KR20030024716A - 우레탄 유도체 - Google Patents

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KR20030024716A
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베르너 메데르스키
호르스트 유라스지크
디터 도르쉬
크리스토스 차클라키디스
요하네스 글라이츠
크리스토퍼 바네스
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

신규한 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(단, 상기 식에서, R, R1및 R2는 특허청구범위 제 1항에 정의된 바와 같다)
은 응고 인자 Xa 및 VIIa의 저해제이고, 혈전증, 심근경색, 동맥경화증, 염증, 졸증, 협심증, 혈관성형 후 재발협착증, 간헐성 파행, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이 치료에 사용될 수 있다.

Description

우레탄 유도체{URETHANE DERIVATIVES}
본 발명은 화학식 I의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R은 CN, CH2NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2이며, 이는 Ar', OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CN2)nN(A)2, -COO(CH2)nNA2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' 또는 통상적인 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있고,
R1은 R4, Ar, Ar' 또는 X이고,
R2는 SA, SOA, SO2A, SONHA, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA로 일치환된 페닐이고,
R3은 CHal3, OCOA 또는이고,
R4는 탄소수 1 내지 20의 알킬이고, 이 중 한개 또는 두개의 CH2기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH- 기로 치환될 수 있거나 및/또는 1-7H 원자가 F로 치환될 수 있고,
A가 H 또는 탄소수 1-20인 알킬이고,
A'가 탄소수 1-10인 알킬이고,
Ar이 페닐 또는 나프틸이고, 이들은 각각 비치환되거나 A', OH, OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA' 또는 SO2NA'2로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
Ar'는 (CH2)n-Ar이고,
Het는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4인 일환 또는 이환 포화, 불포화 또는방향족 헤테로고리이고, 이는 비치환되거나 A', OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CN, Hal, NHCOA', NHSO2A', COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, COA, SO2NH2, SA', SOA', SO2A' 및/또는 카르보닐 산소로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,
X는 (CH2)nY이고,
Y는 COOA 또는이고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
m은 0 또는 1이다)
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이들 화합물의 광학 활성 형태, 라세미체, 부분입체 이성질체 및 수화물 및 용매화물(예를 들어 알코올레이트)에 관한 것이다.
본 발명은 유용한 특성을 갖는 신규 화합물, 특히 약제 제조에 사용가능한 신규 화합물을 찾아내는 것을 목적으로 한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염은 매우 유용한 약리학적 특성을 가지며 내성이 우수한 것으로 밝혀졌다. 특히, 이들은 인자 Xa-저해성을 가지므로, 혈전증, 심근경색, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 혈액 응고 캐스케이드에서 응고 인자 VIIa, 인자 IXa 및 트롬빈의 저해제가 될 수 있다.
항-혈전 형성 작용을 하는 방향족 아미딘 유도체가 예를 들어 EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 및 WO 00/71516에 개시되어 있다. 혈전 색전 질병의 치료용 사이클릭 구아니딘이 예를 들어 WO 97/08165에 개시되어 있다. 인자 Xa-저해 활성을 갖는 방향족 헤테로고리 화합물이 예를 들어 WO 96/10022에 개시되어 있다. Xa 저해제로서의 치환된 N-[(아미노이미노메틸)페닐알킬]아자헤테로사이클릴아미드가 WO 06/40679에 개시되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 항-혈전 형성 및 항-응고 작용은, 인자 Xa 로 알려진 활성화된 응고 프로테아제에 대한 저해 작용, 또는 인자 VIIa, 인자 IXa 또는 트롬빈과 같은 다른 활성화된 세린 프로테아제에 대한 저해 작용에 기인한다.
인자 Xa는 혈액 응고의 복잡한 과정과 관련있는 프로테아제 중 하나이다. 인자 Xa은 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환에 대해 촉매작용을 한다. 트롬빈은 피브리노겐을 피브린 단량체로 분해하고, 이는 가교 결합 후 기본적으로 혈전이 형성되도록 한다. 트롬빈의 활성화를 통하여 혈전색전 질병이 일어날 수 있다. 그러나, 트롬빈을 저해하여 혈전 형성에 관련된 피브린의 형성을 저해할 수 있다. 트롬빈 저해는 예를 들어 문헌(G.F. Cousins et al.,in Circulation 1996 , 94,1705-1712)의 방법으로 측정할 수 있다.
따라서, 인자 Xa의 저해를 통해 트롬빈의 형성을 막을 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 인자 Xa를 저해함으로써 혈액 응고 과정과 관련이 있으며, 이에 따라 혈전 형성을 억제한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Xa의 저해 및 항-응고 및 항-혈전형성 활성 측정은 통상적인 생체 외 또는 생체 내 방법으로 확인할 수 있다. 적당한 방법이 예를 들어 문헌(J. Hauptmann et al.in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223)에 기재되어 있다.
인자 Xa의 저해는 예를 들어 문헌(T. Hara et al., inThromb. Haemostas.1994, 71, 314-319)의 방법으로 측정할 수 있다.
응고 인자 VIIa 는 조직 인자에 결합한 후 응고 캐스케이드 중 외인성 부분을 개시하여, 인자 X가 활성화되어 인자 Xa가 되도록 한다. 따라서, 인자 VIIa의 저해를 통하여 인자 Xa의 형성 및, 이에 따라 연이은 트롬빈의 형성을 막는다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 VIIa의 저해 및 항-응고 및 항-혈전 형성 활성 측정은 통상적인 생체 외 및 생체 내 방법으로 확인할 수 있다. 통상적인 인자 VIIa의 저해 측정 방법은 예를 들어 문헌(H.F. Ronning et al. inThrombosis Research 1996,84,73-81)에 개시되어 있다.
응고 인자 IXa는 내인성 응고 캐스케이드에서 생성되며, 유사하게 인자 X를 활성화하여 인자 Xa가 되도록 하는 것과 관련이 있다. 따라서, 인자 IXa를 저해하면 다른 방식으로 인자 Xa의 형성을 막을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 IXa의 저해 및 항-응집 및 항-혈전형성 활성 측정은 통상적인 생체 외 및 생체 내 방법으로 확인할 수 있다. 적당한 방법은 예를 들어 문헌(J. Chang et al. inJournal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094)에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 종양, 종양 질병 및/또는 종양 전이의 치료에 사용된다. 조직 인자 TF/인자 VIIa 간의 상관관계 및 다양한 종류의 암의 발생은 문헌(T. Taniguchi and N.R. Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59)에 나타나 있다.
화학식 I의 화합물은 사람 및 동물 약제에서, 특히 혈전증, 심근경색, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후 재발협착증, 간헐성 파행, 정맥 혈전증, 폐 색전증, 동맥 혈전증, 심근 허혈, 불안정 앙기나 및 혈전증에 기초한 발작과 같은 혈전 색전 질병의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 관상 동맥 질환, 뇌 동맥 질환 또는 말초 동맥 질환과 같은 아테로마성 동맥경화증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이 화합물은 또한 심근경색의 경우, 또한 혈전용해, 경피 트란스루미날 혈관성형(PTCA) 및 관상 바이패스 수술 후 재폐색 예방을 위하여, 다른 혈전용해제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 현미외과수술에서 재혈전형성의 예방을 위해 사용될 수 있고, 또한 인공 장기와 관련하여 또는 혈액 투석에 있어서 항응고제로서 사용될 수 있다.
상기 화합물은 또한 카테터 및 환자의 생체 내에 사용되는 의료 보조기구의 세정에 사용될 수 있거나, 혈액, 플라즈마 및 다른 혈액제품의 생체 외 보존을 위한 항응고제로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 혈액 응고가 질병의 과정에 중요한 기여를 하거나 예를 들어, 전이를 포함하는 암, 관절염을 포함하는 염증성 장애, 및 당뇨병과 같은 이차적 병변의 원인을 나타내는 질병에 사용된다.
상기한 질병의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 또한 예를 들어, "조직 플라스미노젠 활성인자"인 t-PA, 변형된 t-PA, 스트렙토키나제 또는 유로키나제 등과 같은 다른 혈전용해 활성 화합물과 함께 사용된다. 본 발명에 따른 화합물은 상기한 다른 물질과 동시에 또는 전후에 사용될 수 있다.
재응고를 예방하기 위해 아스피린과 동시에 투여하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 혈소판 응집을 저해하는 혈소판 당단백질 수용체(Ⅱb/Ⅲa) 길항물질과 함께 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염과,
a)
i) 가수소분해 또는 가용매분해에 의해 이의 옥사디아졸 유도체 또는 옥사졸리디논 유도체로부터 아미디노기를 유리하고,
ⅱ) 통상의 아미노-보호기를 가용매분해제 또는 가수소분해제를 사용하여 처리하여 수소로 대체하거나 통상의 보호기에 의해 보호된 아미노기를 유리함으로써, 가용매분해제 및/또는 가용매분해제로 처리하여 이의 기능적 유도체 중 하나로부터 이들을 분리해내거나,
및/또는
b) 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환하는 것을 특징으로 하는 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
1회 이상 나오는 모든 라디칼에 대해, 이들의 의미는 상호 독립적이다.
상기 및 하기에서, 라디칼 및 변수인 R, R1및 R2는 명백한 다른 언급이 없다면 화학식 I 에서 정의된 바와 같다.
하기 약자가 사용된다.
Ac아세틸
BOC3차-부톡시카르보닐
CBZ 또는 Z벤질옥시카르보닐
DAPECIN-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드
DCCI디사이클로헥실카르보디이미드
DMF디메틸포름아미드
dppf1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
Et에틸
Fmoc9-플루오로에닐메톡시카르보닐
HOBt1-하이드록시벤조트리아졸
Me메틸
HONSuN-하이드록시숙신이미드
OBut3차-부틸 에스테르
Oct옥타노일
OMe 메틸 에스테르
OEt에틸 에스테르
RT실온
THF테트라하이드로퓨란
TFA트리플루오로아세트산
Trt트리틸(트리페닐메틸)
화학식 I의 화합물(단, R은 예를 들어 아미디노 또는 구아니디노기이고, 이들 기는 치환되어 있다)은 소위 약물전구체 화합물이다. 보호되지 않은 화합물은 가수분해에 의하여 유기체 내에서 이로부터 쉽게 유리된다. 예를 들어, R이 CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2NH-Ar', C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-O-COA)-NH2, C(=NH-O-COAr)-NH2, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-Ar, C(=NH)NH-COO-Ar', NH-C(=NH)NH -COOA, NHC(=NH)NH-COOAr, NHC(=NH)NH-COOAr',또는, 또는 통상의 아미노-보호기로 보호된 아미노기이고, 화학식 I의 화합물의 다른 라디칼이 특허청구범위 제 1항의 의미를 갖는 화학식 I의 약물전구체 화합물이 바람직하다.
R은 바람직하게는 C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2또는 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, N-메톡시카르보닐아미디노, N-에톡시카르보닐아미디노, N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노, N-에틸티오카르보닐아미디노, N-벤질-옥시카르보닐아미디노, N-페녹시카르보닐아미디노, N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노, N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미딘, N-[CH3CO-O-CH(CH3)-O-CO]-아미딘=N-아세톡시에톡시카르보닐아미딘, N-에톡시카르보닐옥시아미딘, N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노, N-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시카르보닐]아미디노 또는 N-[(피리딘-2-일)에톡시-카르보닐]아미디노가 바람직하고, 아미디노가 특히 바람직하다. R은 페닐고리의 메타-위치에 있는 것이 특히 바람직하다.
R1은 예를 들어 벤질, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 2차-부틸, 펜틸, 펜트-3-일, 사이클로헥실메틸, 4-플루오로벤질, 에톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐에틸, (1-메틸테트라졸-5-일)에틸, 메톡시에틸, 메톡시메틸 또는 메톡시부틸이 바람직하다.
R2는 예를 들어 SO2NH2또는 SO2Me로 일치환된 페닐이 바람직하다.
A는 H 또는 알킬이고, 직쇄(선형), 분지쇄 또는 사이클릭이고, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. A는 바람직하게는메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2-, 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3-, 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필이고, 예를 들어 트리플루오로메틸도 바람직하다. A는 H 또는 탄소수 1-6인 알킬이 특히 바람직하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸 또는 헥실이 바람직하다.
A는 또한 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
A'는 알킬이고, 직쇄(선형), 분지쇄 또는 사이클릭이고, 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. A'는 바람직하게는 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2-, 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3-, 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필이고, 예를 들어 트리플루오로메틸도 바람직하다.
A'는 탄소수 1-6인 알킬이 특히 바람직하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸 또는 헥실이 바람직하다.
A'는 또한 예를 들어 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
A'는 탄소수 1-6인 알킬이 특히 바람직하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸 또는 헥실이 바람직하다.
Hal은 F, Cl 또는 Br, 또한 I가 바람직하다.
Ar은 비치환되거나 A', OH, OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA' 또는 SO2NA'2으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이다.
페닐 또는 나프틸에 대한 치환기로는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 불소, 염소, 아세트아미도, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 술폰아미도, 메틸술폰아미도, 에틸술폰아미도, 프로필술폰아미도, 부틸술폰아미도, 3차-부틸술폰아미도, 3차-부틸아미노술포닐, 디메틸술폰아미도, 페닐술폰아미도, 카르복실, 디메틸아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 메틸술포닐 또는 페닐술포닐이 바람직하다.
Ar은 예를 들어 비치환된 페닐 또는 SO2NH2, SO2CH3, 불소 또는 알콕시(예를 들어 메톡시 등)로 일치환된 페닐이 특히 바람직하다.
Ar'은 -(CH2)n-Ar(단, n은 1 또는 2가 바람직하고, Ar은 상기 정의된 바와 같다)이다. 비치환되거나 불소 및/또는 염소로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 벤질이 특히 바람직하다.
Y는 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 1-메틸-테트라졸-5-일이 바람직하다.
X에서, n은 예를 들어 1 또는 2가 바람직하다.
Het는 예를 들어, 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티엔일, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일, 또한, 1,2,3-티아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 4- 또는 5-이소인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀린일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일, 5- 또는 6-퀴녹살린일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사진일이 바람직하고, 또한 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일이 바람직하다.
헤테로고리 라디칼은 일부 또는 전부 수소화될 수도 있다.
따라서, Het는 예를 들어 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티엔일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸일, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일, 2- ,3- 또는 4-모르폴린일, 테트라하이드로-2-, -3- 또는 -4-피란일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일, 1-, 2- 또는 3-피페라진일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 8-퀴놀일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 8-이소퀴놀일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-옥사진일이 바람직하고, 또한 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5- 또는 -6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 이와 달리 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는-7-일, 또한 2,3-디하이드로벤조퓨란일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소퓨란일이 바람직하다.
Het는 비치환되거나 예를 들어 메틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 니트로, 시아노, 불소, 염소, 아세트아미도, 메틸술포닐아미노, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 아세틸, 아미노술포닐, 메틸술포닐 및/또는 카르보닐 산소로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.
Het는 예를 들어 퓨릴, 티엔일, 티아졸일, 이미다졸일, 2,1,3-벤조티아디아졸, 옥사졸일, 피리딜, 인돌일, 1-메틸-피페리딘일, 피페리딘일 또는 피롤리딘일이 특히 바람직하고, 피리딜, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일이 더 특히 바람직하다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기된 바람직한 의미중 하나인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다. 몇가지 바람직한 화합물 그룹을 하기 화학식 Ia 내지 Ii로 나타낼 수 있으며, 이들은 화학식 I과 일치하고, 더 상세하게 지정되지 않은 라디칼은 화학식 I에 지시된 의미를 갖는다.
Ia에서, R은 -C(=NH)-NH2이고, 이는 OH 또는 통상의 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있고,
Ib에서, R은 -C(=NH)-NH2이고, 이는 OH 또는 통상의 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있고,
R1는 탄소수 1 내지 8인 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬(단, 이중 한개의 CH2기는 O로 치환될 수 있다)이거나, Ar, Ar' 또는 X이고;
Ic에서, R은 -C(=NH)-NH2이고, 이는 OH 또는 통상의 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있고,
R1는 탄소수 1 내지 8인 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬(단, 이중 한개의 CH2기는 O로 치환될 수 있다)이거나, Ar, Ar' 또는 X이고;
R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA로 일치환된 페닐이고;
Id에서, R은 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2이고, 이는 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있고,
R1는 탄소수 1 내지 8인 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬(단, 이중 한개의 CH2기는 O로 치환될 수 있다)이거나, Ar, Ar' 또는 X이고;
R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA로 일치환된 페닐이고;
R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고;
Ie에서, R은 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2이고, 이는 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있고,
R1는 탄소수 1 내지 8인 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬(단, 이중 한개의 CH2기는 O로 치환될 수 있다)이거나, Ar, Ar' 또는 X이고;
R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA로 일치환된 페닐이고;
R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고;
Ar은 비치환 또는 A, OA, CF3, Hal 또는 SO2NH2로 일치환된 페닐이고,
If에서, R은 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2이고, 이는 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있고,
R1는 탄소수 1 내지 8인 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬(단, 이중 한개의 CH2기는 O로 치환될 수 있다)이거나, Ar, Ar' 또는 X이고;
R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA로 일치환된 페닐이고;
R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고;
Ar은 비치환 또는 A, OA, CF3, Hal 또는 SO2NH2로 일치환된 페닐이고,
Ar'는 비치환되거나 불소로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 벤질이고;
Ig에서, R은 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2이고, 이는 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있고,
R1는 탄소수 1 내지 8인 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬(단, 이중 한개의 CH2기는 O로 치환될 수 있다)이거나, Ar, Ar' 또는 X이고;
R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA로 일치환된 페닐이고;
R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고;
Ar은 비치환 또는 A, OA, CF3, Hal 또는 SO2NH2로 일치환된 페닐이고,
Ar'는 비치환되거나 불소로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 벤질이고;
A 및 A'는 각기 상호 독립적으로, H 또는 탄소수 1 내지 8인 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이고;
Ih에서, R은 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2이고, 이는 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있고,
R1는 탄소수 1 내지 8인 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬(단, 이중 한개의 CH2기는 O로 치환될 수 있다)이거나, Ar, Ar' 또는 X이고;
R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA로 일치환된 페닐이고;
R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고;
Ar은 비치환 또는 A, OA, CF3, Hal 또는 SO2NH2로 일치환된 페닐이고,
Ar'는 비치환되거나 불소로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 벤질이고,
Het는 1 내지 2N 및/또는 O 원자를 갖는 일환 포화 또는 방향족 헤테로고리이고;
Ii에서, R은 CH2NH2, CH2NHCOA 또는 CH2NHCOOA, -C(=NH)-NH2이고, 이는 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있고,
R1는 탄소수 1 내지 8인 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬(단, 이중 한개의 CH2기는 O로 치환될 수 있다)이거나, Ar, Ar' 또는 X이고;
R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA로 일치환된 페닐이고;
R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고;
Ar은 비치환 또는 A, OA, CF3, Hal 또는 SO2NH2로 일치환된 페닐이고,
Ar'는 비치환되거나 불소로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 벤질이고;
Het는 1 내지 2N 및/또는 O 원자를 갖는 일환 포화 또는 방향족 헤테로고리이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제조를 위한 출발물질은, 또한, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에서 상세히 언급되지 않은 변형법이 또한 사용될 수 있다.
필요한 경우, 출발 물질을 동일 반응계에서 형성시켜, 반응 혼합물에서 분리하지 않고, 즉시 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 그의 기능적 유도체 중 하나로부터 화학식 I의 화합물을 유리해냄으로써 바람직하게 수득될 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해에 바람직한 출발 화합물은, 화학식 I과 일치하지만 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 하이드록실기 대신 대응하는 보호된 아미노 및/또는 하이드록실기를 포함하는 물질, 바람직하게 N 원자에 결합된 H 원자 대신 아미노-보호기를 가진 물질, 특히 HN기 대신 R'가 아미노-보호기인 R'-N 기를 가진 물질, 및/또는 하이드록실기의 H원자 대신 하이드록실 보호기를 가진 물질, 예를 들어, 화학식 I과 일치하지만 -COOH 대신 R''가 하이드록실-보호기인 -COOR''기를 가진 물질이다.
바람직한 출발 물질은 또한 대응하는 아미디노 화합물로 전환될 수 있는 옥사디아졸 유도체이다.
예를 들어, 촉매(예를 들어, 습윤 라니 니켈)의 존재하에 수소로 처리하여 아미디노기를 그의 옥사디아졸 유도체로부터 유리해낼 수 있다. 적합한 용매는 하기에 명시된 것들, 특히 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기산, 또는 이들의 혼합물이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지100°의 온도와 약 1 내지 200 bar의 압력, 바람직하게 20 내지 30°(실온) 및 1 내지 10 bar에서 수행된다.
옥사디아졸기는 예를 들어, 시아노 화합물을 하이드록실아민과 반응시키고 포스겐, 디알킬 카르보네이트, 클로로포르메이트, N,N′-카르보닐디이미다졸 또는 아세트산 무수물과 반응시켜 도입한다.
또한, 다수의-동일하거나 서로 다른-보호된 아미노 및/또는 하이드록실기가 출발 물질의 분자에 존재할 수 있다. 존재하는 보호기가 서로 다를 경우, 그들은 많은 경우 선택적으로 분해될 수 있다.
"아미노-보호기" 라는 용어는 일반적인 용어로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 아미노기를 보호(차단)하는 데 적합하지만, 분자내 다른 곳에서 원하는 화학 반응이 수행된 후 제거하기 쉬운 기에 관한 것이다. 그러한 기로서 전형적인 것은, 특히, 비치환 또는 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노-보호기는 원하는 반응(또는 반응 일련) 후에 제거되기 때문에, 이들의 형태와 크기는 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 8인 것이 바람직하다. "아실기"라는 용어는 본 방법과 관련하여 최광의의 의미로 이해되어야 한다. 그것은, 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 카르복실산 또는 술폰산, 및 특히, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기에서 유래된 아실기를 포함한다. 그러한 아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 및 톨루일과 같은 아로일; POA와 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐,2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC(3차-부톡시-카르보닐) 및 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; CBZ("카르보벤즈옥시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC와 같은 아르알콕시카르보닐; 및 Mtr과 같은 아릴술포닐이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC 및 Mtr, 또한 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이 있다.
화학식 I의 화합물은-사용된 보호기에 따라-예를 들어, 강산, 유리하게 TFA 또는 과염소산, 또한 염산 또는 황산과 같은 다른 강한 무기산, 트리클로로아세트산과 같은 강한 유기 카르복실산, 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 사용하여, 이의 기능적 유도체로부터 유리해낼 수 있다. 추가적인 불활성 용매가 존재할 수 있으나, 항상 필요한 것은 아니다. 적합한 불활성 용매는 바람직하게, 예를 들어, 아세트산과 같은 카르복실산, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소, 또한 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 등과 같은 유기 용매 및 물이다. 상기 용매의 혼합물이 또한 적합하다. TFA는 추가의 용매를 첨가하지 않고 과량으로 사용하는 것이 바람직하고, 과염소산은 아세트산과 70% 과염소산의 9:1 비율의 혼합물 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 분해를 위한 반응 온도는 유리하게 약 0 내지 약 50°이며, 바람직하게 15 내지 30°(실온)이다.
예를 들어, 15 내지 30°에서 디클로로메탄 중의 TFA를 사용하거나 디옥산 중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하여 BOC, OBut 및 Mtr기를 바람직하게 분해할 수 있고, 15 내지 30°에서 DMF 중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘 약 5 내지 50% 용액을 사용하여 FMOC기를 분해할 수 있다.
가수소분해에 의해 제거될 수 있는 보호기(예를 들어 CBZ, 벤질 또는 아미디노기의 옥사디아졸 유도체로부터 아미디노기의 유리)는, 예를 들어, 촉매(예를 들어, 유리하게 탄소 등의 지지체 상의 팔라듐과 같은 귀금속 촉매)의 존재하에 수소로 처리하여 분해될 수 있다. 이 반응에 적합한 용매는 상기 제시된 것들, 특히, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, DMF와 같은 아미드이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100°의 온도와 약 1 내지 200 bar의 압력, 바람직하게 20 내지 30° 및 1 내지 10 bar에서 수행된다. CBZ기의 가수소분해는, 예를 들어, 메탄올 중의 5 내지 10% Pd/C 상에서, 또는 20 내지 30°에서 메탄올/DMF 중의 Pd/C 상에서 암모늄 포르메이트(수소 대신)를 사용하여 성공적으로 수행할 수 있다.
적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
예를 들어 R2의 SO2NH2기는, 바람직하게 그의 3차-부틸 유도체의 형태로 사용된다. 예를 들어, 불활성 용매를 첨가하거나 첨가하지 않으면서, 바람직하게는 아니솔 소량(1-10 부피%)을 첨가하면서 TFA를 사용하여 3차-부틸기를 분해한다.
시아노기는 예를 들면 하이드록실아민과 반응시킨 후, 예를 들어, Pd/C와 같은 촉매의 존재하에 수소를 사용하여, N-하이드록시아미딘을 환원시킴으로써 아미디노기로 전환된다. 화학식 I(예를 들어, Ar은 C(=NH)-NH2에 의해 일치환된 페닐)의 아미딘을 제조하기 위해, 니트릴에 암모니아를 부가할 수 있다. 부가는 바람직하게, 그 자체로 공지되어 있는 방법으로, a) H2S를 사용하여 니트릴을 티오아미드로 전환하고, 예를 들어, CH3I와 같은 알킬화제를 사용하여 티오아미드를 대응하는 S-알킬이미도티오에스테르로 전환하고, 티오에스테르를 NH3와 교대로 반응시켜 아미딘을 얻는 단계, b) HCl의 존재하에 예를 들어 에탄올과 같은 알콜을 사용하여 니트릴을 대응하는 이미도에스테르로 전환하고, 이 에스테르를 암모니아로 처리하는 단계, 또는 c) 니트릴을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시키고 이어서 그 생성물을 가수분해시키는 단계에 의한 캐스케이드 공정으로 수행된다.
화학식 I의 화합물의 NH-보호된 전구체(단, R은 CN, CH2NH2, -NH-C(=NH)-NH2,-CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2이고, 이는 Ar', OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nNA2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있고, R1은 특허청구범위 제 1항에서 정의된 바와 같고, R2는 Br 또는 I이다)는 예를 들어 스즈키 반응에 대응 붕산 유도체와 반응시켜 제조한다. 스즈키 반응은 팔라듐 제어를 통해, 바람직하게는 Pd(PPh3)4또는 Pd(II)Cl2dppf를 첨가함으로써, DMF와 같은 불활성 용매 또는 용매 혼합물 중에 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서, 0° 내지 150°의 온도, 바람직하게는 60° 내지 120°의 온도에서 유리하게 수행된다. 사용조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 수일이 소요된다. 붕산 유도체는 통상적인 방법으로 제조할 수 있으며 시판 중이다. 반응은 문헌(Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc.1989, 111, 314ff 및 Suzuki et al. Chem. Rev.1995, 95, 2457ff)에 개시된 방법과 유사하게 수행할 수 있다.
화학식 I의 염기는, 예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 염기와 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써, 산을 사용하여 관련 산-부가염으로 전환할 수 있다. 이 반응에 적합한 산은, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 그러므로, 예를 들어 황산, 질산, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 술팜산과 같은 무기산, 또한 유기산, 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일염기 또는 다염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 및 라우릴황산을 사용할 수 있다. 예를 들면, 피크레이트와 같은 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염이 화학식 1의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.
반면에, 화학식 I의 화합물은 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여 대응하는 금속염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염으로 전환할 수 있거나, 대응하는 암모늄염으로 전환할 수 있다. 예를 들어, 에탄올아민과 같이 생리학적으로 허용가능한 유기 염기를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 그것의 분자 구조로 인해 키랄성을 가질 수 있고 따라서 다양한 거울상이성질체 형태를 나타낼 수 있다. 그러므로 그것은 라세믹 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약제학적 활성은 서로 다를 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 경우, 당업자에게 공지되거나 합성에서 그와 같이 사용된 화학적 또는 물리적 방법으로, 최종생성물 또는 심지어 중간생성물을 거울상이성질체 화합물로 분리해낼 수 있다.
라세믹 아민의 경우, 광학적 활성 분해제와 반응시켜 혼합물로부터 부분입체이성질체를 형성한다. 적합한 분해제의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합한 N-보호된 아미노산(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린)의 R 및 S체와 같은 광학적 활성산, 또는 다양한 광학적 활성 캄포르술폰산이 있다. 광학적 활성 분해제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체 또는 실리카 겔 상에 고정된 키랄성 유도 메타크릴레이트 폴리머)의 도움으로 크로마토그래피 거울상이성질체 분해(chromatographic enantiomer resolution)하는 것도 유리하다. 이러한 목적을 위한 적합한 용리액의 예로는, 예를 들어 82:15:3으로 혼합한 헥산/이소프로판올/아세토니트릴과 같은 수성 또는 알콜성 용매 혼합물이 있다.
본 발명은 또한 특히, 비화학적 방법에 의한 약제학적 제제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명에서 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 및 필요하다면, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 적합한 투여 형태로 전환할 수 있다.
본 발명은 또한 특허청구범위 제 5항 및 제 6항에 따른 하나 이상의 약제및, 필요하다면, 부형제 및/또는 보조제 및, 필요하다면, 다른 활성 성분을 포함하여 이루어지는 약제학적 제제에 관한 것이다.
이러한 제제는 인간 또는 동물의 의약에서 약제로 사용될 수 있다. 적합한 부형제는, 장내(예를 들어, 경구적), 비경구적 또는 국소적 투여에 적합하고, 예를 들어, 물, 식물성 기름, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린과 같이 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 특히, 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 경구 투여에 적합하고, 좌약이 직장 투여에 적합하며, 용액, 바람직하게 오일계 용액 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 비경구 투여에 적합하며, 연고제, 크림제 또는 산제가 국소 투여에 적합하다. 신규 화합물은 동결건조될 수 있고, 예를 들어 생성된 동결건조물을 사용하여 주사제를 제조할 수 있다. 상기 제제는 멸균처리되고 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제 및 향미제와 같은 보조제 및/또는 예를 들어 하나 이상의 비타민과 같은 다수의 다른 활성 물질을 포함할 수 있다.
본 발명은 혈전증, 심근경색, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전 질병의 치료용 약물을 제조하기 위한 특허청구범위 제 1항 및 제 2항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 물질은, 바람직하게 투여용량 단위 당 약 1 내지 500 mg, 특히 5 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 1일 투여량은 바람직하게 체중 1 kg 당 약 0.02 내지 10 mg이다. 그러나, 각각의 환자에 대한 특정한 투여량은, 예를 들어, 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 방법, 배설 속도, 약제 조합 및 상기 치료법이 적용되는 특정질환의 심각도와 같은 다양한 요인에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 주어진다. 하기의 실시예에서, '통상의 반응 마무리'는, 필요하다면 물을 첨가하고, 필요하다면 최종생성물의 조성에 따라 pH를 2 내지 10 으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 혼합물을 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산 나트륨으로 건조하여 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화로 생성물을 정제하는 것을 의미한다. 실리카 겔 상의 Rf 값; 용리제:에틸 아세테이트/메탄올 9:1.
질량 분광 분석(MS): EI(전자 이온화) M+
FAB(고속 원자 충격) (M+H)+
실시예 1
n-프로필계 유래 전구체
1.1
10.0㎖의 트리에틸아민을 100㎖의 THF 중에 4.6㎖ n-프로필아민을 용해시킨 용액에 첨가한다. 이어서, 8.5㎖의 트리플루오로아세트산 무수물을 적가한다. 혼합물을 4시간동안 교반한 후, 통상의 반응마무리하여, 5.58g의 N-프로필-2,2,2-트리플루오로아세트아미드("AA") 황색 오일을 얻었다. EI 155.
1.2
13.0g의 세슘 카르보네이트를 200㎖의 DMF 중에 5.0g의 "AA"를 용해시킨 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 0.5 시간동안 교반한다. 이어서, 10.0g의 3-[(3-브로모메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸("AB")을 적가하고, 혼합물을 18시간 더 교반한다. 통상의 반응마무리를 통하여 2,2,2-트리플루오로-N-프로필-N-{3-[5-메틸-(1,2,4-옥사디아졸)-3-일]벤질}아세트아미드("AC") 황색 오일을 얻었다. FAB 328.
1.3
1.9g의 리튬 하이드록사이드 및 15㎖의 물을 300㎖의 메탄올 중에 8.5g의 "AC"를 용해시킨 용액에 첨가하고, 혼합물을 2.5시간동안 더 교반한다. 통상의 반응마무리를 통하여 4.51g의 [3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]프로필아민("AD") 황색 오일을 얻었다. FAB 232.
1.4
1.27g의 4-브로모페닐 이소시아네이트를 30㎖의 아세토니트릴 중에 1.48g의 "AD"를 용해시킨 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1.5시간동안 교반한다. 통상의 반응 마무리를 통하여 2.55g의 1-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-3-(4-브로모페닐)-1-프로필우레아("AE")를 얻었다. m.p. 113-114°, FAB429/431/433.
실시예 2
페닐계 유래 전구체
2.1
실시예 1.1과 유사하게, 5.0㎖의 아닐린으로 10.25g의 N-페닐-2,2,2-트리플루오로세타미드("BA")를 얻는다. FAB 190.
2.2
실시예 1.2와 유사하게, 6.0g의 "BA"로 9.37g의 2,2,2-트리플루오로-N-페닐-N-{3-[5-메틸-(1,2,4-옥사디아졸)-3-일]벤질}아세트아미드("BB")를 얻는다. FAB 362.
2.3
실시예 1.3과 유사하게, 9.5g의 "BB"로 6.61g의 [3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]페닐아민("BC")을 얻는다. m.p. 75-76°, FAB 266.
2.4
실시예 1.4와 유사하게, 1.75g의 "BC"로 4.18g의 1-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-3-(4-브로모페닐)-1-페닐우레아("BD")를 얻는다. m.p. 145-146°, FAB 463/465/467.
실시예 3
3.1
N2대기 하에 2.5g의 2-(3차-부틸아미노술포닐)페닐붕산, 10㎖의 2M 탄산나트륨 용액 및 0.12g의 PdCl2(dppf)를 50㎖의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중에 0.9g의 "AE"를 용해시킨 용액에 연이어 첨가하고, 이 혼합물을 85°에서 1.5 시간동안 교반한다. 통상의 반응 마무리를 통하여 0.53g의 1-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-3-(2'-3차-부틸술파모일비페닐-4-일)-1-프로필우레아("CA")를 얻는다. m.p. 150-151°, EI 561.
3.2
0.5㎖의 아세트산을 5㎖의 메탄올 중에 0.4g의 "CA"를 용해시킨 용액에 첨가하고, 2g의 라니 니켈을 첨가하고, 이 혼합물을 18 시간동안 질소 대기 하에 교반한다. 촉매를 분리해낸 후, 통상의 반응마무리를 통하여 0.34g의 1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-3차-부틸술파모일비페닐-4-일)-1-프로필우레아("CB")를 얻는다. m.p. 201-202°, FAB 522.
3.3
3㎖의 TFA 및 0.3㎖의 아니솔 중에 0.3g의 "CB"를 용해시킨 용액을 RT에서 16시간동안 교반한다. 통상의 반응 마무리를 통하여 0.27g의 1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-프로필우레아를 얻는다. m.p. 166-167°, FAB 466.
수용체에 대한 친화도:
IC50값[nM/리터] IC50(인자 Xa, 인간)=140.0
IC50(TF/VIIa)=80.0
유사하게 하기 화합물을 얻는다:
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-메틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-에틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소프로필우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-부틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소부틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-펜틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-2차-부틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로헥실메틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-벤질우레아.
실시예 4
4.1
실시예 3.1과 유사하게, 1.4g의 "AE"로 0.98g의 1-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-3-(2'-메틸술파닐비페닐-4-일)-1-프로필우레아("DA")를 얻는다. EI 472.
4.2
0.7g의 "DA" 및 1.14g의 소듐 퍼보레이트 트리하이드레이트를 25㎖의 아세트산 중에 현탁시키고, 이 혼합물을 RT에서 36시간동안 교반한다. 통상의 반응마무리를 통하여 0.49g의 1-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-3-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-1-프로필우레아("DA")를 얻는다. FAB 505.
4.3
실시예 3.2와 유사하게, 0.35g의 "DA"로 0.31g의 1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-1-프로필우레아를 얻는다. FAB 465.
수용체에 대한 친화도:
IC50값[nM/리터] IC50(인자 Xa, 인간)=100.0
IC50(TF/VIIa)=30.0
유사하게 하기 화합물을 얻는다:
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-1-메틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-1-에틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-1-이소프로필우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-1-부틸우레아, FAB 479;
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-1-이소부틸우레아, FAB 479;
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-1-펜틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-1-2차-부틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-1-사이클로펜틸우레아, FAB 491;
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-1-사이클로헥실메틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-1-벤질우레아, FAB 513.
수용체에 대한 친화도:
IC50값[nM/리터] IC50(인자 Xa, 인간)=80.0
IC50(TF/VIIa)=26.0
실시예 5
5.1
실시예 3.1과 유사하게, 1.0g의 "BD"로 0.84g의 1-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-3-(2'-3차-부틸술파모일비페닐-4-일)-1-페닐우레아("EA")를 얻는다. m.p. 191-192°, EI 595.
5.2
실시예 3.2와 유사하게, 0.5g의 "EA"로 0.46g의 1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-3차-부틸술파모일비페닐-4-일)-1-페닐우레아("EB")를 얻는다. m.p. 140-141°, FAB 556.
5.3
실시예 3.3과 유사하게, 0.4g의 "EB"로 0.305g의 1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-페닐우레아를 얻는다. m.p. 201-202°, FAB 500.
수용체에 대한 친화도:
IC50값[nM/리터] IC50(인자 Xa, 인간)=330.0
IC50(TF/VIIa)=100.0
실시예 6
6.1
실시예 3.1과 유사하게, 1.2g의 "BD"로 0.82g의 1-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-3-(2'-메틸술파닐비페닐-4-일)-1-페닐우레아("FA")를 얻는다. EI 506.
6.2
실시예 4.2와 유사하게, 0.65g의 "FA"로 0.15g의 1-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-3-(2'-3차-부틸술포비페닐-4-일)-1-페닐우레아("FB")를 얻는다. FAB 539.
6.3
실시예 3.2와 유사하게, 0.12g의 "FB"로 0.11g의 1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)-1-페닐우레아를 얻는다. FAB 499.
수용체에 대한 친화도:
IC50값[nM/리터] IC50(인자 Xa, 인간)=300.0
IC50(TF/VIIa)=70.0
실시예 7
본 실시예에 기재된 반응은 문헌(J.Med. Chem. 1999, 42, 3994-4000)의 작업 순서와 유사하게 실시한다. 대응하는 산 클로라이드를 우선 4-니트로페닐 카르보네이트 화합물로 유도체화하고, 이어서 아미디노 화합물과 더 반응시킨다.
메틸 클로로포르메이트로부터 출발하여, 하기 "아미디노 화합물":
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-프로필우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-페닐우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-메틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-에틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소프로필우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-부틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소부틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-펜틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-2차-부틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로헥실메틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로펜틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-벤질우레아,
와의 반응을 통해
1-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-프로필우레아,
1-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-페닐우레아,
1-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-메틸우레아,
1-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-에틸우레아,
1-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소프로필우레아,
1-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-부틸우레아,
1-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소부틸우레아,
1-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-펜틸우레아,
1-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-2차-부틸우레아,
1-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로헥실메틸우레아,
1-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로펜틸우레아,
1-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-벤질우레아를 얻는다.
티오에틸 클로로포르메이트로부터 출발하여 "아미디노 화합물" 과의 반응을 통해 하기 화합물을 얻는다.
1-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-프로필우레아,
1-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-페닐우레아,
1-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-메틸우레아,
1-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-에틸우레아,
1-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소프로필우레아,
1-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-부틸우레아,
1-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소부틸우레아,
1-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-펜틸우레아,
1-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-2차-부틸우레아,
1-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로헥실메틸우레아,
1-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로펜틸우레아,
1-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-벤질우레아.
2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트로부터 출발하여 "아미디노 화합물"과의 반응을 통해 하기 화합물을 얻는다.
1-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-프로필우레아,
1-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-페닐우레아,
1-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-메틸우레아,
1-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-에틸우레아,
1-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소프로필우레아,
1-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-부틸우레아,
1-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소부틸우레아,
1-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-펜틸우레아,
1-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-2차-부틸우레아,
1-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로헥실메틸우레아,
1-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로펜틸우레아,
1-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-벤질우레아.
벤질 클로로포르메이트로부터 출발하여 "아미디노 화합물"과의 반응을 통해 하기 화합물을 얻는다.
1-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-프로필우레아,
1-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-페닐우레아,
1-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-메틸우레아,
1-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-에틸우레아,
1-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소프로필우레아,
1-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-부틸우레아,
1-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소부틸우레아,
1-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-펜틸우레아,
1-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-2차-부틸우레아,
1-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로헥실메틸우레아,
1-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로펜틸우레아,
1-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-벤질우레아.
페닐 클로로포르메이트로부터 출발하여 "아미디노 화합물" 반응을 통해 하기 화합물을 얻는다.
1-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-프로필우레아,
1-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-페닐우레아,
1-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-메틸우레아,
1-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-에틸우레아,
1-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소프로필우레아,
1-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-부틸우레아,
1-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소부틸우레아,
1-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-펜틸우레아,
1-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-2차-부틸우레아,
1-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로헥실메틸우레아,
1-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로펜틸우레아,
1-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-벤질우레아.
4-플루오로페닐 클로로포르메이트로부터 출발하여 "아미디노 화합물"과의 반응을 통해 하기 화합물을 얻는다.
1-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-프로필우레아,
1-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-페닐우레아,
1-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-메틸우레아,
1-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-에틸우레아,
1-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소프로필우레아,
1-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-부틸우레아,
1-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소부틸우레아,
1-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-펜틸우레아,
1-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-2차-부틸우레아,
1-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로헥실메틸우레아,
1-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로펜틸우레아,
1-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-벤질우레아.
티오-4-메톡시페닐 클로로포르메이트로부터 출발하여 "아미디노 화합물"과의 반응을 통해 하기 화합물을 얻는다.
1-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-프로필우레아,
1-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-페닐우레아,
1-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-메틸우레아,
1-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-에틸우레아,
1-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소프로필우레아,
1-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-부틸우레아,
1-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소부틸우레아,
1-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-펜틸우레아,
1-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-2차-부틸우레아,
1-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로헥실메틸우레아,
1-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로펜틸우레아,
1-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-벤질우레아.
1-아세톡시에틸 4-니트로페닐 카르보네이트와 "아미디노 화합물" 과의 반응을 통해 하기 화합물을 얻는다.
1-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-프로필우레아,
1-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-페닐우레아,
1-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-메틸우레아,
1-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-에틸우레아,
1-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소프로필우레아,
1-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-부틸우레아,
1-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소부틸우레아,
1-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-펜틸우레아,
1-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-2차-부틸우레아,
1-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로헥실메틸우레아,
1-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로펜틸우레아,
1-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-벤질우레아.
실시예 8
본 반응을 문헌(S.M. Rahmathullah et al. inJ. Med. Chem. 1999, 42, 3994-4000)과 유사하게 실시한다.
에틸 클로로포르메이트와 하기 "N-하이드록시아미디노 화합물":
1-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-프로필우레아,
1-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-페닐우레아,
1-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-메틸우레아,
1-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-에틸우레아,
1-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소프로필우레아,
1-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-부틸우레아,
1-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소부틸우레아,
1-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-펜틸우레아,
1-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-2차-부틸우레아,
1-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로헥실메틸우레아,
1-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로펜틸우레아,
1-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-벤질우레아
를 반응시켜
1-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-프로필우레아,
1-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-페닐우레아,
1-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-메틸우레아,
1-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-에틸우레아,
1-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소프로필우레아,
1-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-부틸우레아,
1-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소부틸우레아,
1-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-펜틸우레아,
1-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-2차-부틸우레아,
1-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로헥실메틸우레아,
1-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로펜틸우레아,
1-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-벤질우레아를 얻는다.
실시예 9
실시예 7과 유사하게 하기 화합물을 얻는다.
1-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-프로필우레아,
1-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-페닐우레아,
1-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-메틸우레아,
1-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-에틸우레아,
1-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소프로필우레아,
1-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-부틸우레아,
1-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소부틸우레아,
1-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-펜틸우레아,
1-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-2차-부틸우레아,
1-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로헥실메틸우레아,
1-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로펜틸우레아,
1-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-벤질우레아,
1-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-프로필우레아,
1-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-페닐우레아,
1-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-메틸우레아,
1-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-에틸우레아,
1-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소프로필우레아,
1-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-부틸우레아,
1-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소부틸우레아,
1-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-펜틸우레아,
1-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-2차-부틸우레아,
1-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로헥실메틸우레아,
1-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로펜틸우레아,
1-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-벤질우레아,
1-(3-N-(피리딘-2-일-에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-프로필우레아,
1-(3-N-(피리딘-2-일-에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-페닐우레아,
1-(3-N-(피리딘-2-일-에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-메틸우레아,
1-(3-N-(피리딘-2-일-에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-에틸우레아,
1-(3-N-(피리딘-2-일-에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소프로필우레아,
1-(3-N-(피리딘-2-일-에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-부틸우레아,
1-(3-N-(피리딘-2-일-에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-이소부틸우레아,
1-(3-N-(피리딘-2-일-에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-펜틸우레아,
1-(3-N-(피리딘-2-일-에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-2차-부틸우레아,
1-(3-N-(피리딘-2-일-에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로헥실메틸우레아,
1-(3-N-(피리딘-2-일-에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-사이클로펜틸우레아,
1-(3-N-(피리딘-2-일-에톡시카르보닐)아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-벤질우레아.
실시예 10
2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 에틸 브로모아세테이트와 함께 1.1과 유사하게 반응시키고, 1.2, 1.3, 1.4, 3.1, 3.2 및 3.3과 유사하게 더 반응시켜 1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-에톡시카르보닐메틸우레아를 얻는다.
메틸 브로모프로피오네이트와 유사 반응을 통하여, 화합물 1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐에틸우레아를 얻는다. FAB 509.
실시예 11
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-(1-메틸테트라졸-5-일에틸)우레아("GA")의 제조:
상기 실시예와 유사하게, 3-브로모프로피오니트릴을 사용하여 화합물 1-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-(2-시아노에틸)우레아를 얻는다.
시아노기를 통상의 방법으로 소듐 아지드 또는 트리메틸실릴 아지드와 반응시켜 1H-테트라졸-5-일기로 전환하여, 1-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-(2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)우레아를 얻는다.
메틸 요오다이드를 사용하여 메틸화하고, 이어서 라니 니켈 촉매를 사용하여 메탄올/아세트산 중에서 수소화하여, 촉매 제거 및 통상의 반응마무리 후, 화합물 "GA"를 얻는다.
2-메톡시에틸 브로마이드,
1-브로모디메틸 에테르 및
4-메톡시부틸 브로마이드로부터 출발하여,
유사하게 하기 화합물을 얻는다.
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-메톡시에틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-메톡시메틸우레아,
1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-메톡시부틸우레아.
하기 실시예들은 약제학적 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사용 바이알
2N 염산을 사용하여 이차증류수 3 ℓ 중의 화학식 I의 활성 성분 100 g 및 제2인산나트륨 5 g 용액의 pH를 6.5으로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사용 바이알로 운반하여, 멸균 조건 하에서 동결건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 주사용 바이알은 활성 성분 5 mg을 포함한다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 성분 20 g과 콩 레시틴 200 g 및 코코아 버터 1400 g의 혼합물을 용융시키고, 몰드에 부어 냉각시킨다. 각각의 좌제는 활성 성분 20 mg을 포함한다.
실시예 C: 용액제
이차증류수 940 ㎖ 중에 화학식 I의 활성 성분 1 g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38 g,Na2HPO4ㆍ12H2O 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g을 넣어 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조절하고 상기 용액이 1 ℓ가 되게 하여 방사선조사로 멸균시킨다. 이 용액은 점안액으로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고제
무균 조건하에서 화학식 I의 활성 성분 500 mg을 바셀린 99.5 g과 혼합한다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 성분 1 kg, 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 각각의 정제가 활성 성분 10 mg을 포함하도록 통상의 방법으로 압축하여 정제를 얻는다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게 정제를 압축하고 이어서 통상의 방법으로 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 염료로 코팅하여 피복시킨다.
실시예 G: 캅셀제
화학식 I의 활성 성분 2 kg을 각각의 캅셀이 활성 성분 20 mg을 포함하도록통상의 방법으로 경질젤라틴 캅셀 안으로 도입한다.
실시예 H: 앰플
이차증류수 60 ℓ 중의 화학식 I의 활성 성분 1 kg 용액을 멸균여과하고, 앰플 속으로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결 건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각각의 앰플은 활성 성분 10 mg을 포함한다.

Claims (18)

  1. 본 발명은 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (단, 상기 식에서,
    R은 CN, CH2NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2이며, 이는 Ar', OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CN2)nN(A)2, -COO(CH2)nNA2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' 또는 통상적인 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있고,
    R1은 R4, Ar, Ar' 또는 X이고,
    R2는 SA, SOA, SO2A, SONHA, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA로 일치환된 페닐이고,
    R3은 CHal3, OCOA 또는이고,
    R4는 탄소수 1 내지 20의 알킬이고, 이 중 한개 또는 두개의 CH2기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH- 기로 치환될 수 있거나 및/또는 1-7H 원자가 F로 치환될 수 있고,
    A가 H 또는 탄소수 1-20인 알킬이고,
    A'가 탄소수 1-10인 알킬이고,
    Ar이 페닐 또는 나프틸이고, 이들은 각각 비치환되거나 A', OH, OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA' 또는 SO2NA'2로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    Ar'는 (CH2)n-Ar이고,
    Het는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4인 일환 또는 이환 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로고리이고, 이는 비치환되거나 A', OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CN, Hal, NHCOA', NHSO2A', COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, COA, SO2NH2, SA', SOA', SO2A' 및/또는 카르보닐 산소로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,
    X는 (CH2)nY이고,
    Y는 COOA 또는이고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    m은 0 또는 1이다)
    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
  2. 제 1항에 있어서,
    R은 -C(=NH)-NH2이고, 이는 OH 또는 통상의 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체.
  3. 제 1항에 있어서,
    R은 -C(=NH)-NH2이고, 이는 OH 또는 통상의 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있고,
    R1는 탄소수 1 내지 8인 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬(단, 이중 한개의 CH2기는 O로 치환될 수 있다)이거나, Ar, Ar' 또는 X인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체.
  4. 제 1항에 있어서,
    R은 -C(=NH)-NH2이고, 이는 OH 또는 통상의 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있고,
    R1는 탄소수 1 내지 8인 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬(단, 이중 한개의 CH2기는 O로 치환될 수 있다)이거나, Ar, Ar' 또는 X이고,
    R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA로 일치환된 페닐인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체.
  5. 제 1항에 있어서,
    R은 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2이고, 이는 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있고,
    R1는 탄소수 1 내지 8인 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬(단, 이중 한개의 CH2기는 O로 치환될 수 있다)이거나, Ar, Ar' 또는 X이고;
    R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA로 일치환된 페닐이고,
    R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체.
  6. 제 1항에 있어서,
    R은 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2이고, 이는 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있고,
    R1는 탄소수 1 내지 8인 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬(단, 이중 한개의 CH2기는 O로 치환될 수 있다)이거나, Ar, Ar' 또는 X이고;
    R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA로 일치환된 페닐이고;
    R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고;
    Ar은 비치환 또는 A, OA, CF3, Hal 또는 SO2NH2로 일치환된 페닐인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체.
  7. 제 1항에 있어서,
    R은 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2이고, 이는 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있고,
    R1는 탄소수 1 내지 8인 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬(단, 이중 한개의 CH2기는 O로 치환될 수 있다)이거나, Ar, Ar' 또는 X이고,
    R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA로 일치환된 페닐이고,
    R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고,
    Ar은 비치환 또는 A, OA, CF3, Hal 또는 SO2NH2로 일치환된 페닐이고,
    Ar'는 비치환되거나 불소로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 벤질인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체.
  8. 제 1항에 있어서,
    R은 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2이고, 이는 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있고,
    R1는 탄소수 1 내지 8인 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬(단, 이중 한개의 CH2기는 O로 치환될 수 있다)이거나, Ar, Ar' 또는 X이고,
    R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA로 일치환된 페닐이고,
    R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고,
    Ar은 비치환 또는 A, OA, CF3, Hal 또는 SO2NH2로 일치환된 페닐이고,
    Ar'는 비치환되거나 불소로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 벤질이고,
    A 및 A'는 각기 상호 독립적으로, H 또는 탄소수 1 내지 8인 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체.
  9. 제 1항에 있어서,
    R은 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2이고, 이는 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있고,
    R1는 탄소수 1 내지 8인 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬(단, 이중 한개의 CH2기는 O로 치환될 수 있다)이거나, Ar, Ar' 또는 X이고,
    R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA로 일치환된 페닐이고,
    R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고,
    Ar은 비치환 또는 A, OA, CF3, Hal 또는 SO2NH2로 일치환된 페닐이고,
    Ar'는 비치환되거나 불소로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 벤질이고,
    Het는 1 내지 2N 및/또는 O 원자를 갖는 일환 포화 또는 방향족 헤테로고리인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체.
  10. 제 1항에 있어서,
    R은 CH2NH2, CH2NHCOA 또는 CH2NHCOOA, -C(=NH)-NH2이고, 이는 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기인또는로 일치환될 수도 있고,
    R1는 탄소수 1 내지 8인 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬(단, 이중 한개의 CH2기는 O로 치환될 수 있다)이거나, Ar, Ar' 또는 X이고,
    R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA로 일치환된 페닐이고,
    R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고,
    Ar은 비치환 또는 A, OA, CF3, Hal 또는 SO2NH2로 일치환된 페닐이고,
    Ar'는 비치환되거나 불소로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 벤질이고,
    Het는 1 내지 2N 및/또는 O 원자를 갖는 일환 포화 또는 방향족 헤테로고리인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체.
  11. 제 1항에 있어서,
    a) 1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-프로필우레아;
    b) 1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-메틸술포닐)-1-프로필우레아;
    c) 1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-술파모일비페닐-4-일)-1-페닐우레아;
    d) 1-(3-아미디노벤질)-3-(2'-메틸술포)-1-페닐우레아;
    인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
  12. a) i) 가수소분해 또는 가용매분해에 의해 이의 옥사디아졸 유도체 또는 옥사졸리디논 유도체로부터 아미디노기를 유리하고,
    ⅱ) 통상의 아미노-보호기를 가용매분해제 또는 가수소분해제를 사용하여 처리하여 수소로 대체하거나 통상의 보호기에 의해 보호된 아미노기를 유리함으로써, 가용매분해제 및/또는 가용매분해제로 처리하여 이의 기능적 유도체 중 하나로부터 이들을 분리해내거나,
    및/또는
    b) 화학식 1의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환하는 것을 특징으로하는 제 1항에 따른 화학식 1의 화합물 및 이의 염의 제조 방법.
  13. 약제로서의 제 1항 내지 제 11항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
  14. 응고 인자 Xa 저해제로서의 제 13항에 따른 약제.
  15. 응고 인자 VIIa 저해제로서의 제 13항에 따른 약제.
  16. 혈전증, 심근경색, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후 재발협착증, 간헐성 파행, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료를 위한 제 13항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 약제.
  17. 제 13항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 약제 및 선택적으로 부형제 및/또는 보조제 및 선택적으로 다른 활성 성분을 포함하여 이루어지는 약제학적 제제.
  18. 혈전증, 심근경색, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후 재발협착증, 간헐성 파행, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 11항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도.
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