EP1797079A1 - Prolinderivate - Google Patents

Prolinderivate

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Publication number
EP1797079A1
EP1797079A1 EP05787227A EP05787227A EP1797079A1 EP 1797079 A1 EP1797079 A1 EP 1797079A1 EP 05787227 A EP05787227 A EP 05787227A EP 05787227 A EP05787227 A EP 05787227A EP 1797079 A1 EP1797079 A1 EP 1797079A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
oxo
formula
salts
pyrrolidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05787227A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Dieter Dorsch
Bertram Cezanne
Johannes Gleitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1797079A1 publication Critical patent/EP1797079A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/06—Antimigraine agents
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 1 H O, Hal, A, OH, OA, -O- (CH 2 ) m -OA, A-COO-,
  • R 2 is H or A
  • Ph unsubstituted or substituted once, twice or three times by A, OA, OH and / or Hal, phenyl
  • R 3 is H, Hal or A
  • R 4 is 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1 / - / - pyridin-1-yl, 3-oxomorpholin-4-yl, 4-oxo -1 / - / - pyridin-1-yl, 2-oxo-1f7-pyrazine-1-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2-iminopiperidin-1-yl, 2-iminopyrrolidine 1-yl, 3-imino-morpholin-4-yl, 2-imino-imidazolidin-1-yl, 2-imino-1H-pyrazino-1-yl, 2,6-dioxo-piperidin-1-yl, 2-oxo piperazin-1-yl, 2,6-dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1,3-oxazo
  • X is a bond, CONH or NHCO
  • A is unbranched, branched or cyclic alkyl having 1-10 C
  • Atoms in which also 1-7 H atoms can be replaced by F and / or chlorine,
  • Hal is F, Cl, Br or I, n is 1 or 2, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the preparation of medicaments. It has been found that the compounds of the formula I and their salts, if well tolerated, have very valuable pharmacological properties. In particular, they show factor Xa inhibitory properties and can therefore be used for the control and prevention of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudicatio intermittens.
  • thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudicatio intermittens.
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore be
  • Inhibitors of coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade are included in the blood coagulation cascade.
  • the antithrombotic and anticoagulant effect of the compounds according to the invention is based on the inhibiting action against the activated coagulation protease, known under the name of factor Xa, or on the inhibition of other activated serine proteases, such as factor VIIa,
  • Factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of blood clotting. Factor Xa catalyzes the conversion of
  • thrombin Activation of thrombin may lead to the occurrence of thromboembolic Cause illness.
  • inhibition of thrombin can be found in the
  • the measurement of the inhibition of thrombin can e.g. according to the method of G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.
  • Inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin from being formed.
  • the compounds of the formula I according to the invention and their salts intervene in the blood clotting process by inhibiting the factor Xa and thus inhibit the formation of thrombi.
  • the inhibition of the factor Xa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and anti-thrombotic activity can be determined by conventional in vitro or in vivo methods.
  • a suitable method is described e.g. by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.
  • the measurement of inhibition of factor Xa may be e.g. according to the method of T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
  • Coagulation factor VIIa after binding to tissue factor, initiates the extrinsic part of the coagulation cascade and contributes to the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor VIIa thus prevents the formation of factor Xa and thus subsequent thrombin formation.
  • the inhibition of the factor VIIa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be carried out according to customary in vitro or in vivo methods.
  • the coagulation factor IXa is generated in the intrinsic coagulation cascade and is also involved in the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor IXa may thus otherwise prevent factor Xa from being formed.
  • the inhibition of factor IXa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be carried out according to customary in vitro or in vivo methods.
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment of tumors, tumor diseases and / or tumor metastases.
  • the compounds of the formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in the
  • thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, venous thrombosis, pulmonary embolism, arterial
  • Thrombosis myocardial ischemia, unstable angina, and thrombosis-based stroke.
  • the compounds according to the invention are also used for the treatment or
  • Prophylaxis of arteriosclerotic diseases such as coronary arterial disease, cerebral arterial disease or peripheral arterial disease used.
  • the compounds are also used in combination with other thrombolytic agents in myocardial infarction, prophylaxis for reocclusion after thrombolysis, percutaneous transluminal angioplasty (PTCA), and coronary artery bypass grafting.
  • the compounds according to the invention are also used for the prevention of rethrombosis in microsurgery, as anticoagulants in connection with artificial organs or in hemodialysis.
  • the compounds also find use in the cleaning of catheters and medical devices in patients in vivo, or as anticoagulants for the preservation of blood, plasma and other blood products in vitro.
  • the compounds of the invention continue to find use in those diseases in which blood coagulation contributes significantly to disease progression or is a source of secondary pathology, e.g. in cancer including metastasis, inflammatory diseases including arthritis, as well as diabetes.
  • the compounds according to the invention are furthermore used for the treatment of migraine (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).
  • the invention also relates to the use of compounds of the formula I and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for the prevention and treatment of thromboembolic disorders and / or thromboses as a result of surgery , Genetically related diseases with increased thrombosis, diseases of the arterial and venous vascular system, heart failure, atrial fibrillation, thrombophilia, tinnitus and / or sepsis.
  • CABG Coronaary Artery Bypass
  • the invention also provides the use of the compounds of the formula I for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of thromboembolic disorders and / or thromboses in adults and children.
  • the compounds according to the invention are also used in combination with other thrombolytically active compounds, such as e.g. with the
  • tissue plasminogen activator t-PA, modified t-PA, streptokinase or urokinase.
  • the compounds of the invention are with the other substances mentioned either simultaneously or before or after given.
  • the compounds of the invention are also used in
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claims 1-16 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, characterized in that a compound of the formula II
  • L is Cl, Br, I or a freely or reactively functionally modified OH group
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • Salts of the compounds of the invention as well as so-called prodrug compounds are salts of the compounds of the invention as well as so-called prodrug compounds.
  • the invention also provides mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereo ⁇ isomeric compounds.
  • A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4,
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-,
  • Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • R 2 is preferably H.
  • R 3 is preferably H, methyl, F or Cl, very particularly preferably H -
  • R 4 is preferably 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all these forms.
  • the invention relates, in particular, to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following part formulas Ia to Iy, which correspond to the formula I and in which the unspecified radicals have the meaning given in the formula I, wherein, however
  • R 3 is H
  • R 4 is 3-oxomorpholin-4-yl
  • the starting materials may, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of formula I.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in
  • an acid-binding agent preferably an alkali or
  • a weak acid of the alkali or alkaline earth metals preferably of potassium, sodium, calcium or cesium.
  • an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the phenol component of
  • Formula II or the alkylating derivative of the formula III may be favorable.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, depending on the conditions used, and the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, normally between 20 ° and 130 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as
  • dichloromethane Dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol
  • Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, Tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone;
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF);
  • Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Sulfuric carbon; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitrover ⁇ compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Sulfuric carbon
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitrover ⁇ compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • L is preferably Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group, such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms
  • Activated esters are conveniently formed in situ, e.g. B. by the addition of HOBt or N-hydroxysuccinimide.
  • the compound of the formula I contains a carboxylic acid group
  • one of its suitable salts can be formed by reacting the compound reacted with a suitable base to the corresponding base addition salt.
  • bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, eg potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • the aluminum salts of the compounds of formula I are also included. For certain compounds of formula I leave
  • Acid addition salts are formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g. Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding
  • salts such as sulphate, nitrate or phosphate and the like, and also alkyl and monoaryl sulphonates, such as ethanesulphonate, toluenesulphonate and benzenesulphonate, and also other organic acids and their corresponding salts, such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate,
  • 0 pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, Citrate, 5 cyclopentane propionate, digluconate, dihydrogen phosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride,
  • the base salts of the compounds of the formula I include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II) , Potassium, sodium and zinc salts, but this is not intended to be limiting.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts calcium and magnesium.
  • Salts of compounds of formula I derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, eg arginine, betaine , Caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), e dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, Hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine,
  • Triethanolamine Triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris
  • Compounds of formula I of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, for example methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, eg dimethyl, diethyl and Q diamylsulfate; (Cio-Ci 8 ) alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and quaternize aryl (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg benzyl chloride and phenethyl bromide.
  • agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, for example methyl, ethyl, is
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate,
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms differ in certain sense from their corresponding salt forms with respect to certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of the formula I are formed with metals or amines, such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of formula I are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms differ in some sense from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • formula I also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium 10 and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • the active ingredient first conferred a desired pharmacokinetic property that it did not previously possess, and may even positively affect the pharmacodynamics of that agent in terms of its therapeutic efficacy in the body.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or of the stereoisomers of the compounds according to the invention may differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or else the intermediates may already be separated into enantiomeric compounds, chemical or physical measures known to those skilled in the art, or already be used as such in the synthesis.
  • Suitable separating agents are, for example, optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • a chromatographic separation of enantiomers by means of an optically active separating agent (for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or silica-gel-fixed chirally derivatized methacrylate polymers).
  • an optically active separating agent for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or silica-gel-fixed chirally derivatized methacrylate polymers.
  • Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures, such as e.g. Hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a pharmaceutical preparation (pharmaceutical preparation), in particular by a non-chemical route.
  • a pharmaceutical preparation pharmaceutical preparation
  • they can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or adjuvant and optionally in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers thereof, including their O. Mixtures in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • preparations can be used as medicaments in human or veterinary medicine.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a moiety may contain, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the condition being treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intravenous intradermal) routes.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • Pharmaceutical formulations adapted for oral administration may be presented as separate entities, such as capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or 01-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, can be mixed with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, e.g. Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and using a similarly comminuted pharmaceutical grade
  • Carrier such as e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as e.g. fumed silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • Disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • Lubricants and disintegrants as well as dyes are also incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch,
  • Gelatin natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, sweetened
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, 5
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry-pressing, adding a lubricant and a disintegrating agent and pressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is
  • a binder e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a solution
  • c such as e.g. Paraffin
  • a resorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g. Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate
  • an absorbent e.g. Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer
  • Granulation can run the powder mixture through a tableting machine, resulting in irregularly shaped lumps, which are broken up into granules.
  • the granules can be added by adding
  • the active ingredients can also be combined with a free-flowing inert carrier and then
  • a transparent or impermeable protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymer material and a glossy layer
  • Wax may be present. These coatings can dyes
  • Oral fluids such as solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given
  • Syrups can be prepared by dissolving the compounds in an aqueous solution of suitable taste, while elixirs are prepared using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be obtained by dispersion of the compounds in
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives, such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or others
  • a c artificial sweeteners may also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation can also be prepared so that the release is prolonged or retarded
  • the compounds of the formula I and also salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof and the other active compounds can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as, for example, small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • liposome delivery systems such as, for example, small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Can liposomes from various phospholipids, such as cholesterol 3Q, stearylamine or phosphatidylcholines are formed.
  • the compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof as well as the other active compounds can also be prepared using monoclonal antibodies as individual carriers to which
  • Drug carriers are coupled.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • Biodegradable polymers suitable for the controlled release of a drug e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyano-10-acrylates, and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • adapted pharmaceutical formulations ⁇ 5 of the receiver can be administered as independent plasters for extended, close contact with the epidermis.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986). 20
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient When formulated into an ointment, the active ingredient
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops, the active substance being in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent, dissolved or suspended.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the carrier is a solid, contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500
  • Fine particulate dusts or mists which can be generated by means of 25 different types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • compositions adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • Formulations include aqueous and non-aqueous sterile injection
  • 35 solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes, by the the formulation is made isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be presented in single or multi-dose, eg sealed vials and vials, and stored in freeze-dried (lyophilized) condition so that only the addition of the sterile carrier liquid, eg water for injections, is required immediately before use.
  • 10 Injection solutions and suspensions prepared by prescription can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations in addition to the above particular A c mentioned components may contain other conventional means in the art with respect to the respective type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I as well as the other active ingredient will depend on a number of factors, including e.g. the age and weight of the animal, the exact condition of the disease requiring treatment, and his
  • an effective amount of a compound is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound per se.
  • Salts may be used in the control and prevention of thromboembolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, migraine, tumors,
  • thromboembolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, migraine, tumors,
  • Tumor diseases and / or tumor metastases are used.
  • the invention further provides the use of compounds according to one or more of claims 1-27, in combination with at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the other active pharmaceutical ingredients are selected from the
  • the antithrombotic is preferably selected from the group of vitamin K antagonists, heparin compounds, platelet aggregation inhibitors, enzymes, other antithrombotic agents,
  • Platelet glycoprotein receptor (IIb / IIIa) antagonists IIb / IIIa
  • thromboxane antagonists platelet adhesion inhibitors.
  • the vitamin K antagonists are preferably selected from the group Dicoumarol, Phenindione, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Ethyl biscoumacetate, Clorindione, Diphenadione, Tioclomarol.
  • the heparin compounds are preferably selected from the group
  • the platelet aggregation inhibitors are preferably selected from the group of ditazoles, cloricromes, picotamides, clopidogrel,
  • the enzymes are preferably selected from the group streptokinase, alteplase, anistreplase, urokinase, fibrinolysin, brinase, reteplase, saruplase.
  • the other antithrombotic agents are preferably selected from Defibrotide, Desirudin, Lepirudin.
  • the thromboxane antagonists are preferably selected from the group Ramatroban, Equalen Sodium, Seratrodast.
  • the antiarrhythmics are preferably selected from the group a) quinidine, disopyramide, ajmaline, detmium, b) lidocaine, mexiletine, phenytoin, tocainide, c) propafenone, flecainide, d) metoprolol, esmolol, propranolol, atenolol, oxprenolol, e) amiodarone, Sotalol, f) diltiazem, verapamil, gallopamil, g) adenosine, orciprenaline, ipratropium, h) cardiac glycosides.
  • the contraceptives are preferably selected from the group desogestrel, medroxyprogesterone acetate, levonorgestrel, etonogestrel,
  • the PDE V - inhibitors are preferably selected from the group a) sildenafil (Viagra ®), tadalafil (Cialis ®), vardenafil (Levitra ®), b) the compounds of formula described in WO 99/55708 I
  • R 1 , R 2 are each independently H, A, OA, OH or Hal,
  • R 1 and R 2 together also alkylene having 3-5 C atoms
  • R 6 is phenyl or phenylmethyl
  • R 7 is COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON (A) 2 or CN,
  • A is alkyl having 1 to 6 C atoms
  • Hal are F, Cl, Br or I, and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates,
  • R 1 . , R 2 are each, independently of one another, H, A or Hal, where one of the radicals R 1 or R 2 is always ⁇ H,
  • R 1 and R 2 together also alkylene having 3-5 C atoms
  • R 3 , R 4 are each independently H 1 A, OH 1 OA or Hal,
  • R 3 and R 4 together also alkylene having 3-5 C atoms
  • X is R 5 or R 6 which is monosubstituted by R 7 ,
  • R £ linear or branched alkylene having 1-10 C atoms, wherein one or two CH 2 groups may be replaced by -CH CH groups, or
  • R b is cycloalkylalkylene having 6-12 C atoms
  • R 7 is COOH, COOA 1 CONH 2 , CONHA, CON (A) 2 or CN 1
  • A is alkyl having 1 to 6 C atoms
  • Receptor (Ilb / IIIa) antagonists that inhibit platelet aggregation.
  • Preferred compounds are e.g. described in EP 0 623 615 B1
  • Aspirin is also preferred as a further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. containing separate ampoules in each of which an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount of another drug substance is dissolved or in lyophilized form.
  • the invention furthermore relates to the use of compounds of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, for the production of a medicament for the treatment of thromboses, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy , Angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, migraine,
  • Tumors, tumors and / or tumor metastases for the prevention and treatment of thromboembolic disorders and / or thrombosis as a result of surgery, genetically determined diseases with increased thrombosis, diseases of the arterial and venous vascular system, heart failure, atrial
  • Fibrillation, thrombophilia, tinnitus and / or sepsis in combination with at least one other drug.
  • the invention furthermore relates to a medicament containing a compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including the same
  • the invention furthermore relates to the use of a compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates,
  • thrombosis myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, migraine, tumors, tumors and / or tumor metastases, for the prevention and treatment of thromboembolic disorders and / or thrombosis as a result of surgery, genetically Conditional diseases with increased thrombosis, diseases
  • OQ of the arterial and venous vascular system heart failure, atrial fibrillation, thrombophilia, tinnitus and / or sepsis, in combination with aspirin.
  • “usual work-up” means: water is added, if necessary, if necessary, depending on the constitution of the Final product to pH values between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, the organic phase dried over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Eluent:
  • the crude product is recrystallized from ethanol / diethyl ether.
  • the TEMPO oxidation is carried out according to the following literature: L. DeLuca et al., J. Org. Chem. 68, 4999-5001 (2003).
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and closed under sterile conditions , Each injection glass contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active compound of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 • 12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 is prepared ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • a mixture of 1 kg of active compound of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is customary
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

Abstract

Neue Verbindungen der Formel (I) worin X, Y, R1, R2, R3, R4 und n die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen und zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Prolinderivate
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R1 H, =0, HaI, A, OH, OA, -O-(CH2)m-OA, A-COO-,
Ph-(CH2)n-COO-, Cycloalkyl-(CH2)n-COO-, A-CONH-, A-CONA-, Ph-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA,
CONH2, CONHA, CON(A)2, O-Allyl, O-Propargyl, O-Benzyl, =N-OH, =N-OA oder =CF2,
R2 H oder A,
Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreimal durch A, OA, OH und/oder HaI substituiertes Phenyl,
R3 H, HaI oder A,
R4 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1/-/-pyridin-1- yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1/-/-pyridin-1-yl, 2-Oxo-1f7- Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2-lmino-piperidin-1-yl, 2- lmino-pyrrolidin-1-yl, 3-lmino-morpholin-4-yl, 2-lmino- imidazolidin-1-yl, 2-lmino-1H-Pyrazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1- yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo- pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1 ,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2/-/-pyridazin-2- yl, 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo-azepan-1-yl), 2-Aza- bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl, 5,6-Dihydro-1H-pyrimidin-2-oxo- 1-yl, 2-Oxo-[1 ,3]oxazinan-3-yl oder 4H-[1 ,4]Oxazin-4-yi, gegebenenfalls ein- oder zweimal durch A, OA, OH und/oder
CN substituiert, X eine Bindung, CONH oder NHCO,
Y unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch
HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrimidyl,
Benzo[b]thiophenyl oder Z,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-10 C-
Atomen, worin auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereo isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol¬ len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit¬ zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
10 Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin
Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor VIIa, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
^ r Andere Carbonsäureamidderivate sind aus WO 02/48099 und WO 02/57236 bekannt, andere Pyrrolidinderivate sind in WO 02/100830 beschrieben.
Weitere heterocyclische Derivate kennt man aus der WO 03/045912, WO
20
2004/056815, sowie von M. Nazare et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004,
14, 4192 und von M. Nazare et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4197.
25 Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungs¬ gemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VIIa,
2Q Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von
Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere,
35 die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine
Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die
Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.
Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und anti¬ thrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor VIIa initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor VIIa verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors VIIa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-
Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa wird z.B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-
Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J.
Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF / Faktor VIIa und der
Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T.Taniguchi und
N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt. Die im nachfolgenden aufgeführten Publikationen beschreiben eine anti- tumorale Wirkung von TF-VII und Faktor Xa Inhibitoren bei verschiedenen
Tumorarten:
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047; E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101 : 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der
Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle
Thrombose, myocardiale Ischämie, instabile Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder
Prophylaxe von arteriosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller Erkrankung eingesetzt.
Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur Reocclusion nach Thrombolyse, percutaner transluminaler Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur Prävention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner als Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der Hämodialyse.
Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von Kathetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als Antikoagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutprodukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die Blutkoagulation entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der sekundären Pathologie darstellt, wie z.B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich Arthritis, sowie Diabetes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Migräne (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45- 47). Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen als Folge eines operativen Eingriffes, genetisch bedingter Erkrankungen mit erhöhter Thromboseeignung, Erkrankungen des arteriellen und venösen Gefäßsystems, Herzinsuffizienz, atrialem Flimmern, Thrombophilie, Tinnitus und/oder Sepsis.
Bevorzugt sind solche Verwendungen, wobei die operativen Eingriffe ausgewählt sind aus der Gruppe
Thoraxoperationen, Operationen im Abdominalbereich, orthopädische Eingriffe, Hüft- und Kniegelenkersatz, CABG (Coronary Artery Bypass
Grafting), künstlichem Herzklappenersatz, Operationen bei Einsatz einer Herz-Lungenmaschine, Gefäßchirurgie, Organtransplantationen und Verwendung von zentralen Venenkathedern.
Die Verwendung von Antikoagulantien bei der Tinnitustherapie ist von R.
Mora et al. in International Tinnitus Journal (2003), 9(2), 109-111 beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen bei Erwachsenen und Kindern.
Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombolytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z.B. mit dem
"tissue Plasminogen activator" t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase oder Urokinase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher gegeben.
Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein
Neuauftreten der Thrombenbildung zu verhindern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in
Kombination mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (llb/llla)- Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-16 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Il
worin R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel III
Y-X-(CH2)n-L III
worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
X, Y und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen,
Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I1 die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungs- gemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. Ü5, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereo¬ isomerer Verbindungen.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren
Bedeutungen unabhängig voneinander sind. Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R1, R2, R3, R4, X, Y und n die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- ,
2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
R1 bedeutet vorzugsweise H, =0, HaI, A, OH, OA oder -O-(CH2)m-OA, besonders bevorzugt OH; OA, wie z.B. Methoxy; oder -O-(CH2)m-OA, wie z.B. Methoxyethoxy; ganz besonders bevorzugt H. R2 bedeutet vorzugsweise H. R3 bedeutet vorzugsweise H, Methyl, F oder Cl, ganz besonders bevorzugt H-
R4 bedeutet vorzugsweise 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-
Oxo-1/-/-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1/7-pyridin-1-yl, 2-Oxo- 1/-/-Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2-lmino-piperidin-1-yl, 2-lmino- pyrrolidin-1-yl, 3-lmino-morpholin-4-yl, 2-lmino-imidazolidin-1-yl, 2-lmino-
1/-/-Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl oder 3-Oxo-2/-/-pyridazin-2-yl; besonders bevorzugt 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1 H- pyridin-1-yl oder 3-Oxo-morpholin-4-yl; ganz besonders bevorzugt ist 3- Oxo-morpholin-4-yl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni¬ gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Iy ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R4 3-Oxo-morpholin-4-yl bedeutet;
in Ib R1 H,
R2 H,
R3 H, R4 3-Oxo-morpholin-4-yl bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her¬ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge- nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln Il und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Il mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in
Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder
Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Phenolkomponente der
Formel Il bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon;
Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF);
5
Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel¬ kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover¬ bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
10
In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen
* c (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy). Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen
Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken
20 wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-
Verlag, Stuttgart;) beschrieben.
Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.
25
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten Verbindungen der Formel I lassen sich in ihrer endgültigen
Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung
2Q auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der
Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt.
35
Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetall¬ hydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetall- 5 alkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen
10 sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden
^ c Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat,
Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu 0 pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, 5 Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid,
OQ Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat,
Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, 5
Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt. Weiterhin zählen zu den Basensalzen der Verbindungen der Formel I Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze 0 primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), e Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2- Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N- Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propyl- amin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin,
Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, 0
Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-
(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
5 Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (Ci-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(Ci-C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Q Diamylsulfat; (Cio-Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkyl- halogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quartemisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche Verbindungen der Formel I hergestellt werden. 5 Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat,
Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat,
Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewis¬ sem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditions¬ salze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkali¬ metallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevor¬ zugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von sauren Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt- Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine Verbindung der Formel I mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Formel I auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium 10 und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ,. c ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der
Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharma-
20 zeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem
Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im 5 Körper positiv beeinflussen.
2Q Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
35 Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo¬ isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn¬ mittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsuifonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromato- *5 graphische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn¬ mittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder 0 alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her- 5 Stellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren 0 weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren O Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri- närmedizin verwendet werden.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, darge- reicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines
Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen
Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramus¬ kulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird. An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nicht¬ wäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder 01- in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht¬ toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden herge¬ stellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen
Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungs¬ mittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein
Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfüg¬ barkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,
Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke,
Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süß-
Stoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia,
Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmier¬ mitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, 5
Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird
10 hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang-
^ c samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quatemären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärke¬ paste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer-
20 materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur
Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe
25 von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die Wirkstoffe können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann
2Q ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurch¬ sichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus
Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe
35 zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können. Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene
Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindungen enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindungen in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst werden, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindungen in
10 einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxy- ethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere
A c künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert
20 wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch 25 funktionelle Derivate davon sowie die anderen Wirkstoffe lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie 3Q z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon sowie die anderen Wirkstoffe können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die
35 die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die
Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die 5
Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter- säure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyano- 10 acrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische ^5 Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben. 20
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
25
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff
2Q entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
35
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharma¬ zeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische 5
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
10
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulier¬ ungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500
-j 5 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder
Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen
20
Wirkstofflösungen in Wasser oder Ol.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels 25 verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische 3Q Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen
Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektions-
35 lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfach- 5 dosisbehältem, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. 10 Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders A c erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
20
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I sowie des anderen Wirkstoffs hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines
25 Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem
Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer Verbindung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg
3Q Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als
Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B.
35 zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der Verbindung perse bestimmt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen
Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thrombo- embolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren,
Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-27, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Vorzugsweise sind die weiteren Arzneimittelwirkstoffe ausgewählt aus der
Gruppe der Antithrombotica, Antiarrhythmica, Kontrazeptiva,
Phosphodiesterase V - Inhibitoren.
Das Antithromboticum ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Vitamin K Antagonisten, Heparinverbindungen, Thrombozyten- aggregationshemmer, Enzyme, andere antithrombotische Agenzien,
Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (Ilb/Illa)-Antagonisten, Thromboxan- Antagonisten, Thrombozytenadhäsionshemmer.
Die Vitamin K Antagonisten sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Dicoumarol, Phenindione, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Ethyl-biscoumacetat, Clorindione, Diphenadione, Tioclomarol.
Die Heparinverbindungen sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
Heparin, Antithrombin III, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Parnaparin,
Reviparin, Danaparoid, Tinzaparin, Sulodexide. Die Thrombozytenaggregationshemmer sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Ditazole, Cloricromen, Picotamide, Clopidogrel,
Ticlopidine, Acetylsalicylsäure, Dipyridamole, Calcium carbassalat,
Epoprostenol, Indobufen, lloprost, Abciximab, Tirofiban, Aloxiprin,
Intrifiban.
Die Enzyme sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Streptokinase, Alteplase, Anistreplase, Urokinase, Fibrinolysin, Brinase, Reteplase, Saruplase.
Die anderen antithrombotischen Agenzien sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Defibrotide, Desirudin, Lepirudin.
Die Thromboxan-Antagonisten sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Ramatroban, Equalen Sodium, Seratrodast.
Die Antiarrhythmica sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe a) Chinidin, Disopyramid, Ajmalin, Detajmium, b) Lidocain, Mexiletin, Phenytoin, Tocainid, c) Propafenon, Flecainid, d) Metoprolol, Esmolol, Propranolol, Atenolol, Oxprenolol, e) Amiodaron, Sotalol, f) Diltiazem, Verapamil, Gallopamil, g) Adenosin, Orciprenalin, Ipratropium, h) Herzglycoside.
Die Kontrazeptiva sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Desogestrel, Medroxyprogesteronacetat, Levonorgestrel, Etonogestrel,
Norethisteronenantat. Die PDE V - Inhibitoren sind vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe a) Sildenafil (Viagra®), Tadalafil (Cialis®), Vardenafil (Levitra®), b) der in WO 99/55708 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder HaI,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-0-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -0-CH2-O- oder
-0-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R4, R5 oder R6,
R4 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können,
R° Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R6 Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
HaI F, Cl, Br oder I bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate,
c) der in WO 99/28325 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
R1. , R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder HaI, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R3 , R4 jeweils unabhängig voneinander H1 A, OH1 OA oder HaI,
R3 und R4 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-0-CH2-CH2-, -0-CH2-O- oder
-0-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R5 oder R6,
R£ lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder
Rb Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen,
R7 COOH, COOA1 CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN1
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
HaI F1 Cl1 Br oder I1 m 1 oder 2 und n O1 1 , 2 oder 3 bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate. Bevorzugte Antithrombotica sind weiterhin die Blutplättchen-Glycoprotein-
Rezeptor (Ilb/Illa)-Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.
Bevorzugte Verbindungen sind z.B. beschrieben in EP 0 623 615 B1 auf
Seite 2 oder in der EP 0 741 133 A2 Seite 2, Zeile 2 bis Seite 4 Zeile 56.
Als weiterer Arzneimittelwirkstoff ist auch Aspirin bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne,
Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, zur Prävention und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen als Folge eines operativen Eingriffes, genetisch bedingter Erkrankungen mit erhöhter Thromboseeignung, Erkrankungen des arteriellen und venösen Gefäßsystems, Herzinsuffizienz, atrialem
Flimmern, Thrombophilie, Tinnitus und/oder Sepsis, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
10
Gegenstand der Erfindung ist femer ein Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I und/oder seine pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren
A c Mischungen in allen Verhältnissen, und Aspirin.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder seine pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate,
Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
20
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder 5 Tumormetastasen, zur Prävention und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen als Folge eines operativen Eingriffes, genetisch bedingter Erkrankungen mit erhöhter Thromboseeignung, Erkrankungen
OQ des arteriellen und venösen Gefäßsystems, Herzinsuffizienz, atrialem Flimmern, Thrombophilie, Tinnitus und/oder Sepsis, in Kombination mit Aspirin.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den
35 nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
5 Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben)
10
Beispiel 1
Herstellung von (R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1 -[(5-chlor-thiophen-2-yl)- ^ 5 aminocarbonylmethyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A1 ")
1.1 Eine Lösung von 1.0 g (5.2 mMol) 4-(4-Amino-phenyl)- morpholin-3-on in 25 ml Dimethylformamid wird nacheinander mit 0.8 g
(5.2 mMol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat, 1.12 g (5.2 mMol) D-Boc-
20
Prolin, 2 g (10.4 mMol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'~ethylcarbo- diimidhydrochlorid (DAPECI) und 1.26 ml N-Methylmorpholin versetzt und die so erhaltene Lösung 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum zu Trockne einge-
25 dampft, der Rückstand in 10 ml 5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und die Natriumhydrogebcarbonatlösung zwei mal mit je 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des
3Q Lösungsmittels wird der feste Rückstand mit 20 ml Diethylether verrieben. Man erhält so 1.4 g 2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1 -carbonsäure-te/f.-butylester als weißes Pulver; ESI 390.
35 1.2 Eine Lösung von 1.4 g (3.60 mMol) 2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoylj-pyrrolidin-i-carbonsäure-ferf-butylester in 20 ml Dioxan wird mit 40 ml 4N Salzsäure in Dioxan versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der ausgefallene 5
Niederschlag abgesaugt und nacheinander mit je 10 ml Dioxan und
Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 1.1 g Pyrrolidin-2-carbonsäure-Λ/-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid- Hydrochlorid als weißes Pulver; ESI 290. 10
1.3 Eine Lösung von 200 mg (0.61 mMol) Pyrrolidin-2-carbonsäure-Λ/- [4-(3-oxo-morpholin-4-yl)~phenyl]-amid-Hydrochlorid und 1 ml Triethylamin in 5 ml Methylenchlorid wird mit 0.61 mMol 2-Chlor-N-(5-chlor-thiophen-2-
^ c yl)-acetamid versetzt und die Reaktionslösung zwei Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit je 5 ml 1N Salzsäure und Wasser gewaschen und die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im
Vakuum wird das Rohprodukt aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert.
20
Man erhält so 120 mg der Titelverbindung ("A1").
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
25 (S)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(5-chlor-thiophen-2-yl)- aminocarbonylmethyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- aminocarbonylmethyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 3Q (R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(3-chlor-pyridin-6-yl)- aminocarbonylmethyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[2-(4-chlor-phenyl)-ethyl]-2-{[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(6-chlor-benzo[b]thiophen-2-yl)-
35 methyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(3-(4-chlor-phenyl)-isoxazol-5-yl)- methyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(5-(4-chlor-phenyl)-isoxazol-3-yl)- methyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(3-(4-chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxdiazol-
5-yI)-methyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(2-(4-chlor-phenyl)-thiazol-5-yl)- methyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1 -[(3-(2-chlor-thiophen-5-yl)-isoxazol-5- yl)-methyi]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(5-(2-chlor-thiophen-5-yl)-isoxazol-3- yl)-methyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(2-(2-chlor-thiophen-5-yl)-[1 ,3,4]- thiadiazol-5-yl)-methyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(2-(2-chlor-thiophen-5-yl)-thiazol-5- yl)-methyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}.
14. Beispiele zur Herstellung von Zwischenverbindungen
14.1 Nach folgendem Schema lassen sich alle Verbindungen der folgenden Formel VI (mit R = H oder Methyl; n = 3, 4 oder 5) synthetisieren.
R
Z.B. Synthese von 1-(4-Amino-2-methylphenyl)-piperidin-2-on:
15
" 14.2 Synthese des Phenylpiperidonbausteins ohne Methylgruppe:
35 Die Herstellung von 1-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-piperidin-2-on erfogt z.B. wie nachfolgend angegeben:
Toluol »_
Rückfluss
14.3 1-(4-Amino-phenyl)-1W-pyrazin-2-on
14.4 1-(4-Amino-2,5-dimethyl-phenyl)-piperidin-2-on
14.5 1-(4-Amino-3-methyl-phenyl)-piperidin-2-on
14.6 1-(5-Amino-pyridin-2-yl)-piperidin-2-on
14.7 1 -(4-Aminomethyl-phenyl)-piperidin-2-on
14.8 2-(4-Amino-phenyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
14.9 1-(3-Amino-6-ethyl-phenyl)-pyrrolidin-2-on
14.10 2-(4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
14.11 1-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-pyrrolidin-2-on
14.12 1 -(4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-piperidin-2-on
14.13 3-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-[1 ,3]oxazinan-2-on
14.14 4-(4-Amino-phenyl)-morpholin-3-on
14.15 1 -(4-Amino-phenyl)-pyridin-2-on
14.16 1 -(4-Amino-2-methyl-phenyl)-piperidin-2-on
Toluol
Rückfluss
14.17 1 -(4-Amino-phenyl)-1 H-pyridin-4-on
14.18 1 -(4-Amino-phenyl)-4-tert.-butyloxycarbonyl-piperazin-2-on
14.19 1-(3-Aminophenyl)-piperidin-2-on
14.20 1 -(4-Amino-phenyl)-2-caprolactam
14.21 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-piperidin-2-on
14.22 1-(4-Amino-2-fluor-phenyl)-piperidin-2-on
14.23 1-(4-Amino-2-fluorphenyl)-2-caprolactam
ammoniumchlorid
14.24 4-(4-Amino-2-fluorphenyl)-[1 ,4]oxazepan-5-on
Acetonitril, 75°C
14.25 4-(4-Amino-3-phenoxy-phenyl)-morpholin-3-on
Acetonitril
14.26 2-[3~(4-Chlorphenyl)-ureido]-cyclopentancarbonsäure
14.27 1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-piperidin-3-carbonsäure
14.28 4-(4-Amino-phenyl)-[1 ,4]oxazepan-3-on
°v. SOCL O / — ^ TEMPO-Oxidation J — ^ \
HO 0-Λ *- HO O-\ *" Cl O-
Cl Cl Cl
Die TEMPO-Oxidation wird nach folgender Literatur durchgeführt: L. DeLuca et al., J. Org. Chem. 68, 4999-5001 (2003).
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n SaIz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In¬ jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kar¬ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine¬ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun¬ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
worin R1 H, =0, HaI, A, OH, OA, -O-(CH2)m-OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-, Cycloalkyl-(CH2)n-COO-, A-CONH-, A-CONA-, Ph-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2, O-Allyl, O-Propargyl, O-Benzyl, =N-OH, =N-OA oder =CF2,
R^ H oder A, Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreimal durch A, OA, OH und/oder HaI substituiertes Phenyl,
RJ H, HaI oder A,
R" 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H- pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1/-/-pyridin-1- yl, 2-Oxo-i H-Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2- lmino-piperidin-1-yl, 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 3-lmino- morpholin-4-yl, 2-lmino-imidazolidin-1-yl, 2~lmino-1H- Pyrazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1- yl, 2,6-Dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2- Oxo-1 ,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2- Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo-azepan-1-yl), 2-Aza- bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl, 5,6-Dihydro-1 /-/-pyrimidin- 2-oxo-1 -yl, 2-Oxo-[1 ,3]oxazinan-3-yl oder AH- [1 ,4]Oxazin-4-yl, gegebenenfalls ein- oder zweimal durch A, OA, OH und/oder CN substituiert,
X eine Bindung, CONH oder NHCO, Y unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl,
Thienyl, Pyrimidyl, Benzo[b]thiophenyl oder Z,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-
10 C-Atomen, worin auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
HaI F, Cl1 Br oder I, n 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin 4
R 3-Oxo-morpholin-4-yl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Soivate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 0 Verhältnissen.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R1 H, 5 R2 H,
R3 H,
R4 3-Oxo-morpholin-4-yl bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Soivate, Salze 0 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe 5
(R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(5-chlor-thiophen-2-yl)- aminocarbonylmethyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(S)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(5-chlor-thiophen-2-yl)- Q aminocarbonylmethyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- aminocarbonylmethyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(3-chlor-pyridin-6-yl)- aminocarbonylmethyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 5
(R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[2-(4-chlor-phenyl)-ethyl]-2-{[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(6-chlor-benzo[b]thiophen-2-yl)- methyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(3-(4-chlor-phenyl)-isoxazol-5-yl)- methyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 5
(R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(5-(4-chlor-phenyl)-isoxazol-3-yl)- methyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(3-(4-chlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxdiazol- 5-yl)-methyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 10 (R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1 -[(2-(4-chlor-phenyl)-thiazol-5-yl)- methyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(3-(2-chlor-thiophen-5-yl)-isoxazol-5- yl)-methyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
«15 (R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1 -[(5-(2-chlor-thiophen-5-yl)-isoxazol-3- yl)-methyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(2-(2-chlor-thiophen-5-yl)-[1 ,3,4]- thiadiazol-5-yl)-methyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-1-[(2-(2-chlor-thiophen-5-yl)-thiazol-5-yl)-
20 methyl]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 25 Verhältnissen.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-4 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, O0 Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Il
35
worin R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
Y-X-(CHs)n-L III
worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und X, Y und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
6. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
7. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 4 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors VIIa.
8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereo¬ isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
5
9. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und 10 mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
10. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze,
15 Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren,
Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen. 20
11. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention
25 und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder
Thrombosen als Folge eines operativen Eingriffes, genetisch bedingter Erkrankungen mit erhöhter Thromboseeignung, Erkrankungen des arteriellen und venösen Gefäßsystems,
O0 Herzinsuffizienz, atrialem Flimmern, Thrombophilie, Tinnitus und/oder
Sepsis.
12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die operativen Eingriffe ausgewählt sind aus der Gruppe
35
Thoraxoperationen, Operationen im Abdominalbereich, orthopädische Eingriffe, Hüft- und Kniegelenkersatz, CABG (Coronary Artery Bypass Grafting), künstlichem Herzklappenersatz, Operationen bei Einsatz einer Herz-Lungenmaschine, Gefäßchirurgie, Organtransplantationen und Verwendung von zentralen Venenkathedern.
13. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und/oder ihrer 0 pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereo¬ isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren e Arzneimittelswirkstoffs.
14. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, 0 einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio 5 intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder
Tumormetastasen, zur Prävention und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen als Folge eines operativen Q Eingriffes, genetisch bedingter Erkrankungen mit erhöhter
Thromboseeignung, Erkrankungen des arteriellen und venösen Gefäßsystems, Herzinsuffizienz, atrialem Flimmern, Thrombophilie, Tinnitus und/oder Sepsis, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff. 5
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