DE10027025A1 - Clycinamide - Google Patents

Clycinamide

Info

Publication number
DE10027025A1
DE10027025A1 DE10027025A DE10027025A DE10027025A1 DE 10027025 A1 DE10027025 A1 DE 10027025A1 DE 10027025 A DE10027025 A DE 10027025A DE 10027025 A DE10027025 A DE 10027025A DE 10027025 A1 DE10027025 A1 DE 10027025A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
biphenyl
acetamide
aminosulfonyl
amidinophenyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE10027025A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Mederski
Horst Juraszyk
Dieter Dorsch
Christos Tsaklakidis
Johannes Gleitz
Christopher Barnes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE10027025A priority Critical patent/DE10027025A1/de
Priority to PCT/EP2001/004110 priority patent/WO2001092219A1/de
Priority to JP2002500834A priority patent/JP2003535075A/ja
Priority to EP01933811A priority patent/EP1284961A1/de
Priority to AU2001260192A priority patent/AU2001260192A1/en
Priority to CA002410627A priority patent/CA2410627A1/en
Priority to US10/296,751 priority patent/US20030166694A1/en
Publication of DE10027025A1 publication Critical patent/DE10027025A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Neue Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R, R·1· und R·2· die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, DOLLAR A sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C- Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S- Atome ersetzt sein können, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch S(O)pA, S(O)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -C(Hal)3, -O(C=O)A oder
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)pA, S(O)pNAA' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' -(CH2)n-Ar,
A, A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aro­ matischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder durch A substi­ tuiert sein kann,
X -(CH2)n-Y,
Y COOA oder
Hal F, Cl, Br oder 1,
m 0 oder 1,
n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
p 0, 1 oder 2
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra­ cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z. B. Alkoho­ late, dieser Verbindungen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol­ len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit­ zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent­ zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhi­ bitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z. B. aus der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z. B. in der WO 97/08165 be­ schrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z. B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoimino­ methyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.
Andere Verbindungen sind beschrieben in der WO 97/30971 oder WO 99/10361.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemä­ ßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der akti­ vierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VIIa, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blut­ gerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro­ thrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Ak­ tivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Er­ krankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.
Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z. B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin ge­ bildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze grei­ fen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindun­ gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti­ vität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor VIIa initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex­ trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt wer­ den. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa wird z. B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade ge­ neriert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa be­ teiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise ver­ hindern, daß Faktor Xa gebildet wird.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindun­ gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti­ vität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Chang et al. in Journal of Biolo­ gical Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 2 sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Be­ kämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apo­ plexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Glaudicatio in­ termittens.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch die genannten Arzneimittel als als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa sowie diese Arzneimittel zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent­ zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R Amidino bedeutet, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit ei­ nem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder
  • a) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unab­ hängig voneinander sind.
Es bedeuten nachstehend:
Ac Acetyl
BOC tert.-Butoxycarbonyl
CBZ oder Z Benzyloxycarbonyl
DAPECI N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethyl-carbodiimid
DCCI Dicyclohexylcarbodiimid
DMF Dimethylformamid
Et Ethyl
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt 1-Hydroxybenzotriazol
Me Methyl
HONSu N-Hydroxysuccinimid
OBut tert.-Butylester
Oct Octanoyl
OMe Methylester
OEt Ethylester
RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran
TFA Trifluoressigsäure
Trt Trityl (Triphenylmethyl).
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, R1, R2, R3, Ar, Ar', A, A', Het, X, Y, n, m und p die bei der Formel I angegebenen Bedeu­ tungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
Alkyl ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 bis 20, vorzugs­ weise 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. Alkyl bedeutet vorzugswei­ se Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4- Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugs­ weise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Cyclisches Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cy­ clobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)pA, S(O)pNAA' substituiertes Phenyl oder Naphthyl.
Bevorzugte Substituenten für Phenyl oder Naphthyl sind z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Amino, Methylami­ no, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Acetamido, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Sul­ fonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Bu­ tylsulfonamido, tert.-Butylsulfonamido, tert.-Butylaminosulfonyl, Dimethyl­ sulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Dimethylaminocarbonyl, Phe­ nylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Methylsulfonyl oder Phenyl­ sulfonyl.
Ar bedeutet besonders bevorzugt z. B. unsubstituiertes Phenyl oder einfach durch SO2NH2, SO2CH3, Fluor oder Alkoxy, wie z. B. Methoxy, substituier­ tes Phenyl.
Ar' bedeutet -(CH2)n-Ar, vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Benzyl.
Y bedeutet vorzugsweise z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder 1- Methyl-tetrazol-5-yl.
In X bedeutet n vorzugsweise z. B. 1 oder 2.
Het bedeutet vorzugsweise z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevor­ zugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder-3-furyl, 1,3-Dioxo­ lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli­ dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2- 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4- pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro­ benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro­ benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het bedeutet besonders bevorzugt z. B. Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazo­ lyl, [2,1,3]-Benzothiadiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Indolyl, 1-Methyl-piperidinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl, ganz besonders bevorzugt ist Pyridyl, 1- Methyl-piperidin-4-yl oder Piperidin-4-yl.
R bedeutet vorzugsweise z. B. Amidino, N-Methoxycarbonyl-amidino, N- Ethoxycarbonyl-amidino, N-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino, N- Ethylthiocarbonyl-amidino, N-Benzyloxycarbonyl-amidino, N-Phenoxy­ carbonyl-amidino, N-(4-Fluorphenoxy-carbonyl)-amidino, N-(4-Methoxy­ phenyl-thiocarbonyl)-amidin, N-[CH3CO-O-CH(CH3)-O-CO]-amidin = N- Acetoxyethoxycarbonyl-amidin, N-Ethoxycarbonyloxy-amidin, N-(N,N- Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidino, N-[(1-Methyl-piperidin-4-yl)- oxycarbonyl]-amidino oder N-[(Pyridin-2-yl)-ethoxycarbonyl]-amidino.
R1 bedeutet vorzugsweise z. B. Benzyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, iso- Propyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, Pentyl, Pent-3-yl, Cyclohexylmethyl, 4- Fluorbenzyl, Ethoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, (1-Methyl­ tetrazol-5-yl)-ethyl, Methoxyethyl, Methoxymethyl oder Methoxybutyl.
R2 bedeutet vorzugsweise z. B. einfach durch SO2NH2 oder SO2Me sub­ stituiertes Phenyl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni­ gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I ange­ gebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -COO(CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
bedeutet;
in Ib R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -COO(CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X
bedeutet;
in Ic R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -COO(CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het,
-COO-CAA-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl
bedeutet;
in Id R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -COO(CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCl3 oder -O(C=O)A
bedeutet;
in Ie R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -COO(CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCl3 oder -O(C=O)A,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hal oder SO2NH2 substituiertes Phenyl
bedeutet;
in If R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -COO(CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCl3 oder -O(C =O)A,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hal oder SO2NH2 substituiertes Phenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl
bedeutet;
in Ig R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -COO(CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCl3 oder -O(C=O)A,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hal oder SO2NH2 substituiertes Phenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl,
A, A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, ver­ zweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen
bedeutet;
in Ih R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -COO(CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCl3 oder -O(C = O)A, Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hal oder SO2NH2 substituiertes Phenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl,
A, A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, ver­ zweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen,
Het einen einkernigen gesättigten oder aromatischen He­ terocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen
bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her­ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be­ schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan­ nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch ma­ chen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder meh­ rerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die an­ stelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Ami­ noschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN- Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe be­ deutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entspre­ chen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. wasserfeuchtes Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propion­ säure oder Mischungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durch­ geführt.
Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z. B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkyla­ carbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetan­ hydrid.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um­ setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe­ sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson­ dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um­ schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero­ cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen so­ wie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aral­ koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Ben­ zoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxy­ carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl­ oxycarbonyl), 2-Iodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo­ benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Be­ vorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Ben­ zyl und Acetyl.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel­ len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit star­ ken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit an­ deren starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu­ ren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzli­ chen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, fer­ ner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungs­ mittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäu­ re und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperatu­ ren für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di­ chlormethan oder mit etwa 3 bis 5 n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Etha­ nol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Tempe­ raturen zwischen etwa 0 und 100° und Drücken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5- bis 10%igem Pd/C in Methanol oder mit Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Metha­ nol/DMF bei 20-30°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylben­ zol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Iso­ propanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethyl­ glykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Amei­ sensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitro­ benzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmit­ tel.
Eine SO2NH2-Gruppe, z. B. in R2, wird vorzugsweise in Form ihres tert.- Butylderivates eingesetzt. Die Abspaltung der tert.-Butylgruppe erfolgt z. B. mit TFA mit oder ohne Zusatz eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise unter Zusatz einer geringen Menge an Anisol (1-10 Vol %).
Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z. B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z. B. Pd/C.
Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (z. B. Ar = einfach durch C(=NH)-NH2 substituiertes Phenyl) kann man an ein Nitril auch Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungsmittel, z. B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl­ imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z. B. Ethanol in Gegenwart von HCl in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.
Die Herstellung der Vorstufen der Verbindungen der Formel I erfolgt z. B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II
worin
R CN, -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder-C(=NH)-NH2, das einfach durch OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert ist,
bedeutet,
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
mit Verbindungen der Formel III
worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, wobei jedoch eine freie NH2- oder OH-Gruppe durch eine Schutzgruppe substituiert ist.
In den Verbindungen der Formel II bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. ein akti­ vierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (be­ vorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevor­ zugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Herstellung der Vorstufen der Verbindungen der Formel I kann alter­ nativ erfolgen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV
worin
R CN, -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder-C(=NH)-NH2, das einfach durch OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert ist,
bedeutet,
und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel V
worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, wobei jedoch eine freie NH2- oder OH-Gruppe durch eine Schutzgruppe substituiert ist.
In den Verbindungen der Formel V bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. ein akti­ vierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (be­ vorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevor­ zugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Vorzugsweise werden Ausgangsverbindungen der Formel II bzw. IV ein­ gesetzt, in denen R CN bedeutet. Die Cyangruppe kann dann wie be­ schrieben z. B. in eine Amidinogruppe umgewandelt werden, die dann ihrerseits derivatisiert werden kann.
Die Umsetzung der Carbonsäurederivate der Formel II bzw. V mit den Aminkomponenten der Formel III bzw. IV erfolgt in an sich bekannter Wei­ se vorzugsweise in einem protischen oder aprotischen polaren oder un­ polaren inerten organischen Lösungsmittel.
Die als Zwischenstufen verwendeten Verbindungen der Formel II, III, IV und V sind zum Teil bekannt oder können nach üblichen Methoden herge­ stellt werden.
Eine bevorzugte Variante besteht allerdings auch darin, daß man die Re­ aktionspartner direkt, ohne Zusatz eines Lösungsmittels, miteinander zur Reaktion bringt.
Bei den beschriebenen Umsetzungen ist es ebenfalls zweckmäßig, in Ge­ genwart einer Base oder mit einem Überschuß der basischen Komponente zu arbeiten. Als Basen eignen sich bevorzugt z. B. Alkalimetall- oder Erdal­ kalimetallhydroxide, -carbonate, -alkoholate oder organische Basen wie Triethylamin oder Pyridin, die auch im Überschuß angewendet werden und dann gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, THF oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono­ methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen­ glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Nitrile wie Acetonitril; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat; Amide wie Phosphorsäurehexamethyltriamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlor­ methan, Chloroform, Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan oder Kohlenstoff­ tetrachlorid; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol. Weiterhin eignen sich Gemische dieser Lösungsmittel untereinander.
Besonders geeignete Lösungsmittel sind Methanol, THF, Dimethoxyethan, Dioxan, Wasser oder daraus herstellbare Gemische. Als Reaktionstem­ peratur sind beispielsweise Temperaturen zwischen 20° und dem Siede­ punkt des Lösungsmittels geeignet. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 Min. und 30 Std. Es ist zweckmäßig, bei der Reaktion einen Säurefänger einzusetzen. Hierzu eignen sich jegliche Arten von Basen, die die Reakti­ on selbst nicht stören. Besonders geeignet ist jedoch die Verwendung von anorganischen Basen wie Kaliumcarbonat oder von organischen Basen wie Triethylamin oder Pyridin.
Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure­ chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder sub­ stituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lö­ sungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom­ men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal­ ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas­ serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho­ phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Amei­ sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor­ binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel­ säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und loder Aufreinigung der Verbindungen der For­ mel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins­ besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z. B. Ethanol­ amin können verwendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Mo­ lekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo­ isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn­ mittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfel­ säure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N-Ben­ zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch ak­ tiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylat­ polymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z. B. Hexan/Isopropanol/Acetonitril z. B. im Verhältnis 82 : 15 : 3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her­ stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemi­ schem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fe­ sten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege­ benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Zubereitun­ gen, enthaltend mindestens ein Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 5 bis 6 sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe und gegebenen­ falls andere Wirkstoffe.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri­ närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin­ dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl­ alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An­ wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs­ weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo­ philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfs­ stoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer­ substanzen, Farb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 2 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von throm­ boembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arte­ riosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs­ weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi­ schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Do­ sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge­ wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver­ schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge­ setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge­ sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit­ punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom­ bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla­ cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethyla­ cetat/Methanol 9 : 1.
Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
Beispiel 1 Herstellung von Edukten der Formel II 1.1 (aktivierte Variante) 1.1.1
Eine Lösung von 5,91 g 3-Aminobenzonitril in 50 ml THF wird mit 9,0 ml Triethylamin versetzt. Anschließend wird 7,65 ml Trifluoressigsäureanhy­ drid zugetropft. Nach 4 h Rühren wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält 8,35 g N-(3-Cyan-phenyl)-2,2,2-trifluoracetamid ("AA") als weisse Kristalle, EI 214.
1.1.2
Eine Lösung von 8,35 g "AA" in 150 ml DMF wird mit 19,1 g Cäsiumcarbo­ nat versetzt und 0,5 h bei RT gerührt. Anschließend werden 6,95 ml Ben­ zylbromid zugetropft und 18 h nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung er­ hält man 4,85 g 3-Benzylamino-benzonitril ("AB") als gelbes Öl, FAB 208.
1.1.3
Eine Lösung von 4,26 g "AB" in 25 ml DMF wird mit 3,93 g Natriumtertiär­ butylat versetzt und 30 Minuten nachgerührt. Man gibt 6,0 ml tert.- Butylbromacetat zu, rührt 20 h nach und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 3,14 g [Benzyl-(3-cyan-phenyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester ("AC") als gelbes Öl, FAB 323.
1.1.4
Eine Lösung von 3,0 g "AC" in 30 ml Dioxan wird mit 30 ml 4M HCl in Di­ oxan versetzt und 24 h bei RT gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,48 g [Benzyl-(3-cyan-phenyl)-amino]-essigsäure ("AD"), EI 266.
1.2 (nicht-aktivierte Variante)
29,5 g 3-Aminobenzonitril wird mit 18,2 ml Propionaldehyd und anschlie­ ßend mit 91,5 ml Tetraisopropylorthotitanat versetzt und 3 h bei RT ge­ rührt. Nach Zugabe von 250 ml Ethanol werden portionsweise 10,5 g Natriumcyanoborhydrid unter Eiskühlung hinzugefügt und anschließend noch 20 h nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 9,8 g 3- Propylamino-benzonitril ("AE"), EI 160.
Analog 1.1.3 erhält man aus "AE"
[Propyl-(3-cyan-phenyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester ("AF"), EI 274.
Analog 1.1.4 erhält man aus "AF"
[Propyl-(3-cyan-phenyl)-amino]-essigsäure ("AG"), EI 218.
1.3 (Variante über Glycinderivate)
Zu einer Mischung aus 10 ml Pyridin, 25 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon und 2,5 ml Wasser gibt man nacheinander 1,158 g Sarcosin, 2,977 g 3-Iodbenzo­ nitril, 0,759 g Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(II), 124 mg Kupfer-(I)- iodid, 1,8 g Kaliumcarbonat, 0,72 g Tetrabutylammoiumiodid und rührt 20 h bei 100°.
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 470 mg [Methyl-(3-cyan-phenyl)- amino]-essigsäure ("AH"), EI 190.
Beispiel 2 2.1
Eine Lösung von 0,39 g "AD", 0,446 g 4'-Amino-biphenyl-2-sulfonsäure­ tert.-butylamid ("AI"), 0,224 g HOBt, 0,28 g DAPECI und 0,16 ml 4-Methyl­ morpholin in 50 ml DMF wird 20 h bei RT gerührt. Nach üblicher Aufarbei­ tung erhält man 0,5 g 2-[Benzyl-(3-cyan-phenyl)-amino]-N-(2'-tert.- butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-acetamid ("AJ"), FAB 553.
2.2
Eine Lösung von 0,51 g "AJ" in 30 ml Ethanol wird nacheinander mit 0,18 g Hydroxylammoniumchlorid und 0,36 ml Triethylamin versetzt und 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,5 g 2- {Benzyl-[3-(N-hydroxyamidino)-phenyl]-amino}-N-(2'-tert.-butylsulfamoyl­ biphenyl-4-yl)-acetamid ("AK"), FAB 586.
2.3
Eine Lösung von 0,49 g "AK" in 5 ml Methanol und 1 ml THF wird mit 0,1 ml Eisessig versetzt und nach Zugabe von 50 mg Raney-Nickel unter Wasserstoff-Atmosphäre 48 h gerührt. Nach Abtrennung des Katalysators und üblicher Aufarbeitung erhält man 0,31 g 2-[Benzyl-(3-amidinophenyl)- amino]-N-(2'-tert.-butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-acetamid ("AL"), FAB 570.
2.4
Eine Lösung von 0,3 g "AL" in 10 ml TFA wird 10 h bei RT gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3- amidinophenyl)-N-benzyl-amino]-acetamid.
Affinität zu Rezeptoren:
IC50-Werte [nM/Liter]
IC50 (Faktor Xa, human) = 81.0
IC50 (TF/VIIa) = 15.0
Beispiel 3
Durch Umsetzung von "AB" mit N-(2'-tert.-Butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-2- chlor-acetamid ("AM") analog 1.1.3 sowie 2.2, 2.3 und 2.4 erhält man N- (2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-y1)-2-[(3-amidinophenyl)-N-benzyl-amino]- acetamid.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-methyl- amino]-acetamid
Affinität zu Rezeptoren:
IC50-Werte [nM/Liter]
IC50 (Faktor Xa, human) = 10.0
IC50 (TF/VIIa) = 25.0;
sowie
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-ethyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-propyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-butyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-iso-propyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-iso-butyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-pentyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-sek.-butyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-(1-ethyl- propyl)-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-cyclohexyl- methyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-(4- fluorbenzyl)-amino]-acetamid.
Beispiel 4
Analog Beispiel 3 erhält man die nachstehenden Verbindungen, wobei je­ doch die Stufe nach 2.4 entfällt
N-(2'-Methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-benzyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-methyl- amino]-acetamid, N-(2'-Methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-ethyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-propyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-butyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-iso-propyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-iso-butyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-pentyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-sek.-butyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-(1-ethyl­ propyl)-amino]-acetamid,
N-(2'-Methylosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N- cyclohexylmethyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-(4- fluorbenzyl)-amino]-acetamid.
Beispiel 5
Die in diesem Beispiel beschriebenen Umsetzungen erfolgen analog der Arbeitsvorschrift von S. M. Rahmathullah et al. in J. Med. Chem. 1999, 42, 3994-4000. Die entsprechenden Säurechloride werden zunächst zu den 4-Nitrophenylcarbonat-Verbindungen derivatisiert, die dann mit den Amidi­ noverbindungen weiter umgesetzt werden.
Ausgehend von Chlorameisensäuremethylester und Umsetzung der nach­ stehenden "Amidino-Verbindungen"
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-benzyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-methyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-ethyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-propyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-butyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-iso-propyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-iso-butyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-pentyl- amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-sek.-butyl­ amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-(1-ethyl­ propyl)-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-cyclohexyl­ methyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-(4- fluorbenzyl)-amino]-acetamid
erhält man
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-methoxycarbonyl-ami­ dinophenyl)-N-benzyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-methoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-methyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-methoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-ethyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-methoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-propyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-methoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-butyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-methoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-iso-propyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-methoxycarbonyl-ami­ dinophenyl)-N-iso-butyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-methoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-pentyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-methoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-sek.-butyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-methoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-(1-ethylpropyl)-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-methoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-cyclohexylmethyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-methoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-(4-fluorbenzyl)-amino]-acetamid.
Ausgehend von Chlorameisensäure-thioethylester und durch Umsetzung der "Amidino-Verbindungen" hält man
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethylthiocarbonyl-ami­ dinophenyl)-N-benzyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethylthiocarbonyl- amidinophenyl)-N-methyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethylthiocarbonyl- amidinophenyl)-N-ethyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethylthiocarbonyl- amidinophenyl)-N-propyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethylthiocarbonyl- amidinophenyl)-N-butyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethylthiocarbonyl- amidinophenyl)-N-iso-propyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethylthiocarbonyl- amidinophenyl)-N-iso-butyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethylthiocarbonyl- amidinophenyl)-N-pentyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethylthiocarbonyl- amidinophenyl)-N-sek.-butyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethylthiocarbonyl- amidinophenyl)-N-(1-ethylpropyl)-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethylthiocarbonyl- amidinophenyl)-N-cyclohexylmethyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethylthiocarbonyl- amidinophenyl)-N-(4-fluorbenzyl)-amino]-acetamid.
Ausgehend von Chlorameisensäure-2,2,2-trichlorethylester und durch Um­ setzung der "Amidino-Verbindungen" erhält man
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(2,2,2- trichlorethoxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-benzyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(2,2,2- trichlorethoxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-methyl-amino}-acetamid, N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(2,2,2- trichlorethoxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-ethyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(2,2,2- trichlorethoxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-propyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(2,2,2- trichlorethoxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-butyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(2,2,2- trichlorethoxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-iso-propyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(2,2,2- trichlorethoxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-iso-butyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(2,2,2- trichlorethoxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-pentyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(2,2,2- trichlorethoxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-sek.-butyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(2,2,2- trichlorethoxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-(1-ethylpropyl)-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(2,2,2- trichlorethoxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-cyclohexylmethyl-amino}- acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(2,2,2- trichlorethoxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-(4-fluorbenzyl)-amino}-acetamid.
Ausgehend von Chlorameisensäure-benzylester und durch Umsetzung der "Amidino-Verbindungen" erhält man
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-benzyloxycarbonyl-ami­ dinophenyl)-N-benzyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-benzyloxycarbonyl- amidinophenyl)-N-methyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-benzyloxycarbonyl- amidinophenyl)-N-ethyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-benzyloxycarbonyl- amidinophenyl)-N-propyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-benzyloxycarbonyl- amidinophenyl)-N-butyl-amino-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-benzyloxycarbonyl- amidinophenyl)-N-iso-propyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-benzyloxycarbonyl- amidinophenyl)-N-iso-butyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-benzyloxycarbonyl- amidinophenyl)-N-pentyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-((3-N-benzyloxycarbonyl- amidinophenyl)-N-sek.-butyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-benzyloxycarbonyl- amidinophenyl)-N-(1-ethylpropyl)-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-benzyloxycarbonyl- amidinophenyl)-N-cyclohexylmethyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-benzyloxycarbonyl- amidinophenyl)-N-(4-fluorbenzyl)-amino]-acetamid.
Ausgehend von Chlorameisensäure-phenylester und durch Umsetzung der "Amidino-Verbindungen" erhält man
N-(2-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-phenoxycarbonyl-ami­ dinophenyl)-N-benzyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-phenoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-methyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-phenoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-ethyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-phenoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-propyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-phenoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-butyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-phenoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-iso-propyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-phenoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-iso-butyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-phenoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-pentyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-phenoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-sek.-butyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-phenoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-(1-ethylpropyl)-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-phenoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-cyclohexylmethyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-phenoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-(4-fluorbenzyl)-amino]-acetamid.
Ausgehend von Chlorameisensäure-4-fluorphenylester und durch Umset­ zung der "Amidino-Verbindungen" erhält man
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-fluorphenoxycarbonyl)- amidinophenyl]-N-benzyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-fluorphenoxycarbonyl)- amidinophenyl]-N-methyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-fluorphenoxycarbonyl)- amidinophenyl]-N-ethyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-fluorphenoxycarbonyl)- amidinophenyl]-N-propyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-fluorphenoxycarbonyl)- amidinophenyl]-N-butyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-fluorphenoxycarbonyl)- amidinophenyl]-N-iso-propyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-fluorphenoxycarbonyl)- amidinophenyl]-N-iso-butyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-fluorphenoxycarbonyl)- amidinophenyl]-N-pentyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-fluorphenoxycarbonyl)- amidinophenyl]-N-sek.-butyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-fluorphenoxycarbonyl)- amidinophenyl]-N-(1-ethylpropyl)-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-fluorphenoxycarbonyl)- amidinophenyl]-N-cyclohexylmethyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-fluorphenoxycarbonyl)- amidinophenyl]-N-(4-fluorbenzyl)-amino}-acetamid.
Ausgehend von Chlorameisensäure-thio-4-methoxyphenylester und durch Umsetzung der "Amidino-Verbindungen" erhält man
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-methoxyphenyl- thiocarbonyl)-amidinophenyl]-N-benzyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-methoxyphenyl- thiocarbonyl)-amidinophenyl]-N-methyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-methoxyphenyl- thiocarbonyl)-amidinophenyl]-N-ethyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-methoxyphenyl- thiocarbonyl)-amidinophenyl]-N-propyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-methoxyphenyl- thiocarbonyl)-amidinophenyl]-N-butyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Am inosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-methoxyphenyl- thiocarbonyl)-amidinophenyl]-N-iso-propyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-methoxyphenyl- thiocarbonyl)-amidinophenyl]-N-iso-butyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-methoxyphenyl- thiocarbonyl)-amidinophenyl]-N-pentyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-methoxyphenyl- thiocarbonyl)-amidinophenyl]-N-sek.-butyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-methoxyphenyl- thiocarbonyl)-amidinophenyl]-N-(1-ethylpropyl)-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-methoxyphenyl- thiocarbonyl)-amidinophenyl]-N-cyclohexylmethyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(4-methoxyphenyl- thiocarbonyl)-amidinophenyl]-N-(4-fluorbenzyl)-amino}-acetamid.
Durch Umsetzung der "Amidino-Verbindungen" mit 1-Acetoxyethyl-4- nitrophenylcarbonat erhält man
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-acetoxyethoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-benzyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-acetoxyethoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-methyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-acetoxyethoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-ethyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-acetoxyethoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-propyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-acetoxyethoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-butyl-amino-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-acetoxyethoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-iso-propyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-acetoxyethoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-iso-butyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-acetoxyethoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-pentyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-acetoxyethoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-sek.-butyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-acetoxyethoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-(1-ethylpropyl)-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-acetoxyethoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-cyclohexylmethyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-acetoxyethoxycarbonyl- amidinophenyl)-N-(4-fluorbenzyl)-amino]-acetamid.
Beispiel 6
Die Umsetzung erfolgt analog S. M. Rahmathullah et al. in J. Med. Chem. 1999, 42, 3994-4000.
Durch Umsetzung von Chlorameisensäureethylester und der nachstehen­ den "N-Hydroxy-amidino-Verbindungen"
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-hydroxy-amidinophenyl)-N- benzyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-hydroxy-amidinophenyl)-N- methyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-hydroxy-amidinophenyl)-N- ethyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-hydroxy-amidinophenyl)-N- propyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-hydroxy-amidinophenyl)-N- butyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-hydroxy-amidinophenyl)-N- iso-propyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-hydroxy-amidinophenyl)-N- iso-butyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-hydroxy-amidinophenyl)-N- pentyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-((3-N-hydroxy-amidinophenyl)-N- sek.-butyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-hydroxy-amidinophenyl)-N- (1-ethylpropyl)-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-hydroxy-amidinophenyl)-N- cyclohexylmethyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-hydroxy-amidinophenyl)-N- (4-fluorbenzyl)-amino]-acetamid
erhält man
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethoxycarbonyloxy-ami­ dinophenyl)-N-benzyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethoxycarbonyloxy- amidinophenyl)-N-methyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethoxycarbonyloxy- amidinophenyl)-N-ethyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethoxycarbonyloxy- amidinophenyl)-N-propyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethoxycarbonyloxy- amidinophenyl)-N-butyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethoxycarbonyloxy- amidinophenyl)-N-iso-propyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethoxycarbonyloxy-ami­ dinophenyl)-N-iso-butyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethoxycarbonyloxy- amidinophenyl)-N-pentyl-amino-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethoxycarbonyloxy- amidinophenyl)-N-sek.-butyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethoxycarbonyloxy- amidinophenyl)-N-(1-ethylpropyl)-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethoxycarbonyloxy- amidinophenyl)-N-cyclohexylmethyl-amino]-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-N-ethoxycarbonyloxy- amidinophenyl)-N-(4-fluorbenzyl)-amino]-acetamid.
Beispiel 7
Analog Beispiel 5 erhält man die nachstehenden Verbindungen
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N,N-diethylaminoethoxy- carbonyl)-amidinophenyl]-N-benzyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N,N-diethylaminoethoxy- carbonyl)-amidinophenyl]-N-methyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-{[3-N-(N,N-diethylaminoethoxy- carbonyl)-amidinophenyl]--N-ethyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N,N-diethylaminoethoxy- carbonyl)-amidinophenyl]-N-propyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N,N-diethylaminoethoxy- carbonyl)-amidinophenyl]-N-butyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfony(-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N (N,N-diethylaminoethoxy- carbonyl)-amidinophenyl]-N-iso-propyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N,N-diethylaminoethoxy- carbonyl)-amidinophenyll-N-iso-butyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N,N-diethylaminoethoxy- carbonyl)-amidinophenyl]-N-pentyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N,N-diethylaminoethoxy- carbonyl)-amidinophenyl]-N-sek.-butyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N,N-diethylaminoethoxy- carbonyl)-amidinophenyl]-N-(1-ethylpropyl)-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N,N-diethylaminoethoxy- carbonyl)-amidinophenyl]-N-cyclohexylmethyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N,N-diethylaminoethoxy- carbonyl)-amidinophenyl]-N-(4-fluorbenzyl)-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N-methyl-piperidin-4- yloxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-benzyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N-methyl-piperidin-4- yloxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-methyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-{[3-N-(N-methyl-piperidin-4-yloxy­ carbonyl)-amidinophenyl]-N-ethyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N-methyl-piperidin-4- yloxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-propyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N-methyl-piperidin-4- yloxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-butyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N-methyl-piperidin-4- yloxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-iso-propyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N-methyl-piperidin-4- yloxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-iso-butyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N-methyl-piperidin-4- yloxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-pentyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N-methyl-piperidin-4- yloxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-sek.-butyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N-methyl-piperidin-4- yloxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-(1-ethylpropyl)-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N-methyl-piperidin-4- yloxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-cyclohexylmethyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(N-methyl-piperidin-4- yloxycarbonyl)-amidinophenyl]-N-(4-fluorbenzyl)-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(pyridin-2-yl-ethoxy­ carbonyl)-amidinophenyl]-N-benzyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(pyridin-2-yl-ethoxy­ carbonyl)-amidinophenyl]-N-methyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-{(3-N-(pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)- amidinophenyl]-N-ethyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(pyridin-2-yl-ethoxy­ carbonyl)-amidinophenyl]-N-propyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(pyridin-2-yl-ethoxy­ carbonyl)-amidinophenyl]-N-butyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(pyridin-2-yl-ethoxy­ carbonyl)-amidinophenyl]-N-iso-propyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(pyridin-2-yl-ethoxy­ carbonyl)-amidinophenyl]-N-iso-butyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(pyridin-2-yl-ethoxy­ carbonyl)-amidinophenyl]-N-pentyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(pyridin-2-yl-ethoxy­ carbonyl)-amidinophenyl]-N-sek.-butyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(pyridin-2-yl-ethoxy­ carbonyl)-amidinophenyl]-N-(1-ethylpropyl)-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(pyridin-2-yl-ethoxy­ carbonyl)-amidinophenyl]-N-cyclohexylmethyl-amino}-acetamid,
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-{[3-N-(pyridin-2-yl-ethoxy­ carbonyl)-amidinophenyl]-N-(4-fluorbenzyl)-amino}-acetamid.
Beispiel 8
Durch Reaktion von "AB" mit Bromessigsäureethylester analog 1.1.3, weitere Umsetzung analog 1.1.4, und durch Umsetzung mit "AI" analog 2.1 bis 2.4 erhält man N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)- N-ethoxycarbonylmethyl-amino]-acetamid.
Analog erhält man durch Umsetzung mit Brompropionsäureethylester die Verbindung N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N- ethoxycarbonylethyl-amino]-acetamid.
Beispiel 9
Herstellung von N-(2'-Methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N- (1-methyl-tetrazol-5-ylethyl)-amino]-acetamid.
Analog der Umsetzung von "AA" zu "AB" erhält man aus N-[3-(5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2,2,2-trifluor-acetamid durch Reaktion mit 3- Brom-propionitril die Verbindung
3-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- phenylamino]-propionitril ("BA").
Analog der Umsetzung von "AB" zu "AC" und weiter zu "AD" erhält man aus "BA" die Verbindung
2-{(2-Cyan-ethyl)-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-phenyl]-amino}-N-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-acetamid ("BB")
Die Umwandlung der Cyangruppe in die 1H-Tetrazol-5-ylgruppe erfolgt nach üblichen Verfahren durch Umsetzung mit Natriumazid oder Trimethyl­ silylazid. Man erhält 2-{(2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl)-[3-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-amino}-N-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)- acetamid ("BC").
Durch Methylierung von "BC" mit Methyliodid und anschließender Hydrie­ rung in Methanol/Essigsäure unter Raney-Nickel-Katalyse erhält man nach Abtrennung des Katalysators und üblicher Aufarbeitung die Verbindung
N-(2'-Methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-(1-methyl- tetrazol-5-ylethyl)-amino]-acetamid.
Analog erhält man die Verbindung
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3- amidinophenyl)-N-(1-methyl-tetrazol-5-ylethyl)-amino]-acetamid.
Analog erhält man durch Umsetzung von N-[3-(5-Methyl-(1,2,4]oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-2,2,2-trifluor-acetamid durch Reaktion mit Bromessigsäure­ ethylester die Verbindung
2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl­ amino]-essigsäureethylester und weiter analog wie oben beschrieben die Verbindung
N-(2'-Methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-(ethoxy­ carbonylmethyl)-amino]-acetamid.
Analog erhält man
N-(2'-Methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-(ethoxy­ carbonylethyl)-amino]-acetamid
sowie die entsprechenden Aminosulfonylderivate
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-(ethoxy­ carbonylmethyl)-amino]-acetamid und
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N-(ethoxy­ carbonylethyl)-amino]-acetamid.
Beispiel 10
Ausgehend von [Methoxyethyl-(3-cyanphenyl)-amino]-essigsäure und Um­ setzung analog Beispiel 2 erhält man die Verbindung
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N- methoxyethyl-amino]-acetamid.
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N- methoxymethyl-amino]-acetamid und
N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N- methoxybutyl-amino]-acetamid.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium­ hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz­ säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In­ jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er­ kalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O und 0,1 g Benzalkonium­ chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar­ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine­ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun­ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirk­ stoff.

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel I
worin
R -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutz­ gruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome ersetzt sein können, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch S(O)pA, S(O)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -C(Hal)3, -O(C = O)A oder
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)pA, S(O)pNAA' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' -(CH2)n-Ar,
A, A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, ver­ zweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsub­ stituiert oder durch A substituiert sein kann,
X -(CH2)-Y,
Y COOA oder
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0 oder 1,
n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
p 0, 1 oder 2
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1
  • a) N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N- methyl-amino-acetamid,
  • b) N-(2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-[(3-amidinophenyl)-N- benzyl-amino]-acetamid,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach An­ spruch 1, worin R Amidino bedeutet, sowie ihrer Salze, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man
  • a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder
  • a) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwan­ delt.
4. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 2 sowie de­ ren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5 zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, An­ gina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermit­ tens.
7. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens ein Arznei­ mittel gemäß einem der Ansprüche 5 bis 6 sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe und gegebenenfalls andere Wirkstoffe.
8. Verwendung von Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 2 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung ei­ nes Arzneimittels zur Bekämpfung von Erkrankungen.
9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arterioskle­ rose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
DE10027025A 2000-05-31 2000-05-31 Clycinamide Pending DE10027025A1 (de)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10027025A DE10027025A1 (de) 2000-05-31 2000-05-31 Clycinamide
PCT/EP2001/004110 WO2001092219A1 (de) 2000-05-31 2001-04-10 Glycinamide
JP2002500834A JP2003535075A (ja) 2000-05-31 2001-04-10 グリシンアミド
EP01933811A EP1284961A1 (de) 2000-05-31 2001-04-10 Glycinamide
AU2001260192A AU2001260192A1 (en) 2000-05-31 2001-04-10 Glycinamides
CA002410627A CA2410627A1 (en) 2000-05-31 2001-04-10 Glycinamides
US10/296,751 US20030166694A1 (en) 2000-05-31 2001-04-10 Glycinamides

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10027025A DE10027025A1 (de) 2000-05-31 2000-05-31 Clycinamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10027025A1 true DE10027025A1 (de) 2001-12-06

Family

ID=7644255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10027025A Pending DE10027025A1 (de) 2000-05-31 2000-05-31 Clycinamide

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20030166694A1 (de)
EP (1) EP1284961A1 (de)
JP (1) JP2003535075A (de)
AU (1) AU2001260192A1 (de)
CA (1) CA2410627A1 (de)
DE (1) DE10027025A1 (de)
WO (1) WO2001092219A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003084533A1 (de) * 2002-04-04 2003-10-16 Merck Patent Gmbh N-`4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)phenyl!-acetemid-und entsprechende piperidinderivate als faktor xa inhibitoren zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10050723A1 (de) * 2000-10-13 2002-04-25 Merck Patent Gmbh N-Substituierte Aminosäurederivate (Faktor Xa Inhibitoren 12)
US20050096319A1 (en) * 2003-02-21 2005-05-05 Balzarini Jan M.R. Identification of compounds that inhibit replication of human immunodeficiency virus
US20040180893A1 (en) * 2003-02-21 2004-09-16 Balzarini Jan Maria Rene Identification of compounds that inhibit replication of human immunodeficiency virus
US7622585B2 (en) * 2005-01-10 2009-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycinamide derivatives useful as anticoagulants

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT892780E (pt) * 1996-02-22 2003-02-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co Analogos de m-amidino fenilo como inibidores do factor xa
ATE236890T1 (de) * 1996-12-23 2003-04-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Sauerstoff oder schwefel enthaltende 5-gliedrige heteroaromatishe derivative als factor xa hemmer
FR2767830B1 (fr) * 1997-08-26 2000-02-04 Sod Conseils Rech Applic Oligonucleotides permettant l'identification de precurseurs d'hormones polypeptidiques amidees
KR20010023364A (ko) * 1997-08-27 2001-03-26 간자와 무츠와 3-아미디노아닐린 유도체, 활성화 혈액응고 제 ｘ 인자저해제 및 그것의 제조중간체
EP1196379A2 (de) * 1999-05-24 2002-04-17 Cor Therapeutics, Inc. Faktor xa-inhibitoren

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003084533A1 (de) * 2002-04-04 2003-10-16 Merck Patent Gmbh N-`4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)phenyl!-acetemid-und entsprechende piperidinderivate als faktor xa inhibitoren zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001260192A1 (en) 2001-12-11
EP1284961A1 (de) 2003-02-26
US20030166694A1 (en) 2003-09-04
CA2410627A1 (en) 2002-11-28
JP2003535075A (ja) 2003-11-25
WO2001092219A1 (de) 2001-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1025086B1 (de) Benzamidinderivate als faktor xa-inhibitoren
DE10063008A1 (de) Carbonsäureamidderivate
DE10102322A1 (de) Phenylderivate
DE10112768A1 (de) Phenylderivate 3
WO2004002477A1 (de) 2-(phenyl)-2h-pyrazol-3-carbonsäure-n-4-(thioxo-heterocyclyl)-phenyl-amid derivate und entsprechende imino-heterocyclyl derivate sowie verwandte verbindungen als inhibitoren der koagulationsfaktoren xa und/oder viia zur behandlung bon thrombosen
DE19909237A1 (de) Pyrazol-3-on-derivate
DE10117823A1 (de) Oxalsäurederivate
DE10155075A1 (de) Cyclische Sulfonamide
DE10214832A1 (de) Phenylderivate 4
DE10035144A1 (de) Cyclische Aminosäurederivate
DE10027025A1 (de) Clycinamide
EP1414456A1 (de) Phenylderivate als faktor xa inhibitoren
DE10113402A1 (de) Biurethanderivate
DE10036121A1 (de) N-Substituierte-1-amino-1,1-dialkyl-carbonsäurederivate
WO2003093235A1 (de) Carbonsäureamide als inhibitoren des koagulationsfaktors xa
DE10027024A1 (de) Carbaminsäureester
DE10037146A1 (de) Acetamidderivate
DE10110325A1 (de) Phenylderivate 2
WO2000008005A2 (de) Piperazinonderivate
DE10036852A1 (de) Urethanderivate
WO2003074479A1 (de) Semicarbazidderivate und ihre verwendung als antithrombotika
DE10236868A1 (de) Carbonsäureamide
DE10218974A1 (de) Carnonsäureamide