MXPA05010445A - Derivados de azaprolina. - Google Patents

Derivados de azaprolina.

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Abstract

Los nuevos compuestos de la formula I (ver formula I) en donde R, R1, R2 y R3 que tienen el significado indicado en la reivindicacion 1, son inhibidores del factor de coagulacion Xa y pueden emplearse para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades tromboembolicas y para el tratamiento de tumores.

Description

DERIVADOS DE AZAPROLINA Descripción de la invención invención se refiere a compuestos de la fórmula I donde R es H, A, A-CO-, Hal, -C=C-H, -C=C-A o -C=C-C (=0) -A, R1 es H, =0, Hal, A, OH, OA, A-COO-, Ph- (CH2) n-COO-, cicloalquil- (CH2)n-C00-, A-CONH-, A-CONA-, Ph-CONA-, N3, NH2, N02, CN, COOH, COOA, C0NH2, CONHA, C0N(A)2, O-alilo, O-propargilo, O-bencilo, =N-0H, =N-OA o =CF2, Ph es fenilo insustituido o mono, di o trisustituido con A, OA o Hal, R2 es H, Hal o A, R3 es un heterociclo monociclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, OA, CN, (CH2)nOH, (CH2)nHal, NR4R5, =NH, =N-OH, =N-0A y/o el oxigeno del carbonilo (=0) , o C0NR4R5, Ref . -.166238 R4, R5 son, de modo independiente entre si, H o A, R4 y R5 también son juntos una cadena de alquileno con 3, 4 o 5 átomos de C que también puede estar sustituida con A, Hal, OA y/o el oxígeno del carbonilo (=C0) , A es alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-10 átomos de C, donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2, 3 o 4, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . La invención tenía por objeto hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular aquellos que pueden usarse para la preparación de medicamentos . Se halló que los compuestos de la fórmula I y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy valiosas y son bien tolerados. En particular, exhiben propiedades inhibidoras del factor Xa y, por ello, pueden emplearse para combatir y prevenir afecciones tromboembólicas tales como trombosis, infarto de miocardio, arterioesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis post-angioplastia y claudicatio intermittens . Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención también pueden ser inhibidores de los factores de la coagulación factor Vllá, factor IXa y trombina en la cascada de coagulación sanguínea. Los derivados de amidina aromáticos con acción antitrombótica se conocen, por ejemplo, de los documentos EP 0 540 051 Bl, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 o WO 00/71516. Las guanidinas cíclicas para el tratamiento de trastornos tromboembólicos se describen, por ejemplo, en el documento WO 97/08165. Los heterociclos aromáticos que tienen una actividad inhibidora del factor Xa se conocen, p. ej . , del documento WO 96/10022. Las N- [ (aminoiminometil) fenil-alquil] -azaheterociclilamidas sustituidas como inhibidores del factor Xa se describen en el documento WO 96/40679. De los documentos WO 02/48099 y WO 02/57236 se conocen otros derivados de amidas de ácido carboxllico, en el documento WO 02/100830 se describen otros derivados de pirrolidin . Más derivados heterocíclicos se describen en el documento WO 03/045912. El efecto antitrombótico y anticoagulante de los compuestos de conformidad con la invención se atribuye a la acción inhibidora contra la proteasa activada de la coagulación, conocida con el nombre de factor Xa, o a la inhibición de otras serina proteasas activadas, tales como el factor Vlla, el factor IXa o la trombina.
El factor Xa es una de las proteasas que participa en el complejo proceso de la coagulación sanguínea. El factor Xa cataliza la conversión de la protrombina en trombina. La trombina cliva el fibrinógeno en monómeros de fibrina, que después del entrecruzamiento contribuyen en forma elemental a la formación de trombos. Una activación de la trombina puede dar como resultado la presencia de enfermedades tromboerabólicas . Sin embargo, una inhibición de la trombina puede inhibir la formación de fibrina que participa en la formación de los trombos. La inhibición de la trombina puede medirse, por ejemplo, mediante el método de G. F. Cousins et al. en Circulation 1996, 94, 1705-1712. Una inhibición del factor Xa puede evitar, de esta manera, que se forme trombina. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención y sus sales están comprometidos en el proceso de coagulación sanguínea por inhibición del factor Xa, inhibiendo así la formación de trombos. La inhibición del factor Xa a través de los compuestos de conformidad con la invención y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica puede determinarse por métodos in vitro o in vivo convencionales. J. Hauptmann et al. describen un método apropiado, por ejemplo, en Thrombosis and Hae ostasis 1990, 63, 220-223.
La inhibición del factor Xa puede medirse, por ejemplo, mediante el método de T. Hará et al. en Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319. El factor de coagulación Vlla inicia la parte extrínseca de la cascada de la coagulación después de unirse con el factor tisular y contribuye con la activación del factor X en factor Xa. La inhibición del factor Vlla evita, de este modo, la formación del factor Xa y así una posterior formación de trombina . La inhibición del factor Vlla mediante los compuestos de conformidad con la invención y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica pueden determinarse por medio de métodos in vitro o in vivo convencionales. Un método convencional para la medición de la inhibición del factor Vlla es descrito, por ejemplo, por H. F. Ronning et al. en Thrombosis Research 1996, 84, 73-81. El factor de coagulación IXa es generado en la cascada de coagulación intrínseca y participa asimismo en la activación del factor X en factor Xa. En consecuencia, una inhibición del factor IXa puede evitar de un modo diferente que se forme el factor Xa. La inhibición del factor IXa por medio de los compuestos de conformidad con la invención y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica puede determinarse por métodos in vitro o in vivo convencionales. Por ejemplo, J.
Chang et al. describen un método apropiado en Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094. Los compuestos de conformidad con la invención pueden usarse, además, para el tratamiento de tumores, enfermedades tumorales y/o metástasis tumorales . T. Taniguchi y N. R. Lemoine indicaron una correlación entre factor tisular TF / factor Vlla y el desarrollo de varios tipos de cáncer en Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatxc Cáncer), 57-59. Las publicaciones enumeradas a continuación describen una acción antitumoral de los inhibidores de TF-VII y el factor Xa para varios tipos de tumores : K. M. Donnelly et al. en Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047; E. G. Fischer et al. en J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999) ; B. M. ueller et al. en J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998) ; M. E. Bromberg et al. en Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92. Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse como ingredientes activos medicamentosos en la medicina humana y veterinaria, en particular, para el tratamiento y la prevención de afecciones tromboembólicas tales como trombosis, infarto de miocardio, arterieesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis post-angioplastia, claudicatio intermittens , trombosis venosa, embolia pulmonar, trombosis arterial, isquemia miocárdica, angina inestable y ataque apopléjico basado en una trombosis. Los compuestos de conformidad con la invención también se emplean para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades ateroscleróticas tales como enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial cerebral o enfermedad arterial periférica. Los compuestos también se emplean en combinación con otros agentes tromboliticos en el infarto de miocardio, además para la profilaxis para la reoclusión post-trombolxtica, angioplastia transluminal percutánea (PTCA) y operaciones coronarias de bypass . Los compuestos de conformidad con la invención también se usan para la prevención de una retrombosis en microcirugía, también como anticoagulantes en conexión con órganos artificiales o en hemodiálisis . Los compuestos también se utilizan para la limpieza de catéteres y elementos auxiliares médicos en pacientes in vivo, o como anticoagulantes para preservar la sangre, el plasma y otros productos de la sangre in vitro. Los compuestos de conformidad con la invención también se usan para aquellas enfermedades en las cuales la coagulación de la sangre contribuye de modo crucial con el curso de la enfermedad o representa una fuente de patología secundaria como, por ejemplo, en el cáncer, incluyendo metástasis, enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis, y diabetes.
Los compuestos de conformidad con la invención también se utilizan para el tratamiento de migraña (F. orales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47). En el tratamiento de las enfermedades descritas, los compuestos de conformidad con la invención también se usan en combinación con otros compuestos trombolíticamente activos como, por ejemplo, con el "activador de plasminógeno tisular" t-PA, t-PA modificado, estreptoquinasa o uroquinasa. Los compuestos de conformidad con la invención se administran con las otras sustancias mencionadas ya sea al mismo tiempo o antes o después . Se da particular preferencia a la administración simultánea con aspirina, a fin de evitar la recurrencia de la formación de trombos . Los compuestos de conformidad con la invención también se usan en combinación con los antagonistas del receptor de la glucoproteina plaquetaria (Ilb/IIIa) que inhiben la agregación de las plaquetas sanguíneas. Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y a sus sales, así como un proceso para preparar los compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-10, y sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula donde R tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un derivado de cloroformiato en un derivado intermediario de carbamato, que luego se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III-l donde R1, R2 y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y, en el caso de que R1 sea OH, el grupo OH está eventualmente protegido, y a continuación se separa eventualmente el grupo de protección de OH, o b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV donde R2 y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, con un derivado de cloroformiato en un derivado intermediario de carbamato, que luego se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula donde R y R tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y, en el caso de que R1 sea OH, el grupo OH está eventualmente protegido, y a continuación se separa eventualmente el grupo de protección de OH, y/o se convierte una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales.
También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros, los racematos, los diastereoisómeros y los hidratos y solvatos de estos compuestos . Por solvatos de los compuestos se entienden las aducciones de moléculas de solvente inerte a los compuestos que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcoholatos . Por derivados de utilidad farmacéutica se entiende, por ejemplo, las sales de los compuestos de conformidad con la invención y también los llamados compuestos prodroga. Por derivados prodroga se entiende los compuestos de la fórmula I que fueron modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos , que se clivan rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de conformidad con la invención. Aquí · también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de conformidad con la invención, tal como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) . También son objeto de la invención las mezclas de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros, por ejemplo, en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 O 1:1000. Aquí se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos .
Para todos los radicales que se presentan más de una vez como, por ejemplo, A, sus significados son independientes entre sí. Más arriba y más abajo, los radicales o los parámetros R, R2 y R3 tienen los significados indicados en la fórmula I, salvo que se establezca expresamente lo contrario. A es alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C. A es preferentemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo o ter. -butilo, además pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2 , 2-dimetilpropilo, 1-etil-propilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3 , 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-tri-metilpropilo, también se prefiere, p.ej., trifluorometilo . A es, con preferencia muy especial, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter. -butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1-trifluoroetilo . A también es cicloalquilo . Cicloalquilo es, ¦ preferentemente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . Alquileno es, preferentemente, metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno, también también alquileno ramificado.
R es, preferentemente, Hal o -C=C-H. R1 es, preferentemente, H, =0, OH, OA, A-COO-, Ph-(C¾)n-COO- o cicloalquil- (CH2) n-COO-, con preferencia especial H, =0 u OH. R2 es, preferentemente, H, Cl, F o alquilo con 1-6 átomos de C como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo o trifluorometilo. R3 es, preferentemente, un eterociclo monocíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, OA, =NH y/o el oxígeno del carbonilo (=0) , o R3 también es CONRR5. R3 es, con preferencia especial, 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-lH-piridin-l-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo ,. 4-oxo-lH-piridin-l-ilo, 2-oxo-lH-pirazin-l-ilo, 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2-imino-piperidin-l-ilo, 2-imino-pirrolidin-l-ilo, 3-imino-morfolin-4-ilo, 2-imino-imidazolidin-l-ilo, 2-imino-lH-pirazin-l-ilo, 2,6-dioxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-piperazin-l-ilo, 2 , 6-dioxo-piperazin-1-ilo, 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-l,3-oxa^olidin-3-ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-l-ilo (= 2-oxo-azepan-l-ilo) , 2-aza-biciclo [2.2.2] -octan-3-on-2-ilo, 5, 6-chiáto-lH-piritnidin-2-oxo-l-ilo, 2-oxo[l,3]oxazinan-3-ilo, 4H- [1 , 4] oxazin-4-ilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, eventualmente mono o disustituido con Hal y/o A, o CONRR5. En otra forma de realización, R3 es, preferentemente, 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-lH-piri-din-l-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4-oxo-lH-piridin-l-ilo, 2-oxo-lH-pirazin-l-ilo, 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2-imino-piperidin-l-ilo, 2-imino-pirrolidin-l-ilo, 3-imino- morfolin-4-ilo, 2-imino-imidazolidin-l-ilo, 2-imino-lH-pirazin-l-ilo, 2 , 6-dioxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-piperazin-l-ilo, 2,6-dioxo-piperazin-l-ilo, 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-l,3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-l-ilo (= 2-oxo-azepan-l-ilo) , 2-aza-biciclo [2.2.2] -octan~3-on-2-ilo, 5 , 6-dihidro-lH-pirimidin-2-oxo-l-ilo, 2-oxo- [1, 3] oxazinan-3-ilo, 4H- [1, ] oxazin-4-ilo, eventualmente mono o disustituido con Hal y/o A. R3 es, con preferencia muy especial, 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-lH-piridin-l-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4-oxo-lH-piridin-l-ilo, 2-oxo-lH-pirazin-l-ilo, 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2 , 6-dioxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-piperazin-l-ilo, 2 , 6-dioxo-piperazin-l-ilo, 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H-pi-ridazin-2-ilo, 2-caprolactam-l-ilo (= 2-oxo-azepan-l-ilo) , 2-aza-biciclo[2.2.2] -octan-3-on-2-ilo, 5, 6-di drc^-lH-pirimidin-2-oxo-l-ilo, 2-oxo- [1, 3] oxazinan-3-ilo o 4H- [1 , 4] oxazin-4-ilo .
En CO R4R5, NR4R5 es, preferentemente, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, pirrolidino o piperidino . Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, en consecuencia, pueden presentarse en diversas formas estereoisoméricas . La fórmula I comprende todas estas formas . De conformidad con ello, son objeto de la invención en particular aquellos compuestos de la fórmula I, en donde al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados con ¦ anterioridad. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden expresarse a través de las siguientes subfórmulas la a Ih, las cuales corresponden a la fórmula I y en donde los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero donde en la R es Hal o -CsC-H; en Ib R3 es un heterociclo monociclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, OA, =NH y/o el oxígeno del carbonilo (=0) , o CONR4R5 R4, Rs son, de modo independiente entre si, H o A, R4 y R5 también son juntos una cadena de alquileno con 3, 4 o 5 átomos de C; es 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l- ilo, 2-oxo-lH-piridin-l-ilo, 3-oxo-morfolin-4- ilo, 4-oxo-lH-piridin-l-ilo, 2-oxo-lH-pirazin- 1-ilo, 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2-imino- piperidin-l-ilo, 2-imino-pirrolidin-l-ilo, 3- imino-morfolin-4-ilo, 2-imino-imidazolidin-l- ilo, 2 imino-lH-pirazin-l-ilo, 2 , 6-dioxo-pi- peridin-l-ilo, 2-oxo-piperazin-l-ilo, 2,6- dioxo-piperazin-l-ilo, 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l- ilo, 2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H-pi- ridazin-2-ilo, 2-caprolactam-l-ilo (= 2-oxo- azepan-l-ilo) , 2-aza-biciclo [2.2.2] -octan-3- ??-2-ilo, 5, 6-dihidro-lH-pirimidin-2-oxo-'l- ilo, 2-oxo [1, 3] oxazinan-3-ilo, 4H- [1, 4] oxazin- 4-ilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxa- zolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo o pirazinilo, eventualmente mono o disustituido con Hal y/o A, o CONRR5, R4, Rs son, de modo independiente entre sí, H o A, R4 y R5 también son juntos una cadena de alquileno con 3, 4 o 5 átomos de C; en Id R1 es H, =0, OH, OA, A-C00-, Ph- (C¾)n-COO-, cicloalquil- (CH2) n-C00-, Ph es fenilo insustituido; en le R es Hal o -C=C-H, R1 es H, =0, OH, OA, A-C00-, Ph- (CH2) n-C00- , cicloalquil- (C¾) n-C00- , Ph es fenilo insustituido, R2 es H, Hal o A, R3 es 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l- ilo, 2-oxo-lH-piridin-l-ilo, 3-oxo-morfolin-4- ilo, 4-oxo-lH-piridin-l-ilo, 2-oxo-lH-pirazin- 1-ilo, 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2-imino- piperidin-l-ilo, 2-imino-pirrolidin-l-ilo, 3- imino-morfolin-4-ilo, 2-imino-imidazolidin-l- ilo, 2-imino-lH-pirazin-l-ilo, 2 , 6-dioxo-pipe- ridin-l-ilo, 2-oxo-piperazin-l-ilo, 2,6-dioxo- piperazin-l-ilo, 2,5-dioxo- pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H- piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-l-ilo (= 2-oxo- azepan-l-ilo) , 2-aza-biciclo [2.2.2] -octan-3- ??-2-ilo, 5, 6-dihidro-lH-pirimidin-2-oxo-l- ilo, 2-oxo [1, 3] oxazinan-3-ilo, 4H- [1 , 4] oxazin- 4-ilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, iso-xazo- lilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo o pirazinilo, eventualmente mono o disustituido con Hal y/o A, o CONRR5, R4, R5 son, de modo independiente entre si, H o A, R4 y R5 también son juntos una cadena de alquileno con 3, 4 o 5 átomos de C; R3 es 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l- ilo, 2-oxo-lH-piridin-l-ilo, 3-oxo-morfolin-4- ilo, 4-oxo-lH-piridin-l-ilo, 2-oxo-lH-pirazin- 1-ilo, 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2-imino- piperidin-l-ilo, 2-imino-pirrolidin-l-ilo, 3- imino-morfolin-4-ilo, 2-imino-imidazolidin-l- ilo, 2-imino-lH-pirazin-l-ilo, 2 , 6-dioxo-pipe- ridin-l-ilo, 2-oxo-piperazin-l-ilo, 2,6-dioxo- piperazin-l-ilo, 2,5-dioxo- pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H- piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-l-ilo (= 2-oxo- azepan-l-ilo) , 2-aza-biciclo [2.2.2] -octan-3- ??-2-ilo, 5, 6-dihidro-lH-pirimidin-2-oxo-l- ilo, 2-oxo [1 , 3] oxazinan-3-ilo o 4H- [1 , 4] oxazin-4-ilo, eventualmente mono o disustituido con Hal y/o A; es 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-lH-piridin-l-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4-oxo-lH-piridin-l-ilo, 2-oxo-lH-pirazin 1-ilo, 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2,6-dioxo piperidin-l-ilo, 2-oxo-piperazin-l-ilo, 2,6-dioxo-piperazin-l-ilo, 2, 5-dioxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-l-ilo (= 2-oxo azepan-l-ilo) , 2-aza-biciclo [2.2.2] -octan-3-??-2-ilo, 5, 6-dihidro-lH-pirimidin-2-oxo-l-ilo, 2-oxo- [1, 3] oxazinan-3-ilo o 4H [1,4] oxazin-4-ilo; es Hal o -C=C-H, es H, =0, OH, OA, A-C00-, Ph- (CH2) n-C00-cicloalquil- (CH2) n-C00-, es fenilo insustituido, es H, Hal o A, es 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-lH-piridin-l-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4-oxo-lH-piridin-l-ilo, 2-oxo-lH-pirazin-l-ilo; 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2,6-dioxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-piperazin-l-ilo, 2,S-dioxo-piperazin-l-ilo, 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-l-ilo {= 2-oxo- azepan-l-ilo) , 2-aza-biciclo [2.2.2] -octan-3- ??-2-ilo, 5, 6-dihidro-lH-pirimidin-2-oxo-l- ilo, 2-oxo- [1, 3] oxazinan-3-ilo o 4H- [1,4] oxazin-4-ilo, A es alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-10 átomos de C, donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2, 3 o 4, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente, mediante métodos conocidos per se, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben- eyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para dichas reacciones . También se pueden usar aquí las variantes conocidas per se, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle. Si se desea, las sustancias de partida también pueden formarse en situ de modo que no se aislan de la mezcla de reacción, sino que, en lugar de ello, se convierten inmediatamente en los compuestos de la fórmula I . Los compuestos de partida de las fórmulas II, III-l, III-2 y IV son parcialmente nuevos . Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, preferentemente, haciendo reaccionar compuestos de la fórmula II o IV con un derivado de cloroformiato, por ejemplo 4-nitrofenilcloroformiato, en un carbamato intermediario y posteriormente con compuestos de la fórmula III-l o III-2. La reacción se lleva a cabo, en general, en un solvente inerte, en presencia de un agente de unión a ácidos, con preferencia, un hidróxido, un carbonato o un bicarbonato de metales alcalinos o alcalinotérreos , u otra sal de un ácido débil de metales alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente de sodio, calcio o cesio. También resulta favorable adicionar una base orgánica tal como trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina, o un exceso del componente fenólico de la fórmula II o del derivado de alquilación de la fórmula III. Según las condiciones usadas, el tiempo de reacción oscila entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción oscila entre aproximadamente 0o y 150°, normalmente entre 20° y 130° . Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o dic1orómetano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados. Los compuestos de la fórmula I también pueden obtenerse separando el grupo de protección de compuestos de la fórmula I que contienen un grupo de protección de OH o NH. Las sustancias de partida preferidas para la separación de grupos de protección son aquellas que corresponden a la fórmula I, pero que contienen los correspondientes grupos amino y/o hidroxilo protegidos en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxilo libres, preferentemente aquellas que llevan un grupo de protección de amino en lugar de un átomo de H unido al átomo de N, en particular aquellas que llevan un grupo R'-N, en donde R' es un grupo de protección de amino, en lugar de un grupo H , y/o aquellas que llevan un grupo de protección de hidroxilo en lugar de un átomo de H de un grupo hidroxilo, por ejemplo aquellas que se corresponden con la fórmula I, pero que llevan un grupo -0R" o -COOR" , en donde R" es un grupo de protección de hidroxilo, en lugar de un grupo -OH o -COOH. También es posible para una pluralidad de grupos amino y/o hidroxilo protegidos -idénticos o diferentes- estar presentes en la molécula de la sustancia de partida. Si los grupos de protección presentes difieren entre sí, en muchos casos pueden separarse en forma selectiva. El término "grupo de protección de amino" se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otras partes de la molécula. Los grupos típicos son, en particular, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo insustituidos o sustituidos. Como los grupos de protección amino se eliminan después de la reacción (o secuencia de reacciones) deseada, no son cruciales su tipo y tamaño; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular, 1-8 átomos de carbono. El término "grupo acilo" debe entenderse en el sentido más amplio en relación con el presente proceso. Incluye grupos acilo derivados de ácidos carboxllicos o sulfónicos alif ticos, aralif ticos , aromáticos o heterocíclicos y, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y, sobre todo, grupos aralcoxicarbonilo . Los ejemplos de estos grupos acilo son alcanoilo como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoílo como fenilacetilo; aroilo como benzoílo o toluilo; ariloxialcanoilo como PQA.; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etcxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (ter-butiloxicarbonilo) , 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo cerno CBZ ("carbobenzoxi") , 4-metaxibenciloxicarbonilo, FIYDC; arilsulfonilo como Mtr. Los grupos de protección amino preferidos son BOC y Mtr, también CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo. El término "grupo de protección de hidroxilo" también se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger un grupo hidroxilo de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otras partes de la molécula. Son típicos los grupos antes mencionados arilo, aralquilo o acilo insustituidos o sustituidos, también los grupos alquilo o los grupos de protección alquilsililo. La naturaleza y el tamaño de los grupos de protección hidroxilo no son cruciales, dado que se eliminan nuevamente después de la reacción química o secuencia de reacciones deseada; se da preferencia a los grupos que tienen 1-20, en particular, 1-10 átomos de carbono. Los ejemplos de estos grupos de protección hidroxilo son, entre otros, bencilo, 4-metoxibencilo, p-nitrobenzollo, p-toluensulfonilo, ter-butilo y acetilo, prefiriéndose en especial el bencilo y el ter-butilo. En caso de que R1 sea OH, se prefiere muy especialmente el grupo de protección de ter.-butildimetilsililo. Los compuestos de la fórmula I se liberan de sus derivados funcionales -según el grupo de protección usado-por ejemplo, con ácidos fuertes, ventajosamente con TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos como ácido bencen- o p-toluensulfónico. La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Como solventes inertes son apropiados, con preferencia, ácidos carboxílicos, por ejemplo, orgánicos, como ácido acético, éteres como tetrahidrofurano o dioxano, amidas como DMF, hidrocarburos halogenados como diclorometano, también alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, y agua. También son adecuadas las mezclas de los solventes antes mencionados. Se usa TFA, con preferencia, en exceso sin adición de otro solvente, el ácido perclórico se usa en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70 % en la relación 9:1. Las temperaturas de reacción para el clivaje son ventajosamente de entre alrededor de 0 y alrededor de 50°, con preferencia se trabaja entre 15 y 30° (temperatura ambiente) . Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden separarse preferentemente, por ejemplo, con TFA en diclorometano o con aproximadamente HC1 3 a 5 N en dioxano a 15-30°, el grupo FMOC con una solución de dimetilamina, dietilamina o piperidina aproximadamente al 5 - 50 % en D F a 15-30°. La separación de grupos de protección alquilsililo como, p.ej., el grupo de protección de ter. -butil-dimetilsililo, resulta p.ej. con fluoruro de tetra-n-butilamonio . Los grupos de protección que pueden eliminarse hidrogenolíticamente (p.ej. CBZ, bencilo o la liberación del grupo amidino de su derivado de oxadiazol) pueden separarse, p. ej . , por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (p.ej., un catalizador de metal noble como paladio, ventajosamente en un soporte como carbón) . En este caso, como solventes son apropiados aquéllos indicados con anterioridad, en particular, p.ej., alcoholes como metanol o etanol, o amidas como IMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo, en general, a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100° y presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, con preferencia a 20-30° y 1-10 bar. Una hidrogenólisis del grupo CBZ tiene éxito, p.ej., en Pd/C al 5-10 % en metanol o con formiato de amonio (en vez de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 20-30°. Como solventes inertes son apropiados, p.ej., hidrocarburos como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, trifluorometilbenceno, cloroformo o diclorometano; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas como acetona o butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) o dimetilformamida (IMF) ; nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados como nitrometano o nitrobenceno; ésteres como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados. Los ésteres pueden saponificarse, p.ej., con ácido acético o con NaOH o OH en agua, agua/THF o agua/dioxano, a temperaturas entre 0 y 100°. Los grupos amino libres también pueden acilarse de un modo convencional con un cloruro o anhídrido de ácido o alquilarse usando un haluro de alquilo . insustituido o sustituido o hacerse reaccionar con CH3-C (=NH) -OEt, ventajosamente- en un solvente inerte como diclorometano o THF y/o en presencia de una base, como trietilamina o piridina, a temperaturas entre -60 y +30°. Una base de la fórmula I puede convertirse en la sal de adición acida correspondiente con un ácido, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de base y ácido en un solvente inerte, como etanol, y posterior evaporación. Los ácidos apropiados para esta reacción son, en particular, aquellos que suministran sales fisiológicamente aceptables. De esta manera, es posible usar ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidrohálicos como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos como, por ejemplo, ácidos ortofosfórico, ácido sulfámico, también ácidos orgánicos, en particular ácidos carboxílicos , sulfónicos o sulfúricos alif ticos, alicíclicos, aralif ticos , aromáticos o heterocíclicos monobásicos o polibásicos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metan- o etansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalenmono- y -disulfónicos , ácido laurilsulfúrico . Las sales con ácidos fisiológicamente no aceptables, p.ej. picratos, pueden usarse para aislar y/o purificar los compuestos de la fórmula I. Por otro lado, los compuestos de la fórmula I pueden convertirse en las correspondientes sales de metales, en particular, sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, o en las correspondientes sales de amonio, usando bases (por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio) . También es posible usar bases orgánicas fisiológicamente aceptables como, por ejemplo, etanolamina. Los significados preferidos de los radicales en los compuestos de las fórmulas III-l, III-2 y VI detallados a continuación, corresponden a aquellos que se detallan arriba para los compuestos de la fórmula I, salvo que se indique expresamente otra cosa. También son objeto de la invención los compuestos intermediarios de la fórmula III-l donde R1 es H, =0, Hal, A, OR6, OA, A-C00-, Ph- (CH2) n~C00-, cicloalquil- (CH2)n-C00-, A-CONH-, A-CONA-, Ph- CONA- , N3, NH2, N02, CN, COOH, COOA, C0NH2, CONHA, CO (A) 2, 0-alilo, O-propargilo, 0-bencilo, =N-0H, =N-0A o =CF2, Ph es fenilo insustituido o mono, di o trisustituido con A, OA o Hal, R2 es H, Hal o A, R3 es un heterociclo monocíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S que puede estar insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, OA, CN, (CH2)nOH, (CH2)nHal, NR4R5, =NH, =N-OH, =N-OA y/o el oxígeno del carbonilo (=0) , C0NR4R5, R4, R5 son, de modo independiente entre sí, H o A, R4 y R5 también son juntos una cadena de alquileno con 3, 4 o 5 átomos de C que también puede estar sustituida con A, Hal, OA y/o el oxígeno del carbonilo (=C0) , R6 es un grupo de protección de OH, A es alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-10 átomos de C, donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2, 3 o 4, así como sus isómeros y sales. Son objeto de la invención, preferentemente, los compuestos intermediarios de la fórmula III-l, donde R1 es H, =0, 0Re, OA, A-C00-, Ph- (CH2) n-C00- o cicloalquil- (C¾) n-C00-, Ph es fenilo insustituido, R2 es H, Hal o A, R3 es 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-lH-piridin-l-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4- oxo-lH-piridin-l-ilo, 2-oxo-lH-pirazin-l-ilo, 2- oxo-iraidazolidin-l-ilo, 2, 6-dioxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-piperazin-l-ilo, 2, 6-dioxo-piperazin-l-ilo, 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-l, 3-oxazolidin-3- ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-l-ilo (= 2-oxo-azepan-l-ilo) , 2-aza-biciclo [2.2.2] -octan- 3-on-2-ilo, 5, 6-di idro-lH-pirimidin-2-oxo-l-ilo, 2-oxo- [1, 3] oxazinan-3-ilo o 4H- [1, 4] oxazin-4-ilo, R6 es un grupo de protección de OH, A es alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-10 átomos de C, donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2, 3 o 4, así como sus isómeros y sales. Son objeto de la invención, con especial preferencia, los compuestos intermediarios de la fórmula III-l, donde R1 es H, =0 u OR6, R2 es H, Hal o A, R3 es 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-lH-piridin-l-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4- oxo-lH-piridin-l-ilo, 2-oxo-lH-pirazin-l-ilo, 2- oxo-imidazolidin-l-ilo, 2, 6-dioxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-piperazin-l-ilo, 2 , 6-dioxo-piperazin-l-ilo, 2, 5-dioxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-l, 3-oxazolidin-3- ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-l-ilo (= 2-oxo-azepan-l-ilo) , 2-aza-biciclo [2.2.2] -octan- 3-on-2-ilo, 5, 6-dihidro~lH-pirimidin-2-oxo-l-ilo, 2-oxo- [1,3] oxazinan-3-ilo, 4H- [1,4] oxazin-4-ilo, R6 es un grupo de protección de alquilsililo, A es alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-10 átomos de C, donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2, 3 o 4, así como sus isómeros y sales. También son objeto de la presente invención los compuestos intermediarios de la fórmula III-2 donde R es H, A, A-CO-, Hal, -C=C-H, -C=C-A o -C=C-C (=0) -A, R1 es H, =0, Hal, A, 0R6, 0A, A-C00-, Ph- (CH2) n-C00-, cicloalquil- (CH2)n-C00-, A-C0NH-, A-CONA-, Ph-CONA-, N3, NH2, N02, CN, C00H, C00A, C0NH2, C0NHA, C0N(A)2, 0-alilo, 0-propargilo, 0-bencilo, =N-0H, =N-0A o =CF2, Ph es fenilo insustituido o mono, di o trisustituido con A, OA o Hal, Re es un grupo de protección de OH, A es alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-10 átomos de C, donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2, 3 o 4, donde, en el caso de que R1 sea H, R no sea Cl, así como sus isómeros y sales . También son objeto de la invención preferentemente los compuestos intermediarios de la fórmula III-2, donde R es Hal o -CsC-H, R1 es H, =0, ORe, OA, A-COO-, Ph- (C¾) n~C00- o cicloalquil- (CH2)n-C00-, Ph es fenilo insustituido o mono, di o trisustituido con A, OA o Hal, R6 es un grupo de protección de OH, A es alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-10 átomos de C, donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2, 3 o 4, donde, en el caso de que R1 sea H, R no sea Cl, así como sus isómeros y sales. Además, son objeto de la invención, con preferencia especial, los compuestos intermediarios de la fórmula III-2, donde R es Hal o -C=C-H, R1 es H, =0 u OR6, R6 es un grupo de protección de alquilsililo, Hal es F, Cl, Br o 1, donde, en el caso de que R1 sea H, R no sea Cl, asi como sus isómeros y sales. El compuesto N- (4-clorofenil) -1-pirazolidincarboxamida se describe en J. Heterocyclic Chem. (1993), 30(6), 1641-4 y en Pharmazie (1991), 46(6), 418-22. Los precursores para preparar los compuestos de la fórmula III-l o III-2 son los compuestos de la fórmula VI R' VI P7 donde R1 tiene los significados indicados en las fórmulas III-l o III-2 y R7 es un grupo de protección de amino. Con preferencia, el grupo de protección de amino es ter . -butiloxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo (Z) . La preparación de compuestos de la fórmula VI, donde R1 es H, por ejemplo los compuestos de pirazolidina de las fórmulas VI-1 y VI-2, se lleva a cabo según una disposición ¦ de preparación conocida en si, partiendo de ter.- butilcarbazano protegido con Z y 1 , 3-dibromopropano en dos etapas (Dutta, ?. S . ; Morley, J. S. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1975, 1712) Los compuestos de la fórmula VI, donde R1 es OH u OR6, R6 es un grupo de protección de sililo, R7 es BOC o Z, son nuevos. Por ello, también son objeto de la invención los compuestos intermediarios de la fórmula VI donde R1 es OH u OR6, R6 es un grupo de protección de sililo, R7 es ter . -butiloxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo (Z) , asi como sus isómeros. Se prefieren muy especialmente los compuestos de la fórmula VI, donde R6 es ter .-butildimetilsililo . Los compuestos se obtienen de modo análogo al esquema que figura a continuación directamente de ter.- butilcarbazano y 1, 3-dibromo-propan-2-ol protegido con sililo en una etapa. La reacción no resulta con el compuesto OH libre .
La separación del grupo de protección de sililo se realiza, en caso de ser necesario, por métodos conocidos, por ejemplo con fluoruro de tetra-n-butilamonio .
También es objeto de la invención un procedimiento preparar compuestos de la fórmula VI donde R1 es OH u OR6, R6 es un grupo de protección de sililo, R7 es ter . -butiloxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo (Z) , asi como sus isómeros, que pueden obtenerse por reacción de un compuesto de la fórmula VII R7-NHNH2 VII, donde R7 es BOC o Z, con 1, 3-dibromo-propan-2-ol protegido con sililo, y eventualmente, posterior separación del grupo de protección . Se prefiere especialmente un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula VI, donde R6 es ter . -butildimetilsililo . Los compuestos de la fórmula I según la invención pueden ser quirales debido a su estructura molecular y, de conformidad con ello, pueden presentarse en varias formas enantioméricas . En consecuencia, pueden existir en forma racémica u ópticamente activa. Como la eficacia farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los compuestos de conformidad con la invención puede diferir, puede desearse el uso de los enantiomeros. En estos casos, el producto final o incluso los intermediarios pueden separarse en compuestos enantioméricos por acciones químicas o físicas conocidas por el especialista en el arte o incluso emplearse como tales en la síntesis. En el caso de aminas racémicas, los diastereoisómeros se forman a partir de la mezcla por reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Como agentes de resolución son apropiados, por ejemplo, los ácidos ópticamente activos, como las formas R y S del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos N-protegidos apropiados (por ejemplo, N-benzoilprolina o N-bencensulfonilprolina) o los diferentes ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos, también es ventajosa la resolución cromatográfica de los enantiomeros por medio de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato derivados quiralmente inmovilizados en gel de sílice) . Como eluyentes son apropiados para esta finalidad las mezclas de solventes acuosas o alcohólicas como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la relación 82:15:3. La invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables para preparar un medicamento (preparación farmacéutica) , en particular por una vía no química. Pueden convertirse en este caso en una forma de dosificación apropiada junto con al menos un excipiente o adyuvante sólido, líquido y/o semilíquido y, opcionalmente, en combinación con uno o varios ingredientes activos más . También son objeto de la invención los medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y, opcionalmente, excipientes y/o adyuvantes. Estas preparaciones pueden usarse como medicamentos en la medicina humana o veterinaria. Los excipientes apropiados son sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para la administración enteral (por ejemplo, oral) , parenteral o tópica y no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles , polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Apropiados para administración oral son, en particular, los comprimidos, las pildoras, las grageas, . las cápsulas, los polvos, los granulados, los jarabes, los jugos o las gotas, apropiados para administración rectal son los supositorios, apropiados para administración parenteral son las soluciones, con preferencia, las soluciones oleosas o acuosas, también las suspensiones, las emulsiones o los implantes, y apropiados para administración tópica son los ungüentos, las cremas o los polvos o también como sprays nasales . Los nuevos compuestos también pueden liofilizarse y los liofilizados resultantes pueden usarse, por ejemplo, para obtener preparaciones inyectables . Las preparaciones indicadas pueden esterilizarse y/o comprender adyuvantes tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, colorantes, saborizantes y/o una pluralidad de otros ingredientes activos, por ejemplo, una o más vitaminas. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables pueden usarse para combatir y prevenir enfermedades tromboembólicas tales como trombosis, infarto de miocardio, arterieesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis post-angioplastia, claudicatio intermittens, migraña, tumores, enfermedades tumorales y/o metástasis tumorales . En general, las sustancias de conformidad con la invención se administran, con preferencia, en dosis de aproximadamente 1 a 500 mg, en particular, de 5 a 100 mg, por unidad de dosis. La dosis diaria oscila, con preferencia, entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis específica para cada paciente depende de una amplia variedad de factores, por ejemplo, de la eficacia del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo y la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de medicamentos y la gravedad de la enfermedad particular a la que se aplica la terapia. Se prefiere la administración oral. También son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro ingrediente activo medicamentoso . También es objeto de la invención un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso . El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso disuelto o en forma liofilizada. La invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de trombosis, infarto de miocardio, arterieesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis post-angioplastia, claudicatio intermittens , migraña, tumores, enfermedades tumorales y/o metástasis tumorales, en combinación con al menos otro ingrediente activo medicamentoso . Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración usual" significa que, de ser necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta -según la constitución del producto final- a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores de Rf sobre gel de sílice; eluyente : acetato de etilo/metanol 9:1. Espectrometría de masa (MS) : El (ionización mediante impacto electrónico) + ESI (ionización por electronebulización) (M+H)+ (salvo que se indique lo contrario) Ej emplo 1 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2- { [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4- ±1) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1, 2-dicarbox£lico ( "Al" ) Etapa 1 Ester ter-butílico del ácido 2- [3-cloro-4- (3-oxo-morfolín-4-il) -fenilcarbamoil] -pirazolidin-l-carboxílico : Se disuelven 340 mg (1,5 mmol) de 4- (4-amino-2-cloro-fenil) -morfolin-3-ona en 10 mi de diclorometano (DCM) , posteriormente se agregan de forma sucesiva 302 mg (1,5 mmol) de 4-nitrofenilcloroformiato y 121 µ? (1,5 mmol) de piridina y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. A esta mezcla de reacción se agregan 300,0 mg (0,7 mmol) de éster ter-butílico del ácido pirazolidin-l-carboxilico y 0,765 mg (4,5 mmol) de N-etildiisopropilamina. Tras agitar durante 20 h a temperatura ambiente, se elabora como es usual. De esta manera se obtienen 420 mg (57,3 %) de la etapa 1; MS (FAB) m/z = 425/427 ( +H)+. Etapa 2 [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida del ácido pirazolidin-l-dicarboxílico: Se disuelven 410 mg (0,84 mmol) de la etapa 1 en 5 mi de dioxano y se mezclan con 5 mi (20 mmol) de HC1 4 M en dioxano. Tras agitar durante 5 h a temperatura ambiente, se elabora como es usual, obteniéndose de esta manera 330 mg (rendimiento = 91,5 %) de la etapa 2. MS (FAB) m/z = 325/327 (M+H)+. Etapa 3 Se disuelven 84,3 mg (0,7 mmol) de 4-etinilanilina en 10 mi de DCM, posteriormente se agregan de forma sucesiva 140,7 mg (0,7 mmol) de 4-nitrofenilcloroformiato y 56,4 µ? (0,7 mmol) de piridina y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. A esta mezcla de reacción se adicionan 300,0 mg (0,7 mmol) de la etapa 2 y 0,475 mi (2,8 mmol) de N-etildiisopropilamina. Tras agitar durante 20 h a temperatura ambiente, se elabora como es usual. El residuo se recristaliza en ??, obteniéndose de esta manera 170 mg (rendimiento = 50 , 6 %) de "Al" como cristales ; MS ( FAB) m/z = 468/470 (M+H) + . De modo análogo se obtienen los compuestos que figuran a continuación 1- [ (4-clorof enil) -amida] -2- { [3-cloro-4- ( 3-oxo-morf olin-4-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1 , 2-dicarboxílico ( "A2" ) , +H+ 478 , 480 ; 1- [ (4-clorof enil ) -amida] -2- { [4- ( 2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1 , 2-dicarboxílico , M+H+ 438 , 440 ; 1- [ (4-clorof enil) -amida] -2- { [3-metil-4- ( 3-oxo-morf olin-4-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1, 2-dicarboxílico, +?* 458 , 460; 1- [ (4-clorof enil) -amida] -2-{ [3-f luoro-4- (3-oxo-morf olin-4-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1, 2-dicarboxílico, +H* 462, 464 ; 1- [ (4-clorof enil) -amida] -2- { [3-cloro-4- (2-oxc>-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1, 2-dicarboxílico, M+íf 472, 474 ; 1- [ (4-clorof enil) -amida] -2- { [3-cloro-4- ( 2-aza-biciclo [2.2.2] octan-3-??-2-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1 , 2-dicarboxílico, M+IÍ 502, 504; 1- t (4-clorof enil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (2-oxo-pirrolidin-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1, 2-dicarboxllico, 1- [ (4-clorof enil) -amida] -2- { [4- (3-oxo-morf olin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-oxo-pirazolidin-l, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-clorof enil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-piperidin-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1, 2-dicarboxílico, M+tf" 442 , 444 ; 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [4- (3-oxo-morfolin-4-il)-fenil] -amida} del ácido pirazolic±Ln-l,2-dicarbcKÍlico, M+H4" 444, 446; 1- [ (4-clorofenil)-amida] -2-{ [2-fluoro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido pimzolidin-1, 2-dicarboxílico, M+H1" 462, 464; 1- [ (4-clorofenil)-amida]-2-{ [3-trifluorometil-4-(2-aza-biciclo [2.2.2]-octan-3-on-2-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-l,2-dicarboxílico, M+H4" 536, 538; 1- [ (4-clorofenil)-amida] -2-{ [4- (2-aza-biciclo[2.2.2] -octan-3-on-2-il) -fenil]-amida} del ácido pirazolidin-l,2-dicarboxílico, M+H*" 468, 470; 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo- [1,3] oxazinan-3-il)-fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H4" 444, 446; 1- [ (4-etinilfenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -airdda] -2-{ [3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1, 2-dicarboxilico, 1- [ (4-bromofenil)-amida]-2-{ [4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico ("A3"), M+H4" 483. Ejemplo 2 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H~piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l, 2-dicarboxílico ( "B1" ) Etapa 1 (2-bromo-l-bromometil-etoxi) -ter-butil-dimetil-silano : Se disuelven 26,7 g (122,4 mmol) de 1 , 3-dibromo-propan-2-ol en 150 mi de DCM y se mezclan con 18,35 g (269,59 mmol) de imidazol . A continuación se agregan gota a gota 18,47 g (122,54 mmol) de ter . -butildimetilclorosilano en 150 mi de DCM. Se agita durante 18 h a temperatura ambiente, se elabora como es usual, obteniéndose asi como producto bruto 39,1 g (rendimiento = 95,9 %) de la etapa 1 en forma de aceite incoloro que se emplea directamente en la etapa 2. Etapa 2 Ester ter-butilico del ácido 4- (te . -butil-dimetil-silaniloxi) -pirazolidin-l-carboxilico : Se suspenden 9,87 g (246,6 mmol) de hidruro de sodio (al 60 %) en 50 mi de DMF. Luego se agregan gota a gota 15,5 g (117,4 mmol) de te . -butilcarbazano en 100 mi de DMF (fuerte espumeo) . Tras agitar 2 h a temperatura ambiente, se agregan gota a gota 39,0 g (117,5 mmol) de la etapa 1 y se agita durante 18 h a temperatura ambiente. Se elabora como es usual, obteniéndose así 30,2 g (rendimiento = 85 %) de la etapa 2 en forma de aceite bruto de color marrón, el cual se emplea directamente en la etapa 3. Etapa 3 Ester ter-butílico del ácido 4- (ter. -butil-dimetil-silani-loxi) -2- (4-cloro-fenilcarbamoil) -pirazolidin-l-carboxílico Se mezclan 30,1 g (99,8 mmol) de la etapa 2 en 200 mi de DCM y se mezclan con 15,3 g (99,8 mmol) de 4-cloro-fenilisocianato y se agita durante 5 h a temperatura ambiente. El producto bruto se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra de la sustancia sólida y se concentra hasta sequedad. Después de la cromatografía en gel de sílice con PE/AE = 8/2, se obtienen así 23,4 g de la etapa 3 (rendimiento = 51 %) . Etapa 4 (4-clorofenil) -amida del ácido 4- (ter.-butil-dimetil-silani-loxi) -pirazolidin-l-carboxílico : A una solución de 10,2 g (22,4 mmol) de la etapa 3 en 50 mi de DCM se vierten gota a gota 25,0 mi (13,0 mmol) de ácido trifluoroacético y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Tras elaborar de forma usual, se obtienen de esta manera 7,8 g (98 %) de la etapa 4; MS (FAB) m/z = 356/358 (M+H)+. Etapa 5 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido 4- (ter. -butil-dimetil-silaniloxi) -pirazolidin-1 , 2-dicarboxílico : Se disuelven 145,3 mg (0,68 mmol) de 1- (4-amino-fenil) -2H-piridin-2-ona en 2 mi de DCM, a continuación se agregan de forma sucesiva 157,2 mg (0,78 mmol) de 4-nitrofenilcloroformato y 62,96 µ? (0,78 mmol) de piridina y se agita durante 1 h a temperatura ambiente . A esta mezcla de reacción se adicionan 277,6 mg (0,78 mmol) de la etapa 4, 0,4 mi (2,3 mmol) de N-etildiisopropilamina y 2 mi de THF. Al cabo de 18 h de agitación a temperatura ambiente, se elabora como es usual, obteniéndose así 330 mg (rendimiento = 74,5 ) de la etapa 5; MS (FAB) m/z = 568/570 (M+H)+. Etapa 6 "Bl" : Se disuelven 330 mg (0,58 mmol) de la etapa 5 en 4,0 mi de THF y se mezclan con 250,0 mg (0,8 mmol) de fluoruro de tetra-n-butilamonio bajo agitación a temperatura ambiente y luego se sigue agitando durante 1 h a esta temperatura. Se diluye con agua y se agrega solución de HC1 1 N. El precipitado formado se filtra por succión, se lava con agua y se seca. De esta manera se obtienen 190 mg (rendimiento = 72 %) de "Bl" como cristales; MS (FAB) m/z = 454/456 (M+H)+. De modo análogo se obtienen los compuestos que figuran a continuación 1- [ (4-clorof enil ) -amida] -2- { [4- (3-oxo-morf olin-4-il) -f enil] -amida} del ácido 4- droxi-pirazolidin-l,2-dicarboxílico, M+H+ 460, 462; 1- 1 (4-clorof enil) -amida] -2-{ [4- (2-oxc^-piperidin-l-il) -fenil] -amida} del ácido 4- droxi-pirazolidin-l,2-dicarbox lico, M+H* 458, 460; 1- [ (4-clorof enil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (3-oxo-morf olin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4- droxi-pi.razolidin-l, 2-dicarboxílico, M+H+ 474, 476; 1- [ (4-clorof enil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (2-oxo-pirrolidin-il) -fenil] -amida} del ácido 4-Móroxi-pirazolidin-l,2-dicarboxílico, M+H* 458, 460; 1- [ (4-clorof enil) -amida] -2- { [3-f luoro-4- (3-oxo-morf olin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4- droxi-pirazoli^n-l,2-dicarboxílico, M+H*" 478, 480; 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4- droxi-pira^olió^-l,2-iLcarboxílico, M+H* 494, 496; 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [3-fluoro-4- (2-oxCH-pirrolidin-il) -fenil] -amida} del ácido 4- c^cxi-pirazolia^-l,2-dicarboxílico, M+H* 478, 480; 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido 4- ciroxi-pirazolidin-l,2-dicarboxilico, M+H* 488, 490; 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [4- (2-aza-biciclo [2.2.2] -octan-3-on-2-il) -fenil] -amida} del ácido 4- drcxi-pirazolioin-l,2-dicarboxxlico, ?+?* 488, 486; 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [3-trifluorometil-4- (2-aza-biciclo [2.2.2]-octan-3-on-2-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolid±n-l,2-dicarboxílico, M+H* 552, 553; 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (2-aza-biciclo [2.2.2] -octan-3-??-2-il) -fenil] -amida} del ácido 4- droxi-pirazoli<±Ln-l, 2-dicarboxilico, M+H1" 518, 520; 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-Mdroxi-pirazolidin-l,2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l, 2-dicarboxi-lico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l, 2-dicar boxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -4-hidroxi-pirazolidin-l, 2-dicarboxílico , 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -4-hidroxi-pirazolidin-l, 2-dicarbo xílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -4-hidroxi-pirazolidin-l, 2 dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido (S) -4-hidroxi-pirazolidin-l , 2 dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (S) -4-hidroxi-pirazolidin-l, 2-dicarbo xílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido (S) -4-hidroxi-pirazolidin-l , 2 dicarboxílico , 1- [ (4-bromofenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l , 2-dicarboxí lico, 1- [ (4-bromofenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (S) -4-hidroxi-pirazolidin-l , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-bromofenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -4-hidroxi-pirazolidin-l , 2-dicarboxilico . Ej emplo 3 Por reacción de 1 equivalente de los compuestos hidroxi enumerados a continuación 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l, 2-dicarboxilico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2- { [3-metil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil] -amida} del ácido 4- drcxi-pirazolíd±n-l,2-<iicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l , 2-dicarboxílico, con 1,1 - 1,5 equivalentes de los cloruros de ácido deseados en DCM a temperatura ambiente, se obtienen, después de una elaboración usual, los siguientes compuestos 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-acetoxi-pirazolidin-l, 2-dicarboxilico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido 4-bencilcarboniloxi-pirazolidin-l , 2-dicarboxílico, 1- t (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-benzoiloxi-pirazolidin-l , 2-dicarboxilico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-ter . -butilcarboniloxi-pirazolidin-l , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido 4-isobutilcarboniloxi-pirazolidin-1, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida } del ácido 4-ciclohexilmetilcarboniloxi-pirazolidin-1, 2-dicarboxilico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida } del ácido 4-ciclopentilcarboniloxi-pirazolidin-1, 2-dicarboxilico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida } del ácido 4-ciclopropilmetilcarboniloxi-pirazolidin-1, 2-dicarboxilico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2- { [3-metil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-ciclobutilcarboniloxi-pirazolidin~l , 2-dicarboxilico . 14. Ejemplos para la preparación de compuestos intermediarios 14.1 Todos los compuestos de la siguiente fórmula VI (donde R = H o metilo; n = 3, 4 o 5) pueden sintetizarse de conformidad con el siguiente esquema.
Por ejemplo, de 1- (4-amino-2-metilfenil) iperidin-2-ona 2 Síntesis de la unidad de fenilpiperidona sin un grupo ilo : Se prepara 1- ( 4-amino-2-metil-fenil) -piperidin-2-ona, or ejemplo, tal como se indica a continuación: 14.3 1- (4-amino-fenil) -lH-pirazin-2-ona 14.4 1- (4-amino-2, 5-diraetil-fenil) -piperidin-2-ona 14.5 1- (4-amino-3-metil-fenil) -piperidin-2-ona 14.6 1- (5-amino~piridin-2-il) -piperidin-2-ona 14.7 1- (4-aminometil-fenil) -piperidin-2-ona 14.8 2- (4-amino-fenil) -2-aza-biciclo [2.2.2] octan-3-ona 14.9 1- (3-amino-6-etil-fenil) -pirrolidin-2-ona 14.10 2- ( 4-amino-2-trifluorometil-fenil) -2-aza-biciclo [2.2.2] octan-3-ona 1 .11 1- (4-amino-3-cloro-fenil) -pirrolidin-2-ona 1 .12 1- (4-amino-2-trifluorometil-fenil) -piperidin-2-ona 14.13 3- ( 4-amino-2-metil-fenil) - [1, 3] oxazinan-2-ona 14.14 4- ( 4-amino-fenil ) -morfolin-3-ona 14.15 1- ( 4-amino-fenil) -piridin-2-ona 14.16 1- (4-amino-2-metil-fenil) -piperidin-2-ona 14.17 1- (4-amino-fenil) -lH-piridin-4-ona 14.18 1- ( 4-amino-fenil) -4-ter-butiloxicarbonil-piperazin-2-ona 14.19 1- (3-amino-fenil) -piperidin-2-ona 14.20 1- (4-amino-fenil) -2-caprolactama 14.23 1- ( 4-amino-2-fluoro-fenil) -2-caprolactama 25 Datos farmacológicos Afinidad con los recept Tabla 1 Los siguientes ejemplos se refieren a preparaciones farmacéuticas : Ejemplo A: Frascos-ampolla para inyectables Una solución de 100 g de un ingrediente activo de la fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosfato disodico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de ingrediente activo. Ejemplo B: Supositorios Se funde una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo.
Ejemplo C: Solución Se prepara una solución de 1 g de un ingrediente activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 . 2 ¾0, 28,48 g de Na2HP04 . 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas . Ejemplo D: Ungüento Se mezclan 500 mg de un ingrediente activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas. Ejemplo E: Comprimidos Se comprime una mezcla de 1 kg de ingrediente activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de ingrediente activo. Ejemplo F: Grageas Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos y luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante . Ejemplo G: Cápsulas Se colocan 2 kg de ingrediente activo de la fórmula I de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de ingrediente activo.
Ejemplo H: Ampollas Una solución de 1 kg de ingrediente activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de ingrediente activo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (4)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque R es H, A, A-CO-, Hal, -C=C-H, -C=C-A o -C=C-C (=0) -A, R es H, =0, Hal, A, OH, OA, A-C00-, Ph- (CH2) n-C00-, cicloalquil- (CH2)n-C00-, A-CONH-, A-CONA-, Ph-CONA-, N3, NH2, N02, CN, COOH, COOA, C0N¾, CONHA, C0N(A)2, O-alilo, O-propargilo, 0-bencilo, =N-0H, =N-0A o =CF2, Ph es fenilo insustituido o mono, di o trisustituido con A, OA o Hal, R¿ es H, Hal o A, RJ es un heterociclo monocíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, OA, CN, (CH2)nOH, (CH2)nHal, NR4R5, =NH, =N-OH, =N-0A y/o el oxigeno del carbonilo (=0) , o CONR4R5, R4, R5 son, de modo independiente entre sí, H o A, R4 y R5 también son juntos una cadena de alquileno con 3, 4 o 5 átomos de C que también puede estar sustituida con A, Hal, OA y/o el oxígeno del carbonilo (=C0) , A es alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-10 átomos de C, donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2, 3 o 4, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R es Hal o -C=C-H, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R3 es un heterociclo monocíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, OA, =NH y/o el oxígeno del carbonilo (=0) , O CONR4R5 R4, Rs son, de modo independiente entre sí, H o A, R4 y Rs también son juntos una cadena de alquileno con 3, 4 o 5 átomos de C, así como sus derivados, sales, solvatos y es ereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 4. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-3 , caracterizados porque R3 es 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-lH-piridin-l-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4- oxo-lH-piridin-l-ilo, 2-oxo-lH-pirazin-l-ilo, 2- oxo-imidazolidin-l-ilo, 2-imino-piperidin-l-ilo, 2- imino-pirrolidin-l-ilo, 3-imino-morfolin-4-ilo, 2- imino-imidazolidin-l-ilo, 2-imino-lH-pirazin-l-ilo, 2, 6-dioxo-piperidin-l-ilo , 2-oxo-piperazin-l-ilo, 2, 6-dioxo-piperazin-l-ilo, 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l- ilo, 2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H- piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-l-ilo (= 2-oxo- azepan-l-ilo) , 2-aza-biciclo [2.2.2] -octan-3-on~2- ilo, 5 , 6-dihidro~lH-pirimidin-2-oxo-l-ilo, 2-oxo- [1, 3] oxazinan-3-ilo, 4H- [1 , 4] oxazin-4-ilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo o pirazinilo, eventualmente mono o disustituido con Hal y/o A, o CON 4R5, R4, R5 son, de modo independiente entre sí, H o A, R4 y R5 también son juntos una cadena de alquileno con 3, 4 o 5 átomos de C, asi como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 5. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R1 es H, =0, OH, OA, A-COO-, P - (CH2) n-COO- , cicloalquil- (CH2)n-COO-, Ph es fenilo insustituido, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 6. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R es Hal o -C=C-H, R1 es H, =0, OH, OA, A-COO-, Ph- (C¾) n-C00-, cicloalquil- (CH2) n-COO-, Ph. es fenilo insustituido, R2 es H, Hal o A, R3 es 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-lH-piridin-l-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4- oxo-lH-piridin-l-ilo, 2-oxo-lH-pirazin-l-ilo, 2- oxo-imidazolidin-l-ilo, 2-imino-piperidin-l-ilo, 2- imino-pirrolidin-l-ilo, 3-imino-morfolin-4-ilo, 2- imino-imidazolidin-l-ilo, 2-imino-lH-pirazin-l-ilo, 2 , 6-dioxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-piperazin-l- ilo, 2 , 6-dioxo-piperazin-l-ilo, 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l- ilo, 2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H- piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-l-ilo (= 2-oxo- azepan-l-ilo) , 2-aza-biciclo [2.2.2] -octan-3-on-2- ilo, 5 , 6-dihidro-lH-pirimidin-2-oxo-l-ilo, 2-oxo- [1, 3] oxazinan-3-ilo, 4H- [1 , 4] oxazin-4-ilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo o pirazinilo, eventualmente mono o disustituido con Hal y/o A, o CONR4R5, son, de modo independiente entre sí, H o A, también son juntos una cadena de alquileno con 3, 4 o 5 átomos de C, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 7. Compuestos de conformidad con una o · varias de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque R3 es 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo- lH-piridin-l-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4-oxo-lH- piridin-l-ilo, 2-oxo-lH-pirazin-l-ilo, 2-oxo- imidazolidin-l-ilo, 2-imino-piperidin-l-ilo, 2-imino- pirrolidin-l-ilo, 3-imino-morfolin-4-ilo, 2-imino- imidazolidin-l-ilo, 2-imino-lH-pirazin-l-ilo, 2,6-dioxo- piperidin-l-ilo, 2-oxo-piperazin-l-ilo, 2,6-dioxo- piperazin-l-ilo, 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-l,3- oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2- caprolactam-l-ilo (= 2-oxo-azepan-l-ilo) , 2-aza- biciclo [2.2.2] -octan-3-on-2-ilo, 5 , 6-dihidro-lH- pirimidin-2-oxo-l-ilo, 2-oxo- [1 , 3] oxazinan-3-ilo o 4H- [1 , 4] oxazin-4-ilo, eventualmenté mono o disustituido con Hal y/o A, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 8. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque R3 es 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo- lH-piridin-l-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4-oxo-lH- piridin-l-ilo, 2-oxo-lH-pirazin-l-ilo, 2-oxo- imidazolidin-l-ilo, 2 , 6-dioxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo- piperazin-l-ilo, 2, 6-dioxo-piperazin-l-ilo, 2,5-dioxo- pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H- piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-l-ilo (= 2-oxo-azepan-l- ilo) , 2-aza-biciclo [2.2.2] -octan-3-on-2-ilo, 5,6- dihidro-lH-pirimidin-2-oxo-l-ilo, 2-oxo- [1, 3] oxazinan-3- ilo o 4H- [1, 4] oxazin-4-ilo, asi como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 9. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque R es Hal o -C=C-H, R1 es H, =0, OH, 0A, A-C00-, Ph- (CH2)n-C00-, cicloalquil- (CH2) n-C00- , Ph es fenilo insustituido, R2 es H, Hal o A, R3 es 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-lH-piridin-l-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4- oxo-lH-piridin-l-ilo, 2-oxo-lH-pirazin-l-ilo, 2- oxo-imidazolidin-l-ilo, 2, 6-dioxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-piperazin-l-ilo, 2 , 6-dioxo-piperazin-l-ilo, 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-l, 3-oxazolidin-3- ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-l-ilo (= 2-oxo-azepan-l-ilo) , 2-aza-biciclo [2.2.2] -octan- 3-on-2-ilo, 5, 6-dihidro-lH-pirimidin-2-oxo-l-ilo, oxo- [1 , 3] oxazinan-3-ilo o 4H- [1, ] oxazin-4-ilo, A es alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con
1-10 átomos de C, donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl, Br n es 0, 1, 3 o 4, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 10. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque son seleccionados del grupo 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -
2-{ [
3-cloro-
4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fe-nil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-piperidin-l-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolídin-l , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l, 2 dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (2-oxo-pirrolidin-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l , 2-dicarbo xílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [3-fluoro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l, 2 dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l, 2 dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [3-fluoro-4~ (2-oxo-pirrolidin-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l, 2 dicarboxí1ico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l, 2 dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [4- (2-aza-biciclo [2.2.2] -octan-3-??-2-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l, 2 dicarboxílico, . 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [3-trifluorometil-4- (2-aza-biciclo [2.2.2] -octan-3-on-2-il) -fenil] -amida} del ácido 4 hidroxi-pirazolidin-1 , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (2-aza-biciclo [2.2.2] -octan-3-on-2-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazo lidin-1, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1 , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1 , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [3-fluoro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [3~cloro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (2-aza-biciclo [2.2.2] -octan-3-on-2-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1, 2 dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (2-oxo-pirrolidin-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1 , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-oxo-pirazolidin-l, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-piperidin-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1 , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1 , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [2-fluoro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1 , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [3-trifluorometil-4- (2-aza-biciclo [2.2.2] -octan-3-on-2-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1 , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [4- (2-aza-biciclo [2.2.2] -octan-3-??-2-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-clorofenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo- [1, 3] oxazinan-3-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1, 2-dicarboxilico, 1- [ (4-etinilfenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1 , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1 , 2-dicarboxílico, 1- t (4-etinil-fenil) -amida] -2- { [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2- { [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-l, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin- -il) -fenil] -amida} del ácido (R) -4-hidroxi-pirazolidin-l, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -4-hidroxi-pirazolidin-l, 2-dicarboxllico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -4-hidroxi-pirazolidin-l , 2 dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido (S) -4-hidroxi-pirazolidin-l, 2 dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (S) -4-hidroxi-pirazolidin-l, 2 dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido (S) -4-hidroxi-pirazolidin-l , 2 dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-acetoxi-pirazolidin-l, 2 dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido 4-bencilcarboniloxi-pirazolidin-l , 2 dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (3-oxo-morfolin- -il) -fenil] -amida] del ácido 4-benzoiloxi-pirazolidin-l, 2 dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-ter . -butilcarboniloxi pirazolidin-1, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido 4-isobutilcarboniloxi-pirazolidin- 1, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (3-oxo-morfolin- -il) -fenil] -amida} del ácido 4-ciclohexilmetilcarboniloxi-pirazolidin-1 , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido 4-ciclopentilcarboniloxi pirazolidin-1 , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido 4-ciclopropilmetilcarboniloxi pirazolidin-1, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amida] -2-{ [3-metil-4- (3-oxo-morfolin- -il) -fenil] -amida} del ácido 4-ciclob tilcarboniloxi pirazolidin-1, 2-dicarboxílico, 1- t (4-bromofenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido pirazolidin-1, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-bromofenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fe-nil] -amida} del ácido 4- idroxi-pirazolidin-l, 2-dicarboxí lico, 1- [ (4-bromofenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fe-nil] -amida} del ácido (S) -4-hidroxi-pirazolidin-l , 2-dicar boxílico, 1- [ (4-bromofenil) -amida] -2-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -4-hidroxi-pirazolidin-l, 2 dicarboxilico, asi como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 11. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-10, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II donde R tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un derivado de cloroformiato en un derivado intermediario de carbamato, que luego se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III-l R3 donde R1, R2 y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y, en el caso de que R1 sea OH, el grupo OH está eventualmente protegido, y a continuación se separa eventualmente el grupo de protección de OH, o b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV donde R2 y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, con un derivado de cloroformiato en un derivado intermediario de carbamato, que luego se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III-2 donde R y R1 tienen el significado indicado en reivindicación 1, y, en el caso de que R1 sea OH, el grupo OH eventualmente protegido, y a continuación se separa eventualmente el grupo de protección de OH, y/o se convierte una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales . 12. Compuestos de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 10 caracterizados porque como inhibidores del factor de coagulación Xa. 13. Compuestos de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 10 caracterizados porque como inhibidores del factor de coagulación Vlla. 14. Medicamentos caracterizados porque contienen al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 10 y/o sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o adyuvantes. 15. Medicamentos caracterizados porque contienen al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 10 y/o sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro ingrediente activo medicamentoso. 16. Uso de compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 10 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento de trombosis, infarto de miocardio, arterioesclerosis , inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis post-angioplastia, claudicatio intermittens , migraña, tumores, enfermedades tumorales y/o metástasis tumorales . 17. Kit caracterizado porque consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 10 y/o sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad f rmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso . 18. Uso de compuestos de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 10 y/o sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de trombosis, infarto de miocardio, arterioesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis post-angioplastia, claudicatio intermittens , migraña, tumores, enfermedades tumorales y/o metástasis tumorales, en combinación con al menos otro ingrediente activo medicamentoso. 19. Compuestos intermediarios de la fórmula III-l caracterizados porque R1 es H, =0, Hal, A, 0R6, 0A, A-C00-, Ph- (CH2) n-C00-, cicloalquil- (CH2)n-C00-, A-C0NH-, A-C0NA-, Ph-CONA-, N3r NH2, N02, CN, COOH, COOA, C0NH2, CONHA, CON(A)2, 0-alilo, O-propargilo, 0-bencilo, =N-0H, =N-0A o =CF2, Ph es fenilo insustituido o mono, di o trisustituido con A, OA o Hal, R2 es H, Hal o A, R3 es un heterociclo monociclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, OA, CN, (CH2)n0H, (CH2)nHal, NR4R5, =NH, =N-OH, =N-OA y/o el oxigeno del carbonilo (=0) , CONR4R5,
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