DE19819548A1

DE19819548A1 - Biphenylderivate

Info

Publication number: DE19819548A1
Application number: DE19819548A
Authority: DE
Inventors: Dieter Dorsch; Horst Juraszyk; Werner Mederski; Joachim Gante; Hanns Wurziger; Hans-Peter Buchstaller
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1998-04-30
Filing date: 1998-04-30
Publication date: 1999-11-04
Also published as: RU2219166C2; ZA200007039B; AU3815499A; CN1299343A; JP2002513780A; HUP0102220A3; NO20005435D0; KR20010052249A; US6380430B1; CA2328732A1; EP1076643A1; UA58593C2; ID27152A; BR9910021A; PL343598A1; AU750472B2; NO20005435L; SK15962000A3; AR019264A1; HUP0102220A2

Abstract

Neue Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A X, R·1·, R·2·, R·3·, R·4· und R·5· die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, DOLLAR A sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

worin
R¹, R⁴ jeweils unabhängig voneinander -C(=NH)-NH₂, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R⁶)₂]_n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
NH-C(=NH)-NH₂, -CO-N=C(NH₂)₂,

R², R³, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H, A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO₂A, NHSO₂Ar, COOR⁶, CON(R⁶)₂, CONHAr, COR⁶, COAr, S(O)_nA oder S(O)_nAr,
X -[C(R⁶)₂]_n-, -CR⁶=CR⁶-, -[C(R⁶)₂]_n-O-. -O-[C(R⁶)₂]_n-, COO-, -OOC-, -CONR⁵- oder -NR⁶CO-,
R⁶ H, A oder Benzyl,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁶=CR⁶-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OR⁶, OAr', N(R⁶)₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO₂A, NHSO₂Ar', COOR⁶, CON(R⁶)₂, CONHAr', COR⁶, COAr', S(O)_nA oder S(O)_nAr' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, Hai, NHCOA, COOR⁶, CON(R⁶)₂, COR⁶ oder S(O)_nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2 bedeutet,
sowie deren Salze.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Hydrate und Solvate dieser Ver bindungen.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.

Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z. B. aus der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z. B. in der WO 97/08165 be schrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z. B. aus der WO 96/10022 bekannt.

Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsge mäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, zu rückgeführt.

Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blut gerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro thrombin in Thrombin, das seinerseits zur Thrombusbildung beiträgt. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen.

Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.

Die erfindungsgmäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.

Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindun gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Ak tivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemosfasis 63, 220-223 (7990) beschrieben.

Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 71, 314-319 (1994) erfolgen.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Be kämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apo plexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio in termittens.

Gegenstand der Endung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit ei nem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
- a) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat durch Hydrogenoly se freisetzt,
- b) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasser stoff ersetzt oder
  eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogrup pe in Freiheit setzt,
  oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) Y, R¹, R², R³, R⁴ und/oder R⁵ in einen oder mehrere Rest(e) R¹, R², R³, R⁴ und/oder R⁵ umwandelt,
indem man beispielsweise
- a) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
- b) eine hydroxylierte Amidinogruppe in eine Amidinogruppe umwan delt,
- c) eine Nitrogruppe reduziert,
- d) eine Aminogruppe acyliert,
  und/oder
c) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. R⁶, gilt, daß deren Bedeu tungen unabhängig voneinander sind.

Unter Hydraten und Solvaten versteht man z. B. die Hemi-, Mono- oder Dihydrate, unter Solvaten z. B. Alkoholadditionsverbindungen wie z. B. mit Methanol oder Ethanol.

In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 20, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Iso propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, He xyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3- Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl.

A bedeutet weiterhin z. B. Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Allyl oder Crotyl.

COR⁶ ist Acyl und bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl.

COOR⁶ bedeutet vorzugsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Pro poxycarbonyl oder Butoxycarbonyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.

R², R³ und R⁵ bedeuten, jeweils unabhängig voneinander, vorzugsweise H, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Nitro, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Acetamido, Sul fonamido, Methylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Cyan, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, ferner auch Acyl oder Benzoyl.

Insbesondere bedeuten R², R⁵ H. R³ bedeutet insbesondere z. B. H oder COOA.

R⁶ bedeutet H, A oder Benzyl, insbesondere jedoch H.

X bedeutet vorzugsweise z. B. -CH₂-, -CH=CH-, -CH₂O-, -O-CH₂-, -COO-, -OOC-, -CONH- oder -NHCO-; ganz besonders bevorzugt ist -CH₂O- oder -O-CH₂-.

Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, weiterhin vorzugsweise z. B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Benzyloxy, Phenethyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethyl sulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Nitro, Amino, Methylamino, Ethyl amino, Dimethylamino, Diethylamino, Formamido, Acetamido, Propionyl amino, Butyrylamino, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfon amido, Butylsulfonamido, Phenylsulfonamido, (4-Methylphenyl)-sulfon amido, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Me thoxycarbonylethoxy, Hydroxymethoxy, Hydroxyethoxy, Methoxyethoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyan, Phenylaminocarbonyl, Acyl oder Benzoyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, ferner auch Biphenyl.

Ar bedeutet daher bevorzugt z. B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethyl phenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitro phenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycar bonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N- Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Methyl sulfonylphenyl, o-, m- oder p-(Phenylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p- (Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-Methylthiophenyl, weiter bevor zugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibrom phenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3- Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethyl amino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxy phenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl, 3,6-Dichlor-4-amino phenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-brom phenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4- acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3- Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.

Ar' bedeutet insbesondere z. B. Phenyl oder Naphthyl, ferner bevorzugt z. B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propyl phenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Amino phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamido phenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl oder o-, m- oder p-Methylsulfonylphenyl.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ie ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I ange gebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R¹, R⁴ jeweils unabhängig voneinander -C(=NH)-NH₂, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder -CO-N=C(NH₂)₂
bedeuten;
in Ib R², R⁵ H
bedeuten;
in Ic R¹, R⁴ jeweils unabhängig voneinander -C(=NH)-NH₂, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder -CO-N=C(NH₂)₂,
R², R⁵ H und
R³ H oder COOR⁶,
bedeuten;
in Id X -CH²-O- oder -O-CH²-
bedeuten;
in Ie R¹, R⁴ jeweils unabhängig voneinander -C(=NH)-NH₂, das auch einfach durch OH substituiert sein kann oder -CO-N=C(NH₂)₂,
R², R⁵ H,
R³ H oder COOR⁶ und
X -CH₂-O- oder -O-CH₂-
bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch ma chen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder meh rerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die an stelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Amino schutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.

Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.

Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z. B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkyla carbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetan hydrid.

Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen so wie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aral koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Ben zoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxy carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl oxycarbonyl), 2-Iodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Be vorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Ben zyl und Acetyl.

Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy schutzgruppen sind u. a. Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.- Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit star ken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit an deren starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu ren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzli chen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, fer ner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmit tels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vor zugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle oder wie feuchtes Raney-Nickel unter Zusatz von z. B. Essigsäu re) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben an gegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, be vorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol oder mit Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.

Verbindungen der Formel I, worin R¹ und R⁴ -C(=NH)-NH₂ bedeuten, kön nen vorzugsweise aus der entsprechenden Cyanverbindung erhalten wer den.

Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z. B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z. B. Pd/C oder Raney-Nickel.

Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (R¹ = -C(=NH)-NH₂) kann man an ein Nitril der Formel I (R¹ = CN) auch Ammoniak anlagern. Die Anlage rung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H₂S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylie rungsmittel, z. B. CH₃I, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester über geführt wird, welcher seinerseits mit NH₃ zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z. B. Ethanol in Gegenwart von HCl in den entspre chenden lmidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethyfsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.

Herstellung der Cyanverbindungen erfolgt nach an sich bekannten Metho den.

Verbindungen der Formel I, worin R¹ und R⁴ -CON(=NH)-NH₂ bedeuten, können vorzugsweise aus den entsprechenden Alkoxycarbonylverbindun gen erhalten werden, indem man mit Guanidin umsetzt.

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest(e), R¹, R², R³, R⁴ und/oder R⁵ in einen oder mehrere Rest(e) R¹, R², R³, R⁴ und/oder R⁵ umwandelt, z. B. indem man eine Aminogruppe acyliert oder Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert.

Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lö sungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Ge genwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Er dalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugs weise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente der Formel II bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein. Die Reak tionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dime thylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Es sigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Amei sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der For mel I verwendet werden.

Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z. B. Ethanol amin können verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nichtchem ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fe sten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstof fe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emul gatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersub stanzen, Farb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthal ten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboemboli schen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklero se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angio plastie und Claudicatio intermittens verwendet werden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Do sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylace tat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Na triumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-lonisation) M⁺
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)⁺

Beispiel 1

Eine Lösung von 2,06 g 3-Brombenzonitril und 1,50 g 3-Tolylboronsäure in 50 ml Dimethoxyethan wird mit 247 mg Palladium(II)acetat, 335 mg Tri-o- tolyl-phosphin, 20 ml Wasser und 954 mg wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt und unter Rühren 18 Stunden bei 100°C erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf, chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Petrolether/Ethylacetat 9 : 1 und erhält 3'-Methylbiphenyl-3-carbonitril als farblosen Feststoff ("A"), EI 193.

Eine Lösung von 1,17 g "A" in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 1,09 g N-Bromsuccinimid (NBS) und 60 mg Azobisisobutyronitril versetzt und 18 Stunden bei 70°C erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf, chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Petrolether/Ethylacetat 9 : 1 und erhält 3'-Brommethylbiphenyl-3-carbonitril als farblosen Feststoff ("B"). Eine Lösung von 500 mg "B" und 238 mg 3-Hydroxybenzonitril in 10 ml Acetonitril wird mit 652 mg Cäsiumcarbonat versetzt und 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung wird der Rückstand an einer reversed-phase-Säule mit Acetonitril/Wasser 65 : 35 chromatogra phiert. Man erhält als farblosen Feststoff 3'-(3-Cyanphenoxymethyl)- biphenyl-3-carbonitril ("C"), FAB 311.

Eine Lösung von 90 mg "C" und 125 mg Hydroxylammoniumchlorid in 10 ml Ethanol wird mit 1,2 g polymergebundenem Dimethylaminopyridin (DMAP) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert ab, entfernt das Lösungsmittel und erhält N-Hydroxy-3'-[3-(N-hydroxy carbamimidoyl)-phenoxymethyl]-biphenyl-3-carboxamidin ("D") als farblo sen Feststoff, FAB 377.

Eine Lösung von 76 mg "D" in 10 ml Methanol wird mit 100 mg wasser feuchtem Raney-Nickel und 30 mg Essigsäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Man filtriert ab, entfernt das Lösungsmittel und erhält 3'-(3-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)- biphenyl-3-carboxamidin, Acetat, El 327 (M⁺- NH₃), 310 (M⁺ - 2 NH₃)

Analog erhält man die Verbindungen
3'-(3-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-4-carboxamidin, Ace tat, FAB 345;
3'-(4-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-4-carboxamidin, Diacetat, FAB 345;
3'-(4-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3-carboxamidin, Diacetat, FAB 345;
4'-(4-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-4-carboxamidin, 4'-(4-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3-carboxamidin, 4'-(3-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3-carboxamidin und 4'-(3-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-4-carboxamidin.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 3-Brombenzonitril mit 3-Methoxyphenylboronsäure die Verbindung 3'-Methoxybiphenyl-3- carbonitril.

Durch anschließende Etherspaltung mit Aluminiumtrüodid in Acetonitril und Umsetzung mit 3-Brommethyl-benzonitril erhält man 3'-(3-Cyan benzyloxy)-biphenyl-3-carbonitril.

Durch Umsetzung mit Hydroxylamin und Reduktion mit Wasserstoff unter Ra-Ni-Katalyse erhält man 3'-(3-Carbamimidoyl-benzyloxy)-biphenyl-3- carboxamidin

Analog erhält man
4'-(4-Carbamimidoyl-benzyioxy)-biphenyl-4-carboxamidin, Diacetat, FAB 345;
4'-(3-Carbamimidoyl-benzyloxy)-biphenyl-4-carboxamidin, Diacetat, FAB 345.

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 3-Cyanphenylboron säure mit 3-Brom-5-methyl-benzoesäuremethylester die Verbindung 3'- Cyan-5-methyl-biphenyl-3-carbonsäuremethylester. Durch Bromierung mit NBS und Umsetzung mit 3-Hydroxybenzonitril erhält man 3'-Cyan-5-(3- Cyanphenoxymethyl)-biphenyl-3-carbonsäuremethylester.

Reaktion mit Hydroxylamin und Reduktion mit H₂/Ra-Ni ergibt die Verbin dung 3'-Carbamimidoyl-5-(3-carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3- carbonsäuremethylester.

Durch Verseifung des Esters mit wässriger NaOH erhält man daraus 3'- Carbamimidoyl-5-(3-carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3- carbonsäure.

Durch Chromatographie an reversed-phase-Säule mit Acetoni tril/Wasser/TFA-Gemisch erhält man 3'-Carbamimidoyl-5-(3- carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3-carbonsäure, Bistrifluoracetat.

Analog erhält man die Verbindung 4'-Carbamimidoyl-4-(4-carbamimidoyl- phenoxymethyl)-biphenyl-3-carbonsäure.

Beispiel 4

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 3-Brombenzoesäure methylester mit 3-Tolylboronsäure 3'-Methylbiphenyl-3-carbonsäuremethyl ester. Durch Bromierung mit NBS und Umsetzung mit 3-Hydroxybenzoe säuremethylester erhält man daraus 3'-(3-Methoxycarbonyl-phenoxy methyl)-biphenyl-3-carbonsäuremethylester. Durch Umsetzung mit Guani dinhydrochlorid in methanolischer Natriummethanolatlösung erhält man daraus N-[3'-(3-Guanidinocarbonylphenoxymethyl)-biphenyl-3-carbonyl]- guanidin

Analog erhält man die Verbindung N-[4'-(4-Guanidinocarbonyl phenoxymethyl)-biphenyl-4-carbonyl]-guanidin.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkal ten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄.2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄.12 H₂O und 0,1 g Benzalkonium chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

1. Verbindungen der Formel I
worin
R¹, R⁴ jeweils unabhängig voneinander -C(=NH)-NH₂, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R⁶)₂]_n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
NH-C(=NH)-NH₂, -CO-N=C(NH₂)₂,
R², R³, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H, A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO₂A, NHSO₂Ar, COOR⁶, CON(R⁵)₂, CONHAr, COR⁶, COAr, S(O)_nA oder S(O)_nAr,
X -(C(R⁶)₂-, -CR⁶=CR⁶-, -(C(R⁶)_2]n-O-, -O-[C(R⁶)₂]_n-, -COO-, -OOC-, -CONR⁶- oder -NR⁶CO-,
R⁶ H, A oder Benzyl,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁶=CR⁶- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OR⁶, OAr', N(R⁶)₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO₂A, NHSO₂Ar', COOR⁶, CON(R⁶)₂, CONHAr', COR⁶, COAr', S(0)"A oder S(O)_nAr' substitu iertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁵, N(R⁶)₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, COOR⁶, CON(R⁶)₂, COR⁶ oder S(O)_nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2 bedeutet,
sowie deren Salze.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1

a) 3'-(3-Carbamimidoyl-phenoxymethyl)-biphenyl-3- carboxamidin;
b) 3'-(3-Carbamimidoyl-benzyloxy)-biphenyl-3-carboxamidin;
c) 3'-Carbamimidoyl-5-(3-carbamimidoyl-phenoxymethyl)- biphenyl-3-carbonsäure;
d) N-[3'-(3-Guanidinocarbonal-phenoxymethyl)-biphenyl-3- carbonyl]-guanidin;

sowie deren Salze.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach An spruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
- a) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat durch Hydrogenolyse freisetzt,
- b) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder
  eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
  oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) Y, R¹, R², R³, R⁴ und/oder R⁵ in einen oder mehrere Rest(e) R', R², R³, R⁴ und/oder R⁵ umwandelt,
indem man beispielsweise
- a) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
- b) eine hydroxylierte Amidinogruppe in eine Amidinogruppe umwandelt,
- c) eine Nitrogruppe reduziert,
- d) eine Aminogruppe acyliert,
  und/oder
c) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwan delt.

4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach An spruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Thrombosen, myocardia lem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pecto ris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.

7. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch un bedenklichen Salze als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.

8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung ei nes Arzneimittels.

9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämp fung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angiopla stie und Claudicatio intermittens.