CZ225699A3 - Dusíkaté heteroaromatické sloučeniny jako inhibitory faktoru Xa - Google Patents

Dusíkaté heteroaromatické sloučeniny jako inhibitory faktoru Xa Download PDF

Info

Publication number
CZ225699A3
CZ225699A3 CZ19992256A CZ225699A CZ225699A3 CZ 225699 A3 CZ225699 A3 CZ 225699A3 CZ 19992256 A CZ19992256 A CZ 19992256A CZ 225699 A CZ225699 A CZ 225699A CZ 225699 A3 CZ225699 A3 CZ 225699A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
aminocarbonyl
group
biphen
amidinophenyl
phenyl
Prior art date
Application number
CZ19992256A
Other languages
English (en)
Inventor
Donald Joseph Phillip Pinto
James Russell Pruitt
Joseph Cacciola
John Matthew Fevig
Qi Han
Michael James Orwat
Mimi Lifen Quan
Karen Anita Rossi
Original Assignee
Du Pont Pharmaceuticals Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27118232&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ225699(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Du Pont Pharmaceuticals Company filed Critical Du Pont Pharmaceuticals Company
Publication of CZ225699A3 publication Critical patent/CZ225699A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/42—Benzene-sulfonamido pyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Dusíkaté heteroaromatické sloučeniny jako inhibitory faktoru Xa ή —
Oblast techniky
Vynález se týká dusíkatých heteroaromatických sloučenin, které jsou inhibitory enzymů proteasy šeřinu trypsinového typu, zejména faktoru Xa, farmaceutických kompozic, které je obsahují, a způsobů použití těchto sloučenin jako antikoagulačních činidel při léčení a prevenci tromboembolických poruch.
Dosavadní stav techniky
Patent WO 95/18111 popisuje antagonisty receptoru fibrinogenu, obsahující bazické a kyselé konce řetězců, obecného vzorce \r10
R8 ve kterém
R1 představuje bazický konec řetězce, U je alkylenová skupina nebo heteroatom, V může být heterocyklická skupina a pravá strana molekuly představuje kyselé zakončení řetězce. Sloučeniny podle vynálezu toto kyselé zakončení řetězce podle patentu WO 95/18111 neobsahují.
V patentu U.S. 5,463,071, Himmelsbach a kol., jsou popsány inhibitory buněčné agregace, a to pětičlenné heterocyklické sloučeniny obecného vzorce /X1 x< ,x* Xs-X4 přičemž heterocyklickou sloučeninou může být sloučenina aromatická a skupiny A-B-C- a F-E-D- jsou vázány přímo na kruhový systém. A-B-C- může představovat celou řadu substituentů, včetně bazické skupiny vázané k aromatickému kruhu. Skupina F-E-D- vykazuje však, zdá se, kyselý účinek, čímž se liší od tohoto vynálezu. Navíc se v uvedeném patentu nemluví o možnosti použití těchto sloučenin jako inhibitorů faktoru Xa.
V patentu U.S. 5,317,103, Baker a kol., jsou popsány 5-HTi agonistická činidla, a to indolovou skupinou substituované pětičlenné heteroaromatické
ve kterém R1 může být pyrrolidinová nebo piperidinová skupina a A může být bazická skupina, včetně aminoskupiny a amidinové skupiny. Baker a kol. ovšem neuvádí, že A může být substituovaný kruhový systém obdobný tomu, který je součástí heteroaromatických sloučenin podle vynálezu.
V patentu WO 94/02477, Baker a kol., jsou popsány 5-HTj agonistická činidla, a to imidazoly, triazoly nebo tetrazoly obecného vzorce
ve kterém R1 představuje dusíkatý kruhový systém nebo dusíkem substituovaný cyklobutan a A může být bazická skupina, včetně aminoskupiny a amidinové skupiny. V uvedeném patentu však není uvedeno, že A může být substituovaný kruhový systém jako v případě heteroaromatických sloučenin podle tohoto vynálezu.
Tidwell a kol. popisuje v „J. Med. Chem.“, 1978, 21(7), str. 613-623, skupinu diarylamidinových derivátů, včetně 3,5-bis(4-amidinofenyl)pyrrolu. Tato skupina sloučenin byla testována proti trombinu, trypsinu a pankreatickému kallikreinu. Vynález tyto typy sloučenin nezahrnuje.
Aktivovaný faktor Xa, jehož hlavní úlohou je tvorba trombinu omezenou proteolysou protrombinu, zaujímá ústřední postavení, které spojuje vnitřní a vnější aktivační mechanismy konečné cesty krevní koagulace. Míra tvorby trombinu, konečné serin-proteasy při vzniku fibrinového koagula, z prekurzoru je zvýšena vytvořením komplexu protrombinasy (faktoru Xa, faktoru V, Ca2+ a fosfolipid). Neboť bylo zjištěno, že jedna molekula faktoru Xa je zodpovědná za tvorbu 138 molekul trombinu (Elodi, S., Varadi, K.: „Optimization of conditions for the catalytic effect of the factorXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation“, Thromb. Res. 1979, 15, str.
617-629), může být při přerušení krevního koagulačního systému inhibice faktoru Xa účinnější než inaktivace trombinu.
*
Existuje tudíž potřeba účinných a specifických inhibitorů faktoru Xa coby potenciálně cenných terapeutických činidel při léčení tromboembolických poruch. Popsat nové inhibitory faktoru Xa je tedy nanejvýš žádoucí.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových dusíkatých heteroaromatických sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo prekurzorů, které jsou účinnými inhibitory faktoru Xa.
Vynález se dále týká farmaceutických kompozic obsahujících farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství nejméně jedné sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzoru.
··· ··· * Σ Σ Σ • · · · · ··· · · · · I ··· ·· ·· ♦·· ·· ·
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení tromboembolických poruch, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství nejméně jedné ze sloučenin podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzoru pacientovi, jehož zdravotní stav takové léčení vyžaduje.
Výše uvedené skutečnosti, jejichž plný význam doplní až následný popis, plynou z vynálezeckého poznatku, že sloučeniny obecného vzorce (I)
i ve kterém A, B, D, E, G, J, M, Rla, Rlb, s a m/z mají níže uvedené významy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory, jsou účinnými inhibitory faktoru Xa.
Vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) [/ MAj—R1b DE'G 'Ws' ^Z—A^b
I nebo jejich stereoisomery nebo farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých kruh M obsahuje, kromě J, 0 až 3 atomy dusíku, s výhradou, že jestliže M obsahuje 2 atomy dusíku, není přítomen Rlb, a jestliže M obsahuje 3 atomy dusíku, nejsou přítomny Rla a Rlb;
J je atom dusíku nebo skupina NH;
D je zvolen z množiny obsahující skupiny CN, C(=NR8)NR7R9,
NHC(=NR8)NR7R9, NRsCH(=NR7), C(O)NR7R8 a
(CR8R9)tNR7R8, s výhradou, že je D na E substituován vzhledem ke G v poloze meta nebo para;
E je zvolen z množiny obsahující fenylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, pyrazinylovou, pyridazinylovou a piperidinylovou skupinu substituovanou jedním R;
případně D-E-G společně představují pyridylovou skupinu substituovanou jedním R;
R je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, halogenu, skupinu o
(CH2)tOR , alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu OCF3 a CF3;
G není přítomen nebo je zvolen z množiny obsahující skupinu
NHCH2, OCH2 a SCH2 s výhradou, že jestliže je s 0, je G připojen k atomu uhlíku na kruhu M;
Z je zvolen z množiny obsahující alkylenovou skupinu obsahující 1 až uhlíkové atomy, skupinu (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)(CH2)r, (chacíoinr^chjLíchjXnr^íoxcha.
(CH2)rOC(O)O(CH2)r,(CH2)rOC(O)NR3(CH2)„ (CH2)rNR3C(O)O(CH2)„(CH2),NR3C(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)„ (CH2)rSO2NR3(CH2)„ (CH2)rNR3SO2(CH2)r a (CH2)rNR3SO2NR3(CH2)„ s výhradou, že Z netvoří vazby N-N, N-O, N-S, NCH2N, NCH2O nebo NCH2S s kruhem M nebo skupinou A;
Rla a Rlb jsou na sobě nezávisle nepřítomny nebo jsou zvoleny z množiny obsahující skupiny -(CH2)r-Rr, NCH2Rr, OCH2R1', SCH2Rr', NCCH^XCHAR1', O(CH2)2(CH2)tRr a S(CH2)2(CH2)tRr nebo společně tvoří pěti- až osmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh substituovaný 0 až 2 R4 a obsahující od 0 do • · • · · · • ♦ · • · ♦·· • · ·
1'
R1
R2 R2a heteroatomů zvolených z množiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, atom halogenu, skupiny (CF2)rCF3, OR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a,
NR2SO2R2b, tří- až šestiuhlíkatý karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R4, a pěti- až desetičlenný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy, zvolené z množiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, substituovaný 0 až 2 R4;
je zvolen z množiny obsahující atom vodíku a skupiny C(O)R2b, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b a SO2NR2R2a; je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu, tří- až šestiuhlíkatý karbocyklický
IL zbytek substituovaný 0 až 2 R a pěti- až šestičlenný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy, zvolené z množiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, substituovaný 0 až 2 R4b;
je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu, tří- až šestiuhlíkatý karbocyklický 4b zbytek substituovaný 0 až 2 R a pěti- až šestičlenný hetrocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy, zvolené z množiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, substituovaný 0 až 2 R4b;
Ί • 4 • 4«
4« «
4 4
4 4
4444 44
2b
2c je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3, alkoxyskupinu obsahující l až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující l až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu, tří- až šestiuhlíkatý karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R4b a pětiaž šestičlenný hetrocyklický systém obsahující l až 4 heteroatomy, zvolené z množiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, substituovaný 0 až 2 R4b;
je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující l až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující l až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu, tří- až šestiuhlíkatý karbocyklický zbytek
41_ substituovaný 0 až 2 R a pěti- až šestičlenný hetrocyklický systém obsahující l až 4 heteroatomy, zvolené z množiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, substituovaný 0 až 2 R4b;
Λ Λ případně R a R společně tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh, substituovaný 0 až 2 R4b, který obsahuje 0 až l další heteroatom, zvolený z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku a síry;
R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující l až 4 uhlíkové atomy a fenylovou skupinu;
je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující l až 4 uhlíkové atomy a fenylovou skupinu;
je zvolen z množiny obsahující karbocyklický zbytek obsahující 3 až ÍO uhlíkových atomů substituovaný 0 až 2 R4 a pěti- až desetičlenný heterocyklický systém obsahující l až 4 heteroatomy, zvolené z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku a síry,
3a substituovaný 0 až 2 R ,
B je zvolen z množiny obsahující X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a,
NR2C(=NR2)NR2R2a, karbocyklický zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů a substituovaný 0 až 2 R4a a pěti- až desetičlenný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy, zvolené z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 2 R4a;
X je zvolen z množiny obsahující alkylenovou skupinu obsahující 1 až uhlíkové atomy a skupiny -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR‘R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)-, -S(O)P-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-,
-S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-,
-NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, atom kyslíku, skupinu -CR2R2aO- a skupinu OCR2R2a-;
Y je zvolen z množiny obsahující skupinu (CH2)rNR2R2a, s výhradou, že X-Y netvoří vazba N-N, O-N nebo S-N;
karbocyklický zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů substituovaný 0 až 2 R4a a pěti- až desetičlenný heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů, zvolených z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 2 R4a;
R4 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující =0, (CH2)rOR2, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a,
r. .····»· · · · · »»»····· ·«·« • ·· ·· ·· ··· ·· · • · *··· ···· *··* ·· ·· ♦· ·♦ ··
NR2SO2-Cwalkylovou skupinu, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R'“, OCH2R', SCH2R‘“, N(CH2)2(CH2),R’, O(CH2)2(CH2)tRr a SÍCHXCFyiR1;
případně jeden R4 je pěti- nebo šestičlenný aromatický heterocyklus obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku a síry;
R4a je ve všech případech zvolen z množiny obsahující =O, (CH2)rOR2, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a,
NR2SO2-Ci.4alkylovou skupinu, NR2SO2R5, S(O)PR5 a (CF2)rCF3; případně jeden R4a je pěti- nebo šestičlenný aromatický heterocyklus obsahující až 4 heteroatomy zvolené z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 1 R5;
R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující =0, (CH2)r0R , atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, NH3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-Ci.4alkylovou skupinu, NR3SO2CF3, NR3SO2-fenylovou skupinu, S(O)PCF3, S(O)p-Ci„4alkylovou skupinu,
S(O)p-fenylovou skupinu a (CF2)rCF3;
R5 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu substituovanou O až 2 R6 a benzylovou skupinu substituovanou O až 2 R6;
• 4 4 » 444 » 4 4 » · · 4 ·· 44
44 * · 4
4 « • 4 <
I 4 4 4 • 4 44
R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu OH, (CH2)rOR , atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, fCH2)rC(O)R2b, NR2e(O)R2b, NR2C(O)NR2R2“, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2’ a NR2SO2C,. 4alkylovou skupinu;
R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, (CH2)n-feny lovou skupinu, aryloxy skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, aryloxykarbonylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, ary lmethy lkarbonylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkylkarbonyloxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonyloxyskupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenylaminokarbonylovou skupinu a feny IC i_4alkoxy karbony lovou skupinu;
o
R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a (CH2)nfenylovou skupinu;
případně R7 a R8 společně tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený kruh obsahující až 1 další heteroatom zvolený z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku a síry;
R9 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a (CH2)nfenylovou skupinu;
n je ve všech případech 0, 1, 2 nebo 3;
m je ve všech případech 0, 1 nebo 2;
p je ve všech případech 0, 1 nebo 2;
r je ve všech případech 0, 1, 2 nebo 3;
s je ve všech případech 0,1 nebo 2; a t je ve všech případech 0 nebo 1;
s výhradou, že D-E-G-(CH2)S- a Z-A-B oba nepředstavují benzamidiny.
Výhodné je provedení vynálezu, při kterém mají sloučeniny podle vynálezu obecných vzorců Ia - Ih:
ve kterých jsou skupiny D-E a -Z-A-B vázány na sousední atomy kruhu;
Z je zvolen z množiny obsahující skupiny CH2O, OCH2, CH2NH,
NHCH2, C(O), CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O), C(O)NH, CH2S(O)2,
S(O)2(CH2), SO2NH a NHSO2, s výhradou, že Z netvoří vazby NN, N-O, NCH2N nebo NCH2O s kruhem M nebo skupinou A;
A je jeden z následujících karbocyklických nebo heterocyklických systémů, substituovaných 0 až 2 R4 a je zvolen z množiny obsahující skupinu fenylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, furanylovou, morfolinylovou, thiofenylovou, pyrrolylovou, pyrrolidinylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, triazolylovou,
1.2.3- oxadiazolylovou, 1,2,4-oxadiazolylovou, 1,2,5-oxadiazolylovou, 1,3,4-oxadiazolylovou, 1,2,3-thiadiazolylovou, 1,2,4thiadiazolylovou, 1,2,5-thiadiazolylovou, 1,3,4-thiadiazolylovou,
1.2.3- triazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, 1,2,5-triazolylovou, 1,3,4triazolylovou, benzofuranylovou, benzothiofuranylovou, indolylovou, benzimidazolylovou, benzoxazolylovou, benzthiazolylovou, indazolylovou, benzisoxazolylovou, benzisothiazolylovou a isoindazolylovou;
B je zvolen z množiny obsahující Y, X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a a
NR2C(=NR2)NR2R2a;
X je zvolen z množiny obsahující alkylenovou skupinu obsahující 1 až uhlíkové atomy, skupinu -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR2R2a)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, atom kyslíku, skupinu -CR2R2aO- a -OCR2R2a-;
Y je NR2R2a, s výhradou, že X-Y netvoří vazbu N-N nebo O-N;
případně je Y jeden z následujících karbocyklických nebo heterocyklických systémů substituovaných 0 až 2 R4a a je zvolen z množiny obsahující skupinu cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, fenylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, furanylovou, morfolinylovou, thiofenylovou,
4· • · 4 • · ··· · • 4
44·4 «9 ·* »
• 44«
4 · • * » ·» • « * • · ·
9 9 « 9 4 «4 ·· pyrrolylovou, pyrrolidinylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, isoxazolinylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, triazolylovou,
1.2.3- oxadiazolylovou, 1,2,4-oxadiazolylovou, 1,2,5-oxadiazolylovou, 1,3,4-oxadiazolylovou, 1,2,3-thiadiazolylovou, 1,2,4thiadiazolylovou, 1,2,5-thiadiazolylovou, 1,3,4-thiadiazolylovou,
1.2.3- triazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, 1,2,5-triazolylovou, 1,3,4triazolylovou, benzofuranylovou, benzothiofuranylovou, indolylovou, benzimidazolylovou, benzoxazolylovou, benzthiazolylovou, indazolylovou, benzisoxazolylovou, benzisothiazolylovou a isoindazolylovou;
případně je Y zvolen z množiny obsahující následující bicyklické heteroarylové kruhové systémy:
je zvolen z množiny obsahující atom kyslíku, síry, skupinu NH a atom dusíku.
• · ftft · · · · • ftft · · ··« » · · · · · · · ·· ·· » · · <
» ftft <
» ftft <
V dalším výhodném provedení mají sloučeniny podle vynálezu obecné vzorce Ha - llf:
'B
ve kterých
Z je zvolen z množiny obsahující skupiny C(O), CH2C(O), C(O)CH2,
NHC(O), C(O)NH, C(O)N(CH3), CH2S(O)2, S(O)2(CH2), SO2NH a NHSO2, s výhradou, že Z netvoří vazbu N-N nebo NCH2N s kruhem M nebo skupinou A.
Při dalším, výhodnějším provedení mají sloučeniny podle vynálezu obecné vzorce Ha - Uf, ve kterých
E je fenylová skupina substituovaná R nebo 2-pyridylová skupina substituovaná R;
D je zvolen z množiny obsahující skupiny NH2, C(O)NH2,
C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NHCH3, CH(CH3)NH2 a C(CH3)2NH2, s výhradou, že D je substituován v poloze meta nebo para ke kruhu M na E; a
R je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu OCH3, atom chloru a atom fluoru.
1< ··*····* · · ·
JD · ··· ·· · · ··· ·· • · · · · · ··· ···· ·· ·· ·· ··
Při dalším výhodném provedení mají sloučeniny podle vynálezu obecné vzorce Ila - Ilf, ve kterých
D-E je zvolen z množiny obsahující skupinu 3-aminofenylovou, 3amidinofenylovou, 3-aminomethylfenylovou, 3-aminokarbonylfenylovou, 3-(methylaminomethyl)fenylovou, 3-(l-aminoethyl)fenylovou, 3-(2-amino-2-propyl)fenylovou, 4-chlor-3-aminofenylovou, 4-chlor-3-amidinofenylovou, 4-chlor-3-aminomethylfenylovou, 4-chlor-3-(methylaminomethyl)fenylovou, 4-fluor-3aminofenylovou, 4-fluor-3-amidinofenylovou, 4-fluor-3-aminomethylfenylovou, 4-fluor-3-(methylaminomethyl)fenylovou, 6aminopyrid-2-ylovou, 6-amidinopyrid-2-ylovou, 6-aminomethylpyrid-2-ylovou, 6-aminokarbonylpyrid-2-ylovou, 6-(methylaminomethyl)pyrid-2-ylovou, 6-(l-aminoethyl)pyrid-2-ylovou a 6-(2amino-2-propyl)pyrid-2-ylovou.
Při dalším výhodném provedení mají sloučeniny podle vynálezu obecné vzorce Ila - Ilf, ve kterých
Z je skupina C(O)CH2 a CONH, s výhradou, že Z netvoří vazbu N-N se skupinou A;
A je zvolen z množiny obsahující fenylovou, pyridylovou a pyrimidylovou skupinu a je substituován O až 2 R4; a
B je zvolen z množiny obsahující X-Y, fenylovou, pyrrolidinovou, morfolinovou, 1,2,3-triazolylovou a imidazolylovou skupinu a je substituován O nebo 1 R4a;
R4 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu OH, (CH2)rOR2, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu (CH2)rNR2R2a a (CF2)rCF3;
• ·
R4a je zvolen z množiny obsahující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu CF3, S(O)PR5, SO2NR2R2a a 1-CF3tetrazol-2-ylovou skupinu;
R5 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu;
X je CH2 nebo C(O); a
Y je pyrrolidinová nebo morfolinová skupina.
Při dalším výhodném provedení mají sloučeniny podle vynálezu obecné vzorce Ila - Uf, ve kterých
A je zvolen z množiny obsahující skupinu fenylovou, 2-pyridylovou,
3-pyridylovou, 2-pyrimidylovou, 2-chlorfenylovou, 3-chlorfenylovou, 2-fluorfenylovou, 3-fluorfenylovou, 2-methylfenylovou,
2-aminofenylovou a 2-methoxyfenylovou; a
B je zvolen z množiny obsahující skupinu 2-CF3-fenylovou, 2(aminosulfonyl)fenylovou, 2-(methylammosulfonyl)fenylovou, 2(dimethylaminosulfonyl)fenylovou, l-pyrrolidinokarbonylovou, 2(methylsulfonyl)fenylovou, 4-morfolinovou, 2-(l '-CF3-tetrazol-2yl)fenylovou, 4-morfolinokarbonylovou, 2-methyl- 1-imidazolylovou, 5 -methyl- 1-imidazolylovou, 2-methylsulfonyl-l-imidazolylovou a 5-metyl-l,2,3-triazolylovou.
Při dalším výhodném provedení mají sloučeniny podle vynálezu obecné vzorce Ila - Uf, ve kterých
E je fenylová skupina substituovaná R nebo 2-pyridylová skupina substituovaná R;
D je zvolen z množiny obsahující skupiny NH2, C(O)NH2,
C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NHCH3, CH(CH3)NH2 a C(CH3)2NH2,
R
Z
A
B
R4 R4a
R5 s výhradou, že D je substituován v poloze meta nebo para ke kruhu M na E; a je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu OCH3, atom chloru a atom fluoru;
je skupina C(O)CH2 a CONH, s výhradou, že Z netvoří vazbu N-N se skupinou A;
je zvolen z množiny obsahující fenylovou, pyridylovou a pyrimidylovou skupinu a je substituován 0 až 2 R4; a je zvolen z množiny obsahující X-Y, fenylovou, pyrrolidinovou, morfolinovou, 1,2,3-triazolylovou a imidazolylovou skupinu a je substituován 0 nebo 1 R4a;
je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu OH, (CH2)rOR2, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu (CH2)rNR2R2a a (CF2)rCF3;
je zvolen z množiny obsahující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu CF3, S(O)PR5, SO2NR2R2a a 1-CF3tetrazol-2-ylovou skupinu;
je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu;
je CH2 nebo C(O); a je pyrrolidinová nebo morfolinová skupina.
Při dalším výhodném provedení mají sloučeniny podle vynálezu obecné vzorce Ha - Uf, ve kterých
D-E je zvolen z množiny obsahující skupinu 3-aminofenylovou, 3amidinofenylovou, 3-aminomethylfenylovou, 3-aminokarbonylfenylovou, 3-(methylaminomethyl)fenylovou, 3-(l-aminoethyl)fenylovou, 3-(2-amino-2-propyl)fenylovou, 4-chlor-3-aminofenylo• · vou, 4-chlor-3-amidinofenylovou, 4-chlor-3-aminomethylfenylovou, 4-chlor-3-(methylaminomethyl)fenylovou, 4-fluor-3aminofenylovou, 4-fluor-3-amidinofenylovou, 4-fluor-3-aminomethylfenylovou, 4-fluor-3-(methylaminomethyl)fenylovou, 6aminopyrid-2-ylovou, 6-amidinopyrid-2-ylovou, 6-aminomethylpyrid-2-ylovou, 6-aminokarbonylpyrid-2-ylovou, 6-(methylaminomethyl)pyrid-2-ylovou, 6-(l-aminoethyl)pyrid-2-ylovou a 6-(2amino-2-propyl)pyrid-2-ylovou;
A je zvolen z množiny obsahující skupinu fenylovou, 2-pyridylovou,
3-pyridylovou, 2-pyrimidylovou, 2-chlorfenylovou, 3-chlorfenylovou, 2-fluorfenylovou, 3-fluorfenylovou, 2-methylfenylovou,
2-aminofenylovou a 2-methoxyfenylovou; a
B je zvolen z množiny obsahující skupinu 2-CF3-fenylovou, 2(aminosulfonyl)fenylovou, 2-(methylaminosulfonyl)fenylovou, 2(dimethylaminosulfonyl)fenylovou, 1-pyrrolidinkarbonylovou, 2(methylsulfonyl)fenylovou, 4-morfolinovou, 2-(l '-CF3-tetrazol-2yl)fenylovou, 4-morfolinokarbonylovou, 2-methyl-l-imidazolylovou, 5-methyl-l-imidazolylovou, 2-methylsulfonyl-l-imidazolylovou a 5-metyl-l,2,3-triazolylovou.
Při dalším výhodném provedení mají sloučeniny podle vynálezu obecný vzorec Ila.
Při dalším výhodném provedení mají sloučeniny podle vynálezu obecný vzorec lib.
Při dalším výhodném provedení mají sloučeniny podle vynálezu obecný vzorec líc.
·· ·· ·· ’ • · · · · · · • « · · · ·« > 99 ·· • · * · » · · · · • · · · · · »··» ··
Při dalším výhodném provedení mají sloučeniny podle vynálezu obecný vzorec lid.
Při dalším výhodném provedení mají sloučeniny podle vynálezu obecný vzorec Ile.
Při dalším výhodném provedení mají sloučeniny podle vynálezu obecný vzorec Uf.
Při dalším výhodném provedení mají sloučeniny podle vynálezu obecné vzorce Ha - Uf, ve kterých
D je zvolen z množiny obsahující skupinu C(=NR8)NR7R9,
C(O)NR7R8, NR7R8 a CH2NR7R8, s výhradou, že D je substituován v poloze meta nebo para ke kruhu M na E;
E je fenylová skupina substituovaná R nebo pyridylová skupina substituovaná R;
R je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu OR3, CH3, CH2CH3, OCF3 a CF3;
Z je zvolen z množiny obsahující skupinu C(O), CH2C(O), C(O)CH2,
NHC(O) a C(O)NH, s výhradou, že Z netvoří vazbu N-N s kruhem M nebo skupinou A;
R a R jsou na sobě nezávisle nepřítomny nebo jsou zvoleny z množiny obsahující skupiny -(CH2)r-Rr, NCH2R‘, OCH2R' , SCH2R' N(CH2)2(CH2),R'O(CH2)2(CH2)tR' a S(CH2)2(CH2),Rr nebo společně tvoří pěti- až osmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh substituovaný 0 až 2 R4 a obsahující od 0 do 2 heteroatomů, zvolených z množiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
«Α ·· • A A A • · · • AAA · • · AAAA AA
AA AA
A · · • A A·*
A A A
A · A
A A * »
AAA
AA AA • A A
A A ·
A A *
A A A A AA AA
R1 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, atom halogenu, skupiny (CF2)rCF3, OR2, NR2R2a, C(O)R2c, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, NR2C(O)2R2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a a NR2SO2R2b ;
A je karbocyklický nebo heterocyklický systém substituovaný 0 až 2
R4 a je zvolen z množiny obsahující skupinu fenylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, furanylovou, morfolinylovou, thiofenylovou, pyrrolylovou, pyrrolidinylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, pyrazolylovou a imidazolylovou;
B je zvolen z množiny obsahující Y, X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a a
NR2C(=NR2)NR2R2a;
X je zvolen z množiny obsahující skupinu CH2, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-,
-C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR2R2a)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-,
-NR2C(O)NR2-, -NR2- a atom kyslíku;
Y je NR2R2a, s výhradou, že X-Y netvoří vazbu N-N nebo O-N;
případně je Y jeden z následujících karbocyklických nebo heterocyklických systémů, substituovaných 0 až 2 R4a a je zvolen z množiny obsahující skupinu fenylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, furanylovou, morfolinylovou, thiofenylovou, pyrrolylovou, pyrrolidinylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, isoxazolinylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, triazolylovou, 1,2,3-oxadiazolylovou, 1,2,4-oxadiazolylovou, 1,2,5oxadiazolylovou, 1,3,4-oxadiazolylovou, 1,2,3-thiadiazolylovou,
1,2,4-thiadiazolylovou, 1,2,5-thiadiazolylovou, 1,3,4-thiadiazolylovou, 1,2,3-triazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, 1,2,5-triazolylovou a 1,3,4-triazolylovou;
R4
R4a
R5
R6
R7 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující =0, OH, atom chloru, atom fluoru, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu (CH2)rNR2R2·, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2·, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2-Ci-4alkylovou skupinu, skupinu NR2SO2R3, S(O)pR5 a (CF2)rCF3;
je ve všech případech zvolen z množiny obsahující =O, OH, atom chloru, atom fluoru, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2-Ci.4alkylovou skupinu, skupinu NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3 a l-CF3-tetrazol-2-ylovou skupinu;
je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu substituovanou O až 2 R6 a benzylovou skupinu substituovanou O až 2 R6;
je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, =0, skupinu OH, OR2, atom chloru, fluoru, skupinu CF3, CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2 a SO2NR2R2a;
je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, benzylovou skupinu, aryloxyskupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, aryloxykarbonylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, arylmethylkarbonylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkylkarbonyloxyskupinu obsahující 1 až 4 • ·
uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonyloxyskupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenylaminokarbonylovou skupinu a fenylCi. 4alkoxykarbonylovou skupinu;
o
R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a benzylovou skupinu;
2 případně R a R společně tvoří morfohnovou skupinu; a
R9 je ve všech případech volen z množiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a benzylovou skupinu.
Při dalším výhodném provedení mají sloučeniny podle vynálezu obecné vzorce Ha - Uf, ve kterých
E je fenylová skupina substituovaná R nebo 2-pyridylová skupina substituovaná R;
R je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu OCH3, CH3, OCF3 a CF3;
Z je zvolen z množiny obsahující skupinu C(O)CH2 a C(O)NH, s výhradou, že Z netvoří vazbu N-N se skupinou A;
Rla je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CH3, CH2CH3, atom chloru, fluoru, skupinu CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2aa SO2NR2R2a;
Rlb je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CH3, CH2CH3, atom chloru, fluoru, skupinu CF3, OCH3, • · • ·
NR2R2a, S(O)pR2b, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2aa SO2NR2R2a;
A je karbocyklický nebo heterocyklický systém substituovaný 0 až 2
R4 a je zvolen z množiny obsahující skupinu fenylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, furanylovou, thiofenylovou, pyrrolylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, pyrazolylovou a imidazolylovou;
B jeYneboX-Y;
O O OK
X je zvolen z množiny obsahující skupinu CH2, -CR (CR R )-,
-C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR2R2a)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-,
-NR2C(O)NR2-, -NR2- a atom kyslíku;
Y je NR2R2a, s výhradou, že X-Y netvoří vazbu N-N nebo O-N;
případně je Y jeden z následujících karbocyklických nebo heterocyklických systémů, substituovaných 0 až 2 R4a a je zvolen z množiny obsahující skupinu fenylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, furanylovou, morfolinylovou, thiofenylovou, pyrrolylovou, pyrrolidinylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, isoxazolinylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, triazolylovou, 1,2,3-oxadiazolylovou, 1,2,4-oxadiazolylovou, 1,2,5oxadiazolylovou, 1,3,4-oxadiazolylovou, 1,2,3-thiadiazolylovou,
1.2.4- thiadiazolylovou, 1,2,5-thiadiazolylovou, 1,3,4-thiadiazolylovou, 1,2,3-triazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, 1,2,5-triazolylovou a
1.3.4- triazolylovou;
R2 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CF3, CH3, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;
R2a je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CF3, CH3, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;
• · • · • ·
2b
R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3,
OCH3, CH3, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;
R2c je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3,
OH, OCH3, CH3, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;
O Oq případně mohou R a R společně tvořit pěti- nebo šestičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh obsahující 0 až 1 heteroatom zvolený z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku a síry;
β
R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CH3, CH2CH3 a fenylovou skupinu;
R3a je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CH3, CH2CH3 a fenylovou skupinu;
R4 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu OH, atom chloru, fluoru, skupinu CH3, CH2CH3, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2b,NR2C(O)R2b,C(O)NR2R2aaCF3;
R4a je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu OH, atom chloru, fluoru, skupinu CH3, CH2CH3, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)PR5 , CF3 a l-CF3-tetrazol2-ylovou skupinu;
R5 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 R6 a benzylovou skupinu substituovanou jedním R6;
R6 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu OH, OCH3, atom chloru, fluoru, skupinu CH3, CN, NO2, NR2R2a, CH2NR2R2a a SO2NR2R2a;
R7 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, • · • «
999 alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, benzylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenoxykarbonylovou skupinu, benzylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenylaminokarbonylovou skupinu a fenylCj^alkoxykarbonylovou skupinu;
R8 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CH3 a benzylovou skupinu;
případně R7 a R8 společně tvoří morfolinovou skupinu; a
R9 je ve všech případech volen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CH3 a benzylovou skupinu.
Při dalším výhodném provedení mají sloučeniny podle vynálezu obecné vzorce Ha - Uf, ve kterých
Rla je nepřítomen nebo zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CH3, CH2CH3j atom chloru, fluoru, skupinu CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, C(O)NR2R2a, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2c a SO2NR2R2a;
Rlb je nepřítomen nebo zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CH3, CH2CH3, atom chloru, fluoru, skupinu CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, C(O)NR2R2í, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2b, CH2C(O)R2b a SO2NR2R2*;
A je karbocyklický nebo heterocyklický systém substituovaný 0 až 2
R4 a je zvolen z množiny obsahující skupinu fenylovou, pyridylovou a pyrimidylovou;
je Y nebo X-Y;
• 4
4··
X je zvolen z množiny obsahující skupinu -C(O)- a atom kyslíku;
Y je NR2R2a, s výhradou, že X-Y netvoří vazbu O-N;
případně je Y jeden z následujících karbocyklických nebo heterocyklických systémů, substituovaných 0 až 2 R4a a je zvolen z množiny obsahující skupinu fenylovou, piperazinylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, morfolinylovou, pyrrolidinylovou, imidazolylovou a 1,2,3-triazolylovou;
R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CF3, CH3, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;
R2a je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CF3, CH3, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;
R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3,
OCH3, CH3, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;
R2c je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3,
OH, OCH3, CH3, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu; případně mohou R2 a R2a společně tvořit kruhový systém, zvolený z množiny obsahující pyrrolidinylovou, piperazinylovou a morfolinovou skupinu;
R4 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom chloru, fluoru, skupinu CH3, NR2R2a a CF3;
R4a je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom chloru, fluoru, skupinu CH3, SO2NR2R2a, S(O)PR5 a CF3; a
R5 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3 a
CH3.
Zejména jsou výhodné takové sloučeniny podle vynálezu, které jsou zvoleny z množiny obsahující:
-(3-amidinofenyl)-2-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrrol;
• · • ··*
-(3-amidinofenyl)-2-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/1, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrrol;
-(3 -amidinofenyl)-2-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/bifen-4-yl)aminokarbonyl)-4brompyrrol;
-(3-amidinofeny 1)-2-//5-(2 '-aminosulfonylfen-1 -yl)pyridin-2-yl/-aminokarbonyl/pyrrol;
-benzyl-3-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-y l)aminokarbony 1/-4-(3-amidinofenyl)pyrrol;
l-benzyl-3-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-4-(3amidinofenyl)pyrrol;
-(3-amidinofenyl)-4-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
-(3-amidinofeny 1)-4-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
1-(3-amidinofenyl)-2-/(2'-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '-/bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
1-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,l'/-bifen-4-yl)karbonylamino/pyrazol;
-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-(2'-(5' '-CF3-tetrazolyl)-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl)pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-4chlor-3 -methy lpyrazol;
-(3-amidinofenyl)-5-((2'-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3 -trifluormethylpyrazol;
-(3-amidinofenyl)-4-methoxy-5-((2 '-aminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3 -trifluormethylpyrazol;
-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-(4 '-(imidazol-1 -ylfenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
·
4
4 l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-57(4'-(2-sulfonylmethyl)fenoxyfenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)methylkarbonylpyrazol;
-(3-amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/1,2,3-triazol;
-(3-amidinofenyl)-5-((2 '-trifluormethyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl)tetrazol;
-(3-amidinofenyl)-5-((2 '-aminosulfonyl-3-chlor-/1,17-bifen-4-yl)methylthio)tetrazol;
l-(3-amidinofenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-3-chlor71,17-bifen-4-yl)methylsulfoxid/tetrazol;
1-(3-amidinofenyl)-5 7(2'-aminosulfonyl-3-chlor-/l,l'/-bifen-4-yl)methylsulfonyl/tetrazol;
-(3-amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3-methyl-2-//5-(2 '-aminosulfonylfenyl-1 -yl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-2-// 5-(2 '-aminosulfonylfenyl-1 -y l)pyrimidin-2yl/aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-57(2'-aminosulfonyl-2-chlor-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-2-fluor-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(2 '-aminosulfonyl-4 '-fluor-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 7(2 '-trifluormethyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
4
4 · 4·
-(3-amidinofeny 1)-3 -methyl-5 -/(3-chlor-2 '-trifluormethyl-/1,l'/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3-amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(3-fluor-2 '-trifluormethyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-2-// 5 -(2 '-trifluormethylfenyl-1 -yl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofeny l)-3 -methyl-5 -/(2 '-fluor-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(3-chlor-2 '-fluor-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2'-methylsulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)(N'methyl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-3-n-butyl-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -n-butyl-5-/((2 '-aminosulfonylfenyl-1 -yl)pyridin-2-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
1-(3-amidinofenyl)-3-n-butyl-5-/((2'-trifluormethylfenyl-1-yl)pyridin-2yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-5 -/(2 '-methyl sulfonyl-/1,17 -bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 trifluormethylpyrazol;
-(3-amidinofenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3trifluormethylpyrazol;
-(3-amidinofenyl)-4-methoxy-5-((2'-trifluormethyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3-trifluormethylpyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4-trifluormethylfenyl)aminokarbonyl/pyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-4-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-imidazol;
·
44» «
·
-(3-amidinofenyl)-5-/((2 '-aminosulfonylfenyl-1 -yl)pyridin-2-yl)aminokarbonyl/-1,2,3 -triazol;
-(3-amidinofenyl)-5-/(2'-trifluormethyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-1,2,3triazol;
l-(3-amidinofenyl)-5-/(2-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3trifluormethyl-1,2,4-triazol;
3-methyl-1 -(3 -amidinofenyl)-5-(4 '-(4' '-chlorfenyl)thiazol-2 '-yl)aminokarbonyl)pyrazol;
-(3 -amidino)fenyl-3 -methyl-5 -/(2 '-trifluormethylsulfid-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidino)fenyl-3-methyl-5-/(2'-trifluormethylsulfoxid-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidino)fenyl-3-methyl-5-/(2'-trifluormethylsulfbnyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidino)fenyl-3-methyl-5-/4,-(karboxymethyl)fenylaminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidino)fenyl-3-methyl-5-/4'-(N,N-dimethylaminokarbonyl)fenylaminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidino)fenyl-3 -methyl-5 -/4 '-(N,N-dimethylaminosulfonyl)fenylaminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidino)fenyl-3-methyl-5-/(4'-terc.-butylaminosulfonylfenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidino)fenyl-3-methyl-5-/(4'-aminosulfonylfenyl)aminokarbonyl/pyrazol; 1 -(3 -amidino)fenyl-3 -methyl-5 -/(4 '-trifluormethylfenyl)-aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidino)fenyl-3-methyl-5-/(4'-benzylsulfonylpiperidyl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)-N-methylaminokarbonyl/-3-methylpyrazol;
4» • · 4 · · · 4 4 4 » *«»«·»· 4* * 4 ·· 4*
-(3-amidinofenyl)-5-/(4'-fluor-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-5-//5-(2 '-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/3-methy lpyrazol;
l-(3-kyanofenyl)-5-//5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/-3methylpyrazol;
-(3 -amidinofeny l)-5 -/(2 '-trifluormethyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 methylpyrazol;
-(3-aminokarbonylfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbony 1/-3 -methylpyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-5 -/(2 '-aminosulfonyl)-3 -chlor-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol;
-(3-amidinofenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl)-3-chlor-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol;
-(3-amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-nbutyipyrazol;
-(3-amidinofenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-nbutylpyrazol;
-(3 -amidinofeny l)-5 -//5 -(2 '-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/3-n-butylpyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 trifluormethyl-4-methoxypyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 trifluormethylpyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-5-/(2'-sulfonylmethyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3trifluormethylpyrazol;
-(3 -amidinofeny l)-5 -/(2 '-aminosulfonyl-3 -brom-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -methylpyrazol;
• ·
-(3-aminokarbonylfenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-3-brom-/1,1 V-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -methy lpyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl)-/1,17-bifen-4-yl)methylkarbonyl/pyrazol;
-(3-aminokarbonylfenyl)-5-/5-/(2 '-aminosulfonylfen-1 -yl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/-3 -methylpyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-5-//5-(2'-terc.-butylaminosulfonylfenyl)pyrimidin-2-yl/aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-5-//5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyrimidin-2-yl/aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
1-(3-aminokarbonylfenyl)-5-//5-(2'-aminosulfonyl fenyl)pyrimidin-2-yl/aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
-(3 -kyanofeny l)-5 -/((4 '-(imidazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/-3 -trifluormethylpyrazol;
-(3-amidinofenyl)-5-/(4 '-(morfolin-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
-(3 -aminokarbonylfenyl)-5-/(4 '-(morfolin-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/-3 -trifluormethylpyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-5 -// 5-(2 '-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/3-trifluormethylpyrazol;
l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-//5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-5 -/(4 '-(3 -methy ltetrazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/-3 -tr ifluormethylpyrazol;
-(3-amidinofenyl)-5-(2 '-naftylaminosulfonyl)-3-methylpyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-5-/(4-bromfenyl)aminosulfonyl/-3-methylpyrazol;
-(3-aminomethylfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/3-methylpyrazol;
• · l-(3-aminomethylfenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/3 -trifluormethylpyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/((2'-trifluormethylfenyl)pyrid-2-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/((2'-aminosulfon-l-yl)pyrimid-5-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2 '-fluor-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/3-chlor-(2'-fluor-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(3-fluor-2'-fluor-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5-/(3 -fluor-2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/5-(2 '-fluorfen-1 -yl)pyrid-2-yl/aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-//5-(2'-terc.-butylaminosulfonylfenyl)pyrimid-2yl/aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -// 5 -(2 '-aminosulfonylfenyl)-/1,6/-dihydropyrimid-2-yl/aminokarbonyl/pyrazol;
-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4-(pyrid-3 '-yl)fen-1 -yl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-//2-(2'-pyridyl)ethyl/aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(3 -fenylpropyl)aminokarbonyl/pyrazol; l-(3-amidmofenyl)-3-methyl-5-/4-(pyrid-2'-yl)fen-l-ylaminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(4-(isopropyloxy)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol; 1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5-/(5 -(2 '-trifluormethylfenyl)pyrimidin-2-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
1-(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(4-(piperidinosulfonyl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(4-(piperidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidino-4-fluorfenyl)-3-methyl-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-aminokarbonyl-4-fluorfenyl)-3-methyl-5-/(2,-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-methyl-3-(3-amidino)fenyl-4-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -//4-(pyrazol-4 '-yl)fen-1 -y 1/aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrid-2-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -methy 1-5 -/(5 -(2 '-methy lsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-/(5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -aminokarbonylfenyl)-3 -methyl-5 -/(5-(2 '-methylsulfonylfenyl)pyrimid-2y 1/aminokarbony l)pyrazol;
-(3-(N-aminoamidino)fenyl)-3-methyl-5-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 1Ίbifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3-(N-aminoamidino)fenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 1'/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-(N-methyl-N-hydroxyamidino)fenyl)-3-methyl-5-/(4'-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -(N-methylamidino)fenyl)-3 -methyl-5 -/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/1,17bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
• · • ·
-(3-(N-methylamidino)fenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/!, 1'/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-5 -// (2 '-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/tetrazol;
-(3 -aminokarbonylfenyl)-5 -//5 -(2 '-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/tetrazol;
-(3-amidinofenyl)-5-//5-(2 '-trifluormethylfen-1 -yl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/tetrazol;
-(3-amidinofenyl)-5-/(4 '-bromfen-1 -yl)aminokarbonyl/tetrazol;
-(3-aminokarbonylfenyl)-5-//5-(2 '-trifluormethylfen-1 -yl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/tetrazol;
5-(3 -amidinofenyl)-1 -/(2 '-trifluormethyl-/1,17-bifen-4-yl)methyl/tetrazol;
-/(3-amidinofenyl)methyl/-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 1'/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-/(4-amidinofenyl)methyl/-3-methyl-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,l'/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-2-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
-(3-amidinofenyl)-4-methyl-2-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
-(3-amidinofenyl)-5-chlor-4-methyl-2-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
-(3 -amidinofenyl)-2-methy 1-4-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5-/(4 '-(benzidimidazol-1 -yl)fen-1 -yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -aminokarbonylfenyl)-3 -methyl-5 -/(4 '-(benzimidazol-1 -y)fen-1 -yl)aminokarbonyl/pyrazol;
• ·
-(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(4 '-(2-methylimidazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -aminokarbonylfenyl)-3 -methyl-5 -/(4 '-(2-methylimidazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-//4'-(l,2,4-triazol-2-yl)fenyl/aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-((4'-cyklohexylfenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
-(3-amidinofenyl)-3 -methyl-5-//1,17-bifen-4-ylaminokarbonyl/pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-((4'-morfolinofenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(4 '-((2-trifluormethyl)tetrazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3-aminomethylfenyl)-3-methyl-5-/(4 '-((2-trifluormethyl)tetrazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3-amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/((4 '-(N, N-dimethylamino)karbonylamino)fen1 '-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4'-(N,N-diethylamino)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-aminokarbonylfenyl)-3-methyl-5-/((4'-N,N-diethylamino)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4'-(1 -tetrazolyl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol; l-(3-aminokarbonylfenyl)-3-methyl-5-((4'-(l-tetrazolyl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 7(4 '-(N-acetylpiperizin-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5-/(4 '-(N-terc.-butyloxykarbonylpiperizin-1 yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -((4 '-piperizin-1 -yl-fenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
• · • · · · · · · · • · · · ♦ · · · · · · · • ··· · · · · · · · ·· · • · · · · · ···· ···· · · ·· · · · · ·· l-(3-amidinofenyl)-3-trifluormethyl-5-((4,-cyklohexylfenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4'-(N-morfolino)-3'-chlorfenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3-amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3(methy lthio)pyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3(methylsulfmyl)pyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3(methylsulfonyl)pyrazol;
-(3-aminokarbonylfenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl-/1,17-bifen-4-yl)methyl/tetrazol;
l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)methyl/tetrazol;
-(3 -amidinofenyl)-5 -/(4 '-cyklopenty loxyfeny l)aminokarbony 1/-3 -methylpyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-5-/(3-((pyrid-2-yl)methylamino)fenyl)aminokarbonyl/-3methylpyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -methy 1-5 -/(4 '-(N-imidazolyl)feny l)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -trifluormethyl-5-/(4 '-(N-morfolino)-3 -chlorfenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3-amídinofenyl)-3-methyl-5-/(4 '-(N-pyrrolidinokarbonyl)-3 '-chlorfenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4'-(N-morfolinokarbonyl)-3-chlorfenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-kyanofenyl)-5-/(4'-(N-imidazolyl)fenyl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
* · * 4 • 4
-(3 -amidinofenyl)-5-/ (4 '-(N-imidazolyl)fenyl)aminokarbonyl/-3 -trifluormethylpyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-5 -/(4 '-(N-methy ltetrazolon-1 -y l)fenyl)aminokarbonyl/-3 trifluormethylpyrazol;
-(3 ‘-aminokarbonylfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonylfenyl-/l, 17-bifen-4-yl)methylkarbonyl/-3 -methylpyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-5-/4'-(pyrrolidinomethyl)fenyl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol;
l-(3-aminofenyl)-3-methyl-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,l'/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(2 '-aminofenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3-amino-4 '-chlorfenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3-amino-4 '-fluorfenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbony 1/pyrazol;
-(3-amino-4'-methoxyfenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3-amino-4 '-chlorfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazol;
l-(3-amino-4'-chlorfenyl)-5-//(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/tetrazol;
-(3-amino-4 '-methoxyfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazol;
-(3 -aminomethylfenyl)-5 -/(2 '-aminosulfonylfenyl)pyrid-2-yl)aminokarbonyl/3-methylpyrazol;
-(3-aminomethyl-4 '-methylfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -methylpyrazol;
4 4 4
4·4 *
4 4444 4444
4 4 4 44 44 44 44 44
-(3 -aminomethyl-4 '-fluorfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -methylpyrazol;
-(3 -aminomethylfenyl)-5-/(4 '-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl/-3 trifluormethylpyrazol;
-(3-ethy lkarboxyamidinofeny 1)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol;
l-(3-(r-imino-r-(N-morfohno)methyl)fenyl)-5-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol;
1-(3-(1 '-imino-r-(N-morfolino)methyl)fenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,l 7bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol;
1-/3-/N-((5-methy 1-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methoxykarbonyl)amidino/fenyl/-5((2 '-aminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3-methylpyrazol;
-(pyrid-2-yl)-3-methyl-5-/(3-fluor-2 '-aminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(6-brompyridin-2-yl)-3-methyl-5-/(3-fluor-2'-aminosulfonyl-/l,r/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3-amino-4-chlorfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-3-chlor-/l, 1'/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazol;
l-(3-amino-4-chlorfenyl)-5-/(4'-(l-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl/tetrazol;
-(3-aminomethylfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazol;
l-(3-aminomethylfenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-3-fluor-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazol;
l-(3-aminomethylfenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
-(3 -aminomethylfeny 1)-5-/(2 '-methylsufony lmethyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
• 4 « 4 4 · 4 · » · 4 ··♦····· · * * * ™ ·*«··· »·««*···
4 4444 4444
4*4 44 4 4 »· * 4 44
-(3-amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
-/3 -(methylaminomethyl)feny 1/-5 -/(2 '-aminosulfonyl-3 -fluor-/1,1'/-bifen-4yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol;
-/3 -(methylaminomethyl)fenyl/-5-/(2 '-methylsulfonyl-3 -fluor-/1,1'/-bifen-4y l)aminokarbony 1/-3 -methy lpyrazol;
-(3-aminomethylfenyl)-5-/(2 '-methylsulfonyl-/1, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-4-methoxy-3-trifluormethylpyrazol;
l-(3-aminomethylfenyl)-5-/(2-fluor-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
l-(3-aminomethylfenyl)-5-/(3-fluor-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
-(3-aminomethylfenyl)-5-/(2 '-sulfonylmethyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
-(3 -aminomethy lfeny l)-5 -/(2 '-aminosulfony 1-3 -fluor-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -trifluormethy lpyrazol;
l-(3-aminomethylfenyl)-5-/(5-(2'-aminosulfonylfenyl)-/l,6-dihydro/pyrimid-2yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
l-(3-aminomethylfenyl)-5-/(5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
-/3-(2 '-ethylaminofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
-/3-( 1 -(N-morfolino)imino)feny 1/-5-/(2 '-aminosulfonyl-3-fluor-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
-(3-aminomethy lfenyl)-5-/2-(2 '-aminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)-1 -hydroxyethyl/-3 -trifluormethylpyrazol;
-(3 -aminomethylfenyl)-5 -/(3 -fluor-2 '-methylsulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
A * * · A A · AAAA
JI A A A A A AAA · A A * ~* * AAA ·· A A A·· ·A A • · AAAA · A · A • AA* AA «Α AA AA AA l-(3-aminomethylfenyl)-5-/(5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
-(3-amidinofenyl)-5-/(3-fluor-2 '-methylsulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
-(3-amidinofenyl)-5-/(3-fluor-2 '-aminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbony 1/-3 -tri fluormethy lpyrazol;
-(3 -aminomethyl)feny 1-5 -/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)karbonylmethyl/-3-trifluormethylpyrazol;
-(3 -aminomethyl)fenyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/3-(methylsulfonylmethyl)pyrazol;
l-(3-amidino)fenyl-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3(methylaminosulfonylmethyl)pyrazol;
1-(3-aminomethylfeny l)-5-/(2'-aminosulfonyl-3-fluor-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-(methylaminosulfonylmethyl)pyrazol;
l-(3-(N-karboxymethyl)amidinofenyl)-5-/(5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyrimid-2yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol;
-(3-aminomethylfeny 1)-5-/(2 '-methylsulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol;
l-(3-aminomethylfenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-3-methyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
-(3-aminomethylfenyl)-5-/(3-fluor-2 '-methylsulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-1,2,3 -triazol;
-(3-aminomethyl-4-methyl)fenyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -methylpyrazol;
-(3-aminomethyl-4-fluor)fenyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -methylpyrazol;
-(3-aminomethyl-4-chlor)fenyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -methylpyrazol;
• · • · • ·
-(3-aminomethyl-4-fluor)fenyl-5-/(2 '-amino sulfony 1-3-fluor-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbony 1/-3 -trifluormethy lpyrazol;
-(3-aminomethyl)fenyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-3-fluor-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -methylpyrazol;
-(3 -aminomethyl)fenyl-5 -/(3-fluor-2 '-methylsulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
-(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(3-fluor-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3 -aminomethylfenyl)-3 -methyl-5 -/(3 -fluor-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(3-aminomethylfenyl)-3-trifluormethyl-5-((3-fluor-4-(2-methylimidazol-1 yl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
l-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-((/l, 17-bifen-4-yl)oxymethyl)pyrazol;
-(3-amidinofenyl)-3 -trifluormethyl-5-/(/l, 17-bifen-4-yl)oxymethyl/pyrazol;
-(3-karboxamidofenyl)-3-trifluormethy 1-5-((/1,17-bifen-4-yl)oxymethyl)pyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-3-trifluormethyl-5-((2-fluor-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
l-(3-karboxamidofenyl)-3-trifluormethyl-5-((2-fluor-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
l-(3-aminomethylfenyl)-3-trifluormethyl-5-((3-trifluormethyl-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
-(3-aminomethylfenyl)-3-ethyl-5-/(3-fluor-2 '-terc.butylaminosulfonyl-/1,17bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-aminomethylfenyl)-3-ethyl-5-((3-fluor-2'-methylsulfonyl-/l,17-bifen-4yl)aminokarbonyl)pyrazol;
l-(3-aminomethylfenyl)-3-ethyl-5-/(2-fluor-4-(2-methylsulfonylimidazol-l-yl)feny l)aminokarbonyl/pyrazol;
-/(6-(aminomethyl)pyrid-2-yl)/-3 -methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1'/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-/(6-(N-hydroxyamidino)pyrid-2-yl)/-3-methyl-5-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
-(6-amidinopyrid-2-yl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(6-amidinopyrid-2-yl)-3-methyl-5-/3-fluor-(2‘-methylsulfonyl-/l,l'/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
l-(3-aminomethylfenyl)-3-methyl-5-((2-methoxy-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
-(3-aminomethylfenyl)-3-methyl-5-/(4'-(3' '-methyl-5' '-oxo-3' '-pyrazolin-2' 'yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
-/3-(aminomethyl)fenyl-5-/(2 '-methylsulfonyl-/1, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -(methylthio)pyrazol;
l-(3-aminomethyl-4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-5-/(3-fluor-2'-methylsulfonyl/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
ethyl-1 -/3-(aminomethyl)fenyl/-5-/3-fluor-2 '-methylsulfonyl-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol-3-karboxylát;
kyselinu 1 -/3 -(aminomethyl)feny 1/-5 -/(3-fluor-2 '-methylsulfonyl-/ l,17-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol-3-karboxylovou;
l-/3-(aminomethyl)fenyl/-3-/aminokarbonyl/-5-/3-fluor-(2'-methylsulfonyl/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
ethyl-1 -/3-(aminomethyl)fenyl/-3-trifluormethyl-5-/(3-fluor-2 '-methylsulfonyl/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol-4-karboxylát;
-/3 -(aminomethy l)fenyl/-5 -/(3 -fluor-2 '-methylsulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -(methy lthio)pyrazol;
-/3-(aminomethyl)fenyl/-5-/(3-fluor-2 '-methylsulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-(methylsulfonyl)pyrazol;
1-/3 -(aminomethyl)fenyl/-5 -/(4-(5 -(methoxyaminokarbonyl)imidazol-1 -yl)fen1 -yl)aminokarbonyl/-3-trífluormethylpyrazol; a
-(3-aminomethylfenyl)-5-/(4-(5-methyl-1,2,3-triazol-1 -yl)fen-1 -yl)aminokarbonyl/trifluormethylpyrazol;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález rovněž zahrnuje nové farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález konečně zahrnuje také způsob léčení nebo prevence tromboembolické poruchy, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a to pacientovi, jehož zdravotní stav takové léčení vyžaduje.
Zde popisované sloučeniny mohou obsahovat asymetrická centra. Sloučeniny podle vynálezu obsahující asymetricky substituovaný atom mohou být izolovány v opticky aktivních nebo racemických formách. V oboru jsou dobře známy způsoby přípravy opticky aktivních forem, např. štěpení racemických forem na optické antipody nebo syntéza z opticky aktivních výchozích látek. Ve zde popisovaných sloučeninách mohou být rovněž přítomny geometrické isomery olefinů, dvojné vazby C=N, apod. Všechny tyto stálé isomery spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Cis a trans isomery sloučenin podle vynálezu jsou taktéž popsány a mohou být izolovány jako směs isomerú nebo oddělené isomerní formy. Pokud tedy není uvedena specifická stereochemie nebo isomerní forma dané sloučeniny, vynález zahrnuje všechny chirální, diastereoisomemí, racemické i geometrické isomery.
Zde používaný výraz „substituovaný“ znamená, že jakýkoliv jeden nebo více atomů vodíku je v takové sloučenině nahrazen určitou skupinou, s výhradou, že není překročena vaznost daného atomu a že je substituovaná sloučenina stabilní. V případě, že je substituentem ketoskupina (tj. =0), poté jsou na daném atomu nahrazeny 2 atomy vodíku.
V případě, že se jakákoliv proměnná (např. R6) vyskytuje v nějakém vzorci sloučeniny více než jednou, je její definice v každém daném případě nezávislá na definicích uvedených v případech jiných. Tak jestliže je např. uvedeno, že je určitá skupina substituována O až 2 R6, může být řečená skupina případně substituována až 2 substituenty R6, přičemž R6 je v každém případě zvolen nezávisle z množiny, uvedené u významu R6. Navíc, jistá kombinace substituentů a/nebo proměnných je přípustná jedině tehdy, vede-li ke stálým sloučeninám.
Jestliže vazba se substituentem překrývá vazbu dvou atomů v kruhu, může být substituent vázán na kterýkoliv atom kruhu. Jestliže je uveden substituent, aniž by byl určen atom tohoto substituentu, přes který je ke zbytku kruhu tento substituent vázán, může být takovýto substituent vázán přes kterýkoliv ze svých atomů. Navíc, jistá kombinace substituentů a/nebo proměnných je přípustná jedině tehdy, vede-li ke stálým sloučeninám.
Zde uváděný výraz „alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů“ zahrnuje jak rozvětvené, tak přímé nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s blíže určeným počtem uhlíkových atomů, např. skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terc.-butylovou, pentylovou a hexylovou; výraz „alkenylová skupina“ zahrnuje přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec s jednou nebo více nenasycenými vazbami mezi uhlíkovými atomy, přičemž se mohou tyto vazby vyskytovat na jakémkoliv místě řetězce za předpokladu, že je taková alkenylová skupina, např. ethenylová, propenylová, apod., stabilní.
Výraz „atom halogenu“ zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu; výraz „protiion“ představuje malý, záporně nabitý ion, např. anion chloridový, bromidový, hydroxidový, octanový, sulfátový, apod.
Výraz „karbocyklus“ nebo „karbocyklický zbytek“ znamená jakýkoliv stabilní tří- až sedmičlenný monocyklický nebo bicyklický, nebo sedmi- až třináctičlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, přičemž může být takový zbytek nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický. Příkladem takovéhoto karbocyklického zbytku může být např. skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, adamantylová, cyklooktylová; /3.3.0/bicyklooktanová, /4.3.0/bicyklononanová, /4.4.0/bicyklodekanová (dekalinová), /2.2.2/bicyklooktanová, fluorenylová, fenylová, naftylová, indanylová, adamantylová nebo tetrahydronafitylová (tetralinová).
Výraz „heterocyklus“ nebo „heterocyklický systém“ znamená pěti- až sedmičlenný monocyklický nebo bicyklický, nebo sedmi- až desetičlenný bicyklický heterocyklický kruh, který je nasycený, částečně nenasycený nebo nenasycený (aromatický), který je tvořen atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, nezávisle zvolenými z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku a síry, a který zahrnuje jakoukoliv bicyklickou skupinu, ve které je jakýkoliv z výše uvedených heterocyklických kruhů vázán k benzenovému kruhu. Heteroatomy dusíku a síry mohou být případně oxidovány. Heterocyklický kruh může být vázán přes kterýkoliv heteroatom nebo atom uhlíku, jestliže daná vazba vede ke vzniku stabilní sloučeniny. Dusíkový atom heterocyklu může být případně kvartenizován, což je v takovém případě výslovně uvedeno. V případě, že celkový počet atomů síry a kyslíku v heterocyklu přesahuje hodnotu 1, je výhodné, nejsou-li k sobě navzájem tyto heteroatomy přilehlé. Výhodné však je, nepřesahuj e-li počet atomů síry a kyslíku v heterocyklu hodnotu 1. Výraz „aromatický heterocyklický systém“ znamená stabilní pěti- až sedmičlenný monocyklický nebo bicyklický, nebo sedmi- až desetičlenný bicyklický heterocyklický kruh, který je nasycený, částečně nenasycený nebo nenasycený (aromatický), který je tvořen atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, nezávisle zvolenými z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku a síry. Výhodné však je, nepřesahuj e-li počet atomů síry a kyslíku v heterocyklu hodnotu 1.
Nelimitující příklady heterocyklických skupin zahrnují skupinu 1Hindazolovou, 2-pyrrolidonylovou, 2H,6H-l,5,2-dithiazinylovou, 2H-pyrrolylovou, 3H-indolylovou, 4-piperidonylovou, 4aH-karbazolovou, 4H-chinolizinylovou, 6H-l,2,5-thiadiazinylovou, akridinylovou, azocinylovou, benzimidazolylovou, benzofuranylovou, benzothiofuranylovou, benzothiofenylovou, benzoxazolylovou, benzthiazolylovou, benztriazolylovou, benztetrazolylovou, benzisoxazolylovou, benzisothiazolylovou, benzimidazalonylovou, karbazolylovou, 4a77-karbazolylovou, β-karbolinylovou, chromanylovou, chromenylovou, cinnolinylovou, dekahydrochinolinylovou, 277,677-1,5,2-dithiazinylovou, dihydrofuro/2,3-ó/tetrahydrofuranovou, furanylovou, furazanylovou, imidazolidinylovou, imidazolinylovou, imidazolylovou, 177-indazolylovou, indolenylovou, indolinylovou, indolizinylovou, indolylovou, isobenzofuranylovou, isochromanylovou, isoindazolylovou, isoindolinylovou, isoindolylovou, isochinolinylovou, isothiazolylovou, isoxazolylovou, morfolinylovou, naftyridinylovou, oktahydroisochinolinylovou, oxadiazolylovou, 1,2,3-oxadiazolylovou, 1,2,4oxadiazolylovou, 1,2,5-oxadiazolylovou, 1,3,4-oxadiazolylovou, oxazolidinylovou, oxazolylovou, oxazolidinylperimidinylovou, fenanthridinylovou, fenanthrolinylovou, fenarsazinylovou, fenazinylovou, fenothiazinylovou, fenoxathiinylovou, fenoxazinylovou, ftalazinylovou, piperazinylovou, piperidinylovou, pteridinylovou, piperidonylovou, 4-piperidonylovou, purinylovou, pyranylovou, pyrazinylovou, pyrazolidinylovou, pyrazolinylovou, pyrazolylovou, pyridazinylovou, pyridooxazolovou, pyridoimidazolovou, pyridothiazolovou, pyridinylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolidinylovou, pyrrolinylovou, pyrrolylovou, chinazolinylovou, chinolinylovou, 477-chinolizinylovou, chinoxalinylovou, chinuklidinylovou, karbolinylovou, tetrahydrofuranylovou, tetrahydroisochinolinylovou, tetrahydrochinolinylovou, 677-1,2,5thiadiazinylovou, 1,2,3-thiadiazolylovou, 1,2,4-thiadiazolylovou, 1,2,5-thiadiazolylovou, 1,3,4-thiadiazolylovou, thianthrenylovou, thiazolylovou, thienylovou, thienothiazolylovou, thienooxazolylovou, thienoimidazolylovou, thio48
444 • 4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 · 4
44 fenylovou, triazinylovou, 1,2,3-triazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, 1,2,5triazolylovou, 1,3,4-triazolylovou a xanthenylovou. Výhodné je použití heterocyklické sloučeniny zvolené z množiny zahrnující skupinu pyridinylovou, furanylovou, thienylovou, pyrrolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, indolylovou, benzimidazolylovou, 1/7-indazolylovou, oxazolidinylovou, benzotriazolylovou, benzisoxazolylovou, oxindolylovou, benzoxazolinylovou a isatinoylovou. Rovněž jsou zahrnuty spirosloučeniny obsahující např. výše uvedené heterocykly.
Výraz „farmaceuticky přijatelný“ zahrnuje takové sloučeniny, látky, kompozice a/nebo dávkové formy, které jsou vhodné pro užití při kontaktu s tkáněmi lidského a zvířecího těla, a to bez zvýšené toxicity, podráždění, alergické odezvy či jiných problémů nebo komplikací, odpovídajících rozumnému poměru přínos/risk.
Výraz „farmaceuticky přijatelné soli“ se týká derivátů popisovaných sloučenin, přičemž výchozí sloučenina je modifikována převodem na sůl kyseliny nebo zásady. Příkladem farmaceuticky přijatelných solí jsou soli minerálních nebo organických kyselin s bazickým zbytkem, např. aminy, alkalické nebo organické soli s kyselým zbytkem, např. karboxylové kyseliny; apod. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují běžné netoxické soli nebo kvartemí amonné soli výchozích sloučenin. Takovými běžnými netoxickými solemi jsou takové soli, které jsou odvozeny od anorganických kyselin, např. chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, sulfaminové, fosforečné, dusičné, apod.; a soli, připravené z organických kyselin, např. octově, propionové, jantarové, glykolové, stearové, mléčné, jablečné, vinné, citrónové, askorbové, pamoové, maleinové, hydroxymaleinové, fenyloctové, glutamové, benzoové, salicylové, sulfanilové, 2-acetoxybenzoové, fumarové, toluensulfonové, methansulfonové, ethandisulfonové, šťavelové, isethionové, apod.
Farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu mohou být syntetizovány z výchozí sloučeniny, která obsahuje bazický nebo kyselý zbytek, běžnými ft ft • ftftft • · ft · • · ftftftft ftftftft ···· ftft ·· ftft ftft ftft chemickými postupy. Obecně mohou být takovéto soli připraveny reakcí volných kyselých nebo bazických forem těchto sloučenin se stechiometrickým množstvím příslušné báze nebo kyseliny ve vodě nebo organickém rozpouštědle, nebo v jejich směsi. Obecně je výhodné použití nevodného prostředí, např. etheru, ethylacetátu, ethanolu, isopropanolu nebo acetonitrilú. Seznamy vhodných solí mohou být nalezeny v publikaci „Remingtonů Pharmaceutical Sciences“, 17. vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418.
Výraz „prekurzory“ zahrnuje jakékoliv kovalentně vázané nosiče, které uvolňují účinnou výchozí látku obecného vzorce (I) in vivo v situaci, kdy je takovýto prekurzor podán savci. Prekurzory sloučeniny obecného vzorce (I) jsou připraveny modifikací funkčních skupin přítomných ve sloučenině takovým způsobem, při kterém jsou modifikované sloučeniny štěpeny na výchozí sloučeninu, a to buď rutinní manipulací, nebo in vivo. Prekurzory zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém je hydroxyskupina, aminoskupina nebo sulfhydrylová skupina vázána na jakoukoliv skupina, která se při podání savci štěpí za vzniku volné hydroxylové skupiny, volné aminoskupiny, resp. volné sulfhydrylové skupiny. Příkladem prekurzorů je acetátový, formiátový a benzoátový derivát alkoholových a aminových funkčních skupin ve sloučenině obecného vzorce (I), apod. Výhodnými prekurzory jsou amidinové prekurzory, ve kterých D představuje skupinu C(=NR7)NH2 nebo její tautomer C(=NH)NHR7, přičemž R7 je zvolen z množiny obsahující skupinu OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aryloxyskupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aryloxykarbonylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, arylmethylkarbonylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylkarbonyloxyzbytku a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxykarbonylovém zbytku, arylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů v arylkarbonyloxyzbytku a 1 až 4 uhlíkové atomy. V • · • 4
444
4 · 4 4 4 44«· ···· ·· ·· ·· 44 44 alkoxykarbonylovém zbytku. Výhodnější je použití takových prekurzorů, u *7 kterých je R zvolen z množiny obsahující skupinu OH, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu a methylkarbonyloxymethoxykarbonylovou skupinu.
Výraz „stabilní/stálá sloučenina/struktura“ znamenají takovou sloučeninu, která je dostatečně odolná, aby nezanikla při izolaci na potřebný stupeň čistoty z reakční směsi a aby mohla být formulována do účinného terapeutického činidla.
Syntéza
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny řadou postupů dobře známých odborníkovi v oboru organické syntézy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny některým z níže popsaných postupů nebo jejich kombinací s některou v oboru známou syntetickou reakcí nebo jejich modifikací. Výhodné je použití níže popsaných postupů. Reakce se provádějí ve vhodném rozpouštědle, odpovídajícím použitým činidlům a látkám a vhodném pro provádění daných reakcí. Pro odborníka v oboru organické syntézy logicky vyplývá, že funkční skupina na molekule by měla odpovídat navrhovaným změnám při reakci. V tomto ohledu bude občas nutno po uvážení modifikovat pořadí prováděných syntetických stupňů nebo, z hlediska možnosti získání požadované sloučeniny podle vynálezu, zvolit jeden konkrétní pracovní postup na úkor jiného. Rovněž je nutno vzít v úvahu, že při volení konkrétního sledu reakčních stupňů se musí počítat s použitím vhodné ochranné skupiny, která má funkci ochrany funkčních skupin přítomných ve sloučeninách podle vynálezu. Publikací, která podává vyčerpávající přehled možných provedení, je v tomto případě „Protective Groups In Organic Synthesis“ autorů Greena a Wutse (Wiley and Sons, 1991).
’ 4
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je M pyrrolový kruh, mohou být připraveny postupy popsanými ve schématech 1 až 9. Schéma 1 znázorňuje přípravu pyrrolů, u kterých je skupina Q-E vázána na dusíkový atom pyrrolového kruhu, přičemž Q je funkční skupina, která může být převedena na D obecného vzorce I, Re je funkční skupina, která může být převedena na Z-A-B obecného vzorce I a Rf je, nebo může být, převedena na Rla obecného vzorce I, Oxidací furanu bromem v prostředí kyseliny octové vzniká 2,5diacetoxydihydrofuran, který reakcí s aminem Q-E-NH2 poskytuje pyrrol. Vilsmeier-Haackovou formylací oxidchloridem fosforečným a DMF dochází k acylaci pyrrolového kruhu na uhlíku C-2. Oxidací vzniklého aldehydu vzniká příslušná karboxylová kyselina. Karboxylová kyselina může být následně převedena na aminové deriváty Hofmannovou degradací primárního amidu (Huisgen a kol., „Chem. Ber.“, 1960, 93, str. 65) nebo Curtiusovým přesmykem acylazidu („J. Prakt. Chem.“, 1909, 42, str. 477). Deriváty obsahující atom síry vázaný na pyrrolový kruh mohou být získány přímou sulfonací za vzniku sulfonových kyselin nebo reakcí s thiokyanátem měďnatým („J. Het. Chem.“, 1988, 25, str. 431) a následnou redukcí thiokyanátového meziproduktu borhydridem sodným za vzniku merkaptanu.
Reakční schéma 1
2) Q-E-NH2 .· jXEpcuštašdlo, reELux
Rf
Q-E
POC13, DMF • 9 »· » 0 0
0 ··* • 0 0 *
0· « • · * * ·0 » 0 0 · » 0 0 * ’ * * ϊ » 0 0 0
00
CHO
Q-E
Q-E
1) IBCF, táze, poté NES
2) aq KOBr, n±o
1) SOC12
2) NaNj
3) zahř. ;
poté np pyr. SO3
Rf
Q-E
1) Cu(SCN)2
2) NaBKj
KMnO4
Rf
CO2H
Q-E
Rf
Q-E
Schéma 2 znázorňuje přípravu pyrrolů, ve kterých je skupina Q-E vázána v poloze 2-, přičemž Rf a Rs jsou společně atom vodíku nebo skupina, jež může být převedena na Rla a Rlb obecného vzorce I. Hantzschova pyrrolová syntéza je univerzální reakcí, zahrnující cyklizaci příslušného β-ketoesteru s ahalogenketonem nebo aldehydem v přítomnosti primárního aminu („Ber. Dtsch. Chem. Ges.“, 1890, 23, str. 1474). β-Ketoestery mohou být připraveny z kyselých chloridů (X = Cl) přídavkem hořečnatého kationtu alkylmalonátu draselného a následnou dekarboxylací („Synthesis“, 1993, str. 290). β-Ketoestery mohou být případně připraveny z příslušného aldehydu (R = H) Reformatského reakcí s α-bromacetátem a následnou oxidací. Cyklizaci s ahalogenketonem nebo aldehydem v přítomnosti primárního aminu mohou vzniknout pyrroly. Kyselou hydrolýzou 3-karboalkoxypyrrolu mohou vzniknout karboxylové kyseliny. Pyrroly, které obsahují 3-aminosubstituent, mohou být připraveny z kyselin reakcí fosforylazidu a triethylaminu, přičemž dochází ke Curtiusově přeskupení za vzniku isokyanátů („J. Med. Chem., 1981,24, str. 33), které po hydrolýze vede ke vzniku 3-aminopyrrolů. Pyrroly, obsahující atom síry na uhlíku C-3, mohou být připraveny z kyselin Hunsdieckerovým postupem za vzniku 3-bromderivátů. Výměna halogen-kov může při nízké teplotě a v přítomnosti alkyllithia vést ke vzniku 3-lithiumderivátů, přičemž reakce může být ukončena přídavkem řady elektrofilních činidel, například a) Sg, za přímého vzniku thiolů, nebo b) Cu(SCN)2 za vzniku thiokyanátu, který může být následně redukován borhydridem. Thioly mohou být dále oxidovány na deriváty kyseliny sulfonové oxidačními činidly, např. manganistanem draselným.
Reakční schéma 2 q-ητ r (P. = Cl, H)
KO2CCH2CO2Rh
MgCi2, EtiN: HC1 (R = ci), n±o__
1) BrCH2CO2Rh, Zn Q_
2) axkfecE (P. = K)
CO2Rh
Cu(SCN)2; poté Na3H4 axicece
E-Q • ·
Schéma 3 znázorňuje přípravu pyrrolů, ve kterých je skupina Q-E vázána v poloze 3-. Schéma vychází z univerzální Knorrovy pyrrolové syntézy, která zahrnuje kondenzaci α-aminoketonů s β-ketoestery. α-Aminoketony mohou být připraveny z β-ketoesterů (schéma 2) nitrační reakcí a následnou redukcí zinkem/kyselinou octovou. Kondenzační reakce α-aminoketonů s příslušnými β-ketoestery vede ke značnému výtěžku pyrrolů. Tyto meziprodukty jsou velmi dobře využitelné a mohou být převedeny na pyrroly s celou řadou substituentů s mnoha substitučními polohami. V případech, kdy je Re(Z-A-B prekurzor) vázán v pozici 2-, kyselá hydrolýza může selektivně hydrolyzovat C-3 ester. Zahřátí poté vede k dekarboxylaci. Hydrolýzy 2-karboxylových kyselin se dosáhne za bazických podmínek. Výše popsané Curtiuosovo přeskupení kyseliny vede k aminoderivátům. K přípravě sloučenin s atomem síry, vázaným na uhlík C-2, vede bazická hydrolýza a dekarboxylace, a to za vzniku C-2-nesubstituovaných pyrrolů. Tyto pyrroly mohou podstoupit elektrofilní substituci za vzniku thiolů (Cu(SCN)2, poté NaBH4) a sulfonových kyselin (komplex pyridin-SCh nebo kyselina chlorsulfonová). Skupina Rla z obecného vzorce I může být vytvořena buď z esteru nebo z R. Thiolové deriváty a deriváty kyseliny sulfonové mohou být rovněž vytvořeny z C-2-kyselin výše uvedeným převedením skupiny karboxylové kyseliny.
• 4 • ·
ΟReakční schéma 3
Ι) hno2
2) Zn/HOAc • · · · » · · · • 4 ·
444
Qco2r · ►
»44 •CO2Rh nh2
RfxX>
LiOH Bo NaOH, zahř. (-co2)
1) Cu(SCN)2
2) NaBH4
Rf'
R'O2
K
2-0 pyr · SO3
R’O2
Rf rf· ¥
H
SO3H • ·
Schéma 4 znázorňuje přípravu pyrrolů, ve kterých je skupina Q-E vázána v poloze 3-. Výše uvedenou cyklizační reakcí α-aminoketonů s β-ketoestery vznikají pyrroly. Hydrolýza za bazických podmínek může selektivně hydrolyzovat C-2 ester, u něhož za zvýšené teploty dochází k dekarboxylaci za vzniku 2-nesubstituovaných pyrrolů. C-3 ester může být hydrolyzován za kyselých podmínek za vzniku 3-karboxypyrrolů. Curtiusovo přeskupení za výše uvedených podmínek vede k 3-aminopyrrolům. Karboxylové kyseliny mohou být použity k přípravě 3-merkaptoderivátů a derivátů kyseliny 3-sulfonové. K přípravě 3-brompyrrolů může být použit Hunsdiekerův postup. Výměna halogen-kov terc.-butyllithiem při nízké teplotě a následné rychlé ukončení reakce přídavkem isokyanátů měďnatého uvádí isokyanátovou skupinu do polohy C-3. Tento meziprodukt může být redukován borhydridem sodným za vzniku 3-merkaptopyrrolů. Karboxylové kyseliny mohou být případně dekarboxylovány za vzniku pyrrolů, které mohou být N-maskovány objemnou ochrannou skupinou, např. triisopropylsilylem (TIPS). Tato objemná skupina způsobuje elektrofilní substituci do polohy C-3 pyrrolového kruhu. Proto reakcí s isokyanátem měďnatým, poté redukcí borhydridem sodným a konečně odstranění triisopropylsilylové ochranné skupiny fluoridem, vede k 3-merkaptopyrrolům. Sulfonace N-maskovaného pyrrolů komplexem pyridin-oxid sírový může opět směřovat do polohy C-3 pyrrolového kruhu, čímž po odstranění triisopropylsilylové ochranné skupiny vznikají kyseliny 3-sulfonové.
• · ·· ·· ·· ·· • · ♦ · · · ·
........
• ··· · · · · • · · · · ···· ·· ·· *·
Reakční schéma 4
H
LiOH BB~ NaOH, zahř. (-co2)
H
Schéma 5 znázorňuje další z možných příkladů pyrrolové syntézy, který může být použit pro přípravu sloučenin podle vynálezu. Tento postup (Cushman a kol., „J. Org. Chem.“, 1996, 61, str. 4999) používá N-chráněných aaminoketonů a N-chráněných α-aminoaldehydů, které se snadno získají z aaminokyselin přípravou N-methoxy-N-methylamidů a následným přidáním alkyl Grignardova činidla (vznik ketonů) nebo redukcí hydridovým redukčním činidlem, např. lithiumaluminiumhydridem nebo diisobutylaluminiumhydridem. Tyto aldehydy a ketony mohou reagovat s enoláty dalších ketonů za vzniku • · aldolových meziproduktů, které se za kyselých podmínek cyklizují za vzniku pyrrolů. Reagující sloučeniny mohou být zvoleny odborníkem v oboru z celé řady sloučenin vhodných pro pyrrolovou syntézu.
Reakční schéma 5
1) (MeO)NHMe PGHir^cOjH kcpulační činidlo PGkk J, 2) Η, neto
R'* MgX (PS = cchranré škupire.)
R11 + < r· · ·
R‘ R''1
l) táze
2) HC1
Re
I
H
Dalším obecným postupem pyrrolové syntézy pro přípravu sloučenin podle vynálezu je tzv. Paal-Knorrova reakce, znázorněná schématem 6. Tato reakce zahrnuje reakci 1,4-diketonů nebo 1,4-ketoaldehydů s primárními aminy za vzniku pyrrolů. Výchozí 1,4-diketony a 1,4-ketoaldehydy mohou být připraveny za použití klasického enolátového postupu nebo jiného, v oboru organické syntézy známého, postupu. Výchozí sloučeniny mohou být zvoleny z celé řady sloučenin vedoucích k velkému množství různých pyrrolových sloučenin.
Reakční schéma 6 «· * » · ♦ · • · · • · ···> ·* • ·· « « ftft 4 ftft ♦ · ftft ** • *· ♦ • · ♦ ♦ ft · · * ft ·· · • · · *
H2NR''·1 (-2 H20)
R' ' · ·
O-E^áy-R' v
(J = NH, N-E-Q, NR3)
Schéma 7 znázorňuje postup, kterým mohou být sloučeniny z reakčních schémat 1 až 6, ve kterých Re je karboxylová esterová skupina, převedeny na sloučeniny obsahující zbytek Z-A-B. V případě amidové vazby (obecný vzorec I, Z = -CONH-), kdy Re = karboalkoxyskupina, mohou být sloučeniny hydrolyzovány na kyselinu za kyselých nebo bazických podmínek, a to v závislosti na výše popsaném substitučním postupu. Vznik chloridu kyseliny thionylchloridem a následným přídavkem aminu H2N-A-B vede ke sloučeninám s amidovou vazbou. Kyselina může případně reagovat s aminem H2N-A-B v přítomnosti vhodného peptidového kopulačního činidla, např. BOP-C1, HBTU nebo DCC. Při jiném postupu může ester přímo reagovat kopulační reakcí s hliníkovým činidlem, připraveným přídavkem trimethylaluminia k aminu H2N-A-B.
Ke vzniku sloučenin obecného vzorce I s etherovou nebo thioetherovou vazbou (Z = -CH2O-, -CH2S-) je možno využít postupu, kdy je kyselina redukována na alkohol. Výhodnými postupy jsou redukce komplexem boran tetrahydrofuran nebo postup, zahrnující redukci smíšeného anhydridu s borhydridem sodným (IBCF = isobutylchlorformiát a NMM = Nmethylmorfolin). Ukončení vzniku sloučenin obecného vzorce I s etherovou a thioetherovou vazbou může být dosaženo metodou podle Mitsonoba příslušným fenolem, thiofenolem nebo hydroxy- či merkaptoheterosloučeninou HX-A-B (X = O,S) (obecný vzorec I, A = arylová nebo heteroarylová skupina). Další ethery nebo thioethery (X = O, S) mohou být připraveny po počáteční konverzi
• · ♦ ♦ · 4 4 4 4 4 4 alkoholu na vhodnou odlučitelnou skupinu, např. tosylátovou skupinu. V případě, že X = S, mohou být thioethery dále oxidovány za vzniku sulfonů (obecný vzorec I, Z = -CH2SO2-).
K přípravě sloučenin obecného vzorce I s aminovou vazbou (Z = CH2NH-) může být alkohol oxidován na aldehyd celou řadou postupů, přičemž nejvhodnější z nich je Swemova oxidace a oxidace pyridiniumchlorchromátem (PCC oxidace). Aldehyd může být případně připraven přímo přímou formylací pyrrolového kruhu VilsmeierovouHaackovou metodou, tak jak je výše popsáno. Redukční aminací aldehydu s příslušným aminem H2N-A-B a kyanborhydridem sodným vznikají příslušné sloučeniny s aminovou vazbou.
Aldehyd může být rovněž použit k přípravě sloučenin obecného vzorce I s ketonovou vazbou (Z = -COCH2-). Reakcí s organokovovými sloučeninami vzniká alkohol. Organokovové sloučeniny (M = hořčík nebo zinek) mohou být připraveny z odpovídajícího halogenidu reakcí s kovovým hořčíkem nebo zinkem. Tato činidla mohou reagovat s aldehydy za vzniku alkoholů. Oxidací alkoholu, např. Swemovou oxidací nebo PCC oxidací, vznikají sloučeniny s ketonovou vazbou.
Reakční schéma 7
i) soci2, poté h2n-a-b
BH3, nebo
IBCF, NMM; poté NaBH4 rrfm
2) H2N-A-B, q_ kcpuLační činidlo
la
Tsci.báze, .poté hx-a-b, táze (X = o,s)
oxidace ?la • · · · · · · • · · · · · ·· oxidace la
K2N-A-B, NaCNBHj
Q-EČÁj^CHO
Ln-M-CK2A-B (M = Mg, Zn)
Další sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých vazebná skupina m/z obsahuje atom dusíku vázaný na kruh M, mohou být připraveny postupy znázorněnými v reakčním schématu 8. Aminy mohou být převedeny na sulfonamidy (obecný vzorec I, m/z-NHSO2-) reakcí s příslušným sulfonylchloridem B-A-SO2-C1 v přítomnosti báze, např. triethylaminu. Aminy mohou být převedeny na amidy (obecný vzorec I, Z = -NHCO-) reakcí s příslušným chloridem kyseliny Cl-CO-A-B v přítomnosti báze nebo reakcí s příslušnou karboxylovou kyselinou HO-CO-A-B v přítomnosti vhodného peptidového kopulačního činidla, např. DCC, HBTU nebo BOP. Aminy mohou být převedeny na sloučeniny obecného vzorce I s aminovou vazbou (Z = -NHCH2-) redukční aminaci s příslušným aldehydem OHC-A-B.
• · · · · · ·· ··
Reakční schéma 8
OHC-A-B, NaCNBH3 íY^A-B
H
Další sloučeniny obecného vzorce I, ve které vazebná skupina Z obsahuje atom síry vázaný na kruh M, mohou být připraveny postupy znázorněnými v reakčním schématu 9. Reakcí sulfonových kyselin s chloridem fosforečným a následnou reakcí s příslušným aminem H2N-A-B vznikají sloučeniny obecného vzorce I se sulfonamidovými vazbami (Z = -SO2NH-). Thioly mohou být alkylovány vhodným alkylačním činidlem v přítomnosti báze za vzniku thioetherů obecného vzorce I (Z = -SCH2-). Tyto sloučeniny mohou být dále oxidovány řadou činidel na sloučeniny obecného vzorce I se sulfonovými vazbami (Z = -SO2CH2-).
Rla
A
Reakční schéma 9
1) PC15, q-e y so3K 2) h2n-a-b, báze
Rla
Ο-Ε^Ζχ ΧΑ-Β O O Rla
JSA
Q-E J SH r-lg, fcáze (LG = Br, OTs)
Q-E'
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je kruh M imidazolový kruh, mohou být připraveny postupy znázorněnými v reakčních schématech 10 až 16. N-substituované imidazolové deriváty mohou být připraveny obecným postupem z reakčního schématu 10, ve kterém V' je ether V nebo prekurzor (CH2)nV, V je nitroskupina, aminoskupina, thioskupina, hydroxyskupina, kyselina sulfonová, ester kyseliny sulfonové, sulfonylchlorid, ester, kyselina nebo halogenidová skupina, njeOa 1 aPGje buď atom vodíku nebo ochranná skupina. Substituce může být dosaženo kopulační reakcí imidazolu s částí obsahující atom halogenu Q-E-G-Hal v přítomnosti katalyzátoru, např. Cu/CuBr-báze, Pd-báze, a následnou konverzí V' na (CH2)nV. Q může být následně převeden na D a konečně V může být převeden na Z-A-B postupy uvedenými ve schématech 7 až 9. V může být případně převeden na Z-A-B. Vzniklý produkt může poté reagovat výše uvedenou kopulační reakcí za vzniku požadovaného imidazolu.
Reakční schéma 10
E Hal
E Hal
GP • · ···· · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··
Schéma 11 znázorňuje jeden z postupů přípravy amidinofenylimidazolových derivátů. Kyselina 4-imidazolkarboxylová může reagovat s thionylchloridem a poté kopulační reakcí s H2N-A-B v přítomnosti báze. Následně se zahřívá s 3-fluorbenzonitrilem v přítomnosti báze. Ke vzniku amidinoskupiny může být využita Pinnerova reakce za použití v oboru známých postupů.
Reakční schéma 11
1,2-Disubstituované a 1,5-disubstituované imidazolové deriváty mohou být připraveny obecnými postupy, znázorněnými ve schématu 12, ve kterém Rlb je buď atom vodíku nebo alkylová skupina a U je aldehyd, ester, kyselina, amid, aminoskupina, thiolová skupina, hydroxyskupina, kyselina sulfonová, ester kyseliny sulfonové, sulfonylchlorid nebo methylenhalogenid. Stupeň a zahrnuje kopulační reakci v přítomnosti katalyzátoru, např. báze (Cu/CuBr-báze nebo Pd-báze). Jestliže Rlbje atom vodíku, může být deprotonován s lithnou bází a zachycen formiátem, formamidem, oxidem uhličitým, sulfonylchloridem • · • ··· (oxidem siřičitým a poté chlorem), nebo isokyanátem za vzniku 1,2disubstituovaných imidazolů (postup bl). Jestliže při postupu bl Rlb je CH3, může být oxidován SeO2, MnO2, NaIO4/kat. RhCl3 nebo NBS za vzniku U. Jestliže je Rlb atom vodíku, může vést následná deprotonace a reakce s lithnou bází a trimethylsilylchloridem a poté další deprotonace lithnou bází a reakce s formiátem, formamidem, oxidem uhličitým, sulfonylchloridem (oxidem siřičitým a poté chlorem) nebo isokyanátem k 1,5-disubstituovaným imidazolům (postup b2). Jestliže Rlb není atom vodíku, může postup b2 rovněž vést k 1,5disubstituovaných imidazolů (postup b3).
Reakční schéma 12
A'
4 44
Reakční schéma 13 znázorňuje nejvhodnější postup přípravy 1,2disubstituovaných a 1,5-disubstituovaných imidazolových derivátů. Imidazol může být zahříván s 3-fluorbenzonitrilem v přítomnosti báze. Kopulační produkt může reagovat s alkyllithnou bází a ClCO2Me za vzniku 1,2-disubstituované sloučeniny. Další reakcí s roztokem, připraveným z H2N-A-B v trimethylaluminiu, vede ke vzniku amidu, který může být dále modifikován Pinnerovou reakcí za vzniku požadované sloučeniny. 1,5-Disubstituované sloučeniny mohou být připraveny za použití obdobného postupu, s tím rozdílem, že je výchozí anion chráněn a druhý anion po svém vzniku reaguje výše uvedeným způsobem. Dalších modifikací je možno dosáhnout postupy jako v případě 1,2-disubstituovaných sloučenin.
Reakční schéma 13
nBuLi, TMSC1 nBuLi CICOOMe
CN /=\ • · ♦♦
Reakční schéma 14 znázorňuje další z možných způsobů přípravy 1,2disubstituovaných imidazolových derivátů. Reakcí N-substituovaného imidazolu s kyanátem může být získán příslušný amid. Tento amid může podstoupit kopulační reakci se skupinou B, jak je popsáno níže.
Reakční schéma 14
Reakční schéma 15 znázorňuje další z možných způsobů přípravy 1,5disubstituovaných imidazolových derivátů. Alkylace 2-bromethylacetátem a následná reakce s Goldovým činidlem v přítomnosti báze, např. NaOMe nebo LDA, vede k ester-substituovaným imidazolům, které mohou být výše uvedeným způsobem dále modifikovány.
Reakční schéma 15
O OEt
O OEt
0^ OEt
Reakční schéma 16 znázorňuje obecný postup přípravy 2,4,5trisubstituovaných nebo 4,5-disubstituovaných imidazolových derivátů. Po záměně kov-halogen části Q-E-G může reagovat se znázorněným amidem, může být brómován NBS a cyklizován přebytkem NH3 a RlaCO2H za vzniku imidazolu, který může být výše uvedeným postupem dále modifikován.
Reakční schéma 16
P.laCO2H, NHj
Reakční schéma 17 znázorňuje obecný postup přípravy 4,5disubstituovaných triazolových derivátů. Ethylpropiolát může být substituován v přítomnosti Cul/Pd a poté reagovat s NaN3 za vzniku triazolu, který může být modifikován výše popsaným postupem.
**
Reakční schéma 17
OEt
»» ·· • 9 · 9
9 9
Λ 99 9
9 9
9 9 99
9999 99
99 • · 9 9
9 9 9
9 9 9
9 99
Tetrazolové sloučeniny podle vynálezu, ve kterých je Z skupina -CONH-, mohou být připraveny postupem znázorněným v reakčním schématu 18. Příslušným způsobem substituovaný amin se acyluje ethyloxalylchloridem. Vzniklý amid se převede na tetrazol buď způsobem podle Duncia (J. Org. Chem., 1991, str. 2395-2400) nebo Thomase (Synthesis, 1993, str. 767-768). Amid může být nejprve převeden na iminoylchlorid a poté reagovat s NaN3 za vzniku 5-karboethoxytetrazolu (J. Org. Chem., 1993, 58, str. 32-35 a Bioorg. and Med. Chem. Lett., 1996, 6, str. 1015-1020). 5-Karboethoxytetrazol může být dále modifikován podle reakčního schématu 7.
Tetrazolové sloučeniny podle vynálezu, ve kterých je Z skupina -CO-, mohou být připraveny přes iminoylchlorid (Chem. Ber., 1961, 94, str. 1116 a J. Org. Chem., 1976, 41, str. 1073) za použití příslušným způsobem substituovaného acylchloridu jako výchozí látky. Ketonová sloučenina může být redukována na sloučeniny, ve kterých Z je alkylová skupina.
#4 ·* *· *· « « 4 * · · »
4 4 * · «44
444 »4 4 ♦ • 4 4 4 ·
4444 44 4* *>«
4ť* ·4 • 4 4 4
4 4 *
4 · 4 4 • 4 4 4 »4
Reakční schéma 18
QE—NH2
N
EQ
Cl
X
CO2Et
Cl-^ CO2Et n^T-ď1- CO2EC CCI4 CH2Cl2/EC3N EQ
Postup znázorněný v reakčním schématu 18 může být rovněž použit k syntéze sloučenin, ve kterých je skupina E-Q vázána na uhlíkový atom tetrazolu, jak znázorňuje reakční schéma 19. 5-Substituovaný tetrazol může být alkylován nebo acylován za vzniku požadovaných produktů.
Reakční schéma 19
2. K • ····· · · · · · · · · • · · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··
Tetrazolové sloučeniny podle vynálezu, ve kterých je Z skupina -SO2NH-,
-S-, -S(O)- a SO2-, mohou být připraveny z thiolu, jehož přípravu znázorňuje reakční schéma 20. Příslušným způsobem substituovaný thioisokyanát může reagovat s azidem sodným za vzniku 5-thiotetrazolu (J. Org. Chem., 1967, 32, str. 3580-3592). Thiosloučenina může být modifikována postupem podle reakčního schématu 9.
Tetrazolové sloučeniny podle vynálezu, ve kterých je Z -0-, mohou být připraveny stejným postupem podle reakčního schématu 20 za použití příslušným způsobem substituovaného isokyanátu jako výchozí látky. Hydroxysloučenina může být modifikována obdobným postupem na thiol, jak znázorňuje reakční schéma 9.
Reakční schéma 20
N-N
NCS NaN3 EQ CHC13/H2O ĚQ
NÍ X
N SH
Tetrazolové sloučeniny podle vynálezu, ve kterých je Z skupina -NH-, -NHCO- a -NHSO2- mohou být připraveny z 5-aminotetrazolu, který může být připraven Smilesovým přesmykem, znázorněným v reakčním schématu 21. Thiosloučenina, připravená podle reakčního schématu 20, může být alkylována
2-chloracetamidem. Vzniklá sloučenina se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem s hydroxidem sodným/ethanolem za vzniku odpovídajícího 5aminotetrazolu (Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, str. 3331-3334). Vzniklý 5aminotetrazol se může alkylovat nebo acylovat za vzniku požadovaných produktů.
Reakční schéma 21
N—N n: X
K^SH
EQ
N—N n' V
N
I
EQ
NH,
NaOH/EtOH N> X
I
EQ
NH,
Pyrazoly obecného vzorce I (např. reakční schéma 22) se mohou připravit kondenzační reakcí příslušným způsobem substituovaného hydrazinu s některým diketoesterem. Kondenzační reakcí tohoto typu vzniká směs pyrazolových regioisomerů, které se oddělí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Estery mohou být převedeny na Z-A-B výše uvedeným způsobem.
V případě, že v reakčním schématu 22 obsahuje výchozí diketon namísto skupiny CO2Et skupinu CH3, může být vzniklý methylpyrazol oddělen a oxidován jako v postupu bl z reakčního schématu 12 za vzniku pyrazolkarboxylové kyseliny.
Reakční schéma 22 ,1>
ΎΥ o o
CO2Et
NHNH2
EQ
CO2Et
Jestliže se pro kondenzační reakci s hydraziny použijí ketoimidáty, získají se aminoestery (reakční schéma 23). Konverze těchto meziproduktů na konečné produkty obecného vzorce I může být uskutečněna chráněním aminové funkční skupiny vhodnou ochranou skupinou nebo vznikem derivátu (např. sulfonamidu) a následnou modifikací esteru výše uvedeným způsobem.
Ί3
Reakční schéma 23 ”V~Y'
OMe O .CO2Et
QE
NHNH2
EQ EQ
Me2SO2Cl pyridin ·
EtO2
EQ
MeO2SHN
NHSO2Me
CC,E;
EQ
Reakční schéma 24 znázorňuje přípravu pyrazolů substituovaných v poloze 4 bromací (bromem nebo NBS buď v dichlormethanu, nebo kyselině octové) výchozího pyrazolů. Konverze 4-brompyrazolu na kyselinu 4karboxypyrazolovou se uskuteční jedním z řady postupů obecně známých odborníkovi v oboru organické syntézy. Dalšími výše uvedenými postupy se získají pyrazoly podle vynálezu.
• · • 444
Reakční schéma 24
QE.
EtO· 5 WCOíEt.
lb
COjEt
EQ
Pd°, CO, t-BuOH pcté TFA
Pyrazoly mohou být rovněž připraveny způsobem znázorněným v reakční schématu 25. Brompyrazoly vznikají obdobně jako v reakčním schématu 24. QE může reagovat kopulační reakcí za použití Suzukiho metody palladiem katalyzovaných zkřížených kopulačních reakcí. Dalších modifikací se dosáhne výše uvedenými postupy.
Reakční schéma 25
O o Boc Boc ♦ Boc ?roH)2
EQ
Boc
i
5-Substituované fenylpyrazoly mohou být připraveny způsobem znázorněným v reakčním schématu 26. Konverzí 5-hydroxypyrazolu na jeho triflát (anhydrid kyseliny trifluoroctové, lutidin v dichlormethanu) nebo bromid (POBr3) a následnou Suzukiho metodou palladiem katalyzovaných zkřížených reakcí s příslušným způsobem substituovanou kyselinou fenylboritou vznikají 5substituované pyrazoly. Konverzí tohoto meziproduktu na 4-bromderivát a následnou karbonylací podle reakčního schématu 24 vzniká příslušný ester, ze kterého vznikají sloučeniny obecného vzorce I.
Reakční schéma 26 R co2ec o
IjIHNHj
Boc
I 1
Boc Boc
1} POBrjjoQ- Tf2O, lutidin
2) QE-B(OH)2,
Pd(PPh3)4, 2N Na2CO3 la
Yl
N. X eq nebo
Boc
N i
Boc
1-Substituované-1,2,3-triazoly podle vynálezu mohou být připraveny reakcí příslušným způsobem substituovaného azidu s některým z dipolarofilních činidel (Tetrahedron, 1971, 27, str. 845 a J. Amer. Chem. Soc., 1951 73, str. 1207), jak znázorňuje reakční schéma 27. Obvykle se získá směs
4 • 444
4 4444 4444
4444 44 44 44 44 44 regioisomerů, které se mohou snadno oddělit a zpracovat na triazolkarboxylové kyseliny. Výše uvedenými postupy se následně mohou získat sloučeniny podle vynálezu.
Reakční schéma 27
R
R = CH,, CHIOMelj t ethylacetacstát .COjEC
V \>
i
EQ
N i
EQ
COOH
R = CH, KMnO4 r = cH(OKei2, b^ťtóLýza
2) Ag2O
I
EQ
1,2,4-Triazoly podle vynálezu mohou být získány metodou podle Huisgena a kol., (Liebigs Ann. Chem., 1962, 653, str. 105) cykloadicí nitriliminiových sloučenin (vzniklých reakcí triethylaminu s chlorhydrazonem) a reakcí s příslušným nitrilovým dipolarofilním činidlem (reakční schéma 28). Tímto postupem vzniká řada 1,2,4-triazolů substituovaných v různých polohách, a to 1-, 3-a 5-.
HÉtiaSS
Reakční schéma 28
NH
RlbCN
Et3N, Benzen
-N Rlb
Rlb = Ester, Alkyl, Aryl
Rla = Bmyl nebo ester 0
1,2,4-Triazoly mohou být rovněž připraveny metodou podle Zecchiho a kol. (Synthesis, 1986, 9, str. 772) aza-Wittigovou kondenzační reakcí (reakční schéma 29).
Reakční schéma 29 (Ph)3P^i;
Nd^CCbMe (X
Q
O
F.la
Rla
Cl
Rla = alkylová nebo arylová skupina
1,2,4-Triazoly, ve kterých je substituent -E-D(Q) v poloze 5- tríazolu může být získán postupem podle reakčního schématu 30.
4 4 « 4
4 4 4
44444 • 4 4444 4444
4444 44 44 Ο » · ♦·
Reakční schéma 30 >N«
N^NH
EQ
CD(Imd)2 krpul. s arůran
N-AS
H
- EQ
EQ
1,3,4-Triazoly podle vynálezu mohou být získány postupem podle Moderhacka a kol. (J. Prakt. Chem., 1996, 338, str. 169). Jak je patrné z reakčního schématu 31, reakce zahrnuje kondenzační reakci karbazidu s příslušným způsobem substituovaným komerčně dostupným thioisokyanátem za vzniku cyklického derivátu thiomočoviny. Alkylací nebo nukleofilní výměnnou reakcí na thionmočovinovém meziproduktu vzniká thioalkylový nebo arylový meziprodukt, který může být hydrolyzován, oxidován a dekarboxylován za vzniku 5-H-2-thiotriazolového meziproduktu, který může následně být převeden na sloučeninu podle vynálezu. Thionmočovinový meziprodukt může být případně oxidován přímo na 2H-tríazol, který může být převeden na ester a modifikován výše uvedeným postupem. Thionmočovinový meziprodukt může být rovněž oxidován na sulfonylchlorid výše uvedenými postupy.
NH cích (OEt) 2N-N // V ^n/^CH(OEC)2 I
EQ
Hydrolýza.
N-N
I
EQ
CO2Et • 9* · ·
9 · • ·»· • ·
9999 99 • · ·
9 999
9 9 9
9· « · Β 9
9 9 9 • · 9 · • 9 9 9 »r
Reakční schéma 31 HN-N
QENCSEOté NaOH LCK{0Et hno3
N-N
K
N
C1O2S I EQ
N
I
EQ
Cl2, AcOH
CH{OEt)2
AB3r, NaK
N-N
BA. J A
N
I
EQ (OEt)2
Imidazolové jádro z reakčního schématu 32 může být přepraveno kondenzační reakcí 3-kyanoanilinu s n-butylglyoxylátem za vzniku iminu, kteiý poté reaguje s tosylMIC v methanolu za vzniku požadované imidazolové sloučeniny. Kopulační reakce esteru za standardních podmínek poté poskytuje řadu analogů, které mohou být poté převedeny na benzylamin nebo benzamidiny.
Reakční schéma 32
• 9 • 9 • · · · · · • 9 9 9 9 · · · · ·· · · · · · ·· · • · · · · ·· ·
99 ·· ··
Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých je AB bifenylaminová skupina nebo obdobná aminová skupina, mohou být připraveny postupem znázorněným v reakčním schématu 33. 4-Bromanilin může být chráněn jako Boc-derivát a reagovat kopulační reakcí s kyselinou fenylboritou za Suzukiho podmínek (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, str. 189). Odchráněním kyselinou trifluoroctovou vzniká aminobifenylová sloučenina. Další obdobné aminy, ve kterých A a/nebo B jsou heterocyklické sloučeniny, mohou být připraveny stejným postupem za použití příslušným způsobem substituovaných kyselin boritých a arylbromidu. Bromanilin může být rovněž vázán nejprve na jádro a poté podstoupit Suzukiho reakci za vzniku požadovaného produktu.
Reakční schéma 33
Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých je A-B skupina A-X-Y, mohou být připraveny jako derivát piperazinu v reakčním schématu 34.
• ··· 0 · <0 4 » · 0 0 0 <
»00 00 ·· ··
0 0 0 · » 0 0 ·
0·
Reakční schéma 34
BocN nh \_/
PhSO2Cl CH2Cl2/Et3N BOCÍ\__/N
V
-R4
TFA r~\
H^^N- ~
Reakční schéma 35 znázorňuje kopulační reakci cyklických skupin, ve kterých X = NH, atom kyslíku nebo atom síry.
Reakční schéma 35
Jestliže je B definován jako skupina X-Y, platí následující popis. Skupiny A a B jsou komerčně dostupné, odborné veřejnosti známé nebo snadno syntetizovatelé standardními postupy obecně známými v oboru organické syntézy. Požadované reaktivní funkční skupiny, připojené k analogům A a B, jsou komerčně dostupné, odborné veřejnosti známé nebo snadno syntetizovatelé standardními postupy obecně známými v oboru organické syntézy. V následujících tabulkách jsou uvedeny charakteristiky sloučenin požadovaných pro uskutečnění kopulačních reakcí A a B.
• ♦ • ·
Tabulka A
Příprava amidové, esterové, močovinové, sulfonamidové a sulfamidové vazby mezi A a B
R.č. Obsahuj e-li A: je reaktivní substituent Y: za vzniku produktu A-X-Y
1 A-NHR2jako substituent C1C(O)-Y A-NR2-C(O)-Y
2 sekund, amin jako součást kruhu nebo řetězce C1C(O)-Y A-C(O)-Y
3 A-OHjako substituent C1C(O)-Y A-O-C(O)-Y
4 A-NHR2jako substituent ClC(O)-CR2R2a-Y A-NR2-C(O)-CR2R2a-Y
5 sekund, amin jako součást kruhu nebo řetězce ClC(O)-CR2R2a-Y A-C(O)-CR2R2a-Y
6 A-OHjako substituent ClC(O)-CR2R2a-Y A-O-C(O)-CR2R2a-Y
7 A-NHR3jako substituent C1C(O)NR2-Y A-NR2-C(O)NR2-Y
8 sekund, amin jako součást kruhu nebo řetězce C1C(O)NR2-Y A-C(O)NR2-Y
9 A-OHjako substituent C1C(O)NR2-Y A-O-C(O)NR2-Y
• ·
83 4 4 · 4 4444 4 44 « 4 «444 444 444444 44 44 44 4
10 A-NHR2 jako substituent C1SO2-Y a-nr2-so2-y
11 sekund, amin jako součást kruhu nebo řetězce CISO2-Y a-so2-y
12 A-NHR2 jako substituent ClSO2-CR2R2a-Y A-NR2-SO2-CR2R2a-Y
13 sekund, amin jako součást kruhu nebo řetězce ClSO2-CR2R2a-Y A-SO2-CR2R2a-Y
14 A-NHR2 jako substituent C1SO2-NR2-Y A-NR2-SO2-NR2-Y
15 sekund, amin jako součást kruhu nebo řetězce ciso2-nr2-y a-so2-nr2-y
16 A-C(O)C1 HO-Yjako substituent A-C(O)-O-Y
17 A-C(O)C1 NHR2-Y jako substituent A-C(O)-NR2-Y
18 A-C(O)C1 sekund, amin jako součást kruhu nebo řetězce A-C(O)-Y
19 A-CR2R2aC(O)Cl HO-Yjako substituent A-CR2R2aC(O)-O-Y
20 A-CR2R2aC(O)Cl NHR2-Yjako substituent A-CR2R2aC(O)-NR2-Y
21 A-CR2R2aC(O)Cl sekund, amin jako součást kruhu nebo řetězce A-CR2R2aC(O)-Y
A-SO2C1
A-SO2C1
A-CR2R2aSO2Cl
A-CR2R2aSO2Cl
NHR2-Yjako substituent sekund, amin jako součást kruhu nebo řetězce NHR2-Yjako substituent sekund, amin jako součást kruhu nebo řetězce a-so2-nr2-y a-so2-y
A-CR2R2aSO2-NR2-Y
A-CR2R2aSO2-Y
Chemické reakce, uvedené v tabulce A, mohou probíhat v prostředí aprotických rozpouštědel, např. chlorkarbonu, pyridinu, benzenu nebo toluenu, a to při teplotách od -20°C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem a buď v přítomnosti nebo v nepřítomnosti trialkylaminové baze.
«0 •
000
0
0«
0 0
0 000
0· 0 • 0 0 · • · »0 ·· 00 • 0 0 0 <0 ·
0 0 ·
0 0 0
0 0 0
Tabulka Β
Příprava ketonových vazeb mezi A a B
R.č. Obsahuj e-li A: je reaktivní substituent Y: za vzniku produktu A-X-Y
1 A-C(O)C1 BrMg-Y A-C(O)-Y
2 A-CR2R2aC(O)Cl BrMg-Y A-CR2R2a2C(O)-Y
3 A-C(O)C1 BrMgCR2R2a-Y A-C(O)CR2R2a-Y
4 A-CR2R2aC(O)Cl BrMgCR2R2a-Y A-CR2R2aC(O)CR2R2a- Y
Kopulační reakce, uvedené v tabulce B, mohou probíhat řadou postupů. Grignardovo činidlo, potřebné pro Y, se připraví z halogenového analogu Y v suchém etheru, dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu při teplotě 0°C zahříváním na teplotu varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Toto Grignardovou činidlo může reagovat přímo za speciálních podmínek, tj. při nízkých teplotách (-20°C nebo nižších) s velkým přebytkem chloridu kyseliny nebo s katalytickým nebo stechiometrickým množstvím komplexu bromid měďnatý/dimethylsulfid v dimethylsulfidu jako rozpouštědle. Dalším postupem je převedení Grignardova činidla na činidlo kademnaté a kopulační reakce podle Carsona a Prouta („Org. Syn. Col.“, díl 3, 1995, str. 601) nebo kopulační reakce mediovaná Fe(acac)3 podle Fiandanese a kol., (“Tetrahedron Lett.“, 1984, str. 4805) nebo kopulační reakce mediovaná manganatou katalýzou (Cahiez a Laboue, „Tetrahedron Lett.“, 33(31), 1992, str. 4437).
V ·
Tabulka C
Příprava etherových a thioetherových vazeb mezi A a B
4 4 «
4 · • 444 · • ·
4444 44 • « *4 • · *
4 444
4 4 4
4 4 4 • 4 *4 «· • 4 4 4
4 4 *
4 4 4 4
4 4 4 <4 4 4
R.č. Obsahuj e-li A: je reaktivní substituent Y: za vzniku produktu A-X-Y:
1 A-OH Br-Y A-O-Y
2 A-CR2R2a-OH Br-Y A-CR2R2aO-Y
3 A-OH Br-CR2R2a-Y A-OCR2R2a-Y
4 A-SH Br-Y A-S-Y
5 A-CR2R2a-SH Br-Y A-CR2R2aS-Y
6 A-SH Br-CR2R2a-Y A-SCR2R2a-Y
Etherové a thioetherové vazby sloučenin, uvedených v tabulce C, mohou být připraveny reakcí dvou uvedených reaktantů v polárním aprotickém rozpouštědle, např. acetonu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu v přítomnosti báze, např. uhličitanu draselného, hydridu sodného nebo terc.-butoxidu draslíku při teplotách v rozmezí od okolní teploty do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
• ·
Tabulka D
Příprava vazeb -SO- a -SO2- z thioetherů uvedených v tabulce 3 • '· • · · ·
R.č. Je-li výchozí látkou: a je-li oxidována směsí Al2O3/oxon (Greenhalgh, Synlett,
1992, str. 235), je produktem:
a je-li oxidována kyselinou m-chlorperbenzoovou (Satoh a kol., „Chem. Lett“,
1992, str. 381), je produktem:
1 A-S-Y A-S(O)-Y a-so2-y
2 A-CR2R2aS-Y A-CR2R2aS(O)-Y A-CR2R2aSO2-Y
3 A-SCR2R2a-Y A-S(O)CR2R2a-Y A-SO2CR2R2a-Y
Thioethery, uvedené v tabulce C, slouží jako vhodné výchozí látky pro přípravu sulfoxidových a sulfonových analogů uvedených v tabulce D. Směs Al2O3/oxon je spolehlivým oxidačním činidlem reakce thioetherů na sulfoxid, zatímco oxidace kyselinou m-chlorperbenzoovou poskytuje sulfon.
• · • · ···· ·· ·· ·· ·* ··
Tabulka Ε
Způsoby přípravy skupiny E
R.č. Q Je-li D: pak může být provedena následující transformace
1 -CN -C(=NH)NH2 i) HC1 MeOH E-C==N -E_ ii) NH3OAc, MeOH nh2 / ^NH
2 -CN -ch2nh2 LiAlH4 -ch2nh2
t L· -.....N ->- E- Et2O
-CO2H -CH2NH2
i) iBuOC(O)Cl NMM, THF potéNaBH4, H2O/THF
---►- E ii) MsCi, Et3N, CH,C1, iii) NaN3, DMF iv) SnCl2, MeOH
E-
CH2NH2
OH
-CO2H -NH2
i) iBuOC(O)CI NMM, THF poté. NaN3 a zahř.
OH ii) tBuOH. reflux iii) HCi, Et2O
E-NH2
V tabulce E jsou uvedeny způsoby transformace funkční skupiny Q na skupinu D obecného vzorce 1. Tabulka E má přitom pouze ilustrační charakter, neboť v ní nejsou uvedeny všechny možné funkční skupiny Q a D. Reakce 1 v • · • · · · · · · · ··· · · · • · · · · · · · « · • · · · «· · · ·· ·« ·· tabulce E představuje převedení nitrilové na amidinovou skupinu Pinnerovou metodou; reakce 2 představuje přímou redukci nitrilové skupiny na methylenaminovou skupinu hydridovým redukčním činidlem. V reakci 3 je ilustrována použitelnost karboxylové kyseliny, která se snadno připraví ze svého esteru nebo nitrilu, při přípravě methylenaminu. Tento postup syntézy je mimořádně univerzální, neboť zahrnuje řadu stabilních meziproduktů. Jak je patrné, vznik aktivovaného analogu, např. smíšeného anhydridu, umožňuje redukci kyseliny na methylenalkohol, který může být naopak převeden na odlučitelnou skupinu sulfonylací nebo halogenací, nebo může být chráněn vhodnou ochranou skupinou a převeden v závislosti na mechanismu probíhající reakce až v pozdější fázi syntézy. Poté, co je výše uvedeným způsobem alkohol takto aktivován, může následné odstranění vhodným účinným dusíkatým nukleofilním činidlem, např. azidovým anionem, vést k dalšímu vhodnému stabilnímu analogu - methylenazidu -, který se může použít jako chráněná forma methylenaminu, nebo být převeden redukcí přímo na methylenaminovou skupinu. Reakce 4 se týká problému vázání funkční aminoskuiny přímo vazbou na skupinu E v obecném vzorci 1. Karboxylová kyselina je opět vhodnou výchozí látkou pro množinu prvků skupiny D. Zde je ilustrován známý Curtiusův přesmyk; aktivovaný kyselý analog může být použit ke vzniku acylazidu, který se při tepelném zpracování rozkládá na odpovídající isokyanát. Isokyanátový meziprodukt může být poté izolován jako stabilní karbamát přídavkem vhodného alkoholu a dalším zahříváním. Uvedený karbamát může být použit jako stabilní ochranná skupina aminu nebo přímo rozštěpen na požadovaný D. Případně může být vhodné nechat prudce zreagovat isokyanátový meziprodukt s vodou za přímého vzniku aminu.
V následující části bude vynález popsán pomocí příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně určen formulací patentových nároků.
• · · . · · · ·««· ·····:.: : i*·..: :: :
• · .·.· .··. ···· ·· ·· .. .« ..
Příklady provedení vynálezu
Fluormethylsulfonový meziprodukt
4-amino-3-fluor-2'-methylsulfonyl-/l,l 7-bifenyl-hydrochloridu
Stupeň A
Příprava 4-brom-N-terc.-butoxykarbonyl-2-fluoranilinu
K roztoku 4-brom-2-fluoranilinu (5,01 g, 26 mmol) v suchém DMF (75 ml) o teplotě 0°C se přidá hydrid sodný (1,16 g, 60%, 29 mmol). Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se po dobu 1 hodiny míchá při okolní teplotě. Přidá se di-terc.-butyldikarbonát (6,33 g, 29 mmol), načež se reakční směs zahřívá po dobu 17 hodin na teplotu 65°C. Reakce se ukončí prudkým ochlazením přídavkem vody, načež se čtyřikrát po sobě extrahuje vodu. První dva vodné extrakty se sloučí a dvakrát extrahují ethylacetátem. Organické extrakty se sloučí, vysuší nad síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Surový produkt reaguje se směsí dichlormethanu, trichlormethanu a ethylacetátu, načež se přečistí za účelem odstranění fialových nečistot. Následně se zahustí a chromatografuj e se na silikagelu (30% CH2Cl2/hexany) za vzniku oranžového pevného produktu (4,76 g, 62%).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
9,07 (bs, 1H) 7,57 (td, 1H, J = 8,7, J'= 2,2)
7,49 (dd, 1H, J=10,2, J =2,2) 7,30 (dt, 1H, J = 8,8, Γ = 1,1)
1,42 (s, 9H) ppm.
Stupeň B
Příprava 4-(terc.-butoxykarbonylamino)-3-fluor-2'-methy lthio-/l, 1 '/-bifenylu
Z nádoby, obsahující směs 4-brom-N-terc.-butoxykarbonyl-2-fluoranilinu (6,44 g, 22 mmol), kyseliny 2-(methylthio)fenylborité (6,00 g, 36 mmol), uhličitanu sodného (2,0 M, 36 ml, 72 mmol), tetrabutylammoniumbromidu (360 mg, 1,1 mmol) a bis(trifenylfosfm)palladium(II)chloridu v benzenu (180 ml), se dvakrát rychle odstraní pod vakuem vzduch, načež se nádoba naplní argonem a zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na okolní teplotu se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se sloučí, vysuší nad síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (0 - 30% EtOAc/hexany) za vzniku požadovaného produktu (6,50 g, 88%).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CHCI3, hodnoty delta)
8,14 (bt, ÍH, J = 8,1)
7,17 (m, 4H)
2,37 (s, 3H)
7,30 (m, 2H)
6,75 (bs, ÍH)
1,54 (s, 9H) ppm.
Stupeň C
Příprava 4-(terc.-butoxykarbonylamino)-3-fluor-2 '-methylsulfonyl-/l, 17bifenylu
4-(terc.-Butoxykarbonylamino)-3-fluor-2 '-methylthio-/l, 1 '/-bifenyl (6,50 g, 19,5 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (150 ml) a ochladí se na 0°C. Poté se přidá m-CPBA (14,8 g, 57 - 86%) a reakční směs se po dobu 3 hodin míchá při okolní teplotě, načež se extrahuje nasyceným siřičitanem sodným a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se sloučí, • · ··«· · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·« vysusi nad síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (20 - 30% EtOAc/hexany) za vzniku požadovaného produktu (6,92 g, 97%).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,22 (dd, 2H, J = 7,7, J'= 1,5)
7,56 (td, 1H, J = 7,7, J'= 1,5)
7,30 (dd, J = 11,7, J' = 2,2)
6,82 (bs, 1H)
1,55 (s, 9H) ppm.
7,64 (td, 1H,J = 7,3,J' = 1,5) 7,35 (dd, 1H, J = 7,3, J'= 1,5) 7,17 (d, 1H, J = 8,8)
2,69 (s, 3H)
Stupeň D
Příprava 4-amino-3-fluor-2 '-methylsulfonyl-/1, 17-bifenyl-hydrochloridu
4-(terc.-Butoxykarbonylamino)-3-fluor-2'-methylsulfonyl-/1,1 '/-bifenyl (1,04 g, 2,8 mmol) se rozpustí ve směsi HCl/dioxan (4,0 M, 10 ml) a vzniklá směs se míchá po dobu 19 hodin. Pevný podíl se rozetře s Et2O a přefiltruje za vzniku požadovaného pevného produktu (813 mg, 95%).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
8,03 (dd, 1H, J=08,0, J'=l,4)
7,59 (t, 1H, J=7,4)
7,12 (d, 1H, J=12,4)
2,78 (s, 3H) ppm.
7,69 (td, 1H, J=7,7, J =1,1) 7,36 (d, 1H, J=7,3)
6,94 (m, 2H) ·
• · · · • 4 444· 4 4 4 4
4444 44 44 44 44 44
Příklady 1 a 2
-(3 -Amidinofeny 1)-2-//(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrrol, sůl kyseliny trifluoroctové (příklad 1) a
-(3-amidinofeny 1)-2-//(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 17-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrrol, sůl kyseliny trifluoroctové (příklad 2)
Stupeň A
Příprava l-(3-kyanofenyl)pyrrolu
3-Aminobenzonitril (47,45 g, 0,401 mol) a 58,4 g (0,441 mol, 59,6 ml) 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu se rozpustí v 200 ml kyseliny octové a zahřívá se přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem. Roztok se nechá ochladit na okolní teplotu a zředí se 250 ml ethylacetátu a třikrát se promyje solankou (200 ml). Roztok se nasytí vodným roztokem uhličitanu sodného (200 ml). Organické vrstvy se vysuší nad sulfátem sodným a přefiltrují se přes silikagel. Vakuově se odstraní těkavé složky a pevný podíl se rekrystalizuje z methanolu za vzniku požadované sloučeniny ve formě béžového pevného produktu (62,82 g, 93%).
Hmotnostní spektrum (H2O-CI)
169(M+H)+.
Stupeň B
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)pyrrol-2-karboxaldehydu
Při teplotě 0°C se po dobu 15 minut přidává k dimethylformamidu (14,02 g, 191,84 mmol, 14,1 ml) oxychlorid fosforitý. Směs se zahřeje na okolní
A A
A A A AAA
A A AAAA AAAA
AAAA AA AAAA AA AA teplotu a míchá po dobu 15 minut; roztok se opět ochladí na teplotu 0°C, načež se přidá 100 ml 1,2-dichlorethanu. Pomalu se přidá roztok l-(3kyanofenyl)pyrrolu (29,33 g, 191,84 mmol) v 250 ml 1,2-dichlorethanu, načež se směs zahřívá po dobu 15 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí na okolní teplotu a přidá se octan sodný (86,55 g, 1,05 mol). Roztok se po dobu 15 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Roztok se zředí 250 ml ethylacetátu a organické vrstvy se promyjí solankou a poté nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (250 ml). Organické vrstvy se vysuší nad sulfátem hořečnatým, přefiltrují přes vložku silikagelu a těkavé složky se vakuově odstraní. Požadovaná sloučenina se rekrystalizuje z ethylacetátu při výtěžku 28,4 g (83%).
Hmotnostní spektrum (NH3-CI)
214 (M+NH4)+.
Stupeň C
Příprava kyseliny l-(3-kyanofenyl)pyrrol-2-karboxylové
K ochlazenému (0°C) roztoku l-(3-kyanofenyl)pyrrol-2-karboxaldehydu (5,14 g, 26,20 mmol) v 300 ml směsi aceton/voda (1:1) se po dobu 15 minut přidává manganistan draselný (12,42 g, 78,60 mmol), načež se nechá reakční směs zahřát na okolní teplotu. Po spotřebování výchozí látky se přidá 10,90 g (104,8 mmol) hydrogensiřičitanu sodného a směs se okyselí přídavkem 10% kyseliny chlorovodíkové. Dále se směs přefiltruje přes celitovou vložku, zředí ethylacetátem a promyje 200 ml solanky. Organické vrstvy se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a vakuově vysuší. Organické vrstvy se rekrystalizují z methanolu za vzniku požadované sloučeniny (4,11 g, 74%) ve formě světle bílého pevného produktu.
• 4 • ···
Hmotnostní spektrum (ESI)
211,2(M-H)·.
Stupeň D
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-2-//(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 1'/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrrolu
K roztoku kyseliny l-(3-kyanofenyl)pyrrol-2-karboxylové (2,77 g, 13,05 mmol) v 50 ml bezvodého DMF se přidá triethylamin (1,98 ml, 19,58 mmol), benzotriazol-1 -yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (8,66 g, 19,58 mmol) a (2'-N-terc.-butylaminosulfonyl-/l,l7-bifen-4-yl)amin (6,03 g, 19,84 mmol), načež se směs zahřívá přes noc na teplotu 50°C. Roztok se zředí ethylacetátem a několikrát promyje solankou. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a těkavé složky vakuově odstraní. Pevný podíl se přečistí mžikovou chromatografií s eluční směsí hexan/ethylacetát (3:2) a těkavé složky se vakuově odstraní za vzniku 1,9 g (29%) požadované sloučeniny.
Hmotnostní spektrum (NH3-CI)
516(M+NH4)+
Stupeň E
Příprava 1 -(3 -amidinofenyl)-2-//(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrrolu, soli kyseliny trifluoroctové (příklad 1) a 1 -(3-amidinofeny 1)-2-//(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrrolu, soli kyseliny trifluoroctové (příklad 2) to to to · • · • ·»· • to • ·
-(3-Kyanofenyl-2-//(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/ (0,37 g, 0,74 mmol) pyrrolu se přidá k roztoku 60 ml bezvodého methylacetátu a bezvodého methanolu (0,30 ml, 7,4 mmol). Směs se ochladí v ledové lázni a po dobu 15 minut se probublává plynným chlorovodíkem. Roztok se zazátkuje a míchá přes noc při okolní teplotě. Těkavé složky se vakuově odstraní a pevný podíl suší pod silným vakuem po dobu 1 hodiny. Pevný podíl se poté rozpustí ve 100 ml bezvodého methanolu a sloučí s 0,43 g (4,45 mmol) uhličitanu amonného a míchá přes noc při okolní teplotě. Těkavé složky se vakuově odstraní a pevný podíl přečistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografii (Cl8 reverzní fáze, eluční soustava H2O/CH3CN gradient s 0,5% TFA) , a po lyofilizaci vzniká l-(3-amidinofenyl)-2-//(2'-aminosulfonyl-/l,l'/bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrrol, sůl kyseliny trifluoroctové (příklad 1) ve formě bílého pevného produktu.
Hmotnostní spektrum (ESI)
460.3 (M+H)+.
Rovněž je izolován l-(3-amidinofenyl)-2-//(2'-terc.-butylaminosulfonyl/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrrol, sůl kyseliny trifluoroctové (příklad 2). Hmotnostní spektrum (ESI)
516.4 (M+H)+.
Příklad 3
-(3-Amidinofenyl)-2-//(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-4brompyrrol, sůl kyseliny trifluoroctové
4 4
4 444
4 4444 4444
4444 44 44 44 44 44
Stupeň A
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-2-formyl-4-brompyrrolu l-(3-Kyanofenyl)pyrrol-2-karboxaldehyd z příkladu 1, stupně B (6,06 g,
30,89 mmol) se sloučí s 6,60 g (37,06 mmol) N-bromsukcinimidu ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přes noc se míchá při okolní teplotě. Pevný podíl se zahřívá v tetrachlormethanu a přefiltruje. Pevný podíl se rozpustí ve směsi CHCb/EtOAc, přefiltruje přes silikagel a odstraní se těkavé složky. Pevný podíl se rekrystalizuje z ethylacetátu za vzniku požadované sloučeniny ve formě světle hnědého pevného produktu (4,49 g, 53%).
Hmotnostní spektrum (NH3-CI)
292 (M+NHt)+.
Stupeň B
Příprava 1 -(3 -amidinofeny 1)-2-//(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/-4-brompyrrolu, soli kyseliny trifluoroctové
Za použití postupů, popsaných v příkladu 1, stupních C až E, se l-(3kyanofenyl)-2-formyl-4-brompyrrol po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografií převede na požadovanou sloučeninu ve formě bílého prášku. Hmotnostní spektrum (ESI)
538,2 (M+H)+.
• 4 444
4 4 · * · · · · · • · · · 4 · ·· ·· 9 9 99
Příklad 4
-(3-Amidinofenyl)-2-//5-(2 '-aminosulfonylfenyl)-1 -yl)pyridin-2yl/aminokarbonyl/pyrrol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava 1 -(3 -kyanofeny 1)-2-// 5 -(2 '-terč. -butylaminosulfonylfenyl)-1 -yl)pyridin2-yl/aminokarbonyl/pyrrolu
Kyselina l-(3-kyanofenyl)pyrrol-2-karboxylová z příkladu 1, stupně C (1,00 g, 4,7 mmol), oxalylchlorid (0,61 ml, 7,06 mmol) a 3 kapky DMF se při okolní teplotě sloučí v 50 ml bezvodého dichlormethanu a směs se míchá po dobu 4 hodin. Těkavé složky se vakuově odstraní a pevný podíl suší po dobu 1 hodiny pod vakuem. Pevný podíl se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a přidá se
4-dimethylaminopyridin (1,15 g, 9,4 mmol). Roztok se míchá po dobu 5 minut při okolní teplotě, načež se přidá /5-((2'-aminosulfonylfenyl)-l-yl)pyridin-2yl/amin (1,44 g, 4,7 mmol) a směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Roztok se přefiltruje přes silikagel a těkavé složky odstraní. Pevný podíl se přečistí mžikovou chromatografii (eluční soustava hexan/EtOAc, 1:2) za vzniku 0,84 g (36%) požadované sloučeniny ve formě pevného produktu.
Hmotnostní spektrum (ESI)
500,3 (M+H)+.
»0 »* 0* «· 00 ·· «00« ··· 0 0 · » • 0 0 0 0«·« « 0 0 0 0 000 · · 00 «00 0« · 0 0 0000 0000 0000 ·« tt 9 9 0· 00
Stupeň B
Příprava 1 -(3 -amidinofenyl)-2-//5 -(2 '-aminosulfonylfenyl)-1 -yl)pyridin-2yl/amiokarbonyl/pyrrolu, soli kyseliny trifluoroctové
Za použití postupů, popsaných v příkladu 1, stupni E, se l-(3kyanofenyl)-2-//5 -(2 '-terc.-butylaminosulfonylfenyl)-1 -yl)pyridin-2yl)aminokarbonyl/pyrrol převede po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografií na požadovanou sloučeninu ve formě bílého prášku.
Hmotnostní spektrum (ESI)
461,3 (M+H)+.
Příklady 5 a 6
-Benzyl-3-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-4-(3amidinofenyl)pyrrol, sůl kyseliny trifluoroctové (příklad 5) a 1 -benzyl-3-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbony 1/-4-(3amidinofenyl)pyrrol, sůl kyseliny trifluoroctové (příklad 6)
Stupeň A
Příprava ethy 1-3 -(3 -kyanofenyl)propiolátu
K roztoku ethylpropiolátu (25,0 g, 0,25 mol) v 750 ml tetrahydrofuranu se při teplotě-78°C přidá po kapkách n-butyllithium (102 ml 2,5M roztoku v
100
4 4 4 4 4 4 «444 • · · * · ··· 4 4 4 ·
444 44 44 444 44 4
4 4444 4444
4444 44 «4 44 4» »4 hexanu, 0,25 mol). Po míchání při uvedené teplotě po dobu 1 hodiny se přidá chlorid zinečnatý (104,2 g, 0,76 mol) v 900 ml tetrahydrofuranu. Směs se po dobu 1 hodiny postupně zahřívá na okolní teplotu. K roztoku se přidá 3-jodbenzonitril (29,2 g, 0,13 mol) a bistrifenylfosfinpalladium(II)chlorid (4,56 g, 6,5 mmol) a vzniklá směs se při teplotě 50°C přes noc míchá. K této směsi se přidá 150 ml vody a 150 ml etheru a směs se přefiltruje přes celitovou vložku. Filtrát se třikrát extrahuje etherem a sloučené extrakty se promyjí solankou, vysuší (síran hořečnatý) a přefiltrují přes silnou vrstvu silikagelu. Rozpouštědla se vakuově odstraní a pevný podíl rekrystalizuje ze směsi hexan/ethylacetát za vzniku 8,8 g (35%) požadované sloučeniny jako pevného produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,85 (s, IH)
7,72 (d, IH)
4,30 (q, IH)
7,8 (d, IH) 7,52 (t, IH) 1,37 (t, 3H).
Stupeň B
Příprava 1 -benzy 1-3-karboethoxy-4-(3-kyanofenyl)-A -pyrrolinu
K roztoku N-benzyl-N-(trimethylsilylmethyl)aminomethylmethyletheru (12,25 g, 51,2 mmol) ve 400 ml methylenchloridu se při teplotě 0°C přidá ethyl-3-(3-kyanofenyl)propiolát (6,79 g, 34,1 mmol) a kyselina trifluoroctová (0,20 ml, 2,6 mmol). Směs se zahřeje na okolní teplotu a míchá se po dobu 16 hodin. Reakční směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, v
101 vysuší se nad uhličitanem draselným, přefiltruje přes silnou vrstvu silikagelu a vakuově zahustí. Pevný podíl se přečistí mžikovou chromatografií (eluční soustava hexany/ethylacetát 5:1) za vzniku 3,2 g (28%) požadované sloučeniny. Hmotnostní spektrum (ESI)
333,4 (M+H)+.
Stupeň C
Příprava 1 -benzyl-3-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/-4-(3-kyanofenyl)-A3-pyrrolinu
K roztoku (2'-terc.-butylaminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminu (1,10 g,
3,6 mmol) v 50 ml methylenchloridu se při okolní teplotě přidá po kapkách trimethylaluminium (6,6 ml 2,0M roztoku v toluenu, 13,2 mmol). Roztok se po dobu 30 minut míchá (do chvíle, kdy se přestane vyvíjet plyn), načež se přidá 1benzyl-3-karboethoxy-4-(3-kyanofenyl)-A3-pyrrolin (1,0 g, 3,0 mmol) v 5 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se při teplotě 40°C míchá po dobu 2 hodin, zchladí se na okolní teplotu a uvede v reakci s nasyceným roztokem chloridu amonného. Směs se zředí ethylacetátem, promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a vakuově zahustí.
Pevný podíl se přečistí mžikovou chromatografií (eluční soustava hexan/ethylacetát 4:1) za vzniku 0,58 g (34%) požadované sloučeniny. Hmotnostní spektrum (ESI)
591,5 (M+H)+.
Stupeň D
Příprava l-benzyl-3-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-4-(3-kyanofenyl)pyrrolu
K roztoku l-benzyl-3-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl-/l,l 7-bifen-4yl)aminokarbonyl/-4-(3-kyanofenyl)-A3-pyrrolinu (0,47 g, 0,8 mmol) v 20 ml benzenu se přidá 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinon (DDQ) (0,27 g,
1,2 mmol). Vzniklá směs se po dobu 16 hodin míchá při teplotě 70°C. Směs se ochladí a přefiltruje a vakuově zahustí.
Pevný podíl se přečistí mžikovou chromatografií (eluční soustava hexan/ethylacetát 5:1) za vzniku 0,25 g (53%) požadované sloučeniny. Hmotnostní spektrum (ESI)
589,6 (M+H)+.
Stupeň E
Příprava l-benzyl-3-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbony 1/-4-3amidinofenyl)pyrrolu, soli kyseliny trifluoroctové (příklad 5) a l-benzyl-3-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-4-(3amidinofenyl)pyrrolu, soli kyseliny trifluoroctové (příklad 6)
Roztok 1 -benzyl-3-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-4-(3-kyanofenyl)pyrrolu (0,25 g, 0,42 mmol) v 50 ml bezvodého methanolu se ochladí na 0°C. Bezvodý plynný chlorovodík se probublává roztokem po dobu 30 minut do chvíle, kdy je tento roztok nasycen. Nádoba s roztokem se zazátkuje a nechá při teplotě 0°C odstát po dobu 16 hodin. Reakční směs se vakuově zahustí a vzniklý pevný podíl se rozpustí v 20 ml bezvodého methanolu, přidá se uhličitan amonný (0,20 g, 2,1 mmol) a směs se při okolní
103 teplotě míchá po dobu 24 hodin. Reakční směs se vakuově zahustí a přečistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (Cl8 reverzní fáze, eluční soustava H2O/CH3CN gradient s 0,5% TFA) za vzniku 120 mg (40%) 1 -benzyl-3-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 1'/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-4-(3-amidinofenyl)pyrrolu, soli kyseliny trifluoroctové (příklad 5) ve formě bílého práškovitého produktu.
Hmotnostní spektrum (ESI)
550,3 (M+H)+.
Vzniká rovněž 40 mg (13%) l-benzyl-3-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-4-(3-amidinofenyl)pyrrol, sůl kyseliny trifluoroctové (příklad 6) jako bílého práškovitého produktu.
Hmotnostní spektrum (ESI)
606,5 (M+H)+.
Příklady 7 a 8
-(3-amidinofenyl)-4-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol (příklad 7) a
-(3 -amidinofenyl)-4-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol (příklad 8)
Stupeň A
Příprava 4-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazolu
K suspenzi kyseliny 4-imidazolkarboxylové (168 mg, 1,5 mmol) v CH3CN (30 ml) se přidá thionylchlorid (714 mg, 6 mmol) a vzniklá směs se po
104 . «.· · · ·* ··· · · · • ♦··· · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· dobu 2 hodin zahřívá na teplotu 80°C. Poté, co se odstraní těkavé složky, nechá se při pokojové teplotě po dobu 24 hodin reagovat žlutý pevný podíl s 4-/(oSO2-terc.-butyl)fenyl/anilinem (304 mg, 1 mmol) v pyridinu (10 ml). Po odpaření pyridinu zůstává pevný podíl, který se rozpustí v ethylacetátu a promyje vodou, solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Po zahuštění a přečištění sloupcovou chromatografií vzniká požadovaná sloučenina (378 mg,
95%).
‘H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
8,10 (dd, J=7,7Hz, 1,1Hz, IH)
7,76 (d, J=8,4Hz, 2H)
7,49 (dd, J=8,lHz, 1,5Hz, IH)
7,34 (dd, J=7,7Hz, 1,5Hz, IH)
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum
7,79 (d, J=3,7Hz, 2H)
7,58 (td,J=7,7Hz, 1,5Hz, IH) 7,45 (d, J=8,4Hz, 2H)
1,06 (s, 9H);
399,3 (M + H)+.
Stupeň B
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-4-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazolu
4-/(2 '-terc.-Butylaminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol se zahřívá s 3-fluorbenzonitrilem (121 mg, 1 mmol) v přítomnosti uhličitanu draselného v DMF po dobu 8 hodin na teplotu 100°C za vzniku požadované sloučeniny při takřka kvantitativním výtěžku.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (aceton-d6, hodnoty delta)
9,47 (s, IH)
8,34 (d, J=l,5Hz, IH)
8,39 (d, J=l,5Hz, IH) 8,25 (d, J=l,5Hz, IH) » ·
105
8,02 (d, J=8,4 Hz, 2H)
7,65 (td, J=7,3Hz, 1,5Hz, IH)
7,50 (d, J=8,4Hz, 2H)
2,80 (s, IH)
8,15-8,10 (m, IH)
7,88-7,79 (m, 2H)
7,56 (dd,J=7,7Hz, 1,5Hz, IH)
7,38 (dd,J=8,4Hz, 1,5Hz, IH)
1,03 (s,9H);
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum
500,1 (M + H)+.
Stupeň C
Příprava 1 -(3-amidinofenyl)-4-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazolu (příklad 7) a
-(3-amidinofeny 1)-4-/(2 '-terč.-buty laminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazolu (příklad 8)
-(3 -Kyanofenyl)-4-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol dále reaguje Pinnerovou reakcí za standardních podmínek. Vzniká požadovaná sloučenina: v příkladu 7 (309 mg, 62%výtěžek) a v příkladu 8 (67 mg, 12% výtěžek).
Pro příklad 7:
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
8,32 (d, J=14Hz, 2H)
8,10 (d, J=8,lHz, IH)
7,88-7,81 (m, 2H)
8,12 (s, IH)
8,08 (dd, J=7,7Hz, 1,4Hz, IH) 7,78 (d, J=8,4Hz, 2H)
7,61 (td, J=7,7Hz, 1,5Hz, IH) 7,52 (td, J=7,7Hz, 1,5Hz, IH) 7,44 (d, J=8,4Hz, 2H) 7,35 (dd, J=7,3Hz, 1,1Hz, IH);
• ·
106 • · · * • · · • · · · · • · • · · · · · ·♦ · · 13C-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
167,59 162,59 143,08 141,63
139,32 138,97 138,68 137,58
137,33 133,72 . 132,94 132,44
131,62 131,28 128,72 128,66
128,49 127,66 122,94 122,12
121,00;
Hmotnostní spektrum ES:
461,3 (M+H)+
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum:
Vypočteno: 461,1387
Nalezeno: 461,1396.
Pro příklad 8:
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
8,33 (s, 2H)
8,10 (dd, J=8,4Hz,l,5Hz,lH) 7,88-7,80 (m, 3H)
7,61 (td, J=7,7Hz, 1,5Hz, 1H) 7,47 (d, J=8,4Hz, 2H)
8,12 (s, 1H)
8,05 (dd, J=8,lHz, 2,2Hz, 1H) 7,79 (d, J=8,4Hz, 2H)
7,53 (td, J=7,7Hz, 1,2Hz, 1H) 7,35 (dd, J=7,3Hz, 1,5Hz, 1H)
1,02 (s, 9H);
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
167,58 162,57 143,51 141,65
139,02 138,68 137,30 133,89
133,05 132,44 131,64 131,52
128,72 129,53 128,77 128,50
4 • 4··
4 4 · · » 444
4 4 4 4 4 4 4
107
127,65 122,96
55,06 30,11;
Hmotnostní spektrum ES:
517,4 (M+H)+;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 517,2025
Nalezeno: 517,2022;
Elementární analýza:
122,12 120,99 (C27H28N6O3Si + 1,35 TFA + 0,17 HC1 + 0,6 H2O) C, Η, N, S, F, Cl.
Příklad 9 l-(3-amidinofenyl)-2-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4yl)aminokarbonyl/imidazol
3-Fluorbenzonitril (4,84 g, 40 mmol) se po dobu 8 hodin zahřívá s imidazolem (2,72 g, 40 mmol) v přítomnosti uhličitanu draselného v DMF při teplotě 100°C. Vzniká požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu ve kvantitativním výtěžku.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
7,89 (s, IH) 7,70 (d, J=0,8Hz, IH)
7,68-7,58 (m, 3H) 7,30 (d, J=l,0Hz, IH)
7,26 (s, IH);
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum
170 (M + H)+.
108
4·· · ♦ · • 4 · · · ♦
444 · · · ♦
4 4 4 · ···· ·· ·*
Stupeň Β
Příprava methyl-1 -(3-kyanofenyl)imidazol-2-ylkarboxylátu l-(3-Kyanofenyl)imidazol (1,52 g, 9 mmol) reaguje po dobu 40 minut pomalu s n-butyllithiem 1,6M, 6,3 ml) v tetrahydrofuranu (60 ml) při teplotě -78°C, načež se při této teplotě pomalu přidá chlormethylformiát (942 mg, 10 mmol). Vzniklá směs se při teplotě -78°C míchá a po dobu 2 hodin zahřívá na okolní teplotu, načež se převede do vody a ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou, solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Po odstranění ethylacetátu se pevný podíl přečistí sloupcovou chromatografii (eluční soustava ethylacetát/methylenchlorid 1:1) za vzniku požadované sloučeniny (1,33 g, 65%) ve formě bílého pevného produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,80 - 7,77 (m, IH) 7,65 - 7,61 (m, 3H)
7,33 (s, IH) 7,20 (s, IH);
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum
228 (M + H)+.
Stupeň C
Příprava l-(3-kyanofenyl)-2-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazolu
K míchanému roztoku 4-/(o-SO2-terc.-butyl)fenyl/anilinu (304 mg, 1 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při teplotě 0°C pomalu přidává trimethylaluminium (2M v hexanu, 1 ml), načež se vzniklá směs po dobu 15 minut zahřívá na pokojovou teplotu. Po přidání roztoku methyl-1-(3kyanofenyl)imidazol-2-ylkarboxylátu v dichlormethanu (5 ml) se vzniklá směs • 9
9
109 ♦ 9 ··
9 · ·
9 · ·99 ·
9999 99
99
99
9 9 ·
9 9 9
9 9 ·
9 9 9
99 po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ke směsi se přidá voda, zředí se ethylacetátem a přefiltruje přes celitovou vložku. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Po odstranění ethylacetátu se pevný podíl přečistí sloupcovou chromatografií (eluční soustava ethylacetát/methylenchlorid (1:1)) za vzniku požadované sloučeniny (260 mg, 52%) ve formě bílého pevného produktu.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
9,41 (s, ÍH)
7,78 (dd, J=7,3Hz, 1,1 Hz, ÍH)
7,55 (td, J=7,7Hz, 1,1Hz, ÍH)
7,29 (dd, J=8,lHz, 1,5Hz, ÍH)
7,22 (d, J=0,8Hz, ÍH)
0,99 (s, 9H);
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum
500,1 (M + H)+.
8,15 (dd, J=7,7Hz, l,5Hz,lH) 7,74-7,57 (m, 6H)
7,49 (dd,J=8,8Hz, 1,8Hz, 2H) 7,28 (d, J=0,8Hz, ÍH)
3,64 (s, ÍH)
Stupeň D
Příprava 1 -(3 -amidinofenyl)-2-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)-aminokarbonyl/imidazol
-(3-Kyanofenyl)-2-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol reaguje Pinnerovou reakcí za vzniku požadované sloučeniny (120 mg, 50%).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
8,08 (dd, J=7,7Hz, 1,1Hz, ÍH)
7,83 (dd, =8,4Hz, 1,5Hz, ÍH)
7,91-7,88 (m, 2H) 7,74 (t, J=8,0Hz, ÍH)
110 « .
7,65 (d, J=8,4Hz, 2H)
7,50 (s, 2H)
7,32 (s, 1H)
Hmotnostní spektrum ES: 461 (M+H)+.
7,58 (dd,J=7,3Hz, 1,1Hz, 1H)
7,39 (d, J=8,4Hz, 2H)
7,30 (dd,J=7,3Hz, J=l,lHz, 1H);
Příklad 10
-(3 -Amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol, kyselina trifluoroctová
Stupeň A
Příprava ethyl-l-(3-bromfenyl)-3-methylpyrazol-5-ylkarboxylátu a ethyl-l-(3bromfenyl)-5-methylpyrazol-3 -ylkarboxylátu
2-Bromfenylhydrazin-hydrochlorid (6,5 g, 0,029 mol) se po částech přidá k ethanolovému roztoku 3-methoxytrichloracetylkrotonátu (Fischer a kol., „Synthesis“, 1991, str. 83). Reakční směs se po dobu 48 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí a zahustí. Pevný podíl se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a promyje kyselinou chlorovodíkovou (IN, 50 ml), solankou (50 ml) a vysuší nad síranem hořečnatým. Po odpaření vzniká olej ovitý produkt, který se zpracuje sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční soustava hexan:ethylacetát 6:1) za vzniku ethyl-l-(3-bromfenyl)-5methyl-pyrazol-3-ylkarboxylátu (3,73 g) a ethyl-l-(3-bromfenyl)-3-methylpyrazol-5-ylkarboxylátu (3,65 g) jako čistých sloučenin. Takto získaný pyrazolkarboxylát se přímo použije ve stupni B.
111
4« 44 » 4 ♦ ·
4 4 • 444
4* 44 ( 4 4 • 4 444 » 4 4 « » 4 4 «
44 • 4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
44
Stupeň Β
Příprava ethyl-1 -(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-ylkarboxylátu
Ethyl-1 -(3 '-bromfenyl)-3 -methylpyrazol-5-ylkarboxylát (2,3 g) se rozpustí v N-methylpyrrolidinonu (4 ml) a k roztoku se přidá kyanid měďný (1 g). Reakční směs se po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se přes noc míchá při pokojové teplotě. Ke směsi se přidá voda (100 ml) a organické vrstvy se extrahují ethylacetátem (2x100 ml) a vysuší nad síranem hořečnatým. Požadovaná sloučenina (0,59 g) vzniká chromatografickým zpracováním sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční soustava hexan:ethylacetát 3:1).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
7,76 (t, 1H)
7,58 (t, 1H)
4,3 (q, 2H)
1,31 (t, 3H) ppm;
Infračervené spektrum (cm'1)
7,70 (dd, 1H) 6,86 (s, 1H) 2,36 (s, 3H)
2230 1728 1586 1540
1494 1438 1298 1242
1106 1046 760
682;
Chemickoionizační hmotnostní spektrum (m/z, rel. intenzita)
256 (M+H, 100).
112
999
44
4 4 • 4 4 4 4
4 4
4 4
44
4*
Stupeň C
Příprava kyseliny 1 -(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-ylkarboxylové
Ethyl-l-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-ylkarboxylát (0,55 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a k roztoku se přidá hydroxid lithný (0,5M,
5,6 ml). Reakční směs se po dobu 18 hodin míchá při okolní teplotě, načež se přidá 50 ml vody. Nezreagované organické vrstvy se extrahují ethylacetátem (2 x 50 ml). Vodná vrstva se okyselí a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml), vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku čisté kyseliny. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dé, hodnoty delta)
8,02 (t, 1H) 7,91 (d, 1H)
7,82 (dd, 1H) 7,09 (t, 1H)
6,89 (s, 1H) 2,27 (s, 3H) ppm;
Infračervené spektrum (PEC, cm'1)
2930 2232 1724 1710
1540 1496 1458 1276
1230 1186 1146 1112
900 768 754 690;
Chemickoionizační hmotnostní spektrum (m/z, rel. intenzita)
228 (M + H, 100).
113
Β· ·» • 9 · · • · · 9 999 ·
9999 99 »Β
Β Β Β ΒΒΒ • Β
ΒΒΒ
ΒΒ ΒΒ
ΒΒ ΒΒ
Β Β Β
Β Β *
Β Β ·
Β Β Β
9 Β Β
Stupeň D
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-/2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 17-bifen4-yl)aminokarbonyl/pyrazolu
K dichlormethanovému roztoku (20 ml) kyseliny l-(3-kyanofenyl)-3methylpyrazol-5-ylkarboxylové (0,2 g) se přidá oxalylchlorid (0,11 ml). Reakční směs se po dobu 2 hodin míchá při okolní teplotě, načež se k roztoku přidá 2terc.-butylsulfonamid-l-bifenylanilin (0,27 g) a trimethylamin (0,5 ml). Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě, přidá se k ní voda (50 ml) a organické vrstvy se extrahují ethylacetátem (2 x 50 ml), promyjí solankou (50 ml) a vysuší nad síranem hořečnatým. Odpařením vzniká olej ovitý produkt, který se chromatografuje na silikagelu (eluční soustava dichlormethan/methanol,
9:1) za vzniku požadované sloučeniny (0,45 g). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,16 (d, IH)
7,8 (d, IH)
7,68 (d, 3H)
7,50 (md, 3H)
6,76 (s, IH)
2,42 (s, 3H)
Infračervené spektrum
8,05 (s, IH)
7,76 (d, IH)
7,58 (m, 2H)
7,30 (d, IH)
3,64 (s, IH)
1,03 (s, 9H) ppm;
(PEC, cm’1)
3320 2976
1592 1540
1464 1438
1242 1152
682 608:
2232 1682 1522 1488 1368 1320
1128 758
114
Chemickoionizační hmotnostní spektrum (m/z, rel. intenzita)
458 (Μ = H, 100).
Stupeň E
Příprava 1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazolu, soli kyseliny trifluoroctové l-(3-Kyanofenyl)-3-methyl-5-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl-/l,l'/-bifen4-yl)aminokarbonyl/pyrazol (0,39 g) se rozpustí v nasyceném chlorovodíkovém roztoku bezvodého methanolu (20 ml). Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě, načež se methanol odpaří. Pevný podíl se' opět rozpustí v methanolu (20 ml) a přidá se přebytek uhličitanu amonného. Reakční směs se po dobu 18 hodin míchá při okolní teplotě. Methanol se odpaří a pevný podíl přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za vzniku požadované sloučeniny ve formě soli kyseliny trifluoroctové (0,15 g).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
10,66 (s, 1H) 9,09 (s, 1,5H)
7,97 (s, 1H)
7,75 (d, 1H)
7,62 (m, 2H)
7,32 (d, 1H) 7,03 (s, 1H)
9,44 (s, 1,5H) 8,03 (d, 1H) 7,83 (t, 1H) 7,70 (d, 2H) 7,37 (d, 2H) 7,27 (s, 2H)
2,50 (s, 3H) ppm;
• · • · • ···
115
Infračervené spektrum (PEC, cm'1)
3288 1704 1660 1592
1526 1484 1322 1206
1160 762 724;
Vysokorozlišovací hmotnostní spektrum pro C24H22N6O3S
Vypočteno: 475,155236
Nalezeno: 475,153767.
Přikladli
-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4yl)karbonylamino/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava 5-amino-l-(3 '-kyanofenyl)-3-methylpyrazolu
3-Aminokrotonitril (1 g, 12,2 mmol) a 3-kyanofenylhydrazinhydrochlorid (2 g, 11,8 mmol) se sloučí a po dobu 4 hodin zahřívají ve směsi ethanol :kyselina octová (1:1) na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí, pH pevného podílu zvýší přídavkem zředěného hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava hexany/ethylacetát (4:1)) za vzniku 1,2 g doposud nečistého aminu. Tento amin se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Hodnota pH vodné vrstvy se zvýší přídavkem hydroxidu sodného, extrahuje se ethylacetátem a vysuší nad síranem hořečnatým za vzniku 0,66 g (28%) aminu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta) • · • ·
116
7,92 (m, ÍH)
5,51 (s, ÍH)
2,23 (s, 3H);
7,97 (s, ÍH)
7,57 (s + d, 2H)
3,75 (s, 2H)
Hmotnostní spektrum (H2O/GC, m/z)
199(M + H+).
Stupeň B
Příprava 1 -(3 '-kyanofenyl)-3-methyl-5-((4 '-bromfenyl)karbonylamino)pyrazolu
K produktu ze stupně A (0,66 g, 3,3 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se při teplotě 0°C přidá 2M roztok trimethylaluminia (8,3 ml, 16,7 mmol) v heptanu. Směs se po dobu 15 minut míchá a přidá se k ní methyl-4-brombenzoát (0,72 g, 3,3 mmol). Reakční směs se přes noc míchá, načež se k ní přidá IN kyselina chlorovodíková. Extrahuje se methylenchloridem a vysuší nad síranem sodným. Rekrystalizací ze směsi methylenchlorid/hexany vzniká 0,48 g (45 %) požadované sloučeniny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
7,86 (s, ÍH)
7,67 (d, J=7,69Hz, ÍH)
7,60 (m, ÍH)
7,78 (d, J = 7,69Hz, ÍH) 7,63 (m, 4H)
6,52 (s, ÍH)
2,36 (s, 3H); Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
381,1 -383,1 (M + Iť).
• · • · · · • · ·
117
Stupeň C
Příprava 1 -(3 -kyanofenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)karbonylamino/pyrazolu, soli kyseliny trifluoroctové
Směs amidu ze stupně B (0,4 g, 1 mmol), kyseliny 2-(terc.butylsulfonamid)fenylborité (0,38 g, 1,5 mmol), 2M uhličitanu sodného (1,3 ml), toluenu (10 ml) a ethanolu (10 ml) se odplynuje dusíkem a přidá se tetrakistrifenylfosfinpalladium (10 mg). Reakční směs se přes noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí, přefiltruje a zahustí. Pevný podíl se zředí vodou, extrahuje ethylacetátem a vysuší nad síranem hořečnatým. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy hexany/ethylacetát (2:1) za vzniku 0,46 g (86%) pěnovitého produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCfi, hodnoty delta)
Hmotnostní spektrum (m/z)
7,94 (m, 5H)
7,32 (d, J=7,7Hz, 1H) 4,13 (s, 1H)
0,99 (s, 9H);
7,63 (m, 7H)
6,55 (s, 1H) 2,39 (s, 3H)
514,3(M + H+).
• ·
118
Stupeň D
Příprava 1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)karbonylamino/pyrazolu, soli kyseliny trifluoroctové
Produkt ze stupně D reaguje standardní Pinnerovou reakční sekvencí a po zpracování preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografii (eluční soustava acetonitril/voda s 0,05% obsahem kyseliny trifluoroctové) vzniká požadovaný benzamidin ve formě bezbarvých krystalků (44% výtěžek). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,57 (s, 1H)
9,14 (s, 1,5H)
8,05 (m, 1H)
7,89 (d, J=8,42Hz, 2H)
7,65 (m, 2H)
7,39 (s, 2H)
2,29 (s, 3H);
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
475,2 (Μ + H).
9,43 (s, 1,5H)
8,07 (s, 1H)
7,94 (d, J=6,96 Hz, 1H) 7,76 (m, 2H)
7,53 (d, J=8,42Hz, 2H) 7,35 (m, 1H)
Elementární analýza pro C24H22N6O3S1 (TFA) 1,4 (H2O)1:
C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 49,36 3,93 12,89
Nalezeno: 49,69 3,71 12,77.
• · • ·
119
Příklad 12
1-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-(2 '-(5' '-CF3-tetrazolyl)-/l, 17-bifen-4yl)aminokarbonyl)pyrazol
Stupeň A
Příprava 2-(5 '-CF3-tetrazolyl)bifenylanilinu
K tetrachlormethanovému roztoku 2'-trifluoracetanilid-l-nitrobifenylu (0,15 g, 0,48 mmol) o teplotě 0°C a objemu 3 ml se přidá trifenylfosfm (0,24 g, 0,97 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 0,15 minut, nechá se zahřát na okolní teplotu a poté se mírně přes noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Odpařením rozpouštědla vzniká pevný podíl, který reaguje s hexanem (20 ml), přefiltruje se a odpaří za vzniku surového chloriminu, který se rozpustí v acetonitrilu (10 ml). K tomuto roztoku se přidá azid sodný (0,038 g, 0,58 mmol) a reakční směs se přes noc míchá při okolní teplotě. Požadovaný nitrobifenyltetrazolový prekurzor (0,12 g) ve formě světle žlutého pevného produktu vzniká po odpaření rozpouštědla a přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava hexan/ethylacetát 4:1).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,2 (d, 2H) 7,70 (t, 1H) 7,50 (d, 1H)
7,80 (t, 1H)
7,61 (d, 1H)
7,3 (d, 2H) ppm;
Hmotnostní spektrum Cl (m/z, rel.intenzita)
353,0 (M + NH4+ 100).
4
4
120
4 • 4 • 444
Výše uvedená nitrobifenylová sloučenina se poté po dobu 6 hodin hydrogenuje v ethanolu (20 ml) přes 10% palladium na uhlí. Po přefiltrování vzniká požadovaná sloučenina (0,11 g).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,70 (t, 1H) 7,50 (t, 1H) 6,8 (d, 2H)
7,59 (d, 1H)
7,40 (d, 1H)
6,55 (d, 2H)
3,75 (bd, 2H) ppm;
Hmotnostní spektrum Cl (m/z, rel. intenzita)
323 (M + NH4+IOO).
Stupeň B
Příprava l-(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-(2'-(5''-CF3-tetrazolyl)-/l,17-bifen-4yl)aminokarbonyl)pyrazolu
2-(5'-CF3-tetrazolyl)-/l,17-bifenylanilin reaguje poté kopulační reakcí s kyselinou l-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-karboxylovou (0,09 g, 0,39 mmol), a to výše uvedeným postupem (přes kyselý chlorid). Po zpracování sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava dichlormethan/methanol 9,6:0,4) vzniká požadovaná sloučenina (0,12 g) ve formě bezbarvého pevného produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,82 (s, 1H)
7,61 (m, 2H) 7,05 (d, 2H)
7,70 (m, 4H) 7,45 (m, 3H) 6,65 (s, 1H)
121 ft · • ft ftftftft • · ft ·
3,50 (d, ÍH) 2,40 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum Cl (Ammonia, m/z, rel. intenzita)
532,0 (M + NH4+, 100);
Stupeň C
Příprava l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-(2'-(5''-CF3-tetrazolyl)-/l,17-bifen-4yl)aminokarbonyl)pyrazolu
Produkt ze stupně B reaguje výše popsanou standardní Pinnerovou reakční sekvencí. Po zpracování preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (eluční soustava acetonitril:voda obsahující 0,05% kyseliny trifluoroctové) vzniká požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalků. 'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
10,61 (s, ÍH) 9,42 (s, 2H)
9,12 (s, 2H) 7,94 (s, ÍH)
7,89 (d, ÍH) 7,82 (t, 2H)
7,75 (m, 4H) 7,62 (d, 2H)
7,02 (s, 2H) 6,98 (s, ÍH)
2,32 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum ESI (m/z, rel. intenzita)
532,4 (M + H, 100).
Vysokorozlišovací hmotnostní spektrum pro CHNFO
Vypočteno: 532,182116
Nalezeno: 532,18271.
9
99 9
9
122
Příklad 13 l-(3-amidinofenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-4chlor-3-methylpyrazol, kyselina trifluoroctová
Stupeň A
Příprava 4-chlor-1 -(3 '-kyanofenyl)-3-methyl-5-((2 '-terc.-butylaminosulfonyl/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl)pyrazolu
Chlorací methyl-1 -(3 '-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-karboxylátu (255 mg, 1 mmol) s NCS (139 mg, 1,05 mmol) v acetonitrilu (10 ml) zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin vzniká při kvantitativním výtěžku požadovaný 4-chlorpyrazolkarboxylát.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,72 - 7,70 (m, 2H)
4,31 (q, J = 7,0 Hz, 2H)
1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm;
7,65 - 7,54 (m, 2H) 2,35 (s, 3H)
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum
290 (M + H).
K dichlormethanovému (20 ml) roztoku 2'-terc.-butylsulfonamidbifenylanilinu a trimethylaluminia (2M v 1 ml hexanu) se při teplotě 0°C přidá ester v dichlormethanu (5 ml). Vzniklá směs se po dobu 15 minut zahřívá na okolní teplotu, načež se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ke směsi se přidá voda, směs se extrahuje dichlormethanem (200 ml), přefiltruje přes celitovou zátku. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Po odstranění dichlormethanu a přečištění pevného podílu sloupcovou chromatografii (eluční soustava ethylacetát:methylenchlorid 1:1) vzniká požadovaná sloučenina (330 mg, 60,3%) ve formě bílého pevného produktu.
123 • 4 4 444
44 4 «44 4
44 44 44 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
838 (s, 1H)
7,78 (d, J=l,5Hz, 1H)
7,67 (d, J=8,4 Hz, 2H)
7,55 (dd, >7,7Hz, 1,5Hz, 1H) 7,51-7,48 (m, 1H)
3,62 (s, 1H)
1,03 (s, 9H) ppm;
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum 548 (M + H).
8,17 (dd, >8,7, 1,5Hz, 1H) 7,73 - 7,69 (m, 2H)
7,60 (d, >7,7Hz, 1H)
7,52 (d, >8,7Hz, 2H)
7,29 (dd, >7,3; 1,5Hz, 1H) 2,40 (s, 3H)
Stupen B
Příprava l-(3-amidinofenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-4-chlor-3-methylpyrazolu, kyselina trifluoroctová
Produkt ze stupně A reaguje standardní Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí. Po zpracování preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií a přečištění CH3CN-H2O-TFA vzniká požadovaná sloučenina (350 mg).
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
8,09 (dd, >8,lHz, 1,4Hz, 1H)
7,81 (td, >7,7Hz, 1,9Hz, 2H)
7,64 (d, >8,4Hz, 2H)
7,52 (td, J=7,7Hz, 1,4Hz, 1H)
7,32 (dd, >8,4Hz, 1,4Hz, 1H)
Hmotnostní spektrum ES
509,1 (M + H)+.
8,00 (t,=l,8Hz, 1H)
7,71 (d,J=8,lHz, 1H)
7,59 (dd, >7,3; 1,4Hz, 1H) 7,42 (d, >8,Hz, 2H)
2,36 (s, 3H);
124
Příklad 14
-(3-Amidinofeny 1)-5-((2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl)-3-trifluormethylpyrazol
Stupeň A
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrazolu l,l,l-Trifluor-2,4-pentandion (1,35 ml, 11,2 mmol) reaguje s 3-bromfenylhydrazin-hydrochloridem (3 g, 13,4 mmol) v ledové kyselině octové (20 ml) a 2-methoxyethanolu (10 ml). Směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, rozpouštědla se vakuově odstraní a pevný podíl rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se postupně promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým. Surový materiál se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava hexany/ethylacetát 8:1)). Produkt je směsí (88:12) dvou isomerů, přičemž převládá požadovaný 5-methylpyrazol. Tato směs se sloučí s 1-methylpyrrolidinem (7 ml) a kyanidem měďným (1,3 g, 14,5 mmol) a přes noc se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zředí ethylacetátem a přefiltruje. Filtrát se promyje vodou a solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Požadovaný 5-methylpyrazol (0,66 g, 24%) vzniká po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
7,81 (d, J= 1,8Hz, 1H) 7,67 (t, J = 8,06 Hz, 1H) 2,42 (s, 3H) ppm;
7,77 (m, 2H)
6,52 (s, 1H)
Hmotnostní spektrum (NH3) (m/z)
125
252.1 (Μ + řf), 269,2 (Μ + ΝΗ4 +).
Stupeň Β
Příprava l-(3-kyanofenyl)-5-hydroxymethyl-3-trifluormethylpyrazolu
Ke sloučenině ze stupně A (0,65 g, 2,59 mmol) se přidá nbromsukcinimid (0,48 g, 2,7 mmol) a benzoylperoxid (20 mg) a směs se po dobu 6 hodin zahřívá v tetrachlormethanu (20 ml) na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se poté ochladí, přefiltruje a zahustí za vzniku surového bromidu, který se sloučí se směsí dioxan/voda (1:1) (20 ml) a uhličitanem vápenatým (0,46 g, 4,6 mmol). Po dobu 6 hodin se směs zahřívá na parní lázni, načež se ochladí, přefiltruje a filtrát zahustí. Vodný podíl se extrahuje ethylacetátem a vysuší nad síranem hořečnatým. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu (eluční soustava hexany/ethylacetát 1:1) za vzniku požadované sloučeniny ve formě žlutého pevného produktu (0,31 g, 44%).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,07 (s, 1H) 8,01 (dd, J=2,2, 8,05Hz, 1H)
7,77 (d, J=7,7Hz, 1H) 7,68 (t, J=8,05Hz, 1H)
6,76 (s, 1H) 4,72 (d, J=5,85Hz, 2H)
2,02 (t, J=5,86Hz, 1H);
Hmotnostní spektrum (NH3, m/z)
268.1 (M + H+), 285 (M + NH4 +).
126 ·« »* • · · * • 9 9 ··· • 9
9999 99
9
999 • ·
9 9
9 9
9 9
9 9
9 9
99
Stupeň C
Příprava kyseliny 1 -(3-kyanofenyl)-3-trifluormethylpyrazol-5-karboxylové
K výše uvedenému alkoholu (0,18 g, 0,67 mmol) se přidá acetonitril (5 ml), jodistan sodný (0,3 g, 1,4 mmol) ve vodě (5 ml) a jeden krystal ruthenium(III)chloridhydrátu. Reakční směs se po dobu 18 hodin míchá při okolní teplotě, načež se přefiltruje a zahustí. Vodný podíl se extrahuje ethylacetátem a vysuší nad síranem hořečnatým za vzniku požadované kyseliny (0,17 g, 89,9%).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3 + DMSO-dé, hodnoty delta)
7,82 (d, J=l,47 Hz) 7,78 (dd, J=8,0,1,47 Hz, IH)
7,63 (t, J=7,3, 8,42Hz, IH) 7,29 (s, IH);
Hmotnostní spektrum (ESI-) (m/z)
280,2 (M-H).
Stupeň D
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-5-((2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3-trifluormethylpyrazolu
K výše uvedené kyselině (0,35 g, 1,2 mmol) v methylenchloridu se přidá oxalylchlorid (0,15 ml, 1,7 mmol) a 2 kapky dimethylformamidu. Reakční směs se po dobu 2 hodin míchá při okolní teplotě a poté vakuově zahustí. Kyselý chlorid reaguje s 2'-terc.-butylsulfonamidbifenylanilinem (0,38 g, 1,25 mmol), methylenchloridem (10 ml) a N,N-dimethylaminopyridinem (0,38 g, 3,1 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při okolní teplotě, načež se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a
127 • ·
4 44
4444 4 1 solankou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava hexany/ethylacetát 1:1) za vzniku požadované sloučeniny (0,41 g, 58%) ve formě žluté pěny. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13+ DMSO-d6, hodnoty delta)
9,88 (s, IH)
7,87 (d, J=l,83Hz, IH)
7,64 (m, 3H)
7,30 (d, J=7,3Hz, IH) 1,02 (s, 9H);
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
590,14 (M +Na).
8,18 (dd, J=7,69, 1,47Hz, IH) 7,79 (m, 4H)
7,50 (m, 3H)
3,67 (s, IH)
Stupeň E
Příprava 1 -(3-amidinofenyl)-5-((2'-terc.-butylaminosulfonyl-/l ,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3-trifluormethylpyrazolu
Produkt ze stupně D reaguje standardní Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí. Po zpracování preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (eluční soustava acetonitril/voda obsahující 0,05 % kyseliny trifluoroctové) vzniká požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů (46% výtěžek). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
10,85 (s, IH) 9,47 (s, 1,5H)
9,20 (s, 1,5H) 8,05 (s, IH)
8,04 (dd, J=7,69,1,84Hz, IH) 7,96 (m, 2H)
7,82 (d, J=7,69Hz, IH) 7,75 (s, IH)
7,62 (m, 2H)
7,32 (s + m, 3H);
128
7,68 (d, J=8,79Hz, 2H)
7,39 (d, J=8,43Hz, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
529,03 (M + lť);
Elementární analýza pro C24Hi9F3N6O3Si(TFA)l,2(H2O)
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 46,40 3,27 12,30
Nalezeno: 46,11 3,06 12,05.
Příklad 15
-(3-Amidinofenyl)-4-methoxy-5-((2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl)-3-trifluormethylpyrazol
Stupeň A
Příprava l-(3-bromfenyl)-4-methoxy-5-methyl-3-trifluormethylpyrazolu
3-Bromfenylhydrazin (9,4 g, 50,5 mmol) a trifluoracetaldehydhydrát (8,7 g, 75 mmol) se po dobu 1 hodiny zahřívají na teplotu 100°C. Reakční směs se poté ochladí, zředí methylenchloridem, promyje solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. K surovému hydrazonu se přidá 40% vodný roztok pyruvátaldehydu (22,6 g, 126 mmol), síran hořečnatý (13 g), butylacetát (150 ml) a několik kapek kyseliny octové. Reakční směs se přes noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se přefiltruje a zahustí. Pevný podíl se rozpustí v IN hydroxidu sodném a extrahuje diethyletherem. Vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem a vysuší nad síranem hořečnatým. Izoluje se surový oranžový pevný produkt (11,3 g, 70%).
129
K pevnému podílu se přidá aceton (50 ml), uhličitan draselný (7,3 g, 53 mmol) a jodmethan (8,8 ml, 140 mmol). Směs se poté po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční smě se následně přefiltruje, zahustí a surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava hexany/ethylacetát 4:1) za vzniku 6,9 g (60%) žlutého olej ovitého produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
7,65 (d, J=1,83 Hz, 1H) 7,58 (dd, J=2,2, 6,96 Hz, 1H)
7,39 (s + m, 2H) 3,85 (s, 3H)
2,31 (s, 3H);
Hmotnostní spektrum (H2O/GC, m/z)
335 -337 (M + řT).
Stupeň B
Příprava 1 -(3 -kyanofenyl)-4-methoxy-5 -methy 1-3 -trifluormethylpyrazolu
-(3-Bromfenyl)-4-methoxy-5-methyl-3-trifluormethylpyrazol (6,9 g,
20,6 mmol) a kyanid měďný (2,8 g, 30,9 mmol) spolu reagují v Nmethylpyrrolidinonu (12 ml) a po dobu 18 hodin se zahřívají na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se promyjí vodou, solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava hexany/ethylacetát 4:1) za vzniku 4,2 g (72 %) žlutého pevného produktu. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,79 (s, 1H)
7,74 (m, 2H) • · • · · ·
130
3,86 (s, 3H)
7,66 (d, J=7,3Hz, 1H)
2,35 (s, 3H);
Hmotnostní spektrum (H2O/GC, m/z)
282(M + H+);
Infračervené spektrum (KBr, cm'1)
2232 1588 1320
1120 804
Elementární analýza pro C13H10F3N3O1 C (%)
1170
Vypočteno:
Nalezeno:
55,52
55,44
H (%) 3,58
3,76
14,95.
N (%) 14,94
Stupeň C
Příprava 5 -brommethyl-1 -(3 -kyanofeny l)-4-methoxy-3 -trifluormethylpyrazolu
K produktu ze stupně B (2,65 g, 9,40 mmol) se přidá n-bromsukcinimid (1,76 g, 9,90 mmol), tetrachlormethan (15 ml) a benzoylperoxid (10 mg). Reakční směs se po dobu 4 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí a přefiltruje. Surový bromid se rozpustí ve směsi dioxan/voda 1:1 (20 ml) a přidá se uhličitan vápenatý (1,7 g, 16,9 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při okolní teplotě. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava hexany/ethylacetát 2:1) za vzniku
2,2 g (79%) pevného produktu. Vzorek se rekrystalizuje ze směsi methylenchlorid/hexany.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta) • · • · · ·
131
8,05 (dd, J=1,46 Hz, IH)
7,66 (t, J=7,69 Hz, IH)
3,95 (s, 3H)
8,10 (m, IH)
7,74 (d, J=7,7Hz, IH)
4,67 (d, J=7,7 Hz, IH)
2,17 (t, J=5,13 Hz, IH);
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
288,2 (M + H*·);
Elementární analýza pro C13H10F3N3O2 C (%)
Vypočteno: 52,53
Nalezeno: 52,35
H(%) N (%)
3,39 14,14
3,21 14,13.
Stupeň D
Příprava kyseliny 1 -(3 -kyanofenyl)-4-methoxy-3-trifluormethy lpyrazol-5-karboxylové
K produktu ze stupně C (0,64 g, 2,2 mmol) v CH3CN (5 ml) se při 0°C přidá jodistan sodný (0,98 g, 4,5 mmol) ve vodě (5 ml) a jeden krystal rithenium(III)chloridu. Reakční směs se za studená po dobu 30 minut míchá, načež se opět po dobu 30 minut míchá při okolní teplotě. Reakční směs se zahustí a rozdělí mezi ethylacetát a zředěný hydroxid sodný. Ethylacetátová vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za vzniku aldehydu (0,42 g, 66%). Bazická vrstva se okyselí, extrahuje ethylacetátem a vysuší nad síranem hořečnatým za vzniku karboxylové kyseliny (0,16 g, 23%). K aldehydu (0,42 g, 1,40 mmol) se přidá ethanol (50 ml), dusičnan stříbmý(0,48 g, 2,8 mmol) a 0,5N hydroxid sodný (12 ml). Reakční směs se po dobu 3 hodin míchá, poté se přefiltruje přes celitovou zátku a zahustí. Vodná • · · · • 0
132 vrstva se extrahuje ethylacetátem a vysuší nad síranem hořečnatým za vzniku požadované sloučeniny (0,4 g, 91%).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13 + DMSO-d6, hodnoty delta)
7,80 (m,3H) 7,61 (m, IH)
4,01 (s, 3H).
Stupeň E
Příprava kyseliny 1 -(3-kyanofenyl)-4-methoxy-5-((2'-terc.-butylaminosulfonyl/1,17-bifen-4-y l)aminokarbony l)-3 -trifluormethy lpyrazol-5 -karboxylové
Ke kyselině ze stupně D (0,44 g, 1,4 mmol) se přidá methylenchlorid (15 ml), oxalylchlorid (0,17 ml, 1,9 mmol) a 2 kapky dimethylformamidu. Reakční směs se po dobu 3 hodin míchá, načež se zahustí. K surovému chloridu kyseliny se přidá 2'-terc.-butylsulfonamidbifenylanilin (0,43 g, 1,4 mmol), methylenchlorid (15 ml) a triethylamin (0,8 ml, 5,6 mmol). Reakční směs se po dobu 18 hodin míchá, načež se zředí methylenchloridem a promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a vysuší se nad síranem hořečnatým za vzniku 0,6 g (52%) produktu ve formě pěny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
9,03 (s, IH)
7,80 (s, IH)
7,66 (d, J=8,79Hz, 2H)
7,56 (m, 2H)
7,27 (m, IH)
1,03 (s, 9H);
8.18 (m, IH)
7,78 (m, 2H)
7,65 (m, IH)
7,52 (d, J=8,79Hz, 2H)
4.19 (s, 3H)
133 • · • to • · • ··· • to • · ···· · · · · to··· ·· ·· ·· ·· ··
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
598,4 (M + Iť).
Stupeň F
Příprava 1 -(3-amidinofenyl)-4-methoxy-5-((2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl)-3-trifluormethylpyrazolu
Produkt ze stupně D se zpracuje standardní Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí za vzniku požadovaného benzamidinu. Produkt se přečistí preparativní chromatografii (eluční soustava acetonitril/voda, obsahující 0,05 % kyseliny trifluoroctové) za vzniku produktu (výtěžek 46 %) ve formě bezbarvých krystalů.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta) 11,05 (s, ÍH)
9,22 (s, 1,5H)
7,89 (m, 3H)
7,39 (m+d, J=8,4Hz, 5H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
9,49 (s, 1,5H)
8,03 (m, 2H)
7,65 (m+d, J=8,05H, 4H) 3,96 (s, 3H);
559,4 (M + lť);
Elementární analýza pro C25H21F3N6O4S (TFA)
C (%) H (%) N(%)
Vypočteno: 48,22 3,31 12,50
Nalezeno: 47,86 3,34 12,24.
134 • 444 * · 4 4
4 4 4
4 4 4 ·' ’ 4 4 4 · 4 4 44 4 • 444 44 44 44 44 44
Příklad 16 l-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-(4'-(imidazol-l-ylfenyl)aminokarbonyl)pyrazol
Stupeň A
Příprava 1 -(4-aminofenyl)imidazolu
Při okolní teplotě se sloučí l-(4-nitrofenyl)imidazol (5,0 g) a 200 ml methanolu za vzniku roztoku, ke kterému se přidá katalytické množství 10% palladia na uhlí, čímž se roztok změní na suspenzi. Redukční reakce je zahájena po převedení reakční směsi pod atmosféru vodíku. Reakce probíhá přes noc (15 hodin) při okolní teplotě. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celitovou vložku. Zahuštěním filtrátu při sníženém tlaku vzniká požadovaná sloučenina (3,99 g) ve formě světle žlutého pevného produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
7,95 (s, 1H)
7,18 (d,2H)
6,60 (d, 2H)
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (GC/MS, m/z)
160 (M + H, 100).
7,45 (s, 1H)
6,99 (s, 1H)
5,25 (s, 2H) ppm;
135 • 4
444
4444
Stupeň Β
Příprava N-(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-/((4'-imidazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazolu
K 0,203 g kyseliny N-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-karboxylové a 10 ml dichlormethanu se přidá oxalylchlorid a 2 kapky dimethylformamidu. Reakce probíhá přes noc, načež se reakční směs zahustí. Převedení reakční směsi pod vysoké vakuum vede ke vzniku surového chloridu kyseliny, který následně reaguje za standardních podmínek kopulační reakcí s produktem ze stupně A. Po přečištění vzniká požadovaná sloučenina (0,118 g).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,73 (s, 1H)
8,13 (s, 1H)
7,90-7,60 (komplex, 8H)
9,35 (s, 1H) 7,95 (s, 1H) 7,00 (s, 1H)
2,30 (s, 3H) ppm;
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
369,2 (M + H, 100);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
Vypočteno: 369,146384
Nalezeno: 369,145884.
• ·9·
136 • · · · · · ···· ······ · · ·· ·· · ·
Stupeň C
Příprava N-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/((4 '-imidazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazolu
Standardním převedením benzonitrilu ze stupně B na benzamidin přes ethylimidát vzniká z 0,113 g benzonitrilu po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografií 0,070 g benzamidinu, soli kyseliny trifluoroctové. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dg, hodnoty delta)
10,65 (s, ÍH) 9,00 (s, 2H) 7,90 (s, ÍH) 7,06 (s, ÍH)
9,40 (s, 2H)
8,19 (s, ÍH)
7,80-7,55 (komplex, 8H) 7,00 (s, ÍH)
2,30 (s, 3H) ppm;
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
386,1 (M + H, 2); 193,7(100). Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (FAB)
Vypočteno: 386,172933
Nalezeno: 386,173388.
Příklad 17
-(3 - Aminofenyl)-3 -methyl-5 -/(4 '-(2' '-sulfonylmethyl)fenoxyfenyl)aminokarbonyl/pyrazol
137
Stupeň A
Příprava 1 -(3 -kyanofenyl)-3-methy 1-5 -/(4 '-(2' '-sulfonylmethyl)fenoxyfenyl)aminokarbonyl/pyrazolu
Požadovaná sloučenina vzniká kopulační reakcí 4-(2'-sulfonylmethyl)fenoxy-l-aminofenylu s kyselinou l-(3-kyano)fenyl-3-methyl-5pyrazolkarboxylovou za použití výše uvedených postupů.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,05 (d, 1H)
7,78 (d, 1H)
7,55 (m, 4H)
6,95 (d, 2H)
3,32 (s, 3H)
7,82 (s, 1H)
7.65 (d, 2H) 7,10 (d, 2H)
6.65 (s, 1H)
2,40 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (m/z, rel. intenzita)
490(M + NH4 +, 100).
Stupeň B
Příprava l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4'-(2''-sulfonylmethyl)fenoxyfenyl)aminokarbonyl/pyrazolu
Produkt ze stupně A se zpracuje standardní Pinnerovou reakční sekvencí a preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografii (eluční soustava acetonitrikvoda, obsahující 0,05 % kyseliny trifluoroctové) za vzniku požadované sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
138 »
• «00 β 0 0 0 « 0 0 0
000 00 00 99« 00 « • 0 9 0·· 0000
0000 00 0» «0 ·0 »·
10,64 (s, 1H) 9,43 (s, 2H)
9,08 (s, 2H) 7,95 (m, 2H)
7,83 (d, 1H) 7,75 (d, 2H)
7,67 (m, 2H) 7,34 (t, 2H)
7,17 (d,2H) 7,03 (s, 1H)
6,98 (d, 1H) 3,35 (s, 3H)
2,34 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
490 (M + H, 100);
Vysocerozlišovací hmotnostní spektrum pro CHNSO
Vypočteno: 490,153564
Nalezeno: 490,153759.
Příklad 18
-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4yl)methylkarbonyl/pyrazoí
Stupeň A
Příprava l-(3-kyanofenyl)-5-/(4'-bromfenyl)methylkarbonyl/-3-methylpyrazolu
K práškovému zinku (0,19 g, 2,9 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se přidá několik kapek dibromethanu a směs se po dobu 5 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu 0°C. K aktivovanému zinku se po dobu 5 minut po kapkách přidává 4-brombenzylbromid (0,59 g,
2,3 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml). Reakční směs se při teplotě 0°C míchá po dobu 2 hodin, načež se kanylou převede do tetrahydrofuranového roztoku (5 ml) chloridu lithného (0,2 g, 4,7 mmol) a kyanidu měďného (0,21 g, 2,3 mmol) o • · • · · ·
139 teplotě -78°C. Směs se po dobu 5 minut zahřívá na teplotu -10°C, načež se ochladí na teplotu -78°C a přidá se chlorid kyseliny l-(3-kyanofenyl)-5karboxy-3-methylpyrazolu (0,45 g, 1,98 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se přes noc zahřeje na okolní teplotu, načež se zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a vysuší nad síranem sodným. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava hexany/ethylacetát, 2:1) za vzniku požadované sloučeniny (0,15 g, 17% výtěžek) jako pevné látky. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
7,67 (dd, J=1,83, 6,96Hz, IH)
7,54 (m, 2H)
7,13 (d, J=8,42Hz, 2H)
4,10 (s, 2H)
7,62 (s, IH)
7,49 (d, J=8,42Hz, 2H) 6,90 (s, IH)
2,39 (s, 3H);
Hmotnostní spektrum (NH3, m/z)
380 - 382 (M + H4-); 397 - 399 (Μ + NH4/.
Stupeň B
Příprava 1 -(3 -kyanofenyl)-5-/2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/1,1 V-bifen-4-yl)methylkarbonyl/-3 -methylpyrazolu
Směs výše uvedeného bromidu (0,14 g, 0,37 mmol), 2M uhličitanu sodného (1 ml), kyseliny 2-terc.-butylsulfonamidborité (0,13 g, 0,50 mmol) a l:lsměsi ethanol/toluen (15 ml) se po dobu 15 minut zbavuje plynu dusíkem. Přidá se tetrakis(trifenylfosfin)palladium (2 mg) a reakční směs se po dobu 18 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zahustí a pevný podíl reaguje s ethylacetátem, promyje vodou a vysuší nad síranem • · • ·
140 hořečnatým. Produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu (eluční soustava hexany/ethylacetát, 2:1) za vzniku požadované sloučeniny ( 0,19 g,
100%) ve formě čirého viskózního oleje. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,18 (dd, J=l,46,7,69Hz, 1H)
7,58 (m, 2H)
7,51 (m, 2H)
7,33 (m, 1H)
4,21 (s, 2H)
2,40 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
535,19 (M + Na)+.
7,68 (m, 2H)
7,52 (d, J=8,40Hz, 2H) 7,34 (d, J=8,05Hz, 2H) 6,95 (s, 1H)
3,48 (s, 1H)
0,97 (s, 9H);
Stupeň C
Příprava 1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfony-/l, 17-bifen-4-yl)methylkarbonyl/pyrazolu
Požadovaná sloučenina se získá v 37% výtěžku výše uvedenou Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
9,39 (s, 1,5H) 9,03 (s, 1,5H)
8,03 (dd, J=7,32,1,83Hz, 1H)
7,68 (m, 2H)
7,44 (s, 1H)
4,34 (s, 2H)
7,85 (m, 2H) 7,59 (m, 2H) 7,36 (m, 7H) 2,34 (s, 3H);
« ·
141
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
474,18 (M + H)+.
Příklad 19
-(3 -Amidinofenyl)-5 -/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/1,2,3-triazol
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalů z kyseliny N-l(meta-kyanofenyl)-l,2,3-triazol-2-karboxylové (Sheehan, a kol., „J. Amer. Chem. Soc.“, 1951,73, str. 1207) výše uvedeným obecným postupem. ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dé, hodnoty delta)
10,9 (s, IH)
9,20 (bs, 1,5H)
8,11 (s, IH) 7,88-7,80 (t, IH)
7,38 (d,2H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita) 463 (Μ + H, 100);
9,49 (bs, 1,5H) 9,60 (s, IH) 8,06-7,95 (m, 3H) 7,69-7,56 (m, 3H) 7,29 (bs, 3H) ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C2iHi9N8SO3 Vypočteno: 463,130084
Nalezeno: 463,129575.
Příklad 20
-(3 - Amidinofeny 1)-5-((2 '-trifluormethyl-/1,17 -bifen-4-yl)aminokarbonyl)tetrazol, sůl kyseliny trifluoroctové • · • ·
142
Stupeň A
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-5-/(4 '-bromfenyl)aminokarbonyl/tetrazolu
4-Bromanilin se rozpustí v dichlormethanu (25 ml). Pomalu se přidá trimethylaluminium (2M v heptanů, 7,0 ml, 14 mmol). Směs se po dobu 15 minut míchá pod atmosférou dusíku při okolní teplotě. Poté se přidá roztok 1(3-kyanofenyl)-5-karboethoxytetrazolu (0,77 g, 3,16 mmol) v dichlormethanu (25 ml) (příprava ve stupni A příkladu 24). Směs se po dobu 2 dnů míchá při okolní teplotě, načež se k ní opatrně přidá IN kyselina chlorovodíková. Směs se zředí dichlormethanem, promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava CH2C12) za vzniku požadované sloučeniny ( 0,30 g). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
6,05 (q, 4H) 7,85 (t, 1H)
8,10 (t,2H) 8,35 (s,lH)
11,5 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum (NH3-CI)
386 (M + NH4)+.
Stupeň B
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-5-((2 '-trifluormethyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl)tetrazolu
Produkt ze stupně A (0,30 g, 0,813 mmol) a kyselina 2-trifluormethylfenylboritá (0,2 g, 1,06 mmol) se rozpustí ve směsi ethanol/toluen (4,2 ml, 10 ml). Směs se míchá při okolní teplotě a po dobu 30 minut se do ní
143 · · · · · · · · ······ ·· ·· ·· ·· následně přibublává dusík. Poté se přidá uhličitan draselný (0,82 ml 2M roztoku,
1,63 mmol), tetrabutylammoniumbromid (13 mg, 0,04 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (46 mg, 0,04 mmol). Směs se pod atmosférou dusíku zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí a přefiltruje přes celitovou vložku. Rozpouštědlo se odstraní, pevný podíl rozpustí v EtOAc, promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava CH2CI2) za vzniku požadované sloučeniny ( 0,35 g).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,15 až 7,95 (m, 12H) 9,15 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum (NH3-CI)
452(M + NH4)+.
Stupeň C
Příprava 1 ~(3-amidinofenyl)-5-((2'-trifhiormethyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl)tetrazolu, soli kyseliny trifluoroctové
Produkt ze stupně B se rozpustí v 10 ml bezvodého trichlormethanu a 10 ml bezvodého methanolu. Směs se ochladí v ledové lázni a do roztoku se přibublává plynný chlorovodík, dokud není tento roztok nasycen. Reakční směs se na dobu 12 hodin převede po zazátkování do chladícího boxu, načež se odstraní rozpouštědlo, pevný podíl vysuší pod atmosférou vakua, načež se rozpustí ve 20 ml bezvodého methanolu a přidá se octan amonný (0,63 g, 10 ekv.). Směs se zazátkuje a po dobu 12 hodin míchá při okolní teplotě. Odstraní se rozpouštědlo a pevný podíl rozpustí ve směsi CH3CN/H2O/kyselina
144 • · • ♦ · · » • · · · · · · • · · · · · • · · · trifluoroctová. Produkt se chromatograficky přečistí za vzniku požadované sloučeniny (150,0 mg).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
7,30 až 8,25 (m, 12H) 9,2 (s, IH)
9,50 (s, IH) 11,55 (s, IH);
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
452,2 (M + H)+.
Příklad 21
-(3-Amidinofenyl)-5-((2 '-aminosulfonyl-3-chlor-/l, 17-bifen-4-yl)methylthio)tetrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-5-thiotetrazolu
Ve 40 ml trichlormethanu se rozpustí m-kyanofenylthioisokyanát (3,20 g, 20 mmol). Směs se zahřívá za účelem rozpuštění výchozí látky a přidá se k ní roztok NaN3 (2,64 g, 80 mmol) ve 30 ml vody. Směs se po dobu 1,5 hodiny zahřívá pod atmosférou dusíku na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se ochladí a dvě vrstvy oddělí. Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Bílá sraženina se přefiltruje a vysuší za vzniku 3,33 g požadované sloučeniny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (aceton-dé, hodnoty delta)
7,86 (t, IH)
7,97 (d, IH) • 4
4 4 4 • 4
145
8,38 (d, IH)
8,53 (s, IH).
Stupeň B
Příprava 2 '-terc.-butylaminosulfonyl-4-brommethyl-3-chlor-/l, 1 '/-bifenylu
2'-terc.-Butylaminosulfonyl-3-chlor-4-methyl-/l,17-bifenyl se převede na bromovou sloučeninu zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem ve směsi NBS/CC14.
Stupeň C
Příprava l-(3-kyanofenyl)-5-((2'-terc.-butylaminosulfonyl-3-chlor-/l 1 '/-bifen-4yl)methylthio)tetrazolu l-(3-Kyanofenyl)-5-thiotetrazol (0,22 g, 1,08 mmol) a 2'-terc.-butylaminosulfonyl-4-brommethyl-3-chlor-/1,1'/-bifenyl (0,45 g, 1,08 mmol) se společně smísí s 20 ml tetrahydrofuranu. Přidá se triethylamin (0,15 ml, 1,08 mmol) a směs se po dobu 30 minut zahřívá pod atmosférou dusíku na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní a pevný podíl se rozpustí v dichlormethanu. Produkt se chromatografuje na silikagelu (eluční soustava 30% EtOAc v hexanu) za vzniku 0,40 g bílé pěny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
1,03 (s, 9H) 4,82 (s, 2H) 7,37 (d,lH) 7,75 (d, 2H)
3,58 (s, IH)
7,26 (d, IH)
7,53 (m, 3)
7,82 - 7,92 (m, 3H) ·
146 • « • ·♦*
8,16 (d, IH);
Hmotnostní spektrum (ESI)
539,3 (M + H)+.
Stupeň D
Příprava 1 -(3-amidinofenyl)-5-((2 '-aminosulfonyl-3-chlor-/1,17-bifen-4-yl)methylthio)tetrazolu, soli kyseliny trifluoroctové l-(3-Kyanofenyl)-5-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl-3-chlor-/l,17-bifen-4yl)methylthio/tetrazol (0,24 g, 0,45 mmol) se rozpustí v 20 ml trichlormethanu a 2 ml bezvodého methanolu. Směs se ochladí v ledové lázni a dokud není roztok nasycen, přibublává se plynný chlorovodík. Reakční směs se zazátkuje a po dobu 12 hodin míchá při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odstraní a pevný podíl se vysuší pod vakuem. Pevný podíl se rozpustí v 10 ml bezvodého methanolu a přidá se octan amonný (0,21 g, 6 ekv.). Směs se zazátkuje a po dobu 12 hodin míchá při okolní teplotě. Pevný podíl se rozpustí ve směsi CH3CN/H2O/kyselina trifluoroctová a přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za vzniku 0,11 g požadované sloučeniny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
4,79 (s, 2H)
7,90 (t, IH)
8,11 (s, IH)
9,48 (s, 2H);
7,30 - 7,69 (m, 8H)
8,02 (m, 3H) 9,20 (s, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI)
4
4
147 * 4
444 * 4 4 4 4 4 4444
444444 44 44 44 44
500,2 (Μ+ H)+.
Příklady 22 a 23
-(3-Amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-3-chlor-/1,17-bifen-4-yl)methylsulfoxid/tetrazol, sůl kyseliny trifluoroctové (příklad 22) a l-(3-amidinofenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-3-chlor-/l,17-bifen-4-yl)methylsulfonyl/tetrazol, sůl kyseliny trifluoroctové (příklad 23)
-(3 -amidinofenyl)-5 -/(2 '-aminosulfonyl-3-chlor-/ l,17-bifen-4yl)methylthio/tetrazol, sůl kyseliny trifluoroctové (80,0 mg, 0,13 mmol) se rozpustí v 10 ml methanolu. Přidá se oxon (0,32 g, 0,52 mmol) a směs se míchá po dobu 72 hodin pod atmosférou dusíku při okolní teplotě. Směs se následně přefiltruje a pevný podíl promyje methanolem. Filtrát se zahustí a poté rozpustí ve směsi CH3CN/H2O/kyselina trifluoroctová. Poté se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za vzniku 48 mg sulfoxidu a 23 mg sulfonu. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (sulfoxid, CH3OH-d4, hodnoty delta)
5,08 (q, 2H) 7,25 - 7,32 (m, 4H)
7,50 - 7,63 (m, 4H) 7,85 (m, 2H)
8,00-8,10 (m, 3H);
Hmotnostní spektrum (ESI)
500,2 (M + H)+;
• 4
4
4
4
148 • 44 • 4
44 » 4 4 » 4 44 4 » 4 4 « • 4 4 4 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (sulfonyl, DMSO-d6, hodnoty delta)
5,37 (s, 2H)
7,82-8,10 (m,5H)
9,18 (s,2H)
Hmotnostní spektrum (ESI)
532,2 (M + H)+.
7,30 - 7,69 (m, 8,20 (s, 1H) 9,52 (s, 2H);
7H)
Příklad 24
-(3-Amidinofeny 1)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-5-karboethoxytetrazolu
3-Aminobenzonitril (5,0 g, 42,3 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (100 ml). Přidá se triethylamin (6,5 ml, 46,5 mmol) a poté ethyloxalylchlorid (4,73 ml, 42,3 mmol). Směs se míchá při okolní teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 15 minut, načež se zředí dichlormethanem a promyje vodou a solankou. Dichlormethanový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vzniku pevného produktu (6,33 g). Amid (3,00 g, 13,72 mmol) se poté po dobu 20 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem s roztokem trifenylfosfinu (5,4 g, 20,58 mmol) v 50 ml tetrachlormethanu. Roztok se po dobu 15 minut míchá při teplotě 0°C a poté se přidá amid. Reakční směs se ochladí a přidá se hexan. Sraženina se odfiltruje a filtrát zahustí. Poté se rozpustí ve 100 ml CH3CN a přidá se NaN3 (0,89 g, 1 ekv.). Směs se po dobu 12 hodin
149 • · «··· · · · · ··<· · · ftft ft · ·· * · míchá při okolní teplotě pod atmosférou dusíku, rozpouštědlo se odstraní, pevný podíl rozpustí EtOAc a promyje vodou a solankou. Následně se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Chromatografií na silikagelu (eluční soustava tvořená CH2CI2) vzniká 2,50 g požadované sloučeniny.
1H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (aceton-d6, hodnoty delta)
1.24 (t,3H) 4,38 (q,2H)
7,90 (t, ÍH) 8,11 (m,2H)
8.24 (s, ÍH);
Hmotnostní spektrum (DCI-NH3)
261 (M + NH4/.
Stupeň B
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-5-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazolu
2'-terc.-Butylaminosulfonyl-4-amino-/l,17-bifenyl (0,25 g, 0,82 mmol) se rozpustí v 10 ml bezvodého dichlormethanu a pomalu se přidá trimethylaluminium (1,64 ml 2M roztoku v heptanu). Směs se po dobu 15 minut míchá při okolní teplotě pod atmosférou dusíku a přidá se l-(3-kyanofenyl)-5karboethoxytetrazol (0,20 g, 0,82 mmol). Reakční směs se poté po dobu 18 hodin míchá při okolní teplotě pod atmosférou dusíku, načež se k ní přidá 0,lN vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Zředí se dichlormethanem a promyje vodou a solankou. Organický roztok se vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí a chromatografuje na silikagelu (eluční soustava 5% EtOAc/CH2Cl2) za vzniku 0,22 g požadované sloučeniny.
150 • 4 44 • 4 · * • » 4
444
4
4444 44 • V 4·
4 4
4 444
4 4 4 • 4 4 4
44 <4 «· · · ·
4 4 4
4 4 ·
4 4 4 *4
Hmotnostní spektrum (ESI)
502,3 (Μ + H1).
Stupeň C
Příprava l-(3-amidinofenyl)-5-/(2'-aminosulfbnyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazolu, soli kyseliny trifluoroctové
Produkt ze stupně B se rozpustí v 20 ml bezvodého trichlormethanu a 5 ml bezvodého methanolu. Směs se ochladí na ledové lázni a do chvíle, kdy je roztok nasycen, se přibublává plynný chlorovodík. Reakční směs se zazátkuje a míchá po dobu 12 hodin při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odstraní a pevný podíl vakuově vysuší. Pevný podíl se rozpustí v 10 ml bezvodého methanolu a přidá se octan amonný (0,34 g, 10 ekv.). Směs se zazátkuje a míchá po dobu 12 hodin při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odstraní, pevný podíl rozpustí ve směsi CH3CN / H2O /kyselina trifluoroctová a přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za vzniku 80,0 mg požadované sloučeniny. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dg, hodnoty delta)
7,28 (m, 3H)
7,60 (m, 2H)
7,89 (t, IH)
8,15 (d, IH)
9,14 (s, 2H)
11,52 (s, IH)
7,37 (d, 2H) 7,78 (d, 2H) 8,02 (t, 2H) 8,20 (s, IH) 9,50 (s, 2H)
151
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
463,3 (M + íť).
Sloučeniny z příkladů 25 až 48, uvedené v tabulce la, se připraví výše uvedenými postupy.
Příklad 49
3-Methyl-1 -(3-amidinofenyl)-5-(4 '-(4' '-chlorfenyl)thiazol-2 '-yl)aminokarbonyl)pyrazol
Stupeň A
Příprava 3 -methyl-1 -(3 -kyanofenyl)-5-(4 '-(4' '-chlorfenyl)thiazol-2 '-ylaminokarbonyl)pyrazolu
Kyselina l-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-karboxylová (70 mg, 0,31 mmol) reaguje po dobu 16 hodin při teplotě 60°C s 2-amino-4-(4'chlorfenyl)triazolem (168 mg, 0,8 mmol) v přítomnosti DMAP (191 mg, 1,5 mmol) a činidla BOP (benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát) (442 mg, 1 mmol) v dimethylformamidu (5 ml). Vzniká 100 mg (77%) požadované sloučeniny.
Stupeň B
Příprava 3-methyl-1 -(3-amidinofenyl)-5-(4 '-(4' '-chlorfenyl)thiazol-2 '-ylaminokarbonyl)pyrazolu • ·
152
Pinnerovou reakcí za standardních podmínek vzniká požadovaná sloučenina (39 mg, 17%).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
7,93 (d, J=1,8 Hz, ÍH)
7,86 (d, J=7,3Hz, 1,8 Hz, ÍH)
7,70 (t, J=7,7 Hz, ÍH) 7,38 (d, J=8,4Hz, 2H)
7,90 (d, J=8,8 Hz, 2H) 7,79-7,77 (m, ÍH)
7,44 (s, ÍH)
7,07 (s, ÍH)
2,38 (s, 3H);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
437,0951 (M + H)+.
Příklad 50
-(3-Amidino)fenyl-3-methyl-5-/(2 '-trifluormethylsulfid-/l, 17-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol
Stupeň A
Příprava 2 '-trifluormethylthio-1 -aminobifenylu
Palladiem katalyzovaná Suzukiho reakce (metoda zkřížených kopulačních reakcí) kyseliny 4-aminotrifluormethylacetylfenylborité s 2-brom-l-trifluormethylthiobenzenem vede ke vzniku 2'-trifluormethyltio-l-aminotrifluormethylacetylbifenylu při 72% výtěžku.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,53 (bs, ÍH)
7,62 (d, J=8Hz, 2H) 7,29-7,46 (m, 5H) ppm;
7,78 (d, J=8Hz, ÍH) 7,48-7,60 (m, ÍH)
- · · · · ··· · · · ·
153 · · · · · ··· · · · · • ··· · · ·· · · · ·· · • · · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· 19F-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
-42,5 (s, 3F) -76,2 (s, 3F);
Hmotnostní spektrum (m/z, rel. intenzita)
383 (M + NH/,100)
366 (M + H, 100).
Požadovaná sloučenina vzniká při 80% výtěžku zmýdelněním IN hydroxidem sodným v methanolu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,77 (d, J=8Hz, 1H) 7,30 - 7,55 (m, 4H)
7,09 (d, J=4Hz, 2H) 6,70 (d, J=8Hz, 2H)
3,69-3,80 (bs, 2H)ppm;
Hmotnostní spektrum (m/z, rel. intenzita)
256 (M + H, 100);
19F-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
-42,5 ppm.
Stupeň B
Příprava 1 -(3 -kyanofenyl)-3 -methyl-5-/(2 '-trifluormethylsulfid-/1,1'/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazolu
Kopulační reakcí produktu ze stupně A s chloridem kyseliny pyrazolové (příklad 10) vzniká požadovaný kopulační fenylnitrilový produkt při 75% výtěžku.
154 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,13 (bs, 1H)
7,51 (m,2H)
7,38 (t, J=7,6Hz, 2H)
6,67 (s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI (m/z, rel.intenzita)
501 (M + Na, 92);
479 (M + H, 100);
19F-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
-42,2 ppm.
7,70 (dd, J=1,8, 7,4Hz, 1H) 7,48 (t, J=7,7Hz, 2H)
7,28 (m, 2H)
2,36 (s, 3H)ppm;
Stupeň C
Požadovaná benzamidinová sloučenina vzniká při 50% výtěžku Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí, popsanou v příkladu 10. Produkt se zpracuje preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (reverzní fáze, eluční soustava: CH3CN/voda) za vzniku bezbarvých krystalů.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,7 (s, 1H)
9,07 (bs, 1,5H)
7,89 - 7,65 (m, 8H)
7,35 (d, J=8Hz, 2H)
2,37 (s, lH)ppm;
Hmotnostní spektrum ESI (m/z, rel. intenzita)
9,43 (bs, 1,5H)
7,98 (s, 1H)
7,58 - 7,49 (m, 2H) 7,04 (s, 1H) « ·
155 • · ♦ · ·
496 (M + H, 100);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C25H21N5F3SO:
Vypočteno: 496,141892
Nalezeno: 496,142995.
Příklady 51 a 52
-(3-Amidino)fenyl-3-methyl-5-/(2 '-trifluormethylsulfoxid-/l, 17-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol (příklad 51) a
-(3-amidino)fenyl-3-methyl-5-/(2 '-trifluormethylsulfonyl-/l, 17-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol (příklad 52)
Produkt ze stupně C příkladu 50 je oxidován přípravkem OXONER (lOekv.) ve směsi methanol/voda (9:1) za vzniku směsi sulfoxidových a sulfonylových produktů. Po zpracování preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (reverzní fáze, eluční soustava: CH3CN/voda) vzniká Čistý sulfoxid při 45% výtěžku (ve formě bezbarvých krystalů po předchozí lyofilizaci).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
9,40 (bs, 1,5H)
8,08 (d, J=8Hz, ÍH)
7,84 - 7,68 (m, 8H) 7,04 (s, ÍH)
9,04 (bs, 2H) 7,96 (s, ÍH)
7,50 (m, 3H) 2,35 (s, 3H)ppm;
Hmotnostní spektrum ESI (m/z, rel. intenzita)
512;
Sulfonylový produkt se rovněž získá ve formě bezbarvých krystalů po předchozí lyofilizaci.
156 • · · · ‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
9,43 (bs, 1,5H)
8,23 (d, 1H)
7,98 (s, 1H)
7,55 (d, J=8Hz, 1H) 7,04 (s, 1H)
9,07 (bs, 2H)
7,99 (m 1H)
7,89 - 7,69 (m, 7H) 7,26 (d, J=8Hz, 1H) 2,37 (s, 2H)ppm;
Hmotnostní spektrum ESI (m/z, rel. intenzita)
528,1.
Příklad 53 l-(3-Amidino)fenyl-3-methyl-5-/4'-(karboxymethyl)fenylaminokarbonyl/pyrazol
Methyl-4-aminobenzoát reaguje kopulační reakcí s chloridem kyseliny pyrazolové postupem, popsaným v příkladu 10, za vzniku benzonitrilového kopulačního produktu při kvantitativním výtěžku.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,01 (d, J=8Hz, 2H)
7,80 (s, 1H) 6,70 (s, 1H)
7,97 (s, 1H)
7,78 - 7,53 (m, 4H)
3,90 (s, 2H)
2,39 (s, 3H)ppm; Hmotnostní spektrum ESI (m/z, rel. intenzita)
361 (M + H, 100);
• «
157 • · • · · ·
Nitril poté reaguje Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí, uvedenou v příkladu 10, za vzniku (po oddělení preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií) požadované sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů při 50% výtěžku.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
9,40 (bs, 1,5H)
7,91 (m, 3H)
7,08 (s, 1H)
9,18 (bs, 1,5H)
7,86 - 7,64 (m, 6H) 3,81 (s, 3H)
2,37 (s, 2H)ppm;
Hmotnostní spektrum ESI (m/z, rel. intenzita)
378 (M + H, 100);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C20H20N5O3:
Vypočteno: 378,156615
Nalezeno: 378,158283.
Příklad 54
-(3 - Amidino)fenyl-3 -methyl-5 -/4 '-(N,N-dimethylaminokarbonyl)fenylaminokarbonyl/pyrazol
Methylester kopulačního benzonitrilpyrazolu získaný výše uvedeným způsobem se zmýdelní (LiOH, tetrahydrofuran/voda) a následně okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou za vzniku příslušné karboxylové kyseliny, která se přes svůj chlorid převede na dimethylamidový derivát. Požadovaná sloučenina vzniká ve formě bezbarvých krystalů při výtěžku 50 % Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí z příkladu 10.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum
158 • · · ·
I» · (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,7 (s, IH)
9,04 (bs, 2H)
7,84 - 7,68 (m, 6H) 7,03 (s, IH)
2,36 (s, 3H)ppm;
Hmotnostní spektrum ESI (m/z, rel. intenzita)
391 (M + H, 100).
9,40 (bs, 2H)
7,96 (s, IH)
7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H) 2,95 (bs, 6H)
Příklad 55
-(3-Amidino)fenyl-3 -methyl-5-/4 '-(N,Ndimethylaminosulfonyl)fenylaminokarbonyl/pyrazol
Požadovaná sloučenina vzniká při 90% výtěžku kopulační reakcí 4amino-N,N-dimethylbenzensulfonamidu s chloridem kyseliny pyrazolové z příkladu 10.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta) 8,09 (s, IH)
7,54 (m, IH)
2,71 (s, 6H)
7,80 - 7,65 (m, 7H) 6,77 (s, IH)
2,40 (s, 3H)ppm;
Hmotnostní spektrum (rel. intenzita)
410 (M + H, 100).
Uvedením výše získaného nitrilu do Pinnerovy amidinové reakční sekvence z příkladu 10 vzniká po přečištění preparativní vysokotlakou • ··· « 4
159 kapalinovou chromatografií (reverzní fáze, eluční soustava: acetonitrikvoda) požadovaná sloučenina při 70% výtěžku ve formě bezbarvých krystalů. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
10,8 (s, 1H)
9,17 (bs, 1,5H)
7,79 (m, 1H) 7,06 (s, 1H)
9,39 (bs, 1,5H) 7,89 (m, 3H)
7,77 - 7,63 (m, 4H) 2,30 (s, 3H)
2,45 (s, 3H)ppm;
Hmotnostní spektrum ESI (m/z, rel. intenzita)
426 (M + H, 100).
Příklady 56 a 57 l-(3-Amidino)fenyl-3-methyl-5-/(4'-terc.-butylaminosulfonylfenyl)aminokarbonyl/pyrazol (příklad 56) a l-(3-amidino)fenyl-3-methyl-5-/(4'-aminosulfonylfenyl)aminokarbonyl/pyrazol (příklad 57)
Kopulační reakcí 4-amino-N-terc.-butylbenzensulfonamidu s chloridem kyseliny pyrazolové z příkladu 10 vzniká při 80% výtěžku požadovaný benzonitrilový prekurzor.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,35 (bs, 1H) 7,71 (m, 1H) 7,53 (t, 1H) 2,39 (s, 3H)
7,77 (m, H)
7,69 - 7,64 (m, 3H)
6,89 (s, 1H)
1,20 (s, 9H)ppm;
160 • 1
Hmotnostní spektrum ESI (m/z, rel. intenzita)
460(M + Na, 100)
438 (M + H, 20).
Reakcí takto získaného nitrilu Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí, popsanou v příkladu 10, vzniká po přečištění preparativní kapalinovou chromatografii (reverzní fáze, eluční soustava: acetonitril:voda) při 5% výtěžku požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
9,41 (bs, 1,5H) 7,97 (s, IH) 7,47 (s, IH) 3,73 (s, IH)
10,8 (s, IH)
9,20 (bs, 1,5H)
7,84 - 7,77 (m, 9H)
7,08 (s, IH)
2,35 (s, 3H)ppm;
Hmotnostní spektrum ESI (m/z, rel.intenzita)
455 (M + H, 100).
De-terc.-butylovaný sulfonamid se získá ve formě bezbarvých krystalů při 30% výtěžku.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
10,85 (s, IH)
7,95 (s, IH) 7,07 (s, IH)
Hmotnostní spektrum ESI 381,3.
9,40 (bs, 4H)
7,89 - 7,66 (m, 7H) 2,34 (s, 3H)ppm;
* ·
161
Příklad 58 l-(3-Amidino)fenyl-3-methyl-5-/(4'-trifluormethylfenyl)aminokarbonyl/pyrazol
Kopulační reakcí 4-amino-l-trifluormethylbenzenu s chloridem kyseliny z příkladu 10 vzniká požadovaný benzonitrilový prekurzor při 80% výtěžku.
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,17 (s, 1H)
7,75 - 7,50 (m, 7H)
7,79 (s, 1H) 6,73 (s, 1H)
2,39 (s, 3H)ppm;
Hmotnostní spektrum
388 (M + NH4, 34)
371 (M + H, 100).
Výše uvedený nitril reaguje Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí z příkladu 10. Po přečištění preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografii (reverzní fáze, eluční soustava: acetonitril/voda) vzniká při 60% výtěžku požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-de, hodnoty delta)
9,40 (bs, 1,5H)
8,09 (s, 1H)
7,83 - 7,75 (dd, J = 7,6 Hz ; 8,4 Hz) 6,97 (s, 1H)
9,20 (bs, 1,5H) 7,90 (s, 1H)
7,68 - 7,53 (m, 4H) 2,29 (s, 2H)ppm;
Hmotnostní spektrum ESI (m/z, rel.intenzita)
388,1 (M + H, 100);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C19H17N5F3O Vypočteno: 388,138520
Nalezeno: 388,139013.
* 4 4 · 4 4 4 4»4·
162 / \ j a ; ;··. , : :; i
4 4444 «444
4444 44 44 «4 44 44
Příklad 59 l-(3-Amidino)fenyl-3-methyl-5-/(4'-benzylsulfonylpiperidyl)aminokarbonyl/pyrazol
Kopulační reakcí 4-amino-l-benzylsulfonylpiperidinu s chloridem kyseliny z příkladu 10 vzniká produkt, který po Pinnerově amidinové reakci z příkladu 10 a přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografii (reverzní fáze, eluční soustava: acetonitril/voda) poskytuje při 15% výtěžku požadovanou sloučeninu ve formě bezbarvých krystalků.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
9,40 (bs, 1,5H) 9,00 (bs, 1,5H)
8,59 (d, J-8Hz, 1H) 7,86 (s, 1H)
7,77 (m, 1H) 7,75 (m, 3H)
7,38 (m, 5H) 6,79 (s, 1H)
4,40 (s, 2H) 3,50 (bd, 2H)
2,73 (m, 2H) 1,74 (m, 2H)
1,50 (m, 2H) 2,28 (s, 3H)ppm;
Hmotnostní spektrum (m/z, rel. intenzita)
481 (M+H, 100)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C24H29N6 Vypočteno: 481,202186
Nalezeno: 481,201227.
Příklad 60
-(3-Amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)-N-methylaminokarbonyl/-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
163
Stupeň A
Syntéza 1 -(3-kyanofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)-N-methylaminokarbony 1/-3 -methy lpyrazolu
Standardní kopulační reakcí kyseliny l-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol5-ylkarboxylové a 2-terc.-butylsulfonamid-l-bifenyl-N-methylanilinu vzniká produkt ve formě žluté pěny.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,16 (d, J=7,69Hz, IH)
7,33 (m, 3H) 6,23 (s, IH) 2,27 (s, 3H)
7,63 (m, 6H)
6,83 (brd m, 2H)
3,43 (sam, 4H) 1,02 (s, 9H);
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
528.4 (M+H)+
550.4 (M+Na)+
Stupeň B
Požadovaná sloučenina vzniká Pinnerovou amidinovou reakcí, popsanou v příkladu 10.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
9,45 (s, 1,5H)
8,16 (d, J = 7,69 Hz, IH)
7,30 (m, 5H)
3,10 (s, 3H)
9,12 (s, 1,5H) 7,81 (m, 7H) 7,15 (m, 2H)
2,12 (s, 3H)ppm.
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno: 489,170886
164 • · • ···
9999 99
Nalezeno: 489,1700289;
Elementární analýza pro C25H24N6O3S (TFA)l,l(H2O)0,3
C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 52,74 4,18 13,57
Nalezeno: 52,67 4,28 13,57.
Příklad 61 l-(3-Amidinofenyl)-5-/(4'-fluor-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava 2-terc.-butylsulfonamid-4-fluor-1 -bifentrifluoracetamidu
Standardní Suzukiho kopulační reakcí l-brom-2-terc.-butylsulfonamid-4fluorbenzenu (J. Indián Chem. Soc., díl 38, č. 2, str. 117, 1961) s kyselinou 4trifluoracetamid-l-fenylboritou vzniká požadovaná sloučenina ve formě pevného produktu při 57% výtěžku.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,11 (dd, J = 2,19 Hz, 2H)
7,30 (m, IH)
1,27 (s, 9H)ppm;
Hmotnostní spektrum (DCI, m/z)
436(M + NH4)+;
Elementární analýza pro Ci8Hi8F4N2O3S] C(%)
51,67
H(%)
4,34
7,61 (d, J = 8,79 Hz, 2H) 4,78 (s, IH)
N(%)
6,70
Vypočteno:
165
999
9·9 99 99 499 99 4
4 4444 4444
4444 44 94 44 44 44
Nalezeno: 51,66
4,26 6,65.
Stupeň Β
Příprava 2-terc.-butylsulfonamid-4-fluor-1 -bifenylanilin
Ke sloučenině ze stupně A (0,93 g, 2,2 mmol) v methanolu se přidá 0,5M hydroxid lithný (8 ml, 4 mmol), načež se směs zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a zahustí. Vodný podíl se extrahuje dichlormethanem. Sloučené organické vrstvy se promyjí vodou, solankou a vysuší se (nad síranem hořečnatým) za vzniku 0,7 g požadované sloučeniny ve formě pevného produktu (výtěžek 98 %).
T.t. 158-160°C.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,07 (dd, J = 2,2, 6,96 Hz, 1H)
7,40 (d, J = 8,43 Hz, 2H)
3,80 (s, 2H)
Hmotnostní spektrum
7,66 (m, 1H) 4,75 (s, 1H)
1,25 (s, 9H)ppm (DCI, m/z)
340(M + NH4)+.
Stupeň C
Standardní kopulační reakcí kyseliny l-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol5-ylkarboxylové a 2-terc.-butylsulfonamid-4-fluor-l-bifenylanilinu vzniká při 85% výtěžku nečistý nitril, kteiý je dále zpracován v následujícím stupni D. Hmotnostní spektrum (DCI, m/z)
166
0·0
0 0000 0000 0000 00 00 00 00 00
531(M + H)+, 549(m+NH4)+.
Stupeň D
Nitril ze stupně C se zpracuje standardní Pinnerovou reakcí za vzniku požadované sloučeniny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
10,7 (s, IH)
9,01 (s, 1,5H)
7,81 (d, J = 7,69 Hz, 2H)
7,68 (d, J = 8,79 Hz, 2H) 7,06 (s, IH)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 493,145814
Nalezeno: 493,145228.
9,43 (s, 1,5H)
7,99 (m, 3H)
7,81 (m, 5H)
7,55 (t,J = 8,79 Hz, IH) 2,27 (s, 3H);
Příklad 62 l-(3-Amidinofenyl)-5-//5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Syntéza l-(3-kyanofenyl)-5-//5-(2'-terc.-butylaminosulfbnylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbony 1/-3 -methy lpyrazolu
Standardní kopulační reakcí kyseliny l-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol5-ylkarboxylové s 2-terc.-butylsulfonamid-l-pyridylfenylanilinem vzniká při výtěžku 44 % požadovaná sloučenina.
167
444
4 4*44 4444
4444 44 44 44 44 44 ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,59 (s, IH)
8,23 (t, J = 8,42 Hz, 2H)
6,77 (s, IH)
2,41 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum (ESI)
515,4(M + H)+.
8,37 (m, IH)
7.94 (m, 7H)
3.94 (s, IH)
1,10 (s, 9H) ppm;
Stupeň B
Výše uvedená sloučenina reaguje standardní Pinnerovou reakcí a je přečištěna vysokotlakou kapalinovou chromatografii (35%).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
11,21 (s, IH)
9,23 (s, 1,5H)
8,07 (dd, J = 7,30, 1,47 Hz, IH)
7,85 (m, IH)
7,73 (d, J = 7,69 Hz, IH)
7,44 (s, 2H)
7,18 (s,lH)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno: 476,150485
Nalezeno: 476,149493;
Elementární analýza pro C23H2iN7O3S(TFA)l,9 C(%)
Vypočteno: 46,51
9,44 (s, 1,5H)
8,37 (t, J = 1,47 Hz, IH)
7,99 (d, J = 7,69 Hz, 2H)
7,79 (dd, >9,52, 2,20Hz, 2H) 7,69 (m, 2H)
7,40 (dd, >2,20, 7,69Hz, IH) 2,33 (s, 3H) ppm;
H(%)
3,33
N(%)
14,17
168 • ft • ft • ft ftftftft ft · < ft • · ftftft* ftftftft • •ftft ·· ftft ftft ftft ··
Nalezeno: 46,60 3,51 14,17.
Příklad 63 l-(3-Kyanofenyl)-5-//5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/-3methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
-(3 -Kyanofenyl)-5 -//5-(2 '-terč. -butylaminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/-3-methylpyrazol (0,18 g, 0,28 mmol) se spolu s kyselinou trifluoroctovou (6 ml) po dobu 15 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí a pevný podíl přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za vzniku 69 mg (43 %) požadované sloučeniny. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
11,15 (s, ÍH)
8,07 (m, 3H)
7,82 (m, 2H)
7,67 (m, 2H)
7,40 (dd, J=1,83, 6,96Hz,
2,32 (s, 3H)ppm;
8,37 (d, J = 2,20 Hz, ÍH) 7,89 (d, J = 7,69 Hz, ÍH) 7,70 (d, J = 8,05 Hz, ÍH) 7,42 (s, ÍH)
2H) 7,18 (s,lH)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno: 459,123936
Nalezeno: 459,122035;
Elementární analýza pro C23Hi8N6O3Si (TFA)0,6
C (%) H(%) N(%)
Vypočteno: 55,16 3,56 15,95
Nalezeno: 54,89 3,69 15,67.
169
A A aaaa
A A AAAA AAAA
AAAA AA AA AA AA AA
Příklad 64
-(3 -Amidinofenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
2-Trifluormethylbrombenzen a kyselina 4-trifluoracetamidfenylboritá spolu reagují standardní Suzukiho reakcí, přičemž po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy hexany/ethylacetát (6:1) vzniká při 28% výtěžku 2-trifluormethyl-l-bifenyltrifluoracteamid.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,77 (d, J = 7,69 Hz, 1H) 7,58 (d, J = 6,59 Hz, 1H) 7,39 (d, J = 8,42 Hz, 2H)
7,90 (s, 1H)
7,64 (d, J = 8,43 Hz, 2H)
7,51 (m, 1H)
7,33 (m, 1H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
334 (M + H)+.
2-Trifluormethyl-l-bifenyltrifluoracetamid je hydrolyzován bází, jak je výše uvedeno, za vzniku volného anilinu (90 %), který se použije v dalším stupni bez
V V · V J v z precisteni.
Hmotnostní spektrum (DCI, m/z)
238.1 (M + H)+;
255.1 (M + NH4/
170
44 «* 94 4« 44 • > » 4 · · * 4 4 4 4 • « · 4 4 44« · 4 4 · • 444 » · · 4 4 4 4 4 » 4 · 4444 4444
4444 44 44 44 4* 44
Stupeň Β
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbony 1/-3 -methy lpyrazolu
Standardní kopulační reakcí kyseliny l-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol5-ylkarboxylové a 2-trifluormethyl-l-bifenylanilinu vzniká žlutá pěna (50 %), která se bez dalšího přečištění využije v následujícím stupni.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
447,3 (M + H)+
Stupeň C
Nitril ze stupně B reaguje při standardních Pinnerových podmínkách, přečistí se vysokotlakou kapalinovou chromatografií a sublimačně vysuší za vzniku požadované sloučeniny (32 %). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,68 (s, 1H)
9,10 (s, 1,5H)
7,84 (d, J = 7,7 Hz, 2H)
7,67 (m, 1H)
7,31 (d, J = 8,40 Hz, d)
2,35 (s, 3H) ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno: 464,169820
Nalezeno: 464,171171;
9,44 (s, 1,5H)
7,97 (s, 1H)
7,76 (m, 5H)
7,40 (d, J = 7,33 Hz, 1H) 7,04 (s, 1H)
Elementární analýza pro C25H20F3N5O (TFA)
C(%) H(%) N (%)
171
Vypočteno
Nalezeno:
56,16
55,77 • ··· • · ···· ·«
3,67
3,79 ·
• ··*
12,13
11,85.
Příklad 65
-(3-Aminokarbonylfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -methylpyrazol
K 1 -(3-kyanofenyl)-5-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl-aminokarbonyl/-3-methylpyrazolu (0,18 g, 0,36 mmol) se přidá koncentrovaná kyselina sírová (5 ml) a reakční směs se míchá po dobu 48 hodin. Přidá se led a voda a vy sráží se pevný podíl. Směs se extrahuje ethylacetátem, promyje se nasyceným uhličitanem sodným a vysuší se nad síranem hořečnatým. Přečištěním mžikovou chromatografii na silikagelu za použití 1-1% methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla vzniká 88 mg (52%) požadované sloučeniny.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta) 10,63 (s, 1H)
8,04 (m, 2H)
7,69 (d, J = 8,42 Hz, 2H)
7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H)
7,24 (s, 2H)
8,12 (s, 1H) 7,90 (m, 1H) 7,62 (m, 5H) 7,32 (m, 1H) 6,93 (s, 1H)
2,50 (s, 3H)ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno: 476,139251
Nalezeno: 476,139200.
• ·
172 • · • · · ·
Příklad 66
-(3-Amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl)-3-chlor-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol
Stupeň A
Kyselina l-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-ylkarboxylová a 4-brom-2 chloranilin spolu reagují kopulační reakcí za standardních podmínek (67 %). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,27 (d, J = 8,79 Hz, 1H)
7,82 (t, J = 1,80 Hz, 1H)
7,59 (m, 2H)
6,72 (s, 1H)
8,17 (s, 1H)
7,75 (m, 2H)
7,42 (dd, J= 8,78, 2,2 Hz, 1H) 2,41 (s, 3H)ppm.
Stupeň B
Bromová sloučenina ze stupně A (0,4 g, 0,96 mmol), kyselina 2-terc.butylsulfonamidfenylboritá (0,32 g, 1,2 mmol), 2M uhličitan sodný (1 ml) a směs toluen/ethanol (1:1) spolu reagují a směs se následně odplyní dusíkem. Přidá se tetrakistrifenylfosfinpalladium(O) (1 mg) a reakční směs se zahřívá po dobu 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se poté přefiltruje, zahustí, extrahuje ethylacetátem a vysuší nad síranem hořečnatým. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy hexany/ethylacetát (1:1) vzniká 0,43 g (81 %) požadované sloučeniny.
173 • to • · to ··· to to ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,45 (d, J = 8,42 Hz, ÍH)
8,18 (dd, J = 1,47, 7,69 Hz, ÍH) 7,79 (d, J = 8,05 Hz, ÍH)
7,61 (m, 4H)
7,28 (m, ÍH)
3,67 (s, ÍH)
8,32 (s, ÍH)
7,85 (d,J=l,83 Hz, ÍH)
7,72 (d, J = 7,69 Hz, ÍH)
7,39 (dd, J=2,20, 8,79Hz, ÍH)
6,76 (s, ÍH) 2,43 (s, 3H)
1,07 (s, 9H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
548.3 (M + H)+;
570.3 (M + Na)+.
Stupeň C
Nítril ze stupně B reaguje za standardních Pinnerových podmínek za vzniku amidinu (43 %).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,36 (s, ÍH) 9,09 (s, 1,5H) 7,96 (s, ÍH) 7,71 (m, ÍH)
9,43 (s, 1,5H)
8,05 (dd, J = 6,96, 2,20 Hz, ÍH) 7,82 (d, J = 7,32 Hz, 2H)
7,57 (d, J = 6,59 Hz, ÍH)
7,46 (s, 2H) 7,06 (s, ÍH)
7,65 (m, 2H) 7,54 (s, ÍH) 7,39 (m, 2H)
2,35 (s, 3H) ppm;
174
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 509,116263
Nalezeno: 509,117360.
Elementární analýza pro C24H21CIN6O3S1 (TFA) (H2O):
C(%) H (%) N(%)
Vypočteno: 48,72 3,77 13,11
Nalezeno: 48,56 3,53 12,75.
Příklad 67
-(3 - Amidinofenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl)-3 -chlor-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
N-(2-Chlor-4-bromfenyl)-1 -(3 -kyanofenyl)-3 -methylpyrazolkarboxamid (0,4 g, 0,96 mmol), kyselina 2-trifluormethylfenylboritá (0,24 g, 1,2 mmol), 1M uhličitan sodný (1 ml) ve směsi toluen/ethanol (1:1) (10 ml) se odplyní dusíkem. Přidá se tetrakistrifenylfosfinpalladium(O) (1 mg) a reakční směs se po dobu 18 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se přefiltruje, zahustí, extrahuje ethylacetátem a vysuší síranem hořečnatým. Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy hexany/ethylacetát (1:1) vzniká 0,41 g (90 %) požadované sloučeniny. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,40 (d, J = 8,42 Hz, IH)
7,85 (d, J= 1,83 Hz, IH)
7,71 (d, J = 7,60 Hz, IH)
7,52 (t, J = 7,69 Hz, IH)
7,29 (m, IH)
8,29 (s, IH)
7,77 (d, J = 8,05 Hz, 2H) 7,60 (t, J = 8,05 Hz, 2H) 7,42 (d,J= 1,84 Hz, IH) 6,75 (s, IH)
175 • · • ··· • · · • · · • · · • · · • ·
4,11 (s, IH) 2,42 (s, 3H)ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
481,2 (M + H)+
503 (M + Na)+.
Stupeň B
Nitril ze stupně A reaguje za standardních Pinnerových podmínek za vzniku ami dinu (36 %).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
10,4 (s,lH)
9,13 (s, 1,5H)
7,87 (m, 3H)
7,62 (d, J = 8,06 Hz, IH)
7,47 (d, J = 7,69 Hz, IH) 7,07 (s, IH)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno: 498,130848
Nalezeno: 498,128257;
9,43 (s, 1,5H)
7,96 (d, J= 1,83 Hz, IH)
7,76 (m, 3H)
7,52 (d,J=l,83Hz, IH)
7.34 (dd, J = 8,42, 1,83 Hz, IH)
2.35 (s, 3H)ppm;
Elementární analýza pro C25H19CIF3N5O (TFA):
C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 53,00 3,29 11,44
Nalezeno: 53,33 3,36 11,55.
176 • ···
Příklad 68
-(3 -Amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -nbutylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Syntéza ethyl-1 -(3-kyanofenyl)-3-n-butylpyrazol-5-ylkarboxylátu
Ethyl-2-methoxyimino-4-oxooktanoát (W.T. Aston, a kol., „J. Het. Chem.“, 30, 1993, 2, str. 307) (0,69 g, 3,0 mmol) a 3-kyanofenylhydrazinhydrochlorid (0,66 g, 3,9 mmol) spolu reagují v kyselině octové (15 ml) a zahřívají se po dobu 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí a pevný podíl rozdělí mezi ethylacetat a IN kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší nad síranem hořečnatým. Získaná směs regioisomerů (asi 9:1) se oddělí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy hexany/ethylacetát (4:1) za vzniku požadovaného isomerú (0,56 g, 63 %) jako žlutého olej ovitého produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,77 (d, J = 1,83 Hz, ÍH) 7,58 (t, J = 7,69 Hz, ÍH) 4,30 (q, J = 6,96 Hz, 2H) 1,71 (m,2H)
1,32 (t, J = 6,96 Hz, 3H) Hmotnostní spektrum (DCI, m/z)
298 (M + H)+.
7,70 (d, J= 7,69, 1,83 Hz, 2H)
6,88 (s, ÍH)
2,72 (t, J = 7,69 Hz, 2H)
1,45 (m, 2H)
0,98 (t, J = 7,33 Hz, 3H)ppm;
« 4
4
4
4 4 4
177
Stupeň Β
Příprava kyseliny 1 -(3-kyanofenyl)-3-n-butylpyrazol-5-ylkarboxylové
Ester ze stupně A (0,96 g, 3,2 mmol) je hydrolyzován IN hydroxidem sodným (5 ml) ve směsi tetrahydrofuran/voda (5 ml) po dobu 18 hodin. Acidobazickým zpracováním vzniká 0,8 g (92 %) požadované kyseliny. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCfi, hodnoty delta)
7,79 (d, J= 1,83 Hz, 1H) 7,66 (d, J = 7,69 Hz, 1H) 6,88 (s, 1H)
1,70 (m, 2H)
7,75 (dd,J=l,l, 8,05 Ηζ,ΙΗ)
7,56 (t,J=7,69 Hz, 1H)
2,71 (t, J = 7,32 Hz, 2H)
1,45 (m, 2H)
0,97 (t, J = 7,32 Hz, 3H)ppm;
Hmotnostní spektrum (DCI, m/z)
270 (M + H)+.
Stupeň C
Příprava l-(3-kyanofenyl)-5-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbony 1/-3 -N-butylpyrazol
Standardní kopulační reakcí ethyl-1 -(3 -kyanofenyl)-3-n-butylpyrazol-5ylkarboxylátu a 2-terc.-butylsulfonamid-l-bifenylanilinu vzniká pevný produkt žluté barvy (73%).
178 • 4
444 • 4 · · · · 444 • 444 44 4· ·4 4· 44 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,17 (dd, J= 1,1,7,69Hz, IH)
7,82 (s, IH)
7,68 (s+d, J = 7,69 Hz, 3H)
7,31 (dd, J = 1,4, 7,7 Hz, IH)
3,64 (s, IH)
1,75 (m, 2H)
1,03 (s, 9H)
8,03 (s, IH)
7,77 (d, J = 8,06 Hz, IH)
7,55 (m, 5H)
6.76 (s, IH)
2.77 (t, J = 7,69 Hz, 2H)
1,44 (m, 2H)
1,00 (t,J = 7,69 Hz, 3H)ppm.
Stupen D
Nitril ze stupně A reaguje za standardních Pinnerových podmínek za vzniku požadovaného amidinu (57 %).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,65 (s, IH)
9,08 (s, 1,5H)
7,70 (d,J-9,15Hz, 2H)
7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H)
7,28 (s, 2H)
2,72 (t,J = 7,69 Hz, 2H)
1,43 (m, 2H)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno: 517,202186
Nalezeno: 517,201333;
9,44 (s, 1,5H)
7,83 (m, 3H)
7,64 (m, 2H)
7,32 (d, J = 7,32 Hz, IH) 7,06 (s, IH)
1,71 (m, 2H)
0,97 (t, J = 7,33 Hz, 3)ppm;
« • 444 ♦ 4
4
4
179 • 4 4444 444
4444 44 44 44 ·«
Elementární analýza pro C27H28N6O3S (TFA)(H2O)0,8:
C(%) H (%) N(%)
Vypočteno: 54,00 4,78 3,03
Nalezeno: 54,23 4,46 12,80.
Příklad 69
-(3-Amidinofenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-Nbutylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava 1 -(3 -ky anofenyl)-5-/(2 '-trifluormethy 1-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -N-butylpyrazolu
Standardní kopulační reakcí ethyl-l-(3-kyanofenyl)-3-n-butylpyrazol-5 ylkarboxylátu a 2-trifluormethyl-1 -bifenylanilinu vzniká nitril.
1 H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,86 (s, 1H)
7,66 (m, 2H)
7,33 (m, 3H)
2,76 (t, J = 7,96 Hz, 2H)
1,44 (m, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
489(M + H)+.
7.74 (m, 3H)
7,56 (m, 4H)
6,69 (s, 1H)
1.75 (m, 2H)
0,98 (t, J = 7,32 Hz, 3H)ppm;
• 4
444
4 • · • 4
180
4 4
44
Stupeň Β
-(3-Amidinofenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-N-butylpyrazol se připraví z nitrilu ze stupně A za standardních Pinnerových podmínek.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
10,00 (s, 1H)
9,02 (s, 1,5H)
7,84-7,70 (m, 7H)
7,40 (d, J = 7,33 Hz, 1H)
7,08 (s, 1H)
1,73 (m, 2H)
0,97 (t, J = 7,33 Hz, 3H)ppm;
9,43 (s, 1,5H)
7,96 (s, 1H)
7,63 (t, J = 7,69 Hz, 1H) 7,31 (d, J = 8,42 Hz, 2H) 2,72 (t, J = 7,33 Hz, 2H) 1,45 (m, 2H)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno: 506,216771
Nalezeno: 506,214378;
Elementární analýza pro C28H26F3N5O(TFA)(H2O)0,8:
C (%) H (%) N(%)
Vypočteno: 56,84 4,55 11,05
Nalezeno: 56,99 4,41 10,99.
Příklad 70 l-(3-Amidinofenyl)-5-//5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/3-n-butylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové • 4 4
181
4 • 4 • 444
Stupeň A
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-5-//5-(2 '-terc.-butylsulfonaminokarbonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/-3-n-butylpyrazolu
Standardní kopulační reakcí kyseliny l-(3-kyanofenyl)-3-n-butylpyrazol5-ylkarboxylové a 5-(2'-terc.-butylsulfonaminokarbonylfenyl)pyridin-2-ylaminu vzniká nitril (25 %).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,59 (lH,s)
8,24 (m, 2H)
7.78 (m, 1H)
7,70 (m, 3H)
6.79 (s, 1H)
2,76 (t, J = 7,33 Hz, 2H)
1,47 (m, 2H)
0,98 (t, J = 7,33 Hz, 3H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
557,29 (M + H)+
579,27 (M + NHt)+.
8,37 (d, J = 2,20 Hz, 1H)
7,85 (m, 2H)
7,76 (m, 1H)
7,30 (dd,J= 1,47, 9,15 Hz, 1H)
3,95 (s, 1H)
1,73 (m, 2H)
1,10 (s,9H)
Stupeň B l-(3-Amidinofenyl)-5-//5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/-3-n-butylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové se připraví z nitrilu ze stupně A za standardních Pinnerových podmínek..
4
444
4 • 4
182
4 4 4 •4 44 44
4 4 4 • 4 44 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
11,21 (s,lH) 9,43 (s, 1,5H)
9,04 (s, 1,5H) 8,37 (d, J = 2,20 Hz, 1H)
8,07 (dd, J=1,83; 7,32Hz, 1H) 8,02 (d, J = 8,79 Hz, 1H)
7,96 (s, 1H) 7,84 (m, 3H)
7,73 (d, J = 7,69 Hz, 1H) 7,86 (m, 2H)
7,44 (s, 2H) 7,40 (dd, J = 1,83, 6,96 Hz, 1H)
7,24 (s, 1H) 2,70 (t, J = 7,32 Hz, 2H)
1,69 (m,2H) 1,45 (m,2H)
0,97 (t, J = 7,32 Hz, 3H)ppm; Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno: 518,197435
Nalezeno: 518,195873;
Elementární analýza pro C26H27N7O3S(TFA)1,5:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 50,58 4,17 14,24
Nalezeno: 50,76 4,12 14,26.
Příklad 71
-(3 -Amidinofenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 trifluormethyl-4-methoxypyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
-(3 -Kyanofenyl)-3 -trifluormethyl-4-methoxy-5-/(2 '-trifluormethyl-/1,1 '/-bifen4-yl)aminokarbonyl/pyrazol ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum • 4
4 • 444
183 (CDC13, hodnoty delta)
8,97 (s, 1H)
7,76 (s+m, 3H)
7,50 (T, J = 7,32 Hz, 1Ή)
4,17 (s, 3H)ppm;
Hmotnostní spektrum (DCI, m/z)
513,2(M + H)+.
7,80 (t, J= 1,83 Hz, 1H)
7,61 (d+m, J = 8,70 Hz, 4H)
7,34 (d+m, J = 8,0Hz, 3H) k 4 4 1
44
Stupeň B
-(3-amidinofenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -trifluormethy 1-4-methoxypyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové, se připraví z nitrilu ze stupně A za standardních Pinnerových podmínek.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
9,47 (s, 1,5H)
8,03 (s, 1H)
7,75 (m, 1H)
7,40 (d, J = 7,33 Hz, 1H) 3,96 (s, 3H)ppm;
11,06 (s, 1H)
9,15 (s, 1,5H)
7,92 (m, 4H)
7,70 (m, 3H)
7,33 (d, J = 8,42 Hz, 2H)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 548,152120
Nalezeno: 548,150458;
Elementární analýza pro C26Hi9F6N5O2 (TFA)l,3(H2O)0,5:
C (%) H(%) N(%)
Vypočteno: 48,75 3,05 9,94
Nalezeno: 49,04 2,70 9,85
• 4
Μ»
184 * 4 4 4 ·♦ 4*
4 4 4 ·« 44
Příklad 72
-(3 -Amidinofenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava l-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-(4-brombenzen)aminokarbonyl/pyrazolu
Požadovaná sloučenina vzniká standardní kopulační reakcí kyseliny l-(3kyanofenyl)-3-trifluormethylpyrazol-5-ylkarboxylové a 4-bromanilinu při 77% výtěžku.
Hmotnostní spektrum (DCI, m/z)
452 - 454 (M + H)+.
Stupeň B
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazolu
Požadovaná sloučenina vzniká standardní Suzukiho kopulační reakcí bromové sloučeniny ze stupně A s kyselinou 2-trifluormethylfenylboritou při 80,7% výtěžku.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,88 (m, 5H) 7,59 (m, 4H) 7,29 (s, IH)
7,65 (d, J = 8,06 Hz, IH)
7,35 (d, J = 8,79 Hz, 2H)
7,15 (s, lH)ppm;
185
A A A * • · A • A » A • · AAAA ··
9 9
9 999
9 9 ·
99
9 9 A * A A A
9 9 9
9 9 9
99
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
501,2 (M + H)+.
Stupeň C
Za standardních Pinnerových podmínek se z nitrilu ze stupně B připraví 1 -(3 -amidinofenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové. 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
10,86 (s, 1H)
9,11 (s, 1,5H)
7,95 (d, J = 8,06 Hz, 2H)
7,78 (m, 3H)
7,63 (m, 1H)
7,32 (d, J = 8,43 Hz, 2H)ppm; Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno: 518,141555
Nalezeno: 518,141456;
9,46 (s, 1,5H)
8,05 (s, 1H)
7,84 (d, J =9,16 Hz, 1H) 7,73 (d, J = 8,43 Hz, 2H) 7,40 (d, J = 7,69 Hz, 1H)
Elementární analýza pro C25Hi7F6N5O(TFA)l,l:
C (%) H(%) N(%)
Vypočteno: 50,82 2,84 10,89
Nalezeno: 50,57 2,96 10,75.
• · • ·
186 • ·· • ·
Příklad 73
-(3 - Amidinofenyl)-5 -/(2 '-sulfony lmethyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 trifluormethylpyrazol
Standardní kopulační reakcí l-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethylfenylu a 2 sulfonylmethyl-l-bifenylanilinu vzniká nitril při 65% výtěžku.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
9,81 (s, IH)
7,86 (d, J= 1,83 Hz, IH)
7,66 (m, 3H)
7,44 (d, J =6,23 Hz, 2H)
2,68 (s, 3H)ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
533,11 (M + Na)+.
8,24 (d, J = 8,06 Hz, IH)
7,82 (m, 4H)
7,46 (s, IH)
7,37 (dd, J = 7,30, 1,46 Hz, IH)
Stupen B
Požadovaná sloučenina se připraví z nitrilu ze stupně A za standardních Pinnerových podmínek.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dé, hodnoty delta)
10,92 (s, IH)
9,27 (s, 1,5H)
8,06 (s, IH)
7,79 (m, 6H)
2,85 (s, 3H)ppm;
9,47 (s, 1,5H)
8,11 (dd, J = 769, 1,1 Hz, IH) 7,97 (m, 2H)
7,41 (s+m, 2H)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 528,131721
Nalezeno: 528,1331;
Elementární analýza pro C25H2oF3N503S(TFA)(H20)0,6
C(%) . H(%) N(%)
Vypočteno: 49,71 · 3,43 10,74
Nalezeno: 49,48 3,35 10,97
Příklad 74
-(3-Amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-3-brom-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Syntéza l-(3-kyano)fenyl-3-methyl-5-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl-3-brom/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazolu
Požadovaná sloučenina se získá standardní kopulační reakcí chloridu kyseliny, a to kyseliny l-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazolové a 4-amino-2'-terc.butylaminosulfonyl-3-brom-/l,l'/-bifen-4-ylu (71 %).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,44 (d, J = 8,79 Hz, IH)
8,18 (dd, J = 1,47, 7,69 Hz, IH)
7,75 (d, J = 1,83 Hz, IH)
7,61 (m, 3H)
7,69 (m, IH)
7,43 (dd, J= 1,83, 8,43 Hz, IH)
6,77 (s, IH)
8,34 (s, IH)
7,84 (m, IH)
7,69 (m, IH)
7,43 (dd, J=l,83, 8,43Hz, IH) 7,61 (m, 3H)
7,28 (m, IH)
3,66 (s, IH)
188 ft ft • ft ftft • « · · • ftft · • ftft · • ftft ·
2,43 (s, 3H) Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
614 - 616 (M + Na)+.
1,08 (s, 9H)ppm;
Stupeň B
Požadovaná sloučenina se připraví z nitrilu ze stupně A za standardních Pinnerových podmínek.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
10,35 (s, ÍH) 9,43 (s, 1,5H)
9,08 (s, 1,5H) 8,05 (m, ÍH)
7,97 (s, ÍH) 7,81 (m, 2H)
7,74 (d, J = 7,69, ÍH) 7,70 (d,J=l,83Hz, ÍH)
7,65 (m, 2H) 7,53 (d, J = 8,05 Hz, ÍH)
7,46 (m, 3H) 7,37 (m, 1H)
7,05 (s, ÍH) 2,35 (s, 3H)ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno: 553,065747
Nalezeno: 553,066135;
Elementární analýza pro C24H2iBrN6O3S(TFA)(H2O)0,5
C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 46,16 3,43 12,42
Nalezeno: 46,06 3,15 12,14.
• ·
189 ·
• · • · 9 · • 9 «
9 <
» 9 ·
Příklad 75
-(3-Aminokarbonylfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-3-brom-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
K 1 -(3-kyano)fenyl-3-trifluormethyl-5-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-3brom-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazolu (stupeň A, příklad 74) (82 mg, 0,14 mmol), ochlazenému na 0°C, se přidá koncentrovaná kyselina sírová (5 ml). Reakční směs se zahřeje na okolní teplotu a míchá se po dobu 18 hodin. Přidá se voda a reakční směs se extrahuje methylenchloridem. Přečištěním vysokotlakou kapalinovou chromatografií vzniká 35 mg (46 %) požadovaného amidu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dg, hodnoty delta)
10,27 (s, 1H)
8,05 (m, 2H)
7,68 (d, J= 1,84 Hz, 1H)
7,56 (dd, J = 8,4,2,2 Hz, 2H)
7,44 (m, 3H)
6,96 (s, 1H)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 554,049762
Nalezeno: 554,051045
8,11 (s, 1H)
7,90 (d, J = 7,32 Hz, 1H) 7,64 (m, 3H)
7,51 (s, 1H)
7,36 (m, 1H)
2,34 (s, 3H)ppm;
190 • ·
Příklad 76
-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl)-1,17-bifen-4-yl)methylkarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava 1 -/(3 -ky anofeny 1) - 5 -(4-bromfeny l)acetyl/-3 -methylpyrazolu
K práškovému zinku (0,56 g, 8,6 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 5 kapek 1,2-dibromethanu. Směs se po dobu 5 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, poté se ochladí na 0°C a po kapkách se přidá
4-brombenzylbromid (1,85 g, 7,4 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se po dobu 2 hodin při teplotě 0°C míchá, načež se kanylou převede do suspenze chloridu lithného (0,6 g, 1,4 mmol), kyanidu měďného (0,62 g, 7,0 mmol) a tetrahydrofuranu (20 ml). Po zahřátí na -20°C se reakční směs opět ochladí na -78°C a přidá se čerstvě připravený chlorid kyseliny l-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-ylkarboxylové (1,4 g, 5,7 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se zahřeje na okolní teplotu a po dobu 18 hodin se míchá., načež se zředí ethylacetátem a promyje solankou a vysuší nad síranem sodným. Přečištěním chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy hexany/ethylacetát (2:1) vzniká 0,62 g (28%) požadované sloučeniny. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,67 (dd, J = l,83, 6,96 Hz, IH)
7,54 (m, 2H)
7,13 (d, J = 8,42 Hz, 2H)
4,10 (s, 2H)
7,62 (s, IH)
7,49 (d, J = 8,42 Hz, 2H) 6,90 (s, IH)
2,39 (s, 3H) ppm;
191 • ·
Hmotnostní spektrum (NH3-CI)
380 - 382 (M +H)+ 397 - 399 (M + NH4)+.
Stupen B
K produktu ze stupně A (0,6 g, 1,6 mmol) se přidá kyselina
2-terc.-butylaminosulfonylfenylboritá (0,57 g, 2,2 mmol) a 2M uhličitan sodný (3 ml) ve směsi ethanol/toluen (1:1). Reakční směs se po dobu 15 minut zbavuje plynu proudem dusíku. Poté se přidá tetrakistrifenylfosfínpalladium (0,3 g) a reakční směs se po dobu 24 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, přefiltruje a zahustí. Vodný podíl se extrahuje ethylacetátem, promyje solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Přečištěním chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy hexany/ethylacetát (3:1) vzniká 0,62 g (77 %) požadované sloučeniny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,18 (dd, J = 1,46, 7,69 Hz, 1H)
7,58 (m, 2H)
7,34 (d+m, J = 8,05 Hz, 3H)
4,21 (s,2H)
2,40 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
513.2 (M + H)+
535.2 (M + Na)+.
7,68 (m, 2H)
7,52 (d+m, J = 8,40 Hz, 4H) 6,95 (s, 1H)
3,48 (s, 1H)
0,97 (s, 9H) ppm;
192 sekvencí vzniká požadovaná ·· • 9 9 · · *
9 9· *
• 9 9 9 9 9
9··
9 «
9 «
9 9 9 9 9 9 ·
Stupeň C
Standardní Pinnerovou amidinovou sloučenina ve formě bezbarvých krystalů. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
9,39 (s, 1,5H)
8,03 (dd, J = 7,32, 1,83 Hz, ÍH)
7,68 (m, 2H)
7,44 (s,lH)
4,34 (s, 2H)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno: 474,159987
Nalezeno: 474,161536;
Elementární analýza pro C25H23N5O3S(TFA)(H2O)0,5
9,03 (s, 1,5H) 7,85 (m, 2H)
7,59 (m, 2H)
7,36 (m, 7H)
2,34 (s, 3H) ppm;
C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 54,36 4,22 11,74
Nalezeno: 54,39 3,87 11,65.
Příklad 77
-(3-Aminokarbonylfenyl)-5-/5-/(2 '-aminosulfonylfen-1 -yl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové l-(3-kyanofenyl)-5-/5-/(2 '-aminosulfonylfen-1 -yl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/-3-methylpyrazol se převede na požadovaný amid postupem z příkladu 75.
193 • to ·· ·· » · to · · to ♦ • · to ♦ · ··· • ··· ·· toto ·· • · · · · · »· · · ·· ·· ·· to · • ·
Ή-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dé, hodnoty delta)
11,15 (s, ÍH) 8,35 (d, J = 2,19 Hz, ÍH)
8,12 (m,4H) 7,90 (m, ÍH)
7,81 (dd, J=2,20, 8,79Hz, ÍH) 7,66 (m, 2H)
7,55 (m,2H) .7,48 (s,lH)
7,41 (m, 3) 7,08 (s, ÍH)
2,32 (s, 3H) ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 477,134500
Nalezeno: 477,135223.
Příklad 78 l-(3-Amidinofenyl)-5-//5-(2'-terc.-butylaminosulfonylfenyl)pyrimidin-2-yl/aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A l-(3-Kyanofenyl)-5-//5-(2'-terc.-butylaminosulfonylfenyl)pyrimidin-2yl/-aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol se získá standardní kopulační reakcí.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
9,13 (s,lH) 8,64 (s,2H)
8,22 (dd, J=1,47, 7,69Hz, ÍH) 7,89 (m, ÍH)
7,85 (m, ÍH) 7,75 (dd, J = 1,46, 6,59 Hz, ÍH)
7,65 (m, 3H) 7,30 (m, 2H) • 4
194 ·« »444 4 4
444 • 4 » 4 4 · » 4 4 4
4 4 » 4 4 4
4 44
4,60 (s, IH) Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
570.1 (M + H)+
592.1 (M + Na)+
1,13 (s, 9H)ppm;
Stupeň B
Standardní Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí vzniká požadovaná
sloučenina ve formě bezbarvých krystalů. 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta) 11,64 (s, IH) 9,46 (s, 1,5H)
9,11 (s, 1,5H) 8,63 (s, 2H)
8,09 (dd, J = 7,69, 1,83 Hz, IH) 8,04 (s, IH)
7,96 (m, 2H) 8,09 (dd, J=7,69, 1,83Hz, IH)
8,04 (s, IH) 7,96 (m, 2H)
7,81 (m, 2H) 7,76 (m, 2H)
7,42 (dd, J = 1,46, 8,79 Hz, IH) 7,32 (s, IH)
1,03 (s, 9H) ppm; Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 587,180069 Nalezeno: 587,177999; Elementární analýza pro C26H25F3N8O3S(TFA)1,1 C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 47,57 3,69 15,74
Nalezeno: 47,51 3,54 15,41.
195
44 » 4 4 4
4 4 • 444
4 4 4
4 444 4 • » » 4 4 4
4 4 4 4 • 4 4·
Příklad 79
-(3 -Amidinofenyl)-5-//5-(2 '-terc.-butylaminosulfonylfenyl)pyrimidin-2-yl/aminokarbony 1/-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové l-(3-Kyanofenyl)-5-//5-(2'-terc.-butylaminosulfonylfenyl)pyrimidin-2yl/-aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol (0,275 g, 0,39 mmol) v tetrahydroťuranu se po dobu 1 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Odstraněním tetrahydrofuranu a přečištěním vysokotlakou kapalinovou chromatografií vzniká 0,2 g (80 %) požadované sloučeniny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dĎ, hodnoty delta)
11,63 (s, 1H) 9,46 (s, 1,5H)
9,42 (s, 1,5H) 8,66 (s, 2H)
8,08 (m, 2H) 7,96 (m, 2H)
7,83 (s, 1H) 7,81 (m, 1H)
7,72 (m, 2H) 7,54 (s, 2H)
7,45 (m, 1H) ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 531,117468
Nalezeno: 531,117523;
Elementární analýza pro C22Hi7F3N8O3S(TFA)l,l(H2O)0,5
C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 43,71 2,90 16,85
Nalezeno: 43,99 2,62 16,54.
196 ·· ♦♦ ► · * * • · · • ♦·· »·
Příklad 80
-(3 - Aminokarbony lfenyl)-5 -//5 -(2 '-aminosufonylfenyl)pyrímidin-2-yl/aminokarbonyl/-3 -trifuormethylpyrazol
-(3 -Aminokarbonylfenyl)-5-//5-(2 '-pyrimidin-2-yl/aminokarbonyl/-3 trifluormethylpyrazol (0,5 g, 0,8 mmol) se ochladí na 0°C a přidá se 5 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se při teplotě 0°C udržuje po dobu 24 hodin. Přidá se voda s ledem a vysrážený pevný podíl se oddělí, rozpustí v ethylacetátu a vysuší nad síranem hořečnatým. Dva přečišťovací stupně chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy 1-10% methanol/methylenchlorid a vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytují 72 mg (14 %) požadovaného amidu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dé, hodnoty delta)
11,59 (s, IH)
8,16 (s,lH)
7,72 (m, 4H)
7,58 (m, IH)
7,43 (d, J = 7,33 Hz, lH)ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno: 532,096112
Nalezeno: 532,098037;
8.64 (s, 2H)
8,03 (s, 3H)
7.64 (d, J = 7,33 Hz, IH) 7,51 (s, 2H) • ·
Elementární analýza pro C22Hi6F3N7O4S(TFA)0,5
C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 46,99 2,83 16,66
Nalezeno: 46,86 2,74 16,35.
Příklad 81
-(3 -Kyanofeny l)-5 -/((4' -(imidazol-1 -y l)fenyl)aminokarbonyl/-3 -trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Kyselina l-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethylpyrazol-5-ylkarboxylová (0,5 g, 1,8 mmol) reaguje standardní kopulační reakcí s 4-imidazoylanilinem (0,3 g, 1,8 mmol), přičemž po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografií vzniká 0,67 g (71%) požadovaného produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
9,55 (s, IH)
8,04 (d, J = 7,69 Hz, IH)
7,89 (s+d, J = 8,79 Hz, 3H)
8,22 (d, J = 5,49 Hz, 2H) 7,96 (d, J = 8,06 Hz, IH) 7,80 (m, 4H) ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 423,118119
Nalezeno: 423,116015;
• ·
4·
198 • 4 4 ·
• ··*
I
4 4 4
4 4 ·
4 4 4 ·
4 4 4
44
Elementární analýza pro C2iHi3F3N6O(TFA)
C (%) H(%) N (%)
Vypočteno: 51,50 , 2,63 15,67
Nalezeno: 51,52 2,71 15,49.
Stupeň B
-(3-Kyanofeny 1)-5-((4 '-(imidazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol reaguje za standardních Pinnerových podmínek a po přečištění vzniká požadovaný amidin (79 %) ve formě bezbarvých krystalů.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-de, hodnoty delta)
11,02 (s, 1H)
9,42 (s, 1H)
8,17 (s, 1H)
7,97 (t, J = 7,69 Hz, 2H)
7,80 (m,3H)
9,46 (s, 1,5H)
9,22 (s, 1,5H)
8,06 (s, 1H)
7,88 (d, J = 8,79 Hz, 2H)
7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno: 440,144668
Nalezeno: 440,144557.
« ·
199 • · • « · AA*
AAA A · A A
Příklady 82 a 83
-(3-Amidinofenyl)-5-/(4 '-(morfolin-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové (příklad 82) a 1 -(3 -aminokarbonylfeny 1)-5-/(4 '-(morfolin-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/-3 -trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové (příklad 83)
Stupeň A
Kyselina 1 -(3-kyanofenyl)-3-trifluormethylpyrazol-5-ylkarboxylová reaguje standardní kopulační reakcí s 4-(4-morfolino)anilinem (0,22 g, 1,2 mmol) za vzniku 0,53 g (69%) požadované sloučeniny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCfl, hodnoty delta)
9,63 (s, 1H)
7,79 (m, 1H)
7,60 (t, J = 8,06 Hz, 1H)
7,37 (s, 1H)
3,87 (m, 4H)
7,85 (d, J = 1,46 Hz, 1H)
7,74 (d, J = 7,69 Hz, 1H)
7,53 (d, J = 8,79 Hz, 2H)
6,89 (d,J = 9,15Hz, 2H)
3,87 (m, 4H)ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
442,1 (M + H)+.
·· 99
200 ·· • · · • · ···· ftft ··· ft ·· ft· ftft • · · • · ··· • · · · · · · ftft ·· • · · • · · • · · • · · ·· • ft
Stupeň B
Syntéza 1 -(3-amidinofenyl)-5-/(4 '-(morfolin-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazolu, soli kyseliny trifluoroctové
Nitril ze stupně A reaguje standardní Pinnerovou reakcí za vzniku amidinu ve formě bezbarvých krystalů (výtěžek 65%).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,56 (s, ÍH)
9,13 (s, 1,5H)
7.94 (m, 2H)
7,69 (s, ÍH)
6.94 (d,J = 8,80 Hz, 2H)
3,08 (m, 4H) ppm;
9,45 (s, 1,5H)
8,02 (s, ÍH)
7,79 (t, J = 7,69 Hz, ÍH) 7,51 (d,J = 9,16Hz, 2H) 3,74 (m, 4H)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 459,175634
Nalezeno: 459,173592;
• 4
201 • 44 4 4 44 4 •4 44 44 44
Elementární analýza pro C22H2iF3N6O2(TFA)2,7(H2O)0,1
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 42,85 3,14 10,94
Nalezeno: 42,87 2,78 10,80.
Stupeň C
Amid se rovněž izoluje při Pinnerově reakci ve stupni B.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dé, hodnoty delta)
10,54 (s 1H)
7,68 (m, 1H)
7,55 (m, 1H)
6,94 (d, J = 8,78 Hz, 2H) 3,07 (m, 4H) ppm;
8,15 (m, 2H)
7,60 (s, 1H)
7,50 (d, J = 8,78 Hz, 2H) 3,73 (m, 4H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
460,l(M + H)+ 482(M + Na)+.
Příklady 84 a 85 l-(3-Amidinofenyl)-5-//5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové (příklad 84) a
202 • · • 4 • ·
4 44 l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-//5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2yl/aminokarbony 1/-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové (příklad 85)
Stupeň A
-(3-Kyanofenyl)-5-//5-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl)-1 -yl)pyridin-2y 1/aminokarbonyl/-3 -trifluormethylpyrazol ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,75 (s, IH)
8,21 (m, 2H)
7,66 (t, J = 7,69 Hz, IH)
7,29 (m, 2H)
8,35 (d, J = 1,83 Hz, IH)
7,87 (m, 4H) 7,59 (m, 2H) 4,30 (s, IH)
1,11 (s, 9H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
569.1 (M + H)+
591.1 (M + Na)+.
Stupeň B
Standardní Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí vzniká požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum • ·
203 • · • · · · (DMSO-dó, hodnoty delta) 11,46 (s, 1H)
9,21 (s, 1,5H)
8,06 (m, 2H)
7,82 (m, 2H)
7,45 (s, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
530,1 (M + H)+
9,47 (s, 1,5H)
8.39 (d,J= 1,84 Hz, 1H)
7,97 (m, 4H)
7,68 (m, 2H)
7.40 (dd,J=2,20, 7,69Hz, 1H) ppm;
Elementární analýza pro C23Hi8F3N7O3S(TFA)2
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 42,81 2,66 12,44
Nalezeno: 42,99 2,44 12,77.
Stupeň C
Amid se rovněž izoluje při Pinnerově reakci ve stupni B.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
11,42 (s, 1H)
8,06 (s, 1H)
7,82 (m, 2H)
7,56 (s, 1H)
8,37 (d, 1H) 8,03 (m, 4H) 7,70 (m, 4H) 7,42 (s, 2H)
7,39 (dd, J = 7,69, 2,2 Hz, 1H) ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 531,106235 • ·
204
Nalezeno • · • ···
531,108937.
Příklad 86
-(3-Amidinofenyl)-5-/(4 '-(3 -methyltetrazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/-3 trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Syntéza 4-tetrazoylnitrobenzenu
4-Nitrobenzonitril (2 g, 13,5 mmol), azid sodný (0,92 g, 14 mmol) a tributylcínchlorid (3,8 ml, 14 mmol) se sloučí v toluenu (30 ml) a po dobu 18 hodin se směs zahřívána teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se extrahuje nadbytkem hydroxidu sodného. Vodná vrstva se ochladí, okyselí koncentrovanou, kyselinou chlorovodíkovou a vysrážený pevný podíl se odfiltruje a vakuově vysuší. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, sloučí se s pevným podílem a vysuší nad síranem hořečnatým za vzniku 1,4 g (56 %) požadované sloučeniny.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dé, hodnoty delta)
8,48 (d, J = 8,79 Hz, 2H) 8,34 (d, J = 8,79 Hz, 2H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ES-, m/z)
190,0 (M-H).
205 • ·
Stupeň Β
K 4-tetrazoylnitrobenzenu (1,16 g, 6,1 mmol) a jodmethanu (0,53 ml,
8,5 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se při 0°C přidá 60% hydrid sodný (0,29 g, 7,3 mmol). Reakční směs se zahřeje na okolní teplotu a míchá se po dobu 24 hodin. Reakce se ukončí prudkým ochlazením vodou, načež se reakční směs extrahuje ethylacetátem a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po přečištění chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy hexany/ethylacetát (4:1) vzniká 0,9 g (72%) hlavního isomeru: 4-(3-methyltetrazol)nitrobenzenu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,38 (d, J = 9,16 Hz, 2H) 8,35 (d, J = 9,52 Hz, 2H)
4,45 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (NH3-CI, m/z)
206 (M + H)+
176(M + H-N).
Stupeň C
4-(3-Methyltetrazol)nitrobenzen (0,67 g, 3,3 mmol) se převede do ethanolu (15 ml) a kyseliny trifluoroctové (1 ml). Přidá se katalytické množství 10% palladia na uhlí a směs se přemístí pod vodíkový balón. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin, poté se přefiltruje a zahustí. Získaný 4-(3-methyltetrazol)anilin, sůl kyseliny trifluoroctové (hmotn. spektrum 176 (M + H)+) se použije přímo v následujícím stupni. 4-(3-Methyltetrazol)anilin, sůl kyseliny trifluoroctové, a kyselina l-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethylpyrazol-5• ···
4
206 ylkarboxylová reagují standardní kopulační reakcí za vzniku l-(3-kyanofenyl) 5 -/(4 '-(3 -methy ltetrazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/-3 -trifluormethylpyrazolu.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
10,45 (s, IH) 8,11 (d, J = 8,79 Hz, 2H)
7,86 (s, IH) 7,82 (d, J = 8,79 Hz, 2H)
7,77 (dd, J=7,69,1,46Hz, 2H) 7,63 (t, J = 7,69 Hz, IH)
7,50 (s, IH) 4,40 (s, 3H)ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
439(M + H)+
460,9 (M + Na)+.
Stupeň D
Nitru ze stupně C reaguje standardní Pinnerovou reakcí za vzniku l-(3 amidinofenyl)-5-/(4 '-(3-methyltetrazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazolu, soli kyseliny trifluoroctové.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,97 (s, IH)
9,24 (s, 1,5H)
8,06 (m, IH)
7,86 (d, J = 8,78 Hz, 2H)
4,41 (s, 3H) ppm;
9,47 (s, IH)
8,07 (d, J = 8,79 Hz, 2H) 7,97 (m, 2H)
7,80 (m, 2H)
207 • · • ·
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 456,150816
Nalezeno: 456,152474;
Elementární analýza pro C2oHi6F3N90(TFA)l,2
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 45,43 2,93 21,29
Nalezeno: 45,37 3,18 21,39.
Příklad 87
-(3-Amidinofenyl)-5-(2 '-naftylaminosulfonyl)-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
K 5-amino-l-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazolu (0,5 g, 2,5 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se přidá 2-naftylsulfonylchlorid (0,63 g, 2,8 mmol) a triethylamin (0,46 ml, 3,3 mmol). Reakční směs se po dobu 18 hodin míchá při okolní teplotě, ale stanovením chromatografií na tenké vrstvě není ukončena. Přidá se několik krystalů Ν,Ν-dimethylaminopyridinu, načež se směs po dobu 5 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zředí a promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Nukleární magnetickorezonanční a hmotnostní spektrum potvrdily bissulfonamid jako hlavní produkt.
208 * · • ···
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
579 (M + H)+ 601 (M + Na)+.
Stupeň B
Surový bis-sulfonamid ze stupně A reaguje za standardních Pinnerových podmínek a po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografií vzniká 0,3 g (50 %) požadovaného mono-sulfonamidu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
9,36 (s, 1,5H)
8,29 (s, IH)
8,09 (t, J = 8,79 Hz, 2H)
7.79 (m,6H)
5.79 (s, IH)
9,07 (s, IH)
8,14 (d, J = 7,69 Hz, IH) 7,86 (s, IH)
7,60 (d, J = 7,69 Hz, 1) 2,12 (s, 3H)ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno:
Nalezeno:
406,133772
406,133617.
Příklad 88 l-(3-Amidinofenyl)-5-/(4-bromfenyl)aminosulfonyl/-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
209
4
4 44 4 4
4 4 ♦
4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
44
Stupeň A
K 5-amino-1 -(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazolu (0,5 g, 2,5 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se přidá 4-brombenzensulfonylchlorid (0,7 g,
2,8 mmol) a triethylamin (0,46 ml, 3,3 mmol). Reakční směs se při okolní teplotě po dobu 18 hodin míchá, přičemž není stanovením chromatografii na tenké vrstvě ukončena. Přidá se několik krystalů N,N-dimethylaminopyridinu, načež se směs po dobu 5 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zředí, promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Nukleární magnetickorezonanční a hmotnostní spektrum potvrdily bis-sulfon-amid jako hlavní produkt.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
634 - 636,6 (M + H)+ 655 - 657,2 (M + Na)+.
Stupeň B
Surový bis-sulfonamid reaguje za standardních Pinnerových podmínek a je přečištěn vysokotlakou kapalinovou chromatografii za vzniku 0,22 g (44 %) požadovaného mono-sulfonamidu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
9,40 (s, 1,5H)
7,88 (s, 1H)
9,18 (s, 1,5H) 7,79 (m, 1H)
210 »9·*
9
7,74 (d, J = 8,40 Hz, 2H)
7,53 (d, J = 8,42 Hz, 2H)
2,17 (s, 3H) ppm;
7,69 (m, 2H) 5,89 (s, ÍH)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno:
Nalezeno:
434,028633
434,029892.
Příklad 89
-(3-Aminomethylfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
K 1 -(3-kyanofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazolu (0,19 g, 0,41 mmol) se přidá ethanol (20 ml), kyselina trifluoroctová (0,5 ml) a 10% palladium na uhlí (10 mg). Směs se po dobu 18 hodin míchá pod atmosférou vodíku. Reakční směs se přefiltruje, zahustí a přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za vzniku 17 mg (9%) požadované sloučeniny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,66 (s, ÍH)
8,03 (dd, J = 1,47, 6,22 Hz, ÍH)
7,67 (m, 2H)
7,37 (d, J = 8,43 Hz, 2H)
6,93 (s, ÍH)
2,33 (s, 3H) ppm;
8,22 (brd, 2H)
7,70 (d,J = 8,79 Hz, 2H) 7,6 (m, 5H)
7,32 (m, 2H)
4,13 (d,J = 4,03 Hz, 2H)
211 • · • » • ···
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 462,159987
Nalezeno: 462,158938.
Příklad 90 l-(3-Aminomethylfenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,l'/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina vzniká redukcí (hydrogenací) l-(3-kyanofenyl)-5/(2'-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol.
1 H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
1,89 (s,lH) 8,25 (brd s, 1H)
8,04 (d, J = 7,33 Hz, 1H) 7,75 (s, 1H)
7,69 (d+s, J = 6,96 Hz, 3H) 7,60 (m, 4H)
7,39 (d, J = 8,43 Hz, 2H) 7,32 (s+d, J = 6,94 Hz, 3H)
4,17 (d,J = 5,49 Hz, 2H)ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno: 516,131721
Nalezeno: 516,130109;
Elementární analýza pro C24H2oF3N503S(TFA)l,2
c (%) H (%) N(%)
Vypočteno: 48,61 3,28 10,74
Nalezeno: 48,35 3,18 10,69.
212 to to • to » · toto·· to ·
Příklad 91 l-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-/((2'-trifluormethylfenyl)pyrid-2-yl)aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalů standardní Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí a výše uvedenými přečišťovacími postupy.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
11,21 (s, ÍH) 9,11 (s, 2H) 8,00 (d, ÍH)
7,86 - 7,63 (m, 7H) 7,16 (s, ÍH)
9,39 (s, 2H)
8,31 (s, ÍH)
7,93 (s, ÍH)
7,45 (d, ÍH)
2,29 (s, 3H) ppm;
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI)
456,3 (M + H)+;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C24H2oN6F3Oi(TFA)
Vypočteno:
Nalezeno:
465,165069
465,165566.
Příklad 92
-(3 - Amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/((2 '-aminosulfonyl-1 -yl)pyrimid-5 -yl)aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
213
4·4 *
4444 44
4 • 444
4 4 4
44
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalů standardní Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí a výše uvedenými přečišťovacími postupy.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
11,39 (s, IH)
9,08 (s, 2H)
8,08 - 8,05 (m, IH)
7,83 (m, IH)
7,54 (s, 2H)
7,09 (s, IH)
9,43 (s, 2H)
8,65 (s, 2H)
7,96 (s, IH)
7,78 - 7,68 (m, 4H) 7,46 - 7,43 (m, IH) 2,33 (s, 3H) ppm;
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
477,2 (M + H)+
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C22H21N8O3S1 Vypočteno: 477,148419
Nalezeno: 477,146755.
Příklad 93
-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2'-fluor-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
214 • · · • · ··· • · · ·<· · · · • · 0 · · · · · · · «««· ·· ·· ·· ·* ··
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalů standardní Pinnerovou reakční sekvencí a výše uvedenými přečišťovacími postupy.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
10,68 (s, IH)
9,13 (s, 2H)
7,83 - 7,67 (m, 6H)
7,41 (m, IH)
7,05 (s, IH)
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
414,3 (M + H)+
9,43 (s, 2H)
7,96 (s, IH)
7,55 (d, 2H)
7,33 - 7,27 (m, 2H) 2,35 (s, 3H) ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C24H21N5O1F1 Vypočteno: 414,173014
Nalezeno: 414,172475.
Příklad 94
-(3 - Amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/3 -chlor-(2 '-fluor-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalů standardní Pinnerovou reakční sekvencí a výše uvedenými přečišťovacími postupy.
215 « · · · ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
10,43 (s, IH) 9,10 (s, 2H) 7,82 (m, 2H)
7,68 - 7,54 (m, 3H) 7,38 - 7,30 (m, 2H)
9,43 (s, 2H)
7,95 (s, IH)
7,73 (m, 2H)
7,46 (m, IH) 7,07 (s, IH)
2,35 (s, 3H) ppm;
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
448,2 (M + H)+;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C24H20N5OFCI Vypočteno: 448,134041
Nalezeno: 448,133737.
Příklad 95
1-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-/3-fluor-(2'-fluor-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalů standardní Pinnerovou reakční sekvencí a výše uvedenými přečišťovacími postupy.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
10,47 (s, IH)
9,43 (s, 2H) • 4
216
444
7,96 (s, 1H)
7,52 (m, 1H)
7,30 (d, 1H)
7,07 (s, 1H)
4 4 4 4
4444 44 44 44
44
4 4 4 · * ·
4 4 4
4 4 4
44
9,09 (s, 2H)
7,87 - 7,60 (m, 6H)
7,46 (d, 1H)
7,18 (d,lH)
2,34 (s, 3H) ppm;
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
482,2 (M + H)+;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C25H2N5OF4 Vypočteno: 482,160398
Nalezeno: 482,157655.
Příklad 96 l-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-/3-fluor-(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalů standardní Pinnerovou reakční sekvencí a výše uvedenými přečišťovacími postupy.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
10,45 (s, 1H) 9,09 (s, 2H)
7,96 (s, 1H)
7J3 (d, 1H)
7,43 (s, 2H)
9,43 (s, 2H)
8,04 (m, 1H)
7,80 (m, 2H)
7,65 (m, 3H)
7,36 - 7,29 (m, 2H) • 4 4 t * 444
217 • 4 4 4 4 4 4 · 4 ·
4444 9· 44 *4 ·* ··
Ί,22 (m, 1Η)
2,34 (s, 3H) ppm;
7,06 (s, 1H)
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
493,2 (M + H)+;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C24H22N6O3SF Vypočteno: 493,145814
Nalezeno: 493,146092.
Příklad 97
-(3 - Amidinofeny l)-3 -methyl-5 -/5 -(2 '-řluorfen-1 -y l)pyrid-2-yl/aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalů standardní Pinnerovou reakční sekvencí a výše uvedenými přečišťovacími postupy.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
11,25 (s, 1H)
9,09 (s, 2H)
8,10-8,07 (d, J = 8,79 Hz, 1H)
7,85 - 7,79 (m, 2H)
7,64 - 7,59 (m, 1H)
7,39-7,31 (m, 2H)
2,33 (s, 3H) ppm;
9,43 (s, 2H)
8,59 (s, 1H)
8,02 - 7,96 (m, 2H)
7,73 - 7,70 (d, J=8,06 Hz, 1H) 7,49 - 7,44 (m, 1H)
7,21 (s, 1H)
218 • · 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 ·· ·· ·· ·’
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
415,2 (M + H)+;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C23H2ON6F Vypočteno: 415,168263
Nalezeno: 425,168444.
Příklad 98
-(3-Amidinofenyl)-3 -methyl-5 -// 5-(2 '-terc.-butylaminosulfonylfenyl)pyrimid2-yl/aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalů standardní Pinnerovou reakční sekvencí a výše uvedenými přečišťovacími postupy.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
11,40 (s, 1H)
9,08 (s, 2H)
8,09 - 8,06 (m, 1H)
7,83 - 7,65 (m, 6H)
7,08 (s, 1H)
1,04 (s, 9H) ppm;
9.43 (s, 2H)
8,62 (s, 2H)
7,95 (s, 1H)
7.43 - 7,40 (m, 1H) 2,32 (s, 3H)
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
533,3 (M + H)+
219 • 4 • 444
4 • · 4444 4444 • •44 44 44 44 44 44
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C26H29N8O3S Vypočteno: 533,208334
Nalezeno: 533,207170.
Příklad 99
-(3 -Amidinofenyl)-3 -methyl-5-//5-(2 '-aminosulfonylfenyl)-/1,6/-dihydropyrimid-2-yl/aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalů standardní Pinnerovou reakční sekvencí a výše uvedenými přečišťovacími postupy.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
9.95 (s, 1H)
9,29 (s, 1H)
7.95 - 7,92 (m, 2H)
7,79 (d, J = 8,79 Hz, 1H)
7,58 - 7,56 (t, J = 7,57 Hz,
7,48 (s, 2H)
6,86 (s, 1H)
4,24 (s, 2H)
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
579,2 (M + H)+;
9,38 (s, 2H)
9,25 (s, 2H)
7,84 (d, J = 7,81Hz, 1H) 7,7-7,66(t, J=8,06;7,81 Hz, 1H) 7,54-7,49 (t, J = 7,57 Hz, 1H) 7,40 (d, J = 7,57 Hz, 1H)
6,13 (s,lH)
2,28 (s, 3H) ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C22H23N8O3S
220 ·· 4«
4 « * • · · 4 ··· • 4
4444 44
44
4 4
4 444
4 4 4
44
44
4 4 ·
V 4 4 4 «4 4 • 4 4 4
4 44
Vypočteno
Nalezeno:
579,161384
579,161293.
Příklad 100
-(3 - Amidinofenyl)-3 -methyl-5-/(4-(pyrid-3 '-yl)fen-1 -yl)aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalů standardní Pinnerovou reakční sekvencí a výše uvedenými přečišťovacími postupy.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
10,71 (s, IH)
9,11 (s, 2H)
8,64 (m, IH)
7,97 (s, IH)
7,06 (s, IH)
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
379,2 (M + H)+
9,43 (s,2H)
9,98 (s, IH)
8,28-8,25 (d, J = 8,43 Hz, IH) 7,84 - 7,06 (m, 8H)
2,35 (s, 3H)ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C23H21N6O Vypočteno: 379,177685
Nalezeno: 379,176514.
221 • v ·· • ·'· · • · · ·· ·· • · • ··· • · · · · ···· ·· ·· ·*>
*· • · · • · · • · · • · · • ft
Příklad 101
-(3 - Amidinofeny 1)-3 -methyl-5 -//2-(2 '-pyridyl)ethyl/aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalů standardní Pinnerovou reakční sekvencí a výše uvedenými přečišťovacími postupy.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
9,40 (s,2H) 9,16 (s,2H)
8,81 (m, ÍH) 8,68 (m, ÍH)
8,09 (m, ÍH) 7,85 (s, ÍH)
7,80 - 7,77 (d, J = 8,06 Hz, ÍH) 7,64 - 7,54 (m, 4H)
6,72 (s, ÍH) 3,61 - 355 (q, 2H)
3,09 - 3,05 (t, 2H) 2,26 (s, 3H) ppm;
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
349,1 (M + H)+;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C19H21N6O
Vypočteno: 349,177685
Nalezeno: 349,175374.
Příklad 102
-(3 -Amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(3 -fenylpropyl)aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
222
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalů standardní Pinnerovou reakční sekvencí a výše uvedenými přečišťovacími postupy.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta) 9,41 (s, 2H)
8,72 (m, 1H)
7,81 -7,77 (m, 1H) 7,31 -7,18 (m, 5H)
9,11 (s, 2H)
7,88 (s, 1H)
7,68 (m, 2H)
6,77 (s, 1H)
3,21 - 3,14 (q, J=6,60 Hz, 2H) 2,62 - 2,57 (t, J =7,69 Hz, 2H)
2,28 (s, 3H) 1,82-1,73 (qu, J=7,32 Hz, 2H) ppm;
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
362,1 (M + H)+
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C21H2N5O Vypočteno: 362,198086
Nalezeno: 362,197157.
Příklad 103
1-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-/4-(pyrid-2'-yl)fen-l-ylaminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové . · • · ♦ ·
223
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalů standardní Pinnerovou reakční sekvencí a výše uvedenými přečišťovacími postupy.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
10,70 (s, 1H)
9,08 (s, 2H)
8,10 (m, 2H)
7,84 - 7,76 (m, 4H)
7,38 (m, 1H)
2,35 (s, 3H)ppm;
9,43 (s, 2H)
8,66 (m, 1H)
7,96 - 7,88 (m, 3H)
7,73 (m, 1H)
7,06 (s, 1H)
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
397,1 (M + H)+;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C23H21N6O Vypočteno: 397,177685
Nalezeno: 397,179670.
Příklad 104 l-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4-(isopropyloxy)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalů standardní Pinnerovou reakční sekvencí a výše uvedenými přečišťovacími postupy.
224
9,42 (s, 2H)
7,94 (s, IH) 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
10,40 (s, IH) 9,06 (s, 2H)
7,82 (d, J = 7,32 Hz, IH)
7,54 (d, J = 9,16 Hz, 2H)
6,89 (d, J = 8,79 Hz, 2H)
2,32 (s, 3H)
7,75 - 7,65 (m, 2H) 6,97 (s,lH)
4,57 - 4,53 (m, IH) 1,25 (s, 3H)
1,23 (s, 3H)ppm;
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
378,1 (M + H)+
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C2iH24N5O2
Vypočteno: 378,193000
Nalezeno: 378,194610.
Příklad 105 l-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-/(5-(2'-trifluormethylfenyl)-pyrimidin-2yl)aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalů standardní Pinnerovou reakční sekvencí a výše uvedenými přečišťovacími postupy.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
225 • · • · • ·
11,45 (s, 1H)
9,09 (s, 2H)
7,96 (s, 1H)
7,84 - 7,67 (m, 5H)
7,10 (s, 1H)
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
466,1 (M + H)+;
9,43 (s, 2H)
8,69 (s, 2H)
7,93 (d, J = 8,06 Hz, 1H) 7,57 (d, J = 7,69 Hz, 1H) 2,32 (s, 3H)ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C23H19N7F3O Vypočteno: 466,163004
Nalezeno: 466,161823.
Příklad 106 l-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4-(piperidinosulfonyl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalů standardní Pinnerovou reakční sekvencí a výše uvedenými přečišťovacími postupy.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
10,90 (s, 1H)
9,19 (s, 2H)
7,80 (m, 2H)
7,08 (s, 1H)
9,42 (s, 2H) 7,95 (m, 3H) 7,70 (m, 3H) 12,85 (m, 4H)
226
2.35 (s, 3H)
1.35 (brd, 2H)ppm;
1,54 (m, 4H)
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
467,1(M + H)+
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C23H27N6O3S Vypočteno: 467,186536
Nalezeno: 467,185030.
Příklad 107
-(3 -Amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(4-(piperidinokarbony l)feny l)aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalů standardní Pinnerovou reakční sekvencí a výše uvedenými přečišťovacími postupy.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
10,69 (s,lH)
9,12 (s, 2H)
7,83 (m, IH)
7,37 (d, J = 8,79 Hz, 2H)
3,31 (brd, 2H)
2,34 (s, 3H)
1,50 (brd, 4H) ppm;
9,43 (s, 2H)
7,95 (s, IH)
7,77 - 7,96 (m, 4H) 7,04 (s, IH)
3,54 (brd, 2H)
1,60 (brd 2H) ···· · · · · · · ·
227 .· ·..:.: : :··..: :: :
• · · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
431,1 (M + H)+.
Příklady 108 a 109
-(3-Amidino-4-fluorfenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové (příklad 108) a 1 -(3-amidinokarbonyl-4-fluorfenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen4-yl)aminokarbonyl/pyrazol (příklad 109)
Stupeň A
Příprava 2-fluor-5-aminobenzonitrilu
K roztoku 2-fluor-5-nitrobenzonitrilu (2,0 g, 12 mmol) v ethylacetátu (50 ml) se přidá chlorid cíničitý (27,0 g, 120 mmol). Reakční směs se míchá a zahřívá po dobu 1,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zchladí na okolní teplotu a rozdělí mezi ethylacetát (150 ml) a nasycený uhličitan sodný (150 ml). Organická fáze se oddělí, promyje vodou (5 x 75 ml), solankou (75 ml) a vysuší nad bezvodým sulfátem sodným. Po filtraci a zahuštění vzniká požadovaný 2-fluor-5-aminobenzonitril (1,4 g).
Stupeň B
Příprava 3-kyano-4-fluorfenylhydrazinchloridu cíničitého
4
4 44
228 • ·
K roztoku 2-fluor-5-aminobenzonitrilu (1,4 g, 10,3 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (15 ml) se při teplotě 0°C přidá po kapkách nitrit sodný (0,71 g, 10,3 mmol) ve studené vodě (3 ml). Směs se následně po dobu 0,5 hodiny při teplotě 0°C míchá, načež se po kapkách přidá roztok chloridu cíničitého (6,95 g, 30,9 mmol) ve studené vodě (5 ml). Suspenze se přes noc chladí v chladícím zařízení, pevný podíl se přefiltruje, promyje solankou (20 ml), směsí petrolej ether: ether (2:1. 30 ml) a vysuší vzduchem za vzniku 3-kyano-4-flourfenylhydrazinchloridu cíničitého (2,5 g).
Stupeň C
Příprava ethyl-1 -(3-kyano-4-fluorfenyl)-3-methylpyrazol-5-ylkarboxylátu
Ke směsi 3-kyano-4-fluorfenylhydrazinchloridu cíničitého (0,9 g, 2,65 mmol) v kyselině octové (15 ml) se přidá oxim. Reakční směs se přes noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Kyselina octová se odstraní na rotační odparce za sníženého tlaku. Pevný podíl se rozdělí mezi ethylacetát (30 ml) a uhličitan sodný (25 ml). Organická fáze se oddělí a promyje vodou (3 x 20 ml), vysuší nad sulfátem sodným, přefiltruje a zahustí. Po zpracování mžikovou chromatografii (ethylacetát:hexan, 1:5) vzniká ethyl-l-(3-kyano-4'-fluorfenyl)3-methylpyrazol-5-ylkarboxylát (0,7 g).
Stupeň D
Příprava 1 -(3 -kyano-4-fluorfenyl)-3-methyl-5-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol
K roztoku bifenylaminu (167 mg, 0,55 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se injekcí přidá při teplotě 0°C trimethylaluminium (2,0M v hexanu, 0,55 ml, • 4
4
229
1,1 mmol). Směs se pomalu ohřívá na okolní teplotu a 20 minut se míchá, načež se po částech přidá roztok ethyl-l-(3-kyano-4'-fluorfenyl)-3-methylpyrazol-5ylkarboxylátu (100 mg, 0,37 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Reakční směs se přes noc při teplotě 45 °C míchá pod atmosférou dusíku. Methylenchlorid se odstraní, pevný podíl reaguje s kyselinou chlorovodíkovou (10% , 5 ml) a rozdělí se ethylacetát (20 ml) a kyselinu chlorovodíkovou (10%, 15 ml). Organická fáze se oddělí a promyje kyselinou chlorovodíkovou (10%, 3 x 10 ml) a vodou (2 x 10 ml), načež se vysuší nad sulfátem sodným, přefiltruje a zahustí za vzniku l-(3-kyano-4-fhiorfenyl)-3-methyl-5-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl-/l,l 7-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazolu (150 mg).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,21 (s, IH)
7,75 (d, IH)
7.66 (d, 2H)
7,31 -7,28 (m, 2H)
3.67 (s, IH)
1,03 (s, 9H) ppm;
8,17-8,14 (m, IH) 7,72 (t, IH)
7,60 - 7,46 (m, 5H) 6,78 (s, IH)
2,41 (s, 3H)
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
554 (M + Na, 100).
Stupeň E
Příprava l-(3-amidino-4-fhiorfenyl)-3-methyl-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen4-yl)aminokarbonyl/pyrazolu, soli kyseliny trifluoroctové, a 1-(3-karboxamido-4-fhiorfenyl)-3-methyl-5-/(2'-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazolu • · • 999 • »
230 • φ 999· 9···
9999 ·· ·· ·· ·β ·*
-(3-Kyano-4-fluorfenyl)-3-methyl-5-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 17bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol (150 mg) se rozpustí v nasyceném chlorovodíkovém roztoku bezvodého methanolu (10 ml). Reakční směs se po dobu 24 hodin míchá při okolní teplotě, načež se odpaří methanol a pevný podíl se opět rozpustí v methanolu (10 ml) a přidá se nadbytek uhličitanu amonného. Reakční směs se přes noc míchá při okolní teplotě. Methanol se odpaří a pevný podíl přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za vzniku l-(3-amidino4-fluorfenyl)-3 -methyl-5 -/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazolu, soli kyseliny trifluoroctové (20 mg);
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
8,07 - 8,04 (m, 3H)
7,58 (d, 2H)
7,38 (d, 2H)
6,80 (s, ÍH)
7,63 (d, 2H)
7,42 - 7,55 (m, 2H) 7,35 (d, 2H)
2,34 (s, 3H)ppm;
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
493 (M + H, 100); a
-(3-aminokarbonyl-4-fhiorfenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazolu (10 mg).
Ή-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,59 (s, ÍH)
7,81 (br, ÍH)
7,63 (d, 2H)
7,38 - 7,26 (m, 4H)
6,90 (s, ÍH)
7,99 (dd, ÍH)
7,72 - 7,67 (m, 2H) 7,60 - 7,49 (m, 4H) 7,21 (s, 2H)
2,29 (s, 3H) ppm;
231 • 4 ·
444 • 4 4444 4444 • 444 44 44 44 ·* ··
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C24H20FN5O4S (Μ + H)
Vypočteno: 494,129829
Nalezeno: 494,131923.
Příklad 110 l-Methyl-3-(3-amidino)fenyl-4-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol
Stupeň A
Směs ethy 1-3-kyanobenzoylacetátu (2,01 g) a N,N-dimethyldiethylacetálu (50 ml) se přes noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po vakuovém odpaření rozpouštědla vzniká hustý viskózní olej ovitý produkt červené barvy, který se rozpustí v bezvodém methanolu (50 ml). K tomuto roztoku se poté po kapkách přidá methylhydrazin (0,43 g). Reakční směs se přes noc míchá při okolní teplotě, načež se zahustí za vzniku viskózního olej ovitého produktu, obsahujícího regioisomemí směs pyrazolů. Bez dalšího přečištění se výše uvedeným způsobem získaná směs pyrazolů (0,45 g, 1,79 mmol) přidá do dichlormethanového roztoku (50 ml) 2'-terc.-butylsulfonamid-l-aminobifenyl (0,54 g, 1,79 mmol) a trimethylaluminia (5,37 ml, 10,7 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při okolní teplotě, načež se k ní přidá zředěná kyselina chlorovodíková (IN). Organická vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml), vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku bezbarvého pevného podílu.
Po provedení chromatografie na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol, 9:1) vzniká regioisomerická směs pyrazolů.
4
232 • 4 • β
444 * 4 4 4 4 4 4444
4444 44 44 44 44 44
Preparativní vysokotlakou chromatografií (gradient eluční soustavy acetonitril/voda) se oddělí l-methyl-3-(3-kyano)fenyl-4-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol jako bezbarvý olejovitý produkt (0,35 g).
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,14 (d, IH)
7,83 - 7,65 (m, 4H)
7,27 (m, 2H)
3,63 (s, IH)
8,01 (s, IH)
7,60 - 7,41 (m, 6H) 3,78 (s, 3H)
1,00 (s, 9H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
536 (M + Na, 45) 514 (M + H, 100).
Stupeň B
Produkt ze stupně A poté reaguje Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí jako v příkladu 10 a po separaci vysokotlakou kapalinovou chromatografií a lyofilizaei vzniká požadovaná sloučenina (0,15 g) ve formě bezbarvých krystalů.
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
9,90 (s, IH)
9,29 (bs, 1,5H)
8,00 (d, IH)
9,37 (bs, 1,5H)
8,24 (s, IH)
7,90 (bs, 2H)
233
7,84 (d, 1H)
7,69 - 7,50 (m, 4H) 7,17 (bs, 1H) » · 4 4 4 4 4 4 4 4 »4·· »4 44 44 ·♦ ··
7,73 (m, 1H)
7,37 - 7,27 (m, 3H)
3,98 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
475,3 (M + H, 100).
Příklad 111
-(3-Amidinofenyl)-5-//4-(pyrazol-4'-yl)fen-1 -yl/aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
4-Jodpyrazol (20 mmol) reaguje po dobu 2 hodin při okolní teplotě s Et3N 30 mmol) a (Boc)2O (22 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml), a to za vzniku NBoc-jodpyrazolu (5,88 g, 100 %). N-Boc-4-jodpyrazol v tetrahydrofuranu (100 ml) reaguje přes noc s hexamethylditinem (20 mmol) v přítomnosti Pd(Ph3P)4 (1,1 g, 1 mmol) pod atmosférou dusíku při teplotě 78°C. K této směsi se poté přidá 10% vodný roztok fluoridu draselného a vzniklá směs se po dobu 30 minut míchá, načež se přefiltruje přes Celitovou vložku. Filtrát se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci, zahuštění a přečištění sloupcovou chromatografií vzniká derivát 3-trimethylpyrazolu cínatého (5 g, 75 %) ve formě bílého pevného produktu.
234 « A A AA· • A · A A · AAAA
AAAA AA ·· AA ·* ··
Stupeň B
Produkt ze stupně A (10 mmol) reaguje přes noc při teplotě 78°C s 4nitrobrombenzenem (10 mmol) v přítomnosti Pd(Ph3P)4 (0,36 g, 0,3 mmol) pod atmosférou dusíku. Výše uvedeným zpracováním vzniká derivát 4pyrazolnitrobenzenu (0,95 g, 33 %). Hydrogenací (0,85 g, 2,94 mmol) v methanolu (150 ml) v přítomnosti palladia (5% palladium na uhlí, 0,09 g) při okolní teplotě po dobu 16 hodin vzniká anilinový derivát (0,76 g, 100 %).
Stupeň C
Standardní kopulační reakce produktu ze stupně B s chloridem kyseliny pyrazolové při zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny s Et3N (1 ml) a následné obvyklé zpracování a přečištění poskytuje kopulační produkt amidpyrazol-benzonitril (255 mg, 55 %), který reaguje Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí za vzniku požadované sloučeniny (148 mg, 70 %) ve formě bezbarvých krystalů.
1 H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
7.93 (bs, 2H) 7,90 - 7,87 (m, 1H)
7,80 (td, J = 7,4 Hz, J = 1,2 Hz, 2H) 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H)
7,57 (d, J = 7,4 Hz, 2H) 7,60 - 7,54 (m, 2H)
6.93 (d, J = 1,9 Hz, 1H) 2,38 (s, 3H) ppm;
13C-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
167,92
139,28
159,84
137,30
151,36
131,43
142,27
131,07
235 toto • · to to e •
···» • toto to· » to • · · • toto·* • · e · · • · · · · ·· ·· «· «· « · · · • ·· · • · · · to • «to · ·· toto
130,51
122,48
128,33
110,77
126,99 125,48
13,29;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
386,3 (M + H, 100);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C21H20N7O1 Vypočteno: 386,1729
Nalezeno: 386,1738.
Příklad 112
-(3 - Amidinofenyl)-3 -methyl-5 -(/5 -(2 '-methylsulfonylfenyl)pyrid-2-y 1/aminokarbonyl)pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava 2-(terc.-butoxykarbonyl)amino-5-brompyridinu a 2-/bis(terc.-butoxykarbonyl)amino/-5-brompyridinu
Hydrid sodný (1,27 g, 60%, 32 mmol) se při 0°C přidá k 2-amino-5brompyridinu (5,0 g, 29 mmol) v tetrahydrofuranu (75 ml). Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 25 minut. Přidá se diterc.-butylbikarbonát (6,94 g, 32 mmol) a reakční směs se po dobu 15 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakce ukončí přídavkem vody a extrahuje se do ethylacetátu. Sloučené organické vrstvy se promyjí nasyceným chloridem amonným a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší se nad síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Surová směs se • · • ·
236 chromatografuje na silikagelu (eluční soustava 5 - 7,5 % EtOAc/hexany, poté 100% trichlormethan) za vzniku mono-chráněného (2,85 g, 36 %) i bischráněného (1,87 g, 17 %) produktu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (mono, CDC13, hodnoty delta)
8,32 (d, IH, J = 2,2 Hz) 8,13 (bs, IH)
7,91 (d, IH, J = 8,8 Hz) 7,75 (dd,lH,J=8,8, J'=2,2Hz)
1,54 (s, 9H) ppm;
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (bis, CDCI3, hodnoty delta)
8,53 (d, IH, J = 2,5 Hz) 7,84 (dd,lH,J=8,5, J'=2,5Hz)
7,18 (d, IH, J = 8,4 Hz) 1,45 (s, 18H) ppm;
Stupeň B
Příprava 2-/bis(terc.-butyoxykarbonyl)amino/-5-(2 '-methy lthiofenyl)pyridinu
2-/bis(terc.-Butoxykarbonyl)amino/-5-brompyridin (1,87 g, 5,0 mmol) se rozpustí v benzenu (120 ml). Ke směsi se přidá kyselina 2-methylthiofenylboritá (1,95 g, 11,5 mmol), uhličitan sodný (12 ml, 2,0M, 24 mmol), tetrabutylammoniumbromid (80 mg, 0,25 mmol) a bis(trifenylfosfino)palladium(II)chlorid (175 g, 0,25 mmol), načež se vzniklá směs vakuově odkalí a následně se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ochlazená směs se zředí ethylacetátem a vodou. Vrstvy se oddělí, organická fáze promyje solankou, vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (eluční soustava: 1020% EtOAc/hexany) za vzniku hustého olejovitého produktu (1,82 g, 87,1 %).
237 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,51 (d, IH, J = 2,2 Hz) 7,83 (dd,lH,J=8,l, J'= 22 Hz)
7,30 (m, 5H) 2,35 (s, 3H)
1,47 (s, 18H)ppm;
Stupeň C
Příprava 2-/bis(terc.-butoxykarbonyl)amino-5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyridinu
2-/bis(terc.-Butoxykarbonyl)amino/-5-(2'-methylthiofenyl)pyridin (1,69 g, 4,1 mmol) se rozpustí v methanolu (20 ml). V oddělené nádobě se připraví roztok Oxonu (10 g) zředěním 49 ml vody. Část tohoto roztoku (14,5 ml, 4,8 mmol) se odstraní a jeho pH se upraví na hodnotu 4 přídavkem roztoku fosforečnanu sodného (4,0 ml). Tato směs se přidá k výše uvedené reakční směsi a nově vzniklá směs se po dobu 22 hodin míchá při okolní teplotě. Vzniklá směs se zředí vodou, extrahuje trichlormethanem, vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (40 - 75 % EtOAc/hexany) za vzniku sulfonu (1,19 g, 65 %).
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,48 (d, lH,J=l,8Hz)
7,95 (dd, IH, J = 8,1, J'= 2,2 Hz)
7,64 (td, IH, J = 7,7, J'= 1,4 Hz)
7,36 (d, IH, J = 8,8Hz)
1,48 (s, 18H) ppm;
8,26 (dd,lH,J=8,l, J'=l,5Hz)
7,71 (td,lH,J=7,4, J = 1,5 Hz)
7,40 (dd,lH,J=7,3, J'= 1,4Hz)
2,68 (s, 3H) • · • · · · • · • ·
238
Stupeň D
Příprava 2-amino-5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyridin-hydrochloridu
2-/bis(terc.-Butoxykarbonyl)amino-5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyridin (1,18 g, 2,6 mmol) a 2-(terc.-butoxykarbonyl)amino-5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyridin (1,62 g, 4,6 mmol) se suspendují ve směsi kyselina chlorovodíková/dioxan (30 ml, 4,0 M), načež se směs po dobu 23 hodin míchá při okolní teplotě. Vzniklá směs se zředí Et2O a přefiltruje se za vzniku světlehnědého pevného produktu (2,27 g, 100 %).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
8,09 (m, 3H)
7,90 (dd,lH,J=9,l, J =2,2Hz)
7,45 (dd,lH,J=7,3, J'=l,lHz)
3,04 (s, 3H).
7.98 (d, 1H, J = 1,8 Hz) 7,75 (m, 2H)
6.98 (d, 1H,J = 9,1Hz)
Stupeň E
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-(/5-(2 '-methylsulfonylfenyl)pyrid-2-yl/aminokarbonyl)pyrazolu
Oxalylchlorid (175 μΐ, 2,0 mmol) a DMF (2 kapky) se přidají ke kyselině 1 -(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-karboxylové (300 mg, 1,3 mmol) v dichlormethanu (5 ml) a po dobu 160 minut se směs míchá pod atmosférou argonu. Vzniklý roztok se odpaří a znovu rozpustí v dichlormethanu (5 ml). Přidá se 4-dimethylaminopyridin (484 mg, 4,0 mmol) a 2-amino-5-(2'methylsulfonylfenyl)pyridin-hydrochlorid (376 mg, 1,3 mmol), načež se směs míchá po dobu několika dnů při okolní teplotě pod atmosférou argonu, následně • · • · · · • · • ·
239 se odpaří a chromatografuje na silikagelu (50 - 100 % EtOAc/hexany, následně 1% Methanol/EtOAc) za vzniku požadovaného produktu (303 mg, 50%).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,54 (s, 1H)
8,25 (d, 2H,J = 8,4 Hz)
7,66 (m, 5H)
6,76 (s, 1H)
2,41 (s, 3H).
8,39 (d, 1H, J = 2,2 Hz)
7,82(m, 2H)
7,37 (dd, 1H, J = 7,7, J'= 1,5 Hz)
2,75 (s, 3H)
Stupeň F
Příprava 1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-(/5-(2 '-methylsulfonylfenyl)pyrid-2yl/aminokarbonyl)pyrazoltrifluoracetátu l-(3-Kyanofenyl)-3-methyl-5-(/5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrid-2-yl/aminokarbonyl)pyrazol (300 mg, 0,66 mmol) se rozpustí v suchém trichlormethanu (15 ml) a suchém methanólu (5 ml), načež se tato směs zchladí na 0°C. Plynný chlorovodík se připraví přikapáváním kyseliny sírové (45 ml) k chloridu sodnému (200 g) po dobu 90 minut, a zavádí se do reakční směsi, která se následně převede na noc do chladícího boxu (4°C). Reakční směs se odpaří a rozpustí v methanólu (10 ml). Přidá se uhličitan amonný (316 mg, 3,3 mmol) a reakční směs se po dobu 20 hodin při okolní teplotě míchá a odpaří. Surový produkt se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci s reverzní fází C-18 (eluční soustava: 10-70% MeCN/H20/0,05% kyselina trifluoroctová) ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta) • · • · • · · · • ·
240
11,21 (s, ÍH)
8,96 (s, 2H)
8,07 (d, ÍH, J = 7,3 Hz)
7.92 (s, ÍH)
7,42 (d, ÍH, J = 7,7Hz)
2.92 (s, 3H)
9,38 (s, 2H)
8,36 (s, ÍH)
7,99 (d, ÍH, J = 8,5Hz)
7,73 (m, 6H)
7,16 (s, ÍH)
2,29 (s, 3H)ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C24H23N6O3S Vypočteno: 475,1552
Nalezeno: 475,1554.
Příklady 113, 114 a 115 l-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-(/5-(2'-methylsulfbnylfenyl)pyrimid-2-yl/aminokarbonyl)pyrazoltrifluoracetát (příklad 113), l-(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-(/5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl/aminokarbonyl)pyrazol (příklad 114) a
-(3 -aminokarbonylfenyl)-3 -methyl-5 -(/5 -(2 '-methylsulfonylfenyl)pyrimid-2yl/aminokarbonyl)pyrazol (příklad 115)
Stupeň A
Příprava kyseliny 2-methylthiofenylborité
V suchém tetrahydrofuranu (400 ml) se rozpustí 2-bromthioanisol (29,0 g, 143 mmol) a směs se ochladí na -75°C. Po dobu 50 minut se přidává Nbutyllithium (62,0 ml, 2,5M v hexanu, 155 mmol). Poté, co se směs 35 minut míchá, přidává se po dobu 35 minut triisopropylborát (46 ml, 199 mmol).
241
4
4 · 4 · · · ·
4 4 4 · 4 4 4 4 ·
444 44 4 4 · 44 4
4444 4444
44 44 · 4
Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě. Vzniklý roztok se ochladí a přidá se 6M kyselina chlorovodíková (100 ml). Tato směs se míchá po dobu 5 hodin při okolní teplotě a zahustí se na zhruba polovinu svého původního objemu. Zahuštěný roztok se rozdělí mezi Et2O a vodu. Organická vrstva se extrahuje 2M hydroxidem sodným, načež se okyselí 6M kyselinou chlorovodíkovou a několikrát se extrahuje do Et2O. Směs se následně vysuší nad síranem sodným a vysuší za vzniku požadované sloučeniny jako béžového pevného produktu (20,4 g, 85%).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,01 (dd,lH,J=7,3, J'=l,4Hz)
7,43 (td, 1H, J = 7,3, J'= 1,8 Hz)
6,22 (s, 2H)
7,53 (dd,lH,J=7,7,J'=T,l Hz); 7,34 (td,lH,J=7,3, J = 1,5 Hz) 2,50 (s, 3H).
Stupeň B
Příprava 2-/bis(terc.-butoxykarbonyl)amino/-5-brompyridinu
K 2-amino-5-brompyrimidinu (10,0 g, 57 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (500 ml) se ve dvou dávkách přidá při teplotě 0°C hydrid sodný (5,06 g, 60%, 127 mmol). Poté, co se směs po dobu 30 minut míchá, přidá se di-terc.-butyldikarbonát (27,6 g, 126 mmol). Vzniklá směs se po dobu 17 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se reakce opatrně ukončí přídavkem vody. Směs se zahustí, zředí EtOAc a extrahuje vodou. Sloučené vodné vrstvy se extrahují EtOAc. Organické vrstvy se sloučí, vysuší nad síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (eluční soustava 10 - 15 % EtOAc/hexany) za vzniku požadovaného produktu (15,48 g, 72%).
242 • · • ·♦· • 4 « · · · · · ···· ···· ·» ·· ·· ♦· ·· ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,78 (s, 2H) 1,47 (s, 18H)ppm.
Stupeň C
Příprava 2-/bis(terc. -butoxykarbony l)amino/-5 -(2 '-methy lthiofenyl)pyrimidinu
2-/bis(terc.-Butoxykarbonyl)amino/-5-brompyridín (2,00 g, 5,3 mmol) se rozpustí v benzenu (130 ml). Přidá se kyselina 2-methylthiofenylboritá (2,24 g,
13,3 mmol) vodný roztok uhličitanu sodného (13 ml, 2,0M, 26 mmol), tetrabutylammoniumbromid (86 mg, 0,26 mmol) a bis(trifenylfosfino)palladium(II)chlorid (190 mg, 0,27 mmol). Vzniklá směs se odkalí vakuem a argonem a poté se po dobu 17 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ochlazená směs se zředí ethylacetátem a vodou. Vrstvy se oddělí a organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Surový produkt se chromatografuj e na silikagelu (eluční soustava: 50% EtOAc/hexany), odpaří a znovu chromatografuj e na silikagelu (eluční soustava 30-50%EtOAc/hexany) za vzniku požadovaného produktu (2,13 g, 96%).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,81 (s, 2H)
7,25 (m, 2H)
1,49 (s, 18H)ppm.
7,41 (m, 2H) 2,39 (s, 3H)
243
4 • 444 * 4 4
4 4 ·
444 44 444 44 4
4 4444 4444
4444 44 44 44 44 44
Stupeň D
Příprava 2-/bis(terc.-butoxykarbonyl)amino/-5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrimidinu
2-/bis(terc.-Butoxykarbonyl)amino/-5-(2'-methylthiofenyl)pyrimidin (2,13 g, 5,1 mmol) se rozpustí v methanolu (20 ml) a ochladí se na 0°C. V oddělené nádobě se připraví roztok Oxonu (5,49 g) zředěním na 27 ml vodou. Část tohoto roztoku (17 ml, 5,6 mmol) se odebere a pH se upraví přídavkem nasyceného roztoku fosforečnanu sodného (4,7 ml) na hodnotu 4,2. Tato směs se přidá k reakční směsi a při okolní teplotě se nově vzniklá směs po dobu 23 hodin míchá. Vzniklá směs se zředí vodou a extrahuje trichlormethanem. Organické vrstvy se sloučí, promyjí vodou a solankou, vysuší nad síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (eluční soustava: 50 - 100% EtOAc/hexany) za vzniku sulfonu (1,28 g, 56 %).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta) 8,81 (s, 2H)
7,72 (m, 2H) 2,76 (s, 3H)
8,28 (dd, IH, J = 7,6, J'= 1,4 Hz)
7,39 (dd, IH, J = 7,3, J'= 1,4)
1,50 (s, 18H).ppm.
Stupeň E
Příprava 2-amino-5 -(2 '-methylsulfonylfenyl)pyrimidin-hydrochloridu
2-/bis(terc.-Butoxykarbonyl)amino/-5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrimidin (1,28 g, 2,8 mmol) se suspenduje ve směsi kyselina chlorovodíková/dioxan (10 ml, 4,0M) a po dobu 20 hodin se vzniklá směs míchá při okolní teplotě. Vzniklá
244
ΒΒΒΒ · • Β Β ΒΒΒ Β « Β Β Β · Β Β ΒΒ Β
ΒΒΒΒ ΒΒ Β· ΒΒ ΒΒ ΒΒ směs se rozetře EÍ20 a přefiltruje za vzniku bílého pevného produktu (772 mg, 95 %).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13 + několik kapek MeOD, hodnoty delta)
8,53 (s, 2H) 8,22 (dd, IH, J = 7,7, J'= 1,8 Hz)
7,77 (m, 2H) 7,40 (dd, IH, J = 7,4, J'= 15 Hz)
2,94 (s, 3H) ppm;
Stupeň F
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-(/5-(2 '-methylsulfonylfenyl)pyrimid-2yl/aminokarbonyl)pyrazolu
Ke kyselině l-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-karboxylové (300 mg,
1,3 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá oxalylchlorid (175 ml, 2,0 mmol) a DMF (2 kapky). Směs se po dobu 120 minut míchá pod atmosférou argonu, odpaří a rozpustí v dichlormethanu (5 ml). Přidá se 4-dimethylaminopyridin (480 mg, 3,9 mmol) a2-amino-5-(2'-methylsulfonylenyl)pyrimidin-hydrochlorid (377 mg, 1,3 mmol). Vzniklá směs se po dobu 5 dnů míchá pod atmosférou argonu. Surová reakční směs se chromatografuje na silikagelu (eluční soustava: 2 - 5% MeOH/CHCb) za vzniku surového produktu, který se rozpustí trichlormethanu a extrahuje 1M kyselinou chlorovodíkovou. Organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným, přefiltrují a odpaří za vzniku čistého produktu (486 mg, 80 %).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,69 (s, 2H)
8,25 (dd,lH,J=7,7, J'=15Hz)
8,64 (s, IH) 7,84 (m, IH)
245 • ·
7,73 (m, 4H)
7,35 (dd,12H,J=7,3, J'=l,4Hz)
2,80 (s, 3H) • · • 999 • · · · · · · · 9
99 9 9 9 99 99 9 9
7,55 (t, 1H, J = 7,6 Hz)
6,79 (s, 1H)
2,42 (s, 3H) ppm;
Stupeň G
Příprava 1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-(/5-(2 '-methylsulfonylfenyl)pyrimid-2y 1/aminokarbonyl)pyrazoltrifluoracetátu a l-(3-aminokarbonylfenyl)-3-methyl-5-(/5-(2'-methylsulfonyl)pyrimid-2-yl/aminokarbonyl)pyrazolu l-(3-Kyanofenyl)-3-methyl-5-(/5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl/aminokarbonyl)pyrazol (471 mg, 1,0 mmol) se rozpustí v suchém trichlormethanu (15 ml) a suchém methanolu (5 ml), načež se vzniklá směs ochladí na 0°C. Do reakční směsi se zavádí po dobu 30 minut plynný chlorovodík, připravený reakcí kyseliny sírové (45 ml) a chloridu sodného (480 g). Reakční směs se převede do chladícího zařízení (4°C) na dobu 18 hodin. Reakční směs se následně odpaří a opětovně rozpustí v suchém methanolu (15 ml). Přidá se uhličitan amonný (487 mg, 5,1 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při okolní teplotě a poté se odpaří. Surový produkt se rozpustí/suspenduje ve směsi MeCN, vody, kyseliny trifluoroctové, DMSO a methanolu. Rozpustná složka se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (eluční soustava: 10-70% MeCN/H20/0,05% kyselina trifluoroctová) za vzniku požadovaného amidinu ve formě soli kyseliny trifluoroctové (0,31 g, 51 %).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
11,38 (s, 1H)
9,00 (s, 2H)
9,39 (s, 2H) 8,67 (s, 2H)
246 *4 · • 4 · • 4 • »44
8,10 (dd, 1H,J=8,1, J'=l,5Hz) 7,92 (m, IH)
7,74 (m, 5H) 7,06 (s, IH)
7,49 (dd, IH, J = 7,3, J'= 1,1 Hz) 3,03 (s, 3H)
2,29 (s, 3H) ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C23H22N7O3S
Vypočteno: 476,1505
Nalezeno: 476,1529.
Druhý produkt se izoluje vysokotlakou kapalinovou chromatografii a sloučí s výše uvedenou nerozpustnou složkou, načež se přečistí chromatografii na silikagelu (eluční soustava: 10% MeOH/CHCb). Surový amid se suspenduje v toluenu a přefiltruje. Takto získaný bílý pevný produkt je požadovaný amid (52 mg, 11%).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
11,33 (s, IH) 8,08 (m, 2H)
7,77 (m, 3H)
6,95 (s, IH)
8,64 (s, 2H) 7,92 (s, IH) 7,48 (m, 4H) 3,01 (s, 3H)
2,27 (s, 3H) ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C23H21N6O4S Vypočteno: 477,1345
Nalezeno: 477,1350.
247
• • · 4 • »· •
• • 4 ·*· • 4 4 4
4
4
»4 • 4 ·· 4 4 4 •
Příklad 116
-(3-(N-Aminoamidino)fenyl)-3-methyl-5-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 17bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
-(3-Kyanofenyl)-3-methyl-5-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 17-bifen4-yl)aminokarbonyl/pyrazol (150 mg) se rozpustí v bézvodém methanolu a ochladí na 0°C. Po dobu 15 minut se zavádí bezvodý methanol, načež se po dobu 18 hodin nechá vzniklý roztok zahřívat na okolní teplotu. Směs se vakuově zahustí.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (M + H)+ = 489 C25H23N5O4SL mg se rozpustí v 10 ml bezvodého methanolu. Přidá se hydrazin (0,10 ml) a vzniklá směs se po dobu 4 hodin míchá při okolní teplotě. Směs se vakuově zahustí a přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za vzniku
2,5 mg (98 %) požadovaného produktu.
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C28H31N7O3S1 (M + H)+
Vypočteno: 490,162947
Nalezeno: 490,164868 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
1,02 (s, 9H)
6,94 (s, 1H)
7,53 (t, 1H, 7,69 Hz)
8,085 (d, 1H, J = 8,06 Hz).
2,38 (s, 3H)
7,305 (d, 1H, J = 7,69 Hz) 6,64 - 7,85 (m, 7H)
248 ♦ · * AAA
Příklad 117
-(3-(N-Aminoamidino)fenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
3-/4-(2-(N-Butylaminosulfonyl)fenyl)aminofenyl-3-methyl-5-karboxypyrazol/kyanofenyl (1,0 g) se rozpustí v bezvodém methanolu a ochladí na 0°C. Po dobu 15 minut se zavádí bezvodý chlorovodík a vzniklý roztok se po dobu 18 hodin zahřívá na okolní teplotu. Směs se vakuově zahustí.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (M + H)+= 489 C25H23N5O4S,.
300 mg Se rozpustí v 10 ml bezvodého methanolu. Přidá se hydrazin (0,023 ml) a vzniklá směs se po dobu 4 hodin míchá při okolní teplotě. Směs se vakuově zahustí a přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za vzniku 23 mg (98 %) požadovaného produktu.
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C24H23N7O3Si (M + H)+
Vypočteno: 546,228735
Nalezeno: 546,228088 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
2,38 (s, 3H)
7,31 (d, 1H, J = 7,33 Hz)
7,59 - 7,86 (m, 7H)
6,94 (s, 1H)
7,495 (d, 2H, J = 7,33 Hz) 8,08 (d, 1H, J - 7,69 Hz)ppm.
249 • 4 • «·« • 4 · 4 4 4 4444
4444 4» 44 44 44 44
Příklad 118 l-(3-(N-Methyl-N-hydroxyamidino)fenyl)-3-methyl-5-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
3-/4-(2-terc.-Butylaminosulfonyl)fenyl)aminofenyl-3-methyl-5-karboxypyrazol/kyanofenyl (300 mg) se rozpustí v 25 ml methanolu. Přidá se triethylamin (0,098 ml) a N,N-methylhydroxylamin-hydrochlorid (0,048 g). Reakční směs se při teplotě 50°C míchá po dobu 15 hodin, načež se vakuově zahustí. Přečištění se provede chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy methanol/dichlormethan a vzniku 360 mg požadované sloučeniny. Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C29H32N6O4Si (M + H)+
Vypočteno: 561,228401
Nalezeno: 561,22987;
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
1,02 (s, 9H)
3,40 (s, 3H)
6,96 (s, 1H)
7,42 (d, 2H, J = 8,79 Hz) 7,60 (t, 1H, J = 7,32 Hz) 7,70 - 7,78 (m, 4H)
2,38 (s, 3H)
3,62 (s, 1H)
7,305 (d, 1H, J = 7,69 Hz)
3,53 (t, 1H, J = 8,06 Hz)
7,65 (d, 2H, J = 8,06 Hz) 8,085 (d, 1H, J = 7,69 Hz).
Příklad 119 l-(3-(N-Methylamidino)fenyl)-3-methyl-5-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl-/l,17bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
1-(3-(N-Methyl-N-hydroxy amidino)fenyl)-3-methyl-5-/(2'-n-butylaminosulfonyl-/!, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol (300 mg) se rozpustí v
250 • 4 4 • · ··· • 4 4 4 4 4 4444
4444 44 44 44 44 44 kyselině octové (25 ml). Přidá se anhydrid kyseliny octové (0,106 ml) a reakční směs se po dobu 35 minut míchá při okolní teplotě. Přidá se 10% palladium na uhlí (300 mg) a reakční nádoba se umístí na dobu 17 hodin na Parrův shaker. Reakční směs se přefiltruje přes Gelitovou vložku a směs se vakuově zahustí. Přečištěním vysokotlakou chromatografií vzniká 33 mg (97 %) požadované sloučeniny.
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C29H32N6O3S1 (M + H)+
Vypočteno: 545,233486
Nalezeno: 545,233079 ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
1,02 (s, 9H)
3,09 (s, 3H)
7,30 (d, 1H, J = 7,33 Hz)
7,50 (t, 1H, J = 7,69 Hz) 7,685 (d, 1H, J = 7,32 Hz)
7,87 (s, 1H)
2,38 (s, 3H)
6,94 (s, 1H)
7,425 (d, 2H, J = 8,42 Hz) 7,57 - 7,64 (m, 3H)
7,73 - 7,77 (m, 2H)
8,085 (d, 1H, J = 7,70 Hz).
Příklad 120 l-(3-(N-Methylamidino)fenyl)-3-methyl-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
-(3 '-(N-Methyl-N-hydroxyamidino)fenyl)-3-methyl-5-/(2 '-n-butylaminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol (347 mg) se rozpustí v kyselině trifluoroctové (10 ml) a po dobu 1 hodiny se směs míchá při teplotě 50°C, načež se vakuově zahustí na hmotnost 346 mg.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum pro C25H24N6O4S1 (Μ + H) + = 505.
251 ί
'Λ
Tato látka (346 mg) se rozpustí v kyselině octové (100 ml). Přidá se anhydrid kyseliny trifluoroctové (0,116 ml) a reakční směs se po dobu 35 minut míchá při okolní teplotě. Přidá se 10% palladium na uhlí (300 mg) a reakční nádoba se převede na Parrův shaker na dobu 18 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes Celitovou vložku, vakuově zahustí a přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za vzniku 80 mg (98 %) požadované sloučeniny. Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C25H24N6O3S1 (M + H)+
Vypočteno: 489,172971
Nalezeno: 489,172971;
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
2,38 (s, 3H)
6,94 (s, IH)
7,395 (d, 2H, J = 8,79 Hz)
7,57 - 7,68 (m, 6H)
3,08 (s, 3H)
7,31 (d, IH, J = 7,33 Hz) 7,51 (t, IH, J = 7,32 Hz) 8,085 (d, IH, J = 7,47 Hz).
Příklad 121 l-(3-Amidinofenyl)-5-/(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/tetrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalků výše uvedenou standardní Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí a přečišťovacími postupy.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
8,40 - 6,95 (m, 11H) 9,25 (s, IH)
9,50 (s,lH) ll,55(s, lH)ppm;
Hmotnostní spektrum
252 • · (ESI, m/z)
464,17 (M + H)+.
Příklad 122 l-(3-Aminokarbonylfenyl)-5-//5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/tetrazol
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalků výše uvedenou standardní Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí a přečišťovacími postupy.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
8,40 - 7,39 (m, 1 IH) 1,55 (s, IH) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
465,11 (M + H)+
Příklad 123
-(3-Amidinofenyl)-5-//5-(2 '-trifluormethylfen-1 -yl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/-tetrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalků výše uvedenou standardní Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí a přečišťovacími postupy.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
8,40-7,49 (m, 11H)
9,25 (s, IH) • · • · · ·
253
9,5 (s, ÍH) 11,60 (s, ÍH) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
453,20 (M + H)+
Příklad 124
-(3-Amidinofenyl)-5-/(4'-bromfen-1 -yl)aminokarbonyl/tetrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalků výše uvedenou standardní Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí a přečišťovacími postupy.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
8,20 - 7,55 (m, 8H) 9,20 (s, ÍH)
9,5 (s, ÍH) 11,55 (s, lH)ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
386,03 (M + H)+
Příklad 125
-(3-Aminokarbonylfenyl)-5 -//5-(2 '-trifluormethy lfen-1 -yl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/tetrazol
Požadovaná sloučenina se připraví ve formě bezbarvých krystalků výše uvedenou standardní Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí a přečišťovacími postupy.
254 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
8,40- 7,50 (m, 11H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
454,12 (M + H)+
11,60 (s, lH)ppm;
Příklad 126
5-(3-Amidinofenyl)-1 -/(2 '-trifluormethyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)methyl/tetrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava N-(4-bromfenylmethyl)-3-kyanobenzamidu
4-Brombenzylamin-hydrochlorid (3,36 g, 15,1 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (100 ml). Přidá se triethylamin (8,4 ml, 60 mmol) a poté 3kyanobenzylchlorid (2,50 g, 15,1 mmol). Směs se míchá po dobu 15 minut pod atmosférou dusíku při okolní teplotě. Poté se zředí dichlormethanem a promyje vodou a solankou. Dichlormethanový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí se na hmotnost 3,5 g požadovaného produktu.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
4,60 (d,2H) 7,0 (s, IH)
7,20 - 8,20 (m, 8H) ppm;
Hmotnostní spektrum (DCI-NH3, m/z)
315(M + H)+.
• · • ·
255
Stupeň Β
Příprava 1 -(4-bromfenylmethyl)-5-(3-kyanofenyl)tetrazolu
Sloučenina ze stupně A (3,2 g, 10 mmol) se rozpustí v CH3CN (100 ml) a přidá se NaN3 (0,7 g, 10 mmol). Směs se ochladí v ledové lázně a přidá se triflát (1,7 ml, 10 mmol). Ledová lázeň se následně odstaví a směs se přes noc míchá pod atmosférou dusíku, načež se zředí EtOAc, promyje vodou a solankou, vysuší se nad síranem hořečnatým, zahustí a chromatografuje na silikagelu (CH2CI2) za vzniku 2,0 g požadovaného produktu.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
5,60 (s, 2H) 7,05 - 7,90(m, 8H)ppm;
Hmotnostní spektrum (NH3-CI, m/z)
340, 342 (M + H)+
Stupeň C
Příprava 5-(3-kyanofenyl)-1 -/(2 '-trifluormethyl-/l, 17-bifen-4-yl)methyl/tetrazolu
Sloučenina ze stupně B (0,36 g, 1,06 mmol) a kyselina 2-trifluormethylfenylboritá (0,24 g, 1,26 mmol) se rozpustí v benzenu (30 ml). Směs se při okolní teplotě míchá pod dobu 30 minut, načež se do ní zavádí plynný dusík. Následně se přidá uhličitan draselný (2 ml, 4 mmol), tetrabutylammoniumbromid (50 mg, 0,15 mmol) a tetrakis(trifenylfosfino)palladium(0) (200 mg, 0,17 mmol). Směs se po dobu 4 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Odstraní se rozpouštědlo, pevný podíl se rozpustí v dichlormethanu a promyje vodou a solankou. Vysuší se nad
256 • · · · • · síranem hořečnatým, zahustí a chromatografuj e na silikagelu (eluční soustava CH2C12) za vzniku 0,41 g požadovaného produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
5,70 (s,2H) 7,10 - 7,85 (m, 12H)ppm;
Hmotnostní spektrum (NH3-CI, m/z)
406,1 (M + H)+.
Stupeň D
Příprava 5-(3-amidinofenyl)-1 -/(2 '-trifluormethyl-/l, 17-bifen-4-yl)methyl/tetrazolu, soli kyseliny trifluoroctové
Sloučenina ze stupně C se rozpustí v 10 ml bezvodého trichlormethanu a 10 ml a bezvodého methanolu. Směs se ochladí v ledové lázni a do roztoku se zavádí plynný chlorovodík do chvíle, kdy je uvedený roztok nasycen. Reakční směs se po dobu 12 hodin udržuje při teplotě 0°C. Rozpouštědlo se odstraní a pevný podíl vakuově vysuší. Vzniklý pevný produkt se opětovně rozpustí v 20 ml bezvodého methanolu a přidá se octan amonný (0,77 g, 10 ekv.). Směs se po dobu 12 hodin míchá při okolní teplotě, načež se odstraní rozpouštědlo, pevný podíl se rozpustí ve směsi CH3CN/H2O/kyselina trifluoroctová a přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za vzniku 150,0 mg požadované sloučeniny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
5,95 (s, 1H)
9,35 (s, 1H)
7,19 - 8,20 (m, 12H) 9,50 (s, 1H) ppm;
257 ι : ίί • 4 444· 444
4444 ·4 44 ·4 4» 44
Hmotnostní spektrum (NH3-CI, m/z)
423,17 (Μ+ H)+.
Příklad 127
-/(3-Amidinofenyl)methyl/-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 V-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava ethyl-1 -/(3 -kyanofenyl)methyl/-3 -methylpyrazol-5-karboxylátu
K roztoku ethyl-3-methylpyrazol-5-karboxylátu (2,0 g, 13,0 mmol) v 50 ml dimethylformamidu se přidá 3-kyanobenzylbromid (2,54 g, 13,0 mmol) a jodid draselný (6,46 g, 38,9 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě 65°C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotě, zředí se ethylacetátem, promyje nasyceným vodným roztokem thiosulfátu sodného (dvakrát) a solankou (dvakrát), vysuší se nad síranem hořečnatým a vakuově zahustí. Pevný podíl se přečistí mžikovou chromatografií (eluční soustava 1.1 hexany/ethylacetát) za vzniku 2,5 g (71 %) požadované sloučeniny.
Hmotnostní spektrum (NH3-CI, m/z)
270 (M + H)+.
Stupeň B
Příprava 1 -/(3-kyanofenyl)methyl/-3-methylpyrazol-5-karboxylátu
258 • · •« · · 9 9 9 · 0· • · · · · · · « • · 9 9 9 9 9 9 9 ····· ·· 9 · 0 0 ·
9 9· 9 1
K roztoku ethyl -1-/(3 -kyanofenyl)methyl/-3 -methylpyrazol-5 -karboxylátu (2,37 g, 8,80 mmol) ve 20 ml methanólu a 20 ml vody se přidá hydroxid sodný (0,70 g, 17,6 mmol) a vzniklý roztok se míchá při okolní teplotě pod obu 16 hodin. Směs se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, zředí ethylacetátem, promyje solankou (dvakrát), vysuší nad síranem hořečnatým a vakuově zahustí za vzniku požadované sloučeniny (1,9 g, 90 %), která se použije bez dalšího přečištění.
Hmotnostní spektrum (NH3-CI, m/z)
242(M + H)+.
Stupeň C
Příprava l-/(3-kyanofenyl)methyl/-3-methyl-5-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazolu
K roztoku 1 -/(3-kyanofenyl)methyl/-3-methyl-5-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/ l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazolu (1,80 g, 7,46 mmol) v 20 ml dimethylformamidu se přidá (2'-terc.-butylaminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)amin (2,50 g, 8,21 mmol), benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (činidlo BOP, 4,95 g, 11,19 mmol) a triethylamin (1,13 g, 11,19 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě 60°C po dobu 16 hodin, poté se nechá ochladit na okolní teplotu a zředí se ethylacetátem, promyje solankou (čtyřikrát), vysuší (síran hořečnatý) a vakuově zahustí. Pevný podíl se přečistí mžikovou chromatografií (eluční soustava 1:1 hexany/ethylacetát) za vzniku 1,9 g (49 %)požadované sloučeniny.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
259 • · »· ΒΒ · Β « · · · · * *
ΒΒΒ Β Β ΒΒΒ • ···«· Β Β •ΒΒΒ ·· ·Β
528 (Μ + Η)+
Stupeň D
Příprava 1 -/(3 -amidinofenyl)methy 1/-3 -methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazolu, sol kyseliny trifluoroctové
K roztoku 1 -/(3 -kyanofenyl)methyl/-3 -methyl-5 -/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l,l'/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazolu (1,77 g, 3,35 mmol) ve 40 ml methylacetátu se přidá bezvodý methanol (1,36 ml, 33,5 mmol). Roztok se ochladí na 0°C, poté se do něho po dobu 15 minut zavádí bezvodý chlorovodík. Nádoba s roztokem se zazátkuje a míchá přes noc při okolní teplotě. Těkavé složky se vakuově odstraní, pevný podíl se suší po dobu 1 hodiny ve vakuu. Pevný podíl se poté rozpustí ve 100 ml bezvodého methanolu. Přidá se uhličitan amonný (1,93 g, 20,21 mmol) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Těkavé složky se vakuově odstraní a pevný podíl přečistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (eluční soustava H2O/CH3CN, gradient 0,5 % kyselina trifluoroctová) za vzniku požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
489(M + H)+
Příklad 128
-/(4-Amidinofenyl)methyl/-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
260 ·♦· · * · • ··· • · • ·
Stupeň A
Příprava ethyl-1 -/(4-kyanofenyl)methyl/-3-methylpyrazol-5-karboxylátu
Ethyl-3-methylpyrazol-5-karboxylát (2,50 g, 16,21 mmol) reaguje s
4-kyanobenzylbromidem (3,18 g, 16,21 mmol) a jodidem draselným (8,07 g,
48,65 mmol) za vzniku 3,1 g (70 %) požadované sloučeniny.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
270 (M + H)+
Stupeň B
Příprava 5-karboxy-1 -/(4-kyanofenyl)methyl/-3-methylpyrazolu
Ethyl-1 -/(4-kyanofenyl)methyl/-3 -methylpyrazol-5-karboxylát (2,96 g, 10,99 mmol) se převede výše uvedenými postupy na 2,4 g (91 %) požadované sloučeniny.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
242 (M + H)+.
Stupeň C
Příprava 1 -/(4-kyanofenyl)methyl/-3-methyl-5-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazolu
5-Karboxy-1 -/(4-kyanofenyl)methyl/-3-methylpyrazol-5-karboxylát (2,29 g, 9,49 mmol) se převede výše uvedenými postupy na 2,0 g (40 %) požadované sloučeniny.
261 • ···
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
528(M + H)+.
Stupeň D
Příprava 1 -/(4-amidinofenyl)methyl/-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazolu, soli kyseliny trifluoroctové l-/(4-Kyanofenyl)methyl/-3-methyl-5-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol (0,78 g, 1,47 mmol) se převede výše uvedenými postupy na požadovanou sloučeninu.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
489 (M + H)+.
Příklad 129
-(3-Amidinofenyl)-2-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
3-Fluorbenzonitril (4,84 g, 40 mmol) se v přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu zahřívá při teplotě 100°C s imidazolem (2,72 g, 40 mmol), přičemž po 8 hodinách vzniká kopulační reakcí při kvantitativním výtěžku požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
7,89 (s, ÍH)
7,70 (d,J = 0,8 Hz, ÍH)
262
7,68 - 7,58 (m, 3H)
7,26 (s, lH)ppm;
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
170 (M + H)+.
7,30(d,J= 1,0 Hz, 1H)
Stupeň B
Produkt ze stupně A (1,52 g, 9 mmol) se nechá pomalu reagovat s nbutyllithiem (1,6M, 6,3 ml) v tetrahydrofuranu (60ml) při teplotě -78°C po dobu 40 minut, načež se při teplotě přidá chlormethylformiát (942 mg, 10 mmol). Vzniklá směs se při teplotě -78°C míchá a během 2 hodin zahřeje na okolní teplotu a převede do vody a ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou, solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Po odstranění ethylacetátu se pevný podíl přečistí sloupcovou chromatografií (eluční soustava: ethylacetát/methylenchlorid, 1:1) za vzniku 2-imidazolylfenylethylesterového derivátu (1,33 g, 65 %) ve formě bílého pevného produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,80 - 7,77 (m, 1H) 7,65 - 7,61 (m, 3H)
7,33 (s, 1H) 7,20 (s, lH)ppm;
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
228 (M + H)+.
Stupeň C • 4
263 • 4
K míchanému roztoku 4-/(o-SO2terc.-butyl)fenyl/anilinu (304 mg, 1 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se pomalu přidává trimethylaluminium (2M v hexanu, 1 ml) při teplotě 0°C a vzniklá směs se po dobu 15 minut zahřívá na okolní teplotu. Produkt ze stupně B v dichlormethanu (5 ml) se po kapkách
teplotu varu pod zpětným chladičem, poté se ochladí přídavkem vody, zředí se ethylacetátem a přefiltruje přes Celitovou vložku. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Po odstranění ethylacetátu se pevný podíl přečistí sloupcovou chromatografii (eluční soustava: ethyl-acetát/methylenchlorid, 1:1) za vzniku požadovaného produktu (260 mg, 52%) ve formě bílé pevné látky.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
9,41 (s, IH)
7,78 (dd, J=7,3Hz, 1,1Hz, IH) 7,55 (td, J=7,7Hz, 1,1Hz, IH) 7,29 (dd, J=8,lHz, 1,5Hz, IH) 7,22 (d, J = 0,8 Hz, IH)
8,15 (dd, J = 7,7Hz, 1,5 Hz, IH)
7,74 - 7,57 (m, 6H)
7,49 (dd, J = 8,8 Hz, 1,8 Hz, 2H)
7,28 (d, J = 0,8 Hz, IH)
3,64 (s, IH)
0,99 (s, 9H)ppm;
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
500,l(M + H)+.
Stupeň D
Požadovaná sloučenina (120 mg, 50 %) vzniká standardní Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí a přečistí se běžnými postupy.
*4
264 ·
4 4 » 444
4« • 4 4 444 4 4 4
4 4
44
44
4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4
44 'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
8,08 (dd, J=7,7 Hz, 1,1 Hz, IH)
7,83 (dd, J = 8,4 Hz, 1,5 Hz, IH)
7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
7,50 (s, 2H)
7,32 (s, IH)
Hmotnostní spektrum ES 461 (M + H)+.
7,91 - 7,88 (m, 2H)
7,74 (t,J = 8,0 Hz, IH)
7,58 (dd,J=7,3Hz, 1,1Hz, IH) 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,30(dd,J=7,3 Ηζ,Ι,ΙΗζ,ΙΗ);
Příklad 130
-(3 -Amidinofenyl)-4-methy 1-2-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol
7,89 (t, J= 1,5 Hz, IH)
7,81 - 7,78 (m, IH)
7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
7,50 (td,J=7,7Hz, 1,5 Hz, IH) 7,30 (dd,J=7,7Hz, 1,5Hz, IH) 2,33 (s, 3H)ppm;
Ethyl-l-(3-kyanofenyl)-4-methylimidazolyl-2-karboxylát se připraví výše uvedenými standardními kopulačními reakcemi. V tomto případě se jedná o standardní Weinrebovu reakci (trimethylaluminium) a Pinnerovu amidinovou reakční sekvenci a následně běžné přečišťovací postupy. Vzniká požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalků.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
8,09 (dd, J = 8,1 Hz, 1,1 Hz, IH)
7,87 (d,J=l,8Hz, IH)
7,72(t,J = 8,lHz, IH)
7,57 (dd, J = 7,7Hz, 1,5 Hz, IH)
7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
7,26 (s, IH) 13C-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum
265
(CDjOD, hodnoty delta)
167,73 158,04 143,04 141,49
140,47 139,62 138,64 137,53
133,65 133,45 132,93 132,76
132,35 131,25 130,55 129,09
128,74 128,63 126,69 120,87
13,27;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
475,19 (M + H, 100)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C24H23N6O3S1: Vypočteno: 475,1552 Nalezeno: 475,1548
Příklad 131
-(3-Amidinofenyl)-5-chlor-4-methyl-2“/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol
Chlorací ethyl-l-(3-kyanofenyl)-4-methylimidazol-2-karboxylátu s NCS v tetrachlormethanu vzniká derivát 5-chlorimidazolu, ze kterého Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí a běžnými přečišťovacími postupy vzniká požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalků (145 mg, 34,8 %). 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
8,07 (d, J = 7,7Hz, IH)
7,82 (s, IH)
7,73 (d, J = 8,lHz, IH)
7,57 (d, J = 8,8 Hz, IH)
7,96 (d, J = 7,3 Hz, IH) 7,78 (d, J = 7,7 Hz, IH) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,49 (t, J = 7,7 Hz, IH)
266
7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H)
2,32 (s, 3H) ppm;
13C-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
167,63 157,41 143,05 141,47
139,26 138,46 138,32 137,59
135,51 134,27 133,63 132,91
131,48 131,22 130,84 129,98
128,74 128,61 128,43 120,98
12,22;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
509,1 (M + H, 100)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C24H22CI1N6O3S1 Vypočteno: 509,1163
Nalezeno: 509,1172.
Příklad 132
5-(3-Amidinofenyl)-2-methyl-4-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol
Stupeň A
Ethyl-2-methyl-4-(3'-kyano)fenyl-5-karboxylát se připraví reakcí ethyl-2brom-(3-kyano)benzoylacetátu a octanem amonným v kyselině octové při 20% výtěžku.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
10,03 (BS, 1H)
8,25 (bs, 1H)
267
8,17 (bd, 1H) 7,44 (t, 1H) 2,50 (s, 3H)
7,40 (d, 1H)
4.30 (q, 2H)
1.30 (t, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
272 (M + H, 100).
Stupeň B
Weinrebovou kopulační reakcí produktu ze stupně A s 2'-terc.butylaminosulfonyl-1-aminobifenylem a trimethylaluminiem vzniká požadovaná kopulační sloučenina, která po standardní Pinnerově amidinové reakční sekvenci a běžných přečišťovacích postupech poskytuje požadovanou sloučeninu ve formě bezbarvých krystalků.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,29 (s, 1H)
8,06 (d, J = 7,8Hz, 1H)
7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1)
7,61 (td,J=7,6Hz,l,5Hz,lH)
7,42 (d, J = 6,8 Hz, 2H)
2,53 (bs, 3H) ppm;
8,10 (dd, J = 7,9 Hz, 1,2 Hz, 1H) 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H)
7,70 (bs, 2H)
7,52 (td, J = 7,6 Hz, 1,5 Hz, 1H) 7,33 (dd, J = 7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H)
Hmotnostní spektrum pro C24H22N6O3Si (ESI, m/z)
475,1 (M + H)+.
Příklady 133 a 134
-(3 -Amidinofenyl)-3 -methyl-5-/(4 '-(benzimidazol-1 -yl)fen-1 -yl)aminokarbonyl/pyrazol a
268
-(3-aminokarbonylfenyl)-3-methyl-5-/(4 '-(benzimidazol-1 -yl)fen-1 -yl)aminokarbonyl/pyrazol
Stupeň A
Příprava N-(4-nitrofenyl)benzimidazolu
Reakcí 1,26 g 4-bromnitrobenzenu a 0,74 g benzimidazolu v 50 ml bezvodého dimethylformamidu vzniká suspenze, ke které se přidá 0,94 g uhličitanu draselného. Reakční směs se zahřívá po dobu 72 hodin na teplotu 80°C, načež se zředí 100 ml vody a třikrát extrahuje 50 ml ethylacetátu. Extrahované díly se sloučí a vysuší, přefiltrují a vakuově zahustí za vzniku surového produktu.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
240 (M + H, 100) ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,5 (d, 2H)
7,93 (komplex, 1H)
7,63 (komplex, 1H)
8,20 (s, 1H)
7,75 (d, 2H)
7,42 (komplex, 2H).
Stupeň B
Příprava N-(4-aminofenyl)benzimidazolu
Reakcí 0,6 g surového N-(4-nitrofenyl)benzimidazolu a katalytického množství 10% palladia na uhlí v 20 ml methanolu vzniká suspenze, která se převede pod atmosféru vodíku a míchá se po dobu 15 hodin. Reakční směs se • ·
269 přefiltruje přes Celitovou vložku a vakuově zahustí za vzniku surového produktu.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
210 (M + H, 100);
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dé, hodnoty delta)
9,25 (s, ÍH)
7,60 (komplex, ÍH)
7,35 (d, 2H)
7,83 (komplex, ÍH) 7,47 (komplex, 2H) 6,80 (d, 2H).
Stupeň C
Příprava N-(3-kyanofenyl)-3 -methyl-5 -/(4 '-(benzimidazol-1 -yl)fen-1 -yl)aminokarbonyl/pyrazolu
K 0,16 g kyseliny N-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-karboxylové a 25 ml dichlormethanu se přidá 0,07 ml oxalylchloridu a 2 kapky DMF. Reakce probíhá přes noc, načež se směs zahustí a převede pod vysoké vakuum za vzniku surového chloridu kyseliny, který poté reaguje za standardních podmínek kopulační reakcí s produktem ze stupně B za vzniku surového N-(3kyanofenyl)-3-methyl-5-((4 '-N-benzimidazol-1 -ylfenyl)aminokarbonyl)pyrazolu.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
419 (M + H, 20)
210 (M+ 211)^.
Stupeň D
Příprava N-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4 '-benzimidazol-1 -yl)fen-1 -yl)aminokarbonyl/pyrazolu
Standardním převedením benzonitrilu ze stupně C na benzamidin přes ethylimidát dochází ke vzniku 0,02 g benzamidinu podvojné soli kyseliny trifluoroctové z 0,24 g surového benzonitrilu:
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES+)
436,21 (M + H);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (FAB)
Vypočteno: 436,188584
Nalezeno: 436,191317;
a 0,003 g benzamidu:
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES+)
437 (Μ + H)
459 (M + Na);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
Vypočteno: 437,172599
Nalezeno: 437173670;
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, 300 MHz, hodnoty delta)
10.76 (s, IH)
9,02 (s, 2H)
7,94 (s, IH)
7.76 (komplex, 3H)
7,32 (komplex, 2H)
2,30 (s, 3H).
9,40 (s, 2H)
8,59 (s, IH)
7,88 (d, 2H)
7,64 (komplex, 4H) 7,05 (s, IH) ♦ ·
271
Příklady 135 a 136
1-(3 - Amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(4 '-(2-methylimidazolyl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol a l-(3-aminokarbonylfenyl)-3-methyl-5-/(4'-(2-methylimidazolyl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol
Stupeň A
Příprava N-(4-nitrofenyl)-2-methylimidazolu
2-Methylimidazol (1,04 g) reaguje za soustavného chlazení s 0,56 g 60% hydridu sodného v olejové disperzi v 60 ml dimethylformamidu. Po 20 minutách se přidává ve třech dávkách po dobu 30 minut 4-bromnitrobenzen. Reakční směs se nechá přes noc ohřát na okolní teplotu.Směs se zředí 100 ml 1,0 M roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje třikrát po sobě 30 ml ethylacetátu. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a vakuově zahustí. Po přečištění běžnými postupy vzniká požadovaná sloučenina jako krystalická pevná látka.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (NHa-CI)
204 (M + H, 100);
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, DMSO-dó, hodnoty delta)
8,40 (d, 2H) 7,50 (d, 2H)
7,05 (d, 2H) 2,43 (s, 3H).
Stupeň B
Příprava 1 -(4-aminofenyl)-2-methylimidazolu
272 • ·
N-(4-Nitrofenyl)-2-methylimidazol (0,47 g) reaguje s katalytickým množstvím 10% palladia na uhlí v 15 ml methanolu. Směs se převede pod atmosféru vodíku, poté se míchá po dobu 3 hodin a přefiltruje přes Celitovou vložku. Vzniklý filtrát se za sníženého tlaku zahustí za vzniku požadované sloučeniny.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
174 (M + H, 100);
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,05 (d, ÍH)
6,77 (d, ÍH)
5,34 (s, 2H)
6,97 (d, 2H) 6,60 (d, 2H) 2,13 (s, 3H).
Stupeň C
Příprava N-(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-((4'-2-methylimidazolylfenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
K 0,24 g kyseliny N-(3-kyanofenyl)-3-methy lpyrazol-5-karboxylové a 20 ml dichlormethanu se přidá 0,14 ml oxalylchloridu a 2 kapky DM. Reakce probíhá přes noc, načež se reakční směs zahustí a převede pod vysoké vakuum za vzniku požadovaného surového chloridu kyseliny, který poté kopulační reakcí s produktem ze stupně B za standardních podmínek poskytuje požadovanou sloučeninu, izolovanou jako hydrochloridovou sůl.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI)
383 (M + H, 100) 'Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum • ·
273 • ·
(DMSO-dó, hodnoty delta)
10,90 (s, 1H) 7,95 (s, 1H)
7,90 (d, 2H) 7,83 (m, 2H)
7,75 (m, 2H) 7,63 (m, 1H)
7,57 (d, 2H) 7,10 (s, 1H)
2,49 (s, 3H) 2,30 (s,3H).
Stupeň D
Příprava l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4'-2-methylimidazolyl)fenyl)aminokarbony 1/pyrazolu a 1 -(3 -aminokarbonylfenyl)-3 -methyl-5 -/(4 '-2-methy limidazolyl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazolu
N-(3-Kyanofenyl)-3-methyl-5-((4'-2-methylimidazolylfenyl)aminokarbonyl)pyrazol se převede na odpovídající benzamidin Pinnerovou syntézou a amidinací následnou reakcí imidátu s uhličitanem amonným. Surová směs se poté po předchozí lyofilizací přečistí běžnými postupy za vzniku benzamidinu ve formě bílého pevného produktu.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES+)
400 (M + H, 100);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 400,188584
Nalezeno: 400,188113;
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,87 (s, 1H)
9,30 (s, 2H)
7,89 (d, 2H)
9,40 (s, 2H) 7,95 (s, 1H) 7,80 (m, 2H)
274
4 4 4 4 4 • 4 4· » · 4 ·
4 ·
4 4 4 ·
»444 44
7,75 (m, 2Η) 7,55 (d, 2H) 2,47 (s, 3H)
7,65 (m, IH)
7,05 (s, IH)
2,30 (s, 3H).
Příslušný benzamid se izoluje jako druhotný produkt v průběhu přečišťování.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES+)
401 (M + H);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
Vypočteno: 401,172599
Nalezeno: 410,170225;
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, 300 MHz, hodnoty delta)
10,77 (s,lH) 8,78 (s, IH)
8,09 (s,lH) 7,94 (s, IH)
7,87 (m, 3H) 7,77 (m, IH)
7,65 (d, 2H) 7,63 (m, IH)
7,50 (komplex, 3H) 7,36 (m, 2H)
6,95 (s, IH) 2,30 (s, 3H).
Příklad 137
-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-//4'-(1,2,4-triazol-2-yl)fenyl/aminokarbonyl/pyrazol
Stupeň A
Příprava 1-(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-((4'-(1,2,4-triazolyl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu • ·
4 4
4 4
275
4 4 • · ···
4 4 4
4 4 4
Požadovaná sloučenina se připraví standardním postupem, kopulační reakcí s 0,18 g komerčně dostupného 4-(l-N-l,2,4-triazol)anilinu za vzniku 1(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-((4'-(1,2,4-triazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu. Surový produkt se rekrystalizuje ze směsi methylenchlorid/methanol (2:1) za vzniku požadované sloučeniny ve formě bílého pevného produktu. Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
370 (M + H);
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,57 (s, 1H)
8,19 (s, 1H)
7,80 (komplex, 6H)
7,00 (s, 1H)
9,20 (s, 1H) 7,97 (s, 1H) 7,65 (t, 1H) 2,29 (s, 3H).
Stupeň B
Příprava 1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-((4'-(1,2,4-triazolyl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
Standardní převedení benzonitrilu ze stupně A na benzamidin přes ethylimidát: 0,13 g benzonitrilu poskytuje benzamidin, podvojnou sůl kyseliny trifluoroctové, standardní přečišťovací postupy.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES+)
387 (M + H);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
Vypočteno:
387,168182 • * • 9
9 ·
276 • · ·
9,39 (s, 2H)
9,02 (s, 2H)
7,91 (s, IH)
7,70 (m, 2H)
2,31 (s, 3H).
Nalezeno: 387,166790;
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,70 (s, IH)
9,20 (s, 2H)
8,19 (s, IH)
7,79 (m, 5H) 7,02 (s, IH)
Příklad 138 l-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-((4'-cyklohexylfenyl)aminokarbonyl)pyrazol
Stupeň A
Příprava l-(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-((4'-cyklohexylfenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
Chlorid pyrazolu se připraví standardními postupy a reaguje kopulační reakcí s 0,19 g komerčně dostupného 4-cyklohexylanilinu za vzniku l-(3kyanofenyl)-3-methyl-5-((4'-cyklohexylfenyl)aminokarbonyl)pyrazolu. Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
385 (M + H)
402 (M + NH4);
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,40 (s, IH)
7,82 (d, IH)
7,61 (t, IH)
7,92 (s, IH) 7,72 (d, IH) 7,50 (d, 2H) ·
4
4
4
277
4
7,13 (d, 2H)
3,31 (s, 1H)
1,71 (komplex, 5H)
6,92 (s, 1H)
2,25 (s, 3H)
1,13 (komplex, 5H).
Stupeň B
Příprava l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-((4'-cyklohexylfenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
Standardním převedením benzonitrilu ze stupně A na benzamidin přes ethylimidát vzniká ze surového benzonitrilu benzamidin, sůl kyseliny trifluoroctové. Surový produkt se přečistí běžnými postupy.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES+)
402 (M + H);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
Vypočteno: 402,229386 Nalezeno: 402,227504;
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,30 (s, 1H)
9,07 (s, 2H)
7,77 (m, 1H)
7,50 (d, 2H)
6,93 (s, 1H)
2,28 (s, 3H)
1,32 (komplex, 5H).
9,38 (s, 2H) 7,90 (s, 1H) 7,69 (m, 2H) 7,12 (d, 2H) 3,31 (m, 1H)
1,71 (komplex, 5H) • 4
278
Příklad 139 l-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-//l, 1 '/bifen-4-ylaminokarbonyl/pyrazol
Stupeň A
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-//l, 17-bifen-4-ylaminokarbonyl/pyrazol
Chlorid pyrazolu se připraví standardními postupy a reaguje kopulační reakcí s 0,19 g komerčně dostupného 4-aminobifenylu za vzniku l-(3kyanofenyl)-3-methyl-5-//l, 17-bifen-4-ylaminokarbonyl/pyrazolu. Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
379 (Μ + H)
396 (M + NH4);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
Vypočteno: 396,182436 Nalezeno: 396,181736;
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,57 (s, 1H)
8,19 (s, 1H)
7,80 (komplex, 6H) 7,00 (s, 1H)
9,20 (s, 1H) 7,97 (s, 1H) 7,65 (t, 1H) 2,29 (s, 3H).
Stupeň B
Příprava 1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-//l, 17-bifen-4-ylaminokarbonyl/pyrazolu
279 • 44 4 4
4444
4 44 4 4 «
Standardním převedením benzonitrilu ze stupně B na benzamidin přes ethylimidát vzniká ze surového benzonitrilu TFA-sůl benzamidinu. Surový produkt se přečistí běžnými postupy.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES +)
396 (M + H);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
Vypočteno: 396,181736 Nalezeno: 396,182436;
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, 300 MHz, hodnoty delta)
10,60 (s, 1H)
8,99 (s, 2H)
7,80 (komplex, 5H)
7,41 (m, 2H)
7,00 (s, 1H)
9,40 (s, 2H) 7,91 (m, 1H) 7,61 (m, 4H) 7,30 (m, 1H) 2,29 (s, 3H).
Příklad 140 l-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-((4'-morfolinofenyl)aminokarbonyl)pyrazol
Stupeň A
1-(3-Kyanofenyl)-3-methyl-5-((4'-morfolinofenyl)aminokarbonyl)pyrazol
Chlorid kyseliny pyrazolové se připraví z kyseliny pyrazolové standardním postupem a reaguje kopulační reakcí (standardní DMAP kopulační
280 • · ·· • ftft · • ft • ftft • ft ·« * · • · · • · ftftft • ftft ♦ • ftft · • · · • · · ftft · • · · • ft • ft ftft ft ft reakce) s 0,26 g komerčně dostupného 4-morfolinoanilinu. Vzniká l-(3kyanofenyl)-3-methyl-5-((4'-morfolinofenyl)aminokarbonyl)pyrazol. Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
338 (M + H);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (DMSO-dó, 300 MHz, hodnoty delta)
10,30 (s, ÍH) 7,90 (m, ÍH)
7,82 (d, ÍH) 7,71 (m, ÍH)
7,62 (t, 6H) 7,49 (d, 2H)
6,89 (s,lH) 6,87 (d, 2H)
3,69 (t, 4H) 3,02 (t, 4H)
2,25 (s, 3H).
Stupeň B
Standardním převedením benzonitrilu ze stupně A ne benzamidin přes ethylimidát se přemění surový benzonitril na bis-TFA-sůl benzamidinu. Surový produkt se přečistí standardní vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES +)
405 (M + H);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
Vypočteno: 405,203899 Nalezeno: 405,201545;
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, 300 MHz, hodnoty delta)
281 • 9 ·
Β *· • · · • · · » ···
4« 4«
4 4
4 4 4 4
4 4
4 4
44
44
4 4
10,38 (s, IH) 9,40 (s, 2H)
9,12 (s, 2H) 7,90 (s, IH)
7,78 (d, IH) 7,68 (m, 2H)
7,49 (d, 2H) 6,92 (s, IH)
6,90 (d, 2H) 3,80 (t, 4H)
3,01 (t, 4H) 2,29 (s, 3H).
Příklad 141 l-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4'-((2-trifluormethyl)tetrazol-l-yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol
Stupeň A
Příprava 4-(2-trifluormethyltetrazolyl)nitrobenzenu g Komerčně dostupného nitroanilinu se trifluormethylacetylují v přítomnosti anhydridu kyseliny trifluoroctové za vzniku surového N-trifluoracetyl-4-nitroanilinu.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
252 (M + NH4);
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, 300 MHz, hodnoty delta)
11,75 (s, IH) 8,28 (d,2H)
7,92 (d, 2H).
Surový produkt poté reaguje s trifenylfosfinem v chloridu uhličitém za vzniku chloriminu.
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (CDCI3, 300 MHz)
282 ·· ·· • 4 4 4 • 4 4 • 444 4 ♦ · • 44 4 44 * 4 4 4
4 4
4 4 44
4 4 4
4 4 4
44
44
4 4 ·
4 4 4
4 · · ·
4 4 4
4 44
8,35 (d,2H) 7,15 (d,2H).
Surový chlorimin se cyklizuje s azidem sodným v acetonitrilu na 4-(2trifluormethyltetrazol)nitrobenzen.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, 300 MHz, hodnoty delta)
8,54 (d, 2H) 7,80 (d, 2).
Surový 2-trifluormethyltetrazolanilin se rozetře za vzniku produktu, který se katalyticky redukuje 10% palladiem na uhlí za vzniku anilinu.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (NH4-CI)
230 (Μ + H)
247 (M + NH4);
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
7,256 (d, 2H) 6,65 (d, 2H).
Stupeň B
Příprava 1-(3-kyanofenyl)-3-methy 1-5-/(4'-((2-trifluormethyl)tetrazolyl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazolu
Chlorid kyseliny pyrazolové vzniká standardním postupem a reaguje standardní DMAP kopulační reakcí s 0,49 g 4-(2-trifluormethyltetrazol)anilinu za vzniku 1 -(3 -kyanofeny l)-3 -methyl-5 -((4 '-(2-trifluormethyltetrazol)-1 ylfenyl)aminokarbonyl)pyrazolu.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
439 (M + H)
461 (M + Na+)
283 • 4 ·
8,00 (s, 1H)
7,84 (m, 1H)
7,69 (d, 2H)
7,02 (s, 1H) • 4 4 4 • · 4 • · 4· · ·
• 444 ··
4* 4 4
4 4
4 4 4 4
4 4
4· 44
4 4
4 4
4 4
4 4 4
C 4 *4
877 (2M + H)
899 (2M + Na);
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, hodnoty delta)
10,87 (s,lH)
7,91 (d, 2H)
7,77 (m, 1H)
7,63 (t, 1H)
2,29 (s, 3H).
Stupeň C
Příprava l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4'-((2-trifluormethyl)tetrazolyl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazolu
Standardním převedením benzonitrilu ze stupně B na benzimidin přes ethylimidát vzniká ze surového benzonitrilu po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografii TFA-sůl benzamidinu.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES +)
456 (M + H)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
Vypočteno: 456,150816
Nalezeno: 456,150428;
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,92 (s, 1H)
9,18 (s, 2H)
9,40 (s, 2H) 7,90 (komplex, 3H) <4*
284
7,78 (m, 2H) 7,08 (s, IH)
7,67 (komplex, 3H)
2,32 (s, 3H).
Příklad 142
-(3-aminomethylfenyl)-3-methyl-5-/(4 '-((2-trifluormethyl)tetrazol-1 yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol
0,06 g l-(3-Kyanofenyl)-3-methyl-5-((4'-(2-trifluormethyltetrazolyl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu reaguje pod atmosférou vodíku s 10% palladiem na uhlí ve směsi kyselina trifluoroctová/methanol. Po několika hodinách se reakční směs přefiltruje přes Celitovou vložku, filtrát se za sníženého tlaku zahustí a pevný podíl přečistí standardní vysokotlakou kapalinovou chromatografií za vzniku požadované sloučeniny.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (NH4-CI)
443 (M + H);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (NH4-CI)
Vypočteno: 443,155567
Nalezeno: 443,155567;
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10.90 (s, IH)
7.90 (d, 2H)
7,62 (s, IH)
6,97 (s, IH)
2,29 (s, 3H).
8,20 (brd.s, 2H) 7,69 (d, 2H)
7,42 (komplex, 3H) 4,09 (m, 2H) • ·
285
Příklad 143 l-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-/((4'-(N,N-dimethylamino)karbonylamino)fen1 '-yl)aminokarbonyl/pyrazol
Stupeň A
Příprava 4-((N,N-dimethylamino)karbonylamino)-1 -nitrobenzenu
1,56 g 4-Nitroanilinu reaguje s 0,50 g hydridu sodného v 60% olejové disperzi v dimethylformamidu při teplotě 0°C. Po 20 minutách se po kapkách přidá 1,04 ml Ν,Ν-dimethylkarbamylchloridu. Směs se přes noc zahřeje na okolní teplotu, načež se převede do 150 ml ledové vody, kde se ponechá po dobu 1 hodiny. Po vakuové filtraci se izoluje sraženina.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
210 (M + H)
227(M + NH4) ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
8,97 (s,lH) 8,12 (d,2H)
7,70 (d, 2H) 2,91 (s, 6H).
Stupeň B
Příprava 1 -amino-4-((N,N-dimethylamino)karbonylamino)benzenu
1,66 g 4-N,N-Dimethylmočovinonitrobenzenu reaguje s katalytickým množstvím 10% palladia na uhlí v methanolu, načež se vzniklá směs umístí na 1 • ·
286 hodinu pod atmosféru vodíku a následně přefiltruje přes Celitovou vložku a vakuově zahustí za vzniku pevného produktu.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
180 (M + H).
Stupeň C
Příprava 1 -(3 -kyanofenyl)-3-methyl-5-/(4 '-(N,N-dimethylamino)karbonylamino)fen-1 '-yl)aminokarbonyl/pyrazolu
0,37 g 4-N,N-Dimethylmočovinoanilinu reaguje kopulační reakcí s 0,46 g chloridu kyseliny N-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-karboxylové standardním postupem v dichlormethanu. Reakce je katalyzována několika kapkami dimethylformamidu. Výše uvedeným postupem se připraví chlorid kyseliny N(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-karboxylové. Požadovaná sloučenina se přečistí standardními přečišťovacími postupy.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES+)
389 (M + H)
411 (M + Na+)
777 (2M + H)
799(2M + Na);
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,35 (s,lH)
7,91 (s, 1H)
7,71 (d, 1H)
7,46 (d, 2H)
8,22 (s, 1H) 7,82 (d, 1H) 7,63 (t, 1H) 7,37 (d, 2H)
2,88 (s, 6H)
6,91 (s, 1H)
2,29 (s, 3H).
Stupeň D
Příprava l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4'-((N,N-dimethylamino)karbonylamino)fen-1 '-yl)aminokarbonyl/pyrazolu
Standardním převedením benzonitrilu ze stupně C na benzimidin přes ethylimidát vzniká ze surového benzonitrilu po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografií TFA-sůl benzamidinu.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES+)
406 (Μ + H)
811 (H+-dimer);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
Vypočteno: 406,199148
Nalezeno: 406,198887;
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,37 (s, 1H) 9,40 (s, 2H)
9,02 (s, 2H) 8,23 (s, 1H)
7,91 (s, 1H) 7,78 (d, 1H)
7,68 (m, 2H) 7,43 (d, 2H)
7,38 (d, 2H) 6,95 (s, 1H)
2,87 (s, 6H) 2,29 (s, 3H).
• ·
288 • · · ·· ·· • · 4 • · <
4 « » · · « • · · ·
Příklady 144 a 145
-(3 - Amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(4 '-(N,N-diethylamino)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol (příklad 144) a l-(3-aminokarbonylfenyl)-3-methyl-5-((4'-(N,Ndiethylamino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol (příklad 145)
Stupeň A
Příprava l-(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-/(4'-(N,N-diethylamino)fenyl)aminokarbonyl/pyrazolu
Chlorid kyseliny pyrazolové se připraví standardním postupem a reaguje kopulační reakcí s 0,24 g komerčně dostupného N.N-diethyl-l,4-fenylendiaminu (za použití standardního kopulačního DMAP postupu) za vzniku l-(3kyanofenyl)-3-methyl-5-((4'-N,N-diethylaminoanilino)aminokarbonyl)pyrazolu.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
374 (M + H)
747 (2M + H);
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,16 (s, 1H) 7,90 (s, 1H)
7,81 (m, 1H) 7,71 (m, 1H)
7,60 (t, 1H) 7,37 (d, 2H)
6,88 (s, 1H) 6,59 (d, 2H)
3,26 (m, 4H) 2,25 (s, 3H)
1,02 (t, 6H).
289
Stupeň Β
Příprava 1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4 '-(N,N-diethylamino)fenyl)aminokarbonyl/pyrazolu
Standardním převedením benzonitrilu ze stupně B na benzimidin přes ethylimidát vzniká z 0,24 g surového benzonitrilu po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografii 0,256 g TFA-soli benzamidinu.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES+)
391 (M + H);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
Vypočteno: 391,224635
Nalezeno: 391,224109.
Při přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografii se izoluje rovněž 0,017 g benzamidu.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ESI +)
392 (M + H);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
Vypočteno: 392,208650
Nalezeno: 392,207700.
290 • 0 · • 0 00 ·
0000 ·· • 0 00 ·· · 0 0 0 0
0000 0 · ·
00 000 · *
0 0 0 · · · ·· ··
Příklady 146 a 147 l-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4'-(l-tetrazolyl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol (příklad 146) a 1-(3-aminokarbonylfenyl)-3-methy 1-5-((4'-(1-tetrazolyl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol (příklad 147)
Stupeň A
Příprava 4-N-formylaminonitrobenzenu
Při 0°C spolu reaguje 0,69 g 4-aminonitrobenzenu s anhydridem kyseliny octové a mravenčí v tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu 55°C, načež se zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se převede pod vysoké vakuum za vzniku požadované surové sloučeniny. Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
184 (M + NH4).
Stupeň B
Příprava 4-( 1 -tetrazolyl)nitrobenzenu
Připraví se roztok výše uvedené sloučeniny, 2,63 g trifenylfosfmu, 1,15 g TMS-azidu a 1,75 g DEAD činidla v tetrahydrofuranu. Reakční směs se po dobu 24 hodin míchá, načež se zředí vodou a extrahuje methylenchloridem. Vysušené a zahuštěné organické extrakty se přečistí standardními chromatografickými postupy za vzniku surového produktu.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI) • *
291 ···· ··
209(M + NH4);
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, hodnoty delta)
10,35 (s,lH) 8,48 (d,2H)
8,20 (d, 2H).
Stupeň C
Příprava 4-( 1 -tetrazolyl)anilinu
4-(l-Tetrazolyl)nitrobenzen reaguje s 10% palladiem na uhlí v methanolu, načež se reakční směs převede na dobu 2 hodin pod atmosféru vodíku, přefiltruje přes Celitovou vložku a zahustí za vzniku požadované sloučeniny.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
162 (M + H)
179 (M + NH4);
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, hodnoty delta)
9,79 (s, ÍH)
6,67 (d, 2H).
7,42 (d, 2H)
292 * ♦ · · • ♦ ft • ··· • · • •ftft ··
Stupeň D
Příprava 1 -(3 -kyanofenyl)-3 -methyl-5 -/(4'-(1 -tetrazolyl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazolu
Chlorid kyseliny pyrazolové se připraví standardním postupem a reaguje kopulační reakcí s 0,26 g -(l-tetrazolyl)anilinu za vzniku l-(3-kyanofenyl)-3methyl-5-((4'-(l-tetrazolyl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu. Surový produkt se použije přímo v dalším stupni.
Stupeň E
Příprava l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-((4'-(l-tetrazolyl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
Standardním převedením benzonitrilu ze stupně D na benzimidin přes ethylimidát vzniká ze surového benzonitrilu po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografií 0,014 g TFA-soli benzamidinu.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES+)
388 (M + H)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
Vypočteno: 388,163431
Nalezeno: 388,165343;
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,79 (s, ÍH)
9,40 (bs, 2H)
7,93 (s, ÍH)
10,01 (s, ÍH) 8,99 (bs, 2H) 7,85 (m, 4H)
7,77 (m, 2H) 7,04 (s, IH)
7,67 (m, IH)
2,31 (s,3H).
Během přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografií se rovněž izoluje 0,007 g benzamidu.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES+)
799 (2M + Na)
777(2M + H);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
Vypočteno: 389,147447
Nalezeno: 389,149952;
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,77 (s, IH)
7,94 (m, IH)
7,51 (m, IH)
2,3 (s, 3H).
10,00 (s, IH) 7,87 (m, 6H) 6,96 (s, IH)
Příklady 148, 149 a 150
-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4 '-(N-acetylpiperizin-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol (příklad 148), l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4'-(N-terc.294
4
44
4 4 4
4 4
444 ·
4444 44
4 4
4 4
4 4 butyloxykarbonylpiperizin-l-yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol (příklad 149) a 1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-((4 '-piperizin-1 -ylfenyl)aminokarbonyl)pyrazol (příklad 150)
Stupeň A
Příprava l-(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-/(4'-(N-terc.-butyloxykarbonylpiperizinl-yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazolu
Chlorid kyseliny pyrazolové se připraví standardním postupem a reaguje kopulační reakcí s 0,23 g 4-(N-butyloxykarbonylpiperizino)anilinem (snadná příprava z komerčně dostupného l-(4-nitrofenyl)piperazinu) za vzniku surového 1 -(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-((4 '-N-terc.-butyloxykarbonylpiperizin-1 -fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu. Surový produkt se přečistí standardními chromatografickými postupy.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
487 (M + H);
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,60 (s, IH)
7,81 (m, IH)
7,61 (t, IH)
6,90 (s, IH)
3,41 (komplex, 4H)
2,28 (s, 3H)
7,90 (s, IH)
7,73 (m, IH)
7,47 (d, 2H)
6,88 (d, 2H)
3,01 (komplex, 4H) 1,37 (s, 9H).
295 ·· ··
9 9 ·
9 9
999 9
9
9999 ·9
99
9 9
9 9 99
9 9 9 • · · ·
99
Stupeň Β
Příprava 1 -(3-amidoximfenyl)-3-methyl-5-/(4 '-(N-terc.-butyloxykarbonylpiperizin-1 -yl)fenyl/aminokarbonyl/pyrazolu
Reakcí 0,29 g l-(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-((4'-N-terc.-butyloxykarbonylpiperizin-l-ylfenyl)aminokarbonyl)pyrazolu s 0,15 g hydroxylaminhydrochloridu a 0,11 g uhličitanu sodného ve směsi ethanol/voda vzniká reakční směs, která se po dobu 5 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Vzniklá organická vrstva se vysuší a vakuově zahustí za vzniku surového amidoximu.
Stupeň C
Příprava 1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5 -/(4 '-(N-terc.butyloxykarbonylpiperizin-l-yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazolu a l-(3amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4 '-(N-acetylpiperazin-1 yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazolu
Reakcí surového amidoximu s kyselinou octovou a acetanhydridem po dobu 0,5 hodiny vzniká reakční směs, ke které se přidá katalytické množství 10% palladia na uhlí. Na dobu 4 hodin se směs převede do Parrova hydrogenátoru, načež se přefiltruje přes Celitovou vložku a zahustí za vzniku surového benzamidinu, který se přečistí standardní vysokotlakou chromatografií.
N-acetyl sloučenina:
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES +)
446 (Μ + H, 100);
296
444 4
444
44
4 4
4 444
4 4 • 4 4 4
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (FAB+)
Vypočteno: 446,230448
Nalezeno: 446,231327;
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,33 (s, 1H) 9,39 (bs, 2H)
9,04 (bs, 2H) 7,90 (s, 1H)
6,77 (d, 1H) 7,68 (m, 2H)
7,48 (d, 2H) 6,94 (s, 1H)
6,90 (d, 2H) 3,52 (m, 4H)
3,02 (m, 4H) 2,28 (s, 3H)
2,00 (s, 3H).
Jako vedlejší produkt je kromě N-boc-sloučeniny izoluje i l-(3 amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4'-(N-acetylpiperazin-lyl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES +)
504 (M + H);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
Vypočteno: 504,272313
Nalezeno: 504,272536;
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta) .
10,34 (s,lH) 9,38 (bs, 2H)
297 • Λ • ·
9,05 (bs, 2H) 7,90 (m, 1H)
7,77 (m, 1H) 7,67 (m, 2H)
7,47 (d, 2H) 6,94 (s, 1H)
6,90 (d, 2H) 3,42 (m, 4H)
3,00 (m, 4H) 2,29 (s, 3H)
1,37 (s, 9H).
Stupeň D
Příprava l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4'-(N-piperizin-l-yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazolu
0,043 g 1 -(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-((4 '-N-terc.-butyloxykarbonylpiperízin-l-fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu reaguje po dobu 3 hodin při okolní teplotě s kyselinou trifluoroctovou. Reakční směs se zahustí a vzniká surový produkt, který se přečistí standardní vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES+)
404 (M + H);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
Vypočteno: 404,219884
Nalezeno: 404,221193;
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,36 (s, 1H)
9,18 (bs, 2H)
9,39 (bs, 2H) 7,90 (s, 1H)
298 • ···
9 « ·( ·« • · * ·
9 9 9
9 9 ·
9 9 9
9 9 9
Ί,ΊΊ (d, IH) 7,01 (d, 2H) 3,22 (m, 8H)
7,67 (m, 2H)
6,92 (m, 3H)
2,29 (s, 3H).
Příklad 151
1-(3-Amidinofenyl)-3-trifluormethyl-5-((4'-cyklohexylfenyl)aminokarbonyl)pyrazol
Stupeň A
Příprava 1 -(3 -kyanofenyl)-3 -trifluormethyl-5 -((4 '-cyklohexylfenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
0,25 g Kyseliny N-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-karboxylové se převede na příslušný chlorid kyseliny standardními prostupy a reaguje s 0,15 g 4-cyklohexylanilinu v přítomnosti DMASP v methylenchloridu za vzniku požadované sloučeniny, která se přečistí standardními chromatografickými postupy.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES+)
461 (M + Na+)
899 (Na+-dimer);
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,57 (s,lH) 8,13 (s,lH)
7,95 (d, IH) ’ 7,86 (d, IH)
7,69 (t, IH) 7,65 (s, IH)
• 9 ·« ·· 299 ·::::! • *·· * · 9 4 · ’ •fit 44 4»
7,50 (d, 2H) 7,15 (d, 2H)
2,41 (komplex, 1H) 1,70 (komplex, 5H)
1,25 (komplex, 5H).
Stupeň Β
Příprava 1-(3 -amidinofeny 1)-3-trifluormethyl-5-((4 '-cyklohexylfenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
Kyanoderivát se převede na amidinoderivát přes amidoxim výše uvedeným postupem. Amidoxim se redukuje na benzamidin převedením na příslušný octan kyselinou octovou/acetanhydridem a katalytickou redukcí 10% palladiem na uhlí pod atmosférou vodíku výše uvedeným postupem. Surový produkt se přečistí standardními chromatografickými postupy za vzniku TFAsoli.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES +)
456 (M + H);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
Vypočteno: 456,199783
Nalezeno: 456,201120;
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,62 (s, 1H)
9,16 (s, 2H)
7,88 (m,2H)
7,69 (s, 1H)
9,40 (s, 2H) 7,99 (s, 1H) 7,72 (t, 1H) 7,50 (d, 2H)
300
7,14 (d, 2H)
1,69 (komplex, 5H)
2,41 (komplex, 1H)
1,25 (komplex, 5H)..
Příklad 152 l-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4'-(N-morfolino)-3'-chlorfenyl)aminokarbonyl/pyrazol
Stupeň A
Příprava l-(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-/(4'-(N-morfolino)-3'-chlorfenyl))aminokarbonyl/pyrazolu
Kyselina N-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-karboxylová se převede na svůj chlorid běžným postupem. 0,30 g chloridu kyseliny reaguje s 0,26 g komerčně dostupného 2-chlor-4-morfblinoanilinu v přítomnosti DMAP v methylenchloridu za vzniku produktu, který se přečistí standardními chromatografickými postupy.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES +)
422 (M + H);
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,57 (s, 1H)
7,95 (d, 1H)
7,69 (t, 1H)
7,50 (d, 2H)
8,13 (s, 1H) 7,86 (d, 1H) 7,65 (s, 1H) 7,15 (d, 2H)
301
2,41 (komplex, IH) 1,70 (komplex, 5H)
1,25 (komplex, 5H).
Stupeň B
Příprava 1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(4 '-(N-morfolino)-3 '-chlorfenyl))aminokarbonyl/pyrazolu
Kyanoderivát se převede na amidinoderivát přes amidoxim výše uvedeným postupem. Amidoxim se redukuje na benzamidin převedením příslušného octanu kyselinou octovou/acetanhydridem a katalytickou redukcí octanu 10% palladiem na uhlí pod atmosférou vodíku výše uvedeným postupem. Surový produkt se přečistí standardními chromatografickými postupy za vzniku bis-TFA-soli.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (ES+)
439 (M + H);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
Vypočteno: 439,164927
Nalezeno: 439,163814;
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,54 (s, IH) 9,38 (s, 2H)
9,06 (s, 2H) 7,89 (s, IH)
7,78 (m, 2H) 7,67 (m, 2H)
7,51 (dd, IH) 7,12 (d, IH)
6,96 (s, IH) 3,69 (t, 4H)
2,88 (t, 4H) 2,46 (m, 3H).
• · • ·
302
Příklad 153
1-(3-Amidinofeny 1)-5-/(2'-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3(methylthio)pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava ethyl-N-(3-kyanofenyl)glycinu
K roztoku 15,11 g (128 mmol) 3-amÍnobenzonitrilu ve 200 ml dimethylformamidu se od atmosférou dusíku přidá 23,50 g (141 mmol) ethylbromacetátu a 14,95 g (141 mmol) bezvodého uhličitanu sodného. Směs se po dobu 5 hodin zahřívá na teplotu 70°C a poté se ochladí na okolní teplotu. Přidá se 500 ml vody a směs se míchá až do vzniku sraženiny. Pevný podíl se promyje 100 ml vody a vakuově vysuší za vzniku 19,97 g (76 %) požadované sloučeniny ve formě žluto oranžového pevného produktu.
’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
7,26 (t, 1H)
6,81 (d, 1H)
4,53 (brs, 1H)
3,92 (d, 2H)
7,03 (d, 1H) 6,79 (s, 1H) 4,03 (q, 2H) 1,21 (t, 3H).
Stupeň B
Příprava N-(3-kyanofenyl)glycinu
K roztoku 17,00 g (83,2 mmol) ethyl-N-(3-kyanofenyl)glycinu ve 100 ml tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku se přidá 3,67 g (87,4 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného ve 20 ml vody. Po 15 hodinách se směs okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Vzniklá sraženina se promyje 100 ml vody a poté vakuově vysuší za vzniku 14,15 g (97 %) požadované sloučeniny ve formě žlutého pevného produktu.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,28 (dt, 1H) 7,05 (dd, 1H)
6,83 (dd, 1H) 6,82 (d, 1H)
4,00 (s, 2H).
Stupeň C
Příprava N-(3-kyanofenyl)-N-nitrosoglycinu
K suspenzi N-(3-kyanofenyl)glycinu (14,15 g, 80,3 mmol) v 65 ml vody se pod atmosférou dusíku přidá nitrit sodný (5,54 g, 80,3 mmol) v 15 ml vody. Směs se po dobu 1 hodin míchá při okolní teplotě, načež se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Vzniklá sraženina se promyje 50 ml vody a vakuově vysuší za vzniku 16,06 g (98 %) požadované sloučeniny ve formě šedého pevného produktu.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
13,22 (brs, 1H)
7,99 (dd, 1H)
7,72 (t, 1H)
8,10 (dd, 1H) 7,87 (dd, 1H) 4,78 (s, 2H).
Stupeň D
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-4-oxy-1,2,3-oxadiazolu • ·
304 • · • ·
N-(3-kyanofenyl)-N-nitrosoglycin (6,97 g, 34 mmol) se rozpustí v 32 ml acetanhydridu a zahřívá se po dobu 5 hodin na teplotu 70°C. Reakční směs se ochladí a poté převede do 200 ml ledové vody. Po 30 minutách míchání (rozklad nadbytku acetanhydridu) se reakční směs přefiltruje za vzniku 5,99 g (94 %) bílé pevné látky.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,08 (s, 1H) 8,02 (d, J=8,4 Hz, 1H)
7,99 (d, J=7,7 Hz, 1H) 7,82 (dd, J=8,4; 7,7 Hz, 1H)
6,81 (s, 1H).
Stupeň E
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-4-oxy-5-methylthio-1,2,3-oxadiazolu l-(3-Kyanofenyl)-4-oxy-l,2,3-oxadiazol (1,48 g, 7,9 mmol) se rozpustí v 30 ml suchého DMSO a ochladí se na 0°C. Pod hladinu kapaliny se pod atmosférou dusíku pomalu přidává acetylchlorid (1,25 g, 15,9 mmol). Reakční směs se po dobu 14 hodin míchá při okolní teplotě, načež se zředí 100 ml Et2O, promyje dvakrát 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté třikrát 25 ml vody, čímž se odstraní DMSO. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a vakuově zahustí za vzniku 1,5 g červeného pevného produktu, který se použije bez dalšího přečištění.
Hmotnostní spektrum (NH3-CI, m/z)
234,0 (M + H).
305 • · · ·
Stupeň F
Příprava methyl-1 -(3-kyanofenyl)-3-methylthiopyrazol-5-karboxylátu
Surový l-(3-kyanofenyl)-4-oxy-5-methylthio-l,2,3-oxadiazol (0,95 g,
3,90 mmol) a methylpropriolát (3,28 g, 39,1 mmol) se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu a reakční nádoba se naplní plynným dusíkem. Reakční směs se po dobu 14 hodin ozařuje ve fotochemickém reaktoru Rayonet RPR-100. Surový produkt se vakuově zahustí a poté chromatografuj e eluční soustavou 20% EtOAc/hexany na silikagelu za vzniku 0,34 g (32 %) žlutého pevného produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
7,77 (t, J=l,8Hz, ÍH)
7,57 (t, =8,1Ηζ, ÍH)
3,83 (s, 3H)
7,70 (m, 2H) 6,94 (s, ÍH) 2,57 (s, 3H).
Stupeň G
Příprava l-(3-kyanofenyl)-5-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-(thiomethyl)pyrazolu
4-Amino-2'-methylsulfonyl-/l,17-bifenyl (65,7 mg, 0,216 mmol) se suspenduje v 2 ml dichlormethanu a pomalu se přidá 0,51 ml 2M roztoku trimethylaluminia v heptanu. Reakční směs se po dobu 30 minut míchá při okolní teplotě a poté se přidá methyl-l-(3-kyanofenyl)-3-methylthiopyrazol-5karboxylát (56,2 mg, 0,206 mmol). Reakční směs se po dobu 14 hodin míchá při okolní teplotě, načež se k ní přidá IN kyselina chlorovodíková, čímž se pH sníží na 2. Poté se reakční směs třikrát extrahuje 10 ml dichlormethanu. Sloučené organické extrakty se promyjí vodou a solankou, vysuší nad síranem
306 hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Požadovaná sloučenina (83 g) se získá po chromatografií na silikagelu (eluční soustava EtOAc/hexany) při 74% výtěžku. 'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,16 (dd, J-7,7, 1,5Hz, ÍH)
7,84 (t, J=l,8Hz, ÍH)
7,70-7,46 (m, 8H)
7,25 (d, J=7,5 Hz, ÍH)
2,62 (s, 3H).
7,84 (brs, ÍH)
7,76 (m, ÍH)
7,50 (d, J=8,8Hz, 2H) 6,81 (s, ÍH)
Stupeň H
Příprava 1 -(3-amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-(methylthio)pyrazolu, soli kyseliny trifluoroctové
-(3 -Kyanofeny 1)-5-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/-3-(thiomethyl)pyrazol (83 mg, 0,15 mmol) se rozpustí v 5 ml methanolu a 10 ml chloroformu. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a po dobu 30 minut se do ní přibublává plynný chlorovodík, načež se tato směs míchá po dobu 14 hodin při okolní teplotě. Rozpouštědla se vakuově odstraní a vzniklý pevný produkt se použije v dalším stupni.
Výše uvedeným způsobem získaný imidát se přidá k 0,15 g (1,6 mmol) uhličitanu amonného a 10 ml methanolu. Směs se po dobu 14 hodin míchá pod atmosférou dusíku, rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Surový benzamidin se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (reverzní fáze Cl8, eluční soustava 0,5% kyselině trifluoroctová v H2O/CH3CN) za vzniku 64 mg (84 %) požadované soli.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
307 • · • ··· • ·
10,66 (s, 1H)
8,97 (br s, 2H)
7,79 - 7,66 (m, 7H)
7,56 (t, >6,6Hz, 1H)
7,27 (m, 1H)
9,41 (brs, 2H)
7,96 (m, 2H)
7,63 (d, >9,0 Hz, 2H)
7,33 (d, >9,0 Hz, 2H)
7,19 (s, 1H)
2,55 (s, 3H);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum 507,1268 (M + H).
Příklady 154 a 155 l-(3-Amidinofenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3(methylsulfinyl)pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové (příklad 154) a 1 -(3-amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3(methylsulfonyl)pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové (příklad 155)
K roztoku l-(3-amidinofenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-(methylthio)pyrazolu, soli kyseliny trifluoroctové (54 mg, 0,11 mmol) v 10 ml methanólu se přidá OXONER (66 mg, 0,11 ml) a reakční směs se po dobu 14 hodin míchá. Za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo a surový sulfoxid se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (reverzní fáze Cl8, eluční soustava 0,5% kyselina trifluoroctová v H2O/CH3CN) za vzniku 22 mg (38 %) požadované sloučeniny.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dé, hodnoty delta)
10,84 (s, 1H) 9,00 (br s, 2H)
7,99 (m, 1H)
9,43 (br s, 2H) 8,00 (s, 1H) 7,87 (m, 2H)
308
9
9 99
7,75 (m, 2H)
7,56 (m, 1H)
7,27 (m, 3H)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum 523,1220 (M + H).
se izoluje z kolony.
Druhý produkt - sulfon (28 mg, 47 %) ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dé, 300 MHz, hodnoty delta)
10,89 (s, 1H)
9,09 (br s, 2H)
8,06 (d, J=7,3Hz, 1H)
7,86 (s, 1H)
7,72 (d, J=8,8 Hz, 2H)
7,41 (d, J=8,4Hz, 2H)
3,45 (s,3H);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
7,65 (d, J=9,6Hz, 2H) 7,34 (d, J=8,4Hz, 2H) 2,99 (s, 3H);
9,52 (br s, 2H)
8,09 (s, 1H)
7,98 (m, 2H)
7,84 (t, >9,0 Hz, 1H) 7,64 (m, 2H)
7,33 (m, 3H)
539,1175 (M + H).
Příklad 156
-(3-aminokarbonylfenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)methyl/tetrazol
Požadovaná sloučenina se připraví výše uvedeným postupem.
Hmotnostní spektrum (ESI)
424,14 (M + H)+ ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
5,85 (s, 2H) 7,10 až 8,25 (m, 12H).
309
4 4444 4 4 4 4
444444 44 44 44 4«
Příklad 157
-(3-Aminokarbonylfenyl)-5-//(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4yl)methyl/tetrazol
Požadovaná sloučenina se připraví výše uvedeným postupem.
Hmotnostní spektrum (ESI)
435,12 (M + H)+;
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
5,85 (s, 2H) 7,15 až 8,25 (m, 12H).
Příklad 158
-(3 -Amidinofenyl)-5 -/(4 '-cyklopentyloxyfenyl)aminokarbonyl/-3 methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Standardní kopulační reakcí 4-cyklofenyloxyanilinu (získaného přenesením 4-fluomitrobenzenu na anion cyklopentanolu a následnou katalytickou (10% palladium na uhlí) redukcí v methanolu) s chloridem kyseliny Nl-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-karboxylové vzniká amidový prekurzor ve formě žlutého olej ovitého produktu.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
387 (M + H, 100)
310
W 4 « · 4 444 • 444 4· 44 444 44 4
4 4444 4444
4444 44 »4 Λ» 44 4» ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, 300 MHz, hodnoty delta)
7,79 (bs, IH)
6,95 (d, IH)
4,75 (m, IH) l,60(bm,2H)
7,75 - 7,50 (m, 7H) 6,85 (m, IH)
1,95 - 1,70 (m, 6H) 2,30 (m, 3H)ppm.
Stupeň B
Požadovaná sloučenina se získá standardní Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí ve formě bezbarvých krystalů po přečištění běžnými postupy.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
404,2 (Μ + H, 100);
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,39 (s, IH)
9,05 (bs, 2H)
7,82 - 7,68 (cp, 3H)
6,97 (s, IH)
4,77 (m, IH)
1,84 - 1,59 (cp, 8H) ppm.
9,42 (bs, 2H) 7,94 (s, IH) 7,71 (d, 2H) 6,88 (d, 2H) 2,33 (s, 3H)
Příklad 159 l-(3-Amidinofenyl)-5-/(3-((pyrid-2-yl)methylamino)fenyl)aminokarbonyl/-3methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové • ·
311 • ·
Stupeň A
Standardní kopulační reakcí 3-((pyrid-2-yl)methylamino)anilinu /ve dvoustupňové sekvenci (kondenzace a redukce) z 3-nitroanilinu a 2pyridylkarboxaldehydu vzniká bis-anilinový derivát:
Hmotnostní spektrum (NH3-CI)
200 (M + H, 100) ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,58 (d, J=5,13 Hz, IH)
7,35 (d, J=7,69 Hz, IH)
6,99 (t, J=7,69; 8,06 Hz, IH)
6,01 (m, IH)
4,44 (s, 2H)
7,67 (t, J-7,69 Hz, IH) 7,19 (m, IH)
6,14 (m, 2H)
4,66 (brd, IH)
3,56 (brd, 2H)ppm/ s chloridem kyseliny 1-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-karboxylové za vzniku benzonitrilového prekurzoru, který poté vstupuje do standardní Pinnerovy amidinové reakční sekvence za vzniku požadované benzamidinové sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
426,1 (M + H, 100);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C24H24N7O:
Vypočteno: 426,204234
Nalezeno: 26,201998 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
10,28 (s, IH)
9,42 (s, 2H) • · • ·
312
9,08 (s, 2H)
7,83 (m, 3H)
7,46 (d, >8,06 Hz, IH)
7,01 (m, 3H)
6,34 (d, >8,06 Hz, IH) 2,31 (s, 3H) ppm.
·· · · • · » ·
8,58 (d, >4,39 Hz, IH)
7,72 (m, 2H)
7,40 (t, >5,49; 6,59 Hz, IH)
6,88 (d, >8,05 Hz, IH)
4,39 (s, 2H)
Příklad 160
-(3-Amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4 '-(Nimidazolyl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol
Stupeň A
Příprava N-(4-nitrofenyl)imidazolu
4-Imidazolnitrobenzen (5 g) se po dobu 20 hodin hydrogenuje (10% Pd na uhlí) v 200 ml methanolu. Reakční směs se přefiltruje přes Celitovou vložku, rozpouštědlo se odpaří a vzniká 3,99 g surového produktu, který se použije přímo v dalším stupni.
Hmotnostní spektrum (H2O-GC/MS)
160 (M + H, 100).
Stupeň B
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-/(4 '-(N-imidazolyl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazolu
313 • · · · · • · · · · · · • · · ·
Produkt ze stupně A reaguje kopulační reakcí kyselinou s l-(3kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-karboxylovou (výše uvedeným postupem přes chlorid kyseliny) za vzniku požadovaného amidu, který se chromatograficky přečistí.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
369 (M + H, 100);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno: 369,146384
Nalezeno: 369,145884;
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,73 (s, 1H) 9,35 (brs, 1H)
8,13 (s,lH) 7,95 (s,lH)
7,90 - 7,60 (komplex, 8H) 7,0 (s, 1H)
2,30 (s, 3H) ppm.
Stupeň C
Příprava l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4'-(N-imidazolyl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazolu
Produkt ze stupně B reaguje standardní Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí a po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografií vzniká požadovaný benzamidin.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
386 (M + H, 100) • · • ·
314
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (FAB)
Vypočteno: 386,172933
Nalezeno: 386,173388;
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, 300 MHz, hodnoty delta)
10,65 (s, 1H) 9,00 (bs, 2H)
7,90 (s, 1H)
7,06 (s, 1H)
2,30 (s, 3H) ppm,
9,40 (bs, 2H)
8,19 (s, 1H)
7,80 - 7,55 (komplex, 8H) 7,00 (s, 1H)
Příklad 161 l-(3-Amidinofenyl)-3-trifluormethyl-5-/(4'-(N-morfolino)-3-chlorfenyl)aminokarbonyl/pyrazol
Stupeň A
Příprava l-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-/(4'-(N-morfolino)-3-chlorfenylaminokarbonyl/pyrazolu
Požadovaná sloučenina vzniká standardní kopulační reakcí komerčně dostupného 2-chlor-4-morfolinoanilinu s kyselinou N-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethylpyrazol-5-karboxylovou přes její chlorid.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
476 (M + H, 100) • · • ·
315 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,66 (s, 1H)
7,97 (d, 1H)
7,70 (komplex, 3H)
7,14 (d, 2H)
2,90 (m, 4H) ppm.
8,12 (s, 1H) 7,87 (d, 1H) 7,50 (dd, 1H) 3,70 (m, 4H)
Stupeň B
Příprava 1 -(3 -amidinofenyl)-3 -trifluormethyl-5 -((4 '-N-morfolino)-3 chlorfenyl)-aminokarbonyl)pyrazolu
Kyanosloučenina se stupně A se převede na amidinoderivát výše uvedeným postupem přes amidoxim, který se redukuje na požadovanou sloučeninu (kyselina octová/acetanhydrid a katalytická redukce octanu 10% palladiem na uhlí v atmosféře vodíku) výše uvedeným postupem. Surový produkt se přečistí standardní vysokotlakou kapalinovou chromatografii za vzniku požadované sloučeniny ve formě TFA-soli.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
493 (M + H, 100);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (FAB+)
Vypočteno: 493,136662
Nalezeno: 493,136951;
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,73 (s,lH) 9,41 (bs, 2H)
316 • · • · » · • ft
9,09 (bs, 2H)
7,89 (m, 2H)
7,50 (d, ÍH)
3,69 (komplex, 4H) •··· ·· ftft ··
7,98 (s, ÍH)
7,73 (komplex, 3H)
7,14 (d, ÍH)
2,89 (komplex, 4H)ppm.
Příklad 162
-(3-Amidinofenyl)-3 -methyl-5-/(4 '-(N-pyrrolidinokarbonyl)-3 '-chlorfenyl)aminokarbonyl/pyrazol
Stupeň A
Příprava 4 '-pyrrolidinokarbonyl-3-chlornitrobenzenu
K dichlormethanovému roztoku kyseliny 4-nitro-3-chlorbenzoové (1,61 g) se přidá N-methylmorfolin (1,93 ml), isobutylchlorformiát (1,04 ml) a poté pyrrolidin (0,67 ml). Reakční směs se zahřeje na okolní teplotu, zahustí a extrahuje za vzniku surového produktu, který se použije přímo v dalším stupni. Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI)
255 (Μ + H).
Stupeň B
Příprava 4 '-(pyrrolidinokarbonyl)-3-chloranilinu
Surový 4'-(pynOlidinokarbonyl)-3-chlomitrobenzen reaguje s katalytickým množstvím 10% paladia na uhlí ve 20 ml methanolu a na dobu 15 hodin se směs
317 • ·· · · ♦ * ♦
AAAA A • · · A # umístí pod atmosféru vodíku. Reakční směs se přefiltruje přes Celitovou vložku, filtrát se zahustí, pevný podíl se promyje ethylacetátem a třikrát 20 ml l,0M kyseliny chlorovodíkové, vysuší ad síranem hořečnatým a vakuově zahustí. Rekrystalizací ze směsi methylenchlorid/methanol vzniká 1,80 g krystalického 4'-karboxamidopyrrolidin-3-chloranilinu.
Hmotnostní spektrum (NH3-CI)
225 (m + H, 100);
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6,300 MHz, hodnoty delta)
6,94 (d, 1H, J=8,42 Hz)
6,47 (dd, 1H, J=8,43 Hz, 7,69 Hz) 3,09 (t, 2H, J=6,22 Hz, 6,23 Hz)
6,55 (d, lH,J=l,83Hz)
3,36 (t, 2H, J = 6,23;6,95 Hz) 1,78 (m, 4H) ppm.
Stupeň C
Příprava l-(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-/(4'-(pyrrolidinokarbonyl)-3-chlorfenyl)/aminokarbonyl)pyrazolu
Standardní kopulační reakcí produktu ze stupně B s chloridem kyseliny 1(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-karboxylové vzniká požadovaná sloučenina. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
434 (M + Na, 100);
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, 300 MHz, hodnoty delta)
10,71 (s, 1H)
7,84 (m, 2H)
7,63 (m, 2H)
7,97 (d, 1H) 7,76 (m, 1H) 7,32 (d, 1H)
318 » · ···· · · · ···· ·· «· »9 ·· ··
7,00 (s, 1H) 3,42 (t, 2H)
3,06 (t, 2H) 2,29 (s, 3H)
1,80 (m, 4H) ppm.
Stupeň D
Příprava l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4'-pyrrolidinokarbonyl)-3chlorfenyl)-aminokarbonyl/pyrazolu
Benzonitrilový produkt ze stupně C se převede na požadovaný benzamidin výše uvedenou kopulační reakcí. Požadovaná sloučenina ve formě své TFA-soli vzniká po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
451 (M + H, 100);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (Cl)
Vypočteno: 451,164788
Nalezeno: 451,164927;
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,73 (s, 1H) 9,38 (s, 2H)
9,04 (s, 2H) 7,91 (s, 1H)
7,85 (s, 1H) 7,79 (d, 1H)
7,74 (d, 1H) 7,67 (d, 1H)
7,62 (m, 1H) 7,02 (s, 1H)
3,41 (t, 2H) 3,06 (t, 2H)
2,30 (s, 3H) 1,82 (m, 4H) ppm.
4
4
319
4
4
444 • 4 4 4 4 4
4444 44 44 » ·
Příklad 163
1-(3 - Amidinofenyl)-3 -methy 1-5 -/(4 '-(N-morfolinokarbonyl)-3 -chlorfenyl)aminokarbonyl/pyrazol
Stupeň A
Příprava 4-(N-morfolinokarbonyl)-3 -chlomitrobenzenu
K dichlormethanovému roztoku 4-nitrobenzoylchloridu (2,41 g) se při 0°C přidá morfolin (3,40 ml) v 75 ml methylenchloridu. Reakční směs se po dobu 20 hodin zahřívá na okolní teplotu, načež se zředí 100 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (50 ml), 1,0 M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), vysuší (síran hořečnatý) a vakuově zahustí. Surový produkt se bez dalšího přečištění použije v následujícím stupni.
Hmotnostní spektrum (NH3-CI)
237 (M + H, 100).
Výše popsaným postupem získaný produkt je poté katalyticky redukován (10% palladiem na uhlí v 60 ml methanolu), přefiltruje se přes Celitovou vložku a odpaří za vzniku požadovaného anilinového derivátu.
Hmotnostní spektrum (NH3-CI)
207 (M + H, 100);
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
7,09 (d, 2H)
3,54 (t, 4H)
3,29 (s, 2H) ppm.
6,50 (d, 2H) 3,44 (t, 4H) • 4
444
320
4 «
Stupeň Β
Příprava l-(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-/4'-(N-morfblinokarbonyl)-3-chlorfenyl)aminokarbonyl/pyrazolu
Standardní kopulační reakcí produktu ze stupně A s chloridem kyseliny N-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-karboxylové vzniká po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu (olej) požadovaná sloučenina. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
438(M + Na)
416 (M + H, 100);
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
10,63 (s, IH)
7,83 (d, IH, J=7,69 Hz)
7,70 (d, 2H, J=8,42 Hz)
7,37 (d, 2H, J=8,06 Hz)
3,28 (d, 8H, J=6,96 Hz)
7,94 (s, IH)
7,75 (dd, IH, J=8,06Hz)
7,63 (t, IH, J=7,69, 8,05 Hz) 6,98 (s, IH)
2,28 (s, 3H).
Stupeň C
Příprava 1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(4 '-(N-morfblinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazolu
Standardním převedením produktu ze stupně B na benzamidin vzniká po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografií požadovaná sloučenina. Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
433 (M + H, 100);
• 4
444
4
321
4
4444 44
4 · 4 4
44 4·
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 433,199045
Nalezeno: 433,198814;
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, DMSO-dó, hodnoty delta)
10,66 (s, IH)
9,04 (bs, 2H)
7,78 (d, IH, J=7,33 Hz)
7,37 (d, 2H, J=8,42 Hz)
3,55-3,6 (komplex, 8H)
9,38 (bs, 2H)
7,90 (d, IH, J=9,52 Hz) 7,73 - 7,62 (komplex, 4H) 7,00 (s, IH)
2,30 (s, 3H).
Příklad 164
-(3 -Kyanofenyl)-5 -/(4 '-(N-imidazolyl)fenylaminokarbonyl/-3 -trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Kyselina l-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethylpyrazol-5-ylkarboxylová (0,5 g, 1,8 mmol) reaguje kopulační reakcí s 4-imidazolylanilinem (0,3 g, 1,8 mmol) za standardních podmínek. Po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografií vzniká požadovaná sloučenina (0,67 g, 71 %).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,99 (s, IH)
8,22 (d, J=5,49 Hz 2H)
7,96 (d, J=8,06 Hz, IH)
7,80 (m, 4H)ppm;
9,55 (s, IH)
8,04 (d, J=7,69 Hz, IH) 7,89 (s + d, J=8,79 Hz, 3H)
322
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 423,118119
Nalezeno: 423,116015;
Elementární analýza pro C2iHi3F3N6O(TFA)
C(%) H (%) N(%)
Vypočteno: 51,50 2,63 15,67
Nalezeno: 51,52 2,71 15,49.
Příklad 165
-(3-Amidinofenyl)-5 -/(4 '-(N-imidazolyl)fenyl)aminokarbonyl/-3 -trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
-(3 -Kyanofeny 1)-5-/(4 '-imidazol-1 -ylfenyl)aminokarbonyl/-3 -trifluormethylpyrazol reaguje standardní Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí. Po přečištění běžnými postupy vzniká požadovaný amidin (výtěžek 79 %). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dg, hodnoty delta)
11,02 (s, ÍH)
9,42 (s, ÍH)
8,17 (s, ÍH)
7,97 (t, J=7,69 Hz, 2H)
7,80 (m, 3H)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno: 440,144668
Nalezeno: 440,144557;
9,46 (s, 1,5H)
9,22 (s, 1,5H)
8,06 (s, ÍH)
7,88 (d, >8,79 Hz, 2H)
7,79 (d, J=9,0 Hz, 2H) ppm;
323 ♦ · Β • · IBB
Β ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ
ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ ·« ΒΒ ♦·
Elementární analýza pro C2iHi6F3N7O(TFA)(H2O)
C (%) H(%) N(%)
Vypočteno: 43,81 2,94 14,30
Nalezeno: 43,76 2,70 13,95
Příklad 166
1-(3-Amidinofenyl)-5-/(4'-(N-methyltetrazolon-1-yl)fenyl)aminokarbonyl/-3trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Kyselina 4-nitrobenzoová se převede na 4-nitrofenyltetrazolon postupem podle Toselliho a Zaneratia, „J. C. S. Perk. Trans.“, 1992, 1, str. 1101. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
8,46 (d, J=9,15 Hz, 2H) 8,22 (d, J=9,16 Hz, 2H) ppm.
Stupeň B
Při teplotě 0°C se k 4-nitrofenyltetrazolonu (0,8 g, 3,9 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) přidá jodmethan (0,38 ml) a 60% hydrid sodný (0,23 g). Reakční směs se o dobu 24 hodin zahřívá na okolní teplotu a míchá, načež se k ní přidá voda a extrahuje se ethylacetátem a vysuší nad síranem hořečnatým. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu a rekrystalizuje se ze směsi methylenchlorid/hexany za vzniku požadovaného produktu (0,35 g, 41 %).
324 »4 4 • · · ·
4 4 • · 444
444 44 44 444 44 4 » 4 4444 4444
444 44 44 44 44 44
Hmotnostní spektrum (DCI, m/z)
192 (M + H-NO)+ 209 (M + NH4-NO)+.
Stupeň C
Nitrosloučenina (0,215 g, 0,97 mmol ze stupně B se hydrogenuje v přítomnosti katalytického množství 10% palladia na uhlí na anilinovou sloučeninu.
Hmotnostní spektrum (DCI, m/z)
192 (M + H)+
209 (M + NH4)+.
Stupeň D
Kyselina 1 -(3-kyanofenyl)-3-trifluormethylpyrazol-5-ylkarboxylová (0,3 8 g, 1,4 mmol) reaguje kopulační reakcí s anilinem ze stupně C za vzniku nitrilu při výtěžku 43 %.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,04 (s, 1H)
7,85 (s, 1H)
7,67 (m, 3H)
3,71 (s, 3H)ppm;
7,95 (d, J=9,16 Hz, 2H) 7,79 (m, 2H)
7,21 (s, 1H)
325
4 4
4 444 • 4 4444 4444
4444 44 44 44 ·4 44
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
454,9 (M + H)+
477(M + Na)+.
Stupeň E
Nitril ze stupně D reaguje standardní Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí za vzniku požadovaného amidinu při výtěžku 53 %.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,93 (s, IH)
9,12 (s, 1,5H)
7,95 (d, J=7,69 Hz, 2H)
7,81 (m,2H)
9,46 (s, 1,5H) 8,04 (s, IH)
7,84 (s, 4H)
3,61 (s, 3H) ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 472,145731
Nalezeno: 472,145205;
Elementární analýza pro C2oHi6F3N902(TFA)l,2:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 44,23 2,85 20,73
Nalezeno: 44,40 2,85 20,15.
Příklad 167
-(3 '-Aminokarbonylfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonylfenyl-/1,17-bifen-4yl)methylkarbonyl/-3-methylpyrazol
326 « 4 · · • 4 444 • 4
4444 44 • 4 4 4 4 4 4
44 44 4·
Požadovaný amid se izoluje Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí a oddělí se vysokotlakou kapalinovou chromatografii.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,63 (s, 1H) 8,06 (s,lH)
8,03 (dd, >2,19; 7,32 Hz, 1H) 7,87 (s, 1H)
7,61 (m, 2H) 7,44-7,26 (m, 6H)
4,33 (s, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
497 (M + Na, 100) 433 (M + H).
7,53 (m + d, J = 7,33 Hz, 3H)
7,21 (s, 2H)
2,33 (s, 3H) ppm;
Příklad 168
-(3 -Amidinofenyl)-5 -/4 '-(pyrrolidinomethyl)fenyl)aminokarbonyl/-3 -methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Standardní kopulační reakcí 4-(pyrrolidinomethyl)anilinu s chloridem kyseliny l-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5-karboxylové vzniká benzonitrilový prekurzor, který reaguje standardní Pinnerovou amidinovou sekvencí. Po přečištění vzniká požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů. Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C23H27N6O:
Vypočteno: 403,224635
Nalezeno: 403,222719;
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
327 • ·
10,69 (s, IH)
9,20 (s, 2H)
7,84 (m, IH)
7,48 (d, 2H, J=7,89 Hz)
4,31 (m, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
403 (M + H, 100).
9,42 (s, 2H)
7,96 (s, IH)
7,75 - 7,68 (m, 4H) 7,04 (s, IH)
1,85 (brd, 2H) ppm;
Příklad 169
-(3-Aminofenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol
Stupeň A
Ke komerčně dostupnému 3-nitrofenylhydrazinhydrochloridu (1,00 g,
5,27 mmol) v 15 ml absolutního ethanolu se přidá l,l,l-trichlor-4-methoxy-3penten-2-on (1,15 g, 5,27 mmol), načež se reakční směs po dobu 12 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl zpracuje mžikovou chromatografii na silikagelu (eluční soustava 20% ethylacetát v hexanech). První frakcí je požadovaný ethyl-(3-nitrofenyl)-3methyl-5 -pyrazolkarboxylát.
Hmotnostní spektrum (ES+)
276,1 (M + H)+(100%).
328
9
99« • · «9·· 9 9 9 9 ···· 99 ·· ·· 99 ··
Ester (110 mg, 0,400 mmol) reaguje kopulační reakcí s (2'-terc.butylaminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminem (122 mg, 0,400 ml) /Weinrebova trimethylaluminiová metoda/. Po zpracování preparativní chromatografií na tenké vrstvě (eluční soustava 50% ethylacetát v hexanech) vzniká při 83% výtěžku 178,2 mg l-(3-nitrofenyl)-3-methyl-5-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl/l,l'/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol ve formě bezbarvého pevného produktu.
Hmotnostní spektrum (ES+)
551,24 (M + NH4)+ (30%)
556,18 (M + Na)+(100%).
Stupeň B
Produkt ze stupně A (170,5 mg, 0,320 mmol) se po dobu 12 hodin zahřívá v 5 ml kyseliny trifluoroctové na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zpracování preparativní chromatografií na tenké vrstvě (eluční soustava 10% methanol/chloroform) vzniká 1 -(3 -nitrofenyl)-3 -methyl-5 -/(2 '-butylaminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol ve formě bezbarvého pevného produktu.
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (FAB+, M+H)+
Vypočteno: 478,118516
Nalezeno: 478,117673;
Hmotnostní spektrum (ES+)
478,23 (M + H)+(30%)
500,21 (M + Na)+(100%).
• · 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 99
329 * · « · • · » • ··· • ·
99·· 99
9 9
9 999
9 9 · ·« 99
Stupeň C
Produkt ze stupně B (64,3 mg, 0,135 mmol) se podrobí katalytické hydrogenaci (5% Pd na uhlí v ethanolu pod atmosférou vodíku) za vzniku požadované sloučeniny ve formě bezbarvého pevného produktu.
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (FAB+) (M+H)+
Vypočteno: 448,144337
Nalezeno: 448,144965;
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
8,08 (d, J=7,7 Hz, 1H) 7,61 - 7,30 (m, 8H)
7,13 (t, J=7,7 Hz, 1H) 6,72 (m, 3H)
2,33 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI+)
448,11 (M + H)+ (30%)
470,16 (M + Na)+(100%).
Příklad 170
-(2'-Aminofenyl)-3 -methyl-5 -/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol
Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 169.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
330 • < ···· 44 · · • · ···
4 4 4 4 4 « ·« 4« «4 4«
8,14 - 8,03 (m, 2H)
2,47 (s, 3H)ppm;
Hmotnostní spektrum (ES+)
448,12 (M + H)+ (60%)
470,16 (M + Na)+(100%).
7,58-6,74 (m, 11H)
Příklad 171
-(3-Amino-4 '-chlorfenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol
Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 169.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
8,08 (d, J = 6,9 Hz, IH) 8,07 - 7,23 (m, 8H)
6,91 (d, J=2,2 Hz, IH) 6,75 (s, IH)
6,66 (dd, J=8,43,2,56 Hz, IH) 2,33 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ES+)
482,0 (M + H)+(80%)
484,0 (30 %);
504 (M + Na)+ (100 %)
506,0 (40 %).
• ·
331 • · · · 9 9 9
999
Příklad 172
1-(3-Amino-4'-fluorfenyl)-3-methyl-5-/(2'-aminosulfonyl-/l, 1 V-bifen-4-y 1)aminokarbonyl/pyrazol
Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 169.
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
8,14 - 8,03 (m, 2H) 7,58 - 6,74 (m, 11H)
2,47 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ES+)
466,0 (M + H)+(5%)
488,0 (M + Na)+(100%).
Příklad 173
-(3-Amino-4 '-methoxyfenyl)-3-methyl-5-/(2'-aminosulfonyl-/l, 1 V-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol
Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 169.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
8,10 (d, J=6,6Hz, 1H)
6,89 - 6,72 (m, 4H)
2,34 (s, 3H)ppm;
7,63-7,31 (m,7H) 3,88 (s, 3H) • ·
332
Hmotnostní spektrum (ES+)
478,1 (M + H)+(25%)
500,0 (M + Na)+(100%).
Příklad 174
-(3-Amino-4 '-chlorfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava 1 -(3-nitro-4-chlorfenyl)-5-karboethoxytetrazolu
4-Chlor-3-nitroanilin (10,36 g, 60 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (100 ml). Poté se přidá triethylamin (10 ml, 70 mmol) a ethyloxalylchlorid (6,8 ml, 60 mmol). Směs se po dobu 15 minut míchá při okolní teplotě pod atmosférou dusíku, načež se zředí dichlormethanem a promyje vodou a solankou. Dichlormethanový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vzniku světle žlutého pevného produktu (15,53 g).
Výše uvedený amid (5,5 g, 20,2 mmol) se po dobu 4 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem s roztokem trifenylfosfinu (7,87 g, 30 mmol) ve 100 ml tetrachlormethanu /před přidáním amidu se roztok míchá při teplotě 0°C po dobu 15 minut/. Reakční směs se ochladí a sraženina odfiltruje. Filtrát se zahustí, načež se rozpustí v 100 ml CH3CN a přidá se NaN3 (1,31 g, 1 ekv.). Směs se po dobu 12 hodin míchá při okolní teplotě od atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odstraní, pevný podíl se rozpustí v EtOAc a promyje vodou a solankou. Vysuší se nad síranem hořečnatým, zahustí a • ·
333 • · chromatografuje na silikagelu (dichlormethan) za vzniku 3,19 g požadované sloučeniny.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
1,35 (t,3H) 4,42 (q,2H)
7,50 - 7,70 (m, 2H) 8,10 (s, 1H) ppm;
Hmotnostní spektrum (DCI-NH3,)
315(M + NH4)+.
Stupeň B
Příprava 1 -(3-nitro-4-chlorfenyl)-5-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/tetrazolu
2'-terc.-Butylaminosulfbnyl-4-amino-/l,17-bifenyl (1,33 g, 4,37 mmol) se rozpustí v 40 ml bezvodého dichlormethanu a pomalu se přidá trimethylaluminium (11 ml 2,0M roztoku v heptanu). Směs se po dobu 15 minut míchá pod atmosférou dusíku při okolní teplotě, načež se přidá roztok sloučeniny ze stupně A (1,30 g, 4,37 mmol) v bezvodém dichlormethanu (40 ml). Směs se po dobu 18 hodin míchá při okolní teplotě pod atmosférou dusíku, načež se k ní přidá IN kyselina chlorovodíková. Směs se zředí dichlormethanem a promyje vodou a solankou. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí a chromatografuje na silikagelu (CH2CI2) za vzniku 1,5 g požadované sloučeniny.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
554,1 (M-H)+.
334 • 4 ···
Stupeň C
Příprava l-(3-nitro-4-chlorfenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazolu
Sloučenina ze stupně B (1,5 g, 2,7mmol) a kyselina trifluoroctová (20 ml) se při okolní teplotě míchají pod atmosférou dusíku. Kyselina trifluoroctová se odstraní a po chromatografií na silikagelu (10% EtOAc/CH2Cl2) vzniká 0,72 g požadované sloučeniny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
7,25-8,20 (m, 11H) 8,69 (s, 1H)
11,55 (s, 1H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
497,9 : 499,9 (3:1) (M - H)+.
Stupeň D
Příprava 1 -(3-amino-4-chlorfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazolu, soli kyseliny trifluoroctové
Sloučenina ze stupně C (0,72 g, 1,44 mmol) se rozpustí v EtOAc (30 ml). Přidá se chlorid cínatý (21,59 g, 11,52 mmol) a reakční směs se následně po dobu 1 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zchladí a přidává se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, dokud není pH směsi rovno 8,0. Směs se rozdělí mezi vrstvu EtOAc a NaHCO3< Vrstva EtOAc se promyje vodou a solankou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Pevný podíl se rozpustí ve směsi CH3CN/k.trifluoroctová a přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za vzniku 300 mg požadované sloučeniny.
335 • 0
0 0 0 ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
6,80-8,00 (m, 11H)
Hmotnostní spektrum (DCI-NH3)
470,0 (M + H)+.
11,40 (s, lH)ppm;
Příklad 175
-(3-Amino-4 '-chlorfenyl)-5-//(2 '-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/tetrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 171.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
680 - 8,40 (m, 10H) 11,70 (s, IH) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
471,20 (M + H)+.
Příklad 176
-(3 -Amino-4 '-methoxyfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
336 • · • · · ·
Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 174.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
6,80 - 8,05 (m, 11H) 11,15 (s, ÍH) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
466,0 (M + H)+.
Příklad 177 l-(3-Aminomethylfenyl)-5-/(2'-aminosulfonylfenyl)pyrid-2-yl)aminokarbonyl/3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Ethyl-1-(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-pyrazolkarboxylát (2,7 g,
10,58 mmol) se rozpustí v methanolu (50 ml). K uvedenému roztoku se přidá ledová kyselina octová (2 ml) a 10% palladium na uhlí. Reakční směs se po dobu 12 hodin hydrogenuje, načež se přefiltruje přes Celitovou vložku a odpaří na surovou benzylaminovou sůl. Bez dalšího přečištění se surový amin převede na karbobenzyloxyderivát, a to reakcí s CBzCl v nasyceném roztoku uhličitanu sodného. Organické vrstvy se extrahují ethylacetátem (2 x 100 ml), vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří na surový produkt (výtěžek 2,15 g). Olejovitý produkt se poté hydrolyzuje hydroxidem lithným (0,22 g, 5,5 mmol) ve vodném tetrahydrofuranu po dobu 16 hodin. Do reakční směsi se přidá voda (500 ml) a nezreagované produkty se extrahují ethylacetátem (2 x 100 ml). Vodná vrstva se
4
337 • · opatrně okyselí (IN kyselina chlorovodíková) a poté extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří na čistou kyselinu (1,23 g). Hmotnostní spektrum (ESI, -ve)
362 (Μ - H, 100).
Stupeň B
Standardní kopulační reakcí (TBTU, triethylamin v bezvodém tetrahydrofuranu) produktu ze stupně A s 2-amino-5-(2'-terc.-butylaminosulfonylfenyl)pyridinem vzniká požadovaný amidový derivát, který se přes noc dehydrogenuje (10% palladium na uhlí, methanol, demižon). Reakční směs se přefiltruje přes celitovou vložku a odpaří na světle žlutý olejovitý produkt. Požadovaná sloučenina se získá po přečištění standardní chromatografií ve formě bezbarvých krystalků.
1 H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
8,35 (d,lH)
8,00 (t, 1H)
7,63 (t, 2H)
7,06 (s, 1H)
2,30 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
463,3 (M + H, 100).
8,19 (bs, 1H)
7,78 (dd, 1H)
7,77 - 7,37 (m, 6H) 4,13 (m, 2H)
338
Příklad 178 l-(3-Aminomethyl-4'-methylfenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbony 1/-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Ethyl-1 -(3-kyano-4-methylfenyl)-3-methyl-5-pyrazolkarboxylát se připraví ve formě bezbarvých krystalků výše uvedenou standardní kondenzační reakcí 3 -kyano-4-methylfenylhydrazinu a ethyl-2-(N-(methoxy)imino)-4-oxopentanoátu v kyselině octové.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
7,68 (s, 1H) 7,58 (d, 1H) 4,24 (q, 2H) 2,37 (s, 3H)
7,57 (dd, 1H)
6,82 (s, 1H)
2,40 (s, 3H)
1,27 (t, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
270 (M + H, 100).
Stupeň B
Požadovaný produkt vzniká standardní Weinrebovou kopulační reakcí produktu ze stupně A s l-amino-2'-terc.-butylaminosulfonylbifenylem. 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,30 (bs, 1H)
8,13 (bd, 1H)
339 «·
7,78 - 7,23 (m, 10H)
3,68 (s, IH)
2,40 (s, 3H)
6,78 (s, IH)
2,60 (s, 3H)
1,01 (s, 9H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
550(M + Na, 100).
Stupeň C
Produkt ze stupně B se poté hydrogenuje v kyselém methanolu výše uvedeným postupem, poté reaguje s kyselinou trifluoroctovou a konečně se přečistí standardní chromatografií za vzniku požadované sloučeniny ve formě bezbarvých krystalků.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,6 (s, IH) 8,01 (d, IH)
7,54 (m, 2H)
6,91 (s, IH)
2,38 (s, 3H)
8,14 (bs, 2H) 7,68 (d, 2H) 7,26 (m, 5H) 4,07 (bd, 2H)
2,33 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
476 (M + H, 100).
Příklad 179
-(3-Aminomethyl-4 '-fluorfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
340 • 4 44 • · 4 4 • · «
44
4 4 · 444
4 4
4444 44
Požadovaný benzylamin se získá z 3-kyano-4-fluorfenylhydrazinu výše uvedenými postupy.
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dé, hodnoty delta)
8,25 (bs, 3H)
7,78 - 7,23 (cp, 12H)
4,14 (m, 2H)
8,00 (d, 1H)
6,95 (s, 1H)
2,30 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
480 (M + H, 100).
Příklad 180 l-(3-Aminomethylfenyl)-5-/(4'-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl/3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-5-/(4 '-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl/3 -trifluormethy lpyrazolu
Kyselina 1 -(3 -kyanofeny l)-3 -trifluormethylpyrazol-5 -ylkarboxylová (0,5 g, 1,8 mmol) reaguje kopulační reakcí s 4-(N-pyrrolidinokarbonyl)anilinem (0,3 g, 1,8 mmol) za standardních podmínek za vzniku 0,4 g (56 %) bílého pevného produktu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
9,72 (s, 1H)
7,78 - 7,72 (m, 4H)
341
7,61 (t, J=7,69Hz, IH)
3,67 (t, J=6,59Hz, 2H)
1,98 (q, J=6,23 Hz, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
476(M + Na, 100).
454,1 (M + H).
7,23 (s, 4H)
3,43 (t, J=6,59 Hz, 2H)
1,89 (q, 3=6,23 Hz, 2H) ppm;
Stupen B
Nitril ze stupně A (0,4 g,m 0,88 mmol), 10% palladium na uhlí (50 mg) a ethanol (20 ml) se převedou do Parrovy aparatury a po dobu 18 hodin se hydrogenují. Reakční směs se přefiltruje a zahustí. Surový produkt se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a vysuší za vzniku 0,38 g (76 %) požadovaného aminu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dg, hodnoty delta)
10,91 (s, IH)
7,73 (m, 3H)
7,59 (m, 2H)
4,16 (d, J=5,50Hz, 2H)
1,83 (brd.m, 4H) ppm;
Elementární analýza pro C23H22F3N5' C (%)
Vypočteno: 51,73
Nalezeno: 51,45
8,23 (brd.s, 2H)
7,71 (d, J=8,79 Hz, 2H) 7,54 (d, >8,42 Hz, 2H) 3,45 (q, >7,32Hz, 4H)
»2 (TFA)l(H2O)0,5:
H(%) N(%)
4,17 12,06
3,95 11,73.
342
Příklad 181
-(3-Ethylkarboxyamidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbony 1/-3 -methy lpyrazol
K 1 -(3-kyanofenyl)-5-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazolu (88 mg, 0,15 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá ethylchlorformiát (0,017 ml, 0,17 mmol) a triethylamin (0,052 ml, 0,037 mmol) a reakční směs se po dobu 72 hodin míchá, načež se zředí ethylacetátem a promyje vodou a solankou a vysuší (síran hořečnatý). Přečištěním chromatografií na silikagelu (eluční soustava 3-10% methanol/methylenchlorid) vzniká 27 mg (33 %) požadované sloučeniny. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,62 (s, IH) 9,18 (s, IH)
8,16 (s, IH) 8,05 (m, 2H)
7,70 (d, 2H) 7,60 (5H, m)
7,37 (d, 2H) 7,30 (d, IH)
7,24 (s, 2H) 6,95 (s, IH)
4,10 (q,2H) 2,35 (s, 3H)
1,20 (t, 3H) ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 547,176365
Nalezeno: 547,178880.
Příklady 182 a 183
-(3-( Γ-Imino- l'-(N-morfolino)methyl)fenyl)-5-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové (příklad 182); a
343 • 4
444 ·4 44
4 4 4
4 4 444
444 4 4 4 4 4
4 4 4 4
44 44
44
4 4
4 4
4 4 4
4 4 • 4 44
1-(3-(1 '-imino-1 '-(N-morfolino)methyl)fenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové (příklad 183)
Stupeň A
Morfolinoamidinová sloučenina se připraví z nitrilového prekurzoru standardní Pinnerovou reakční sekvencí, přičemž bezvodý morfolin je nukleofilním činidlem.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dg, hodnoty delta)
11,39 (s, IH)
9,27 (s, IH)
8,09 (d, J=7,69Hz, IH) 7,73-7,61 (m, 5H)
7.30 (s, IH)
3,81 (brd, 2H)
3,63 (brd, 2H)
2.31 (s,3H) Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
603,2 (M + H, 100).
9,67 (s, IH)
8,62 (s, 2H)
7,79 (s, IH)
7,42 (d, J=7,32 Hz, IH) 7,08 (s, IH)
3,74 (brd, 2H)
3,37 (brd, 2H)
1,04 (s, 9H) ppm;
Stupeň B
Odstranění terc.-butylové skupiny se docílí zahříváním produktu ze stupně A v kyselině trifluoroctové. Požadovaná morfolinoamidinová sloučenina ve
344 * ·
4· • 9 9 9
9 9
999 9 ·
9999 99 ·♦
9 9
9 999
9 9
9 9 9
99
99
9 9
9 9
9 ·
4 4 4 • 4 44 formě bezbarvých krystalků vzniká po přečištění standardními chromato grafickými postupy.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
ll,38(s, 1H) 9,67 (s, 1H)
9,27 (s, 1H) 8,65 (s, 2H)
8,08 (m, 1H) 7,78 (s, 1H)
7,73 - 7,67 (m, 5H) 7,62 (m, 1H)
7,55 (s, 1H) 7,45 (m, 1H)
7,09 (s, 1H) 3,81 (brd, 2H)
3,74 (brd, 2H) 3,62 (brd, 2H)
3,37 (brd, 2H) 2,31 (s, 3H)ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
547,0 (M + H, 100);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C26H27N8O4S: Vypočteno: 547,187599
Nalezeno: 547,186294.
Příklad 184 l-(3-/N-((5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methoxykarbonyl)amidino/fenyl/-5((2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3 -methylpyrazol
Stupeň A
345
K 4-hydroxymethyl-5-methyl-l,3-dioxol-2-onu (0,227 g, 1,75 mmol) (Alpegiani, M. a kol., Syn. Com., 1992, 22(9), str. 1277) v chloroformu (5 ml) se při teplotě 0°C přidá pyridin (0,15 ml) a 4-nitrofenylchlorformiát (0,387 g,
1,9 mmol). Reakční směs se zahřeje na okolní teplotu a po dobu 18 hodin se míchá. Promyje se vodou a solankou a vysuší nad síranem sodným. Surový dioxolon se použije v následujícím stupni.
Stupeň B
K 1 -(3-amidinfeny 1)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazolu (80 mg, 0,14 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) se přidá dioxolon ze stupně A a triethylamin (0,038 ml). Reakční směs se po dobu 18 hodin míchá, načež se zředí ethylacetátem a promyje vodou a vysuší nad síranem hořečnatým.Požadovaný dioxolon (47 mg, 55 %) vzniká po přečištění chromatografii na silikagelu (eluční soustava 3-5% methanol v methylenchloridu).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,63 (s, 1H) 8,05 (t, 2H)
7,50 (m, 5H)
7,25 (s, 2H)
4,92 (s, 2H)
8,25 (s, 1H) 7,62 (d, 2H)
7.37 (m, 4H) 6,93 (s, 1H)
2.37 (s, 3H)
2,15 (s, 3H) ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno:
Nalezeno:
631,161109
631,160927
346 • ·
4 4 4 4 444 • ··· 4 4 4 4 4 • · 4 4 · · • «44 44 44 ··
Příklad 185 l-(Pyrid-2-yl)-3-methyl-5-/(3-fluor-2'-aminosulfbnyl-/l,r/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol «4 ·
4 4
4 4
4 4
Požadovaná sloučenina se připraví výše uvedenými postupy za použití 2 pyridinhydrazinHCl.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (m/z)
452 (M + H)+.
Příklad 186 l-(6-Brompyridin-2-yl)-3-methyl-5-/(3-fluor-2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol
Za použití výše uvedených postupů se získá ethyl-3 -methyl- l-(pyridin-2 yl)-lH-pyrazolkarboxylát. Tato sloučenina reaguje níže popsaným postupem s N-bromsukcinamidem.
Směs kyseliny 3-methyl-l-(pyridin-2-yl)-l H-pyrazolkarboxylové (7,0483 mmol, 1,63 g) a N-bromsukcinamidu (2,51 g, 2,0 ekv.) v chloridu uhličitém (40 ml) se po dobu 18 hodin míchá při okolní teplotě, načež se přefiltruje přes celitovou vložku a promyje chloridem uhličitým (30 ml). Filtrát se odpaří a přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (200 g, eluční soustava 3:1 hexamethylacetát) za vzniku 0,258 g čisté kyseliny 3-methyl-l-(6-brompyridin2-yl)-1 H-pyrazolkarboxylové (12%).
Poté reaguje chlorid kyseliny 3-methyl-l-(6-brompyridin-2-yl)-lHpyrazolkarboxylové kopulační reakcí s 3-fluor-4-((2-N-terc.-butylsulfon347 amido)fenyl)anilinem, načež se terc.-butylová ochranná skupina odstraní za vzniku požadované sloučeniny zahříváním kyseliny trifluoroctové na teplotu varu pod zpětným chladičem.
Nízkorezonanční hmotnostní spektrum (m/z)
530(M + H)+.
Příklad 187
-(3-Amino-4-chlorfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-3-chlor-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví příkladu 174.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,90 (s,lH)
7,78 (d, 1H)
7,55 (s, 1H)
7,03 (s, 1H)
5,89 (bs, 2H) ppm;
Hmotnostní spektrální analýza:
Vypočteno: 504,0412
Nalezeno: 504,0411.
obdobným postupem jako v
8,02 (d, 1H)
7,62 (m, 2H)
7,26 - 7,34 (m, 5H) 6,81 (d, 1H)
348
BB BB I Β B * • Β B • Β Β B
BB
BB Β* ·Β *»
ΒΒΒ · « « · « Β ΒΒΒ · J Β *
Β ΒΒ * Β ΒΒ Β
ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ
Příklad 188
-(3-Amino-4-chlorfenyl)-5-/(4'-(1 -pyrrolidinokarbonylfenyl)aminokarbonyl/tetrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví příkladu 174.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
11,26 (bs, IH)
7,49 (d,J=ll,0Hz, IH)
7.40 (d, J=8,1 Hz, IH)
6,79 (dd, J=8,4 a 2,6 Hz, IH)
3.40 (t, J=5,8 Hz, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
430,0 (M + H)+;
452,0 (M + Na)+.
obdobným postupem jako
7,80 (t, IH)
7,42 (d, J=8,4 Hz, IH) 7,04 (d, >2,6 Hz, IH) 3,45 (t, J=6,2 Hz, 2H) 1,85 (m, 4H) ppm;
Příklad 189
-(3-Aminomethylfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
-(3 -Kyanofenyl)-5 -/2 '-(terč .-butylaminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazol ze stupně B příkladu 24 (0,20 g, 0,40 mmol) se rozpustí v 10 ml EtOAc a 10 ml ethanolu. Přidá se 1 ml kyseliny trifluoroctové a palladium na uhlí (10 %). Směs se po dobu 18 hodin hydrogenuje, načež se
349 • · • ··*
přefiltruje přes celitovou vložku a promyje ethylacetátem. Filtrát se zahustí na hnědý olej ovitý produkt, který se následně rozpustí v 5 ml kyseliny trifluoroctové a pod atmosférou dusíku se zahřívá po dobu 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a vzniklá látka přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii za vzniku 59,8 mg požadované sloučeniny o 98% čistotě.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
11,54 (s, ÍH)
8,02 (d, J=6,3 Hz, ÍH)
7,77 (t, J=5,8 Hz, 2H)
7,60 (m, 2)
7,32 (m, ÍH)
8,25 (bs, 3H) 7,84 (bs, ÍH)
7,72 (t, J=6,9 Hz, 2H) 7,39 (d, J=8,8 Hz, 2H) 7,31 (s, 2H)
4,18 (bs, 2H) ppm; Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
450,2 (M + H, 100).
Příklad 190
-(3 -Aminomethylfenyl)-5 -/(2 '-aminosulfonyl-3 -fluor-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 189.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
350
11,28 (s, 1H)
7,99 (d, >6,6 Hz, 1H)
7,70 (m, 2H)
7,41 (s, 2H)
7,20 (d, >8,1 Hz, 1H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
467,9 (Μ + Η, 100)+.
8,23 (bs, 3H)
7,80 (bs, 1H)
7,60 (m, 2H)
7,31 (d, >9,5 Hz, 2H)
4,14 (m, 2H);
Příklad 191
-(3 - Aminomethylfeny l)-5 -/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Roztok 3-aminobenzonitrilu (6,3 g, 53,4 mmol) v ethylalkoholu (50 ml) reaguje s n-butylglyoxylátem (7,0 g, 53,8 mmol). Po 18 hodinách míchání při okolní teplotě se reakční směs zahustí při sníženém tlaku. Pevný podíl se přečistí mžikovou chromatografií (eluční soustava: hexan/ethylacetát 1:1) za vzniku iminu (4,0 g, 33 %) ve formě bezbarvého olej ovitého produktu.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
232 (M + H, 100)+.
Stupeň B • · • ·
351 • ·
-· · · ·
K roztoku iminu ze stupně A (12,6 g, 6,9 mmol) v methylalkoholu (10 ml) se přidá uhličitan draselný (1,9 g, 13,9 mmol) a tosylmethylisokyanát (2,3 g,
11,8 mmol). Roztok se 1 hodinu míchá při okolní teplotě, poté se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Pevný podíl reaguje s nasyceným roztokem chloridu sodného a směs se extrahuje methylchloridem. Organický extrakt se zahustí a rozetře s methylalkoholem. Sraženina se vysuší za vzniku požadovaného methyl-1 -(3-kyanofenyl)-imidazol-5-karboxylátu (1,5 g, 94%).
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
227 (Μ + Η, 100)+.
Stupeň C
Roztok (2'-terc.-butylaminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminu (3,5 mmol) v methylenchloridu (3 ml) reaguje s AlMe3 (2M v hexanech, 1,8 ml, 3,5 mmol), které se přidává po kapkách. Vzniklá reakční směs se po dobu 0,5 hodiny míchá při okolní teplotě, poté reaguje s produktem ze stupně B (0,16 g, 0,7 mmol) a po dobu 18 hodin se míchá. Ke směsi se přidá 10% HC1, extrahuje se methylenchloridem, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Přečištěním mžikovou chromatografii (eluční soustava methanol/methylenchlorid, 1:9) vzniká amidová sloučenina (0,22 g, 28%).
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
500 (M+, 100).
Redukcí benzonitrilu na benzylamin a následným chromatografickým přečištěním vzniká čistá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
352
8,61 (bs, IH)
8,09 (dd, J=7,7 Hz, IH)
7,40 (dd, J=8,8 Hz, 2H)
4,91 (s, 3H) ppm.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
448,2 (M + H, 100)+.
8,14 (bs, IH)
7,65 - 7,50 (m, 12H) 7,32 (dd, J=7,3 Hz, IH)
Příklad 192
-(3-Aminomethylfenyl)-5-/(2 '-methylsulfonylmethyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Požadovaná sloučenina se připraví obdobným postupem jako v příkladu 197.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
8,57 (s, IH)
7,72 - 7,58 (m, 12H)
4,22 (s, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita) 447(M + H, 100)+.
8,15 (m, 2H)
7,40 (m, 3H)
2,72 (s, 3H) ppm;
Příklad 193 l-(3-Amidinofenyl)-5-/(2'-aminosulfbnyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol, sůl kyseliny trifluoroctové • · • ·
353 • ···
Benzonitril získaný ve stupni C příkladu 197 reaguje Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí a dále se přečistí výše uvedenými postupy za vzniku požadované sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
8,76 (s, 1H) 8,21 (s, 1H)
8,07 (d, >7,7 Hz, 1H)
7,89 (d, >8,4 Hz, 1H)
7,59 (m, 3H)
7,38 (d, >8,5 Hz, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
461,2 (M + H, 100)+.
7,98 (d, >8,4 Hz, 1H) 7,79 (t, >7,7 Hz, 1H) 7,50 (t, >7,7 Hz, 1H) 7,30(d,J=8,7Hz,lH);
Příklad 194
-(3-(Methylaminomethyl)feny 1/-5-/(2 '-aminosulfonyl-3-fluor-/l, 17-bifen-4yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava ethyl-1 -/3-(N-terc.-butoxykarbonylaminomethyl)fenyl/-3-methylpyrazolkarboxylátu
K roztoku 1,52 g (5,14 mmol) ethyl-/l-(3-(aminomethyl)fenyl/-3methylpyrazolkarboxylát-hydrochloridu v 10 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku přidá 1,9 g (14,7 mmol) trimethylaminu a 1,35 g (6,17 mmol) di-terc.-butyldikarbonátu. Směs se při okolní teplotě míchá po dobu 16 hodin, načež se k ní přidá voda (25 ml) a směs se třikrát extrahuje 25 ml etheru.
• 4··
354
Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za vzniku požadované sloučeniny (1,85 g, 74 %) ve formě bílého pevného produktu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
7,34 (m, 4H)
4,87 (bs, IH)
4,22 (q, J=7 Hz, 2H)
1,45 (t, 9H)
6,81 (s, IH)
4,37 (d, J=7 Hz, 2H) 2,35 (s, 3H)
1,24 (t, J=7 Hz, 3H).
Stupeň B
Příprava ethyl-l-/3-(N-terc.-butoxykarbonyl-N-methylaminomethyl)fenyl/-3methylpyrazolkarboxylátu
K roztoku 1,85 g (5,15 mmol) ethyl-l-/3-(N-terc.-butoxykarbonylaminomethyl)fenyl/-3-methylpyrazolkarboxylátu v 10 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku přidá 0,15 g (5,88 mmol) 95% hydridu sodného. Po 1 hodině je ukončena tvorba plynu a přidá se 0,83 g (5,88 mmol) methyljodidu. Směs se míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě, načež se přidá voda (25 ml) a směs se extrahuje třikrát 25 ml etheru. Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Po chromatografickém zpracování (eluční soustava 20% EtOAc/hexany na silikagelu) vzniká požadovaná sloučenina (0,52 g, 27 %) ve formě bílého pevného produktu. Je izolováno rovněž 0,83 g nemethylované výchozí sloučeniny.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,40 (m, IH)
7,30 (m, 3H) • · • ·
355
6,81 (s, 1H)
4.22 (q, J=7 Hz, 2H)
2,34 (s, 3H)
1.23 (t, J=7 Hz, 3H).
4.47 (bs, 2H) 2,83 (bm, 3H)
1.47 (bs, 9H)
Stupeň C
Příprava kyseliny 1 -/3-(N-terc.-butoxykarbonyl-N-methylaminomethyl)fenyl/-3methylpyrazolkarboxylové
K roztoku 0,52 g (1,39 mmol) ethyl-l-/3-(N-terc.-butoxykarbonyl-nmethylaminomethyl)fenyl/-3-methylpyrazolkarboxylátu v 5 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,4 ml (1,4 mmol) 1M vodného roztoku hydroxidu lithného. Směs se po dobu 6 hodin míchá při okolní teplotě, načež se přidá 10 ml vody a směs se dvakrát extrahuje 25 ml etheru. Vodná vrstva se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a třikrát se extrahuje 25 ml etheru. Sloučené organické vrstvy z druhé série extrakcí se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za vzniku požadované sloučeniny (0,35 g, 74 %) ve formě bílého pevného produktu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
7,38 (m, 4H)
4,46 (bs, 2H)
2,37 (s, 3H)
6,87 (s, 1H) 2,83 (bm, 3H) 1,46 (bs, 9H).
* · • · · ·
356 • ·
Stupeň D
Příprava 1 -/3-(methylaminomethyl)fenyl/-5-/(2 '-aminosulfonyl-3-fluor-/1,17bifen-4-yl/aminokarbonyl/-3-(methyl)pyrazolkarboxamidu, soli kyseliny trifluoroctové
K roztoku kyseliny l-/3-(N-terc.-butoxykarbonyl-N-methylaminomethyl)fenyl/-3-methylpyrazolkarboxylové (0,176 g, 0,509 mmol) v 10 ml dichlormethanu se přidá 10 μΐ dimethylformamidu a oxalylchlorid (97 mg, 0,763 mmol). Roztok se pod atmosférou argonu míchá po dobu 1,5 hodiny a poté se vakuově odstraní rozpouštědlo. Vzniklý pevný produkt se opětovně rozpustí v 10 ml dichlormethanu a přidá se triethylamin (0,15 g, 1,53 mmol) a 2'-terc.butylaminosulfonyl)-3-fluor-/l,17-bifenyl (0,172 g, 0,534 mmol). Směs se míchá pod atmosférou argonu po dobu 16 hodin, načež se převede do vody a extrahuje ethylacetátem.. Rozpouštědlo se odpaří a směs se rozpustí v 5 ml kyseliny trifluoroctové. Uvedený roztok se po dobu 4 hodin zahřívá na teplotu 50°C, zchladí se na okolní teplotu a rozpouštědlo se odstraní. Surový benzylamin se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (reverzní fáze Cl8, eluční soustava 0,5% k.trifluoroctová ve vodě/CH3CN) za vzniku 60 mg (19%) požadované soli.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
8,75 (br s, 2H)
7,63 - 7,15 (m, 10H)
4,15 (b t, J=6 Hz, 2H) 2,45 (s, 3H).
8,00 (m, 1H)
6,94 (s, 1H)
2,54 (t, J=5Hz, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
494,1 (M + H, 100)+.
357 • ftftft • ·
Příklad 195 l-/3-Methylaminomethyl)fenyl/-5-/(2'-methylsulfonyl-3-fluor-/l,17-bifen-4yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
K roztoku kyseliny l-/3-(N-terc.-butoxykarbonyl-N-methylaminomethyl)fenyl/-3-methy lpyrazolkaboxylové (0,176 g, 0,509 mmol) v 10 ml dichlormethanu se přidá 10 ml dimethylformamidu a oxalylchlorid (97 mg, 0,763 mmol). Roztok se po dobu 1,5 hodiny míchá pod atmosférou argonu, načež se vakuově odstraní rozpouštědlo. Vzniklý pevný produkt se rozpustí v lOml dichlormethanu a přidá se triethylamin (0,15 g, 1,53 mmol) a 2'(methylsulfonyl)-3-fluor-/l,17-bifenyl (0,172 g, 0,534 mmol). Poté, co se reakční směs po dobu 16 hodin míchá pod atmosférou argonu, převede se do vody a extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a směs rozpustí v 5 ml kyseliny trifluoroctové. Uvedený roztok se po dobu 4 hodin zahřívá na teplotu 50°C, ochladí se na okolí teplotu a rozpouštědlo se odstraní. Surový benzylamin se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (Cl8 reverzní fáze, eluční soustava 0,5% kyselina trifluoroctová v H2O/CH3CN) za vzniku 140 mg (45%) požadované soli.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
8.76 (brs,2H)
7.77 - 7,61 (m, 4H)
7,19 (dd, >8, 1,5Hz, ÍH)
4,17 (bt, J=6 Hz, 2H)
2,54 (t, J=5 Hz, 2H)
8,06 (dd, J=8,l Hz, ÍH) 7,52 - 7,31 (m, 5H)
6,95 (s, ÍH) 2,90 (s, 3H) 2,29 (s, 3H);
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
492,2 (Μ + H).
* · • *
358 · 4 4 4 4 44·· ···· 4 4 44 ·· 4· ··
Příklad 196 l-(3-Aminomethylfenyl)-5-/(2'-methy lsulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-4-methoxy-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Ke kyselině l-(3-kyanofenyl)-4-methoxy-3-trifluormethylpyrazolkarboxylové (0,69 g, 2,2 mmol) se přidá dichlormethan (15 ml), oxalylchlorid 0,27 ml, 3,1 mmol) a tři kapky dimethylformamidu. Reakční směs se po dobu 2 hodin míchá. Rozpouštědla se odstraní a přidá se dichlormethan (15 ml),
4-bromanilin (0,38 g, 2,2 mmol) a DMAP (0,68 g, 5,5 mmol). Reakční směs se po dobu 18 hodin míchá, načež se zředí dichlormethanem a promyje postupně IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, vysuší se nad síranem hořečnatým a rekrystalizuje ze směsi CH2Cl2/hexany za vzniku 0,5 g (48 %) čistého produktu a 0,43 g z filtrátu. 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,90 (s, 1H) 7,79 (m,2H)
7,72 (dd, J=1,83, 6,96 Hz, 1H) 7,63 (t, J=8,06 Hz, 1H)
7,46 (s,4H) 4,15 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
482- 84 (M + H, 100)+.
Stupeň B
K bromové sloučenině (0,4 g, 0,86 mmol) ze stupně A se přidá kyselina
2-thiomethylfenylboritá (0,18 g, 1,1 mmol), 2M uhličitan sodný (1 ml), toluen * · • 4
359 ♦ 4 • 4·· (15 ml) a ethanol (15 ml). Směs se zbaví plynu a přidá se tetrakistrifenylfosfinpalladium(O) (40 mg). Reakční směs se po dobu 18 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí, přefiltruje, zahustí a extrahuje ethylacetátem a vysuší (síran hořečnatý). Sloučenina se přečistí chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy hexany/ethylacetát (4:1) za vzniku 0,195 g (46 %) žlutého pevného produktu.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,95 (s, 1H)
7,63 (d, J=8,42 Hz, 2H)
7,44 (d, J=8,43 Hz, 2H)
7,20 (m, 2H)
2,37 (s, 3H) ppm.
7,80 (m, 3H) 7,61 (m, 1H) 7,34 (m, 2H) 4,15 (s, 3H)
Stupeň C
K produktu ze stupně B (0,19 g, 0,37 mmol) v 15 ml dichlormethanu, ochlazenému na 0°C se přidá kyselina m-chlorperbenzoová (0,33 g, 1,1 mmol). Reakční směs se přes noc zahřívá na okolní teplotu, načež se promyje vodou, roztokem siřičitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Sloučenina se přečistí chromatografii na silikagelu (eluční soustava hexany/ethylacetát 1:1) za vzniku 0,192 g (95%) žlutého pevného produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
9,02 (s, 1H)
7,80 (m, 3H)
7,65 (m, 3H)
8,24 (dd, J=1,46,7,69 Hz, 1H) 7,66 (d, J=8,06 Hz, 2H)
7,49 (d, J=8,79 Hz, 2H)
4
4
360 ♦ 4 4 ♦·· « 4 «444 444
4444 44 4· ♦· ** *·
7,37 (dd,J=l,46;7,69Hz, IH) 4,18 (s, 3H)
2,68 (s, 3H);
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
563 (M +Na, 100).
Stupeň D
Produkt ze stupně D se hydrogenuje ve směsi ethanol/kyselina trifluoroctová s 10% palladiem na uhlí jako katalyzátorem po dobu 24 hodin. Přečištěním vysokotlakou kapalinovou chromatografií a sublimačním vysušením vzniká 0,16 g (69,6%) požadované sloučeniny.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
11,11 (s, IH)
8,10 (d, >8,06 Hz, IH)
7,69 (s+d, >7,32Hz, 3H)
7,41 (m, 3H)
3,95 (s, 3H)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno: 545,147037
Nalezeno: 545,146284;
8,25 (brd s, 2H)
7,77 (s+d, >8,79 Hz, 2H) 7,60 (s+m 3H)
4,15 (brd s, 2H)
2,88 (s, 3H) ppm;
Elementární analýza pro C2gH23F3N4O4S(TFA)(H2O)l,3:
C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 49,31 3,93 8,22
Nalezeno: 49,46 3,62 8,09.
··
9 9
9 999
9 · «
361
4
Příklad 197 l-(3-Aminomethylfenyl)-5-/(2-fluor-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbony 1/-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Ke kyselině l-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethylpyrazolkarboxylové (0,29 g, 1,0 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se přidá oxalylchlorid (0,135 ml,
1,6 mmol) a několik kapek dimethylformamidu. Reakční směs se po dobu 2 hodin míchá, načež se zahustí. K chloridu kyseliny se přidá dichlormethan (40 ml), 2-fluor-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)anilion (0,22 g, 1 mmol) a DMAP (0,32 g, 2,6 mmol), načež se reakční směs po dobu 18 hodin míchá a následně promyje postupně IN kyselinou chlorovodíkovou a hydrogenuhličitanem sodným a vysuší nad síranem hořečnatým. Sloučenina se přečistí chromatografii na silikagelu (eluční soustava hexany/ethylacetát 1:1,5) za vzniku 0,345 g (71%) požadované sloučeniny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13; hodnoty delta)
9,03 (s, 1H)
7,63 (t, >8,05 Hz, 1H)
7,21 (m, 2H)
3,43 (t, >6,59 Hz, 2H)
1,92 (q, >6,22 Hz, 2H)ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
472,1 (M + H)+.
494(M + Na)+.
7,86 (m, 4H)
7,55 (s, 1H)
3,67 (t, >8,05 Hz, 2H) 2,02 (q, >6,22 Hz, 2H)
99
9 9
9 · 9 9
9 ·
9 9
9 9 9
362 • 9 99
9 9 · • 9 · ·99 • *
9 9 9 9 · • 9 »
9 9 *9
9·
Stupeň Β
Produkt ze stupně A se hydrogenuje ve směsi ethanol/kyselina trifluoroctová s 10% palladiem na uhlí jako katalyzátorem po dobu 24 hodin. Přečištěním vysokotlakou kapalinovou chromatografií a sublimačním vysušením vzniká 0,34 g (80 %) požadované sloučeniny.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,8 (s, ÍH)
7,72 (m+d, J=8,06 Hz, 3H)
7,49 (dd, J=l,84;ll,36Hz, ÍH)
4,15 (q, J=5,86 Hz, 2H)
3,42 (t, J=6,2Hz, 2H)
8,23 (s, 2H)
7,59 (m, 3H)
7,39 (dd, J=8,06;l,83Hz, ÍH) 3,47 (t, J=6,6Hz, 2H)
1,89 (m, 4H) ppm;
Elementární analýza pro C23H2iF4N5O2(TFA)(H2O)0,5:
C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 50,17 3,87 11,70
Nalezeno: 50,05 3,87 11,43
Příklad 198 l-(3-Aminomethylfenyl)-5-/(3-fluor-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A * 4
363 • · *4 4» • · 4 · 44 4
4· 44 • 4 4 • «4 • 4 • 444 « 4
4 4
4 »4
Kyselina l-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethylpyrazolkarboxylová a 3-fluor4-(N-karbonylpyrrolidino)anilin reagují kopulační reakcí přes chlorid kyseliny z předchozího příkladu při výtěžku 81 %.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
10,01 (s, IH)
7,61 (t, J=7,69 Hz, IH) 7,06 (t, J=8,06 Hz, IH)
3,68 (t, >6,59 Hz, 2H) 2,00 (q, >6,59 Hz, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
472,1 (M + H)+.
494,0 (M + Na)+.
7,79 (m, 4H)
7,16 (dd,J=l,84;10,99Hz, IH)
6.93 (dd, >l,83;8,05Hz, IH) 3,34 (t, >6,59 Hz, 2H)
1.94 (q, >6,59 Hz, 2H) ppm;
Stupeň B
Produkt ze stupně A se hydrogenuje ve směsi ethanol/kyselina trifluoroctová s 10% palladiem na uhlí jako katalyzátorem po dobu 24 hodin. Přečištěním vysokotlakou kapalinovou chromatografii a sublimačním vysušením vzniká 0,38 g (84 %) požadované sloučeniny.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta) 11,07 (s, IH)
7,73 (m, 3H)
7,50 (m, 2H)
3,47 (t, >6,23 Hz, 2H)
1,89 (m, 4H) ppm;
8,24 (s, 2H)
7,63 (m, 3H)
4,16 (d, >5,49Hz, 2H) 3,23 (t, >6,23Hz, 2H) • 9
364 tt 09 « 9 9
9 0 • 9 99
9 •999 99
900
99
9 0 9 • 9 9 9
9 9 9
9 0 9 • 9 *9
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 476,170963
Nalezeno: 476,171044;
Elementární analýza pro C23H2iF4N5O2(TFA)(H2O)0,5:
C(%) H(%) N(%)
Vypočteno: 50,17 3,87 11,70
Nalezeno: 50,17 3,85 11,48.
Příklad 199
-(3-Aminomethylfenyl)-5-/(2 '-sulfonylmethyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
-(3-Kyanofenyl)-5-/(2 '-sulfonylmethyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/3-trifluormethylpyrazol (syntéza výše uvedeným postupem) se hydrogenuje ve směsi ethanol/kyselina trifluoroctová s 10% palladiem na uhlí jako katalyzátorem po dobu 24 hodin. Přečištěním vysokotlakou kapalinovou chromatografií a sublimačním vysušením vzniká požadovaná sloučenina. 'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,92 (s, 1H)
8,10 (d, J=7,69Hz, 1H)
7,60 (m, 3H)
4,17 (q, J=5,12 Hz, 2H)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno: 515,136472
Nalezeno: 515,137193.
8,24 (brd s, 2H)
7,79 (m, 6H)
7,41 (s+d, J=8,79 Hz, 3H) 2,85 (s, 3H);
365
Příklad 200
-(3 - Aminomethylfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-3 -fluor-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Kyselina 1 -(3-kyanofenyl)-3-trifluormethylpyrazolkarboxylová a 1 -(2 'terc.-butylaminosulfonyl-/l,17-3-fluorbifenylanilin spolu reagují kopulační reakcí přes chlorid kyseliny z předchozích příkladů při výtěžku 76 %. 'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,31 (t, >8,43 Hz, ÍH)
8,04 (s, ÍH) 7,83 (m, 2H) 7,62 (m, 2H)
7,29 (d, >1,47 Hz, ÍH) 3,69 (s, ÍH)
8,18 (dd, >1,47;7,69 Hz, ÍH)
7,88 (d, >1,46 Hz, ÍH)
7,68 (d, >8,06 Hz, ÍH)
7,42 (dd, >1,83; 11,72Hz, ÍH)
7,22 (m, 2H)
1,07 (s, 9H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
607,9 (M +Na, 100).
Příklady 201 a 202 l-(3-Aminomethylfenyl)-5-/(5-(2'-aminosulfonylfenyl)-/l,6-dihydro/pyrimid-2yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethypyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové (příklad 201); a
366
l-(3-aminomethylfenyl)-5-/(5-(2,-aminosulfonylfenyl)pyrimid-2yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové (příklad 202) l-(3-Kyanofenyl)-5-/(5-(2'-terc.-butylaminosulfonylfenyl-4-yl)pyrimid-2yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol (0,3 g, 0,5 mmol) (připraven výše uvedenou syntézou) se po dobu 24 hodin hydrogenuje ve směsi ethanol/kyselina octová, nejdříve v přítomnosti 10% pallia na uhlí a poté oxidu platnatého. Reakční směs se přefiltruje, zahustí a v kyselině trifluoroctové zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Přečištěním vysokotlakou kapalinovou chromatografii a sublimačním sušením vznikají malá množství dvou produktů, z nichž jako první se získá dihydrosloučenina (64,5 mg). 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
9,76 (s, 1H)
9,10 (s, 1H)
8,22 (br d, 2H)
7,65 (s, 12H) 7,49 (s, 2H) 7,19 (s, 1H) 4,22 (s, 2H)
7,95 (dd, J=l,10;7,69Hz, 1H) 7,61 (m, 5H)
7,41 (dd, J=l,46;7,32 Hz, 1H) 6,10 (d, J=4,40 Hz, 1H)
4,15 (q, J=5,86Hz 2H)ppm;.
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno:
Nalezeno:
520,137869
520,138256;
Elementární analýza pro C22H2oF3N703S(TFA)2
C(%)
Vypočteno: 41,77
Nalezeno: 41,98
H(%)
2,97
3,02
N(%)
13,12
12,97 • · * 000
367
0 000« 0 0 0 0 00·· 00 0» ·· 99 00
Druhým produktem je analog pyrimidylu 1 Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta) ll,61(s, IH)
8,24 (brd, 2H)
7,73 (m, 4H)
7,48 (m, IH)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
8,66 (s, 2H)
8,08 (dd, J=2,20;6,95Hz, IH) 7,60 (m, 5H)
4,16 (m, 2H) ppm;
Vypočteno: 518,122219
Nalezeno: 518,122803;
Elementární analýza pro C22Hi8F3N7O3S(TFA)l,3(H2O)
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 43,79 3,03 14,53
Nalezeno: 43,92 2,99 14,37
Příklad 203
-/3 -(2 '-Ethylaminofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
K l-(3-kyanofenyl)“5-hydroxymethyl-3-trifluormethylpyrazolu (1,8 g,
6,7 mmol) v dimethylformamidu (12 ml) se přidá terc.-butyldimethylsilylchlorid (1 g, 7,1 mmol) a imidazol (0,94 g, 13,8 mmol). Reakční směs se po dobu 3 hodin míchá, načež se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Extrakcí ethylacetátem, vysušením nad síranem hořečnatým a přečištěním chromatografií na silikagelu
368
4 4 444
4 4444 4444
4444 44 44 44 44 44 (eluční soustava 4:1 hexany/ethylacetát) vzniká 1,88 g (73%) požadované sloučeniny.
Stupeň B
K produktu ze stupně A (0,4 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se při teplotě 0°C přidá methylmagnesiumchlorid (0,9 ml, 2,6 mmol) a reakční směs se po dobu 2 hodin míchá při okolní teplotě. Po ochlazení na 0°C se přidá methanol (25 ml) a borhydrid sodný (0,2 g, 5 mmol). Reakční směs se po dobu 1 hodiny míchá, načež se k ní přidá voda, přefiltruje se a zahustí. Pevný podíl se extrahuje ethylacetátem a vysuší nad síranem hořečnatým. Surový olej se rozpustí v dichlormethanu, zchladí e na 0°C a přidá se diterc.-butylkarbamát (0,23 g, 1,1 mmol) a triethylamin (0,15 ml). Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin, promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného, solankou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Surový materiál se rozpustí v tetrahydrofuranu a přidá se tetrabutylammoniumfluorid v tetrahydrofuranu (1,46 ml). Reakční směs se po dobu 3 hodin míchá a poté se zahustí. Pevný podíl se rozpustí v dichlormethanu a promyje vodou, solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Přečištěním chromatografii na silikagelu (eluční soustava 2:1 hexany/ethylacetát) vzniká 0,187 g (47 %) požadované sloučeniny.
’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,58 (s, IH) 7,47 (m, 2H)
7,38 (m, IH) 6,70 (s, IH)
4,92 (bd, IH) 4,78 (m, IH)
4,65 (m,2H) 2,91 (bd, IH)
1,49 (d, J=6,96Hz, 3H) 1,40 (s, 9H) ppm;
369
4 4 4·4 « · 4444 4*44 «444 44 44 *· 44 44
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
407,8 (M +Na, 100).
Stupeň C
K produktu ze stupně B (0,17 g, 0,44 mmol) v acetonitrilu (5 ml) se při teplotě 0°C přidá několik krystalků chloridu rhutenitého a vodný roztok jodistanu sodného (0,2 g, 0,9 mmol). Reakční směs se po dobu 18 hodin míchá, načež se přefiltruje a zahustí. Vodný podíl se extrahuje ethylacetátem a vysuší nad síranem hořečnatým.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
398 (Μ - H, 100).
Stupeň D
K produktu ze stupně C (0,17 g, 0,4 mmol) a 4-bromanilinu (0,073 g, 0,4 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid (0,11 g, 0,57 mmol). Reakční směs se po dobu 18 hodin míchá, načež se promyje vodou a solankou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Filtrací přes silikagelovou vložku (eluční soustava 1:1 hexany/ethylacetát) vzniká 0,148 g bílého pěnovitého produktu.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
575 - 577 (M + Na)+.
370 • A A
A AAAA
A A · AAAA • A AA AA AA
Stupeň E
Produkt ze stupně D (0,14 g, 0,26 mmol) reaguje kopulační reakcí s kyselinou 2terc.-butylsulfonamidfenylboritou za standardních podmínek podle Suzukiho. Surový produkt uvedené reakce se po dobu 20 minut zahřívá v kyselině trifluoroctové na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přečištěním vysokotlakou kapalinovou chromatografií a sublimačním sušením vzniká 77 mg požadované sloučeniny (46% výtěžek). 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
10,86 (s, 1H)
8,04 (dd, J=7,69;l,42Hz, 1H)
7,68 (d, J=8,42Hz, 2H)
7,39 (d, J=8,79Hz, 2H)
7,29 (s, 2H)
1,52 (d, J=6,96Hz, 3H) ppm; Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
8.32 (brd, 2H)
7,76 (s, 1H)
7,67 (m, 6H)
7.32 (dd, J=9; 1,32Hz, 1H) 4,56 (m, 1H)
Vypočteno: 530,147371
Nalezeno: 530,148939;
Elementární analýza pro C25H22F3N5O3S(TFA)1,1
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 49,88 3,55 10,69
Nalezeno: 49,49 3,49 10,60.
Příklad 204
1-/3-(1 -(N-Morfolino)imino)fenyl/-5-/(2 '-aminosulfonyl-3 -fluor-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
371 * 4 • 444 • 4 4 4 4*
4«·4 »4 ·· 4· • 4 4
Κ 1 -(3 -kyanofenyl)-5 -/(2 '-terč. -butylaminosulfonyl-3 -fluor-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazolu (0,23 g, 0,39 mmol) v 2:1 směsi CHCl3/MeOH (30 ml) se při teplotě 0°C po dobu 15 minut přibublává plynný chlorovodík. Nádoba se uzavře a na dobu 18 hodin převede do chladícího boxu. Rozpouštědlo se odstraní a přidá se morfolin (0,2 ml) a methanol. Nádoba s reakční směsí se zazátkuje a míchá po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a pevný podíl se po dobu 15 minut zahřívá v kyselině trifluoroctové na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přečištěním vysokotlakou kapalinovou chromatografií a sublimačním sušením vzniká 0,146 g (51%) požadované sloučeniny.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,70 (s, IH)
9.32 (s, IH)
7,94 (s,lH)
7,80 (m, 2H)
7,42 (s, 2H)
7,23 (d, J=9,52Hz, IH)
3,74 (bd s, 2H)
3.32 (bd s, 2H) ppm; Hmotnostní spektrum (ES, m/z, rel. intenzita)
616,9 (M + H);
9,69 (s, IH)
8,05 (dd, J=6,96;2,20 Hz, IH) 7,89 (d, J=8,05Hz, IH)
7,65 (m, 3H)
7,35 (d, J=8,50Hz, 2H)
3,81 (bs, 2H)
3,56 (bd s, 2H)
Elementární analýza pro C28H24F4N6O4S(TFA)1,1(H2O)1,2:
C (%) H(%) N (%)
Vypočteno: 47,50 3,63 11,01
Nalezeno: 47,39 3,28 10,69.
·· ·* « · · ·
372 .· ···· ·· ·« ·* ·· «·
9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
99 99 99
Příklad 205
-(3-Aminomethylfenyl)-5-/2-(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)-1-1 -hydroxyethyl/-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Ke kyselině l-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethylpyrazol-5-karboxylové (1 g
3,6 mmol) v dichlormethanu (40 ml)se přidá oxalylchlorid (0,4 ml, 4,9 mmol) a několik kapek dimethylformamidu. Reakční směs se po dobu 3 hodin míchá, poté se vakuově odstraní rozpouštědlo. O oddělené nádobě se k aktivovanému zinku (0,35 g, 5,3 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) přidá dibromethan (0,1 ml). Směs se po dobu 5 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, poté se ochladí na 0°C a po dobu 0,5 hodiny se přidává 4-brombenzylbromid (1,1 g,
4,3 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se po dobu 3 hodin udržuje při teplotě 0°C, načež se při teplotě -78°C převede do směsi kyanidu měďného (0,38 g, 4,3 mmol), chloridu lithného (0,36 g, 8,5 mmol) a tetrahydrofuranu (10 ml). Po dobu 5 minut se reakční směs zahřívá na teplotu -20°C, načež se opět zchladí na teplotu -78°C. Pevný chlorid kyseliny se suspenduje v tetrahydrofuranu (20 ml) a přidá se k výše uvedené ochlazené směsi. Reakční směs se nechá pomalu ohřát na okolní teplotu, načež se přefiltruje a zahustí. Přečištěním chromatografií na silikagelu (eluční soustava 2:1 hexany/ethylacetát) vzniká 0,55 g (37%) bílého pěnovitého produktu.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
433,9 - 432,0 (M - H)+.
373
Stupeň Β
Produkt ze stupně A (,53 g, 1,2 mmol) reaguje kopulační reakcí za standardních Suzukiho podmínek s kyselinou 2-terc.-butylaminosulfonylfenylboritou (0,39 g, 1,7 mmol). Přečištěním chromatografii na silikagelu (eluční soustava 4:1 hexany/ethylacetát) vzniká 0,32 g (46%) ketonitrilového kopulačního produktu.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
565 (M - H)+.
Stupeň C
K produktu ze stupně B (0,05 g, 0,08 mmol) se přidá dichlormethan (10 ml) a tetra-N-butylammoniumborhydrid (0,08 g, 0,31 mmol), načež se směs zahřívá po dobu 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní a nahradí 10% kyselinou chlorovodíkovou, načež se směs po dobu 1 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, extrahuje diethyletherem, pH se zvýší přídavkem 50% hydroxidu sodného, extrahuje se ethylacetátem a vysuší nad síranem hořečnatým. Diethyletherová vrstva obsahuje terc.-butylovou skupinou chráněný meziprodukt. Ether se zahustí a pevný podíl se zahřívá po dobu 15 minut v kyselině trifluoroctové. Produkty se sloučí a po zpracování vysokotlakou kapalinovou chromatografii a sublimačním vysušení vzniká 0,01 g (18 %) požadované sloučeniny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
8,23 (brd, 2H)
7,63 (m, 6H)
8,03 (d, J=6,96Hz, 1H) 7,28 (s+d, J=7,69Hz, 3H)
374
7,18 (s, 2H)
5,83 (m, 1H)
4,15 (m, 2H)
Vysokorezonanční spektrum
Vypočteno: 517,152122
Nalezeno: 517,1522222.
7,11 (s+d, J=6,59Hz, 3H) 4,81 (m, 1H)
3,09 (d, J=6,60 Hz, 2H) ppm;
Příklad 206
-(3-Aminomethylfenyl)-5-/(3-fluor-2 '-methylsulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Ke kyselině l-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethylpyrazol-5-karboxylové (1 g,
3,6 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se přidá oxalylchlorid (0,43 ml, 4,9 mmol) a několik kapek dimethylformamidu. Reakční směs se po dobu 18 hodin míchá, poté se vakuově odstraní rozpouštědlo. Následně se přidá dichlormethan (40 ml) a 4-brom-2-fluoranilin (0,68 g, 3,6 mmol). Po 18 hodinách míchání se směs promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se nad síranem sodným, přefiltruje a zahustí za vzniku 1,55 g surového bromidu.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
450,8 - 452,8 (Μ - H, 100).
375 • · • Β
Β Β
Stupeň Β
Bromid ze stupně A (0,5 g, 1,1 mmol), kyselina 2-thiomethylfenylboritá (0,26 g, 1,5 mmol) a 2M uhličitan sodný (2 ml) se sloučí ve směsi 1:1 ethanol/toluen (20 ml) a po dobu 30 minut se vzniklá směs zbavuje plynu přibubláváním dusíku. Přidá se tetrakisfenylfosfinpalladium(O) (50 mg) a reakční směs se po dobu 18 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí, zahustí, extrahuje ethylacetátem a vysuší nad síranem hořečnatým. Kopulační produkt se přečistí přes silikagelovou vložku (eluční soustava 1:1 hexan/ethylacetát) a převede do dalšího stupně. Thiomethylová sloučenina se rozpustí v dichlormethanu (50 ml), zchladí se na 0°C a přidá se MCPBA (0,67 g, 2,2 mmol). Reakční směs se po dobu 48 hodin míchá, poté se postupně promyje vodným roztokem síranu sodného, solankou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Sulfon se přečistí přes silikagelovou vložku (eluční soustava 1:1 hexan/ethylacetát) za vzniku 0,34 g požadované sloučeniny.
1 H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,25 (t,lH) 7,90 - 7,15 (m, 12H)
2,39 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
550.7 (M + Na)+
526.7 (M - H)+.
Stupeň C
Produkt ze stupně B (0,34 g, 0,6 mmol) se po dobu 24 hodin hydrogenuje ve směsi 1:2 methanol/ethanol (70 ml) a kyselině trifluoroctové (1 ml) s 10%
376 • 4
4
8,23 (m, 3H)
7,96 (dd, >6,96; 1,47Hz, IH) 7,26 (dd, >1,47; 8,06Hz, IH) 2,94 (s, 3H) ppm;
palladiem na uhlí jako katalyzátorem. Po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografii a sublimačním vysušení vzniká 0,21 g (50 %) produktu. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dň, hodnoty delta)
10,75 (s, IH)
8,11 (dd, >7,69; 1,46 Hz, IH)
7,81 (m, 8H)
4,16 (q, >5,49Hz, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
532,9 (M + H, 100);
Elementární analýza pro C25H2oF4N403S(TFA)l,l:
C (%) H(%) N (%)
Vypočteno: 49,65 3,23 8,52
Nalezeno: 49,73 2,98 8,40.
Příklad 207 l-(3-Aminomethylfenyl)-5-/(5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Kyselina 1 -(3-kyanofenyl)-3-trifluormethylpyrazol-5-karboxylová (2,2;
7,8 mmol) se po dobu 48 hodin zahřívá v methanolu s obsahem koncentrované kyseliny sírové (1 ml) na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní a pevný podíl rozpustí v ethylacetátu, promyje hydrogenuhličitanem
377
9
999 sodným (nasyceným), solankou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Ester se po dobu 24 hodin hydrogenuje ve směsi methanol/kyselina trifluoroctová s 10% palladiem na uhlí jako katalyzátorem. Reakční směs se přefiltruje a zahustí. Pevný podíl se suspenduje v dichlormethanu, zchladí na 0°C a přidá se IN hydroxid sodný (35 ml) a benzylchlorformiát (1,2 ml, 8,6 mmol). Reakční směs se po dobu 2 hodin míchá, načež se oddělí, organické vrstvy vysuší (síran hořečnatý) a zahustí. Pevný podíl se rozpustí v methanolu, zchladí na 0°C a přidá se roztok hydroxidu líthného (0,5 g, 11,8 mmol) ve vodě. Reakční směs se po dobu 18 hodin míchá, načež se zahustí a pevný podíl okyselí, extrahuje ethylacetátem a vysuší nad síranem hořečnatým za vzniku 1,83 g (57 %) bílého pevného produktu.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
417,9 (M-H, 100).
Stupeň B
Kyselina ze stupně A (0,46 g, 1,1 mmol) reaguje kopulační reakcí s
2-amino-5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrimidinem (0,31 g, 1,1 mmol) standardním postupem přes chlorid kyseliny za vzniku 0,3 g (42 %) karbobenzyloxy-chráněným meziproduktem, který se po dobu 45 minut zahřívá v kyselině trifluoroctové na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přečištěním vysokotlakou kapalinovou chromatografií a sublimačním vysušením vzniká 0,16 g (23%) požadované sloučeniny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
11,65 (s, 1H)
8,24 (bd, 2H)
7,87 (m, 4H)
8,72 (s, 2H)
8,15 (d, J=7,69Hz, 1H) 7,58 (s + m, 3H)
378 • · • · · ·
7,54 (d, J=7,32Hz, IH) 4,16 (q, >5,49 Hz, 2H)
3,07 (s, 3H) ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Vypočteno: 517,126970
Nalezeno: 517,125600;
Elementární analýza pro C23Hi9F3N6O3S(TFA)l,2:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 46,70 3,12 12,86
Nalezeno: 46,78 3,04 12,56.
Příklad 208
-/3-Amidinofenyl/-5-/(3-fluor-2 '-methylsulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Nitril, připravený obdobným postupem jako v příkladu 206, reaguje za standardních Pinnerových reakčních podmínek a po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografií a sublimačním sušení vzniká 0,067 g (27%) požadované sloučeniny.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,74 (s, IH)
9,13 (s, 1,5H)
8,04 (s, IH)
7,81 (m, 5H)
7,26 (d, J=8,42 Hz, IH)
9,45 (s, 1,5H)
8,11 (d, J=7,69Hz, IH) 7,95 (d, J=8,42Hz, 2H) 7,44 (m, 2H)
2,94 (s, 3H) ppm;
379 • · • ···
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
546 (M + H, 100).
Příklad 209
-/3-Amidinofenyl/-5-/(3-fluor-2 '-aminosulfonyl-/1,1'/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-trÍfluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Nitril, připravený v příkladu 207, reaguje za standardních Pinnerových reakčních podmínek. Po zpracování vysokotlakou kapalinovou chromatografií a sublimačním sušení vzniká 0,042 g (25%) požadované sloučeniny. Vysokorezonanční hmotnostní spektrum
Vypočteno: 547,117549
Nalezeno: 547,117400.
Příklad 210
-(3 -Aminomethyl)fenyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)karbonylmethyl/-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Ke kyselině N-karbobenzyloxykarboxylové (5 g, 11,9 mmol) (z příkladu 207) v dichlormethanu (100 ml) se přidá oxalylchlorid (1,5 ml,
380 » · • ··♦ ·· ·· • · ··
16,7 mmol) a dimethylformamid (0,5 ml). Reakční směs se po dobu 18 hodin míchá, načež se odstraní rozpouštědla a odstaví se vzniknuvší žlutý pevný produkt. V oddělené nádobě se k aktivovanému zinku (1,87 g, 28 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) přidá dibromethan (0,3 ml). Směs se po dobu 5 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, poté se ochladí na 0°C a po dobu 0,5 hodiny se pomalu přidává 4-brombenzylamid (5,96 g, 24,9 mmol) v tetrahydrofuranu (45 ml). Po dobu 3 hodin se reakční směs ponechá při teplotě 0°C, načež se kanylou převede do směsi kyanidu měďného (2,24 g, 25 mmol), chloridu lithného (1,52 g, 36 mmol) a tetrahydrofuranu (15 ml) o teplotě -78°C. Pevný chlorid kyseliny se suspenduje v tetrahydrofuranu (50 ml) a přidá se k výše uvedené ochlazené směsi. Reakční směs se ponechá po dobu 1 hodiny při teplotě -78°C, 1 hodiny při teplotě 0°C a 1 hodiny při teplotě 20°C. K reakční směsi se přidá nasycený roztok chloridu amonného, směs se přefiltruje a extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se opatrně okyselí, extrahuje ethylacetátem a sloučené organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným. Po zpracování chromatografii na silikagelu (eluční soustava 1:1 hexany/ethylacetát) a rekrystalizaci (CH2Cl2/hexany) vzniká 2,8 g čisté požadované sloučeniny a
2,5 g poněkud nečistého produktu z filtrátu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
7,47 (d, J=8,4Hz, 2H) 7,08 (d, J=8,4Hz, 2H)
5,13 (s, 2H)
4,09 (s, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
569,7- 571,6 (M-H)+.
7.42 (m, 8H)
7,00 (d, J=8,4Hz, 1H)
4.43 (d, J=5,9Hz, 2H)
3,1 l(AB,J=13,5;46,9Hz,2H);
381 • 4 • 4 • 444
Stupeň Β
Produkt ze stupně A (0,5 g, 0,88 mmol) reaguje kopulační reakcí za standardních Suzukiho podmínek s kyselinou 2-terc.-butylaminosulfonylfenylboritou (0,3 g, 1,1 mmol). Přečištěním chromatografií na silikagelu (eluční soustava 2:1 hexany/ethylacetát) vzniká 0,36 g požadovaného kopulačního produktu. Ochranná skupina se odstraní ve vroucí kyselině trifluoroctové po dobu 20 minut. Po zpracování vysokotlakou kapalinovou chromatografií a sublimačním sušení vzniká 0,2 g (64%) požadované sloučeniny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
8,16 (m, 3H)
7,61 (m, 5H)
7,33 (m, 7H)
4,14 (d, J=5,9Hz, 2H)ppm; Hmotnostní spektrum
8,13 (dd, J=6,9; 2,2 Hz, 1H)
7.45 (m, 1H)
4.45 (s, 2H) (ESI, m/z)
514,8 (M + H, 100);
Elementární analýza pro C25H2iF3N4O3S(TFA)1,3:
c (%) H(%) N (%)
Vypočteno: 50,02 3,39 8,45
Nalezeno: 50,10 3,35 8,39.
Příklad 211
-(3-Aminomethyl)fenyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-(methylsulfonylmethyl)pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
382 • · • · • ···
Stupeň A
Pyrazol (1 g, 3,92 mmol), získaný ve stupni B příkladu 10, se rozpustí v tetrachlormethanu, poté se přidá NBS (1,1 g, 6,27 mmol) a benzoylperoxid (0,038 g, 0,5 mmol). Směs se po dobu 18 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po odstranění rozpouštědla se přidá 50 ml vody, následně se směs extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Po přefiltrování a vakuovém zahuštění filtrátu následuje přečištění mžikovou chromatografií (eluční soustava 2:3 hexan/methylenchlorid). Vzniká 0,55 g požadované brommethylové sloučeniny ve formě světle žlutého pevného produktu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,77 - 7,69 (m, 3H) 7,13 (s, 1H)
4,32 (q, J=6,95Hz, 2H)
7,61 (t, J=7,69Hz, 1H)
4,51 (s, 2H)
1,33 (t, J=6,96Hz, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (Ammonia Cl, m/z, rel.intenzita)
334,0 (97) a 336,0 (100).
Stupeň B
K produktu ze stupně A (0,55 g, 1,65 mmol) v dimethylformamidu se přidá KSMe (0,16 g, 1,81 mmol). Směs se přes noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem.K roztoku se přidá voda (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Po přefiltrování, probublávání vzduchu filtrátem po dobu 2 hodin a
383 • · · · · · · • · · · · ··· • ··· ♦ · · · • · · · · ···· ·· ·· ·· • · · · • · · to • ·· · • · ·· hexany/ethylacetát) za vzniku 0,14 g methylsulfonylmethylové sloučeniny ve formě bezbarvého olej ovitého produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta) 7,77 - 7,69 (m, 4H) 4,38 (s, 2H)
2,94 (s, 3H)
7,61 (t, J=8,05 Hz, ÍH)
4,30 (q, J=6,96 Hz, 2H)
1,32 (t, J=6,96 Hz, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (Ammonia Cl, m/z, rel. intenzita)
334,1 (M + H, 100).
Stupeň C
Produkt ze stupně B reaguje standardním Wemrebovým kopulačním postupem s 2'-terc.-butylaminosulfonyl-/l,17-bifenylanilinem, načež se přidá kyselina. Po zpracování chromatografii na silikagelu vzniká 0,13 g požadovaného kopulačního produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,35 (s, ÍH)
7,82 (s, ÍH)
7,50 - 7,45 (m, 2H) 7,26 (s, ÍH)
3,00 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
613,8 (75).
8,16 (m, ÍH)
7,75 - 7,55 (m 8H) 7,30 (m, ÍH)
4,42 (s, 2H)
1,02 (s, 9H) ppm;
384
9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 »9 99 99
Stupeň D
K produktu ze stupně C (0,13 g, 0,22 mmol), rozpuštěnému v 50 ml ethanolu, se přidá 10% palladium na uhlí (20 mg) a 2 ml AcOH. Roztok se po dobu 18 hodin hydrogenuje, načež se přefiltruje přes Celitovou vložku a zahustí za vzniku surového zredukovaného produktu, který reaguje s kyselinou trifluoroctovou (6 ml) a po dobu 50 minut se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po odstranění rozpouštědla a přečištění standardní vysokotlakou kapalinovou chromatografií a lyofilizaci vzniká požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého pevného produktu.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
540,1 (M + H, 100).
Příklad 212 l-(3-Amidino)fenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3(methylaminosulfonylmethyl)pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
K produktu ze stupně A příkladu 211 (1,1 g, 3,29 mmol) v dimethylformamidu se přidá nitrid sodný (0,24 g, 3,62 mmol). Směs se při okolní teplotě po dobu 18 hodin míchá, načež se k ní přidá voda (200 ml), extrahuje se ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodou a solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Směs se přefiltruje a zahustí za vzniku 0,93 g surové azidomethylové sloučeniny.
385
7,59 (m, ÍH)
4,44 (s, 2H)
1,31 (t, J=7 Hz, 3H)ppm;
ί» 99» ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,77 (m, 3H)
7,08 (s, ÍH)
4,30 (q, J=7 Hz, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
297,1 (M + H, 100).
Stupeň B
K produktu ze stupně A (0,54 g, 1,82 mmol) v tetrahydrofuranu se přidá PPh3 (0,53 g, 2,01 mmol). Reakční směs se po dobu 4 hodin míchá při okolní teplotě, načež se odpaří rozpouštědlo. Přidá se kyselina chlorovodíková (IN, 50 ml) a organické vrstvy se extrahují ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou a vysuší nad síranem hořečnatým.Vakuovým odpařením vzniká požadovaná aminomethylová sloučenina (0,32 g) ve formě bílého pevného produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
7,77 (s, ÍH)
7,59 (m, ÍH)
4.30 (q, =7Hz, 2H)
1.31 (t,J=7Hz, 3H)ppm;
7,72 (m, 2H) 7,01 (s, ÍH) 3,96 (s, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
271,1 (M + H, 100).
386 ·« 9* * * * • · · Λ ··· • · »·»9 ·9 «« »· • · · • * ♦ »* « · · · • 9 99 • 9 9·
9 « 9 · · · • 9 · 9 • 9 9 · ·9>
Stupeň C
Κ produktu ze stupně B (0,43 g, 1,59 mmol) v dichlormethanu se přidá triethylamin (1,5 ekv.). Reakční směs se ochladí na 0°C a přidá se CH3SO2C1 (1 ekv.). Reakční směs se při okolní teplotě míchá po dobu 18 hodin, zředí se dichlormethanem a promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Vakuovým odpařením a přečištěním mžikovou chromatografií (4:1 hexany/ethylacetát) vzniká požadovaný methylsulfonamidpyrazolový prekurzor. 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
7,76 (m, 2H)
7,61 (m, ÍH)
4,44 (d, J=6,3 Hz, 2H) 3,325 (s, ÍH)
1,31 (t, >7,3 Hz, 3H)ppm; Hmotnostní spektrum (Ammonia Cl, m/z, rel.intenzita) 349,0 (M + H, 100).
7,73 (m, ÍH)
7,08 (s, ÍH)
4,29 (q, >7,3 Hz, 2H) 3,01 (s, 3H)
Stupeň D
Produkt ze stupně B reaguje standardní Weinrebovou kopulační reakcí s 2'-terc.-butylaminosulfbnyl-/l,17-bifenylaminem. Po přidání kyseliny a zpracování mžikovou chromatografií na silikagelu vzniká požadovaná kopulační sloučenina.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
387
8,55 (s, 1H)
7,74 (m, 5H)
7,30 (m, 1H)
4,46 (d, 2H) 3,06 (s, 3H)
8,16 (m, 1H) 7,56 (m, 6H) 7,02 (s, 1H) 3,81 (s, 1H)
1,04 (s, 9H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
605,1 (M-H, 100).
Stupeň E
Požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů vzniká po standardním zpracování Pinnerovou amidinovou reakční sekvencí, přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografii a lyofilizaci.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
10,69 (s, 1H)
9,15 (s, 2H)
7,95 (s, 1H)
7,80 (m, 1H)
7,60 (m, 2H)
7,30 (m, 1H)
4,28 (d, J=6,l Hz, 2H) Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita) 568,0 (M + H, 100);
9,43 (s, 2H) 8,05 (m, 1H) 7,85 (m, 1H) 7,70 (m, 4H) 7,35 (m, 2H) 7,20 (m, 3H)
2,97 (s, 3H) ppm;
388
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C25H26N7O5S2 Vypočteno: 568,143686
Nalezeno: 568,15471.
Příklad 213 l-(3-Aminomethylfenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-3-fluor-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-(methylaminosulfonylmethyl)pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Produkt ze stupně C příkladu 203 reaguje standardní Weinrebovou kopulační reakcí s 4-brom-2-fluoranilinem za vzniku požadovaného amidu. ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,13 (t, J=8,4Hz, IH)
7,79 (m, IH)
7,61 (m, IH)
6,96 (s, IH)
4,44 (d, J=6,2Hz, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI (-ve), m/z, rel. intenzita)
489,8 (85)
491,8(100).
7,90 (brd, IH) 7,78 (m, 2H)
7,35 (m, 2H)
4,86 (m, IH)
3,04 (s, 3H) ppm;
389 • · • · · · • · • ·
Stupeň Β
Produkt ze stupně A reaguje standardní Suzukiho kopulační reakcí s kyselinou 2-thiomethylboritou. Vzniká požadovaný 2'-thiomethylbifenylový meziprodukt.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,25 (brd, IH)
7,83 (s, IH)
7,62 (m, IH)
6,96 (s, IH)
4,48 (d, J=5,9Hz, 2H)
2,39 (s, IH) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
557,9 (M +Na, 100);
Hmotnostní spektrum (ESI (-ve), m/z, rel. intenzita)
533,8 (M-H, 100).
8,00 (brd, IH) 7,75 (m, 2H) 7,35 (m, 6H) 4,85 (m, IH) 3,05 (s, 3H)
Stupeň C
K produktu ze stupně B (0,54 g, 1,01 mmol) v dichlormethanu se přidá MCPBA (0,52 g, 3,03 mmol) a reakční směs se přes noc míchá při okolní teplotě. Směs se poté promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, síranem sodným a solankou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Požadovaný sulfonylmethylový derivát (0,53 g) vzniká ve formě bílého pevného
390 • · produktu po přefiltrování, vakuovém zahuštění filtrátu a přečištění mžikovou chromatografií (1:1 hexany/ethylacetát).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
10,53 (s, IH)
7,97 (s, IH)
7,8 (m, 6H)
7,35 (m, IH)
4,23 (s, 2H)
8,07 (m, IH) 7,85 (m, IH) 7,41 (m, IH) 7,23 (m, 2H) 2,94 (s, 3H)
2,89 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI (-ve), m/z, rel. intenzita)
565,8 (70).
Stupeň D
Produkt ze stupně C se výše uvedeným postupem hydrogenuje. Po chromatografickém zpracování (vysokotlaká kapalinová chromatografie, reverzní fáze) a lyofilizaei vzniká požadovaný benzylaminový analog ve formě bezbarvých krystalků.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
10,53 (s, IH) 8,07 (m, IH)
7,72 (m, 4H)
7,21 (m, 2H) 4,09 (m, 2H)
8,16 (brd, 2H) 7,75 (m, IH) 7,49 (m, 5H)
4,23 (d, J=6,2Hz, 2H) 2,93 (s, 3H)
2,90 (s, 3H) ppm;
391 • ·
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
571,9 (M + H, 100);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C26H27N5O5FS2
Vypočteno:
Nalezeno:
572,143766
572,145154.
Příklad 214
-(3 -(N-Karboxymethyl)amidinofenyl)-5-/(5-(2 '-aminosulfonylfenyl)pyrimid-2yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Ke sloučenině z příkladu 92 (100 mg, 0,19 mmol) v dimethylformamidu se přidá methylchlorformiát (36 mg, 0,38 mmol) a Et3N. Směs se po dobu
2,5 hodiny míchá při okolní teplotě, zředí se 100 ml vody a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, solankou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Dále se přefiltruje, vakuově zahustí a přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii. Vzniká požadovaný karbamát /Hmotnostní spektrum ESI, m/z, rel. intenzita: 590,9 (100)/, který poté reaguje s kyselinou trifluoroctovou a po dobu 0,5 hodiny se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po odpaření kyseliny a přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografii a lyofilizaci vzniká požadovaná sloučenina.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
11,34 (s, 1H) 8,01 (m, 1H)
7,80 (m, 1H)
8,61 (s, 2H) 7,95 (m, 1H) 7,69 (m, 1H)
392 • ·
7,64 (m, 3H)
7,40 (m, 1H)
3,79 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
535,0 (M + H, 100);
···· ·· ·· ··
7,49 (s, 2H)
7,03 (s, 1H)
2,28 (s, 3H) ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C24H22N8O3S
Vypočteno: 535,151213
Nalezeno: 535,151600.
Příklad 215
-(3 -Aminomethylfenyl)-5-/(2 '-methylsulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Požadovaný amidový prekurzor vzniká standardní Wemrebovou kopulační reakcí 2'-sulfonylmethylbifenylaminu s pyrazolesterem, získaným ve stupni B příkladu 10, a přečištěním vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,24 (d, J=7,7Hz, 1H)
7,81 (s, 1H)
7,69 (m, 6H)
7,35 (m, 1H)
2,68 (s, 3H)
7,87 (s, 1H)
7,76 (m, 1H)
7,45 (m, 2H)
6,71 (s, 1H)
2,42 (s, 3H) ppm;
393
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel.intenzita)
478.9 (M +Na, 100); Hmotnostní spektrum (ESI(-ve), m/z, rel.intenzita)
454.9 (Μ - H, 100).
Stupeň B
K produktu ze stupně A (0,48 g, 1,05 mmol) v ethanolu se přidá 10% palladium na uhlí (80 mg) a 1 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se po dobu 18 hodin hydrogenuje a po přefiltrování přes Celitovou vložku se filtrát vakuově zahustí. Po přečištění vysokotlakou kapalinovou chromatografií vzniká požadovaná sloučenina.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
8,17 (brd, 2H) 7,75 (m, 5H) 6,92 (s, 1H) 2,81 (s, 3H)
10,65 (s, 1H)
8,06 (d, J=7,7 Hz, 1H)
7,49 (m, 6H)
4,10 (m, 2H)
2,29 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
460,9 (M + H, 100);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C25H25N4O3S: Vypočteno: 461,164738
Nalezeno: 461,164405.
394
444
Příklad 216
1-(3 - Aminomethylfenyl)-5-/(2 '-amínosulfonyl-3 -methyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Standardní Weinrebovou kopulační rekcí 2'-terc.-butylaminosulfonyl-2methylbifenylaminu s výše uvedeným pyrazolesterem vzniká požadovaný amidový prekurzor.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,17(d,J=7,7 Hz, 1H)
7,64 (Μ, 2H)
7,4 (m, 3H)
3,61 (s, 1H)
7,83 (m, 4H) 7,56 (m, 2H) 7,15 (s, 1H) 2,36 (s, 3H)
1,04 (s, 9H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
604,1 (M + Na, 100);
(ESI (-ve), m/z, rel. intenzita)
580,3 (M-H, 100).
Stupeň B
Redukcí benzonitrilu na benzylamin a následným odstraněním terc.butylové skupiny a přečištěním vysokotlakou kapalinovou chromatografií vzniká požadovaná sloučenina.
4
4
395 • 444 44
4 • 4·· 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
10,33 (s, 1H)
8,02 (m, 1H)
7,66 (m, 6H)
7,31 (m, 5H)
2,25 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
530,2 (M + H, 100).
8,23 (bd, 2H)
7,76 (s, 1H)
7,40 (d, J=8,l Hz, 1H) 4,15 (m, 2H)
Příklad 217
-(3-Aminomethylfenyl)-5-/(3-fluor-2 '-methylsulfonyl-/l, 1 V-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-l,2,3-triazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Standardní Weinrebovou kopulační reakcí 4-brom-2-fluoranilinu s výše uvedenou kyselinou 1,2,3-triazol-5 -karboxylovou (použitou v příkladu 46) vzniká po přečištění chromatografií na silikagelu amidtriazolový derivát. 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,23 (ss, 1H) 8,11 (m,lH)
7,86 (m, 4H) 7,68 (m, 1H)
7,34 (m, 2H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI (-ve), m/z, rel. intenzita)
383,8 (100)
385,7 (80).
·4 ♦
4 4 4
396
44 • 4 4 4
4 4 • · · ·
4* 44
4 4
4 444
Standardní Suzukiho kopulační reakcí tohoto meziproduktu s kyselinou 2thiomethylboritou a následnou oxidací MCPBA v dichlormethanu vzniká požadovaný bifenylsulfonylový derivát. 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,34 (m, 3H)
7,93 (m, 3H)
7,37 (m, 2H)
2,74 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI (-ve), m/z, rel. intenzita)
459,9 (M-H, 100);
8,05 (bd, IH) 7,74 (m, 3H) 7,2 (m, IH)
Tento meziprodukt se poté redukuje na benzylamin a přečistí za standardních podmínek.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
10,76 (s, IH)
8,51 (bd, 2H)
7,77 (m, 7H)
7,22 (m, IH)
8,53 (s, IH) 8,05 (m, IH) 7,39 (m, 2H) 4,14 (m, 2H)
2,89 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, (-ve) m/z, rel. intenzita)
465,9 (M + H, 100);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C23H21N5O3FS Vypočteno: 466,134915
Nalezeno: 466,136900.
• 4 44 44 44 44 44
4444 444 4444 397 Z *4.Í 4 Í Ϊ í”· 4 4 Í Í Í • 4 4444 4444
4444 44 44 44 44 44
Příklad 218
-(3-Aminomethyl-4-methyl)fenyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
K ochlazenému (0°C) okyselenému (koncentrovaná kyselina chlorovodíková, 100 ml) roztoku 2-methyl-4-aminobenzonitrilu 10 g, 78,12 mmol) se přidá nitrit sodný (8,08 g, 117,19 mmol), který se předtím rozpustil ve 20 ml vody. Během přidávání nitritu sodného se reakční směs udržuje na nízké teplotě. Poté, co se směs míchá další 0,5 hodiny, přidá se do ní po kapkách roztok chloridu cínatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové (50 ml). Ihned dochází ke vzniku sraženiny. Reakční směs se při teplotě 0°C míchá po dobu 18 hodin, poté se přefiltruje, promyje studenou vodou (1000 ml) a roztokem petroleumetheru v etheru (2:1, 500 ml). Pevný podíl se přes noc vakuově vysuší za vzniku 8,15 g cínaté soli hydrazinu.
Stupeň B
Cínatá sůl ze stupně A se míchá v ledové kyselině octové (100 ml). K tomuto roztoku se poté přidá methoxyoxim odvozený od ethyl-2,4-dioxovalerátu (4,59 g, 24,55 mmol). Reakční směs se přes noc opatrně zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Kyselina octová se odpaří a k pevnému podílu přidá 200 ml vody. Organický podíl se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml), promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného (2 x 50 ml), solankou (50 ml) a vysuší se nad síranem hořečnatým. Požadovaný pyrazolkarboxylát (4 g) vzniká po zpracování sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:hexan 2:8) ve formě žlutého olej ovitého produktu, který po odstavení pomalu krystalizuje.
·
4
398 • · * 4 • ···
4 4 4
44
Stupeň C
Produkt ze stupně B poté reaguje standardní Weinrebovou kopulační reakcí (trimethylaluminium) s výše uvedeným 2‘-terc.-butylaminosulfonyl/l,l‘/bifen-4-yl-aminem. Surový produkt se potom podrobí silikagelové sloupcové chromatografii (methylenchlorid:methanol, 9;1) a poskytne čistý materiál v 90% výtěžku.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,30 (bs, IH)
7,78-7,23 (m, 10H)
3,68 (s, IH)
2,40 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita) 528 (M + H, 100).
8,13 (bd, IH) 6,78 (s, IH)
2,60 (s, 3H)
1,01 (s, 9H) ppm;
Stupeň D
Produkt ze stupně C se následně přes noc vystaví redukci (zařízení Parr) při tlaku vodíku 0,35 MPa v kyselinovém médiu (methanol, kyselina octová) a za použití 10% palladia na uhlíku. Po odpaření rozpouštědel se surový produkt 0,5 hodiny míchá v kyselině trifluoroctové (reflux). Odpařením rozpouštědel se posléze získá surový benzylaminový produkt, který se následně podrobí preparativní HPLC purifikaci (acetonitril:voda, gradient obsahující 5% kyselinu trifluoroctovou) a poskytne požadovaný benzylamin ve formě vločkovitých bezbarvých krystalků.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
399
10,6 (s, 3H)
8,1 (d, 1H) 7,64-7,54 (m, 2H)
6,91 (s, 1H)
2,38 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
476,2 (Μ + H, 100).
8,14 (bs, 2H)
7,68 (d, 2H) 7,38-7,26 (m, 5H) 4,07 (bd, 2H)
2,33 (s, 3H) ppm;
Příklad 219
-(3-Aminomethyl-4-fluor)fenyl-5 -/24 -aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Pyrazolová sloučenina se připraví z cínaté soli 4-ťluor-3kyanofenylhydrazinu (získané z příslušného anilinu) a oximu odvozeného z ethyl-2,4-dioxovalerátu výše uvedenými postupy. Standardní Weinrebovou kopulační reakcí pyrazolu s 2‘-terc.-butylaminosulfonyl-/l,17-bifen-4-ylaminem vzniká požadovaný amidový prekurzor, který se potom standardním postupem redukuje (methanol:kyselina octová) za použití 10% palladia na uhlí. Odpařením rozpouštědel, následnou reakcí s kyselinou trifluoroctovou (TFA) po dobu 0,5 hodiny a preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografii vzniká požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d4, hodnoty delta)
8,25 (bs, 3H)
7,78-2,23 (cp, 12H)
4,14 (m, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
8,00 (d, 1H)
6,95 (s, 1H)
2,30 (s, 3H) ppm;
400
· 0
480,2 (M + H, 100).
Příklad 220
-(3-Aminomethyl-4-chlor)fenyl-5-/2 ‘-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Pyrazolová sloučenina se připraví z cínaté soli 4-fluor-3kyanofenylhydrazinu (získané z příslušného anilinu) a oximu odvozeného z ethyl-2,4-dioxovalerátu výše uvedenými postupy.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,78 (d, 1H) 6,86 (s, 1H) 2,35 (s, 3H)
7,86-7,55 (m, 2H)
4,24 (q, 2H)
1,28 (t, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
290 (M + H, 100).
Standardní Weinrebovou kopulační reakcí pyrazolu s 2‘-terc.butylaminosulfonyl-/l,17-bifen-4-ylaminem vzniká požadovaný amidový prekurzor, který následně reaguje s tetrabutylammoniumborhydridem (1,5 ekv.) v dichlormethanu po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl mírně zahřívá po dobu 0,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Odpařením rozpouštědla a výše uvedenou vysokotlakou kapalinovou chromatografií vzniká požadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů. 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
8,25 (bs, 3H)
7,78-2,23 (cp, 12H)
4,14 (m, 2H)
8,00 (d, 1H)
6,95 (s, 1H)
2,30 (s, 3H) ppm;
401
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
497,1 (M+H, 100).
Příklad 221
1-(3-Aminomethyl-4-fluor)fenyl-5-[(2 ‘-aminosulfonyl-3-fluor-[ 1,1 ‘ ]-bifen-4yl)aminokarbonyl]-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Redukce benzonitrilového prekurzoru připraveného výše popsaným způsobem (10% palladium na uhlíku, methanol/kyselina octová při 0,34 MPa vodíku) poskytla po provedení preparativní HPLC purifikace a lyofilizace titulní sloučeninu ve formě bezbarvých krystalů.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,68 (s, 1H) 8,02 (dd, 1H)
7,73 (s, 1H)
7,61 - 7,43 (m, 3H)
7,20 (dd, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
551,9 (M + H, 100).
8,27 (bs, 2H) 7,81 (m, 1H)
7,68 - 7,60 (m, 4H) 7,38 - 7,30 (m, 2H) 4,18 (bd, 2H) ppm;
402
Příklad 222 l-(3-Aminomethyl)fenyl-5-[(2‘-aminosulfonyl-3-fluor-[l,l‘]-bifen-4yl)aminokarbonyl]-3-methylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové • ft
Stupeň A
Sloučením ethyl- l-(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-karboxylátu s 2‘-terc.butylaminosulfonyl-3-fluor-[l,l‘]-bifen-4-yl-aminem za použití Weinrebova postupu, který byl popsán výše, se získá požadovaná navázaná amidová sloučenina. V tomto případě se pro usnadnění navázání použije 1,5 ekv. bifenylového analogu. Purifikace přes silikagel (eluční soustava methylenchlorid/methanol, 9/1) poskytne čistý amid (60%) ve formě bledě žlutého oleje.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,35 (t, ÍH)
7,96 (m, ÍH)
7,78 - 7,68 (m, 4H)
7,20 (m, ÍH)
3,67 (s, ÍH)
1,04 (s, 9H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
553.9 (M +Na, 100);
(ESI, (-ve), m/z, rel.intenzita)
529.9 (M-H, 100).
8,15 (dd, ÍH)
7,82 (s, ÍH)
7,60 - 7,48 (m, 4H) 6,74 (s, ÍH)
2,04 (s, 3H) • · • 4
403 • 4 ···· · · · · ···· ·· ·· ·· ·· 99
Stupeň Β
Produkt získaný ve stupni A se následně převede pomocí dříve popsané redukční metodologie (10% palladium na uhlíku, MeOH/AcOH při 0,34 MPa vodíku) na odpovídající benzylamin. Po odpaření rozpouštědla následuje standardní odstranění terc.-butylové skupiny pomocí TFA a purifikace preparativními HPLC technikami poskytne titulní sloučeninu ve formě bezbarvých krystalů (60%).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,42 (s, IH)
8,02 (dd, IH)
7,55 - 7,29 (m, 6H)
6,97 (s, IH)
2,50 (s, 2H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita) 480 (M + H, 100).
8,20 (bs, 2H)
7,70 - 7,59 (m, 4H) 7,19 (dd, IH)
4,11 (bd, 2H)
Příklad 223
-(3 - Aminomethyl)fenyl-5 - [(3-fluor-2 ‘ -methylsulfonyl-[ 1,1 ‘] -bifen-4yl)aminokarbonyl]-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové • · • 4 • 444
404
Stupeň A
Sloučením ethyl-l-(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-karboxylátu s 2‘-methylsulfonyl-3-fluor-[l,l‘]-bifen-4-yl-aminem (předem připraveným pomocí Suzukiho vazebné metodologie sloučením kyseliny 2-thiomethylfenylborité s 4brom-2-fluoranilinem pomocí Weinrebova postupu se získá požadovaná navázaná amidová sloučenina. Purifikace přes silikagel (eluční soustava methylenchlorid/methanol, 9/1) poskytne čist/ amid (80%) ve formě bezbarvé pevné látky. Tento amid se rovněž získá tak, že se nejprve sloučí (Weinreb) 2fluor-4-bromanilin s výše popsaným pyrazolkarboxylátem a získaný produkt se následně Suzukiho metodou sloučí s kyselinou 2-thiomethylfenylboritou a zoxiduje na sulfonylový derivát.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,39 (t, 1H)
7,96 (bd, 1H)
7,78 - 7,59 (m, 5H)
7,17 (d, 1H)
2,73 (s, 3H)
8,20 (dd, 1H)
7,83 (s, 1H)
7,41 - 7,35 (t, 2H) 6,74 (s, 1H)
2,40 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
593 (M + Na, 100); (ESI (-ve), m/z, rel.intenzita)
572 (M-H, 100).
405
Stupeň B
Redukce produktu, získaného ve stupni A pomocí dříve popsaných postupů a HPLC purifikace, poskytnou požadovanou sloučeninu ve formě bezbarvých krystalů (70%).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,45 (s, IH)
8,08 (dd, IH)
7,55 - 7,37 (m, 5H)
6,98 (s, IH)
2,94 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
479 (M + H, 100).
8.20 (bs, 3H)
7,80 - 7,66 (m, 4H)
7.21 (dd, IH)
4,12 (s, 2H)
2,50 (s, 3H) ppm;
Příklad 224 bis-Trifluoracetát l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-[(3-fhior-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl]pyrazolu
Stupeň A
Příprava N-(3 -fluor-4-nitrofenyl)morfolinu
3,4-Difluomitrobenzen (10,0 g, 62,89 mmol) se v průběhu 1,5 hodiny nakape do ochlazeného roztoku (0 °C) morfolinu (6,03 ml, 69,14 mmol), • · • *
406 • ♦·· diisopropylaminu (11,83 ml, 67,89 mmol) a 35 ml ethylacetátu. Během 48 hodin se reakční směs nechá ohřát na teplotu okolí. Reakční směs se naředí 25 ml methylenchloridu, 100 ml ethylacetátu a 50 ml vody, načež se separuje a extrahuje dvakrát 25 ml vodného roztoku ethylacetátu. Sloučené organické fáze se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění za sníženého tlaku poskytnou žlutou pevnou látku. Surový materiál se rekrystalizuje z acetonu a vody a poskytne 12,55 g žluté, krystalické pevné látky.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
7,99 (m, 2H) 7,14 (t, IH, J= 8,79 Hz)
3,71 (bt, 4H, J=4,56 Hz) 3,23 (bt, 4H, J=4,76 Hz);
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
227 (M + H).
Stupeň B
Příprava N-(3 -fluor-4-aminofenyl)morfolinu
N-(3-Fluor-4-nitrofenyl)morfolin (6,01 g, 26,59 mmol) a katalytické množství palladia na uhlíku (10%) se suspenduje ve 10 ml methanolu umístěných v baňce Parr. Reakční směs se umístí do hydrogenátoru Parr, kde se nechá 2 hodiny při tlaku 0,41 MPa. Reakční směs se přefiltruje přes celitovou vložku a filtrát se zahustí za sníženého tlaku a poskytne 4,50 g N-(3-fluor-4aminofenyl)morfolinu ve formě bezbarvé pevné látky.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta) • · • ···
407 to · • · • · · · • toto · ·· ♦·· · · · *· · · ·· · ·· · · · ·
6,73 (t, ÍH, J=9,34Hz)
3,64 (bt, 4H, J=4,58 Hz)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
197 (M + H, 100);
19F-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-cU, hodnoty delta)
- 124,455.
6,28 (m, 2H)
2,76 (bt, 4H, J=4,58 Hz);
Stupeň C
Příprava l-(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-((3-fluor-4-(N-morfolino)fenyl)-aminokarbonyl)pyrazolu
Do roztoku chloridu kyseliny l-(3-kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5karboxylové (0,46 g, 1,88 mmol) a N-(3-fluor-4-aminofenyl)morfolinu (0,37 g,
1,88 mmol) ve 20 ml methylenchloridu se přidá dimethylaminopyridin (0,28 g,
2,25 mmol). Reakční směs se míchá 72 hodin při pokojové teplotě a následně zahustí za sníženého tlaku. Získaný zbytek se purifikuje mžikovou chromatografii a poskytne 0,070 g čistého l-(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-((3fluor-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu.
Ή-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
10,50 (s, ÍH)
7,83 (d, ÍH, J=7,33 Hz)
7,62 (t, ÍH, J=7,87 Hz)
7,34 (d, ÍH, J=9,15 Hz)
6,93 (s, ÍH)
7,93 (s, ÍH)
7,73 (d, ÍH, J=8,79 Hz)
7,53 (m, ÍH)
6,99 (t, ÍH, J= 9,34 Hz)
3,69 (bt, 4H, J=4,58 Hz) • · • ·
408 • · • ···
2,92 (bt, 4H, J = 4,58 Hz) Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
406 (M + H, 100)
833 (2M + Na);
F-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, 300 MHz, hodnota delta) -122,081.
2,28 (s, 3H);
Stupeň D
Příprava 1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methy 1-5 -((3 -fluor-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
Ve 2 ml chloroformu a 2 ml ethanolu se při 0 °C rozpustí l-(3kyanofenyl)-3-methyl-5-((3-fluor-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol (0,070 g, 0,173 mmol). Reakční směs se 1 hodinu probublává plynným chlorovodíkem. Po uplynutí této doby se nechá v průběhu patnácti hodin ohřát na okolní teplotu a zahustí se za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se na 2 hodiny umístí pod hluboké vakuum. Surový imidát se následně rozpustí ve 2 ml ethanolu a do získaného roztoku se při teplotě okolí přidá uhličitan amonný (0,025 g, 2,60 mmol). Reakční směs se míchá 72 hodin a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se purifikuje standardními HPLC metodami a poskytne 0,016 g čistého l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-((3-fluor-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
10,53 (s, 1H)
9,40 (s, 2H)
409
4 4 444
7,93 (d, 1H, J=1,71 Hz, 2H)
7,70 (m, 2H)
7,35 (d, 1H, J=8,79 Hz)
3,72 (bt, 4H, J=4,52 Hz)
2,29 (s, 3H);
9,12 (s, 2H)
7,81 (m, 1H)
7,53 (dd, 1H, J=15 Hz)
7,01 (m, 2H)
2,95 (bt, 4H, J=4,6 Hz)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
423 (M + H, 100);
19F-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnota delta)
-73,790 a -121,040;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C22H24N6O2Fi Vypočteno: 423,194478
Nalezeno: 423,192755.
Příklad 225 bis-Trifluoracetát l-(3-aminomethylfenyl)-3-methyl-5-[(3-fluor-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl]pyrazolu
Stupeň A
Příprava l-(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-((3‘-fluor-4‘-(N-morfolino)fenyl)-aminokarbonyl)pyrazolu
Do roztoku chloridu kyseliny N-(kyanofenyl)-3-methylpyrazol-5karboxylové (0,30 g, 1,22 mmol) a již popsaného N-(3-fluor-4410 .· ·,.:.: : :··..::::
• · ···· ···· • ··· · · ·· · · ·· ·· aminofenyl)morfolinu (0,24 g, 1,22 mmol) ve 20 ml methylenchloridu se přidá dimethylaminopyridin (0,18 g, 1,47 mmol). Reakční směs se 72 hodin míchá při teplotě okolí a následně zahustí za sníženého tlaku. Mžiková chromatografie získaného zbytku poskytne 0,070 g čistého l-(3-kyanofenyl)-3-methyl-5-((3‘fluor-4 ‘ -(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,50 (s, 1H)
7,83 (d, 1H, >7,33 Hz)
7,62 (t, 1H, >7,87 Hz)
7,34 (d, 1H, >9,15 Hz)
6,93 (s, 1H)
2,92 (bt, 4H, >4,58 Hz) Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
406 (M + H, 100)
833 (2M + Na);
19F-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnota delta)
-122,078.
7,93 (s, 1H)
7,73 (d, 1H, >8,79 Hz) 7,53 (m, 1H)
6,99 (t, 1H, >9,34 Hz) 3,69 (bt, 4H, >4,58 Hz) 2,28 (s, 3H);
Stupeň B
Příprava 1 -(3 -aminomethylfenyl)-3 -methyl-5-((3 ‘ -fluor-4 ‘ -(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
V 15 ml methanolu a 1 ml kyseliny trifluoroctové se suspenduje l-(3kyanofeny l)-3 -methyl-5-((3 ‘ -fluor-4 ‘ -(N-morfolino)fenyl)aminokarbony 1)411 • 4··
4 4 4 ·
4 4 ·
444 44 44 444 44 4
4 4444 4444
4444 44 44 44 44 44 pyrazol (0,21 g, 0,519 mmol) spolu s katalytickým množstvím palladia na uhlíku (10%). Získaná reakční směs se umístí do hydrogenátoru Parr, kde se ponechá 20 hodin při tlaku 0,41 MPa. Reakční směs se následně přefiltruje přes celitovou vložku a zahustí za sníženého tlaku. Surový materiál se puntíkuje standardními HPLC metodami a poskytne l-(3-aminomethylfenyl)-3-methyl-5-((3‘-fluor-4‘(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol.
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
10,53 (s, IH)
7,60 (s, IH)
7,44 (m, 2H)
6,98 (dd, IH, Jj=9,3; J2=9,2 Hz) 4,07 (bt, 2H, Ιϊ=2,9; J2=2,6 Hz)
2,91 (bt, 4Η, Jj=4,9; J2=4,8 Hz)
8,18 (bs, 2H)
7,53(dd,lH,J1=15,0 Hz, J2=2,2 Hz) 7,33 (d, 2H, J=7,33 Hz)
6,86 (s, IH)
3,69 (bt, 4H, Ji=4,4 Hz, J2=4,8 Hz) 2,47 (s, 3H);
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
410 (M + H, 100);
19F-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnota delta)
-74,991 a -122,105;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C22H25N5O2F Vypočteno: 410,199224
Nalezeno: 410,197598.
• 4
412 • 4 4 444
4 4444 4444
4444 44 44 44 44 44
Příklad 226 bis-Trifluoracetát l-(3-aminomethylfenyl)-3-trifluormethyl-5-((3-fluor-4-(2methylimidazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
Stupeň A
Příprava 3-fluor-4-(2-methylimidazol-1 -yl)nitrobenzenu
Do roztoku 3,4-difluomitrobenzenu ve 100 ml DMF se přidá 2-methylimidazol (1,0 g, 12,18 mmol). Do reakční směsi se přidá uhličitan draselný (2,02 g, 14,61 mmol) a reakční směs se 24 hodin bouřlivě míchá. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ve 100 ml ethylacetátu. Organické fáze se propláchnou šestkrát 50 ml vody a třikrát 50 ml roztoku solanky. Výsledné organické fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění za sníženého tlaku poskytnou 1,66 g surového 3-fluor-4-N-(2methylimidazol-1 -yl)nitrobenzenu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6,300 Mhz, hodnoty delta)
8,42 (dd, IH, J,=2,4 Hz, J2=l0 Hz)
7,86 (t, IH, J=8,4 Hz)
6,98 (s, IH)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
221,9 (M + H, 100);
19F-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnota delta)
-118,512.
8.21 (m, IH)
7,34 (s, IH)
2.21 (s, lH)ppm;
413 «Μ 9· «** 9« 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 9 « 999 99 99 999 99 9
9 9999 9999
999« 99 99 «· 99 9i>
Stupeň B
Příprava 3 -fluor-4-(2-methylimidazol-1 -yl)anilinu
Do suspenze palladia na uhlíku (10%) ve 30 ml methanolu se přidá 3fluor-4-N-(2-methylimidazol-l-yl)nitrobenzen (1,66 g, 7,51 mmol). Reakční směs se umístí do hydrogenátoru Parr, kde se ponechá 20 hodin při tlaku 0,41 MPa. Reakční směs se přefiltruje přes celitovou vložku a filtrát, po zahuštění za sníženého tlaku, poskytne 1,40 g surového 3-fluor-4-N-(2methylimidazol-1 -yl)anilinu.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
7,02 (m, 2H) 6,83 (s, ÍH)
6,43 (m, 2H) 5,70 (bs, ÍH)
2,07 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita);
19F-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dg, hodnota delta)
-124,344.
Stupeň C
Příprava 1 -(3 -kyanofenyl)-3 -trifluormethyl-5 -((3 ‘ -fluor-4 ‘ -(2-methylimidazol-1 yl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
Do roztoku chloridu kyseliny N-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethylpyrazol5-karboxylové (0,39 g, 1,30 mmol) a 3-fluor-4-(2-methylimidazol-l-yl)anilinu (0,25 g, 1,30 mmol) v 10 ml methylenchloridu se přidá dimethylaminopyridin
414
4 ♦ 444
4 4444 4444
4444 44 4« 4 4 44 44 (0,19 g, 1,56 mmol). Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí a potom se zahustí za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií a poskytne 0,16 g čistého l-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5((3 ‘ -fluor-4 ‘ -(2-methylimidazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
455,2 (M + H, 100).
Stupeň D
Příprava bis-trifluoracetátu 1 -(3-aminomethylfenyl)-3-trifluormethyl-5-((3‘fluor-4 ‘ -(2-methylimidazol-1 -yl)fenyl)aminokarbony l)pyrazolu
Standardní transformací benzonitrilu (0,16 g, 0,344 mmol) získaného ve stupni C na benzylamin přes katalytickou hydrogenaci se po HPLC purifikaci získá 0,050 g bis-trifluoracetátu l-(3-methylaminofenyl)-3-trifluormethyl-5((3 ‘-fluor-4‘-(2-methylimidazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
11,25 (s, 1H) 7,91- 7,52 (m, 10H)
4,12 (m, 2H) 2,43 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
459,1 (M + H, 100)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C22H19N6OF4 Vypočteno: 459,155647
Nalezeno: 459,154688.
415
A AAA
A A A · A A
A A AAAA AAAA
AAAA AA AA AA AA AA
Příklad 227
-(3 -Kyanofenyl)-3 -trifluormethyl-5 -(([1,1 ‘ ]bifen-4-yl)oxymethyl)pyrazol
Stupeň A
Příprava l-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-(([l ,1 ť]bifen-4-yl)oxymethyl)pyrazolu
Do roztoku dříve popsaného 1-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5 hydroxymethylpyrazolu (0,46 g, 1,73 mmol), 4-hydroxy-[l,l‘]-bifenylu (0,44 g, 2,59 mmol) a trifenylfosfinu (0,68 g, 2,59 mmol) v 15 ml tetrahydrofuranu se v průběhu 1 hodiny nakape diethylazodikarboxylát (0,41 ml, 2,59 mmol). Reakční směs se míchá 48 hodin, načež se naředí 30 ml vody a extrahuje ethylacetátem. Organické podíly se sloučí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a surový materiál po purifikaci mžikovou chromatografií poskytne 0,040 g čistého l-(3kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-(([ 1,1 ‘]-bifen-4-yl)oxymethyl)pyrazolu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
8,01 (m, 1H)
7,75 (m, 1H)
7,44 (m, 2H)
6,99 (m, 2H)
5,05 (s, 2H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
420 (M + H, 100)
437(M + NHt, 63).
7,91 (m, 1H) 7,58 (m, 4H) 7,34 (m, 1H) 6,88 (s, 1H)
416 • ··· ···· • · *··* · ·· · • · · ·· · · · · · · • ···· · · · · • · · · · · · ·
Příklady 228 a 229 l-(3-Amidinofenyl)-3-trifluormethyl-5-[([l, 1 ‘]bifen-4-yl)oxymethyl]pyrazol (příklad 228) a l-(3-karboxamidofenyl)-3-trifluormethyl-5-(([l,l‘]bifen-4yl)oxymethyl)pyrazol (příklad 229)
Stupeň A
Příprava 1 -(3-amidinofenyl)-3-trifluormethyl-5-(([ 1,1 ‘]bifen-4-yl)oxymethyl)pyrazolu a l-(3-karboxamidofenyl)-3-trifluormethyl-5-(([l,l‘]bifen-4-yl)oxymethyl)pyrazolu
Standardní Pinnerovou amidinovou transformací l-(3-kyanofenyl)-3trifluormethyl-5-(([l,l‘]-bifen-4-yl)oxymethyl)pyrazolu, která již byla popsána dříve, se získá 0,022 g trifluoracetátu l-(3-amidinofenyl)-3-trifluormethyl-5(([1,1 ‘]-bifen-4-yl)oxymethyl)pyrazolu;
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
9,42 (bs, 2H)
8,06 (s, 1H)
7,91 (d, 1H, J=8,l Hz)
7,56 (m, 4H)
7,28 (m, 1H)
7,01 (d, 2H, J=8,79 Hz)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
9,16 (bs, 2H)
8,01 (d, 1H, J=8,1 Hz) 7,79 (t, 1H, J=8,l Hz) 7,39 (m, 2H)
7,23 (m, 1H)
5,26 (s, 2H) ppm;
437 (M + H, 100)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (NH3-CI) pro C24H20N4OF3
Vypočteno:
437,158921
417 • · · · 4 · ·
4 4 4 · · · · • 4 44 4 4 4 4
4 4 4 4
4444 44 44 44
Nalezeno: 437157809;
a po HPLC purifikaci 0,002 g 1 (3-karboxamidofenyl)-3-trifluormethyl-5 (([1,1 ‘]bifen-4-yl)oxymethyl)pyrazolu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, 300 MHz, hodnoty delta)
8.18 (s, IH)
7,78 (d, IH, J=9,2 Hz)
7,39 (t, 2H, J=7,7 Hz)
7.18 (s, IH)
5,21 (s, 2H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
479 (M + H + MeCN)
7,99 (d, IH, J=7,7 Hz) 7,68-7,53 (m, 5H)
7,27(dd, 2H, J,=7,3; J2=7,0 Hz) 7,01 (d, 2H, J=8,8 Hz)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C24H20N4OF3 Vypočteno: 437,15892
Nalezeno: 437,157809.
Příklad 230 a 231 bis-Trifluoracetát 1 -(3-amidinofenyl)-3 -trifluormethyl-5-((2-fluor-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu a 1 -(3 -karboxamidofenyl)-3 -trifluormethyl-5 ((2-fluor-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol
Stupeň A
Příprava 2-fluor-4-(N-morfolino)anilinu
418 • 0 0 0 0 0 · · 0 · ···» 00 00 00 00 00
Do směsi 4-brom-2-fluoranilinu (1,03 g, 5,42 mmol), bromidu měďného (0,039 g, 0,27 mmol) a uhličitanu draselného (1,50 g, 10,84 mmol) se přidá morfolin (10,0 ml, 115 mmol). Reakční směs se ohřívá po dobu 48 hodin na 130 °C, zahustí za sníženého tlaku a po purifikaci mžikovou chromatografií poskytne 0,11 g čistého 2-fluor-4-(N-morfolino)anilinu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
6,73 (dd, IH, J,=8,8; J2=9,9Hz) 6,64 (dd, IH, ^=2,6; J2=13,2 Hz)
6,57 (m, IH) 3,85 (m, 4H)
3,02 (m, 4H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
197 (M + H, 100) 19F-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, 300 MHz, hodnota delta)
-133.
Stupeň B
Příprava 1 -(3 -kyanofenyl)-3 -trifluormethyl-5 -((2 ‘ -fluor-4 ‘ -(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
Do míchaného roztoku chloridu kyseliny N-(3-kyanofenyl)-3trifluormethylpyrazol-5-karboxylové (0,17 g, 0,56 mmol) a dimethylaminopyridinu (0,082 g, 0,67 mmol) v 10 ml methylenchloridu se nakape 2fluor-4-(N-morfolino)anilin (0,11 g, 0,56 mmol) v 5 ml methylenchloridu. Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě okolí. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a po purifikaci mžikovou chromatografií poskytne 0,19 g
419 čistého l-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-[(2‘-fluor-4‘-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyljpyrazolu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
7,94 (m, IH) 7,86 (s, IH)
7,77 (m, 3H) 7,61 (dd, 2H, Jj=7,7; J2=8,l Hz)
7,12 (s, IH) 3,85 (m,4H)
3,14 (m, 4H) ppm;
Stupeň C
Příprava bis-trifluoracetátu 1 -(3 -amidinofenyl)-3-trifluormethyl-5-((2‘-fluor-4‘(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu a 1 -(3-karboxamidofenyl)-3trifluormethyl-5-((2‘-fluor-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
Standardní Pinnerovou amidinovou transformací l-(3-kyanofenyl)-3trifluormethyl-5 -((2 ‘ -fluor-4 ‘ -(N-morfolino)fenyl)aminokarbony l)pyrazolu se získá 0,10 g bis-trifluoracetátu l-(3-amidinofenyl)-3-trifluormethyl-5-[(2‘-fluor4‘-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl]pyrazolu;
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, 300 MHz, hodnoty delta)
10,35 (s, IH)
9,11 (bs, 2H)
7,87 (t, 2H)
7,67 (s, IH)
6,84 - 6,71 (m, 2H)
3,09 - 3,06 (m, 4H) ppm;
9,40 (bs, 2H)
7,96 (s, IH)
7,72 (t, IH)
7,27 (t, IH)
3,70 - 3,66 (m, 4H)
420 • · • · · · • ·
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
476,5 (M + H, 100)
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (Cl) pro C22H2iN6O2F4 Vypočteno: 477,166212
Nalezeno: 477,166415;
19F-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dé, 300 MHz, hodnoty delta)
-61,354
-74,772;
a 0,002 g l-(3-karboxamidofenyl)-3-trifluormethyl-5-((2‘-fluor-4‘-(Nmorfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu po HPLC purifikaci.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,31 (s, 1H)
7,98 - 7,94 (m, 2H)
7,33 - 7,27 (,m, 1H)
3,70 - 3,66 (m, 4H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
477,5 (M + H, 100) 19F-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnota delta)
-61,274
-74,363;
8,10 (s, 1H)
7,64 - 7,50 (m, 2H)
6,83 - 6,70 (m, 2H)
3,09 - 3,06 (m, 4H) ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum (Cl) pro C22H2oN503F4 Vypočteno: 478,150228
Nalezeno: 478,147507.
421 • ·
ΒΒΒΒ Β Β
Příklad 232 bis-Trifluoracetát 1 -(3 -aminomethylfenyl)-3 -trifluormethyl-5 -((3 -trifluormethyl4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
Stupeň A
Příprava 3 -trifluormethyl-4-N-morfolinoanilinu
Do suspenze palladia na uhlíku (10%) ve 25 ml methanolu se přidá
3-trifluormethyl-4-N-morfolínonitrobenzen (1,0 g, 3,62 mmol). Reakční směs se umístí pod 0,1 MPa vodíkovou atmosféru, kde se ponechá 24 hodin při teplotě okolí. Potom se reakční směs přefiltruje přes celitovou vložku a filtrát po zahuštění za sníženého tlaku poskytne požadovaný anilin ve kvantitativním výtěžku.
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
7,20 (d, IH, >7,2 Hz)
6,81 (dd, IH, Ji=2,9; J2=8,4 Hz)
3,74 (bs, 2H)
3,70 - 3,66 (m, 4H)
6,92 (d, IH, >2,6 Hz) 3,80 (m, 4H)
2,83 (bt, 4H, J=4,4 Hz) 3,09 - 3,06 (m, 4H) ppm;
Hmotnostní spektrum (Ammonia,Cl, m/z, rel. intenzita)
247 (M + H, 100).
Stupeň B
Příprava 1 -(3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-((3 ‘-trifluormethyl-4‘-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
422 • 9 9 9 ·· • · 9 9 9 9 9···
9999 99 99 99 9· 99
Do řídké suspenze 3-trifluormethyl-4-N-morfolinoanilinu (0,41 g,
1,67 mmol) a chloridu kyseliny N-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethy lpyrazol-5 karboxylové (0,50 g, 1,67 mmol) ve 20 ml methylenchloridu se přidá dimethylaminopyridin (0,25 g, 2,01 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí, zahustí za sníženého tlaku a po purifikaci mžikovou chromatografií poskytne 0,38 g čistého l-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5((3 ‘-trifluormethyl-4‘-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
7,62 (dd, 1H, Ji=7,7; J2=8,1Hz) 7,15 (s, 1H)
2,91 (bt, 4H, J=4,4 Hz) ppm;
7,79 (m, 5H)
7,38 (d, 1H, J=8,4 Hz)
3,83 (bt, 4H, J=4,4 Hz) Hmotnostní spektrum (Ammonia Cl, m/z, rel. intenzita)
510 (M + H, 100);
19F-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
-61,033
-62,854.
Stupeň C
Příprava bis-trifluoracetátu l-(3-amidinofenyl)-3-trifluormethyl-5-((3 trifluormethyl-4‘-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
-(3 -Kyanofenyl)-3 -trifluormethyl-5 -((3 ‘ -trifluormethyl-4 ‘ -(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol (0,38 g, 0,75 mmol) se transformuje standardní katalytickou redukční metodou, která již byla popsána dříve, na odpovídající
423 • 4 benzylamin a po HPLC purifikaci se získá 0,19 g bis-trifluoracetátu l-(3amidinofenyl)-3 -trifluormethyl-5-((3 ‘ -trifluormethyl-4 ‘ -(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,92 (s, IH)
7,88 - 7,85 (m, IH)
7,63 (s, IH)
4,11 (bs, 2H)
2,78 (bt, 4H, J=4,4 Hz) ppm; Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
514 (M + H, 100);
19F-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
-59,557
-61,305
7,99 (d, IH, J=2,6 Hz) 7,68 (s, IH)
7,55 - 7,49 (m, 4H) 3,67 - 3,64 (m, 4H)
-74,290;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Cl pro C23H22N5O2F6 Vypočteno: 514,167770
Nalezeno: 514,166332.
Příklad 233
-(3 - Aminomethylfenyl)-3 -ethyl-5 - [(3 -fluor-2 ‘ -terc.-butylaminosulfonyl[1,1 ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol
424
Stupeň A
Příprava ethyl-2,4-dioxohexanoátu
Kovový sodík (16,50 g, 717,39 mmol) se rozpustí ve 200 ml ethanolu. Do roztoku se po ochlazení přidá 2-butanon (64,26 ml), 717,39 mmol). Po 0,10 hodiny se do reakční směsi přidá diethyloxalát (97,43 ml, 717,39 mmol). Reakční směs se ohřívá po dobu 4 hodin na 65 °C, zahustí za sníženého tlaku a ošetří 200 ml l,0M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje 200 ml ethylacetátu a organické podíly se propláchnou dvakrát 150 ml vody a dvakrát 150 ml roztoku solanky. Získané organické podíly se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, zahustí za sníženého tlaku a po purifikaci mžikovou chromatografií poskytnou 21,13 g čistého ethyl-2,4-dioxohexanoátu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
14.40 (bs, ÍH)
4.40 - 4,32 (m, 2H)
1.41 -1,36 (m, 3H)
6,38 (s, ÍH)
2,54 (q, 2H, J=7,7 Hz)
1,18 (t, 3H, J=7,2 Hz) ppm.
Stupeň B
Příprava ethyl-(2-methylimino)-4-oxohexanoátu
Do suspenze 0,lnm molekulových sít (30 g) v 500 ml bezvodého ethanolu se přidá ethyl-2,4-dioxohexanoát (21,13 g, 0,12 mmol) a methoxylaminhydrochlorid (10,26 g, 0,12 mmol). Reakční směs se 24 hodin mechanicky míchá. Potom se suspenze přefiltruje přes celitovou vložku a výsledný filtrát po zahuštění poskytne surový produkt. Mžiková chromatografie surového materiálu poskytne 6,07 g čistého ethyl(2-methylimino)-4-oxohexanoátu.
425 • ♦ ·♦
4 • · 4 · *
4 4 4
494 · 4 44 4*4 44 9 • 4 4944 4444
444· ·· ·· ·« 44 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
4,33 (q, 2H, J=7,2 Hz)
3,71 (s,3H)
1,35 (t, 3H, >7,2 Hz)
Hmotnostní spektrum (Ammonia Cl, m/z, rel. intenzita)
201 (M + H, 60)
219(M + NH4,100).
4,06 (s, 3H)
2,51 (q, 2H, >7,2 Hz)
1,08 (t, 3H, >7,2 Hz) ppm;
Stupeň C
Příprava ethyl(N-(3 -kyanofenyl)-3 -ethyl)pyrazol-5 -karboxylátu
Do roztoku ethyl-(2-methoxyimino)-4-oxohexanoátu (1,0 g, 4,98 mmol) v 50 ml ledové kyseliny octové se přidá 3 -kyanofenylhydrazin-hydrochlorid (0,84 g, 4,98 mmol). Reakční směs se ohřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem na teplotu varu, zahustí za sníženého tlaku a po purifíkaci mžikovou chromatografií poskytne 0,98 g ethyl(N-(3-kyanofenyl)-3-ethyl)pyrazol-5karboxylátu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
7,77 - 7,76 (m, 1H)
7,56 (t, 1H, >8,0 Hz)
4,30 - 4,23 (m, 2H)
1,33 - 1,27 (m, 6H) ppm;
Hmotnostní spektrum
7.72 - 7,68 (m, 2H) 6,89 (s, 1H)
2.73 (q, 2H, >8,0 Hz) • 444
426
4 · 4
4 4 4
44 (Ammonia Cl, m/z, rel. intenzita) 270 (M + H, 100).
Stupeň D
Příprava l-(3-kyanofenyl)-3-ethyl-5-((4-brom-2-fluorfenyl))aminokarbonyl)pyrazolu
Do roztoku 4-brom-2-fluoranilinu (2,06 g, 10,82 mmol) a ethyl-(3kyanofenyl)-3-ethyl)pyrazol-5-karboxylátu (0,97 g, 3,61 mmol) ve 20 ml methylenchloridu se po kapkách, v průběhu 0,3 hodiny, přidá trimethylaluminium (2,0M roztok v hexanech, 5,41 ml, 10,82 mmol). Reakční směs se 72 hodin míchá při teplotě okolí, pozvolna ochladí l,0M roztokem kyseliny chlorovodíkové, čtyřikrát propláchne 50 ml l,0M roztoku kyseliny chlorovodíkové, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se purifikuje mžikovou chromatografii a poskytne 0,23 g l-(3-kyanofenyl)-3-ethyl-5-[(4-brom-2-fluorfenyl)]aminokarbonyl)pyrazolu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
8,17 (t, 1H, J=8,0Hz)
7,71 (m, 2H)
7,33 (m, 1H)
2,77 (m, 2H)
Hmotnostní spektrum (Ammonia Cl, m/z, rel. intenzita) 415 (M + H, 100).
7,82 (m, 2H)
7,56 (dd, 1H, 1^8,0; J2=7,7 Hz) 6,72 (s, 1H)
1,34 (t, 3H, J=7,7 Hz) ppm;
427 • 4*4 • 4 4444 4444
4444 44 44 44 4* 44
Stupeň Ε
Příprava l-(3-kyanofenyl)-3-ethyl-5-[(3-fluor-2-terc.-butylaminosulfonyl[1,1 ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Do roztoku 1 -(3 -kyanofeny l)-3-ethyl-5-[(4-brom-2-fluorfenyl)]aminokarbonyl)pyrazolu (0,23 g, 0,56 mmol) propláchnutého dusíkem, kyseliny 2terc.-butylaminosulfonylfenylborité (0,17 g, 0,67 mmol) a uhličitanu sodného (0,12 g, 1,12 mmol) v 10 ml ethanolu a 20 ml toluenu se přidá katalytické množství tetrakistrifenylfosfmpalladia. Reakční směs se ohřívá 15 hodin na 80 °C, zahustí za sníženého tlaku a po purifikaci mžikovou chromatografii poskytne 0,13 g l-(3-aminomethylfenyl)-3-ethyl-5-[(2-fluor-2-terc.-butylaminosulfonyl-[ 1,1 ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
8.36 (t, IH, J=8,0 Hz)
7,97 (bd, IH, J=3,0 Hz)
7,77 (d, IH, J=8,lHz)
7,54 (m, 3H)
7,25 (m, 2H)
3,67 (s, IH)
1.36 (t, 3H, J=8,0Hz) Hmotnostní spektrum
8,16 (m, IH)
7,85 (s, IH)
7,70 (d, IH, J=7,8 Hz)
7,41 (dd, IH, Ji=1,8;J2=11,7Hz)
6,76 (s, IH)
2,79 (q, 2H, J=8,0 Hz)
1,06 (s, 9H) ppm;
(Ammonia Cl, m/z, rel. intenzita)
546 (M + H, 100) ’9F-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, hodnoty delta)
-130,963.
428 • to • · • ··· • to • to • · · · ♦ t · · · · *·«· ·· ·· ·· ·· ··
Stupeň F
Příprava l-(3-aminomethylfenyl)-3-ethyl-5-[(3-fluor-(2-terc.-butylaminosulfonyl-[l ,1 ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Standardní transformací benzonitrilu, získaného ve stupni C, na benzylamin katalytickou redukcí a následným ohříváním, spolu s kyselinou trifluoroctovou, pod zpětným chladičem na teplotu varu, se převede l-(3kyanofenyl)-3-ethyl-5-[(3-fluor-2-terc.-butylaminosulfonyl-[l, 1 ť]bifen-4-yl)aminokarbonyljpyrazol na 1 -(3-aminomethylfenyl)-3-ethyl-5-[(3-fluor-2aminosulfonyl-[l,l‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol. Surový produkt se purifikuje standardní HPLC purifikační technikou.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
8,01 - 7,98 (m, ÍH)
7,45 - 7,25 (m, 5H)
6,96 (s, ÍH)
2,66 (q, 2H, J=7,7 Hz)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
493,9 (Μ + H, 100);
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum Cl pro Vypočteno: 493,158390
Nalezeno: 493,156279.
7,63-7,56 (m, 4H)
7,16 (d, ÍH, J=8,4 Hz)
3,95 (s, 2H)
1,24 (t, 3H, J=7,7 Hz) ppm;
C25H24N5O3FS
429 • 4 • 4·4 • 4 4444 4444 • 44« 44 «4 44 fc.4 ·4
Příklad 234
Trifluoracetát 1 -(3-aminomethylfenyl)-3-ethyl-5-((3-fluor-2‘ -methylsulfonyl[1,1 £]bÍfen-4-yl))aminokarbonyl)pyrazolu
Stupeň A
Příprava chloridu kyseliny l-((3-kyanofenyl)-3-ethyl)pyrazol-5-karboxylové
Do ochlazeného roztoku (0 °C) ethyl-1-((3 -kyanofenyl)-3-ethyl)pyrazol5-karboxylátu (7,13 g, 26,51 mmol) ve 100 ml vody a 150 ml tetrahydrofuranu se přidá hydroxid lithný (1,33 g, 31,81 mmol). Reakční směs se nechá přes noc ohřát na teplotu okolí a zahustí se za sníženého tlaku. Výsledný vodný roztok se třikrát propláchne 100 ml diethyletheru a okyselí koncentrovaným roztokem kyseliny chlorovodíkové, přičemž dojde ke vzniku bílé sraženiny, která se izoluje vakuovou filtrací. Získaná bílá pevná látka se na 24 hodin umístí do hlubokého vakua a část (0,31 g, 1,27 mmol) se ošetří oxalylchloridem (0,17 ml,
1,90 mmol) a dimethylformamidem (0,1 ml) v 10 ml methylenchloridu. Po 24 hodinách při teplotě okolí se reakční směs zahustí a výsledná pevná látka po umístění do hlubokého vakua poskytne surový chlorid kyseliny 1-((3kyanofenyl)-3-ethyl)pyrazol-5-karboxylové. Získaný surový chlorid kyseliny se použije bez dalšího čištění.
Stupeň B
Příprava 1 -(3 -kyanofenyl)-3 -ethyl-5-((3 -fluor-2 ‘ -methylsulfonyl- [ 1,1 ‘] -bifen-4yl)aminokarbonyl)pyrazolu
Do roztoku 2-fluor-2‘-methylsulfonylfenylanilin-hydrochloridu (0,38 g,
1,27 mmol) a surového chloridu kyseliny l-((3-kyanofenyl)-3-ethyl)pyrazol-5430
4 4 444
444 44 44 444 4 * «
4 4444 4444 • 44 44 49 4« 44 44 karboxylové (1,27 mmol) v 10 ml dichlormethanu se přidá dimethylaminopyridin (0,34 g, 2,79 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí, zahustí za sníženého tlaku a po purifikaci mžikovou chromatografií poskytne 0,23 g l-(3-kyanofenyl)-3-ethyl-5-((2‘-fluor-2methylsulfonyl- [ 1,1 ‘ ] -bifen-4-yl)aminokarbonyl)pyrazolu.
Ή-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10.42 (s, IH)
7,95 - 7,94 (m, IH)
7.42 - 7,32 (m, 2H)
7,08 (s, IH)
2,67 (q, 2H, J=7,7 Hz) Hmotnostní spektrum (Ammonia Cl, m/z, rel.intenzita) 489 (M + H, 100).
8,06 (dd, IH, J!=2,0; J2=8,0 Hz) 7,85 - 7,60 (m, 6H)
7,20 (dd, IH, Jj=2,0; J2=8,0 Hz) 2,89 (s, 3H)
1,24 (t, 3H, J=7,7 Hz) ppm;
Stupeň C
Příprava l-(3-aminomethylfenyl)-3-ethyl-5-(3-fluor-2‘-methylsulfonyl-[l ,1 ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl)pyrazolu
Do suspenze 1 -((3-kyanofenyl)-3-ethyl)-5-((2‘-fluor-2‘-methylsulfonyl[l,l‘]-bifen-4-yl)aminokarbonyl)pyrazolu (0,103 g, 0,211 mmol) a chloridu kobaltu (0,003 g, 0,021 mmol) v 10 ml methanolu se přidá borohydrid sodný (0,016 g, 0,422 mmol). Po uplynutí 1 hodiny se přidá další borohydrid sodný (0,016 g, 0,422 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny. Potom se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a výsledný zbytek se extrahuje l,0M roztokem kyseliny chlorovodíkové za vzniku bílé sraženiny. Sraženina se izoluje ···· ··· ····
431 .* *·.ί . ϊ ϊ ϊ**. . ϊ ϊ ϊ i
-, χ · ♦········ ···· · · ·· ·· · · · · vakuovou filtrací a získaná pevná látka po HPLC purifikaci poskytne 0,030 g čistého triťluoracetátu 1 -(3-aminomethylfenyl)-3-ethyl-5-(3-fluor-2‘-methylsulfonyl-[l, 1 ‘]-bifen-4-yl)aminokarbonyl)pyrazolu.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dé, hodnoty delta)
10,45 (s, ÍH)
7,77 - 7,61 (m, 5H)
7,21 -7,17 (m, ÍH) 4,07 - 4,06 (m, 2H)
2,66 (q, 2H, J=7,7 Hz)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
493 (Μ + H, 100);
8,06 (dd, ÍH, Jj=2,0; J2=8,0 Hz)
7,47-7,31 (m, 4H)
7,01 (s, ÍH)
2,90 (s, 3H)
1,24 (t, 3H, J=7,7Hz)ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C26H26N4O3FS Vypočteno: 493,170966
Nalezeno: 493,172100.
Příklad 235
Trifluoracetát 1 -(3 -aminomethylfenyl)-3 -ethyl-5- [(2-fluor-4-(2-methylsulfonylimidazol-1 -yl)fenyl)]aminokarbonyl)pyrazolu
Stupeň A
Příprava 4-(2‘ -methy lthioimidazol-1 -yl)nitrobenzenu • · • ·
432 • · · · · · · ···· ·· ·» ·· ·· ··
K míchané suspenzi uhličitanu draselného (40,07 g, 22,60 mmol) ve 175 ml acetonu se přidá l-(4-nitrofenyl)imidazolin-2-thion (5,0 g, 22,60 mmol). Do reakční směsi se nakape jodomethan (1,44 ml, 23,05 mmol) a reakční směs se ohřívá po dobu 20 hodin pod zpětným chladičem na teplotu varu. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a výsledná pevná látka se extrahuje ve 200 ml vody. Vodná fáze se třikrát extrahuje ethylacetátem. Extrakty se sloučí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění ve vakuu poskytnou
5,29 g surového 4-(2‘-methylthioimidazol-l-yl)nitrobenzenu.
Ή-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dg, hodnoty delta)
10,45 (s, 1H)
8,38 - 8,33 (m, 2H)
7,61 (d, 1H, J=l,5Hz)
2,52 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
236 (M + H, 100).
8,06 (dd, 1H, Ji=2,0; J2=8,0 Hz)
7,77 - 7,72 (m, 2H)
7,14 (d, 1H, J=l,5Hz)
Stupeň B
Příprava 4-(2 ‘ -methylsulfonylimidazol-1 -yl)nitrobenzenu
Do ochlazeného roztoku (0 °C) 4-(2‘-methylthioimidazol-lyl)nitrobenzenu (1,05 g, 4,47 mmol) ve 40 ml dichlormethanu se přidá kyselina metachlorperoxybenzoová (1,54 g, 8,94 mmol). Reakční směs se v průběhu dvaceti hodin nechá ohřát na teplotu okolí. Potom se reakční směs třikrát propláchne 75 ml l,0M roztoku hydroxidu sodného. Výsledné organické fáze se • · • · • · • · · ·
433 • · · · · * · · · · •··· ·· ·· · · · · *· vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění za sníženého tlaku poskytnou 0,98 g surového 4-(2‘-methylsulfonylimidazol-l-yl)nitrobenzenu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
8,39 (d, 2H, J=8,7 Hz) 7,73 (d, 2H, J=8,7 Hz)
7,28 - 7,23 (m, 2H) 3,43 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (Ammonia Cl, m/z, rel. intenzita)
268 (M + H, 100).
Stupeň C
Příprava 4-(2‘-methylsulfonylimidazol- l-yl)anilinu
Standardní katalytická redukce 4-(2‘-methylsulfonylimidazol-l-yl)nitrobenzenu (0,98 g, 3,67 mmol), prováděná za použití palladia na uhlíku (10%) v methanolu, poskytne 0,80 g 4-(2‘-methylsulfonylimidazol-l-yl)anilinu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,24 (d, 2H, J=8,7 Hz) 7,15 (dd, 2H, J,=l8,3; J2=18,3 Hz)
6,72 (d, 2H, J=8,7 Hz) 3,30 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (Ammonia Cl, m/z, rel. intenzita)
238 (M + H, 100).
• · • · · ·
434
Stupeň C
Příprava 1 -(3 -kyanofenyl)-3 -ethyl-5-((2 ‘ -fluor-4 ‘ -(2-methylsulfonylimidazol-1 yl)fenyl))aminokarbonyl)pyrazolu
Do roztoku 4-(2‘-methylsulfonylimidazol-l-yl)anilinu (0,37 g,
1,58 mmol) a chloridu kyseliny l-(3-kyanofenyl)-3-ethyl)pyrazol-5-karboxylové (1,58 mmol) v 15 ml dichlormethanu se přidá dimethylaminopyridin (0,42 g,
3,48 mmol). Reakční směs se 15 hodin míchá při teplotě okolí, zahustí za sníženého tlaku a po purifikaci mžikovou chromatografií poskytne 0,37 g l-(3ky anofenyl)-3 -ethyl-5 [(2 ‘ -fluor-4 ‘ -(2-methylsulfonylimidazol-1 -yl)feny 1)] -aminokarbonylpyrazolu.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
460,9 (Μ + Η, 100), 482,9 (M+Na).
Stupeň D
Příprava l-(3-aminomethylfenyl)-3-ethyl-5-[(2‘-fluor-4‘-(2-methylsulfonylimidazol-1 -yl)fenyl]aminokarbonyl)pyrazolu
Standardní katalytická redukce 1-(3-kyanofeny l)-3-ethyl-5 [(2 ‘-fluor-4 (2-methylsulfonylimidazol-l-yl)fenyl)]-aminokarbonylpyrazolu palladiem na uhlíku (10%) v methanolu poskytne po HPLC purifikaci 0,10 g trifluoracetátu 1 -(3 -aminomethylfenyl)-3 -ethyl-5 [(2 ‘ -fluor-4 ‘ -(2-methylsulfonylimidazol-1 -yl)fenyl)]aminokarbonylpyrazolu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, 300 MHz, hodnoty delta)
435
10,78 (s, 1H)
7,63 (d, 2H, J=1,1 Hz)
7,26 (d, 1H,J=1,1Hz)
4,08 (s, 2H)
2,67 (q, 2H, J=7,7 Hz)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
464,9 (M + H, 100);
7,76 (d, 2H, J=8,8 Hz)
7,49 - 7,35 (m, 5H)
6,98 (s, 1H)
3,35 (s, 3H)
1,24 (t, 3H, J=7,7 Hz) ppm;
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C23H25N6O3S Vypočteno: 465,170886
Nalezeno: 465,172332.
Příklad 236 l-[(6-(Aminomethyl)pyrid-2-yl)]-3-methyl-5-[(2‘-aminosulfonyl-[l,l‘]bifen-4yl)aminokarbonyl]pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava ethyl-1 - [pyrid-2-yl] -3 -methylpyrazol-5 -karboxylátu
Do roztoku 2-hydrazinopyridinu (0,68 g, 6,24 mmol) v 15 ml ledové kyseliny octové se přidá ethyl-2-methoxyimino-4-oxopentanoát (0,90 g,
4,80 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při 100 °C. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a zahustí ve vakuu. Zbytek se naředí ethylacetátem, propláchne nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek • · • ·
436 se purifikuje mžikovou chromatografií (eluční soustava 3:1 hexany/ethylacetát) a poskytne 0,4 g (36%) titulní sloučeniny.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,45 (dd, 1H)
7,61 (d, 1H)
6,70 (s, 1H)
2,38 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum (Ammonia Cl, m/z, rel. intenzita)
232 (M + H, 100).
7,82 (td, 1H)
7,29 (dd, 1H) 4,25 (q, 2H)
1,23 (t, 3H) ppm;
Stupeň B
Příprava ethyl-1 - [6-kyanopyrid-2-yl] -3 -methylpyrazol-5 -karboxylátu
Do roztoku ethyl-l-[pyrid-2-yl]-3-methylpyrazol-5-karboxylátu (1,4 g, 6,05 mmol) v 10 ml ledové kyseliny octové se přidá 6 ml (velký přebytek) 30% roztoku peroxidu vodíku. Reakční směs se míchá 3 hodiny při 100 °C a následně nechá ochladit na pokojovou teplotu a nalije do nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a sloučené organické extrakty se propláchnou solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Získaný surový N-oxid se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a do tohoto roztoku se potom přidá trimethylsilylkyanid (2,4 ml, 18,2 mmol) a následně dimethylkarbamoylchlorid (1,7 ml, 18,2 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při 65 °C. Potom se reakční směs nechá ochladit, naředí ethylacetátem, propláchne nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (eluční soustava 3:1 hexany/ethylacetát) a poskytne 0,66 g (43%) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,98 (m, 2H)
6,67 (s, IH)
2,38 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum (Ammonia Cl, m/z, rel. intenzita)
257 (M + H, 100).
7,61 (td, IH)
4,38 (q, 2H)
1,32 (t, 3H) ppm;
Stupeň C
Příprava l-[(6-kyanopyrid-2-yl)]-3-methyl-5-[(2+íerc.-butylamino-sulfonyl[1,1 ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Do roztoku (2‘-férc.-butylaminosulfonyl-[l,l‘]bifen-4-yl)aminu (0,24 g, 0,78 mmol) ve 20 ml methylenchloridu se po kapkách při 25 °C přidá trimethylaluminium (1,2 ml, 2,0M roztoku v toluenu, 2,34 mmol). Získaný roztok se míchá do okamžiku, kdy již není pozorován žádný vývoj plynu (přibližně 15 minut). Do tohoto roztoku se přidá ethyl-l-[6-kyanopyrid-2-yl]-3methylpyrazol-5-karboxylát (0,20 g, 0,78 mmol) ve formě methylenchloridového roztoku. Získaný roztok se míchá 3 hodiny při 40 °C, potom se ochladí na 25 °C a vývoj reakce se zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po naředění ethylacetátem se vrstvy oddělí a organická vrstva se propláchne solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií • · • ·
438 ft · • · * ft • ftftft • ftft · • ftft · ftftftft ftft (eluční soustava 1:1 hexany/ethylacetát) a poskytne 0,15 g (38%) titulní sloučeniny ve formě pevné látky.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum
(CDCI3, hodnoty delta)
10,63 (s, ÍH) 8,20 (t, ÍH)
8,08 (d, ÍH) 7,98 (m, 2H)
7,64 (d, 2H) 7,59 (td, ÍH)
7,51 (td, ÍH) 7,34 (d, 2H)
7,28 (d, ÍH) 6,80 (s, ÍH)
6,46 (s, ÍH) 2,31 (s, 3H)
0,97 (s, 9H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
515,1 (M + H, 100).
Stupeň D
Příprava 1 -[(6-(aminomethyl)pyrid-2-yl)]-3-methyl-5-[(2‘-aminosulfonyl-[l, 1 ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu, sůl kyseliny trifluoroctové
Do roztoku 1 -[(6-kyanopyrid-2-yl)]-3-methyl-5-[(2‘-/m?. -butylaminosulfonyl-[l,l‘]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu (0,14 g, 0,27 mmol) v 15 ml bezvodého ethanolu se přidá 12N roztok kyseliny chlorovodíkové (0,023 ml, 0,27 mmol) a jako katalyzátor 10% palladium na uhlíku (30 mg). Výsledná směs se míchá 18 hodin při tlaku vodíku 0,1 MPa. Směs se následně přefiltruje přes celitovou vložku a zahustí ve vakuu. Zbytek se extrahuje ve 3 ml kyseliny trifluoroctové a míchá 20 minut při 80 °C. Tento roztok se ochladí a zahustí ve vakuu. Zbytek se purifikuje preparativní HPLC chromatografií (kolona s 08 «
439
9
9 9· reverzní fází, eluční gradient H2O/CH3CN s 0,5% TFA) a po lyofilizaci poskytne 70 mg (45%) titulní sloučeniny ve formě bílého prášku.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,56 (s, 1H)
8,02 (m, 2H)
7,58 (m, 2H)
7,33 (d, 2H)
6,84 (s, 1H)
2,30 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
462,9 (M + H, 100).
8,18 (broad s, 3H) 7,64 (m, 4H)
7,45 (d, 1H)
7,27 (m, 2H)
4,02 (broad q, 2H)
Příklad 237 l-[(6-(/V-Hydroxyamidino)pyrid-2-yl)]-3-methyl-5-[(2‘-Zerc.-butylaminosulfonyl-[l, 1 ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol
Příprava 1 - [(6-(yV-hydroxyamidino)pyrid-2-yl)]-3 -methyl-5 - [(2 ‘-terč. -butylaminosulfonyl-[ 1,1 ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Do roztoku l-[(6-kyanopyrid-2-yl)]-3-methyl-5-[(2‘-fére.-butylaminosulfonyl-[l,l‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu (0,11 g, 0,21 mmol) v 5 ml bezvodého ethanolu se přidá hydroxylamin-hydrochlorid (0,054 g, 0,77 mmol) a uhličitan sodný (0,039 g, 0,36 mmol). Tato směs se míchá
4
440 • 4
444 hodinu při 80 °C a potom nechá ochladit. Získaná směs se naředí ethylacetátem, propláchne solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Pevný zbytek se trituruje etherem a poskytne 80 mg (68%) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
10,79 (s, IH) 8,0 (dd, IH)
7,80 (d, IH)
7,59 (td, IH)
7,35 (m, 3H)
6,65 (s, IH)
2,31 (s, 3H)
9.95 (s, IH)
7.95 (t, IH)
7.68 (m, 3H) 7,51 (td, IH)
6.68 (s, IH)
5,43 (broad s, 2H) 0,96 (s, 9H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
548,1 (M + H, 100).
Příklad 238
- [(6-(Amidinopyrid-2-yl)] -3 -methyl-5 - [(2 ‘ -aminosulfonyl- [1,1 ‘ ]bifen-4yl)aminokarbonyl]pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Příprava 1 -[(6-(amidinopyrid-2-yl)]-3-methyl-5-[(2‘-aminosulfonyl-[l, 1 ‘]-bifen4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu, sůl kyseliny trifluoroctové
I
441 * « • *·
Do roztoku 1 -[(6-kyanopyrid-2-yl)]~3-methyl-5-[(2‘-férc.-butylaminosulfonyl-[l,l‘]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu (0,28 g, 0,54 mmol) ve 20 ml bezvodého ethanolu se přidá triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol). Roztokem se nechá pozvolna probublávat po dobu 20 minut sirovodík (přebytek sirovodíku se vymyje pomocí chloroxové lázně). Baňka se pevně uzavře a nechá stát přes noc při pokojové teplotě. Roztok se zahustí ve vakuu. Surový thioamidový zbytek se rozpustí v 10 ml acetonu a do roztoku se následně přidají 2 ml (velký přebytek) methyljodidu. Výsledný roztok se míchá 2 hodiny při 60 °C a po následném ochlazení se zahustí ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustí v methanolu a do tohoto roztoku se přidá octan amonný (1,8 ml, 1,5M roztoku v methanolu, 2,7 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při 60 °C a potom se opět ochladí a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v kyselině trifluoroctové, míchá 20 minut při 80 °C, potom nechá ochladit a zahustí ve vakuu. Zbytek po purifikaci preparativní HPLC chromatografií (kolona s 08 reverzní fází, eluční gradient H2O/CH3CN s 0,5% TFA) a lyofilizace poskytne 78 mg (24%) titulní sloučeniny ve formě bílého prášku.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,70 (s, IH)
9,04 (broad s, 2H)
8,13 (m, 2H)
7,63 (d, 2H)
7,34 (d, 2H)
7,23 (broad s, 2H)
2,33 (s, 3H) ppm;
9,36 (broad s, 2H)
8,31 (t, IH) 8,00 (d, IH) 7,58 (m, 2H) 7,28 (d, IH) 6,87 (s, IH)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
476,2 (M + H, 100);
442 • 4 4 4 4 · 444
4444 44 44 44 44 ·4
Vysokorezonanční hmotnostní spektrum pro C23H22N7O3S Vypočteno: 476,150485
Nalezeno: 476,152830.
Příklad 239
-[6-Amidinopyrid-2-yl]-3-methyl-5-[3-fluor-(2‘-methylsulfonyl-[l, 1 ‘]bifen-4yl)aminokarbonyl]pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava ethyl-1 -[(6-thiokarbonylamino)pyrid-2-yl]-3-methylpyrazol-5-karboxylátu
Do roztoku ethyl-1 - [6-kyanopyrid-2-yl] -3 -methylpyrazol-5-karboxylátu ve 100 ml bezvodého ethanolu se přidá triethylamin (2,7 ml, 19,4 mmol). Roztokem se nechá pozvolna probublávat po dobu 20 minut sirovodík (přebytek sirovodíku se vymyje pomocí chloroxové lázně). Baňka se pevně uzavře a nechá stát přes noc při pokojové teplotě. Roztok se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, propláchne 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění ve vakuu poskytne 1,1 g (97%) titulní sloučeniny, která je dostatečně čistá pro další použití bez následné purifikace.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
9,01 (broad s, 1H)
7,92 (t, 1H)
8,55 (dd, 1H)
7,82 (dd, 1H)
443 • » · • «
4
444
7,58 (broad s, 1H)
4,22 (q, 2H)
1,18 (t, 3H) ppm;
6,66 (s, 1H) 2,33 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum (ESI (-ve), m/z, rel. intenzita)
288,9 (M-H, 100).
Stupeň B
Příprava 1 - [(6-thiokarbonylamino)pyrid-2-yl]-3 -methyl-5 -[(1 -brom-3 -fluorfenyl-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Do roztoku 4-brom-2-fluoranilinu (2,17 g, 11,4 mmol) ve 150 ml methylenchloridu se po kapkách přidá trimethylaluminium (11,4 ml ve 2M roztoku v toluenu, 22,8 mmol). Tento roztok se míchá dokud nevymizí vývoj plynu (15 až 20 minut) a potom se přidá ethyl-l-[(6-thiokarbonylamino)pyrid-2yl]-3-methylpyrazol-5-karboxylát (1,1 g, 3,8 mmol) v methylenchloridu. Výsledný roztok se za míchání vaří 18 hodin pod zpětným chladičem, potom se ochladí a reakce se ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, který se přidá po kapkách. Směs se naředí ethylacetátem, vrstvy se oddělí, organická vrstva se propláchne vodou a solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Pevný zbytek se purifikuje triturací etherem a zbývající pevná látka se vysuší ve vakuu a poskytne 1,26 g (76%) titulní sloučeniny.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
10,62 (broad s, 1H)
8,84 (broad s, 1H)
10,20 (broad s, 1H)
8,33 (dd, 1H) • 4
8,12 (t, 1H)
7,72 (t, 1H)
7,39 (d, 1H)
2,30 (s, 3H) ppm
7,98 (d, 1H) 7,58 (dd, 1H) 6,75 (s, 1H)
Stupeň C
Příprava l-[(6-(N-terc.-butyloxykarbonyl)aminoiminomethyl)pyrid-2-yl]-3methyl-5 - [(1 -brom-3 -fluorfenyl-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Do roztoku 1 -[(6-thiokarbonylamino)pyrid-2-yl]-3-methyl-5-[(1 -brom-3fluorfenyl-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu (1,09 g, 2,51 mmol) ve 100 ml acetonu se přidá 12 ml (velký přebytek) methyljodidu. Výsledný roztok se míchá 2 hodiny při 60 °C a potom se ochladí a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu a do získaného roztoku se přidá octan amonný (8,3 ml, 1,5N roztoku v methanolu, 12,5 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při 60 °C a potom ochladí a po zahuštění ve vakuu poskytne 1,0 g surového amidinu. Do 0,5 g (1,2 mmol) tohoto zbytku v 10 ml pyridinu se přidá di-ferc.-butyldikarbonát (0,52 g, 2,4 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (0,29 g, 2,4 mmol). Tato směs se míchá 18 hodin při pokojové teplotě a potom zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, propláchne vodou, 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (eluční soustava 1:1 hexany/ethylacetát) a poskytne 0,15 g (24%) titulní sloučeniny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
9,08 (broad s, 1H)
7,95 (d, 1H)
8,22 (m, 3H)
7,85 (t, 1H)
445 • 4 4«
4 4 4 • · 4
444 • 4 * ·44 ·
4444 44
4 4
44
44
4 « ·
4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4
44
7,25 (m, 2Η)
2,33 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
516,9/518,9 (M + H)+
6,53 (s, IH)
1,49 (s, 9H) ppm;
Stupeň D
Příprava 1 - [(6-(N-terc.-butyloxykarbonyl)aminoiminomethyl)pyrid-2-yl] -3 methyl-5-[3-fluor-(2'!-thiomethoxy-[ 1,1 ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Do roztoku 1 -[(6-(N-terc.-butyloxykarbonyl)aminoiminomethyl)pyrid-2yl]-3-methyl-5-[(l-brom-3-fluorfenyl-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu (0,15 g, 0,29 mmol) v 15 ml benzenu se přidá kyselina 2-thiomethoxyfenylboritá (0,07 g, 0,42 mmol), tetrabutylamoniumbromid (0,01 g, 0,03 mmol), uhličitan sodný (0,09 g, 0,85 mmol) a 0,80 ml vody. Tato směs se zbaví plynů proudem dusíku a potom se do této směsi přidá tetrakistrifenylfosfínpalladium (0,06 g, 0,05 mmol). Směs se míchá 24 hodin při 80 °C. Reakční směs se nechá ochladit, naředí ethylacetátem, propláchne nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje přes celitovou vložku a po zahuštění ve vakuu poskytne 0,157 g (95%) titulní sloučeniny. Tento materiál je dostatečně čistý na to, aby mohl být použit bez další purifikace.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,40 (t, IH)
7,60 - 7,20 (m, 10H)
2,34 (s, 3H)
8,02 (broad s, 2H)
6,56 (s, IH)
2,33 (s, 3H)
446
99 99 99 • 999 999 9 • 9 9 9 9 999 9 * 9999· ·· 999
9 9999 9999
9999 99 99 99 99 9«
1,46 (s, 9H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
560,9 (M + H, 100).
Stupeň E
Příprava 1 -[6-amidinopyrid-2-yl]-3-methyl-5-[3-fluor-(2‘-methylsulfonyl-[l, 1 ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu, sůl kyseliny trifluoroctové
Do roztoku 1 -[6-(N-terc.-butyloxykarbonyl)aminoiminomethyl)pyrid-2yl]-3-methyl-5-[3-fluor-(2‘-thiomethoxy-[l, 1 £]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu (0,157 g, 0,28 mmol) ve 20 ml methylenchloridu se přidá kyselina 3chlorperoxybenzoová (0,17 g, 0,99 mmol). Výsledná směs se míchá 24 hodin při pokojové teplotě, naředí ethylacetátem, propláchne nasyceným vodným roztokem metahydrogensiřičitanu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 5 ml kyseliny trifluoroctové a míchá 20 minut při 80 °C. Reakční směs se ochladí a zahustí ve vakuu. Zbytek se purifikuje preparativní HPLC chromatografií (kolona s Cl8 reverzní fází, eluční gradient H2O/CH3CN s 0,5% TFA) a po lyofilizaci poskytne 80 mg (47%) titulní sloučeniny ve formě bílého pevného prášku.
Ή-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dé, hodnoty delta)
10,52 (s, ÍH)
9,08 (broad s, 2H)
8,12 (m, 3H)
7,42 (d, ÍH)
9,42 (broad s, 2H)
8.31 (t, ÍH)
7,78 - 7,73 (m, 3H)
7.32 (d, ÍH)
447 • 4 ···
7,20 (d, 1Η)
2,89 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
493,9 (Μ + H, 100) • · 4444 444
4444 44 4· ·· ·· ··
6,89 (s, 1H)
2,33 (s, 3H) ppm;
Příklad 240
Trifluoracetát l-(3-aminomethylfenyl)-3-methyl-5-((2-methoxy-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
Stupeň A
Příprava 1 -(3-N-(benzyloxykarbonyl)aminofenyl)-3-methyl-5-((2-methoxy-4(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
Do roztoku kyseliny l-(3-N-(benzyloxykarbonyl)aminofenyl)-3methylpyrazol-5-karboxylové (183 mg, 0,5 mmol) v DMF (10 ml) se přidá PyBrop (brom-tris(pyrrolidino)fosfoniumhexafluorfosfát, 280 mg, 0,6 mmol) a výsledný roztok se míchá 10 minut při pokojové teplotě. Přidá se Ν,Ν-diisopropylethylamin (1 ml) a reakční směs se míchá dalších 10 minut. Do tohoto roztoku se potom přidá 2-methoxy-4-Amorfolinanilin (125 mg, 0,6 mmol) a výsledná směs se míchá 3 hodiny při 60 °C. Potom se směs ochladí na pokojovou teplotu, do ochlazené směsi se přidá DOWEX (50WX8-100 iontoměničová pryskyřice, 0,5 g) a směs se míchá další 0,5 hodiny. Získaná směs se přefiltruje a zbytek se propláchne ethylacetátem (50 ml). Filtrát se propláchne solankou (pětkrát 10 ml), vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a po purifikaci
448 • v >· ·· ·· ···· ··· • · · ♦ · ··· • ··· · · ·♦ · • · · * · · ···· toto ·« ·· • ·· • ·· • to ·· sloupcovou chromatografii, při které se jako eluční činidlo použije ethylacetát, poskytne produkt (261 mg, 95%).
lH-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
7,42-7,31 (m, 10H)
6,94 (d, J = 8,8 Hz, ÍH)
6,42 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz, ÍH)
4,41 (d, J = 3,9Hz, 2H)
3,78 (s, 3H)
2,35 (s, 3H) ppm;
7,03 (s, ÍH)
6,50 (d, J = 2,6 Hz, ÍH) 4,70 (s, ÍH)
3,84 (t, J = 4,8 Hz, 4H) 3,09 (t, J = 4,8 Hz, 4H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
556 (M+H, 100).
Stupeň B
Příprava trifluoracetátu 1 -(3-aminofenyl)-3-methyl-5-((2-methoxy-4-(Nmorfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
Do l-(3-N-(benzyloxykarbonyl)aminofenyl)-3-methyl-5-((2-methoxy-4(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu (100 mg, 0,18 mmol) se přidá kyselina trifluoroctová (5 ml) a získaný roztok se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Roztok se zahustí a purifikuje chromatografii na tenké vrstvě ethylacetátem na viskózní kapalinu (60 mg, 80%).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
449
M ·· I» AA ·· 99 ♦ AAA AAA AAAA • A · A · · A A A AA A • AAA AA AA AAA AA A
A A AAAA · · A A aaaa aa aa AA aa AA
7,53-7,48 (m, 3H)
6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
6,47 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,6 Hz, 1H)
3,79 (t, J = 4,8 Hz, 4H)
3,09 (t, J = 4,8 Hz, 4H)
7,58 (s, 1H)
7,06 (s, 1H)
6,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H)
4,15 (s,2H)
3,76 (s, 3H)
2,35 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
422 (M+H, 100).
Příklad 241
Trifluoracetát 1 -(3-aminomethylfenyl)-3-methyl-5-[4‘-(3 “-methyl-5 “-oxo-3 “pyrazolin-2“-yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazolu
Stupeň A
Příprava 1 -(3-TV-(benzyloxykarbonyl)aminofenyl)-3-methyl-5-((4‘-(3 ‘ ‘-methyl5“-oxo-3 “-pyrazolin-2“-yl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
Do roztoku kyseliny l-(3-/V-(benzyloxykarbonyl)aminofenyl)-3-methylpyrazol-5-karboxylové (150 mg, 0,41 mmol) v DMF (5 ml) se přidá PyBrop (brom-tris(pyrrolidino)fosfoniumhexafluorfosfát, 233 mg, 0,5 mmol) a výsledný roztok se míchá při pokojové teplotě 10 minut. Do tohoto roztoku se přidá N,Ndimethylpyridin (70 mg, 0,57 mmol) a v míchání se pokračuje dalších 10 minut. Potom se přidá 2-(4-aminofenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on (125 mg, 0,6 mmol) a výsledná směs se míchá 24 hodin při 60 °C. Směs se naředí
450 • · · • · ··<
• · · 4 • · · 4 • 4 · · · 4 4 4 4 4 44·· ···· ·« ·· ·· *· ·*» ethylacetátem (100 ml), propláchne IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a solankou (pětkrát 10 ml), vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a purifikuje sloupcovou chromatografií, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, za vzniku produktu (260 mg).
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
537,2 (M+l, 100).
Stupeň B
Příprava trifluoracetátu 1 -(3-aminofenyl)-3-methyl-5-((2‘-methoxy-4‘-(Nmorfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu
Do 1 -(3-7V-(benzyloxykarbonyl)aminofenyl)-3-methyl-5-((4‘-(3 “-methyl5“-oxo-3“-pyrazolin-2“-yl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazolu (260 mg) se přidá kyselina trifluoroctová (5 ml) a výsledný roztok se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Roztok se zahustí a purifikuje chromatografií na tenké vrstvě za použití ethylacetátu jako elučního činidla a poskytne viskózní kapalinu (120 mg, 74,6% pro dva stupně).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,52-7,46 (m, 3H)
6,87 (s, IH)
4,14 (s,2H)
2,21 9 (s, 3H) ppm;
7,55 (bs, IH)
7.35 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 5,57 (s, IH)
2.35 (s, 3H) • · · ·
451 • · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
403,1 (M+H, 100).
Příklad 242
- [3 -(Aminomethyl)fenyl]- 5 - [(2 ‘ -methy lsulfony l-[ 1,1 ‘ ]bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(methylthio)pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava 1,1 -di(methylthio)ethylenu
Ve dvoulitrové baňce, ke které je připojeno mechanické míchadlo a zpětný chladič, se methylmagnesiumbromid (3,0M v ethoxidu, 84 ml, 252 mmol) pod argonem naředí do l,0M roztoku v tetrahydrofuranu (168 ml), přičemž teplota v destilační aparatuře se udržuje pod 40 °C. V průběhu třiceti minut se přidá sulfid uhličitý (22,6 ml, 376 mmol) v tetrahydrofuranu (23 ml) a reakční směs se udržuje 135 minut při 40 °C. Potom se zdroj tepla odstraní a reakční směs se ochladí na -72 °C. V průběhu pětatřiceti minut se přidá diisopropylamid lithný (2,ON roztok v heptanu, tetrahydrofuranu a ethylbenzenu, 126 ml, 252 mmol) a vnitřní teplota se udržuje na hodnotě nižší než -60 °C. Výsledná hustá, tmavě oranžovo-červená pasta se po dobu 160 minut udržuje na teplotě přibližně -60 °C. V průběhu 45 minut se přidá dimethylsulfát (48 ml, 504 mmol) a reakční směs se nechá v průběhu 70 minut ohřát na pokojovou teplotu. Mechanické míchadlo se vypne a reakční směs se nechá stát 17 hodin při pokojové teplotě. Výsledná směs se naředí ethoxidem (300 ml) a nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20%,
452
500 ml). Argonová atmosféra se udržuje po celou dobu přípravy. Vrstvy se oddělí a organické frakce se extrahují vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25%, 200 ml), vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a zahustí na konečný objem přibližně 100 ml. Výsledný olej se předestiluje za vakua (teplota hlavy 70 °C, 0,13 MPa.) a poskytne 25,37 g produktu kontaminovaného ethylbenzenem, což představuje 15,59 g (52%) čistého produktu.
lH-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
5,24 (s,2H) 2,36 (s, 6H) ppm.
Stupeň B
Příprava 4,4-di(methylthio)-2-oxobut-3-enoátu
Roztok l,l‘-di(methylthio)ethylenu (19,73 g obsahující 9,95 g sloučeniny, 83 mmol) v ethoxidu (125 ml) se pod argonem ochladí na -60 °C. Během tří minut se přidá oxalylchlorid (5,6 ml, 64 mmol) a vnitřní teplota se nechá vzrůst na -55 °C. Reakční směs se během dvaceti minut ohřeje na -15 °C a v průběhu dvou minut se přidá bezvodý methanol (20 ml, 494 mmol). Reakce pokračuje za míchání a ohřívání na pokojovou teplotu po dobu dvou hodin. Výsledná směs se naředí ethoxidem a po přefiltrování pod argonem poskytne žlutou pevnou látku (8,28 g, 63%).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
6,84 (s, IH)
3,87 (s, 3H) • ·
453 • · ··
2,57 (s, 3H)
2,55 (s, 3H) ppm.
Stupeň C
Příprava methyl-1 -(3-kyanofenyl)-3-(methylthio)pyrazol-5-karboxylátu
Směs methyl-4,4-di(methylthio)-2-oxo-3-butenoátu (2,0 g, 9,7 mmol), triethylaminu (1,5 ml, 10,7 mmol) a zw-kyanofenylhydrazin-hydrochloridu (1,81 g, 10,7 mmol) se smísí v bezvodém methanolu (20 ml) a 47 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpařováním zbaví těkavých složek a po chromatografické purifikaci na silikagelu (dichlormethan a následně 40% ethylacetát/hexany) poskytne částečně purifikovaný meziprodukt (1,91 g), který se rozpustí v acetonitrilu (85 ml) a 23 hodin vaří pod zpětným chladičem. Surová reakční směs se chromatograficky purifikuje na silikagelu dichlormethanem za vzniku požadovaného pyrazolu (780 mg, 29%).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
7,78 (s, 1H)
7,57 (m, 1H)
3,83 (s, 3H)
7,70 (m, 2H)
6,95 (s, 1H)
2,57 (s, 3H) ppm.
Stupeň D
Příprava methyl-1 - [3 -(aminomethyl)fenyl] -3 -(methylthio)pyrazol-5 -karboxylátu
Do roztoku methyl-1 -(3-kyanofenyl)-3-(methylthio)pyrazol-5-karboxylátu (777 mg, 2,8 mmol) v bezvodém DMF (50 ml) se přidal chlorid kobaltnatý (39 mg, 0,30 mmol) a hydrid borito-sodný (158 mg, 4,2 mmol). Počáteční • · · ·
454 roztok je smaragdově zelený a následně jeho barva přejde do tmavě černé. Po dvouhodinovém míchání se přidá další hydrid borito-sodný (145 mg, 3,8 mmol). Po dalších třech hodinách se přidá další chlorid kobaltnatý (330 mg, 2,5 mmol). V reakci se pokračuje 17 hodin za míchání při pokojové teplotě. Přidá se methanol (10 ml) a reakční směs se míchá dalších 40 minut. Potom se reakční směs zahustí na 30 ml a její chromatografická purifikace na silikagelu (eluční gradienty 0% až 100% ethylacetátu v hexanech a následně 10 až 30% methanolu v trichlormethanu) poskytne požadovaný produkt (198 mg, 25%).
Ή-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
7,41 (m, 3H)
6,90 (s, 1H)
3,78 (s, 3H)
2,54 (s, 3H) ppm.
7,30 (d, 1H,J = 7,3) 4,02 (bs, 1H)
3,49 (s, 2H)
Stupeň E
Příprava methyl-1 - [3 -(Z-butoxykarbonylaminomethyl)fenyl] -3 -(methy lthio)pyrazol-5 -karboxylátu
Do suspenze methyl-1 -[3-(aminomethyl)fenyl]-3-(methylthio)pyrazol-5karboxylátu (195 mg, 0,70 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (8 ml) se přidá di-Z-butyldikarbonát (184 mg, 0,84 mmol). Po třech hodinách míchání se přidá další tetrahydrofuran (5 ml), který podpoří rozpouštění. Reakční směs se míchá dalších 16 hodin, načež se přidá další di-t-butyldikarbonát (54 mg, 0,25 mmol). Po dalších pěti hodinách se přidá triethylamin (100 μΐ, 0,72 mmol) a v míchání se pokračuje další dvě hodiny. Reakční směs se naředí ethylacetátem a dvakrát extrahuje vodou. Vodné fáze se sloučí a extrahují ethylacetátem. Organické • · • ·
455 • · • ··· podíly se sloučí, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltrují, odpařováním zbaví těkavých podílů a po chromatografické purifikaci na silikagelu (30% roztok ethylacetátu) poskytnou požadovaný produkt (228 mg, 86%).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,37 (m, 4H)
4,87 (bs, IH)
3,79 (s, 3H)
1,46 (s, 9H) ppm
6,91 (s, IH)
4,38 (d, 2H, J = 5,8) 2,56 (s, 3H)
Stupeň F
Příprava kyseliny 1 -[3-(ř-butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-3-(methylthio)pyrazol-5-karboxylové
Do roztoku methyl-1 - [3 -(Z-butoxykarbonylaminomethyl)feny 1] -3 (methylthio)pyrazol-5-karboxylátu (50 mg, 0,13 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá vodný roztok hydroxidu lithného (l,0M, 160 μΐ, 0,16 mmol). Výsledný roztok se míchá 19 hodin. Potom se přidá další hydroxid lithný (30 μΐ, 0,03 mmol) a reakční směs se míchá další tři hodiny, načež se rozdělí mezi vodu, ethoxid a ethylacetát. Vodné extrakty se neutralizují kyselinou chlorovodíkovou (0,lM, 1,0 ml) a ledem. Tento vodný roztok se jednou extrahuje ethoxidem a ethylacetátem. Potom se přidá další kyselina chlorovodíková (0,lM, 0,5 ml) a zopakuje se extrakce ethoxidem a ethylacetátem. Přidáním další kyseliny chlorovodíkové (0,lM, 0,4 ml) se dosáhne konečného pH 3,5 a provede se extrakce ethylacetátem. Organické extrakty se po okyselení sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a po odpaření poskytnou požadovaný produkt (54 mg, 100%).
• · • ·
456 • · • · ·· • · · · · · · · · · ···· ·· ·· #· ·· ««
Ή-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,33 (m, 4H)
4,35 (bd, 2H, J = 4,4)
2,55 (s, 3H)
6,97 (s, ÍH)
4,27 (bs, ÍH)
1,45 (s, 9H) ppm.
Stupeň G
Příprava 1 -[3 -(Z-butoxykarbonylaminomethyl)fenyl] -5 - [(2 ‘ -methylsulfonyl[1,1 ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(methylthio)pyrazolu
Do směsi kyseliny l-[3-(ř-butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-3(methylthio)-pyrazol-5-karboxylové (94 mg, 0,26 mmol) a oxalylchloridu (35 μΐ, 0,40 mmol) v bezvodém dichlormethanu (3 ml) se přidá dimethylformamid (3 nebo 4 kapky). Výsledný roztok se míchá 55 minut a odpařováním zbaví těkavých složek. Po několika minutách, kdy je sloučenina vystavena hlubokému vakuu, se opět rozpustí v dichlormethanu (3 ml), přidá se 4-amino-2‘-methylsulfonyl-[l,l‘]bifenyl-hydrochlorid (85 mg, 0,30 mmol) a 4dimethylaminopyridin (85 mg, 0,70 mmol) a získaná reakční směs se míchá 20 hodin. Potom se reakční směs naředí vodou a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické extrakty se extrahují vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a následně vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (0,lM, ochlazený ledem). Separaci se napomůže přidáním pevného chloridu sodného. Organická vrstva se odstraní a vodný roztok se ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se sloučí, vysuší nad síranem sodným, přefiltrují a odpařováním zbaví těkavých podílů. Surový produkt se chromatograficky purifikuje na silikagelu (50% ethylacetát v hexanech) a poskytne požadovaný produkt (65 mg, 43%).
457 • 0 00
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
615 (M+Na)+.
Stupeň H
Příprava l-[3-(aminomethyl)fenyl]-5-[(2‘-methylsulfonyl-[l,l‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(methylthio)pyrazolu, sůl kyseliny trifluoroctové l-[3-(ř-Butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-5-[(2‘-methylsulfonyl[l,l‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(methylthio)pyrazol (65 mg, 0,11 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (3 ml) a TFA (1 ml) a míchá 17 hodin. Reakční směs se odpařováním zbaví těkavých podílů a po purifikaci preparativní HPLC chromatografií (10 až 90% MeCN/H2O/0,5% TFA) poskytne požadovaný produkt (37 mg, 55%).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO, hodnoty delta)
10,78 (s, IH)
8,08 (d, IH, J = 7,7)
7,45 (m, 6H)
4,13 (bd, 2H, J = 4,8)
2,57 (s, 3H) ppm;
8,21 (bs, 2H)
7,70 (m, 5H) 7,16 (s, IH) 2,84 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
493 (M+H, 100).
4
4 4 4
458
Příklad 243 l-3-(Aminomethyl-4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-5[(3-fluor-2‘-methylsulfonyl[l,l‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava l-(3-kyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-5-methylpyrazolu
Do směsi 3-kyano-4-fluorfenylhydrazincmchloridu (10 g, 26,6 mmol) v kyselině octové (150 ml) se přidá l,l,l-trifluor-2,4-pentandion (4,09 g,
26,6 mmol). Reakční směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem. Kyselina octová se odstraní za sníženého tlaku na rotační odparce. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (150 ml). Organická fáze se oddělí a propláchne vodou (třikrát 100 ml), vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje, zahustí a podrobí silikagelové mžikové chromatografii (ethylacetát/hexan, 1:10), která poskytne 1 -(3-kyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-5-methylpyrazol (4,0 g).
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z, rel. intenzita)
270 (M+H, 100).
Stupeň B
Příprava 1 -(3 -kyano-4-fluorfenyl)-3 -trifluormethyl-5-brommethylpyrazolu
Do roztoku 1 -(3-kyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-5-methylpyrazolu (4,0 g, 14,87 mmol) v tetrachlormethanu (50 ml) se přidal NBS (2,65 g,
14,87 mmol) a benzoylperoxid (0,36 g, 1,48 mmol). Reakční směs se vaří přes • 4
4 »44
459
4 · 4 4 4 4444
444· ·· ·· ·· «· »» noc pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (80 ml) a hydrogenuhličitan sodný (nasycený roztok, 80 ml). Organická fáze se oddělí a propláchne vodou (60 ml), vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje, zahustí a po podrobení silikagelové mžikové chromatografií (ethylacetát/hexan, 1:10) poskytne l-(3-kyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-5-brommethylpyrazol (2,5 g).
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z, rel. intenzita)
348 (M+H, 100).
Stupeň C
Příprava l-(3-kyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-5-hydroxymethylpyrazolu
Do roztoku l-(3-kyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-5-brommethylpyrazolu (2,5 g, 7,18 mmol) v DMSO (40 ml) se přidá oxid měďný (2,16 g, 15,08 mmol) a voda (12 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při 60 °C, načež se ochladí na pokojovou teplotu a při této teplotě míchá přes noc. Následující den se směs přefiltruje přes celitovou vložku, která se propláchne ethylacetátem (20 ml) a filtrát se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Organická fáze se oddělí a propláchne vodou (třikrát 30 ml), vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje, zahustí a jeho mžiková chromatografie (ethylacetát/hexan, 1:6) poskytne l-(3-kyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-5-hydroxymethy lpyrazol (1,7 g).
4 • 444
460
4 «44* 4444
444· ·4 ·· 44 ·· «·
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z, rel. intenzita)
286 (M+H, 100).
Stupeň D
Příprava 1 -(3 -kyano-4-fluorfenyl)-3 -trifluormethyl-5 -hydroxykarbonylmethylpyrazolu
Do roztoku l-(3-kyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-5-hydroxymethylpyrazolu (1,5 g, 5,26 mmol) v acetonitrilu (30 ml) se při 0 °C přidá jodistan sodný (2,65 g, 11,05 mmol), katalytické množství chloridu ruthenitého a voda (30 ml). Reakční směs se míchá přes noc při 0 °C až pokojové teplotě. Po odstranění acetonitrilu na rotační odparce za sníženého tlaku se zbytek rozdělí mezi ethylacetát (60 ml) a kyselinu chlorovodíkovou (10%, 25 ml). Organická fáze se oddělí a vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a po zahuštění poskytne 1 -(3-kyano-4-fluorfenyl)-3 -trifluormethyl-5-hydroxykarbonylmethylpyrazol (1,4 g).
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
298 (M-H, 100).
Stupeň E
Příprava 1 -(3 -kyano-4-fluorfenyl)-3 -trifluormethyl-5 - [(2 ‘ -methylsulfonyl[1,1 ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Do roztoku 1 -(3-kyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-5-hydroxy-karbonylmethylpyrazolu (0,20 g, 0,67 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá
4
4 • 4 • 444
461
4 4444 4444
4444 44 44 44 44 44
CIC0C0C1 (0,84 g, 6,7 mmol) a kapka dimethylformamidu. Reakční směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Methylenchlorid a přebytek C1COCOC1 se odstraní na rotační odparce. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (20 ml) a do roztoku se přidá 2‘-methylsulfonyl-[l,l‘]-3-fluor-4-aminobifenyl (0,20 g, 0,67 mmol) a DMAP (0,25 g, 2,01 mmol). Směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Následující den se na rotační odparce za sníženého tlaku odstraní methylenchlorid a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (30 ml) a kyselinu chlorovodíkovou (10%, 20 ml). Organická fáze se oddělí a propláchne vodou (dvakrát 20 ml), vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a po zahuštění poskytne 1 -(3 -kyano-4-fluorfenyl)-3 -trifluormethyl-5 -[(2 ‘-methylsulfonyl-[l,l‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazol (0,32 g).
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
569 (M+Na, 100).
Stupeň F
-(3 -Aminomethy l-4-fluorfenyl)-3 -trifluormethyl-5 - [(3 -fluor-2 ‘ -methylsulfonyl[1,1 ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Do roztoku l-(3-kyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2‘methyl-sulfonyl-[l,l‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazolu (50 mg) v ethanolu (20 ml) se přidá palladium (10% na aktivním uhlí, 40 mg). Směs se hydrogenuje přes noc při tlaku 0,31 MPa. Následující den se reakční směs přefiltruje přes celitovou vložku, filtrát se zahustí a zbytek po purifikaci HPLC chromatografií (gradient reverzní fáze) poskytne l-(3-aminomethyl-4-fluorfenyl)-3trifluormethy 1-5 - [(2 ‘ -methylsulfonyl-[ 1,1 ‘ ]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol (40 mg) ve formě soli kyseliny trifluoroctové.
462 • · • · • ··♦ • ···* ···· •· ·* *· ·· ··
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
551 (M+H, 100).
Příklad 244
-[3-(Aminomethyl)fenyl]-5-[(3-fluor-2 ‘-methylsulfonyl-[ 1,1 ‘]bifen-4yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylát, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava ethyl-4-(2-furyl)-2,4-dioxobutanoátu
Do roztoku ethoxidu sodného (75 ml 21% roztoku v ethanolu, 0,20 mol) ve 300 ml ethanolu se v průběhu 30 minut přidá směs 2-acetylfuranu (20,0 g, 0,18 mol) a diethyloxalátu (26,5 g, 0,18 mol) ve 200 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se přefiltruje a pevné látky se propláchnou etherem. Pevné látky se rozpustí ve vodě a okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátová vrstva se propláchne solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění ve vakuu poskytne 21,9 g (57%) titulní sloučeniny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,68 (d, 1H)
7,35 (d, 1H)
4
4
463
4 4 444
6,93 (s, IH) 4,39 (q, 2H)
6,62 (dd, IH)
1,40 (t, 3H) ppm.
Stupeň B
Příprava ethyl-1 -[(3-kyano)fenyl]-5-[2-furyl]pyrazol-3-karboxylátu
Do roztoku ethyl-4-(2-furyl)-2,4-dioxobutanoátu (3,00 g, 14,3 mmol) v 50 ml bezvodého ethanolu se přidá 3-hydrazinobenzonitril (2,09 g, 15,7 mmol) a kyselina p-toluensulfonová (2,45 g, 14,3 mmol). Tato směs se míchá 2 hodiny při 80 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se extrahuje v ethylacetátu, přefiltruje přes silikagel a zahustí ve vakuu. Zbytek po rekrystalizaci z hexanů poskytne 3,1 g (70%) titulní sloučeniny.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,80-7,70 (m, 4H)
7.42 (d, IH)
6.42 (dd, IH)
4,45 (q, 2H)
7,58 (t, IH) 7,16 (s, IH) 6,24 (d, IH)
1,42 (t, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
308,1 (M+H)+.
Stupeň C
Příprava ethyl-1 -[(3-kyano)fenyl]-5-[karboxy]pyrazol-3-karboxylátu
464
ΒΒΒ» · · · · · « · « · · · · ··♦ · 9 9 * • ·»· 9 · ·· 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 99
Do roztoku ethyl-l-[(3-kyano)fenyl]-5-[2-furyl]pyrazol-3-karboxylátu (1,00 g, 3,25 mmol) v 50 ml směsi acetonitrilu, vody a tetrachlormethanu (2:3:2) se přidá jodistan sodný (3,13 g, 14,64 mmol) a hydrát chloridu ruthenitého (0,015 g, 0,071 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při pokojové teplotě a potom zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, propláchne solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Získaný zbytek se trituruje etherem a poskytne 0,9 g (96%) titulní sloučeniny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
8,15 (m, IH)
7,91 (m, IH)
7,38 (s, IH)
1,27 (t, 3H) ppm;
7,99 (m, IH) 7,87 (t, IH) 4,30 (q, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI, AP+, m/z)
286,1 (M+H)+.
Stupeň D
Příprava ethyl-1 -(S-kyanofenylj-S-^-fluor^^methylsulfonyl-f 1,1 ‘]bifen-4yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylátu
Do roztoku ethyl-1 -[(3-kyano)fenyl]-5-[karboxy]pyrazol-3-karboxylátu (0,49 g, 1,72 mmol) v 10 ml benzenu se přidá oxalylchlorid (0,22 ml,
2,58 mmol) a přibližně 3 kapky dimethylformamidu. Tento roztok se míchá 6 hodin při pokojové teplotě a potom zahustí ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustí v methylenchloridu a do vzniklého roztoku se přidá (3-fluor-2‘• · • · · ·
465 methylsulfonyl-[l,l‘]bifen-4-yl)amin (0,52 g, 1,72 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (0,63 g, 5,17 mmol). Získaná směs se míchá 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se naředí ethylacetátem, propláchne 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (eluční soustava hexany/ethylacetát, 2:1) a poskytne 0,70 g (78%) titulní sloučeniny.
8,22 (dd, 1H)
7,87 (m, 1H) 7,70-7,58 (m, 3H) 7,36 (m, 2H)
4,49 (q, 2H)
1,45 (t, 3H) ppm;
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,32 (t, 1H)
8,07 (broad d, 1H)
7,79 (m, 2H)
7,45 (s,lH)
7,20 (d, 1H)
2,73 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
533,2 (M+H)+.
Stupeň E
Příprava ethyl-1 - [3 - (aminomethy l)feny 1] -5 - [(3 -fluor-2 ‘ -methy lsulfonyl- [ 1,1 ‘ ] bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylátu, sůl kyseliny trifluoroctové
Do roztoku ethyl-1 - [(3 -kyano)fenyl] -5- [(3 -fluor)-(2 ‘ -methylsulfonyl[l,l‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylátu (0,20 g, 0,38 mmol) ve • · • · · ·
466
100 ml bezvodého ethanolu se přidají 2 ml kyseliny trifluoroctové a jako katalyzátor 50 mg 10% palladia na uhlíku. Tato směs se míchá 24 hodin v přístroji Parr za tlaku vodíku 0,34 MPa. Směs se přefiltruje přes celitovou vložku a zahustí ve vakuu. Získaný zbytek se purifikuje preparativní HPLC chromatografii (kolona s 08 reverzní fází, eluční gradient H2O/CH3CN s 0,5% TFA) a po lyofilizaci poskytne 130 mg (53%) titulní sloučeniny ve formě bílého prášku.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
9,76 (s, ÍH)
7,94 (d, ÍH)
8,64 (broad s, 3H)
7,50-7,37 (m, 5H)
7,12 (d, ÍH)
6,94 (d, ÍH)
3,88 (broad s, 2H)
1,19 (t, 3H) ppm;
7,67 (m, ÍH)
7,28 (m, 2H) 7,05 (dd, ÍH)
4,21 (q,2H)
2,51 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
537,2 (M+H)+.
Příklad 245
Kyselina l-[3-(aminomethyl)fenyl]-5-[(3-fluor-2‘-methylsulfonyl-[l,l‘]bifen-4yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylová, sůl kyseliny trifluoroctové • · • · · ·
467
Do roztoku ethyl-1 - [3 -(aminomethyl)fenyl] -5- [(3 -fluor-2 ‘ -methylsulfonyl-[l,l ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylátu (sůl kyseliny trifluoroctové, 0,03 g, 0,05 mmol) v 5 ml směsi ethanolu a vody (1:1) se přidá hydroxid draselný (0,013 g, 0,23 mmol). Tato směs se míchá 3 hodiny při pokojové teplotě a následně okyselí přidáním několika kapek kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se purifikuje preparativní HPLC chromatografií (kolona s Cl8 reverzní fází, eluční gradient H2O/CH3CN s 0,5% TFA) a po lyofilizaci poskytne 15 mg (52%) titulní sloučeniny ve formě bílého prášku.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta)
10,60 (s, 1H) 8,06 (d, 1H)
7,69-7,51 (m, 5H)
7,39 (d, 1H) 7,21 (d, 1H)
8,19 (broad s, 3H)
7,75 (m, 1H)
7,50 (m, 2H)
7,34 (dd, 1H)
4,11 (broad s, 2H)
2,90 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z)
509,2 (M+H)+.
Příklad 246
- [3 -(Aminomethyl)fenyl] -3 - [aminokarbonyl] -5 - [3 -fluor-(2 ‘-methylsulfonyl[l,l‘]bifen-4yl)aminokarbonyl]pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové • ·
468
Stupeň A
Příprava ethyl-1 -[3-(N-(terc.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)fenyl]-5-[3-fluor(2‘-methylsulfonyl-[ 1,1 ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylátu
Do roztoku ethyl-l-[3-(aminomethyl)fenyl]-5-[3-fluor-(2‘-methylsulfonyl-[l,l‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylátu z příkladu 244 (0,26 g, 0,40 mmol) v 10 ml methylenchloridu se přidá di-ferc.-butyldikarbonát (0,09 g, 0,40 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (0,15 g, 1,20 mmol). Výsledná směs se míchá 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se naředí ethylacetátem a následně propláchne 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografii (eluční soustava hexany/ethylacetát, 2:1) a poskytne 0,24 g (80%) titulní sloučeniny.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,28 (t, 1H)
7,89 (broad s, 1H) 7,45-7,35 (m, 4H)
7,11 (d, 1H)
4,40 (q, 2H)
2,65 (s, 3H)
8,14 (d, 1H) 7,56 (m, 2H)
7,30-7,20 (m, 3H) 4,86 (broad s, 1H)
4,33 (m, 2H) 1,40 (t, 3H)
1,37 (s, 9H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI (-ve), m/z, rel. intenzita)
635,2 (M-H, 100).
• 4
469 ♦ · • 444
Stupeň Β
Příprava 1 - [3 -(aminomethyl)feny l]-3 - [aminokarbonyl]-5 - [3 -fluor-(2 ‘ -methylsulfonyl-[l ,1 ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu, sůl kyseliny trifluoroctové
Do roztoku ethyl-l-[3-(N-(terc.-butyloxykarbonyl)aminomethyl)fenyl]-5[3 -fluor-(2 ‘ -methy lsulfonyl- [1,1 ‘ ]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3 karboxylátu (0,24 g, 0,38 mmol) ve 20 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (1:1) se přidá hydroxid draselný (0,08 g, 1,5 mmol). Výsledná směs se míchá 1 hodinu při 60 °C, následně ochladí a zahustí ve vakuu. Zbytek se naředí vodou a extrahuje směsí hexanu a ethylacetátu (1:1). Organické fáze se separují a vodná fáze se okyselí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Získané extrakty se propláchnou solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 10 ml acetonitrilu, ochladí na 0 °C a do získaného roztoku se přidá triethylamin (0,10 ml, 0,71 mmol) a wo-butylchlorformiát (0,067 ml, 0,52 mmol). Tato směs se míchá 30 minut, potom se do směsi přidá amoniak (0,95 ml 2M roztoku v methanolu,
1,88 mmol) a reakční směs se míchá 18 hodin za současného ohřívání na pokojovou teplotu. Potom se reakční směs naředí ethylacetátem, propláchne 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustí v 5 ml kyseliny trifluoroctové, míchá 2 hodiny při pokojové teplotě a potom zahustí ve vakuu. Zbytek se purifikuje preparativní HPLC chromatografii (kolona s Cl8 reverzní fází, eluční gradient H2O/CH3CH s 0,5% TFA) a po lyofilizaci poskytne 115 mg (40%) titulní sloučeniny ve formě bílého prášku.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-d6, hodnoty delta) • ··· • ·
470
8,78 (broad s, 3H)
7,86 (m, ÍH)
7,52 (m, ÍH)
7,37 (m, 3H)
7,17 (m, 2H)
6,15 (broad s, ÍH) 2,60 (s, 3H) ppm;
9,53 (s, ÍH)
8,04 (d, ÍH)
7,64 (s, ÍH)
7,42 (m, 2H)
7,20 (d, ÍH)
7,04 (d, ÍH)
3,99 (broad s, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI (+ve), rel. intenzita, m/z)
508,2 (M+H, 100).
Příklad 247
Ethyl-1 - [3 -(aminomethyl)fenyl] -3 -trifluormethyl-5- [(3 -fluor-2 ‘ -methylsulfonyl[l,l‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboxylát, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava N-(3-kyanofenyl)trifluoracetohydrazonoylbromidu
Do roztoku 3-hydrazinobenzonitrilu (sůl kyseliny chlorovodíkové, 1,3 g,
7,66 mmol) ve 20 ml bezvodého ethanolu se přidá trifluoracetaldehydhemiacetálethyl (1,33 g, 9,19 mmol). Výsledná směs se míchá 18 hodin při 80 °C a následně ochladí a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a do získaného roztoku se přidá N-bromosukcinimid (1,36 g, 7,66 mmol). Roztok se míchá 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční • 0
471 ·
• 0·· směs se naředí ethylacetátem, propláchne vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění ve vakuu poskytne 2,1 g (95%) titulní sloučeniny, která je dostatečně čistá, aby mohla být použita bez další purifikace.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
8,16 (broad s, IH) 7,47-7,30 (m, 4H) ppm.
Stupeň B
Příprava ethyl-3 ~(2-furyl)-3 -oxopropanoátu
Do suspenze hexanu a propláchnutého hydridu sodného (3,5 g, 60% disperze v minerálním oleji, 90,8 mmol) v 200 ml tetrahydrofuranu se přidá diethylkarbonát (10,7 g, 90,8 mmol) a 2-acetylfuran (5,0 g, 45,4 mmol). Výsledná směs se míchá 1 hodinu při 70 °C, ochladí na pokojovou teplotu a reakce se zastaví pozvolným přidáním 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se propláchnou vodou a solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění ve vakuu poskytnou 6,9 g (83%) titulní sloučeniny, která je dostatečně čistá, aby mohla být použita bez další purifikace.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,61 (t, IH)
6,57 (dd, IH)
7,27 (dd, IH) 4,20 (q, 2H)
4 4 4
472 • 4 • •44 ··
3,84 (s, 2H)
1,25 (t, 3H) ppm.
Stupeň C
Příprava ethyl-1 -[(3-kyano)fenyl]-3-trifluormethyl-5-[furyl-2-yl]pyrazol-4-karboxylátu
Do roztoku ethyl-3-(2-furyl)-3-oxopropanoátu (1,87 g, 10,26 mmol) ve 20 ml bezvodého ethanolu se přidá ethoxid sodný (2,6 ml 21% roztoku v ethanolu, 6,84 mmol). Potom se přidá N-(3 -kyanofeny l)trifluoracetohydrazonoylbromid (1,0 g, 3,42 mmol) v bezvodém ethanolu. Výsledná směs se míchá 3 hodiny při pokojové teplotě a potom naředí etherem. Vrstvy se separují a organické fáze se propláchnou vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografii (eluční soustava hexany/ethylacetát, 4:1) a poskytne 0,80 g (63%) titulní sloučeniny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
7,71 (m, IH)
7,53 (m, 2H)
6,95 (d, IH)
4,33 (q, 2H)
7,60 (m, IH)
7,44 (d, IH)
6,55 (dd, IH) 1,32 (t, 3H) ppm.
• 4
444
473 · 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 ·
44
Stupeň D
Příprava ethyl-1 - [(3 -kyano)fenyl] -3 -trifluormethyl-5- [karboxy]pyrazol-4-karboxylátu
Do roztoku ethyl-l-[(3-kyano)fenyl]-3-trifluormethyl-5-[furyl-2yl]pyrazol-4-karboxylátu (0,75 g, 2,0 mmol) ve 30 ml směsi acetonitrilu, vody a tetrachlormethanu (2:3:2) se přidá perijodát sodný (1,92 g, 9,0 mmol) a hydrát chloridu ruthenitého (0,008 g, 0,04 mmol). Směs se míchá 18 hodin při pokojové teplotě a potom zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, propláchne solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Tento zbytek se rozpustí ve směsi hexanů a ethylacetátu (1:1) a extrahuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a následně extrahuje ethylacetátem. Tyto ethylacetátové extrakty se propláchnou solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění ve vakuu poskytnou 0,40 g (56%) titulní sloučeniny, která je dostatečně čistá, aby mohla být použita bez další purifikace.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
7,82 (m, 1H) 7,71 (d, 1H)
7,64 (m, 2H) 4,55 (q, 2H)
1,47 (t, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI (-ve), m/z, rel. intenzita)
352,1 (M-H, 100).
4 ·
474
44 *· 44
4 4 · 4 4 4
4 4 4 4 444
4· ·4
Stupeň Ε
Příprava ethyl-1 -[(3-kyano)fenyl]-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2‘-methylsulfonyl-[ 1,1 ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboxylátu
Do roztoku ethyl-1 - [(3 -kyano)fenyl] -3 -trifluormethyl-5 - [karboxyjpyrazol4-karboxylátu (0,33 g, 0,93 mmol) v 10 ml methylenchloridu se přidá oxalylchlorid (0,12 ml, 1,4 mmol) a přibližně 3 kapky dimethylformamidu. Tento roztok se míchá 6 hodin při pokojové teplotě a potom zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a do získaného roztoku se přidá 4dimethylaminopyridin (0,34 g, 2,79 mmol) a (2-fluor-2‘-methylsulfonyl[l,l‘]bifen-4-yl)amin-hydrochlorid (0,28 g, 0,93 mmol). Výsledná směs se míchá 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se naředí ethylacetátem, propláchne 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (eluční soustava hexany/ethylacetát, 2:1) a poskytne 0,25 g (45%) titulní sloučeniny.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
11,27 (s, IH)
8,21 (d, IH)
7,67-7,52 (m, 4H)
7,18 (d, IH)
2,73 (s, 3H)
Hmotnostní spektrum (ESI (+ve), m/z, rel. intenzita)
623,1 (M+Na, 100).
8,29 (t, IH)
7,79 (m, 2H) 7,40-7,30 (m, 2H) 4,51 (q,2H)
1,45 (t, 3H) ppm;
475 • 4 ···
Stupeň F
Příprava ethyl-1 -[3-(aminomethyl)fenyl]-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2‘-methylsulfonyl- [1,1 ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboxylátu, sůl kyseliny trifluoroctové
Do roztoku ethyl-l-[(3-kyano)fenyl]-3-trifluormethyl-5-[(3-fluor-2‘methylsulfonyl-[ 1,1 ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboxylátu (0,13 g, 0,22 mmol) ve 20 ml bezvodého ethanolu se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,018 ml, 0,22 mmol) a 20 mg 10% palladia na uhlíku jako katalyzátoru. Tato směs se míchá 18 hodin při tlaku vodíku 0,1 MPa. Směs se přefiltruje přes celitovou vložku a zahustí ve vakuu. Zbytek se purifikuje preparativní HPLC chromatografií (kolona s Cl8 reverzní fází, eluční gradient H2O/CH3CN s 0,5% TFA) a po lyofilizací poskytne 35 mg (21%) titulní sloučeniny ve formě bílého prášku.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta) ll,22(s, 1H)
8,06 (dd, 1H)
7,80-7,40 (m, 6H)
7,22 (dd, 1H)
4.13 (broad q, 2H)
1.14 (t, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI (+ve), m/z, rel. intenzita (AP+))
605,2 (M+H, 100).
8,21 (broad s, 3H) 7,87 (t, 1H)
7,38 (m, 2H)
4,26 (q, 2H)
2,91 (s, 3H)
4
476
4 4 4 ·4
Příklad 248
- [3 -(Aminomethyl)fenyl]-5 - [(3 -fluor-2 ‘ -methylsulfonyl- [1,1 ‘ ]bifen-4yl)aminokarbonyl]-3-(methylthio)pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Příprava 1 - [3 -(ř-butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-5- [(3 -fluor-2 ‘ -methylsulfonyl-[l, 1 ‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(methylthio)pyrazolu
Do kyseliny l-[3-(ř-butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-3-(methylthio)pyrazol-5-karboxylové (553 mg, 1,5 mmol) a oxalylchloridu (260 μΐ, 3,0 mmol) v bezvodém dichlormethanu (30 ml) se přidá dimethylformamid (3 kapky). Výsledný roztok se míchá 1 hodinu při pokojové teplotě a následně odpařováním zbaví těkavých podílů. Výsledná pevná látka se rozpustí opět v bezvodém dichlormethanu (30 ml) a do získaného roztoku se přidá 4dimethylaminopyridin (585 mg, 4,8 mmol). Po čtyřminutovém míchání se po částech, v průběhu pěti minut, přidá 4-amino-3-fluor-2 ‘-methylsulfonyl[l,l‘]bifenyl-hydrochlorid (530 mg, 1,8 mmol) a směs se míchá 22 hodin. Po uplynutí této doby se reakční směs extrahuje jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a následně jednou ochlazeným 0,lM roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a odpařením zbaví těkavých podílů. Získaný surový produkt se chromatograficky purifikuje na silikagelu (40-50% ethylacetát/hexany) a poskytne požadovaný produkt (376 mg, 41%).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDCI3, hodnoty delta)
8,38 (bt, 1H)
8,21 (dd, 1H, J = 7,7, J‘ = 1,1) ·
477
7,65 (td, ÍH, J = 7,4, J‘= 1,4)
7,43 (m, 4H)
7,17 (d, ÍH, J = 8,8)
7,58 (td, ÍH, J = 7,7, J‘= 1,5)
7,81 (bs, ÍH)
7,32 (m, 2H)
6,84 (s, ÍH)
4,39 (d, 2H, J = 6,3)
2,60 (s, 3H)
6,90 (bs, ÍH)
2,72 (s, 3H)
1,45 (s, 9H) ppm.
Stupeň B
Příprava 1 -[3-(aminomethyl)fenyl]-5-[(3-fluor-2‘-methylsulfonyl-[ 1,1 ‘]-bifen-4yl)aminokarbonyl]-3-(methylthio)pyrazolu
- [3 -(ř-Butoxykarbonylaminomethy l)fenyl]-5 - [(3 -fluor-2 ‘ -methylsulfonyl-[l,l‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(methylthio)pyrazol (287 mg, 0,47 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a kyselině trifluoroctové (5 ml) a míchá při pokojové teplotě 16 hodin. Reakční směs se odpařením zbaví těkavých podílů a purifikuje preparativní HPLC chromatografii (eluční gradient 10-70% MeCN/H2O s 0,5% TFA) a poskytne požadovaný produkt (271 mg, 92%).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
10,60 (s, ÍH)
8,13 (d, ÍH, J = 8,1)
7,74 (m, 3H)
7,28 (d, ÍH, J = 8,4)
4,16 (d, 2H, J = 5,8)
2,61 (s, 3H) ppm.
8,25 (bs, 2H)
7,82 (td, 1H,J = 7,3,J‘ = 1,5)
7,48 (m, 5H) 7,23 (s, ÍH) 2,97 (s, 3H)
478 ·· 44 «4 44 *» »· ··«· 9 » · 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 I • 4 44 4 β 4 4 9 9 9 9 9 M • · 4 4 4 4 4444 •444 44 4· ·· · ·*
Hmotnostní spektrum (APcI, m/z)
511 (M+H, 100).
Příklad 249
- [3 -(Aminomethy l)fenyl]- 5 - [(3 -fluor-2 ‘ -methylsulfonyl- [1,1 ‘ ]-bifen-4yl)aminokarbonyl]-3-(methylsulfonyl)pyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Do 1 - [3 -(Z-butoxykarbony laminomethyl)fenyl]-5 - [(3 -fluor-2 ‘ -methylsulfonyl-[l,l‘]bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(methylthio)pyrazolu (89 mg, 0,15 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá MCPBA (110 mg, 57-86%) a reakční směs se míchá 6 hodin při pokojové teplotě. Po uplynutí této doby se reakční směs extrahuje jednou nasyceným roztokem siřičitanu sodného a následně jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a odpařováním zbaví těkavých podílů. Získaný surový produkt se opět rozpustí v dichlormethanu (1,5 ml) a TFA (1,5 ml) a míchá při pokojové teplotě 5 hodin. Výsledný roztok se odpařováním zbaví těkavých podílů a po purifikaci preparativní HPLC chromatografii (10-70% MeCn/H2O s 0,05% TFA) poskytne požadovaný produkt.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dó, hodnoty delta)
10,75 (s, 1H) 8,20 (bs, 2H)
8,06 (dd, 1H, J = 8,0, J‘ = 1,5) 7,70 (m, 5H)
7,56 (m, 3H) 7,38 (m, 2H)
479 • A · · · · ···
AAAA AA AA AA A· AA
7,20 (dd, J = 8,1 a 1,7 Hz, 1H) 4,11 (d,2H,J = 5,5)
3,36 (s, 3H) 2,91 (s, 3H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
543 (M+H, 100).
Příklad 250
-[3-(Aminomethyl)fenyl]-5-[(4-(5-(methoxyaminokarbonyl)imidazol-1 -yl)fenl-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
Stupeň A
Roztok 4-aminonitrobenzenu (5,3 g, 38,4 mmol) v ethylalkoholu (50 ml) se ošetří n-butylglyoxylátem (10,0 g, 76,9 mmol). Po osmnáctihodinovém vaření pod zpětným chladičem za současného míchání se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. Do roztoku iminu (10,0 g, 40,0 mmol) v methylalkoholu (50 ml) se přidá uhličitan draselný (ll,0g, 80,0 mmol) a p-toluensulfonylmethylisokyanát (ll,7g, 60,0 mmol). Roztok se míchá 1 hodinu při pokojové teplotě a po uplynutí této doby se zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se ošetří nasyceným roztokem chloridu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se zahustí a trituruje methylalkoholem. Sraženina se odebere a po vysušení poskytne imidazol (5,9 g, 59%, 2 stupně). Redukce na anilin se provádí 18 hodin v methanolu za přítomnosti 10% palladia na uhlíku a při tlaku 0,34 MPa.
• · • · · · • ·
480
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
216 (M++H, 100).
Stupeň B
Produkt ze stupně A se potom již popsanou metodologií založenou na bázi chloridu kyseliny naváže na kyselinu l-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethylpyrazolkarboxylovou. Produkt se purifikuje sloupcovou silikagelovou chromatografií (eluční soustava hexan/ethylacetát, 4:3) a poskytne čistý sloučený produkt.
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
481 (M++H, 100).
Stupeň C
Produkt ze stupně B (200 mg, 0,4 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se ošetří IN roztokem hydroxidu sodného (0,8 ml, 0,8 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 18 hodin při pokojové teplotě, načež se přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 7, extrahuje ethylacetátem, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí. Výsledná kyselina (100 mg, 0,2 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml), ošetří DIEA (0,001 ml, 0,6 mmol), methoxylamin-hydrochloridem (0,030 g, 0,36 mmol) a TBTU (83 mg, 0,2 mmol) a míchá 18 hodin při pokojové teplotě. Zbytek se ošetří
481 vodou a směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí. Purifikace silikagelovou mžikovou chromatografií (eluční soustava methanol/methylenchlorid, 1:9) poskytne methoxyhydroxamátový meziprodukt (60 mg, 56%).
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
496 (M++H, 100).
Redukce nitrilu na benzylamin se potom provede za použití standardních podmínek.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
3,74 (s, 3H)
7,43 (s, IH)
7,60 (m, 3H)
7,80 (m,3H) ppm;
4,21 (s, 2H) 7,46 (m, 2H) 7,78 (m, 2H)
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
442 (M++H, 100).
Příklad 251
-(3-Aminomethylfenyl)-5-[(4-(5-methyl-1,2,3-triazol-1 -yl)fen-1 -yl)aminokarbonyl]-3-trifluormethylpyrazol, sůl kyseliny trifluoroctové
482 • ·
Stupeň A
Roztok 4-terc.-butyl-[ 1 -(4-nitrofenyl)]-5-methyl-1,2,3-thiazol-1 -ylkarboxylátu (Maybridge Chemical Company, 0,5 g, 1,6 mmol) v TFA (10 ml) se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se potom redukuje na anilin za použití standardních podmínek bez předchozí purifikace.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CDC13, hodnoty delta)
2,36 (s, 3H) 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,80 (s, 1H) ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
175 (M++H, 100).
Stupeň B
Získaný meziprodukt se následně již popsanou metodologií založenou na bázi chloridu kyseliny naváže na kyselinu l-(3-kyanofenyl)-3-trifluormethylpyrazolkarboxylovou a získaný produkt se následně redukuje nitrilem na benzylamin a po purifikaci HPLC chromatografií s reverzní fází a lyofilizaci poskytne titulní sloučeninu ve formě bezbarvé pevné látky.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (CD3OD, hodnoty delta)
483
2,35 (s, 3H)
7,51 (d, J = 9,5 Hz, 2H) 7,60 (m, 3H)
7,71 (s, IH)
4,22 (s, 2H)
7,55 (s, IH)
7,65 (s, IH)
7,89 (d,J = 9,2 Hz, 2H)ppm;
Hmotnostní spektrum (ESI, m/z, rel. intenzita)
500 (M*+H, 100).
484 • 9
Tabulka la
R pyrrol-a pyrrol-b imidazol-a imidazol-b
1a
'A/
R1a R1 \-N
Vy actv pyrazol 1,2,3-triazol 1,2,4-triazol tetrazol
Příkl. Kruh M Z Rla A' A” B
Hmotnostní číslo spektrum
1 pyrrol-a CONH H ch CH 2-H2NSO2-C6H4 460,3
2 pyrrol-a CONI-I H ch CH 2-t-Bu-HNSO2-C6H4 516,4
3 pyrrol-a CONH Br CH CH 2-H2NSO2-C6H4 538,2
4 pyrrol-a CONH H N CH 2-H2NSO2-C6H4 461,3
5 pyrrol-b CONH benzy- CH lová sk. CH 2-H2NSO2-C6H4 550,3
6 pýrrol-a CONH benzy- CH lová sk. CH 2-t-Bu-HNSO2-C6H4 606,5
7 imidazol-a CONH H CH CH 2-H2NSO2-C6H4 461,1
8 imidazol-a CONH H CH CH 2-t-Bu-HNSO2-C6Hí 517,2
9 imidazol-a CONH H CH CH 2-H2NSO2-C6H4 461,3
10 pyrazol CONH ch3 CH CH 2-H2NSO2-C6H4 475,2
11 pyrazol NHCO ch3 CH CH 2-H2NSO2-C6H4 475,2
12 pyrazol CONH ch3 CH CH 2-(5 '-CF3-tetrazo- 532,4
485 • · · · · • ·· · ·· ·· • · · ' « · ·
13 4-Cl-pyrazol CONH ch3 CH CH 2-t-Bu-NHSO2-C6H4 509,1
14 pyrazol CONH cf3 CH CH 2-H2NSO2-C6H4 529,0
15 4-CH3O- CONH cf3 CH CH 2-H2NSO2-C6H4 559,4
pyrazol
16 pyrazol CONH ch3 CH CH 1-imidazolylová sk. 386,2
17 pyrazol CONH ch3 CH CH -O-2'-CH3SO2-C6H4 490,3
18 pyrazol coch2 ch3 CH CH 2-H2NSO2-CóH4 474,2
19 1,2,3-triazol CONH H CH CH 2-H2NSO2-C6H4 463,1
20 tetrazol CONH - CH CH 2-CF3-C6H4 452,2
21 tetrazol sch2 - C-Cl CH 2-H2NSO2-C6H4 500,2
22 tetrazol soch2 - C-Cl CH 2-H2NSO2-C6H4 516,2
23 tetrazol so2ch2 - C-Cl CH 2-H2NSO2-C6H4 532,2
24 tetrazol CONH - CH CH 2-H2NSO2-C6H4 463,3
25 pyrazol CONH ch3 N CH 2-H2NSO2-C6H4 476,3
26 pyrazol CONH ch3 N N 2-H2NSO2-C6H4 477,2
27 pyrazol CONH ch3 C-Cl CH 2-H2NSO2-C6H4 509,3
28 pyrazol CONH ch3 C-F CH 2-H2NSO2-C6H4 493,2
29 pyrazol CONH ch3 CH CH 2-H2NSO2-4-F-C6H3 493,3
30 pyrazol CONH ch3 CH CH 2-CF3-C6H4 464,3
31 pyrazol CONH ch3 C-Cl CH 2-CF3-QH4 498,3
32 pyrazol CONH ch3 C-F CH 2-CF3-C6H4 482,2
33 pyrazol CONH ch3 N CH 2-CF3-C6H4 465,3
34 pyrazol CONH ch3 CH CH 2-F-C6H4 414,3
35 pyrazol CONH ch3 C-Cl CH 2-F-C6H4 448,0
36 pyrazol CONH ch3 CH CH 2-CH3SO2-C6H4 474,3
37 pyrazol CONCH· 3ch3 CH CH 2-H2NSO2-C6H4 489,3
38 pyrazol CONH C4H9 CH CH 2-H2NSO2-C6H4 517,4
39 pyrazol CONH c4h9 N CH 2-H2NSO2-C6H4 518,2
40 pyrazol CONH C4H9 N CH 2-CF3-C6H4 506,3
486 • 4 • ··· • · • · • «4
4 4 . . ♦
444 · 4 44 4·· 44 4 • ••4 · · 44 « 4 . 4 9 44
40 pyrazol CONH C4H9 N CH 2-CF3-C6H4 506,3
41 pyrazol CONH cf3 CH CH 2-CH3SO2-C6H4 528,2
42 pyrazol CONH cf3 CH CH 2-CF3-C6H4 518,2
43 4-CH3O- pyrazol CONH cf3 CH CH 2-CF3-C6FU 548,3
44 pyrazol CONH ch3 CH CH cf3 388,2
45 imidazol-a CONH 4-CH3 CH CH 2-H2NSO2-C6H4 475,3
46 1,2,3-triazol CONH H N CH 2-H2NSO2-C6H4 463,3
47 1,2,3-triazol CONH H CH CH 2-CF3-C6H4 451,3
48 1,2,3-triazol CONH cf3 CH CH 2-H2NSO2-C6H4 530,3
Tabulka lb
1,2,3-triazol 1,2,4-triazol 1,3,4-triazol tetrazol
Pokud není uvedeno jinak, je D v poloze meta, jedná se o amidinoskupinu (AM) a R není přítomen.
487 •· ·* ·· ·» «· • 4 4 4 » « 4 4
4 444· 4 44 · • 444 4 4 4 · ··· 4 4 4
4 · 4 4 4 «444 · · 4 4 4 4 4 4 4 4 · 4 4
Přík 1. Μ Z Rla A-B: skupina Hm. spektr.
49 pyrazol CONH ch3 4-(4 '-chlorfenyl)thiazol- 2-ylová 437,1
50 pyrazol CONH ch3 2'-CF3S-bifenylová 496,1
51 pyrazol CONH ch3 2'-CF3S(O)-bifenylová 512
52 pyrazol CONH ch3 2'-CF3S(O)2-bifenylová 528,1
53 pyrazol CONH ch3 4-karboxymethyl-C6H4 378,2
54 pyrazol CONH ch3 4-N,N-(CH3)2NC(O)-C6H4 391
55 pyrazol CONH ch3 4-N,N-(CH3)2NC(O)2-C6H4 426
56 pyrazol CONH ch3 4-terc.butyl-HNSO2-C6H4 455
57 pyrazol CONH ch3 4-H2NSO2-C6H4 381,3
58 pyrazol CONH ch3 4-CF3-C6HJ 388,1
59 pyrazol CONH ch3 4-benzylsulfonylpiperidylová 481,2
60 pyrazol CONCH3 ch3 2 '-H2NSO2-bifenylová 489,2
61 pyrazol CONH ch3 4'-fluorbienylová 493,1
62 pyrazol CONH ch3 5-(2 '-H2NSO2-C6H4)pyridin- 2-ylová 476,1
63 pyrazol (D= -CN) CONH ch3 5-(2 '-H2NSO2-C6H4)pyridin- 2-ylová 459,1
64 pyrazol CONH ch3 2 '-CF3-bifenylová 464,2
65 pyrazol CONH ch3 2 '-H2NSO2-bifenylová 476,1
(D=CONH2)
66 pyrazol CONH ch3 2'-H2NSO2-3-chlorbifenylová 509,1
67 pyrazol CONH ch3 2'-CF3-3-chlorbifenylová 498,1
68 pyrazol CONH ch3 2 '-H2NSO2-bifenylová 517,2
69 pyrazol CONH ch3 2'-CF3-bifenylová 507,2
488 . · . : : • *•9 99 ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9
70 pyrazol CONH ch3 5-(2'-H2NSO2-C6H4)pyridin 2-ylová 518,2
71 4-CH3O- CONH cf3 2 '-CF3-bifenylová 548,2
72 pyrazol CONH cf3 2 '-CF3-bifenylová 518,1
73 pyrazol CONH cf3 2 '-SO2CH3-bifenylová 528,1
74 pyrazol CONH ch3 2 '-H2NSO2-3 -brombifenylová 553,1
75 pyrazol CONH ch3 2'-H2NS02-3-brombifenylová 554,1
(D=CONH2)
76 pyrazol coch2 ch3 2 '-H2NSO2-bifenylová 474,2
77 pyrazol CONH (D=CONH2) ch3 5-(2'-H2NSO2-C6H4)- pyridin-2-ylová 477,1
78 pyrazol CONH cf3 5-(2 '-terc.butyl-H2NSO2- C6H4)pyrimidin-2-ylová 587,2
79 pyrazol CONH cf3 5-(2'-H2NSO2-C6H4)- pyrimidin-2-ylová 531,1
80 pyrazol CONH (D=CONH2) cf3 5-(2'-H2NSO2-C6H4)- pyrimidin-2-ylová 532,1
81 pyrazol CONH (D= -CN) cf3 4 '-imidazol-1 -yl-C6H4 440,1
82 pyrazol CONH cf3 4 '-morfolin-1 -yl-CóFU 459,2
83 pyrazol CONH cf3 4 '-morfolin-1 -yl-C6H4 460,1
(D=CONH2)
84 pyrazol CONH cf3 5-(2'-H2NS02-C6H4)- pyridin-2-ylová 530,1
85 pyrazol CONH cf3 5-(2'-H2NS02-C6H4)- 531,1
(D=CONH2) pyridin-2-ylová
86 pyrazol CONH ch3 4 '-(3-methyltetrazol-1 -yl)C6H4 456,2
87 pyrazol nhso2 ch3 2'-naftylová 406,1
88 pyrazol nhso2 ch3 2'-(4-brom-C6H4) 434,0
489 ···
89 pyrazol CONH (D=CH2NH2) ch3
90 pyrazol CONH cf3
91 pyrazol CONH ch3
92 pyrazol CONH ch3
93 pyrazol CONH ch3
94 pyrazol CONH ch3
95 pyrazol CONH ch3
96 pyrazol CONH ch3
97 pyrazol CONH ch3
98 pyrazol CONH ch3
99 pyrazol CONH ch3
100 pyrazol CONH ch3
101 pyrazol CONH ch3
102 pyrazol CONH ch3
103 pyrazol CONH ch3
104 pyrazol CONH ch3
105 pyrazol CONH ch3
106 pyrazol CONH ch3
107 pyrazol CONH ch3
108 pyrazol (R = F) CONH ch3
109 pyrazol CONH ch3
2'-H2NSO2-bifenylová 462,2 '-H2NSO2-bifenylová 516,1
5-(2'-CF3-C6H4)pyrid-2-ylová 465,2
5-(2'-H2NSO2-C6H4)- 477,2 pyrimidin-2-ylová
2'-fluorbifenylová 414,2
3-chlor-2'-fluorbifenylová 448,1
3-fluor-2'-fluorbifenylová 482,2
3-fluor-2'-H2NSO2-bifenylová 493,1 5-(2'-F-C6H4)pyrid-2-ylová 415,2
5-(2 '-terc.butyl-NHSO2-fenyl)- 533,2 pyrimidin-2-ylová
5-(2'-H2NSO2-C6H4)-(/l,6/- 579,2 dihydropyrimid-2-ylová)
4-pyrid-3 '-yl-C6H4 3 79,2
2- (2'-pyrid)ethylová 349,2
3- (C6H4)-propylová 362,2
4- (pyrid-2'-yl)C6H4 397,2
4- (isopropoxy)C6H4 378,2
5- (2'-CF3-fenyl)- 466,2 pyrimidin-2-ylová
4-(piperidino-SO2)C6H4 467,2
4-(piperidino-CO)C6H4 431,1
2'-H2NSO2-bifenylová 493,0
2'-H2NSO2-bifenylová 494,1 (D=CONH2) (R = F) ·
•
490
9 9
99 99
9 9 9
9 9 999
9 9 9
99 99
110 pyrazol CONH ch3 2'-H2NSO2-bifenylová 475,3
111 pyrazol CONH ch3 4-(pyrazol-4 '-yl)C6H4 386,3
112 pyrazol CONH ch3 5-(2'-SO2CH3-C6H4)- pyrid-2-ylová 475,2
113 pyrazol CONH ch3 5-(2'-SO2CH3-C6H4)- pyrimid-2-ylová 476,2
114 pyrazol (D = -CN) CONH ch3 5-(2'-SO2CH3-C6H4)- pyrimid-2-ylová 459,0
115 pyrazol CONH (D=CONH2) ch3 5-(2'-SO2CH3)-C6H4)- pyrimid-2-ylová 477,1
116 pyrazol CONH ch3 2 '-t.buty l-NHSO2-bifeny lová 490,2
(D=N-NH2-AM)
117 pyrazol CONH (D=N-NH2-AM) ch3 2'-H2NSO2-bifenylová 546,2
118 pyrazol CONH (D=N-Me-AM) ch3 2'-t.butyl-NHSO2-bifenylová 561,2
119 pyrazol CONH (D=N-Me-AM) ch3 2'-t.butyl-NHSO2-bifenylová 545,2
120 pyrazol CONH (D=N-Me-AM) ch3 2'-H2NO2-bifenylová 489,2
121 tetrazol CONH 5-(2'-H2NSO2-C6H4)- 464,2 pyridin-2-ylová
122 tetrazol CONH (D=CONH2) 5-(2'-H2NSO2-C6H4)- 465,1 pyridin-2-ylová
123 tetrazol CONH 5-(2'-2NSO2-C6H4)- 453,2 pyridin-2-ylová
124 tetrazol CONH - 4-brom-C6H4 386,0
125 tetrazol CONH (D=CONH2) - 5-(2'-CF3-C6H4)- 454,1 pyridin-2-ylová
491
0 0
0 ·
0 0 · · 0 0 ♦
000 44 40 000 00 0
4 0000 0004
0000 04 00 00 00 04
126 tetrazol ch2 2 '-CF3-bifenylová 423,2
127 l-(3-AM- CONH fenyl)methyl- pyrazol CH3 2'-H2NSO2-bifenylová 489,0
128 l-(4-AM- CONH fenyl)methyl- pyrazol CH3 2 '-H2NSO2-bifenylová 489,0
129 imidazol-a CONH 2'-H2NSO2-bifenylová 461,0
130 imidaztol-a CONH 4- 2'-H2NSO2-bifenylová ch3 475,2
131 imidazol-a CONH 5-C1- 2'-H2NSO2-bifenylová 4-CH3 509,1
132 imidazol-c CONH 2- 2'-H2NSO2-bifenylová 475,1
133 pyrazol CONH CH3 4,-(N-benzimidazol-l-yl)C6H4 436,2
134 pyrazol CONH (D=CONH2) CH3 4'-(N-benzimidazol-l-yl)C6H4 437,2
135 pyrazol CONH CH3 4'-(2'-methylimidazol- l-yl)C6H4 400,2
136 pyrazol CONH (D=CONH2) CH3 4'-(2'-methylimidazol- l-yl)C6H4 401,2
137 pyrazol CONH CH3 4'-(1,2,4-triazol-2-yl)C6H4 387,2
138 pyrazol CONH CH3 4'-cyklohexyl-C6H4 402,2
139 pyrazol CONH CH3 bifenylová 396,2
140 pyrazol CONH CH3 4'-morfolino-CĎFI4 405,2
141 pyrazol CONH CH3 4'-(2-CF3-tetrazol-l-yl)C6H4 456,2
142 pyrazol CONH (D=CH2NH2) CH3 4'-(2-CF3-tetrazol-l-yl)C6H4 443,2
143 pyrazol CONH CH3 4-(CH3)2NC(O)NH-C6H4406,2
144 pyrazol CONH CH3 4-(CH3)2N-C6H4 391,2
492 ♦ · ft • ftft • «ftftft ftft · ftft · • ftftft ft ♦ ftft ftftft ftft · • · ftftftft ftftftft ftftftft ftft ft* ·· ftft ftft
145 pyrazol CONH (D=CONH2) ch3 4-(CH3)2N-C6H4 392,2
146 pyrazol CONH ch3 4-tetrazol-1 -yl-C6H4 388,2
147 pyrazol CONH ch3 4-tetrazol-1 -yl-C6H4 389,2
(D=CONH2)
148 pyrazol CONH CH3 4-(N-acetylpiperazin-1 -yl)C6H4446,2
149 pyrazol CONH CH3 4-(N-terc.butoxykarbonyl- piperazin-1 -yl)C6H4 504,3
150 pyrazol CONH CH3 4-(piperazin-l-yl)C6H4 404,2
151 pyrazol CONH CF3 4-cyklohexylfenylová 456,2
152 pyrazol CONH CH3 4-(N-morfolino)-3-Cl-C6H4 439,2
153 pyrazol CONH CH3S 2'-H2NSO2-bifenylová 507,1
154 pyrazol CONH CH3- 2'-H2NSO2-bifenylová SO 523,1
155 pyrazol CONH CH3- 2'-H2NSO2-bifenylová so2 539,1
156 tetrazol ch2 2'-CF3-bifenylová 424,1
(D=CONH2)
157 tetrazol ch2 ch3 2 '-H2NSO2-bifenylová 435,1
158 pyrazol CONH ch3 4-cyklopentyloxyfenylová 404,2
159 pyrazol CONH ch3 3-(pyrid-2-yl-NHCH2)C6H4 426,2
160 pyrazol CONH ch3 4-(N-imidazolyl)fenylová 386,2
161 pyrazol CONH cf3 4-(N-morfolino)-3 -Cl-CóřR 493,1
162 pyrazol CONH ch3 4-(N-pyrrolidinokarbonyl)- 3-chlor-C6H4 451,2
163 pyrazol CONH ch3 4-(N-morfolinokarbonyl)- 3-chlor-C6H4 433,2
164 pyrazol CONH cf3 4-(~imidazolyl)fenylová 423,2
(D = -CN)
493 ♦ 4 · • 4 4 • 4 • 444 ♦ 444 4 4 4 4 4 4 » 4 4 * * · 4444 4444
4444 44 44 44 44 44
165 pyrazol CONH cf3 4-(N-imidazolyl)fenylová 440,2
166 pyrazol CONH cf3 4-(N-methyltetrazolon-1 -yl)- fenylová 472,1
167 pyrazol CONH ch3 2'-H2NSO2-bifenylová 433,2
(D=CONH2)
168 pyrazol CONH ch3 4-N-pyrrolidinmethylfenylová 403,2
169 pyrazol (D=NH2) CONH ch3 2'-H2NSO2-bifenylová 448,1
170 pyrazol (D=2-NH2) CONH ch3 2'-H2NSO2-bifenylová 448,1
171 pyrazol (D=NH2) (R=4-C1) CONH ch3 2'-H2NSO2-bifenylová 482,0
172 pyrazol (D=NH2) (R=4-F) CONH ch3 2 '-H2NSO2-bifenylová 466,0
173 pyrazol (D=NH2) (R=4-OMe) CONH ch3 2'-H2NSO2-bifenylová 478,1
174 tetrazol (D=NH2) (R=4-C1) CONH 2 '-H2NSO2-bifenylová 470,0
175 tetrazol (D=NH2) (R=4-C1) CONH 5-(2'-H2NSO2-C6H4)- pyridin-2-ylová 471,2
176 tetrazol (D=NH2) R=4-OMe) CONH 2'-H2NSO2-bifenylová 466,0
494 • · • · • 4
4*44 • 444 · 4 44 4 · 4 4 4 4
4 4444 4444
4444 44 4« ·4 4« 44
177 pyrazol CONH (D=CH2NH2) ch3 5-(2'-H2NSO2-C6H4)- pyridin-2-ylová 463,3
178 pyrazol CONH (D=CH2NH2) (R=4-CH3) ch3 2 '-H2NSO2-bifenylová 476,0
179 pyrazol CONH ch3 2'-H2NSO2-bifenylová 480,0
(D=CH2NH2)
(R=4-F)
180 pyrazol CONH (D=CH2NH2) cf3 4-(N-pyrrolidinokarbonyl)C6H4 458,2
181 pyrazol (D=+) CONH ch3 2 '-H2NSO2-bifenylová 547,2
182 pyrazol (D=++) CONH ch3 2 '-t.butyl-NHSO2-bifenylová 603,2
183 pyrazol (D=++) CONH ch3 2'-H2NSO2-bifenylová 547,2
184 pyrazol (D=+++) CONH ch3 2 '-H2NSO2-bifenylová 631,2
185 l-(pyrid-2- yl)pyrazol CONH ch3 3-F-2'-H2NSO2-bifenylová 452,0
186 l-(6-Br- pyrid-2-yl)- pyrazol CONH ch3 3-F-2'-H2NSO2-bifenylová 530,0
187 tetrazol CONH - 3-Cl-2'-H2NSO2-bifenylová 504,0
(D=3-NH2) (R=4-C1)
188 tetrazol CONH (D=3-NH2) (R=4-C1)
4-(N-pyrrolidinkarbonyl)C6H4 430,0
• · · · 495 .· ··: ·: 9999 99 9 • · 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9 ·«
189 tetrazol CONH 2 '-H2NSO2-bifenylová 450,2
(D=CH2NH2)
190 1,3,4-triazolCONH H 3-F-2'-H2NSO2-bifenylová 467,9
(D=CH2NH2)
191 imidazol-d CONH 2'-H2NSO2-bifenylová 448,2
(D=CH2NH2)
192 imidazol-d CONH 2'-H3CSO2-bifenylová 447,0
(D=CH2NH2)
193 imidazol-d CONH 2 '-H2NSO2-bifenylová 461,2
194 pyrazol CONH CH3 3-F-2 '-H2NSO2-bifenylová 494,1
(D=CH2NHCH3)
195 pyrazol CONH CH3 3-F-2'-H2NSO2-bifenylová 492,2
(D=CH2NCH3)
196 pyrazol CONH 3-CF3 2'-H3CSO2-bifenylová 545,1
(D=CH2NH2) 4-OCH3
197 pyrazol CONH CF3 2-F-4-(N-pyrrolidin- 476,2
(D=CH2NH2) karbonyl)C6H4
198 pyrazol CONH CF3 3-F-4-(N-pynOlidin- 476,2
(D=CH2NH2) karbonyl)CgH4
199 pyrazol CONH CF3 2'-H3CSO2-bifenylová 515,1
(D=CH2NH2)
200 pyrazol CONH CF3 3-F-2'-H2NSO2-bifenylová 534,1
(D=CH2NH2)
201 pyrazol CONH CF3 5-(2'-H2NSO2-C6H4)/l,6- 520,1
(D=CH2NH2) dihydro/pyrimidin-2-ylová
202 pyrazol CONH CF3 5-(2'-H2NSO2-C6H4)- 518,1
(D=CH2NH2) pyrímidin-2-ylová
496 .· . · j :; : * ; ···· 99 49 94 44
203 pyrazol CONH (D=CH(CH3)- NH2) CF3 2'-H2NSO2-bifenylová 530,1
204 pyrazol CONH (D=C(=NH)- N-morfolin) CF3 3-F-2'-H2NSO2-bifenylová 616,9
205 pyrazol CH(OH)- (D=CH2NH2) ch2 CF3 2'-H2NSO2-bifenylová 517,2
206 pyrazol CONH (D=CH2NH2) CF3 3-F-2'-H3CSO2-bifenylová 532,9
207 pyrazol CONH (D=CH2NH2) CF3 5-(2'-H3CSO2-C6H4)- pyrrniidin-2-ylová 517,1
208 pyrazol CONH CF3 3-F-2'-H2NSO2-bifenylová 546,0
209 pyrazol CONH CF3 3-F-2'-H3CSO2-bifenylová 547,1
210 pyrazol COCH2 (D=CH2NH2) CF3 2 '-H2NSO2-bifenylová 514,1
211 pyrazol CONH (D=CH2NH2) CH2SO2 2 '-H2NSO2-bifenylová CH3 540,1
212 pyrazol CONH CH2SO2 2'-H2NSO2-bifenylová SO2CH3 568,1
213 pyrazol CONH (D=CH2NH2) CH2NH- 3-F-2'-H3CSO2-bifenylová SO2CH3 572,:
214 pyrazol CONH (D=CH(=NH) NHCO2CH3) CH3 5-(2'-H2NSO2-C6H4)- pyrimidin-2-ylová 535,1
215 pyrazol CONH (D=CH2NH2) CH3 2 '-H3CSO2-bifenylová 461,2
216 pyrazol CONH (D=CH2NH2) CF3 3-CH3-2'-H3CSO2-bifenylová 530,2
4 4 4 4 4 4 4 4 · 497 .· ··: · Ϊ 4·44 ·* 4· • 4 4 4 4 4 4 444 4 4 « 4 4 4 4 4 4 4 4 44 44 44
217 1,2,3-triazol CONH (D=CH2NH2) 3-F-2'-H3CSO2-bifenylová 466,1
218 pyrazol CONH (D=CH2NH2) (R=4-CH3) CH3 2'-H2NSO2-bi fenylová 476,2
219 pyrazol CONH (D=CH2NH2) (R=4-F) CH3 2'-H2NSO2-bifenylová 480,2
220 pyrazol CONH (D=CH2NH2) (R=4-C1) CH3 2'-H2NSO2-bi fenylová 497,1
221 pyrazol CONH (D=CH2NH2) (R=4-F) CF 3 3 -F-2 '-H2NSO2-bifenylová 551,9
222 pyrazol CONH (D=CH2NH2) CH3 3-F-2'-H2NSO2-bi fenylová 480,0
223 pyrazol CONH (D=CH2NH2) CH3 3-F-2'-H3CSO2-bi fenylová 479,0
224 pyrazol CONH CH3 3-F-4-(N-morfolin)fenylová 423,2
225 pyrazol CONH (D=CH2NH2) CH3 3-F-4-(N-morfolin)fenylová 410,2
226 pyrazol CONH (D=CH2NH2) CF3 3 -F-4-(2 '-CH3-imidazol-1 -yl)- fenylová - 459,2
227 pyrazol CH2O D=CN) CH3 bifenylová 420,0
228 pyrazol CH2O CH3 bifenylová 437,2
229 pyrazol CONH (D=CONH2) CH3 bifenylová 438,2
230 pyrazol CONH CF3 2-F-4-(N-morfolin)fenylová 477,2
498
9 9 9
9 9 A
A· AA • · · A
A · · 999
9 9 9 9
99 99
231 pyrazol CONH (D=CONH2) CF3 2-F-4-(N-morfolin)fenylová 478,2
232 pyrazol CONH (D=CH2NH2) CF3 3-CF3-4-(N-morfolin)fenylová 514,0
233 pyrazol CONH (D=CH2NH2) CH2CH3 3-F-2'-H2NSO2-bifenylová 493,9
234 pyrazol CONH (D=CH2NH2) CH2CH3 3-F-2'-H3CSO2-bifenylová 493,0
235 pyrazol CONH (D=CH2NH2) CH2CH3 2-F-4-(2'-H3CSO2- imidazolyl)fenylová 465,2
236 1- (6-NH2- CONH CH2-pyrid- 2- yl)pyrazol CH3 2'-H2NSO2-bifenylová 462,9
237 l-(6-C- CONH (=NH2)NOH -pyrid-2-yl)- pyrazol CH3 2'-t.butylHNSO2-bifenylová 548,1
238 l-(6-AM- CONH pyrid-2-yl)- pyrazol CH3 2'-H2NSO2-bifenylová 476,2
239 l-(6-AM- CONH pyrid-2-yl)- pyrazol CH3 3-F-2'-H3CSO2-bifenylová 493,9
240 pyrazol CONH CH3 2-CH3O-4-(N-morfolin)- 422,2
(D=CH2NH2)
241 pyrazol CONH (D=CH2NH2)
242 pyrazol CONH fenylová
CH3 4-(3'-CH3-5'-oxo-3'- 403,1 pyrazolin-2 '-yl)fenylová
SCH3 2'-H3CSO2-bifenylová 493,0 (D=CH2NH2)
499
4 4 4
4 4 444 • 444 44 44 444 44 4 • 4 4444 4444
4444 44 »4 « « «4 44
243 pyrazol CONH (D=CH2NH2) (R=4-F) cf3 2'-H3CSO2-bifenylová 551,0
244 pyrazol CONH (D=CH2NH2) CO2Et 3-F-2'-H3CSO2-bifenylová 537,2
245 pyrazol CONH (D=CH2NH2) COOH 3-F-2 '-H3CSO2-bifenylová 509,2
246 pyrazol CONH (D=CH2NH2) CONH 2-F-2 '-H3CSO2-bifenylová 537,2
247 pyrazol CONH (D=CH2NH2) 3-CF3 3-F-2'-H3CSO2-bifenylová 605,2
248 pyrazol CONH (D=CH2NH2) sch3 3-F-2'-H3CSO2-bifenylová 511,0
249 pyrazol CONH (D=CH2NH2) so2ch3 3-F-2'-H3CSO2-bifenylová 543,0
250 pyrazol CONH cf3 4-((5-CH3ONHC(O))- 442,0
(D=CH2NH2) imidazol-1 -yljfenylová
251 pyrazol CONH cf3 4-(5 -CH3-1,2,3 -triazol- 500,0
(D=CH2NH2) l-yl)fenylová
* D = ethylkarboxyamidino
** D= l“-imino-l“-N-morfolino)methyl *** D = N-((5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methoxykarbonyl)amidino
Následující tabulky uvádějí reprezentativní příklady podle vynálezu. Každé položce v každé tabulce odpovídá vzorec, uvedený na začátku tabulky. V tabulce 2 tak například příklad 1 odpovídá jednotlivým vzorcům a-nn, a v tabulce 3 příklad 1 odpovídá jednotlivým vzorcům a-nn.
V následujících tabulkách odpovídají skupině A následující skupiny:
500 ·· ·· ·· ·· ·· ·· 4 4 4 4 4 4 4 9444 • · · · · ··* · · · · • ··· · · ·· ··· «· · * * · · · · ···· ···· *· ·« *· ·· »«
ΉΝ-^Η-Β —w;~CYb
2-pyridyl 3-pyridyl 2-pyrimidyl
5-pyrimtdyl 2-Cl-phenyl 2-F-phenyl
• · • · • · · ·
501
h i
j
• · • · • · · ·
503 ··· · ··
• · • · · ·
504 • · · · · «
ii jj kk
mm
nn
505 • · · ·
ss tt uu vv
Příklad Rla A B
číslo skupina skupina
1 ch3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
2 ch3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
3 ch3 fenylová 1 -pyrrolidinkarbonylová
4 ch3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
5 ch3 fenylová 4-morfolinová
6 ch3 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
7 ch3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
8 ch3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
9 ch3 fenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
10 ch3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
11 ch3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
12 ch3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
13 ch3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
506 ♦ · ♦ · * • · · · ···· · • ····· · · · · ·
14 ch3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
15 ch3 2-pyridylová 4-morfolinová
16 ch3 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
17 ch3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
18 ch3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
19 ch3 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
20 ch3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
21 CH3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
22 ch3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
23 ch3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
24 ch3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
25 ch3 3-pyridylová 4-morfolinová
26 ch3 3-pyridylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
27 ch3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
28 ch3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
29 ch3 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
30 ch3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
31 ch3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
32 ch3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
33 ch3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
34 ch3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
35 ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
36 ch3 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3 -tetrazol-2-yl)fenylová
37 ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
38 ch3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
39 ch3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
• 4
44·
4
507
40 ch3 2-pyrimidylová 2-methy lsulfonyl-1 -imidazolylová
41 ch3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
42 ch3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
43 ch3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
44 ch3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
45 ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
46 ch3 5-pyrimidylová 2-( 1'-CF3 -tetrazol-2-yl)fenylo vá
47 ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
48 ch3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
49 ch3 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
50 ch3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
51 ch3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
52 ch3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
53 ch3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
54 ch3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
55 ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
56 ch3 2-chlorfenylová 2-(l'-CF3 -tetrazol-2-yl)fenylová
57 ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
58 ch3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
59 ch3 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
60 ch3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
61 ch3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
62 ch3 2-fluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
63 ch3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
64 ch3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
65 ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
508 « · • ··· • * • to • ·
66 ch3 2-fluorfenylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
67 ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
68 ch3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
69 ch3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
70 ch3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
71 ch3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
72 ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
73 ch3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
74 ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
75 ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
76 ch3 2,6-diF-fenylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
77 ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
78 ch3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
79 ch3 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
80 ch3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
81 ch2ch3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
82 ch2ch3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
83 ch2ch3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
84 ch2ch3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
85 ch2ch3 fenylová 4-morfolinová
86 ch2ch3 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
87 ch2ch3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
88 ch2ch3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
89 ch2ch3 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
90 ch2ch3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
91 ch2ch3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
509 • · · · 4 · 4 4 4 444444 4 4 4 · *4
92 CH2CH3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
93 CH2CH3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
94 CH2CH3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
95 CH2CH3 2-pyridylová 4-morfolinová
96 CH2CH3 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
97 CH2CH3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
98 CH2CH3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
99 CH2CH3 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
100 CH2CH3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
101 CH2CH3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
102 ch2ch3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
103 ch2ch3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
104 ch2ch3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
105 ch2ch3 3-pyridylová 4-morfolinová
106 ch2ch3 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
107 ch2ch3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
108 ch2ch3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
109 ch2ch3 3-pyridylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
110 ch2ch3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
111 ch2ch3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
112 ch2ch3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
113 ch2ch3 2-pyrimidylová 1-pyrrolidinokarbonylová
114 ch2ch3 2-pyrimdylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
115 ch2ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
116 ch2ch3 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
117 ch2ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
118 ch2ch3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
510 • · • ftftft • ftftft · • · · · • ftftft · · · · ftftft ftft · • · ftftftft ftftftft • ftftft ftft ftft ftft ftft ftft
119 CH2CH3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
120 ch2ch3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
121 ch2ch3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
122 ch2ch3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
123 ch2ch3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
124 ch2ch3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
125 ch2ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
126 ch2ch3 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
127 ch2ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
128 ch2ch3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
129 ch2ch3 5-pyrimidylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
130 ch2ch3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
131 ch2ch3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
132 ch2ch3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
133 ch2ch3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
134 ch2ch3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
135 ch2ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
136 ch2ch3 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
137 ch2ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
138 ch2ch3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
139 ch2ch3 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
140 ch2ch3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
141 ch2ch3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
142 ch2ch3 2-fluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
143 ch2ch3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
144 ch2ch3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
511 • » · · · · · · · · · • · · · · · · · · ······ ·· ·· ·«
145 CH2CH3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
146 CH2CH3 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
147 CH2CH3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
148 CH2CH3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
149 CH2CH3 2-fluorfenylová. 5-methyl-1 -imidazolylová
150 CH2CH3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
151 CH2CH3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
152 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
153 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
154 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
155 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
156 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
157 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
158 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
159 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
160 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
161 cf3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
162 cf3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
163 cf3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
164 cf3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
165 cf3 fenylová 4-morfolinová
166 cf3 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
167 cf3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
168 cf3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
169 cf3 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
170 cf3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
512 • · 4 4
4 4
4444 44
4 ·
4 4 4 4 • · 4 4 • 4 44
4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
171 cf3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
172 cf3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
173 cf3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
174 cf3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
175 cf3 2-pyridylová 4-morfolinová
176 cf3 2-pyridylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
177 cf3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
178 cf3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
179 cf3 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
180 cf3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
181 cf3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
182 cf3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
183 cf3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
184 cf3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
185 cf3 3-pyridylová 4-morfolinová
186 cf3 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
187 cf3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
188 cf3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
189 cf3 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
190 cf3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
191 cf3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
192 cf3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
193 cf3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
194 cf3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
195 cf3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
196 cf3 2-pyrimidylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
197 cf3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
• 9 9« 99 9« 99 *»
513 9 9 9 9 999)1 9 99 9 9 9 9 9 9 999 9999 99 *9 «9 9« 9'
198 cf3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
199 cf3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
200 cf3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
201 cf3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
202 cf3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
203 cf3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
204 cf3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
205 cf3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
206 cf3 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
207 cf3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
208 cf3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
209 cf3 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
210 cf3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
211 cf3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
212 cf3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
213 cf3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
214 cf3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
215 cf3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
216 cf3 2-chlorfenylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
217 cf3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
218 cf3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
219 cf3 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
220 cf3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
221 cf3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
222 cf3 2-fluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
223 cf3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
224 cf3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
225 cf3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
226 cf3 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-yl)fenylová
227 cf3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
228 cf3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
229 cf3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
230 cf3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
231 cf3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
232 cf3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
233 cf3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
234 cf3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
235 cf3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
236 cf3 2,6-diF-fenylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
237 cf3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
238 cf3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
239 cf3 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
240 cf3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
241 sch3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
242 sch3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
243 sch3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
244 sch3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
245 sch3 fenylová 4-morfolinová
246 sch3 fenylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
247 sch3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
248 sch3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
249 sch3 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
515 • · · · · ·
250 sch3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
251 sch3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
252 sch3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
253 sch3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
254 sch3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
255 sch3 2-pyridylová 4-morfolinová
256 sch3 2-pyridylová 2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-y l)feny lová
257 sch3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
258 sch3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
259 sch3 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
260 sch3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
261 sch3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
262 sch3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
263 sch3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
264 sch3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
265 sch3 3-pyridylová 4-morfolinová
266 sch3 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
267 sch3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
268 sch3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
269 sch3 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
270 sch3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
271 sch3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
272 sch3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
273 sch3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
274 sch3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
275 sch3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
• 4
516
276 sch3 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
277 sch3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
278 sch3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
279 sch3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
280 sch3 2-pyrimdylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
281 sch3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
282 sch3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
283 sch3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
284 sch3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
285 sch3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
286 sch3 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
287 sch3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
288 sch3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
289 sch3 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
290 sch3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
291 sch3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
292 sch3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
293 sch3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
294 sch3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
295 sch3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
296 sch3 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
297 sch3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
298 sch3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
299 sch3 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
300 sch3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
301 sch3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
517
9 4
2-(methylaminosulfonyl)fenylová
-pyrrolidinokarbonylová
2-(methylsulfonyl)fenylová
4-morfolinová
2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
4- morfolinokarbonylová 2-methyl-1 -ímidazolylová
5- methyl-1 -Ímidazolylová 2-methylsulfonyl-1 -Ímidazolylová
302 sch3 2-fluorfenylová
303 sch3 2-fluorfenylová
304 sch3 2-fluorfenylová
305 sch3 2-fluorfenylová
306 sch3 2-fluorfenylová
307 sch3 2-fluorfenylová
308 sch3 2-fluorfenylová
309 sch3 2-fluorfenylová
310 sch3 2-fluorfenylová
311 sch3 2,6-diF-fenylová
312 sch3 2,6-diF-fenylová
313 sch3 2,6-diF-fenylová
314 sch3 2,6-diF-fenylová
315 sch3 2,6-diF-fenylová
316 sch3 2,6-diF-fenylová
317 sch3 2,6-diF-fenylová
318 sch3 2,6-diF-fenylová
319 sch3 2,6-diF-fenylová
320 sch3 2,6-diF-fenylová
2-(aminosulfonyl)fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová 2-(methylsulfonyl)fenylová 4-morfolinová
2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
4- morfolinokarbonylová 2-methyl-1 -Ímidazolylová
5- methyl-1 -ímidazolylová 2-methylsulfonyl-1 -ímidazolylová
321 soch3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
322 soch3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
323 soch3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
324 soch3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
325 soch3 fenylová 4-morfolinová
326 soch3 fenylová 2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-y l)fenylová
327 soch3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
328 soch3 fenylová 2-methyl-1 -Ímidazolylová
329 soch3 fenylová 5-methyl-1 -imídazolylová
330 soch3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imídazolylová
331 soch3 2-pyridylóvá 2-(aminosulfonyl)fenylová
332 soch3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
333 soch3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
334 soch3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
335 soch3 2-pyridylová 4-morfolinová
336 soch3 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
337 soch3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
338 soch3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imídazolylová
339 soch3 2-pyridylová 5 -methyl-1 -imídazolylová
340 soch3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imídazolylová
341 soch3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
342 soch3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
343 soch3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
344 soch3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
345 SOCH3 3-pyridylová 4-morfolinová
346 soch3 3-pyridylová 2-( 1 -CF3-tetrazol-2-yl) fenylová
347 soch3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
348 soch3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imídazolylová
349 soch3 3-pyridylová 5 -methyl-1 -imídazolylová
350 soch3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imídazolylová
351 SOCH3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
352 SOCH3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
353 soch3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
354 soch3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
519 ···· ··· · • 4 4 4 · · · · · • · · 4 · 4 · 444*44 44 · 4
355 soch3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
356 soch3 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
357 soch3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
358 soch3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
359 soch3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
360 soch3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
361 soch3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
362 soch3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
363 soch3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
364 soch3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
365 soch3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
366 soch3 5-pyrimidylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
367 soch3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
368 soch3 5-pyrimidylová 2-methyl-1-imidazolylová
369 soch3 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
370 soch3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
371 soch3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
372 soch3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
373 soch3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
374 soch3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
375 soch3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
376 soch3 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-yl)fenylová
377 soch3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
378 soch3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
379 soch3 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
380 soch3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
• 0
520 • 0 • 0 · ·
381 soch3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
382 soch3 2-fluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
383 soch3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidínokarbonylová
384 soch3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
385 SOCH3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
386 soch3 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
387 SOCH3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
388 soch3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
389 soch3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
390 soch3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
391 soch3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
392 soch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
393 soch3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
394 soch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
395 soch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
396 soch3 2,6-diF-fenylová 2-(r-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
397 soch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
398 soch3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
399 soch3 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
400 soch3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
401 SO2CH3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
402 so2ch3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
403 so2ch3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
404 so2ch3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
405 so2ch3 fenylová 4-morfolinová
406 so2ch3 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
407 so2ch3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
• 4
521 ♦ · • ··· • ·
408 SO2CH3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
409 so2ch3 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
410 so2ch3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
411 so2ch3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
412 so2ch3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
413 so2ch3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
414 so2ch3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
415 so2ch3 2-pyridylová 4-morfolinová
416 so2ch3 2-pyridylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
417 so2ch3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
418 so2ch3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
419 so2ch3 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
420 so2ch3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
421 so2ch3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
422 so2ch3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
423 so2ch3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
424 SO2CH3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
425 SO2CH3 3-pyridylová 4-morfolinová
426 SO2CH3 3-pyridylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
427 so2ch3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
428 so2ch3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
429 so2ch3 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
430 so2ch3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
431 so2ch3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
432 so2ch3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
433 so2ch3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
• · • ·
522
434 SO2CH3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
435 so2ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
436 so2ch3 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-y l)fenylová
437 so2ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
438 so2ch3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
439 so2ch3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
440 so2ch3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
441 SO2CH3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
442 so2ch3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
443 so2ch3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
444 so2ch3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
445 so2ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
446 so2ch3 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
447 so2ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
448 so2ch3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
449 so2ch3 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
450 so2ch3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
451 SO2CH3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
452 so2ch3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
453 so2ch3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
454 so2ch3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
455 so2ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
456 so2ch3 2-chlorfenylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
457 so2ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
458 so2ch3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
459 so2ch3 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
523
4
4 4444 4444
4444 44 44 44 44 44
460 SO2CH3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
461 so2ch3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
462 so2ch3 2-fluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
463 so2ch3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
464 so2ch3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
465 so2ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
466 so2ch3 2-fluorfenylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
467 so2ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
468 so2ch3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
469 SO2CH3 2-fluorfenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
470 so2ch3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
471 so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
472 so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
473 so2ch3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
474 so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
475 so2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
476 so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
477 so2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
478 so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
479 so2ch3 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
480 so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
481 ch2nh- so2ch3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
482 ch2nh- so2ch3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
483 ch2nh- fenylová 1-pyrrolidinokarbonylová
524 • 4 • · ·
• · 4 ·
SO2CH3 4 4 4 4 4 4 4 444444 44 9 4
ch2nh- so2ch3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
ch2nh- so2ch3 fenylová 4-morfolinová
ch2nh- so2ch3 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
ch2nh- so2ch3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
ch2nh- so2ch3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
ch2nh- so2ch3 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
ch2nh- so2ch3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
CH2NH- so2ch3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
ch2nh- so2ch3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
ch2nh- so2ch3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
ch2nh- so2ch3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
ch2nh- so2ch3 2-pyridylová 4-morfolinová
ch2nh- so2ch3 2-pyridylová 2-( Γ-CF 3-tetrazol-2-yl)fenylová
ch2nh- 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
525 ···· 4 · · · * · · • · · 4 4 4 · 4 4 44 ♦ • 444 · 4 44 4«4 44 4
4 4444 4444
4444 44 44 44 44 44
SO2CH3
ch2nh- so2ch3 2-pyridylová
ch2nh- so2ch3 2-pyridylóvá
ch2nh- so2ch3 2-pyridylová
CH2NH- 3-pyridylová
so2ch3
ch2nh- so2ch3 3-pyridylová
ch2nh- so2ch3 3-pyridylová
ch2nh- so2ch3 3-pyridylová
ch2nh- so2ch3 3-pyridylová
ch2nh- so2ch3 3-pyridylová
ch2nh- so2ch3 3-pyridylová
ch2nh- so2ch3 3-pyridylová
ch2nh- so2ch3 3-pyridylová
ch2nh- so2ch3 3-pyridylová
2-methyl-1 -imidazolylová
5-methyl-1 -imidazolylová
2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
2-(aminosulfonyl)fenylová
2-(methylaminosulfonyl)fenylová
-pyrrolidinokarbonylová
2-(methylsulfonyl)fenylová
4-morfolinová
2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-yl)fenylová
4- morfolinokarbonylová
2-methyl-1 -imidazolylová
5- methyl-1 -imidazolylová
2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
526 • 4 ·
♦ ···
ch2nh- 2-pyrimidylová • · · · · · 9··· · · · · 4 9 2-(aminosulfonyl)fenylová
so2ch3 ch2nh- 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
so2ch3 ch2nh- 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
so2ch3 ch2nh- 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
so2ch3 ch2nh- 2-pyrimidylová 4-morfolinová
so2ch3 ch2nh- 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
so2ch3 ch2nh- 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
so2ch3 ch2nh- 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
so2ch3 ch2nh- 2-pyrimidylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
so2ch3 ch2nh- 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
so2ch3
CH2NH- so2ch3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
ch2nh- so2ch3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
ch2nh- so2ch3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
ch2nh- so2ch3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
527
A A • AAA
A · AAAA AAAA
AAA A AA AA ·· A A AA
ch2nh- 5-pyrimidylová
so2ch3
ch2nh- so2ch3 5-pyrimidylová
ch2nh- so2ch3 5-pyrimidylová
ch2nh- so2ch3 5-pyrimidylová
ch2nh- so2ch3 5-pyrimidylová
ch2nh- so2ch3 5-pyrimidylová
CH2NH- 2-chlorfenylová
so2ch3
ch2nh- so2ch3 2-chlorfenylová
ch2nh- so2ch3 2-chlorfenylová
ch2nh- so2ch3 2-chlorfenylová
ch2nh- so2ch3 2-chlorfenylová
ch2nh- so2ch3 2-chlorfenylová
ch2nh- so2ch3 2-chlorfenylová
ch2nh- so2ch3 2-chlorfenylová
4-morfolinová
2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
4-morfolinokarbonylová
2-methyl-1 -imidazolylová
-methyl-1 -imidazolylová
2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
2-(aminosulfonyl)fenylová
2-(methylaminosulfonyl)fenylová
-pyrrolidinokarbonylová
2-(methylsulfonyl)fenylová
4-morfolinová
2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
4-morfolinokarbonylová
2-methyl-1 -imidazolylová
528 • 44 4 4 444 · 4 4 4 4 4 4 4 • 444 44 44 44
539 CH2NH- 2-chlorfenylová SO2CH3 5-methyl-1 -imidazolylová
540 CH2NH- 2-chlorfenylová so2ch3 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
541 CH2NH- so2ch3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
542 ch2nh- so2ch3 2-fluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
543 ch2nh- so2ch3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
544 ch2nh- so2ch3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
545 ch2nh- so2ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
546 ch2nh- so2ch3 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
547 ch2nh- so2ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
548 ch2nh- so2ch3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
549 ch2nh- so2ch3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
550 ch2nh- so2ch3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
551 ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
552 ch2nh- 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
SO2CH3 529 • 444 444 4 4 4 4 4 4 444 4 4 4 4 4 4 4 4 444444 44 44
553 ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
554 ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
555 ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
556 ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
557 ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
558 ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
559 ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
560 ch2nh- 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
SO2CH3
561 Cl fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
562 Cl fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
563 Cl fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
564 Cl fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
565 Cl fenylová 4-morfolinová
566 Cl fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
567 Cl fenylová 4-morfolinokarbonylová
568 Cl fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
569 Cl fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
570 Cl fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
530 • 9 ·· 99 *· 99 9« • 99« 99« 9999
9 9 9 9 999 9 9 9 9
999 99 99 999 99 9
9 9999 9999
9999 99 99 99 99 99
571 Cl 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
572 Cl 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
573 Cl 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
574 Cl 2-pyridylóvá 2-(methylsulfonyl)fenylová
575 Cl 2-pyridylová 4-morfolinová
576 Cl 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
577 Cl 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
578 Cl 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
579 Cl 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
580 Cl 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
581 Cl 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
582 Cl 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
583 Cl 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
584 Cl 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
585 Cl 3-pyridylová 4-morfolinová
586 Cl 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
587 Cl 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
588 Cl 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
589 Cl 3-pyridylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
590 Cl 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
591 Cl 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
592 Cl 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
593 Cl 2-pyrimdylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
594 Cl 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
595 Cl 2-pyrimidylová 4-morfolinová
596 Cl 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
597 Cl 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
• * · · · · · · « · ·
598 Cl 531 2-pyrimidylová • · * · ♦ ··· • · · · · · ···· ·· ·· · · 2-methyl-1 -imidazolylová
599 Cl 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
600 Cl 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
601 Cl 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
602 Cl 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
603 Cl 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
604 Cl 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
605 Cl 5-pyrimidylová 4-morfolinová
606 Cl 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
607 Cl 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
608 Cl 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
609 Cl 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
610 Cl 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
611 Cl 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
612 Cl 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
613 Cl 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
614 Cl 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
615 Cl 2-chlorfenylová 4-morfolinová
616 Cl 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-yl)fenylová
617 Cl 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
618 Cl 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
619 Cl 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
620 Cl 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
621 Cl 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
622 Cl 2-fluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
623 Cl 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
624 625 626 627 628 629 630 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl 532 2-fluorfenylová 2-fluorfenylová 2-fluorfenylová 2-fluorfenylová 2-fluorfenylová 2-fluorfenylová 2-fluorfenylová • 9 9 · · 999 · 9 9 · • 9 9999 9999 9999 99 99 99 99 99 2-(methylsulfonyl)fenylová 4-morfolinová 2-( l'-CF3 -tetrazol-2-yl)fenylová 4-morfolinokarbonylová 2-methyl-1 -imidazolylová 5 -methyl-1 -imidazolylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
631 Cl 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
632 Cl 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
633 Cl 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
634 Cl 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
635 Cl 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
636 Cl 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
637 Cl 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
638 Cl 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
639 Cl 2,6-diF-fenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
640 Cl 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
641 F fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
642 F fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
643 F fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
644 F fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
645 F fenylová 4-morfolinová
646 F fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
647 F fenylová 4-morfolinokarbonylová
648 F fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
649 F fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
533
99 99 99 99 ftft ftft*· 9 9 ft 9 9 9 9
9 ft · ftftftft · ftft · ft ftftft ftft ftft ftftft ftft ft • · ftftftft ftftftft ftftftft ftft ftft ftft ftft ftft
650 F fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
651 F 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
652 F 2-pyridylóvá 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
653 F 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
654 F 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
655 F 2-pyridylová 4-morfolinová
656 F 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
657 F 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
658 F 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
659 F 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
660 F 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
661 F 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
662 F 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
663 F 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
664 F 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
665 F 3-pyridylová 4-morfolinová
666 F 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
667 F 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
668 F 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
669 F 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
670 F 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
671 F 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
672 F 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
673 F 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
674 F 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
675 F 2-pyrimidylová 4-morfolinová
534 «' · ® · • « * 4·» * ··· « · ·· · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 44 99 99
676 677 678 679 680 F F F F F 2-pyrimidylová 2-pyrimidylová 2-pyrimidylová 2-pyrimidylová 2-pyrimidylová 2-( 1 ,-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová 4- morfolinokarbonylová 2-methyl-1 -imidazolylová 5- methyl-1-imidazolylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
681 F 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
682 F 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
683 F 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
684 F 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
685 F 5-pyrimidylová 4-morfolinová
686 F 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
687 F 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
688 F 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
689 F 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
690 F 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
691 F 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
692 F 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
693 F 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
694 F 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
695 F 2-chlorfenylová 4-morfolinová
696 F 2-chlorfenylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
697 F 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
698 F 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
699 F 2-chorfenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
700 F 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
701 F 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
···· ··· ····
702 F 535 2-fluorfenylová • · · · · · ···· • · · · ·· ·· · · · · ·· 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
703 F 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
704 F 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
705 F 2-fluorfenylová 4-morfolinová
706 F 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-yl)fenylová
707 F 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
708 F 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
709 F 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
710 F 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
711 F 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
712 F 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
713 F 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
714 F 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
715 F 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
716 F 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
717 F 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
718 F 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
719 F 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
720 F 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
721 CO2CH3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
722 CO2CH3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
723 CO2CH3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
724 co2ch3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
725 CO2CH3 fenylová 4-morfolinová
726 CO2CH3 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
727 co2ch3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
728 co2ch3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
536 • · • · • · • · · ·
729 CO2CH3 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
730 co2ch3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
731 co2ch3 2-pyridylóvá 2-(aminosulfonyl)fenylová
732 co2ch3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
733 co2ch3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
734 co2ch3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
735 co2ch3 2-pyridylová 4-morfolinová
736 co2ch3 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
737 co2ch3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
738 co2ch3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
739 co2ch3 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
740 co2ch3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
741 co2ch3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
742 co2ch3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
743 co2ch3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
744 co2ch3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
745 co2ch3 3-pyridylová 4-morfolinová
746 co2ch3 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
747 co2ch3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
748 co2ch3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
749 co2ch3 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
750 co2ch3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
751 co2ch3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
752 co2ch3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
753 co2ch3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
754 co2ch3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
· · ·
537 • · * 4 ♦ 4 • 4 • · · 4 · 4 · 4 · 4
4444 «4 ·· ·· 99 99
755 CO2CH3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
756 co2ch3 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
757 co2ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
758 co2ch3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
759 co2ch3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
760 co2ch3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
761 CO2CH3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
762 co2ch3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
763 co2ch3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
764 co2ch3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
765 co2ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
766 co2ch3 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
767 co2ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
768 co2ch3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
769 co2ch3 5-pyrimidylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
770 co2ch3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
771 co2ch3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
772 co2ch3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
773 co2ch3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
774 co2ch3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
775 co2ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
776 co2ch3 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
777 co2ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
778 co2ch3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
779 CO2CH3 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
780 CO2CH3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
781 CO2CH3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
782 co2ch3 2-fluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
783 co2ch3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
784 co2ch3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
785 co2ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
786 co2ch3 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
787 co2ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
788 co2ch3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
789 co2ch3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
790 co2ch3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
791 co2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
792 co2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
793 co2ch3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
794 co2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
795 co2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
796 co2ch3 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
797 co2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
798 co2ch3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
799 co2ch3 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
800 co2ch3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
801 CH2OCH3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
802 ch2och3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
803 ch2och3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
804 ch2och3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
805 ch2och3 fenylová 4-morfolinová
806 ch2och3 fenylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
807 ch2och3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
808 CH2OCH3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
809 ch2och3 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
810 ch2och3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
811 ch2och3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
812 ch2och3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
813 ch2och3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
814 ch2och3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
815 ch2och3 2-pyridylová 4-morfolinová
816 ch2och3 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
817 ch2och3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
818 ch2och3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
819 ch2och3 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
820 ch2och3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
821 ch2och3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
822 ch2och3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
823 ch2och3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
824 ch2och3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
825 ch2och3 3-pyridylová 4-morfolinová
826 ch2och3 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
827 ch2och3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
828 ch2och3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
829 ch2och3 3-pyridylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
830 ch2och3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
831 ch2och3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
832 ch2och3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
833 ch2och3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
540 » * · « · · · ··· 4 9 · · 9 9 9 9 9 «4
• · · · · · « · · »· · · ·· ·· *· ·· «9
834 CH2OCH3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
835 CH2OCH3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
836 CH2OCH3 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
837 CH2OCH3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
838 CH2OCH3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -ímidazolylová
839 CH2OCH3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -Ímidazolylová
840 CH2OCH3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -Ímidazolylová
841 CH2OCH3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
842 ch2och3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
843 ch2och3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
844 ch2och3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
845 ch2och3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
846 ch2och3 5-pyrimidylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
847 ch2och3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
848 ch2och3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -Ímidazolylová
849 ch2och3 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -Ímidazolylová
850 ch2och3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -ímidazolylová
851 ch2och3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
852 ch2och3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
853 ch2och3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
854 ch2och3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
855 ch2och3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
856 ch2och3 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
857 ch2och3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
858 ch2och3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -Ímidazolylová
859 ch2och3 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -ímidazolylová
541 • · • · ·· • 4 #··· 4 4 4 4
4444 44 44 44 44 44
860 CH2OCH3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1-imidazolylová
861 CH2OCH3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
862 CH2OCH3 2-fluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
863 CH2OCH3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
864 ch2och3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
865 ch2och3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
866 ch2och3 2-fluorfenylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
867 ch2och3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
868 ch2och3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imídazolylová
869 ch2och3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imídazolylová
870 ch2och3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imídazolylová
871 ch2och3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
872 ch2och3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
873 ch2och3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
874 ch2och3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
875 ch2och3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
876 ch2och3 2,6-diF-fenylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
877 ch2och3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
878 ch2och3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imídazolylová
879 ch2och3 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1-imidazolylová
880 ch2och3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imídazolylová
881 conh2 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
882 conh2 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
883 conh2 fenylová 1-pyrrolidinokarbonylová
884 conh2 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
885 conh2 fenylová 4-morfolinová
542 • · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· 99
886 conh2 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
887 conh2 fenylová 4-morfolinokarbonylová
888 conh2 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
889 conh2 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
890 conh2 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
891 conh2 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
892 conh2 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
893 conh2 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
894 conh2 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
895 conh2 2-pyridylová 4-morfolinová
896 conh2 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
897 conh2 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
898 conh2 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
899 conh2 2-pyridylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
900 conh2 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
901 conh2 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
902 conh2 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
903 conh2 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
904 conh2 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
905 conh2 3-pyridylová 4-morfolinová
906 conh2 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
907 conh2 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
908 conh2 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
909 conh2 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
910 conh2 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
911 conh2 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
912 conh2 543 2-pyrimidylová 4 4 4 4 · 444 · · · ♦ • 4 4*44 4444 44*4 44 ·· 44 44 44 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
913 conh2 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
914 conh2 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
915 conh2 2-pyrimidylová 4-morfolinová
916 conh2 2-pyrimidylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
917 conh2 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
918 conh2 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
919 conh2 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
920 conh2 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
921 conh2 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
922 conh2 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
923 conh2 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
924 conh2 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
925 conh2 5-pyrimidylová 4-morfolinová
926 conh2 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
927 conh2 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
928 conh2 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
929 conh2 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
930 conh2 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
931 conh2 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
932 conh2 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
933 conh2 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
934 conh2 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
935 conh2 2-chlorfenylová 4-morfolinová
936 conh2 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
937 conh2 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
938 conh2 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
544 • · · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·» ·
• · • ·
939 conh2 2-chlorfenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
940 conh2 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1-imidazolylová
941 conh2 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
942 conh2 2-fluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
943 conh2 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
944 conh2 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
945 conh2 2-fluorfenylová 4-morfolinová
946 conh2 2-fluorfenylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
947 conh2 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
948 conh2 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
949 conh2 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
950 conh2 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
951 conh2 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
952 conh2 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
953 conh2 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
954 conh2 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
955 conh2 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
956 conh2 2,6-diF-fenylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
957 conh2 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
958 conh2 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
959 conh2 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
960 conh2 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
• · • ·
545 • · • · · ·
h i
j • · • ·
546 • · · ·
547 ·
999
99999 99 999 99 9
9 9999 9999
9999 99 99 99 99 99
• · • ·♦·
548
mm nn
549
Příklad A B
číslo skupina skupina
1 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
2 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
4 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
5 fenylová 4-morfolinová
6 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
7 fenylová 4-morfolinokarbonylová
8 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
9 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
10 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
11 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
12 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
550 • · ···· · * · · «»«· ·· ·· #· *· ··
13 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
14 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
15 2-pyridylová 4-morfolinová
16 2-pyridylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
17 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
18 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
19 2-pyridylová 5-methyl-1-imidazolylová
20 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
21 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
22 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
23 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
24 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
25 3-pyridylová 4-morfolinová
26 3-pyridylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
27 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
28 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
29 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
30 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
31 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
32 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
33 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
34 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
35 2-pyrimidylová 4-morfolinová
36 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-yl)fenylová
37 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
38 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
39 2-pyrimidylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
• ·
551 • · • ·
40 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
41 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
42 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
43 5-pyrimidylová 1-pyrrolidinokarbonylová
44 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
45 5-pyrimidylová 4-morfolinová
46 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-y l)fenylová
47 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
48 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
49 5-pyrimidylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
50 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
51 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
52 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
53 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
54 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
55 2-chlorfenylová 4-morfolinová
56 2-chlorfenylová 2-(r-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
57 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
58 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
59 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
60 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
61 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
62 2-fluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
63 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
64 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
65 2-fluorfenylová 4-morfolinová
552 • · • · • ♦··
66 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
67 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
68 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
69 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
70 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
71 2,6-difluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
72 2,6-difluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
73 2,6-difluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
74 2,6-difluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
75 2,6-difluorfenylová 4-morfolinová
76 2,6-difluorfenylová 2-(r-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
77 2,6-difluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
78 2,6-difluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
79 2,6-difluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
80 2,6-difluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
• ·
553 • · · ·
Tabulka 4
R13
a V β ν' c
554 • ·
>1a γ Ζ ην^νη2
555
I · · · · ·
R1a
556 • «4 · R13
• · ·
4 ·4
Příkl číslo . Rla 557 A skupina 4 4 4 4 4 4 · · 4 • 9 4 4 4 · · «••4 4 · «4 «4 * · B skupina
1 ch3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
2 ch3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
3 ch3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
4 ch3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
5 ch3 fenylová 4-morfolinová
6 ch3 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-y l)feny lová
7 ch3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
8 ch3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
9 ch3 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
10 ch3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
11 ch3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
12 ch3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
13 ch3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
14 ch3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
15 ch3 2-pyridylová 4-morfolinová
16 ch3 2-pyridylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
17 ch3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
18 ch3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
19 ch3 2-pyridylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
20 ch3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
21 ch3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
22 ch3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
23 ch3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
24 ch3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
558 • · • · * 4
4 4· • · • 4
4 « 4 4 • »4 · 44 44 ·-·
25 ch3 3-pyridylová 4-morfolinová
26 ch3 3-pyridylová 2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-yl)fenylová
27 ch3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
28 ch3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
29 ch3 3-pyridylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
30 ch3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
31 ch3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
32 ch3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
33 ch3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
34 ch3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
35 ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
36 ch3 2-pyrimidylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
37 ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
38 ch3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
39 ch3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
40 ch3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
41 ch3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
42 ch3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
43 ch3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
44 ch3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
45 ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
46 ch3 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
47 ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
48 ch3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
49 ch3 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
50 ch3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
51 ch3 559 2-chlorfenylová 4· 4 * 4444 · ( 4 4 4 4 4 4 4 4444 44 44 «4 « · 2-(aminosulfonyl)fenylová
52 ch3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
53 ch3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
54 ch3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
55 ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
56 ch3 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
57 ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
58 ch3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
59 ch3 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
60 ch3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
61 ch3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
62 ch3 2-fluorenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
63 ch3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
64 ch3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
65 ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
66 ch3 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
67 ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
68 ch3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
69 ch3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
70 ch3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
71 ch3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
72 ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
73 ch3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
74 ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
75 ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
76 ch3 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
77 ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
78 ch3 560 2,6-diF-fenylová ·· · 4 · 4 · · · • · · · 4 · 4 4 4 4 4 44 44 ·» 44 2-methyl-1 -imidazolylová
79 ch3 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
80 ch3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
81 CH2CH3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
82 ch2ch3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
83 ch2ch3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
84 ch2ch3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
85 ch2ch3 fenylová 4-morfolinová
86 ch2ch3 fenylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
87 ch2ch3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
88 ch2ch3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
89 ch2ch3 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
90 ch2ch3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
91 ch2ch3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
92 ch2ch3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
93 ch2ch3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
94 ch2ch3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
95 ch2ch3 2-pyridylová 4-morfolinová
96 ch2ch3 2-pyridylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
97 ch2ch3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
98 ch2ch3 2-pyridylová 2-methyl-1-imidazolylová
99 ch2ch3 2-pyridylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
100 ch2ch3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
101 ch2ch3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
102 ch2ch3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
103 ch2ch3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
561
4
4 • «44 4 • · · 44 4 ·
444 44 444 44 · • 4444 4444
4444 44 44 · 4 44 44
104 ch2ch3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
105 ch2ch3 3-pyridylová 4-morfolinová
106 ch2ch3 3-pyridylová 2-(r-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
107 ch2ch3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
108 ch2ch3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
109 ch2ch3 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
110 ch2ch3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
111 CH2CH3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
112 ch2ch3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
113 ch2ch3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
114 ch2ch3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
115 ch2ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
116 ch2ch3 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
117 ch2ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
118 ch2ch3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
119 ch2ch3 2-pyrimidylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
120 ch2ch3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
121 ch2ch3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
122 ch2ch3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
123 ch2ch3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
124 ch2ch3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
125 ch2ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
126 ch2ch3 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
127 ch2ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
128 ch2ch3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
129 ch2ch3 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
562 ft ♦ • ft ft ftft « ft * · ft ♦ ·· ft ft • ftft· ftft « « • ft·· • ftft • · « ft ·· ftft ♦ · ♦ ft » ftft ♦ ft ftft · • ftft ft • ft · ·
130 CH2CH3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
131 ch2ch3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
132 ch2ch3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
133 ch2ch3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
134 ch2ch3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
135 ch2ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
136 ch2ch3 2-chlorfenylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
137 ch2ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
138 ch2ch3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
139 ch2ch3 2-chlorfenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
140 ch2ch3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
141 ch2ch3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
142 ch2ch3 2-fluorenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
143 ch2ch3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
144 ch2ch3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
145 ch2ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
146 ch2ch3 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
147 ch2ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
148 ch2ch3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
149 ch2ch3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
150 ch2ch3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
151 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
152 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
153 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
154 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
155 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
563 • · « · A ··· · » A A A A A A A A AAAA · A AA · A AA
156 CH2CH3 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
157 CH2CH3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
158 CH2CH3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
159 CH2CH3 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
160 CH2CH3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
161 cf3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
162 cf3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
163 cf3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
164 cf3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
165 cf3 fenylová 4-morfolinová
166 cf3 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
167 cf3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
168 cf3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
169 cf3 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
170 cf3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
171 cf3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
172 cf3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
173 cf3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
174 cf3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
175 cf3 2-pyridylová 4-morfolinová
176 cf3 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
177 cf3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
178 cf3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
179 cf3 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
180 cf3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
181 cf3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
564 «· ·· ·» ·* ·♦ »· «·«♦ 9 9 9 9 9 9 9 « · · · · »♦· · * · * • ··» 9 9 99 9 » « 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 99
182 cf3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
183 cf3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
184 cf3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
185 cf3 3-pyridylová 4-morfolinová
186 cf3 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
187 cf3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
188 cf3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
189 cf3 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
190 cf3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
191 cf3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
192 cf3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
193 cf3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
194 cf3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
195 cf3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
196 cf3 2-pyrimidylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
197 cf3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
198 cf3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
199 cf3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
200 cf3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
201 cf3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
202 cf3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
203 cf3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
204 cf3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
205 cf3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
206 cf3 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
207 cf3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
208 cf3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
565
9 · • 0 000 • 0 0 9
9 9 ·
000 00 00 ·00 00 0 0 0 0000 0000 0000 00 00 00 00 0«
209 cf3 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
210 cf3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
211 cf3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
212 cf3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
213 cf3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
214 cf3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
215 cf3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
216 cf3 2-chlorfenylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
217 cf3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
218 cf3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
219 cf3 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
220 cf3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
221 cf3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
222 cf3 2-fluorenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
223 cf3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
224 cf3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
225 cf3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
226 cf3 2-fluorfenylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
227 cf3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
228 cf3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
229 cf3 2-fluorfenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
230 cf3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
231 cf3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
232 cf3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
233 cf3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
234 cf3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
566 ·· «· ·« ·· • 999 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 9
999 99 99 999 ·· · * · *··· 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 99
235 cf3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
236 cf3 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
237 CF3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
238 cf3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
239 cf3 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
240 cf3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
241 sch3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
242 sch3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
243 sch3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
244 sch3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
245 sch3 fenylová 4-morfolinová
246 sch3 fenylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
247 sch3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
248 sch3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
249 sch3 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
250 sch3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
251 sch3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
252 sch3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
253 sch3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
254 sch3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
255 sch3 2-pyridylová 4-morfolinová
256 sch3 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
257 sch3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
258 sch3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
259 sch3 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
260 sch3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
567 • 4 44
4 4 4
4 4
44 4
4
4444 44 • 4
4 4
4 444
4 4 4
44 «4
4* 44 • 4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
4·
261 sch3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
262 sch3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
263 sch3 3-pyridylová 1-pyrrolidinokarbonylová
264 sch3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
265 sch3 3-pyridylová 4-morfolinová
266 sch3 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
267 sch3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
268 sch3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
269 sch3 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
270 sch3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
271 sch3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
272 sch3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
273 sch3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
274 sch3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
275 sch3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
276 sch3 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
277 sch3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
278 sch3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
279 sch3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
280 sch3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
281 sch3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
282 sch3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
283 sch3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
284 sch3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
285 sch3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
286 sch3 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
287 sch3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
568 • · « · · · · · ·· · · ···· ·
288 sch3 5-pyrimidylová • ······ 2-methyl-1 -imidazolylová
289 sch3 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
290 sch3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
291 sch3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
292 sch3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
293 sch3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
294 sch3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
295 sch3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
296 sch3 2-chlorfenylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
297 sch3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
298 sch3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
299 sch3 2-chlorfenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
300 sch3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
301 sch3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
302 sch3 2-fluorenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
303 sch3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
304 sch3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
305 sch3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
306 sch3 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
307 sch3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
308 sch3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
309 sch3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
310 sch3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
311 sch3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
312 sch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
313 sch3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
569 * · · · · ··· · « · · • · · · · · ···· • BBB ·· ·· BB BB
314 SCH3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
315 SCH3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
316 SCH3 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
317 SCH3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
318 SCH3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
319 SCH3 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
320 SCH3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
321 SOCH3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
322 SOCH3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
323 SOCH3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
324 SOCH3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
325 SOCH3 fenylová 4-morfolinová
326 SOCH3 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
327 SOCH3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
328 SOCH3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
329 SOCH3 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
330 SOCH3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
331 SOCH3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
332 SOCH3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
333 SOCH3 2-pyridylová 1-pyrrolidinokarbonylová
334 SOCH3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
335 SOCH3 2-pyridylová 4-morfolinová
336 SOCH3 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
337 SOCH3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
338 SOCH3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
339 SOCH3 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
570 · • ♦ • ·
9 ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 99
340 soch3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
341 SOCH3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
342 soch3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
343 soch3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
344 soch3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
345 soch3 3-pyridylová 4-morfolinová
346 soch3 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
347 soch3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
348 soch3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
349 soch3 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
350 soch3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
351 soch3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
352 soch3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
353 soch3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
354 soch3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
355 soch3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
356 soch3 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
357 soch3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
358 soch3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
359 soch3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
360 soch3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
361 SOCH3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
362 soch3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
363 soch3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
364 soch3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
365 soch3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
366 SOCH3 571 5-pyrimidylová • · · « · ··♦ · • ····«· * *· · «« «« «« ·< 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
367 SOCH3 5-pyrimídylová 4-morfolinokarbonylová
368 soch3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
369 SOCH3 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
370 SOCH3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
371 SOCH3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
372 SOCH3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
373 SOCH3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
374 soch3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
375 soch3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
376 soch3 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
377 soch3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
378 soch3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
379 soch3 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
380 soch3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
381 soch3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
382 soch3 2-fluorenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
383 soch3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
384 soch3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
385 soch3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
386 soch3 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
387 soch3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
388 soch3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
389 soch3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
390 soch3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
391 soch3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
♦ · · · · · ♦ ····
572 • · · · · ··* · · · e • o · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· *· 0·
392 SOCH3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
393 SOCH3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
394 SOCH3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
395 SOCH3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
396 SOCH3 2,6-diF-fenylová 2-(r-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
397 SOCH3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
398 SOCH3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
399 SOCH3 2,6-diF-fenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
400 SOCH3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
401 SO2CH3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
402 SO2CH3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
403 SO2CH3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
404 SO2CH3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
405 SO2CH3 fenylová 4-morfolinová
406 SO2CH3 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
407 SO2CH3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
408 SO2CH3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
409 SO2CH3 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
410 SO2CH3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
411 SO2CH3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
412 SO2CH3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
413 SO2CH3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
414 SO2CH3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
415 SO2CH3 2-pyridylová 4-morfolinová
416 SO2CH3 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
417 SO2CH3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
418 SO2CH3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
573 • · • · « ·
419 SO2CH3 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
420 SO2CH3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
421 SO2CH3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
422 SO2CH3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
423 so2ch3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
424 so2ch3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
425 so2ch3 3-pyridylová 4-morfolinová
426 so2ch3 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
427 so2ch3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
428 so2ch3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
429 so2ch3 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
430 so2ch3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
431 so2ch3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
432 so2ch3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
433 so2ch3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
434 so2ch3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
435 so2ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
436 so2ch3 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
437 so2ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
438 so2ch3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
439 so2ch3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
440 so2ch3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
441 SO2CH3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
442 SO2CH3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
443 so2ch3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
444 so2ch3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
574 ···· · · · * ·· · · ···· · • ······ ······ · · · ·
445 SO2CH3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
446 SO2CH3 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
447 SO2CH3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
448 SO2CH3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imídazolylová
449 SO2CH3 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imídazolylová
450 SO2CH3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imídazolylová
451 SO2CH3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
452 so2ch3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
453 so2ch3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
454 so2ch3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
455 so2ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
456 so2ch3 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-yl)fenylová
457 so2ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
458 so2ch3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imídazolylová
459 so2ch3 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imídazolylová
460 so2ch3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imídazolylová
461 so2ch3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
462 so2ch3 2-fluorenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
463 so2ch3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
464 so2ch3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
465 so2ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
466 so2ch3 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
467 so2ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
468 so2ch3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imídazolylová
469 so2ch3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imídazolylová
470 so2ch3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imídazolylová
575
471 SO2CH3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
472 so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
473 so2ch3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
474 so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
475 so2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
476 so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
477 so2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
478 so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -ímidazolylová
479 so2ch3 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -ímidazolylová
480 so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -Ímidazolylová
481 CH2NH-SO2CH3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
482 ch2nh-so2ch3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
483 ch2nh-so2ch3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
484 ch2nh-so2ch3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
485 ch2nh-so2ch3 fenylová 4-morfolinová
486 ch2nh-so2ch3 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
487 ch2nh-so2ch3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
488 ch2nh-so2ch3 fenylová 2-methyl-1 -ímidazolylová
489 ch2nh-so2ch3 fenylová 5-methyl-1 -ímidazolylová
490 ch2nh-so2ch3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -ímidazolylová
491 ch2nh-so2ch3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
492 ch2nh-so2ch3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
493 ch2nh-so2ch3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
494 ch2nh-so2ch3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
495 ch2nh-so2ch3 2-pyridylová 4-morfolinová
496 ch2nh-so2ch3 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
497 ch2nh-so2ch3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
• 4
4
576 • 4 • 4··
* 4 • ·
498 CH2NH-SO2CH3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
499 ch2nh-so2ch3 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
500 ch2nh-so2ch3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
501 ch2nh-so2ch3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
502 ch2nh-so2ch3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
503 ch2nh-so2ch3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
504 ch2nh-so2ch3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
505 ch2nh-so2ch3 3-pyridylová 4-morfolinová
506 ch2nh-so2ch3 3-pyridylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
507 ch2nh-so2ch3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
508 ch2nh-so2ch3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
509 ch2nh-so2ch3 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
510 ch2nh-so2ch3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
511 ch2nh-so2ch3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
512 ch2nh-so2ch3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
513 ch2nh-so2ch3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
514 ch2nh-so2ch3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
515 ch2nh-so2ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
516 ch2nh-so2ch3 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
517 ch2nh-so2ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
518 ch2nh-so2ch3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
519 ch2nh-so2ch3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
520 ch2nh-so2ch3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
521 ch2nh-so2ch3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
522 ch2nh-so2ch3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
523 ch2nh-so2ch3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
577
4 • · • · • ·
4 4 4
524 CH2NH-SO2CH3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
525 ch2nh-so2ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
526 ch2nh-so2ch3 5-pyrimidylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
527 ch2nh-so2ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
528 ch2nh-so2ch3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
529 ch2nh-so2ch3 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
530 ch2nh-so2ch3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
531 ch2nh-so2ch3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
532 ch2nh-so2ch3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
533 ch2nh-so2ch3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
534 ch2nh-so2ch3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
535 ch2nh-so2ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
536 ch2nh-so2ch3 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-yl)fenylová
537 ch2nh-so2ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
538 ch2nh-so2ch3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
539 ch2nh-so2ch3 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
540 ch2nh-so2ch3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
541 ch2nh-so2ch3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
542 ch2nh-so2ch3 2-fluorenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
543 ch2nh-so2ch3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
544 ch2nh-so2ch3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
545 ch2nh-so2ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
546 ch2nh-so2ch3 2-fluorfenylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
547 ch2nh-so2ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
548 ch2nh-so2ch3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
549 ch2nh-so2ch3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
550 CH2NH-SO2CH3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1-imidazolylová
551 CH2NH-SO2CH3 2,6-diF-fenylová
552 ch2nh-so2ch3 2,6-diF-fenylová
553 ch2nh-so2ch3 2,6-diF-fenylová
554 ch2nh-so2ch3 2,6-diF-fenylová
555 ch2nh-so2ch3 2,6-diF-fenylová
556 ch2nh-so2ch3 2,6-diF-fenylová
557 ch2nh-so2ch3 2,6-diF-fenylová
558 ch2nh-so2ch3 2,6-diF-fenylová
559 ch2nh-so2ch3 2,6-diF-fenylová
560 ch2nh-so2ch3 2,6-diF-fenylová
2-(aminosulfonyl)fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová 2-(methylsulfonyl)fenylová 4-morfolinová
2-(r-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová 4-morfolinokarbonylová 2-methyl-1 -imidazolylová 5 -methyl-1 -imidazolylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
561 Cl fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
562 Cl fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
563 Cl fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
564 Cl fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
565 Cl fenylová 4-morfolinová
566 Cl fenylová 2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-y l)feny lová
567 Cl fenylová 4-morfolinokarbonylová
568 Cl fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
569 Cl fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
570 Cl fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
571 Cl 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
572 Cl 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
573 Cl 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
574 Cl 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
575 Cl 2-pyridylová 4-morfolinová
• 4
4
579 • 4 • 4 • 4 • 444
576 577 578 579 580 Cl Cl Cl Cl Cl 2-pyridylová 2-pyridylová 2-pyridylová 2-pyridylová 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová 4- morfolinokarbonylová 2-methyl-1 -imidazolylová 5- methyl-1 -imidazolylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
581 Cl 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
582 Cl 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
583 Cl 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
584 Cl 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
585 Cl 3-pyridylová 4-morfolinová
586 Cl 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
587 Cl 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
588 Cl 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
589 Cl 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
590 Cl 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
591 Cl 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
592 Cl 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
593 Cl 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
594 Cl 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
595 Cl 2-pyrimidylová 4-morfolinová
596 Cl 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-yl)fenylová
597 Cl 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
598 Cl 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
599 Cl 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
600 Cl 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
601 Cl 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
4 * 4
580 • · • ·
444 • 4 4 4 4 4 4444
4444 44 44 44 44 44
602 Cl 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
603 Cl 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
604 Cl 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
605 Cl 5-pyrimidylová 4-morfolinová
606 Cl 5-pyrimidylová 2-( 1 -CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
607 Cl 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
608 Cl 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
609 Cl 5-pyrimidylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
610 Cl 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
611 Cl 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
612 Cl 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
613 Cl 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
614 Cl 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
615 Cl 2-chlorfenylová 4-morfolinová
616 Cl 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
617 Cl 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
618 Cl 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
619 Cl 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
620 Cl 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
621 Cl 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
622 Cl 2-fluorenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
623 Cl 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
624 Cl 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
625 Cl 2-fluorfenylová 4-morfolinová
626 Cl 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-yl)feny lová
627 Cl 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
628 Cl 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
581
629 Cl 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
630 Cl 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
631 Cl 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
632 Cl 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
633 Cl 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
634 Cl 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
635 Cl 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
636 Cl 2,6-diF-fenylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
637 Cl 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
638 Cl 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
639 Cl 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
640 Cl 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
641 F fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
642 F fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
643 F fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
644 F fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
645 F fenylová 4-morfolinová
646 F fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
647 F fenylová 4-morfolinokarbonylová
648 F fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
649 F fenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
650 F fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
651 F 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
652 F 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
653 F 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
654 F 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
582 >•0* 00* 0 0 0 0 0 » 00· · • 00000 00 000 0 0 0 0 0 0 0 0000 00 00 0»
655 F 2-pyridylová 4-morfolinová
656 F 2-pyridylová 2-(r-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
657 F 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
658 F 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
659 F 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
660 F 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
661 F 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
662 F 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
663 F 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
664 F 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
665 F 3-pyridylová 4-morfolinová
666 F 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
667 F 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
668 F 3-pyridylová 2-methyl-1-imidazolylová
669 F 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
670 F 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
671 F 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
672 F 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
673 F 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
674 F 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
675 F 2-pyrimidylová 4-morfolinová
676 F 2-pyrimidylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
677 F 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
678 F 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
679 F 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
680 F 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
583 99 99 »· ·· ·· 9 9·· 9 9 9 · » · 9 · 9 9 · ··· 9 · ·
681 F 5-pyrimidylová 9999 99 ·· 2-(aminosulfonyl)fenylová
682 F 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
683 F 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
684 F 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
685 F 5-pyrimidylová 4-morfolinová
686 F 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
687 F 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
688 F 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
689 F 5-pyrimidylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
690 F 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
691 F 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
692 F 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
693 F 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
694 F 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
695 F 2-chlorfenylová 4-morfolinová
696 F 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
697 F 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
698 F 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
699 F 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
700 F 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
701 F 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
702 F 2-fluorenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
703 F 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
704 F 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
705 F 2-fluorfenylová 4-morfolinová
706 F 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
707 F 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
584
708 F 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
709 F 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
710 F 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
711 F 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
712 F 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
713 F 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
714 F 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
715 F 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
716 F 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-y l)feny lová
717 F 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
718 F 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
719 F 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
720 F 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
721 CO2CH3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
722 co2ch3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
723 co2ch3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
724 co2ch3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
725 co2ch3 fenylová 4-morfolinová
726 co2ch3 fenylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
727 co2ch3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
728 co2ch3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
729 CO2CH3 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
730 co2ch3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
731 co2ch3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
732 co2ch3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
733 CO2CH3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
585 • · · · · · · · · • ftftft ftft ft· ·· ftft ftft
734 CO2CH3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
735 CO2CH3 2-pyridylová 4-morfolinová
736 co2ch3 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
737 co2ch3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
738 co2ch3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
739 co2ch3 2-pyridylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
740 co2ch3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
741 CO2CH3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
742 co2ch3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
743 co2ch3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
744 co2ch3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
745 co2ch3 3-pyridylová 4-morfolinová
746 co2ch3 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
747 co2ch3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
748 co2ch3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
749 co2ch3 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
750 co2ch3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
751 co2ch3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
752 co2ch3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
753 co2ch3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
754 co2ch3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
755 co2ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
756 co2ch3 2-pyrimidylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
757 co2ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
758 co2ch3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
759 co2ch3 2-pyrimidylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
586 ......... · · · :
• ··· ·· · · ··· ·· · • · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··
760 CO2CH3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
761 co2ch3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
762 co2ch3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
763 co2ch3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
764 co2ch3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
765 co2ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
766 co2ch3 5-pyrimidylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
767 co2ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
768 co2ch3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
769 co2ch3 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
770 co2ch3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
771 co2ch3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
772 co2ch3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
773 co2ch3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
774 co2ch3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
775 co2ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
776 co2ch3 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
777 co2ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
778 co2ch3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
779 co2ch3 2-chlorfenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
780 co2ch3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
781 co2ch3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
782 co2ch3 2-fluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
783 co2ch3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
784 co2ch3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
785 co2ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
587 • · · · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··
786 CO2CH3 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
787 co2ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
788 co2ch3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
789 co2ch3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
790 co2ch3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
791 co2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
792 co2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
793 co2ch3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
794 co2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
795 co2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
796 co2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
797 co2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
798 co2ch3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
799 co2ch3 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
800 co2ch3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
801 ch2och3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
802 ch2och3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
803 ch2och3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
804 ch2och3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
805 ch2och3 fenylová 4-morfolinová
806 ch2och3 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
807 ch2och3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
808 ch2och3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
809 ch2och3 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
810 ch2och3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
811 ch2och3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
588 • · ·*«· • · to to
812 CH2OCH3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
813 ch2och3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
814 ch2och3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
815 ch2och3 2-pyridylová 4-morfolinová
816 ch2och3 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
817 ch2och3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
818 ch2och3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
819 ch2och3 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
820 ch2och3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
821 CH2OCH3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
822 ch2och3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
823 ch2och3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
824 ch2och3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
825 ch2och3 3-pyridylová 4-morfolinová
826 ch2och3 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
827 ch2och3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
828 ch2och3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
829 ch2och3 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
830 ch2och3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
831 ch2och3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
832 ch2och3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
833 ch2och3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
834 ch2och3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
835 ch2och3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
836 ch2och3 2-pyrimidylová 2-( 1' -CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
837 ch2och3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
838 ch2och3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
589 • ΒΒΒ • Β Β ·
839 CH2OCH3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
840 ch2och3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
841 ch2och3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
842 ch2och3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
843 ch2och3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
844 ch2och3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
845 ch2och3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
846 ch2och3 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)feny Iová
847 ch2och3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
848 ch2och3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
849 ch2och3 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
850 ch2och3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
851 ch2och3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
852 ch2och3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
853 ch2och3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
854 ch2och3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
855 ch2och3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
856 ch2och3 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
857 ch2och3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
858 ch2och3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
859 ch2och3 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
860 ch2och3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
861 ch2och3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
862 ch2och3 2-fluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
863 ch2och3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
864 ch2och3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
865 CH2OCH3 590 2-fluorfenylová • · · · ···· · · · • · ···· ··· • ·· · ·· ·· ·· ·· ·· 4-morfolinová
866 ch2och3 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
867 ch2och3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
868 ch2och3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
869 ch2och3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
870 ch2och3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
871 CH2OCH3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
872 ch2och3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
873 ch2och3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
874 ch2och3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
875 ch2och3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
876 ch2och3 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
877 ch2och3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
878 ch2och3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
879 ch2och3 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
880 ch2och3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
881 conh2 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
882 conh2 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
883 conh2 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
884 conh2 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
885 conh2 fenylová 4-morfolinová
886 conh2 fenylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
887 conh2 fenylová 4-morfolinokarbonylová
888 conh2 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
889 conh2 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
890 conh2 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
591 • · • 0
0
0 0·
0 ·
0 0000 0000 0000 00 00 00 0· ··
891 conh2 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
892 conh2 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
893 conh2 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
894 conh2 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
895 conh2 2-pyridylová 4-morfolinová
896 conh2 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
897 conh2 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
898 conh2 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
899 conh2 2-pyridylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
900 conh2 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
901 conh2 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
902 conh2 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
903 conh2 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
904 conh2 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
905 conh2 3-pyridylová 4-morfolinová
906 conh2 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
907 conh2 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
908 conh2 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
909 conh2 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
910 conh2 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
911 conh2 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
912 conh2 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
913 conh2 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
914 conh2 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
915 conh2 2-pyrimidylová 4-morfolinová
916 conh2 2-pyrimidylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
917 conh2 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
592 ·· » · · ··· · · · • · · · · · · · · »··· ·· *· »» «·
918 CONH2 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
919 CONH2 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
920 CONH2 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
921 conh2 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
922 conh2 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
923 conh2 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
924 conh2 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
925 conh2 5-pyrimidylová 4-morfolinová
926 conh2 5-pyrimidylová 2-(r-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
927 conh2 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
928 conh2 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
929 conh2 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
930 conh2 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
931 conh2 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
932 conh2 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
933 conh2 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
934 conh2 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
935 conh2 2-chlorfenylová 4-morfolinová
936 conh2 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
937 conh2 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
938 conh2 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
939 conh2 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
940 conh2 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
941 conh2 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
942 conh2 2-fluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
943 conh2 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
593 ··*« · ♦ # * · * • · « · · ··* · » ·
944 conh2 2-fluorfenylová • · ···· ·»· • ·· · ·· ·· *· ·» ·· 2-(methylsulfonyl)fenylová
945 conh2 2-fluorfenylová 4-morfolinová
946 conh2 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
947 conh2 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
948 conh2 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
949 conh2 2-fluorfenylová 5-meťhyl-1 -imidazolylová
950 conh2 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
951 conh2 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
952 conh2 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
953 conh2 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
954 conh2 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
955 conh2 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
956 conh2 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-yl)fenylová
957 conh2 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
958 conh2 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
959 conh2 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
960 conh2 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
594 • 4 44 4« 44
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 444
44444 44
4 4 4 4
4444 ·· ·· 44
44
44
Tabulka 5
Příklad A B
číslo skupina skupina
1 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
2 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
4 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
5 fenylová 4-morfolinová
6 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
7 fenylová 4-morfolinokarbonylová
8 fenylová 2-methyl-1-imidazolylová
9 fenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
10 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
11 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
12 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
13 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
14 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
595
4 4 · • 4 4 494 • 444 4 4 44 · · 4 44 · • 4 · 4 · 4 4444
4449 44 ·4 44 44 44
15 2-pyridylová 4-morfolinová
16 2-pyridylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
17 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
18 2-pyridylová 2-methyl-1-imidazolylová
19 2-pyridylová 5-methyl-1-imidazolylová
20 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
21 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
22 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
23 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
24 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
25 3-pyridylová 4-morfolinová
26 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
27 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
28 3-pyridylová 2-methyl-1-imidazolylová
29 3-pyridylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
30 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
31 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
32 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
33 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
34 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
35 2-pyrimidylová 4-morfolinová
36 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
37 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
38 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
39 2-pyrimidylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
40 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
41 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
42 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
43 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
44 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
45 5-pyrimidylová 4-morfolinová
46 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
47 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
48 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
49 5-pyrimidylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
50 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
51 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
52 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
53 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
54 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
55 2-chlorfenylová 4-morfolinová
56 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
57 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
58 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
59 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
60 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
61 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
62 2-fluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
63 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
64 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
65 2-fluorfenylová 4-morfolinová
66 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl) fenylová
67 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
597 « · • 9 • 9 • 999
9 9 9 • 9 9999 9999
9999 99 99 99 99 99
68 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
69 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
70 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
71 2,6-difluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
72 2,6-difluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
73 2,6-difluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
74 2,6-difluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
75 2,6-difluorfenylová 4-morfolinová
76 2,6-difluorfenylová 2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-yl)fenylová
77 2,6-difluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
78 2,6-difluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
79 2,6-difluorfenylová 5-methyl-1-imidazolylová
80 2,6-difluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
598 • · · • · ··· ·»· ·* • · · · ♦ · · t* · ···· · · · · ··*· ·· ·· ·· ·* ··
Tabulka 6
m n
599 • 4 4*
I 4 4 · • · · & * » · • 4 · • · 444
44** »4 • 4 «4 * 4 4 « «4 4 • 4 « 4 * 4 4 4
4 44
Β ί ' T II Η Ί J Η
S , Ν-Λ,Ν. R zN“V/N. ,Β R1a DE^ Π Α DE rT Α cla Ν η<νχ *
DE
Μά-β ο
q Ο
Η
ΒΛΆν bVa Ύ> η
DE^R1a °Ε ο ν
Η \_ DE
υ
bb
R1<^N // Η
DE' ΪΓ A' dd°
* 9 9 · · 9 · • · · · · ·♦«· • · 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 *· w· DE ff
Rla
A.
H M
DE R1a gg fj θ HN XN
DE>~SfN^B ><,B hh O DE .. T ii O ,B
Λ.Χ „-,1,
A.
DE
O B H 'ýj
DE' R1a kk ZN o1a ο+ΛΓ'Α'Β II o
Rla N
O H de^\-n'amm o
N-'S.rHHa PP 0 qq
N Rla οΕΆΝΆ'Β ss θ
O ,Ax., A. Λ
Rla X
-Rla t} o
DE' V%'B « R οεΆ DE«
DE ť'l? H
MJLb Α<Λ
DE A A‘ O ,B ww • · • ·
601
Pro každý z příkladů platí, že DE je (A) pyridin-4-yl-CH2-skupina, (B) 2-aminopyrimidin-4-ylová skupina, (C) 6-aminopyridin-2-ylová skupina, (D) 3 -amidino-4-fluorfenylová skupina nebo (E) N-amidino-3-piperidinylová skupina.
Příkl. R,a A B
číslo skupina skupina
1 ch3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
2 ch3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
3 ch3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
4 ch3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
5 ch3 fenylová 4-morfolinová
6 ch3 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)feny lová
7 ch3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
8 ch3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
9 ch3 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
10 ch3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
11 ch3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
12 ch3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
13 ch3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
14 ch3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
15 ch3 2-pyridylová 4-morfolinová
16 ch3 2-pyridylová 2-( Γ-CF 3-tetrazol-2-yl)fenylová
17 ch3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
18 ch3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
602 • 9 • •99
9
19 ch3 2-pyridylová 5-methyl-1 -ímidazolylová
20 ch3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -Ímidazolylová
21 ch3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
22 ch3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
23 ch3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
24 ch3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
25 ch3 3-pyridylová 4-morfolinová
26 ch3 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
27 ch3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
28 ch3 3-pyridylová 2-methyl-1 -ímidazolylová
29 ch3 3-pyridylová 5 -methyl-1 -ímidazolylová
30 ch3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -ímidazolylová
31 ch3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
32 ch3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
33 ch3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
34 ch3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
35 ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
36 ch3 2-pyrimidylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
37 ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
38 ch3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -Ímidazolylová
39 ch3 2-pyrimidylová 5 -methyl-1 -Ímidazolylová
40 ch3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -Ímidazolylová
41 ch3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
42 ch3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
43 ch3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
44 ch3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
• ·
603 • · • ·
45 ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
46 ch3 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
47 ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
48 ch3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
49 ch3 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
50 ch3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
51 ch3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
52 ch3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
53 ch3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
54 ch3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
55 ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
56 ch3 2-chlorfenylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
57 ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
58 ch3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
59 ch3 2-chlorfenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
60 ch3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
61 ch3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
62 ch3 2-fluorenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
63 ch3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
64 ch3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
65 ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
66 ch3 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl) fenylová
67 ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
68 ch3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
69 ch3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
70 ch3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
···« ··· · · ·
71 ch3 604 2,6-diF-fenylová • · · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· 2-(aminosulfonyl)fenylová
72 ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
73 ch3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
74 ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
75 ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
76 ch3 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
77 ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
78 ch3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
79 ch3 2,6-diF-fenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
80 ch3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
81 CH2CH3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
82 ch2ch3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
83 ch2ch3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
84 ch2ch3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
85 ch2ch3 fenylová 4-morfolinová
86 ch2ch3 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
87 ch2ch3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
88 ch2ch3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
89 ch2ch3 fenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
90 ch2ch3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
91 ch2ch3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
92 ch2ch3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
93 ch2ch3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
94 ch2ch3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
95 ch2ch3 2-pyridylová 4-morfolinová
96 ch2ch3 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
97 ch2ch3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
• ·
605
98 CH2CH3 2-pyridylová ···· · · · · · · ·· 2-methyl-1 -imidazolylová
99 ch2ch3 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
100 ch2ch3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
101 CH2CH3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
102 ch2ch3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
103 ch2ch3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
104 ch2ch3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
105 ch2ch3 3-pyridylová 4-morfolinová
106 ch2ch3 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
107 ch2ch3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
108 ch2ch3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
109 ch2ch3 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
110 ch2ch3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
111 ch2ch3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
112 ch2ch3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
113 ch2ch3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
114 ch2ch3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
115 ch2ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
116 ch2ch3 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
117 ch2ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
118 ch2ch3 2-pyrimidylová 2-methyl-1-imidazolylová
119 ch2ch3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
120 ch2ch3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
121 ch2ch3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
122 ch2ch3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
123 ch2ch3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
• ·
606
124 CH2CH3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
125 ch2ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
126 ch2ch3 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
127 ch2ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
128 ch2ch3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
129 ch2ch3 5-pyrimidylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
130 ch2ch3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
131 CH2CH3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
132 ch2ch3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
133 ch2ch3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
134 ch2ch3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
135 ch2ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
136 ch2ch3 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-yl)fenylová
137 ch2ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
138 ch2ch3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
139 ch2ch3 2-chlorfenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
140 ch2ch3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
141 ch2ch3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
142 ch2ch3 2-fluorenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
143 ch2ch3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
144 ch2ch3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
145 ch2ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
146 ch2ch3 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
147 ch2ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
148 ch2ch3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
149 ch2ch3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
150 ch2ch3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
607
4 4 4
151 CH2CH3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
152 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
153 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
154 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
155 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
156 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
157 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
158 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
159 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
160 ch2ch3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
161 cf3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
162 cf3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
163 cf3 fenylová 1-pyrrolidinokarbonylová
164 cf3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
165 cf3 fenylová 4-morfolinová
166 cf3 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
167 cf3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
168 cf3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
169 cf3 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
170 cf3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
171 cf3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
172 cf3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
173 cf3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
174 cf3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
175 cf3 2-pyridylová 4-morfolinová
176 cf3 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
« 4
4 • 444
608
4 4 4 4 4 4 4 · 4 «444 44 «4 44 4 4 44
177 cf3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
178 cf3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
179 cf3 2-pyridylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
180 cf3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
181 cf3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
182 cf3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
183 cf3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
184 cf3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
185 cf3 3-pyridylová 4-morfolinová
186 cf3 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
187 cf3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
188 cf3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
189 cf3 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
190 cf3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
191 cf3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
192 cf3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
193 cf3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
194 cf3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
195 cf3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
196 cf3 2-pyrimidylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
197 cf3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
198 cf3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
199 cf3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
200 cf3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
201 cf3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
202 cf3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
609 a · · · · · ·· · ♦ • ······· • · · · ·· · · · ♦ · ♦
203 CF3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
204 CF3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
205 CF3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
206 CF3 5-pyrimidylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
207 CF3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
208 CF3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
209 CF3 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
210 CF3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
211 cf3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
212 cf3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
213 cf3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
214 cf3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
215 cf3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
216 cf3 2-chlorfenylová 2-(r-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
217 cf3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
218 cf3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
219 cf3 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
220 cf3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
221 cf3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
222 cf3 2-fluorenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
223 cf3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
224 cf3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
225 cf3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
226 cf3 2-fluorfenylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
227 cf3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
228 cf3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
229 cf3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
610 • 4 * 4 • 4 ··
4
4 4 4 • · 4 4 • 4 4 4
4 4 4
4 4 4
230 cf3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
231 cf3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
232 cf3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
233 cf3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
234 cf3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
235 cf3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
236 cf3 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
237 cf3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
238 cf3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
239 cf3 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
240 cf3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
241 sch3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
242 sch3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
243 sch3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
244 sch3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
245 sch3 fenylová 4-morfolinová
246 sch3 fenylová 2-(r-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
247 sch3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
248 sch3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
249 sch3 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
250 sch3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
251 sch3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
252 sch3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
253 sch3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
254 sch3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
255 sch3 2-pyridylová 4-morfolinová
256 sch3 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
257 sch3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
258 sch3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
259 sch3 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
260 sch3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
261 sch3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
262 sch3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
263 sch3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
264 sch3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
265 sch3 3-pyridylová 4-morfolinová
266 sch3 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
267 sch3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
268 sch3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
269 sch3 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
270 sch3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
271 sch3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
272 sch3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
273 sch3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
274 sch3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
275 sch3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
276 sch3 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
277 sch3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
278 sch3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
279 sch3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
280 sch3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
281 sch3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
282 sch3 612 5-pyrimidylová A · A A AAAA A AA • AAA A· ·· ·· *· 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
283 sch3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
284 sch3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
285 sch3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
286 sch3 5-pyrimidylová 2-( Γ-CF 3-tetrazol-2-yl)feny lová
287 sch3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
288 sch3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
289 sch3 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
290 sch3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
291 sch3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
292 sch3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
293 sch3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
294 sch3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
295 sch3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
296 sch3 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
297 sch3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
298 sch3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
299 sch3 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
300 sch3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
301 sch3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
302 sch3 2-fluorenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
303 sch3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
304 sch3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
305 sch3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
306 sch3 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
307 sch3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
308 sch3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
613 »* ·♦ ♦ ··· ···· • · · « · ··· · · · *
Β ΒΒΒ ΒΒ · Β ♦ ♦ · ·· ·
Β Β Β·«· Β · · ·
ΒΒΒΒ ·· ·· ·· 99 99
309 sch3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
310 sch3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
311 sch3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
312 sch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
313 sch3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
314 sch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
315 sch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
316 sch3 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
317 sch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
318 sch3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
319 sch3 2,6-diF-fenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
320 sch3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
321 soch3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
322 soch3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
323 soch3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
324 soch3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
325 soch3 fenylová 4-morfolinová
326 soch3 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
327 soch3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
328 soch3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
329 soch3 fenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
330 soch3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
331 soch3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
332 soch3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
333 soch3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
334 soch3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
614 ·· ·» ·* ·*
4 4 4 · 4 · · 4 · 4 • 4 4 · 444« 4 44 · • ··· · 4 44 444 44 4
4 4444 4444
4444 44 44 44 «4 44
335 SOCH3 2-pyridylová 4-morfolinová
336 SOCH3 2-pyridylová 2-(r-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
337 SOCH3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
338 SOCH3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
339 SOCH3 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
340 SOCH3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
341 soch3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
342 soch3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
343 soch3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
344 soch3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
345 soch3 3-pyridylová 4-morfolinová
346 soch3 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
347 soch3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
348 soch3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
349 soch3 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
350 soch3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
351 soch3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
352 soch3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
353 soch3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
354 soch3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
355 soch3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
356 soch3 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
357 soch3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
358 soch3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
359 soch3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
360 soch3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
615 ·· «4 * ► 99 · * »· • 494 444 «44« ·· 4 4 »»4· · « · 4 • 44« 4« ·· 444 «4 ·
4 4·4» 444 • 444 «· 9* «* 44 *4
361 soch3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
362 soch3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
363 soch3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
364 soch3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
365 soch3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
366 soch3 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
367 soch3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
368 soch3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
369 soch3 5-pyrímidylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
370 soch3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
371 soch3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
372 soch3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
373 soch3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
374 soch3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
375 soch3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
376 soch3 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
377 soch3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
378 soch3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
379 soch3 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
380 soch3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
381 soch3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
382 soch3 2-fluorenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
383 soch3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
384 soch3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
385 soch3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
386 soch3 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
387 soch3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
· «· » 9 · » 0 C 0 0
616 « · 0 0 0090 0 0 • 0 9000 0« 9900 00 49 0· 00
388 SOCH3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
389 SOCH3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
390 SOCH3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
391 SOCH3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
392 soch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
393 soch3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
394 soch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
395 soch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
396 soch3 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
397 soch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
398 soch3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
399 soch3 2,6-diF-fenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
400 soch3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
401 so2ch3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
402 so2ch3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
403 so2ch3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
404 so2ch3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
405 so2ch3 fenylová 4-morfolinová
406 so2ch3 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
407 so2ch3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
408 so2ch3 fenylová 2-methyl-1-imidazolylová
409 so2ch3 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
410 so2ch3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
411 so2ch3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
412 so2ch3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
413 so2ch3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
617 • · · · · • · · ··· · • · • · • · • ·
414 SO2CH3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
415 so2ch3 2-pyridylová 4-morfolinová
416 so2ch3 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
417 SO2CH3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
418 SO2CH3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
419 so2ch3 2-pyridylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
420 so2ch3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
421 SO2CH3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
422 so2ch3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
423 SO2CH3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
424 SO2CH3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
425 so2ch3 3-pyridylová 4-morfolinová
426 so2ch3 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
427 so2ch3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
428 so2ch3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
429 so2ch3 3-pyridylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
430 so2ch3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
431 so2ch3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
432 so2ch3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
433 so2ch3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
434 so2ch3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
435 so2ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
436 so2ch3 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
437 so2ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
438 so2ch3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
439 so2ch3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
• · · · · · · · ♦ » 618 .· . : : :··..: ::
•:·» ·· ·· ·· ··
440 SO2CH3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
441 SO2CH3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
442 SO2CH3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
443 SO2CH3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
444 so2ch3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
445 so2ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
446 so2ch3 5-pyrimidylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
447 so2ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
448 so2ch3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
449 so2ch3 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
450 so2ch3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
451 so2ch3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
452 so2ch3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
453 so2ch3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
454 so2ch3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
455 so2ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
456 so2ch3 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
457 so2ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
458 so2ch3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
459 so2ch3 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
460 so2ch3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
461 so2ch3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
462 so2ch3 2-fluorenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
463 so2ch3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
464 so2ch3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
465 so2ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
· 9 9 · · · ·
619 ·· · · 9 9 9 9 · · < • 9 · · 9 9 9 · < 9999 · 9 · 9 99 9·
466 SO2CH3 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
467 SO2CH3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
468 SO2CH3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -Ímidazolylová
469 SO2CH3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -Ímidazolylová
470 SO2CH3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -ímidazolylová
471 SO2CH3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
472 so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
473 so2ch3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
474 so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
475 so2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
476 so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
477 so2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
478 so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -ímidazolylová
479 so2ch3 2,6-diF-fenylová 5 -methyl-1 -ímidazolylová
480 so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -ímidazolylová
481 CH2NH-SO2CH3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
482 CH2NH-SO2CH3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
483 CH2NH-SO2CH3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
484 CH2NH-SO2CH3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
485 CH2NH-SO2CH3 fenylová 4-morfolinová
486 CH2NH-SO2CH3 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
487 CH2NH-SO2CH3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
488 CH2NH-SO2CH3 fenylová 2-methyl-1 -ímidazolylová
489 CH2NH-SO2CH3 fenylová 5-methyl-1 -ímidazolylová
490 CH2NH-SO2CH3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -Ímidazolylová
491 CH2NH-SO2CH3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
620 • · • * · · * · * • ♦·· ·· ·· ··· ·· · • · · · · · · · · · ···· · · ·· ·· ·· ··
492 CH2NH-SO2CH3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
493 ch2nh-so2ch3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
494 ch2nh-so2ch3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
495 ch2nh-so2ch3 2-pyridylová 4-morfolinová
496 ch2nh-so2ch3 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
497 ch2nh-so2ch3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
498 ch2nh-so2ch3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
499 ch2nh-so2ch3 2-pyridylová 5-methyl-1-imidazolylová
500 ch2nh-so2ch3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
501 ch2nh-so2ch3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
502 ch2nh-so2ch3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
503 ch2nh-so2ch3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
504 ch2nh-so2ch3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
505 ch2nh-so2ch3 3-pyridylová 4-morfolinová
506 ch2nh-so2ch3 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
507 ch2nh-so2ch3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
508 ch2nh-so2ch3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
509 ch2nh-so2ch3 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
510 ch2nh-so2ch3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
511 ch2nh-so2ch3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
512 ch2nh-so2ch3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
513 ch2nh-so2ch3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
514 ch2nh-so2ch3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
515 ch2nh-so2ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
516 ch2nh-so2ch3 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
517 ch2nh-so2ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
518 ch2nh-so2ch3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
621 • ·
519 520 CH2NH-SO2CH3 2-pyrimidylová CH2NH-SO2CH3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
521 CH2NH-SO2CH3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
522 CH2NH-SO2CH3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
523 CH2NH-SO2CH3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
524 CH2NH-SO2CH3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
525 CH2NH-SO2CH3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
526 CH2NH-SO2CH3 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylo vá
527 CH2NH-SO2CH3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
528 CH2NH-SO2CH3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
529 CH2NH-SO2CH3 5-pyrimidylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
530 CH2NH-SO2CH3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
531 CH2NH-SO2CH3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
532 CH2NH-SO2CH3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
533 CH2NH-SO2CH3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
534 CH2NH-SO2CH3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
535 CH2NH-SO2CH3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
536 CH2NH-SO2CH3 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
537 CH2NH-SO2CH3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
538 CH2NH-SO2CH3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
539 CH2NH-SO2CH3 2-chlorfenylová 5-methyl-1-imidazolylová
540 CH2NH-SO2CH3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
541 CH2NH-SO2CH3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
542 CH2NH-SO2CH3 2-fluorenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
543 CH2NH-SO2CH3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
544 CH2NH-SO2CH3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
* 4
622
4 4 4 4 4
4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 ·
4444 44 44 44 44 44
545 CH2NH-SO2CH3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
546 ch2nh-so2ch3 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
547 ch2nh-so2ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
548 ch2nh-so2ch3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
549 ch2nh-so2ch3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
550 ch2nh-so2ch3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
551 ch2nh-so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
552 ch2nh-so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
553 ch2nh-so2ch3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
554 ch2nh-so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
555 ch2nh-so2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
556 ch2nh-so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
557 ch2nh-so2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
558 ch2nh-so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
559 ch2nh-so2ch3 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
560 ch2nh-so2ch3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
561 Cl fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
562 Cl fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
563 Cl fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
564 Cl fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
565 Cl fenylová 4-morfolinová
566 Cl fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
567 Cl fenylová 4-morfolinokarbonylová
568 Cl fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
569 Cl fenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
570 Cl fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
623 ft · • ftftft ft ft ft ft ft · • ·
571 Cl 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
572 Cl 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
573 Cl 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
574 Cl 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
575 Cl 2-pyridylová 4-morfolinová
576 Cl 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
577 Cl 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
578 Cl 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
579 Cl 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
580 Cl 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
581 Cl 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
582 Cl 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
583 Cl 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
584 Cl 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
585 Cl 3-pyridylová 4-morfolinová
586 Cl 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
587 Cl 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
588 Cl 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
589 Cl 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
590 Cl 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
591 Cl 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
592 Cl 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
593 Cl 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
594 Cl 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
595 Cl 2-pyrimidylová 4-morfolinová
596 Cl 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
597 Cl 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
624 4 4 4 * ♦ ··· · » · • · 4 · · 4 444 • •44 44 44 44 «4
598 Cl 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
599 Cl 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
600 Cl 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
601 Cl 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
602 Cl 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
603 Cl 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
604 Cl 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
605 Cl 5-pyrimidylová 4-morfolinová
606 Cl 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-yl)fenylová
607 Cl 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
608 Cl 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
609 Cl 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
610 Cl 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
611 Cl 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
612 Cl 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
613 Cl 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
614 Cl 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
615 Cl 2-chlorfenylová 4-morfolinová
616 Cl 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
617 Cl 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
618 Cl 2-chlorfenylová 2-methyl-1-imidazolylová
619 Cl 2-chlorfenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
620 Cl 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
621 Cl 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
622 Cl 2-fluorenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
623 Cl 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
625 ···· ··· ···· • · 9 · · ··* * * * *
624 Cl 2-fluorfenylová • · ···· · · · · • · · · ·· · · · · · · · · 2-(methylsulfonyl)fenylová
625 Cl 2-fluorfenylová 4-morfolinová
626 Cl 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-y l)fenylová
627 Cl 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
628 Cl 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
629 Cl 2-fluorfenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
630 Cl 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
631 Cl 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
632 Cl 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
633 Cl 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
634 Cl 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
635 Cl 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
636 Cl 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
637 Cl 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
638 Cl 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
639 Cl 2,6-diF-fenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
640 Cl 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
641 F fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
642 F fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
643 F fenylová 1-pyrrolidinokarbonylová
644 F fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
645 F fenylová 4-morfolinová
646 F fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
647 F fenylová 4-morfolinokarbonylová
648 F fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
649 F fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
626
9 • 9
999 « 9 9 « 9999 9999
9999 99 99 »· 99 9«
650 F fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
651 ρ 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
652 F 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
653 F 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
654 F 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
655 F 2-pyridylová 4-morfolinová
656 F 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
657 F 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
658 F 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
659 F 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
660 F 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
661 F 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
662 F 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
663 F 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
664 F 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
665 F 3-pyridylová 4-morfolinová
666 F 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
667 F 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
668 F 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
669 F 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
670 F 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
671 F 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
672 F 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
673 F 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
674 F 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
675 F 2-pyrimidylová 4-morfolinová
627
676 677 678 679 680 F F F F F 2-pyrimidylová 2-pyrimidylová 2-pyrimidylová 2-pyrimidylová 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová 4- morfolinokarbonylová 2-methyl-1 -imidazolylová 5- methyl-1 -imidazolylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
681 F 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
682 F 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
683 F 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
684 F 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
685 F 5-pyrimidylová 4-morfolinová
686 F 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
687 F 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
688 F 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
689 F 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
690 F 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
691 F 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
692 F 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
693 F 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
694 F 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
695 F 2-chlorfenylová 4-morfolinová
696 F 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
697 F 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
698 F 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
699 F 2-chlorfenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
700 F 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
701 F 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
628 ·· · 4 4 · 4 4 4 44 4 4 4444 444 4444 44 44 44 44
702 F 2-fluorenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
703 F 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
704 F 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
705 F 2-fluorfenylová 4-morfolinová
706 F 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
707 F 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
708 F 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
709 F 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
710 F 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
711 F 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
712 F 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
713 F 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
714 F 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
715 F 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
716 F 2,6-diF-fenylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
717 F 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
718 F 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
719 F 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
720 F 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
721 CO2CH3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
722 co2ch3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
723 co2ch3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
724 co2ch3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
725 co2ch3 fenylová 4-morfolinová
726 co2ch3 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
727 co2ch3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
728 co2ch3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
• · * 4 • 4
629
729 CO2CH3 fenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
730 co2ch3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
731 co2ch3 2-pyridylóvá 2-(aminosulfonyl)fenylová
732 co2ch3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
733 co2ch3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
734 co2ch3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
735 co2ch3 2-pyridylová 4-morfolinová
736 co2ch3 2-pyridylová 2-(r-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
737 co2ch3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
738 co2ch3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
739 co2ch3 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
740 co2ch3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
741 co2ch3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
742 co2ch3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
743 co2ch3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
744 co2ch3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
745 co2ch3 3-pyridylová 4-morfolinová
746 CO2CH3 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
747 CO2CH3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
748 co2ch3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
749 co2ch3 3-pyridylová 5-methyl-1-imidazolylová
750 co2ch3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
751 co2ch3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
752 CO2CH3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
753 CO2CH3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
754 co2ch3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
630 • · ··
755 CO2CH3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
756 co2ch3 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-yl)fenylová
757 co2ch3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
758 co2ch3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
759 co2ch3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
760 co2ch3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
761 CO2CH3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
762 co2ch3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
763 co2ch3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
764 co2ch3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
765 co2ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
766 co2ch3 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
767 co2ch3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
768 co2ch3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
769 co2ch3 5-pyrimidylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
770 co2ch3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
771 co2ch3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
772 co2ch3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
773 co2ch3 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
774 co2ch3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
775 co2ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
776 co2ch3 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
777 co2ch3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
778 co2ch3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
779 co2ch3 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
780 co2ch3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
• ·
631
781 CO2CH3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
782 co2ch3 2-fluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
783 CO2CH3 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
784 co2ch3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
785 co2ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
786 co2ch3 2-fluorfenylová 2-( Γ-CF 3-tetrazol-2-yl)feny Iová
787 co2ch3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
788 co2ch3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
789 co2ch3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
790 co2ch3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
791 co2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
792 co2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
793 co2ch3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
794 co2ch3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
795 co2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
796 co2ch3 2,6-diF-fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
797 co2ch3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
798 co2ch3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
799 co2ch3 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
800 co2ch3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
801 CH2OCH3 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
802 ch2och3 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
803 ch2och3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
804 ch2och3 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
805 ch2och3 fenylová 4-morfolinová
806 ch2och3 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
807 ch2och3 fenylová 4-morfolinokarbonylová
• ·
632
808 CH2OCH3 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
809 ch2och3 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
810 ch2och3 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
811 CH2OCH3 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
812 ch2och3 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
813 ch2och3 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
814 ch2och3 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
815 ch2och3 2-pyridylová 4-morfolinová
816 ch2och3 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
817 ch2och3 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
818 ch2och3 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
819 ch2och3 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
820 ch2och3 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
821 ch2och3 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
822 ch2och3 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
823 ch2och3 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
824 ch2och3 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
825 ch2och3 3-pyridylová 4-morfolinová
826 ch2och3 3-pyridylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
827 ch2och3 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
828 ch2och3 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
829 ch2och3 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
830 ch2och3 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
831 ch2och3 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
832 ch2och3 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
833 ch2och3 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
633 9 9 9 · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9' ···· ·· ·· 99
834 CH2OCH3 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
835 ch2och3 2-pyrimidylová 4-morfolinová
836 ch2och3 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2~yl)fenylová
837 ch2och3 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
838 ch2och3 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
839 ch2och3 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
840 ch2och3 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
841 CH2OCH3 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
842 ch2och3 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
843 ch2och3 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
844 ch2och3 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
845 ch2och3 5-pyrimidylová 4-morfolinová
846 ch2och3 5-pyrimidylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
847 ch2och3 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
848 ch2och3 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
849 ch2och3 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
850 ch2och3 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
851 ch2och3 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
852 ch2och3 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
853 ch2och3 2-chlorfenylová 1-pyrrolidinokarbonylová
854 ch2och3 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
855 ch2och3 2-chlorfenylová 4-morfolinová
856 ch2och3 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
857 ch2och3 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
858 ch2och3 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
859 ch2och3 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
634 « 4
444
4 4444 4444
4444 44 44 44 44 44
860 CH2OCH3 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
861 ch2och3 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
862 ch2och3 2-fluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
863 ch2och3 2-fluorfenylová 1-pyrrolidinokarbonylová
864 ch2och3 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
865 ch2och3 2-fluorfenylová 4-morfolinová
866 ch2och3 2-fluorfenylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
867 ch2och3 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
868 ch2och3 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
869 ch2och3 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
870 ch2och3 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
871 ch2och3 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
872 ch2och3 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
873 ch2och3 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
874 ch2och3 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
875 ch2och3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
876 ch2och3 2,6-diF-fenylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
877 ch2och3 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
878 ch2och3 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
879 ch2och3 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
880 ch2och3 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1-imidazolylová
881 conh2 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
882 conh2 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
883 conh2 fenylová 1-pyrrolidinokarbonylová
884 conh2 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
885 conh2 fenylová 4-morfolinová
886 conh2 fenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
887 conh2 fenylová 4-morfolinokarbonylová
888 conh2 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
889 conh2 fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
890 conh2 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
891 conh2 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
892 conh2 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
893 conh2 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
894 conh2 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
895 conh2 2-pyridylová 4-morfolinová
896 conh2 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
897 conh2 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
898 conh2 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
899 conh2 2-pyridylová 5-methyl-1-imidazolylová
900 conh2 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
901 conh2 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
902 conh2 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
903 conh2 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
904 conh2 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
905 conh2 3-pyridylová 4-morfolinová
906 conh2 3-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
907 conh2 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
908 conh2 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
909 conh2 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
910 conh2 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
911 conh2 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
*·
636
99 • 9 9 • 9 9 99
99 · · · • 9 9 9
9 9 9
9 9 9 »9 »9 • * »99» »9
9 9
912 conh2 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
913 conh2 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
914 conh2 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
915 conh2 2-pyrimidylová 4-morfolinová
916 conh2 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
917 conh2 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
918 conh2 2-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
919 conh2 2-pyrimidylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
920 conh2 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
921 conh2 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
922 conh2 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
923 conh2 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
924 conh2 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
925 conh2 5-pyrimidylová 4-morfolinová
926 conh2 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
927 conh2 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
928 conh2 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
929 conh2 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
930 conh2 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
931 conh2 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
932 conh2 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
933 conh2 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
934 conh2 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
935 conh2 2-chlorfenylová 4-morfolinová
936 conh2 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF 3-tetrazol-2-yl)fenylová
937 conh2 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
938 conh2 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
637
·. ** ·«* * · * · » · » • · · 9 9 ··· • *·· 9 9 · · » » · ·· * • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9 9 b« · · «9
939 conh2 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
940 conh2 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
941 conh2 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
942 conh2 2-fluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
943 conh2 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
944 conh2 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
945 conh2 2-fluorfenylová 4-morfolinová
946 conh2 2-fluorfenylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
947 conh2 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
948 conh2 2-fluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
949 conh2 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
950 conh2 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
951 conh2 2,6-diF-fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
952 conh2 2,6-diF-fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
953 conh2 2,6-diF-fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
954 conh2 2,6-diF-fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
955 conh2 2,6-diF-fenylová 4-morfolinová
956 conh2 2,6-diF-fenylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
957 conh2 2,6-diF-fenylová 4-morfolinokarbonylová
958 conh2 2,6-diF-fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
959 conh2 2,6-diF-fenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
960 conh2 2,6-diF-fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
638
Tabulka Ί
a O
Pro každý z příkladů platí, že DE je (A) pyridin-4-yl~CH2-skupina, (B) 2-aminopyrimidin-4-ylová skupina, (C) 6-aminopyridin-2-ylová skupina, (D) 3-amidino-4-fluorfenylová skupina nebo (E) N-amidino-3-piperidinylová skupina.
Příklad A B
číslo skupina skupina
1 fenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
2 fenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
3 fenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
4 fenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
5 fenylová 4-morfolinová
6 fenylová 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
7 fenylová 4-morfolinokarbonylová
8 fenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
9 fenylová 5 -methyl-1 -imidazolylová
10 fenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
639
11 2-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
12 2-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
13 2-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
14 2-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
15 2-pyridylová 4-morfolinová
16 2-pyridylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
17 2-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
18 2-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
19 2-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
20 2-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
21 3-pyridylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
22 3-pyridylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
23 3-pyridylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
24 3-pyridylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
25 3-pyridylová 4-morfolinová
26 3-pyridylová 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
27 3-pyridylová 4-morfolinokarbonylová
28 3-pyridylová 2-methyl-1 -imidazolylová
29 3-pyridylová 5-methyl-1 -imidazolylová
30 3-pyridylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
31 2-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
32 2-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
33 2-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
34 2-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
35 2-pyrimidylová 4-morfolinová
36 2-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
37 2-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
• · · · · · · ·
38 2-pyrimidylová 640 .·::··. . : : ···· · · · · · · ·· 2-methyl-1 -imidazolylová
39 2-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
40 2-pyrimidylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
41 5-pyrimidylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
42 5-pyrimidylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
43 5-pyrimidylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
44 5-pyrimidylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
45 5-pyrimidylová 4-morfolinová
46 5-pyrimidylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
47 5-pyrimidylová 4-morfolinokarbonylová
48 5-pyrimidylová 2-methyl-1 -imidazolylová
49 5-pyrimidylová 5-methyl-1 -imidazolylová
50 5-pyrimidylová 2-methylsulfonyi-1 -imidazolylová
51 2-chlorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
52 2-chlorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
53 2-chlorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
54 2-chlorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
55 2-chlorfenylová 4-morfolinová
56 2-chlorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
57 2-chlorfenylová 4-morfolinokarbonylová
58 2-chlorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
59 2-chlorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
60 2-chlorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
61 2-fluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
62 2-fluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
63 2-fluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
641 • ·
64 2-fluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
65 2-fluorfenylová 4-morfolinová
66 2-fluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
67 2-fluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
68 2-fluorfenylová 2-methyl-1-imidazolylová
69 2-fluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
70 2-fluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
71 2,6-difluorfenylová 2-(aminosulfonyl)fenylová
72 2,6-difluorfenylová 2-(methylaminosulfonyl)fenylová
73 2,6-difluorfenylová 1 -pyrrolidinokarbonylová
74 2,6-difluorfenylová 2-(methylsulfonyl)fenylová
75 2,6-difluorfenylová 4-morfolinová
76 2,6-difluorfenylová 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylová
77 2,6-difluorfenylová 4-morfolinokarbonylová
78 2,6-difluorfenylová 2-methyl-1 -imidazolylová
79 2,6-difluorfenylová 5-methyl-1 -imidazolylová
80 2,6-difluorfenylová 2-methylsulfonyl-1 -imidazolylová
642 ···· r
Účinnost
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými antikoagualčními činidly při léčení nebo prevenci tromboembolických poruch u savců. Používaný výraz „tromboembolické poruchy“ zahrnuje arteriální nebo žilní kardiovaskulární nebo cerebrovaskulámí tromboembolické poruchy, včetně např. nestabilní angíny, prvotního nebo recidivujícího infarktu myokardu, náhlé ischemické smrti, TIA, mrtvice, aterosklerózy, žilní trombózy, hluboké žilní trombózy, tromboflebitidy, arteriální embolie, koronární a cerebrální arteriální trombózy, mozkové embolie, ledvinové embolie a plicní embolie. Antikoagulační účinek sloučenin podle vynálezu je zapříčiněn inhibicí faktoru Xa nebo trombinu.
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů faktorů Xa byla určena za použití přečištěného lidského faktoru Xa a syntetického substrátu. Rychlost hydrolýzy faktoru Xa chromogenního substrátu S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) byla měřena jak v nepřítomnosti, tak v přítomnosti sloučenin podle vynálezu. Hydrolýza substrátu měla za následek uvolnění pNa, jejíž obsah byl stanoven spektrofotometricky, a to stanovením vzrůstu absorbance při vlnové délce 405 nm. Pokles rychlosti absorbance při vlnové délce 405 nm v přítomnosti inhibitoru indikuje enzymovou inhibici. Výsledky tohoto testu jsou uvedeny pomocí inhibiční konstanty Kj.
Stanovení faktoru Xa byla provedena v 0,10 M pufru fosfátu sodného, pH 7,5, obsahujícím 0,20 M NaCl a 0,5 % PEG 8000. Michaelisova konstanta, Km, pro hydrolýzu substrátu byla stanovena při teplotě 25 °C postupem podle Lineweavera a Burka. Hodnoty Kj byly stanoveny takovým způsobem, že 0,2 až 0,5 mM lidského faktoru Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) se nechalo reagovat se substrátem (0,20 mM až 1 mM) v přítomnosti inhibitoru. Reakce pokračovaly po dobu 30 minut a hodnoty rychlosti (rychlosti změny
643 absorbance za čas) byly stanoveny v časovém rozmezí 25 až 30 minut. K výpočtu hodnot Kj byl použit následující vztah:
(Vo-Vsj/Vs^I/CKiCl + S/K^), ve kterém v0 je rychlost změny absorbance u kontrolního vzorku v nepřítomnosti inhibitoru;
vs je rychlost změny absorbance v přítomnosti inhibitoru;
I je koncentrace inhibitoru;
Kj je disociační konstanta komplexu enzym-inhibitor;
S je koncentrace substrátu;
Km je Michaelisova konstanta.
Za použití výše popsaného postupu bylo zjištěno, že řada sloučenin podle vynálezu vykazuje hodnotu Kj menší nebo rovnu 10 μΜ, což potvrzuje jejich účinnost coby inhibitorů faktoru Xa.
Antitrombotický účinek sloučenin podle vynálezu může být demonstrován na králičím modelu arterio-venózního zkratu (AV-zkrat). Při pokusu se použijí králíci o hmotnosti 2 až 3 kg anestetizovaní směsí xylazinu (10 mg/ kg hmotn.) a ketaminu (50 mg/kg hmotn.). Arterio-venózní zkrat je naplněn fyziologickým roztokem a propojuje femoráíní arteriální a femorální žilní kanyly. Je tvořen trubicí „tygon“ o délce 6 cm s kusem hedvábného vlákna. Krev proudí z femorální arterie do femorální žíly přes arterio-venózní zkrat. Kontakt proudící krve s hedvábným vláknem vyvolává vznik trombu. Po 40 minutách je arteriovenózní zkrat rozpojen a hedvábné vlákno pokryté trombem se zváží. Před otevřením AV-zkratu jsou podány testovací činidla nebo vehikula (i.v., i.p., s.c. nebo perorálně). Procentuální inhibíce vzniku trombu se určí pro každou skupinu. Hodnoty ID50 (dávka, která má za následek 50% inhibici vzniku trombu) se stanoví lineární regresí.
644
4
444
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být také použity jako inhibitory proteas šeřinu, zejména lidského trombinu, plasmového kallikreinu a plasminu. Díky svému inhibičnímu účinku mohou být uvedené sloučeniny použity i pro prevenci nebo pro léčení fyziologických reakcí, krevní koagulace a zánětů, katalýzo váných výše uvedeným typem enzymů. Zejména vykazují uvedené sloučeniny účinnost jako léčiva pro léčení poruch spojených se zvýšenou činností trombinu, např. infarktu myokardu, a jako antikoagulační činidla při přípravě plazmatu z krve pro diagnostické a jiné účely.
Některé sloučeniny podle vynálezu účinkují jako přímé inhibitory serinové proteasy trombinu, a to svou schopností inhibovat štěpení malých molekul substrátu trombinem v přečištěném systému. Inhibiční konstanty invitro byly stanoveny za použití postupu popsaného Kettnerem a kol., „J. Biol. Chem.“, 265, str. 18289-18297, 1990. Při těchto testech byla trombinem mediovaná hydrolýza chromogenního substrátu S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) monitorována spektrofotometricky. Přídavek inhibitoru ke vzorku vede ke snížení absorbance a svědčí o inhibici trombinu. Lidský trombin (Enzyme Research Laboratories, lne., South Bend, IN) v koncentracích 0,2 nM v 0,10 M pufrovém roztoku fosfátu sodného, pH 7,5, 0,20 M NaCl a 0,5 % PEG 6000 je inkubován se substráty různých koncentrací od 0,20 do 0,02 mM. Po 25 až 30 minutách inkubace je účinnost trombinu monitorována měřením rychlosti vzrůstu absorbance při vlnové délce 405 nm, která se zvýší díky hydrolýze substrátu. Inhibiční konstanty se odečtou z reciprokých ploch reakční rychlosti jako funkce koncentrace substrátu za použití standardního postupu Lineweavera a Burka. Za použití výše uvedených postupů byl u několika sloučenin podle vynálezu zjištěn jejich zvýšený obsah a vykazovaly hodnotu K, nižší než 10 pm, čímž je potvrzena jejich účinnost při inhibici trombinu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více terapeutickými činidly, mezi které patří např. jiné
645 • 9 • ···
I · · 9 · 9 · · 9 »···· · 9 99 99 9 « antikoagulační nebo koagulaci inhibující činidla, antidestičová nebo krevní destičky inhibující činidla, inhibitory trombinu nebo trombolytická nebo fíbrinolytická činidla.
Sloučeniny podle vynálezu jsou podávány savcům v terapeuticky účinném množství. Výraz „terapeuticky účinné množství“ znamená takové množství sloučeniny obecného vzorce I, které je při podání uvedené sloučeniny, samotné nebo v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem, savci, účinné pro prevenci nebo zlepšení tromboembolické poruchy nebo vývoji onemocnění.
Výraz „podáváno v kombinaci“ nebo „kombinovaná terapie“ znamená, že jsou sloučenina obecného vzorce I a jedno nebo více terapeutických činidel podávány léčenému savci současně. Při kombinované léčbě může být každá složka podávána ve stejnou chvíli jako ostatní složky nebo s libovolným časovým posunem. Každá složka tak může být podávána odděleně, ale v dostatečně krátkém intervalu po podání složky předchozí, a to tak, aby došlo k žádoucímu terapeutickému účinku. Jiná antikoagulační činidla (nebo činidla koagulaci inhibující), která mohou být použita v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, zahrnují warfarin a heparin, stejně jako další inhibitory faktoru Xa popsané výše, v dosavadním stavu techniky.
Výraz „antidestičková činidla“ (neboli „krevní destičky inhibující činidla“), jak je zde použit, označuje činidla, která inhibují funkci krevních destiček, například inhibují agregaci, adhezi nebo granulámí sekreci krevních destiček. Tato činidla zahrnují neomezujícím způsobem různá známá nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDS), například aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamate, droxicam, diclofenac, sulfinpyrazone a piroxicam včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo prekurzorů. Výhodnými NSAIDS jsou aspirin (kyselina acetylsalicylová neboli ASA) a piroxicam. Dalšími vhodnými antidestičkovými činidly jsou ticlopidine a jeho farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory. Ticlopidine je výhodnou sloučeninou rovněž z toho důvodu, že při použití nezatěžuje gastrointestinální trakt. Další • · • ·
646 • · • ··· • · · · · · · · * · ······ ·· ·· ·· ·· vhodná antidestičková činidla zahrnují Ilb/IIIa antagonisty, tromboxan-A2receptorové antagonisty a tromboxan-A2-synthetasové inhibitory, a stejně tak jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory.
Výraz „trombinové inhibitory“ (neboli „antitrombinová činidla“), jak je zde použit, označuje inhibitory trombinu šeřinové proteasy. Inhibici trombinu jsou přerušeny různé trombinem mediované procesy, například trombinem mediovaná aktivace krevních destiček (tzn. například agregaci krevních destiček a/nebo granulámí sekreci 1-inhibitoru plasminogenového aktivátoru a/nebo serotoninu) a/nebo tvorba fíbrinu. Odborníkům v daném oboru je v současné době známa celá řada trombinových inhibitorů, přičemž tyto inhibitory mohou být použity v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu. Tyto inhibitory zahrnují neomezujícím způsobem borargininové deriváty, boropeptidy, hepariny, hirudin a argatroban včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí a prekurzorů. Borargininové deriváty a boropeptidy zahrnují N-acetylové a peptidové deriváty kyseliny borité, například deriváty C-koncové kyseliny a-aminoborité a lysinu, omithinu, argininu, homoargininu a jejich odpovídající isothiouroniové analogy. Výraz „hirudin“, jak je zde použit, zahrnuje vhodné deriváty nebo analogy hirudinu, které jsou zde označovány jako hirulogy, například disulfatohirudin. Boropeptidové inhibitory trombinu zahrnují sloučeniny, které popsal Kettner a kol. v patentu US 5,187,157 a evropská patentová přihláška s publikačním číslem 293 881 A2. Další vhodné borargininové deriváty a boropeptidové inhibitory trombinu jsou popsány v PCT patentové přihlášce s publikačním číslem 92/07869 a evropské patentové přihlášce s publikačním číslem 471,651 A2.
Výraz „trombolytická (neboli „fíbrinolytická“) činidla“ (neboli „trombolytika“ nebo „fíbrinolytika“), jak je zde použit, označuje činidla, která lyžují krevní sraženiny (tromby). Tato činidla zahrnují aktivátor tkáňového plasminogenu, anistreplasu, urokinasu nebo streptokinasu včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo prekurzorů. Výraz „anistreplasa“, jak je
64Ί
9999 99
9 9 9 99 zde použit, označuje anisoylovaný plasminogen streptokinasový aktivační komplex, který je popsán například v evropské patentové přihlášce 028,489. Výraz „urokinasa“, jak je zde použit, má označovat jak dvouřetězovou tak jednořetězovou urokinasu, přičemž jednořetězová urokinasa je zde rovněž označována jako prourokinasa.
Podání sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu v kombinaci s tímto dalším terapeutickým činidlem může zvyšovat účinnost těchto sloučenin a činidel podávaných jednotlivě a může umožnit snížení dávek těchto jednotlivých složek. Snížení dávek snižuje i možné riziko vedlejších účinků a zvyšuje tak celkovou bezpečnost.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž použitelné jako standardní nebo referenční sloučeniny, například jako kvalitativní standardy nebo kontroly při provádění testů, jejichž součástí je inhibice faktoru Xa. Tyto sloučeniny mohou být součástí komerčních kitů, které se používají například při farmaceutickém výzkumu zahrnujícím faktor Xa. Sloučenina podle vynálezu by mohla být například použita jako referenční látka při testu, při kterém by se tato látka se známou aktivitou porovnávala se sloučeninou s neznámou aktivitou. To by experimentátorovi zajistilo správné provádění testu a poskytlo bázi pro srovnání, zejména pokud by testovanou sloučeninou byl derivát referenční sloučeniny. V případě vyvinutí nových testů a testovacích postupů by mohly být sloučeniny podle vynálezu použity při testování účinnosti těchto testů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž použity při diagnostických testech zahrnujících faktor Xa. Přítomnost faktoru Xa v neznámém vzorku by mohla být například zjištěna přidáním chromogenního substrátu S2222 do řady roztoků obsahujících testovaný vzorek a případně jednu ze sloučenin podle vynálezu. Pokud by byla v roztocích obsahujících testovaný vzorek, ale nikoliv sloučeninu podle vynálezu, pozorována produkce pNA, potom by bylo možné učinit závěr, že tento vzorek obsahuje faktor Xa.
• · • ·
648
Dávkování a formulace
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat v orálních dávkových formách, jakými jsou tablety, kapsle (obě tyto formy zahrnují formulace s dlouhodobým uvolňováním účinné látky nebo časově řízeným uvolňováním účinné látky), pilule, prášky, granule, elixíry, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Rovněž mohou být podávány intravenózně (bolus nebo infuze), intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulámě, přičemž všechny tyto dávkové formy jsou odborníkům ve farmaceutické oblasti známy. Účinné látky mohou být podávány samotné, ale zpravidla budou podány společně s farmaceutickým nosičem zvoleným na základě zvoleného způsobu podání a podle standardní farmaceutické praxe.
Dávkový režim sloučenin podle vynálezu se bude samozřejmě měnit v závislosti na známých faktorech, jakými jsou například farmakodynamické charakteristiky příslušného činidla a režim a způsob jeho podání; typ, věk, pohlaví, zdravotní stav a tělesná hmotnost příjemce; povaha a rozsah příznaků; druh souběžného léčení; frekvence léčení; způsob podání; renální a hepatická funkce pacienta; a požadovaný účinek. Ošetřující lékař nebo veterinář je schopen stanovit a předepsat účinné množství léčiva pro zabránění nebo omezení vývoje tromboembolické poruchy.
Podle obecného vodítka se bude denní orální dávka každé účinné složky, pokud se použije pro naznačené účinky, pohybovat v rozmezí přibližně 0,001 až 1 000 mg/kg tělesné hmotnosti na den, výhodněji přibližně 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti na den a nej výhodněji přibližně 1,0 až 20 mg/kg/den. Při intravenózním podání se bude nej výhodnější dávka pohybovat v rozmezí přibližně od 1 do 10 mg/kg/minutu při konstantní rychlosti infuze. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány v jediné denní dávce nebo může být podání celkové denní dávky rozděleno do dvou, tří nebo čtyř podání.
649
9« 99 99 »1» 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 * « 999 9· 99 999 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 ·· 99 99
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány intranazální formou prostřednictvím topického použití vhodných intranazálních vehikul nebo transdermální cestou, použitím transdermálních náplastí. Při podání formou transdermálního dopravního systému bude podání samozřejmě spíše kontinuální než přerušované.
Sloučeniny se zpravidla podávají ve směsi s vhodnými farmaceutickými ředidly, vehikuly nebo nosiči (které jsou zde společně označovány jako farmaceutické nosiče), které jsou vhodně zvoleny s ohledem k určené formě podání, tj. vzhledem k tomu, zda se jedná o orální tablety, kapsle, elixíry, sirupy apod. a v souladu s běžnou farmaceutickou praxí.
Například u formulací určených pro orální podání ve formě tablety nebo kapsle lze účinnou složku kombinovat s orálním netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jakým je například laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, methylcelulóza, stearát hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, síran vápenatý, mannitol, sorbitol apod.; při orálním podání v kapalné formě lze orální účinné složky sloučit s libovolným orálním netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jakým je například ethanol, glycerol, voda apod. Kromě toho lze v případech, kdy je to žádoucí nebo nezbytné, do směsi rovněž zabudovat vhodná plniva, maziva, desintegrační činidla a barviva. Mezi vhodná plniva lze zařadit škrob, želatinu, přírodní cukry, například glukózu nebo betalaktózu, kukuřičná sladidla, přírodní a syntetické gumy, například akácii, tragant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulózu, polyethylenglykol, vosky apod. Maziva použitá v těchto dávkových formách zahrnují oleát sodný, stearát sodný, stearát hořečnatý, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný apod. Desintegrační činidla zahrnují neomezujícím způsobem škrob, methylcelulózu, agar, bentonit, xanthanovou gumu apod.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat ve formě liposomových dopravních systémů, například v malých unilamelámích kapslích, velkých unilamelámích kapslích a multilamelámích kapslích. Liposomy mohou být ·«
650 <
• ·· · ·· ·· • · · • » ··· • · ·9 ··
9 9 9 9 9
9 9
99 tvořeny celou řadou fosfolipidů, například cholesterolem, stearylaminem nebo fosfatidylcholiny.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž navázat na rozpustné polymery, které představují cílené nosiče účinné složky. Takové polymery mohou zahrnovat polyvinyipyrrolidon, kopolymer pyranu, polyhydroxypropylmethakrylamid-fenol polyhydroxyethylaspartamid-fenol nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž navázat na biologicky degradovatelné polymery používané pro dosažení řízeného uvolňování účinné látky, například kyselina poly-(2hydroxypropanová), kyselina polyglykolová, kopolymery těchto dvou kyselin, polyepsilonkaprolakton, kyselina polyhydroxybutyrová, polyorthoestery, polyacetály, polydihydropyrany, polykyanoacyláty a zesíťované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů.
Dávkové formy (farmaceutické kompozice), vhodné pro podání, mohou obsahovat přibližně 1 mg až 100 mg účinné složky na dávkovou jednotku. U těchto farmaceutických kompozic bude množství účinné složky představovat přibližně 0,5 až 95 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti kompozice.
Zelatinové kapsle mohou obsahovat účinnou složku a práškové nosiče, například laktózu, škrob, deriváty celulózy, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou apod. Podobná ředidla mohou být použita pro výrobu lisovaných tablet. Jak tablety tak kapsle lze vyrábět jako dlouhodobě se uvolňující produkty, které kontinuálně uvolňují léčivo po dobu několika hodin. Lisované tablety mohou mít cukrový nebo fóliový povlak, který maskuje jakoukoliv nepříjemnou příchuť a chrání tabletu před škodlivými vlivy atmosféry, nebo enterický povlak, který se selektivně desintegruje v gastrointestinálním traktu.
Kapalné dávkové formy pro orální podání mohou obsahovat barviva a ochucovadla, která zvyšují přijatelnost těchto forem z pohledu pacienta.
Vhodnými nosiči pro parenterální roztoky jsou voda, vhodný olej, fyziologický solný roztok, vodný roztok dextrózy (glukózy) a odvozené cukrové • •00 0 · 0 ··♦·
651 . : .: :
• 0 0000 0000 «····* ·· ·· ·· ·· roztoky a glykoly, například propylenglykol nebo polyethylenglkoly. Roztoky pro parenterální podání výhodně obsahují vodou rozpustnou sůl účinné složky, vhodná stabilizační činidla a, pokud je to nezbytné, pufrovací látky. Vhodnými stabilizačními činidly jsou antioxidační činidla, například hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyselina askorbová, a to samotné nebo v kombinaci. Rovněž lze použít kyselinu citrónovou a její soli a nátrium EDTA. Parenterální roztoky mohou dále obsahovat konzervační činidla, například benzalkoniumchlorid, methylparaben nebo propylparaben a chlorobutanol.
Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, standardní referenční text v této oblasti.
Reprezentativní použitelné farmaceutické dávkové formy pro podání sloučenin podle vynálezu uvádí následující výčet.
Kapsle
Velký počet jednotlivých kapslí lze připravit plněním standardních dvoudílných tvrdých želatinových kapslí 100 mg práškové účinné složky, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu hořečnatého.
Měkké želatinové kapsle
Lze připravit směs účinné složky v poživatelném oleji, například sojovém oleji, oleji ze semen bavlníku nebo olivovém oleji, a tuto směs následně vstříknout pomocí tlakového čerpadla do želatiny za vzniku měkkých želatinových kapslí obsahujících 100 mg účinné složky. Tyto kapsle by se měly opláchnout a vysušit.
652
Tablety
Tablety lze připravit běžnými postupy tak, že jednotkovou dávku tvoří 100 mg účinné složky, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearátu hořečnatého, 275 mg mikrokrystalické celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Pro vylepšení chuti nebo zpoždění absorpce se na tablety aplikují vhodné povlaky.
Injektovatelné formulace
Parenterální kompozice, vhodná pro podání formou injekce, může být připravena vmícháním 1,5% hmotn. účinné složky do 10%obj. propylenglykolu a vody. Získaný roztok by se měl isotonizovat chloridem sodným a sterilizovat.
Suspenze
Vodnou suspenzi pro orální podání lze připravit tak, že každých 5 ml obsahuje 100 mg jemně rozptýlené účinné složky, 200 mg nátriumkarboxymethylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu podle amerického lékopisu a 0,25 ml vanilinu.
Pokud se sloučeniny podle vynálezu zkombinují s dalšími antikoagulačními činidly, potom může denní dávka obsahovat přibližně 0,1 až 100 mg sloučeniny obecného vzorce I a přibližně 1 až 7,5 mg druhého antikoagulačního činidla na kilogram pacientovy tělesné hmotnosti. V případě tabletové dávkové formy může dávková jednotka obsahovat přibližně 5 až • · • · • · mg sloučeniny podle vynálezu a přibližně 1 až 5 mg druhého antikoagulačního činidla.
Pokud se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s antidestičkovým činidlem, potom může denní dávka zpravidla obsahovat přibližně 0,01 až 25 mg sloučeniny obecného vzorce I a přibližně 50 až 150 mg antidestičkového činidla a výhodně přibližně 0,1 až 1 mg sloučeniny obecného vzorce I a přibližně 1 až 3 mg antidestičkových činidel na kilogram tělesné hmotnosti pacienta.
Pokud se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s trombolytickým činidlem, potom může denní dávka zpravidla obsahovat přibližně 0,1 až 1 mg sloučeniny obecného vzorce I na kilogram tělesné hmotnosti pacienta a v případě trombolytických činidel může být obvyklá dávka trombolytického činidla, ve které se toto činidlo podává samostatně, snížena přibližně o 70 až 80 % v případě, že se podá společně se sloučeninou obecného vzorce I.
V případě, že se sloučenina obecného vzorce I podá společně se dvěma nebo více výše jmenovanými druhými terapeutickými činidly, potom mohou být zpravidla množství každé složky v typické denní dávce a typická denní dávková forma sníženy oproti obvyklé dávce činidla podávaného samostatně,vzhledem k aditivnímu nebo synergickému účinku terapeutických činidel podávaných v kombinaci.
Mezi zkombinovanými účinnými složkami, které jsou podávány v jediné dávkové formě, by mohlo docházet k chemickým interakcím. Z tohoto důvodu je v případě, kdy je sloučenina obecného vzorce I a druhé terapeutické činidlo zkombinováno v jediné dávkové formě, minimalizován (tj. redukován) vzájemný fyzický kontakt mezi jednotlivými účinnými složkami. Jedna z účinných složek může být například opatřena enterickým povlakem. Enterickým potažením jedné z určených složek je možné nejen minimalizovat vzájemný kontakt mezi zkombinovanými účinnými složkami ale rovněž je možné řídit
654 uvolňování jedné z těchto složek v gastrointestinálním traktu, takže se jedna z těchto složek neuvolňuje v žaludku, ale spíše ve střevech. Jedna z účinných složek může být rovněž potažena materiálem, který umožňuje její dlouhodobé uvolňování v gastrointestinálním traktu a minimalizuje fyzický kontakt mezi zkombinovanými účinnými složkami. Dlouhodobě se uvolňující složku lze dále opatřit enterickým povlakem, takže k uvolňování této složky dochází pouze ve střevech. Další přístup spočívá ve formulaci kombinovaného produktu, ve kterém je jedna ze složek potažena dlouhodobě a/nebo entericky se uvolňujícím polymerem a druhá složka je rovněž potažena polymerem, například nízkoviskózní hydroxypropylmethylcelulózou (HPMC) nebo dalšími vhodnými, v daném oboru známými, materiály, které dále minimalizují fyzický kontakt účinných složek. Polymerní povlak tvoří další bariéru bránící vzájemné interakci s druhou složkou.
Tyto a stejně tak další způsoby minimalizace kontaktu mezi složkami kombinovaných produktů podle vynálezu, kdy jsou tyto složky podány v jediné dávkové formě nebo v samostatných formách ale najednou a stejným způsobem, budou po přečtení předchozího popisu odborníkům v daném oboru zřejmé.
Výše uvedené příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I:
    i nebo její isomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl, ve kterých kruh M obsahuje, kromě J, 0 až 3 atomy dusíku, s výhradou, že jestliže M obsahuje 2 atomy dusíku, není přítomen Rlb, a jestliže M obsahuje 3 atomy dusíku, nejsou přítomny Rla a Rlb;
    J je atom dusíku nebo skupina NH;
    D je zvolen z množiny obsahující skupiny CN, C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8 a (CR8R9)tNR7R8, s výhradou, že je D na E substituován vzhledem ke G v poloze meta nebo para;
    E je zvolen z množiny obsahující fenylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, pyrazinylovou, pyridazinylovou a piperidinylovou skupinu substituovanou jedním R;
    případně D-E-G společně představují pyridylovou skupinu substituovanou jedním R;
    656
    4 4 4444 4444
    4444 44 44 44 44 44
    R je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, halogenu, skupinu (CH2)tOR3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu OCF3 a CF3;
    G není přítomen nebo je zvolen z množiny obsahující skupinu NHCH2, OCH2 a SCH2 s výhradou, že jestliže je s 0, je G připojen k atomu uhlíku na kruhu M;
    Z je zvolen z množiny obsahující alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)„ (CH2),NR3C(O)(CH2)t, (CH2)rOC(O)O(CH2)r> (CH^WONR^CH^ÍCHjXíetQOÍOCCH^ (CH2)tNR3C(O)NR3(CH2)„ (CH2)rS(O)p(CH2)r, (CH2)rSO2NR3(CH2)„ (CH2)rNR3SO2(CH2)t a (CH2),NR3SO2NR3(CH2)„ s výhradou, že Z netvoří vazby N-N, N-O, N-S, NCH2N, NCH2O nebo NCH2S s kruhem M nebo skupinou A;
    Rla a Rlbjsou na sobě nezávisle nepřítomny nebo jsou zvoleny z množiny obsahující skupiny -(CFFý-R1, NCINR1 , OCH2R’ , SC^R1 , N(CH2)2(CH2)tRr, O(CH2)2(CH2)tRr a S(CH2)2(CH2)tR1' nebo společně tvoří pěti- až osmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh substituovaný 0 až 2 R4 a obsahující od 0 do 2 heteroatomů zvolených z množiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
    R1 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, atom halogenu, skupiny (CF2)rCF3, OR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, tří- až šestiuhlíkatý karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R4, a pěti- až desetičlenný
    657
    4444 44 heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy, zvolené z množiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a substituovaný 0 až 2
    R1 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku a skupiny C(O)R2b, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b a SO2NR2R2a;
    R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu, tří- až šestiuhlíkatý karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R , pěti- až šestičlenný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy, zvolené z množiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, substituovaný 0 až 2 R ;
    R2a je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu, tří- až šestiuhlíkatý karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R , pěti- až šestičlenný hetrocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy, zvolené z množiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, substituovaný 0 až 2 R ;
    R2b je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu, tří- až šestiuhlíkatý karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R4b a pěti- až šestičlenný hetrocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy, zvolené z množiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, substituovaný 0 až 2 R4b;
    R2c je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    658 • « « 9
    9 9 9 9
    9 999 99 99 9·9 ·· · • 9 9999 9999
    9999 99 99 ·· 99 99 alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu, tří- až šestiuhlíkatý karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 RHD a pěti- až šestičlenný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy, zvolené z množiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, substituovaný 0 až 2 R4b;
    Λ Λ případně R a R společně tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh substituovaný 0 až 2 R4b, který obsahuje 0 až 1 další heteroatom, zvolený z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku a síry;
    R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a fenylovou skupinu;
    R3a je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a fenylovou skupinu;
    A je zvolen z množiny obsahující karbocyklický zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů substituovaný 0 až 2 R4 a pěti- až desetičlenný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy, zvolené z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 2 R4;
    B je zvolen z množiny obsahující X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NR2C(=NR2)NR2R2a, karbocyklický zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů substituovaný 0 až 2 R4a a pěti- až desetičlenný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy, zvolené z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 2 R4a;
    X je zvolen z množiny obsahující alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a skupiny -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR’R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)-, -S(O)P-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-,
    659 a 9 9 9
    99« 909
    9 9 · 9 9 9 9*9·
    999999 9« ·0 9« >9
    -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, atom kyslíku, skupinu -CR2R2aO- a skupinu -OCR2R2a-;
    Y je zvolen z množiny obsahující skupinu (CH2)rNR2R2a, s výhradou, že X-Y netvoří vazba N-N, O-N nebo S-N, karbocyklický zbytek obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů substituovaný 0 až 2 R4a; a pěti- až desetičlenný heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů, zvolených z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 2 R4a;
    R4 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující =0, (CH2)rOR2, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu -CN, NO2, (CH2),NR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2\ NR2C(O)NR2R2’, CH(=NR2)NR2R2s, NHC(=NR2)NR2R2a, so2nr2r2·, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-Ci.4alkylovou skupinu, NR2SO2Rs, S(O)pRí, (CF2)rCF3, NCH2R‘, OCHjR1, βΟΗ^1··, N(CH2)2(CH2)tRr, OÍCHzMCHzXR1' a S(CH2)2(CH2)tRr;
    případně jeden R4 je pěti- nebo šestičlenný aromatický heterocyklus obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku a síry;
    R4a je ve všech případech zvolen z množiny obsahující =0, (CH2)rOR2, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu -CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a,
    660 .· . : : :··. .::::
    • · 4 4 4 4 · · · ·
    4 4 4 4 44 44 «4 44 44
    NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-Ci.4alkylovou skupinu, NR2SO2R5, S(O)PR5 a (CF2)rCF3;
    případně jeden R4a je pěti- nebo šestičlenný aromatický heterocyklus obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku a síry, substituovaný 0 až 1 R5;
    R4b je ve všech případech zvolen z množiny obsahující =O, (CH2)rOR3, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, NH3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-Ci_4alkylovou skupinu, NR3SO2CF3, ,NR3SO2fenylovou skupinu, S(O)PCF3, S(O)pCi.4alkylovou skupinu, S(O)Pfenylovou skupinu a (CF2)rCF3;
    R5 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 R6 a benzylovou skupinu substituovanou 0 až 2 R6;
    R6 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu OH, (CH2)rOR2, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a a NR2SO2CMalkylovou skupinu;
    <7
    R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, (CH2)n-fenylovou skupinu, • · • ·
    661 • · · · · · ···· • · · · «· ·· ·· ·· ·· aryloxyskupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, aryloxykarbonylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, ary lmethy lkarbonylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkylkarbonyloxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonyloxyskupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenylaminokarbonylovou skupinu a fenylCi_4alkoxykarbonylovou skupinu;
    o
    R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a (CH2)nfenylovou skupinu;
    7 o případně R a R společně tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený kruh obsahující 0 až 1 další heteroatom, zvolený z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku a síry;
    R9 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a (CH2)nfenylovou skupinu;
    n je ve všech případech 0,1,2 nebo 3;
    m je ve všech případech 0, 1 nebo 2;
    p je ve všech případech 0, 1 nebo 2;
    r je ve všech případech 0, 1, 2 nebo 3;
    s je ve všech případech 0,1 nebo 2; a t je ve všech případech 0 nebo 1;
    s výhradou, že D-E-G-(CH2)S- a Z-A-B oba nepředstavují benzamidiny.
    662 *444 4 4
    4444 44
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, která má obecné vzorce Ia - Ih:
    ve kterých jsou skupiny D-E a -Z-A-B vázány na sousední atomy kruhu;
    Z je zvolen z množiny obsahující skupiny CH2O, OCH2, CH2NH, NHCH2, C(O), CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O), C(O)NH, CH2S(O)2j S(O)2(CH2), SO2NH a NHSO2, s výhradou, že Z netvoří vazby N-N, N-O, NCH2N nebo NCH2O s kruhem M nebo skupinou A;
    A je jeden z následujících karbocyklických nebo heterocyklických systémů, substituovaných 0 až 2 R4 a je zvolen z množiny obsahující skupinu fenylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, furanylovou, morfolinylovou, thiofenylovou, pyrrolylovou, pyrrolidinylovou, oxazolylovou, ísoxazolylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, triazolylovou, 1,2,3-oxadiazolylovou, 1,2,4-oxadiazolylovou, 1,2,5-oxadiazolylovou, 1,3,4-oxadiazolylovou, 1,2,3-thiadiazolylovou,
    1,2,4-thiadiazolylovou, 1,2,5-thiadiazolylovou, 1,3,4-thiadiazolylovou,
    1,2,3-triazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, 1,2,5-triazolylovou, 1,3,4-triazolylovou, benzofuranylovou, benzothiofuranylovou, indolylovou, benz663 .· ·..:. : : :··..: :: :
    • · ··«· ···· • ·· · ·· ·· ·· · · ·· imidazolylovou, benzoxazolylovou, benzthiazolylovou, indazolylovou, benzisoxazolylovou, benzisothiazolylovou a isoindazolylovou;
    B je zvolen z množiny obsahující Y, X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a a NR2C(=NR2)NR2R2a;
    X je zvolen z množiny obsahující alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR2R2a)~,
    -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, atom kyslíku, skupinu -CR2R2aO- a -OCR2R2a-;
    Y je NR2R2a, s výhradou, že X-Y netvoří vazbu N-N nebo O-N;
    případně je Y jeden z následujících karbocyklických nebo heterocyklických systémů substituovaných 0 až 2 R4a a je zvolen z množiny obsahující skupinu cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, fenylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, furanylovou, morfolinylovou, thiofenylovou, pyrrolylovou, pyrrolidinylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, isoxazolinylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, triazolylovou, 1,2,3-oxadiazolylovou, 1,2,4-oxadiazolylovou, 1,2,5-oxadiazolylovou, 1,3,4-oxadiazolylovou, 1,2,3-thiadiazolylovou, 1,2,4-thiadiazolylovou, 1,2,5-thiadiazolylovou, 1,3,4-thiadiazolylovou, 1,2,3-triazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, 1,2,5-triazolylovou, 1,3,4-triazolylovou, benzofuranylovou, benzothiofuranylovou, indolylovou, benzimidazolylovou, benzoxazolylovou, benzthiazolylovou, indazolylovou, benzisoxazolylovou, benzisothiazolylovou a isoindazolylovou;
    664 • 4
    4 4 4 4 4
    4 4 4444 4
    4 4444 4444
    44 44 44 4· 44 připadne je Y zvolen z množiny obsahující následující bicyklické heteroarylové kruhové systémy:
    z / je zvolen z množiny obsahující atom kyslíku, síry, skupinu NH a atom dusíku.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce Ha - Uf:
    ve kterých
    Z je zvolen z množiny obsahující skupiny C(O), CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O), C(O)NH, C(O)N(CH3), CH2S(O)2j S(O)2(CH2), SO2NH a NHSO2, s výhradou, že Z netvoří vazbu N-N nebo NCH2N s kruhem M nebo skupinou A.
    « 9
    665
    9 ·
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které
    E je fenylová skupina substituovaná R nebo 2-pyridylová skupina substituovaná R;
    D je zvolen z množiny obsahující skupiny NH2, C(O)NH2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NHCH3, CH(CH3)NH2 a C(CH3)2NH2, s výhradou, že D je substituován v poloze meta nebo para ke kruhu M na E; a
    R je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu OCH3, atom chloru a atom fluoru.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, ve které:
    D-E je zvolen z množiny obsahující skupinu 3-aminofenylovou, 3-amidinofenylovou, 3-aminomethylfenylovou, 3-aminokarbonylfenylovou,
    3-(methylaminomethyl)fenylovou, 3-(l-aminoethyl)fenylovou, 3-(2-amino-2-propyl)fenylovou, 4-chlor-3-aminofeny lovou, 4-chlor-3-amidinofenylovou, 4-chlor-3-aminomethylfenylovou, 4-chlor-3-(methylaminomethyl)fenylovou, 4-fluor-3-aminofenylovou, 4-fluor-3-amidinofenylovou, 4-fluor-3 -aminomethylfenylovou, 4-fluor-3 -(methylaminomethyl)fenylovou, 6-aminopyrid-2-ylovou, 6-amidinopyrid-2-ylovou, 6-aminomethylpyrid-2-ylovou, 6-aminokarbonylpyrid-2-ylovou, 6-(methylaminomethyl)pyrid-2-ylovou, 6-(l-aminoethyl)pyrid-2-ylovou a 6-(2-amino-2propyl)pyrid-2-ylovou.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 3, ve které
    666 • · · · · • · · · · · · ·· · • · · · · · · · · · • ·· · · · ·♦ #· · · · ·
    Z je skupina C(O)CH2 a CONH, s výhradou, že Z netvoří vazbu N-N se skupinou A;
    A je zvolen z množiny obsahující fenylovou, pyridylovou a pyrimidylovou skupinu a je substituován 0 až 2 R4; a
    B je zvolen z množiny obsahující X-Y, fenylovou, pyrrolidinovou, morfolinovou, 1,2,3-triazolylovou a imidazolylovou skupinu a je substituován 0 nebo 1 R4a;
    R4 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu OH, (CH2)rOR , atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu (CH2)rNR2R2a a (CF2)rCF3;
    R4a je zvolen z množiny obsahující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu CF3, S(O)pR5, SO2NR2R2a a l-CF3-tetrazol-2ylovou skupinu;
    R5 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu;
    X je CH2 nebo C(O); a
    Y je pyrrolidinová nebo morfolinová skupina.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, ve které
    A je zvolen z množiny obsahující skupinu fenylovou, 2-pyridylovou, 3pyridylovou, 2-pyrimidylovou, 2-chlorfenylovou, 3-chlorfenylovou, 2fluorfenylovou, 3-fluorfenylovou, 2-methylfenylovou, 2-aminofenylovou a 2-methoxyfenylovou; a
    667
    B je zvolen z množiny obsahující skupinu 2-CF3-fenylovou, 2(aminosulfonyl)fenylovou, 2-(methylaminosulfonyl)fenylovou, 2-(dimethylaminosulfonyljfenylovou, 1-pyrrolidinokarbonylovou, 2-(methylsulfonyl)fenylovou, 4-morfólinovou, 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylovou,
    4-morfolinokarbonylovou, 2-methyl-1 -imidazolylovou, 5-methyl-1 -imidazolylovou, 2-methylsulfonyl-1-imidazolylovou a 5-metyl-1,2,3-triazolylovou.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 3, ve které
    E je fenylová skupina substituovaná R nebo 2-pyridylová skupina substituovaná R;
    D je zvolen z množiny obsahující skupiny NH2, C(O)NH2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NHCH3, CH(CH3)NH2 a C(CH3)2NH2, s výhradou, že D je substituován v poloze meta nebo para ke kruhu M na E; a
    R je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu OCH3, atom chloru a atom fluoru;
    Z je skupina C(O)CH2 a CONH, s výhradou, že Z netvoří vazbu N-N se skupinou A;
    A je zvolen z množiny obsahující fenylovou, pyridylovou a pyrimidylovou skupinu a je substituován 0 až 2 R4; a
    B je zvolen z množiny obsahující X-Y, fenylovou, pyrrolidinovou, morfolinovou, 1,2,3-triazolylovou a imidazolylovou skupinu a je substituován 0 nebo 1 R4a;
    668 • · • ftftft ft · • · • · ftftftft ftftftft • ftftft ftft ftft ftft ftft ftft
    R4 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu OH, (CH2)rOR , atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu (CH2)rNR2R2a a (CF2)rCF3;
    R4a je zvolen z množiny obsahující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu CF3, S(O)PR5, SO2NR2R2a a l-CF3-tetrazol-2ylovou skupinu;
    R5 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu;
    X je CH2 nebo C(O); a
    Y je pyrrolidinová nebo morfolinová skupina.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, ve které
    D-E je zvolen z množiny obsahující skupinu 3-aminofenylovou, 3amidinofenylovou, 3 -aminomethylfenylovou, 3 -aminokarbonylfenylovou,
    3-(methylaminomethyl)fenylovou, 3-(l-aminoethyl)fenylovou, 3-(2-amino-2-propyl)fenylovou, 4-chlor-3 -aminofenylovou, 4-chlor-3 -amidinofenylovou, 4-chlor-3-aminomethylfenylovou, 4-chlor-3-(methylaminomethyl)fenylovou, 4-fluor-3-aminofenylovou, 4-fluor-3-amidinofenylovou, 4-fluor-3-aminomethylfenylovou, 4-fluor-3-(methylaminomethyl)fenylovou, 6-aminopyrid-2-ylovou, 6-amidinopyrid-2-ylovou, 6-aminomethylpyrid-2-ylovou, 6-aminokarbonylpyrid-2-ylovou, 6-(methylaminomethyl)pyrid-2-ylovou, 6-(l-aminoethyl)pyrid-2-ylovou a 6-(2-amino-2propyl)pyrid-2-ylovou;
    669 • 0 • 000
    0 > 0000 0000 0000 00 00 00 00 00
    A je zvolen z množiny obsahující skupinu fenylovou, 2-pyridylovou, 3pyridylovou, 2-pyrimidylovou, 2-chlorfenylovou, 3-chlorfenylovou, 2fluorfenylovou, 3-fluorfenylovou, 2-methylfenylovou, 2-aminofenylovou a 2-methoxyfenylovou; a
    B je zvolen z množiny obsahující skupinu 2-CF3-fenylovou, 2-(aminosulfonyl)fenylovou, 2-(methylaminosulfonyl)fenylovou, 2-(dimethylaminosulfonyl)fenylovou, 1 -pyrrolidinokarbonylovou, 2-(methyl-sulfonyl)fenylovou, 4-morfolinovou, 2-(l '-CF3-tetrazol-2-yl)fenylovou, 4-morfolinokarbonylovou, 2-methyl-1 -imidazolylovou, 5-methyl-1 -imidazolylovou, 2-methylsulfonyl-1-imidazolylovou a 5-metyl-l,2,3-triazoly-lovou.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9 obecného vzorce Ha.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 9 obecného vzorce lib.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 9 obecného vzorce líc.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 9 obecného vzorce lid.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 9 obecného vzorce Ile.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 9 obecného vzorce Uf.
    670 • 4 4 444 • 4 ··
    4 4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 444 44 44 · 4 4 44 4
    4 4 4444 4444
    4444 44 44 44 44 44
  16. 16. Sloučenina podle nároku 3, ve které
    D je zvolen z množiny obsahující skupinu C(=NR8)NR7R9, C(O)NR7R8, NR7R8 a CH2NR7R8, s výhradou, že D je substituován v poloze meta nebo para ke kruhu M na E;
    E je fenylová skupina substituovaná R nebo pyridylová skupina substituovaná R;
    R je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu OR3, CH3, CH2CH3, OCF3 a CF3;
    Z je zvolen z množiny obsahující skupinu C(O), CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O) a C(O)NH, s výhradou, že Z netvoří vazbu N-N s kruhem M nebo skupinou A;
    Rla a Rlb jsou na sobě nezávisle nepřítomny nebo jsou zvoleny z množiny obsahující skupiny -(CFLý-R1, NCH2R1 , OCFFR1 , SCH-/R1, N(CH2)2(CH2)tRr, O(CH2)2(CH2),R‘' a S(CH2)2(CH2),Rr nebo společně tvoří pěti- až osmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh substituovaný 0 až 2 R4 a obsahující od 0 do 2 heteroatomů, zvolených z množiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
    R1 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, atom halogenu, skupiny (CF2)rCF3, OR2, NR2R2a, C(O)R2c, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, NR2C(O)2R2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a a NR2SO2R2b;
    A je karbocyklický nebo heterocyklický systém substituovaný 0 až 2 R4 a je zvolen z množiny obsahující skupinu fenylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, furanylovou, morfo• · • ··· linylovou, thiofenylovou, pyrrolylovou, pyrrolidinylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, pyrazolylovou a imidazolylovou;
    B je zvolen z množiny obsahující Y, X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a a NR2C(=NR2)NR2R2a;
    X je zvolen z množiny obsahující skupinu CH2, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR2R2a)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, NR2C(O)NR2-, -NR2- a atom kyslíku;
    Y je NR2R2a, s výhradou, že X-Y netvoří vazbu N-N nebo O-N;
    případně je Y jeden z následujících karbocyklických nebo heterocyklických systémů substituovaných 0 až 2 R4a a je zvolen z množiny obsahující skupinu fenylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, furanylovou, morfolinylovou, thiofenylovou, pyrrolylovou, pyrrolidinylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, isoxazolinylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, triazolylovou, 1,2,3-oxadiazolylovou, 1,2,4-oxadiazolylovou, 1,2,5-oxadiazolylovou, 1,3,4-oxadiazolylovou, 1,2,3-thiadiazolylovou, 1,2,4-thiadiazolylovou, 1,2,5-thiadiazolylovou, 1,3,4-thiadiazolylovou, 1,2,3-triazolylovou,
    1,2,4-triazolylovou, 1,2,5-triazolylovou a 1,3,4-triazolylovou;
    R4 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující =0, OH, atom chloru, atom fluoru, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2-C,.4alkylovou skupinu, skupinu NR2SO2R5, S(O)PR5 a (CF2)rCF3;
    R4a je ve všech případech zvolen z množiny obsahující =0, OH, atom chloru, atom fluoru, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu
    672 • ·
    9 999
    9 9 · 9
    9 9 9 9
    9 999 99 99 999 99 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 99 99 99 99 99 (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2-Ci.4alkylovou skupinu, skupinu NR2SO2R5, S(O)PR5, (CF2)rCF3 a l-CF3-tetrazol-2-ylovou skupinu;
    R5 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 R6 a benzylovou skupinu substituovanou 0 až2R6;
    R6 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, =O, skupinu OH, OR, atom chloru, fluoru, skupinu CF3, CN, NO2, (CHj),NR2R2·, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, CH(=NH)NH2> NHC(=NH)NH2 a SO2NR2R2;
    R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, benzylovou skupinu, ary loxy skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, aryloxykarbonylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, arylmethylkarbonylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkylkarbonyloxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonyloxyskupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenylaminokarbony lovou skupinu a fenylCi„4alkoxykarbonylovou skupinu;
    673
    9 * «9 9» »9 99 99
    9 9 « 9 9 9 9 ··«« • 9 · 9 9 999 C « · 9 • · ·· 9 9 99 9·· 99 9 • « »999 9999
    99·· 99 99 49 «9 99 g
    R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a benzylovou skupinu;
    v Λ V 7 8 případně R a R společně tvoří morfolinovou skupinu; a
    R9 je ve všech případech volen z množiny obsahující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a benzylovou skupinu.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 16, ve které
    E je fenylová skupina substituovaná R nebo 2-pyridylová skupina substituovaná R;
    R je zvolen z množiny obsahující atom vodíku, chloru, fluoru, skupinu OCH3, CH3, OCF3 a CF3;
    Z je zvolen z množiny obsahující skupinu C(O)CH2 a C(O)NH, s výhradou, že Z netvoří vazbu N-N se skupinou A;
    R,a je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CH3, CH2CH3, atom chloru, fluoru, skupinu CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2b, C(O)NR2R2,a SO2NR2R2’;
    R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CH3, CH2CH3, atom chloru, fluoru, skupinu CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2aa SO2NR2R2a;
    A je karbocyklický nebo heterocyklický systém substituovaný 0 až 2 R4 a je zvolen z množiny obsahující skupinu fenylovou, pyridylovou,
    674 « · · • · ··* • · · · * · · · * · + ·>»· «·> ·« «· ·· ·· pyrimidylovou, furanylovou, thiofenylovou, pyrrolylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, pyrazolylovou a imidazolylovou;
    B jeYneboX-Y;
    X je zvolen z množiny obsahující skupinu CH2, -CR2(CR2R2b)-, -C(O)-, C(=NR)-, -CH(NR2R2a)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2a atom kyslíku;
    Y je NR2R2a, s výhradou, že X-Y netvoří vazbu N-N nebo O-N;
    případně je Y jeden z následujících karbocyklických nebo heterocyklických systémů, substituovaných 0 až 2 R4a a je zvolen z množiny obsahující skupinu fenylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, furanylovou, morfolinylovou, thiofenylovou, pyrrolylovou, pyrrolidinylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, isoxazolinylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, triazolylovou, 1,2,3-oxadiazolylovou,
    1,2,4-oxadiazolylovou, 1,2,5-oxadiazolylovou, 1,3,4-oxadiazolylovou,
    1.2.3- thiadiazolylovou, 1,2,4-thiadiazolylovou, 1,2,5-thiadiazolylovou,
    1.3.4- thiadiazolylovou, 1,2,3-triazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, 1,2,5-triazolylovou a 1,3,4-triazolylovou;
    R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CF3, CH3, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;
    R2a je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CF3, CH3, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;
    R2b je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3, OCH3, CH3, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;
    675
    R2c je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3, OH, OCH3, CH3, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;
    případně mohou R a R společně tvořit pěti- nebo šestičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh obsahující 0 až 1 heteroatom zvolený z množiny obsahující atom dusíku, kyslíku a síry;
    □
    R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CH3, CH2CH3 a fenylovou skupinu;
    R3a je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CH3, CH2CH3 a fenylovou skupinu;
    R4 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu OH, atom chloru, fluoru, skupinu CH3, CH2CH3, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a a CF3;
    R4a je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu OH, atom chloru, fluoru, skupinu CH3, CH2CH3, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)PR5 , CF3 a l-CF3-tetrazol-2-ylovou skupinu;
    R5 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 R6 a benzylovou skupinu substituovanou jedním R6;
    R6 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu OH, OCH3, atom chloru, fluoru, skupinu CH3, CN, NO2, NR2R2a, CH2NR2R2a a SO2NR2R2a;
    R7 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, • · • · · ·
    676 alkyíkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, benzylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenoxykarbonylovou skupinu, benzylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenylaminokarbonylovou skupinu a fenylCj. 4alkoxykarbonylovou skupinu;
    o
    R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CH3 a benzylovou skupinu;
    případně R a R společně tvoří morfolinovou skupinu; a
    R9 je ve všech případech volen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CH3 a benzylovou skupinu.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 17, ve které
    Rla je nepřítomen nebo zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CH3, CH2CH3, atom chloru, fluoru, skupinu CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, C(O)NR2R2a, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2c a SO2NR2R2a;
    Rlb je nepřítomen nebo zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CH3, CH2CH3, atom chloru, fluoru, skupinu CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, C(O)NR2R2a, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2b, CH2C(O)R2b a SO2NR2R2a;
    6ΊΊ
    A je karbocyklický nebo heterocyklický systém substituovaný 0až2R4aje zvolen z množiny obsahující skupinu fenylovou, pyridylovou a pyrimidylovou;
    B je Y nebo X-Y;
    X je zvolen z množiny obsahující skupinu -C(O)- a atom kyslíku;
    Y je NR2R2a, s výhradou, že X-Y netvoří vazbu O-N;
    případně je Y jeden z následujících karbocyklických nebo heterocyklických systémů, substituovaných 0 až 2 R4a a je zvolen z množiny obsahující skupinu fenylovou, piperazinylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, morfolinylovou, pyrrolidinylovou, imidazolylovou a 1,2,3-triazolylovou;
    R je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CF3, CH3, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;
    R2a je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom vodíku, skupinu CF3, CH3, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;
    R2b je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3, OCH3, CH3, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;
    R2c je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3, OH, OCH3, CH3, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;
    případně mohou R a R společně tvořit kruhový systém, zvolený z množiny obsahující pyrrolidinylovou, piperazinylovou a morfolinovou skupinu;
    R4 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom chloru, fluoru, skupinu CH3, NR2R2a a CF3;
    • · • ·
    678
    R4a je ve všech případech zvolen z množiny obsahující atom chloru, fluoru, skupinu CH3, SO2NR2R2a, S(O)PR5 a CF3; a
    R5 je ve všech případech zvolen z množiny obsahující skupinu CF3 a CH3.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 1 zvolená z množiny obsahující
    1 -(3-amidinofenyl)-2-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrrol;
    1 -(3-amidinofenyl)-2-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrrol;
    1 -(3 -amidinofeny 1)-2-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/bifen-4-yl)aminokarbonyl/-4brompyrrol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-2-/(5-(2 '-aminosulfonylfen-1 -yl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/pyrrol;
    l-benzyl-3-/(2'-aminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-4-(3-amidinofenyl)pyrrol;
    1 -benzyl-3-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-4-(3amidinofenyl)pyrrol;
    1 -(3-amidinofenyl)-4-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-4-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-2-/(2'-aminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
    • · · · • ·
    679
    1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '-/bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)karbonylamino/pyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-(2 '-(5' '-CF3-tetrazolyl)-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl)pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-5-/ (2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-4chlor-3 -methylpyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-5-((2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3-trifluormethylpyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-4-methoxy-5-((2'-aminosulfonyl-/l,l'/-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3-trifluormethylpyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5-(4 '-(imidazol-1 -ylfenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4 '-(2' '-sulfonylmethyl)fenoxyfenyl)aminokarbony 1/pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/ (2 '-aminosulfonyl-/1,1 7-bifen-4-yl)methylkarbonylpyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/1,2,3-triazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-5-((2 '-trifluormethyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl)tetrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-5-((2 '-aminosulfonyl-3-chlor-/1,1 '/-bifen-4-yl)methylthio)tetrazol;
    • ·
    680
    1 -(3-amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-3-chlor-/l, 1'/-bifen-4-yl)methylsulfoxid/tetrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-3-chlor-/1,1 '/-bifen-4-yl)methylsulfonyl/tetrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-2-//5-(2 '-aminosulfonylfenyl-1 -yl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-2-//5-(2'-aminosulfonylfenyl-l-yl)pyrimidin-2yl/aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5-//2 '-aminosulfonyl-2-chlor-/l, 1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2'-aminosulfonyl-2-fluor-/l,l'/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5 -/(2 '-aminosulfonyl-4 '-fluor-/l, 17-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2 '-trifluormethyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(3 -chlor-2 '-trifluormethyl-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(3 -fluor-2 '-trifluormethyl-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    • · · ·
    681 * ft ft ·
    1 -(3 -amidinofenyl)-3-methyl-2-// 5-(2 '-trifluormethylfenyl-1 -yl)pyridin-2yl/aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2'-fluor-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(3-chlorů '-fluor-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(2'-methylsulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)(N'methyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -n-butyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -n-butyl-5-/((2 '-aminosulfonylfenyl-1 -yl)pyridin-2-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-3-n-butyl-5-/((2 '-trifluormethylfen-1 -yl)pyridin-2-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-5-/(2'-methylsulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3trifluormethylpyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 trifluormethylpyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-4-methoxy-5-((2 '-trifluormethyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3-trifhiormethylpyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(4-trifluormethylfenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    682
    4 444
    1 -(3-amidinofenyl)-4-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-5 -/((2 '-aminosulfonylfeny 1-1 -yl)pyridin-2-yl)aminokarbonyl/-l,2,3-triazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-1,2,3triazol;
    1 -(3-amidinofeny l)-5 -/(2-aminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3trifluormethyl-1,2,4-triazol;
    3 -methyl-1 -(3 -amidinofenyl)-5-(4 '-(4' '-chlorfenyl)thiazol-2 '-yl)aminokarbonyl)pyrazol;
    1 -(3 -amídino)feny 1-3 -methyl-5 -/(2 '-trifluormethylsulfid-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidino)fenyl-3 -methyl-5-/(2 '-trifluormethylsulfoxid-/l, 1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-amidino)fenyl-3-methyl-5-/(2 '-trifluormethylsulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidino)fenyl-3 -methyl-5-/4 '-(karboxymethyl)fenylaminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-amidino)fenyl-3-methyl-5-/4'-(N,N-dimethylaminokarbonyl)fenylaminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidino)fenyl-3 -methyl-5 -/4 '-(N,N-dimethylaminosulfonyl)fenylaminokarbonyl/pyrazol;
    683 ·* \ ···♦ ·
    9 99 · · · ·· · · · ♦ l-(3-amidino)fenyl-3-methyl-5-/(4'-terc.-butylaminosulfonylfenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-amidino)fenyl-3-methyl-5-/(4'-aminosulfonylfenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-amidino)fenyl-3 -methyl-5-/(4 '-trifluormethylfenyl)-aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-amidino)fenyl-3-methyl-5-/(4'-benzylsulfonylpiperidyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)-N-methylaminokarbonyl/-3 -methylpyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-5-/(4'-fluor-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-5-//5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/3-methylpyrazol;
    l-(3-kyanofenyl)-5-//5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/-3methylpyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 methylpyrazol;
    1 -(3-aminokarbonylfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol; a
    1 -(3 -amidinofenyl)-5 -/(2 '-aminosulfonyl)-3 -chlor-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -methylpyrazol;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    684
    4 444
  20. 20. Sloučenina podle nároku 1 zvolená z množiny obsahující
    1 -(3-amidinofenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl)-3-chlor-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-nbutylpyrazol;
    1 -(3 -amidinofeny l)-5 -/(2 '-trifluormethyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -nbutylpyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-5-//5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/3 -n-butylpyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3trifluormethyl-4-methoxypyrazol;
    1 -(3-amidinofeny 1)-5-/(2 '-trifluormethyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3trifluormethylpyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-5-/(2'-sulfonylmethyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3trifluormethylpyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-3-brom-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol;
    l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-3-brom-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -methylpyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl)-/1,1 '/-bifen-4-yl)methylkarbonyl/pyrazol;
    l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-/5-/(2'-aminosulfonylfen-l-yl)pyridin-2-yl/aminokarbony 1/-3 -methylpyrazol;
    685
    9 999 • * 9999 9999
    9999 99 99 99 9* 99 l-(3-amidinofenyl)-5-//5-(2'-terc.-butylaminosulfonylfenyl)pyrimidin-2-yl/aminokarbonyl/-3 -trifluormethylpyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-5-// 5 -(2 '-aminosulfonylfenyl)pyrimidin-2-yl/aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
    l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-//5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyrimidin-2-yl/aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
    1 -(3 -kyanofenyl)-5-/((4 '-(imidazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/-3 -trifluormethylpyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-5 -/(4 '-(morfolin-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/-3 -trifluormethylpyrazol;
    1 -(3-aminokarbonylfenyl)-5-/(4'-(morfolino-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/-3trifluormethylpyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-5-//5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/3 -trifluormethylpyrazol;
    l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-//5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-5 -/(4 '-(3 -methyltetrazol-1 -yl)fenyl)aminokarbony 1/-3 trifluormethylpyrazol;
    l-(3~amidinofenyl)-5-(2'-naftylaminosulfonyl)-3-methylpyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-5-/(4-bromfenyl)aminosulfonyl/-3 -methy lpyrazol;
    l-(3-aminomethylfenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/3-methy lpyrazol;
    686 • · · t « · · · · · ···· ·· ·· ·· ·* ♦·
    1 -(3-aminomethylfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/3 -trifluormethylpyrazol;
    1-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/((2'-trifluormethylfenyl)pyrid-2-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/((2'-aminosulfon-l-yl)pyrimid-5-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(2' -fluor-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/3-chlor-(2'-fhior-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl- 5 -/(3 -fluor-2 '-fluor-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(3-fluor-2'-aminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4y l)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/5-(2 '-fluorfen-1 -yl)pyrid-2-y 1/aminokarbony 1/pyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-//5-(2'-terc.-butylaminosulfonylfenyl)pyrimid-2yl/aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-//5-(2 '-aminosulfonylfenyl)-/l ,6/-dihydropyrimid-2-yl/aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4-(pyrid-3 '-yl)fen-1 -yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-//2-(2'-pyridyl)ethyl/aminokarbonyl/-pyrazol;
    687 • ·· · · • · • ·· · ··
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9 r(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(3-fenylpropyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-3 -methyl-5-/4-(pyrid-2 '-yl)fen-1 -ylaminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(4-(isopropyloxy)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(5-(2'-trifluormethylfenyl)pyrimidin-2-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4-(piperidinosulfonyl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidinofeny 1)- 3 - methyl-5 -/(4-(piperidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-amidino-4-fluorfenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 1 V-bifen-4-yl)aminokarbony 1/pyrazol;
    l-(3-aminokarbonyl-4-fluorfenyl)-3-methyl-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4yl)aminokarbon yl/pyrazol;
    l-methyl-3-(3-amidino)fenyl-4-/(2'-aminosulfonyl-/l,r/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol; a l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-//4-(pyrazol-4'-yl)fen-l-yl/aminokarbonyl/pyrazol;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 1 zvolená z množiny obsahující l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrÍd-2-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    688
    4 4» · 4 * · * · β
    44 4 4 44«· 4 44 ♦ • 4 4444 4444
    44·« «4 44 *< ·· ·♦
    1 -(3-amidinofenyl)-3 -methyl-5-/(5-(2 '-methylsulfonylfenyl)pyrimid-2yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -ky anofenyl)-3 -methyl-5 -/(5-(2 '-methylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -aminokarbonylfenyl)-3 -methyl-5 -/(5-(2 '-methylsulfonylfenyl)pyrimid-2yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-(N-aminoamidino)fenyl)-3-methyl-5-/(2 '-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 17bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-(N-aminoamidino)fenyl)-3-methyl-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-(N-methyl-N-hydroxyamidino)fenyl)-3-methyl-5-/(4'-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-(N-methylamidino)fenyl)-3-methyl-5-/(2 '-terc.butylaminosulfonyl-/l, 17bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -(N-methy lamidino)fenyl)-3 -methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-5 -//(2 '-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/tetrazol;
    l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-//5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyrídin-2-yl/aminokarbonyl/tetrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-5-//5-(2 '-trifluormethylfen-1 -yl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/tetrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-5-/(4 '-bromfen-1 -y l)aminokarbonyl/tetrazol;
    689 •· · · · .·« · ·» * • ··« e· · · e ··· »· · • · ♦·»· ···· ··»· .· «» ·· ** ·*
    1 -(3-aminokarbonylfenyl)-5-//5-(2 '-trifluormethylfen-1 -yl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/tetrazol;
    5 -(3 -amidinofenyl)-1 -/(2 '-trifluormethyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)methyl/tetrazol;
    1 -/(3 -amidinofenyl)methyl/-3 -methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-/(4-amidinofenyl)methyl/-3-methyl-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-2-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
    l-(3-amidinofenyl)-4-methyl-2-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
    l-(3-amidinofenyl)-5-chlor-4-methyl-2-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
    5-(3-amidinofenyl)-2-methyl-4-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4 '-(benzidimidazol-1 -yl)fen-1 -yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-aminokarbonylfenyl)-3-methyl-5-/(4 '-(benzimidazol-1 -yl)fen-1 -yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5-/(4 '-(2-methylimidazol-1 yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-aminokarbonylfenyl)-3-methyl-5-/(4'-(2-methylimidazol-lyl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    • · • · · · • ·
    690
    1 -(3 -amidinofeny! )-3 -methyl-5 -//4'-(1,2,4-triazol-2-yl)fenyl/aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5-/(4 '-cyklohexylfenyl)aminokarbony 1/pyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-//l, 17-bifen-4-ylaminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5-((4 '-morfolinofenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
    1 -(3 -amidinofeny l)-3 -methyl-5-/(4 ,-((2-trifluormethyl)tetrazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-aminomethylfenyl)-3 -methyl-5-/(4 '-((2-trifluormethyl)tetrazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5-/((4 '-(N,N-dimethylamino)karbonylamino)fen1 '-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4'-(N,N-diethylamino)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-aminokarbonylfenyl)-3-methyl-5-/((4'-N,N-diethylamino)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-3 -methyl-5-/(4'-(1 -tetrazolyl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -aminokarbonylfeny l)-3 -methyl-5 -((4'-(1 -tetrazolyl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(4 '-(N-acetylpiperizin-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4 '-(N-terc.-butyloxykarbonylpiperizin-1 yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    • · • · • · • ·
    691 • · · · · · · · · · • ··· ·· ·· · · ·· · ·
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5-((4 '-piperizin-1 -yl-fenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-3-trifluormethyl-5-((4'-cyklohexylfenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-3-methyl-5-/(4 '-(N-morfolino)-3 '-chlorfenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3(methylthio)pyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3(methylsulfmyl)pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-5 -/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 (methylsulfonyl)pyrazol;
    1 -(3-aminokarbonylfenyl)-5-/(2 '-trifluormethyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)methyl/tetrazol;
    l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)methyl/tetrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-5 -/(4 '-cyklopentyloxyfenyl)aminokarbonyl/-3 -methylpyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-5 -/(3 -((pyrid-2-yl)methylamino)fenyl)aminokarbonyl/-3 methylpyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5-/(4 '-(N-imidazolyl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    692 • · • · · · ···· • · ···· · ·· « ··· · · ··· ·· · • · · · · ···· • · · · · · · · l-(3-amidinofenyl)-3-trifluormethyl-5-/(4'-(N-morfolino)-3-chlorfenyl)ammokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(4 '-(N-pyrrolidinokarbonyl)-3 '-chlorfenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5 -/(4 '-(N-morfolinokarbonyl)-3-chlorfenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -kyanofenyl)-5 -/(4 '-(N-imidazolyl)fenyl)aminokarbonyl/-3 -trifluormethylpyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-5-/(4'-(N-imidazolyl)fenyl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
    1 -(3 -amidinofeny l)-5 -/(4' -(N-methy ltetrazolon-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl/-3 trifluormethylpyrazol; a
    1 -(3 ‘-aminokarbonylfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonylfenyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)methylkarbonyl/-3 -methylpyrazol;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  22. 22. Sloučenina podle nároku 1 zvolená z množiny obsahující
    1 -(3 -amidinofenyl)-5 -/4' -(pyrrolidinomethyl)fenyl)aminokarbonyl/-3 -methylpyrazol;
    1 -(3 -aminofenyl)-3 -methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(2 '-aminofenyl)-3 -methyl-5 -/(2 '-aminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    • · • · · · • ·
    693
    1 -(3-amino-4 '-chlorfenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-amino-4 '-fluorfenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-amino-4 '-methoxyfenyl)-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-amino~4 '-chlorfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazol;
    l-(3-amino-4'-chlorfenyl)-5-//(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl/aminokarbonyl/tetrazol;
    1 -(3-amino-4 '-methoxyfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazol;
    l-(3-aminomethylfenyl)-5-/(2'-aminosulfonylfenyl)pyrid-2-yl)aminokarbonyl/3-methylpyrazol;
    1 -(3-aminomethyl-4 '-methylfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol;
    1 -(3-aminomethyl-4 '-fluorfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -methylpyrazol;
    1 -(3 -aminomethylfenyl)-5 -/(4 '-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl/-3 trifluormethylpyrazol;
    1 -(3 -ethylkarboxyamidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol;
    • 9
    9 9
    694
    1-(3-(1 '-imino-1 '-(N-morfolino)methyl)fenyl)-5-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl/1,17-bifen-4-yl)aminokarbony 1/-3 -methy lpyrazol;
    1-(3-(1 '-imino-1 '-(N-morfolino)methyl)fenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol;
    l-/3-/N-((5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methoxykarbonyl)amidino/fenyl/-5((2 '-aminosulfonyl-/1, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3-methylpyrazol;
    1 -(pyrid-2-yl)-3 -methyl-5 -/(3 -fluor-2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(6-brompyridin-2-yl)-3-methyl-5-/(3-fluor-2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3-amino-4-chlorfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-3-chlor-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazol;
    l-(3-amino-4-chlorfenyl)-5-/(4'-(l-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl/tetrazol;
    l-(3-aminomethylfenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,l'/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazol;
    1 -(3-aminomethylfenyl)-5 -/(2 '-aminosulfonyl-3 -fluor-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/tetrazol;
    1 -(3-aminomethylfeny 1)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
    1 -(3-aminomethylfeny 1)-5-/(2 '-methylsufonylmethyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
    • 4
    4 4
    4 4
    695
    1 -(3-amidinofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/imidazol;
    1 -/3-(methylaminomethyl)fenyl/-5-/(2 '-aminosulfonyl-3-fluor-/l, 1'/-bifen-4y l)aminokarbony 1/-3 -methylpyrazol;
    1 -/3-(methylaminomethyl)fenyl/-5-/(2 '-methylsulfonyl-3-fluor-/1,1'/-bifen-4yl)aminokarbonyl/-3 -methylpyrazol;
    1 -(3 -aminomethylfenyl)-5-/(2 '-methylsulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-4-methoxy-3 -trifluormethylpyrazol;
    l-(3-aminomethylfenyl)-5-/(2-fluor-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbony 1/-3 -trifluormethylpyrazol;
    l-(3-aminomethylfenyl)-5-/(3-fluor-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl/-3 -trifluormethylpyrazol;
    l-(3-aminomethylfenyl)-5-/(2'-sulfonylmethyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
    l-(3-aminomethylfenyl)-5-/(2'-aminosulfonyl-3-fluor-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbony 1/-3 -trifluormethylpyrazol;
    1 -(3-aminomethylfenyl)-5-/(5-(2 '-aminosulfonylfenyl)-/l ,6-dihydro/pyrimid-2yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
    l-(3-aminomethylfenyl)-5-/(5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
    1 -/3-(2 '-ethylaminofenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
    696 • ··· · 4 4 4 4 4 4 4 · · • 4 4 4 4 4 4 · 4 · • · 4 · 44 44 44 4 4. 44
    1 -/3-( 1 -(N-morfolino)imino)fenyl/-5-/(2 '-aminosulfonyl-3-fluor-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
    1 -(3 -aminomethylfenyl)-5-/2-(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)-1 -hydroxyethyl/-3 -trifluormethylpyrazol;
    1 -(3-aminomethylfenyl)-5-/(3 -fluor-2 '-methylsulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -trifluormethylpyrazol;
    l-(3-aminomethylfenyl)-5-/(5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)aminokarbonyl/-3 -trifluormethylpyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-5-/(3-fluor-2 '-methylsulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol; a l-(3-amidinofenyl)-5-/(3-fluor-2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-trifluormethylpyrazol;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 1 zvolená z množiny obsahující
    1 -(3 -aminomethyl)fenyl-5 -/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4-yl)karbonylmethyl/-3-trifluormethylpyrazol;
    1 -(3-aminomethyl)fenyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/l, 1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/3-(methylsulfonylmethyl)pyrazol;
    1 -(3 -amidino)fenyl-5 -/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4~yl)aminokarbonyl/-3 (methylaminosulfonylmethyl)pyrazol;
    1 -(3 -aminomethylfenyl)-5-/(2 '-aminosulfonyl-3 -fluor-/1,1 7-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-(methylaminosulfonylmethyl)pyrazol;
    0 *
    0 0 0 0 • 0
    0 0
    697
    0 000 00 00 000 00 0
    0 0 0000 0000 0000 00 00 00 00 00 l-(3-(N-karboxymethyl)amidmofenyl)-5-/(5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyrimid-2yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol;
    l-(3-aminomethylfenyl)-5-/(2'-methylsulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol;
    1 -(3 -aminomethylfenyl)-5 -/(2 '-aminosulfonyl-3 -methyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbony 1/-3 -trifluormethy lpyrazol;
    1 -(3 -aminomethylfenyl)-5 -/(3 -fluor-2 '-methylsulfonyl-/1,1 V-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-1,2,3 -triazol;
    1 -(3-aminomethyl-4-methyl)fenyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 V-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -methy lpyrazol;
    1 -(3-aminomethyl-4-fluor)fenyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -methy lpyrazol;
    1 -(3 -aminomethyl-4-chlor)fenyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/ l,l'/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -methy lpyrazol;
    l-(3-aminomethyl-4-fluor)fenyl-5-/(2'-aminosulfonyl-3-fluor-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -trifluormethy lpyrazol;
    1 -(3-aminomethyl)fenyl-5-/(2'-aminosulfonyl-3-fluor-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-methylpyrazol;
    1 -(3-aminomethyl)fenyl-5-/(3-fluor-2 '-methylsulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3 -trifluormethylpyrazol;
    1 -(3 -amidinofenyl)-3 -methyl-5-/(3-fluor-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    698 • ··· • · ···· ··«· ···· ·· ·· ·· ·» ··
    1 -(3 -aminomethylfenyl)-3 -methyl-5-/(3 -fluor-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(3 -aminomethylfenyl)-3 -trifluormethyl-5-((3 -fluor-4-(2-methylimidazol-1 yl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
    1 -(3-kyanofenyl)-3-trifluormethyl-5-((/l, 1'/-bifen-4-yl)oxymethyl)pyrazol;
    1 -(3-amidinofenyl)-3-trifluormethyl-5-/(/l, 17-bifen-4-yl)oxymethyl/pyrazol;
    1 -(3-karboxamidofenyl)-3-trifluormethyl-5-((/l, 17-bifen-4-yl)oxymethyl)pyrazol;
    l-(3-amidinofenyl)-3-trifluormethyl-5-((2-fluor-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
    l-(3-karboxamidofenyl)-3-trifluormethyl-5-((2-fluor-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
    l-(3-aminomethylfenyl)-3-trifluormethyl-5-((3-trifluormethyl-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
    1 -(3 -aminomethylfenyl)-3 -ethyl-5 -/(3 -fluor-2 '-terc.-butylaminosulfon.yl-/1,17bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3“aminomethylfenyl)-3-ethyl-5-((3-fluor-2'-methylsulfonyl-/l,17-bifen-4yl)aminokarbonyl)pyrazol;
    l-(3-aminomethylfenyl)-3-ethyl-5-/(2-fluor-4-(2-methylsulfonylimidazol-lyl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -/(6-(aminomethyl)pyrid-2-yl)/-3-methyl-5-/(2 '-aminosulfonyl-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    • 9
    9 9 9 9
    699
    9 9 9999 9999
    9999 99 99 99 99 99 l-/(6-(N-hydroxyamidino)pyrid-2-yl)/-3-methyl-5-/(2'-terc.-butylaminosulfonyl-/l, 1'/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(6-amidinopyrid-2-yl)-3-methyl-5-/(2'-aminosulfonyl-/l,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -(6-amidinopyrid-2-yl)-3-methyl-5-/3-fluor-(2‘-methylsulfonyl-/l, 1'/-bifen-4yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    l-(3-aminomethylfenyl)-3-methyl-5-((2-methoxy-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
    1 -(3-aminomethylfenyl)-3-methyl-5-/(4 '-(3' '-methyl-5' '-oxo-3' '-pyrazolin-2' yl)fenyl)aminokarbonyl/pyrazol;
    1 -/3 -(aminomethyl)fenyl-5 -/(2 '-methylsulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-(methylthio)pyrazol;
    l-(3-aminomethyl-4-fluorfenyl)-3-trifluormethyl-5-/(3-fluor-2'-methylsulfonyl/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    ethyl-1 -/3-(aminomethyl)fenyl/-5-/3-fluor-2 '-methylsulfonyl-/l, 17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol-3-karboxylát;
    kyselinu 1 -/3-(aminomethyl)fenyl/-5-/(3-fluor-2 '-methylsulfonyl-/1,1 '/-bifen-4yl)aminokarbony 1/pyrazol-3 -karboxylovou;
    l-/3-(aminomethyl)fenyl/-3-/aminokarbonyl/-5-/3-fluor-(2'-methylsulfonyl/1,1 '/-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol;
    ethyl-l-/3-(aminomethyl)fenyl/-3-trifluormethyl-5-/(3-fluor-2'-methylsulfonyl/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/pyrazol-4-karboxylát;
    • 4
    700 • 4 • ··· • · 4 4 4 4 4 4 4 4 •••4 4 4 44 44 44 44
    1 -/3-(aminomethyl)fenyl/-5-/(3-fluor-2 '-methylsulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbonyl/-3-(methylthio)pyrazol;
    1 -/3 -(aminomethyl)fenyl/-5 -/(3 -fluor-2 '-methylsulfonyl-/1,17-bifen-4-yl)aminokarbony 1/-3 -(methylsulfonyl)pyrazol;
    1 -/3-(aminomethyl)fenyl/-5-/(4-(5-(methoxyaminokarbonyl)imidazol-1 -yl)fen-1 -yl)aminokarbonyl/-3 -trifluormethylpyrazol; a
    1 -(3-aminomethylfenyl)-5-/(4-(5-methyl-1,2,3-triazol-1 -yl)fen-1 -yl)aminokarbonyl/trifluormethylpyrazol;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  24. 24. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  25. 25. Způsob léčení nebo prevence tromboembolické poruchy, vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi, jehož zdravotní stav takové léčení vyžaduje.
CZ19992256A 1996-12-23 1997-12-15 Dusíkaté heteroaromatické sloučeniny jako inhibitory faktoru Xa CZ225699A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76985996A 1996-12-23 1996-12-23
US87994497A 1997-06-20 1997-06-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ225699A3 true CZ225699A3 (cs) 2000-09-13

Family

ID=27118232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19992256A CZ225699A3 (cs) 1996-12-23 1997-12-15 Dusíkaté heteroaromatické sloučeniny jako inhibitory faktoru Xa

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0946508B1 (cs)
JP (1) JP2001509145A (cs)
KR (1) KR20000062284A (cs)
CN (1) CN1246847A (cs)
AR (1) AR020305A1 (cs)
AT (1) ATE443698T1 (cs)
AU (1) AU730224B2 (cs)
CA (1) CA2275796A1 (cs)
CZ (1) CZ225699A3 (cs)
DE (1) DE69739593D1 (cs)
EA (1) EA003056B1 (cs)
EE (1) EE9900316A (cs)
ES (1) ES2331860T3 (cs)
HR (1) HRP970698A2 (cs)
HU (1) HUP0000735A3 (cs)
IL (1) IL130286A0 (cs)
LV (1) LV12430B (cs)
MX (1) MX9905878A (cs)
NO (1) NO313190B1 (cs)
NZ (1) NZ336162A (cs)
PL (1) PL334250A1 (cs)
SI (1) SI20017A (cs)
SK (1) SK86699A3 (cs)
TW (1) TW492971B (cs)
WO (1) WO1998028269A1 (cs)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2302438A1 (en) * 1997-05-19 1998-11-26 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
WO1998057934A1 (en) * 1997-06-19 1998-12-23 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (AMIDINO)6-MEMBERED AROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
CA2314401A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Du Pont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1's as factor xa inhibitors
US6900228B1 (en) 1998-03-10 2005-05-31 Research Triangle Institute Opiate compounds, methods of making and methods of use
AU3110999A (en) 1998-03-27 1999-10-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
WO2000039102A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Du Pont Pharmaceuticals Company THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
CA2361428A1 (en) * 1999-02-11 2000-08-17 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6794412B1 (en) 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
CN1346292A (zh) * 1999-03-11 2002-04-24 杜邦药品公司 凝血因子Xa抑制剂与阿司匹林、组织纤溶酶原激活物(TPA)、GPⅡb/Ⅲa拮抗剂、低分子量肝素或肝素联合用于治疗血栓形成
CA2371904A1 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Bing-Yan Zhu Inhibitors of factor xa
US6673817B1 (en) 1999-05-24 2004-01-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
JP2003500386A (ja) * 1999-05-24 2003-01-07 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド Ｘａ因子阻害剤
PL357108A1 (en) 1999-07-16 2004-07-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitors
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6720317B1 (en) 1999-09-17 2004-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
IL155155A0 (en) * 1999-09-17 2003-10-31 Cor Therapeutics Inc BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
MX228790B (es) * 1999-09-17 2005-06-30 Millennium Pharm Inc Inhibidores del factor xa.
US6329527B1 (en) * 1999-10-21 2001-12-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles
US6407256B1 (en) 1999-11-03 2002-06-18 Bristol Myers Squibb Co Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors
WO2001032628A1 (en) * 1999-11-03 2001-05-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyano compounds as factor xa inhibitors
CA2401778C (en) 2000-02-29 2010-12-21 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
MY138097A (en) 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
WO2002000655A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1 - (heteroaryl-phenyl) - condensed pyrazol derivatives as factor xa inhibitors
US6599926B2 (en) 2000-06-23 2003-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl-phenyl substituted factor Xa inhibitors
EP1310488A4 (en) * 2000-08-09 2005-08-10 Mitsubishi Pharma Corp CONDENSED BICYCLIC AMIDE COMPOUNDS AND MEDICAL USES THEREOF
ATE368643T1 (de) * 2001-03-30 2007-08-15 Millennium Pharm Inc Faktor xa benzamidin inhibitoren
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
AR036872A1 (es) 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
TWI325302B (en) 2001-08-13 2010-06-01 Du Pont Benzoxazinone compounds
CN1865258A (zh) 2001-08-15 2006-11-22 纳幕尔杜邦公司 用于控制无脊椎害虫的邻位取代的芳基酰胺化合物
MXPA04001286A (es) 2001-08-15 2004-05-27 Du Pont Arilamidas orto-heterociclicas sustituidas para controlar plagas de invertebrados.
EP1417176B1 (en) 2001-08-16 2008-12-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted anthranilamides for controlling invertebrate pests
TW200724033A (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
KR100908176B1 (ko) 2001-09-21 2009-07-16 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 인자 Ｘａ 억제제로서의 락탐-함유 화합물 및 그의 유도체
TWI320039B (en) 2001-09-21 2010-02-01 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
TW200303309A (en) 2001-12-04 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Novel n-[4-(1h-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-trifluoromethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
EP1569912B1 (en) 2002-12-03 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
JP4394953B2 (ja) 2002-01-22 2010-01-06 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 無脊椎有害生物防除のためのキナゾリン（ジ）オン
AU2003273179A1 (en) 2002-05-10 2003-12-12 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
US7754738B2 (en) 2002-06-13 2010-07-13 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazole and pyrrole carboxamide insecticides
DE10229070A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CN100486975C (zh) 2002-11-15 2009-05-13 杜邦公司 新的邻氨基苯甲酰胺杀虫剂
PT1578741E (pt) * 2002-12-23 2011-10-17 4Sc Ag Compostos aromáticos como agentes antiinflamatórios, imunoreguladores e antiproliferativos
US7429581B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1433788A1 (en) * 2002-12-23 2004-06-30 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
MXPA05007130A (es) * 2002-12-31 2005-08-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamida del receptor p2x7.
PT1599463E (pt) 2003-01-28 2013-09-03 Du Pont Insecticidas à base de ciano-antranilamida
CA2518318A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
CA2525325A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-18 Abbott Laboratories Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
US20040220170A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
CA2526455C (en) 2003-06-26 2012-10-09 Novartis Ag 5-membered heterocycle-based p38 kinase inhibitors
PL2256106T3 (pl) 2003-07-22 2015-08-31 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
US7022695B2 (en) 2003-10-09 2006-04-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thioether-substituted benzamides as inhibitors of Factor Xa
PE20050483A1 (es) 2003-10-31 2005-08-25 Arena Pharm Inc Derivados de tetrazol de formula (i), sus composiciones farmaceuticas y procesos para producir composiciones farmaceuticas
EP1568698A1 (en) * 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
TWI357901B (en) 2004-03-12 2012-02-11 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivati
MXPA06013960A (es) 2004-06-18 2007-03-15 Millennium Pharm Inc Inhibidores del factor xa.
EP1776352A1 (en) 2004-06-29 2007-04-25 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-[4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h[1,2,4]triazin-2-yl]-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
GT200500179BA (es) 2004-07-01 2008-10-29 Mezclas sinergistas de agentes de antranilamida para el control de plagas de invertebrados
EP1803709B1 (en) 2004-09-30 2013-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors
US7612089B2 (en) 2004-11-19 2009-11-03 Portola Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinolines as factor Xa inhibitors
WO2006063113A2 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Ureas as factor xa inhibitors
JP2008524246A (ja) 2004-12-16 2008-07-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
CA2593550A1 (en) 2005-01-07 2006-08-10 Synta Pharmaceutical Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
EP1867331A4 (en) 2005-04-06 2009-04-08 Takeda Pharmaceutical TRIAZOLE DERIVATIVE AND USE THEREOF
WO2006122319A2 (en) 2005-05-11 2006-11-16 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
KR20080032188A (ko) 2005-07-14 2008-04-14 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
CN101243067A (zh) 2005-08-24 2008-08-13 杜邦公司 用于防治无脊椎害虫的新的邻氨基苯甲酰胺
US7977488B2 (en) 2005-08-30 2011-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-heterocyclylsulfonyl, 2-aminomethyl, 5-(hetero-) aryl substituted 1-H-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors
RU2440986C2 (ru) 2005-11-08 2012-01-27 Милленниум Фамэсьютикэлс, Инк. СОЛЬ ИНГИБИТОРА ФАКТОРА Ха, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ, СОСТОЯЩИЕ ИЗ НАЗВАННОЙ КОМПОЗИЦИИ ТАБЛЕТКА, КАПСУЛА И ЛЕПЕШКА, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗА И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ КОАГУЛЯЦИИ ОБРАЗЦОВ КРОВИ
JP2007186507A (ja) * 2005-12-15 2007-07-26 Nippon Nohyaku Co Ltd フタルアミド誘導体及び農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
TWI324908B (en) 2006-01-05 2010-05-21 Du Pont Liquid formulations of carboxamide arthropodicides
EP2005957B1 (en) 2006-03-31 2012-05-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acid secretion inhibitor
EP1894924A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
AU2007309568A1 (en) 2006-10-20 2008-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
KR20090064458A (ko) 2006-10-20 2009-06-18 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 봄베신 수용체 아형-3 조절제로서의 치환된 이미다졸
AU2007309569A1 (en) 2006-10-20 2008-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
ATE544749T1 (de) 2006-11-02 2012-02-15 Millennium Pharm Inc Verfahren zur synthetisierung pharmazeutischer salze aus einem faktor-xa-hemmer
MX2009004314A (es) 2006-11-13 2009-05-05 Pfizer Prod Inc Diaril, dipiridinil y arilpiridinilderivados y usos de los mismos.
JP5313161B2 (ja) 2006-12-11 2013-10-09 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ボンベシンレセプターサブタイプ−３調節因子としての置換ジアゼピンスルホンアミド
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
US8933105B2 (en) 2007-02-28 2015-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
EP2529623A3 (en) * 2007-04-03 2013-03-13 E. I. du Pont de Nemours and Company Substituted benzene fungicides
TWI473798B (zh) 2008-08-27 2015-02-21 Takeda Pharmaceutical 吡咯化合物
CN102448953B (zh) 2009-03-26 2014-05-07 武田药品工业株式会社 吡唑化合物
AU2010256360A1 (en) 2009-06-05 2012-01-12 Astrazeneca Ab Aminopyrrolidinone derivatives and uses thereof
EA015918B1 (ru) 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
CA2829790C (en) 2010-03-30 2018-06-05 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
ES2651074T3 (es) 2012-10-02 2018-01-24 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterocíclicos como plaguicidas
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
US9828345B2 (en) 2013-02-28 2017-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
US9951025B2 (en) * 2013-03-15 2018-04-24 Verseon Corporation Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin
PL2968297T3 (pl) 2013-03-15 2019-04-30 Verseon Corp Wielopodstawione związki aromatyczne jako inhibitory protezy serynowej
EP3083597B1 (en) * 2013-12-19 2017-11-22 Grünenthal GmbH Fluoromethyl-substituted pyrrole carboxamides as cav2.2 calcium channel blockers
WO2015090599A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Grünenthal GmbH Fluoromethyl-substituted pyrrole carboxamides iv
ES2836373T3 (es) 2014-03-07 2021-06-24 Biocryst Pharm Inc Pirazoles sustituidos con trifluorometilo como inhibidores de calicreína del plasma humano
MX376481B (es) 2014-06-03 2025-03-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Compuestos de pirazol y su uso como bloqueadores de canales de calcio tipo t.
CN104072436B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 对位取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104072439B (zh) * 2014-07-23 2015-11-04 张远强 卤素取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104072438B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 二烷氧代四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104086502B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 卤代四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
SG11201701998XA (en) 2014-09-15 2017-04-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Triazole compounds as t-type calcium channel blockers
AU2015317522A1 (en) 2014-09-17 2017-03-23 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
LT3204381T (lt) 2014-10-08 2022-08-25 Redx Pharma Plc N-piridinilo acetamido dariniai kaip wnt signalinio kelio inhibitoriai
WO2016055786A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Redx Pharma Plc N-pyridinyl acetamide derivatives as inhibitors of the wnt signalling pathway
EP3261639B1 (en) 2015-02-27 2022-08-24 Verseon International Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
CN110072521B (zh) 2016-12-16 2022-11-29 爱杜西亚药品有限公司 包含t型钙通道阻断剂的药物组合
JP6972144B2 (ja) 2017-02-06 2021-11-24 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドIdorsia Pharmaceuticals Ltd １−アリール−１−トリフルオロメチルシクロプロパンを合成するための新規な方法
WO2018224455A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
WO2020036133A1 (ja) * 2018-08-17 2020-02-20 クミアイ化学工業株式会社 ３－（１ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）安息香酸アミド誘導体及び有害生物防除剤
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP4085056A1 (en) 2020-01-03 2022-11-09 Berg LLC Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer
CN116068081B (zh) * 2022-12-30 2024-06-21 上海荣迪生物技术有限公司 一种检测氟尿嘧啶注射液中氟乙醛的方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE663344A (cs) 1964-05-04
CH535777A (de) 1967-03-01 1973-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung neuer azacycloaliphatischer Verbindungen
JPS5536447A (en) * 1978-09-07 1980-03-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Butyramide derivative
US4772604A (en) 1986-02-27 1988-09-20 Duphar International Research B.V. Phenyl-substituted (N-piperazinyl) methylazoles for treating affections in the central nervous system
DE3633840A1 (de) * 1986-10-04 1988-04-14 Hoechst Ag Phenylpyrazolcarbonsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung als pflanzenwachstumsregulatoren und safener
JPH02129171A (ja) * 1988-11-08 1990-05-17 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾールカルボキサニリド誘導体及び有害生物防除剤
JPH0341072A (ja) * 1989-07-07 1991-02-21 Hokko Chem Ind Co Ltd トリアゾールカルボン酸アミド誘導体および除草剤
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH04247081A (ja) * 1991-02-01 1992-09-03 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環酸アミド類
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
AU672802B2 (en) 1992-07-24 1996-10-17 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9225141D0 (en) 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB9324244D0 (en) 1993-11-25 1994-01-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU3815495A (en) 1994-11-08 1996-05-31 Eisai Co. Ltd. Pyrazole derivatives exhibiting anti-inflammatory and analgesic effects
JPH08143565A (ja) * 1994-11-16 1996-06-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
DE69739593D1 (de) 2009-11-05
SI20017A (sl) 2000-02-29
AU730224B2 (en) 2001-03-01
NO992633D0 (no) 1999-06-01
LV12430A (lv) 2000-02-20
EP0946508A1 (en) 1999-10-06
PL334250A1 (en) 2000-02-14
TW492971B (en) 2002-07-01
SK86699A3 (en) 2000-11-07
HRP970698A2 (en) 1998-10-31
MX9905878A (en) 2000-01-01
LV12430B (en) 2000-07-20
EA199900591A1 (ru) 2000-08-28
ES2331860T3 (es) 2010-01-18
IL130286A0 (en) 2000-06-01
CN1246847A (zh) 2000-03-08
CA2275796A1 (en) 1998-07-02
JP2001509145A (ja) 2001-07-10
HUP0000735A3 (en) 2002-03-28
AU5602098A (en) 1998-07-17
WO1998028269A1 (en) 1998-07-02
NO992633L (no) 1999-08-20
KR20000062284A (ko) 2000-10-25
AR020305A1 (es) 2002-05-08
NO313190B1 (no) 2002-08-26
HUP0000735A2 (hu) 2001-04-28
NZ336162A (en) 2000-09-29
ATE443698T1 (de) 2009-10-15
EA003056B1 (ru) 2002-12-26
EE9900316A (et) 2000-02-15
EP0946508B1 (en) 2009-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ225699A3 (cs) Dusíkaté heteroaromatické sloučeniny jako inhibitory faktoru Xa
US6020357A (en) Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6403620B1 (en) Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
US6339099B1 (en) Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US6271237B1 (en) Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
KR100546522B1 (ko) Ｘａ 인자 억제제인 신규한 구아니딘 유사체
MXPA99005878A (en) NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
AU1724499A (en) Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1&#39;s as factor xa inhibitors
WO1998057937A2 (en) Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group
US6548512B1 (en) Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
LT4673B (lt) Azoto heteroaromatiniai junginiai kaip faktoriaus xa inhibitoriai
MXPA00006159A (en) Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1&#39;s as factor xa inhibitors
LT4702B (lt) Xa faktoriaus inhibitorius su neutralia p1 specifine grupe
CZ444399A3 (cs) Inhibitory faktoru Xa s neutrální Pl skupinovou specifičností
CZ442099A3 (cs) Nové guanidinové deriváty jako inhibitory faktoru Xa

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic