mischung 16 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 60 °C erwärmt. Die erhaltene Lösung wird unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft, und danach gibt man zu dem erhaltenen Rückstand 5 cm3 destilliertes Wasser und 2,66 cm3 wäßrige 6 N Chlorwasserstoffsäure. Anschließend wird die Mischung auf etwa 60 °C bis zum Vorliegen einer homogenen Lösung erwärmt, die man dann unter den vorstehenden Bedingungen eindampft. Der erhaltene Rückstand wird in 10 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.) verrieben und anschließend der resultierende unlösliche Anteil filtriert und danach zweimal mit 2,5 cm3 dieser gleichen Mischung gewaschen. Das Filtrat wird unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,465 g Dihydrochlorid der (3R,4R)-1-[2-(3,5-Difluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines Schaumes von gelber Farbe, der bei 160 °C unter Zersetzung schmilzt.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]. Man beobachtet eine Mischung von zwei Diastereoisomeren: 1,35 bis 2,35 und 2,60 bis 4,00 (mts : insgesamt 16H); 4,01 und 4,02 (2s : insgesamt 3H); 5,45 bis 5,65 (mt : 1H); 7,10 (mt : 1H); 7,21 (mt : 2H); 7,50 bis 7,70 (mt : 1H); 7,76 (mt : 1H); 8,00 (mt : 1H); 8,33 (mt 1H); 9,04 (d, J = 5,5 Hz : 1H); 11,10 bis 11,55 (2mfs : insgesamt 1H).
  • (3R, 4R)-1-[2-(3,5-Difluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Zu einer Lösung von 0,717g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in 15 cm3 Acetonitril und 1 cm3 Methanol gibt man unter Rühren und unter inerter Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20 °C 0,332 g Kaliumcarbonat, dann 0,4 g Kaliumiodid und schließlich 0,675 g 1-[(2-Bromethyl)-thio]-3,5-difluorbenzol, zuvor gelöst in 5 cm3 Acetonitril. Anschließend wird die Mischung 3 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 °C wird die Reaktionsmischung fil triert und der Filterkuchen zweimal mit 5 cm3 Acetonitril gewaschen. Dann wird das Filtrat unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μm; Durchmesser 3,5 cm, Höhe 35 cm) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (95/5 Vol.) eluiert und Fraktionen von 35 cm3 sammelt. Die Fraktionen 18 bis 21 werden vereinigt und anschließend wie oben eingedampft. Man erhält auf diese Weise 0,47 g (3R,4R)-1-[2-(3,5-Difluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-methylester in Form eines viskosen Öles von orangegelber Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2); 3597; 2951; 2814; 1733; 1611; 1586; 1242; 1119; 985; 877; 840 und 667 cm–1.
  • 1-[(2-Bromethyl)-thio]-3,5-difluorbenzol
  • Zu einer Mischung von 7,5 g 3,5-Difluorthiophenol in 9,01 cm3 1,2-Dibromethan, gehalten auf einer Temperatur von etwa 23 °C, gibt man unter Rühren und unter inerter Atmosphäre eine Lösung von 2,59 g Natriumhydroxid in Pastillen in 27 cm3 destilliertem Wasser und anschließend 0,27 cm3 Aliquat 336 (Tricaprylylmethylammonium-chlorid). Nach 15 Minuten Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 °C gibt man zu der Mischung 50 cm3 Dichlormethan, und nach Ablauf von einigen Minuten wird die organische Phase dekantiert, mit 25 cm3 Wasser und mit 25 cm3 einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid (10 %) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird durch Chromatographie unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μm; Durchmesser 5 cm, Höhe 30 cm) gereinigt, indem man mit Cyclohexan eluiert und zuerst eine Fraktion von 500 cm3 und danach Fraktionen von 50 cm3 sammelt. Die Fraktionen 9 bis 26 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von et wa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 5,9 g 1-[(2-Bromethyl)-thio]-3,5-difluorbenzol in Form einer farblosen Flüssigkeit.
    Infrarot-Spektrum (CCl4); 3094; 1607; 1587; 1429; 1192; 1122; 988; 876; 841 und 667 cm–1.
  • Das 3,5-Difluorthiophenol kann gemäß DAE-KEE KIM; JONGSIK GAM et coll., J. Med. Chem., 1997 S. 2371 hergestellt werden.
  • Beispiel 37
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
  • Eine Mischung von 1,28 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in 25 cm3 Dioxan, der 2 cm3 wäßriges 5 N Natriumhydroxid zugesetzt wurden, wird 18 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 60 °C gerührt. Nach dem Eindampfen unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C wird der Rückstand in 50 cm3 Aceton aufgenommen. Anschließend wird das Aceton unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C verdampft und der Rückstand in 75 cm3 Wasser und 100 cm3 Dichlormethan aufgenommen. Dann wird die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 100 cm3 Dichlormethan extrahiert, und danach werden die organischen Extrakte vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird in 50 cm3 Diethylether aufgenommen und die erhaltene Suspension 48 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Der Feststoff wird filtriert, mit insgesamt 75 cm3 Diethylether gespült und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet. Man erhält 1 g Feststoff, den man durch Chromatographie unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 60–200 μm; Durchmesser 2 cm, Höhe Kieselgel 15 cm) reinigt, indem man mit einer Mischung von Chloro form/Methanol/Ammoniak (24/6/1 Vol.) eluiert und Fraktionen von 20 cm3 sammelt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 0,97 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure in Form eines weißen Schaumes, der eine Mischung der zwei Diastereoisomeren ist.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6 mit Zusatz von einigen Tropfen CD3COOD d4, δ in ppm]. Man beobachtet eine Mischung von zwei Diastereoisomeren im Verhältnis 50/50: 1,15 bis 1,65 (mt : 5H); 1,90 bis 2,60 (mt : 7H); 2,61 (mt : 2H); 2,78 (mt : 2H); 2,93 (t breit, J = 7 Hz : 2H); 3,92 und 3,93 (2s : insgesamt 3H); 6,36 (mt, JHF = 48 Hz : 1H); 7,04 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz : 1H); 7,18 (dd, J = 3,5 und 1 Hz : 1H); 7,29 (mt : 1H); 7,44 (mt : 1H); 7,49 (d breit, J = 4,5 Hz : 1H); 7,59 (dd, J = 5,5 und 1 Hz : 1H); 7,98 (d breit, J = 9 Hz : 1H); 8,77 (d, J = 4,5 Hz : 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,96 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in 15 cm3 Dichlormethan gibt man unter inerter Atmosphäre und bei einer Temperatur von etwa 20 °C innerhalb von ungefähr 15 Minuten 0,62 cm3 Diethylaminoschwefel-trifluorid und hält das Ganze 18 Stunden lang unter Rühren. Nach der Zugabe von 30 cm3 einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat wird die organische Phase dekantiert. Anschließend wird die wäßrige Phase zweimal mit 50 cm3 Dichlormethan extrahiert, und danach werden die organischen Extrakte vereinigt zweimal mit 50 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält 1,95 g eines gelben Öles, das man durch Chromatographie unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20–45 μm; Durchmesser 3 cm, Höhe Kieselgel 40 cm) reinigt, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (3/2 Vol.) eluiert und Fraktionen von 80 cm3 sammelt. Anschließend vereinigt man die Fraktionen 32 bis 64 und dampft sie unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C ein. Man erhält auf diese Weise 1,28 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester in Form eines farblosen Öles.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]. Man beobachtet eine Mischung von zwei Diastereoisomeren im Verhältnis 60/40: 1,10 bis 1,60 (mt : 5H); 1,85 bis 2,15 (mt : 6H); 2,20 bis 2,80 (mt : 5H); 2,88 (t breit, J = 7 Hz : 2H); 3,53 und 3,55 (2s insgesamt 3H); 3,93 und 3,94 (2s : insgesamt 3H); 6,40 (mt, JHF = 48 Hz : 1H); 7,03 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz : 1H); 7,15 (d breit, J = 3,5 Hz : 1H); 7,30 (d breit, J = 1,5 Hz : 1H); 7,46 (dd, J = 9 und 1,5 Hz : 1H); 7,49 (d breit, J = 4,5 Hz : 1H); 7,60 (dd, J = 5,5 und 1 Hz : 1H); 7,99 (d breit, J = 9 Hz : 1H); 8,79 (d, J = 4,5 Hz : 1H).
  • Der (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester wird wie in Beispiel 29 beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 38
  • (3R,4R)-4-[3-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure, Diastereoisomer A Eine Menge von 0,5 g (3R,4R)-4-[3-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäuremethylester, Diastereoisomer A (αD 20 = –48 ± 3 in Methanol) in 10 cm3 Dioxan, der 0,77 cm3 wäßriges 5 N Natriumhydroxid zugesetzt wurden, wird 18 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 60 °C gerührt. Nach dem Eindampfen unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C erhält man 0,6 g eines Feststoffes, den man durch Chromatographie unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 20-45 μm; Durchmesser 2 cm, Höhe Kieselgel 30 cm) reinigt, indem man mit einer Mischung von Chloroform/Methanol/Ammoniak (24/6/1 Vol.) eluiert und Fraktionen von 20 cm3 sammelt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 0,27 g (3R,4R)-4-[3-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure, Diastereoisomer A in Form eines weißen Schaumes (αD 20 = –66 ± 1,2 in Methanol).
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,20 bis 1,55 (mt : 5H); 1,85 bis 2,20 und 2,35 bis 2,60 (2 Serien von mts insgesamt 9H); 2,68 (mt : 2H); 2,89 (t breit, J = 7 Hz : 2H); 3,94 (s : 3H); 6,38 (mt, JHF = 48 Hz : 1H); 7,05 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz : 1H); 7,17 (dd, J = 3,5 und 1 Hz : 1H); 7,32 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 7,45 (dd, J = 9 und 2,5 Hz : 1H); 7,51 (d, J = 4,5 Hz 1H); 7,60 (dd, J = 5,5 und 1 Hz : 1H); 7,99 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,78 (d, J = 4,5 Hz : 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester, Diastereoisomer A
  • (3R,4R)-4-[3-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester, Diastereoisomer B
  • Eine Menge von 3,2 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäuremethylester wird über eine Kolonne von 30 cm Länge und 8 cm Durchmesser, gefüllt mit 1200 g Kieselerde Chiralcel OD (Granulometrie 20 μm), chromatographiert. Das Eluieren erfolgt mit Hilfe einer Mischung von Heptan/Isopropanol (90/10 Vol.). Der Durchsatz beträgt 140 cm3/Minute. Die Ortung wird mit Ultraviolett bei 265 nm durchgeführt. Nach mehreren präparativen Injektionen sam melt man die Fraktionen, die den Diastereoisomeren A und B entsprechen. Die das Diastereoisomer A enthaltenden Fraktionen werden unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,6 g (3R,4R)-4-[3-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester, Diastereoisomer A in Form eines dicken Öles (αD 20 = –48 ± 3 in Methanol zu 0,1 %). Die das Diastereoisomer B enthaltenden Fraktionen werden unter den gleichen Bedingungen wie oben konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,17 g (3R,4R)-4-[3-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester, Diastereoisomer B in Form eines dicken Öles (αD 20 = +82 ± 3 in Methanol zu 0,1 %).
  • Diastereoisomer A
    Infrarot-Spektrum (KBr); 2936; 2861; 2805; 2768; 1731; 1623; 1594; 1508; 1475; 1435; 1359; 1229; 1217; 1167; 1108; 1084; 1030; 855; 847 und 830 cm–1.
  • Diastereoisomer B
    Infrarot-Spektrum (KBr); 2932; 2861; 2805; 2768; 1731; 1623; 1594; 1509; 1475; 1435; 1359; 1229; 1217; 1168; 1108; 1083; 1030; 855; 847 und 830 cm–1.
  • Der (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester wird wie in Beispiel 37 beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 39
  • (3R,4R)-4-[3-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure, Diastereoisomer B
  • Man verfährt wie in Beispiel 60 beschrieben, jedoch ausgehend von 0,5 g (3R,4R)-4-[3-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester, Diastereoisomer B (αD 20 = +82), und erhält 0,29 g (3R,4R)-4-[3-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]- piperidin-3-essigsäure, Diastereoisomer B in Form eines weißen Schaumes (αD 20 = +66, 3 ± 1,1).
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,20 bis 1,60 (mt : 5H); 1,90 bis 2,15 und 2,30 bis 2,60 (2 Serien von mts insgesamt 9H); 2,68 (mt : 2H); 2,89 (t breit, J = 7 Hz : 2H); 3,95 (s : 3H); 6,38 (mt, JHF = 48 Hz : 1H); 7,05 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz : 1H); 7,18 (dd, J = 3,5 und 1 Hz : 1H); 7,32 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 7,46 (dd, J = 9 und 2,5 Hz : 1H); 7,51 (d, J = 4,5 Hz 1H); 7,61 (dd, J = 5,5 und 1 Hz : 1H); 7,99 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,78 (d, J = 4,5 Hz : 1H).
  • Der (3R,4R)-4-[3-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure-methylester, Diastereoisomer B wird wie vorstehend in Beispiel 38 beschrieben hergestellt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens ein Chinolylpropylpiperidin-Derivat gemäß der Erfindung enthalten, gegebenenfalls in Form von Salz, in reinem Zustand oder in Form einer Assoziation mit einem oder mehreren kompatiblen und pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmitteln oder Zusatzstoffen.
  • Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auf oralem, parenteralem, topischem, rektalem Wege oder als Aerosole angewendet werden.
  • Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gemäß der Erfindung mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln oder Zusatzstoffen vermischt, wie Saccharose, Lactose oder Stärke. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder eine Umhüllung, die für eine kontrollierte Freisetzung vorgesehen ist.
  • Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als diese Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe oder Aromastoffe.
  • Die Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können sterile Lösungen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Trägerstoff kann man Wasser, Propylenglycol, ein Polyethylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Zusatzstoffe enthalten, insbesondere Netzmittel, isotonische Mittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel und Stabilisatoren. Die Sterilisation kann auf verschiedene Art und Weise erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können ebenfalls in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die im Augenblick ihrer Anwendung in sterilem Wasser oder in jedem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden können.
  • Die Zusammensetzungen für die topische Verabreichung können beispielsweise Cremes, Salben, Lotionen oder Aerosole sein.
  • Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff auch Füllstoffe wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglycole enthalten.
  • Die Zusammensetzungen können ebenfalls Aerosole sein. Für einen Gebrauch in Form von flüssigen Aerosolen können die Zusammensetzungen stabile sterile Lösungen oder feste Zusammensetzungen sein, die im Augenblick ihrer Anwendung in sterilem pyrogenfreiem Wasser, in Serum oder jedem anderen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff aufgelöst werden. Für den Gebrauch in Form von trockenen Aerosolen, die dazu vorgesehen sind, direkt inhaliert zu werden, wird der Wirkstoff fein zerteilt und mit einem Verdünnungsmittel oder festen wasserlöslichen Trägerstoff mit einer Granulometrie von 30 bis 80 μm, beispielsweise Dextran, Mannitol oder Lactose, assoziiert.
  • In der Humantherapeutik sind die neuen Chinolylpropylpiperidin-Derivate gemäß der Erfindung besonders nützlich bei der Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs. Die Dosierungen richten sich nach der gewünschten Wirkung und der Dauer der Behandlung. Der Arzt wird die Dosierung festlegen, die er in Abhängigkeit von der Behandlung, vom Alter, vom Gewicht, vom Infektionsgrad und anderen individuellen Faktoren des zu behandelnden Patienten für die am besten geeignete hält. Im allgemeinen beträgt die Dosierung für den Erwachsenen zwischen 750 mg und 3 g Wirkstoff in zwei oder drei Einzelgaben pro Tag auf oralem Wege oder zwischen 400 mg und 1,2 g auf intravenösen Wege.
  • Das folgende Beispiel veranschaulicht eine Zusammensetzungen gemäß der Erfindung.
  • BEISPIEL 1
  • Man stellt nach üblicher Technik eine flüssige Zusammensetzung her, die für den Gebrauch in parenteraler Anwendung vorgesehen ist, umfassend:
    • • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure .. 125 mg
    • • Glucose, notwendige Menge für 2,5 %
    • • Natriumhydroxid, notwendige Menge für pH = 4–4,5
    • • Wasser ppi, notwendige Menge für ............ 20 ml
  • BEISPIEL 2
  • Man stellt nach üblicher Technik eine flüssige Zusammensetzung her, die für den Gebrauch in parenteraler Anwendung vorgesehen ist, umfassend:
    • • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure .. 125 mg
    • • Glucose, notwendige Menge für 2,5
    • • Natriumhydroxid, notwendige Menge für pH = 4–4,5
    • • Wasser ppi, notwendige Menge für ............ 20 ml

Claims (10)

  1. Chinolyl-propyl-piperidin-derivat der allgemeinen Formel:
    Figure 01780001
    worin: R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Hydroxyrest ist, R'1 ein Wasserstoffatom ist, oder ein Halogenatom bedeuten kann, wenn R1 ebenfalls ein Halogenatom ist und R0 ein Wasserstoffatom ist, oder R1 und R0 gemeinsam eine Bindung bilden und R'1 ein Wasserstoffatom ist, R2 einen Carboxy-, Carboxymethyl-, 2-Carboxyethyl-, Hydroxymethyl-, Alkyloxycarbonyl-, Alkyloxycarbonylmethyl- oder 2-Alkyloxycarbonylethylrest bedeutet (deren Alkylteile 1 bis 6 C enthalten), R3 einen Alkylenrest (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) bedeutet, der substituiert ist durch ein Schwefelatom, welches einen Substituenten Phenyl, der seinerseits 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann [ausgewählt unter Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Cyano und Amino], Cycloalkyl mit 3 bis 7 Gliedern oder einen aromatischen heterocyclischen Substituenten mit 5 bis 6 Gliedern trägt, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfaßt, und seinerseits gegebenenfalls substituiert ist [durch Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Oxo, Carboxy, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Cyano oder Amino] und R4 einen Alkylrest (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), Alkenyl-CH2- oder Alkinyl-CH2-Rest, deren Alkenyl- oder Alkinylteile 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Alkyl- und Alkylenreste in gerader oder verzweigter Kette vorliegen, in seinen diastereomeren Formen oder deren Gemische, sowie seine Salze.
  2. Chinolylpropylpiperidinderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Hydroxyrest ist, R'1 ein Wasserstoffatom ist und R0 ein Wasserstoffatom ist, oder R1 und R0 gemeinsam eine Bindung bilden und R'1 ein Wasserstoffatom ist, R2 einen Carboxy- oder Carboxymethylrest bedeutet, und R3 einen Alkylenrest (1 bis 6 Kohlenstoffatome) bedeutet, der substituiert ist durch ein Schwefelatom, welches einen Substituenten Phenyl, der seinerseits 1 bis 4 Halogenatome aufweisen kann, Cycloalkyl, dessen cyclischer Teil 3 bis 7 Glieder enthält oder einen aromatischen heterocyclischen Substituenten mit 5 bis 6 Gliedern trägt, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfaßt, und seinerseits gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder wenn R2 einen Hydroxymethyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylmethylrest (deren Alkylteile 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten) bedeutet, dann R3 einen Alkylenrest (1 bis 6 Kohlenstoffatome) bedeutet, der substituiert ist durch ein Schwefelatom, das einen aromatischen heterocyclischen Substituenten mit 5 bis 6 Gliedern trägt, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, umfasst, und gegebenenfalls seinerseits durch Halogen substituiert ist, und R4 einen Alkylrest (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) bedeutet, wobei die Alkylreste und -teile in gerader oder verzweigter Kette vorliegen, in seinen diastereomeren Formen oder deren Gemische, sowie seine Salze.
  3. Chinolylpropylpiperidinderivat gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um die (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure in ihren diastereomeren Formen oder deren Gemische, sowie ihre Salze, handelt.
  4. Chinolylpropylpiperidinderivat gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um die (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure in ihren diastereomeren Formen oder ihre Gemische, sowie ihre Salze, handelt.
  5. Chinolylpropylpiperidinderivat gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um die (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure, sowie ihre Salze, handelt.
  6. Chinolylpropylpiperidinderivat gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um die (3R,4R)-4-[3-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure in ihren diastereomeren Formen oder ihre Gemische, sowie ihre Salze, handelt.
  7. Chinolylpropylpiperidinderivat gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um die (3R,4R)-1-[2-(3-Fluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-essigsäure in ihren diastereomeren Formen oder ihre Gemische, sowie ihre Salze, handelt.
  8. Verfahren zur Herstellung des Chinolylpropylpiperidinderivats gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kette R3, wie in Anspruch 1 definiert, mit dem Chinolylpropylpiperidinderivat der allgemeinen Formel
    Figure 01800001
    kondensiert, worin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist, R''1 und R'''1 Wasserstoffatome bedeuten oder gemeinsam einen Oxorest bilden und R'2 einen Carboxy-, Carboxymethyl- oder 2-Carboxyethylrest in geschützter Form oder einen Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylmethyl- oder 2-Alkoxycarbonylethylrest bedeutet, um zu einem Chinolylpropylpiperidinderivat der allgemeinen Formel
    Figure 01800002
    zu gelangen, worin R''1, R'''1, R'2 und R4 wie vorstehend definiert sind und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe der Säure entfernt, oder gegebenenfalls den durch R''1 und R'''1 wiedergegebenen Oxorest in einen Alkohol überführt, worin R1 Hydroxy bedeutet, danach gegebenenfalls die Halogenierung durchführt, wenn man ein Chinolylpropylpiperidinderivat erhalten möchte, bei dem R1 ein Halogenatom bedeutet und gegebenenfalls die Halogenwasserstoffabspaltung von dem entsprechenden Halogenderivat durchführt, um zu einem Chinolylpropylpiperidinderivat zu gelangen, bei dem R1 und R0 gemeinsam eine Bindung bilden, oder die Dihalogenierung des Produkts der allgemeinen Formel (III), worin R''1 und R'''1 gemeinsam einen Oxorest bilden, durchführt, um zu einem Chinolylpropylpiperidinderivat zu gelagen, bei dem R1 und R'1 Halogenatome sind, und/oder gegebenenfalls die in Form eines Restes R'2 in 3-Stellung des Piperidins geschützte Säure in einen Hydroxymethylrest reduziert, und gegebenenfalls in einen Carboxymethyl- oder 2-Carboxyethylrest nach üblichen Methoden überführt, anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe der Säure entfernt und/oder gegebenenfalls die Diastereomeren trennt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation der Kette R3 mit dem Piperidin durch Einwirken eines Derivats der allgemeinen Formel: R3-X erfolgt, worin R3 wie in Anspruch 1 definiert ist, und X ein Halogenatom, einen Methylsulfonylrest, einen Trifluormethylsulfonyl- oder p-Toluolsulfonylrest bedeutet.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie zumindest ein Derivat gemäß Anspruch 1 in reiner Form oder in Assoziation mit ein oder mehreren kompatiblen und pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Adjuvantien enthält.
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