ES2277623T3 - Derivados de amida del acido fenoxi-n-'4-(isotiazolidin-1,1-dioxido-2-il)fenil)-valerianico y otros compuestos como inhibidores del factor de la coagulacion xa para el tratamiento de enfermedades tromboembolicas y de tumores. - Google Patents
Derivados de amida del acido fenoxi-n-'4-(isotiazolidin-1,1-dioxido-2-il)fenil)-valerianico y otros compuestos como inhibidores del factor de la coagulacion xa para el tratamiento de enfermedades tromboembolicas y de tumores. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la **fórmula** en la que E significa fenilo o isoquinolilo substituidos una vez por R1, R1 CN, amidino, Hal, NH2, CH2NH2 o W OCHAr'', OCHA, NHCHAr'', NHCHA, NHCOOCHAr'', NHCONHCHAr'' o piperidin-1, 2-diilo, Ar'' significa fenilo insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por A o por CF3, A significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono, X significa CONH, Y significa Ar-diilo, T significa (CH2)3, Ar significa fenilo insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por A o por CF3, Hal F, Cl, Br o I, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
Description
Derivados de amida del ácido
fenoxi-N-'4-(isotiazolidin-1,1-dióxido-2-il)fenil]-valeriánico
y otros compuestos como inhibidores del factor de la coagulación Xa
para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas y de
tumores.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I
en la
que
- E
- significa fenilo o isoquinolilo substituidos una vez por R^{1},
- R^{1}
- CN, amidino, Hal, NH_{2}, CH_{2}NH_{2} o
- W
- OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' o piperidin-1,2-diilo,
- Ar'
- significa fenilo insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por A o por CF_{3},
- A
- significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono,
- X
- significa CONH,
- Y
- significa Ar-diilo,
- T
- significa (CH_{2})_{3},
- Ar
- significa fenilo insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por A o por CF_{3},
- Hal
- F, Cl, Br o I,
así como sus sales, solvatos y
estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus
mezclas en todas las
proporciones.
La invención tenía como tarea encontrar nuevos
compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que
pudiesen ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de la
fórmula I y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy buenas
con una buena compatibilidad. Éstos muestran, especialmente,
propiedades inhibidoras del factor Xa y, por lo tanto, pueden
emplearse para la lucha y la para la profilaxis de las enfermedades
tromboembólicas tales como la trombosis, el infarto de miocardio, la
arteriosclerosis, las inflamaciones, la apoplejía, la Angina
pectoris, la restenosis tras angioplastia y el Claudicatio
intermittens.
Los compuestos de la fórmula I, según la
invención, pueden ser, además, inhibidores de los factores de
coagulación factor VIIa, factor IXa y de la trombina de la cascada
de la coagulación de sangre.
Se conocen derivados de amidina, aromáticos, con
efecto antitrombótico, por ejemplo, por las publicaciones EP 0 540
051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO
00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 o WO 00/71516. Las
guanidinas cíclicas para el tratamiento de las enfermedades
tromboembólicas han sido descritas, por ejemplo, en la publicación
WO 97/08165. Los heterociclos aromáticos con actividad inhibidora
del factor Xa son conocidos, por ejemplo, por la publicación WO
96/10022. En la publicación WO 96/40679 se han descrito
N-[(aminoiminometil)fenilalquil]-azaheterociclilamidas
substituidas como inhibidores del factor Xa.
Se conocen otros inhibidores del factor Xa,
inhibidores de la coagulación, por las publicaciones WO 01/55146 A1,
En la publicación De 198 04 085 A1 se han descrito derivados del
benceno condensados, heterocíclicos, con 5 miembros con efecto
anti-trombótico. En la publicación WO 99/09027 se
han divulgado derivados de
(hetero)aril-sulfonamidas como inhibidores
del factor Xa.
El efecto antitrombótico y anticoagulante de los
compuestos, según la invención, se debe al efecto inhibidor frente a
la proteasa de coagulación activada, conocida bajo el nombre factor
Xa, o a la inhibición de otras serinaproteasas activadas tales como
el factor VIIa, el factor IXa o la trombina.
El factor Xa es una de las proteasas, que está
envuelta en el proceso complejo de la coagulación de la sangre. El
factor Xa cataliza la transformación de protrombina en trombina. La
trombina disocia el fibrinógeno en fibrinamonómeros, que contribuyen
a la formación del trombo elemental tras reticulación. Una
activación de la trombina puede conducir a la aparición de
enfermedades tromboembólicas. Una inhibición de la trombina puede
inhibir, sin embargo, la formación de fibrina envuelta en la
formación del trombo.
La medida de la inhibición de la trombina puede
llevarse a cabo, por ejemplo, según el método de G. F. Cousins et
al. en Circulation 1996, 94,
1705-1712.
Por lo tanto puede impedirse una inhibición del
factor Xa puesto que se forma trombina.
Los compuestos de la fórmula I, según la
invención, así como sus sales actúan mediante inhibición del factor
Xa en el proceso de coagulación de la sangre e inhiben de este modo
la formación de trombos.
La inhibición del factor Xa mediante los
compuestos según la invención y la medida de la actividad
anticoagulante y antitrombótica puede determinarse según los métodos
in vitro o in vivo usuales. Un procedimiento adecuado
ha sido descrito por ejemplo por J. Hauptmann et al. en
Thrombosis and Haemostasis 1990, 63,
220-223.
La medida de la inhibición del factor Xa puede
llevarse a cabo por ejemplo según el método de T. Hara et al.
en Thromb. Haemostas. 1994, 71,
314-319.
El factor de coagulación VIIa inicia, tras
enlace sobre el factor Tissue (factor del tejido fino), la parte
extrínseca de la cascada de la coagulación y contribuye a la
activación del factor X para dar el factor Xa. Una inhibición del
factor VIIa impide, por lo tanto, la formación del factor Xa y, por
lo tanto, una formación subsiguiente de trombo.
La inhibición del factor VIIa debido a los
compuestos según la invención y la medida de la actividad
anticoagulante y antitrombótica puede determinarse según métodos
in vitro o en vivo usuales. Un procedimiento usual
para la medida de la inhibición del factor VIIa ha sido descrito por
ejemplo por H. F. Ronning et al. en Thrombosis
Research 1996, 84, 73-81.
El factor de la coagulación IXa se genera en la
cascada intrínseca de la coagulación y contribuye también a la
activación del factor X para dar el factor Xa. Por lo tanto una
inhibición del factor IXa puede impedir, de otra manera, la
formación del factor Xa.
La inhibición del factor IXa mediante los
compuestos según la invención y la medida de la actividad
anticoagulante y antitrombótica puede determinarse según métodos
in vitro o in vivo usuales. Un procedimiento adecuado
ha sido descrito, por ejemplo, por J. Chang et al. en
Journal of Biological Chemistry 1998, 273,
12089-12094.
Los compuestos según la invención pueden
emplearse, además, para el tratamiento de tumores, de enfermedades
tumorales y/o de metástasis tumorales.
Se ha indicado una relación entre el factor del
tejido fino TF/factor VIIa y el desarrollo de diversos tipos de
cáncer por T.Taniguchi y N.R.Lemoine en Biomed. Health Res. (2000),
41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer),
57-59.
Las publicaciones, indicadas a continuación,
describen un efecto antitumoral de los inhibidores de
TF-VII y del factor Xa en diversos tipos de
tumores:
K.M. Donnelly et al. en Thromb.
Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. en J. Clin.
Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. en J. Clin.
Invest. 101: 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. en Thromb.
Haemost. 1999; 82: 88-92.
Los compuestos de la formula I pueden emplearse
como productos activos para medicamentos en la medicina humana y
veterinaria, especialmente para el tratamiento y la profilaxis de
enfermedades tromboembólicas tales como la trombosis, el infarto de
miocardio, la arteriosclerosis, las inflamaciones, la apoplejía, la
Angina pectoris, la restenosis tras angioplastia, el
Claudicatio intermittens, la trombosis venosa, la embolia
pulmonar, la trombosis arterial, la isquemia de miocardio, la angina
inestable y sobre apoplejía basada en trombosis.
Los compuestos según la invención se emplean,
también, para el tratamiento o para la profilaxis de enfermedades
ateroescleróticas tales como enfermedades de las arterias
coronarias, enfermedades de las arterias cerebrales o enfermedades
de las arterias periféricas.
Los compuestos se emplean, también, en
combinación con otros trombolíticos en el infarto de miocardio,
además para la profilaxis contra la reoclusión tras trombolisis,
angioplastia percutánea transluminar (PTCA) y operaciones coronarias
con by-pass.
Los compuestos según la invención se emplearán,
además, para la prevención de la retrombosis en la microcirugía,
además como anticoagulantes en relación con órganos artificiales o
en la hemodiálisis.
Los compuestos encuentran aplicación, además, en
la purificación de los catéteres y en los agentes auxiliares
medicinales en pacientes in vivo, o como anticoagulantes para
la conservación de la sangre, del plasma y de otros productos
sanguíneos in vitro. Los compuestos según la invención
encuentran aplicación, además, en aquellas enfermedades en las que
la coagulación de la sangre contribuya decisivamente al desarrollo
de la enfermedad o que represente una fuente de patologías
secundarias tales como, por ejemplo, en el caso de cáncer con
inclusión de metástasis, enfermedades inflamatorias con inclusión de
artritis, así como diabetes.
Los compuestos según la invención encuentran
aplicación, además, para el tratamiento de migraña (F.
Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000,
45-47).
En el caso del tratamiento de las enfermedades
descritas se emplearán los compuestos según la invención también en
combinación con otros productos con actividad trombolítica, por
ejemplo con el "tissue plasminogen activator"
t-PA, t-PA modificado,
estreptoquinasa o uroquinasa. Los compuestos según la invención se
administrarán con las otras substancias citadas bien de manera
simultánea o previamente o ulteriormente con relación a las
mismas.
Es especialmente preferente la administración
simultánea con aspirina para impedir la reaparición de la formación
de trombos.
Los compuestos según la invención se emplearán
también en combinación con los antagonistas del receptor de la
glicoproteína de las plaquetas sanguíneas (IIb/IIIa), que inhiben la
agregación de las plaquetas sanguíneas.
El objeto de la invención está constituido por
los compuestos de la fórmula I y sus sales así como un procedimiento
para la obtención de compuestos de la fórmula 1 según las
reivindicaciones 1 a 13 así como sus sales, solvatos y
estereoisómeros farmacéuticamente empleables, caracterizado
porque,
- a)
- se libera a partir de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante y/o hidrogenolizante, por
- i)
- liberación de un grupo amidino procedente de su derivado de oxadiazol o su derivado de oxazolidinona mediante hidrogenólisis o solvólisis,
- ii)
- substitución de un grupo amino protector, convencional, por hidrógeno mediante tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante, o liberándose un grupo amino protegido por medio de un grupo protector convencional,
- b)
- se transforma un resto E en otro resto E, por
- i)
- conversión de un grupo ciano en un grupo amidino,
- ii)
- reducción de un grupo amido para dar un grupo aminoalquilo,
- iii)
- reducción de un grupo ciano para dar un grupo aminoalquilo,
- c)
- para la obtención de un compuesto de la fórmula I,
- \quad
- en la que X significa CONH,
- \quad
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
IVE-W-CO-L
- \quad
- en la que
- \quad
- L {}\hskip0.5cm significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente modificado, reactivo
- \quad
- y E y W tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con la condición de que, en el caso en que esté {}\hskip0,8cm presente otro grupo OH y/u otro grupo amino, éste esté protegido,
- \quad
- con un compuesto de la fórmula V
- \quad
- en la que
- \quad
- Z' {}\hskip0.5cm significa NH_{2}
- \quad
- e Y y T tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
- \quad
- y, a continuación, se disocia, en caso dado, un grupo protector,
y/o
una base o un ácido de la fórmula I
se transforma en una de sus
sales.
Del mismo modo, el objeto de la invención está
constituido por las formas ópticamente activas (estereoisómeros),
los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros así como los
hidratos y solvatos de estos compuestos. Se entenderán por solvatos
de los compuestos las adiciones de moléculas de disolventes inertes
sobre los compuestos, que se forman debido a sus fuerzas de
atracción mutua, por ejemplo monohidratos o dihidratos o
alcoholatos.
Se entenderá por derivados farmacéuticamente
empleables, por ejemplo, las sales de los compuestos según la
invención así como también los compuestos denominados
profármaco.
Se entenderá por derivados profármaco los
compuestos de la fórmula I modificados por ejemplo con grupos
alquilo o acilo, con azúcares o con oligopéptidos, que se disocien
rápidamente en el organismo para dar los compuestos activos según la
invención.
A éstos pertenecen también los derivados
polímeros biodegradables de los compuestos según la invención, como
los que se han descrito por ejemplo en la publicación Int. J. Pharm.
115, 61-67 (1995).
El objeto de la invención está constituido,
también, por mezclas de los compuestos de la fórmula I, según la
invención, por ejemplo mezclas formadas por dos diastereómeros, por
ejemplo en las proporciones 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o
1:1000.
De forma especialmente preferente se trata, en
este caso, de mezclas de compuestos estereoisómeros.
Para todos los restos, que aparezcas varias
veces, tal como, por ejemplo, A, se cumple que sus significados son
independientes entre sí.
En lo que antecede, y a continuación, los restos
o bien los parámetros E, W, X, Y, T tienen los significados
indicados en el caso de la fórmula I, en tanto en cuanto no se diga
expresamente otra cosa.
Cuando aparezca varias veces un resto igual en
un compuesto, tal como, por ejemplo, R^{2}, sus significados son
independientes entre sí.
Preferentemente, R^{1} significa, por ejemplo
CN, amidino, Hal, NH_{2}, CH_{2}NH_{2} o
De forma muy especialmente preferente, R^{1}
significa, amidino, Hal, NH_{2} o CH_{2}NH_{2}.
Preferentemente, E significa, por ejemplo, un
anillo de fenilo o de isoquinolino substituido por R^{1}.
A significa alquilo, no ramificado (lineal) o
ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de
carbono. De forma preferente, A significa metilo, además etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo,
además, también significa pentilo, 1-, 2- o
3-metilbutilo, 1,1- , 1,2- o
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo,
hexilo, 1-,
2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, de forma preferente, además, por ejemplo triflúormetilo.
2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, de forma preferente, además, por ejemplo triflúormetilo.
De forma muy especialmente preferente, A
significa, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, preferentemente
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo,
terc.-butilo, pentilo, hexilo, triflúormetilo, pentaflúoretilo o
1,1,1-triflúoretilo.
Preferentemente, Hal significa F, Cl o Br, así
como, también, significa I.
De forma muy especialmente preferente, X
significa CONH.
Preferentemente, Y significa
Ar-diilo, de forma especialmente preferente
significa 1,4-fenileno insubstituido o substituido
una vez por A o por F. En particular, Y significa 1,3- o
1,4-fenileno insubstituidos o substituidos una vez
por metilo, por etilo o por propilo.
De forma muy especialmente preferente, Ar
significa fenilo insubstituido o substituido una o dos veces por
Hal, por A o por CF_{3}.
De forma muy especialmente preferente, Ar'
significa fenilo insubstituido o substituido una o dos veces por
Hal, por A o por CF_{3}.
Preferentemente, T significa
(CH_{2})_{3}.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno
o varios centros quirales y por lo tanto pueden presentarse en
diversas formas estereoisómeras. La fórmula I abarca todas estas
formas.
Por lo tanto, constituyen un objeto de la
invención, especialmente, aquellos compuestos de la fórmula I, en
los que, al menos, uno de los restos citados tenga uno de los
significados preferentes, anteriormente indicados. Algunos grupos,
preferentes, de compuestos pueden expresarse por medio de las
fórmulas parciales siguientes la hasta Ib, que corresponden a la
fórmula I y en las que los restos, que no han sido designados con
mayor detalle, tienen el significado indicado en el caso de la
fórmula, pero en las que, sin embargo
en
Ia
- E
- significa fenilo o isoquinolilo substituidos una vez por R^{1},
- R^{1}
- significa CN, amidino, Hal, NH_{2}, CH_{2}NH_{2} o
- W
- significa OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' o piperidin-1,2-diilo,
- Ar'
- significa fenilo insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por A o por CF_{3},
- A
- significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono,
- X
- significa CONH,
- Y
- significa Ar-diilo,
- T
- significa (CH_{2})_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
en
Ib
- E
- significa fenilo o isoquinolilo substituidos una vez por R^{1},
- R^{1}
- significa CN, amidino, Hal, NH_{2}, CH_{2}NH_{2} o
- W
- significa OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' o piperidin-1 ,2-diilo,
- Ar'
- significa fenilo insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por A o por CF_{3},
- A
- significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono,
- X
- significa CONH,
- Y
- significa Ar-diilo,
- T
- significa (CH_{2})_{3}
- Ar
- significa fenilo insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por A o por CF_{3};
así como sus derivados, solvatos y
estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus
mezclas en todas las
proporciones.
Los compuestos de la fórmula I y también los
productos de partida, para su obtención, se prepararán, por lo
demás, según métodos en sí conocidos, como los que han sido
descritos en la literatura (por ejemplo en los manuales tales como
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y,
concretamente, bajo condiciones de la reacción que son conocidas y
adecuadas para las reacciones citadas. En este caso pueden
emplearse también variantes en sí conocidas, que no han sido citadas
con mayor detalle.
Los productos de partida pueden formarse
también, en caso deseado, in situ, de tal manera que no se
aíslan de la mezcla de la reacción sino que se transforman
inmediatamente a continuación para dar los compuestos de la fórmula
I.
Los compuestos de partida de las fórmulas IV y V
son conocidos por regla general. Cuando sean nuevos podrán
prepararse sin embargo según procedimientos en sí conocidos.
Como disolventes inertes son adecuados, por
ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de
petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos
clorados tales como el tricloroetileno, el
1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el
cloroformo o el diclorometano; los alcoholes tales como el metanol,
el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el
n-butanol o el terc.-butanol; los éteres tales como
el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el
dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter o
el etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), el
etilenglicoldimetiléter (diglimo); las cetonas, tales como la
acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, la
dimetilacetamida o la dimetilformamida (DMF); los nitrilos tal como
el acetonitrilo; los sulfóxidos, tal como el dimetilsulfóxido
(DMSO); el sulfuro de carbono, los ácidos carboxílicos tales como el
ácido fórmico o el ácido acético; los nitrocompuestos tales como el
nitrometano o el nitrobenceno; los ésteres tal como el acetato de
etilo o las mezclas de los disolventes citados.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse,
de una forma más preferente, si se hacen reaccionar los compuestos
de la fórmula IV con los compuestos de la fórmula V.
La reacción se lleva a cabo, por regla general,
en un disolvente inerte y bajo las condiciones anteriormente
indicadas.
En los compuestos de la fórmula IV, L significa,
preferentemente, Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado,
reactivo, tal como, por ejemplo, un éster activado, una imidazolida
o un alquilsulfoniloxi con 1 hasta 6 átomos de carbono
(preferentemente metilsulfoniloxi o triflúormetilsulfoniloxi) o un
arilsulfoniloxi con 6 hasta 10 átomos de carbono (preferentemente
fenil- o p-tolilsulfoniloxi).
Tales restos para la activación de los grupos
carboxi en las reacciones típicas de acilación han sido descritos
ren la literaturas (por ejemplo en los manuales tal como en
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Convenientemente, los ésteres activados se
formarán in situ, por ejemplo, mediante adición de HOBt o de
N-hidroxisuccinimida.
La reacción se lleva a cabo, por regla general,
en un disolvente inerte, en presencia de un agente aceptor de ácido,
preferentemente de una base orgánica tal como la DIPEA, la
trietilamina, la dimetilanilina, la piridina o la colina o de un
exceso del componente carboxi de la fórmula IV.
Del mismo modo, puede ser conveniente la adición
de un hidróxido, de un carbonato o de un bicarbonato alcalino o
alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales
alcalinos o de los metales alcalinotérreos, preferentemente del
potasio, del sodio, del calcio o del cesio.
El tiempo de la reacción se encuentra, según las
condiciones empleadas, entre algunos minutos y 14 días, la
temperatura de la reacción está comprendida entre aproximadamente
-30º y 140º, normalmente entre -10º y 90º, especialmente entre
aproximadamente 0º y aproximadamente 70º.
Como disolventes inertes son adecuados los
anteriormente indicados.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse,
además, por liberación de los compuestos de la fórmula I a partir de
uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un agente
solvolizante o hidrógenolizante.
La liberación de los grupos amidino a partir de
su derivado de oxadiazol puede llevarse a cabo, por ejemplo, por
disociación mediante el tratamiento con hidrógeno en presencia de un
catalizador (por ejemplo níquel Raney). Como disolventes son
adecuados los que han sido indicados a continuación, especialmente
los alcoholes tales como el metanol o el etanol, los ácidos
orgánicos tales como el ácido acético o el ácido propiónico o
mezclas de los mismos. La hidrogenólisis se llevará a cabo, por
regla general, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0 y
100° y a presiones comprendidas entre aproximadamente 1 y 200 bares,
de forma preferente a 20 hasta 30° (temperatura ambiente) y 1 hasta
10 bares.
La introducción del grupo oxadiazol se consigue,
por ejemplo, mediante reacción de los cianocompuestos con
hidroxilamina y reacción con fosgeno, con carbonato de dialquilo,
con ésteres del ácido clorofórmico, con
N,N'-carbonildiimidazol o con anhídrido acético.
Los productos de partida preferentes para la
solvólisis o bien para la hidrogenólisis son aquellos, que
corresponden, por lo demás, a la fórmula I pero que contienen, en
lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxi libres, grupos amino
y/o hidroxi correspondientemente protegidos, preferentemente
aquellos que portan, en lugar de un átomo de H, que está enlazado
con un átomo de N, un grupo protector de amino, especialmente
aquellos que portan, en lugar de un grupo HN, un grupo
R'-N, donde R' significa un grupo protector de
amino, y/o aquellos que portan, en lugar del átomo de H de un grupo
hidroxi, un grupo protector de hidroxi, por ejemplo aquellos que
corresponden a la fórmula I pero que, sin embargo, portan en lugar
de un grupo -COOH, un grupo -COOR'', significando R'' un grupo
protector de hidroxi.
Los productos de partida preferentes son también
los derivados de oxadiazol, que pueden transformarse en los
correspondientes compuestos de amidino.
También pueden estar presentes varios grupos
amino y/o grupos hidroxi protegidos en la molécula del producto de
partida -iguales o diferentes-. Cuando los grupos protectores
presentes sean diferentes entre sí, éstos podrán disociarse
selectivamente en muchos casos.
La expresión "grupo protector de amino" es
conocida en general y se refiere a los grupos que son adecuados para
proteger (bloquear) a un grupo amino frente a las reacciones
químicas, pero que, sin embargo, son fácilmente eliminables una vez
que se haya llevado a cabo la reacción química deseada en otro punto
de la molécula. Para tales grupos son típicos, especialmente, los
grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo, especialmente
insubstituidos. Puesto que los grupos protectores de amino se
eliminan después de la reacción deseada (o de la serie de
reacciones), su tipo y tamaño no son críticos por lo demás; sin
embargo son preferentes aquellos con 1 hasta 20, especialmente con 1
hasta 8 átomos de carbono. La expresión "grupo acilo" debe
entenderse en el contexto del presente procedimiento y de los
compuestos presentes en el sentido más amplio de la palabra. Éste
abarca los grupos acilo derivados de los ácidos carboxílicos o de
los ácidos sulfónicos, alifáticos, aralifáticos, aromáticos o
heterocíclicos así como, especialmente, los grupos alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo y, ante todo, aralcoxicarbonilo. Ejemplos de tales
grupos acilo son alcanoilo tal como acetilo, propionilo, butirilo;
aralcanoilo tal como fenilacetilo; aroilo tal como benzoilo o
toluilo; ariloxialcanoilo tal como POA; alcoxicarbonilo tal como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC
(terc.-butoxicarbonilo), 2-yodoetoxicarbonilo,
aralcoxicarbonilo tal como CBZ ("carbobenzoxi"),
4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo tal
como Mtr. Los grupos protectores de amino preferentes, son BOC y
Mtr, además CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
La expresión "grupo protector de hidroxilo"
es, también, conocida en general y se refiere a grupos que son
capaces de proteger a un grupo hidroxilo frente a las reacciones
químicas, pero que son fácilmente eliminables una vez que se ha
llevado a cabo la reacción química deseada en otra posición de la
molécula. Los grupos típicos de este tipo son los grupos arilo,
aralquilo, aroilo o acilo insubstituidos o substituidos,
precedentemente citados. No son críticos ni la naturaleza ni el
tamaño de los grupos protectores de hidroxilo, puesto que son
eliminados de nuevo una vez realizada la reacción o la serie de
reacciones químicas deseadas; son preferentes los grupos que tengan
desde 1 hasta 20, especialmente desde 1 hasta 10 átomos de carbono.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son, entre otros,
bencilo, 4-metoxibencilo,
p-nitrobenzoilo, p-toluenosulfonilo,
terc.-butilo y acetilo, siendo especialmente preferentes bencilo y
terc.-butilo.
La liberación de los compuestos de la fórmula I
a partir de sus derivados funcionales se consigue -según el grupo
protector utilizado- por ejemplo con ácidos fuertes,
convenientemente con TFA o ácido perclórico, así como, también, con
otros ácidos inorgánicos fuertes, como el ácido clorhídrico o el
ácido sulfúrico, los ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, como el
ácido tricloroacético, o los ácidos sulfónicos, tales como el ácido
benceno- o p-toluenosulfónico. Es posible la
presencia de un disolvente inerte, adicional, pero no siempre
necesaria. Como disolventes inertes son adecuados, preferentemente,
de manera ejemplificativa, los ácidos carboxílicos, orgánicos, tal
como el ácido acético, los éteres, tales como el tetrahidrofurano o
el dioxano, las amidas, tal como la DMF, los hidrocarburos
halogenados, tal como el diclorometano, además, también, los
alcoholes, tales como el metanol, el etanol o el isopropanol, así
como el agua. Además, entran en consideración mezclas de los
disolventes anteriormente indicados. La TFA se empleará,
preferentemente, en exceso, sin adición de otro disolvente, el ácido
perclórico en forma de una mezcla constituida por ácido acético y
por ácido perclórico al 70% en la proporción 9:1. Las temperaturas
de la reacción para la descomposición se encuentran,
convenientemente, entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50°,
preferentemente se trabaja entre 15 y 30° (temperatura
ambiente).
Los grupos BOC, Obut y Mtr pueden disociarse,
preferentemente, con TFA en diclorometano o con HCl aproximadamente
3 hasta 5n, en dioxano, a 15-30°, los grupos FMOC
pueden disociarse con una solución de dimetilamina, en dietilamina
o en piperidina aproximadamente del 5 hasta 50% en DMF, a
15-30°.
Los grupos eliminables por hidrógenolisis (por
ejemplo CBZ, bencilo o la liberación de los grupos amidino a partir
de su derivado de oxadiazol)) pueden disociarse, por ejemplo,
mediante tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador
(por ejemplo de un catalizador de metal noble, tal como el platino,
convenientemente sobre un soporte, tal como carbono). Como
disolventes son adecuados, en este caso, los anteriormente
indicados, especialmente, por ejemplo alcoholes tal como metanol o
etanol o amidas tal como DMF. La hidrogenólisis se llevará a cabo,
por regla general, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente
0 y 100° y a presiones comprendidas entre aproximadamente 1 y 200
bares, de forma preferente a 20 hasta 30° y 1 hasta 10 bares. Se
consigue una buena hidrógenolisis de los grupos CBZ por ejemplo,
sobre Pd/C del 5 al 10% en metanol o con formiato de amonio (en
lugar de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a
20-30°.
Como disolventes inertes son adecuados, por
ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de
petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos
clorados tales como el tricloroetileno, el
1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el
triflúormetilbenceno, el cloroformo o el diclorometano; los
alcoholes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol, el
n-propanol, el n-butanol o el
terc.-butanol; los éteres tales como el dietiléter, el
diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el dioxano; los
glicoléteres tales como etilenglicolmonometiléter o el
etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), el
etilenglicoldimetiléter (diglimo); las cetonas, tales como la
acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, la
dimetilacetamida, la N-metilpirrolidona (NMP) o la
dimetilformamida (DMF); los nitrilos tal como el acetonitrilo; los
sulfóxidos, tal como el dimetilsulfóxido (DMSO); el sulfuro de
carbono; los ácidos carboxílicos tales como el ácido fórmico o el
ácido acético; los nitrocompuestos tales como el nitrometano o el
nitrobenceno; los ésteres tal como el acetato de etilo o las mezclas
de los disolventes citados.
La transformación de un grupo ciano en un grupo
amidino se lleva a cabo por reacción con, por ejemplo, hidroxilamina
y, a continuación, reducción de la N-hidroxiamidina
con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo,
Pd/C.
Para la obtención de una amidina de la fórmula I
puede adicionarse, también, amoníaco sobre un nitrilo. La adición se
lleva a cabo, preferentemente, en varias etapas, transformándose, en
forma Ens. conocido, a) el nitrilo en una tioamida con H_{2}S, que
se transforma con un agente de alquilación, por ejemplo, con
CH_{3}l, en el correspondiente
S-alquil-imidotioéster, que
reacciona, por su parte, con NH_{3} para dar amidina, b) se
transforma el nitrilo con un alcohol, por ejemplo con etanol, en
presencia de HCl, en el correspondiente imidoéster y éste se trata
con amoníaco (síntesis de Pinner), o c) el nitrilo se hace
reaccionar con bis-(trimetilsilil)-amida de litio y
el producto se hidroliza a continuación.
Los ésteres pueden saponificarse por ejemplo con
ácido acético o con NaOH o con KOH en agua, en
agua-THF o en agua-dioxano a
temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC.
Además, pueden acilarse los grupos amino libres
de manera usual con un cloruro o anhídrido de ácido o pueden
alquilarse con un halogenuro de alquilo insubstituido o substituido,
o pueden hacerse reaccionar con
CH_{3}-C(=NH)-OEt,
convenientemente en un disolvente inerte tal como el diclorometano o
el THF y/o en presencia de una base tal como la trietilamina o la
piridina a temperaturas comprendidas entre -60ºC y +30ºC.
Puede transformarse una base de la fórmula I con
un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo de
ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de
ácido en un disolvente inerte, como el etanol, y subsiguiente
concentración por evaporación. Para esta reacción entran en
consideración especialmente ácidos que proporcionan sales
fisiológicamente aceptables. De este modo se pueden emplear ácidos
inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los
ácidos hidrácidos halogenados tales como el ácido clorhídrico o el
ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos, tal como el ácido
ortofosfórico, los ácidos sulfamínicos, además los ácidos orgánicos,
en especial los ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos
alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos,
mono- o polibásicos, por ejemplo el ácido fórmico, el ácido acético,
el ácido propiónico, el ácido pivalínico, el ácido dietilacético, el
ácido malónico, el ácido succínico, el ácido pimélico, el ácido
fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el
ácido málico, el ácido cítrico, el ácido glucónico, el ácido
ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido isonicotínico, el ácido
metano- o etanosulfónico, el ácido etanodisulfónico, el ácido
2-hidroxietanosulfónico, el ácido bencenosulfónico,
el ácido p-toluenosulfónico, el ácido
naftalin-mono- y -disulfónico, el ácido
laurilsulfúrico. Para el aislamiento y/o la elaboración de los
compuestos de la fórmula general I pueden emplearse las sales con
ácidos fisiológicamente no inocuos, por ejemplo los picratos.
Por otro lado, pueden transformarse los
compuestos de la fórmula I con bases (por ejemplo con hidróxido o
carbonato de sodio o de potasio) en las correspondientes sales
metálicas, especialmente de metales alcalinos o de metales
alcalinotérreos, o en las correspondientes sales de amonio.
También pueden emplearse bases orgánicas
fisiológicamente aceptables, tal como por ejemplo la
etanolamina.
Algunos de los compuestos de partida son nuevos.
Por lo tanto, otro objeto de la invención está constituido por los
productos intermedios de fórmula I-I
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en la
que
- R^{1}
- significa NO_{2} o NH_{2}
- R
- significa metilo, cloro o triflúormetilo,
así como sus
sales.
La obtención se lleva a cabo tal como se indica
en el esquema de reacción del ejemplo 2.
Los compuestos de la fórmula I, según la
invención, pueden ser quirales debido a su estructura molecular y
pueden presentarse, por lo tanto, en diversas formas enantiómeras.
Éstos pueden presentarse por lo tanto en forma racémica o en forma
ópticamente activa.
Puesto que puede ser diferente la actividad
farmacéutica de los racematos o bien de los estereoisómeros de los
compuestos según la invención, puede ser deseable emplear
enantiómeros. En estos casos pueden separarse el producto final o
también ya los productos intermedios en los compuestos enantiómeros,
mediante medidas químicas o físicas conocidas por el técnico en la
materia o pueden emplearse ya también como tales en las
síntesis.
En el caso de las aminas racémicas se formarán a
partir de la mezcla diastereómeros mediante reacción con un agente
separador ópticamente activo. Como agentes separadores son
adecuados, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las
formas R y S del ácido tartárico, del ácido diacetiltartárico, del
ácido dibenzoiltartárico, del ácido mandélico, del ácido málico, del
ácido láctico, de aminoácidos N-protegidos adecuados
(por ejemplo la N-benzoilprolina o la
N-benzoilsulfonilprolina) o los diversos ácidos
alcanforsulfónicos ópticamente activos. También es ventajosa una
separación cromatográfica de los enantiómeros con ayuda de un agente
separador ópticamente activo (por ejemplo la
dinitrobenzoilfenilglicina, el triacetato de celulosa u otros
derivados de hidratos de carbono o polímeros de metacrilato
derivados de manera quiral, fijados sobre gel de sílice). Como
eluyentes son adecuados, a este respecto, las mezclas acuosas o
alcohólicas de disolventes tal como por ejemplo
hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la proporción de
82:15:3.
El objeto de la invención está constituido,
además, por el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o sus
sales fisiológicamente aceptables para la obtención de un
medicamento (preparación farmacéutica), especialmente por vía no
química. En este caso pueden llevarse a una forma de dosificación
adecuada junto con, al menos, un soporte y/o producto auxiliar
sólido, líquido y/o semilíquido y, en caso dado, en combinaicón con
uno o varios productos activos más.
El objeto de la invención está constituido,
además, por medicamentos que contengan, al menos, un compuesto de la
fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros
farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas
las proporciones, así como, en caso dado, de soporte y/o materiales
auxiliares.
Estas preparaciones se pueden emplear como
medicamentos en la medicina humana o veterinaria. Como materiales de
soporte entran en consideración las substancias orgánicas o
inorgánicas, que sean adecuadas para la aplicación enteral (por
ejemplo oral), parenteral o tópica y que no reaccionen con los
nuevos compuestos, a modo de ejemplo el agua, los aceites vegetales,
los alcoholes bencílicos, los alquilenglicoles, los
polietilenglicoles, el triacetato de glicerina, las gelatinas, los
hidratos de carbono, tales como la lactosas o los almidones, el
estearato de magnesio, el talco, la vaselina. Para la aplicación
oral sirven, de manera especial, las tabletas, las píldoras, las
grageas, las cápsulas, los polvos, los granulados, los jarabes, los
jugos o las gotas, para la aplicación rectal los supositorios, para
la aplicación parenteral las soluciones, preferentemente las
soluciones oleaginosas o acuosas, además, las suspensiones, las
emulsiones o los implantes, para la aplicación tópica los ungüentos,
las cremas o los polvos o incluso como aerosoles nasales. También se
pueden liofilizar los nuevos compuestos, y los liofilizados
obtenidos se pueden emplear, por ejemplo, para la obtención de
preparaciones para inyección. Las preparaciones indicadas pueden
estar esterilizadas y/o contener productos auxiliares, tales como
agentes lubrificantes, conservantes, estabilizantes, y/o
humectantes, emulsionantes, sales para influenciar sobre la presión
osmótica, substancias tampón, colorantes, productos para mejorar el
sabor y/o otros productos activos adicionales, por ejemplo una o
varias
vitaminas.
vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente aceptables pueden emplearse para la lucha y la
profilaxis de enfermedades tromboembólicas tales como la trombosis,
el infarto de miocardio, la arteriosclerosis, las inflamaciones, la
apoplejía, la Angina pectoris, la restenosis tras
angioplastia, el Claudicatio intermittens, los tumores, las
enfermedades tumorales y/o las metástasis tumorales.
En este caso se administrarán las substancias,
por regla general, en dosificaciones comprendidas entre
aproximadamente 1 y 500 mg, especialmente entre 5 y 100 mg por
unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida
entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis
especial para cada paciente depende, sin embargo, de los factores
más diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto especial
empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de
salud, del sexo, de la ingesta, de la vía y del momento de la
administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de
productos farmacéuticos y de la gravedad de la enfermedad
correspondiente, a la que va dirigida la terapia. La aplicación oral
es preferente.
El objeto de la invención está constituido,
además, por medicamentos que contienen, al menos, un compuesto de la
fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros
farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas
las proporciones y, al menos, otro producto activo para
medicamentos.
El objeto de la invención está constituido,
también, por un estuche (kit), constituido por envases separados
de
- (a)
- una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I y/o de sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y
- (b)
- una cantidad activa de otro producto activo para medicamentos.
\vskip1.000000\baselineskip
El estuche contiene recipientes adecuados, tales
como cajitas o envases de cartón, botellas individuales, frascos o
ampollas. El juego puede contener, por ejemplo, ampollas separadas,
en cada una de las cuales esté presente una cantidad activa de un
compuesto de la fórmula I y/o de sus sales, solvatos y
estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus
mezclas en todas las proporciones y una cantidad activa de otro
producto activo para medicamentos en estado disuelto o
liofilizado.
El objeto de la invención está constituido,
además, por el empleo de los compuestos de la fórmula 1 y/o de sus
sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con
inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, para la
obtención de un medicamento para el tratamiento de la trombosis, el
infarto de miocardio, la arteriosclerosis, las inflamaciones, la
apoplejía, la Angina pectoris, la restenosis tras
angioplastia, el Claudicatio intermittens, la migraña, los
tumores, las enfermedades tumorales y/o las metástasis tumorales, en
combinación con, al menos, otro producto activo para
medicamentos.
En lo que antecede y a continuación, todas las
temperaturas se indican en ºC. En los ejemplos siguientes,
"elaboración usual" significa: en caso necesario, se añade
agua, en caso necesario se ajusta a valores de pH, comprendidos
entre 2 y 10, según constitución del producto final, se extrae con
acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase
orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación, y se
purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante
cristalización. Valores Rf sobre gel de sílice; eluyente: acetato de
etilo/metanol 9:1.
- Espectrometría de masas (MS):
- EI (ionización por choque electrónico) M^{+}
- \quad
- FAB (bombardeo atómico rápido -Fast Atom Bombardment-) (M+H)^{+}
- \quad
- ESI (ionización con electrospray) (M+H)^{+} (cuando no se diga otra cosa)
La obtención de la amida del ácido
2-(3-amidino-fenoxi)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-valeriánico
se lleva a cabo como se indica en el esquema siguiente:
Se agita una solución de 5,00 g (36,2 mmoles) de
4-nitroanilina y de 6,41 g (36,2 mmoles) de cloruro
de
3-cloropropanosulfonilo en 20 ml de piridina durante la noche a temperatura ambiente. A continuación se vierte la mezcla de la reacción sobre hielo. El precipitado, formado en este caso, se separa mediante filtración por succión y se seca: (4-nitro-fenil)-amida del ácido 3-cloropropano-1-sulfónico como producto sólido amarillento; ESI 279.
3-cloropropanosulfonilo en 20 ml de piridina durante la noche a temperatura ambiente. A continuación se vierte la mezcla de la reacción sobre hielo. El precipitado, formado en este caso, se separa mediante filtración por succión y se seca: (4-nitro-fenil)-amida del ácido 3-cloropropano-1-sulfónico como producto sólido amarillento; ESI 279.
Se combina una solución de 7,40 g (26,6 mmoles)
de (4-nitrofenil)-amida del ácido
3-cloropropano-1-sulfónico
en 150 ml acetonitrilo con 13,0 g (40,0 mmoles) de carbonato de
cesio y se agita durante 18 horas a 70ºC. La mezcla de la reacción
se elabora de manera usual y el producto en bruto se cromatografía
sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de
petróleo como eluyente: 1,1-dióxido de
2-(4-nitrofenil)-isotiazolidina como
producto sólido amarillento; ESI 243.
Se combina una solución de 2,60 g (10,7 mmoles)
de 1,1-dióxido de
2-(4-nitrofenil)-isotiazolidina en
50 ml de tetrahidrofurano con 1,0 g níquel Raney humedecido con agua
y se hidrogena a temperatura ambiente. El catalizador se separa por
filtración y el filtrado se concentra por evaporación:
1,1-dióxido de
2-(4-aminofenil)-isotiazolidina
producto sólido marrón; ESI 213.
Se combina una solución de 212 mg (1,00 mmoles)
de 1,1-dióxido de
2-(4-aminofenil)-isotiazolidina, 276
mg (1,00 mmoles) de ácido
2-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxi]-pentanoico,
192 mg (1,00 mmoles) de hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(DAPECI) y 135 mg (1,00 mmoles) de hidrato de hidroxibenzotriazol
(HOBt) en 1 ml de DMF, con 101 µl (1,00 mmoles) de
4-metilmorfolina y se agita durante 24 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vierte sobre agua
y el precipitado se separa por filtración: amida del ácido
2-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxi]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-valeriánico
como producto sólido incoloro; ESI 471.
Se combina una solución de 200 mg (0,425 mmoles)
de amida del ácido
2-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxi]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-valeriánico
en 10 ml de metanol, con 1,5 g níquel Raney humedecido con agua,
0,5 ml de ácido acético glacial y 0,5 ml de agua y se hidrogena. La
mezcla de la reacción se filtra y el filtrado se concentra por
evaporación: amida del ácido
2-(3-amidino-fenoxi)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-valeriánico,
acetato ("AA") como producto sólido incoloro; ESI 431.
De manera análoga se obtienen los compuestos
siguientes
la amida del ácido
2-(3-amidino-fenoxi)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metilfenil]-valeriánico,
acetato, ESI 335;
la
2-(3-amidino-fenoxi)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-3-fenil-propionamida.
La obtención de la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida
se lleva a cabo como se indica en el esquema siguiente:
Se agita una solución de 5,51 g (36,2 mmoles) de
2-metil-4-nitroanilina
y 6,41 g (36,2 mmoles) de cloruro de
3-cloropropanosulfonilo en 20 ml de piridina durante
la noche, a temperatura ambiente. A continuación se vierte la mezcla
de la reacción sobre hielo. El precipitado, formado en este caso, se
separa mediante filtración por succión y se seca:
(2-metil-4-nitrofenil)-amida
del ácido
3-cloropropano-1-sulfonónico
como producto sólido amarillento; ESI 293.
Se combina una solución de 6,50 g (22,2 mmoles)
de
(2-metil-4-nitrofenil)-amida
del ácido
3-cloropropano-1-sulfónico
en 150 ml de acetonitrilo con 11,1 g de carbonato de cesio (34,0
mmoles) y se agita durante 18 horas a 70ºC. La mezcla de la reacción
se elabora de manera usual y el producto en bruto se cromatografía
sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de
petróleo como eluyente: 1,1-dióxido de
2-(2-metil-4-nitrofenil)-isotiazolidina
como producto sólido amarillento; ESI 257.
Se combina una solución de 2,50 g (9,76 mmoles)
de 1,1-dióxido de
2-(2-metil-4-nitrofenil)-isotiazolidina
en 50 ml de tetrahidrofurano, con 1,0 g de níquel Raney humedecido
con agua y se hidrogena a temperatura ambiente. El catalizador se
separa por filtración y el filtrado se concentra por evaporación:
1,1-dióxido de
2-(2-metil-4-aminofenil)-isotiazolidina
como producto sólido amarillento; ES I 227.
Se combina una solución de 113 mg (0,500 mmoles)
de 1,1-dióxido de
2-(2-metil-4-aminofenil)-isotiazolidina,
126 mg (0,500 mmoles) de ácido
(3-ciano-fenilamino)-fenilacético,
96,0 mg (0,500 mmoles) de hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(DAPECI) y 68 mg (0,500 mmoles) de hidrato de hidroxibenzotriazol
(HOBt) en 1 ml de DMF, con 51 \mul (0,500 mmoles) de
4-metilmorfolina y se agita durante 24 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vierte sobre agua
y el precipitado se separa por filtración:
2-(3-ciano-fenilamino)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida
como producto sólido incoloro; ESI 461.
Se combina una solución de 200 mg (0,434 mmoles)
de
2-(3-ciano-fenilamino)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida
en 3 ml de metanol, con 200 mg de níquel Raney humedecido con agua
y 1,0 ml de solución de amoníaco etanólica y se hidrogena a 50ºC.
La mezcla de la reacción se filtra y el filtrado de concentra por
evaporación:
2-(3-aminometil-fenilamino)-N
[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida
como producto sólido incoloro; ESI 465.
Se disuelven 137 mg (0,295 mmoles) de
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida
en 2,95 ml (0,295 mmoles) de HCl 0.1 N en 2-propanol
y se deja reposar durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla
de la reacción se concentra por evaporación y, a continuación, se
liofiliza:
2-(3-aminometilfenilamino)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida,
hidrocloruro ("BB") como producto sólido incoloro; ESI 465.
De manera análoga s obtienen los compuestos
siguientes
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-2-fenil-acetamida,
hidrocloruro, ESI
451;
451;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-cloro-4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-2-fenil-acetamida,
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-cloro-4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-2-(2-flúorfenil)-acetamida,
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-triflúormetil-4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-2-fenil-acetamida,
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-triflúormetil-4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-2-(2-flúorfenil)-acetamida,
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-3-fenil-propionamida.
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene
el compuesto siguiente
la amida del ácido
1-[1-(3-amidino-fenil)-piperidin-2-il]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-carboxílico
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtienen
los compuestos siguientes
la amida del ácido
1-[1-(3-aminometil-fenil)-piperidin-2-il]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-carboxílico,
ESI 429 y
la amida del ácido
1-[1-(3-aminometil-fenil)-piperidin-2-il]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-carboxílico,
ESI 443.
La obtención de la amida del ácido
2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-4-metil-valeriánico
se lleva a cabo como se indica en el esquema siguiente:
De manera análoga se obtienen los compuestos
la amida del ácido
(2S)-2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-4-metil-valeriánico,
ESI 483;
la amida del ácido
(2S)-2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-4-metil-valeriánico,
ESI 469.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtienen los compuestos
siguientes
la amida del ácido
2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-4-metil-valeriánico,
la
2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-3-fenil-propionamida.
La obtención de la
2-[(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida
se lleva a cabo como se indica en el esquema siguiente:
De manera análoga se obtienen, a partir de la
(2R)-2-fenilglicina los
compuestos
la
(2R)-2-[(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida,
ESI 513 y
la
(2R)-2-[(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-2-fenil-acetamida,
ESI 513.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtienen los compuestos
siguientes
la
2-[(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-3-fenil-propionamida,
la amida del ácido
2-[(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-valeriánico.
La obtención de la
2-[N-(4-clorofenil)-carbamoiloxi]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida
se lleva a cabo como se indica en el esquema siguiente:
De manera análoga se obtienen, a partir del
ácido
(2R)-2-hidroxi-fenilacético
los compuestos
la
(2R)-2-[N-(4-clorofenil)-carbamoiloxi]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida,
ESI 514 y
ESI 514 y
la
(2R)-2-[N-(4-clorofenil)-carbamoiloxi]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-2-fenil-acetamida,
ESI 500.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtienen los compuestos
siguientes
la amida del ácido
2-[N-(4-clorofenil)-carbamoiloxi]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-valeriánico
y
la
2-[N-(4-clorofenil)-carbamoiloxi]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-3-fenil-propionamida.
Los ejemplos siguientes se refieren a
preparaciones farmacéuticas:
Se ajusta una solución de 100 g de un producto
activo de la fórmula I y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3
litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se
filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se
liofilizan bajo condiciones estériles, y se cierran de manera
estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto
activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se funde una mezcla de 20 g de un producto
activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de
manteca de cacao, se cuela en moldes, y se deja enfriar. Cada
supositorio contiene 20 mg de producto activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución a partir de 1 g de un
producto activo de la fórmula I, de 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} .
2H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} . 12 H_{2}O, y 0,1 g de
cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH
6,8, se completa hasta 1 litro, y se esteriliza mediante
irradiación. Esta solución se puede emplear en forma de colirio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 500 mg de un producto activo de la
fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera usual se prensa una mezcla de 1 kg de
un producto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de
almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio
para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de
producto activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prensan tabletas de manera análoga a la del
ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo usual, con un
revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y
colorante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargan 2 kg del producto activo de la fórmula
I, de manera usual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera que
cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se filtra de manera estéril, una solución de 1
kg de producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua
bidestilada, se envasa en ampolla, se liofiliza bajo condiciones
estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla contiene 10
mg de producto activo.
Claims (9)
1. Compuestos de la fórmula 1
en la
que
- E
- significa fenilo o isoquinolilo substituidos una vez por R^{1},
- R^{1}
- CN, amidino, Hal, NH_{2}, CH_{2}NH_{2} o
- W
- OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' o piperidin-1,2-diilo,
- Ar'
- significa fenilo insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por A o por CF_{3},
- A
- significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono,
- X
- significa CONH,
- Y
- significa Ar-diilo,
- T
- significa (CH_{2})_{3},
- Ar
- significa fenilo insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por A o por CF_{3},
- Hal
- F, Cl, Br o I,
así como sus sales, solvatos y
estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus
mezclas en todas las
proporciones.
2. Compuestos según la reivindicación 1 elegidos
entre el grupo formado por
la amida del ácido
2-(3-amidino-fenoxi)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-valeriánico,
la amida del ácido
2-(3-amidino-fenoxi)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metilfenil]-valeriánico,
la
2-(3-amidino-fenoxi)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-3-fenil-propionamida,
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida,
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-2-fenil-acetamida,
hidrocloruro,
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-cloro-4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-2-fenil-acetamida,
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-cloro-4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-2-(2-flúorfenil)-acetamida,
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-triflúormetil-4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-2-fenil-acetamida,
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-triflúormetil-4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-2-(2-flúorfenil)-acetamida,
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-3-fenil-propionamida,
la amida del ácido
1-[1-(3-amidino-fenil)-piperidin-2-il]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-carboxílico,
la amida del ácido
1-[1-(3-aminometil-fenil)-piperidin-2-il]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-carboxílico,
la amida del ácido
2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-valeriánico,
la amida del ácido
2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-4-metil-valeriánico,
la
2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-fenil]-3-fenil-propionamida,
la
2-[(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida,
la
2-[(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-3-fenil-propionamida,
la amida del ácido
2-[(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-valeriánico,
la
2-[N-(4-clorofenil)-carbamoiloxi]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida,
la amida del ácido
2-[N-(4-clorofenil)-carbamoiloxi]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-valeriánico,
la
2-[N-(4-clorofenil)-carbamoiloxi]-N-[4-(isotiazolidin-1,1-dioxid-2-il)-3-metil-fenil]-3-fenil-propionamida,
así como sus sales, solvatos y
estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus
mezclas en todas las
proporciones.
3. Procedimiento para la obtención de compuestos
de la fórmula I según la reivindicación 1 así como sus sales,
solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente empleables,
caracterizado porque, estereoisómeros farmacéuticamente
empleables, caracterizado porque,
- a)
- se libera a partir de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante y/o hidrogenolizante, por
- i)
- liberación de un grupo amidino procedente de su derivado de oxadiazol o su derivado de oxazolidinona mediante hidrogenólisis o solvólisis,
- ii)
- substitución de un grupo amino protector, convencional, por hidrógeno mediante tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante, o liberándose un grupo amino protegido por medio de un grupo protector convencional,
- b)
- se transforma un resto E en otro resto E, por
- i)
- conversión de un grupo ciano en un grupo amidino,
- ii)
- reducción de un grupo amido para dar un grupo aminoalquilo,
- iii)
- reducción de un grupo ciano para dar un grupo aminoalquilo,
- c)
- para la obtención de un compuesto de la fórmula I,
- \quad
- en la que X significa CONH,
- \quad
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
IVE-W-CO-L
- \quad
- en la que
- \quad
- L {}\hskip0.5cm significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente modificado, reactivo
- \quad
- y E y W tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con la condición de que, en el caso en que esté {}\hskip0,8cm presente otro grupo OH y/u otro grupo amino, éste esté protegido,
- \quad
- con un compuesto de la fórmula V
- \quad
- en la que
- \quad
- Z' {}\hskip0.5cm significa NH_{2}
- \quad
- e Y y T tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
- \quad
- y, a continuación, se disocia, en caso dado, un grupo protector,
y/o
una base o un ácido de la fórmula I
se transforma en una de sus
sales.
4. Medicamento que contiene, al menos, un
compuesto de la fórmula 1 según la reivindicación 1 o 2 y/o sus
sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con
inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como, en
caso dado, materiales de soporte y/o materiales auxiliares.
5. Medicamento que contiene, al menos, un
compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 o 2 y/o sus
sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con
inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y, al menos,
otro producto activo para medicamentos.
6. Empleo de compuestos según las
reivindicaciones 1 o 2 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente
aceptables para la obtención de un medicamento para el tratamiento
de trombosis, el infarto de miocardio, la arteriosclerosis, las
inflamaciones, la apoplejía, la Angina pectoris, la
restenosis tras angioplastia, el Claudicatio intermittens, la
migraña, los tumores, las enfermedades tumorales y/o las metástasis
tumorales.
7. Estuche (kit), constituido por envases
separados de
- (a)
- una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 o 2 y/o de sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y
- (b)
- una cantidad activa de otro producto activo para medicamentos.
8. Empleo de compuestos de la fórmula I según
las reivindicaciones 1 o 2 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros
farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas
las proporciones, para la obtención de un medicamento para el
tratamiento de la trombosis, el infarto de miocardio, la
arteriosclerosis, las inflamaciones, la apoplejía, la Angina
pectoris, la restenosis tras angioplastia, el Claudicatio
intermittens, la migraña, los tumores, las enfermedades
tumorales y/o las metástasis tumorales, en combinación con, al
menos, otro producto activo para medicamentos.
9. Compuestos intermedios de la fórmula
I-I
en la
que
- R^{1}
- significa NO_{2} o NH_{2},
- R
- significa metilo, cloro o triflúormetilo,
así como sus
sales.
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