KR20070058543A - 프롤린 유도체 - Google Patents

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KR20070058543A
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베르너 메데르스키
크리스토스 차클라키디스
디에터 도르쉬
베르트람 세잔네
요한네스 글라이츠
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure 112007024324118-PCT00039
(단, 상기 식에서,
X, Y, R1, R2, R3, R4 및 n은 특허청구범위 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)에 관한 것이며, 이는 응고 인자 Xa 저해제이고 혈전색전 질환의 예방 및/또는 치료, 및 종양의 치료에 사용될 수 있다.

Description

프롤린 유도체{PROLINE DERIVATIVES}
본 발명은 화학식 I의 화합물:
Figure 112007024324118-PCT00001
(단, 상기 식에서,
R1은 H, =O, Hal, A, OH, OA, -O-(CH2)m-OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-, 사이클로알킬-(CH2)n-COO-, A-CONH-, A-CONA-, Ph-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2, O-알릴, O-프로파르길, O-벤질, =N-OH, =N-OA 또는 =CF2 이고,
R2는 H 또는 A이고,
Ph는 비치환되거나 A, OA, OH 및/또는 Hal로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,
R3은 H, Hal 또는 A이고,
R4는 A, OA, OH 및/또는 CN으로 선택적으로 일- 또는 이치환된 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-이미노피페리딘-1-일, 2-이미노피롤리딘-1-일, 3-이미노모르폴린-4-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-1H-피라진-1-일, 2,6-디옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카르폴락탐-1-일(=2-옥소아제판-1-일), 2-아자바이사이클로[2.2.2]-옥탄-3-온-2-일, 5,6-디하이드로-1H-피리미딘-2-옥소-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일 또는 4H-1,4-옥사진-4-일이고,
X는 결합, CONH 또는 NHCO이고,
Y는, 각각 비치환되거나 Hal로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 피리미딜, 벤조[b]티오페닐,
또는 Z이고,
Z는
Figure 112007024324118-PCT00002
이고,
A는 탄소수 1 내지 10의 비분지, 분지 또는 사이클릭 알킬로, 부가적으로 1-7 H 원자가 F 및/또는 염소로 대체될 수 있고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 1 또는 2이다)
및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체와, 모든 비율의 이의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 신규한 화합물을 찾아내는 것을 목적으로 한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염은 매우 유용한 약리학적 특성을 가지며 내성이 우수하다.
특히, 이들은 인자 Xa-저해 특성을 나타내므로 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈 전색전 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 혈액 응고 캐스케이드에서 응고 인자인 인자 VIIa, 인자 IXa 및 트롬빈의 저해제가 될 수 있다.
다른 카르복사미드 유도체는 WO 02/48099 및 WO 02/57236에 개시되어 있으며, 다른 피롤리딘 유도체가 WO 02/100830에 기재되어 있다.
또다른 헤테로사이클릭 유도체가 WO 03/045912, WO 2004/056815, 및 문헌(M. Nazare et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4192) 및 문헌(M. Nazare et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4197)로부터 공지되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 항혈전 및 항응고 효과는, 인자 Ⅹa라는 이름으로 알려진, 활성화된 응고 프로테아제에 대한 저해 작용 또는 인자 VIIa, 인자 IXa 또는 트롬빈과 같은 다른 활성화된 세린 프로테아제의 저해에 기인한다.
인자 Xa는 혈액 응고의 복잡한 과정에 관여하는 프로테아제 중 하나이다. 인자 Xa는 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환을 촉매작용한다. 트롬빈은 피브리노겐을 가교 결합 후 혈전 형성에 기본적 기여를 하는 피브린 모노머로 분해한다. 트롬빈의 활성화는 혈전색전 질환을 유발할 수 있다. 그러나, 트롬빈의 저해는 혈전 형성에 관여하는 피브린 형성을 저해할 수 있다.
트롬빈의 저해는, 예를 들어 문헌(G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712)의 방법으로 측정될 수 있다.
따라서, 인자 Xa의 저해는 트롬빈의 형성을 예방할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 인자 Xa를 저해함으로써 혈액 응고 과정에 관여하므로 혈전의 형성을 저해한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Xa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 시험관내 또는 생체내 방법에 의해 확인될 수 있다. 적합한 방법이 예를 들어, 문헌(J.Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223)에 기재되어 있다.
인자 Xa의 저해는, 예를 들어 문헌(T. Hara et al. in Thromb . Haemostas. 1994, 71, 314-319)의 방법으로 측정될 수 있다.
응고 인자 VIIa는 조직 인자에 결합한 후 응고 캐스케이드의 외인성 부분을 개시하고 인자 X의 활성화에 기여하여 인자 Xa를 만든다. 따라서, 인자 VIIa의 저해는 인자 Ⅹa의 형성을 예방하므로 이어서 트롬빈의 형성을 예방한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 VIIa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 시험관내 또는 생체내 방법으로 확인될 수 있다. 인자 VIIa 저해의 측정을 위한 통상의 방법은, 예를 들어 문헌(H.F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81)에 기재되어 있다.
응고 인자 IXa는 내인성 응고 캐스케이드에서 생성되며 또한 인자 X의 활성화에 관여하여 인자 Xa를 형성한다. 따라서, 인자 IXa의 저해는 서로 다른 방식으로 인자 Xa의 형성을 예방한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 IXa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 시험관내 또는 생체내 방법으로 확인될 수 있다. 적합한 방법이 예 를 들어, 문헌(J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094)에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료에 사용할 수 있다. 조직 인자 TF/인자 VIIa와 다양한 형태의 암의 발생 간의 상호 관련성은 문헌{T.Taniguchi and N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59}에 제시되어 있다.
하기의 문헌들은 다양한 형태의 종양에 대한 TF-VII 및 인자 Xa 저해제의 항종양 작용을 기재한다:
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104; 1213-1221(1999)
B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101; 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82; 88-92.
화학식 I의 화합물은, 인간과 동물의 의학에서 특히 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 정맥혈전증, 폐색전증, 동맥혈전증, 심근 허혈, 혈전증에 기초한 불안정 협심증 및 발작과 같은 혈전색전 질환의 치료 및 예방을 위한 약제 활성 성분으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 관상 동맥 질환, 대뇌 동맥 질환 또는 말초 동맥 질환과 같은 동맥경화 질환의 치료 또는 예방에 사용된다.
이 화합물은 또한 심근 경색의 경우에 다른 혈전용해제와 함께 사용되고, 또한 혈전용해, 경피경관혈관성형술(PTCA) 및 관상동맥 바이패스(coronary bypass) 수술 이후의 재폐색의 예방에 사용된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 정밀 수술에서 재혈전형성의 예방을 위해, 또한 인공 장기와 관련하여 또는 혈액 투석에서 항응고제로 사용된다.
이 화합물은 또한 카테터 및 환자의 생체 내에 사용되는 의료 보조기구의 세정에 사용되거나, 생체 외에서 혈액, 플라즈마 및 다른 혈액 제품의 보존을 위한 항응고제로 사용된다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 혈액 응고가 질병의 과정에 중요한 기여를 하거나, 예를 들어 전이를 포함하는 암, 관절염을 포함하는 염증성 질환 및 당뇨병과 같은 2차적 병변의 원인을 나타내는 질환에 사용된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 편두통의 치료에 사용된다(F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).
본 발명은 또한 외과적 개입의 결과로서의 혈전색전 질환 및/또는 혈전증, 혈전증 적합성(thrombosis suitability)이 증가된 유전에 기인한 질환, 동맥 및 정맥 혈관계의 질환, 심부전, 심방 세동(atrial fibrillation), 혈전발전경향, 이명 및/또는 폐혈증의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한,
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체와 모든 비율의 이의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
상기 외과적 개입이 흉부 수술, 복부 영역의 수술, 정형외과적 개입(orthopaedic intervention), 고관절(hip joint) 및 무릎 관절 대체(replacement), CABG(관상동맥 우회술(coronary artery bypass grafting)), 인공 심장 판막 대체, 심폐기를 사용한 수술, 혈관 수술, 장기 이식 및 중심 정맥 카테터들의 사용의 그룹으로부터 선택되는 경우에 사용하기 바람직하다.
이명 치료에 항응고제를 사용하는 것은 문헌(R. Mora et al., in International Tinnitus Journal(2003), 9(2), 109-111)에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 성인 및 어린이의 혈전색전 질환 및/또는 혈전증의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기한 질병의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 또한 예를 들어, 조직 플라스미노젠 활성인자인 t-PA, 변형된 t-PA, 스트렙토키나제 또는 유로키나제 등과 같은 다른 혈전용해 활성 화합물과 조합하여 사용된다. 본 발명에 따른 화합물은 상기한 다른 물질과 동시에 또는 전후에 투여된다.
혈전 형성의 재발을 예방하기 위해 아스피린과 동시에 투여하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 혈소판 응집을 저해하는 혈소판 당단백질 수용체(IIb/IIIa) 길항제와 조합하여 사용한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염과,
화학식 II의 화합물:
Figure 112007024324118-PCT00003
(단, 상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 특허청구범위 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)
을 화학식 III의 화합물:
Y-X-(CH2)n-L
(단, 상기 식에서,
L은 Cl, Br, I 또는 반응성있게 작용기적으로 변형된 OH 기이고,
X, Y 및 n은 특허청구범위 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)
과 반응시키거나,
및/또는
화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 특허청구범위 제 1 항 내지 제 16 항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체 이성질체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학적 활성 형태(입체이성질체), 거울상이 성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화합물에 관한 것이다. 상기 "화합물의 용매화합물"이라는 용어는 이의 상호 인력으로 인해 형성되는 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 생각된다. 용매화합물은 예를 들어, 모노- 또는 디하이드레이트 또는 알콜레이트이다.
"약제학적으로 사용가능한 유도체"라는 용어는, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 염 및 소위 프로드러그 화합물을 의미하는 것으로 생각된다.
"프로드러그 유도체"라는 용어는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당류 또는 올리고펩티드로 변형되고 유기체 내에서 신속히 분해되어 활성 화합물을 생성하는 화학식 I의 화합물을 의미하는 것으로 생각된다.
이는 또한, 예를 들어 문헌{Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)}에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 혼합물, 예를 들어 두 가지 부분입체이성질체의, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비의 혼합물을 포함한다. 이는 특히 바람직하게는 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
예를 들어, A와 같은 1회 이상 나타나는 모든 라디칼에 대하여, 이들의 의미는 서로 독립적이다.
상기 및 하기에서, 라디칼 또는 파라미터 R1, R2, R3, R4, X, Y 및 n은 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I에서 지시된 의미를 갖는다.
A는 알킬이고, 비분지(선형) 또는 분지되고, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. A는 바람직하게 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 또한 바람직하게 예를 들어, 트리플루오로메틸이다.
A는 매우 특히 바람직하게 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸이다.
사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
R1은 바람직하게는 H, =O, Hal, A, OH, OA 또는 -O-(CH2)m-OA, 특히 바람직하게는 OH; 예를 들어, 메톡시와 같은 OA; 또는 예를 들어, 메톡시에톡시와 같은 -O-(CH2)m-OA; 매우 특히 바람직하게는 H이다.,
R2는 바람직하게는 H이다.
R3은 바람직하게는 H, 메틸, F 또는 Cl, 매우 특히 바람직하게는 H이다.
R4는 바람직하게는 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H- 피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-이미노피페리딘-1-일, 2-이미노피롤리딘-1-일, 3-이미노모르폴린-4-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-1H-피라진-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 또는 3-옥소-2H-피리다진-2-일; 특히 바람직하게는 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일 또는 3-옥소모르폴린-4-일이다; 3-옥소모르폴린-4-일이 매우 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서 다양한 입체이성질체 형태가 가능하다. 화학식 I은 모든 이들 형태를 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 일부 바람직한 화합물 그룹은, 화학식 I과 일치하고 보다 상세히 제시되지 않은 라디칼은 화학식 I에서 지시된 의미를 갖되 다음과 같은 하위-화학식 Ia 내지 Iy:
화학식 Ia에서,
R4는 3-옥소모르폴린-4-일이고;
화학식 Ib에서,
R1은 H이고,
R2는 H이고,
R3은 H이고,
R4는 3-옥소모르폴린-4-일인 화합물
및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체와, 모든 비율의 이의 혼합물로 표현할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 또한 이의 제조를 위한 출발물질은, 또한 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같은 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에 상세히 언급하지 않은 변형법도 사용될 수 있다.
필요시, 상기 출발물질은 또한 그것이 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 대신 화학식 I의 화합물로 즉시 전환되도록 그 자리에서 형성될 수 있다.
화학식 II, III의 출발화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규한 경우, 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.
이 반응은 일반적으로 산결합제, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른 염의 존재 하에, 불활성 용매 중에서 실시한다. 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같거나 과량의 화학 식 II의 페놀 성분 또는 화학식 III의 알킬화 유도체의 유기 염기를 첨가하는 것이 또한 유리할 수 있다. 반응 시간은 사용된 조건에 따라, 수분 내지 14일이 걸리고, 반응 온도는 약 0° 내지 150°, 일반적으로 20° 내지 130°이다.
적합한 불활성 용매의 예로는 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
화학식 III의 화합물에서, L은 바람직하게 Cl, Br, I 또는 예를 들어, 활성화된 에스테르, 이미다졸라이드 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시)와 같은, 유리되거나 반응성있게 변형된 OH기이다.
일반적인 아실화 반응에서 카르복실기의 활성화를 위한 이러한 형태의 라디 칼은 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재되어 있다.
활성화된 에스테르는 유리하게는 예를 들어, HOBt 또는 N-하이드록시숙신이미드를 첨가하여 그 자리에서 형성된다.
약제학적 염 및 다른 형태
상기 화학식 I의 화합물은 이의 최종적인 비-염의 형태로 사용할 수 있다. 한편, 본 발명은 또한, 이 기술분야에서 공지된 방법에 의해 다양한 유기 및 무기 산 및 염기로부터 유도될 수 있는, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분 통상적인 방법으로 제조된다. 화학식 I의 화합물이 카르복실기를 포함하는 경우, 이 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 대응하는 염기-부가염을 얻음으로써 이의 적합한 염 중 하나를 형성시킬 수 있다. 이러한 염기는, 예를 들어 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 예를 들어, 칼륨 에톡사이드 및 나트륨 프로폭사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸-글루타민과 같은 다양한 유기 염기이다. 화학식 I의 화합물의 알루미늄염이 또한 포함된다. 화학식 I의 특정 화합물의 경우, 이들 화합물을 약제학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소와 같은 수소 할로겐화물, 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등과 같은 다른 무 기산 및 이의 대응하는 염, 및 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트와 같은 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 및 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등과 같은 다른 유기산 및 이의 대응하는 염으로 처리함으로써 산-부가염을 형성시킬 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산-부가염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트(베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프릴레이트(caprylate), 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하이드로전포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락테레이트(galacterate)(무스산(mucic acid) 유래), 갈락투로네이트(galacturonate), 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트(hippurate), 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트(isethionate), 이소부티레이트, 락테이트, 락토바이오네이트(lactobionate), 말레이트(malate), 말레이트(maleate), 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로전포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레이트, 팔모에이트(palmoate), 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 화학식 I의 화합물의 염기 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염이 포함되며, 이에 제한되지 않는다. 상기 염 중에서, 암모늄; 알칼리 금속염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리 토금속염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약제학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기로부터 유도되는 화학식 I의 화합물의 염에는 일차, 이차 및 삼차 아민, 치환된 아민(자연발생적인 치환된 아민도 포함), 사이클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민(벤자틴), 디사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 라이신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(하이드록시메틸)메틸아민(트로메타민)의 염이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
염기성 질소-함유 기를 포함하는 본 발명의 화학식 I의 화합물은, (C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 3차-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스 틸(myristyl) 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 약제를 사용하여 쿼터나이징(quaternised) 될 수 있다. 화학식 I의 수용성 및 지용성 화합물은 모두 이러한 염을 사용하여 제조 가능하다.
바람직한 상기 약제학적 염에는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트(hippurate), 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레이트, 포스포네이트, 피발레이트, 인산나트륨, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민이 포함되며, 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산-부가염은, 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜, 통상적인 방법으로 염을 형성시킴으로써 제조한다. 유리 염기는 염 형태를 염기와 접촉시키고 통상적인 방법으로 유리 염기를 분리함으로써 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질에 대하여 특정한 면에서 이의 대응하는 염의 형태와 상이하다; 그러나, 본 발명의 목적을 위하여, 염은 이와 달리 이의 각 유리 염기 형태에 대응한다.
상기된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염기-부가 염은, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민을 사용하여 형성시킨다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직 한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
화학식 I의 산성 화합물의 염기-부가염은 유리산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜, 통상적인 방법으로 염을 형성시킴으로써 제조한다. 유리산은 염 형태를 산과 접촉시키고 통상적인 방법으로 유리산을 분리함으로 재생가능하다. 유리 산 형태는 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질에 대하여, 특정한 측면에서 이의 대응하는 염 형태와 상이하다; 그러나, 본 발명의 목적을 위하여, 염은 이와 달리 이의 각 유리산 형태에 대응한다.
화학식 I의 화합물이 이러한 타입의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기를 하나 이상 포함하는 경우, 화학식 I은 다중 염(multiple salts)도 포함한다. 일반적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 바이타르트레이트(bitartrate), 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리하이드로클로라이드가 포함되며, 이에 제한되지 않는다.
상기된 바와 관련하여, 본 명세서에서 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 특히 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용된 활성 성분의 어떤 다른 염의 형태에 비해, 이러한 염의 형태가 활성 성분에 개선된 약력학적(pharmacokinetic) 성질을 특히 제공한다면, 이의 염 중 하나의 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 활성 성분을 의미한다는 것을 알 수 있다. 활성 성분의 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이러한 활성 성분에 이전에는 없었던 원하는 약력학적 성질을 처음으로 제공할 수 있으며, 심지어 이의 신체 내 치료 효능에 대하여 이러한 활성 성분의 약동학(pharmacodynamics)에 긍정적인 효과를 줄 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 그 분자 구조로 인해 키랄성을 가질 수 있으며, 따라서 다양한 거울상이성질체 형태가 될 수 있다. 그러므로 이는 라세믹 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약제학적 활성은 상이할 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이 경우, 당업자에게 공지되거나 합성에서 그와 같이 사용된 화학적 또는 물리적 방법으로, 최종생성물 또는 중간생성물까지도 거울상이성질체 화합물로 분리해낼 수 있다.
라세믹 아민의 경우, 광학적 활성 분해제와 반응시켜 혼합물로부터 부분입체이성질체를 형성시킨다. 적합한 분해제의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게 N-보호된 아미노산(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린)의 R 및 S형태와 같은 광학 활성산, 또는 다양한 광학 활성 캄포르술폰산이 있다. 광학 활성 분해제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체 또는 실리카 겔 상에 고정된 키랄적으로 유도체화된 메타크릴레이트 중합체)의 도움으로 크로마토그래픽 거울상이성질체 분해(chromatographic enantiomer resolution)하는 것도 유리하다. 이 목적에 적합한 용리액은, 예를 들어 82:15:3의 비의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴과 같은 수성 또는 알콜성 용매 혼합물이 있다.
본 발명은 또한 특히, 비화학적 방법에 의한 약제(약제학적 조성물)의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이 경우, 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 및, 선택적으로, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 적합한 투여 형태로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체와, 모든 비율의 이의 혼합물, 및 선택적으로, 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 약제에 관한 것이다.
이들 조성물은 인간 및 동물 의학에서 약제로서 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 용량 단위 당 미리 정해진 양의 활성 성분을 포함하여 이루어지는 용량 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 본 발명에 따른 화합물을, 치료하는 질환의 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 0.5mg 내지 1g, 바람직하게는 1mg 내지 700mg, 특히 바람직하게는 5mg 내지 100mg 포함하여 이루어질 수 있으며, 또는 약제학적 조성물은 용량 단위당 미리 정해진 양의 활성 성분을 포함하여 이루어지는 용량 단위 형태로 투여할 수 있다. 바람직한 용량 단위 조성물은 활성 성분을 상기된 바와 같이 일일 투여량 또는 일부-투여량, 또는 이의 대응 분획 포함하여 이루어지는 조성물이다. 또한, 이러한 형태의 약제학적 조성물은 약제학적 분야에서 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
약제학적 조성물은 임의의 원하는 적합한 방법으로, 예를 들어 경구(구강 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소(구강, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법으로 투여하기 위하여 적합하게 만들 수 있다. 이러한 조성물은, 예를 들어 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들)과 조합함으로써 약제학적 분야에서 공지된 모든 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
경구 투여에 적합하게 만든 약제학적 조성물은, 예를 들어 캅셀 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체인 용액제 또는 현탁액; 식용 발포물 또는 발포 식품; 또는 오일-인-워터(oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 워터-인-오일(water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여할 수 있다.
따라서, 예를 들어 정제 또는 캅셀제 형태로 경구 투여하는 경우, 활성-구성성분은 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 비독성 및 약제학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합할 수 있다. 분말제는 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 예를 들어 식용 탄수화물 등(예를 들어 녹말 또는 만니톨 등)과 같은, 유사한 방식으로 분쇄된 약제학적 부형제와 함께 이를 혼합하여 제조한다. 향미제, 방부제, 분산제 및 색소가 또한 존재할 수 있다.
캅셀제는 상기된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고, 이를 사용하여 성형 젤라틴 쉘을 충전함으로써 제조한다. 고체 형태인, 예를 들어 고도로 분산성인 실리식산(silicic acid), 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유동화제(glidants) 및 윤활제를, 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 캅셀제 섭취 후 약제의 유효성을 증진시키기 위하여, 예를 들어 아가-아가, 칼슘 카르보네이트 또는 나트륨 카르보네이트와 같은 붕해제(disintegrant) 또는 가용화제를 첨가할 수도 있다.
또한, 원하거나 필요하다면, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제와 색소를 또한 혼합물에 넣을 수 있다. 적합한 결합제에는 녹말, 젤라틴, 천연 당류, 예를 들어 글루코오스 또는 베타-락토오스 등, 옥수수로 만든 감미료, 천연 및 합성 고무, 예를 들어 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트 등, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이들 투여 형태에 사용된 윤활제에는 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 등이 포함된다. 붕해제에는 녹말, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등이 포함되며, 이에 제한되지 않는다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 혼합물을 과립화 또는 건조-압착하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 전체 혼합물을 가압함으로써 정제를 얻어 조성한다. 분말 혼합물은 적합한 방법으로 분쇄된 화합물을 상기된 바와 같은 희석제 또는 염기와 함께, 및 선택적으로 결합제(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐-피롤리돈 등), 분해 지연제(예를 들어 파라핀 등), 흡수 촉진제(예를 들어 4차 염 등) 및/또는 흡수제(예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 이칼슘 포스페이트 등)와 함께 혼합함으로써 제조한다. 분말 혼합물은, 이를 예를 들어 시럽, 녹말 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액과 같은 결합제로 습윤화하고, 이를 체를 통해 가압함으로써 과립화할 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 정제화기에 통과시켜, 비-균일한 형태의 덩어리를 얻고, 이를 깨뜨려 과립을 형성할 수 있다. 과립은 정제 주조 주형(casting moulds)에 달라붙는 것을 막기 위하여, 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광물유를 첨가함으로써 윤활화 할 수 있다. 이어서 윤활화된 혼합물을 가압하여 정제를 제조한다. 활성 성분은 또한 흐르지 않는(free-flowing) 불활성 부형제와 조합한 후 바로 가압하여, 과립화 또는 건조-가압 단계 없이 정제를 얻을 수 있다. 셀락 밀봉층으로 구성되는 투명 또는 불투명한 보호층, 당류 또는 중합체 물질 층 및 왁스의 광택 층이 존재할 수 있다. 상이한 용량 단위 간에 구별할 수 있도록 색소를 이들 코팅에 첨가할 수 있다.
예를 들어, 용액, 시럽 및 엘릭시르(elixirs)와 같은 경구 액체를 주어진 양이 미리 특정된 량의 화합물을 포함하도록, 용량 단위 형태로 제조할 수 있다. 시럽은, 수용액 내에서 화합물을 적합한 향미제와 함께 용해시켜 제조할 수 있으며, 엘릭시르는 비독성 알콜 비히클을 사용하여 제조한다. 현탁액은 화합물을 비-독성 비히클 중에 분산시킴으로써 조성할 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 솔비톨 에테르 등, 방부제, 향미 부가제, 예를 들어 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린 등, 또는 다른 인공 감미료 등을 또한 첨가할 수 있다.
경구 투여용 용량 단위 조성물은, 필요시, 미세캅셀 내에 캅셀화할 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들어 중합체, 왁스 등 중에 미립자 물질을 코팅 또는 넣음(embedding)으로써, 방출을 연장시키거나 지연시키는 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화합물 및 생리학적으로 작용하는 유도 체 및 다른 활성 성분은 또한, 예를 들어 소형 단일층(unilamellar) 베지클, 대형 단일층 베지클 및 다층 베지클과 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화합물 및 생리학적으로 작용하는 유도체 및 다른 활성 성분은 또한, 화합물 분자가 커플링되는 개별 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달할 수도 있다. 이 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서의 가용성 중합체에 커플링될 수도 있다. 이러한 중합체는, 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미도-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥사이드 폴리라이신을 포함할 수 있다. 화합물은 또한, 예를 들어 폴리아세트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리오르도에스테르, 폴리-아세탈, 폴리디하이드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 가교결합되거나 양친매성인 하이드로겔의 블럭 공중합체와 같은, 약제의 방출을 조절하기에 적합한 생분해성 중합체 류에 커플링될 수도 있다.
경피 투여에 적합하게 만든 약제학적 조성물은, 수혜자의 표피와 연장되어 밀접하게 접촉하는 독립적인 플라스터(plasters)로 투여 가능하다. 따라서, 예를 들어, 활성 성분은 문헌(Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986))에서 일반적인 용어로 기재된 바와 같은 전리요법(iontophoresis)로 플라스터로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합하게 만든 약제학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액제, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 조성될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 또는 피부를 치료하기 위하여, 조성물은 국소 연고 또는 크림으로 적용하는 것이 바람직하다. 연고용 조성물의 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수-혼화성 크림 기질과 함께 사용할 수 있다. 선택적으로, 오일-인-워터 크림 기질 또는 워터-인-오일 기질과 함께 크림을 얻기 위하여 활성 성분을 조성할 수 있다.
눈에 국소 적용하기에 적합하도록 만든 약제학적 조성물에는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매 내에 용해되거나 현탁되어 있는 점안제(eye drops)가 포함된다.
입 안에 국소 투여하기에 적합하게 만든 약제학적 조성물에는 정제(lozenges), 향정 및 구강세척액이 포함된다.
직장 투여에 적합하게 만든 약제학적 조성물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여 가능하다.
담체 물질이 고체인 비강(nasal) 투여에 적합하게 만든 약제학적 조성물에는, 예를 들어 20-500 미크론 범위의 입자 크기를 가지며, 코로 들이쉬는 방식으로, 즉 코 근처에 분말을 포함하는 용기를 두어 코의 통로를 통해 신속하게 흡입함으로써 투여되는 굵은 분말이 포함된다. 담체 물질로서 액체를 사용하는 비강 스프레이 또는 점비제로 투여하기 적합한 조성물에는, 물 또는 오일 중의 활성-성분 용액이 포함된다.
흡입 투여에 적합하게 만든 약제학적 조성물에는 에어로졸, 네뷸라이저 또는 인서플레이터(insufflators)를 포함하는 다양한 형태의 가압 디스펜서(pressurised dispensers)에 의해 발생 가능한 미세 미립자 더스트(dusts) 또는 미스트(mists)가 포함된다.
질 투여에 적합하게 만든 약제학적 조성물은 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포물 또는 스프레이 조성물로서 투여 가능하다.
비경구 투여에 적합하게 만든 약제학적 조성물에는 이에 의해 조성물이 치료 수혜자의 혈액과 등장으로 되는, 항산화제, 완충제, 세균 발육 저지제 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주입 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주입액이 포함된다. 조성물은, 예를 들어 밀봉 앰플 및 바이알과 같은 단일-투여 또는 다중 투여 용기로 투여 가능하며, 주입 목적으로 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 물을 첨가하기만 하면 되도록, 동결-건조(동결건조(lyophilised)) 상태로 저장 가능하다.
본 처방에 따라 제조된 주입 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
말할 필요도 없이, 조성물은 상기 구체적으로 언급된 구성성분 외에, 특정 형태의 조성물과 관련하여 본 기술분야에서 일반적인 다른 약제를 포함할 수도 있다; 따라서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 조성물은 향미제를 포함할 수 있다.
치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 이의 다른 활성 성분은, 예를 들어 동물의 연령 및 체중, 치료가 요구되는 정확한 질환의 상태, 및 이의 경중, 조성물 의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 결정되며, 궁극적으로 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 화합물의 유효량은 일반적으로 일일 수혜자(포유동물)의 체중 kg 당 1.0 내지 100mg 범위이며, 특히 일반적으로 일일 체중 kg 당 1 내지 10mg 범위이다. 따라서, 70kg의 다 자란 포유동물에 대하여 일일 실제량은 일반적으로 70 내지 700mg이며, 이 양은 일일 개별 투여량으로서 또는 일일 총 투여량이 동일하도록 일일 일련의 일부-투여량(예를 들어 2, 3, 4, 5 또는 6회)으로서 투여될 수 있다. 유효량의 이의 염 또는 용매화합물 또는 생리학적으로 작용하는 유도체는, 유효량의 화합물 자체의 분획으로서 결정될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 혈전증, 심근경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 편두통, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이와 같은 혈전색전 질환을 치료 및 예방할 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분과 조합한 특허청구범위 제 1 내지 27항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가적인 약제 활성성분들은 바람직하게는 항혈전제, 항부정맥제(antiarrhythmic), 피임제(contraceptive), 포스포디에스테라제 V 저해제의 그룹으로부터 선택된다.
항혈전제는 바람직하게는 비타민 K 길항제, 헤파린 화합물, 혈소판 응집(aggregation) 저해제, 효소, 다른 항혈전제, 혈소판 당단백질 수용체(IIb/IIIa) 길항제, 트롬복산 길항제, 혈소판 부착 저해제의 그룹으로부터 선택된다.
비타민 K 길항제는 바람직하게는 디쿠마롤(dicoumarol), 페닌디온, 와파린(warfarin), 펜프로쿠몬(phenprocoumon), 아세노쿠마롤(acenocoumarol), 에틸 비스-쿠마세테이트(ethyl bis-coumacetate), 클로린디온, 디페나디온(diphenadione), 티오클로마롤(tioclomarol) 그룹으로부터 선택된다.
헤파린 화합물은 바람직하게는 헤파린, 항트롬빈 III(antithrombin III), 달테파린(dalteparin), 에녹사파린(enoxaparin), 나드로파린(nadroparin), 파르나파린(parnaparin), 레비파린(reviparin), 다나파로이드(danaparoid), 틴자파린(tinzaparin), 술로덱시드(sulodexide)의 그룹으로부터 선택된다.
혈소판 응집 저해제는 바람직하게는 디타졸(ditazole), 클로리크로멘(cloricromen), 피코타미드(picotamide), 클로피다그렐(clopidogrel), 티클로피딘(ticlopidine), 아세틸-살리실산, 디피리다몰(dipyridamole), 칼슘 카르바살레이트(calcium carbassalate), 에포프로스테놀(epoprostenol), 인도부펜(indobufen), 일로프로스트(iloprost), 아브식시맵(abciximab), 티로피반(tirofiban), 알록시프린(aloxiprin), 인트리피반(intrifiban)의 그룹으로부터 선택된다.
효소는 바람직하게는 스트렙토키나제, 알테플라제(alteplase), 아니스트렙플라제(anistreplase), 유로키나제(urokinase), 피브리놀리신(fibrinolysin), 브리나제(brinase), 레테플라제(reteplase), 사루플라제(saruplase)의 그룹으로부터 선택된다.
다른 항혈전제는 바람직하게는 데피브로티드(defibrotide), 데시루딘(desirudin), 레피루딘(lepirudin)의 그룹으로부터 선택된다.
트롬복산 길항제는 바람직하게는 라마트로반(ramatroban), 에쿠알렌 나트륨(equalen sodium), 세라트로다스트(seratrodast)의 그룹으로부터 선택된다.
항부정맥제는 바람직하게는
a) 퀴니딘(quinidin), 디소피라미드(disopyramide), 아즈말린(ajmaline), 데타즈미움(detajmium),
b) 리도카인(lidocaine), 멕실레틴(mexiletine), 페니토인(phenytoin), 토카이니드(tocainide),
c) 프로파페논(propafenone), 플레카이니드(flecainide),
d) 메토프롤올(metoprolol), 에스몰올(esmolol), 프로프란올올(propranolol),아테놀올(atenolol), 옥프레놀올(oxprenolol),
e) 아미오다론(amiodarone), 소탈올(sotalol),
f) 딜리티아젬(diltiazem), 베라파밀(verapamil), 갈로파밀(gallopamil),
g) 아데노신(adenosine), 오르시프레날린(orciprenaline), 이프라트로피움(ipratropium),
h) 강심배당체(cardiac glycoside)의 그룹으로부터 선택된다.
피임제는 바람직하게는 데소게스트렐(desogestrel), 메드록시프로게스테론 아세테이트(medroxyprogesterone acetate), 레보노게스트렐(levonorgestrel), 에토노게스트렐(etonogestrel), 노레티스테론 에난테이트(norethisterone enanatate)의 그룹으로부터 선택된다.
PDE V 저해제는 바람직하게는
a) 실데나필(sildenafil)(Viagra®), 타달라필(tadalafil)(Cialis®), 발데나필(vardenafil)(Levitra®),
b) WO 99/55708 호에 기재된 화학식 I의 화합물:
Figure 112007024324118-PCT00004
(단, 상기 식에서,
R1, R2는 각각 상호 독립적으로 H, A, OA, OH 또는 Hal이고,
R1 및 R2는 함께 또한 탄소수 3 내지 5인 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이고,
X는 일-R7- 치환된 R4, R5 또는 R6이고,
R4는 하나 또는 두개의 CH2기가 -CH=CH- 기로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 10인 선형 또는 분지형 알킬렌이고,
R5는 탄소수 5 내지 12인 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌이고,
R6는 페닐 또는 페닐메틸이고,
R7는 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 또는 CN이고,
A는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다)
및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물,
c) WO 99/28325 에 기재된 화학식 I의 화합물:
Figure 112007024324118-PCT00005
(단, 상기 식에서.
R1, R2는 각각 상호 독립적으로 H, A 또는 Hal이고, 라디칼들 R1 또는 R2 중 하나는 항상 ≠ H이고,
R1 및 R2는 함께 또한 탄소수 3 내지 5인 알킬렌이고,
R3, R4는 각각 상호 독립적으로 H, A, OH, OA 또는 Hal이고,
R3 및 R4는 함께 또한 탄소수 3 내지 5인 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 이고,
X는 일-R7- 치환된 R5 또는 R6이고,
R5는 하나 또는 두개의 CH2기가 -CH=CH- 기로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 10인 선형 또는 분지형 알킬렌이거나,
-C6H4-(CH2)m- 이고,
R6는 탄소수 6 내지 12인 사이클로알킬알킬렌이고,
R7는 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 또는 CN이고,
A는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 1 또는 2이고,
n은 0, 1, 2, 또는 3이다)
및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물.
또한 혈소판 응집을 저해하는 혈소판 당단백질 수용체(IIb/IIIa) 길항제가 바람직한 항혈전제이다. 바람직한 화합물은, 예를 들어 EP 0 623 615 B1 2면 또는 EP 0 741 133 A2 2면 2행 내지 4면 56행에 기재된다.
추가적인 약제 활성 성분은 바람직하게는 또한 아스피린이다.
본 발명은 또한
(a) 유효량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체와, 모든 비율의 이의 혼합물,
및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분의 개별 포장으로 구성된 세트(키트)에 관한 것이다.
이 세트는 박스, 개별 병, 봉지 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함하여 이루어진다. 이 세트는, 예를 들어 유효량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체와, 모든 비율의 이의 혼합물,
및 유효량의 추가 약제 활성 성분을 용해되거나 동결건조된 형태로 각각 함유하는 개별 앰플을 포함하여 이루어질 수 있다.
본 발명은 또한
하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분과 조합한,
외과적 개입(surgical intervention)의 결과로서의 혈전색전 질환 및/또는 혈전증, 혈전증 적합성이 증가된 유전에 기인한 질환, 동맥 및 정맥 혈관계의 질환, 심부전, 심방 세동(atrial fibrillation), 혈전발전경향(thrombophilia), 이명 및/또는 폐혈증의 예방 및 치료를 위하여,
혈전증, 심근경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 편두통, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체 이성질체와 모든 비율의 이의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체 이성질체와 모든 비율의 이의 혼합물, 및 아스피린을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 아스피린과 조합한,
외과적 개입의 결과로서의 혈전색전 질환 및/또는 혈전증, 혈전증 적합성이 증가된 유전에 기인한 질환, 동맥 및 정맥 혈관계의 질환, 심부전, 심방 세동(atrial fibrillation), 혈전발전경향(thrombophilia), 이명 및/또는 폐혈증의 예방 및 치료를 위하여,
혈전증, 심근경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 편두통, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체 이성질체와 모든 비율의 이의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 주어진다. 하기의 실시예에서, "통상의 반응 마무리"는, 필요시 물을 첨가하고, 필요시 최종생성물의 조성에 따라 pH를 2 내지 10 으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 혼합물을 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하여 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화로 생성물을 정제하는 것을 의미한다. 실리카 겔 상의 Rf 값; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1
질량 분광 분석(MS): EI(전자 충격 이온화) M+
FAB(고속 원자 충격) (M+H)+
ESI(전자분무 이온화) (M+H)+ (달리 언급이 없는 경우)
실시예 1
1-N-[(5-클로로티오펜-2-일)아미노카르보닐메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드("A1")의 제조
1.1 0.8 g(5.2 mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트, 1.12 g(5.2 mmol)의 D-Boc-프롤린, 2 g(10.4 mmol)의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(DAPECI) 및 1.26 ml의 N-메틸모르폴린을 25 ml의 디메틸포름아미드 중의 1.0 g(5.2 mmol)의 4-(4-아미노페닐)모르폴린-3-온의 용액에 연속적으로 첨가하고, 수득 용액을 실온에서 12시간동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 진공 하에 건조상태(dryness)까지 증발시키고, 잔류물을 10 ml의 5% 탄산수소나트륨 용액 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨 용액을 매번 10 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 결합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하고, 고체잔류물을 20 ml의 디에틸 에테르로 분말화하여(triturate), 1.4 g의 3차-부틸 2-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐-카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트를 백색 분말로서 얻는다; ESI 390.
1.2 40 ml의 디옥산 중의 4 N 염산을, 20 ml의 디옥산 중의 1.4 g(3.60 mmol)의 3차-부틸 2-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐카르바모일]피롤리딘-1-카르복실 레이트의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반한다. 이어서, 침전된 침전을 흡인 여과해내고, 10 ml의 각각의 디옥산 및 디에틸 에테르로 연속적으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 1.1 g의 N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드를 백색 분말로서 얻는다; ESI 290.
1.3 0.61 mmol의 2-클로로-N-(5-클로로티오펜-2-일)아세트아미드를 5 ml의 염화메틸렌 중의 200 mg(0.61 mmol)의 N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 및 1 ml의 트리에틸아민의 용액에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 5 ml의 각각의 1N 염산 및 물로 세척하고, 염화메틸렌 용액을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 하에서 제거한 후, 조생성물을 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정하여, 120 mg의 표제 화합물("A1")을 얻는다.
하기된 화합물들을 유사하게 얻는다:
1-N-[(5-클로로티오펜-2-일)아미노카르보닐메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(S)-피롤리딘-2-카르복사미드,
1-N-[(4-클로로페닐)아미노카르보닐메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
1-N-[(3-클로로피리딘-6-일)아미노카르보닐메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
1-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
1-N-[(6-클로로벤조[b]티오펜-2-일)메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
1-N-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일)메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
1-N-[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
1-N-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
1-N-[2-(4-클로로페닐)티아졸-5-일)메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
1-N-[3-(2-클로로티오펜-5-일)이속사졸-5-일)메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
1-N-[5-(2-클로로티오펜-5-일)이속사졸-3-일)메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
1-N-[2-(2-클로로티오펜-5-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일)메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
1-N-[2-(2-클로로티오펜-5-일)티아졸-5-일)메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드.
14. 중간 화합물의 제조 실시예
14.1 다음의 모든 화학식 VI의 화합물(단, R = H 또는 메틸; n = 3, 4 또는 5)을 다음 반응식에 따라 합성할 수 있다.
[화학식 VI]
Figure 112007024324118-PCT00006
예를 들어, 1-(4-아미노-2-메틸페닐)피페리딘-2-온의 합성:
Figure 112007024324118-PCT00007
14.2 메틸기 없이 페닐피페리돈 단위의 합성:
Figure 112007024324118-PCT00008
1-(4-아미노-2-메틸페닐)피페리딘-2-온을, 예를 들어 다음 지시된 바와 같이 제조한다:
Figure 112007024324118-PCT00009
14.3 1-(4-아미노페닐)-1H-피라진-2-온
Figure 112007024324118-PCT00010
14.4 1-(4-아미노-2,5-디메틸페닐)피페리딘-2-온
Figure 112007024324118-PCT00011
14.5 1-(4-아미노-3-메틸페닐)피페리딘-2-온
Figure 112007024324118-PCT00012
14.6 1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-2-온
Figure 112007024324118-PCT00013
14.7 1-(4-아미노메틸페닐)피페리딘-2-온
Figure 112007024324118-PCT00014
14.8 2-(4-아미노페닐)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온
Figure 112007024324118-PCT00015
14.9 1-(3-아미노-6-에틸페닐)피롤리딘-2-온
Figure 112007024324118-PCT00016
14.10 2-(4-아미노-2-트리풀로오로메틸페닐)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온
Figure 112007024324118-PCT00017
14.11 1-(4-아미노-3-클로로페닐)피롤리딘-2-온
Figure 112007024324118-PCT00018
14.12 1-(4-아미노-2-트리플루오로메틸페닐)피페리딘-2-온
Figure 112007024324118-PCT00019
14.13 3-(4-아미노-2-메틸페닐)-1,3-옥사지난-2-온
Figure 112007024324118-PCT00020
14.14 4-(4-아미노페닐)모르폴린-3-온
Figure 112007024324118-PCT00021
14.15 1-(4-아미노페닐)피리딘-2-온
Figure 112007024324118-PCT00022
14.16 1-(4-아미노-2-메틸페닐)피페리딘-2-온
Figure 112007024324118-PCT00023
14.17 1-(4-아미노페닐)-1H-피리딘-4-온
Figure 112007024324118-PCT00024
14.18 1-(4-아미노페닐)-4-3차-부틸옥시카르보닐피페라진-2-온
Figure 112007024324118-PCT00025
14.19 1-(3-아미노페닐)피페리딘-2-온
Figure 112007024324118-PCT00026
14.20 1-(4-아미노페닐)-2-카프로락탐
Figure 112007024324118-PCT00027
14.21 1-(4-아미노-3-플루오로페닐)피페리딘-2-온
Figure 112007024324118-PCT00028
14.22 1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페리딘-2-온
Figure 112007024324118-PCT00029
14.23 1-(4-아미노-2-플루오로페닐)-2-카프로락탐
Figure 112007024324118-PCT00030
14.24 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-5-온
Figure 112007024324118-PCT00031
14.25 4-(4-아미노-3-페녹시페닐)모르폴린-3-온
Figure 112007024324118-PCT00032
14.26 2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]사이클로펜탄카르복실산
Figure 112007024324118-PCT00033
14.27 1-(4-클로로페닐카르바모일)피페리딘-3-카르복실산
Figure 112007024324118-PCT00034
14.28 4-(4-아미노페닐)-1,4-옥사제판-3-온
Figure 112007024324118-PCT00035
다음 문헌에 따라 TEMPO 산화를 실시한다.
L. Deluca et al., J. Org. Chem. 68, 4999-5001 (2003).
이하 실시예는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 I의 활성 성분 100 g과 제2 인산나트륨 5 g의 용액을 이차 증류수 3ℓ중에서 2 N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절한 다음, 멸균 여과하고, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 활성 성분을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻는다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 성분 20 g의 혼합물을 소야 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g과 함께 용융시킨 후 몰드에 붓고 냉각시킨다. 활성 성분을 20 mg 함유하는 좌제를 얻는다.
실시예 C: 용액제
화학식 I의 활성 성분 1 g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38 g, Na2HPO4ㆍ12H20 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g을 이차 증류수 940 ㎖중에 용해시켜 용액을 제조한다. 이를 pH 6.8로 조절하고, 용액을 1ℓ로 채우고, 조사에 의해 멸균 처리한다. 이 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
화학식 I의 활성 성분 500 mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5 g과 혼합한다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 성분 1 kg, 락토오스 4 kg, 감자전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 각 정제가 활성 성분 10 mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조한다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 색소로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피한다.
실시예 G: 캅셀제
경질 젤라틴 캅셀에 화학식 I의 활성 성분 2kg을 각 캅셀이 활성 성분 20mg 을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조한다.
실시예 H: 앰플
화학식 I의 활성 성분 1 kg을 이차 증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 멸균여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 활성 성분을 10 mg 함유하는 앰플을 얻는다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112007024324118-PCT00036
    (단, 상기 식에서,
    R1은 H, =O, Hal, A, OH, OA, -O-(CH2)m-OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-, 사이클로알킬-(CH2)n-COO-, A-CONH-, A-CONA-, Ph-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2, O-알릴, O-프로파르길, O-벤질, =N-OH, =N-OA 또는 =CF2 이고,
    R2는 H 또는 A이고,
    Ph는 비치환되거나 A, OA, OH 및/또는 Hal로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,
    R3은 H, Hal 또는 A이고,
    R4는 A, OA, OH 및/또는 CN으로 선택적으로 일- 또는 이치환된 2-옥소피페리 딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-이미노피페리딘-1-일, 2-이미노피롤리딘-1-일, 3-이미노모르폴린-4-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-1H-피라진-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카르폴락탐-1-일(=2-옥소아제판-1-일), 2-아자바이사이클로[2.2.2]-옥탄-3-온-2-일, 5,6-디하이드로-1H-피리미딘-2-옥소-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일 또는 4H-1,4-옥사진-4-일이고,
    X는 결합, CONH 또는 NHCO이고,
    Y는, 각각 비치환되거나 Hal로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 피리미딜, 벤조[b]티오페닐,
    또는 Z이고,
    Z는
    Figure 112007024324118-PCT00037
    이고,
    A는 탄소수 1 내지 10의 비분지, 분지 또는 사이클릭 알킬로, 부가적으로 1-7 H 원자가 F 및/또는 염소로 대체될 수 있고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    n은 1 또는 2이다)
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체
    와, 모든 비율의 이의 혼합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R4는 3-옥소모르폴린-4-일인 것을 특징으로 하는 화합물
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체와, 모든 비율의 이의 혼합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1은 H이고,
    R2는 H이고,
    R3은 H이고,
    R4는 3-옥소모르폴린-4-일인 것을 특징으로 하는 화합물
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체 와, 모든 비율의 이의 혼합물.
  4. 1-N-[(5-클로로티오펜-2-일)아미노카르보닐메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
    1-N-[(5-클로로티오펜-2-일)아미노카르보닐메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(S)-피롤리딘-2-카르복사미드,
    1-N-[(4-클로로페닐)아미노카르보닐메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
    1-N-[(3-클로로피리딘-6-일)아미노카르보닐메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
    1-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
    1-N-[(6-클로로벤조[b]티오펜-2-일)메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
    1-N-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일)메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
    1-N-[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
    1-N-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
    1-N-[2-(4-클로로페닐)티아졸-5-일)메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
    1-N-[3-(2-클로로티오펜-5-일)이속사졸-5-일)메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
    1-N-[5-(2-클로로티오펜-5-일)이속사졸-3-일)메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
    1-N-[2-(2-클로로티오펜-5-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일)메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드,
    1-N-[2-(2-클로로티오펜-5-일)티아졸-5-일)메틸]-2-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-(R)-피롤리딘-2-카르복사미드의 그룹으로부터 선택된 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체와, 모든 비율의 이의 혼합물.
  5. 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure 112007024324118-PCT00038
    (단, 상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)
    을 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Y-X-(CH2)n-L
    (단, 상기 식에서,
    L은 Cl, Br, I 또는 반응성있게 작용기적으로 변형된 OH 기이고,
    X, Y 및 n은 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)
    과 반응시키거나,
    및/또는
    화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체 이성질체의 제조 방법.
  6. 응고 인자 Xa의 저해제로서의 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  7. 응고 인자 VIIa의 저해제로서의 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  8. 하나 이상의 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체와, 모든 비율의 이의 혼합물, 및 선택적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 약제.
  9. 하나 이상의 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 모든 비율의 이의 혼합물, 및 하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분을 포함하여 이루어지는 약제.
  10. 혈전증, 심근경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 편두통, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 염 및 용매화합물의 용도.
  11. 외과적 개입의 결과로서의 혈전색전 질환 및/또는 혈전증, 혈전발전경향이 증가된 유전에 기인한 질환, 동맥 및 정맥 혈관계의 질환, 심부전, 심방 세동, 혈전발전경향, 이명 및/또는 폐혈증의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 염 및 용매화합물의 용도.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 외과적 개입은 흉부 수술, 복부 영역의 수술, 정형외과적 개입(orthopaedic intervention), 고관절(hip joint) 및 무릎 관절 대체(replacement), CABG(관상동맥 우회술(coronary artery bypass grafting)), 인공 심장 판막 대체, 심폐기를 사용한 수술, 혈관 수술, 장기 이식 및 중심 정맥 카테터들의 사용의 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  13. (a) 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 다른 유효량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체이성질체와, 모든 비율의 이의 혼합물, 및
    (b) 유효량의 추가 약제 활성 성분의 개별 포장으로 구성된 세트(키트).
  14. 하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분과 조합한,
    외과적 개입의 결과로서의 혈전색전 질환 및/또는 혈전증, 혈전증 적합성이 증가된 유전에 기인한 질환, 동맥 및 정맥 혈관계의 질환, 심부전, 심방 세동(atrial fibrillation), 혈전발전경향(thrombophilia), 이명 및/또는 폐혈증의 예방 및 치료를 위하여, 혈전증, 심근경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 편두통, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 따른 화 학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물, 염 및 입체 이성질체와 모든 비율의 이의 혼합물의 용도.
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