ES2285444T3 - Derivados de la 1-(fenil)-amida)-2-(fenil)-amida) del acido pirazolidin-1,2-dicarboxilico como inhibidores del factor de coagulacion xa para el tratamiento de la trombosis. - Google Patents

Derivados de la 1-(fenil)-amida)-2-(fenil)-amida) del acido pirazolidin-1,2-dicarboxilico como inhibidores del factor de coagulacion xa para el tratamiento de la trombosis. Download PDF

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Abstract

Compuestos de la fórmula I en la que R significa Hal o -C=C-H, R1 significa H, =O, OH, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-, cicloalquilo-(CH2)n-COO-, Ph significa fenilo insubstituido, R2 significa H, Hal o A,

Description

Derivados de la 1-((fenil)-amida)-2-((fenil)-amida) del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico como inhibidores del factor de coagulación Xa para el tratamiento de la trombosis.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R
significa Hal o -C\equivC-H,
R^{1}
significa H, =O, OH, OA, A-COO-, Ph-(CH_{2})_{n}-COO-, cicloalquilo-(CH_{2})_{n}-COO-,
Ph
significa fenilo insubstituido,
R^{2}
significa H, Hal o A,
R^{3}
significa 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1H-piridin-1-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4-oxo-1H-piridin-1-ilo, 2-oxo-1H-pirazin-1-ilo, 2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin1-ilo, 2-oxo-piperazin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperazin-1-ilo, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-1-ilo (= 2-oxo-azepan-1-ilo), 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-ilo, 5,6-dihidro-1H-pirimi- din-2-oxo-1-ilo, 2-oxo-[1,3]oxazinan-3-ilo o 4H-[1,4]oxazin-4-ilo,
A
significa alquilo, con 1 hasta 10 átomos de carbono, no ramificado, ramificado o cíclico, pudiendo estar reemplazados, también, desde 1 hasta 7 átomos de H por F y/o por cloro,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
n
significa 0, 1, 2, 3 o 4,
así como sus derivados, sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
La invención tiene como tarea encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que pueden emplearse para la obtención de medicamentos.
Se ha encontrado, que los compuestos de la fórmula I y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena compatibilidad. Especialmente presentan propiedades inhibidoras del factor Xa y, por lo tanto, pueden emplearse para la lucha y para la profilaxis de enfermedades tromboembólicas tales como la trombosis, el infarto de miocardio, la arteriosclerosis, las inflamaciones, la apoplejía, la Angina pectoris, la restenosis tras angioplastia y el Claudicatio intermittens.
Los compuestos de la fórmula I, según la invención, pueden ser, además, inhibidores de los factores de coagulación constituidos por el factor VIIa, el factor IXa y la trombina de la cascada de coagulación de la sangre.
Los derivados de amidina aromáticos, con actividad antitrombótica, son conocidos, por ejemplo, por las publicaciones EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 o WO 00/71516. Se han descrito guanidinas cíclicas, para el tratamiento de las enfermedades tromboembólicas, por ejemplo, en la publicación WO 97/08165.
Se conocen heterociclos aromáticos con actividad inhibidora del factor Xa, por ejemplo, por la publicación WO 96/10022. Se han descrito N-[(aminoiminometil)-fenilalquil]-azaheterociclilamidas substituidas, como inhibidores del factor Xa, en la publicación WO 96/40679.
Se conocen otros derivados de amidas de ácidos carboxílicos por la publicación WO 02/48099 y por la publicación WO 02/57236, otros derivados de pirrolidina han sido descritos en la publicación WO 02/100830.
Se conocen otros inhibidores del factor Xa por la publicación WO 01/64642 A y por la publicación WO 02/074735 A.
Los autores Roubal Z. et al. describen otros derivados de pirazolidina como activadores de la fibrinolisis con propiedades antiagregantes: DATABASE MEDLINE [Online] US NATIONAL LIBRARY OF MEDICINE (NLM), BETHESDA, MD, US; 1972; XP002283716 Database accession no. NLM4669826.
Los autores Muratovä J. et al. describen actividades de derivados de la pirazolidina sobre la trombosis: DATABASE MEDLINE [Online] US NATIONAL LIBRARY OF MEDICINE (NLM), BETHESDA, MD, US; 1972; XP002283717 Database accession no. NLM4273931.
Los autores P. Vainiotalo et al. describen en la publicación J. Het. Chem. 30, 1641 (1993) 1-tiocarbamoilpirazolidinas y 1-carbamoilpirazolidinas substituidas.
Los autores G. Zinner et al. describen en la publicación Archiv der Pharmazie 306, 35-44 (1973) la obtención de otras pirazolidinas.
Del mismo modo, se han descrito otras pirazolidinas por los autores G. Bollbuck et al. en la publicación Journal für Praktische Chemie 313, 773-777 (1971).
En la publicación WO 03/024971 A1 se han divulgado 6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-onas.
Se conocen otros derivados heterocíclicos por la publicación WO 03/045912.
El efecto antitrombótico y anticoagulante de los compuestos según la invención se debe a la acción inhibidora frente a las proteasas de la coagulación, activadas, conocidas bajo el nombre de factor Xa, o a la inhibición de otras serinaproteasas activadas tales como el factor VIIa, el factor IXa o la trombina.
El factor Xa es una de las proteasas, que interviene en el proceso complejo de la coagulación de la sangre. El factor Xa cataliza la transformación de protrombina en trombina. La trombina disocia fibrinógeno en monómeros de fibrina, que contribuyen, tras la reticulación, de manera elemental a la formación de trombos. Una activación de la trombina puede conducir a la aparición de enfermedades tromboembólicas. Una inhibición de la trombina puede inhibir, sin embargo, la formación de fibrina que interviene en la formación del trombo.
La medida de la inhibición de la trombina puede llevarse a cabo, por ejemplo, según el método de G. F. Cousins et al. en la publicación Circulation 1996, 94, 1705-1712.
De este modo, una inhibición del factor Xa puede impedir que se forme trombina.
Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, según la invención, intervienen en el proceso de coagulación de la sangre a través de la inhibición del factor Xa y, de este modo, inhiben la formación de los trombos.
La inhibición del factor Xa mediante los compuestos según la invención y la medida de la actividad anticoagulante y antitrombótica puede determinarse según métodos usuales in vitro o in vivo. Un procedimiento adecuado ha sido descrito, por ejemplo, por J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.
La medida de la inhibición del factor Xa puede llevarse a cabo, por ejemplo, según el método de T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
El factor de coagulación VIIa inicia, tras enlace sobre el factor Tissue (factor del tejido fino), la parte extrínseca de la cascada de la coagulación y contribuye a la activación del factor X para dar el factor Xa. Una inhibición del factor VIIa impide, por lo tanto, la formación del factor Xa y, por lo tanto, una formación subsiguiente de trombina.
La inhibición del factor VIIa, debida a los compuestos según la invención y la medida de la actividad anticoagulante y antitrombótica pueden determinarse según métodos usuales in vitro o in vivo. Un procedimiento usual para la medida de la inhibición del factor VIIa ha sido descrito, por ejemplo, por H. F. Ronning et al. en la publicación Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.
El factor de la coagulación IXa se genera en la cascada intrínseca de la coagulación y contribuye también a la activación del factor X para dar el factor Xa. Por lo tanto una inhibición del factor IXa puede impedir, de otra manera, la formación del factor Xa.
La inhibición del factor IXa, mediante los compuestos según la invención y la medida de la actividad anticoagulante y antitrombótica pueden determinarse según métodos usuales in vitro o in vivo. Un procedimiento adecuado ha sido descrito, por ejemplo, por J. Chang et al. en la publicación Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094.
Además, los compuestos según la invención, pueden emplearse para el tratamiento de tumores, de enfermedades tumorales y/o de metástasis tumorales.
Se ha indicado una relación entre el factor del tejido fino TF/factor VIIa y el desarrollo de diversos tipos de cáncer por T.Taniguchi y N.R.Lemoine en la publicación Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59.
Las publicaciones, indicadas a continuación, describen un efecto antitumoral de los inhibidores de TF-VII y del factor Xa en diversos tipos de tumores:
K.M. Donnelly et al. en Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. en J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. en J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. en Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92.
Los compuestos de la formula I pueden emplearse como productos activos para medicamentos en la medicina humana y veterinaria, especialmente para el tratamiento y para la profilaxis de enfermedades tromboembólicas tales como la trombosis, el infarto de miocardio, la arteriosclerosis, las inflamaciones, la apoplejía, la Angina pectoris, la restenosis tras angioplastia, el Claudicatio intermittens, la trombosis venosa, la embolia pulmonar, la trombosis arterial, la isquemia de miocardio, la angina inestable y la apoplejía basada en trombosis.
Del mismo modo, los compuestos según la invención se emplean para el tratamiento o para la profilaxis de enfermedades ateroescleróticas tales como enfermedades de las arterias coronarias, enfermedades de las arterias cerebrales o enfermedades de las arterias periféricas.
Además, los compuestos se emplean, en combinación con otros trombolíticos, en el infarto de miocardio, además para la profilaxis contra la reoclusión tras trombolisis, angioplastia percutánea transluminar (PTCA) y operaciones coronarias con by-pass.
Del mismo modo, los compuestos según la invención se emplearán para la prevención de la retrombosis en la microcirugía, además como anticoagulantes en relación con órganos artificiales o en la hemodiálisis.
Igualmente, los compuestos encuentran aplicación en la purificación de los catéteres y en los agentes auxiliares medicinales en pacientes in vivo, o como anticoagulantes para la conservación de la sangre, del plasma y de otros productos sanguíneos in vitro. Además, los compuestos según la invención encuentran aplicación en aquellas enfermedades en las que la coagulación de la sangre contribuya decisivamente al desarrollo de la enfermedad o que represente una fuente de patologías secundarias tales como, por ejemplo, en el caso de cáncer con inclusión de metástasis, enfermedades inflamatorias con inclusión de artritis, así como diabetes.
Del mismo modo, los compuestos según la invención encuentran aplicación para el tratamiento de la migraña (F. Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).
De igual modo, en el caso del tratamiento de las enfermedades descritas, se emplearán los compuestos según la invención en combinación con otros productos con actividad trombolítica, por ejemplo con el "tissue plasminogen activator" t-PA, t-PA modificado, estreptoquinasa o uroquinasa. Los compuestos según la invención se administrarán, con las otras substancias citadas, bien de manera simultánea o previamente o ulteriormente con relación a las mismas.
Es especialmente preferente la administración simultánea con aspirina para impedir la reaparición de la formación de trombos.
Los compuestos, según la invención, se emplearán también en combinación con los antagonistas del receptor de la glicoproteína de las plaquetas sanguíneas (IIb/IIIa), que inhiben la agregación de las plaquetas sanguíneas.
El objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I y por sus sales así como por un procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I, según las reivindicaciones 1-2, así como por sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, caracterizado porque
a)
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
\quad
con un derivado de cloroformiato para dar un derivado de carbamato intermedio,
\quad
que se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III-1
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado indicado en la reivindicación 1,
\quad
y presentándose en forma protegida el grupo OH, en caso dado, cuando R^{1} signifique OH,
\quad
y a continuación se disocia, en caso dado, el grupo protector de OH
\quad
o
b)
se hace reaccionar un compuesto de la formula IV
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{2} y R^{3} tienen el significado indicado en la reivindicación 1,
\quad
con un derivado de cloroformiato para dar un derivado de carbamato intermedio,
\quad
que se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III-2
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R y R^{1} tienen el significado indicado en la reivindicación 1,
\quad
y presentándose en forma protegida el grupo OH, en caso dado, cuando R^{1} signifique OH,
\quad
y a continuación se disocia, en caso dado, el grupo protector OH
\quad
y/o
\quad
se transforma una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales.
El objeto de la invención está constituido, también, por las formas ópticamente activas (estereoisómeros), por los enantiómeros, por los racematos, por los diastereómeros así como por los hidratos y por los solvatos de estos compuestos. Se entenderán por solvatos de los compuestos, las adiciones de moléculas de disolventes inertes sobre los compuestos, que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, los monohidratos o los dihidratos o los alcoholatos.
Se entenderá por derivados farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención así como, también, los compuestos denominados profármacos.
Se entenderá por derivados profármacos aquellos compuestos de la fórmula I, modificados con, por ejemplo, grupos alquilo o grupos acilo, con azúcares o con oligopéptidos, que se disocien rápidamente en el organismo para dar los compuestos según la invención.
A éstos pertenecen, también, los derivados polímeros biodegradables de los compuestos según la invención, tales como los que se han descrito, por ejemplo, en la publicación Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
Del mismo modo, el objeto de la invención está constituido por mezclas de los compuestos de la fórmula I, según la invención, por ejemplo mezclas con dos diastereómeros, por ejemplo en las proporciones 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1.000. En este caso se trata, de forma especialmente preferente, de mezclas de compuestos
estereoisómeros.
Se cumple para todos los restos, que estén presentes varias veces, tal como, por ejemplo A, que sus significados son independientes entre sí. En lo que antecede y a continuación los restos o bien los parámetros R, R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados en el caso de la fórmula I, en tanto en cuanto no se diga expresamente otra cosa.
A significa alquilo, no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. Preferentemente, A significa metilo, además etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, además, también, pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, preferentemente, además, por ejemplo triflúormetilo.
De forma muy especialmente preferente, A significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo, triflúormetilo, pentaflúoretilo o 1,1,1-triflúoretilo. A significa, también, cicloalquilo.
Preferentemente, cicloalquilo significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Preferentemente, R significa Hal o -C\equivC-H.
Preferentemente, R^{1} significa H, =O, OH, OA, A-COO-, Ph-(CH_{2})_{n}-COO- o cicloalquilo-(CH_{2})_{n}-COO-, de forma especialmente preferente H, =O o OH.
Preferentemente, R^{2} significa H, Cl, F o alquilo con 1-6 átomos de carbono, tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo o triflúormetilo.
De forma muy especialmente preferente, R^{3} significa 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1H-piridin-1-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4-oxo-1H-piridin-1-ilo, 2-oxo-1H-pirazin-1-ilo, 2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin1-ilo, 2-oxo-piperazin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperazin-1-ilo, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-1-il (= 2-oxo-azepan-1-il), 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-ilo, 5,6-dihidro-1H-pirimidin-2-oxo-1-ilo, 2-oxo-[1,3]oxazinan-3-ilo o 4H-[1,4]oxazin-4-ilo.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y por lo tanto pueden presentarse en diversas formas estereoisómeras. La fórmula I abarca todas estas formas.
Los compuestos de la fórmula I y también los productos de partida para su obtención se obtendrán, por lo demás, según métodos en sí conocidos, como los que se han descrito en la literatura (por ejemplo en los manuales tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), y concretamente bajo condiciones de la reacción que sean conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso, pueden emplearse también variantes, en sí conocidas, que no han sido citadas aquí con mayor detalle.
Los productos de partida pueden formarse también in situ, en caso deseado, de tal manera, que no se aíslan de la mezcla de la reacción, sino que se transforman inmediatamente a continuación para dar los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de partida de las formulas II, III-1, III-2 y IV son parcialmente nuevos.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, preferentemente, si se hacen reaccionar los compuestos de la fórmula II o bien IV con un derivado de cloroformiato, por ejemplo el cloroformiato de 4-nitrofenilo para dar un carbamato intermedio y, a continuación, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III-1 o bien III-2.
La reacción se lleva a cabo, por regla general, en un disolvente inerte, en presencia de un agente aceptor de ácido, preferentemente un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o de los metales alcalinotérreos, preferentemente del potasio, del sodio, del calcio o del cesio. También puede ser favorable la adición de una base orgánica tal como la trietilamina, la dimetilanilina, la piridina o la quinolina o de un exceso del componente fenol de la fórmula II o bien del derivado para la alquilación de la fórmula III. El tiempo de la reacción se encuentra comprendido, según las condiciones empleadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de la reacción está comprendida entre aproximadamente 0º y 150º, normalmente está comprendida entre 20º y 130º.
Como disolventes inertes sirven, por ejemplo los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, el 1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el cloroformo o el diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el n-butanol o el terc.-butanol; los éteres tales como el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter o el etilenglicolmonoetiléter (el metilglicol o el etilglicol), el etilenglicoldimetiléter (el diglimo); las cetonas tales como la acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, la dimetilacetamida o la dimetilformamida (DMF); los nitrilos tal como el acetonitrilo; los sulfóxidos tal como el dimetilsulfóxido (DMSO); el sulfuro de carbono; los ácidos carboxílicos tales como el ácido fórmico o el ácido acético; los nitrocompuestos tales como el nitrometano o el nitrobenceno; los ésteres tal como el acetato de etilo o mezclas de los disolventes citados.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, también, si se disocia el grupo protector del compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo protector de OH o protector de NH.
Los productos de partida preferentes para la disociación de los grupos protectores son aquellos, que corresponden, por lo demás, a la fórmula I pero que contengan, en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxi libres, grupos amino y/o hidroxi correspondientemente protegidos, preferentemente aquellos que porten, en lugar de un átomo de H, enlazado con un átomo de N, un grupo protector de amino, especialmente aquellos que porten, en lugar de un grupo HN, un grupo R'-N, donde R' significa un grupo protector de amino, y/o aquellos que porten, en lugar del átomo de H de un grupo hidroxi, un grupo protector de hidroxi, por ejemplo aquellos que correspondan a la fórmula I pero que, sin embargo, en lugar de un grupo -OH o de un grupo -COOH, porten un grupo -OR'' o -COOR'', significando R'' un grupo protector de hidroxi.
Del mismo modo, pueden estar presentes varios grupos amino y/o grupos hidroxi protegidos en la molécula del producto de partida -iguales o diferentes-. Cuando los grupos protectores presentes sean diferentes entre sí, éstos podrán disociarse selectivamente en muchos casos.
La expresión "grupo protector de amino" es conocida en general y se refiere a los grupos que son adecuados para proteger (bloquear) a un grupo amino frente a las reacciones químicas, pero que, sin embargo, son fácilmente eliminables una vez que se haya llevado a cabo la reacción química deseada en otro punto de la molécula. Para tales grupos son típicos, especialmente, los grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo, especialmente insubstituidos o substituidos. Puesto que los grupos protectores de amino se eliminan después de la reacción deseada (o de la serie de reacciones), su tipo y tamaño no son críticos por lo demás; sin embargo son preferentes aquellos con 1 hasta 20, especialmente con 1 hasta 8 átomos de carbono. La expresión "grupo acilo" debe entenderse en el contexto del presente procedimiento en el sentido más amplio de la palabra. Esta expresión abarca los grupos acilo derivados de los ácidos carboxílicos o de los ácidos sulfónicos, alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos así como, especialmente, los grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y, ante todo, aralcoxicarbonilo. Ejemplos de tales grupos acilo son alcanoilo tal como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo tal como fenilacetilo; aroilo tal como benzoilo o toluilo; ariloxialcanoilo tal como POA; alcoxicarbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (terc.-butoxicarbonilo), 2-yodoetoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo tal como CBZ ("carbobenzoxi"), 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo tal como Mtr. Los grupos protectores de amino preferentes, son BOC y Mtr, además CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
Del mismo modo, la expresión "grupo protector de hidroxi" es conocida en general y se refiere a los grupos que son capaces de proteger a un grupo hidroxi frente a las reacciones químicas, pero que son fácilmente eliminables una vez que se ha llevado a cabo la reacción química deseada en otra posición de la molécula. Los grupos típicos de este tipo son los grupos arilo, aralquilo, aroilo o acilo insubstituidos o substituidos, precedentemente citados, además los grupos protectores de alquilo o de alquilsililo. No son críticos ni la naturaleza ni el tamaño de los grupos protectores de hidroxilo, puesto que son eliminados de nuevo una vez realizada la reacción o la serie de reacciones químicas deseadas; son preferentes los grupos que tengan desde 1 hasta 20, especialmente desde 1 hasta 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores de hidroxi son, entre otros, bencilo, 4-metoxibencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluenosulfonilo, terc.-butilo y acetilo, siendo especialmente preferentes bencilo y terc.-butilo. Es muy especialmente preferente cuando R^{1}OH signifique el grupo protector constituido por el terc.-butildimetilsililo
La liberación de los compuestos de la fórmula I a partir de sus derivados funcionales se consigue -según el grupo protector utilizado- por ejemplo con ácidos fuertes, convenientemente con TFA o con ácido perclórico, así como, también, con otros ácidos inorgánicos fuertes, como el ácido clorhídrico o el ácido sulfúrico, los ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, como el ácido tricloroacético, o los ácidos sulfónicos, tales como el ácido bencenosulfónico o el ácido p-toluenosulfónico. Es posible la presencia de un disolvente inerte, adicional, pero no siempre necesaria. Como disolventes inertes son adecuados, preferentemente, de manera ejemplificativa, los ácidos carboxílicos, orgánicos, tal como el ácido acético, los éteres, tales como el tetrahidrofurano o el dioxano, las amidas, tal como la DMF, los hidrocarburos halogenados, tal como el diclorometano, además, también, los alcoholes, tales como el metanol, el etanol o el isopropanol, así como el agua. Además, entran en consideración mezclas de los disolventes anteriormente indicados. La TFA se empleará, preferentemente, en exceso, sin adición de otro disolvente, el ácido perclórico en forma de una mezcla constituida por ácido acético y por ácido perclórico al 70% en la proporción 9:1. Las temperaturas de la reacción para la descomposición se encuentran, convenientemente, entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50º, preferentemente se trabaja entre 15 y 30º (temperatura ambiente).
Los grupos BOC, Obut y Mtr pueden disociarse, preferentemente, con TFA en diclorometano o con HCl aproximadamente 3 hasta 5n, en dioxano, a 15-30º, los grupos FMOC pueden disociarse con una solución de dimetilamina, de dietilamina o de piperidina aproximadamente del 5 hasta 50% en DMF, a 15-30º. La disociación de los grupos protectores de alquilsililo, tal como, por ejemplo del grupo protector constituido por el terc.-butildimetilsililo, se consigue, por ejemplo, con fluoruro de tetra-n-butilamonio.
Los grupos protectores, eliminables por hidrogenólisis (por ejemplo CBZ, bencilo o la liberación de los grupos amidino a partir de su derivado de oxadiazol) pueden disociarse, por ejemplo, mediante tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo de un catalizador de metal noble, tal como el paladio, convenientemente sobre un soporte, tal como carbono). Como disolventes son adecuados, en este caso, los anteriormente indicados, especialmente, por ejemplo alcoholes tal como metanol o etanol o amidas tal como DMF. La hidrogenólisis se llevará a cabo, por regla general, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0 y 100º y a presiones comprendidas entre aproximadamente 1 y 200 bares, de forma preferente a 20 hasta 30º y 1 hasta 10 bares. Se consigue una buena hidrogenólisis de los grupos CBZ por ejemplo, sobre Pd/C del 5 al 10% en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol /DMF a 20-30º.
Como disolventes inertes sirven, por ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, el 1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el triflúormetilbenceno, el cloroformo o el diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el n-butanol o el terc.-butanol; los éteres tales como el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter o el etilenglicolmonoetiléter (el metilglicol o el etilglicol), el etilenglicoldimetiléter (el diglimo); las cetonas tales como la acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, la dimetilacetamida, la N-metilpirrolidona (NMP) o la dimetilformamida (DMF); los nitrilos tal como el acetonitrilo; los sulfóxidos tal como el dimetilsulfóxido (DMSO); el sulfuro de carbono; los ácidos carboxílicos tales como el ácido fórmico o el ácido acético; los nitrocompuestos tales como el nitrometano o el nitrobenceno; los ésteres tal como el acetato de etilo o las mezclas de los disolventes citados.
Los ésteres pueden saponificarse, por ejemplo, con ácido acético o con NaOH o KOH en agua, agua-THF o agua-dioxano a temperaturas entre 0 y 100º.
Además, pueden acilarse los grupos amino libres de manera usual con un cloruro o anhídrido de ácido o pueden alquilarse con un halogenuro de alquilo insubstituido o substituido, o pueden hacerse reaccionar con CH_{3}-C(=NH)-OEt, convenientemente en un disolvente inerte tal como el diclorometano o el THF y/o en presencia de una base tal como la trietilamina o la piridina a temperaturas comprendidas entre -60ºC y +30ºC.
Puede transformarse una base de la fórmula I con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo de ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de ácido en un disolvente inerte, como el etanol, y subsiguiente concentración por evaporación. Para esta reacción entran en consideración especialmente ácidos que proporcionen sales fisiológicamente aceptables. De este modo se pueden emplear ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los ácidos hidrácidos halogenados tales como el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos, tal como el ácido ortofosfórico, el ácidos sulfamínico, además los ácidos orgánicos, en especial los ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, monobásicos o polibásicos, por ejemplo el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido pivalínico, el ácido dietilacético, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido pimélico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido cítrico, el ácido glucónico, el ácido ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido isonicotínico, el ácido metano- o etanosulfónico, el ácido etanodisulfónico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido naftalin-mono- y -disulfónico, el ácido laurilsulfúrico. Para el aislamiento y/o la elaboración de los compuestos de la fórmula general I pueden emplearse las sales con ácidos fisiológicamente no inocuos, por ejemplo los picratos.
Por otro lado, pueden transformarse los compuestos de la fórmula I con bases (por ejemplo con hidróxido o carbonato de sodio o de potasio) en las correspondientes sales metálicas, especialmente de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, o en las correspondientes sales de amonio.
Del mismo modo, pueden emplearse bases orgánicas fisiológicamente aceptables, tal como por ejemplo la etanolamina.
Los significados preferentes de los restos en las compuestos, indicados a continuación, de la fórmula III-1, III-2 y VI corresponden a aquellos que han sido indicados precedentemente para los compuestos de la fórmula I, en tanto en cuanto no se indique, expresamente, otra cosa.
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El objeto de la invención está constituido, también, por los compuestos intermedios de la fórmula III-1
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6 
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en la que
R^{1}
significa H, =O, OR^{6}, OA, A-COO-, Ph-(CH_{2})_{n}-COO- o cicloalquilo-(CH_{2})_{n}-COO-,
Ph
significa fenilo insubstituido,
R^{2}
significa H, Hal o A,
R^{3}
significa 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1H-piridin-1-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4-oxo-1H-piridin-1-ilo, 2-oxo-1H-pirazin-1-ilo, 2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin1-ilo, 2-oxo-piperazin-1-ilo, 2,6-dioxopiperazin-1-ilo, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-1-ilo (= 2-oxo-azepan-1-ilo), 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-ilo, 5,6-dihidro-1H-pirimi- din-2-oxo-1-ilo, 2-oxo-[1,3]oxazinan-3-ilo o 4H-[1,4]oxazin-4-ilo,
R^{6}
significa un grupo protector OH,
A
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono no ramificado, ramificado o cíclico pudiendo estar reemplazados, también, desde 1 hasta 7 átomos de H por F y/o por cloro,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
n
significa 0, 1, 2, 3 o 4,
así como por sus isómeros y sus sales.
El objeto de la invención está constituido, de forma especialmente preferente, por los compuestos intermedios de la fórmula III-1, en la que
R^{1}
significa H, =O o OR^{6},
R^{2}
significa H, Hal o A,
R^{3}
significa 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1H-piridin-1-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4-oxo-1H-piridin-1-ilo, 2-oxo-1H-pirazin-1-ilo, 2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-piperazin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperazin-1-ilo, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-1-ilo (= 2-oxo-azepan-1-ilo), 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-ilo, 5,6-dihidro-1H-pirimi- din-2-oxo-1-ilo, 2-oxo-[1,3]oxazinan-3-ilo, 4H-[1,4]oxazin-4-ilo,
R^{6}
significa un grupo protector alquilsililo,
A
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono no ramificado, ramificado o cíclico pudiendo estar reemplazados, también, desde 1 hasta 7 átomos de H por F y/o por cloro,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
n
significa 0, 1, 2, 3 o 4,
así como por sus isómeros y sus sales.
\newpage
El objeto de la invención son, también, los compuestos intermedios de la fórmula III-2
7
en la que
R
significa Hal o -C\equivC-H,
R^{1}
significa H, =O o OR^{6},
R^{6}
significa un grupo protector alquilsililo,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
sin que R signifique Cl, en el caso en que R^{1} signifique H,
así como por sus isómeros y sus sales.
El compuesto N-(4-clorofenil)-1-pirazolidincarboxamida se ha descrito en la publicación J. Heterocyclic Chem. (1993), 30(6), 1641-4 y en la publicación Pharmazie (1991), 46(6), 418-22.
Los precursores para la obtención de los compuestos de la fórmula III-1 o bien III-2 son los compuestos de la fórmula VI
8
en la que
R^{1}
tiene los significados indicados en la fórmula III-1 o bien III-2 y
R^{7}
significa un grupo protector de amino.
Preferentemente, el grupo protector de amino significa terc.-butiloxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo (Z).
La obtención de los compuestos de la fórmula VI, en la que R^{1} signifique H, por ejemplo los compuestos de pirazolidin de la fórmula VI-1 y VI-2, se lleva a cabo según una rutina de obtención a partir de terc.-butilcarbazano Z-protegido y de 1,3-dibromopropano en 2 etapas (Dutta, A. S.; Morley, J. S. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1975, 1712)
9
Son nuevos los compuestos de la formula VI, en la que
R^{1}
significa OH o OR^{6},
R^{6}
significa un grupo protector de sililo,
R^{7}
significa BOC o Z.
Así pues, el objeto de la invención está constituido, también, por los compuestos intermedios de la fórmula VI
10
en la que
R^{1}
significa OH o OR^{6},
R^{6}
significa un grupo protector de sililo,
R^{7}
significa terc.-butiloxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo (Z),
así como por sus isómeros.
Son especialmente preferentes los compuestos de la fórmula VI, en la que R^{6} significa terc.-butildimetilsililo.
Los compuestos se obtendrán, de manera análoga a la del esquema siguiente, directamente a partir del terc.-butilcarbazano y del 1,3-dibromo-propan-2-ol protegido por sililo, en una etapa. La reacción no se consigue con el compuesto OH libre.
11
La disociación del grupo protector de sililo se lleva a cabo, en caso necesario, mediante métodos conocidos, por ejemplo con fluoruro de tetra-n-butilamonio.
El objeto de la invención está constituido, además, por un procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula VI
12
en la que
R^{1}
significa OH o OR^{6},
R^{6}
significa un grupo protector de sililo,
R^{7}
significa terc.-butiloxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo (Z),
así como de sus isómeros,
obtenible por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula VII
VII,R^{7}-NHNH_{2}
en la que R^{7} significa BOC o Z,
con 1,3-dibromo-propan-2-ol protegido con sililo,
y a continuación, en caso dado, disociación del grupo protector.
Es especialmente preferente un procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula VI, en la que
R^{6}
significa terc.-butildimetilsililo.
Según la invención, los compuestos de la fórmula I pueden ser quirales debido a su estructura molecular y pueden presentarse, por lo tanto, en diversas formas enantiómeras. Por lo tanto, pueden presentarse en forma racémica o en forma ópticamente activa.
Puesto que puede ser diferente la actividad farmacéutica de los racematos o bien de los estereoisómeros de los compuestos, según la invención, puede ser deseable emplear los enantiómeros. En estos casos pueden separarse el producto final o bien ya los productos intermedios en productos enantiómeros, por medio de medidas químicas o físicas, conocidas por el técnico en la materia o pueden emplearse ya como tales en la síntesis.
En el caso de las aminas racémicas se formarán los diastereómeros a partir de la mezcla, por reacción con un agente separador, ópticamente activo. Como agentes separadores son adecuados, por ejemplo, los ácidos ópticamente activos, tales como las formas R y S del ácido tartárico, del ácido diacetiltartárico, del ácido dibenzoiltartárico, del ácido mandélico, del ácido málico, del ácido láctico, de aminoácidos N-protegidos, adecuados (por ejemplo la N-benzoilprolina o la N-bencenosulfonilprolina) o de los diversos ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos. También, es ventajosa una separación por cromatografía de los enantiómeros con ayuda de un agente separador, ópticamente activo (por ejemplo la dinitrobenzoilfenilglicina, el triacetato de celulosa u otros derivados de los hidratos de carbono o polímeros metacrílicos derivatizados de manera quiral, fijados sobre gel de sílice). Como eluyentes son adecuados, en este caso, mezclas acuosas o alcohólicas de disolventes, tales como, por ejemplo, hexano / isopropanol / acetonitrilo por ejemplo en la proporción 82:15:3.
El objeto de la invención está constituido, además, por el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamento (preparación farmacéutica), especialmente por vía no química. En este caso pueden ser transformados en una forma de administración adecuada junto con, al menos, un excipiente o un producto auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido, y, en caso dado, en combinación con uno o varios productos activos diferentes.
El objeto de la invención está constituido, además, por medicamentos, que contengan, al menos, un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares.
Estas preparaciones pueden emplearse como medicamentos en la medicina humana o veterinaria. Como excipientes entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que sean adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral o tópica y que no reaccionen con los nuevos compuestos, por ejemplo el agua, los aceites vegetales, el alcohol bencílico, los alquilenglicoles, los polietilenglicoles, el triacetato de glicerina, la gelatina, los hidratos de carbono tales como la lactosa o los almidones, el estearato de magnesio, el talco, la vaselina. Para la aplicación oral sirven especialmente las tabletas, las píldoras, las grageas, las cápsulas, los polvos, los granulados, los jarabes, los jugos o las gotas, para la aplicación rectal los supositorios, para aplicación parenteral las soluciones, preferentemente las soluciones oleaginosas o acuosas, además, las suspensiones, las emulsiones o los implantes, para la aplicación tópica los ungüentos, las cremas o los polvos o también como aerosol nasal. También, los nuevos compuestos puede liofilizarse y los liofilizados obtenidos pueden emplearse, por ejemplo, para la fabricación de preparados inyectables. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o pueden contener productos auxiliares tales como los lubrificantes, los agentes para la conservación, los estabilizantes y/o los humectantes, los emulsionantes, las sales para influir sobre la presión osmótica, las substancias tampón, los colorantes, los mejoradores del color, del sabor y/o otros productos activos, por ejemplo una o varias vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables pueden emplearse para el tratamiento y para la profilaxis de enfermedades tromboembólicas tales como la trombosis, el infarto de miocardio, la arteriosclerosis, las inflamaciones, la apoplejía, la Angina pectoris, la restenosis tras angioplastia, el Claudicatio intermittens, la migraña, los tumores, las enfermedades tumorales y/o las metástasis tumorales.
En este caso, se administrarán las substancias según la invención, por regla general, de manera preferente en dosis comprendidas entre aproximadamente 1 y 500 mg, especialmente entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida preferentemente entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis especial para cada paciente depende, sin embargo, de los factores más diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la ingesta, del momento y de la vía de administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente a la cual va dirigida la terapia. Es preferente la aplicación oral.
El objeto de la invención está constituido, además, por medicamentos que contengan, al menos, un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro producto activo para medicamentos.
El objeto de la invención está constituido, también, por un estuche (kit), constituido por envases separados de
(a)
una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I y/o de sus derivados, de sus sales, de sus solvatos y de sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones,
y
(b)
una cantidad activa de otro producto activo para medicamentos.
El estuche contiene recipientes adecuados, tales como cajitas o envases de cartón, botellas individuales, frascos o ampollas. El estuche puede contener, por ejemplo, ampollas separadas, en cada una de las cuales esté presente una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I y/o de sus derivados, de sus sales, de sus solvatos y de sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad activa de otro producto activo para medicamentos en forma disuelta o liofilizada.
El objeto de la invención está constituido, además, por el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus derivados, de sus sales, de sus solvatos y de sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones para la obtención de un medicamento para el tratamiento de la trombosis, del infarto de miocardio, de la arteriosclerosis, de las inflamaciones, de la apoplejía, de la Angina pectoris, de la restenosis tras angioplastia, del Claudicatio intermittens, de la migraña, de los tumores, de las enfermedades tumorales y/o de las metástasis tumorales, en combinación con, al menos, otro otro producto activo para medicamentos.
En lo que antecede y a continuación se han dado todas las temperaturas en ºC. En los ejemplos siguientes la expresión "elaboración usual" significa: se añade, en caso necesario, agua, se ajusta, en caso necesario, el valor del pH entre 2 y 10 según la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante cristalización. Valores Rf sobre gel de sílice; eluyente:
Acetato de etilo / metanol 9:1.
Espectrometría de masas (MS):
EI (ionización por impacto de electrones) M^{+}
ESI (ionización electrospray) (M+H)^{+} (cuando no se diga otra cosa).
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Ejemplo 1 1-[(4-Etinil-fenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico ("A1")
Etapa 1
2-[3-Cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirazolidin-1-carboxilato de terc.-butilo
Se disuelven 340 mg (1,5 mmoles) de la 4-(4-amino-2-cloro-fenil)-morfolin-3-ona en 10 ml de diclorometano (DCM), a continuación se añaden, sucesivamente, 302 mg (1,5 mmoles) de 4-cloroformiato de nitrofenilo y 121 \mul (1,5 mmoles) de piridina y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden, a esta mezcla de la reacción, 300,0 mg (0,7 mmoles) de pirazolidin-1-carboxilato de terc.-butilo y 0,765 mg (4,5 mmoles) de N-etildiisopropilamina. Al cabo de 20 h de agitación a temperatura ambiente se elabora de manera usual. De este modo se obtienen 420 mg (57,3%) etapa 1; MS
(FAB) m/z = 425/427 (M+H)^{+}.
Etapa 2
[3-Cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido pirazolidin-1-carboxílico
Se disuelven 410 mg (0,84 mmoles) de la etapa 1 en 5 ml de dioxano y se combinan con 5 ml de (20 mmoles) de HCl 4M en dioxano. Al cabo de 5 h de agitación a temperatura ambiente se elabora de manera usual y, de este modo, se obtienen 330 mg (rendimiento = 91,5%) etapa 2. MS (FAB)
m/z = 325/327 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Se disuelven 84,3 mg (0,7 mmoles) de 4-etinilanilina en 10 ml de DCM, a continuación se añaden, sucesivamente, 140,7 mg (0,7 mmoles) de 4-cloroformiato de nitrofenilo y 56,4 \mul (0,7 mmoles) de piridina y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden, a esta mezcla de la reacción, 300,0 mg (0,7 mmoles) de la etapa 2 y 0,475 ml de (2,8 mmoles) de N-etildiisopropilamina. Al cabo de 20 h de agitación a temperatura ambiente se elabora de manera usual. El residuo se recristaliza en EE y, de este modo, se obtienen 170 mg (rendimiento = 50,6%) "A1" en forma de cristales; MS (FAB) m/z = 468/470 (M+H)^{+}.
De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico ("A2"), M+H^{+} 478, 480;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 438, 440;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 458, 460;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 462, 464;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 472, 474;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 502, 504;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(2-oxo-pirrolidin-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-oxo-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-piperidin-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 442, 444;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 444, 446;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 462, 464;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-triflúormetil-4-(2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 536, 538;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 468, 470;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-[1,3]oxazinan-3-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 444, 446;
la
1-[(4-etinilfenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-bromofenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico ("A3"), M+H^{+} 483.
Ejemplo 2 1-[(4-Clorofenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico ("B1")
Etapa 1
(2-Bromo-1-bromometil-etoxi)-terc.-butil-dimetil-silano
Se disuelven 26,7 g (122,4 mmoles) de 1,3-dibromo-propan-2-ol en 150 ml de DCM y se combinan con 18,35 g (269,59 mmoles) de imidazol. A continuación se añaden, gota a gota, 18,47 g (122,54 mmoles) de terc.-butildimetil-
clorosilano en 150 ml de DCM. Se agita durante 18 h a temperatura ambiente, se elabora de manera usual y se obtienen, de este modo, como producto en bruto, 39,1 g (rendimiento = 95,9%) de la etapa 1 en forma de aceite incoloro, que se emplea directamente en la etapa 2.
Etapa 2
4-(terc.-Butil-dimetil-silaniloxi)-pirazolidin-1-carboxilato de terc.-butilo
Se suspenden 9,87 g (246,6 mmoles) de hidruro de sodio (al 60%) en 50 ml de DMF. A continuación se añaden, gota a gota, 15,5 g (117,4 mmoles) de terc.-butilcarbazano en 100 ml de DMF (fuerte formación de espuma). Al cabo de 2 h de agitación a temperatura ambiente se añaden, gota a gota, 39,0 g (117,5 mmoles) de la etapa 1 y se agita durante 18 h a temperatura ambiente. Se elabora de manera usual y se obtienen, de este modo, 30,2 g (rendimiento = 85%) de la etapa 2 en forma de aceite en bruto pardo, que se emplea directamente en la etapa 3.
Etapa 3
4-(terc.-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-(4-cloro-fenilcarbamoil)-pirazolidin-1-carboxilato de terc.-butilo
Se disuelven 30,1 g (99,8 mmoles) de la etapa 2 en 200 ml de DCM y se combinan con 15,3 g (99,8 mmoles) de 4-clorofenilisocianato y se agita durante 5 h a temperatura ambiente. El producto en bruto se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se separa por filtración del producto sólido y se concentra hasta sequedad. Tras cromatográfica sobre gel de sílice con PE/EE = 8/2 se obtienen, de este modo, 23,4 g de la etapa 3 (rendimiento = 51%).
Etapa 4
(4-Clorofenil)-amida del ácido 4-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-pirazolidin-1-carboxílico
Se añaden, gota a gota, a una solución de 10,2 g (22,4 mmoles) de la etapa 3, en 50 ml de DCM, 25,0 ml de (13,0 mmoles) de ácido trifluoracético y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Tras elaboración usual se obtienen, de este modo, 7,8 g (98%) de la etapa 4; MS (FAB)
m/z = 356/358 (M+H)^{+}.
Etapa 5
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-pirazolidin-1,2-dicarboxílico
Se disuelven 145,3 mg (0,68 mmoles) de 1-(4-amino-fenil)-2H-piridin-2-ona en 2 ml de DCM, a continuación se añaden, sucesivamente, 157,2 mg (0,78 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo y 62,96 \mul (0,78 mmoles) de piridina y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden, a esta mezcla de la reacción, 277,6 mg (0,78 mmoles) de la etapa 4, 0,4 ml (2,3 mmoles) de N-etildiisopropilamina y 2 ml de THF. Al cabo de 18 h de agitación a temperatura ambiente se elabora de manera usual y, de este modo, se obtienen 330 mg (rendimiento = 74,5%) de la etapa 5; MS (FAB) m/z = 568/570 (M+H)^{+}.
Etapa 6
"B1"
Se disuelven 330 mg (0,58 mmoles) de la etapa 5 en 4,0 ml de THF y se combinan con 250,0 mg (0,8 mmoles) de fluoruro de tetra-n-butilamonio bajo agitación a temperatura ambiente y a continuación se continua agitando durante 1 h a esta temperatura. Se diluye con agua y se añade solución de HCl 1N. El precipitado formado se separa mediante filtración por succión, se lava con agua y se seca. De este modo se obtienen 190 mg (rendimiento = 72%) de "B1" en forma de cristales; MS (FAB) m/z = 454/456 (M+H)^{+}.
De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-di- carboxílico, M+H^{+} 460, 462;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 458, 460;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 474, 476;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(2-oxo-pirrolidin-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 458, 460;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 478, 480;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 494, 496;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-flúor-4-(2-oxo-pirrolidin-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 478, 480;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 488, 490;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 488, 486;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-triflúormetil-4-(2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 552, 553;
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico, M+H^{+} 518, 520;
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin- 1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin- 1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-bromofenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-bromofenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-bromofenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico.
Ejemplo 3
Por medio de la reacción de 1 equivalente de los hidroxicompuestos indicados a continuación
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin- 1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin- 1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin- 1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin- 1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin- 1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin- 1,2-dicarboxílico,
con 1,1-1,5 equivalentes del cloruro de acilo deseado en DCM a temperatura ambiente se obtienen, tras elaboración usual, los compuestos siguientes
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-acetoxi-pirazolidin- 1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4-bencilcarboniloxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-benzoiloxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-terc.-butilcarboniloxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4-isobutilcarboniloxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-ciclohexilmetilcarboniloxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-ciclopentilcarboniloxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4-ciclopropilmetilcarboniloxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-ciclobutilcarboniloxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico.
\newpage
14 . Ejemplos para la obtención de compuestos intermedios
14.1 Según el esquema siguiente pueden sintetizarse todos los compuestos de la fórmula VI siguiente (con R = H o metilo; n = 3, 4 o 5).
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13 
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por ejemplo síntesis de la 1-(4-amino-2-metilfenil)-piperidin-2-ona:
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14 
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14.2 Síntesis del componente constituido por la fenilpiperidona sin grupo metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
15 
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La obtención de la 1-(4-amino-2-metil-fenil)-piperidin-2-ona se llevó a cabo, por ejemplo, tal como se ha indicado a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
16
14.3 1-(4-Amino-fenil)-1H-pirazin-2-ona
17 
\vskip1.000000\baselineskip
14.4 1-(4-Amino-2,5-dimetil-fenil)-piperidin-2-ona
18 
\vskip1.000000\baselineskip
14.5 1-(4-Amino-3-metil-fenil)-piperidin-2-ona
19 
\vskip1.000000\baselineskip
14.6 1-(5-Amino-piridin-2-il)-piperidin-2-ona
20
14.7 1-(4-Aminometil-fenil)-piperidin-2-ona
21 
\vskip1.000000\baselineskip
14.8 2-(4-Amino-fenil)-2-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona
22 
\vskip1.000000\baselineskip
14.9 1-(3-Amino-6-etil-fenil)-pirrolidin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
23
14.10 2-(4-Amino-2-triflúormetil-fenil)-2-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona
24 
\vskip1.000000\baselineskip
14.11 1-(4-Amino-3-cloro-fenil)-pirrolidin-2-ona
25 
\vskip1.000000\baselineskip
14.12 1-(4-Amino-2-triflúormetil-fenil)-piperidin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
26
14.13 3-(4-Amino-2-metil-fenil)-[1,3]oxazinan-2-ona
27 
\vskip1.000000\baselineskip
14.14 4-(4-Amino-fenil)-morfolin-3-ona
28 
\vskip1.000000\baselineskip
14.15 1-(4-Amino-fenil)-piridin-2-ona
29 
\vskip1.000000\baselineskip
14.16 1-(4-Amino-2-metil-fenil)-piperidin-2-ona
30
14.17 1-(4-Amino-fenil)-1H-piridin-4-ona
31 
\vskip1.000000\baselineskip
14.18 1-(4-Amino-fenil)-4-terc.-butiloxicarbonil-piperazin-2-ona
32 
\vskip1.000000\baselineskip
14.19 1-(3-Aminofenil)-piperidin-2-ona
33 
\vskip1.000000\baselineskip
14.20 1-(4-Amino-fenil)-2-caprolactama
34
14.21 1-(4-Amino-3-flúor-fenil)-piperidin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
14.22 1-(4-Amino-2-flúor-fenil)-piperidin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
14.23 1-(4-Amino-2-flúor)-2-caprolactama 
\vskip1.000000\baselineskip
37
Datos farmacológicos Afinidad con los receptores 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo A Viales para inyección
Se ajusta una solución de 100 g de un producto activo de la fórmula I y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra en medio estéril, se envasa en viales para inyección, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierra en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.
Ejemplo B Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un producto activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Ejemplo C Solución
Se prepara una solución a partir de 1 g de un producto activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} . 2 H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} . 12 H_{2}O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta disolución se puede emplear en forma de colirio.
Ejemplo D Ungüentos
Se mezcla 500 mg de un producto activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E Tabletas
Se prensa una mezcla de 1 kg de un producto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de producto activo.
\newpage
Ejemplo F Grageas
Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G Cápsulas
Se cargan 2 kg de producto activo de la fórmula I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Ejemplo H Ampollas
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg de producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se envasa en ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto activo.

Claims (13)

1. Compuestos de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
39
en la que
\vskip1.000000\baselineskip
R
significa Hal o -C\equivC-H,
R^{1}
significa H, =O, OH, OA, A-COO-, Ph-(CH_{2})_{n}-COO-, cicloalquilo-(CH_{2})_{n}-COO-,
Ph
significa fenilo insubstituido,
R^{2}
significa H, Hal o A,
R^{3}
significa 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1H-piridin-1-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4-oxo-1H-piridin-1-ilo, 2-oxo-1H-pirazin-1-ilo, 2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin1-ilo, 2-oxo-piperazin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperazin-1-ilo, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-1-ilo (= 2-oxo-azepan-1-ilo), 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-ilo, 5,6-dihidro-1H-pirimi- din-2-oxo-1-ilo, 2-oxo-[1,3]oxazinan-3-ilo o 4H-[1,4]oxazin-4-ilo,
A
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono no ramificado, ramificado o cíclico pudiendo estar reemplazados, también, desde 1 hasta 7 átomos de H por F y/o por cloro,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
n
significa 0, 1, 2, 3 o 4,
así como sus derivados, sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
2. Compuestos según la reivindicación 1 elegidos del grupo formado por
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(2-oxo-pirrolidin-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
\newpage
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-flúor-4-(2-oxo-pirrolidin-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-triflúormetil-4-(2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(2-oxo-pirrolidin-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-oxo-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-piperidin-il)-fenil]-amida} del ácido del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-triflúormetil-4-(2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-[1,3]oxazinan-3-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinilfenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin- 1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin- 1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-4-hidroxi-pirazolidin-1,-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-acetoxi-pirazoli- din-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4-bencilcarboniloxi-pirazoli- din-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-benzoiloxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-terc.-butilcarboniloxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4-isobutilcarboniloxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-ciclohexilmetilcarboniloxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-ciclopentilcarboniloxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4-ciclopropilmetilcarboniloxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-ciclobutilcarboniloxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-bromofenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-bromofenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-bromofenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-bromofenil)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-4-hidroxi-pirazolidin-1,2-dicarboxílico,
así como sus derivados, sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
3. Procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-2 así como sus derivados, sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, caracterizado porque
a)
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
40
\quad
en la que R tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
\quad
con un derivado de cloroformiato para dar un derivado de carbamato intermedio,
\quad
que se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III-1
41
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado indicado en la reivindicación 1,
\quad
y en el caso en que R^{1} signifique OH, está presente, en caso dado, el grupo OH protegido,
\quad
y a continuación se disocia, en caso dado, el grupo protector de OH,
\quad
o
b)
se hace reaccionar un compuesto de la formula IV
\vskip1.000000\baselineskip
42
\quad
en la que R^{2} y R^{3} tienen el significado indicado en la reivindicación 1,
\quad
con un derivado de cloroformiato para dar un derivado de carbamato intermedio,
\quad
que se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III-2
43
\quad
en la que R y R^{1} tienen el significado indicado en la reivindicación 1,
\quad
y en el caso en que R^{1} signifique OH, está presente, en caso dado, el grupo OH protegido,
\quad
y a continuación se disocia, en caso dado, el grupo protector OH,
\quad
y/o
\quad
se transforma una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales.
4. Medicamento, que contiene, al menos, un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2 y/o sus derivados, sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares.
5. Medicamento, que contiene, al menos, un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2 y/o sus derivados, sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones y, al menos, otro producto activo para medicamentos.
6. Empleo de los compuestos según la reivindicación 1 o 2 y/o sus sales y sus solvatos fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamento para el tratamiento de la trombosis, del infarto de miocardio, de la arteriosclerosis, de las inflamaciones, de la apoplejía, de la Angina pectoris, de la restenosis tras angioplastia, del Claudicatio intermittens, de la migraña, de los tumores, de las enfermedades tumorales y/o de las metástasis tumorales.
7. Estuche (kit), constituido por envases separados de
(a)
una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I y/o de sus derivados, de sus sales, de sus solvatos y de sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones,
y
(b)
una cantidad activa de otro producto activo para medicamentos.
8. Empleo de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2 y/o sus derivados, sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, para la obtención de un medicamento para el tratamiento de la trombosis, del infarto de miocardio, de la arteriosclerosis, de las inflamaciones, de la apoplejía, de la Angina pectoris, de la restenosis tras angioplastia, del Claudicatio intermittens, de la migraña, de los tumores, de las enfermedades tumorales y/o de las metástasis tumorales en combinación con, al menos, otro producto activo para medicamentos.
9. Compuestos intermedios de la fórmula III-1
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}
significa H, =O, OR^{6}, OA, A-COO-, Ph-(CH_{2})_{n}-COO- o cicloalquilo-(CH_{2})_{n}-COO-,
Ph
significa fenilo insubstituido,
R^{2}
significa H, Hal o A,
R^{3}
significa 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1H-piridin-1-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4-oxo-1H-piridin-1-ilo, 2-oxo-1H-pirazin-1-ilo, 2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin1-ilo, 2-oxo-piperazin-1-ilo, 2,6-dioxopiperazin-1-ilo, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-1-ilo (= 2-oxo-azepan-1-ilo), 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-ilo, 5,6-dihidro-1H-pirimi- din-2-oxo-1-ilo, 2-oxo-[1,3]oxazinan-3-ilo o 4H-[1,4]oxazin-4-ilo,
R^{6}
significa un grupo protector OH,
A
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono no ramificado, ramificado o cíclico pudiendo estar reemplazados, también, desde 1 hasta 7 átomos de H por F y/o por cloro,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
n
significa 0, 1, 2, 3 o 4,
así como sus isómeros y sus sales.
10. Compuestos intermedios según la reivindicación 9,
en la que
R^{1}
significa H, =O o OR^{6},
R^{2}
significa H, Hal o A,
R^{3}
significa 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1H-piridin-1-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4-oxo-1H-piridin-1-ilo, 2-oxo-1H-pirazin-1-ilo, 2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin1-ilo, 2-oxo-piperazin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperazin-1-ilo, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H-piri- dazin-2-ilo, 2-caprolactam-1-ilo (= 2-oxo-azepan-1-ilo), 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-ilo, 5,6-dihidro-1H-pirimidin-2-oxo-1-ilo, 2-oxo-[1,3]oxazinan-3-ilo, 4H-[1,4]oxazin-4-ilo,
R^{6}
significa un grupo protector alquilsililo,
A
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono no ramificado, ramificado o cíclico pudiendo estar reemplazados, también, desde 1 hasta 7 átomos de H por F y/o por cloro,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
n
significa 0, 1, 2, 3 o 4,
así como sus isómeros y sus sales.
11. Compuestos intermedios de la fórmula III-2
45
en la que
R
significa Hal o -C\equivC-H,
R^{1}
significa H, =O o OR^{6},
R^{6}
significa un grupo protector alquilsililo,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
sin que R signifique Cl, en el caso en que R^{1} signifique H,
así como sus isómeros y sus sales.
12. Compuestos intermedios de la fórmula VI
46
en la que
R^{1}
significa OH o OR^{6},
R^{6}
significa un grupo protector de sililo,
R^{7}
significa terc.-butiloxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo (Z),
así como sus isómeros.
13. Procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula VI
47
en la que
R^{1}
significa OH o OR^{6},
R^{6}
significa un grupo protector de sililo,
R^{7}
significa terc.-butiloxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo (Z),
así como sus isómeros,
obtenible por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula VII
VII,R^{7}-NHNH_{2}
en la que R^{7} significa BOC o Z,
con 1,3-dibromo-propan-2-ol protegido con sililo,
y en caso dado, a continuación, disociación del grupo protector.
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