KR20030029531A - 응고 인자 ｘａ 및 ｖⅱａ의 저해제로서의 아세트아미드유도체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
화학식 1의 신규 화합물:
(상기 식에서, R, R1및 R2는 특허 청구 범위 제 1항에서 정의한 바와 같다)
은 응고 인자 Xa 및 VⅡa의 저해제이고 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료에 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 유용한 특성을 갖는 신규 화합물을 발견하고자 하는 목적을 가진다.
화학식 1의 화합물 및 이의 염은 매우 유용한 약리학적 특성을 가지고 내성이 우수한 것으로 밝혀졌다. 특히, 이들은 인자 Xa-저해 특성을 나타내므로 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전증의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 혈액 응고 캐스케이드에서 응고 인자 Ⅶa, 인자 Ⅸa 및 트롬빈의 저해제가 될 수 있다.
항혈전 작용을 갖는 방향족 아미딘 유도체는, 예를 들어 EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 및 WO 00/71516에 개시되어 있다. 혈전색전증 치료용 사이클릭 구아니딘은, 예를 들어 WO 97/08165에 기재되어 있다. 인자 Xa-저해 활성을 갖는 방향족 헤테로사이클릭 화합물은, 예를 들어 WO 96/10022에 기재되어 있다. 인자 Xa-저해제로서의 치환된 N-[(아미노이미노메틸)페닐알킬]아자헤테로사이클릴아미드는 WO 96/40679에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 항혈전 및 항응고 효과는, 인자 Ⅹa라는 이름으로 알려진, 활성화된 응고 프로테아제에 대한 저해 작용 또는 인자 Ⅶa, 인자 Ⅸa 또는 트롬빈과 같은 다른 활성화된 세린 프로테아제의 저해에 기인한다.
인자 Xa는 혈액 응고의 복잡한 과정에 관여하는 프로테아제 중 하나이다. 인자 Xa는 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환을 촉매작용한다. 트롬빈은 피브리노겐을 피브린 모노머로 분해하고, 가교 결합후, 혈전 형성에 기본적 기여를 한다. 트롬빈의 활성화는 혈전색전증을 유발할 수 있다. 그러나, 트롬빈의 저해는 혈전 형성에 관여하는 피브린 형성을 저해할 수 있다. 트롬빈의 저해는 예를 들어, 문헌(G.F Cousin et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712)의 방법으로 측정될 수 있다.
따라서 인자 Xa의 저해는 트롬빈의 형성을 예방할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물과 이의 염은 인자 Xa를 저해함으로써 혈액 응고 과정에 관여하므로 혈전의 형성을 저해한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Xa의 저해 및 항응고 및 항혈전 작용의 측정은 통상의 생체외 또는 생체내 방법에 의해 결정될 수 있다. 적합한 방법이 예를 들어, 문헌(J.Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223)에 기재되어 있다.
인자 Xa의 저해는 예를 들어, 문헌(T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319)의 방법으로 측정될 수 있다.
응고 인자 Ⅶa는 조직 인자에 결합한 후 응고 캐스케이드의 외인성 부분을 개시하고 인자 X의 활성화에 기여하여 인자 Xa를 만든다. 따라서, 인자 Ⅶa의 저해는 인자 Ⅹa의 형성을 예방하고 따라서 이어지는 트롬빈의 형성을 예방한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Ⅶa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 생체외 또는 생체내 방법으로 결정될 수 있다. 인자 Ⅶa 저해의 측정을 위한 통상의 방법이 예를 들어, 문헌(H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81)에 기재되어 있다.
응고 인자 Ⅸa는 내인성 응고 캐스케이드에서 생성되고 또한 인자 X의 활성화에 기여하여 인자 Xa를 만든다. 따라서, 인자 Ⅸa 의 저해는 다른 방식으로 인자 Xa의 형성을 예방할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Ⅸa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의측정은 통상의 생체외 또는 생체내 방법으로 결정될 수 있다. 적합한 방법이 예를 들어, 문헌(J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094)에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료에 사용될 수 있다. 조직 인자 TF/인자 Ⅶa와 다양한 형태의 암의 발생 간의 상호관련성은 문헌{T.Taniguchi and N.R.lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59}에 의해 제시되어 왔다.
본 발명은 화학식 1의 화합물:
(상기 식에서,
R은 각각 OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)m-Het, -CO0-CAA'-R3, -CO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' 또는 통상의 아미노 보호기에 의해 일치환 될 수도 있는 CH2NH2, -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2또는 -C(=NH)-NH2이거나,
또는이고,
R1은 하나 또는 두개의 CH2기가 O 또는 S 원자로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, 또는 Ar, Ar'또는 X이고,
R2는 S(O)pA, S(O)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐이고,
R3는 -C(Hal)3, -O(C=O)A 또는이고,
Ar은 치환되지 않거나, A, OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)pA 또는 S(O)pNAA'에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Ar'은 -(CH2)n-Ar이고,
A는 H 또는 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이고,
A'은 탄소수 1 내지 10의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이고,
Het는 1 내지 4의 N, O 및/또는 S원자를 가지고, N 또는 C를 통해 결합되며, 치환되지 않거나 A에 의해 치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이고,
X는 -(CH2)n-Y이고,
Y는 COOA 또는이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 0 또는 1이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
p는 0, 1 또는 2이다}
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 용매화물 및 입체이성질체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 광학적 활성 형태, 라세미체, 부분입체이성질체와 수화물 및 예를 들어, 알콜레이트와 같은 용매화물에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물은, 특히 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 정맥혈전증, 폐색전증, 동맥혈전증, 심근 허혈, 혈전증에 기초한 불안정 협심증 및 발작과 같은 혈전색전증의 치료와 예방을 위한 인간과 동물의 의약품에서 약제 활성 성분으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 관상 동맥 질환, 대뇌 동맥 질환 또는 말초 동맥 질환과 같은 죽상경화성 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 심근 경색의 경우에 다른 혈전용해제와 함께 사용될 수 있고, 또한 혈전용해, 경피경관혈관성형술(PTCA) 및 관상동맥바이패스 수술 이후의 재폐색의 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 정밀 수술에서 재혈전형성의 예방을 위해 사용될 수 있고, 또한 인공 장기와 관련하여 또는 혈액 투석에 있어서 항응고제로서 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 카테터 및 환자의 생체 내에 사용되는 의료보조기구의 세정에 사용될 수 있거나, 생체 외에서 혈액, 플라즈마 및 다른 혈액제품의 보존을 위한 항응고제로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 혈액 응고가 질병의 과정에 중요한 기여를 하거나 예를 들어, 전이를 포함하는 암, 관절염을 포함하는 염증성 장애 및 당뇨병과 같은 이차적 병변의 원인을 나타내는 질병에 사용된다.
상기한 질병의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 또한 예를 들어, "조직 플라스미노젠 활성인자"인 t-PA, 변형된 t-PA, 스트렙토키나제 또는 유로키나제 등과 같은 다른 혈전용해 활성 화합물과 함께 사용된다. 본 발명에 따른 화합물은 상기한 다른 물질과 동시에 또는 전후에 사용될 수 있다. 재응고를 예방하기 위해 아스피린과 동시에 투여하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 혈소판 응집을 저해하는 혈소판 당단백질 수용체(Ⅱb/Ⅲa) 길항물질과 함께 사용될 수 있다.
본 발명은,
본 발명은 화학식 1의 화합물과 이의 염 및
a) 가용매분해제 또는 가수소분해제를 사용하여 처리하여 화학식 1의 화합물과 이의 염을 이들의 기능성 유도체들 중 하나로부터 유리하거나,
및/또는
b) 화학식 1의 염기 또는 산을 이의 염들 중 하나로 전환하는 것
을 특징으로 하는, R이 아미디노인 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 1의 화합물과 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
1회 이상 제시되는 모든 라디칼에 대해, 그들의 의미는 서로 독립적이다.
하기 약어들은 다음의 의미를 가진다:
Ac 아세틸
BOC 3차-부톡시카르보닐
CBZ 또는 Z 벤질옥시카르보닐
DAPECI N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드
DCCI 디사이클로헥실카르보디이미드
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
Et 에틸
Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
Me 메틸
HONSu N-하이드록시숙신이미드
OBut 3차-부틸 에스테르
Oct 옥타노일
OMe 메틸 에스테르
OEt 에틸 에스테르
RT 실온
THF 테트라하이드로퓨란
TFA 트리플루오로아세트산
Trt 트리틸(트리페닐메틸).
상기 및 하기에서, 별도의 기재가 없다면, 라디칼 및 파라미터 R, R1, R2, R3, Ar, Ar', A, A', Het, X, Y, n, m 및 p는 화학식 1에서 나타낸 의미를 가진다.
A는 H 또는, 직쇄(선형) 또는 분지쇄 또는 사이클릭이며, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10을 갖는 알킬이다. A는 바람직하게 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 또한 바람직하게, 예를 들어, 트리플루오로메틸이다.
A는 특히 바람직하게는 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸 또는 헥실이다.
A는 또한, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헥실메틸이다.
A'은, 직쇄(선형), 분지쇄 또는 사이클릭이고 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인 알킬이다. A'은 바람직하게 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 또한 바람직하게, 예를 들어, 트리플루오로메틸이다.
A'은 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸 또는 헥실이다.
A'은 또한, 예를 들어, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
A는 매우 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸 또는 헥실이다.
사이클릭 알킬 또는 사이클로알킬은 바람직하게 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
Hal은 바람직하게 F, Cl, 또는 Br, 또한 I이다.
Ar은, 치환되지 않았거나, A, OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)pA, S(O)pNAA'에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이다.
페닐 또는 나프틸에 대한 치환기는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 플루오르, 염소, 아세트아미도, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 술폰아미도, 메틸술폰아미도, 에틸술폰아미도, 프로필술폰아미도, 부틸술폰아미도, 3차-부틸술폰아미도, 3차-부틸아미노술포닐, 디메틸술폰아미도, 페닐술폰아미도, 카르복실, 디메틸아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 메틸술포닐 또는 페닐술포닐이 바람직하다.
Ar은 특히 바람직하게는, 예를 들어, 치환되지 않은 페닐, 또는 SO2NH2, SO2CH3, 플루오르 또는 예를 들어 메톡시와 같은 알콕시에 의해 일치환된 페닐이다.
Ar'은 -(CH2)n-Ar, 바람직하게 치환되지 않거나 플루오르 및/또는 염소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 벤질이다.
Y는 바람직하게는, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 1-메틸-테트라졸-5-일이다.
X에서, n은 바람직하게는, 예를 들어 1 또는 2이다.
Het는 바람직하게, 예를 들어, 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티엔일, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일, 또한 바람직하게 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 4- 또는 5-이소인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2- 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일,2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀린일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일, 5- 또는 6-퀴녹살린일, 2-, 3-, 5-, 6- 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사진일, 또한 바람직하게 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일이다.
헤테로사이클릭 라디칼도 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다. 그러므로, Het는 예를 들어, 또한 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티엔일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 5-피롤일, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1-, 2-, 또는 3-피롤리딘일, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸일, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라하이드로-2-, -3-, 또는 -4-피란일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2, -4 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일, 1-, 2- 또는 3-피페라진일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀일, 1,2,3,4,-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-옥사진일, 또한 바람직하게 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소-메틸렌디옥시)페닐 또는 선택적으로 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 또한 바람직하게 2,3-디하이드로벤조퓨란일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소퓨란일이다.
Het는 특히 바람직하게, 예를 들어, 퓨릴, 티엔일, 티아졸일, 이미다졸일, 2,1,3-벤조티아디아졸일, 옥사졸일, 피리딜, 인돌일, 1-메틸-피페리딘일, 피페리딘일 또는 피롤리딘일, 매우 특히 바람직하게 피리딜, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일이다.
R은 바람직하게, 예를 들어, 아미디노, N-메톡시카르보닐아미디노, N-에톡시카르보닐아미디노, N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노, N-에틸티오카르보닐아미디노, N-벤질옥시카르보닐아미디노, N-페녹시카르보닐아미디노, N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노, N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노, N-[CH3CO-O-CH(CH3)-O-CO]-아미딘=N-아세트옥시에톡시카르보닐아미디노, N-에톡시카르보닐옥시아미디노, N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노, N-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시-카르보닐]아미디노 또는 N-[(피리딘-2-일)에톡시카르보닐]아미디노이다. R은 페닐 고리의 메타-위치에 있는 것이 바람직하다.
R1은 바람직하게, 예를 들어, 페닐, 벤질, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 2차-부틸, 펜틸, 펜트-3-일, 사이클로헥실메틸, 4-플루오로벤질, 에톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐에틸, (1-메틸테트라졸-5-일)에틸, 메톡시에틸, 메톡시메틸 또는 메톡시부틸이다.
R2는 바람직하게, 예를 들어, SO2NH2또는 SO2Me에 의해 일치환된 페닐이다.
화학식 1의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지므로 다양한 입체 이성질체의 형태로 존재한다. 화학식 1은 이러한 형태의 모든 것을 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 제시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 화합물의 일부 바람직한 그룹들은 하기의 부분화학식(sub-formulae) 1a 내지 1h로 표현될 수 있으며, 이는 화학식 1과 일치하고 자세히 명시되지 않은 라디칼은 화학식 1에서 나타낸 의미를 갖지만,
1a에서,
R은 OH 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2,또는,
또는
이고;
1b에서,
R은 OH 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2또는,
또는
이고,
R1은 하나의 CH2기가 O로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 8을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, 또는 Ar, Ar'또는 X이며;
1c에서,
R은 OH 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2또는,
또는이고 ,
R1은 하나의 CH2기가 O로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 8을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, 또는 Ar, Ar'또는 X이고,
R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐이며;
1d에서,
R은 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr'. COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, 또는
또는이고,
R1은 하나의 CH2기가 O로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 8을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, 또는 Ar, Ar'또는 X이고,
R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐이고,
R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이며;
1e에서,
R은 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr'. COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, 또는
또는이고,
R1은 하나의 CH2기가 O로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 8을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, 또는 Ar, Ar'또는 X이고,
R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐이고,
R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고,
Ar은 치환되지 않거나, A, OA, CF3, Hal 또는 SO2NH2에 의해 일치환되는 페닐이며;
1f에서,
R은 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr'. COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2,
또는이고,
R1은 하나의 CH2기가 O로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 8을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, 또는 Ar, Ar'또는 X이고,
R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐이고,
R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고,
Ar은 치환되지 않거나, A, OA, CF3, Hal 또는 SO2NH2에 의해 일치환되는 페닐이고,
Ar'은 치환되지 않거나, 플루오르에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 벤질이며;
1g에서,
R은 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr'. COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, 또는
또는이고,
R1은 하나의 CH2기가 O로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 8을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, 또는 Ar, Ar'또는 X이고,
R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐이고,
R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고,
Ar은 치환되지 않거나, A, OA, CF3, Hal 또는 SO2NH2에 의해 일치환되는 페닐이고,
Ar'은 치환되지 않거나, 플루오르에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 벤질이고,
A와 A'는 각각 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1 내지 8을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이며;
1h에서,
R은 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr'. COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, 또는
또는이고,
R1은 하나의 CH2기가 O로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 8을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, 또는 Ar, Ar'또는 X이고,
R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐이고,
R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고,
Ar은 치환되지 않거나, A, OA, CF3, Hal 또는 SO2NH2에 의해 일치환되는 페닐이고,
Ar'은 치환되지 않거나, 플루오르에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 벤질이고,
Het는 1 또는 2 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이며;
1i에서,
R은 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr'. COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, 또는
또는이고,
R1은 하나의 CH2기가 O로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 8을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, 또는 Ar, Ar'또는 X이고,
R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐이고,
R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고,
Ar은 치환되지 않거나, A, OA, CF3, Hal 또는 SO2NH2에 의해 일치환되는 페닐이고,
Ar'은 치환되지 않거나, 또는 플루오르에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 벤질이고,
Het는 1 또는 2 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼인 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물로 표현될 수 있다.
화학식 1의 화합물과 그의 제조를 위한 출발물질은, 또한, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에서 상세히 언급되지 않은 변형법이 또한 사용될 수 있다.
바람직하다면, 상기 출발물질은 그것이 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 대신 화학식 1의 화합물로 즉시 전환되도록 하기 위해 그 자리에서 형성될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 그의 기능성 유도체로부터 화학식 1의 화합물을 유리해냄으로써 바람직하게 수득될 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해에 바람직한 출발 화합물은, 화학식 1과 일치하지만 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 하이드록실기 대신 대응하는 보호된 아미노 및/또는 하이드록실기를 포함하는 물질, 바람직하게 N 원자에 결합된 H 원자 대신 아미노-보호기를 가진 물질, 특히 HN기 대신 R'가 아미노-보호기인 R'-N 기를 가진 물질, 및/또는 하이드록실기의 H원자 대신 하이드록실 보호기를 가진 물질, 예를 들어, 화학식 1과 일치하지만 -COOH 대신 R''가 하이드록실-보호기인 -COOR''기를 가진 물질이다.
바람직한 출발 화합물은 또한 대응하는 아미디노 화합물로 전환될 수 있는 옥사디아졸 유도체이다.
예를 들어, 촉매(예를 들어, 습윤 라니 니켈)의 존재하에 수소로 처리하여 아미디노기를 그의 옥사디아졸 유도체로부터 유리해낼 수 있다. 적합한 용매는 하기에 명시된 것들, 특히 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기산, 또는 이들의 혼합물이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100°의 온도와 약 1 내지 200 bar의 압력, 바람직하게 20 내지 30°(실온) 및 1 내지 10 bar에서 수행된다.
옥사디아졸기는 예를 들어, 시아노 화합물을 하이드록실아민과 반응시키고포스겐, 디알킬 카르보네이트, 클로로포르메이트, N,N′-카르보닐디이미다졸 또는 아세트산 무수물과 반응시켜 도입한다.
또한, 다수의-동일하거나 서로 다른-보호된 아미노 및/또는 하이드록실기가 출발 화합물의 분자에 존재할 수 있다. 존재하는 보호기가 서로 다를 경우, 그들은 많은 경우 선택적으로 분해될 수 있다.
"아미노-보호기" 라는 용어는 일반적인 용어로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 아미노기를 보호(차단)하는 데 적합하지만, 분자내 다른 곳에서 원하는 화학 반응이 수행된 후 제거하기 쉬운 기에 관한 것이다. 그러한 기로서 전형적인 것은, 특히, 치환되지 않거나, 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노-보호기는 원하는 반응(또는 반응 일련단계) 후에 제거되기 때문에, 이들의 형태와 크기는 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 8이 바람직하다. "아실기"라는 용어는 본 방법과 관련하여 최광의의 의미로 이해되어야 한다. 그것은, 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 카르복실산 또는 술폰산, 및 특히, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기에서 유래된 아실기를 포함한다. 그러한 아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 및 톨루일과 같은 아로일; POA와 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC(3차-부톡시-카르보닐) 및 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; CBZ("카르보벤즈옥시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC와 같은 아르알콕시카르보닐; 및 Mtr과 같은 아릴술포닐이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC 및 Mtr, 또한 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이 있다.
화학식 1의 화합물은-사용된 보호기에 따라-예를 들어, 강산, 유리하게 TFA 또는 과염소산, 또한 염산 또는 황산과 같은 다른 강한 무기산, 트리클로로아세트산과 같은 강한 유기 카르복실산, 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 사용하여, 이의 기능성 유도체로부터 유리해낼 수 있다. 추가적인 불활성 용매가 존재할 수 있으나, 항상 필요한 것은 아니다. 적합한 불활성 용매는 바람직하게, 예를 들어, 아세트산과 같은 카르복실산, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소, 또한 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 등과 같은 유기 용매 및 물이다. 상기 용매의 혼합물이 또한 적합하다. TFA는 용매를 첨가하지 않고 과량으로 사용하는 것이 바람직하고, 과염소산은 아세트산과 70% 과염소산의 9:1 비율의 혼합물 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 분해를 위한 반응 온도는 유리하게 약 0 내지 약 50°이며, 바람직하게 15 내지 30°(실온)이다.
예를 들어, 15 내지 30°에서 디클로로메탄 중의 TFA를 사용하거나 디옥산 중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하여 BOC, OBut 및 Mtr기를 바람직하게 분해할 수 있고, 15 내지 30°에서 DMF 중의 약 5 내지 50% 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘 용액을 사용하여 FMOC기를 분해할 수 있다.
가수소분해에 의해 제거될 수 있는 보호기(예를 들어 CBZ, 벤질 또는 아미디노기의 옥사디아졸 유도체로부터 아미디노기의 유리)는, 예를 들어, 촉매(예를 들어, 유리하게 탄소 등의 지지체 상의 팔라듐과 같은 귀금속 촉매)의 존재하에 수소로 처리하여 분해될 수 있다. 이 반응에 적합한 용매는 상기 제시된 것들, 특히, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, DMF와 같은 아미드이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100°의 온도와 약 1 내지 200 bar의 압력, 바람직하게 20 내지 30° 및 1 내지 10 bar에서 수행된다. CBZ기의 가수소분해는, 예를 들어, 메탄올 중의 5 내지 10% Pd/C 상에서, 또는 20 내지 30°에서 메탄올/DMF 중의 Pd/C 상에서 암모늄 포르메이트(수소 대신)를 사용하여 성공적으로 수행할 수 있다.
적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
예를 들어, R2에서 SO2NH2기는, 바람직하게 그의 3차-부틸 유도체의 형태로 사용된다. 예를 들어, 불활성 용매를 첨가하거나 첨가하지 않으면서, 바람직하게 아니솔 소량(1 내지 10 부피%)을 첨가하면서 TFA를 사용하여 3차-부틸기를 분해한다.
시아노기는 예를 들면 하이드록실아민과 반응시킨 후, 예를 들어, Pd/C와 같은 촉매의 존재하에 수소를 사용하여, N-하이드록시아미딘을 환원시킴으로써 아미디노기로 전환된다. 화학식 1(예를 들어, Ar은 C(=NH)-NH2에 의해 일치환된 페닐)의 아미딘을 제조하기 위해, 니트릴에 암모니아를 부가할 수 있다. 부가는 바람직하게, 그 자체로 공지되어 있는 방법으로, a) H2S를 사용하여 니트릴을 티오아미드로 전환하고, 예를 들어, CH3I와 같은 알킬화제를 사용하여 티오아미드를 대응하는 S-알킬이미도티오에스테르로 전환하고, 티오에스테르를 NH3와 교대로 반응시켜 아미딘을 얻는 단계, b) HCl의 존재하에 예를 들어 에탄올과 같은 알콜을 사용하여 니트릴을 대응하는 이미도에스테르로 전환하고, 이 에스테르를 암모니아로 처리하는 단계, 또는 c) 니트릴을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시키고 이어서 그 생성물을 가수분해시키는 단계에 의한 다단계 공정으로 수행된다.
화학식 1의 화합물의 전구물질은 예를 들어, 화학식 2의 화합물:
(상기 식에서,
R은 OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)mHet, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' 또는 통상의 아미노 보호기,
또는
에 의해 일치환되는 CN, -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2또는 -C(=NH)-NH2이고,
R1은 특허청구범위 제 1항에서 정의한 바와 같다}
을 화학식 3의 화합물:
(상기 식에서, l은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 반응성있게 기능적으로 변형된 OH기이고 R2는 예를 들어, Br이다)
과 반응시켜 제조된다.
화학식 2에서, l은 Cl, Br, I 또는 유리 OH기 또는 예를 들어, 탄소수 1 내지 6의 활성화된 에스테르, 이미다졸라이드 또는 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시)와 같은 반응성있게 기능적으로 변형된 OH기이다.
화학식 3의 카르복실산 유도체를 그 자체로 공지된 방법으로, 바람직하게 프로톤성 또는 비프로톤성, 극성 또는 비극성 불활성 유기 용매 중에서 화학식 2의 아민 성분과 반응시킨다.
중간생성물로 사용된 화학식 2 또는 3의 화합물의 일부는 공지되어 있거나 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다.
그러나, 바람직한 변형법은 또한 용매를 첨가하지 않고 반응물을 직접 서로 반응시키는 것을 포함한다.
또한 염기의 존재 하에 또는 과량의 염기성 성분을 사용하여 상기 반응을 수행하는 것이 유리하다. 적합한 용매의 예로는 바람직하게 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 알콕사이드, 또는 과량으로 사용되어 동시에 용매로 작용할 수 있는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기가 있다.
적합한 불활성 용매는, 특히, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 또는3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, THF 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 사염화탄소와 같은 염소화된 탄화수소; 또는 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소이다. 이러한 용매를 서로 혼합한 혼합물이 또한 적합하다.
특히 적합한 용매는 메탄올, THF, 디메톡시에탄, 디옥산, 물 또는 이들로부터 제조될 수 있는 혼합물이다. 적합한 반응 온도는, 예를 들어, 20°내지 용매의 끓는점 사이의 온도이다. 반응 시간은 5분 내지 30시간이다. 반응 중에 산제거제를 사용하는 것이 좋다. 그 자체로 반응을 방해하지 않는 모든 형태의 염기가 이러한 목적에 적합하다. 그러나, 탄산칼륨과 같은 무기 염기, 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기를 사용하는 것이 특히 적합하다.
에스테르는 예를 들어, 0 내지 100°사이의 온도에서 아세트산을 사용하거나 NaOH 또는 KOH 수용액, 물/THF 또는 물/디옥산을 사용하여 비누화할 수 있다.
그리고 나서 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응에서 얻어진 결과물을 예를 들어 스즈키 반응에서의 반응에 의해 적절한 보론산 유도체를 사용하여 더 반응시켜 비페닐 전구물질을 얻는다. 스즈키 반응은 팔라듐을 사용하여, 바람직하게 Pd(PPh3)4또는 PD(Ⅱ)Cl2dppf를 첨가하여, 예를 들어, DMF와 같은 불활성 용매 또는 용매 화합물 중에서, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에, 0° 내지 150°, 바람직하게는 60° 내지 120°에서 유리하게 수행된다. 사용된 조건에 따라, 반응 시간은 수 분에서 수 일이 걸린다. 보론산 유도체는 통상의 방법으로 제조될 수 있거나 상업적으로 입수가능하다. 상기 반응은 문헌(Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc, 1989, 111, 314 ff. and in Suzuki et al. Chem. Rev, 1995, 95, 2457 ff.)에 명기된 반응과 유사하게 수행될 수 있다.
화학식 1의 염기는, 예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 염기와 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써, 산을 사용하여 관련 산-부가염으로 전환할 수 있다. 이 반응에 적합한 산은, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 그러므로, 예를 들어 황산, 질산, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 술팜산과 같은 무기산, 또한 유기산, 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일염기 또는 다염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 및 라우릴황산을 사용할 수 있다. 예를 들면, 피크레이트와 같은 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염이 화학식 1의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.
반면에, 화학식 1의 화합물은 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여 대응하는 금속염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염으로 전환할 수 있거나, 대응하는 암모늄염으로 전환할 수 있다. 예를 들어, 에탄올아민과 같이 생리학적으로 허용가능한 유기 염기를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 그것의 분자 구조로 인해 키랄성을 가질 수 있고 따라서 다양한 거울상이성질체 형태를 나타낼 수 있다. 그러므로 그것은 라세믹 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약제학적 활성은 서로 다를 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 경우, 당업자에게 공지되거나 합성에서 그와 같이 사용된 화학적 또는 물리적 방법으로, 최종생성물 또는 심지어 중간생성물을 거울상이성질체 화합물로 분리해낼 수 있다.
라세믹 아민의 경우, 광학적 활성 분해제와 반응시켜 혼합물로부터 부분입체이성질체를 형성한다. 적합한 분해제의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합한 N-보호된 아미노산(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린)의 R 및 S체와 같은 광학적 활성산, 또는 다양한 광학적 활성 캄포르술폰산이 있다. 광학적 활성 분해제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체 또는 실리카 겔 상에 고정된 키랄성 유도 메타크릴레이트 폴리머)의 도움으로 크로마토그래피 거울상이성질체 분해(chromatographic enantiomer resolution)하는 것도 유리하다. 이러한 목적을 위한 적합한 용리액의 예로는, 예를 들어 82:15:3으로 혼합한 헥산/이소프로판올/아세토니트릴과 같은 수성 또는 알콜성 용매 혼합물이 있다.
본 발명은 또한 특히, 비화학적 방법에 의한 약제학적 제제의 제조를 위한 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명에서 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 및 필요하다면, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 적합한 투여 형태로 전환할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 특허청구범위 제 5항 내지 제 6항 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 약제, 필요하다면, 부형제 및/또는 보조제 및, 필요하다면, 다른 활성 성분을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
이러한 제제는 인간 또는 동물의 의약에서 약제로 사용될 수 있다. 적합한 부형제는, 장내(예를 들어, 경구적), 비경구적 또는 국소적 투여에 적합하고, 예를 들어, 물, 식물성 기름, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린과 같이 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 특히, 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 경구 투여에 적합하고, 좌약이 직장 투여에 적합하며, 용액, 바람직하게 오일계 용액 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 비경구 투여에 적합하며, 연고제, 크림제 또는 산제가 국소 투여에 적합하다. 신규 화합물은 동결건조될 수 있고, 예를 들어 생성된 동결건조물을 사용하여 주사제를 제조할 수 있다. 상기 제제는 멸균처리되고 및/또는 윤활제, 방부제, 멸균제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제 및 향미제와 같은 보조제 및/또는 예를 들어 하나 이상의 비타민과 같은 다수의 다른 활성 물질을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한, 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전증의 치료용 약제의 제조를 위한, 특허청구범위 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 물질은, 바람직하게 투여용량 단위 당 약 1 내지 500 mg, 특히 5 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 1일 투여량은 바람직하게 체중 1 kg 당 약 0.02 내지 10 mg이다. 그러나, 각각의 환자에 대한 특정한 투여량은, 예를 들어, 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 방법, 배설 속도, 약제 조합 및 상기 치료법이 적용되는 특이질환의 심각도와 같은 다양한 요인에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 주어진다. 하기의 실시예에서, '통상의 반응 마무리'는, 필요하다면 물을 첨가하고, 필요하다면 최종생성물의 조성에 따라 pH를 2 내지 10 으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 혼합물을추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산 나트륨으로 건조하여 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화로 생성물을 정제하는 것을 의미한다. 실리카 겔 상의 Rf 값; 용리제:에틸 아세테이트/메탄올 9:1.
질량 분광 분석(MS): EI(전자 이온화) M+
FAB(고속 원자 충격) (M+H)+
실시예 1
화학식 2의 출발 물질의 제조
n-프로필 계열로부터의 전구물질
1.1
THF 100 ㎖ 중의 n-프로필아민 4.6 ㎖ 용액에 트리에틸아민 10.0 ㎖를 첨가한다. 이어서 트리플루오로아세트산 무수화물 8.5 ㎖를 적가한다. 상기 혼합물을 4시간 동안 교반하고 통상의 반응 마무리를 하여, 황색 오일로서 EI 155의 N-프로필-2,2,2-트리플루오로아세트아미드("AA") 5.58 g을 얻는다.
1.2
DMF 200 ㎖ 중의 "AA" 5.0 g 용액에 탄산세슘 13.0 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 3-[3-브로모메틸페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸("AB")을 적가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 더 교반한다. 통상의 반응 마무리를 하여, 황색 오일로서 FAB 328의 2,2,2-트리플루오로-N-프로필-N-{3-[5-메틸-(1,2,4-옥사디아졸)-3-일]벤질}아세트아미드("AC") 9.32 g 을 얻는다.
1.3
메탄올 300 ㎖ 중의 "AC" 8.5 g 용액에 수산화리튬 1.9 g과 물 15 ㎖를 첨가하고, 상기 혼합물을 2.5시간 동안 더 교반하면서 리플럭스한다. 통상의 반응 마무리를 하여, 황색 오일로서 FAB 232의 [3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]프로필아민("AD") 4.51 g을 얻는다.
페닐 계열로부터의 전구물질
1.4
실시예 1.1과 유사한 방법으로, 아닐린 5.0 ㎖을 사용하여 FAB 362의 N-페닐-2,2,2-트리플루오로아세트아미드("BA") 10.25 g을 얻는다.
1.5
실시예 1.2와 유사한 방법으로, "BA" 6.0 g을 사용하여 FAB 362의 2,2,2-트리플루오로-N-페닐-N-{3-[5-메틸(1,2,4-옥사디아졸)-3-일]벤질}아세트아미드("BB") 9.37 g을 얻는다.
1.6
실시예 1.3과 유사한 방법으로, "BB"를 사용하여 m.p. 75 내지 76°, FAB 266의 [3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]페닐아민("BC") 6.61 g을 얻는다.
실시예 2
2.1
DMF 40 ㎖ 중의 "AD" 1.31 g, 4-브로모페닐아세트산 1.22 g, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이마이드 하이드로클로라이드 1.09 g, 1-하이드록시벤조트리아졸 0.76 g 및 4-메틸모르폴린 0.62 ㎖ 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 통상의 반응마무리를 하여 EI 427/429의 N-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-N-프로필-2-(4-브로모페닐)아세트아미드("AE") 2.33 g을 얻는다.
2.2
실시예 2.1과 유사한 방법으로, "BC" 1.5 g을 사용하여 EI 427/429의 N-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-N-페닐-2-(4-브로모페닐)아세트아미드("BD") 2.23 g을 얻는다.
실시예 3
3.1
N2대기 하에서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 60 ㎖ 중의 "AE" 1.0 g 용액에 2-(3차-부틸아미노술포닐)페닐보론산 1.5 g, 2M 탄산 나트륨 용액 12 ㎖ 및 PdCl2(dppf) 0.12 g을 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 85°에서 두 시간 동안 교반한다. 통상의 반응 마무리를 하여 m.p. 132 내지 133°, FAB 561의 N-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-N-프로필-2-(2'-3차-부틸술파모일비페닐-4-일)아세트아미드("CA") 1.3 g을 얻는다.
3.2
메탄올 30 ㎖ 중의 "CA" 0.5 g 용액에 아세트산 0.5 ㎖을 첨가하고, 라니 니켈 2.5 g을 첨가한 후 상기 혼합물을 수소 대기 하에서 18시간 동안 교반한다. 통상의 반응 마무리를 하여, FAB 521의 N-3-아미디노벤질-N-프로필-2-(2'-3차-부틸술파모일비페닐-4-일)아세트아미드("CB") 0.46 g을 얻는다.
3.3
TFA 3.5 ㎖ 및 아니솔 0.35 ㎖ 중의 "CB" 0.35 g 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 통상의 반응 마무리를 하여 FAB 465의 N-3-아미디노벤질-N-프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드 0.26 g을 얻는다.
수용체에 대한 친화도
IC50값[nM/리터] IC50(인자 Ⅹa, 인간) = 2000.0
IC50(TF/Ⅶa) = 900.0
실시예 1, 2 및 3.1 내지 3.3과 유사한 방법으로 하기의 화합물들을 얻는다:
N-(3-아미디노벤질)-N-메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-에틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-이소프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-이소부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-2차-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-사이클로헥실메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-사이클로헥실-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-사이클로펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-벤질-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-페닐-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드, FAB 499.
수용체에 대한 친화도:
IC50값[nM/리터] IC50(인자 Ⅹa, 인간) = 2000.0
IC50(TF/Ⅶa) = 1500.0
실시예 4
4.1
실시예 3.1과 유사한 방법으로, "AE" 1.0 g을 사용하여 EI 471의 N-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-N-프로필-2-(2'-메틸술파닐비페닐-4-일)아세트아미드("DA") 1.0 g을 얻는다.
4.2
"DA" 0.9 g과 나트륨 퍼보레이트 트리하이드레이트 1.5 g을 아세트산 25 ㎖중에 현탁시키고 실온에서 48시간 동안 교반한다. 통상의 반응 마무리를 하여 EI 503의 N-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-N-프로필-2-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)아세트아미드("DB") 0.51 g을 얻는다.
4.3
실시예 3.2와 유사한 방법으로, "DB" 0.45 g을 사용하여 FAB 464의 N-(3-아미디노벤질)-N-프로필-2-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)아세트아미드를 얻는다.
수용체에 대한 친화도:
IC50값[nM/리터] IC50(인자 Ⅹa, 인간) = 1000.0
IC50(TF/Ⅶa) = 700.0
유사한 방법으로 하기의 화합물들을 얻는다:
N-(3-아미디노벤질)-N-메틸-2-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-에틸-2-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-이소프로필-2-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-부틸-2-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-이소부틸-2-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-펜틸-2-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-2차-부틸-2-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-사이클로헥실메틸-2-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-사이클로헥실-2-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-사이클로펜틸-2-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-벤질-2-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-페닐-2-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)아세트아미드, FAB 498.
수용체에 대한 친화도:
IC50값[nM/리터] IC50(인자 Ⅹa, 인간) = 550.0
IC50(TF/Ⅶa) = 650.0
실시예 5
이 실시예에 기재된 반응은 문헌(S.M. Rahmathullah et al. in J. Med Chem. 1999, 42, 3994-4000)의 방법과 유사하게 수행된다. 대응하는 산 클로라이드가 먼저 유도되어 4-니트로페닐카르보네이트 화합물을 생성하고, 그리고 나서 상기 화합물을 아미디노 화합물과 더 반응시킨다.
메틸 클로로포르메이트에서 출발하여 하기의 "아미디노 화합물":
N-(3-아미디노벤질)-N-프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-에틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-이소프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-이소부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-2차-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-사이클로헥실메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-사이클로헥실-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-사이클로펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-벤질-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-N-페닐-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드
와 반응시켜 하기의 화합물:
N-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-N-프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-N-메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-N-에틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-N-이소프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-N-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-N-이소부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-N-펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-N-2차-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-N-사이클로헥실메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-N-사이클로헥실-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-N-사이클로펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-N-벤질-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-메톡시카르보닐아미디노벤질)-N-페닐-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드
를 얻는다.
티오에틸 클로로포르메이트로부터 출발하여 "아미디노 화합물"과 반응시켜하기의 화합물이 생성된다:
N-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-N-프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-N-메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-N-에틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-N-이소프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-N-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-N-이소부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-N-펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-N-2차-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-N-사이클로헥실메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-N-사이클로헥실-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-N-사이클로펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-N-벤질-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에틸티오카르보닐아미디노벤질)-N-페닐-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드.
2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트로부터 출발하여 "아미디노 화합물"과 반응시켜 하기의 화합물을 얻는다.
N-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-에틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-이소프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-이소부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-2차-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-사이클로헥실메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-사이클로헥실-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-사이클로펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-벤질-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-페닐-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드.
벤질 클로로포르메이트로부터 출발하여 "아미디노 화합물"과 반응시켜 하기의 화합물을 얻는다:
N-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-N-프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-N-메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-N-에틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-N-이소프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-N-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-N-이소부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-N-펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-N-2차-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-N-사이클로헥실메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-N-사이클로헥실-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-N-사이클로펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-N-벤질-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-벤질옥시카르보닐아미디노벤질)-N-페닐-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드.
페닐 클로로포르메이트에서 출발하여 "아미디노 화합물"과 반응시켜 하기의 화합물을 얻는다:
N-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-N-프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-N-메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-N-에틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-N-이소프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-N-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-N-이소부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-N-펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-N-2차-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-N-사이클로헥실메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-N-사이클로헥실-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-N-벤질-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-페녹시카르보닐아미디노벤질)-N-페닐-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드.
4-플루오로페닐 클로로포르메이트에서 출발하여 "아미디노 화합물"과 반응시켜 하기의 화합물을 얻는다:
N-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-N-프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-N-프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-N-메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-N-에틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-N-이소프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-N-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-N-이소부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-N-펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-N-2차-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-N-사이클로헥실메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐아미디노벤질)-N-사이클로헥실-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-N-사이클로펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-N-벤질-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-플루오로페녹시카르보닐)아미디노벤질)-N-페닐-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드.
티오-4-메톡시페닐 클로로포르메이트로부터 출발하여 "아미디노 화합물"과반응시켜 하기의 화합물을 얻는다:
N-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-N-프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-N-메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-N-에틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-N-이소프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-N-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-N-이소부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-N-펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-N-2차-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-N-사이클로헥실메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-N-사이클로헥실-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-N-사이클로펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-N-벤질-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(4-메톡시페닐티오카르보닐)아미디노벤질)-N-페닐-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드.
"아미디노 화합물"을 1-아세톡시에틸-4-니트로페닐 카르보네이트와 반응시켜 하기의 화합물을 얻는다:
N-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-N-프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-N-메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-N-에틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-N-이소프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-N-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-N-이소부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-N-펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-N-2차-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-N-사이클로헥실메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-N-사이클로헥실-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-N-사이클로펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-N-벤질-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-아세톡시에톡시카르보닐아미디노벤질)-N-페닐-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드.
실시예 6
문헌(S.M. Rahmathullah et al. in J. Med. Chem. 1999, 42, 3994-4000)과 유사한 방법으로 반응을 수행한다.
에틸 클로로포르메이트와 하기의 "N-하이드록시아미디노 화합물":
N-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-N-프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-N-메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-N-에틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-N-이소프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-N-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-N-이소부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-N-펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-N-2차-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-N-사이클로헥실메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-N-사이클로헥실-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-N-사이클로펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-N-벤질-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-하이드록시아미디노벤질)-N-페닐-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드
를 반응시켜 하기의 화합물을 얻는다:
N-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-N-프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-N-메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-N-에틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-N-이소프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-N-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-N-이소부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-N-펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-N-2차-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-N-사이클로헥실메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-N-사이클로헥실-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-N-사이클로펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-N-벤질-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-에톡시카르보닐옥시아미디노벤질)-N-페닐-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드.
실시예 7
실시예 5와 유사한 방법으로, 하기의 화합물을 얻는다:
N-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-에틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-이소프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-이소부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-2차-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-사이클로헥실메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-사이클로헥실-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-사이클로펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-벤질-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N,N-디에틸아미노에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-페닐-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-N-프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-N-메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-N-에틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-N-이소프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-N-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-N-이소부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-N-펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-N-2차-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-N-사이클로헥실메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-N-사이클로헥실-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-N-사이클로펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-N-벤질-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(N-메틸피페리딘-4-일옥시카르보닐)아미디노벤질)-N-페닐-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(피리딘-2-일에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(피리딘-2-일에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(피리딘-2-일에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-에틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(피리딘-2-일에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-이소프로필-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(피리딘-2-일에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(피리딘-2-일에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-이소부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(피리딘-2-일에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(피리딘-2-일에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-2차-부틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(피리딘-2-일에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-사이클로헥실메틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(피리딘-2-일에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-사이클로헥실-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(피리딘-2-일에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-사이클로펜틸-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(피리딘-2-일에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-벤질-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
N-(3-N-(피리딘-2-일에톡시카르보닐)아미디노벤질)-N-페닐-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,
실시예 8
실시예 1.1과 유사한 방법으로 2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 에틸 브로모아세테이트와 반응시키고 실시예 1.2, 1.3, 3.1, 3.2 및 3.3과 유사한 방법으로 더 반응시켜 N-(3-아미디노벤질)-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)-N-에톡시카르보닐메틸아세트아미드를 얻는다.
유사한 방법으로 메틸 브로로프로피오네이트와 반응시켜 화합물 N-(3-아미디노벤질)-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)-N-메톡시카르보닐메틸아세트아미드를 얻는다.
실시예 9
N-(3-아미디노벤질)-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)-N-(1-메틸테트라졸-5-일에틸)아세트아미드("GA")의 제조:
상기 실시예들과 유사한 방법으로, 3-브로모프로피오니트릴을 사용하여 화합물 N-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)-N-(2-시아노에틸)아세트아미드를 얻는다.
시아노기를 나트륨 아자이드 또는 트리메틸실릴 아자이드와 반응시킴으로써 통상의 방법으로 1H-테트라졸-5-일기로 전환한다.
메틸 요오다이드를 사용하여 메틸화하고 이어서 메탄올/아세트산 중에서 라니 니켈 촉매 작용으로 수소화하고 촉매를 제거한 후 통상의 반응 마무리를 하여 화합물 "GA"를 얻는다.
유사한 방법으로 2-메톡시에틸 브로마이드, 1-브로모디메틸 에테르 및 4-메톡시부틸 브로마이드를 반응시켜 하기 화합물을 얻는다:
N-(3-아미디노벤질)-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)-N-메톡시에틸아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)-N-메톡시메틸아세트아미드,
N-(3-아미디노벤질)-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)-N-메톡시부틸아세트아미드.
하기의 실시예들은 약제학적 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사용 바이알
2N 염산을 사용하여 이차증류수 3 ℓ중의 화학식 1의 활성 성분 100 g 및제2인산나트륨 5 g 용액의 pH를 6.5으로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사용 바이알로 운반하여, 멸균 조건 하에서 동결건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 주사용 바이알은 활성 성분 5 mg을 포함한다.
실시예 B: 좌제
화학식 1의 활성 성분 20 g과 콩 레시틴 200 g 및 코코아 버터 1400 g의 혼합물을 용융시키고, 몰드에 부어 냉각시킨다. 각각의 좌제는 활성 성분 20 mg을 포함한다.
실시예 C: 용액제
이차증류수 940 ㎖ 중에 화학식 1의 활성 성분 1 g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38 g, Na2HPO4ㆍ12H2O 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g을 넣어 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조절하고 상기 용액이 1 ℓ가 되게 하여 방사선조사로 멸균시킨다. 이 용액은 점안액으로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고제
무균 조건하에서 화학식 1의 활성 성분 500 mg을 바셀린 99.5 g과 혼합한다.
실시예 E: 정제
화학식 1의 활성 성분 1 kg, 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 각각의 정제가 활성 성분 10 mg을 포함하도록 통상의 방법으로 압축하여 정제를 얻는다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게 정제를 압축하고 이어서 통상의 방법으로 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 고무 및 염료로 코팅하여 피복시킨다.
실시예 G: 캅셀제
화학식 1의 활성 성분 2 kg을 각각의 캅셀이 활성 성분 20 mg을 포함하도록통상의 방법으로 경질젤라틴 캅셀 안으로 도입한다.
실시예 H: 앰플
이차증류수 60 ℓ 중의 화학식 1의 활성 성분 1 kg 용액을 멸균여과하고, 앰플 속으로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결 건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각각의 앰플은 활성 성분 10 mg을 포함한다.
Claims (18)
- 화학식 1의 화합물:[화학식 1](상기 식에서,R은 각각 OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)m-Het, -CO0-CAA'-R3, -CO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' 또는 통상의 아미노 보호기에 의해 일치환 될 수도 있는 CH2NH2, -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2, 또는 -C(=NH)-NH2이거나,또는이고,R1은 하나 또는 두개의 CH2기가 O 또는 S 원자로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, 또는 Ar, Ar'또는 X이고,R2는 S(O)pA, S(O)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐이고,R3는 -C(Hal)3, -O(C=O)A 또는이고,Ar은 치환되지 않거나, A, OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)pA 또는 S(O)pNAA'에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,Ar'은 -(CH2)n-Ar이고,A는 H 또는 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이고,A'은 탄소수 1 내지 10의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이고,Het는 1 내지 4의 N, O 및/또는 S원자를 가지고, N 또는 C를 통해 결합되며, 치환되지 않거나 A에 의해 치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이고,X는 -(CH2)n-Y이고,Y는 COOA 또는이고,Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,m은 0 또는 1이고,n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,p는 0, 1 또는 2이다)및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체.
- 제 1항에 있어서,R은 OH 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2이거나,또는인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체.
- 제 1항에 있어서,R은 OH 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2또는,또는이고,R1은 하나의 CH2기가 O로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 8을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, 또는 Ar, Ar'또는 X인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체.
- 제 1항에 있어서,R은 OH 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2이거나,또는이고 ,R1은 하나의 CH2기가 O로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 8을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, 또는 Ar, Ar'또는 X이고,R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체.
- 제 1항에 있어서,R은 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr'. COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2이거나,또는이고,R1은 하나의 CH2기가 O로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 8을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, 또는 Ar, Ar'또는 X이고,R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐이고,R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체.
- 제 1항에 있어서,R은 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr'. COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2이거나,또는이고,R1은 하나의 CH2기가 O로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 8을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, 또는 Ar, Ar'또는 X이고,R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐이고,R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고,Ar은 치환되지 않거나, A, OA, CF3, Hal 또는 SO2NH2에 의해 일치환되는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체.
- 제 1항에 있어서,R은 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr'. COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2이거나,또는이고,R1은 하나의 CH2기가 O로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 8을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, 또는 Ar, Ar'또는 X이고,R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐이고,R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고,Ar은 치환되지 않거나, A, OA, CF3, Hal 또는 SO2NH2에 의해 일치환되는 페닐이고,Ar'은 치환되지 않거나, 플루오르에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체.
- 제 1항에 있어서,R은 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr'. COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2이거나,또는이고,R1은 하나의 CH2기가 O로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 8을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, 또는 Ar, Ar'또는 X이고,R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐이고,R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고,Ar은 치환되지 않거나, A, OA, CF3, Hal 또는 SO2NH2에 의해 일치환되는 페닐이고,Ar'은 치환되지 않거나, 플루오르에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 벤질이고,A와 A'는 각각 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1 내지 8을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체.
- 제 1항에 있어서,R은 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr'. COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2이거나,또는이고,R1은 하나의 CH2기가 O로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 8을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, 또는 Ar, Ar'또는 X이고,R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐이고,R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고,Ar은 치환되지 않거나, A, OA, CF3, Hal 또는 SO2NH2에 의해 일치환되는 페닐이고,Ar'은 치환되지 않거나, 플루오르에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 벤질이고,Het는 1 또는 2 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체.
- 제 1항에 있어서,R은 OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr'. COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA 또는 -C(=NH)-NH2이거나,또는이고,R1은 하나의 CH2기가 O로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 8을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, 또는 Ar, Ar'또는 X이고,R2는 SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐이고,R3는 -CCl3또는 -O(C=O)A이고,Ar은 치환되지 않거나, A, OA, CF3, Hal 또는 SO2NH2에 의해 일치환되는 페닐이고,Ar'은 치환되지 않거나, 또는 플루오르에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 벤질이고,Het는 1 또는 2 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체.
- 제 1항에 있어서, 화합물:a) N-(3-아미디노벤질)-N-프로필-2-(2'-아미노술포닐비페닐-4-일)아세트아미드,b) N-(3-아미디노벤질)-N-프로필-2-(2'-메틸술포닐비페닐-4-일)아세트아미드,c) N-(3-아미디노벤질)-N-페닐-2-(2'-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드,및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
- a) 가용매분해제 또는 가수소분해제를 사용하여 처리하여 화학식 1의 화합물과 이의 염을 이들의 기능성 유도체들 중 하나로부터 유리하거나,및/또는b) 화학식 1의 염기 또는 산을 이의 염들 중 하나로 전환하는 것을 특징으로 하는, R이 아미디노인 화학식 1의 화합물과 이의 염의 제조 방법.
- 약제로서의 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
- 응고 인자 Xa 저해제로서의 제 13항에 따른 약제.
- 응고 인자 VⅡa 저해제로서의 제 13항에 따른 약제.
- 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료를 위한 제 13항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 약제.
- 제 13항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 약제 및, 필요하다면, 부형제 및/또는 보조제 및, 필요하다면, 다른 활성 성분을 포함하여 이루어지는 약제학적 제제.
- 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도.
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