DE10113402A1

DE10113402A1 - Biurethanderivate

Info

Publication number: DE10113402A1
Application number: DE10113402A
Authority: DE
Inventors: Werner Mederski; Bertram Cezanne; Dieter Dorsch; Chistos Tsaklakidis; Johannes Gleitz; Christopher Barnes
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2001-03-20
Filing date: 2001-03-20
Publication date: 2002-09-26
Also published as: MXPA03008394A; WO2002074735A2; CA2441427A1; WO2002074735A3; JP2004531494A; EP1385818A2; CN1498206A; US6943179B2; HUP0303512A2; US20040097550A1; ZA200308060B

Abstract

Neue Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A X, Y, Z, R, R·1·, R·2· und R·3· die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, DOLLAR A sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen und zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

worin,
R H, Hal oder CN,
R¹ H, A oder (CH₂)-Ar,
R² H oder Hal,
R³ H, unsubstituiertes oder einfach durch SO₂A, SO₂NHA oder SO₂NH₂ substituiertes Phenyl oder Het,
X (CH₂)_n
Y fehlt oder Piperidin-1,4-diyl,
Z CH oder N,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, Phenyl, A, OH, OA, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, NHCHO, NACHO, NHCOA, NACOA, NHSO₂A, NASO₂A, CHO, COA, SO₂NH₂, SO₂NHA oder SO₂NA₂ substituiertes Phenyl,
Het einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, Hal, A, OH, OA, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, NHCHO, NACHO, NHCOA, NACOA, NHSO₂A, NASO₂A, CHO, COA, SO₂NH₂, SO₂NHA oder SO₂NA₂ substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereo isomeren.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor VIIa, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.

Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z. B. aus der EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 oder WO 00/71516 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung throm boembolischer Erkrankungen sind z. B. in der WO 97/08165 beschrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z. B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoiminomethyl)- phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.

Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungs gemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VIIa, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.

Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren. Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z. B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.

Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.

Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.

Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.

Der Gerinnungsfaktor VIIa initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor VIIa verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.

Die Inhibierung des Faktors VIIa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa wird z. B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.

Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird.

Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.

Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF/Faktor VIIa und der Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T. Taniguchi und N. R. Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle Thrombose, myocardiale Ischämie, instabile Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller Erkrankung eingesetzt.

Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur Reocclusion nach Thrombolyse, percutaner transluminaler Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur Prävention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner als Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der Hämodialyse.

Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von Kathetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als Antikoagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutprodukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die Blutkoagulation entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der sekundären Pathologie darstellt, wie z. B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich Arthritis, sowie Diabetes.

Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombolytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z. B. mit dem "tissue plasminogen activator" t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase oder Urokinase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher gegeben.

Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein Neuauftreten der Thrombenbildung zu verhindern.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in Kombination mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (IIb/IIIa)- Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II

worin
R und R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel III

worin
R², R³, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, und/oder
eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z. B. Alkoholate, dieser Verbindungen.

Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. A, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.

Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, X, Y, R¹, R² und R³ die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1,1- Trifluorethyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, ferner verzweigtes Alkylen.
-COA (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl oder z. B. Benzoyl.
Ph bedeutet Phenyl, Me Methyl, Et Ethyl,
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
R¹ bedeutet vorzugsweise H, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl.
R² bedeutet vorzugsweise H, F oder Cl.
R³ bedeutet vorzugsweise einfach durch SO₂A substituiertes Phenyl oder Het.
Ar bedeutet z. B. unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, weiterhin vorzugsweise z. B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzyloxy, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfon amido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl mono-, di- oder trisub stituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl.
Ar bedeutet besonders bevorzugt z. B. unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OH oder Methoxy substituiertes Phenyl.
Het bedeutet z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothia diazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxo lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, OH oder OA substituiert sein kann.

Het bedeutet insbesondere einen ein- oder zweifach durch Carbonyl sauerstoff substituierten einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen. Het bedeutet besonders bevorzugt z. B. Pyridyl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H- pyridin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxo piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo- 2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (=2-Oxo-azepan-1-yl), 2-Hydroxy-6- oxo-piperazin-1-yl oder 2-Methoxy-6-oxo-piperazin-1-yl.

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R¹ (CH₂)_nAr bedeutet;
in Ib R¹ (CH₂)_nAr und
Ar unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Phenyl
bedeuten;
in Ic R¹ (CH₂)_nAr,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Phenyl,
R² H,
bedeuten;
in Id R¹ (CH₂)_nAr,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Phenyl,
R² H,
R³ einfach durch SO₂A oder SO₂NH₂ substituiertes Phenyl oder Het
bedeuten;
in Ie R¹ (CH₂)_nAr,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Phenyl,
R² H,
R³ einfach durch SO₂A oder SO₂NH₂ substituiertes Phenyl oder Het,
Het einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Hetero cyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, OH oder OA substituiert sein kann, bedeuten;
in If R¹ (CH₂)_nAr,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Phenyl,
R² H,
R³ einfach durch SO₂A oder SO₂NH₂ substituiertes Phenyl oder Het,
Het Pyridyl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo- 1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1- yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxo piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3- oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1- yl, 2-Hydroxy-6-oxo-piperazin-1-yl oder 2-Methoxy-6-oxo- piperazin-1-yl
bedeuten;
in Ig Het einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Hetero cyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, OH oder OA substituiert sein kann,
bedeutet;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereo isomeren.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Verbindungen der Formel I, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Wasser; Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasser stoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH₃-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z. B. Ethanol amin können verwendet werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.

Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.

Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn mittel eignen sich z. B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N-Ben zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromato graphische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn mittels (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z. B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z. B. im Verhältnis 82 : 15 : 3.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder oder auch als Nasenspray. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thrombo embolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens verwendet werden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabrei chungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9 : 1.
Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation) M⁺
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)⁺
ESI (Electrospray Ionization) (M+H)⁺ (wenn nichts anderes angegeben)

Beispiele

Verbindungen der Formel I

Tabelle 1

Beispiel 1 Herstellung der Verbindung Nr. 1 N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-oxo-1-piperidyl)-phenylamino carbonyl]-N'-phenylhydrazin

1. 1.1 Eine Lösung von 9,83 g Phenylhydrazin in 100 ml THF wird unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 15,35 g 4-Chlorphenyl isocyanat in 50 ml THF versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 25,1 g N-(4-Chlorphenylamino carbonyl)-N'-phenylhydrazin ("AA"), EI 277, F. 187-189.
2. 1.2 Eine Lösung von 50 mg 1-(4-Aminophenyl)-piperidin-2-on (hergestellt aus 1-(4-Nitrophenyl)-piperidin-2-on durch Hydrierung mit Raney-Nickel als Katalysator) in 5 ml THF wird unter Stickstoff atmosphäre mit 0,032 ml Trichlormethylchlorformiat versetzt und anschließend 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man erhält 1-(4- Isocyanato-phenyl)-piperidin-2-on ("AB").
3. 1.3 Zu der Lösung, die "AB" enthält, gibt man 78,4 mg "AA", erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 105 mg N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-oxo-1-piperidyl)- phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin, EI 478, F. 165-170° (Zersetzung).

Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen werden analog hergestellt.

Pharmakologische Daten

Affinität zu Rezeptoren

Tabelle 2

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄.2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄.12 H₂O und 0,1 g Benzalkonium chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

1. Verbindungen der Formel I
worin
R H, Hal oder CN,
R¹ H, A oder (CH₂)_n-Ar,
R² H oder Hal,
R³ H, unsubstituiertes oder einfach durch SO₂A, SO₂NHA oder SO₂NH₂ substituiertes Phenyl oder Het,
X (CH₂)_n
Y fehlt oder Piperidin-1,4-diyl,
Z CH oder N,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, Phenyl, A, OH, OA, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, NHCHO, NACHO, NHCOA, NACOA, NHSO₂A, NASO₂A, CHO, COA, SO₂NH₂, SO₂NHA oder SO₂NA₂ substituiertes Phenyl,
Het einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, Hal, A, OH, OA, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, NHCHO, NACHO, NHCOA, NACOA, NHSO₂A, NASO₂A, CHO, COA, SO₂NH₂, SO₂NHA oder SO₂NA₂ substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereo isomeren.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
R² H bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereo isomeren.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R¹ (CH₂)_nAr bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereo isomeren.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R¹ (CH₂)_nAr und
Ar unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Phenyl bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereo isomeren.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
R¹ (CH₂)_nAr,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Phenyl,
R² H,
bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereo isomeren.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
(CH₂)_nAr,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Phenyl,
R² H,
R³ einfach durch SO₂A oder SO₂NH₂ substituiertes Phenyl oder Het
bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereo isomeren.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
R¹ (CH₂)_nAr,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Phenyl,
R² H,
R³ einfach durch SO₂A oder SO₂NH₂ substituiertes Phenyl oder Het,
Het einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Hetero cyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, OH oder
OA substituiert sein kann,
bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereo isomeren.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
R¹ (CH₂)_nAr,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Phenyl,
R² H,
R³ einfach durch SO₂A oder SO₂NH₂ substituiertes Phenyl oder Het,
Het Pyridyl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H- pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2,6- Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxo piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin- 3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl, 2-Hydroxy- 6-oxo-piperazin-1-yl oder 2-Methoxy-6-oxo-piperazin-1-yl
bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereo isomeren.

9. Verbindungen nach Anspruch 1-5, worin
Het einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Hetero cyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, OH oder OA substituiert sein kann,
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereo isomeren.

10. Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-oxo-1-piperidyl)- phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin,
N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-oxo-1-piperidyl)- phenylaminocarbonyl]-N'-4-chlorphenylhydrazin,
N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N-[4-(2-methylsulfonylphenyl)- phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin,
N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2,6-dioxo-1-piperazinyl)- phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin,
N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-oxo-1-piperazinyl)- phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin,
N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-oxo-1 H-pyridin-1-yl)- phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin,
N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-hydroxy-6-oxo-1- piperazinyl)-phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin,
N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-methoxy-6-oxo-1- piperazinyl)-phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin,
N-(4-Cyanphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-oxo-1-piperazinyl)- phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin,
N-(4-Cyanphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-oxo-1-piperidyl)- phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin,
N-(4-Cyanphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin, N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin,
N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-oxo-1 H-pyridin-1-yl)- phenylmethylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin,
N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-oxo-1-piperidyl)- phenylmethylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin,
N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl- aminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereo isomeren.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-9 sowie ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II
worin
R und R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel III
worin
R², R³, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, und/oder
eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

12. Verbindungen der Formel I gemäß der Ansprüche 1 bis 10 sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.

13. Arzneimittel nach Anspruch 12 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.

14. Arzneimittel nach Anspruch 12 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors VIIa.

15. Arzneimittel nach Anspruch 12, 13 oder 14 zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen.

16. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens ein Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 12 bis 15 sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe und gegebenenfalls andere Wirkstoffe.

17. Verwendung von Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 10 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen.