KR20050035165A - 혈전색전증 및 종양의 치료를 위한 응고 인자 ｘａ의저해제로서의페녹시-ｎ-'４-(１,１-디옥소이소티아졸리딘-２-일)페닐-발레르아미드의 유도체 및 다른 화합물 - Google Patents

혈전색전증 및 종양의 치료를 위한 응고 인자 ｘａ의저해제로서의페녹시-ｎ-'４-(１,１-디옥소이소티아졸리딘-２-일)페닐-발레르아미드의 유도체 및 다른 화합물 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 신규 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서, D, W, X, Y, T 및 R1은 특허청구범위 제 1항에서 정의한 바와 같다)
은 응고 인자 Xa의 저해제이며 혈전색전증의 예방 및/또는 치료 및 종양의 치료에 사용될 수 있다.

Description

혈전색전증 및 종양의 치료를 위한 응고 인자 ＸＡ의 저해제로서의 페녹시-Ｎ-'４-(１,１-디옥소이소티아졸리딘-２-일)페닐-발레르아미드의 유도체 및 다른 화합물{DERIVATIVES OF PHENOXY-N-'4-(1,1-DIOXOISOTHIAZOLIDIN-2-YL)PHENYL-VALERAMIDE AND OTHER COMPOUNDS AS INHIBITORS OF COAGULATION FACTOR XA FOR THE TREATMENT OF THROMBOEMBOLIC DISEASES AND TUMOURS}
본 발명은 화학식 I의 화합물:
(상기 식에서,
E는 각각 치환되지 않거나 R1에 의해 일치환되는 Ar 또는 Het이고,
R1은 -COR2, -COOR2, OR2, OCOR2, OCOOR2 에 의해 또는 통상의 아미노-보호기, 또는 에 의해 일치환될 수도 있는, CN, CON(R3)2, [C(R3)2]nN(R2)2 또는 C(=NH)-NH2이고,
R2는 H, A, -[C(R3)2]n-Ar', -[C(R3)2] n-Het' 또는 -[C(R3)2]n사이클로알킬이고,
R3는 H 또는 A이고,
W는 -C(R2)2-, -[C(R2)2]2-, -OC(R2) 2-, -NR2C(R2)2-, -NR2COOC(R2)2 -, -NR2CONR2C(R2)2-, 카르보닐 산소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 및/또는 Hal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-사이클로알킬, OR2, N(R2)2, NO2, CN, [C(R3)2]nCOOR2, O[C(R3)2]o COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2CON(R2 )2, NR2SO2A, COR2, SO2NR2 및/또는 S(O)mA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이고,
X는 CONR2, CONR2C(R3)2, -C(R3)2NR 2, -C(R3)2NR2C(R3)2, C(R3) 2O- 또는 C(R3)2OC(R3)2이고,
Y는 알킬렌, 사이클로알킬렌, Het-디일 또는 Ar-디일이고,
T는 1 내지 2개의 CH2기가 N, O 및/또는 S 원자에 의해 대체될 수 있는, 치환되지 않거나 R4에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 (CH2)p이고,
R4는 Hal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2] n-Het, -[C(R3)2]n-사이클로알킬, OR2, N(R2)2, NO2, CN, [C(R3)2]nCOOR2 , CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, COR2 , SO2NR2, S(O)mA 또는 카르보닐 산소이고,
A는 하나 또는 두개의 CH2기가 O 또는 S 원자에 의해 및/또는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있거나 및/또는, 또한 1 내지 7개의 H 원자가 F에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
Ar은 각각 치환되지 않거나 Hal, A, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3) 2]n-사이클로알킬, OR2, N(R2)2, NO2, CN, [C(R3)2] nCOOR2, O[C(R3)2]oCOOR2, CON(R2 )2, NR2COA, NR2SO2A, COR2, SO2N(R2)2 또는 S(O) mA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고,
Ar'은 각각 치환되지 않거나 Hal, A, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3) 2]n-사이클로알킬, OR3, N(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2] nCOOR3, O[C(R3)2]oCOOR3, CON(R3 )2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2 또는 S(O) mA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는, 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고,
Het는 각각 치환되지 않거나 카르보닐 산소, Hal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-사이클로알킬, OR2, N(R2)2, NO2, CN, O[C(R3)2]nCOOR2, [C(R3) 2]oCOOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, COR2, SO 2NR2 및/또는 S(O)mA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리이고,
Het'은 치환되지 않거나 카르보닐 산소, Hal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R 3)2]n-사이클로알킬, OR3, N(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2 ]nCOOR3, O[C(R3)2]oCOOR3, CON(R 3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2NR3 및/또는 S(O)mA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
o는 1, 2 또는 3이고,
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다)
및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다)에 관한 것이다.
본 발명은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 화합물을 발견하고자 하는 목적을 가졌다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염은 매우 유용한 약리학적 특성을 가지며 내성이 우수하다. 특히, 이들은 인자 Xa-저해 특성을 나타내므로 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전증의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 혈액 응고 캐스케이드에서 응고 인자인 인자 Ⅶa, 인자 Ⅸa 및 트롬빈의 저해제가 될 수 있다.
항혈전 작용을 갖는 방향족 아미딘 유도체는, 예를 들어 EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 및 WO 00/71516에 개시되어 있다. 혈전색전증 치료용 사이클릭 구아니딘은 예를 들어, WO 97/08165에 기재되어 있다. 인자 Xa 저해 활성을 갖는 방향족 헤테로사이클릭 화합물은 예를 들어, WO 96/10022에 개시되어 있다. 인자 Xa 저해제로서의 치환된 N-[(아미노이미노메틸)페닐알킬]아자헤테로사이클릴아미드는 WO 96/40679에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 항혈전 및 항응고 효과는, 인자 Ⅹa라는 이름으로 알려진, 활성화된 응고 프로테아제에 대한 저해 작용 또는 인자 Ⅶa, 인자 Ⅸa 또는 트롬빈과 같은 다른 활성화된 세린 프로테아제의 저해에 기인한다.
인자 Xa는 혈액 응고의 복잡한 과정에 관여하는 프로테아제 중 하나이다. 인자 Xa는 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환을 촉매작용한다. 트롬빈은 피브리노겐을 가교 결합 후 혈전 형성에 기본적 기여를 하는 피브린 모노머로 분해한다. 트롬빈의 활성화는 혈전색전증을 유발할 수 있다. 그러나, 트롬빈의 저해는 혈전 형성에 관여하는 피브린 형성을 저해할 수 있다. 트롬빈의 저해는 예를 들어, 문헌(G.F Cousin et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712)의 방법으로 측정될 수 있다.
따라서, 인자 Xa의 저해는 트롬빈의 형성을 예방할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 인자 Xa를 저해함으로써 혈액 응고 과정에 관여하므로 혈전의 형성을 저해한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Xa의 저해 및 항응고 및 항혈전 작용의 측정은 통상의 생체외 또는 생체내 방법에 의해 확인될 수 있다. 적합한 방법이 예를 들어, 문헌(J.Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223)에 기재되어 있다.
인자 Xa의 저해는 예를 들어, 문헌(T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319)의 방법으로 측정될 수 있다.
응고 인자 Ⅶa는 조직 인자에 결합한 후 응고 캐스케이드의 외인성 부분을 개시하고 인자 X의 활성화에 기여하여 인자 Xa를 만든다. 따라서, 인자 Ⅶa의 저해는 인자 Ⅹa의 형성을 예방하므로 이어서 트롬빈의 형성을 예방한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Ⅶa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 생체외 또는 생체내 방법으로 확인될 수 있다. 인자 Ⅶa 저해의 측정을 위한 통상의 방법은 예를 들어, 문헌(H.F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81)에 기재되어 있다.
응고 인자 Ⅸa는 내인성 응고 캐스케이드에서 생성되며 또한 인자 X의 활성화에 관여하여 인자 Xa를 형성한다. 따라서, 인자 Ⅸa의 저해는 서로 다른 방식으로 인자 Xa의 형성을 예방한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Ⅸa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 생체외 또는 생체내 방법으로 확인될 수 있다. 적합한 방법이 예를 들어, 문헌(J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094)에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료에 사용할 수 있다. 조직 인자 TF/인자 Ⅶa와 다양한 형태의 암의 발생 간의 상호관련성은 문헌{T.Taniguchi and N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59}에 제시되어 있다.
하기의 문헌들은 다양한 형태의 종양에 대한 TF Ⅶ 및 인자 Xa 저해제의 항종양 작용을 기재한다:
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fisher et al. in J. Clin. Invest. 104; 1213-1221(1999)
B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101; 1372-1389 (1998);
M.E. Bromberg et al in Thromb. Haemost 1999; 82; 88-92).
화학식 I의 화합물은, 인간과 동물의 의학에서 특히 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 정맥혈전증, 폐색전증, 동맥혈전증, 심근 허혈, 혈전증에 기초한 불안정 협심증 및 발작과 같은 혈전색전증의 치료 및 예방을 위한 약제 활성 성분으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 관상 동맥 질환, 대뇌 동맥 질환 또는 말초 동맥 질환과 같은 죽상경화성 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 심근 경색의 경우에 다른 혈전용해제와 함께 사용될 수 있고, 또한 혈전용해, 경피경관혈관성형술(PTCA) 및 관상동맥바이패스 수술 이후의 재폐색의 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 정밀 수술에서 재혈전형성의 예방을 위해 사용될 수 있고, 또한 인공 장기와 관련하여 또는 혈액 투석에서 항응고제로 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 카테터 및 환자의 생체 내에 사용되는 의료 보조기구의 세정에 사용될 수 있거나, 생체 외에서 혈액, 플라즈마 및 다른 혈액 제품의 보존을 위한 항응고제로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 혈액 응고가 질병의 과정에 중요한 기여를 하거나 예를 들어, 전이를 포함하는 암, 관절염을 포함하는 염증성 장애 및 당뇨병과 같은 2차적 병변의 원인을 나타내는 질병에 사용된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 편두통의 치료에 사용된다(F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).
상기한 질병의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 또한 예를 들어, "조직 플라스미노젠 활성인자"인 t-PA, 변형된 t-PA, 스트렙토키나제 또는 유로키나제 등과 같은 다른 혈전용해 활성 화합물과 함께 사용된다. 본 발명에 따른 화합물은 상기한 다른 물질과 동시에 또는 전후에 투여될 수 있다. 재응고를 예방하기 위해 아스피린과 동시에 투여하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 혈소판 응집을 저해하는 혈소판 당단백질 수용체(Ⅱb/Ⅲa) 길항물질과 함께 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및,
a) i) 가수소분해 또는 가용매분해에 의해 옥사디아졸 또는 옥사졸리디논 유도체로부터 아미노기를 유리해내는 단계,
ⅱ) 통상의 아미노-보호기를 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 수소로 대체하거나 통상의 보호기에 의해 보호된 아미노기를 유리해내는 단계에 의해, 가용매분해제 및/또는 가수소분해제로 처리하여 이의 기능성 유도체 중 하나로부터 유리해내고,
b) i) 시아노기를 아미디노기로 전환시키는 단계,
ⅱ) 아미드기를 아미노알킬기로 환원시키는 단계,
ⅲ) 시아노기를 아미노알킬기로 환원시키는 단계에 의해 라디칼 E를 다른 라디칼 E로 전환시키고,
c) X가 -C(R3)2NR2, -C(R3)2NR2C(R 3)2, C(R3)2O- 또는 C(R3)2OC(R3 )2인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 Ⅱ의 화합물:
(상기 식에서,
Z는 NHR2, NHR2C(R3)2, OH 또는 HO(R3)2이고,
R2, R3, T 및 Y는 특허청구범위 제 1항에서 정의한 바와 같되,
존재하는 임의의 다른 OH 및/또는 아미노기는 보호되는 것을 전제로 한다)
을 화학식 Ⅲ의 화합물:
E-W-C(R3)2L
(상기 식에서,
L은 Cl, Br 또는 I이고,
R3, E 및 W는 특허청구범위 제 1항에서 정의한 바와 같다)
과 반응시키고 이어서 임의의 보호기를 제거하고,
d) X가 CONR2 또는 CONR2C(R3)2인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 Ⅳ의 화합물:
E-W-C0-L
(상기 식에서,
L은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 반응성있게 기능적으로 변형된 OH기이고,
E 및 W는 특허청구범위 제 1항에서 정의한 바와 같되,
존재하는 임의의 다른 OH 및/또는 아미노기는 보호되는 것을 전제로 한다)
을 화학식 V의 화합물:
(상기 식에서,
Z'은 NHR2 또는 NHR2C(R3)2이고,
R2 및 Y 및 T는 특허청구범위 제 1항에서 정의한 바와 같다)
과 반응시키고 이어서 임의의 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하거나, 및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 특허 청구 범위 제 1항 내지 제 13항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학적 활성 형태(입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 하이드레이트 및 용매화물에 관한 것이다. 상기 화합물의 용매화물이라는 용어는 이의 상호 인력으로 인해 형성되는 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 생각된다. 용매화물은 예를 들어, 모노하이드레이트 또는 디하이드레이트 또는 알콜레이트이다.
"약제학적으로 유용한 유도체"라는 용어는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 소위 약물전구체 화합물을 의미하는 것으로 생각된다. "약물전구체 유도체"라는 용어는 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당류 또는 올리고펩티드로 변형되고 유기체 내에서 신속히 분해되어 본 발명에 따른 유효 화합물을 생성하는 화학식 I의 화합물을 의미하는 것으로 생각된다. 이는 또한 예를 들어, 문헌{Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)}에 기재된 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 폴리머 유도체를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 가지 입체이성질체의 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비의 혼합물에 관한 것이다. 이는 특히 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
예를 들어, A와 같이 1회 이상 나오는 모든 라디칼에 대해, 이들의 의미는 서로 독립적이다.
상기 및 하기에서, 명백히 다르게 제시되지 않는 한, 라디칼 또는 파라미터 E, W, X, Y 및 T는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
예를 들어, R2와 같은 하나의 동일한 라디칼이 분자 내에 1회 이상 나올 경우, 이의 의미는 서로 독립적이다.
R1은 바람직하게, 예를 들어, CN, 아미디노, Hal, NH2, CH2NH2 또는 이다.
R1은 매우 특히 바람직하게, 아미디노, Hal, NH2 또는 CH2NH2이다.
E는 바람직하게, 예를 들어, R1-치환된 페닐 또는 이소퀴놀린 고리이다.
W는 바람직하게, 예를 들어, -OC(R2)2-, -NR2C(R2)2-, -NR2COOC(R3)2-,-NR2CONR2C(R2)2-이거나, 카르보닐 산소에 의해 일치환 또는 이치환되거나 및/또는 Hal 또는 A에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 또는 2개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 또는 불포화 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이다.
W는 특히 바람직하게, OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr'이거나, 카르보닐 산소에 의해 일치환 또는 이치환되거나 및/또는 Hal 또는 A에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 또는 2개의 N 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 또는 불포화 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이다.
W는 특히 바람직하게 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr'이거나, 1 또는 2개의 N 원자를 갖는 치환되지 않은 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리이다.
R2는 바람직하게 H, A, CH2Ar' 또는 Ar'이다.
A는 알킬이고, 직쇄(선형) 또는 분지쇄이고, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. A는 바람직하게 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 또한 바람직하게 예를 들어, 트리플루오로메틸이다. A는 매우 특히 바람직하게 탄소수 1 내지 6의 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸이다.
사이클로알킬은 바람직하게, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
알킬렌은 바람직하게 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌, 또한 분지쇄 알킬렌이다.
-COA(아실)은 바람직하게 아세틸, 프로피오닐, 또한 부티릴, 펜타노일, 헥사노일 또는, 예를 들어, 벤조일이다.
Hal은 바람직하게 F, Cl 또는 Br, 또한 I이다.
X는 바람직하게 CONH, CONHCH2, CH2NH 또는 CH2NHCH2, 매우 특히 바람직하게는 CONH이다.
Y는 바람직하게 알킬렌 또는 Ar-디일, 특히 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 또는 치환되지 않거나 A 또는 F에 의해 일치환되는 1,4-페닐렌, 또한 피리딘디일, 바람직하게는 피리딘-2,5-디일이다. Y는 특히, 치환되지 않거나 메틸, 에틸 또는 프로필에 의해 일치환되는 1,3- 또는 1,4-페닐렌이다.
Ar은 예를 들어, 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 비페닐, 또한 바람직하게는 각각 예를 들어, A, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 니트로, 시아노, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 벤질옥시, 술폰아미도, 메틸술폰아미도, 에틸술폰아미도, 프로필술폰아미도, 부틸술폰아미도, 디메틸술폰아미도, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 아미노카르보닐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐, 나프틸 또는 비페닐이다.
Ar은 매우 특히 바람직하게, 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐이다.
Ar'은 예를 들어, 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 비페닐, 또한 바람직하게는 각각 예를 들어, A, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 니트로, 시아노, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 벤질옥시, 술폰아미도, 메틸술폰아미도, 에틸술폰아미도, 프로필술폰아미도, 부틸술폰아미도, 디메틸술폰아미도, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 아미노카르보닐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐, 나프틸 또는 비페닐이다.
Ar'은 매우 특히 바람직하게, 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환 되는 페닐이다.
Het는 예를 들어, 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티엔일, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일, 또한 바람직하게 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 4- 또는 5-이소인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀린일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일, 5- 또는 6-퀴녹살린일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사진일, 또한 바람직하게 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일이다.
헤테로사이클릭 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다. 따라서, Het는 예를 들어, 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티엔일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, 또는 -5-피라졸일, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일, 2-, 3- 또는 4-모르폴린일, 테트라하이드로-2-, -3-, 또는 -4-피란일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일, 1-, 2- 또는 3-피페라진일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-옥사진일, 또한 바람직하게 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5- 또는 -6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)-페닐 또는 선택적으로 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 또한 바람직하게 2,3-디하이드로벤조퓨란일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소퓨란일 이 될 수 있다.
Het'은 예를 들어, 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티엔일, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일, 또한 바람직하게 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 4- 또는 5-이소인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀린일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일, 5- 또는 6-퀴녹살린일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사진일, 또한 바람직하게 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일이다.
헤테로사이클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다. 따라서, Het'은 예를 들어, 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 5-퓨릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티엔일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, 또는 -5-피라졸일, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일, 2-, 3- 또는 4-모르폴린일, 테트라하이드로-2-, -3-, 또는 -4-피란일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일, 1-, 2- 또는 3-피페라진일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-옥사진일, 또한 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5- 또는 -6-일, 2,3-(2-옥소-메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 또한 바람직하게 2,3-디하이드로벤조퓨란일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소퓨란일이 될 수 있다.
T는 바람직하게 (CH2)3 또는 (CH2)4이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지므로 다양한 입체이성질체로 생길 수 있다. 화학식 I은 이러한 형태를 모두 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 제시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물의 일부 바람직한 그룹들은 하기의 부분화학식(sub-formulae) 1a 내지 1q에 의해 표현될 수 있으며, 이는 화학식 I과 일치하고 자세히 명시되지 않은 라디칼은 화학식 I에서 정의한 의미를 갖지만,
Ia에서,
E는 각각 R1에 의해 일치환되는 Ar 또는 Het이고,
R1은 CN, 아미디노, Hal, NH2, CH2NH2 또는 이고;
Ib에서,
W는 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr'이거나 1 내지 2개의 N 원자를 갖는 치환되지 않은 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리이고,
Ic에서,
W는 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr'이거나 1 내지 2개의 N 원자를 갖는 치환되지 않은 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리이고,
Ar'은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐이고;
Id에서,
E는 각각 R1에 의해 일치환되는 Ar 또는 Het이고,
R1은 CN, 아미디노, Hal, NH2, CH2NH2 또는 이고,
W는 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr'이거나 1 내지 2개의 N 원자를 갖는 치환되지 않은 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리이고,
Ar'은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐이고;
Ie에서,
E는 각각 R1에 의해 일치환되는 페닐 또는 이소퀴놀일이고,
R1은 CN, 아미디노, Hal, NH2, CH2NH2 또는 이고,
W는 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' 또는 1 내지 2개의 N 원자를 갖는 치환되지 않은 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리이고,
Ar'은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐이고;
If에서,
E는 각각 R1에 의해 일치환되는 페닐 또는 이소퀴놀일이고,
R1은 CN, 아미디노, Hal, NH2, CH2NH2 또는 이고,
W는 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr'이거나 1 내지 2개의 N 원자를 갖는 치환되지 않은 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리이고,
Ar'은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐이고,
A는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 알킬이고;
Ig에서,
X는 CONH, CONHCH2, CH2NH 또는 CH2NHCH2이고;
Ih에서,
Y는 Ar-디일 또는 Het-디일이고;
Ii에서,
E는 각각 R1에 의해 일치환되는 페닐 또는 이소퀴놀일이고,
R1은 CN, 아미디노, Hal, NH2, CH2NH2 또는 이고,
W는 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr'이거나 1 내지 2개의 N 원자를 갖는 치환되지 않은 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리이고,
Ar'은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐이고,
A는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 알킬이고;
Y는 Ar-디일이고,
Ij에서,
X는 CONH이고;
Ik에서,
E는 각각 R1에 의해 일치환되는 페닐 또는 이소퀴놀일이고,
R1은 CN, 아미디노, Hal, NH2, CH2NH2 또는 이고,
W는 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr'이거나 1 내지 2개의 N 원자를 갖는 치환되지 않은 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리이고,
Ar'은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐이고,
A는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 알킬이고
X는 CONH이고,
Y는 Ar-디일이고;
Il에서,
T는 (CH2)3 또는 (CH2)4이고;
Im에서,
Het는 치환되지 않거나 카르보닐 산소, Hal 또는 A에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 2개의 N, 0- 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리이고;
In에서,
Y는 Ar-디일 또는 Het-디일이고,
Ar은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐이고,
Het는 치환되지 않거나 카르보닐 산소, Hal 또는 A에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 2개의 N, 0 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리이고;
Io에서,
E는 각각 R1에 의해 일치환되는 페닐 또는 이소퀴놀일이고,
R1은 CN, 아미디노, Hal, NH2, CH2NH2 또는 이고,
W는 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' 또는 1 내지 2개의 N 원자를 갖는 치환되지 않은 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리이고,
Ar'은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐이고,
A는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 알킬이고,
X는 CONH이고,
Y는 Ar-디일 또는 Het-디일이고,
Het는 치환되지 않거나 카르보닐 산소, Hal 또는 A에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 2개의 N, 0 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리이고,
T는 (CH2)3 또는 (CH2)4이고;
Ip에서,
E는 각각 R1에 의해 일치환되는 페닐 또는 이소퀴놀일이고,
R1은 CN, 아미디노, Hal, NH2, CH2NH2 또는 이고,
W는 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' 또는 피페리딘-1,2-디일이고,
Ar'은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐이고,
A는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 알킬이고,
X는 CONH이고,
Y는 Ar-디일이고,
T는 (CH2)3 또는 (CH2)4이고;
Iq에서,
E는 각각 R1에 의해 일치환되는 페닐 또는 이소퀴놀일이고,
R1은 CN, 아미디노, Hal, NH2, CH2NH2 또는 이고,
W는 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' 또는 피페리딘-1,2-디일이고,
Ar'은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐이고,
A는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 알킬이고
X는 CONH이고,
Y는 Ar-디일이고,
T는 (CH2)3 또는 (CH2)4이고,
Ar은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다)로 표현될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제조를 위한 출발물질은, 또한, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같은 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에 상세히 언급하지 않은 변형법도 사용될 수 있다.
바람직하다면, 상기 출발물질은 또한 그것이 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 대신 화학식 I의 화합물로 즉시 전환되도록 하기 위해 그 자리에서 형성될 수 있다.
화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 및 V의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규할 경우, 그 자체로 공지된 방법에 의해 이들을 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.
이 반응은 일반적으로, 산-결합제의 존재 하에, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리토금속 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른 염의 존재 하에, 불활성 용매 중에서 수행된다. 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기, 또는 과량의 화학식 Ⅱ의 페놀 성분 또는 화학식 Ⅲ의 알킬화 유도체도 유리할 수 있다. 반응 시간은 사용된 조건에 따라 수분 내지 14일이 걸리고, 반응 온도는 약 0° 내지 150°, 일반적으로는 20° 내지 130°이다.
적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 바람직하게 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다. 이 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서 및 상기 조건 하에서 수행된다.
화학식 Ⅳ의 화합물에서, L은 바람직하게 Cl, Br, I 또는 예를 들어, 활성화된 에스테르, 탄소수 1 내지 6의 이미다졸라이드 또는 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시)와 같은, 유리 또는 반응성있게 변형된 OH기이다. 일반적인 아실화 반응에서 카르복실기의 활성화를 위한 이러한 형태의 라디칼은 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재되어 있다. 활성화된 에스테르는 바람직하게 예를 들어, HOBt 또는 N-하이드록시숙신이미드를 첨가하여 그 자리에서 형성될 수 있다.
이 반응은 일반적으로 산결합제, 바람직하게는 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린, 또는 과량의 화학식 Ⅳ의 카르복실 성분과 같은 유기 염기의 존재 하에, 불활성 용매 중에서 수행된다.
알칼리 또는 알칼리토금속 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른 염의 첨가도 유리할 수 있다.
반응 시간은 사용된 조건에 따라, 수분 내지 14일이 걸리고, 반응 온도는 약 -30° 내지 140°, 일반적으로는 -10° 내지 90°, 특히 약 0° 내지 약 70°이다.
적합한 불활성 용매는 상기한 것들이다.
화학식 I의 화합물은 또한 화학식 I의 화합물을 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 이의 기능성 유도체 중 하나로부터 유리해냄으로써 얻어질 수 있다.
예를 들어, 촉매(예를 들어, 라니 니켈)의 존재 하에 수소로 처리하여 아미디노기를 그의 옥사디아졸 유도체로부터 유리해낼 수 있다. 적합한 용매는 하기에 명시된 것들, 특히 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기산, 또는 이들의 혼합물이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100°의 온도 및 약 1 내지 200 bar의 압력, 바람직하게 20 내지 30°(실온) 및 1 내지 10 bar에서 수행된다.
옥사디아졸기는 예를 들어, 시아노 화합물을 하이드록실아민과 반응시키고 포스젠, 디알킬 카르보네이트, 클로로포름산 에스테르, N,N′-카르보닐디이미다졸 또는 아세트산 무수물과 반응시켜 도입한다.
가용매분해 또는 가수소분해에 바람직한 출발 물질은, 화학식 I과 일치하지만 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 하이드록실기 대신 대응하는 보호된 아미노 및/또는 하이드록실기를 포함하는 물질, 바람직하게는 N 원자에 결합된 H 원자 대신 아미노-보호기를 가진 물질, 특히 HN기 대신 R'이 아미노-보호기인 R'-N 기를 가진 물질, 및/또는 하이드록실기의 H 원자 대신 하이드록실-보호기를 가진 물질, 예를 들어, 화학식 I과 일치하지만 -COOH 대신 R"이 하이드록실-보호기인 -COOR"기를 가진 물질이다.
바람직한 출발 물질은 또한 대응하는 아미디노 화합물로 전환될 수 있는 옥사디아졸 유도체이다.
또한, 다수의-동일하거나 서로 다른-보호된 아미노 및/또는 하이드록실기가 출발 화합물의 분자에 존재할 수 있다. 존재하는 보호기가 서로 다를 경우, 그들은 많은 경우 선택적으로 분해될 수 있다.
"아미노-보호기" 라는 용어는 일반적인 용어로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 아미노기를 보호(차단)하는 데 적합하지만, 분자내 다른 곳에서 원하는 화학 반응이 수행된 후 제거하기 쉬운 기에 관한 것이다. 그러한 기로서 전형적인 것은, 특히, 치환되지 않거나, 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노-보호기는 원하는 반응(또는 반응 일련단계) 후에 제거되기 때문에, 이의 형태 및 크기는 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 8을 갖는 것이 바람직하다. "아실기"라는 용어는 본 방법과 관련하여 최광의의 의미로 이해되어야 한다. 이는, 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 카르복실산 또는 술폰산, 및 특히, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기로부터 유래된 아실기를 포함한다. 그러한 아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 및 톨일과 같은 아로일; POA와 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC(3차-부톡시-카르보닐) 및 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; CBZ("카르보벤즈옥시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC와 같은 아르알콕시카르보닐; 및 Mtr과 같은 아릴술포닐이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC 및 Mtr, 또한 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.
"하이드록실-보호기"라는 용어는 마찬가지로 일반 용어로 알려져 있으며, 화학 반응에 대해 하이드록실기를 보호하는 데 적합하지만 분자 내의 다른 곳에서 원하는 화학반응을 수행한 후 용이하게 제거할 수 있는 기에 관한 것이다. 이러한 기로서 일반적인 것으로는 상기한 치환되지 않거나 치환된 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 또한 알킬기가 있다. 하이드록실-보호기는 원하는 화학 반응 또는 반응 일련단계 후에 다시 제거되기 때문에 이의 특성 및 크기는 중요하지 않으며; 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 10을 갖는 기가 바람직하다. 하이드록실-보호기의 예로는 특히, 벤질, 4-메톡시벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, 3차-부틸 및 아세틸이 있으며, 벤질 및 3차-부틸이 특히 바람직하다.
사용된 보호기에 따라-예를 들어, 강산을 사용하여, 바람직하게는 TFA 또는 과염소산을 사용하여, 또한 염산 또는 황산과 같은 다른 강한 무기산, 트리클로로아세트산과 같은 강한 유기 카르복실산, 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 사용하여 화학식 I의 화합물을 이의 기능성 유도체로부터 유리해낸다. 추가적인 불활성 용매가 존재할 수도 있지만, 항상 필요한 것은 아니다. 적합한 불활성 용매는 바람직하게, 유기산, 예를 들어 아세트산과 같은 카르복실산, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 또한 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜, 및 물이다. 또한 상기한 용매의 혼합물도 적합하다. TFA는 추가 용매를 첨가하지 않고 과량으로 사용하고, 과염소산은 바람직하게 아세트산과 70% 과염소산의 9:1의 비의 혼합물의 형태로 사용한다. 분해를 위한 반응 온도는 바람직하게 약 0 내지 약 50°, 바람직하게는 15 내지 30°(실온)이다.
BOC, OBut 및 Mtr기는 바람직하게 예를 들어, 15 내지 30°에서 디클로로메탄 중의 TFA를 사용하여 또는 디옥산 중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하여 분해될 수 있고, FMOC기는 15 내지 30°에서 DMF 중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘 약 5 내지 50% 용액을 사용하여 분해될 수 있다.
가수소분해적으로 제거될 수 있는 보호기(예를 들어, CBZ, 벤질 또는 그의 옥사디아졸 유도체로부터의 아미디노기의 유리)는 예를 들어, 촉매(예를 들어, 바람직하게 탄소 등의 지지체 상의 팔라듐과 같은 귀금속 촉매)의 존재 하에 수소로 처리하여 분해할 수 있다. 이 분해에 적합한 용매는 상기한 용매, 특히, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 또는 DMF와 같은 아미드이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100°의 온도 및 약 1 내지 200 bar의 압력에서, 바람직하게는 약 20 내지 30°의 온도 및 약 1 내지 10 bar의 압력에서 수행된다. CBZ기의 가수소분해는 예를 들어, 20 내지 30°에서 메탄올 중의 5 내지 10% Pd/C 상에서 또는 메탄올/DMF 중의 Pd/C 상에서 암모늄 포르메이트(수소 대신)을 사용하면 성공적으로 이루어진다.
적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
시아노기는, 예를 들어 하이드록실아민과 반응시킨 후, 예를 들어, Pd/C와 같은 촉매의 존재 하에 수소를 사용하여 N-하이드록시아미딘을 환원시킴으로써 아미디노기로 전환된다. 화학식 I의 아미딘을 제조하기 위해, 니트릴에 암모니아를 부가할 수도 있다. 부가는 바람직하게, 그 자체로 공지되어 있는 방법으로, a) H2S를 사용하여 니트릴을 티오아미드로 전환하고, 예를 들어, CH3I와 같은 알킬화제를 사용하여 티오아미드를 대응하는 S-알킬이미도티오에스테르로 전환하고, 교대로 티오에스테르를 NH3와 반응시켜 아미딘을 얻는 단계, b) HCl의 존재 하에 예를 들어 에탄올과 같은 알콜을 사용하여 니트릴을 대응하는 이미도에스테르로 전환하고, 이 이미도에스테르를 암모니아로 처리하는 단계(피너 합성), 또는 c) 니트릴을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시키고 이어서 그 생성물을 가수분해시키는 단계에 의한 다단계 공정으로 수행된다.
에스테르는 예를 들어, 0 내지 100°사이의 온도에서 아세트산을 사용하거나 NaOH 또는 KOH 수용액, 물/THF 또는 물/디옥산을 사용하여 비누화할 수 있다.
또한, 유리 아미노기는, 유리하게 디클로로메탄 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서, -60 내지 +30°의 온도에서, 산 염화물 또는 무수물을 사용하여 통상의 방법으로 아실화할 수 있거나, 치환되지 않거나 치환된 알킬할로겐화물을 사용하여 알킬화할 수 있거나 CH3-C(=NH)-Oet와 반응시킬 수 있다.
화학식 I의 염기는, 예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 염기와 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써, 산을 사용하여 관련 산-부가염으로 전환할 수 있다. 이 반응에 적합한 산은, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 그러므로, 예를 들어 황산, 질산, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 술팜산과 같은 무기산, 또한 유기산, 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일염기성 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 및 라우릴황산을 사용할 수 있다. 예를 들면, 피크레이트와 같이 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염이 화학식 I의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.
반면에, 화학식 I의 화합물은 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여 대응하는 금속염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 또는 대응하는 암모늄염으로 전환할 수 있다. 예를 들어, 에탄올아민과 같이 생리학적으로 허용가능한 유기 염기를 사용할 수 있다.
일부 출발 물질은 신규하다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I-1의 중간생성물:
(상기 식에서,
R1은 NO2 또는 NH2이고,
R은 메틸, 염소 또는 트리플루오로메틸이다)
및 이의 염에 관한 것이다.
실시예 2에 있는 반응식에 나타난 바와 같이 제조를 수행한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 그 분자 구조로 인해 키랄성을 가질 수 있으므로 다양한 거울상이성질체 형태로 생길 수 있다. 그러므로 이는 라세믹 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약제학적 활성은 서로 다를 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 것이다. 이 경우, 당업자에게 공지되거나 합성에서 그와 같이 사용된 화학적 또는 물리적 방법으로, 최종생성물 또는 심지어 중간생성물을 거울상이성질체 화합물로 분리해낼 수 있다.
라세믹 아민의 경우, 광학적 활성 분해제와 반응시켜 혼합물로부터 부분입체이성질체를 형성한다. 적합한 분해제의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합한 N-보호된 아미노산(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린)의 R 및 S체와 같은 광학적 활성산, 또는 다양한 광학적 활성 캄포르술폰산이 있다. 광학적 활성 분해제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체 또는 실리카 겔 상에 고정된 키랄적으로 유도된 메타크릴레이트 폴리머)의 도움으로 크로마토그래픽 거울상이성질체 분해(chromatographic enantiomer resolution)하는 것도 바람직하다. 이 목적에 적합한 용리액은, 예를 들어 82:15:3의 비의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴과 같은 수성 또는 알콜성 용매 혼합물이 있다.
본 발명은 또한 특히, 비화학적 방법에 의한 약제(약제학적 제제)의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명에서 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 및, 필요시, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 적합한 투여 형태로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다), 및 필요시 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다) 중 하나, 및 선택적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 약제에 관한 것이다.
이러한 제제는 인간 또는 동물의 의학에서 약제로 사용될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린과 같이, 장내(예를 들어, 경구적), 비경구적 또는 국소적 투여에 적합하고 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 특히, 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 경구 투여에 적합하고, 좌제가 직장 투여에 적합하며, 용액제, 바람직하게 오일계 용액 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 비경구 투여에 적합하며, 연고제, 크림제 또는 산제가 국소 투여에 적합하다. 신규 화합물은 동결건조될 수 있고, 예를 들어 생성된 동결건조물은 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균처리되거나 및/또는 윤활제, 방부제, 멸균제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제 및 향미제 및/또는 예를 들어 하나 이상의 비타민과 같은 다수의 다른 활성 물질과 같은 보조제를 포함하여 이루어질 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전증, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 물질은, 바람직하게 투여용량 단위 당 약 1 내지 500 mg, 특히 5 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 1일 투여량은 바람직하게 체중 1 kg 당 약 0.02 내지 10 mg이다. 그러나, 각 환자에 대한 특정 투여량은, 예를 들어, 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 방법, 배설 속도, 약제 조합 및 상기 치료법이 적용되는 특정 질환의 경중과 같은 다양한 요인에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다) 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하여 이루어지는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(a) 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다),
및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분의 개별 포장으로 구성된 세트(키트)에 관한 것이다.
이 세트는, 박스, 개별 병, 봉지 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함하여 이루어진다. 이 세트는 예를 들어, 각각 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다), 및 유효량의 추가 약제 활성 성분을 용해되거나 동결건조된 형태로 함유하는 개별 앰플을 포함하여 이루어질 수 있다.
본 발명은 또한 혈전증, 심근경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 편두통, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 추가 약제 활성 성분과 조합된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다)의 용도에 관한 것이다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 주어진다. 하기의 실시예에서, "통상의 반응 마무리"는, 필요시 물을 첨가하고, 필요시 최종생성물의 조성에 따라 pH를 2 내지 10 으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 혼합물을 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조하여 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화로 생성물을 정제하는 것을 의미한다. 실리카 겔 상의 Rf 값; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1
질량 분광 분석(MS): EI(전자 충격 이온화) M+
FAB(고속 원자 충격) (M+H)+
ESI(전자분무 이온화) (M+H)+ (별다른 언급이 없을 경우)
실시예 1
하기의 반응식에 나타난 바와 같이 2-(3-아미디노페녹시)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]발레르아미드를 제조한다:
피리딘 20 ㎖ 중의 4-니트로아닐린 5.00 g(36.2 mmol) 및 3-클로로프로판술포닐 클로라이드 6.41 g(36.2 mmol)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반한다. 그리고 나서 반응 혼합물을 얼음 위에 붓는다. 이 공정에서 침전된 침전물을 흡입 여과하고 건조시켜, N-(4-니트로페닐)-3-클로로프로판-1-술폰아미드를 황색 고체로 얻는다; ESI 279.
아세토니트릴 150 ㎖ 중의 N-(4-니트로페닐)-3-클로로프로판-1-술폰아미드 7.40 g(26.6 mmol)의 용액에 탄산세슘 13.0 g(40.0 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 통상의 반응 마무리하고, 에틸/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 실리카-겔 컬럼 상에서 조생성물을 크로마토그래피하여, 2-(4-니트로페닐)이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드를 황색 고체로 얻는다; ESI 243.
테트라하이드로퓨란 50 ㎖ 중의 2-(4-니트로페닐)이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드 2.60 g(10.7 mmol)의 용액에 습윤 라니 니켈 1.0 g을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 수소화한다. 결정을 여과하고, 여과물을 증발시켜, 2-(4-아미노페닐)이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드를 갈색 고체로 얻는다; ESI 213.
DMF 1 ㎖ 중의 2-(4-아미노페닐)이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드 212 mg(1.O0 mmol), 2-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]펜타노산 276 mg(1.O0 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(DAPECI) 192 mg(1.00 mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt) 135 mg(1.00 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 101 ㎕(1.00 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 물에 넣고, 침전을 여과하여, 2-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]발레르아미드를 무색 고체로 얻는다; ESI 471.
메탄올 10 ㎖ 중의 2-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]발레르아미드 200 mg(0.425 mmol)의 용액에 습윤 라니 니켈 1.5 g, 빙초산 0.5 ㎖ 및 물 0.5 ㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 수소화한다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜, 2-(3-아미디노페녹시)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]발레르아미드, 아세테이트("AA")를 무색 고체로 얻는다; ESI 431.
유사하게 하기의 화합물을 얻는다:
2-(3-아미디노페녹시)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]발레르아미드, 아세테이트, ESI 335;
2-(3-아미디노페녹시)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]-3-페닐프로피온아미드.
실시예 2
하기의 반응식에 나타난 바와 같이 2-(3-아미디노메틸페닐아미노)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-2-페닐아세트아미드를 제조한다:
피리딘 20 ㎖ 중의 2-메틸-4-니트로아닐린 5.51 g(36.2 mmol) 및 3-클로로프로판술포닐 클로라이드 6.41 g(36.2 mmol)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반한다. 그리고 나서 이 반응 혼합물을 얼음 위에 붓는다. 이 공정에서 침전된 침전물을 흡입여과하고 건조시켜, N-(2-메틸-4-니트로페닐)-3-클로로프로판-1-술폰아미드를 황색 고체로 얻는다; ESI 293.
아세토니트릴 150 ㎖ 중의 N-(2-메틸-4-니트로페닐)-3-클로로프로판-1-술폰아미드 6.50 g(22.2 mmol)의 용액에 탄산세슘(34.0 mmol) 11.1 g을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 통상의 반응 마무리하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 실리카-겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 2-(2-메틸-4-니트로페닐)이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드를 황색 고체로 얻는다; ESI 257.
테트라하이드로퓨란 50 ㎖ 중의 2-(2-메틸-4-니트로페닐)이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드 2.50 g(9.76 mmol)의 용액에 습윤 라니 니켈 1.0 g을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 수소화한다. 결정을 여과하고, 여과물을 증발시켜, 2-(2-메틸-4-아미노페닐)이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드를 황색 고체로 얻는다; ESI 227.
DMF 1 ㎖ 중의 2-(2-메틸-4-아미노페닐)이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드 113 mg(0.500 mmol), (3-시아노페닐아미노)페닐아세트산 126 mg(0.500 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(DAPECI) 96.0 mg(0.500 mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt) 68 mg(0.500 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 51 ㎕(0.500 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 물에 넣고, 침전물을 여과하여, 2-(3-시아노페닐아미노)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-2-페닐아세트아미드를 무색 고체로 얻는다; ESI 461.
메탄올 3 ㎖ 중의 2-(3-시아노페닐아미노)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-2-페닐아세트아미드 200 mg(0.434 mmol)의 용액에 습윤 라니 니켈 200 mg 및 메탄올성 암모니아 용액 1.0 ㎖을 첨가하고, 50℃에서 이 혼합물을 수소화한다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜, 2-(3-아미노페닐아미노)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-2-페닐아세트아미드를 무색 고체로 얻는다; ESI 465.
2-(3-아미노메틸페닐아미노)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-2-페닐아세트아미드 137 mg(0.295 mmol)을 2-프로판올 중의 0.1N HCl 2.95 ㎖(0.295 mmol)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 방치한다. 이 반응 혼합물을 증발시키고 이어서 동결건조시켜, 무색 고체로서 2-(3-아미노메틸페닐아미노)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-2-페닐아세트아미드, 하이드로클로라이드("BB")를 얻는다; ESI 465.
유사하게 하기의 화합물을 얻는다:
2-(3-아미노메틸페닐아미노)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]-2-페닐아세트아미드, 하이드로클로라이드, ESI 451;
2-(3-아미노메틸페닐아미노)-N-[3-클로로-4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]-2-페닐아세트아미드,
2-(3-아미노메틸페닐아미노)-N-[3-클로로-4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드,
2-(3-아미노메틸페닐아미노)-N-[3-트리플루오로메틸-4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]-2-페닐아세트아미드,
2-(3-아미노메틸페닐아미노)-N-[3-트리플루오로메틸-4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드,
2-(3-아미노메틸페닐아미노)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-3-페닐프로피온아미드.
약리 데이터
수용체에 대한 친화도
화합물 번호 FXa-IC50[M] TF/FⅦa-IC50[M]
"AA" 3.5 x 10-7 4.5 x 10-7
"BB" 4.9 x 10-7 8.7 x 10-7
실시예 3
실시예 1과 유사하게 하기의 화합물, 1-[1-(3-아미디노페닐)피페리딘-2-일]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]카르복사미드:
가 얻어진다.
실시예 4
실시예 2와 유사하게 하기의 화합물이 얻어진다:
1-[1-(3-아미노메틸페닐)피페리딘-2-일]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]카르복사미드, ESI 429 및
1-[1-(3-아미노메틸페닐)피페리딘-2-일]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]카르복사미드, ESI 443.
실시예 5
하기의 반응식에 나타난 바와 같이 2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-4-메틸발레르아미드를 제조한다:
유사하게 하기의 화합물이 얻어진다:
(2S)-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-4-메틸발레르아미드, ESI 483;
(2S)-2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]-4-메틸발레르아미드, ESI 469.
유사하게 하기의 화합물이 얻어진다:
2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-4-메틸발레르아미드,
2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]-3-페닐프로피온아미드.
실시예 6
하기의 반응식에 나타난 바와 같이 2-[(4-클로로페닐)유레이도]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-2-페닐아세트아미드를 제조한다:
유사하게 (2R)-2-페닐글리신을 반응시켜, 화합물
(2S)-2-[(4-클로로페닐)유레이도]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-2-페닐아세트아미드, ESI 513 및
(2R)-2-[(4-클로로페닐)유레이도]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]-2-페닐아세트아미드, ESI 513을 얻는다.
유사하게 하기의 화합물이 얻어진다:
2-[(4-클로로페닐)유레이도]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-3-페닐프로피온아미드,
2-[(4-클로로페닐)유레이도]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]발레르아미드.
하기의 반응식에 나타난 바와 같이 2-[N-(4-클로로페닐)카르바모일옥시]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-2-페닐아세트아미드를 제조한다:
.
유사하게 (2R)-2-하이드록시페닐아세트산을 반응시켜, 화합물
(2R)-2-[N-(4-클로로페닐)카르바모일옥시]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-2-페닐아세트아미드, ESI 514 및
(2R)-2-[N-(4-클로로페닐)카르바모일옥시]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-페닐]-2-페닐아세트아미드, ESI 500을 얻는다.
유사하게 하기의 화합물이 얻어진다:
2-[N-(4-클로로페닐)카르바모일옥시]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]발레르아미드 및
2-[N-(4-클로로페닐)카르바모일옥시]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-3-페닐프로피온아미드.
하기의 실시예들은 약제학적 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사용 바이알
2N 염산을 사용하여 2차증류수 3 ℓ중의 화학식 I의 활성 성분 100 g 및 제2인산수소나트륨 5 g 용액의 pH를 6.5으로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사용 바이알로 운반하여, 멸균 조건 하에서 동결건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 주사용 바이알은 활성 성분 5 mg을 포함한다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 성분 20 g을 콩 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g와 함께 용융시키고, 몰드에 부어 냉각시킨다. 각 좌제는 활성 성분 20 mg을 포함한다.
실시예 C: 용액제
2차증류수 940 ㎖ 중에 화학식 I의 활성 성분 1 g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38 g, Na2HPO4ㆍ12H2O 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g을 넣어 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조절하고 상기 용액이 1 ℓ가 되게 하여 방사선조사로 멸균시킨다. 이 용액은 점안액의 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고제
무균 조건하에서 화학식 I의 활성 성분 500 mg을 바셀린 99.5 g과 혼합한다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 성분 1 kg, 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 각각의 정제가 활성 성분 10 mg을 포함하도록 통상의 방법으로 압축하여 정제를 얻는다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게 정제를 압축하고 이어서 통상의 방법으로 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 고무 및 염료로 코팅하여 피복시킨다.
실시예 G: 캅셀제
화학식 I의 활성 성분 2 kg을 각 캅셀이 활성 성분 20 mg을 포함하도록통상의 방법으로 경질 젤라틴 캅셀 내로 도입한다.
실시예 H: 앰플
2차증류수 60 ℓ 중의 화학식 I의 활성 성분 1 kg의 용액을 멸균여과하고, 앰플 내로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결 건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각 앰플은 활성 성분 10 mg을 포함한다.

Claims (28)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    E는 각각 치환되지 않거나 R1에 의해 일치환되는 Ar 또는 Het이고,
    R1은 -COR2, -COOR2, OR2, OCOR2, OCOOR2 에 의해 또는 통상의 아미노-보호기, 또는 에 의해 일치환될 수도 있는 CN, CON(R3)2, [C(R3)2]nN(R2)2 또는 C(=NH)-NH2이고,
    R2는 H, A, -[C(R3)2]n-Ar', -[C(R3)2] n-Het' 또는 -[C(R3)2]n-사이클로알킬이고,
    R3는 H 또는 A이고,
    W는 -C(R2)2-, -[C(R2)2]2-, -OC(R2) 2-, -NR2C(R2)2-, -NR2COOC(R2)2 -, -NR2CONR2C(R2)2-이거나, 카르보닐 산소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 Hal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-사이클로알킬, OR2, N(R2)2, NO2, CN, [C(R3)2]nCOOR2, O[C(R3)2]o COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2CON(R2 )2, NR2SO2A, COR2, SO2NR2 및/또는 S(O)mA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이고,
    X는 CONR2, CONR2C(R3)2, -C(R3)2NR 2, -C(R3)2NR2C(R3)2, C(R3) 2O- 또는 C(R3)2OC(R3)2이고,
    Y는 알킬렌, 사이클로알킬렌, Het-디일 또는 Ar-디일이고,
    T는 1 내지 2개의 CH2기가 N, O 및/또는 S 원자에 의해 대체될 수 있는, 치환되지 않거나 R4에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 (CH2)p이고,
    R4는 Hal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2] n-Het, -[C(R3)2]n-사이클로알킬, OR2, N(R2)2, NO2, CN, [C(R3)2]nCOOR2 , CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, COR2 , SO2NR2, S(O)mA 또는 카르보닐 산소이고,
    A는 하나 또는 두개의 CH2기가 O 또는 S 원자에 의해 및/또는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있거나 및/또는, 또한 1 내지 7개의 H 원자가 F에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    Ar은 각각 치환되지 않거나 Hal, A, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3) 2]n-사이클로알킬, OR2, N(R2)2, NO2, CN, [C(R3)2] nCOOR2, [C(R3)2]oCOOR2, CON(R2 )2, NR2COA, NR2SO2A, COR2, SO2N(R2)2 또는 S(O)mA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고,
    Ar'은 각각 치환되지 않거나 Hal, A, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3) 2]n-사이클로알킬, OR3, N(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2] nCOOR3, O[C(R3)2]oCOOR3, CON(R3 )2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2 또는 S(O) mA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고,
    Het는 치환되지 않거나 카르보닐 산소, Hal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R 3)2]n-사이클로알킬, OR2, N(R2)2, NO2, CN, [C(R3)2 ]nCOOR2, O[C(R3)2]oCOOR2, CON(R 2)2, NR2COA, NR2SO2A, COR2, SO2NR2 및/또는 S(O)mA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리이고,
    Het'은 치환되지 않거나 카르보닐 산소, Hal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R 3)2]n-사이클로알킬, OR3, N(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2 ]nCOOR3, O[C(R3)2]oCOOR3, CON(R 3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2NR3 또는 S(O)mA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    o는 1, 2 또는 3이고,
    p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다)
    및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다).
  2. 제 1항에 있어서,
    E는 각각 R1에 의해 일치환되는 Ar 또는 Het이고,
    R1은 CN, 아미디노, Hal, NH2, CH2NH2 또는 인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다).
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    W는 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' 또는 1 내지 2개의 N 원자를 갖는 치환되지 않은 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다).
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr'이거나 1 내지 2개의 N 원자를 갖는 치환되지 않은 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리이고,
    Ar'은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다).
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    E는 각각 R1에 의해 일치환되는 Ar 또는 Het이고,
    R1은 CN, 아미디노, Hal, NH2, CH2NH2 또는 이고,
    W는 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr'이거나 1 내지 2개의 N 원자를 갖는 치환되지 않은 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리이고,
    Ar'은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다).
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    E는 각각 R1에 의해 일치환되는 페닐 또는 이소퀴놀일이고,
    R1은 CN, 아미디노, Hal, NH2, CH2NH2 또는 이고,
    W는 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr'이거나 1 내지 2개의 N 원자를 갖는 치환되지 않은 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리이고,
    Ar'은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다).
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    E는 각각 R1에 의해 일치환되는 페닐 또는 이소퀴놀일이고,
    R1은 CN, 아미디노, Hal, NH2, CH2NH2 또는 이고,
    W는 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr'이거나 1 내지 2개의 N 원자를 갖는 치환되지 않은 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리이고,
    Ar'은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐이고,
    A는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 알킬인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다).
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 CONH, CONHCH2, CH2NH 또는 CH2NHCH2인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다).
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 Ar-디일 또는 Het-디일인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다).
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    E는 각각 R1에 의해 일치환되는 페닐 또는 이소퀴놀일이고,
    R1은 CN, 아미디노, Hal, NH2, CH2NH2 또는 이고,
    W는 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr'이거나 1 내지 2개의 N 원자를 갖는 치환되지 않은 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리이고,
    Ar'은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐이고,
    A는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 알킬이고;
    Y는 Ar-디일인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다).
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 CONH인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다).
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    E는 각각 R1에 의해 일치환되는 페닐 또는 이소퀴놀일이고,
    R1은 CN, 아미디노, Hal, NH2, CH2NH2 또는 이고,
    W는 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr'이거나 1 내지 2개의 N 원자를 갖는 치환되지 않은 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리이고,
    Ar'은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐이고,
    A는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 알킬이고
    X는 CONH이고,
    Y는 Ar-디일인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다).
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    T는 (CH2)3 또는 (CH2)4인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다).
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    Het는 치환되지 않거나 카르보닐 산소, Hal 또는 A에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 2개의 N, 0 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다).
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 Ar-디일 또는 Het-디일이고,
    Ar은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐이고,
    Het는 치환되지 않거나 카르보닐 산소, Hal 또는 A에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 2개의 N, 0 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다).
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,
    E는 각각 R1에 의해 일치환되는 페닐 또는 이소퀴놀일이고,
    R1은 CN, 아미디노, Hal, NH2, CH2NH2 또는 이고,
    W는 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr'이거나 1 내지 2개의 N 원자를 갖는 치환되지 않은 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리이고,
    Ar'은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐이고,
    A는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 알킬이고,
    X는 CONH이고,
    Y는 Ar-디일 또는 Het-디일이고,
    Het는 치환되지 않거나 카르보닐 산소, Hal 또는 A에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 2개의 N, 0 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리이고,
    T는 (CH2)3 또는 (CH2)4인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다).
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,
    E는 각각 R1에 의해 일치환되는 페닐 또는 이소퀴놀일이고,
    R1은 CN, 아미디노, Hal, NH2, CH2NH2 또는 이고,
    W는 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' 또는 피페리딘-1,2-디일이고,
    Ar'은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐이고,
    A는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 알킬이고
    X는 CONH이고,
    Y는 Ar-디일이고,
    T는 (CH2)3 또는 (CH2)4인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다).
  18. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,
    E는 각각 R1에 의해 일치환되는 페닐 또는 이소퀴놀일이고,
    R1은 CN, 아미디노, Hal, NH2, CH2NH2 또는 이고,
    W는 OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' 또는 피페리딘-1,2-디일이고,
    Ar'은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐이고,
    A는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 알킬이고,
    X는 CONH이고,
    Y는 Ar-디일이고,
    T는 (CH2)3 또는 (CH2)4이고,
    Ar은 치환되지 않거나 Hal, A 또는 CF3에 의해 일치환 또는 이치환되는 페닐인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다).
  19. 제 1항에 있어서,
    2-(3-아미디노페녹시)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]발레르아미드,
    2-(3-아미디노페녹시)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)]-3-메틸페닐]발레르아미드,
    2-(3-아미디노페녹시)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-페닐]-3-페닐프로피온아미드,
    2-(3-아미노메틸페닐아미노)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-2-페닐아세트아미드,
    2-(3-아미노메틸페닐아미노)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-페닐]-2-페닐아세트아미드, 하이드로클로라이드,
    2-(3-아미노메틸페닐아미노)-N-[3-클로로-4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]-2-페닐아세트아미드,
    2-(3-아미노메틸페닐아미노)-N-[3-클로로-4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드,
    2-(3-아미노메틸페닐아미노)-N-[3-트리플루오로메틸-4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]-2-페닐아세트아미드,
    2-(3-아미노메틸페닐아미노)-N-[3-트리플루오로메틸-4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드,
    2-(3-아미노메틸페닐아미노)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-3-페닐프로피온아미드,
    1-[1-(3-아미디노페닐)피페리딘-2-일]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]카르복사미드,
    1-[1-(3-아미노메틸페닐)피페리딘-2-일]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]카르복사미드,
    2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐발레르아미드,
    2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐]-4-메틸발레르아미드,
    2-(1-아미노이소퀴놀린-7-일옥시)-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-3-페닐프로피온아미드,
    2-[(4-클로로페닐)유레이도]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-2-페닐아세트아미드,
    2-[(4-클로로페닐)-유레이도]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-3-페닐프로피온아미드,
    2-[(4-클로로페닐)유레이도]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]발레르아미드,
    2-[N-(4-클로로페닐)카르바모일옥시]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-2-페닐아세트아미드,
    2-[N-(4-클로로페닐)카르바모일옥시]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]발레르아미드,
    2-[N-(4-클로로페닐)카르바모일옥시]-N-[4-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-3-메틸페닐]-3-페닐프로피온아미드로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다).
  20. a) i) 가수소분해 또는 가용매분해에 의해 옥사디아졸 또는 옥사졸리디논 유도체로부터 아미노기를 유리해내는 단계,
    ⅱ) 통상의 아미노-보호기를 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 수소로 대체하거나 통상의 보호기에 의해 보호된 아미노기를 유리해내는 단계에 의해, 가용매분해제 및/또는 가수소분해제로 처리하여 이의 기능성 유도체 중 하나로부터 유리해내고,
    b) i) 시아노기를 아미디노기로 전환시키는 단계,
    ⅱ) 아미드기를 아미노알킬기로 환원시키는 단계,
    ⅲ) 시아노기를 아미노알킬기로 환원시키는 단계에 의해 라디칼 E를 다른 라디칼 E로 전환시키고,
    c) X가 -C(R3)2NR2, -C(R3)2NR2C(R 3)2, C(R3)2O- 또는 C(R3)2OC(R3 )2인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    (상기 식에서,
    Z는 NHR2, NHR2C(R3)2, OH 또는 HO(R3)2이고,
    R2, R3, T 및 Y는 제 1항에서 정의한 바와 같되,
    존재하는 임의의 다른 OH 및/또는 아미노기는 보호되는 것을 전제로 한다)
    을 화학식 Ⅲ의 화합물:
    [화학식 Ⅲ]
    E-W-C(R3)2L
    (상기 식에서,
    L은 Cl, Br 또는 I이고,
    R3, E 및 W는 제 1항에서 정의한 바와 같다)
    과 반응시키고 이어서 임의의 보호기를 제거하고,
    d) X가 CONR2 또는 CONR2C(R3)2인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 Ⅳ의 화합물:
    [화학식 Ⅳ]
    E-W-C0-L
    (상기 식에서,
    L은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 반응성있게 기능적으로 변형된 OH기이고,
    E 및 W는 제 1항에서 정의한 바와 같되,
    존재하는 임의의 다른 OH 및/또는 아미노기는 보호되는 것을 전제로 한다)
    을 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    (상기 식에서,
    Z'은 NHR2 또는 NHR2C(R3)2이고,
    R2 및 Y 및 T는 제 1항에서 정의한 바와 같다)
    과 반응시키고 이어서 임의의 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하거나, 및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 13항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체의 제조 방법.
  21. 응고 인자 Xa의 저해제로서의 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  22. 응고 인자 Ⅶa의 저해제로서의 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  23. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다), 및 필요시, 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 약제.
  24. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다), 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하여 이루어지는 약제.
  25. 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 편두통, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 및 용매화물의 용도.
  26. (a) 유효량의 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다),
    및
    (b) 유효량의 추가 약제 활성 성분
    의 개별 포장으로 구성된 세트(키트).
  27. 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 편두통, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 추가 약제 활성 성분과 조합된, 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다)의 용도.
  28. 화학식 I-1의 중간생성물:
    [화학식 I-1]
    (상기 식에서,
    R1은 NO2 또는 NH2이고,
    R은 메틸, 염소 또는 트리플루오로메틸이다)
    및 이의 염.
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