JP2005501075A - 第Xa因子阻害剤としてのフェニル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式I
【化1】
式中、
Dは、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の3〜4員環アルキレン鎖であり、ここで、1〜3個の炭素原子は、Nにより置換されていることができ、および/または1個または2個の炭素原子は、1個または2個のOおよび/または1個または2個のS原子により置換されていることができるが、ここで、多くとも3個までの炭素原子が置換されており、ここで、さらに、アルキレン鎖の、および/またはこの中に位置する窒素の、Hal、A、−[C(R3)2]n−Ar、−[C(R3)2]n−Het、−[C(R3)2]n−シクロアルキル、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2および/またはS(O)mAによる単、二または三置換が存在することができ、およびここで、さらに、アルキレン鎖中のCH2基はまた、C=O基により置換されていることができ、
【0002】
R1は、H、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、−[C(R3)2]n−Ar、−[C(R3)2]n−Hetまたは−[C(R3)2]n−シクロアルキルであり、
R2は、H、A、−[C(R3)2]n−Ar、−[C(R3)2]n−Hetまたは−[C(R3)2]n−シクロアルキルであり、
R3は、HまたはAであり、
Wは、−C(R2)2−、−[C(R2)2]2−、−OC(R2)2−または−NR2C(R2)2−であり、
Xは、CONR2、CONR2C(R3)2、−C(R3)2NR2または−C(R3)2NR2C(R3)2であり、
Yは、アルキレン、シクロアルキレン、Het−ジイルまたはAr−ジイルであり、
【0003】
Tは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、カルボニル酸素により単置換、二置換または三置換されており、さらに、Hal、A、−[C(R3)2]n−Ar、−[C(R3)2]n−Het、−[C(R3)2]n−シクロアルキル、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2および/またはS(O)mAにより単置換、二置換または三置換されていることができる、単環式または二環式の、飽和または不飽和複素環式環であり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、OまたはS原子により、および/または−CH=CH−基により置換されていることができ、および/または、さらに、1〜7個のH原子は、Fにより置換されていることができ、
【0004】
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはHal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2またはS(O)mAにより単置換、二置換もしくは三置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Hal、A、−[C(R3)2]n−Ar、−[C(R3)2]n−Het1、−[C(R3)2]n−シクロアルキル、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2および/またはS(O)mAにより単置換、二置換もしくは三置換されていることができる、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式環であり、
【0005】
Het1は、1個または2個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2および/またはS(O)mAにより単置換もしくは二置換されていることができる、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式環であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2である、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体に関する。
【0006】
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
【0007】
式Iで表される化合物およびこれらの塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、十分に耐容されることが見出された。特に、これらは、第Xa因子阻害特性を示し、従って、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行に対処し、これを防止するために用いることができる。
【0008】
本発明の式Iで表される化合物は、さらに、血液凝固カスケードにおいて、凝固因子第VIIa因子、第IXa因子およびトロンビンの阻害剤であることができる。
【0009】
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515またはWO 00/71516に開示されている。血栓塞栓性疾患の処置のための環式グアニジンは、例えば、WO 97/08165に記載されている。第Xa因子阻害活性を有する芳香族複素環式化合物は、例えば、WO 96/10022に開示されている。第Xa因子阻害剤としての置換N−[(アミノイミノメチル)フェニルアルキル]アザヘテロシクリルアミドは、WO 96/40679に記載されている。
【0010】
本発明の化合物の抗血栓および抗凝固効果は、第Xa因子の名称により知られている、活性化された凝固プロテアーゼに対する阻害作用、または他の活性化されたセリンプロテアーゼ、例えば第VIIa因子、第IXa因子もしくはトロンビンの阻害に帰せられる。
【0011】
第Xa因子は、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの1種である。第Xa因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに開裂させ、これは、架橋の後に、血栓形成に対する基本的な寄与をなす。トロンビンの活性化の結果、血栓塞栓性疾患が生じ得る。しかし、トロンビンの阻害は、血栓形成に関与するフィブリン形成を阻害し得る。
トロンビンの阻害は、例えば、G.F. Cousins et al.のCirculation 1996, 94, 1705-1712に記載の方法により測定することができる。
【0012】
従って、第Xa因子の阻害は、トロンビンの形成を防止し得る。
本発明の式Iで表される化合物およびこれらの塩は、第Xa因子を阻害することにより、血液凝固プロセスに関与し、従って、血栓の形成を阻害する。
【0013】
本発明の化合物による第Xa因子の阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Hauptmann et al.により、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223中に記載されている。
第Xa因子の阻害を、例えば、T. Hara et al.の、Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319中の方法により測定することができる。
【0014】
凝固因子VIIaは、組織因子への結合の後に、凝固カスケードの外因性部分を開始し、第X因子の活性化に寄与して、第Xa因子を生じる。従って、第VIIa因子の阻害により、第Xa因子の形成および従ってその後のトロンビン形成が防止される。
第VIIa因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により行うことができる。第VIIa因子の阻害の測定のための慣用の方法は、例えば、H. F. Ronning et al.により、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81中に記載されている。
【0015】
凝固因子IXaは、内因性の凝固カスケードにおいて発生し、同様に、第X因子の活性化に関与し、第Xa因子を生じる。従って、第IXa因子の阻害は、第Xa因子の形成を、異なる方法で防止し得る。
第IXa因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Chang et al.により、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094中に記載されている。
【0016】
本発明の化合物を、さらに、腫瘍、腫瘍疾患および/または腫瘍転移の処置のために用いることができる。組織因子TF/第VIIa因子と、種々のタイプの癌の発生との関係は、T. TaniguchiおよびN.R. Lemoineにより、Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59中に示されている。
以下に列挙する刊行物には、種々のタイプの腫瘍についてのTF−VIIおよび第Xa因子阻害剤の抗腫瘍作用が記載されている:
【表1】
【0017】
式Iで表される化合物を、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として、特に血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症および血栓症に基づく発作の処置および防止のために用いることができる。
本発明の化合物はまた、アテローム硬化型疾患、例えば冠状動脈疾患、脳動脈疾患または末梢動脈疾患の処置または予防のために用いられる。この化合物はまた、心筋梗塞の場合において他の血栓崩壊剤と組み合わせて、さらに血栓崩壊、経皮経管動脈形成術(PTCA)および冠状動脈バイパス手術の後の再閉塞の予防のために用いられる。
【0018】
本発明の化合物は、さらに、顕微手術における再血栓症(rethrombosis)の防止のために、さらに人工臓器と組み合わせて、または血液透析において抗凝固剤として用いられる。
この化合物は、さらに、患者におけるインビボでのカテーテルおよび医療補助器具の洗浄において、または血液、血漿および他の血液生成物のインビトロでの保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明の化合物は、さらに、血液凝固が、疾患の経過に臨界的に重要な寄与をなすかまたは、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患および糖尿病において、続発性病理の起源を示す疾患において用いられる。
【0019】
本発明の化合物は、さらに、片頭痛の処置のために用いられる(F. Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47)。
【0020】
上記疾患の処置において、本発明の化合物はまた、他の血栓崩壊的に活性な化合物、例えば「組織プラスミノーゲン活性化剤」t−PA、改変t−PA、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと組み合わせて用いられる。本発明の化合物は、前記他の物質と同時に、または前に、または後に投与される。
特に好ましいのは、血栓形成の再発を防止するための、アスピリンとの同時の投与である。
本発明の化合物はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖タンパク質レセプター(IIb/IIIa)アンタゴニストと組み合わせて用いられる。
【0021】
本発明は、式Iで表される化合物およびこれらの塩並びに、式Iで表される請求項1〜13のいずれかに記載の化合物およびこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体の製造方法であって、
a)Wが−OC(R2)2−または−NR2C(R2)2−である、式Iで表される化合物の製造のために、
式II
【化2】
式中、
Zは、OHまたはNHR2であり、
R1、R2およびDは、請求項1において定義した通りであり、
ただし、存在するすべての他のOHおよび/またはアミノ基は、保護されている、
で表される化合物を、式III
L−C(R2)2−X−Y−T III
式中、
Lは、Cl、BrまたはIであり、並びにR2、X、YおよびTは、請求項1において定義した通りである、
で表される化合物と反応させ、
任意の保護されている基を、その後開裂させて除去すること、
【0022】
b)XがCONR2またはCONR2C(R3)2である、式Iで表される化合物の製造のために、
式IV
【化3】
式中、
Lは、Cl、Br、Iまたは、遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基であり、
R1、WおよびDは、請求項1において定義した通りであり、
ただし、存在するすべての他のOHおよび/またはアミノ基は、保護されている、
で表される化合物を、式V
Z’−Y−T V
式中、
Z’は、NHR2またはNHR2C(R3)2であり、
R2、YおよびTは、請求項1において定義した通りである、
で表される化合物と反応させ、任意の保護されている基を、その後開裂させて除去すること、
および/または
式Iで表される塩基または酸を、この塩の1種に変換すること
を特徴とする、前記方法に関する。
【0023】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態(立体異性体)、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー並びに水和物および溶媒和化合物に関する。化合物の溶媒和化合物の用語は、これらの相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和化合物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。
【0024】
用語「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば、本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に開裂されて本発明の有効な化合物を与える、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【0025】
本発明はまた、本発明の式Iで表される化合物の混合物、例えば2種のジアステレオマーの、例えば1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100または1:1000の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
1回よりも多く出現するすべての基、例えばAについて、これらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基またはパラメーターY、T、W、R1およびR2は、他に特に述べなければ、式Iに定義した通りである。
【0026】
Dは、好ましくは、−CO−NH−CO−、−CO−NH−CH2−、−NH−CH=CH−、−O−CH=CH−、−N=CH−O−、−N=CH−NH−、−NH−NH−CO−、−NH−N=N−、−NH−CO−CH2−、−NH−CO−O−、−N=CH−S−、−NH−CO−S−、−NH−CO−NH−、−O−NH−CO−、−NH−O−CO−、−N=CH−CH=CH−、−CH=N−CH=CH−、−N=N−CH=CH−、−N=CH−N=CH−、−N=CH−CH=N−、−N=N−N=CH−、−NH−CO−CH=CH−、−NH−CH=CH−CO−、−NH−CO−CH2−CH2−、−NH−CH2−CH2−CO−、−NH−CO−N=CH−、−N=CH−NH−CO−、−NH−CO−NH−CO−、−NH−CO−NH−CH2−、−CH=N−N=CH−、−N−−S+=−N−、−O−CH2−O−、さらに−CH=N−NH−CO−、−CH=CH−NH−、−NH−N=CH−、−O−CH2CH2−O−、−CO−NH−NH−CO−、−N=N−NH−CO−、−O−CO−NH−CH2−または−O−CO−NH−CO−、さらに−(CH2)3−または−(CH2)4−である。
【0027】
Dは、特に好ましくは、−CH=N−CH=CH−、−O−CH2−O−、−CH=CH−NH−、−S−CH=N−、−NH−N=CH−、−O−CH2CH2−O−、−N=CH−CH=N−または−N−−S+=−N−である。
Dは、好ましくは、Hal、A、OR2またはN(R2)2により単置換、二置換または三置換されていることができ、および/またはアルキレン鎖中のCH2基はまた、C=O基により置換されていることもできる。極めて特に好ましいのは、AまたはNH2による単置換である。
【0028】
Aは、アルキルであり、非分枝状(直線状)または分枝状であり、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する。Aは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにまたペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルである。
Aは、極めて特に好ましくは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルである。
【0029】
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
アルキレンは、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレン、さらに分枝状アルキレンである。
−COA(アシル)は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルまたは、例えばベンゾイルである。
Halは、好ましくはF、ClまたはBr、しかしまたIである。
【0030】
R1は、好ましくはHである。
Wは、好ましくは、−C(R2’)2−、−[C(R2’)2]2−、−OC(R2’)2−または−NR2’C(R2’)2−であり、
ここで、R2’は、H、A’またはフェニルであり、
A’は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
【0031】
Xは、好ましくは、CONH、CONHCH2、CH2NHまたはCH2NHCH2、極めて特に好ましくはCONHである。
Yは、好ましくは、アルキレンまたはAr−ジイル、特に好ましくはメチレン、エチレン、プロピレンあるいは非置換であるか、またはAもしくはFにより単置換されている1,4−フェニレン、さらにまた、ピリジンジイル、好ましくはピリジン−2,5−ジイルである。Yは、特に、非置換またはメチル、エチルもしくはプロピルにより単置換されている1,3−または1,4−フェニレンである。
【0032】
Arは、例えば、非置換フェニル、ナフチルまたはビフェニル、さらに好ましくは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これらの各々は、例えば、A、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはアミノカルボニルにより単置換、二置換または三置換されている。
【0033】
Hetは、例えば、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、1−、2−もしくは3−ピロリル、1−、2−、4−もしくは5−イミダゾリル、1−、3−、4−もしくは5−ピラゾリル、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、3−、4−もしくは5−イソキサゾリル、2−、4−もしくは5−チアゾリル、3−、4−もしくは5−イソチアゾリル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−、4−、5−もしくは6−ピリミジニル、さらに好ましくは、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−もしくは−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−もしくは−5−イル、1−もしくは5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−もしくは−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−もしくは−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−もしくは−5−イル、3−もしくは4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−もしくは7−インドリル、4−もしくは5−イソインドリル、1−、2−、4−もしくは5−ベンズイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾピラゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾキサゾリル、3−、4−、5−、6−もしくは7−ベンズイソキサゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾチアゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンズイソチアゾリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンズ−2,1,3−オキサジアゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリル、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−シンノリニル、2−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キナゾリニル、5−もしくは6−キノキサリニル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−もしくは−5−イルまたは2,1,3−ベンゾキサジアゾール−5−イルである。
【0034】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていることができる。
Hetは、従って、例えば、また、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたは、あるいはまた3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イル、さらに好ましくは、2,3−ジヒドロベンゾフラニルもしくは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルであることができる。
【0035】
Tは、好ましくは、1個または2個のNおよび/またはO原子を有し、カルボニル酸素、OHまたはOAにより単置換または二置換されていることができる、単環式飽和または不飽和複素環式環である。
Tは、特に好ましくは、例えば、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、2−カプロラクタム−1−イル(=2−オキソアゼパン−1−イル)、2−ヒドロキシ−6−オキソピペラジン−1−イル、2−メトキシ−6−オキソピペラジン−1−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン−2−イル、極めて特に好ましくは、2−オキソピペリジン−1−イルである。
【0036】
式Iで表される化合物は、1つまたは2つ以上のキラル中心を有し、従って種々の立体異性体形態で存在することができる。式Iは、すべてのこれらの形態を包含する。
【0037】
従って、本発明は、特に、少なくとも1つの前述の基が、前に示した好ましい意味の1つを有する、式Iで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ia〜Ilにより表すことができ、これは、式Iに適合し、ここで、一層詳細に表していない基は、式Iの下に定義した通りであるが、ここで、
【0038】
Iaにおいて、Dは、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の3〜4員環アルキレン鎖であり、ここで、1〜3個の炭素原子は、Nにより置換されていることができ、および/または1個または2個の炭素原子は、1個または2個のOおよび/または1個または2個のS原子により置換されていることができるが、ここで、多くとも3個までの炭素原子が置換されており、ここで、さらに、アルキレン鎖の、および/またはこの中に位置する窒素の、Hal、A、OR2またはN(R2)2による単、二または三置換が存在することができ、およびここで、さらに、アルキレン鎖中のCH2基はまた、C=O基により置換されていることができ;
【0039】
Ibにおいて、Dは、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の3〜4員環アルキレン鎖であり、ここで、1〜3個の炭素原子は、Nにより置換されていることができ、および/または1個または2個の炭素原子は、1個または2個のOおよび/または1個または2個のS原子により置換されていることができるが、ここで、多くとも3個までの炭素原子が置換されており、ここで、さらに、アルキレン鎖の、および/またはこの中に位置する窒素の、AまたはNH2による単、二または三置換が存在することができ、およびここで、さらに、アルキレン鎖中のCH2基はまた、C=O基により置換されていることができ;
【0040】
Icにおいて、Dは、−CO−NH−CO−、−CO−NH−CH2−、−NH−CH=CH−、−O−CH=CH−、−N=CH−O−、−N=CH−NH−、−NH−NH−CO−、−NH−N=N−、−NH−CO−CH2−、−NH−CO−O−、−N=CH−S−、−NH−CO−S−、−NH−CO−NH−、−O−NH−CO−、−NH−O−CO−、−N=CH−CH=CH−、−CH=N−CH=CH−、−N=N−CH=CH−、−N=CH−N=CH−、−N=CH−CH=N−、−N=N−N=CH−、−NH−CO−CH=CH−、−NH−CH=CH−CO−、−NH−CO−CH2−CH2−、−NH−CH2−CH2−CO−、−NH−CO−N=CH−、−N=CH−NH−CO−、−NH−CO−NH−CO−、−NH−CO−NH−CH2−、−CH=N−N=CH−、−N−−S+=−N−、−O−CH2−O−、−CH=N−NH−CO−、−CH=CH−NH−、−NH−N=CH−、−O−CH2CH2−O−、−CO−NH−NH−CO−、−N=N−NH−CO−、−O−CO−NH−CH2−、−O−CO−NH−CO−、−(CH2)3−、−CO−(CH2)2−、−(CH2)4−または−CO−(CH2)3−であり;
【0041】
Idにおいて、R1は、Hであり;
Ieにおいて、Wは、−C(R2’)2−、−[C(R2’)2]2、−OC(R2’)2−または−NR2’C(R2’)2−であり、
R2’は、H、A’またはフェニルであり、
A’は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり;
Ifにおいて、Xは、CONHであり;
Igにおいて、Yは、アルキレン、Ar−ジイルまたはHet−ジイルであり;
Ihにおいて、Yは、メチレン、エチレン、プロピレンまたは1,4−フェニレンまたはピリジンジイルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはA、ClもしくはFにより単置換されており;
【0042】
Iiにおいて、Yは、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、Cl、Fもしくはトリフルオロメチルにより単置換されている1,3−または1,4−フェニレンであり;
Ijにおいて、Tは、1個または2個のNおよび/またはO原子を有し、カルボニル酸素、OHまたはOAにより単置換または二置換されていることができる、単環式または二環式の、飽和または不飽和複素環式環であり;
【0043】
Ikにおいて、Tは、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、2−カプロラクタム−1−イル(=2−オキソアゼパン−1−イル)、2−ヒドロキシ−6−オキソピペラジン−1−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン−2−イルまたは2−メトキシ−6−オキソピペラジン−1−イルであり;
【0044】
Ilにおいて、Dは、−CO−NH−CO−、−CO−NH−CH2−、−NH−CH=CH−、−O−CH=CH−、−N=CH−O−、−N=CH−NH−、−NH−NH−CO−、−NH−N=N−、−NH−CO−CH2−、−NH−CO−O−、−N=CH−S−、−NH−CO−S−、−NH−CO−NH−、−O−NH−CO−、−NH−O−CO−、−N=CH−CH=CH−、−CH=N−CH=CH−、−N=N−CH=CH−、−N=CH−N=CH−、−N=CH−CH=N−、−N=N−N=CH−、−NH−CO−CH=CH−、−NH−CH=CH−CO−、−NH−CO−CH2−CH2−、−NH−CH2−CH2−CO−、−NH−CO−N=CH−、−N=CH−NH−CO−、−NH−CO−NH−CO−、−NH−CO−NH−CH2−、−CH=N−N=CH−、−N−−S+=−N−、−O−CH2−O−、−CH=N−NH−CO−、−CH=CH−NH−、−NH−N=CH−、−O−CH2CH2−O−、−CO−NH−NH−CO−、−N=N−NH−CO−、−O−CO−NH−CH2−、−O−CO−NH−CO−、−(CH2)3−、−CO−(CH2)2−、−(CH2)4−、−CO−(CH2)3−、−(CH2)2−CO−または−(CH2)3−CO−であり、
ここで、さらに、アルキレン鎖および/またはこの中に位置する窒素の、AまたはNH2による単または二置換が存在することができ、
【0045】
R1は、Hであり、
Wは、−C(R2’)2−、−[C(R2’)2]2−、−OC(R2’)2−または−NR2’C(R2’)2−であり、
R2’は、H、A’またはフェニルであり、
A’は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Xは、CONHであり、
Yは、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、Cl、Fもしくはトリフルオロメチルにより単置換されている、1,3−または1,4−フェニレンであり、
Tは、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、2−カプロラクタム−1−イル(=2−オキソアゼパン−1−イル)、2−ヒドロキシ−6−オキソピペラジン−1−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン−2−イルまたは2−メトキシ−6−オキソピペラジン−1−イルである;
並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体である。
【0046】
式Iで表される化合物およびまたこの製造のための出発物質は、さらに、文献(例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法]、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書)に記載されているような自体公知の方法により、正確には、周知の、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であるが、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【0047】
所望により、出発物質をまた、インサイチュ(in situ)で生成して、これらを、反応混合物から単離せずに、代わりに直ちにさらに、式Iで表される化合物に変換されるようにすることができる。
式II、III、IVおよびVで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により製造することができる。
【0048】
以下の式VI(式中、R=Hまたはメチル;n=3、4または5)で表されるすべての化合物を、以下のスキームに従って合成することができる。
【化4】
【0049】
例えば、1−(4−アミノ−2−メチルフェニル)ピペリジン−2−オンの合成:
【化5】
【0050】
他の合成:
【化6】
【0051】
メチル基を有しないフェニルピペリドン単位の合成:
【化7】
【0052】
従って、本発明はまた、式VIで表される化合物およびこれらの塩に関する。
式VIで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により変換することができる。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を用いることができる。
【0053】
式Iで表される化合物は、好ましくは、式IIで表される化合物を式IIIで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
この反応は、一般的に、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の存在下で、実施する。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリン、または過剰の式IIで表されるフェノール成分もしくは式IIIで表されるアルキル化誘導体の添加もまた、好ましい。反応時間は、用いられる条件に依存して、数分〜14日間の間であり、反応温度は、約0℃〜150℃、通常20℃〜130℃である。
【0054】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン;塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールもしくはtert−ブタノール;エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)もしくはジオキサン;グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム);ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン;アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド(DMF);ニトリル、例えばアセトニトリル;スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(DMSO);二硫化炭素;カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸;ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン;エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【0055】
式Iで表される化合物は、さらに好ましくは、式IVで表される化合物を式Vで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。この反応は、一般的に、不活性溶媒中で、前に示した条件の下で、実施する。
式IVで表される化合物において、Lは、好ましくはCl、Br、Iまたは、遊離の、もしくは反応的に修飾されたOH基、例えば活性化されたエステル、イミダゾリドまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニルもしくはp−トリルスルホニルオキシ)である。
【0056】
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献(例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法]、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書)中に記載されている。
活性化エステルは、有利にはインサイチュで、例えばHOBtまたはN−ヒドロキシスクシンイミドを加えることにより、生成する。
【0057】
反応は、一般的に、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばDIPEA、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリンまたは式IVで表される過剰のカルボキシル成分の存在下で、実施する。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の添加がまた、好ましい。
【0058】
反応時間は、用いる条件に依存して、数分〜14日間の間であり、反応温度は、約−30℃〜140℃、通常−10℃〜90℃、特に約0℃〜約70℃である。
好適な不活性溶媒は、前に述べたものである。
【0059】
式Iで表される化合物を、さらに、式Iで表される化合物を、これらの官能的な誘導体の1種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤での処理により遊離させることにより、得ることができる。
【0060】
加溶媒分解または水素添加分解に好ましい出発物質は、式Iに適合するが、1つまたは2つ以上の遊離アミノ基および/または水酸基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および/または水酸基を含む物質、好ましくはN原子に結合したH原子の代わりに、アミノ保護基を担持している物質、特にHN基の代わりに、R’がアミノ保護基であるR’−N基を担持している物質、および/または水酸基のH原子の代わりに、水酸保護基を担持している物質、例えば式Iに適合するが、−COOH基の代わりに、R”が水酸保護基である−COOR”基を担持している物質である。
好ましい出発物質はまた、対応するアミジノ化合物に変換することができるオキサジアゾール誘導体である。
【0061】
また、多数の−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および/または水酸基が、出発物質の分子中に存在することもできる。存在する保護基が、互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを、選択的に開裂させて除去することができる。
【0062】
「アミノ保護基」という用語は、一般的用語において知られており、化学反応に対してアミノ基を保護(遮断)するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応(または反応順序)の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさは、さらには臨界的に重要ではない;しかし、1〜20個、特に1〜8個の炭素原子を有するものが好ましい。
【0063】
「アシル基」という用語は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、並びに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル;アラルカノイル、例えばフェニルアセチル;アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル;アリールオキシアルカノイル、例えばPOA;アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、BOC(tert−ブトキシカルボニル)および2−ヨードエトキシカルボニル;アラルコキシカルボニル、例えばCBZ(「カルボベンゾキシ」)、4−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびFMOC;並びにアリールスルホニル、例えばMtrである。好ましいアミノ保護基は、BOCおよびMtr、さらにCBZ、Fmoc、ベンジルおよびアセチルである。
【0064】
用語「水酸保護基」は、同様に、一般的用語において知られており、化学反応に対して水酸基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に除去するのが容易である基に関する。このような基の代表例は、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。水酸保護基の性質および大きさは、臨界的には重要ではない。その理由は、これらは、再び、所望の化学反応または反応順序の後に除去されるからである;好ましいのは、1〜20個、特に1〜10個の炭素原子を有する基である。水酸保護基の例は、特に、ベンジル、4−メトキシベンジル、p−ニトロベンゾイル、p−トルエンスルホニル、tert−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびtert−ブチルが、特に好ましい。
【0065】
式Iで表される化合物を、−用いられる保護基に依存して−例えば強酸を用いて、有利にはTFAまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはp−トルエンスルホン酸を用いて、これらの官能的誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在が可能であるが、常には必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばDMF、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールおよび水である。前述の溶媒の混合物が、さらに好適である。TFAは、好ましくは、他の溶媒を加えずに、過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と70%過塩素酸との9:1の比率での混合物の形態で用いられる。開裂のための反応温度は、有利には、約0〜約50℃、好ましくは15〜30℃(室温)である。
【0066】
BOC、OButおよびMtr基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のTFAを用いて、またはジオキサン中の約3〜5NのHClを用いて、15〜30℃で開裂して除去することができ、FMOC基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをDMFに溶解した約5〜50%溶液を用いて、15〜30℃で開裂して除去することができる。
【0067】
水素添加分解的に除去することができる保護基(例えば、CBZ、ベンジルまたはこのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離)を、例えば、触媒(例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム)の存在下での水素での処理により、開裂して除去することができる。ここで、好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えば、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばDMFである。水素添加分解を、一般的には、約0〜100℃の温度および約1〜200バールの圧力において、好ましくは20〜30℃および1〜10バールにおいて実施する。CBZ基の水素添加分解は、例えば、メタノール中の5〜10%のPd/C上で、またはメタノール/DMF中のPd/C上で、ギ酸アンモニウム(水素の代わりに)を用いて、20〜30℃で、良好に成功する。
【0068】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン;塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムもしくはジクロロメタン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールもしくはtert−ブタノール;エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)もしくはジオキサン;グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム);ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン;アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン(NMP)もしくはジメチルホルムアミド(DMF);ニトリル、例えばアセトニトリル;スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(DMSO);二硫化炭素;カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸;ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン;エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【0069】
エステルを、例えば、酢酸を用いて、または水中のNaOHもしくはKOH、水/THFもしくは水/ジオキサンを用いて、0〜100℃の温度において鹸化することができる。
【0070】
遊離のアミノ基を、さらに、慣用の方法で、酸塩化物もしくは無水物を用いてアシル化するか、または非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化するか、または、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはTHF中で、および/または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−60〜+30℃の温度において、CH3−C(=NH)−OEtと反応させることができる。
【0071】
式Iで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Iで表される化合物の単離および/または精製のために用いることができる。
【0072】
他方、式Iで表される化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に、塩基(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム)を用いて変換することができる。
また、生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンを用いることもできる。
【0073】
本発明の式Iで表される化合物は、これらの分子構造のために、キラルであることができ、従って種々の鏡像体形態で存在することができる。従って、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
【0074】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が、異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、鏡像体化合物に、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段により分離するかまたは、さらには、それ自体で合成において用いることができる。
【0075】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが、混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なN保護アミノ酸(例えばN−ベンゾイルプロリンもしくはN−ベンゼンスルホニルプロリン)または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸のRおよびS形態である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤(例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定された、キラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー)の補助によるクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的に適する溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、82:15:3の比率での、ヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリルである。
【0076】
本発明はさらに、式Iで表される化合物および/またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬(医薬製剤)の、特に非化学的方法による製造のための使用に関する。これらを、ここで、少なくとも1種の固体、液体および/または半液体補形剤または補助剤と共に、および、所望により1種または2種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投与量形態に変換することができる。
【0077】
本発明は、さらに、少なくとも1種の式Iで表される化合物および/または、すべての比率での混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、並びに所望により補形剤および/または補助剤を含む医薬に関する。
【0078】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内(例えば経口)、非経口または局所的適用に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは散剤であり、または、鼻腔用スプレーとして好適である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および/または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および/または複数の他の活性成分、例えば1種または2種以上のビタミンを含むことができる。
【0079】
式Iで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩を、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および/または腫瘍転移に対処し、これを防止するために用いることができる。
【0080】
一般的に、本発明の物質を、好ましくは、投与量単位あたり約1〜500mg、特に5〜100mgの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約0.02〜10mg/体重1kgである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【0081】
本発明はさらに、式Iで表される少なくとも1種の化合物および/または、すべての比率でのこの混合物を含む、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、並びに少なくとも1種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【0082】
本発明はまた、
(a)式Iで表される化合物および/または、すべての比率でのこの混合物を含む、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体の有効量、
並びに
(b)有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
【0083】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、各々が有効量の式Iで表される化合物および/または、すべての比率でのこの混合物を含む、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びに、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、有効量の他の医薬活性成分を含む、個別のアンプルを含むことができる。
【0084】
本発明はさらに、式Iで表される化合物および/または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体の、少なくとも1種の他の医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および/または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
【0085】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作(work-up)」は、所要に応じて水を加え、pHを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、2〜10の値に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および/または結晶化により精製することを意味する。シリカゲル上でのRf値;溶離剤:酢酸エチル/メタノール9:1。
質量分析法(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+(他に特定しない限り)
【0086】
例1
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド(「AA」):
【化8】
6.70g(20.6mmol)の炭酸セシウムを、3.00g(20.7mmol)の7−ヒドロキシイソキノリンおよび4.33g(20.7mmol)の2−ブロモペンタン酸エチルを30mlのアセトニトリルに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で18時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、2−(イソキノリン−7−イルオキシ)ペンタン酸エチルが、無色固体として得られる;ESI 274。
【0087】
10mlの水および840mg(21.0mmol)の水酸化ナトリウムを、5.20g(19.0mmol)の2−(イソキノリン−7−イルオキシ)ペンタン酸エチルを50mlのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で42時間攪拌する。蒸留により溶媒を除去して、2−(イソキノリン−7−イルオキシ)ペンタン酸ナトリウム塩が、無色固体として得られる;ESI 246。
【0088】
390ml(3.55mmol)の4−メチルモルホリンを、940mg(3.52mmol)の2−(イソキノリン−7−イルオキシ)ペンタン酸ナトリウム塩、670mg(3.52mmol)の1−(4−アミノフェニル)ピペリジン−2−オン、670mg(3.52mmol)のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(DAPECI)および480mg(3.56mmol)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を2mlのDMFに溶解した溶液に加えて、混合物を、室温で18時間攪拌する。反応混合物を、水中に導入し、沈殿を濾別して、N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミドが、無色固体として得られる;ESI 418。
【0089】
464mg(2.69mmol)の3−クロロ過安息香酸を、600mg(1.44mmol)のN−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミドを5mlのアセトンに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で18時間攪拌する。反応混合物を蒸発させて、残留物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分割させる。有機相を蒸発させて、N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(2−オキシイソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミドが、無色固体として得られる;ESI 434。
【0090】
137mg(0.40mmol)の4−トルエンスルホニルクロリドを、270mg(0.435mmol)のN−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(2−オキシイソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミドを2mlのピリジンに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で18時間攪拌する。蒸留により溶媒を除去して、1−(7−{1−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニルカルバモイル]ブトキシ}イソキノリン−1−イル)ピリジニウムトルエン−4−スルホネートが、赤色固体として得られる。
【0091】
このようにして得られた粗製の1−(7−{1−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニルカルバモイル]ブトキシ}イソキノリン−1−イル)ピリジニウムトルエン−4−スルホネートを、4mlのエタノールアミンに溶解し、混合物を、室温で42時間攪拌する。反応混合物を、水中に導入し、酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離させ、N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド(「AA」)が、無色固体として得られる;ESI 433。
【0092】
以下のものが、同様にして得られる:
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−2−フェニルアセトアミド(「AB」)、ESI 467;
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)−2−フェニルアセトアミド、ESI 452;
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、ESI 418;
【0093】
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)アセトアミド、ESI 391;
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)アセトアミド、ESI 376;
N−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、ESI 418;
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、ESI 432;
【0094】
N−[4−(2−オキソアゼパン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、ESI 446;
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)アセトアミド、ESI 390;
N−[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)−2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド、ESI 484;
N−[4−(2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル)フェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、ESI 415。
【0095】
例2
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド
製造を、以下の反応スキームと同様にして実施する:
【化9】
【0096】
以下の化合物が、同様にして得られる:
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(インドール−5−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(2−メチルベンズイミダゾール−5−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
【0097】
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(イソキノリン−7−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(イソキノリン−6−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
【0098】
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−6−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(キノキサリン−6−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド。
【0099】
薬理学的データ
レセプターに対する親和性
【表2】
【0100】
例3
1−(4−アミノ−2−メチルフェニル)ピペリジン−2−オンの合成:
5.00g(23.1mmol)の2−ブロモ−5−ニトロトルエン、2.28g(23.0mmol)の2−ピペリドン、2.56g(40mmol)の微細粉末銅、4.98g(36.0mmol)の炭酸カリウムおよび5.98g(36mmol)のヨウ化カリウムの混合物を、140℃において48時間加熱する。反応混合物を、水中に導入し、混合物を濾過し、残留物を、水で洗浄する。残留物を、酢酸エチル中に採集し、再濾過する。濾液を乾燥し、蒸発させ、1−(4−ニトロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−2−オンが、黄色固体として得られる;ESI 235。
【0101】
800mgの活性炭担時水湿潤パラジウムを、4.00g(17.1mmol)の1−(4−ニトロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−2−オンを150mlのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を、室温および大気圧において22時間水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、1−(4−アミノ−2−メチルフェニル)ピペリジン−2−オンが、無色固体として得られる;ESI 205。
【0102】
例4
以下の化合物が、例1と同様にして得られる:
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(S)−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ESI 449;
N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(S)−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ESI 463;
N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−(S)−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ESI 449;
【0103】
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、塩酸塩、ESI 435;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−2−(2−クロロフェニル)アセトアミド、
N−[4−(3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
N−[4−(2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
【0104】
N−[4−(2−オキソピペラジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
N−[4−(2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
N−[4−(2−オキソ−3H−チアゾール−3−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
N−[4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
【0105】
N−[3−メチル−4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
N−[4−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
N−[4−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
N−[3−メチル−4−(2−オキソアゼパン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、塩酸塩、ESI 461;
【0106】
N−[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、塩酸塩、ESI 447;
N−[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)アセトアミド、塩酸塩、ESI 405;
N−[3−トリフルオロメチル−4−(2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン−2−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、ESI 527;
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)プロピオンアミド、塩酸塩、ESI 405;
【0107】
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ブチルアミド、塩酸塩、ESI 419;
N−[3−メチル−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ブチルアミド、塩酸塩、ESI 419;
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、塩酸塩、ESI 433;
N−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ヘキサンアミド、塩酸塩、ESI 433;
【0108】
N−[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ヘキサンアミド、塩酸塩、ESI 461;
N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ブチルアミド、塩酸塩、ESI 415;
N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、塩酸塩、ESI 429;
N−[3−クロロ−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、塩酸塩、ESI 453;
【0109】
N−[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ブチルアミド、塩酸塩、ESI 433;
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ヘキサンアミド、塩酸塩、ESI 447;
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ESI 447;
N−[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ESI 461;
【0110】
N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ESI 443;
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド、塩酸塩、ESI 485;
N−[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド、塩酸塩、ESI 499;
N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−(R)−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ESI 443;
【0111】
N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4,4−ジメチルペンタンアミド、塩酸塩、ESI 457;
N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド、塩酸塩、ESI 481;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ブチルアミド、塩酸塩、ESI 421;
N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ブチルアミド、塩酸塩、ESI 435;
【0112】
N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、塩酸塩、ESI 449;
N−[3−クロロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ESI 477;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド、塩酸塩、ESI 487;
N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ESI 463;
【0113】
N−[3−クロロ−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド、塩酸塩、ESI 505;
N−[3−クロロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ブチルアミド、ESI 449;
N−[2−フルオロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、ESI 447;
N−[2−メチル−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、ESI 457;
【0114】
N−[3−クロロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、ESI 463;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ESI 449;
N−[3−トリフルオロメチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ESI 517;
N−[3−トリフルオロメチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、塩酸塩、ESI 503。
【0115】
例5
N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ESI 442
製造を、以下の反応スキームと同様にして実施する:
【化10】
【0116】
工程1:
800mgの酢酸ロジウム(II)(二量体)を、5.19g(36.0mmol)の7−アミノイソキノリンおよび5.47g(35.0mmol)の2−ジアゾ−4−メチルペンタン酸メチルを200mlのトルエンに溶解した溶液に加え、混合物を、80℃で12時間加熱する。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、2−(イソキノリン−7−イルアミノ)−4−メチルペンタン酸メチルが、黄色固体として得られる;ESI 273。
【0117】
工程2:
1mlの無水トリフルオロ酢酸を、200mg(469mmol)のN−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−2−[イソキノリン−7−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミドを5mlのジクロロメタンに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で18時間攪拌する。反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分割させる。有機相を蒸発させて、N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−2−[イソキノリン−7−イルトリフルオロアセチルアミノ]−4−メチルペンタンアミドが、無色固体として得られる;ESI 523。
【0118】
他の工程を、例1と同様にして、または一般的に知られている手順により実施する。
以下の化合物が、同様にして得られる:
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(S)−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ESI 448。
【0119】
例6
N−[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)−2−フェニルアセトアミドおよび
N−[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)−2−フェニルアセトアミド、塩酸塩、ESI 484
製造を、以下の反応スキームと同様にして実施する:
【化11】
【0120】
以下のものが、同様にして得られる:
N−[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)−2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド、ESI 501。
【0121】
例7
N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−2−(キノリン−6−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、ESI 447
製造を、以下の反応スキームと同様にして実施する:
【化12】
【0122】
以下のものが、同様にして得られる:
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(キノリン−6−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、ESI 451;
N−[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(キノリン−6−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、ESI 465;
N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−2−(イソキノリン−7−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド、塩酸塩、ESI 427。
【0123】
例8
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド
製造を、以下の反応スキームと同様にして実施する:
【化13】
【0124】
例9
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(3−アミノベンゾ[d]イソキサゾール−5−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド
製造を、以下の反応スキームと同様にして実施する:
【化14】
【0125】
例10
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(3−アミノベンゾ[d]イソチアゾール−5−イルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド
製造を、以下の反応スキームと同様にして実施する:
【化15】
【0126】
例11
2−(3−アミノベンゾ[c]イソチアゾール−5−イルオキシ)−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−メチルペンタンアミド
製造を、以下の反応スキームと同様にして実施する:
【化16】
【0127】
以下のものが、同様にして得られる:
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(3−アミノベンゾ[d]イソチアゾール−5−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド。
【0128】
例12
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド
製造を、以下の反応スキームと同様にして実施する:
【化17】
【0129】
例13
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(3−アミノベンゾ[d]イソキサゾール−5−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド
製造を、以下の反応スキームと同様にして実施する:
【化18】
【0130】
以下の例は、医薬製剤に関する:
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
【0131】
例B:座剤
20gの式Iで表される活性成分の混合物を、100gの大豆レシチンおよび1,400gのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
【0132】
例C:溶液
1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製する。pHを、6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【0133】
例D:軟膏
500mgの式Iで表される活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【0134】
例E:錠剤
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
【0135】
例F:被覆錠剤
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【0136】
例G:カプセル
2kgの式Iで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが、20mgの活性成分を含むようにする。
【0137】
例H:アンプル
1kgの式Iで表される活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (23)
- 式I
Dは、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の3〜4員環アルキレン鎖であり、ここで、1〜3個の炭素原子は、Nにより置換されていることができ、および/または1個または2個の炭素原子は、1個または2個のOおよび/または1個または2個のS原子により置換されていることができるが、ここで、多くとも3個までの炭素原子が置換されており、ここで、さらに、アルキレン鎖の、および/またはこの中に位置する窒素の、Hal、A、−[C(R3)2]n−Ar、−[C(R3)2]n−Het、−[C(R3)2]n−シクロアルキル、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2および/またはS(O)mAによる単、二または三置換が存在することができ、およびここで、さらに、アルキレン鎖中の1つのCH2基はまた、C=O基により置換されていることができ、
R1は、H、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、−[C(R3)2]n−Ar、−[C(R3)2]n−Hetまたは−[C(R3)2]n−シクロアルキルであり、
R2は、H、A、−[C(R3)2]n−Ar、−[C(R3)2]n−Hetまたは−[C(R3)2]n−シクロアルキルであり、
R3は、HまたはAであり、
Wは、−C(R2)2−、−[C(R2)2]2−、−OC(R2)2−または−NR2C(R2)2−であり、
Xは、CONR2、CONR2C(R3)2、−C(R3)2NR2または−C(R3)2NR2C(R3)2であり、
Yは、アルキレン、シクロアルキレン、Het−ジイルまたはAr−ジイルであり、
Tは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、カルボニル酸素により単置換、二置換または三置換されており、さらに、Hal、A、−[C(R3)2]n−Ar、−[C(R3)2]n−Het、−[C(R3)2]n−シクロアルキル、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2および/またはS(O)mAにより単置換、二置換または三置換されていることができる、単環式または二環式の、飽和または不飽和複素環であり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、OまたはS原子により、および/または−CH=CH−基により置換されていることができ、および/または、さらに、1〜7個のH原子は、Fにより置換されていることができ、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはHal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2またはS(O)mAにより単置換、二置換もしくは三置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Hal、A、−[C(R3)2]n−Ar、−[C(R3)2]n−Het1、−[C(R3)2]n−シクロアルキル、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2および/またはS(O)mAにより単置換、二置換もしくは三置換されていることができる、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環であり、
Het1は、1個または2個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2および/またはS(O)mAにより単置換もしくは二置換されていることができる、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2である、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。 - Dが、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の3〜4員環アルキレン鎖であり、ここで、1〜3個の炭素原子は、Nにより置換されていることができ、および/または1個または2個の炭素原子は、1個または2個のOおよび/または1個または2個のS原子により置換されていることができるが、ここで、多くとも3個までの炭素原子が置換されており、ここで、さらに、アルキレン鎖の、および/またはこの中に位置する窒素の、Hal、A、OR2またはN(R2)2による単、二または三置換が存在することができ、およびここで、さらに、アルキレン鎖中のCH2基はまた、C=O基により置換されていることができる、
請求項1に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。 - Dが、飽和の、完全にまたは部分的に不飽和の3〜4員環アルキレン鎖であり、ここで、1〜3個の炭素原子は、Nにより置換されていることができ、および/または1個または2個の炭素原子は、1個または2個のOおよび/または1個または2個のS原子により置換されていることができるが、ここで、多くとも3個までの炭素原子が置換されており、ここで、さらに、アルキレン鎖の、および/またはこの中に位置する窒素の、AまたはNH2による単、二または三置換が存在することができ、およびここで、さらに、アルキレン鎖中のCH2基はまた、C=O基により置換されていることができる、
請求項1または2に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。 - Dが、−CO−NH−CO−、−CO−NH−CH2−、−NH−CH=CH−、−O−CH=CH−、−N=CH−O−、−N=CH−NH−、−NH−NH−CO−、−NH−N=N−、−NH−CO−CH2−、−NH−CO−O−、−N=CH−S−、−NH−CO−S−、−NH−CO−NH−、−O−NH−CO−、−NH−O−CO−、−N=CH−CH=CH−、−CH=N−CH=CH−、−N=N−CH=CH−、−N=CH−N=CH−、−N=CH−CH=N−、−N=N−N=CH−、−NH−CO−CH=CH−、−NH−CH=CH−CO−、−NH−CO−CH2−CH2−、−NH−CH2−CH2−CO−、−NH−CO−N=CH−、−N=CH−NH−CO−、−NH−CO−NH−CO−、−NH−CO−NH−CH2−、−CH=N−N=CH−、−N−−S+=−N−、−O−CH2−O−、−CH=N−NH−CO−、−CH=CH−NH−、−NH−N=CH−、−O−CH2CH2−O−、−CO−NH−NH−CO−、−N=N−NH−CO−、−O−CO−NH−CH2−、−O−CO−NH−CO−、−(CH2)3−、−CO−(CH2)2−、−(CH2)4−または−CO−(CH2)3−であり、
ここで、さらに、アルキレン鎖および/またはこの中に位置する窒素の、AまたはNH2による単、二または三置換が存在することができる、
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。 - R1が、Hである、
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。 - Wが、−C(R2’)2−、−[C(R2’)2]2−、−OC(R2’)2−または−NR2’C(R2’)2−であり、
R2’が、H、A’またはフェニルであり、
A’が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである、
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。 - Xが、CONHである、
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。 - Yが、アルキレン、Ar−ジイルまたはHet−ジイルである、
請求項1〜7のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。 - Yが、メチレン、エチレン、プロピレンまたは1,4−フェニレンまたはピリジンジイルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはA、ClもしくはFにより単置換されている、
請求項1〜8のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。 - Yが、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、Cl、Fもしくはトリフルオロメチルにより単置換されている1,3−または1,4−フェニレンである、
請求項1〜9のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。 - Tが、1個または2個のNおよび/またはO原子を有し、カルボニル酸素、OHまたはOAにより単置換または二置換されていることができる、単環式または二環式の、飽和または不飽和複素環式環である、
請求項1〜10のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。 - Tが、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、2−カプロラクタム−1−イル(=2−オキソアゼパン−1−イル)、2−ヒドロキシ−6−オキソピペラジン−1−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン−2−イルまたは2−メトキシ−6−オキソピペラジン−1−イルである、
請求項1〜11のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。 - Dが、−CO−NH−CO−、−CO−NH−CH2−、−NH−CH=CH−、−O−CH=CH−、−N=CH−O−、−N=CH−NH−、−NH−NH−CO−、−NH−N=N−、−NH−CO−CH2−、−NH−CO−O−、−N=CH−S−、−NH−CO−S−、−NH−CO−NH−、−O−NH−CO−、−NH−O−CO−、−N=CH−CH=CH−、−CH=N−CH=CH−、−N=N−CH=CH−、−N=CH−N=CH−、−N=CH−CH=N−、−N=N−N=CH−、−NH−CO−CH=CH−、−NH−CH=CH−CO−、−NH−CO−CH2−CH2−、−NH−CH2−CH2−CO−、−NH−CO−N=CH−、−N=CH−NH−CO−、−NH−CO−NH−CO−、−NH−CO−NH−CH2−、−CH=N−N=CH−、−N−−S+=−N−、−O−CH2−O−、−CH=N−NH−CO−、−CH=CH−NH−、−NH−N=CH−、−O−CH2CH2−O−、−CO−NH−NH−CO−、−N=N−NH−CO−、−O−CO−NH−CH2−、−O−CO−NH−CO−、−(CH2)3−、−CO−(CH2)2−、−(CH2)4−、−CO−(CH2)3−、−(CH2)2−CO−または−(CH2)3−CO−であり、
ここで、さらに、アルキレン鎖および/またはこの中に位置する窒素の、AまたはNH2による単または二置換が存在することができ、
R1が、Hであり、
Wが、−C(R2’)2−、−[C(R2’)2]2−、−OC(R2’)2−または−NR2’C(R2’)2−であり、
R2’が、H、A’またはフェニルであり、
A’が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Xが、CONHであり、
Yが、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、Cl、Fもしくはトリフルオロメチルにより単置換されている、1,3−または1,4−フェニレンであり、
Tが、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、2−カプロラクタム−1−イル(=2−オキソアゼパン−1−イル)、2−ヒドロキシ−6−オキソピペラジン−1−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン−2−イルまたは2−メトキシ−6−オキソピペラジン−1−イルである、
請求項1〜12のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体。 - N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)アセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)アセトアミド、
N−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、
N−[4−(2−オキソアゼパン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)アセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(インドール−5−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(2−メチルベンズイミダゾール−5−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(イソキノリン−7−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(イソキノリン−6−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシン−6−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]−2−(キノキサリン−6−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)−2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド、
N−[4−(2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル)フェニル]−2−(イソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(S)−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(S)−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−(S)−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−2−(2−クロロフェニル)アセトアミド、
N−[4−(3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
N−[4−(2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
N−[4−(2−オキソピペラジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
N−[4−(2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
N−[4−(2−オキソ−3H−チアゾール−3−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
N−[4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
N−[3−メチル−4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
N−[4−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
N−[4−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
N−[3−メチル−4−(2−オキソアゼパン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、
N−[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(1−アミノイソキノリン−7−イルオキシ)ペンタンアミド、
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N−[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)−2−フェニルアセトアミド、
N−[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)−2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド、
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N−[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−2−(キノリン−6−イルアミノ)−2−フェニルアセトアミド、
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N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−4−メチルペンタンアミド、
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N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(3−アミノベンゾ[d]イソキサゾール−5−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド、
並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式Iで表される請求項1〜13のいずれかに記載の化合物およびこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体の製造方法であって、
a)Wが−OC(R2)2−または−NR2C(R2)2−である、式Iで表される化合物の製造のために、
式II
Zは、OHまたはNHR2であり、および
R1、R2およびDは、請求項1において定義した通りであり、
ただし、存在するすべての他のOHおよび/またはアミノ基は、保護されている、
で表される化合物を、式III
L−C(R2)2−X−Y−T III
式中、
Lは、Cl、BrまたはIであり、R2、X、YおよびTは、請求項1において定義した通りである、
で表される化合物と反応させ、
任意の保護されている基を、その後開裂させて除去すること、
b)XがCONR2またはCONR2C(R3)2である、式Iで表される化合物の製造のために、
式IV
Lは、Cl、Br、Iまたは、遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基であり、および
R1、WおよびDは、請求項1において定義した通りであり、
ただし、存在するすべての他のOHおよび/またはアミノ基は、保護されている、
で表される化合物を、式V
Z’−Y−T V
式中、
Z’は、NHR2またはNHR2C(R3)2であり、
R2、YおよびTは、請求項1において定義した通りである、
で表される化合物と反応させ、任意の保護されている基を、その後開裂させて除去すること、
および/または
式Iで表される塩基または酸を、この塩の1種に変換すること
を特徴とする、前記方法。 - 凝固因子Xaの阻害剤としての、請求項1〜14のいずれかに記載の式Iで表される化合物。
- 凝固因子VIIaの阻害剤としての、請求項1〜14のいずれかに記載の式Iで表される化合物。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の少なくとも1種の式Iで表される化合物および/または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びに、随意に補形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の少なくとも1種の式Iで表される化合物および/または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びに、少なくとも1種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の化合物および/またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および/または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
- (a)請求項1〜14のいずれかに記載の有効量の、式Iで表される化合物および/または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体並びに
(b)有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット(キット)。 - 請求項1〜14のいずれかに記載の式Iで表される化合物および/または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体の、少なくとも1種の他の医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および/または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
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