DE10036852A1 - Urethanderivate - Google Patents
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Abstract
Neue Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R, R·1· und R·2· die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, DOLLAR A sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt werden.
Description
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R CN, CH2NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit Ar', OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, -COO(CH2)nNA2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Ami noschutzgruppe substituiert sein kann,
R CN, CH2NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit Ar', OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, -COO(CH2)nNA2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Ami noschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 R4, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SA, SOA, SO2A, SONHA, SO2NHA, CF3,COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 CHal3, OCOA oder
R2 einfach durch SA, SOA, SO2A, SONHA, SO2NHA, CF3,COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 CHal3, OCOA oder
R4 Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch
O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder
auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
A H oder Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
A' Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A', OH, OA',
NH2, NHA', NA'2, NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA' oder SO2NA'2 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' (CH2)-Ar,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aro matischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A', OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CN, Hal, NHCOA', NHSO2A', COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, COA, SO2NH2, SA', SOA', SO2A' und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
X (CH2)nY,
Y COOA oder
A H oder Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
A' Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A', OH, OA',
NH2, NHA', NA'2, NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA' oder SO2NA'2 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' (CH2)-Ar,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aro matischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A', OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CN, Hal, NHCOA', NHSO2A', COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, COA, SO2NH2, SA', SOA', SO2A' und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
X (CH2)nY,
Y COOA oder
Hal F, Cl, Br oder I,
n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
m 0 oder 1,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
m 0 oder 1,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra
cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z. B. Alkoho
late, dieser Verbindungen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol
len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung
von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei
guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit
zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und
können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen
Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent
zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und
Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhi
bitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor lXa und Thrombin der
Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z. B. aus
der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung
thromboembolischer Erkrankungen sind z. B. in der WO 97/08165 be
schrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität
sind z. B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoimino
methyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in
WO 96/40679 beschrieben. Andere Amidinophenylderivate kennt man als
Faktor Xa-Inhibitoren bzw. Serinprotease-Inhibitoren aus der WO
97/30971 bzw. aus WO 99/11658.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemä
ßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der akti
vierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder
auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VIIa,
Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blut
gerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro
thrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die
nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Ak
tivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Er
krankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die
Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.
Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z. B. nach der Methode
von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin ge
bildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze grei
fen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und
hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindun
gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti
vität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden.
Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis
and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode
von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 77, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor VIIa initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex
trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des
Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert
somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende
Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors VIIa durch die erfindungsgemäßen Verbin
dungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen
Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt wer
den. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa
wird z. B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81
beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade ge
neriert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa be
teiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise ver
hindern, daß Faktor Xa gebildet wird.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindun
gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti
vität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden.
Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Chang et al. in Journal of Biolo
gical Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der
Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Be
kämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie
Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apo
plexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio in
termittens.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit ei
nem solvolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mittel in Frei
heit setzt, indem man
- a) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
- b) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit
einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel
durch Wasserstoff ersetzt oder
eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
- b) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unab
hängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, R1 und R2 die
bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas
anderes angegeben ist.
Es bedeuten nachstehend:
Ac = Acetyl
BOC = tert.-Butoxycarbonyl
CBZ oder Z = Benzyloxycarbonyl
DAPECI = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethyl-carbodiimid
DCCI = Dicyclohexylcarbodiimid
DMF = Dimethylformamid
dppf = 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen
Et = Ethyl
Fmoc = 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol
Me = Methyl
HONSu = N-Hydroxysuccinimid
OBut = tert.-Butylester
Oct = Octanoyl
OMe = Methylester
OEt = Ethylester
RT = Raumtemperatur
THF = Tetrahydrofuran
TFA = Trifluoressigsäure
Trt = Trityl (Triphenylmethyl)
BOC = tert.-Butoxycarbonyl
CBZ oder Z = Benzyloxycarbonyl
DAPECI = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethyl-carbodiimid
DCCI = Dicyclohexylcarbodiimid
DMF = Dimethylformamid
dppf = 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen
Et = Ethyl
Fmoc = 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol
Me = Methyl
HONSu = N-Hydroxysuccinimid
OBut = tert.-Butylester
Oct = Octanoyl
OMe = Methylester
OEt = Ethylester
RT = Raumtemperatur
THF = Tetrahydrofuran
TFA = Trifluoressigsäure
Trt = Trityl (Triphenylmethyl)
Die Verbindungen der Formel I, in denen R z. B. eine Amidino- oder Gua
nidinogruppe bedeutet, und diese Gruppen substituiert vorliegen, sind so
genannte Prodrug-Verbindungen. Die ungeschützten Verbindungen wer
den aus diesen im Organismus leicht durch Hydrolyse freigesetzt. Bevor
zugt sind hier Prodrug-Verbindungen der Formel I, in denen z. B.
R CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2NH-Ar', C(=NH-OH)-NH2,
C(=NH-O-COA)-NH2, C(=NH-O-COAr)-NH2,
C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-Ar,
C(=NH)NH-COO-Ar', NH-C(=NH)NH-COOA,
NHC(=NH)NH-COOAr, NHC(=NH)NH-GOOAr',
C(=NH-O-COA)-NH2, C(=NH-O-COAr)-NH2,
C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-Ar,
C(=NH)NH-COO-Ar', NH-C(=NH)NH-COOA,
NHC(=NH)NH-COOAr, NHC(=NH)NH-GOOAr',
oder eine durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe geschützte Ami
nogruppe bedeutet, und die anderen Reste in den Verbindungen der For
mel I, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
R bedeutet vorzugsweise C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2 oder 5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl, N-Methoxycarbonyl-amidino, N-Ethoxycarbonyl amidino, N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino, N-Ethylthiocarbonyl amidino, N-Benzyloxycarbonyl-amidino, N-Phenoxycarbonyl-amidino, N-(4- Fluorphenoxycarbonyl)-amidino, N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)- amidin, N-[CH3CO-O-CH(CH3)-O-CO]-amidin = N-Acetoxyethoxycarbonyl amidin, N-Ethoxycarbonyloxy-amidin, N-(N,N-Diethylaminoethoxy carbonyl)-amidino, N-[(1-Methyl-piperidin-4-yl)-oxycarbonyl]-amidino oder N-[(Pyridin-2-yl)-ethoxycarbonyl]-amidino, wobei Amidino besonders be vorzugt ist.
R ist besonders bevorzugt in der meta-Position des Penylrings.
R1 bedeutet vorzugsweise z. B. Benzyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, iso- Propyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, Pentyl, Pent-3-yl, Cyclohexylmethyl, 4- Fluorbenzyl, Ethoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, (1-Methyl tetrazol-5-yl)-ethyl, Methoxyethyl, Methoxymethyl oder Methoxybutyl.
R2 bedeutet vorzugsweise z. B. einfach durch SO2NH2 oder SO2Me sub stituiertes Phenyl.
A bedeutet H oder Alkyl, wobei Alkyl unverzweigt (linear), verzweigt oder cyclisch ist und hat 1 bis 20, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Iso propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, He xyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3- Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. B. Tri fluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vor zugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl oder Hexyl.
A bedeutet weiterhin z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohexylmethyl.
A' bedeutet Alkyl, wobei Alkyl unverzweigt (linear) verzweigt oder cyclisch ist und hat 1 bis 10, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atome. A' bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Is obutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethyl butyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. B. Trifluormethyl.
A' bedeutet besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
A' bedeutet weiterhin z. B. Cylopentyl oder Cyclohexyl.
A' bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugs weise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A', OH, OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CF3, CN, Hai, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA' oder SO2NA'2 sub stituiertes Phenyl oder Naphthyl. Bevorzugte Substituenten für Phenyl oder Naphthyl sind z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, OH, Methoxy, Ethoxy, Pro poxy, Butoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethyla mino, Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Acetamido, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethyl sulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, tert.-Butylsulfonamido, tert.-Butylaminosulfonyl, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Car boxy, Dimethylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Methylsulfonyl oder Phenylsulfonyl.
Ar bedeutet besonders bevorzugt z. B. unsubstituiertes Phenyl oder einfach durch SO2NH2, SO2CH3, Fluor oder Alkoxy, wie z. B. Methoxy, substituier tes Phenyl.
Ar' bedeutet (CH2)n-Ar, wobei n vorzugsweise 1 oder 2 bedeutet und Ar die angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Ganz besonders bevorzugt ist unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Benzyl.
Y bedeutet vorzugsweise z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder 1- Methyltetrazol-5-yl.
In X bedeutet n vorzugsweise z. B. 1 oder 2.
Het bedeutet vorzugsweise z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevor zugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.
R bedeutet vorzugsweise C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2 oder 5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl, N-Methoxycarbonyl-amidino, N-Ethoxycarbonyl amidino, N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino, N-Ethylthiocarbonyl amidino, N-Benzyloxycarbonyl-amidino, N-Phenoxycarbonyl-amidino, N-(4- Fluorphenoxycarbonyl)-amidino, N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)- amidin, N-[CH3CO-O-CH(CH3)-O-CO]-amidin = N-Acetoxyethoxycarbonyl amidin, N-Ethoxycarbonyloxy-amidin, N-(N,N-Diethylaminoethoxy carbonyl)-amidino, N-[(1-Methyl-piperidin-4-yl)-oxycarbonyl]-amidino oder N-[(Pyridin-2-yl)-ethoxycarbonyl]-amidino, wobei Amidino besonders be vorzugt ist.
R ist besonders bevorzugt in der meta-Position des Penylrings.
R1 bedeutet vorzugsweise z. B. Benzyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, iso- Propyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, Pentyl, Pent-3-yl, Cyclohexylmethyl, 4- Fluorbenzyl, Ethoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, (1-Methyl tetrazol-5-yl)-ethyl, Methoxyethyl, Methoxymethyl oder Methoxybutyl.
R2 bedeutet vorzugsweise z. B. einfach durch SO2NH2 oder SO2Me sub stituiertes Phenyl.
A bedeutet H oder Alkyl, wobei Alkyl unverzweigt (linear), verzweigt oder cyclisch ist und hat 1 bis 20, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Iso propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, He xyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3- Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. B. Tri fluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vor zugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl oder Hexyl.
A bedeutet weiterhin z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohexylmethyl.
A' bedeutet Alkyl, wobei Alkyl unverzweigt (linear) verzweigt oder cyclisch ist und hat 1 bis 10, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atome. A' bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Is obutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethyl butyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. B. Trifluormethyl.
A' bedeutet besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
A' bedeutet weiterhin z. B. Cylopentyl oder Cyclohexyl.
A' bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugs weise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A', OH, OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CF3, CN, Hai, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA' oder SO2NA'2 sub stituiertes Phenyl oder Naphthyl. Bevorzugte Substituenten für Phenyl oder Naphthyl sind z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, OH, Methoxy, Ethoxy, Pro poxy, Butoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethyla mino, Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Acetamido, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethyl sulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, tert.-Butylsulfonamido, tert.-Butylaminosulfonyl, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Car boxy, Dimethylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Methylsulfonyl oder Phenylsulfonyl.
Ar bedeutet besonders bevorzugt z. B. unsubstituiertes Phenyl oder einfach durch SO2NH2, SO2CH3, Fluor oder Alkoxy, wie z. B. Methoxy, substituier tes Phenyl.
Ar' bedeutet (CH2)n-Ar, wobei n vorzugsweise 1 oder 2 bedeutet und Ar die angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Ganz besonders bevorzugt ist unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Benzyl.
Y bedeutet vorzugsweise z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder 1- Methyltetrazol-5-yl.
In X bedeutet n vorzugsweise z. B. 1 oder 2.
Het bedeutet vorzugsweise z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevor zugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert
sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl,
2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxo
lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-
pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli
dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder
-5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder-4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3-
oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-
3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-
pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder
-4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-
Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder-8-chinolyl,
1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-,
6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-
Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl,
3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro
benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-
Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro
benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het ist unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach z. B. durch Methyl, Me
thoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Nitro, Cyan, Fluor, Chlor,
Acetamido, Methylsulfonylamino, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Acetyl,
Aminosulfonyl, Methylsulfonyl und/oder Carbonylsauerstoff substituiert.
Het bedeutet besonders bevorzugt z. B. Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazo
lyl, [2,1,3]-Benzothiadiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Indolyl, 1-Methyl-piperidinyl,
Piperidinyl oder Pyrrolidinyl, ganz besonders bevorzugt ist Pyridyl, 1-
Methyl-piperidin-4-yl oder Piperidin-4-yl.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni
gen Verbindungen der Formel I, in denen, mindestens einer der genannten
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden
Teilformeln Ia bis Ii ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und
worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene
Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
in Ia R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
bedeutet;
in Ib R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
in Ib R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein
kann, Ar, Ar' oder X
bedeutet;
in Ic R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
bedeutet;
in Ic R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein
kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl bedeutet;
in Id R -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R2 einfach durch SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl bedeutet;
in Id R -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein
kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCl3 oder -O(C=O)A
bedeutet;
in Ie R -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R2 einfach durch SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCl3 oder -O(C=O)A
bedeutet;
in Ie R -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein
kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCl3 oder -O(C=O)A
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hal oder SO2NH2 substituiertes Phenyl bedeutet;
in If R -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R2 einfach durch SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCl3 oder -O(C=O)A
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hal oder SO2NH2 substituiertes Phenyl bedeutet;
in If R -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein
kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCl3 oder -O(C=O)A
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hal oder SO2NH2 substituiertes Phenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl
bedeutet;
in Ig R -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R2 einfach durch SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCl3 oder -O(C=O)A
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hal oder SO2NH2 substituiertes Phenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl
bedeutet;
in Ig R -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein
kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCl3 oder -O(C=O)A
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hal oder SO2NH2 substituiertes Phenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl
A,A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, ver zweigtes oder cycüsches Alkyl mit 1-8 C-Atomen bedeutet;
in Ih R -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R2 einfach durch SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCl3 oder -O(C=O)A
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hal oder SO2NH2 substituiertes Phenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl
A,A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, ver zweigtes oder cycüsches Alkyl mit 1-8 C-Atomen bedeutet;
in Ih R -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein
kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCl3 oder -O(C=O)A
Ar' unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hal oder SO2NH2 substituiertes Phenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl
Het einen einkernigen gesättigten oder aromatischen He terocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen bedeutet,
in Ii R CH2NH2, CH2NHCOA oder CH2NHCOOA, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit OH, O-COA, O- COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutz gruppe substituiert sein kann,
R2 einfach durch SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCl3 oder -O(C=O)A
Ar' unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hal oder SO2NH2 substituiertes Phenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl
Het einen einkernigen gesättigten oder aromatischen He terocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen bedeutet,
in Ii R CH2NH2, CH2NHCOA oder CH2NHCOOA, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit OH, O-COA, O- COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutz gruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein
kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCl3 oder -O(C=O)A
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hal oder SO2NH2 substituiertes Phenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl
Het einen einkernigen gesättigten oder aromatischen He terocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
R2 einfach durch SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCl3 oder -O(C=O)A
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hal oder SO2NH2 substituiertes Phenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl
Het einen einkernigen gesättigten oder aromatischen He terocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her
stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt,
wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be
schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan
nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von
an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch ma
chen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden,
so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort
weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem
man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate
durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden
Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind
solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder meh
rerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte
Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die an
stelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Ami
noschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-
Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe be
deutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe
eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entspre
chen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen,
worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die
entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z. B.
durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B.
wasserfeuchtes Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel
eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie
Methanol oder Ethanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propion
säure oder Mischungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei
Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1
und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durch
geführt.
Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z. B. durch Umsetzung der
Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkyla
carbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetan
hydrid.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino-
und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden
sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind,
können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich
auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um
setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind,
nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des
Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe
sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl-
oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten
Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im
übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson
dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit
dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um
schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero
cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen so
wie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aral
koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl
wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Ben
zoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxy
carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl
oxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo
benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Be
vorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Ben
zyl und Acetyl.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel
len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit star
ken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit an
deren starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure,
starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu
ren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzli
chen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als
inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise
Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan,
Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, fer
ner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser.
Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA
wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungs
mittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäu
re und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperatu
ren für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°,
vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di
chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten
werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von
Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die
Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat) können z. B.
durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B.
eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger
wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die
oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Etha
nol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Tempe
raturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200
bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse
der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol
oder mit Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Metha
nol/DMF bei 20-30°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylben
zol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Iso
propanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether,
Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie
Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethyl
glykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder
Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon
(NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie
Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Amei
sensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitro
benzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmit
tel.
Eine SO2NH2-Gruppe, z. B. in R2, wird vorzugsweise in Form ihres tert.-
Butylderivates eingesetzt. Die Abspaltung der tert.-Butylgruppe erfolgt z. B.
mit TFA mit oder ohne Zusatz eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise
unter Zusatz einer geringen Menge an Anisol (1-10 Vol %).
Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch
Umsetzung mit z. B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N-
Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie
z. B. Pd/C.
Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (z. B. Ar = einfach durch
C( = NH)-NH2 substituiertes Phenyl) kann man an ein Nitril auch Ammoniak
anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an
sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das
mit einem Alkylierungsmittel, z. B. CH3l, in den entsprechendan S-Alkyl
imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin
reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z. B. Ethanol in Gegenwart von HCl
in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak
behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt
und das Produkt anschließend hydrolysiert.
Die Herstellung der NH-geschützten Vorstufen der Verbindungen der For
mel I,
worin
R CN, CH2NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das einfach mit Ar', OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, -COO(CH2)nNA2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert ist,
worin
R CN, CH2NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das einfach mit Ar', OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, -COO(CH2)nNA2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert ist,
bedeutet,
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
R2 Br oder I bedeutet,
erfolgt z. B. durch Umsetzung in einer Suzuki-Reaktion mit den entspre chenden Boronsäurederivaten. Man führt die Suzuki-Reaktion zweckmäßig Palladium-vermittelt durch, bevorzugt durch Zugabe von Pd(PPh3)4 oder PD(II)Cl2dppf, in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch z. B. DMF bei Tempera turen zwischen 0° und 150°, vorzugsweise zwischen 60° und 120°. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen ei nigen Minuten und mehreren Tagen. Die Boronsäurederivate können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden oder sind kommerziell erhält lich. Die Reaktionen können in Analogie zu den in Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314ff. und in Suzuki et al. Chem. Rev. 1995, 95, 2457ff. angegebenen Methoden durchgeführt werden.
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
R2 Br oder I bedeutet,
erfolgt z. B. durch Umsetzung in einer Suzuki-Reaktion mit den entspre chenden Boronsäurederivaten. Man führt die Suzuki-Reaktion zweckmäßig Palladium-vermittelt durch, bevorzugt durch Zugabe von Pd(PPh3)4 oder PD(II)Cl2dppf, in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch z. B. DMF bei Tempera turen zwischen 0° und 150°, vorzugsweise zwischen 60° und 120°. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen ei nigen Minuten und mehreren Tagen. Die Boronsäurederivate können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden oder sind kommerziell erhält lich. Die Reaktionen können in Analogie zu den in Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314ff. und in Suzuki et al. Chem. Rev. 1995, 95, 2457ff. angegebenen Methoden durchgeführt werden.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure
additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui
valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel
wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom
men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal
ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B.
Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas
serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho
phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere
aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische
ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Amei
sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor
binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure,
Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-
Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel
säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate,
können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der For
mel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium-
oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins
besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden
Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z. B. Ethanol
amin können verwendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Mo
lekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen
enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in
optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo
isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann,
kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen
Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in
enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische
oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei
der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung
mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn
mittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die R- und S-Formen von
Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfel
säure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N-Ben
zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch ak
tiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische
Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z. B.
Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von
Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylat
polymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische
Lösungsmittelgemische wie z. B. Hexan/Isopropanoll Acetonitril z. B. im
Verhältnis 82 : 15 : 3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen
der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her
stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem
ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fe
sten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege
benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen
in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Zubereitun
gen, enthaltend mindestens ein Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche
5 bis 6 sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe und gegebenen
falls andere Wirkstoffe.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri
närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder
anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale),
parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin
dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl
alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine,
Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline.
Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees,
Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An
wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs
weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen
oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder.
Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo
philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.
Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfs
stoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel,
Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer
substanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe
enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen
gemäß der Ansprüche 1 bis 2 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen
Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von throm
boembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arte
riosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach
Angioplastie und Claudicatio intermittens.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs
weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi
schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Do
sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge
wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver
schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge
setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge
sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit
punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom
bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt.
Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den
nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls
erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla
cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel
und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethyla
cetat/Methanol 9 : 1.
Massenspektrometrie (MS):
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
Eine Lösung von 4,6 ml n-Propylamin in 100 ml THF wird mit 10,0 ml
Triethylamin versetzt. Anschließend wird 8,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid
zugetropft. Nach 4 h Rühren wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält
5,58 g N-Propyl-2,2,2-trifluoracetamid ("AA") als gelbes Öl, El 155.
Eine Lösung von 5,0 g "AA" in 200 ml DMF wird mit 13,0 g Cäsiumcarbo
nat versetzt und 0,5 h bei RT gerührt. Anschließend werden 10,0 g 3-[3-
Brommethyl)-phenyl]-5-methyl-1,2,4-oxadiazol ("AB") zugetropft und 18 h
nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 9,32 g 2,2,2-Trifluoro-
N-propyl-N-{3-[5-methyl-(1,2,4-oxadiazol)-3-yl]-benzyl}-acetamid ("AC") als
gelbes Öl, FAB 328.
Eine Lösung von 8,5 g "AC" in 300 ml Methanol wird mit 1,9 g Lithiumhy
droxid und 15 ml Wasser versetzt und 2,5 Stunden nachgerührt. Man ar
beitet wie üblich auf und erhält 4,51 g [3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-
benzyl]-propyl-amin ("AD") als gelbes Öl, FAB 232.
Eine Lösung von 1,48 g "AD" in 30 ml Acetonitril wird mit 1,27 g 4-
Bromphenylisocyanat versetzt und 1,5 Stunden bei 70° gerührt. Nach übli
cher Aufarbeitung erhält man 2,55 g 1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-
-benzyl]-3-(4-bromphenyl)-1-propyl-harnstoff ("AE"), F. 113-114°, FAB
429/431/433.
Analog Beispiel 1.1 erhält man aus 5,0 ml Anilin 10,25 g N-Phenyl-2,2,2-
trifluoracetamid ("BA"), FAB 190.
Analog Beispiel 1.2 erhält man aus 6,0 g "BA" 9,37 g 2,2,2-Trifluoro-N-
phenyl-N-{3-[5-methyl-(1,2,4-oxadiazol)-3-yl]-benzyl}-acetamid ("BB"), FAB
362.
Analog Beispiel 1.3 erhält man aus 9,5 g "BB" 6,61 g [3-(5-Methyl-
[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-phenyl-amin ("BC"), F. 75-76°, FAB 266.
Analog Beispiel 1.4 erhält man aus 1,75 g "BC" 4,18 g 1-[3-(5-Methyl-
[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-(4-bromphenyl)-1-phenyl-harnstoff ("BD"),
F. 145-146°, FAB 463/465/467.
Eine Lösung von 0,9 g "AE" in 50 ml Ethylenglycoldimethylether wird
nacheinander unter N2-Atmosphäre mit 2,5 g 2-(tert.-Butylaminosulfonyl)-
phenylboronsäure, 10 ml 2M-Natriumcarbonatlösung und 0,12 g
PdCl2(dppf) versetzt und 1,5 h bei 85° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung
erhält man 0,53 g 1-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-(2'-tert.-
butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-propyl-harnstoff ("CA"), F. 150-151°, EI
561.
Eine Lösung von 0,4 g "CA" in 5 ml Methanol wird mit 0,5 ml Essigsäure
versetzt und nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel unter Wasserstoff-
Atmosphäre 18 h gerührt. Nach Abtrennung des Katalysators und üblicher
Aufarbeitung erhält man 0,34 g 1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-tert.-butyl
sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-propyl-harnstoff ("CB"), F. 201-202°, FAB 522.
Eine Lösung von 0,3 g "CB" in 3 ml TFA und 0,3 ml Anisol wird 16 h bei
RT gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,27 g 1-(3-Amidino
benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-propyl-harnstoff, F. 166-167°, FAB
466.
IC50-Werte [nM/Liter]:
IC50 (Faktor Xa, human) = 140.0
IC50 (TF/VIIa) = 80.0
IC50 (Faktor Xa, human) = 140.0
IC50 (TF/VIIa) = 80.0
Analog erhält man nachstehende Verbindungen
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-isopropyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyi-biphenyl-4-yl)-1-butyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-isobutyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-pentyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-cyclohexylmethyl harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-benzyl-harnstoff.
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-isopropyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyi-biphenyl-4-yl)-1-butyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-isobutyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-pentyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-cyclohexylmethyl harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-benzyl-harnstoff.
Analog Beispiel 3.1 erhält man aus 1,4 g "AE" 0,98 g 1-[3-(5-Methyl-
[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-(2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-yl)-1-propyl
harnstoff ("DA"), EI 472.
0,7 g "DA" und 1,14 g Natriumperborat-trihydrat werden 25 ml Essigsäure
suspendiert und 36 h bei RT gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält
man 0,49 g 1-[3-(5-Methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-(2'-
methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-propyl-harnstoff ("DA"), FAB 505.
Analog Beispiel 3.2 erhält man aus 0,35 g "DA" 0,31 g 1-(3-Amidino
benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-propyl-harnstoff, FAB 465.
IC50-Werte [nM/Liter]:
IC50 (Faktor Xa, human) = 100.0
IC50 (TF/VIIa) = 30.0
IC50 (Faktor Xa, human) = 100.0
IC50 (TF/VIIa) = 30.0
Analog erhält man nachstehende Verbindungen
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-isopropyl harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-butyl-harnstoff, FAB 479;
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-isobutyl harnstoff, FAB 479;
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-pentyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl harnstoff, FAB 491;
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-benzyl-harnstoff, FAB 513,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-isopropyl harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-butyl-harnstoff, FAB 479;
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-isobutyl harnstoff, FAB 479;
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-pentyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl harnstoff, FAB 491;
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-benzyl-harnstoff, FAB 513,
IC50-Werte [nM/Liter]:
IC50 (Faktor Xa, human) = 80.0
IC50 (TF/VIIa) = 26.0
IC50 (Faktor Xa, human) = 80.0
IC50 (TF/VIIa) = 26.0
Analog Beispiel 3.1 erhält man aus 1,0 g "BD" 0,84 g 1-[3-(5-Methyl-
[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-(2'-tert.-butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-
phenyl-harnstoff ("EA"), F. 191-192°, EI 595.
Analog Beispiel 3.2 erhält man aus 0,5 g "EA" 0,46 g 1-(3-Amidino
benzyl)-3-(2'-tert.-butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-phenyl-harnstoff ("EB"),
F. 140-141°, FAB 556.
Analog Beispiel 3.3 erhält man aus 0,4 g "EB" 0,305 g
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-phenyl-harnstoff, F. 201-202°, FAB 500.
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-phenyl-harnstoff, F. 201-202°, FAB 500.
IC50-Werte [nM/Liter]:
IC50 (Faktor Xa, human) = 330.0
IC50 (TF/VIIa) = 100.0
IC50 (Faktor Xa, human) = 330.0
IC50 (TF/VIIa) = 100.0
Analog Beispiel 3.1 erhält man aus 1,2 g "BD" 0,82 g 1-[3-(5-Methyl-
[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-(2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-yl)-1-phenyl
harnstoff ("FA"), EI 506.
Analog Beispiel 4.2 erhält man aus 0,65 g "FA" 0,15 g 1-[3-(5-Methyl-
[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-phenyl
harnstoff ("FB"), FAB 539.
Analog Beispiel 3.2 erhält man aus 0,12 g "FB" 0,11 g 1-(3-Amidino
benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-phenyl-harnstoff, FAB 499.
IC50-Werte [nM/Liter]:
IC50 (Faktor Xa, human) = 300.0
IC50 (TF/VIIa) = 70.0
IC50 (Faktor Xa, human) = 300.0
IC50 (TF/VIIa) = 70.0
Die in diesem Beispiel beschriebenen Umsetzungen erfolgen analog der
Arbeitsvorschrift von S. M. Rahmathullah et al. in J. Med. Chem. 1999, 42,
3994-4000. Die entsprechenden Säurechloride werden zunächst zu den 4-
Nitrophenylcarbonat-Verbindungen derivatisiert, die dann mit den Amidi
noverbindungen weiter umgesetzt werden.
Ausgehend von Chlorameisensäuremethylester und Umsetzung der nach
stehenden "Amidino-Verbindungen"
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-propyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-phenyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-isopropyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-butyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-isobutyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-pentyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-cyclohexylmethyl harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-Amid ino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-benzyl-harnstoff
erhält man
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- propyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- phenyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- methyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- ethyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amid ino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amid ino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- butyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- pentyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- benzyl-harnstoff.
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-propyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-phenyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-isopropyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-butyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-isobutyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-pentyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-cyclohexylmethyl harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-Amid ino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-benzyl-harnstoff
erhält man
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- propyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- phenyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- methyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- ethyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amid ino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amid ino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- butyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- pentyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- benzyl-harnstoff.
Ausgehend von Chlorameisensäure-thioethylester und durch Umsetzung
der "Amidino-Verbindungen" hält man
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- propyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- phenyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- methyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- ethyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- butyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- pentyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- benzyl-harnstoff.
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- propyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- phenyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- methyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- ethyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- butyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- pentyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- benzyl-harnstoff.
Ausgehend von Chlorameisensäure-2,2,2-trichlorethylester und durch Um
setzung der "Amidino-Verbindungen" erhält man
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphen yl-4-yl)-1-propyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-phenyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-pentyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-benzyl-harnstoff.
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphen yl-4-yl)-1-propyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-phenyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-pentyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-benzyl-harnstoff.
Ausgehend von Chlorameisensäure-benzylester und durch Umsetzung der
"Amidino-Verbindungen" erhält man
1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- propyl-harnstoff,
1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amid ino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- phenyl-harnstoff,
1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- methyl-harnstoff, 1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- ethyl-harnstoff, 1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- isopropyl-harnstoff, 1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amid ino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- butyl-harnstoff, 1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- isobutyl-harnstoff, 1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amid ino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- pentyl-harnstoff, 1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- sec.-butyl-harnstoff, 1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclohexylmethyl-harnstoff, 1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclopentyl-harnstoff, 1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- benzyl-harnstoff.
1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- propyl-harnstoff,
1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amid ino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- phenyl-harnstoff,
1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- methyl-harnstoff, 1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- ethyl-harnstoff, 1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- isopropyl-harnstoff, 1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amid ino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- butyl-harnstoff, 1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- isobutyl-harnstoff, 1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amid ino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- pentyl-harnstoff, 1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- sec.-butyl-harnstoff, 1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclohexylmethyl-harnstoff, 1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclopentyl-harnstoff, 1-(3-N-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- benzyl-harnstoff.
Ausgehend von Chlorameisensäure-phenylester und durch Umsetzung der
"Amidino-Verbindungen" erhält man
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- propyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- phenyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- methyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- ethyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- butyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- pentyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- benzyl-harnstoff.
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- propyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- phenyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- methyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- ethyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- butyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- pentyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- benzyl-harnstoff.
Ausgehend von Chlorameisensäure-4-fluorphenylester und durch Umset
zung der "Amidino-Verbindungen" erhält man
1-(3-N-(4-Fiuorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1-propyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1-phenyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1-isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1-isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1-pentyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1-sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1-benzyl-harnstoff.
1-(3-N-(4-Fiuorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1-propyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1-phenyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1-isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1-isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1-pentyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1-sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1-benzyl-harnstoff.
Ausgehend von Chlorameisensäure-thio-4-methoxyphenylester und durch
Umsetzung der "Amidino-Verbindungen" erhält man
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-propyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-phenyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-pentyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-benzyl-harnstoff.
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-propyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-phenyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-pentyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-benzyl-harnstoff.
Durch Umsetzung der "Amidino-Verbindungen" mit 1-Acetoxyethyl-4-
nitrophenylcarbonat erhält man
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-propyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-phenyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-butyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyt<-3-(2'-suifamoyl-biphenyl-4- yl)-1-isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-pentyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyi-4- yl)-1-sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-benzyl-harnstoff.
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-propyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-phenyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-butyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyt<-3-(2'-suifamoyl-biphenyl-4- yl)-1-isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-pentyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyi-4- yl)-1-sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-benzyl-harnstoff.
Die Umsetzung erfolgt analog S. M. Rahmathullah et al. in J. Med. Chem.
1999, 42, 3994-4000.
Durch Umsetzung von Chlorameisensäureethylester und der nachstehen
den "N-Hydroxy-amidino-Verbindungen"
1-(3-N-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-propyl harnstoff,
1-(3-N-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-phenyl harnstoff,
1-(3-N-hydroxy-am id ino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-methyl harnstoff,
1-(3-N-hyd roxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-ethyl harnstoff,
1-(3-N-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-isopropyl harnstoff,
1-(3-N-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-butyl harnstoff,
1-(3-N-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-isobutyl harnstoff,
1-(3-N-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-pentyl harnstoff,
1-(3-N-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl harnstoff,
1-(3-N-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-benzyl harnstoff
erhält man
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-propyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-phenyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-methyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-ethyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-butyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-pentyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-benzyl-harnstoff.
1-(3-N-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-propyl harnstoff,
1-(3-N-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-phenyl harnstoff,
1-(3-N-hydroxy-am id ino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-methyl harnstoff,
1-(3-N-hyd roxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-ethyl harnstoff,
1-(3-N-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-isopropyl harnstoff,
1-(3-N-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-butyl harnstoff,
1-(3-N-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-isobutyl harnstoff,
1-(3-N-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-pentyl harnstoff,
1-(3-N-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl harnstoff,
1-(3-N-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-benzyl harnstoff
erhält man
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-propyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-phenyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-methyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-ethyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-butyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-pentyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1-benzyl-harnstoff.
Analog Beispiel 7 erhält man die nachstehenden Verbindungen
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-propyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2<-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-phenyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphen yl-4-yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-pentyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-benzyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-propyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-phenyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperid i n-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperid in-4-yloxycarbonyl)-amid ino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-pentyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyf)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-benzyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-propyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-phenyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-pentyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-benzyl-harnstoff.
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-propyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2<-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-phenyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphen yl-4-yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-pentyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-(N,N-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-benzyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-propyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-phenyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperid i n-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperid in-4-yloxycarbonyl)-amid ino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-pentyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyf)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-benzyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-propyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-phenyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-isopropyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-isobutyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-pentyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-benzyl-harnstoff.
Durch Reaktion von 2,2,2-Trifluoracetamid mit Bromessigsäureethylester
analog 1.1 und weiterer Umsetzung analog 1.2, 1.3, 1.4, 3.1, 3.2 und 3.3
erhält man 1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-
ethoxycarbonylmethyl-harnstoff.
Analog erhält man durch Umsetzung mit Brompropionsäuremethylester die
Verbindung 1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-
methoxycarbonylethyl-harnstoff, FAB 509.
Herstellung von 1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-(1-
methyl-tetrazol-5-ylethyl)-harnstoff ("GA"):
Analog den vorstehenden Beispielen erhält man durch Verwendung von 3-
Brom-propionitril die Verbindung 1-(3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-
benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-(2-cyanethyl)-harnstoff.
Die Umwandlung der Cyangruppe in die 1 H-Tetrazol-5-ylgruppe erfolgt
nach üblichen Verfahren durch Umsetzung mit Natriumazid oder Trimethyl
silylazid. Man erhält 1-(3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl)-3-(2'-
sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-(2-(1 H-tetrazol-5-yl)ethyl)-harnstoff.
Durch Methylierung mit Methyliodid und anschließender Hydrierung in
Methanol/Essigsäure unter Raney-Nickel-Katalyse erhält man nach Ab
trennung des Katalysators und üblicher Aufarbeitung die Verbindung "GA".
Analog erhält man ausgehend von
2-Methoxyethylbromid,
1-Bromdimethylether und
4-Methoxybutylbromid
die nachstehenden Verbindungen
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-methoxyethyl harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-methoxymethyl harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-methoxybutyl harnstoff.
2-Methoxyethylbromid,
1-Bromdimethylether und
4-Methoxybutylbromid
die nachstehenden Verbindungen
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-methoxyethyl harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-methoxymethyl harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-methoxybutyl harnstoff.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel 1 und 5 g Dinatrium
hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz
säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt,
unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In
jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit
100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er
kalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g
NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O und 0,1 g Benzalkonium
chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein,
füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in
Form von Augentropfen verwendet werden.
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline
unter aseptischen Bedingungen.
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar
toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff
enthält.
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant
und Farbstoff überzogen werden.
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine
kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem
Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun
gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirk
stoff.
Claims (10)
1. Verbindungen der Formel I
worin
R CN, CH2NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit Ar', OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nNA2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Ami noschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 R4, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SA, SOA, SO2A, SONHA, SO2NHA,
CF3,COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 CHal3, OCOA oder
R4 Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
A H oder Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
A' Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A', OH, OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA' oder SO2NA'2 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' (CH2)n-Ar,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A', OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CN, Hal, NHCOA', NHSO2A', COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, COA, SO2NH2, SA', SOA', SO2A' und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
X (CH2)nY,
Y COOA oder
Hal F, Cl, Br oder I,
n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
m 0 oder 1,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
worin
R CN, CH2NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit Ar', OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nNA2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Ami noschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 R4, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SA, SOA, SO2A, SONHA, SO2NHA,
CF3,COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 CHal3, OCOA oder
R4 Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
A H oder Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
A' Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A', OH, OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA' oder SO2NA'2 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' (CH2)n-Ar,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A', OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CN, Hal, NHCOA', NHSO2A', COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, COA, SO2NH2, SA', SOA', SO2A' und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
X (CH2)nY,
Y COOA oder
Hal F, Cl, Br oder I,
n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
m 0 oder 1,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1
- a) 1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-propyl harnstoff;
- b) 1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl)-1-propyl-harnstoff;
- c) 1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-phenyl harnstoff;
- d) 1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl)-1-phenyl-harnstoff; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 nach An
spruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit
einem solvolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mittel in
Freiheit setzt, indem man
- a) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
- b) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit
einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel
durch Wasserstoff ersetzt oder
eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
- b) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach An
spruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze
zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb
flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform
bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt
an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1
und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Thrombosen, myocar
dialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina
pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
8. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch un
bedenklichen Salze als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung ei
nes Arzneimittels.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Thrombosen, myocardialem
Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris,
Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
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