KR101009594B1 - Ｐ4 위치에 사이클릭 아미딘을 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물에 관한 발명이다.
[화학식 1]
[상기 화학식 1에서, A 는 하기 구조에서 선택된다.]
본 발명에 따른 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 은 응고 인자 Ｘa의 저해를 통한 항응혈제로 혈전색전증 및 종양의 치료에 유용하게 사용 되어질 수 있다.
사이클릭 아미딘, 옥사졸리디논, 인자 Xa, 항응혈제
Description
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
[상기 화학식 1에서, A 는 하기 구조에서 선택된다.]
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규한 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물의 항혈전 및 항응고 효과는 인자 Xa라는 이름으로 알려진, 활성화된 응고 프로테아제에 대한 저해작용 또는 인자 Xa, 인자 IXa 또는 트롬빈과 같은 다른 활성화된 세린 프로테아제의 저해에 기인한다.
혈액응고인자는 혈장 속에 분포하며 제1응고인자부터 제13응고인자까지 많은 종류의 인자들이 순서대로 작용하여 혈액응고를 일으키게 된다. 각 혈액응고 인자들이 혈액응고에 관여하는 기전을 도 1에 나타내었다.
도 1에 도시한 바와 같이, 혈액응고는 순차적으로 반응하는 아주 정교하고 복잡한 과정을 거쳐서 이루어진다. 일반적으로 비활성화된 전구 물질이 활성화된 특정 혈액응고 인자들 (응고인자 끝에 "a"가 붙은 것)에 의해 활성화된 후 다음 혈액응고 인자들을 활성화시키는 방법으로 진행되며, 활성화된 혈액응고 인자들은 대부분 세린 프로테아제(serine protease)라는 효소들이다. 이들은 혈소판 표면에 붙어서 순차적으로 혈액응고 인자들을 활성화시켜 최종적으로 섬유소 응고판(fibrin clot)을 만들어내어 지혈작용을 수행한다.
트롬빈은 이들 중에서 가장 중요한 역할을 한다. 트롬빈은 전구 물질인 프로트롬빈이 Va 인자, Xa 인자, Ca++, 인지질(phospholipids; PL)로 구성된 프로트롬비나아제 복합체(prothrombinase complex)에 의해 활성화되며 이것이 섬유소원을 섬유소로 변환시키면 활성화된 XIIIa 인자에 의해 섬유소들이 교차결 합(crosslinking)되어 안정화된 섬유소 응고판을 최종적으로 생성하게 된다.
프로트롬비나아제 복합체(Prothrombinase complex)가 형성되려면 먼저 X 인자가 Xa인자로 활성화되어야 하는데 이것은 Factor Xase complex에 의해 일어난다. 내인성 경로에서 생성된 VIIIa 인자, IXa 인자, Ca++, 인지질(phospholipids; PL) 또는 외인성 경로에서 생성된 VIIa 인자, Tissue Factor(TF), Ca++가 Factor Xase complex로 작용한다.
한편 트롬빈은 V 인자와 VIII 인자를 활성화시키는 작용도 하며, 또한 트롬빈이 과도하게 많이 생성되면 혈관 자체가 막히는 사고가 일어나므로 이것을 제어하기 위해 트롬빈은 혈액응고 억제 과정을 가동시키게 된다. 즉, 트롬빈은 트롬보모듈린(thrombomodulin)과 결합하여 protein C를 활성화시켜 protein Ca를 생성시키는데 이것은 protein S와 결합한 후 활성화된 Va 인자와 VIIIa 인자를 비활성화시키는 일을 한다.
인자 Xa는 혈액 응고의 복잡한 과정에 관여하는 프로테아제 중 하나이며, 인자 Xa는 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환을 촉매작용한다. 트롬빈은 피브리노겐을 가교 결합 후 혈전 형성에 기본적 기여를 하는 피브린 모노머로 분해한다. 트롬빈의 활성화는 혈전색전증을 유발할 수 있다. 그러나, 트롬빈의 저해는 혈전 형성에 관여하는 피브린 형성을 저해할 수 있다.
따라서, 인자 Xa의 저해는 트롬빈의 형성을 예방할 수 있으며, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 인자 Xa를 저해함으로써 혈액 응고 과정에 관 여하므로 혈전의 형성을 저해한다.
인자 Xa 저해제로 현재 알려져 있는 화합물 중에서 단백질 저해제로는 안티스타신 (antistasin, ATS) 과 진드기 항응고펩타이드 (tick anticoagulant peptide, TAP)등이 있다. ATS는 거머리로부터 얻어낸 119개의 아미노산을 가진 화합물로 인자 Xa 에 대해 Ki 값이 0.05nM 이며, TAP는 진드기로부터 얻은 60개의 아미노산으로 이루어진 화합물로 인자 Xa에 대해 Ki 값이 0.5 nM 이다. 그러나 이러한 단백질 저해제는 실제 임상에 쓰여지지는 않고 있으며, 해파린이나 이와 유사한 황산다당류(sulfated polysaccharide)등이 극히 제한적으로 사용되고 있다.
저분자 화합물로 혈액응고 저해제의 개발, 특히 인자 Xa 저해제는 특허 WO9529189에 발표되어 있으며, 인돌유도체를 사용한 인자 Xa 저해제는 WO9933800에 나와 있다. 또한 질소원자를가지는 헤테로고리화합물 (WO2004058743), 이미다졸 유도체 (WO2004050636), 피라졸 유도체 (WO2004056815), 인돌-2-카르복사마이드 유도체 (WO2003044014), 옥시벤자마이드 유도체 (WO2002051831), 구아니딘과 아미딘 유도체 (WO2002046159), 아미노-바이사이클릭 피라지논과 피리디논 유도체 (WO2004002405) 등 다양한 종류의 인자 Xa 저해제 들이 발표되고 있다.
그러나 이러한 저분자 화합물들은 높은 약효이외에도 플라즈마와 간에서의 안정성, 다른 세린프로테아제 (트롬빈, 트립신, 카텝신G 등)와의 선택성, 낮은 독성, 높은 생체이용률(bioavailability) 등을 만족 시켜야 하는 문제점 들을 해결해 야만 한다.
현재 본 발명과 유사한 옥사졸리디논 계열의 화합물로 가장 앞서 나가고 있는 것은 하기 화학식 A와 같은 리바록사반 (Rivaroxaban)으로 임상 3상이 진행중에 있으며, 이와 유사한 아래 화학식 B와 같은 옥사졸리디논 유도체들이 WO 01/47917에 발표되어 있다. 그러나 이러한 화합물들은 아직 용해도가 제한적이며, 특히 리바록사반의 경우 8mg/L 정도이며 이 부분의 개선이 필요할 것으로 보인다.
[화학식 A]
[화학식 B]
또한 WO 2004/83174에는 사이클릭 아미딘을 도입한 화학식 C와 같은 아픽사반(Apixaban) 유도체 및 화학식 D와 같은 술포닐 아미딘 유도체를 이용하여 인자 Xa 저해제로 발표하였으나, 본 발명에서와 같이 옥사졸리디논과 사이클릭 아미딘을 가지는 유도체를 이용한 경우는 아직 알려져 있지 않다.
[화학식 C]
[화학식 D]
현재 알려져 있는 FXa 저해제 및 동일 케스케이드 내에 있는 트롬빈 저해제 연구의 핵심은 알지닌 유도체로 벤즈아미딘을 포함하는 P1 그룹을 포함하는 저해제를 주로 연구해 왔다. FXa, 트롬빈 두개의 경우 모두 P1 위치에 알지닌을 가지고 있어서, 그 문제점 또한 유사한 특징을 가지고 있다. 알지닌의 구아니딘 부분을 대체하는 아미딘(구아니딘 유도체 포함)그룹은 대단히 친수성을 가지는 구조로서, 이를 포함하는 대부분의 저해제들이 흡수가 잘 안되거나 불충분하고, 일단 흡수된다 하더라도, 높은 클리어런스를 가지는 특수성으로 인하여, 반감기가 짧은 특징을 보이는 경우가 많다 (Drugs of the Future, 1999, 24(7), 771.).
아미딘 자체는 PKa가 약 12.5 에 이르는 강한 염기성(basic)의 구조로서, 불 충분한 흡수도가 양전하(positive charge)를 띄는 경향이 너무 높음에서 기인하는 것으로 보고, 염기도(basicity)가 낮은 유도체로 바꾸려는 시도를 하게 된다. 대표적 예로서 피리딘 유도체, 아미드라존(amidrazone), 환형 아민(cyclic amine), 알킬아민 유도체, 아미노벤즈이속사졸(aminobenzisoxazole) 등을 들 수 있으며 (US 6958356), 아미딘을 다른 유도체로 바꾸는 연구의 대표적 예로서 아미딘을 아미독심(amidoxime)으로 바꾸는 연구이다. 아미독심은 아미딘 자체에 히드록실 그룹이 덧붙여진 구조로서, 생체내에서 약한 N-O 결합이 쉽게 아미딘으로 환원되는 점을 이용한 프로드럭인데, 그 저변에는 아미독심의 PKa가 약 8-9로 아미딘에 비해 현저히 낮은 점을 이용하는 것이며, 대표적 예로서 자이멜라가트란(ximelagatran)을 들 수 있다. 트롬빈 저해제 뿐만 아니라, 이와 같은 경향은 FXa 저해제 연구에서도 동일하게 관찰된다. 이런 여러 가지 시도도 한계점에 부딛혀, 아예 neutral P1 그룹의 도입을 시도하기도 한다. 그러나, FXa 및 트롬빈 저해제는 다른 드럭(drug) 물질들의 경우 와는 달리, 혈액 속 농도가 높을수록 유리하고, 또 혈액중의 드럭(drug)중 단백질(protein)과 바인딩(binding)하지 않은 프리드럭(free drug) 농도가 대단히 중요한 영역이다. neutral P1 그룹 저해제의 경우, 단백질 바인딩(protein binding)이 상대적으로 높아서, 약효가 잘 나타나지 않는 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 상기한 문제점을 해결하기 위하여 P1 그룹을 Neutral 그룹으로 고정하는 대신, 저해제의 다른 부위에 상대적으로 극성(polar)을 띄는 그룹을 도입하여, 1) 물에 대한 용해도의 개선과, 동시에 2) 단백질 바인딩(Protein binding)이 낮아지면 일반적으로 PT assay 에서 효과가 좋은 경향이 있으며, 실제로 FXa 에 대한 바인딩 친화력(binding affinity)이 상대적으로 낮음에도 불구하고, 훌륭한 PT 값을 나타내는 것으로도 간접 확인이 가능하기 때문에 단백질 바인딩(Protein binding)을 줄여 약효를 증진시키는 연구를 진행하였다.
본 발명에서 택한 극성 그룹(polar group)의 도입위치는 P4 site 이며, 그 이론적인 배경은 아래와 같다. FXa의 S4 site 는 Tyr99, Phe174, Trp215로 3면이 둘러 싸인 'ㄷ' 자 형태의 바인딩 사이트(binding site)를 가지고 있다. 이 바인딩 사이트(binding site)는 모두 방향족 아미노 산 사이드 체인(aromatic amino acid side chain)으로만 구성되어 있어서, Leu99, Ile174, Trp215 로 둘러싸인 트롬빈과는 근본적으로 다르며, 드럭 디자인(drug design) 과정에 있어서도 이와 같은 다른점을 적극 활용하게 된다.
FXa 가 가지고 있는 S4 pocket 은 cationic residue와 interaction을 잘 하는 경향을 보여 주는데, 이를 통상적으로 "π-cation interaction"으로 부르며, 실제로 몇몇 저해제는 P4 site에 양전하(positive charge)를 띄는 그룹으로 설계-합성되기도 하였다. 본 발명은 사이클릭 아미딘을 P4 site에 도입함으로서, 위에서 언급한대로, 물에 대한 용해도를 개선 시키고, protein binding을 줄여 약효를 증진 시키고자 하였다. 치환되지 않은 아미딘(Non-substituted amidine) 대비 사이클릭 아미딘을 택한 이유는 아미딘이 3개의 NH bond (biological PH에서는 실질적으로 4개)를 가지고 있어서, 유사약군(drug-likeness)의 관점에서 부정적으로 작용하는 반면, 사이클릭 아미딘은 0~1 개의 NH를 가지고 있어서, 이점에서는 훨씬 유리 하다고 보여진다. 최근의 연구 결과에 의하면, 약물이 허용하는 수소결합받게(Hydrogen bond acceptor, HBA) 보다 수소결합주게(hydrogen bond donor, HBD) 수가 적어 질수록 더욱 유리하다. Lipinski's Rule에 의하면, HBA는 10개까지 허용하나, HBD는 5개 이내로 국한되며(Adv. Drug Delivery Rev., 2001, 46, 3-26), 알려진 신약의 평균 HBD 값은 약 1.8 개로 상대적으로 HBD에 대해서는 엄격하다 (J. Med. Chem. 2004, 47, 6338-48). 이런 점에서 치환되지 않은 아미딘 (# of HBD=3)에 비해 치환된(substituted) 사이클릭 아미딘 (# of HBD=0)이 훨씬 유리하다고 예상된다. 치환된 아미딘에서는 # of NH 수가 현저히 감소 하였음에도 불구하고, 아미딘 작용기 자체는 여전히 양전하(positive charge)를 띄고 있어서, 염(salt) 상태로 분리-정제-보관이 가능하며, 그 결과 물에 대한 용해도는 대단히 우수하다.
본 발명의 연구 결과, 화학식 1의 화합물들은 이런 점이 실질적으로 확인 되었으며, 실험부분에서 물에 대한 용해도 및 단백질 바인딩(protein binding) 값을 도표화 하였으며, Ki 대비 2xPT 값도 도표화하였다.
이에 본 발명자들은 유용한 특성을 갖는 신규한 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 화합물을 합성하였으며, 특히, 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물은 인자 Xa-저해 특성을 나타내어 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 뇌졸증, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전증의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 또한 본 발명에 따른 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물은 혈액 응고 캐스케이드에서 응고 인자인 인자 VIIa, 인자 IXa 및 트롬빈의 저해제로 작용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 인자 Xa-저해 특성을 나타내는 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항응혈제용 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 혈전증, 심근경색, 동맥경화, 염 증, 뇌졸증, 협심증, 재발협착증, 간헐성 파행, 정맥혈전증, 폐색전증, 동맥혈전증, 심근허혈, 혈전증 및 혈전전색증의 치료 및 예방을 위한 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 또다른 목적은 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 혈전용해제를 병용사용하는 것을 특징으로 하는 관상동맥질환, 대뇌동맥질환 및 말초 동맥질환의 치료 및 예방을 위한 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 또다른 목적은 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 생체 외에서 혈액, 플라즈마 및 혈액 제품의 보존을 위한 항응고제로서의 용도로 사용하는 것을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물에 관한 발명이다.
[화학식 1]
[상기 화학식 1에서,
A 는 하기 구조에서 선택되며;
X는 수소 또는 할로겐이고;
Y는 할로겐이고;
R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소, (C1-C7)알킬, (C3-C12)시클로알킬, N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬, N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴, (C4-C12)헤테로아릴, -(CR11R12)mCO-R13, -(CR11R12)mSO2-R14 또는 -(CR11R12)mCR21=CR22R23 이고, 상기 R1 및 R2 의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 (C1-C7)알킬, 할로(C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상이 더 치환될 수 있으며;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)알킬이거나, (C2-C5)알킬렌으로 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;
R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소, (C1-C7)알킬 또는 (C1-C7)알콕시이고;
R21 내지 R23은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)알킬이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이다.]
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체유도체의 바람직한 예로는 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물을 포함한다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[상기 식에서, R1 및 R2 는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하며;
X는 수소, F 또는 Cl이고;
Y는 Cl 또는 Br이고;
n은 1 또는 2의 정수이다.]
본 발명에 따른 보다 바람직한 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체의 R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 알릴, 메틸카보닐, 메틸술포닐이거나, 하기 구조에서 선택되는 치환기이고; n은 1 또는 2인 경우이다.
[R41은 수소, (C1-C7)알킬, 할로(C1-C7)알킬 또는 할로겐이다.]
본 발명에 따른 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체는 하기 화합물들로 예시될 수 있으나, 하기의 화합물들이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물은 고리 화합물 A 의 구조에 따라 B 와 C 로 나누어지며 B 형태의 화합물은 하기 반응식 1을 통해 합성할 수 있으며, C 형태의 화합물은 반응식 2를 통해 합성할 수 있다. 하기의 제조방법이 본 발명에 따른 화학식 1의 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니며, 하기의 제조방법의 변형은 당업자에게 자명할 것이며, 달리 언급이 없는 한 하기 반응식의 치환체의 정의는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
화학식 1의 B 형태의 화합물의 합성은 아래 반응식 1에 나타낸 것 같이 합성 할 수 있으며, 화학식 1 에서 X 에 따라 경로 A(Path A) 혹은 경로 B(Path B)로 합성하였다. 먼저 X 가 수소인 화합물 B 의 합성은 대부분 출발물질로 화합물 VI을 사용하여 경로 B(Path B)로 합성하였으며, X가 수소가 아닌 경우에는 구입 가능한 출발물질에 따라 경로 A(Path A) 혹은 경로 B(Path B)로 합성하였다. 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 화합물 I 혹은 VI을 (S)-1-(t-부톡시카보닐)-2,3-옥시라닐아민 (II) 과 반응시켜 화합물 IV 및 VII을 합성한 후 1,1-카보닐다이이미다졸과 DMAP를 이용하여 옥사졸리디논 고리 화합물 V 및 VIII을 합성하고, 화합물 V는 Zn(CN)2/Pd(PPh3)4 로 화합물 VIII로 만들 수 있었다. 이 과정에서 (S)-1-(t-부톡시카보닐)-2,3-옥시라닐아민 (II) 대신 2-(((S)-옥시란-2-닐)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (III)을 사용해서도 합성이 가능하며, 이 경우에는 boc 대신 프탈이미드로 보호된 아민 화합물이 얻어진다. 이 방법은 반응식 2에서 설명하였으며, 반응식 1에서는 (S)-1-(t-부톡시카보닐)-2,3-옥시라닐아민 (II) 을 이용한 경우에 대해서만 표시하였으나, 두 가지 방법 다 가능하다. 화합물 VIII의 boc 보호기를 염산을 이용하여 제거한 후 클로로사이오펜카르복실 산 혹은 브로모사이오펜카르복실 산과 축합 반응을 시켜 화합물 X을 얻을 수 있었다. 이 화합물 X을 염산 기체로 처리한 후 다양한 다이아민 화합물 XI과 반응시켜 화합물 B 를 얻을 수 있었다.
[반응식 1]
화학식 1의 C 형태의 화합물의 합성은 아래 반응식 2에 나타낸 것 같이, 합성 할 수 있으며, 화합물 B 의 합성과 같이 화학식 1 에서 X 에 따라 경로 C(Path C) 혹은 경로 D(Path D)로 합성 할 수 있었다. 먼저 화합물 XII를 Boc 으로 보호 한 뒤 팔라듐 촉매 하에서 수소기체로 환원 반응을 시키고 2-(((S)-옥시란-2-닐)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (III) 과 반응시켜 화합물 XIV를 얻었다. 이 반응에서 반응식 1에서 설명한 바처럼 (S)-1-(t-부톡시카보닐)-2,3-옥시라닐아민 (II)을 사용해서도 가능하며, 여기서는 2-(((S)-옥시란-2-닐)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (III) 을 이용한 방법만 기술 하였다. 이렇게 얻은 화합물 XIV를 1,1-카보닐다이이미다졸과 DMAP를 이용하여 옥사졸리디논 고리 화합물 XV 로 만든 뒤, 하이드라진으로 프탈이미드 보호기를 제거하고 클로로사이오펜카르복실 산 혹은 브로모사이오펜카르복실 산과 축합 반응을 시켜 화합물 XVI을 얻을 수 있었다. 이 화합물 XVI을 염산 기체로 처리한 후 메틸렌의 길이가 다른 몇 가지의 아미노알데히드 화합물 XVII 과 반응시켜 화합물 XVIII을 얻을 수 있었다. 이 화합물 XVIII을 다시 염산 처리한 후 고리화 반응을 통해 화합물 C를 얻을 수 있었다. 또한 경로 D(Path D)에서와 같이 먼저 길이가 다른 다이아민 화합물 XX을 화합물 XIX과 반응시켜 다이아민 부분을 도입한 화합물 XXI을 만든 뒤, 경로 D(Path D) 와 동일한 방법을 거쳐 화합물 XVIII을 만들 수도 있었다.
[반응식 2]
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체는 의학에서 특히 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 뇌졸증, 협심증, 혈관 성형 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 정맥혈전증, 폐색전증, 동맥혈전증, 심근 허혈, 혈전증에 기초한 불안정 협심증 및 발작과 같은 혈전색전증의 치료 및 예방을 위한 약제 활성 성분으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물은 관상 동맥 질환, 대뇌 동맥 질환 또는 말초 동맥 질환과 같은 죽상경화성 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있으며, 상기 사이클 릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물은 심근 경색의 경우 다른 혈전용해제 (예를들어 알테플라제, 테넥테플라제)과 함께 사용될 수 있고, 또한 혈전용해, 경피경관혈관성형술(PTCA) 및 관상동맥바이패스 수술 이후의 재폐색의 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물은 또한 정밀 수술에서 재혈전형성의 예방을 위해 사용될 수 있고, 또한 인공 장기와 관련하여 또는 혈액 투석에서 항응고제로 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 카테터 및 환자의 생체 내에 사용되는 의료 보조기구의 세정에 사용될 수 있거나, 생체 외에서 혈액, 플라즈마 및 다른 혈액 제품의 보존을 위한 항응고제 조성물로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 혈액 응고가 질병의 과정에 중요한 기여를 하거나 예를 들어, 전이를 포함하는 암, 관절염을 포함하는 염증성 장애 및 당뇨병과 같은 2차적 병변의 원인을 나타내는 질병에 사용된다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 악제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염을 포함한다. 상기 유리산으로는 무기산과 유기산을 모두 사용할 수 있으며, 사용되는 무기산은 염산, 브롬산, 황산 및 인산 등이 있으며, 사용되는 유기산은 구연산, 초산, 젖산, 말레인산, 우마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐 산 및 아스파르트산 등이 있다.
본 발명에 따른 신규한 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물은 대조물질인 리바록사반에 비해 Ki 값이 높으나, PT 값과 APTT 값은 더 낮아, 실제 혈액응고저해 효과가 더 크게 나타나며, 물에 대한 용해도 역시 리바록사반보다 월등히 높아 경구용 혹은 주사제로의 개발이 용이하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1] 5-클로로-싸이오펜-2-카복실산[(S)-3-(4-사이아노페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-닐메틸]-아마이드 (5-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid [(S)-3-(4-cyano-phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl]-amide) (화합물 X-a) 의 제조
[(R)-3-(4-
시아노페닐아미노
)-2-
하이드록시
-프로필]-
카바믹산
터트
-
부틸에스터
(
[(R)-3-(4-
Cyano
-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]-carbamic
acid
tert
-
butyl
ester
) (화합물
VII
-a) 의 제조
4-아미노벤조니트릴(VI -a) 5g (42.30 mmol) 및 2-(((S)-옥시란-2-닐)메틸)터트-부틸옥시카보닐 (2-(((S)-oxiran-2-yl)methyl)tert-butyloxycarbonyl) (II) 8.79 g (50.78 mmol)을 2-프로필알코올 20 mL에 넣은 후 12시간 동안 환류교반 시켰다. 상기 반응물을 감압농축한 후 컬럼하여 표제화합물인 화합물 VII -a를 7.30 g (25.1 mmol, 59 %)의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, chloroform-d1) δ = 7.41(d, J=8.4Hz, 4H), 6.59(d, J=8.4Hz, 1H), 4.95(br s, 1H), 4.80(br s, 1H), 3.97-3.93(m, 1H), 3.31-3.15(m, 5H), 1.46(s, 9H)
[(S)-3-(4-
시아노페닐
)-2-옥소-
옥사졸리딘
-5-
닐메틸
]-
카바믹산
터트
-부틸 에스터 ([(S)-3-(4-
Cyano
-
phenyl
)-2-
oxo
-
oxazolidin
-5-
ylmethyl
]-
carbamic
acid
tert-butyl
ester
) (화합물
VIII
-a) 의 제조
상기에서 얻은 화합물 VII -a 7.30 g (25.05 mmol), 1,1-카보닐다이이미다졸 4.87 g (30.06 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 1.53 g (12.52 mmol)을 테드라하이드로퓨란 70 mL에 순차적으로 첨가 후 12시간 동안 환류교반 시켰다. 상기 반응물을 감압농축 한 후 에틸아세테이트 300 mL에 녹여 1N-염산수용액 50 mL, 중탄산나트륨수용액 50 mL로 순차적으로 씻어주고 황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축 한 후 다이에틸이써 100 mL로 씻어주어 화합물 VIII - a 를 6.60 g (20.8 mmol, 83 %) 의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, chloroform-d1) δ = 7.67(s, 4H), 4.95(br s, 1H), 4.82-4.79(m, 1H), 4.07(dd, J =8.8, 8.8Hz, 1H), 3.94(dd, J =8.8, 6.8Hz, 1H), 3.56-3.54(m, 2H), 1.38(s, 9H)
5-
클로로
-
싸이오펜
-2-카복실산[(S)-3-(4-
시아노페닐
)-2-옥소-
옥사졸리딘
-5-닐메틸]-
아마이드
(5-
Chloro
-
thiophene
-2-
carboxylic
acid
[(S)-3-(4-
cyano
-
phenyl
)-2-
oxo
-
oxazolidin
-5-
ylmethyl
]-
amide
) (화합물 X-a) 의 제조
상기에서 얻은 화합물 VIII -a 6 g (18.90 mmol)을 에틸아세테이트 10 mL에 넣은 후 1,4 다이옥산에 용해된 4N-염산 60 mL을 넣은 후 1시간 동안 상온에서 교반시킨 후 생성된 고체를 감압여과하고, 에틸아세테이트 20 mL, 다이에틸이써 30 mL로 순차적으로 씻어주어 Boc 이 제거된 아민화합물의 염산염 화합물 IX - a 를 4.60 g (18.1 mmol, 95.9 %) 의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, chloroform-d1) δ = 8.36(br s, 3H), 7.90(d, J =8.8Hz, 2H), 7.73(d, J =8.8Hz, 2H), 5.03-4.96(m, H), 4.25(dd, J =9.2, 9.2Hz, 1H), 3.92(dd, J =9.2, 6.4Hz, 1H), 3.28-3.25(m, 2H)
이렇게 얻은 아민화합물 IX -a 4.60g (18.13 mmol)과 HOBt 2.75g (19.94 mmol), EDC 4.17g (21.75mmol), 5-클로로싸이오펜-2-카복실산(5-chlorothiophene-2-carboxylic acid) 3.20g (19.04mmol), 트리에틸아민(triethylamine) 5.70ml (39.88mmol)을 순차적으로 디메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide) 50 mL에 첨가시킨 후 상온에서 12시간 교반시켰다. 상기 반응물을 증류수 800 mL에 서서히 첨가한 후 생성된 고체를 감압여과하고 디에틸이써 100 mL로 씻어주어 화합물 X- a 를 5.70 g (15.8 mmol, 87 %)의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.93(t, J =5.2Hz, 1H), 7.81(d, J =9.2Hz, 2H), 7.69(d, J =9.2Hz, 2H), 7.63(d, J =4.0Hz, 1H), 7.15(d, J =4.0Hz, 1H), 4.86-4.81(m, 1H), 4.17(dd, J =9.2, 9.2Hz, 1H), 3.83(dd, J =9.2, 5.2Hz, 1H), 3.57(dd, J =5.2, 5.2Hz, 2H)
LCMS: C16H12ClN3O3S에 대하여 362(M+H+)
[제조예 2] 5-브로모-싸이오펜-2-카복실산[(S)-3-(4-시아노페닐)-2-옥소-옥 사졸리딘-5-닐메틸]-아마이드 (5-Bromo-thiophene-2-carboxylic acid [(S)-3-(4-cyano-phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl]-amide) (화합물 X-b) 의 제조
상기 제조예 1에서 제조된 화합물 VIII -a 0.50g (2.30 mmol) 및 5-브로모싸이오펜-2-카복실산(5-bromothiophene-2-carboxylic acid) 0.50g (2.40mmol)를 사용하여 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 X-b를 0.78g (1.92mmol, 83.4 %)의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.95(t, J =5.6Hz, 1H), 7.86(d, J =8.8Hz, 2H), 7.73(d, J =8.8Hz, 2H), 7.62(d, J =4.0Hz, 1H), 7.29(d, J =4.0Hz, 1H), 4.92-4.85(m, 1H), 4.22(dd, J =9.2, 9.2Hz, 1H), 3.88(dd, J =9.2, 5.6Hz, 1H), 3.61(dd, J =5.6, 5.6Hz, 2H)
LCMS: C16H12BrN3O3S에 대하여 407(M+H+)
[제조예 3] 5-클로로-싸이오펜-2-카복실산[(S)-3-(3-플루오로-4-시아노페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5닐메틸]-아마이드 (5-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid [(S)-3-(3-fluoro-4-cyano-phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl]-amide) (화합물 X-c) 의 제조
[(S)-3-(4-
브로모
-3-
플루오로페닐
)-2-옥소-
옥사졸리딘
-5-
닐메틸
]-
카바믹산
터트
-
부틸에스터
([(S)-3-(4-bromo-3-fluorophenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl]-carbamic
acid
tert
-
butyl
ester
) (화합물 V-c) 의 제조
4-브로모-3-플루오로벤젠아민(I-c) 0.58g (3.03 mmol) 및 2-(((S)-옥시란-2-닐)메틸)터트-부틸옥시카보닐 (2) 0.58g (3.33 mmol)을 사용하여 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 V-c를 1.10 g (2.83 mmol, 93 %)의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, chloroform-d1) δ 7.56(m, 2H), 7.13(d, J=10.4Hz, 1H), 4.96(br s, 1H), 4.80-4.74(m, 1H), 4.01(t, J =9.2Hz, 1H), 3.85(t, J=6.4Hz, 1H), 3.53-4.09(t, J=6.0Hz, 2H), 1.40(s, 9H)
[(S)-3-(4-
시아노
-3-
플루오로페닐
)-2-옥소-
옥사졸리딘
-5-
닐메틸
]-
카바믹산
터트-
부틸에스터
([(S)-3-(4-
cyano
-3-
fluorophenyl
)-2-
oxo
-
oxazolidin
-5-ylmethyl]-carbamic
acid
tert
-
butyl
ester
) (화합물
VIII
-c) 의 제조
상기에서 얻은 화합물 V-c 0.50g (1.28 mmol)을 다이메틸포름아마이드 5 mL 에 녹인 뒤, 징크사이아나이드 0.09 g (0.77 mmol)를 넣은 뒤 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라디움(0) 0.12 g (0.10 mmol)을 넣어 12시간동안 환류교반시켰다. 상기 반응물을 식힌 뒤 에틸아세테이트 50 mL에 녹여 증류수 40 mL로 3회 씻어주고 황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축 한 후 화합물 VIII -c를 0.34 g(1.01 mmol, 79 %)의 백색고체로 얻었다.
LCMS: C20H20Cl2N4O3S에 대하여 358(M+Na+)
5-
클로로
-
싸이오펜
-2-카복실산[(S)-3-(4-
시아노
-3-
플루오로페닐
)-2-옥소-
옥사졸리딘
-5-
닐메틸
]-
아마이드
(5-
Chloro
-
thiophene
-2-
carboxylic
acid
[(S)-3-(4-
cyano
-3-
fluoro
-
phenyl
)-2-
oxo
-
oxazolidin
-5-
ylmethyl
]-amide) (화합물 X-c) 의 제조
상기에서 얻은 화합물 VIII -c 0.34g (1.01mmol)과 5-클로로싸이오펜-2-카복실산 0.20g (1.21mmol)를 사용하여 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 X-c를 0.20g (0.53mmol, 56 %)의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.882(t, J =5.6Hz, 1H), 7.74(dd, J =12.4, 2.0Hz, 1H), 7.71(t, J =8.0Hz, 1H), 7.63(d, J =4.0Hz, 1H), 7.43(dd, J =8.8, 1.6Hz, 1H), 6.96(d, J =4.0Hz, 1H), 4.96-4.89(m, 1H), 4.20(t, J =8.8Hz, 1H), 3.66(dd, J =9.2, 6.4Hz, 1H), 3.74-3.63(m, 2H)
[제조예 4] 5-클로로-싸이오펜-2-카복실산[(S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5닐메틸]-아마이드 (5-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid [(S)-3-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl]-amide) (화합물 X-d) 의 제조
2-((R)-3-(4-
시아노
-3-
클로로페닐아미노
)-2-히드록시프로필)
이소인돌린
-1,3-
디온
(2-((R)-3-(4-
cyano
-3-chlorophenylamino)-2-hydroxypropyl)isoindoline-1,3-dione) (화합물
VII
-d)의 제조
4-시아노-3-클로로아닐린 (VI -d) 3.00g (19.66mmol)과 2-(((S)-옥시란-2-닐)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (III) 4.66g (20.64mmol)을 사용하여 제조예 1과 동일한 방법으로 2-프로필알코올에서 환류 교반시켜 표제 화합물 VII -d를 3.00g (8.43mmol, 43 %)의 노란색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, chloroform-d1) δ 7.69(d, J=9.2Hz, 2H), 7.63(d, J=9.2Hz, 2H), 7.18(d, J=8.8Hz, 1H), 6.56(d, J=2.0Hz, 1H), 6.42(dd, J =8.8, 4.8Hz, 1H), 5.25(t, J=5.6Hz, 1H), 4.15-4.09(m, 1H), 3.54-3.48(m, 1H), 3.25-3.10(m, 3H)
LCMS: C18H14ClN3O3에 대하여 356(M+H+)
2-((R)-3-(4-
시아노
-3-
클로로페닐
)-2-
옥소옥사졸리딘
-5-닐)
메틸
)
이소인돌린
-1,3-디온 (2-(((R)-3-(4-
cyano
-3-
chlorophenyl
)-2-
oxooxazolidin
-5-yl)methyl)isoindoline-1,3-dione) (화합물
VIII
-d)의 제조
상기에서 얻은 화합물 VII -d 0.89g (2.49mmol)를 1,1-카보닐다이이미다졸 0.61g (3.74mmol), 다이메틸아미노피리딘 0.06g (0.50mmol)과 테트라하이드로퓨란 10 mL에서 환류교반시켜 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 VIII -d를 0.30g (0.79mmol, 32 %)의 노란색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.94(d, J =8.8Hz, 1H), 7.87-7.81(m, 4H), 7.59(d, J =8.8Hz, 1H), 4.95(q, J =6.4Hz, 1H), 4.21(t, J =9.6Hz, 1H), 4.00-3.86(m, 3H)
(S)-5-(
아미노메틸
)-3-(4-
시아노
-3-
클로로페닐
)
옥사졸리딘
-2-온 ((S)-5-(aminomethyl)-3-(4-cyano-3-chlorophenyl)oxazolidin-2-one) (화합물
IX
-d)의 제조
상기에서 얻은 화합물 VIII -d 0.20g (0.52mmol)를 에틸알코올 5 mL에 녹인 뒤, 메틸아민 0.07g (2.30mmol)을 넣고 1시간동안 환류교반 시켰다. 상기 반응물을 식힌 후 감압농축하여 정제 없이 표제 화합물 IX -d를 0.12g (0.52mmol, 100 %)의 엷은 갈색의 오일로 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.99(d, J =8.8Hz, 1H), 7.94(dd, J =8.0, 2.4Hz, 1H), 7.70(dd, J =8.0, 2.4Hz, 1H), 4.70-4.64(m, 1H), 4.21-4.10(m, 2H), 3.93(dd, J =9.2, 6.4Hz, 1H)
5-
클로로
-
싸이오펜
-2-카복실산[(S)-3-(3-
클로로
-4-
시아노페닐
)-2-옥소-
옥사졸리딘
-5-
닐메틸
]-
아마이드
(5-
Chloro
-
thiophene
-2-
carboxylic
acid
[(S)-3-(3-chloro-4-cyano-phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl]-amide) (화합물 X-d) 의 제조
상기에서 얻은 화합물 IX -d 0.12g (0.48mmol)과 5-클로로싸이오펜-2-카복실산 0.08g (0.50mmol)을 사용하여 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 X-d을 0.07g (18mmol, 37 %) 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.92(t, J =6.0Hz, 1H), 7.93(d, J =8.8Hz, 1H), 7.87(d, J =2.0Hz, 1H), 7.62(d, J =4.0Hz, 1H), 7.60(d, J =2.4Hz, 1H), 7.14(d, J =4.0Hz, 1H), 4.86-4.81(m, 1H), 4.18(t, J =9.2Hz, 1H), 3.84(dd, J =9.2, 6.0Hz, 1H), 3.56(t, J =5.6Hz, 2H)
[제조예 5] 화합물 XVIII - a 의 제조
화합물
XIII
-
a 의
제조
4-나이트로아닐린 (XII -a) (20 g, 145 mmol)을 아세토나이트릴 (200 mL)에 녹인 후 다이 t-뷰틸 다이카보네이트 (63.2 g, 290 mmol)와 4-다이메틸아미노피리딘 (3.54 g, 29 mmol)를 적가하고 16 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 식힌 후 감압 농축하여 갈색 고체로 boc 이 두개 붙은 화합물을 49 g (145 mmol, 100 %) 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 8.25 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H), 1.45 (s, 18H)
이렇게 얻은 화합물 (49 g, 145 mmol)를 메탄올 (200 mL)에 녹인 후 탄산 칼 륨 (60 g, 434 mmol)을 적가하고 16 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 식힌 후 감압 농축하고 관크로마토그래피 (n-헥세인/에틸 아세테이트, 6/1)를 시행하여 표제화합물 XIII - a 를 연노랑 고체로 17.6 g (73.9 mmol, 51 %) 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 8.18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.93 (br s, 1H), 1.54 (s, 9H)
화합물
XIV
-
a 의
제조
상기에서 얻은 화합물 XIII -a (17.6 g, 73.9 mmol)를 에틸 아세테이트 (200 mL)에 녹인 후 팔라듐/차콜 (10 wt%, 3.9 g)를 넣고 수소 풍선하에서 교반하였다. 16 시간 후에 팔라듐/차콜을 셀라이트를 통과시켜 여과하고 여액을 감압농축하여 아민화합물을 연분홍색의 고체로 15.4 g (73.9 mmol, 100 %) 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 7.12 (br s, 2H), 6.62 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.31 (br s, 1H), 3.53 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H)
이렇게 얻은 아민화합물 (13.5 g, 65.1 mmol)를 2-프로판올 (170 mL)에 녹인 후 (S)-글라이시딜 프탈이마이드 (III) (14.6 g, 71.9 mmol)를 적가하고 반응 12 시간후 (S)-글라이시딜 프탈이마이드 (2.65 g, 13.0 mmol)를 추가로 넣어주고 다시 4 시간동안 환류 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 식힌 후 감압 농축하고 n-헥세인 (500 mL) 에서 재결정하여 표제화합물 XVI - a 를 노란색 고체로 26.8 g (65.1 mmol, 100 %) 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 7.89-7.84 (m, 2H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.15 (br, 2H), 6.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.26 (br, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 4.05 (br, 1H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 13, 4.5 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13, 6.6 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H)
화합물
XV
-
a 의
제조
상기에서 얻은 화합물 XVI -a (26.8 g, 65.1 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (200 mL)에 녹인 후 1,1-카보닐다이이미다졸 (15.9 g, 98.1 mmol)과 4-다이메틸아미노피리딘 (1.59 g, 13.0 mmol)를 적가하고 16 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 식힌 후 감압 농축하고 포화 암모늄클로라이드 수용액 (200 mL)를 넣은 후 에틸 아세테이트 (250 mL x 2)로 추출하였다. 모인 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과후 감압 농축하고 관크로마토그래피 (n-헥세인/에틸 아세테이트/다이클로로메테인, 1/1/1)를 시행하여 표제화합물 XV - a 를 연노랑 고체로 20.0 g (45.7 mmol, 70 %) 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 7.91-7.87 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.43 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.48 (br s, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 14, 7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 14, 6 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H)
화합물
XVI
-
a 의
제조
상기에서 얻은 화합물 XV -a (15.3 g, 35.0 mmol)를 에탄올(200 mL)에 녹인 후 하이드라진 수화물 (3.40 mL, 70.0 mmol)를 넣고 3 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 식힌 후 생긴 흰색의 고체를 여과해 제거하고 여액을 감압농축하였다. 다이클로로메테인 (100 mL)를 가하여 생긴 고체를 여과해 제거하고 여액을 감압농축하였다. 이 과정을 2회 더 반복하고 건조하여 아민화합물을 흰색의 고체로 10.0 g (32.5 mmol, 93 %) 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 7.45 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.65 (br s, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.03 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14, 4 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 14, 6 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H)
이렇게 얻은 아민화합물 (3.63 g, 11.8 mmol)를 클로로포름 (50 mL)에 녹인 후 5-클로로싸이오펜카복시산 (2.30 g, 14.1 mmol)과 4-다이메틸아미노피리딘 (0.30 g, 13.0 mmol)을 적가 한 후 0 ℃ 로 낮추고 N,N'-다이아이소프로필카보다이 이마이드 (2.20 mL, 14.1 mmol)을 적가하고 2 시간동안 상온에서 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고 n-헥세인/다이에틸이써 (1/1, 200 mL)용액에서 재결정하여 표제화합물 XVI - a 를 흰색의 고체로 5.0 g (11.1 mmol, 94 %) 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (s, 1H), 8.95 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 4H), 7.17 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.11 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)
화합물
XVIII
-
a 의
제조
상기에서 얻은 화합물 XVI -a (16.5 g, 36.5 mmol)를 다이클로로메테인 (150 mL)에 녹인 후 염산 (150 mL, 4 M 1,4-다이옥세인용액)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반한 후 감압 농축시키고 건조시켜 아민화합물을 흰색의 고체로 14.1 g (36.3 mmol, 99 %) 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.07 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 4.18 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 5.4 Hz, 2H)
이렇게 얻은 아민화합물 (3.0 g, 7.73 mmol)에 메탄올 (40 mL) 와 N,N-다이메틸폼아마이드 (15 mL)를 넣은 후 N-Boc-2-아미노아세트알데히드 (XVII -a) (1.48 g, 9.30 mmol)와 소듐 사이아노보로하이드라이드 (486 mg, 7.73 mmol)를 적가하고 상온에서 16 시간동안 교반하였다. 포화 암모늄클로라이드 수용액 (20 mL)를 반응 용액에 넣은 후 용매를 감압 농축 하고 포화 암모늄클로라이드 수용액 (50 mL) 를 가한 후 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 모인 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과후 감압 농축하고 관크로마토그래피 (n-헥세인/에틸 아세테이트, 1/2 → 1/4)를 시행하여 표제화합물 XVIII - a 를 흰색 고체로 2.76 g (5.58 mmol, 72 %) 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.30 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.84-4.74 (m, 2H), 4.04 (br, 1H), 3.98 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 14.4, 6, 3 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), 3.66 (dt, J = 14.8, 9 Hz, 1H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
[실시예 1] 5-클로로싸이오펜-2-카복실산{(S)-3-[4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-닐)-페닐]-2옥소-옥사졸리딘-5-닐메틸}-아마이드 (5-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid {(S)-3-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amide) (화합물 100) 의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 X-a 1.30g (3.59mmol)을 무수메틸알코올 100mL에 첨가 후 0℃에서 염산기체를 30분간 폭기시키고 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 감압농축하여 잔량의 염산을 제거한 뒤 무수메틸알코올 60mL, 에틸렌다이아민 1 g (16.58mmol)을 순차적으로 첨가 후 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 감압여과하고 디에틸이써 50 mL로 씻어주어 표제 화합물 100을 1.3 g (3.22mmol, 90 %)의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.52(s, 1H), 9.04(t, J =6.4Hz, 1H), 7.99(d, J =8.8Hz, 2H), 7.76(d, J =8.8Hz, 2H), 7.68(d, J =4.0Hz, 1H), 7.15(d, J =4.0Hz, 1H), 4.88-4.84(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.94(s, 4H), 3.92-3.88(m, 1H), 3.58-3.56(m, 2H)
LCMS: C18H17ClN4O3S에 대하여 405(M+H+)
[실시예 2] 5-클로로싸이오펜-2-카복실산{(S)-3-[4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-닐메틸}-아마이드 (5-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid {(S)-3-[4-(1-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amide) (화합물 101)의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 X-a 0.2g (0.51mmol)과 N-메틸에틸렌다이아민 75mg (1.01 mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 101을 170 mg (0.40 mmol, 79.6 %)의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, chloroform-d1) δ = 7.54(s, 4H), 7.35(d, J=4.4Hz, 1H), 6.88(d, J=4.4Hz, 1H), 4.80-4.77(m, 1H), 4.02(dd, J=9.2, 9.2Hz, 1H), 3.89-3.79(m 4H), 3.69-3.62(m 1H), 3.49-3.43(m, 2H), 2.79(s, 3H)
LCMS: C19H19ClN4O3S에 대하여 419(M+H+)
[실시예 3] 5-클로로싸이오펜-2-카복실산{(S)-3-[4-(1-에틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-닐메틸}-아마이드 (5-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid {(S)-3-[4-(1-ethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amide) (화합물 102)의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 X-a 1g (2.76 mmol)과 N-에틸에틸렌다이아민 480mg (5.52mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 102을 320mg (0.74 mmol, 27 %)의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, chloroform-d1) δ = 7.54(d, J =8.8Hz, 2H), 7.52(d, J =8.8Hz, 2H), 7.34(d, J=4.0Hz, 1H), 6.97(t, J =5.6Hz, 1H), 6.89(d, J=4.0Hz, 1H), 4.83-4.78(m, 1H), 4.06(dd, J=8.8, 8.8Hz, 1H), 3.90-3.83(m 4H), 3.69-3.62(m 1H), 3.47(t, J =9.6Hz,2H), 3.09(q, J =6.4Hz, 2H), 1.11(t, J =6.41Hz, 3H)
LCMS: C20H21ClN4O3S에 대하여 432(M+H+)
[실시예 4] 5-클로로싸이오펜-2-카복실산{(S)-3-[4-(1-아이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-닐메틸}-아마이드 (5-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid {(S)-3-[4-(1-isopropyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amide) (화합물 103)의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 X-a 100mg (0.27mmol)과 N-아이소프로필에틸렌다이아민 56mg (0.55mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 103을 20 mg (0.04 mmol, 17 %)의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, chloroform-d1) δ = 7.94(d, J =4.4Hz, 1H), 7.60(d, J =8.8Hz, 2H), 7.45(d, J=8.8Hz, 2H), 6.84(d, J =4.4Hz, 1H), 5.01-4.98(m, 1H), 4.13-4.04(m, 1H), 3.77(t, J =10Hz, 2H), 3.75-3.71(m 3H), 3.38(t, J =10Hz, 2H), 3.15-3.13(m, 1H), 1.00(dd, J =6.4, 0.8Hz, 6H)
LCMS: C21H23ClN4O3S에 대하여 447(M+H+)
[실시예 5] 5-클로로싸이오펜-2-카복실산{(S)-3-[4-(1-아세틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-닐메틸}-아마이드 (5-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid {(S)-3-[4-(1-acetyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amide) (화합물 104)의 제조
상기 실시예 1에서 합성한 화합물 100 100 mg (0.24 mmol), 아세틱언아이드라이드 50 mg (0.49 mmol)을 피리딘 2mL에 순차적으로 넣은 후 상온에서 8시간동안 교반시켰다. 이 반응물을 디클로로메탄 10 mL에 녹인 후 중탄산나트륨수용액 5mLl로 씻어주고 황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축한 후 프렙크로마토그래피를 이용하여 표제화합물 104를 35 mg (0.08 mmol, 32 %)의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, chloroform-d1) δ = 7.65(s, 2H), 7.59(d, J =8.8Hz, 1H), 7.53(d, J =8.8Hz, 1H), 7.32(d, J=4.0Hz, 1H), 6.91(d, J =4.0Hz, 1H), 6.63(t, J=4.8Hz, 1H), 4.93-4.88(m, 1H), 4.19-4.13(m, 1H), 3.99-3.89(m 4H), 3.79-3.74(m, 1H), 3.49-3.43(m, 1H), 1.93(s, 3H)
LCMS: C20H19ClN4O4S에 대하여 447(M+H+)
[실시예 6] 5-클로로싸이오펜-2-카복실산{(S)-3-[4-(1-메탄술포닐-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-닐메틸}-아마이드 (5-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid {(S)-3-[4-(1-methanesulfonyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amide) (화합물 105)의 제조
상기 실시예 1에서 합성한 화합물 100 100 mg (0.24 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 65 mg (0.24 mmol), 메탄술포닐클로라이드 42mg (0.37mmol)을 디클로로메탄 2 mL에 순차적으로 넣은 후 상온에서 6시간동안 교반시켰다. 이 반응물을 디클로로메탄 10 mL에 녹인 후 중탄산나트륨수용액 5 mL로 씻어주고 황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축한 후 프렙크로마토그래피을 이용하여 표제화합물 105를 40 mg (0.08 mmol, 34 %)의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.94(t, J =5.2Hz, 1H), 7.65(d, J =4.0Hz, 1H), 7.62(d, J =8.0Hz, 2H), 7.53(d, J =8.0Hz, 2H), 7.15(d, J =4.0Hz, 1H), 4.83-4.78(m, 1H), 4.16(dd, J =8.8, 8.8Hz, 1H), 3.89(dd, J =8.8, 5.2Hz, 4H), 3.58-3.55(m, 2H), 3.02(s, 3H)
LCMS: C19H19ClN4O5S2에 대하여 432(M+H+)
[실시예 7] 5-클로로-싸이오펜-2-카복실산{(S)-2-옥소-3-[4-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2닐)-페닐]-옥사졸리딘-5-닐메틸}-아마이드 (5-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid {(S)-2-oxo-3-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)-phenyl]-oxazolidin-5-ylmethyl}-amide) (화합물 106)의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 X-a 1.3g (3.59mmol)과 프로필렌다이아민 0.53g (7.19mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 106을 1.38g (3.30 mmol, 92.0 %)의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.09(t, J =5.6Hz, 1H), 7.74(d, J =9.2Hz, 2H), 7.70(d, J =4.0Hz, 1H), 7.57(d, J =9.2Hz, 2H), 7.15(d, J =4.0Hz, 1H), 4.85-4.81(m, 1H), 4.18(dd, J =8.8, 8.8Hz, 1H), 3.89(dd, J =8.8, 5.6Hz, 4H), 3.59-3.54(m, 2H), 3.39-3.53(m, 4H), 1.88-1.84(m 2H)
LCMS: C19H19ClN4O3S에 대하여 419(M+H+)
[실시예 8] 5-클로로-싸이오펜-2-카복실산{(S)-3-[4-(1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-닐메틸}-아마이드 (5-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid {(S)-3-[4-(1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amide) (화합물 107)의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 X-a 200mg (0.51mmol)과 N-메틸프로필렌다이아민 87mg (1.01 mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 107을 180 mg (0.41 mmol, 81.53 %)의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, chloroform-d1) δ = 7.48(d, J =8.4Hz, 2H), 7.40(d, J =4.0Hz, 1H), 7.37(d, J =8.4Hz, 2H), 6.88(d, J =4.0Hz, 1H), 4.62-4.58(m, 1H), 3.89(dd J =8.8, 8.8Hz, 1H), 3.81-3.77(m, 2H) 3.62-3.57(m 1H), 3.46(t, J =5.6Hz, 2H), 3.29(t, J =5.6Hz, 2H), 2.75(s, 3H), 2.03-1.94(m, 2H)
LCMS: C20H21ClN4O3S에 대하여 432(M+H+)
[실시예 9] 5-브로모싸이오펜-2-카복실산{(S)-3-[4-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-닐메틸}-아마이드 (5-Bromo-thiophene-2-carboxylic acid {(S)-3-[4-(1-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amide) (화합물 108)의 제조
상기 제조예 2에서 얻은 화합물 X-b 100mg (0.24 mmol)과 N-메틸에틸렌다이아민 36mg (0.49 mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 108을 29 mg (0.06 mmol, 24 %)의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, chloroform-d1) δ = 7.55(d, J =9.2Hz, 2H), 7.52(d, J=4.4Hz, 1H), 7.49(d, J =9.2Hz, 2H), 7.00(d, J=4.4Hz, 1H), 4.89-4.81(m, 1H), 4.09-3.99(m 2H), 3.94-3.88(m, 2H), 3.85-3.73(m 2H), 3.68-3.56(m, 2H), 2.79(s, 3H)
LCMS: C19H19BrN4O3S에 대하여 464(M+H+)
[실시예 10] 5-브로모싸이오펜-2-카복실산{(S)-3-[4-(1-에틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-닐메틸}-아마이드 (5-Bromo-thiophene-2-carboxylic acid {(S)-3-[4-(1-ethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amide) (화합물 109)의 제조
상기 제조예 2에서 얻은 화합물 X-b 100mg (0.24 mmol)과 N-메틸에틸렌다이아민 36mg (0.49 mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 108을 29 mg (0.06 mmol, 24 %)의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, chloroform-d1) δ = 7.55(d, J =9.2Hz, 2H), 7.52(d, J=4.4Hz, 1H), 7.49(d, J =9.2Hz, 2H), 7.00(d, J=4.4Hz, 1H), 4.89-4.81(m, 1H), 4.09-3.99(m 2H), 3.94-3.88(m, 2H), 3.85-3.73(m 2H), 3.68-3.56(m, 2H), 2.79(s, 3H)
LCMS: C19H19BrN4O3S에 대하여 464(M+H+)
[실시예 10] 5-브로모싸이오펜-2-카복실산{(S)-3-[4-(1-에틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-닐메틸}-아마이드 (5-Bromo-thiophene-2-carboxylic acid {(S)-3-[4-(1-ethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amide) (화합물 109)의 제조
상기 제조예 3에서 얻은 화합물 X-c 0.10 g (0.27 mmol)과 N-에틸에틸렌다이아민 0.05 g (0.53 mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 110을 0.11 g (0.25 mmol, 91.6 %)의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz chloroform-d1) δ 8.77(t, J =5.6Hz, 1H), 7.88(d, J =4.0Hz, 1H), 7.76(dd, J =13.2, 2.0Hz, 1H), 7.58(t, J =8.4Hz, 1H), 7.30(t, J =6.0Hz, 1H), 6.82(d, J =4.0Hz, 1H), 4.98-4.87(m, 1H), 4.44-4.40(m, 1H), 4.14-4.03(m, 5H), 3.96-3.87(m, 1H), 3.66-3.61(m, 1H), 3.35-3.30(m, 2H), 1.00-0.92(m, 3H)
LCMS: C20H20ClN4O3S에 대하여 451(M+H+)
[실시예 12] 5-클로로-싸이오펜-2-카복실산{(S)-3-[3-플루오로-4-(1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-닐메틸}-아마이드 (5-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid {(S)-3-[3-fluoro-4-(1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amide) (화합물 111)의 제조
상기 제조예 3에서 얻은 화합물 X-c 0.10 g (0.27 mmol)과 N-메틸프로필렌다이아민 0.05 g (0.53 mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 111을 70 mg (0.16 mmol, 61.3 %)의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.23(br s, 1H), 7.79(d, J =4.0Hz, 1H), 7.68(d, J =12.8Hz, 1H), 7.60(t, J =8.0Hz, 1H), 7.52(br s, 1H), 7.15(dd, J =4.0, 2.0Hz, 1H), 4.89-4.85(m, 1H), 4.17(t, J =9.2Hz, 1H), 3.96(dd J =9.2, 6.0Hz, 1H), 3.56(d, J =5.2Hz, 4H), 3.37-3.30(m, 4H), 2.90(s, 3H)
LCMS: C20H20ClN4O3S에 대하여 451(M+H+)
[실시예 13] 5-클로로싸이오펜-2-카복실산{(S)-3-[3-클로로-4-(1-에틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-닐메틸}-아마이드 (5-chloro-thiophene-2-carboxylic acid {(S)-3-[3-chloro-4-(1-ethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amide) (화합물 112)의 제조
상기 제조예 4에서 얻은 화합물 X-d 0.20 g (0.50 mmol)과 N-에틸에틸렌다이아민 0.09 g (1.00 mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 112를 41.3 mg (0.09 mmol, 17.7 %)의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.07(t, J =5.6Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.74(t, J =4.0Hz, 3H), 7.20(d, J =4.0Hz, 1H), 4.93-4.89(m, 1H), 4.24(t, J =9.2Hz, 1H), 4.13-3.98(m, 2H), 3.96-3.92(m, 1H), 3.68-3.58(m, 2H), 3.25-3.19(m, 2H), 1.12(t, J =7.2Hz, 1H)
LCMS: C20H20Cl2N4O3S(free form)에 대하여 467(M+H+)
[실시예 14] 5-클로로-싸이오펜-2-카복실산{(S)-3-[3-클로로-4-(1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-닐메틸}-아마이드 (5-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid {(S)-3-[3-chloro-4-(1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amide) (화합물 113)의 제조
상기 제조예 4에서 얻은 화합물 X-d 0.20 g (0.50 mmol)과 N-메틸프로필렌다이아민 0.09 g (1.00 mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 113을 17.2 mg(0.04 mmol, 7.4 %)의 백색고체로 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.07(t, J =5.6Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.74(t, J =4.0Hz, 3H), 7.20(d, J =4.0Hz, 1H), 4.93-4.89(m, 1H), 4.24(t, J =9.2Hz, 1H), 4.13-3.98(m, 2H), 3.96-3.92(m, 1H), 3.68-3.58(m, 2H), 2.80(s, 3H)
LCMS: C20H20Cl2N4O3S(free form)에 대하여 467(M+H+)
[실시예 15] 화합물 114 의 제조
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 XVIII -a (168 mg, 0.34 mmol)를 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 후 염산 (5 mL, 4 M 1,4-다이옥세인용액)을 넣고 상온에서 5시간 동안 교반한 후 감압 농축시키고 건조시켜 흰색의 고체로 159 mg (0.34 mmol, 100 %) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (br, 3H), 7.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.10 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.35 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.06-2.94 (m, 2H)
이렇게 얻은 화합물 (80 mg, 0.17 mmol)를 2-프로판올 (2 mL)에 녹이고 아세트아미딘 염산염 (18 mg, 0.19 mmol)과 탄산 나트륨 (27 mg, 0.25 mmol)을 넣은 후 환류 교반하였다. 3 시간 후 용매를 모두 날리고 증류수 (10 mL)를 첨가하여 생긴 고체를 여과하고 증류수 (10 mL)와 다이에틸이써 (30 mL)로 씻어 준 후 건조하여 표제화합물 114 38 mg (0.091 mmol, 53 %)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.94 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19-7.10 (m, 3H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.12 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 4H), 1.88 (s, 3H)
LCMS: C19H19ClN4O3S에 대하여 419.0 (M+H+)
[실시예 16] 화합물 115 의 제조
상기 실시예 15에서 아세트아미딘 염산염 대신 폼아미딘 아세트산염을 사용하고 실시예 15와 유사한 방법으로 표제화합물 115를 합성하였다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.93 (t, J = 5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.09 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.84-3.71 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 4H)
LCMS: C18H17ClN4O3S에 대하여 405.0 (M+H+)
[실시예 17] 화합물 116 의 제조
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 XVIII -a (100 mg, 0.21 mmol)를 실시예 15와 같은 방법으로 염산 처리하여 흰색 고체를 얻은 후, 아세트산 (4 mL)에 녹이고 트라이에틸오쏘프로피오네이트 (2 mL)를 넣은 후 환류 교반하였다. 5 시간 후 용매를 모두 감압 농축한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)로 묽히고 다이클로로메테인 (25 mL x 2)으로 추출하였다. 모인 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 염산 (0.2 mL, 4 N 1,4-다이옥세인 용액)를 가한 후 감압 농축하였다. 이 과정에서 생기는 흰색의 고체를 다이에틸이써로 세척 후 건조하여 표제화합물 116 70 mg (0.15 mmol, 70 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.67 (s, 1H), 9.12-9.03 (m, 1H), 7.73 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.96-4.80 (m, 1H), 4.38-4.18 (m, 2H), 4.02-3.86 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 1.20-1.00 (m, 3H)
LCMS: C20H21ClN4O3S에 대하여 433 (M+H+)
[실시예 18] 화합물 117 의 제조
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 XVIII -a (200 mg, 0.40 mmol)를 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 후 피리딘 (48 mg, 0.61 mmol) 4-다이메틸아미노피리딘 (10 mg, 0.08 mmol), 싸이클로프로페인 카보닐 클로라이드(51 mg, 0.48 mmol)를 상온에서 차례로 적가한 후 16시간동안 상온에서 교반하였다. 반응 용액에 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (20 mL)을 넣은 후 다이클로로메테인 (20 mL x 2)로 추출하였다. 모인 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과후 감압 농축하고 관크로마토그래피 (n-헥세인/에틸 아세테이트, 1/2 → 1/4)를 시행하여 사이클로프로필 아미드화합물 210 mg (0.37 mmol, 92 %) 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.57 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 4, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 4, 0.8 Hz, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.94-4.86 (m, 1H), 4.14 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 3H), 3.27 (dd, J = 11, 6 Hz, 2H), 1.28-1.24 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.66-0.59 (m, 2H)
이렇게 얻은 화합물 (210 mg, 0.37 mmol)를 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 후 염산 (5 mL, 4 M 1,4-다이옥세인용액)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반한 후 감압 농축시키고 건조시켜 흰색의 고체로 185 mg (0.37 mmol, 99 %) 얻었다. 이렇게 얻은 화합물 (210 mg, 0.45 mmol)을 아세트산 (4 mL)에 녹이고 환류 교반하였다. 16 시간 후 반응 온도를 상온으로 낮춘 후 감압 농축하고 관크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올(v/v) 20/1 → 10/1)를 시행하여 표제화합물 117을 흰색 고체로 68 mg (0.15 mmol, 34 %)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.13 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.26-4.13 (m, 3H), 3.91 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 3.66-3.56 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 2H)
LCMS: C21H21ClN4O3S에 대하여 445 (M+H+)
[실시예 19] 화합물 118 의 제조
상기 실시예 18과 유사한 방법으로 표제화합물 118을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.15 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34-2.19 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 4H)
LCMS: C22H23ClN4O3S에 대하여 459 (M+H+)
[실시예 20] 화합물 119 의 제조
상기 실시예 18과 유사한 방법으로 반응한 후 감압 농축 후 생긴 화합물에 염산 (0.5 mL, 4 N 1,4-다이옥세인 용액)를 가한 후 감압 농축하였다. 이 과정에서 생기는 흰색의 고체를 다이에틸이써로 세척 후 건조하여 표제화합물 119의 염산 염을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.65 (s, 1H), 9.04 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.29 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
LCMS: C22H25ClN4O3S에 대하여 461 (M+H+)
[실시예 21] 화합물 120 의 제조
상기 실시예 18과 유사한 방법으로 표제화합물 120을 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 7.43 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.86 (br, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.89-4.84 (m, 1H), 4.10 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 4H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 1H), 1.88 (s, 3H)
LCMS: C21H21ClN4O3S에 대하여 445 (M+H+)
[실시예 22] 화합물 121 의 제조
상기 실시예 18과 유사한 방법으로 표제화합물 121을 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 8.99 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.87-4.81 (m, 1H), 4.20 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.14 (dd, J = 12.6, 6 Hz, 2H), 2.01 (s, 3 H), 1.75(s, 3H), 1.62 (s, 3H)
[실시예 23] 화합물 122 의 제조
상기 실시예 18과 유사한 방법으로 표제화합물 122를 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, acetone-d6) δ = 8.79 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.31 (t, J = 11 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 11 Hz, 2H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7 Hz, 2H)
LCMS: C22H23ClN4O5S에 대하여 491 (M+H+)
[실시예 24] 화합물 123 의 제조
상기 실시예 18과 유사한 방법으로 표제화합물 123을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.98 (br, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.52 (br s, 1H), 6.45 (br, 1H), 4.86-4.76 (m, 1H), 4.15 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.96-3.79 (m, 5H), 3.64-3.56 (m, 2H)
LCMS: C22H19ClN4O4S에 대하여 471 (M+H+)
[실시예 25] 화합물 124 의 제조
상기 실시예 18과 유사한 방법으로 표제화합물 124를 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d = 8.97 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.17 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.96-3.89 (m, 4H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 2H)
LCMS: C22H19ClN4O4S에 대하여 471 (M+H+)
[실시예 26] 화합물 125 의 제조
상기 실시예 18과 유사한 방법으로 표제화합물 125를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.13 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.96-3.73 (m, 11H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H)
LCMS: C22H23ClN4O4S에 대하여 475 (M+H+)
[실시예 27] 화합물 126 의 제조
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 XVIII -a 화합물을 실시예 15와 같이 염산으로 처리하여 얻은 화합물 (120 mg, 0.26 mmol)를 클로로 포름 (5 mL)에 현탁시킨 후 4-피리딘카복시이미다마이드 (참고문헌: J. Med. Chem . 1990, 33, 1230 ) (120 mg, 0.88 mmol)를 가한 후 12시간 동안 환류 교반하였다. 반응온도를 상온으로 식 힌 후 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL)를 가하고 다이클로로메테인 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 모인 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 관크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올(v/v) 20/1 → 10/1)를 시행하여 표제화합물 126을 연노랑색 고체로 30 mg (0.062 mmol, 24 %)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 6.81-6.78 (m, 3H), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 2H), 4.06-4.01 (m, 3H), 3.78-3.83 (m, 2H), 3.61-3.71 (m, 1H)
LCMS: C23H20ClN5O3S에 대하여 482 (M+H+)
[실시예 28] 화합물 127 의 제조
상기 실시예 27과 유사한 방법으로 표제화합물 127을 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 8.96 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.59-8.55 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.67 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.19 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.10 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 4H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 2H)
LCMS: C23H20ClN5O3S에 대하여 482 (M+H+)
[실시예 29] 화합물 128 의 제조
상기 실시예 27과 유사한 방법으로 표제화합물 128을 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.76 (d. J = 4.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 4.05-3.97 (m, 3H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H)
LCMS: C23H20ClN5O3S에 대하여 482 (M+H+)
[실시예 30] 화합물 129 의 제조
상기 실시예 27과 유사한 방법으로 표제화합물 129를 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.03 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.33 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 10 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), 3.65-3.53 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)
LCMS: C25H23ClN4O3S에 대하여 495 (M+H+)
[실시예 31] 화합물 130 의 제조
상기 실시예 27과 유사한 방법으로 표제화합물 130을 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 7.38 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 3H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.73 (dt, J = 15, 6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H)
LCMS: C22H20ClN5O3S2에 대하여 502 (M+H+)
[실시예 32] 화합물 131 의 제조
상기 실시예 27과 유사한 방법으로 표제화합물 131을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.15-3.80 (m, 7H), 3.77-3.68 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)
LCMS: C23H21ClN4O3S2에 대하여 501 (M+H+)
[실시예 33] 화합물 132 의 제조
상기 실시예 27과 유사한 방법으로 표제화합물 132를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.11 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.95-3.83 (m, 4H), 3.74 (dt, J = 9, 6 Hz, 1H)
LCMS: C22H18Cl2N4O3S2에 대하여 521 (M+H+)
[실시예 34] 화합물 133 의 제조
상기 실시예 27과 유사한 방법으로 표제화합물 133을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.53 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.19 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81-6.74 (br, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.13-3.97 (m, 5H), 3.87 (ddd, J = 14.8, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 14.8, 6 Hz, 1H)
LCMS: C24H20Cl2N4O3S에 대하여 515 (M+H+)
[실시예 35] 화합물 134 의 제조
상기 실시예 27과 유사한 방법으로 표제화합물 134를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 4.16-4.01 (m, 5H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H)
LCMS: C25H20ClF3N4O3S에 대하여 549 (M+H+)
[실시예 36] 화합물 135 의 제조
상기 실시예 27과 유사한 방법으로 표제화합물 135를 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 3H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.32-1.24 (m, 4H)
LCMS: C23H23ClN4O5S에 대하여 503 (M+H+)
[실시예 37] 화합물 136 의 제조
상기 실시예 27과 유사한 방법으로 표제화합물 136을 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 7.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.55 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.91-4.84 (m, 1H), 4.12 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 4H), 3.81-3.73 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 1.39 (s, 6H)
LCMS: C23H25ClN4O5S에 대하여 505 (M+H+)
[실시예 38] 화합물 137 의 제조
상기 실시예 27과 유사한 방법으로 표제화합물 137을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, acetone-d6) δ = 8.49 (br, 1H), 7.77 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.23 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 3H), 3.85-3.73 (m, 4H), 3.31 (m, 3H)
LCMS: C20H21ClN4O4S에 대하여 449 (M+H+)
[실시예 39] 화합물 138 의 제조
상기 제조예 5의 XVIII -a 와 유사한 방법으로 클로로사이오펜 대신 브로모사이오펜을 사용하여 화합물 XVIII-b를 만든 뒤, 실시예 15와 같은 방법으로 표제화합물 138을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.97 (br, 1H), 7.64 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 8.8, 6 Hz, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.67-3.53 (m, 4H), 1.92 (s, 3H)
LCMS: C19H19BrN4O5S에 대하여 464 (M+H+)
[실시예 40] 화합물 139 의 제조
상기 제조예 5의 XVIII -a 와 유사한 방법으로 클로로사이오펜 대신 브로모사이오펜을 사용하여 화합물 XVIII-b를 만든 뒤, 실시예 18과 같은 방법으로 표제화합물 139를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 3.6, 2 Hz, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 3H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.75 (dt, J = 14.4, 6 Hz, 1H)
LCMS: C22H19BrN4O4S에 대하여 516 (M+H+)
[실시예 41] 화합물 140 의 제조
상기 제조예 5의 XVIII -a 와 유사한 방법으로 클로로사이오펜 대신 브로모사이오펜을 사용하여 화합물 XVIII-b를 만든 뒤, 실시예 18과 같은 방법으로 표제화합물 140을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.12 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.75 (dt, J = 14.4, 6 Hz, 1H)
LCMS: C22H18BrClN4O4S2에 대하여 566 (M+H+)
[실시예 42] 화합물 141 의 제조
상기 제조예 5의 XVIII -a 와 유사한 방법으로 클로로사이오펜 대신 브로모사이오펜을 사용하여 화합물 XVIII-b를 만든 뒤, 실시예 18과 같은 방법으로 표제화합물 141을 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 7.57 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 4.14 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.82-3.74 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.30-1.22 (m, 1H), 1.02-0.96 (m, 2H), 0.64-0.58 (m, 2H)
LCMS: C21H21BrN4O3S에 대하여 490 (M+H+)
[실시예 43] 화합물 142 의 제조
상기 제조예 5의 XVIII -a 와 유사한 방법으로 N-Boc-2-아미노아세트알데히드 대신 N-Boc-3-아미노프로판알데히드를 사용하여 화합물 XVIII -c를 만든 뒤, 실시예 17과 같은 방법으로 표제화합물 142을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.17 (s, 1H), 9.14-9.07 (m, 1H), 7.77-7.65 (m, 3H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.21 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 4H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.25 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
LCMS: C21H23ClN4O3S에 대하여 447 (M+H+)
[실험예 1] 인자 Xa 억제제의 억제활성 분석
본 발명에 따른 화학식 1의 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물에 대해 인자 Xa 억제활성을 측정하기 위하여 효소 활성을 50% 억제하는 화합물의 농도, 즉 IC50값(이는 억제 상수 Ki와 관계가 있다)을 측정하여 평가하였다. 가수분해의 상대속도(억제되지 않은 대조군과 비교) 대 본 발명에 따른 화학식 1의 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물의 농도의 로그를 플로팅한 후, 기질 가수 분해의 속도를 50% 감소시키는 억제제의 농도를 구하였다.
본 발명에 따른 화학식 1의 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물에 대해 인자 Xa 억제효과는 문헌(참조: Chen and Prusoff, Biochem.Pharmacol.(1973) 22, 3099-3108)에 기재된 방법에 따라 하기 수학식 1을 이용하여 억제상수 Ki 값을 결정함으로써 측정되었다.
[수학식 1]
Ki=IC50/{1+([S]/Km)}
상기 식에서, Km은 미하엘리스-멘텐(Michaelis-Menten)상수이며, 효소반응의 최대속도의 1/2일 때 기질의 농도를 나타내고, IC50는 기질 가수 분해의 속도를 50% 감소시키는 억제제의 농도를 나타낸다.
억제상수 Ki는 효소와 인자 Xa 억제제 화합물의 억제 정도를 나타내는 것이므로 해리상수 값이 작을수록 효소에 대한 억제제의 결합성이 큰 것을 의미하여, 따라서 억제활성이 큰 것으로 평가된다. 이러한 억제상수는 인자 Xa의 작용을 받아 가수분해되면 발색성을 나타내는 특정기질과 반응시키고 그 발색정도를 분광도법에 따라 시간의 함수로 측정함으로써 구할 수 있다.
1) 시약(reagent)및 재료(material)
인자 Xa 활성 측정에 필요한 발색성 기질(chromogenic substrate)인 S-2765(N-Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA . 2HCl)는 크로모제닉스(Chromogenics)로부터 구입하여 사용하였다. 인자 Xa 효소는 엔자임 리서치 레보러토리즈(Enzyme Research Laboratories)에서 구입하여 사용하였다. 96-웰(well) 미세역가 플레이트는 코스 타(Costar)에서 구입하였다.
2) 인자 Xa 억제제의 억제 활성
하기 설명하는 바에 따라 본 발명에 따른 화합물의 인자 Xa 활성에 대한 억제 능력을 측정하였다.
96-웰(well) 플레이트의 웰(well)에 240mM NaCl, 0.16% PEG-8000( 폴리에틸렌글리콜 ,분자량 약 8,000)이 함유되어 있는 160mM 트리스 완충용액(pH 7.8)을 50uL씩 가하였다. 억제제 용액으로는 본 발명에 따른 억제제 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)로 10mM이 되게 용해 시킨후 3차증류수로 희석시켜 다양한 농도의 용액(최종 10% DMSO 용액)으로 만들어 10uL씩 가하였다. 기질용액으로는 S-2765를 3차 증류수에 10mM 농도로 용해시킨후, 사용하기 직전에 150mM NaCl, 0.1% PEG 8000을 포함하는 100mM Tris-HCl(pH 7.8) 완충용액으로 희석하여 1.5mM 농도가 되도록 제조한 것을 사용하였다. 이렇게 제조한 기질용액 20uL를 각 웰(well)에 가하였다.
반응용액이 들어있는 웰(well)에 150mM NaCl, 0.1% PEG-8000이 함유되어 있는 100mM 트리스 완충용액(pH 7.8)에 13nM로 용해시킨 인자 Xa 20uL를 각각 가하여 효소에 의한 가수분해 반응을 개시하였다. 이 반응의 반응속도론적(kinetic)분석은 반응속도론적 플레이트 판독기(Molecular Devices, Spectramax 190)을 37℃에서 20분간 수행하였다. S-2765 발색성 기질을 가한후 5분 동안의 반응에 의해 생성되는 파라-니트로아닐리드의 양을 405nm에서 흡광도의 변화로 모니터하였다.
가수분해의 상대속도(억제되지 않은 대조군과 비교) 대 본 발명에 따른 화학식 1의 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물의 농도의 로그를 플로팅한 후, 기질 가수 분해의 속도를 50% 감소시키는 억제제의 농도를 구했으며 에리타쿠스 소프트웨어(Erithacus Software)에서 구입한 GraFit(version 5.0.12) 통계처리 프로그램을 사용하였다.
억제 상수 Ki를 계산하는 경우, 상기 수학식 1을 사용하여 Ki를 계산할 수 있으며, 이 계산에 사용된 Km값은 125uM이며, 이는 일정한 효소농도에서의 기질농도를 변화시킴으로써 구한 것이다.
[실험예 2] 혈액 응고에 미치는 영향
본 발명에 따른 화학식 1의 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물이 혈액응고에 미치는 영향은 PT(prothrombin time)와 aPPT(Activated Partial Thromboplastin Time)를 측정하여 비교하였으며 하기 실험방법에 따라 측정하였다.
1) PT의 측정
시트레이트화된 플라스마(Citrated plasma)는 대전충남혈액원(대전소재)에서 구입하였다. 혈장 45uL에 본 발명에 따른 화합물 용액(다양한 농도구배로 사용, 5% DMSO 용액) 5uL를 가한 뒤, 37℃에서 5분간 반응시키고, STA-Neoplastine(Diagnostica Stago) 100uL를 첨가하여 혈장응고 시간을 측정하였다. 이때, 혈장응고 시간은 340nm에서의 흡광도가 0.1이 되는 시점으로 정하였다.
2) aPTT의 측정
혈장 45uL에 본 발명에 따른 화학식 1의 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물 용액(다양한 농도구배로 사용, 5% DMSO 용액) 5uL를 가한 뒤, 37℃에서 2분간 반응시키고, STA-PTT (Diagnostica Stago) 50uL를 첨가하였다. 37℃에서 5분간 반응시킨 후 25mM CaCl2 50uL를 첨가하여 혈장응고 시간을 측정하였다. 이때, 혈장응고 시간은 340nm에서의 흡광도가 0.1이 되는 시점으로 정하였다.
3) 흰쥐에서의 체외 동정맥 션트 모델(Arteriovenous shunt model in rats)을 이용한 혈전 형성 억제 능력(% inhibition) 측정
본 발명에 따른 화합물의 항혈전 효능을, 흰쥐의 체외 동정맥(AV) 션트를 사용하여 평가하였다. 사용한 동물은 체중 200-250g의 웅성 흰쥐(Sprague Dawley)이며, 실험 전날 절식을 하였고 실험군당 5-6마리를 사용하였다. 실시 예의 화합물을 션트 개방1시간 전에 경구 투여하였다. 흰 쥐에 체중 kg당 12, 50mg 용량으로 럼푼(Rompun, Bayer HealthCare)과 클로랄 하이드레이트(Chloral hydrate) 또는 우레탄 (Urethane)을 복강투여하여 마취하였다. 흰쥐의 왼쪽 경동맥(left carotid artery)과 오른쪽 경정맥 (right jugular vein)에 각각 생리 식염수로 충진된 polyethylene(PE)-60관(tubing)을 삽입하고 고정시켰다. 각각의 PE tubing 양쪽 끝을 대각선으로 면사가 들어 있는5cm 길이의 silicone 관에 연결하였고 션트를 개방하여 15분 동안 순환되게 하였다. 15분이 지난 후 션트를 집게로 압박하고 상기 면사를 조심스럽게 제거하고 생성된 혈전의 중량을 측정하였다. 혈전 형성의 억제능을, 경구투여용 용액을 투여한 대조군 흰쥐로부터 수득된 혈전 중량을 이용하여 계산하였다
상기의 방법으로 측정한 인자 Xa 억제상수 및 PT, aPPT, % inhibition 값을 아래 표 1에 나타내었다. 대조물질로는 하기 화학식 A에 나타낸 리바록사반을 사용하였다.
[화학식 A]
[표 1] 화학식 1의 화합물들에 대한 인자 Xa 억제상수 및 혈액응고저해도
상기 표 1에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물들은 Ki 값은 대조물질인 리바록사반 보다 크게 나타나지만, PT 값은 더 낮게 나오는 경우가 많았다. 인자 Xa는 상기에서 설명한 바와 같이, 프로트롬빈이 트롬빈으로 전환 될 때 촉매 작용을 하나, 실제 생체 내에서 혈액응고에 결정적인 역할을 하게 되는 것은 프로트롬비나제 컴플렉스(prothrombinase complex) 이므로, 이의 저해정도가 결국 혈액응고 저해 효과로 나타나게 된다. 그러므로 Ki 값 보다는 PT 값이 혈액응고 저해도에 더 직접적인 관련이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물은 대조물질인 리바록사반보다 혈액응고 저해 효과가 더 좋을 수도 있다. 또한 흰쥐에서의 체외 동정맥 션트 모델(Arteriovenous shunt model in rats)을 이용한 혈전 형성 억제 능력(% inhibition) 측정 실험에서도 대조 약물인 리바록사반과 유사한 정도의 약효를 보일 수 있음이 증명되었다. 그러므로 약효는 리바록사반과 유사하면서 부작용, 그 중에서 특히 출혈(bleeding)의 증가를 억제 할 수 있다면 리바록사반 보다 뛰어난 약물이 될 수 있으며, 특히 사이클릭 아미딘의 높은 염기도를 이용하여 HCl과 같은 산을 이용하여 염의 형태로 만들 수 있으므로 물에 대한 용해도를 크게 향상 시킬 수 있다.
[실험예 3] 물에 대한 용해도(Aqueous solubility) 및 혈장 단백질 결합(Plasma protein binding) 측정
본 발명에 따른 화학식 1의 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도 체 화합물의 물에 대한 용해도 및 Plasma protein binding은 하기 실험방법에 따라 측정하였다.
1) 물에 대한 용해도 측정
Multiscreen solubility 96 well plate(Millipore)의 각 well에 190uL의 100mM potassium phosphate 완충용액(pH 7.4)을 가한 후 10mM이 되도록 DMSO에 녹인 본 발명에 따른 화합물을 10uL씩 가하여 최종농도 500uM, 5% DMSO 상태가 되게 하였다. 상기 plate를 상온에서 90분간 225 rpm의 속도로 교반하였다. 교반후 plate의 내용물은 압력을 가하여 여과를 하였으며 여과액 160uL를 uv-96 well plate(Costar)에 각각 옮긴후 40uL의 아세토나이트릴을 섞어 상온에서 10분간 225 rpm의 속도로 교반하였다. 상기 plate를 플레이트 판독기(Molecular Devices, Spectramax 190)의 파장 280, 300, 320, 340, 360, 800nm에서의 흡광도를 측정하였다. 표준용액으로는 20% 아세토나이트릴이 포함된 100mM potassium phosphate 완충용액(pH 7.4)에 8uL의 10mM DMSO 용액을 가하여 사용했다. 물에 대한 용해도는 시료와 표준용액의 280, 300, 320, 340, 360nm에서의 흡광도의 총합에서 800nm에서의 흡광도를 감한 값의 비율을 계산하였다.
2) Plasma protein binding 측정
시트레이트화된 플라스마(Citrated plasma)는 대전충남혈액원(대전소재)에서 구입하였다. 혈장 1mL에 본 발명에 따른 화합물 용액(500uM, DMSO 용액) 10uL를 가 한 뒤, 37℃에서 120 rpm으로 60분간 반응시키고, Ultracel-10 filter plate(Millipore)의 well에 300uL씩 3개의 well에 옮겼다. 이때 70uL의 플라스마 용액을 취하여 LC-MS/MS(API3000, ABI)로 화합물의 전체 농도를 정량하였다. Ultracel-10 filter plate를 37℃에서 45분간 2000xg로 원심분리한 후 여과액을 취하여 plasma protein에 결합하지 않은 화합물의 농도를 측정하였다.
Plasma protein binding(%)은 하기 수학식 2에 대입하여 구하였다.
[수학식 2]
% Protein binding=(1-여과액의 화합물농도/전체액의 화합물농도)x100
% Free = 100 - % Protein binding
상기의 방법으로 측정한 물에 대한 용해도 및 Protein binding값을 하기 표 2에 나타내었다. 대조물질로는 하기 화학식 A에 나타낸 리바록사반을 사용하였다
[화학식 A]
[표 2] 화학식 1의 화합물들에 대한 용해도 및 Protein Binding
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물들은 대조물질인 리바록사반 보다 용해도가 8배 이상 좋으며, Protein Binding 역시 20% 이상 줄어드는 것을 알 수 있었다. 이는 본 발명에 따른 화학식 1의 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물들이 실제 동물에서 사용 될 때 더 좋은 약효를 나타낼 수 있음을 시사한다. 또한 사이클릭 아미딘은 염의 형태로 존재하기 때문에 높은 용해도를 보여주어 본 발명에 따른 화학식 1의 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 화합물들이 경구 및 주사제로의 활용 가능성이 매우 크다는 것을 보여주고 있다.
도 1 - 혈액 응고 기전
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.[화학식 1]
[상기 화학식 1에서,A 는 하기 구조에서 선택되며;
X는 수소 또는 할로겐이고;Y는 할로겐이고;R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소, (C1-C7)알킬, (C3-C12)시클로알킬, N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬, N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴, (C4-C12)헤테로아릴, -(CR11R12)mCO-R13, -(CR11R12)mSO2-R14 또는 -(CR11R12)mCR21=CR22R23 이고, 상기 R1 및 R2 의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 (C1-C7)알킬, 할로(C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상이 더 치환될 수 있으며;R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)알킬이거나, (C2-C5)알킬렌으로 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소, (C1-C7)알킬 또는 (C1-C7)알콕시이고;R21 내지 R23은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)알킬이고;m은 0 내지 3의 정수이고;n은 1 내지 3의 정수이다.] - 제 1항에 있어서,하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.[화학식 2]
[화학식 3]
[상기 식에서, R1 및 R2 는 청구항 제1항의 화학식 1에서의 정의와 동일하며;X는 수소, F 또는 Cl이고;Y는 Cl 또는 Br이고;n은 1 또는 2의 정수이다.] - 제 2항에 있어서,R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 알릴, 메틸카보닐, 메틸술포닐이거나, 하기 구조에서 선택되는 치환기이고; n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[R41은 수소, (C1-C7)알킬, 할로(C1-C7)알킬 또는 할로겐이다.] - 제 1항에 있어서,하기 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 1항 내지 제 4항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체를 유효성분으로 함유하는 항응혈제용 의약 조성물.
- 제 1항 내지 제 4항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체를 유효성분으로 함유하는 혈전증, 심근경색, 동맥경화, 염증, 졸증, 협심증, 재발협착증, 간헐성 파행, 정맥혈전증, 폐색전증, 동맥혈전증, 심근허혈, 혈전증 및 혈전전색증의 치료 및 예방을 위한 의약 조성물.
- 제 1항 내지 제 4항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 및 혈전용해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 관상동맥질환, 대뇌동맥질환 및 말초 동맥질환의 치료 및 예방을 위한 의약 조성물.
- 제 1항 내지 제 4항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 사이클릭 아미딘 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체를 함유하는 것을 특징으로 하는 생체 외에서 혈액, 플라즈마 및 혈액 제품의 보존을 위한 항응고제 조성물.
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