KR20010023364A - 3-아미디노아닐린 유도체, 활성화 혈액응고 제 ｘ 인자저해제 및 그것의 제조중간체 - Google Patents

3-아미디노아닐린 유도체, 활성화 혈액응고 제 ｘ 인자저해제 및 그것의 제조중간체

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KR20010023364A
KR20010023364A KR1020007002002A KR20007002002A KR20010023364A KR 20010023364 A KR20010023364 A KR 20010023364A KR 1020007002002 A KR1020007002002 A KR 1020007002002A KR 20007002002 A KR20007002002 A KR 20007002002A KR 20010023364 A KR20010023364 A KR 20010023364A
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아카하네사토시
우치다마사히코
이사와히데토시
기쿠치노리히코
오자와도모나가
고바야시히로아키
가이유이치로
아카하네겐지
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간자와 무츠와
깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 강력하고, 또 선택적인 활성화 혈액응고 제 X 인자 저해활성을 갖고, 활성화 혈액응고 제 X 인자 저해제로서 유용한, 화학식
(식중의 R는 수소원자, 저급알킬기, 저급알케닐기 등이고, R1는 수소원자, 수산기, 저급알킬기 등이고, Y는 단결합 또는 산소원자이고, R2는 저급알킬기 또는 화학식
식중의 n는 1 또는 2이고, T는 수소원자 또는 화학식 -C(=NH)-W(식중의 W는 저급알킬기이다)로 표시되는 기이다)로 표시되는 기이다]으로 표시되는 3-아미디노아닐린 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염 및 그것의 제조중간체에 관한 것이다.

Description

3-아미디노아닐린 유도체, 활성화 혈액응고 제 Ｘ 인자 저해제 및 그것의 제조중간체{3-AMIDINOANILINE DERIVATIVES, ACTIVATED BLOOD COAGULATION FACTOR X INHIBITORS, AND INTERMEDIATES FOR PRODUCING BOTH}
혈액의 응고 항진에 의한 혈전·색전성질환의 예방 및 치료에 있어서, 항응고 요법이 널리 시행되고 있고, 현재 항 응고약으로서 헤파린, 알파인 칼륨 등의 약제가 많이 이용되고 있다.
그러나, 헤파린은 트롬빈 저해활성 및 활성화 혈액응고 제 X 인자 저해활성을 갖는 약제이고, 출혈경향을 일으키는 위험성이 있는 것으로 알려져 있다.
알파린 칼륨은 비타민 K의 의존성의 응고인자의 생합성을 제어하는 항 응고약이고, 그 작용 매카니즘으로부터 혈전·색전성질환의 예방 및 치료시의 혈액 응고능의 컨트롤이 용이하지 않고, 임상적으로 매우 취급하기 어려운 약제이다.
또, 선택적인 트롬빈 저해제가 근년 개발되고, 임상적으로 사용되고 있지만, 트롬빈은 혈액응고 캐스케이드 반응에 있어서 피브리노겐의 피브린에의 전화 및 혈소판의 활성화 및 응집에 깊이 관여하고 있음으로서, 출혈경향 등의 안정성 면에서 헤파린과 동일한 문제점이 잔존하고, 또 효과가 반드시 충분하지는 않다는 보고도 있다.
한편, 내인계 및 외인계의 혈액 응고 캐스케이드 반응의 합류점에서 작용하는 활성화 혈액응고 제 X 인자는, 트롬빈의 상류에 위치하기 때문에 트롬빈 저해제에 비하여 항 응고 활성이 보다 효율적이고, 효과적으로 응고계를 저해하는 가능성이 있는 약제로서 주목되고 있다.
더욱 더 근년 생활양식의 구미화, 인구의 고령화가 진전되고, 심근경색, 동정맥 폐색증 등의 혈전·색전성질환의 발증이 증가 경향에 있기 때문에, 보다 효과적인 항 응고약의 개발에 대한 요청이 높고, 그 사회적 중요성은 점점 증대하고 있다.
본 발명은 의약품으로서 유용한 신규의 3-아미디노아닐린 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명자등은 우수한 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해활성을 갖는 신규의 화합물을 발견하기 위하여 예의 연구한 결과, 모종의 3-아미디노아닐린 유도체가 강력한 활성화 혈액응고 제 X 인자 저해활성을 갖고, 또 선택적인 활성화 혈액응고 제 X 인자 저해특성을 갖고 있다는 놀라운 식견을 얻고, 본 발명을 달성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 화학식 I
[식중의 R은 수소원자, 저급알킬기, 저급알케닐기, 시클로알킬저급알킬기, 히드록시저급알콕시기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시저급알킬기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시저급알케닐기, 치환기로서 수산기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시저급알콕시기, 아릴저급알콕시기, 카르복시저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐저급알콕시기, 카르복시저급알케닐기, 저급알콕시카르보닐저급알케닐기, 카르바모일저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알킬술포닐기, 술파모일기 및 할로겐원자로부터 선택되는 기를 1개 내지 3개 갖고 있어도 좋은 아릴저급알킬기, 화학식
(식중의 A는 저급알킬렌기이고, 벤젠고리와 축합하고 있는 고리 Z는 고리내에 1개 또는 2개의 질소원자를 갖는 6원 방향족 헤테로 환기이다)으로 표시되는 기 또는 화학식
(식중의 A는 저급알킬렌기이고, B는 수소원자, 저급알킬기, 카르복시저급알킬기, 저급알콕시카르보닐저급알킬기, 카르바모일저급알킬기 또는 치환기로서 수산기 또는 저급알킬기를 갖고 있어도 좋은 아릴저급알킬기이고, D는 수소원자 또는 저급알킬기이다)으로 표시되는 기이고, R1은 수소원자, 수산기, 저급알킬기, 히드록시저급알콕시기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시기, 또는 할로겐원자이고, Y는 단결합 또는 산소원자이고, R2는 저급알킬기 또는 화학식
(식중의 n은 1 또는 2이고, T는 수소원자 또는 화학식 -C(=NH)-W (식중의 W는 저급알킬기이다)로 표시되는 기이다)로 표시되는 기이다]으로 표시되는 3-아미디노아닐린 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 3-아미디노아닐린 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 의약에 관한 것이다.
본 발명은, 상기 화학식 I로 표시되는 3-아미디노아닐린 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 활성화 혈액응고 제 X 인자 저해제에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 3-아미디노아닐린 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 투여함으로 인한 혈전·색전성질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 혈전·색전성 질환의 예방 또는 치료용의 약제의 제조를 위하여 상기 화학식 I로 표시되는 3-아미디노아닐린 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 3-아미디노아닐린 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 약제의 유효성분으로 사용하는 것을 특징으로 하는 혈전·색전성질환의 예방 또는 치료용의 약제의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은, 화학식 II
[식중의 R3은 수소원자, 저급알킬기, 저급알케닐기, 시클로알킬저급알킬기, 히드록시저급알콕시기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시저급알킬기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시저급알케닐기, 치환기로서 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시저급알콕시기, 아릴저급알콕시기, 카르복시저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐저급알콕시기, 카르복시저급알케닐기, 저급알콕시카르보닐저급알케닐기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알킬술포닐기, 술파모일기 및 할로겐원자로부터 선택되는 기를 1개 내지 3개 갖고 있어도 좋은 아릴저급알킬기, 화학식
(식중의 A는 저급알킬렌기이고, 벤젠고리와 축합하고 있는 고리 Z는 고리내에 1개 또는 2개의 질소원자를 갖는 6원 방향족 헤테로 환기이다)으로 표시되는 기 또는 화학식
(식중의 A는 저급알킬렌기이고, B1는 수소원자, 아미노기의 보호기, 저급알킬기, 카르복시저급알킬기, 저급알콕시카르보닐저급알킬기, 또는 치환기로서 수산기 또는 저급알킬기를 갖고 있어도 좋은 아릴저급알킬기이고, D는 수소원자 또는 저급알킬기이다)으로 표시되는 기이고, R4는 수소원자, 저급알킬기, 수산기가 보호된 히드록시저급알콕시기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시기, 또는 할로겐원자이고, Y는 단결합 또는 산소원자이고, R5는 저급알킬기 또는 화학식
(식중의 n은 1 또는 2이고, P는 수소원자 또는 아미노기의 보호기이다)로 표시되는 기이다)로 표시되는 기이다)으로 표시되는 3-아미디노아닐린 유도체 또는 그것의 염에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 저급알킬기란, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 헥실기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 말하고(단, 수산기로 치환된 히드록시저급알킬기의 경우, 치환기 R에서는 α위에 수산기를 갖는 것은 제외), 저급알케닐기란, 비닐기, 아릴기, 1-프로펜일기, 1-부텐일기, 2-부텐일기, 3-부텐일기, 2-메틸아릴기, 3-메틸-2-부텐일기 등의 탄소수 2∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알케닐기를 말한다(단, 치환기 R에서는 1위치에 2중 결합을 갖는 것은 제외한다).
저급알콕시기란, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 헥실옥시기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기를 말하고, 저급알콕시저급알킬기란, α위치 이외에 상기 저급알콕시기를 갖는 상기 저급알킬기를 말하고, 저급알콕시카르보닐기란, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기, 네오펜틸옥시카르보닐기, tert-펜틸옥시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기 등의 탄소수 2∼7의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시카르보닐기를 말한다.
아릴기란, 페닐기, 나프틸기 등의 방향족 탄화수소기를 말하고, 시클로 알킬기란, 3∼7 원고리의 고리상 알킬기를 말한다.
할로겐원자란 플루오로원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 말하고, 저급알킬술포닐기란, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬술포닐기를 말한다.
저급알킬렌기란 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 프로필렌기등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬렌기를 말한다.
벤젠고리와 축합하고 있는 고리내에 1개 또는 2개의 질소원자를 갖는 6원 방향족 헤테로환기란 5-퀴놀릴기, 6-퀴놀릴기, 7-퀴놀릴기, 8-퀴놀릴기, 5-이소퀴놀릴기, 6-이소퀴놀릴기, 7-이소퀴놀릴기, 8-이소퀴놀릴기, 5-프탈라진일기, 6-프탈라진일기, 5-퀴녹살린일기, 6-퀴녹살린일기, 5-퀴나졸린일기, 6-퀴나졸리닐기, 7-퀴나졸린일기, 8-퀴나졸린일기, 5-신놀린일기, 6-신놀린일기, 7-신놀린일기, 8-신놀린일기 등의 2환성 방향족 헤테로 환기를 말한다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은, 예를 들면 화학식 II
화학식 II
[식중의 R3은 수소원자, 저급알킬기, 저급알케닐기, 시클로알킬저급알킬기, 히드록시저급알콕시기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시저급알킬기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시저급알케닐기, 치환기로서 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시저급알콕시기, 아릴저급알콕시기, 카르복시저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐저급알콕시기, 카르복시저급알케닐기, 저급알콕시카르보닐저급알케닐기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알킬술포닐기, 술파모일기 및 할로겐원자로부터 선택되는 기를 1개 내지 3개 갖고 있어도 좋은 아릴저급알킬기, 화학식
(식중의 A 및 벤젠고리와 축합하고 있는 고리 Z는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 기 또는 화학식
(식중의 B1는 수소원자, 아미노기의 보호기, 저급알킬기, 카르복시저급알킬기, 저급알콕시카르보닐저급알킬기, 또는 치환기로서 수산기 또는 저급알킬기를 갖고 있어도 좋은 아릴저급알킬기이고, A 및 D는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 기이고, R4는 수소원자, 저급알킬기, 수산기가 보호된 히드록시저급알콕시기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시기, 또는 할로겐원자이고, R5는 저급알킬기 또는 화학식
(식중의 p 및 n은 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 기이고, Y는 상기 같은 의미를 갖는다]로 표시되는 3-시아노 아닐린 유도체를, 화학식 Ia
[식중의 R6은 수소원자, 저급알킬기, 저급알케닐기, 시클로알킬저급알킬기, 히드록시저급알콕시기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시저급알킬기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시저급알케닐기, 치환기로서 수산기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시저급알콕시기, 아릴저급알콕시기, 카르복시저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐저급알콕시기, 카르복시저급알케닐기, 저급알콕시카르보닐저급알케닐기, 카르바모일저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알킬술포닐기, 술파모일기 및 할로겐원자로부터 선택되는 기를 1개 내지 3개 갖고 있어도 좋은 아릴저급알킬기, 화학식
(식중의 A 및 벤젠고리와 축합하고 있는 고리 Z는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 기 또는 화학식
(식중의 A,B 및 D는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 기이고, R7는 수소원자, 저급알킬기, 히드록시저급알킬기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시기 또는 할로겐원자이고, R5및 Y는 상기와 같은 의미를 갖는다]로 표시되는 3-아미디노아닐린 유도체로 변환한 후, 필요에 따라 아미노기의 보호기를 제거하고, 소망에 의하여 화학식 III
(식중의 U는 저급알콕시기이고, W는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 알킬아미노 에테르와 반응시켜 화학식 Ib
(식중의 R2, R6, R7및 Y는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 화합물을 얻은 후, 소망에 의하여, 상법에 따라 적당한 수소화 분해에 의한 탈벤질화, 2중 결합의 환원, 에스테르가수분해, 에스테르화 등을 행함으로써 제조될 수가 있다.
수산기, 아미노기, 카르복실기 등의 관능기를 갖는 화합물은, 필요에 따라 적당한 보호기를 도입한 후 반응을 행할 수가 있고, 이와같은 보호기는 이 관능기를 보호하기 위하여 통상 사용되는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들면 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등의 카르바메이트계 보호기, 벤질기, 메틸기, tert-부틸기 등의 알킬계보호기, 트리메틸시릴기, tert-부틸디메틸시릴기 등의 시릴계 보호기, 메톡시메틸기, 테트라히드로 피라닐기 등의 아세탈계보호기, 아세틸기, 벤조일기, 트리플루오로아세틸기 등의 아실계 보호기를 들 수 있다.
상기 제조방법에 있어서, 상기 화학식 II의 3-시아노 아닐기 유도체로부터 상기 화학식 Ia의 아미디노 유도체의 반응은 하기 화학식 II 및 Ia와 같다.
(식중의 R3, R4, R5, R6, R7및 Y는 상기와 같은 의미를 갖는다)
방법 1
상기 화학식 II의 3-시아노 아닐린 유도체를 염화수소, 브롬화수소 등의 할로겐화수소의 존재하에, 메탄올, 에탄올 등의 알코올과 통상 -20℃ 내지 실온에서 반응시켜, 얻어진 이미데이트 체를 암모니아 또는 탄산 암모늄, 염화암모늄, 아세트산 암모늄 등의 암모늄염과 반응시킴으로서 상기 화학식 Ia의 3-시아노 아닐린 유도체 유도체가 얻어진다. 사용되는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 등을 들 수 있다.
방법 2
상기 화학식 II의 3-시아노 아닐린 유도체를 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기의 존재하에서, 황화수소와 통상 -20℃ 내지 실온에서 반응시켜, 얻어진 티오 아미드체를 요오드화 메틸, 요오드화 에틸 등의 저급알킬할로겐화물과 반응시켜 티오이미데이트체로 한 후, 암모니아 또는 탄산암모늄, 염화암모늄, 아세트산 암모늄 등의 암모늄염과 반응시킴으로서 상기 화학식 Ia의 3-시아노 아닐린 유도체가 얻어진다. 사용되는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 등을 들 수 있다.
상기 반응에 있어서, 아미노기의 보호기가 탈리하지 않는 경우, 상법에 따라 처리함으로서 용이하게 탈리시킬 수가 있다.
상기 화학식 II의 3-시아노 아닐린 유도체를 상기 화학식 Ia의 3-시아노 아닐린 유도체로 변환하는 경우, 카르복실기는 사용하는 알코올에 의하여 에스테르화를 받고, 또 저급알콕시카르보닐기는 사용하는 알코올과 에스테르 교환을 일으키는 경우가 있다.
이미데이트체 또는 티오이미데이트체를 암모니아로 처리하는 경우, 아미디노화에 더하여, 저급알콕시카르보닐기가 카르바모일기로 변환되는 경우가 있다.
상기 제조방법에 있어서, 고리상 아민(Ia')과 상기 화학식 III의 알칼 이미노 에테르의 반응은 하기 화학식과 같다.
(식중의 R6, R7, Y, W 및 n은 상기와 같은 의미를 갖는다)
상기 화학식 Ia'의 화합물을 트리에틸아민, N-메틸모르폴린등의 염기의 존재하에, 상기 화학식 III의 알킬이미노 에테르와 통상 -20℃∼ 50℃에서 반응시킴으로서, 상기 화학식 Ib'의 화합물을 얻을 수가 있다. 사용되는 용매로서는 에탄올, 메탄올, 염화메틸렌, N,N-디메틸포름아미드등을 들 수가 있다.
예를 들면 수소화 분해에 의한 탈벤질화 및 2중 결합의 환원은 팔라듐-탄소 등의 팔라듐계 촉매를 사용하여 알코올, 물등의 양성자성 용매, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸등의 비양성자성 용매 또는 그것의 혼합용매중에서, 필요에 따라 적당히 염산 등의 산촉매를 가하고, 통상 0℃∼ 50℃에서 수소분위기하에 상압에서 행할 수가 있다.
예를 들면 에스테르 가수분해는 염산, 황산, p-톨루엔 술폰산등의 산의 존재하에, 함수용매중에서, 통상 0℃∼ 50℃에서 대응하는 에스테르 유도체를 처리함으로서 행해지든가, 알칸 이미드일기가 존재하지 않는 경우는 수산화나트륨 등을 사용하여 알칼리 가수분해에 의하여 실시할 수가 있다. 또, 에스테르화 또는 에스테르 교환은 염화수소, 황산, p-톨루엔 술폰산등의 산의 존재하에, 대응하는 카르복실산 유도체 또는 에스테르 유도체를 소망의 알코올과 반응시킴으로서 행할 수가 있다.
상기 제조방법에 있어서, 출발원료로서 사용되는 상기 화학식 II로 표시되는 니트릴 유도체는, 예를 들면 이하의 공정 A∼B에 의하여 제조될 수가 있다.
공정 A
(식중의 R3, R4, R5및 Y는 상기와 같은 의미를 갖는다)
공정 A
상기 화학식 IV의 카르복실산 유도체를 상기 화학식 V의 아닐린 유도체와 디 시클로헥실 카르보디이미드, 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 시아노인산 디에틸등의 축합제를 사용하여 필요에 따라 1-히드록시벤조트리아졸 등의 활성에스테르화 시약의 존재하에, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등의 비양성자성 용매중에 통상 0℃∼ 실온에서 축합시켜, 소망에 따라 보호기를 제거함으로서 상기 화학식 II의 3-시아노아닐린 유도체를 얻을 수가 있다.
공정 B
(식중의 R8은 저급알킬기, 저급알케닐기, 시클로알킬저급알킬기, 히드록시저급알콕시기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시저급알킬기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시저급알케닐기, 치환기로서 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시저급알콕시기, 아릴저급알콕시기, 카르복시저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐저급알콕시기, 카르복시저급알케닐기, 저급알콕시카르보닐저급알케닐기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알킬술포닐기, 술파모일기 및 할로겐원자로부터 선택되는 기를 1개 내지 3개 갖고 있어도 좋은 아릴저급알킬기, 화학식
(식중의 A 및 벤젠고리와 축합하고 있는 고리 Z는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 기 또는 화학식
(식중의 A,B1및 D는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 기이고, X는 할로겐원자이고, R4,R5및 Y는 상기와 같은 의미를 갖는다]
공정 B
상기 공정 A에 의하여 얻어지는 상기 화학식 IIa의 3-시아노 아닐린 유도체를 상기 화학식 VI의 할로겐화물을 사용하여, N-에틸디이소프로필아민, 트리에틸아민등의 유기염기 또는 탄산칼륨 등의 무기염기의 존재하에, 2-부탄올 등의 알코올, N,N-디메틸포름아미드, 디에틸술폭시드 등의 극성용매 또는 그것의 혼합 용맥중에서 통상 0℃∼100℃로 반응시켜, 소망에 의하여, 보호기를 제거함으로서, 상기 화학식 IIb의 3-시아노 아닐린 유도체를 얻을 수 있다.
상기 화학식 II 및 IIb의 3-시아노 아닐린 유도체를 제조하는 상기 제법에 있어서는, 상법에 따라 적당한 탈보호화(수소화 분해에 의한 탈벤질화를 포함), 2중 결합의 환원, N,O 또는 C-알킬화등의 반응을 적당히 조합하여 행할 수가 있다.
상기 공정 A에서 사용되는 상기 화학식 IV의 카르복실산 유도체는, 예를 들면 이하의 공정에 의하여 제조될 수가 있다.
(식중의 R9는 시아노기 또는 카르바모일기이고, R10은 저급알킬기 또는 벤질기이고, R3,R4,R8및 X는 상기와 같은 의미를 갖는다)
공정 C
상기 화학식 VIII의 아닐린 유도체를 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기의 존재하에, 염화메틸렌 등의 불활성 용매중, 그것의 혼합용매중 또는 무용매로 통상 0℃∼ 실온에서 반응을 행한다.
공정 D
상기 화학식 IX의 아미드 유도체를 상기 화학식 X의 브로모아세트산 유도체를 사용하여 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시 등의 염기의 존재하에, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등의 극성용매 또는 그것의 혼합용매중에서, 통상 실온 ∼ 100℃에서 반응을 행한다.
공정 E
상기 화학식 VII의 아닐린 유도체를 상기 화학식 X의 브로모아세트산 유도체를 사용하여, 탄산 칼륨 등의 염기의 존재하에, 필요에 따라 요오드화 나트륨 등의 활성화제를 가하고, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 용매중 또는 그것의 혼합용매중에서, 통상 실온 ∼100℃에서 반응을 행한다.
공정 F
상기 화학식 IX의 아미드 유도체를 상기 화학식 VI의 할로겐화물을 사용하여 수산화칼륨 등의 염기의 존재하에, 아세톤등의 극성용매 또는 그것의 혼합용매중에서, 통상 실온 ∼80℃에서 반응을 행한다.
공정 G
상기 화학식 XII의 글리신 에스테르 유도체를 상기 화학식 VI의 할로겐화물을 사용하여, N-에틸디이소프로필아민, 트리에틸아민등의 유기염기의 존재하에, 에탄올, 2-부탄올 등의 알코올이나 N,N-디메틸포름아미드등의 극성용매 또는 그것의 혼합용매중에서, 통상 실온 ∼100℃에서 반응을 행하든가 수소화나트륨 등의 무기염기의 존재하에, N,N-디메틸포름아미드 등의 비양성자성 극성용매중에서, 통상 0℃∼100℃에서 반응을 행한다.
공정 H
상기 화학식 XI의 화합물을 상기 화학식 X의 브로모아세트산 유도체를 사용하여, 탄산 칼륨등의 염기의 존재하에, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성용매 또는 그것의 혼합용매중에서, 통상 실온 ∼100℃에서 반응을 행한다.
공정 I
상기 화학식 XII 또는 XIII의 글리신 에스테르 유도체를 알코올, 물 또는 함수알코올 중에, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화 알칼리 등을 사용하여, 통상 0℃∼ 50℃에서 처리함으로서 행한다.
공정 J
상기 화학식 XII 또는 XIII의 글리신벤질에스테르 유도체를 팔라듐-탄소 분말 등의 팔라듐계 촉매의 존재하에, 알코올, 물등의 양성자성 용매, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸등의 비양성자성 용매 또는 그것의 혼합용매중에서, 필요에 따라 적당히 묽은 염산등의 산촉매를 가하고, 통상 실온 ∼50℃에서 수소분위기하에 상압에서 반응을 행한다.
상기 제조방법에 의하여 얻어지는 본 발명의 화합물은, 관용의 분리수단인 분별결정법, 침전법, 컬럼크로마토그래피를 사용한 정제방법, 용매추출법 등에 의하여 용이하게 단리 정제할 수가 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 3-아미디노아닐린 유도체는 상법에 따라 그 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수가 있다. 이와같은 염으로서는 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산과의 산부가염, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산, 프로피온산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 부탄산, 옥살산 말론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 글루탐산, 아스파르트산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등의 무기염기와의 염, 모르폴린, 피페리딘, 리신 등의 유기아민과의 염을 들 수 있다.
또, 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물에는 수화물이나 에탄올 등의 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물중, 불포화결합을 갖는 화합물에는 2개의 기하이성체가 존재하지만, 본 발명에 있어서는 시스체의 화합물 또는 트랜스체의 화합물의 어느 화합물을 사용하더라도 관계하지 않는다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물중, 혼합 탄소를 갖는 화합물에는 R 배치의 화합물과 S배치의 화합물 2종류의 광학 이성질체가 존재하지만, 본 발명에 있어서는 어느 광학이성체를 사용하더라도 좋고, 그것의 광학이성체의 혼합물일지라도 관계하지 않는다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물중, 상호 변하는 이성체가 존재하는 화합물에 있어서는 그것의 상호 변하는 이성체의 어느것을 사용하더라도 좋고, 그것의 혼합물일지라도 관계하지 않는다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은, 강력한 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해활성 및 항 응고작용을 갖는 화합물이다. 또 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은, 트롬빈 저해활성이 극히 약하고, 선택성이 높은 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해제이다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은, 선택적인 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해제이고, 뇌경색, 뇌혈전, 뇌색전, 일과성 뇌허혈 발작(TIA), 지주막하출혈, 심근경색, 불안정협심증, 폐경색, 폐색전, 버거병, 말초동맥 폐색증, 심부정맥혈전증, 범발성 혈관내 응고증후군, 인공혈관술후 및 인공밸브 치환술후의 혈전형성, 경피적 경관식 관동맥 형성술(PTCA), 또는 경피적 경관식관동맥 재개통요법(PTCR) 등의 혈관 재건술후의 재협착 및 재폐색, 혈액체외 순환시의 혈전형성 등의 예방 또는 치료제로서, 혈관 카테테르 삽입시의 혈액 응고의 방지제로서, 또 인플루엔자 바이러스의 증식저해활성에 의거한 인플루엔자 바이러스의 감염예방 또는 치료제 등으로서 매우 유용한 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은, 안전성이 높은 화합물이고, 예를 들면 래트를 사용한 급성독성시험에서, 2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-카르복실 메틸옥시벤질)아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드 2염산염을 30mg/kg의 정맥내 투여에도 사망예는 관찰되지 않았다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 3-아미디노아닐린 유도체 및 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 실제의 치료에 사용하는 경우, 적당한 의약품조성물, 예를 들면 정제, 산제, 세립제, 과립제, 캅셀제, 주사제, 액제, 첨부제, 연고제, 좌약 등으로 하여 경구적 혹은 비경구적으로 투여된다. 그것의 의약품 조성물은 일반의 조제에 있어서 행해지는 제제학적 방법에 의하여, 통상 사용되고 있는 제제용의 담체나 부형제, 기타의 첨가제를 사용함으로서 조제될 수가 있다.
그 투여량은 대상으로하는 환자의 성별, 연령, 체중, 증상의 정도 등에 의하여 적당히 결정되지만, 경구 투여의 경우, 대개 성인 1일당 1∼5000mg, 비경구 투여의 경우 대략 성인 1일당 0.01∼ 500mg의 범위내에서, 1회 또는 수회로 나누어서 투여된다.
실시예 1
2-(5-아미디노-2-플루오로페닐아미노)-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드 염산염(화합물1)
2-(5-시아노-2-플루오로페닐아미노)-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드 26mg에 포화염화수소-에탄올용액 20ml를 가하고 밀전하고, 5시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축한 후, 포화암모니아-메탄올 포화용액 50ml를 가하고, 12시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 찌꺼기를 아미노프로필화 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 25% 암모니아수용액-메탄올-염화메틸렌)로 분리하고, 목적의 분획을 감압하에 농축하고, 찌꺼기에 메탄올 및 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 용매를 감압유거하고, 2-(5-아미디노-2-플루오로페닐아미노)-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드염산염 19mg을 얻었다.
실시예 2
실시예 1과 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-[3-(2-히드록시에틸옥시)벤질]아미노]-N-[4-(4-피페리딘일)페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 2)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-히드록시벤질)아미노]-N-[4-(4-피페리딘일(페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 3)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(4-벤질옥시-2-부텐일)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 2염산염(화합물 4)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(4-벤질옥시부틸)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드염산염(화합물 5)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(5-메틸이미다졸-4-일메틸)아미노]-N-[4-(4-피페리딘일)페닐]아세트아미드3염산염(화합물 6)
2-[N-(3-아미노페닐)-N-[3-(2-히드록시에틸옥시)벤질]아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드염산염(화합물 7)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-카르바모일메틸옥시벤질)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드염산염(화합물 8)
2-[N-(3- 아미디노페닐)-N-(1-카르바모일메틸이미다졸-4-일메틸)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 2염산염(화합물 9)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-술파모일벤질)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드염산염(화합물 10)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-메탄술포닐벤질)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드염산염(화합물 11)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(1-프로필이미다졸-4-일메틸)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 2염산염(화합물 12)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(1-메틸이미다졸-4-일메틸)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 2염산염(화합물 13)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-시클로프로필메틸아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드염산염(화합물 14)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3,4-디클로로벤질)아미노]-N-(4-이소프로필페닐아세트아미드염산염(화합물 15)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(2-클로로벤질)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드염산염(화합물 16)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-메틸-2부텐일)아미노]-N-[4-(4-피페리딘일)페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 17)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(4-이미다졸릴메틸)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드 2염산염(화합물 18)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(5-메틸이미다졸-4-일메틸)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드 2염산염(화합물 19)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-메톡시카르보닐벤질)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드염산염(화합물 20)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(2-메틸아릴)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드염산염(화합물 21)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-메틸-2-부텐일)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드염산염(화합물 22)
2-[N-아릴-N-(3-아미디노페닐)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드염산염(화합물 23)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-메틸아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드염산염(화합물 24)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-메틸아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드염산염(화합물 25)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(4-에틸벤질)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드염산염(화합물 26)
2-(5-아미디노-2-히드록시메틸페닐아미노)-N-[4-(4-피페리딘일옥시)페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 27)
2-(5-아미디노-2-벤질옥시페닐아미노)-N-[4-(4-피페리딘일옥시)페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 28)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-벤질아미노]-N-[4-(4-피페리딘일옥시)페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 29)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-벤질아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드염산염(화합물 30)
2-(5-아미디노-2-메틸페닐아미노)-N-[4-(4-피페리딘일옥시)페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 31)
2-(5-아미디노-2-클로로페닐아미노)-N-[4-(4-피페리딘일옥시)페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 32)
2-(3-아미디노페닐아미노)-N-[4-(4-피페리딘일옥시)페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 33)
2-(3-아미디노페닐아미노)-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드염산염(화합물 34)
실시예 3
실시예 1과 동일한 방법에 따라 이하의 화합물을 유리체로서 얻었다.
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(5-퀴녹살린일메틸)아미노]-N-[4-(4-피페리딘일)페닐]아세트아미드(화합물 35)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-클로로벤질)아미노]-N-[4-(4-피페리딘일)페닐]아세트아미드(화합물 36)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-시클로프로필메틸아미노]-N-[4-(4-피페리딘일)페닐]아세트아미드(화합물 37)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-클로로벤질)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드(화합물 38)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-벤질아미노]-N-[4-(4-피페리딘일)페닐]아세트아미드(화합물 39)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(4-클로로벤질)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드(화합물 40)
실시예 4
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-카르바모일메틸옥시벤질)아미노]-N-[4-(4-피페리딘일)페닐]아세트2염산염(화합물 41)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-메톡시카르보닐메틸옥시벤질)아미노]-N-[4-(4-피페리딘일)페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 42)
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(3-에톡시카르보닐메틸옥시벤질)아미노]-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐]아세트아미드 3.0g에 포화염화수소-메탄올용액 100ml를 가하고 밀전하고, 실온에서 5시간 반응시킨 후, 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 이미데이트를 얻었다. 그 중 1.0g을 포화암모니아-메탄올용액 25ml에 용해하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축후, 찌꺼기를 옥타데실기 화학결합형 실리카겔 중압 액체 컬럼크로마토그래피(용출용매: 물-메탄올)로 분리하고, 얻어진 목적의 분획에 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 용매를 감압유거하고, 화합물 41을 423mg 얻었다.
앞의 반응에서 남은 이미데이트체에 아세트산에틸과 염화메틸렌을 가하고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압유거하였다. 얻어진 찌꺼기를 메탄올 20ml에 용해하고, 염화암모늄 172mg의 물 0.69ml 용액을 가하고, 6시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축후, 찌꺼기를 옥타데실기 화학결합형 실리카겔 중압 액체 컬럼크로마토그래피(용출용매: 물-메탄올)로 분리하고, 얻어진 목적의 분획에 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 용매를 감압유거하였다. 얻어진 찌꺼기를 메탄올 5ml에 용해하고, 물 10ml, 아세토니트릴 5ml 및 탄산칼륨 1.0g을 가하고, 실온에서 15시간 반응시켰다. 반응혼합물에 묽은 염산을 가하고 산성으로 한 후, 감압하 농축하고, 찌꺼기를 메탄올을 가하고, 불용물을 세라이트로 여과제거하였다. 용매를 감압유거하고, 얻어진 찌꺼기를 메탄올 10ml에 용해하고, 소량의 포화염화수소-메탄올용액을 가하고, 실온에서 8시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축후, 찌꺼기를 옥타데실기 화학결합형 실리카겔 중압 액체 컬럼크로마토그래피(용출용매: 물-메탄올)로 분리하고, 얻어진 목적의 분획에 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 용매를 감압유거하고, 화합물 42를 418mg 얻었다.
화합물 41
화합물 42
실시예 5
2-[N-(3-아미노페닐)-N-(1-메톡시카르보닐메틸이미다졸-4-일메틸)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세토아미드염산염(화합물 43)
2-[N-(1-tert-부톡시카르보닐메틸이미다졸-4-일메틸)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 90mg에 포화염화수소-메탄올용액 2ml를 가하고 밀전하고, 0℃에서 36시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 찌꺼기를 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압유거하였다. 얻어진 찌꺼기를 메탄올 5ml에 용해하고, 염화암모늄 21mg의 물 81μl 용액을 가하고, 8시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 찌꺼기에 염화메틸렌을 가하고 불용물을 여과제거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 찌꺼기를 디에틸에테르 및 소량의 에탄올에 현탁하고, 불용물을 여취한 후, 디에틸에테르 및 소량의 메탄올로 세정하고, 2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(1-메톡시카르보닐메틸이미다졸-4-일메틸)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드염산염 45mg을 얻었다.
실시예 6
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(4-히드록시부틸)아미노]-N-[4-(4-피페리딘일)페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 44)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(4-벤질옥시부틸)아미노]-N-[4-(4-피페리딘일)페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 45)
2-[N-(4-벤질옥시부틸)-N-(3-시아노페닐)아미노]N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐]아세트아미드 840mg에 포화염화수소-에탄올 용액 50ml를 가하고 밀전하고, 5시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축한 후, 찌꺼기에 포화암모니아-메탄올용액 50ml를 가하고 12시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 찌꺼기를 옥타데실기 화학결합형 실리카겔 중압 액체 컬럼크로마토그래피(용출용매: 물-메탄올)로 분리하고, 앞서 용출한 목적의 분획에 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고 용매를 감압유거하고, 화합물 44를 350mg 얻었다. 또 후에 용출한 목적의 분획에 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 용매를 감압유거하고, 화합물 45를 330mg 얻었다.
화합물 44
화합물 45
실시예 7
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-[3-(2-히드록시에틸옥시)벤질]아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 46)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-[3-(2-히드록시에틸옥시)벤질]아미노]-N-[4-(4-피페리딘일)페닐]아세트아미드 2염산염 130mg을 메탄올 2ml에 용해하고, 에틸, 아세티미데이트염산염 58mg 및 트리에틸아민 0.126ml를 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축 후, 찌꺼기를 옥타데실기 화학결합형 실리카겔 중압 액체 컬럼크로마토그래피(용출용매: 물-메탄올)로 분리하고, 얻어진 목적의 분획에 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 용매를 감압유거하고, 2-[N-(3-아미디노페닐)-N-[3-(2-히드록시에틸옥시)벤질]아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드 2염산염 115mg을 얻었다.
실시예 8
실시예 7과 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-카르바모일메틸옥시벤질)아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 47)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-메톡시카르보닐메틸옥시벤질)아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 48)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(5-퀴녹살린일메틸)아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 49)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-클로로벤질)아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 50)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(4-히드록시부틸)아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 51)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-히드록시벤질)아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 52)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-시클로프로필메틸아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 53)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-벤질아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 54)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-메틸-2-부텐일)아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 55)
2-(5-아미디노-2-히드록시메틸페닐아미노)-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일옥시]페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 56)
2-(5-아미디노-2-벤질옥시페닐아미노)-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일옥시]페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 57)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-벤질아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일옥시]페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 58)
2-(5-아미디노-2-메틸페닐아미노)-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일옥시]페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 59)
2-(5-아미디노-2-클로로페닐아미노)-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일옥시]페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 60)
실시예 9
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-메톡시카르보닐메틸옥시벤질)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 염산염(화합물 61)
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(3-메톡시카르보닐메틸옥시벤질)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 202mg에 포화염화수소-메탄올용액 50ml를 가하고 밀전하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축한 후, 포화탄산나트륨 수용액을 가하고 중화하였다. 아세트산에틸로 추출후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압유거하였다. 얻어진 찌꺼기에 메탄올 50ml와 염화암모늄 57mg의 물 2ml 용액을 가하고, 12시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 찌꺼기를 아미노프로필화 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 메탄올-염화메틸렌)로 분리하고, 얻어진 목적의 분획에 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 용매를 감압유거하고, 2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-메톡시카르보닐메틸옥시벤질)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드염산염 113mg을 얻었다.
실시예 10
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-카르복실메틸옥시벤질)아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐아세트아미드 2염산염(화합물 62)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-메톡시카르보닐메틸옥시벤질)아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드 2염산염 71mg에 1N-염산 1ml와 아세토니트릴 1ml를 가하고, 60℃에서 4시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 찌꺼기를 옥타데실기 화학결합형 실리카겔 중압 액체 컬럼 크로마토그래피 (용출용매: 물-아세토니트릴)로 분리하고, 얻어진 목적의 분획에 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 용매를 감압유거하고, 2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-카르복실메틸옥시벤질)아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드 2염산염 58mg을 얻었다.
실시예 11
실시예 10과 동일한 방법에 의하여 화합물을 합하였다.
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-카르복실에틸옥시벤질)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 2염산염(화합물 63)
실시예 12
3-[2-[N-(3-아미디노페닐)-N-[N-(4-이소프로필페닐)카르바모일메틸]아미노메틸]페닐]아크릴산에틸염산염(화합물 64)
2-[N-(2-브로모벤질)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 800mg, 아세트산팔라듐 10mg, 트리페닐포스핀 24mg, 아크릴산에틸 0,55ml 및 트리에틸아민 0.35mg을 N,N-디메틸포름아미드 1.5ml에 현탁하고, 아르곤 분위기하 100℃에서 18시간 반응시켰다. 불용물을 여과제거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸-핵산)로 정제하고, 니트릴 738mg을 얻었다. 이중, 360mg에 포화염화수소-에탄올용액 10ml를 가하고 밀전하고, 실온에서 8시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 찌꺼기에 포화암모니아-메탄올용액 10ml를 가하고 실온에서 19시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 찌꺼기를 아미노프로필화 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 25% 암모니아 수용액-메탄올-염화메틸렌)로 분리하고, 얻어진 목적의 분획을 감압하에 농축하고, 찌꺼기에 메탄올 및 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 용매를 감압유거하고, 3-[2-[N-(3-아미디노페닐)-N-[N-(4-이소프로필페닐)카르바모일메틸]아미노메틸]페닐]아크릴산에틸염산염 230mg을 얻었다.
실시예 13
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(1-나프틸메틸)아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 65)
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(1-나프틸메틸)아미노]-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐]아세트아미드 670mg에 포화염화수소-에탄올용액 25ml를 가하고 밀전하고, 실온에서 5시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압농축하고, 포화암모니아-메탄올용액 30ml를 가하고, 15시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 찌꺼기를 아미노프로필화 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 25% 암모니아 수용액-메탄올-염화에틸렌)로 정제하였다. 얻어진 아미딘을 메탄올 4ml에 용해하고 에틸, 아세티미데이트염산염 377mg 및 트리에틸아민 0.425ml를 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축후, 찌꺼기를 옥타데실기 화학결합형 실리카겔 중압 액체 컬럼크로마토그래피(용출용매: 물-메탄올)로 분리하고, 얻어진 목적의 분획에 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 용매로 감압유거하고, 2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(1-나프틸메틸)아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드 2염산염 275mg을 얻었다.
실시예 14
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(5-메틸이미다졸-4-일메틸)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드염산염(화합물 66)
2-[N-(1-tert-부톡시카르보닐-5-메틸이미다졸-4-일메틸)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 1.20g에 포화염화수소-에탄올용액 20ml를 가하고 밀전하고, 실온에서 5시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 찌꺼기에 디에틸에테르를 가하고 현탁시켰다. 윗물을 제거한 후, 감압건조하고 얻어진 찌꺼기에 포화암모니아-메탄올용액 25ml 및 염화메틸렌 10ml를 가하고, 실온에서 24시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 찌꺼기에 클로로포름 및 소량의 에탄올을 가하고 현탁하고, 불용물을 여과제거하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 얻어진 찌꺼기에 메탄올을 가하고, 더욱 더 아세트산에틸을 가하고 현탁하고, 불용물을 여취하였다. 얻어진 찌꺼기에 다시 메탄올을 가하고, 아세트산에틸을 가하고 현탁하였다. 불용물을 여취하고, 아세트산에틸로 세정하여, 2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(5-메틸이미다졸-4-일메틸)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드염산염 900mg을 얻었다.
실시예 15
실시예 14와 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-[1-(4-메틸벤질)이미다졸-4-일메틸]아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드염산염(화합물 67)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-[1-(4-히드록시벤질)이미다졸-4-일메틸]아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드염산염(화합물 68)
실시예 16
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(4-히드록시부틸)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드염산염(화합물 69)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(4-벤질옥시부틸)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 2염산염 25mg에 에탄올 1.0ml를 가하고 10% 팔라듐탄소 5mg을 가하고, 실온에서 수소분위기하 상압에서 2시간 교반하였다. 불용물을 여과제거하고, 여액을 감압하에 농축하고, 2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(4-히드록시부틸)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드염산염 18mg을 얻었다.
실시예 17
실시예 16과 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(2-메틸프로필)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드염산염(화합물 70)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-메틸부틸)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드 2염산염(화합물 71)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-프로필아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드 2염산염(화합물 72)
2-(5-아미디노-2-히드록시페닐아미노)-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일옥시]페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 73)
실시예 18
2-[N-(3-이미디노페닐)-N-(5-메틸이미다졸-4-일메틸)아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 74)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(5-메틸이미다졸-4-일메틸)아미노]-N-[4-(4-피페리딘일)페닐]아세트아미드3염산염 138mg과 에틸아세티미데이트염산염 43mg을 에탄올 3ml에 가하고, 더욱 더 트리에틸아민 96μl를 가하고, 실온에서 18시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 찌꺼기에 염화메틸렌을 가하고 불용물을 여취하였다. 찌꺼기에 소량의 메탄올을 가하고, 더욱 더 아세트산에틸을 가하고 현탁시켜, 불용물을 여취하였다. 얻어진 찌꺼기에 소량의 메탄올을 가하고, 더욱 더 이소프로판올을 가하고 현탁시켜 불용물을 여과제거하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 얻어진 찌꺼기에 소량의 에탄올을 가하고, 더욱 더 디에틸에테르를 가하고 현탁하여 불용물을 여취하고, 2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(5-메틸이미다졸-4-일메틸)아미노] -N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드 2염산염 105mg을 얻었다.
실시예 19
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(1-카르복실메틸이미다졸-4-일메틸)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드나트륨염(화합물 75)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(1-메톡시카르보닐메틸이미다졸-4-일메틸)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드염산염 11mg을 메탄올 0.41ml에 용해하고, 1N-수산화나트륨-메탄올용액 77μl를 가하고, 2시간 가열환류하였다. 반응혼합물에 디에틸에테르를 가하고 현탁하고 윗물을 제거하고, 감압하 건조하였다. 찌꺼기를 에탄올에 용해하고 불용물을 세라이트로 여과제거하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 얻어진 찌꺼기를 디에틸에테르와 소량의 메탄올의 혼액으로 현탁하여 윗물을 제거하고, 감압건조하고, 2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(1-카르복실메틸이미다졸-4-일메틸)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드)나트륨염 10mg을 얻었다.
실시예 20
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-벤질옥시벤질)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드염산염(화합물 76)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-히드록시벤질)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드염산염(화합물 77)
2-[N-(3-벤질옥시벤질)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드 40mg에 포화염화수소-에탄올용액 20ml를 가하고 밀전하고, 실온에서 5시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축한 후, 포화암모니아-메탄올용액 20ml를 가하고 실온에서 12시간 교반하였다. 용매를 감압유거하고, 찌꺼기를 아미노프로필화 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용액: 메탄올-염화메틸렌)로 분리하고, 앞서 용출한 목적의 분획에 메탄올 및 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 용매를 감압유거하고, 화합물 76을 20mg 얻었다. 또, 후에 용출한 목적의 분획에 메탄올 및 묽은 염산을 가하고 용매를 감압유거하고 화합물 77을 15mg 얻었다.
화합물 76
화합물 77
실시예 21
2-(3-아미디노페닐아미노)-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드염산염(화합물 78)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-벤질아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드염산염 50mg을 에탄올 3ml에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 5mg을 가하고, 실온에서 수소분위기하 상압에서 22시간 교반하였다. 부용물을 세라이트로 여과제거하고, 여액을 감압하에 농축하고, 얻어진 찌꺼기를 아미노프로필화 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 메탄올-염화메틸렌)로 분리하고, 얻어진 목적의 분획에 메탄올 및 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고 용매를 감압유거하여, 2-(3-아미디노페닐아미노) -N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드염산염 7mg을 얻었다.
실시예 22
2-(3-아미디노페닐아미노)-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일옥시]페닐]아세트아미드 2염산염(화합물 79)
2-(3-아미디노페닐아미노)-N-[4-(4-피페리딘일옥시)페닐]아세트아미드 2염산염 70mg과 트리에틸아민 0.088ml를 에탄올 5ml에 용해하고, 에틸아세티미데이트염산염 40mg을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 찌꺼기를 클로로포름으로 세정후, 메탄올에 용해하고 묽은 염산으로 산성으로 하고, 불용물을 여과제거하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 찌꺼기를 이소프로판올로 세정하고, 2-(3-아미디노페닐아미노)-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일옥시]페닐]아세트아미드 2염산염 25mg을 얻었다.
실시예 23
묽은 염산을 사용하여 산성화를 제거하고, 실시예 10과 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-카르복실메틸옥시벤질)아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드염산염(화합물 80)
실시예 24
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-카르복실메틸옥시벤질)아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드황산염2수화물(화합물 81)
2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-카르복실메틸옥시벤질)아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드염산염 4.4g을 50℃에서 1N 황산수용액 50ml에 용해하였다. 실온에서 6시간 교반후, 석출물을 여취하고, 물 및 아세톤으로 순차 세정함으로서 2-[N-(3-아미디노페닐)-N-(3-카르복실메틸옥시벤질)아미노]-N-[4-[1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일]페닐]아세트아미드황산염2수화물 3.9g을 얻었다.
원소분석 C31H36N6O4·H2SO4·2H2O
이론치: C, 53.90; H, 6.13; N, 12.17
실측치: C, 53.78; H, 6.03; N, 12.14
시험예 1
활성화 혈액응고 제 X 인자의 저해활성의 측정
피험화합물의 디메틸술폭시드 용액 5μl, pH 8.4의 트리스-염산 완충액 375μl 및 1mM S-2222(제1 가가쿠 야쿠힌(주)사제) 수용액 100μl를 혼합하고, 0.6유니트/ml의 사람활성화 혈액응고 제 X 인자(칼바이오케미사제)의 젤라틴-글리신 완충용액 20μl를 가하고, 37℃에서 10분간 인큐베이션하였다. 60% 아세트산 100μl를 가하고 반응을 정지하고, 흡광도(405nm)를 측정하였다.
피험화합물 무첨가군을 컨트롤로 하고, 사람활성화 혈액응고 제 X 인자 무첨가군을 블랭크로 하였다. 컨트롤에 대하여 50% 저해할 때의 피험화합물의 농도 (IC50)를 구하고, 활성화 혈액응고 제 X 인자 저해활성의 지표로 하였다. 그 결과는 표 1과 같다.
시험예 2
트롬빈 저해활성의 측정
피험화합물의 디메틸술폭시드 용액 5μl, pH 8.4의 트리스-염산 완충액 375μl 및 1mM S-2238(제1 가가쿠 야쿠힌(주)사제) 수용액 100μl를 혼합하고, 2.0유니트/ml의 사람-트롬빈(츠구마사제)의 젤라틴-글리신 완충용액 20μl를 가하고, 37℃에서 10분간 인큐베이션하였다. 60% 아세트산 100μl를 가하고 반응을 정지하고, 흡광도(405nm)를 측정하였다.
피험화합물 무첨가군을 컨트롤로 하고, 사람-트롬빈 무첨가군을 블랭크로 하였다. 컨트롤에 대하여 50% 저해할 때의 피험화합물의 농도(IC50)를 구하고, 트롬빈 저해활성의 지표로 하였다. 그 결과는 표 1과 같다.
시험예 3
항응고작용(혈장프로트롬빈 타임)의 측정
피험화합물의 디메틸술폭시드 용액 2μl를 넣은 전용큐벳드를 37℃로 가온하고, 사람 정상혈장(죠지·킹사제) 50μl를 가하고, 1분후에 37℃로 보온한 혈장프로트롬빈타임시약(네오플러스틴 플러스(등록상표), 베링거·만하임(주) 제) 100μl를 가하고, ST4(베링거·만하임(주)사제)를 사용하여 응고시간을 측정하였다.
피험화합물 무첨가군을 컨트롤로 하고, 컨트롤의 응고시간을 2배 연장하는 피험화합물의 농도(CT2)를 구하고, 이것을 항응고작용의 지표로 하였다. 그 결과는 표 2와 같다.
시험예 4
급성독성시험
7주된 위스터계 웅성래트(SLC) 1군 5예를 사용하여, 투여용량이 2.5ml/kg이 되도록 피험화합물의 용액을 조제하고, 꼬리정맥내에 투여속도 1ml/분으로 투여하였다. 투여후 일정시간마다 관찰을 행하고, 24시간후의 관찰로 생사를 판정하였다. 그 결과는 표 3과 같다.
본 발명의 화합물은 강력하고, 또 선택적인 활성화 혈액응고 제 X 인자 저해활성을 갖고 있고, 혈전·색전성 질환의 예방 또는 치료에 매우 적합하다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예에서 더욱 더 상세히 설명하겠지만, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.
참고예 1
1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘
4-히드록시피페리딘 10.0g을 2N-수산화나트륨 수용액 100㎖에 용해하고, 2탄산 디-tert-부틸27.3㎖을 가하고 6시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하고 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 10% 시트르산 수용액, 포화식염수용액으로 순차적으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압유거하여 1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 19.1g을 얻었다.
참고예 2
4-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)니트로벤젠
수소화나트륨(60% 유성) 4.5g을 건조핵산을 사용하여 현탁하고, 윗물을 제거한 후, 빙냉하 디메틸술폭시드 500㎖에 용해한 1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 31.14g을 가하고 아르곤 분위기하에 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 4-클로로니트로벤젠 24.41g을 수회에 분할하여 가하고, 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하고 석출물을 여취한 후, 핵산 및 디에틸에테르로 세정하고, 4-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)니트로벤젠 30.70g을 얻었다.
참고예 3
4-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)아닐린
4-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)니트로벤젠 11.87g을 에탄올 150㎖ 및 테트라히드로푸란 150㎖의 혼합용매에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 780㎎을 가하고 실온에서 수소분위기하에 상압에서 5시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 여액을 감압하에 농축하고, 4-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)아닐린 9.75g을 얻었다.
참고예 4
4-페닐피레피딘 염산염
1,2,5,6-테트라히드로-4-페닐피리딘 염산염 125g과 10% 팔라듐 탄소 12.0g을 메탄올 1ℓ에 현탁하고, 실온에서 수소분위기하에 상압에서 5시간 교반하였다. 불용물을 세라이트로 제거하고, 여액을 감압하에 농축한 후, 얻어진 찌꺼기를 아세트산에틸과 소량의 에탄올에 현탁하고, 불용물을 여취하고, 4-페닐피페리딘 염산염 60.3g을 얻었다.
참고예 5
4-페닐-1-트리플루오로아세틸피페리딘
4-페닐피페리딘 염산염 10.0g과 트리에틸아민 25㎖을 염화메틸렌 50㎖에 가하고, 빙냉하 트리플루오로아세트산 무수물 8.5㎖을 적하하였다. 실온에서 2시간 반응시킨 후, 반응혼합물을 감압하에서 응축하고, 찌꺼기를 디에틸에테르로 현탁하였다. 불용물을 세라이트로 여과제거하고, 여액을 물, 묽은 염산, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수용액으로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축하고, 4-페닐-1-트리플루오로아세틸피페리딘 12.45g을 얻었다.
참고예 6
4-(4-니트로페닐)-1-트리플루오로아세틸피페리딘
4-페닐-1-트리플루오로아세틸피페리딘 123.7g을 트리플루오로아세트산 600㎖에 용해하고, 빙냉하 질산나트륨 82.0g을 가하였다. 그대로 실온에서 14시간 반응시켜, 불용물을 세라이트로 여과제거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 찌꺼기에 아세트산에틸을 가하고 물, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압유거하고 디에틸에테르를 가하고 현탁시킨 후 불용물을 여취하고, 4-(4-니트로페닐)-1-트리플루오로아세틸피페리딘 90.4g을 얻었다.
참고예 7
4-(4-아미노페닐)-1-트리플루오로아세틸피페리딘
4-(4-니트로페닐)-1-트리플루오로아세틸피페리딘 70.5g, 10% 팔라듐 탄소 10.0g 및 2N-염산 100㎖을 메탄올 50㎖에 현탁하고, 수소분위기하에, 실온상압에서 8시간 반응시켰다. 불용물을 세라이트로 여과제거하고 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 찌꺼기를 물에 용해하고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 충분히 알칼리성으로 한 후, 석출물을 여취하였다. 찌꺼기를 염화 메틸렌에 용해하고, 포화식염 수용액으로 세정하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거하고, 4-(4-아미노페닐)-1-트리플루오로아세틸피페리딘 60.7g을 얻었다.
참고예 8
3-술포벤조산에틸
3-술포벤조산 모노나트륨염 40.0g을 에탄올 400㎖에 현탁하고, 포화식염수-에탄올 용액 40㎖을 가하고 18시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 찌꺼기에 염화 메틸렌을 가하고 불용물을 여과제거하고, 여액을 감압하에 농축하고, 3-술포벤조산에틸40.9g을 얻었다.
참고예 9
3-에톡시카르보닐벤젠술포닐클로라이드
3-술포벤조산에틸 40.9g을 염화티오닐 200㎖에 용해하고, 피리딘 1.0㎖, N,N-디메틸포름아미드 0.2㎖을 가하고 9시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 찌꺼기에 디에틸에테르를 가하고, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거하고, 3-에톡시카르보닐벤젠술포닐클로라이드 42.7g을 얻었다.
참고예 10
3-술파모일벤조산에틸
3-에톡시카르보닐벤젠술포닐클로라이드 10.0g을 디에틸에테르 20㎖에 용해하고, 빙냉하 28% 암모니아수 50㎖에 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 석출물을 여취한 후, 디에틸에테르로 세정하고, 3-술파모일벤조산에틸 7.87g을 얻었다.
참고예 11
3-에톡시카르보닐벤젠술핀산
아연분말 4.0g을 70℃의 뜨거운 물 30㎖에 현탁하고, 3-에톡시카르보닐벤젠술포닐클로라이드 6.5g을 적하하였다. 발열이 가라앉은 후, 더욱 더 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 2N-수산화나트륨 수용액 15㎖을 가하고, 다음에 탄산나트륨을 가하고 충분히 알칼리성으로 한 후, 세라이트로 여과하였다. 여액을 짙은 산을 사용하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거하고, 3-에톡시카르보닐벤젠술핀산 4.9g을 얻었다.
참고예 12
3-메탄술포닐벤조산에틸
3-에톡시카르보닐벤젠술핀산 1.06g을 에탄올 5㎖에 용해하고, 빙냉하 5N-수산화나트륨 수용액 1.01㎖, 요오드화 메틸 0.62㎖을 순차적으로 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거하고, 3-메탄술포닐벤조산에틸 522㎎을 얻었다.
참고예 13
3-메탄술포닐벤질알코올
3-메탄술포닐벤조산에틸 420㎎을 테트라히드로푸란 4㎖에 용해하고, 수소화붕소리튬 120㎎을 가하고, 아르곤 분위기하에서 20시간 가열환류하였다. 반응혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거하고 3-메탄술포닐벤질알코올 283㎎을 얻었다.
참고예 14
참고예 13과 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
3-술파모일벤질알코올
참고예 15
2-(3-포르밀페닐옥시)아세트산 메틸
3-히드록시벤즈알데히드 10.0g을 디메틸술폭시드 50㎖에 용해하고, 탄산칼륨 13.0g을 가한 후, 브로모아세트산 메틸 8.14㎖을 적하하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하고, 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 물, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압유거하고, 2-(3-포르밀페닐옥시)아세트산 메틸 16.3g을 얻었다.
참고예 16
참고예 15와 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
3-메톡시메틸옥시벤즈알데히드
4-벤질옥시-3-니트로벤조니트릴
참고예 17
4-tert-부틸디메틸실릴옥시벤즈알데히드
4-히드록시벤즈알데히드 2.0g을 N,N-디메틸포름아미드 20㎖에 용해하고, tert-부틸디메틸실릴클로라이드 2.71g 및 이미다졸 1.23g을 가하고, 아르곤 분위기하 실온에서 3시간 반응시켰다. 반응혼합물에 물을 가하고, 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 1N-수산화나트륨 수용액, 물 및 포화식염수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압유거하였다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸-핵산)로 정제하고 4-tert-부틸디메틸실릴옥시벤즈알데히드 3.35g을 얻었다.
참고예 18
2-(3-히드록시메틸페닐옥시)아세트산 메틸
2-(3-포르밀페닐옥시)아세트산 메틸 10.0g을 테트라히드로푸란 50㎖에 용해하고, 빙냉하 수소화붕소나트륨 1.01g을 가한 후, 에탄올 10㎖을 적하하고, 아르곤 분위기하 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 2N-염산 30㎖을 가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압유거후, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸-핵산)로 정제하고, 2-(3-히드록시메틸페닐옥시)아세트산 메틸 4.37g을 얻었다.
참고예 19
참고예 18과 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
4-tert-부틸디메틸실릴옥시벤질알코올
3-메톡시메틸옥시벤질알코올
참고예 20
3-벤질옥시벤질알코올
3-히드록시벤즈알데히드 25.0g 및 탄산칼륨 28.3g을 아세토니트릴 150㎖에 가하고, 다시 벤질브로마이드 26.8㎖을 적하하고, 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수용액으로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압유거하고, 찌꺼기를 핵산으로 세정한 후, 메탄올 150㎖에 용해하였다. 얻어진 용액에 빙냉하 수소화붕소나트륨 3.3g을 수회로 분할하여 가하고, 아르곤 분위기하 실온에서 10분간 교반하였다. 반응혼합물에 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압유거하고, 3-벤질옥시벤질알코올 32.0g을 얻었다.
참고예 21
2-(3-브로모메틸페닐옥시)아세트산 메틸
2-(3-히드록시메틸페닐옥시)아세트산 4.20g 및 트리페닐 포스핀 6.18g을 염화메틸렌 30㎖에 용해하고, 빙냉하 4브롬화 탄소 7.81g을 몇회로 분할하여 가하였다. 아르곤 분위기하 실온에서 15분간 반응시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 찌꺼기를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸-핵산)로 정제하고, 2-(3-브로모메틸페닐옥시)아세트산 메틸 5.5g을 얻었다.
참고예 22
참고예 21과 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
3-메톡시메틸옥시벤질브로마이드
4-tert-부틸디에틸실릴옥시벤질브로마이드
3-술파모일벤질브로마이드
3-메탄술포닐벤질브로마이드
3-벤질옥시벤질브로마이드
참고예 23
3-벤질옥시-1-브로모-2-부텐
4-벤질옥시-2-부텐-1-올 950㎎ 및 4 브롬화탄소 2.12g을 염화메틸렌 80㎖에 용해하고, 트리페닐포스핀 1.68g을 몇회로 분할하여 가하고, 아르곤 분위기하 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 찌꺼기를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸-핵산)로 정제하고, 4-벤질옥시-1-브로모-2-부텐 980mg을 얻었다.
참고예 24
아세트산 4-시아노-2-니트로벤질
아세트산 4-시아노벤질 5.0g을 아세토니트릴 100㎖에 용해하고, 아르곤 분위기중에서 빙냉하, 테트라플루오로 붕산니트로늄(85%) 3.1g의 아세토니트릴 30㎖용액을 적하하고, 실온에서 3시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 찌꺼기에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수 수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압유거하였다. 얻어진 찌꺼기를 디에틸에테르와 소량의 염화메틸렌에 현탁하고, 불용물을 여취한 후, 찌꺼기를 디이소프로필에테르로 세정하고, 아세트산 4-시아노-2-니트로벤질 0.95g을 얻었다.
참고예 25
4-히드록시메틸-3-니트로벤조니트릴
아세트산 4-시아노-2-니트로벤질 2.0g을 에탄올 20㎖에 현탁하고, 2N-수산화나트륨 수용액 4.9㎖을 적하하였다. 실온에서 50분간 반응시킨 후 반응혼합물에 물을 가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압유거하였다. 얻어진 찌꺼기를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출 용매: 메탄올-디에틸에테르-염화 메틸렌)로 정제하고, 4-히드록시메틸-3-니트로벤조니트릴 342mg을 얻었다.
참고예 26
4-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-3-니트로벤조니트릴
4-히드록시메틸-3-니트로벤조니트릴 320mg을 N,N-디메틸포름아미드 3㎖에 용해하고, tert-부틸디메틸실릴클로라이드 300mg 및 이미다졸 150mg을 가하고, 아르곤 분위기하 실온에서 40분간 반응시켰다. 반응혼합물에 물을 가하고 석출물을 여취하여, 수세하였다. 찌꺼기를 디에틸에테르에 용해하고 무수황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압유거하고, 4-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-3-니트로벤조니트릴 512mg을 얻었다.
참고예 27
3-아미노-4-tert-부틸디에틸실릴옥시메틸벤조니트릴
4-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-3-니트로벤조니트릴 500㎎을 에탄올에 현탁하고 염화제 1주석·2수화물 770mg을 가하였다. 빙냉하 수소화붕소나트륨 130mg을 몇 회로 분할하여 가하고, 아르곤 분위기하 실온에서 2시간 반응시켰다. 반응혼합물에 물을 가하고, 불용물을 여취하였다. 찌꺼기를 디에틸에테르에 용해하고, 포화탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화식염수 수용액으로 순차 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압유거하였다. 얻어진 찌꺼기를 아세트산 4㎖에 용해하고, 아연분말 910mg을 가하고, 실온에서 18시간 반응시켰다. 반응혼합물에 물을 가하고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하고, 석출물을 여취하였다. 찌꺼기를 아세트산에틸에 용해하고, 물, 포화 염화 암모늄 수용액 및 포화식염수용액으로 순차 세정하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압유거하고, 3-아미노-4-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸벤조니트릴 377mg을 얻었다.
참고예 28
2-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-5-시아노페닐아미노)아세트산
3-아미노-4-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸벤조니트릴 300mg을 디메틸술폭시드 3㎖에 용해하고, 탄산칼륨 320mg, 요오드화 나트륨 210mg 및 브로모아세트산에틸 0.19㎖을 가하고, 80℃에서 7시간 반응시켰다. 반응혼합물에 물을 가하고, 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 물 및 포화식염수용액으로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압유거하고, 얻어진 찌꺼기를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸-핵산)로 정제하였다. 얻어진 에스테르를 에탄올 4㎖에 용해하고, 2N-수산화나트륨 수용액 0.46㎖을 가하고 실온에서 2시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고 찌꺼기에 물을 가하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층을 묽은 염산으로 산성으로 한 후, 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 물 및 포화식염수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매로 감압유거하고, 2-(2-tert-부틸디에틸실릴옥시메틸-5-시아노페닐아미노)아세트산 241mg을 얻었다.
참고예 29
4-클로로-3-니트로벤즈아미드
4-클로로-3-니트로벤조산 4.72g 및 염화티오닐 5.12㎖을 톨루엔 3㎖에 가하고, 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축한 후, 찌꺼기에 빙냉하 25% 암모니아 수용액 15㎖을 가하고, 15분간 교반하였다. 석출물을 여취한 후, 물로 세정하고, 4-클로로-3-니트로벤즈아미드 4.67g을 얻었다.
참고예 30
참고예 29와 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
4-플루오로-3-니트로벤즈아미드
참고예 31
3-아미노-4-클로로벤즈아미드
4-클로로-3-니트로벤즈아미드 3.41g 및 2산화백금 30mg을 아세트산 80㎖에 가하고, 실온에서 수소분위기하 상압에서 2시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축한 후, 찌꺼기에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 석출물을 여취하고 포화식염수로 세정하고, 3-아미노-4-클로로벤즈아미드 2.21g을 얻었다.
참고예 32
4-메틸-3-트리플루오로아세틸아미노벤조니트릴
3-아미노-4-메틸벤즈아미드 2.87g을 피리딘 15㎖에 용해하고, 빙냉하 트리플루오로아세트산 무수물 8.1㎖을 적하하고, 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 석출물을 여취한 후, 물로 세정하고 4-메틸-3-트리플루오로아세틸아미노벤조니트릴 2.90g을 얻었다.
참고예 33
참고예 32와 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
4-클로로-3-트리플루오로아세틸아미노벤조니트릴
참고예 34
3-트리플루오로아세틸아미노벤조니트릴
3-아미노벤조니트릴 1.0g을 피리딘 10㎖에 용해하고, 빙냉하, 트리플루오로아세트산 무수물 2.13g을 적하하고, 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고 찌꺼기에 아세트산에틸을 가하고, 1N-염산 및 포화식염수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거하고, 3- 트리플루오로아세틸아미노벤조니트릴 1.58g을 얻었다.
참고예 35
4-플루오로-3-트리플루오로아세틸아미노벤조니트릴
4-플루오로-3-니트로벤즈아미드 640mg 및 2산화 백금 5mg을 아세트산 10㎖에 가하고, 실온에서 수소분위기하 상압에서 2시간 교반하였다. 불용물을 여과제거하고, 여액을 감압하에 농축한 후, 찌꺼기에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 불용물을 여취하고, 포화식염수용액으로 세정하였다. 얻어진 찌꺼기에 피리딘 5㎖을 가하고, 빙냉하 트리플루오로아세트산 무수물을 적하하고, 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 석출물을 여취하고, 물로 세정하고, 4-플루오로-3-트리플루오로아세트아미노벤조니트릴 312mg을 얻었다.
참고예 36
2-(5-시아노-2-메틸페닐아미노)아세트산
수산화나트륨(60% 유성) 0.52%를 건조 핵산으로 현탁하여 윗물을 제거하고, 아르곤 분위기중 빙냉하 4-메틸-3-트리플루오로아세틸아미노벤조니트릴 1.97g의 디메틸술폭시드 50㎖용액을 가하고, 더욱 더 브로모아세트산에틸 1.44㎖을 가하고, 60℃에서 20시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거하고, 얻어진 찌꺼기에 에탄올 20㎖와 1N-수산화나트륨 수용액 30㎖을 가하고 실온에서 6시간 교반하였다. 반응혼합물에 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거하고 2-(5-시아노-2-메틸페닐아미노)아세트산 0.93g을 얻었다.
참고예 37
참고예 36과 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
2-(5-시아노-2-플루오로페닐아미노)아세트산
2-(2-클로로-5-시아노페닐아미노)아세트산
참고예 38
3-에틸아미노벤조니트릴
3-트리플루오로아세틸아미노벤조니트릴 950mg을 아세톤 15㎖에 용해하고, 요오드화 메틸 2.67g을 가하고, 가열환류하 수산화칼륨 분말 1.05g을 가하고 그대로 10분간 가열환류하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 찌꺼기에 에탄올 10㎖와 5㎖을 가하고, 10분간 가열환류하였다. 용매를 감압유거하고, 찌꺼기에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압유거하고, 3-에틸아미노벤조니트릴 550mg을 얻었다.
참고예 39
2-[N-(3-시아노페닐)-N-메틸아미노]아세트산
3-메틸아미노벤조니트릴 545mg을 디메틸술폭시드 15㎖에 용해하고 탄산칼륨 570mg 및 브로모아세트산에틸 828mg을 가하고, 75℃에서 14시간 반응시켰다. 반응혼합물을 물로 비우고, 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 물, 포화식염수용액으로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거하였다. 얻어진 찌꺼기를 에탄올 10㎖에 용해하고 2N-수산화나트륨수용액 4.0㎖을 가하고, 실온에서 22시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 찌꺼기에 1N-수산화나트륨 수용액을 가하고 충분히 알칼리성으로 하고 아세트산에틸로 세정하였다. 수층을 1N-염산으로 산성으로 하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거하고, 2-[N-(3-시아노페닐)-N-메틸아미노] 아세트산 385mg을 얻었다.
참고예 40
3-아미노-4-벤질옥시벤조니트릴
4-벤질옥시-3-니트로벤조니트릴 1.57g을 에탄올에 용해하고, 5% 백금-탄소 100mg을 가하고 실온에서 수소분위기하 상압에서 3시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축하고 3-아미노-4-벤질옥시벤조니트릴 1.30g을 얻었다.
참고예 41
2-(3-시아노페닐아미노)아세트산 벤질
3-아미노벤조니트릴 1.03g 및 탄산칼륨 2.4g을 N,N-디메틸포름아미드 20㎖에 가한 후, 브로모아세트산 벤질 1.8㎖을 적하하고 60℃에서 18시간 교반하였다. 반응혼합물에 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수용액으로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거하고, 얻어진 찌꺼기를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸-핵산)로 정제하고, 2-(3-시아노페닐아미노)아세트산 벤질 1.03g을 얻었다.
참고예 42
참고예 41과 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
2-(2-벤질옥시-5-시아노페닐아미노)아세트산에틸
2-(3-시아노페닐아미노)아세트산에틸
참고예 43
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(2-메틸아릴)아미노]아세트산에틸
2-(3-시아노페닐아미노)아세트산에틸 500mg을 2-부탄올 10㎖에 용해하고, N-에틸디이소프로필아민 0.7㎖, 3-클로로-2-메틸-1-프로펜 0.48㎖ 및 요오드화 테트라부틸암모늄 1.36g을 가하고, 120℃에서 45시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 찌꺼기에 묽은 염산을 가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압유거하고 얻어진 찌꺼기로 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸-핵산)로 정제하고, 2-[N-(3-시아노페닐)-N-(2-메틸아릴)아미노]아세트산에틸 250mg을 얻었다.
참고예 44
참고예 43과 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(2-에틸벤질)아미노]아세트산에틸
2-[N-(3-벤질옥시벤질)-N-(3-시아노페닐)아미노]아세트산에틸
참고예 45
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(3-메틸-2-부텐일)아미노]아세트산
2-(3-시아노페닐아미노)아세트산에틸 0.91mg을 N,N-디메틸포름아미드 100㎖에 용해하고, 빙냉하 수소화 나트륨(60% 유성) 214mg을 가하고, 아르곤 분위기하 15분간 교반하였다. 반응혼합물에 1-브로모-3-메틸-2-부텐 0.64㎖을 천천히 적하하고, 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수용액으로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압유거하고, 얻어진 찌꺼기를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸-핵산)로 정제하였다.
얻어진 에스테르에 메탄올 5㎖와 1N-수산화나트륨 수용액 20㎖을 가하고 실온에서 24시간 교반하였다. 반응혼합물을 염화메틸렌으로 세정하고, 수층에 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거하고, 2-[N-(3-시아노페닐)-N-(3-메틸-2-부텐일)아미노] 아세트산 0.72g을 얻었다.
참고예 46
참고예 45와 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
2-[N-아릴-N-(3-시아노페닐)아미노] 아세트산
참고예 47
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(4-에틸벤질)아미노] 아세트산
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(4-에틸벤질)아미노]아세트산에틸 420mg을 에탄올 5㎖에 용해하고 2N-수산화나트륨 수용액 1.3㎖을 가하고, 실온에서 13시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 찌꺼기에 물을 가하고 아세트산에틸로 세정하였다. 수층을 1N-염산으로 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압유거하여, 2-[N-(3-시아노페닐)-N-(4-에틸벤질)아미노] 아세트산 350mg을 얻었다.
참고예 48
2-(3-시아노페닐아미노)아세트산
2-(3-시아노페닐아미노)아세트산에틸 80.0g에 에탄올 100㎖와 1N-수산화나트륨 수용액 500㎖을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거하고, 2-(3-시아노페닐아미노)아세트산 64.3g을 얻었다.
참고예 49
참고예 48과 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
2-(2-벤질옥시-5-시아노페닐아미노)아세트산
참고예 50
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(2-에틸아릴)아미노]-N-4-이소프로폭시페닐)아세트아미드
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(2-에틸아릴)아미노]아세트산에틸 250mg에 메탄올 1㎖와 1N-수산화나트륨 수용액 5㎖을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압유거하였다. 얻어진 찌꺼기와 4-이소프로폭시 아닐린 135mg을 염화메틸렌 30㎖에 용해하고, 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 213mg을 몇회로 분할하여 가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응혼합물에 묽은 염산을 가하고 충분히 산성으로 하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압유거하고, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸-핵산)로 정제하고, 2-[N-(3-시아노페닐)-N-(2-메틸아릴)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드 223mg을 얻었다.
참고예 51
참고예 50과 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
2-[N-(3-벤질옥시벤질)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드
참고예 52
2-[N-(1-tert-부톡시카르보닐이미다졸-4-일메틸)-N-(3-시아노페닐)아미노]아세트산 벤질
4-히드록시메틸이미다졸 염산염 2.5g과 2탄산 디-tert-부틸 4.46g을 염화메틸렌 30㎖에 현탁하고, 트리에틸아민 5.4㎖을 가하고, 실온에서 5시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 찌꺼기에 디에틸에테르를 가하고 빙냉하고, 불용물을 여과 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 찌꺼기를 핵산으로 현탁하여 불용물을 여취하였다. 얻어진 찌꺼기를 염화메틸렌 30㎖에 용해하고, 빙냉하 트리페닐포스핀 5.02g을 가하고, 다시 4브롬화탄소 6.44g을 몇회로 분할하여 가하고, 아르곤 분위기하 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응혼합물을 약 반량까지 감압하에 농축하고, 농축액에 디에틸에테르를 가하고 현탁시켜 불용물을 여과 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 찌꺼기를 디에틸에테르-핵산 혼합용매에 현탁하여 불용물을 여과 제거하였다. 여액을 약 3분의 1의 양까지 감압하에 농축후, 신속히 2-부탄올 30㎖을 가하고, 더욱 더 2-(3-시아노페닐아미노)아세트산 벤질 1.8g, 요오드화 나트륨 2.61g 및 N-에틸디이소프로필아민 3.0㎖을 가하고, 60℃에서 5시간 반응시켰다. 반응혼합물에 디에탄에테르를 가하고, 불용물을 여과제거하고, 여액을 감압농축한 후, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출 용매: 디에틸에테르 염화메틸렌)로 정제하고, 2-[N-(1-tert-부톡시카르보닐이미다졸-4-일메틸)-N-(3-시아노페닐)아미노] 아세트산 벤질 928mg을 얻었다.
참고예 53
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(4-이미다졸일메틸)아미노]아세트산 벤질
2-[N-(1-tert-부톡시카르보닐이미다졸-4-일메틸)-N-(3-시아노페닐)아미노]아세트산 벤질 300mg을 아세트산에틸 6㎖ 에 용해하고, 2N-염산 0.7㎖을 가하고 60℃에서 10시간 반응시켰다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 찌꺼기에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 디에틸에테르로 추출한 후, 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압유거하고, 2-[N-(3-시아노페닐)-N-(4-이미다졸일메틸)아미노] 아세트산 벤질 199mg을 얻었다.
참고예 54
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(1-메틸이미다졸-4-일메틸)아미노]아세트산 벤질
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(4-이미다졸일메틸)아미노]아세트산 벤질 199mg, 요오드화 메틸 43㎕ 및 탄산칼륨 87mg을 N,N-디메틸포름아미드 2㎖에 현탁하고, 실온에서 15시간 반응시켰다. 반응혼합물에 물을 가하고 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 물 및 포화식염수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압유거하였다. 얻어진 찌꺼기를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸-핵산)로 정제하고, 2-[N-(3-시아노페닐)-N-(1-메틸이미다졸-4-일메틸)아미노] 아세트산 벤질 33mg을 얻었다.
참고예 55
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(1-메틸이미다졸-4-일메틸)아미노]아세트산
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(1-메틸이미다졸-4-일메틸)아미노] 아세트산 벤질 55mg 및 10% 팔라듐 탄소(50% 함수) 22mg을 메탄올 1㎖와 테트라히드로푸란 2㎖의 혼합용액에 현탁하고, 실온에서 수소분위기하 상압에서 1시간 교반하였다. 불순물을 세라이트로 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축하고, 찌꺼기를 디에틸에테르로 현탁하였다. 윗물을 버리고, 침전물을 감압하 건조하고, 2-[N-(3-시아노페닐)-N-(1-메틸이미다졸-4-일메틸)아미노] 아세트산 36mg을 얻었다.
참고예 56
참고예 55와 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 화합물을 합성하였다.
2-[N-(1-tert-부톡시카르보닐-5-메틸이미다졸-4-일메틸)-N-(3-시아노페닐)아미노] 아세트산
2-[N-(1-tert-부톡시카르보닐이미다졸-4-일메틸)-N-(3-시아노페닐)아미노] 아세트산
참고예 57
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(1-프로필이미다졸-4-일메틸)아미노]아세트산
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(4-이미다졸릴메틸)아미노] 아세트산 벤질 177mg을 N,N-디메틸포름아미드 1㎖에 용해하고, 탄산칼륨 134mg 및 요오드화 프로필 0.05㎖을 가하고, 30℃에서 22시간 반응시켰다. 반응혼합물에 물을 가하고, 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압유거하고, 얻어진 찌꺼기를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출 용매: 메탄올-디에틸에테르-염화메틸렌)로 정제하였다. 얻어진 에스테르와 10% 팔라듐 탄소 4mg을 메탄올 1㎖와 테트라히드로푸란 1㎖의 혼합 용매에 현탁하고 실온에서 수소분위기하 상압에서 3시간 교반하였다. 불용물을 세라이트로 여과제거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 찌꺼기를 디에틸에테르로 현탁시켜, 불용물을 여취하고, 2-[N-(3-시아노페닐)-N-(1-프로필이미다졸-4-일메틸)아미노]아세트산 18mg을 얻었다.
참고예 58
2-(3-시아노페닐아미노)-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
2-(3-시아노페닐아미노)아세트산 2.20g 및 4-이소프로필아닐린 1.88㎖을 염화메틸렌 80㎖에 용해하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디 이미드 염산염 2.88g을 몇회로 분할하여 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수용액으로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압유거하고, 얻어진 찌꺼기를 아세트산에틸로부터 재결정하고, 2-(3-시아노페닐아미노)-N-(4-이소프로필페닐)아세트산 아미드 3.01g을 얻었다.
참고예 59
참고예 58과 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
2-(3-시아노페닐아미노)-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐] 아세트아미드
2-[N-(1-tert-부톡시카르보닐이미다졸-4-일메틸)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(1-프로필이미다졸-4-일메틸)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(1-메틸이미다졸-4-일메틸)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(3-메틸-2-브테닐)아미노]-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐] 아세트아미드
2-[N-(1-tert-부톡시카르보닐이미다졸-4-일메틸)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드
2-[N-(1-tert-부톡시카르보닐-5-메틸이미다졸-4-일메틸)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드
2-(3-시아노페닐아미노)-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(3-메틸-2-부텐일)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드
2-[N-아릴-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드
2-[N-(3-시아노페닐)-N-메틸아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
2-[N-(3-시아노페닐)-N-메틸아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(4-에틸벤질)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드
[N-(4-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-5-시아노페닐아미노)아세트아미드
2-(2-벤질옥시-5-시아노페닐아미노)-N-[4-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐] 아세트아미드
N-[4-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(5-시아노-2-메틸페닐아미노)아세트아미드
N-[4-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(2-클로로-5-시아노페닐아미노)아세트아미드
2-(5-시아노-2-플루오로아미노)-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드
N-[4-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(3-시아노페닐아미노)아세트아미드
참고예 60
참고예 52와 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
2-[N-(1-tert-부톡시카르보닐-5-메틸이미다졸-4-일메틸)-N-(3-시아노페닐)아미노] 아세트산 벤질
2-[N-(1-tert-부톡시카르보닐-5-메틸이미다졸-4-일메틸)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐] 아세트아미드
2-[N-(1-tert-부톡시카르보닐-5-메틸이미다졸-4-일메틸)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
참고예 61
2-(3-시아노페닐아미노)-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일옥시)페닐]아세트아미드
N-[4-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-(3-시아노페닐아미노)아세트아미드 330mg을 에탄올 30㎖와 염화메틸렌 20㎖의 혼합용매에 용해하고, 빙냉하 염화수소가스를 도입하고, 침전을 석출시킨 후, 실온에서 10시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 찌꺼기를 피리딘 4㎖에 용해하고, 빙냉하 트리플루오로아세트산 무수물 0.12㎖을 적하한 후 실온에서 10분간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 찌꺼기를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸-핵산)로 정제하고, 2-(3-시아노페닐아미노)-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일옥시)페닐]아세트아미드 290mg을 얻었다.
참고예 62
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(3-에톡시카르보닐메틸옥시벤질)아미노]-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐]아세트아미드
2-(3-시아노페닐아미노)-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐)아세트아미드 6.14g, 2-(3-브로모메틸페닐옥시)아세트산 메틸 5.5g 및 요오드화나트륨 2.57g을 에탄올 100㎖ 에 현탁하고, N-에틸디이소프로필아민 3.73㎖을 가하고, 16시간 가열환류하였다. 반응혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 묽은 염산 및 포화식염수용액으로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압유거하였다. 얻어진 찌꺼기를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출 용매: 테트라히드로푸란-염화메틸렌-핵산)로 정제하고, 2-[N-(3-시아노페닐)-N-(3-에톡시카르보닐메틸옥시벤질)아미노]-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐]아세트아미드 4.69g을 얻었다.
참고예 63
참고예 62와 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
2-[N-(3-벤질옥시벤질)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
2-[N-(3-클로로벤질)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
2-[N-(4-벤질옥시-2-부텐일)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
2-[N-(3-시아노페닐)-N-시클로 프로필메틸아미노]-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐]아세트아미드
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(3-메톡시메틸옥시벤질)아미노]-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐]아세트아미드
2-[N-(4-벤질옥시-2-부텐일)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐]아세트아미드
2-[N-(3-클로로벤질)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐]아세트아미드
2-[N-(2-브로모 벤질)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
2-[N-벤질-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-[4-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아세트아미드
2-[N-벤질-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(3-메톡시카르보닐벤질)아미노]-N-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드
2-[N-(4-클로로벤질)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로필페닐] 아세트아미드
2-[N-(2-클로로벤질)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(3,4-디클로로벤질)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
2-[N-(3-시아노페닐)-N-시클로프로필메틸아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(3-메탄술포닐벤질)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(3-술파모일벤질)아미노-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
2-[N-벤질-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐]아세트아미드
참고예 64
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(4-이미다졸릴메틸)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
2-[N-(1-tert-부톡시카르보닐이미다졸-4-일메틸)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 254mg을 에탄올 5㎖에 용해하고, 2N-염산 0.6㎖을 가하고, 실온에서 4.5시간 반응시켰다. 반응혼합물을 물을 가하고, 다시 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고 알칼리성으로 하고, 석출물을 여취하였다. 찌꺼기를 염화메틸렌에 용해하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압유거하고, 2-[N-(3-시아노페닐)-N-(4-이미다졸릴 메틸)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 188mg을 얻었다.
참고예 65
2-[N-(1-tert-부톡시카르보닐메틸이미다졸-4-일메틸)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(4-이미다졸릴메틸)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 80mg, 브로모아세트산 tert-부틸 38㎕ 및 탄산칼륨 44mg을 N,N-디메틸포름아미드 1㎖에 현탁하고, 실온에서 3시간 반응시켰다. 반응혼합물에 물을 가하고 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 물 및 포화식염수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압유거하였다. 얻어진 찌꺼기를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸-핵산)로 정제하고, 2-[N-(1-tert-부톡시카르보닐메틸이미다졸-4-일메틸)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 90mg을 얻었다.
참고예 66
참고예 65와 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(1-(4-메틸벤질)이미다졸-4-일메틸]아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
2-[N-(3-시아노페닐)-N-[1-(4-히드록시벤질)이미다졸-4-일메틸]아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
참고예 67
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(3-히드록시벤질)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
2-[N-(3-벤질옥시벤질)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 450mg을 에탄올 5㎖에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 50mg을 가하고 실온에서 수소분위기하 상압에서 2시간 교반하였다. 불용물, 여과제거하고 여액을 감압하에 농축하고, 2-[N-(3-시아노페닐)-N-(3-히드록시벤질)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 300mg을 얻었다.
참고예 68
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(3-메톡시카르보닐메틸옥시벤질)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(3-히드록시벤질)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 300mg 및 탄산칼륨 104mg을 아세토니트릴 15㎖에 가하고, 더욱 더 브로모아세트산 메틸 0.08㎖을 적하하고, 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 묽은 염산을 가하고 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 유지하고, 얻어진 찌꺼기를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸-핵산)로 2-[N-(3-시아노페닐)-N-(3-에톡시카르보닐메틸옥시벤질)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 312mg을 얻었다.
참고예 69
2-[N-(3-시아노페닐)-N-[3-(2-히드록시에틸옥시)아미노]-N-[4-(4-피페리딜)페닐]아세트아미드
2-[N-(3-시아노페닐)-N-[3-에톡시카르보닐메틸옥시벤질)아미노]-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐] 아세트아미드 1.0g, 수소화붕소나트륨 287mg 및 염화리튬 320mg을 테트라히드로푸란 15㎖에 현탁하고, 에탄올 15㎖을 가한 후, 아르곤 분위기하 실온에서 20시간 반응시켰다. 반응혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압유거하였다.
얻어진 찌꺼기를 아미노프로필화 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출 용매: 메탄올-염화메틸렌)로 정제하고, 2-[N-(3-시아노페닐)-N-[3-(2-히드록시에틸옥시)벤질]아미노]-N-[4-[4-피페리닐)페닐] 아세트아미드 372mg을 얻었다.
참고예 70
참고예 69와 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
2-[N-(3-시아노페닐)-N-[3-(2-히드록시에틸옥시)벤질]아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
참고예 71
2-[N-(4-벤질옥시부틸)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐] 아세트아미드
2-[N-(4-벤질옥시-2-부텐일)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐] 아세트아미드 350mg을 에탄올 20㎖에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 5mg을 가하고 실온에서 수소분위기하 상압에서 2시간 교반하였다. 불용물을 여과제거하고, 여액을 감압하에 농축하고, 얻어진 찌꺼기를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸-핵산)로 정제하고, 2-[N-(4-벤질옥시부틸)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐]아세트아미드 330mg을 얻었다.
참고예 72
참고예 71과 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 합성하였다.
2-[N-(4-벤질옥시부틸)-N-(3-시아노페닐)아미노]-N-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
참고예 73
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(1-나프틸메틸)아미노]-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐]아세트아미드
히드록시메틸나프탈렌 2.0g 및 4브롬화탄소 6.3g을 염화메틸렌 20㎖에 용해하고, 트리페닐포스핀 4.0g을 몇회로 분할하여 가하고, 실온에서 7분간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 찌꺼기를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸-핵산)로 정제하고, 브로마이드 1.4g을 얻었다. 그 중 724mg을 이소프로판올 10㎖에 용해하고, N-에틸디이소프로필아민 0.43㎖, 요오드화나트륨 295mg 및 2-(3-시아노페닐아미노)-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘 -4-일]페닐] 아세트아미드 705mg을 가하고 45시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 찌꺼기에 메탄올 및 물을 가하고 석출물을 여취하고, 2-[N-(3-시아노페닐)-N-(1-나프틸메틸)아미노]-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐] 아세트아미드 690mg을 얻었다.
참고예 74
2-[N-(3-시아노페닐)-N-(5-퀴녹살린일에틸)아미노]-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐] 아세트아미드
5-메틸퀴노키사린 710mg 및 N-브로모 숙신산이미드 920mg을 4염화탄소 8㎖에 용해하고, 2,2'-아조비스(이소부틸로 니트릴)50mg을 가하고, 아르곤 분위기하에 5시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 찌꺼기를 이소프로판올 8㎖에 용해하고, N-에틸디이소프로필아민 0.60ml, 요오드화나트륨 418mg 및 2-(3-시아노페닐아미노)-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐]아세트아미드 1.0g을 가하고 45시간 가열환류하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 찌꺼기를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸-핵산)로 정제하고, 2-[N-(3-시아노페닐)-N-(5-퀴녹살린일메틸)아미노]-N-[4-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)페닐]아세트아미드 560mg을 얻었다.

Claims (10)

  1. 화학식 I
    [식중 R는 수소원자, 저급알킬기, 저급알케닐기, 시클로알킬저급알킬기, 히드록시저급알킬기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시저급알킬기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시저급알케닐기, 치환기로서 수산기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시저급알콕시기, 아릴저급알콕시기, 카르복시저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐저급알콕시기, 카르복시저급알케닐기, 저급알콕시카르보닐저급알케닐기, 카르바모일저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알킬술포닐기, 술파모일기 및 할로겐원자로부터 선택되는 기를 1개 내지 3개 갖고 있어도 좋은 아릴저급알킬기, 화학식
    (식중의 A는 저급알킬렌기이고, 벤젠고리와 축합하고 있는 고리 Z는 고리내에 1개 또는 2개의 질소원자를 갖는 6원 방향족 헤테로환기이다)으로 표시되는 기 또는 화학식
    (식중의 A는 저급알킬렌기이고, B는 수소원자, 저급알킬기, 카르복시저급알킬기, 저급알콕시카르보닐저급알킬기, 카르바모일저급알킬기 또는 치환기로서 수산기 또는 저급알킬기를 갖고 있어도 좋은 아릴저급알킬기이고, D는 수소원자 또는 저급알킬기이다)으로 표시되는 기이고, R1은 수소원자, 수산기, 저급알킬기, 히드록시저급알킬기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시기 또는 할로겐원자이고, Y는 단결합 또는 산소원자이고, R2는 저급알킬기 또는 화학식
    [식중의 n는 1 또는 2이고, T는 수소원자 또는 화학식 -C(=NH)-W(식중의 W는 저급알킬기이다)로 표시되는 기이다]으로 표시되는 기이다]으로 표시되는 것을 특징으로 하는 3-아미디노아닐린 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식
    [식중의 R는 수소원자, 저급알킬기, 저급알케닐기, 시클로알킬저급알킬기, 히드록시저급알킬기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시저급알킬기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시저급알케닐기, 치환기로서 수산기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시저급알콕시기, 아릴저급알콕시기, 카르복시저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐저급알콕시기, 카르복시저급알케닐기, 저급알콕시카르보닐저급알케닐기, 카르바모일저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알킬술포닐기, 술파모일기 및 할로겐원자로부터 선택되는 기를 1개 내지 3개 갖고 있어도 좋은 아릴저급알킬기, 화학식
    (식중의 A는 저급알킬렌기이고, 벤젠고리와 축합하고 있는 고리 Z는 고리내에 1개 또는 2개의 질소원자를 갖는 6원 방향족 헤테로환기이다)으로 표시되는 기 또는 화학식
    (식중의 A는 저급알킬렌기이고, B는 수소원자, 저급알킬기, 카르복시저급알킬기, 저급알콕시카르보닐저급알킬기, 카르바모일저급알킬기 또는 치환기로서 수산기 또는 저급알킬기를 갖고 있어도 좋은 아릴저급알킬기이고, D는 수소원자 또는 저급알킬기이다)으로 표시되는 기이고, Y는 단결합 또는 산소원자이고, R2는 저급알킬기 또는 화학식
    (식중의 기는 1 또는 2이고, T는 수소원자 또는 화학식 -C(=NH)-W(식중의 W는 저급알킬기이다)로 표시되는 기이다)으로 표시되는 기이다]으로 표시되는 것을 특징으로 하는 3-아미디노아닐린 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서, 화학식
    [식중의 Ra는 저급알케닐기, 치환기로서 수산기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시저급알콕시기, 아릴저급알콕시기, 카르복시저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐저급알콕시기, 카르복시저급알케닐기, 저급 알콕시카르보닐저급알케닐기, 카르바모일저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알킬술포닐기, 술파모일기 및 할로겐원자로부터 선택되는 기를 1개 내지 3개 갖고 있어도 좋은 아릴저급알킬기, 화학식
    (식중의 A는 저급알킬렌기이고, 벤젠고리와 축합하고 있는 고리 Z는 고리내에 1개 또는 2개의 질소원자를 갖는 6원 방향족 헤테로 환기이다)으로 표시되는 기 또는 화학식
    (식중의 A는 저급알킬렌기이고, B는 수소원자, 저급알킬기, 카르복시저급알킬기, 저급알콕시카르보닐저급알킬기, 카르바모일저급알킬기 또는 치환기로서 수산기 또는 저급알킬기를 갖고 있어도 좋은 아릴저급알킬기이고, D는 수소원자 또는 저급알킬기이다)으로 표시되는 기이고, Y는 단결합 또는 산소원자이고, R2는 저급알킬기 또는 화학식
    [식중의 n는 1 또는 2이고, T는 수소원자 또는 화학식 -C(=NH)-W(식중의 W는 저급알킬기이다)로 표시되는 기이다]로 표시되는 기이다]로 표시되는 것을 특징으로 하는 3-아미디노아닐린 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 3 항에 있어서, 화학식
    로 표시되는 것을 특징으로 하는 3-아미디노아닐린 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 3-아미디노아닐린 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 3-아미디노아닐린 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 활성화 혈액응고 제 X 인자 저해제.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 3-아미디노아닐린 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 혈전·색전성질환의 예방 또는 치료방법.
  8. 혈전·색전성질환의 예방 또는 치료용의 약제의 제조를 위해 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 3-아미디노아닐린 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 3-아미디노아닐린 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 약제의 유효성분으로서 사용하는 것을 특징으로 하는 혈전·색전성질환의 예방 또는 치료용의 약제의 제조방법.
  10. 화학식
    [식중의 R3는 수소원자, 저급알킬기, 저급알케닐기, 시클로알킬저급알킬기, 히드록시저급알킬기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시저급알킬기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시저급알케닐기, 치환기로서 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시저급알콕시기, 아릴저급알콕시기, 카르복시저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐저급알콕시기, 카르복시저급알케닐기, 저급알콕시카르보닐저급알케닐기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알킬술포닐기, 술파모일기 및 할로겐원자로부터 선택되는 기를 1개 내지 3개 갖고 있어도 좋은 아릴저급알킬기, 화학식
    (식중의 A는 저급알킬렌기이고, 벤젠고리와 축합하고 있는 고리 Z는 고리내에 1개 또는 2개의 질소원자를 갖는 6원 방향족 헤테로환기이다)으로 표시되는 기 또는 화학식
    (식중의 A는 저급알킬렌기이고, B1는 수소원자, 아미노기의 보호기, 저급알킬기, 카르복시저급알킬기, 저급알콕시카르보닐저급알킬기, 또는 치환기로서 수산기, 또는 저급알킬기를 갖고 있어도 좋은 아릴저급알킬기이고, D는 수소원자 또는 저급알킬기이다)으로 표시되는 기이고, R4은 수소원자, 저급알킬기, 수산기가 보호된 히드록시저급알킬기, 치환기로서 아릴기를 갖고 있어도 좋은 저급알콕시기 또는 할로겐원자이고, Y는 단결합 또는 산소원자이고, R5는 저급알킬기 또는 화학식
    (식중의 n는 1 또는 2이고, P는 수소원자 또는 아미노기의 보호기이다)으로 표시되는 기이다]으로 표시되는 것을 특징으로 하는 3-시아노아닐린 유도체 또는 그것의 염.
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