NO313190B1 - Nitrogenholdige heteroaromatiske forbindelser som faktor Xa- inhibitorer, farmasöytisk sammensetning omfattende en slikforbindelse samt anvendelse av forbindelsen - Google Patents

Nitrogenholdige heteroaromatiske forbindelser som faktor Xa- inhibitorer, farmasöytisk sammensetning omfattende en slikforbindelse samt anvendelse av forbindelsen Download PDF

Info

Publication number
NO313190B1
NO313190B1 NO19992633A NO992633A NO313190B1 NO 313190 B1 NO313190 B1 NO 313190B1 NO 19992633 A NO19992633 A NO 19992633A NO 992633 A NO992633 A NO 992633A NO 313190 B1 NO313190 B1 NO 313190B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
aminocarbonyl
biphen
amidinophenyl
methyl
phenyl
Prior art date
Application number
NO19992633A
Other languages
English (en)
Other versions
NO992633D0 (no
NO992633L (no
Inventor
Donald Joseph-Phillip Pinto
James Russell Pruitt
Joseph Cacciola
John Matthew Fevig
Qi Han
Michael James Orwat
Mimi Lifen Quan
Karen Anita Rossi
Original Assignee
Du Pont Pharm Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27118232&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO313190(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Du Pont Pharm Co filed Critical Du Pont Pharm Co
Publication of NO992633D0 publication Critical patent/NO992633D0/no
Publication of NO992633L publication Critical patent/NO992633L/no
Publication of NO313190B1 publication Critical patent/NO313190B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/42—Benzene-sulfonamido pyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende opprinnelse vedrører generelt nitrogenholdige heteroaromatiske forbindelser som er inhibitorer for trypsinlignende serinprotease enzymer, særlig faktor Xa, farmasøytiske sammensetninger som inneholder de samme- og anvendelse derav for fremstilling av et terapeutisk middel.
BAKGRUNNEN FOR OPPFINNELSEN
WO 95/18111 vedrører fibrinogene reseptorantagonister, som inneholder basiske og
sure endestående grupper, av formelen:
hvor R<1> representerer den basiske endestående gruppen, U er et alkylen- eller heteroatom sammenbindende ledd, ved å være en heterocyklisk gruppe og høyredelen av molekylet betyr den sure endegruppen. De foreliggende forbindelsene inneholder ikke den sure gruppen i WO 95/18111.
I U.S. patentnr. 5,463,071, Himmelsbach et al. omtales celleaggregasjons-inhibitorer
som er 5-leddede heterocykliske forbindelser av formelen:
hvor den heterocykliske gruppen kan være aromatisk og gruppene A-B-C og F-E-D er bundet til ringsystemet. A-B-C- kan være en rekke forskjellige substituenter omfatt-
ende en basisk gruppe bundet til en aromatisk ring. F-E-D-gruppen synes imidlertid å
være en sur funksjonalitet som adskiller seg fra foreliggende oppfinnelse. Dessuten er det ikke angitt anvendelsen av disse forbindelser som inhibitorer for faktor Xa.
Baker et al. i U.S. patentnr. 5,317,103, redegjør for 5-HTi-agonister som er indol-substituerte fem-leddede heteroaromatiske forbindelser av formelen:
hvor R<1> kan være pyrrolidin eller piperidin og A kan være en basisk gruppe som omfatter amino- eller amidino. Baker et al. angir imidlertid ikke at A kan være et substituert ringsystem som er lik det som omfattes av de heteroaromatiske forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Baker et al, i WO 94/02477, redegjør for 5-HTt -agonister som er imidazoler, triazoler eller tetrazoler av formelen:
hvor R<1> betyr et ringsystem som inneholder et nitrogen eller et nitrogensubstituert cyklobutan, og A kan være en basisk gruppe som omfatter amino og amidino.
Baker et al, angir imidlertid ikke at A kan være et substituert ringsystem som tilsvarer
det som omfattes av de heteroaromatiske forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Tidwell et al, i J. Med. CHem. 1978, 21( 7), 613-623, omtaler en serie av diarylamidin-derivater som inkluderer 3,5-bis(4-aminofenyl)pyrrol. Denne serien av forbindelser ble testet mot trombin, trypsin og pankreatisk kallikrein. Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer ikke disse typer av forbindelse.
Aktivert faktor Xa, hvis viktigste praktiske funksjon er produksjon av trombin ved hjelp
av den begrensede proteolysen av pro-trombin, har en sentral stilling som knytter sammen de intrinsinske og ekstrinsinske aktiveringsmekanismene i det resulterende vanlige forløpet av blodkoaguleringen. Produksjonen av trombin, den resulterende serin-proteasen i forløpet for å fremstille en fibrinklump, fra sin precursor forsterkes ved
dannelsen av pro-trombinasekompleks (faktor Xa, faktor V, Ca<2+> og fosfolipid). Siden det er beregnet at ett molekyl av faktor Xa kan produsere 138 molekyler trombin (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa- factor VIII Complex: Probable role of tHe complex in the amplification of blood coagulation. THromb. Res. 1979, 15, 617-629), kan hemningen av faktor Xa være mer effektiv enn inaktivering av trombin når det gjelder å avbryte blodkoaguleirngssystemet.
Derfor er det behov for virkningsfulle og spesifikke inhibitorer for faktor Xa som potensielt verdifulle terapeutiske midler for behandlingen av tromboemboliske sykdommer. Det er således ønskelig å finne frem til nye faktor Xa-inhibitorer.
SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN
Det er således et mål ved den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye aromatiske heterocykliske forbindelser som inneholder nitrogen som er nyttige som faktor Xa-inhibitorer eller farmasøytisk aksepterbare salter eller prodrugs av disse.
Det er et annet mål ved den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe farmasøytiske sammensetninger som omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk virksom mengde av minst en av forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug av disse.
Det er et annet mål ved den foreliggende oppfinnelse å anvende forbindelsene for å fremstille et terapeutisk middel for å behandle eller forebygge tromboembolisk skykdom.
Disse og andre mål vil fremgå av den følgende detaljerte beskrivelse som er oppnådd ved at oppfinnerne har funnet at forbindelsene av formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter eller prodrugsformer av disse, hvor A, B, D, E, G, J, M, Rla, R<lb>, s og m/<z> er som angitt nedenfor, er virksomme faktor Xa-inhibitorer.
DETALJERT BESKRIVELSE AV FORETRUKNE UTFØRELSESFORMER:
[1] Med den første utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye forbindelser av formel I:
eller en stereoispmer eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, hvor:
ring M inneholder, i tillegg til J, 0-3 Anatomer, forutsatt at dersom M inneholder 2 N- atomer, er R<lb> ikke tilstede og dersom M inneholder 3 TV-atomer, er R<la> og R<lb >ikke tilstede;
J er N eller NH;
D er valgt fra CN, C(=NR<8>)NR<7>R<9>, NHC(==NR8) NR<7>R<9>, NR<8>CH(=NR<7>), C(O)
NR<7>R<8> og (CR<8>R<9>)tNR7R<8>, forutsatt at D er substituert meta eller para til G på E:
E er valgt fra fenyl eller pyridyl substituert med 1 R;
alternativt betyr D-E-G sammen pyridyl substituert med 1 R;
R er valgt fra H, halogen, (CH2)tOR<3>, CM alkyl.
G er ikke tilstede,
Z er valgt fra et C,^ alkylen, (CH2)rO, C(0)(CH2)r, C(0)NR3, NHC(O), S(0)p(CH2)r
og NHS02;
Rl<a> og R<lb> er uavhengig ikke tilstede eller valgt fra:
-(CH2)r-R<r>,
R1' er valgt fra H, C,.3 alkyl, halogen, (CF2)rCF3, OR<2>, NR<2>R<2a>, C(0)R<2c>, C02R<2>,
S(0)pR<2b>, C(0)NR<2>R<2a>, NR<2>S02R2<b>, eller fenyl-Ci-C4alkyl,
R<2>, når den forekommer, er valgt fra H, eller Ci_6 alkyl,
R<2a>, |når den forekommer er valgt fra H, eller Ci.6 alkyl,
R2b, når den forekommer er valgt fra Ci.6 alkyl,
R<3>, når den forekommer, er valgt fra H, eller Cm alkyl;
A er valgt fra:
fenyl eller naftyl substituert med 0-2 R<4> og
En heterocyklisk gruppe valgt fra piperidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, dihydro-pyrimidinyl og tiazolyl substituert med 0-2 R<4>;
B er valgt fra:
Y,X-Y,
X er valgt fra CM alkylen, -C(O)-, -S(0)p-, -NR<2>CR<2>R<2a->, CR<2>R<2a>NR<2->, O, -
CR2R<2a>O-, og -OCR<2>R<2a>; CR<2>R<2a> S(0)p og S(0)pCR<2>R<2a>;
Y er valgt fra:
(CH2)rNR<2>R<2a>, forutsatt at X-Y ikke danner en N-N, O-N eller S-N-binding,
fenyl eller Cs-Cå-cykloalkyl substituert med 0-2 R4a og
en heterocyklisk gruppe valgt fra piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, benzimidazolyl og tetrazolyl substituert med 0-2 R<4a.>
R<4>, når den forekommer er valgt fra halogen, (CH2)rNR<2>R<2a>, S(0)pR<5>, (CF2)rCF3,
eller NR<2>C(0)-NR<2>R<2a>,
alternativt er en av R4 evt. med CF3 substituert tetrazolyl,
R4a, når den forekommer, er valgt fra =0, halogen, Cm alkyl, (CH2)rC(0)R<2b>,
S02NR<2>R<2a>, S(0)pR5 og (CF2)rCF3,
alternativt er en R<4a> en evt. med CF3 substituert tetrazolyl.
R<5>, når den forekommer er valgt fra CF3, Ci-6 alkyl og benzyl.
R<7>, når den forekommer er valgt fra H, OH, Ci-6 alkyl, Cm alkylkarbonyloksy, Cm
alkoksykarbonyl,
R<8>, når den forekommer er valgt fra H, eller d-6 alkyl,
alternativt danner R<7> og R<8> sammen med nitrogenatomet en morfolinring;
R<9>, når den forekommer, er valgt fra H, eller Ci-6 alkyl;
n, når den forekommer, er valgt fra 0, 1, 2 og 3;
p, når den forekommer, er valgt fra 0, 1 og 2;
r, når den forekommer, er valgt fra 0, 1, 2 og 3;
s, når den forekommer, er valgt fra 0, 1 og 2; og
t, når den forekommer, er valgt fra 0 og 1;
forutsatt at D-E-G(CH2)S- og -Z-A-B ikke begge er benzamidiner.
[2] Ved en foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye forbindelser av formlene Ia-Bi:
hvor gruppene D-E og -Z-A-B er bundet til tilstøtende atomer i ringen;
Z er valgt fra C,-C4-alkylen, (CH2)rO, C(0)(CH2)r, C(0)NR<3>, NHC(O), S(0)p (CH2)r
og NHS02;
A er valgt fra en av de følgende karbocykliske og heterocykliske systemer som er
substituert med 0-2 R<4>: fenyl, piperidinyl, pyridyl, tiazolyl,
B er valgt fra Y, X-Y,
X er valgt fra CM alkylen, -NR<2>CR<2>R<2a->, -CR<2>R<2a>NR<2->, O, -CR<2>R<2a>O og - OCR<2>R<2a>;
Y er NR<2>R<2a>, forutsatt at X-Y ikke danner en N-N eller O-TV-binding;
alternativt er Y valgt fra ett av de følgende heterocykliske systemer som er substituert med 0-2 R<4a>;
piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, benzimidazolyl.
[3] Ved en mer foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye forbindelser av formlene Ua-Hf:
hvor;
Z er valgt fra CH2C(0), C(0)CH2, NHC(O), C(0)NH, C(0)N(CH3), CH2S(0)2,
S(0)2(CH2), og NHS02, forutsatt at Z ikke danner en N- N eller NCH2N-binding med ring M eller gruppe A.
[4] Ved en enda mer foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye forbindelser av formlene Ha-ET, hvor;
E er fenyl substituert med R eller 2-pyridyl substituert med R;
D er valgt fra NH2, C(0)NH2) C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NHCH3, CH(CH3)NH2 og
C(CH3)2NH2, forutsatt at D er substituert meta eller para til ring M på E; og
R er valgt fra H, Cl og F.
[5] Ved en ytterligere foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye forbindelser av formlene Ua-Uf, hvor; D-E er valgt fra 3-aminofenyl, 3-amidinofenyl, 3-aminometylfenyl, 3-aminokarbonylfenyl, 3-(metylaminometyl)fenyl, 3-(l-aminoetyl)fenyl, 3-(2-amino-2-propyl)fenyl, 4-klor-3-aminofenyl, 4-klor-3-amidinofenyl, 4-klor-3-aminometylfenyl, 4-klor-3-(metylaminometyl)fenyl, 4-fluor-3-aminofenyl, 4-fluor-3-amidinofenyl, 4-fluor-3-aminometylfenyl, 4-fluor-3-(metylamino-metyl)fenyl, 6-aminopyird-2-yl, 6-amidinopyrid-2-yl, 6-aminometylpyrid-2-yl, 6-(l-aminoetyl)pyrid-2-yl og 6-(2-amino-2-propyl)pyrid-2-yl.
[6] Ved en annen enda mer foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye forbindelser av formlene Ua-IIf, hvor;
Z er C(0)CH2 og CONH, forutsatt at Z ikke danner en iV-iV-binding med gruppe A;
A er valgt fra fenyl, pyridyl og pyrimidyl og er substituert med 0-2 R<4> og,
B er valgt fra X-Y;
R<4> , når den forekommer er valgt fra halogen, (CH2)rNR<2>R<2a> og (CF2)rCF3;
R<4a> er valgt fra CM alkyl, CF3, S(0)pR<5>, S02NR<2>R<2a> og l-CF3-tetrazol-2-yl;
R<5>, når den forekommer, er valgt fra CF3, Ci-6 alkyl, fenyl og benzyl;
X er CH2 eller C(O) og,
Y er valgt fra pyrrolidino og morfolino.
[7] Ved en annen ytterligere foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye forbindelser av formlene Ua-IIf hvor;
A er valgt fra gruppen: fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyrimidyl, 2-C1-fenyl, 3-C1-fenyl, 2-F-fenyl, 3-F-fenyl, 2-metylfenyl, 2-aminofenyl og 2-metoksyfenyl og,
B er valgt fra gruppen: 2-CF3-fenyl, 2-(aminosulfonyl)fenyl, 2-(metylaminosulfonyl)-fenyl, 2-(dimetylaminosulfonyl)fenyl, 1-pyrrolidinokarbonyl, 2-(metylsulfonyl)-fenyl, 4-morfolino, 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenyl, 4-morfolinokarbonyl, 2-metyl-1-imidazolyl, 5-metyl-l-imidazolyl, 2-metylsulfonyl-l-imidazolyl og 5-metyl-1,2,3-triazolyl.
[8] Ved en annen enda mer foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye forbindelser av formlene Ila-IIf hvor;
E er fenyl substituert med R eller 2-pyridyl substituert med R;
D er valgt fra NH2, C(0)NH2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NHCH3, CH(CH3)NH2 og
C(CH3)2NH2, forutsatt at D er substituert meta eller para til ring M på E; og,
R er valgt fra H, Cl og F;
Z er C(O) CH2 og CONH, forutsatt at Z ikke danner en A^N-binding med gruppe A;
A er valgt fra fenyl, pyridyl og pyrimidyl og er substituert med 0-2 R<4> og,
B er valgt fra X-Y;
R<4>, når den forekommer er valgt fra halogen, (CH2)rNR<2>R<2a> og (CF2)rCF3;
R<4a> er valgt fra CM alkyl, CF3, S(0)pR<5>, S02NR<2>R<2a> og l-CF3-tetrazol-2-yl.
R<5>, når den forekommer er valgt fra CF3, Ci_6 alkyl, fenyl og benzyl;
X er CH2 eller C(O); og,
Y er valgt fra pyrrolidino og morfolino.
[9] Ved en annen ytterligere foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye forbindelser av formlene Ua-IIf, hvor;
D-E er valgt fra 3-aminofenyl, 3-amidinofenyl, 3-aminometylfenyl, 3-aminokarbonyl-
fenyl, 3-(metylaminometyl)fenyl, 3-(l-aminoetyl)fenyl, 3-(2-amino-2-propyl)-
fenyl, 4-klor-3-aminofenyl, 4-klor-3-amidinofenyl, 4-klor-3-aminometylfenyl, 4-klor-3-(metylaminometyl)fenyl, 4-fluor-3-aminofenyl, 4-fluor-3-amidinofenyl, 4-fluor-3-aminometylfenyl, 4-fluor-3-(metylaminometyl)fenyl, 6-aminopyird-2-yl, 6-amidinopyrid-2-yl, 6-aminometylpyrid-2-yl, 6-aminokarbonylpyrid-2-yl, 6-(metylaminometyl)pyrid-2-yl, 6-( 1 -aminoetyl)pyrid-2-yl, 6-(2-amino-2-propyl)-pyrid-2-yl;
A er valgt fra gruppen: fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyrimidyl, 2-Cl-fenyl, 3-C1-
fenyl, 2-F-fenyl, 3-F-fenyl, 2-metylfenyl, 2-aminofenyl og 2-metoksyfenyl; og,
B er valgt fra gruppen: 2-CF3-fenyl, 2-(aminosulfonyl)fenyl, 2-(metylaminosulfonyl)-fenyl, 2-(dimetylaminosulfonyl)fenyl, 1-pyrrolidinokarbonyl, 2-(metylsulfonyl)-fenyl, 4-morfolino, 2-(r-CF3-tetrazol-2-yl)fenyl, 4-morfolinokarbonyl, 2-metyl-1-imidazolyl, 5-metyl-l-imidazolyl, 2-metylsulfonyl-l-imidazolyl og 5-metyl-1,2,3-triazolyl.
[10] Ved enda en foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en
ny forbindelse av formel Ua.
[11] Ved enda en ytterligere foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en ny forbindelse av formel Ub.
[12] Ved enda en ytterligere foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en ny forbindelsle av formel Uc.
[13] Ved enda en ytterligere foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en ny forbindelse av formel Ud.
[14] Ved enda en ytterligere foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en ny forbindelse av formel Ue.
[15] Ved enda en ytterligere foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en ny forbindelse av formel Hf.
[16] Ved en annen enda mer foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye forbindelser av formlene na-Uf hvor;
D er valgt fra C(=NR8)NR7R9 , C(0)NR<7>R<8> og CH2NR<7>R<8>, forutsatt at D er
substituert meta eller para til ring M på E;
E er fenyl substituert med R eller pyridyl substituert med R;
R er valgt fra H, Cl, F, OR<3>, CH3, CH2CH3;
Z er valgt fra C(O), C(0)CH2, NHC(O) og C(0)NH, forutsatt at Z ikke danner en N-Af-binding med ring M eller gruppe A;
Rla og Rlb er uavhengig ikke tilstede eller valgt fra -(CH2)r-R<1>',
R<1>, når den forekommer, er valgt fra H, C1.3 alkyl, halogen, (CF2)rCF3, OR<2>, NR<2>R2a,
C(0)R<2c>, S(0)pR<2b>ogNR<2>S02R<2b>;
A er valgt fra en av de følgende heterocykliske grupper som er substituert med 0-2 R<4>;
fenyl, piperidinyl, pyridyl, pyrimidinyl,
B er valgt fra Y, X-Y,
X er valgt fra CH2, -C(O)-,
Y er NR<2>R<2a> forutsatt at X-Y ikke danner en N-N eller O-N-binding;
alternativt er Y valgt fra en av de følgende heterocykliske grupper som er substituert med 0-2 R<4a>: fenyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl,
R<4>, når den forekommer, er valgt fra Cl, F, (CH2)rNR<2>R2a, S(0)pR<5> og (CF2)rCF3;
R<4a>, når den forekommer, er valgt fra =0, Cl, F, CM alkyl, (CH2)rC(0)R<2b>,
S02NR<2>R<2a>, S(0)pR<5> og (CF2)rCF3 og l-CF3-tetrazol-2-yl;
R<5>, når den forekommer, er valgt fra CF3, Ci-6 alkyl og benzyl;
R<7>, når den forekommer, er valgt fra H, OH, Ci.6 alkyl, Cm alkylkarbonyloksy, Cm
alkoksykarbonyl,
R<8>, når den forekommer, er valgt fra H og Cj.6 alkyl;
alternativt danner R7 og R<8> sammen en morfolinogruppe og,
R<9>, når den forekommer, er valgt fra H og Ci-6 alkyl.
[17] Ved en annen ytterligere foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye forbindelser av formlene Ha-Ef, hvor: E er fenyl substituert med R eller pyridyl substituert med R;
R er valgt fra H, Cl, F, OR<3>, CH3, CH2CH3,
Z er valgt fra C(0), C(0)CH2, NHC(O) og C(0)NH, forutsatt at Z ikke danner en N-N-binding med ring M eller gruppe A;
R<la> og R<lb> er uavhengig ikke tilstede eller valgt fra -(CH2)r-R<r>,
R<1>', når den forekommer, er valgt fra H, d-3 alkyl, halogen, (CF2)rCF3, OR<2>, NR<2>R<2a>,
C(0)R<2c>, S(0)pR<2b>, C(0)NR<2->R<2a> ogNR<2>S02R<2b>;
A er valgt fra en av de følgende heterocykliske grupper som er substituert med 0-2 R<4>;
fenyl, piperidinyl, pyridyl, pyrimidyl, tiazolyl.
B er valgt fra Y, X-Y.
X er valgt fra CH2, -C(O)- og O;
Y er NR<2>R<2a> forutsatt at X-Y ikke danner en N-N eller O-iV-binding.
alternativt er Y valgt fra en av de følgende og heterocykliske grupper som er substituert med 0-2 R<4a>;
fenyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl,
R<4>, når den forekommer, er valgt fra Cl, F, (CH2)rNR<2>R2a, S(0)pR<5> og (CF2)rCF3;
R<4a>, når den forekommer, er valgt fra =0, Cl, F, CM alkyl, (CH2)rC(0)R<2b>,
S02NR<2>R<2a>, S(0)pR<5> og (CF2)rCF3 og l-CF3-tetrazol-2-yl:
R<5>, når den forekommer, er valgt fra CF3, Ci-6 alkyl, og benzyl;
R<7>, når den forekommer, er valgt fra H, OH, Ci-6 alkyl, Cm alkylkarbonyloksy, Cm
alkoksykarbonyl,
R<8>, når den forekommer, er valgt fra H eller Ci.6 alkyl,
alternativt danner R og R sammen en morfolinogruppe og,
R<9>, når den forekommer, er valgt fra H eller Cj.6 alkyl.
[18] Ved en annen ytterligere foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye forbindelser av formlene Ha og Hf hvor;
R<la> er ikke tilstede eller er valgt fra H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR<2>R<2a>,
S(0)pR<2b>, C(0)NR<2>R<2a>, CH2S(0)pR<2b>, CH2NR<2>S(0)pR<2b>, C(0)R<2c>. CH2C(0)R<2c>;
R<Ib> er ikke tilstede eller er valgt fra fra H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR<2>R2a,
S(0)pR<2b>, C(0)NR<2>R<2a>, CH2S(0)pR<2b>, CH2NR<2>S(0)pR<2b>, C(0)R<2c>. CH2C(0)R<2c>;
A er valgt fra ett av de følgende cykliske systemer som er substituert med 0-2 R<4>; fenyl,
pyridyl og pyrimidyl;
B er valgt fra Y og X-Y;
X er valgt fra -C(O)- og O;
Y er NR<2>R<2a>, forutsatt at X-Y ikke danner en O-TV-binding;
alternativt er Y valgt fra de følgende heterocykliske grupper som er substituert med 0-2
R<4a>; fenyl, piperazinyl, pyridyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl og 1,2,3-triazolyl.
R, når den er tilstede, er valgt fra H og CH3,
R2a, når den er tilstede, er valgt fra H og CH3,
R2b, når den er tilstede, er CH3,
R<4>, når den er tilstede, er valgt fra Cl, F, NR<2>R<2a> og CF3;
R<4a>, når den er tilstede, er valgt fra Cl, F, CH3, S02NR<2>R<2a>, S(0)pR<5> og CF3 , og,
R<5>, når den er tilstede, er valgt fra CF3 og CH3.
[19] Særlig foretrukne forbindelser i følge foreliggende oppfinnelse er valgt fra
gruppen:
1 -(3-amidinofenyl)-2-[[(2'-aminosulfonyl-[l, r]-bifen-4-yl)-aminokarbonyl]pyrrol; 1 -(3-amidinofenyl)-2-[[(2'-^-butylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)-aminokarbonyl]pyrrol;
1 -(3-amidinofenyI)-2-[[(2'-aminosulfønyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)-aminokarbonyl]-4-
brompyrrol; 1 -(3-amidinofenyl)-2-[[5-(2'-aminosulfonylfen-1 -yl)pyridin-2-yl]-aminokarbonyl)pyrrol;
l-benzyl-3-[(2-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-4-(3-amidinofenyl)
pyrrol;
l-benzyl-3-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[l,l ']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-4- (3-amidinofenyl) pyrrol; l-(3-amidinofenyl)-4-[(2'-tert-bu1ylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)-imidazol; 1 -(3-amidinofenyl)-4-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)-aminokarbonyl]-imidazol; 1 -(3-amidinofenyl)-2-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl) aminokarbonylj-imidazol; 1 -(3-arnidinofenyl)-3-rnetyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl) aminokarbonyl] pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l ,r]-bifen-4-yl)karbonylamino]-pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-(2'-(5''-CF3-tetrazolyl)-[lJ']-bifen-4-yl)am^ karbonyl)pyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-4-klor-3-metyl-pyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-5-((2'-t-butylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3-trifluormetyl-pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-4-metoksy-5-((2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)amm^ 3-trifluormetyl-pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-(4'-imidazol-l-yl-fenyl) aminokarbonyl)pyrazol; 1-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5 - [(4'-(2 ^ karbonyl]pyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-arninosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)metylkarbonyl-pyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-1,2,3-
triazol; 1 -(3-amidinofenyl)-5-((2'-trifluormetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol;
1-(3-amidinofenyl)-5-((2'-amirø^
1 -(3-amidinofenyl)-5-[(2,-aminosulfonyl-3-klor-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)metylsulfoksyd]-
tetrazol;
1 -(3 -amidino fenyl)-5-[(2' -arninosulfonyl-3-klor-[ 1,1'] -bifen-4-yl)metylsulfonyl]
tetrazol;
l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl) aminokarbonyl] tetrazol; 1 -(3 -amidino fenyl)-3 -metyl-2- [ [5 -(2' -aminosulfonylfenyl-1 -yl) pyridin-2-yl] - aminokarbonyl] pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-2-[[5-(2'-aminosulfonylfenyl-l-yl)pyrimidin-2-yl] aminokarbonyl]pyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-2-klor-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)amino-karbonyl)pyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-2-fluor-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)amino-karbonyl)pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-4'-fluor-[l,r]-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-tirfluormetyl-l-[l,r]-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(3-klor-2'-trifluormetyl-[l,r]-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(3-fluor-2'-trifluormetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazo 1; 1 -(3-amidinofenyl)-3 -metyl-2-[(5-(2'-trifluormetylfenyl-1 -yl)pyridin-2-yl]aminokarbonyljpyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-fluor-[l ,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; 1 -(3 -amidino fenyl)- 3 -metyl-5 - [(3 -klor-2' -fluor-] 1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] - pyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2 '-metylsulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl) (N'-metyl)amino-karbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-n-butyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-n-butyl-5-[((2'-aminosulfonylfenyl-l-yl)pyridin-2-yl)amino-karbonyl]pyrazol; 1-(3-amidinofenyl)-3-n-butyl-5-[((2 Vtrifluormetylfenyl-1-yl)pyridin-2-yl)amino-karbonyl]pyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-5-[(2'-metylsulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-trifluormetyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-4-metoksy-5-((2'-tirfluormetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-amidmofenyl)-3-metyl-5-[(4-trifluorm 1 -(3-amidinofenyl)-4-metyl-5-[(2 '-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-imidazol; 1 -(3 -amidinofenyl)-5-[((2' -aminosulfonylfenyl-1 -yl)pyridin-2-yl)aminokarbonyl]-1,2,3-triazol; 1 -(3-amidinofenyl)-5-[(2'-trifluormetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-l ,2,3-triazol; 1 -(3-amidinofenyl)-5 - [(2'-aminosulfonyl-[ 1,1' ] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-tri-fluormetyM ,2,4-triazol; 3 -metyl-1 -(3 -amidinofenyl)-5 -(4' -(4 " -klorfenyl)tiazol-2' -yl)aminokarbonyl)pyrazol; 1 -(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[(2'-trifluormetylsulfid-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; 1-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[(2'-trifl karbonyljpyrazol; l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[(2'-trifluormetylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyljpyrazol; l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[(4'-ben2;ylsulfonylpiperidyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)-N-metylaminokarbonyl]-3-metylpyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-5-[(4'-fluor-[ 1,1' ] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[[5-(2'-aminosulfonylfe^ metylpyrazol; l-(3-cyanofenyl)-5-[[5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl]aminokarb metylpyrazol; 1-(3-amidinofenyl)-5 4(2'-tirfluormet pyrazol; l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol; og l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl)-3-klor-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol; 1 -(3 -amidino fenyl)-5 - [(2' -trifluormetyl)-3-klor- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] -3 - metylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-n-butylpyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-5-[(2'-tirfluormetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-n-butylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[[5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl]-3-n-butylpyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-5-[(2 '-trilfuormetyl-[l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-4-metoksypyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-5-[(2'-trifluormetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-5-[(2 '-sulfonylmetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-5-[(2 '-aminosulfonyl-3-brom-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol; 1 -(3 -aminokarbonylfenyl)-5 - [(2' -aminosulfonyl-3 -brom- [1,1'] -bifen-4-yl)amino-karbonyl]-3-metylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl)-[l,r]-bifen-4-yl)metyl-karbonyl]pyrazol; l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-[5-[(2'-aminosulfonylfen-l-yl)pyridin-2-yl]amino-karbonyl]-3-metylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[[5-(2'-t-butylaminosulfonylfenyl)pyrimidm-2-yl]aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; 1 -(3 -amidino fenyl)- 5 - [ [ 5 -(2' -aminosulfonylfenyl)pyirmidin-2-yl] aminokarbonyl] -3 - trifluormetylpyrazol; l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-[[5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyrimidin-2-yl]amino-karbonyl] -3 -trifluormetylpyrazol; l-(3-cyanofenyl)-5-[((4'-(imidazol-l-yl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(4'-(morfolin-l-yl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-aminokarbonyfenyl)-5-[(4'-(morfo^ pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[[5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl)am^ fluormetylpyrazol; 1 -(3 -aminokarbonylfenyl)-5 - [[5 -(2' -aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl] aminokarbonyl] -3 - trifluormetylpyrazol; 1 -(3 -amidino fenyl)-5 - [(4' -(3 -metyltetrazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl] -3 -trifluormetyl-pyrazol; 1 -(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l ,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metyl-pyrazol; l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; 1 -(3 -amidino fenyl)-3 -metyl-5 - [((2' trifluormetylfenyl)pyrid-2-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[((2'-aminosulfonyl-l-yl)pyrimid-5-yl)aminokarbonyl]-pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-fluor-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[3-klor-(2'-fluor-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(3-fluor-2'-fluor-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(3-fluor-2'-aminosulfonyl-[l ,i']-bifen-4-yl)aminokarbonyljpyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-3 -metyl-5-[5 -(2' -fluorfen-1 -yl)pyrid-2-yl] aminokarbonyljpyrazol; 1 -(3 -amidinofenyl)-3 -metyl-5 -[ [5 -(2' -tert-butylaminosulfonylfenyl)pyrirnid-2-yl] amino-karbonyl]pyrazol; 1 -(3 -amidinofenyl)-3 -metyl-5 -[ [5 -(2' -aminosulfonylfenyl)- [1,6] -dihydropyrimid-2-yl]aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4-(pyrid-3'-yl)fen-l-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(5-(2'-tirfluormetylfenyl)pyrimidin-2-yl)amino karbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4-(piperidinosulfonyl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol; 1 -(3 -amidinofenyl)-3 -metyl- 5 -[(4-(piperidinokarbonyl)fenyl)ammokarbonyl]pyrazol; 1 -(3-amidino-4-fluorfenyl)-3-metyl-5-[(2 '-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; 1 -(3-aminokarbonyl-4-fluorfenyl)-3-metyl-5-[(2 '-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)-aminokarbonyl]pyrazol; l-metyl-3-(3-amidino)fenyl-4-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol; og l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[[4-(pyrazol-4'-yl)fen-l-yl]aminokarbonyl]pyrazol; 1 -(3 -amidino fenyl)-3-metyl-([5 -(2' -metylsulfonylfenyl)pyrid-2-yl] aminokarbonyl)-pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-([5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl]aminokarbonyl)-pyrazol, l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-([5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl]aminokarbonyl)-pyrazol; 1 -(3 -aminokarbonylfenyl)-3-metyl-5 -([5-(2' -metylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl] amino-karbonyl)pyrazol; l-(3-(N-me1yl-N-hydroksyamidino)fenyl)-3-metyl-5-[(4'-t-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; 1 -(3-(N-metylamidino)fenyl)-3-metyl-5-[(2 '-tert-butylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-(N-metylamidino)fenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl]tetrazol; l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-{[5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl}-tetrazol, 1 -(3-amidinofenyl)-5- {[5-(2 '-trifiuormetylfen-1 -yl)pyridin-2-yl] aminokarbonyl} tetrazol; 1 -(3-aminokarbonylfenyl)-5 - {[5-(2' -trifluormetylfen-1 -yl)pyridin-2-yl] aminokarbonyl} - tetrazol; 5-(3-amidino fenyl)-1 -[(2'-trifluormetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)metyl]tetrazol; l-[(3-amidinofenyl)metyl]-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l ,r]-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; 1 -[(4-amidinofenyl)me1yl]-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l, 1 ']-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-2-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl^ 1 -(3-amidinofenyl)-4-metyl-2-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-imidazol; l-(3-amidinofenyl)-5-klor-4-metyl-2-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)m^ karbonyl]imidazol; 5-(3-amidinofenyl)-2-metyl-4-[(2'-amm^ imidazol; 1 -(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(benzimidazol-1 -yl)fen-1 -yl)ammokarbonyl]pyrazol; l-(3-ammokarbonylfenyl)-3-mety^ karbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(2rmetylimidazol-l-yl)fenyl)aminokarbonyl]py^ l-(3-aminokarbonylfenyl)-3-metyl-5-[(4'-(2-metylimidazol-l-yl)fenyl)amino^ pyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[[4'-(l ,2,4-triazol-2-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-((4'-cykloheksylfenyl)arninokarbonyl)pyrazol; 1 X3-amidinofenyl)-3-metyl-5-l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-((4'-morfolm^ l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-((2-trifluorm pyrazol; l-(3-aminometylfenyl)-3-metyl-5-[(4'((2-trifl^ karbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(l-te1xa^^ l-(3-arninokarbonykfenyl)-3-metyl-5-((4'-(l-tetrazolyl)fenyl)aminokarbonyl^ l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(N-acetylpiperizin-l-yl)fenyl)aminokarbo^ pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(N-tert-butyloksykarbonylpiperizin-l-yl)fenyl)-aminokarbonyljpyrazol; 1 -(3 -amidino fenyl)-3 -metyl-5-((4' -pipeirzin-1 -yl-fenyl)aminokarbonyl)pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-((4'-cykloheksylfenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(N-morfolino)-3'-klorfenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metyltio)pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metylsulfmyl)pyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metylsulfonyl)pyrazol; l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-[(2'-triftø^^ 1 -(3-aminokarbonylfenyl)-5 - {[(2'-aminosulfonyl- [ 1.1' ] -bifen-4-yl)metyl}tetrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(4'-cyklopenyloksyfenyl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-5-[(3-((pyrid-2-yl)me1ylamino)fenyl)aminokarbonyl]-3-
metylpyrazol;
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(N-imM
1 -(3 -amidino fenyl)-3 -trifluormetyl-5 - [(4' -(N-morfolino)-3 -klorfenyl)aminokarbonyl] - pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(N-pyrrolidinokarbonyl)-3'-klorfenyl)amino-karbonyl]pyrazol; 1 -(3 -amidinofenyl)-3-metyl-5 - [(4' -(N-morfolinokarbonyl)-3 -klorfenyl)aminokarbonyljpyrazol; l-(3-cyanofenyl)-5-[(4'-(N-imidazolyl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(4'-(N-imidazolyl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(4'-(N-metyltetrazolon-l-yl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; og 1 -(3 '-aminokarbonylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonylfenyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)metylkarbonyl]-3-metylpyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-5-[4' -(pyrrolidinometyl)fenyl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol;
l-(3-aminofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfo^
pyrazol;
1 -(2 '-aminofenyl)-3-metyl-5-[(2 '-aminosulfonyl-[ 1, l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol; 1 -(3 -amino-4' -klorfenyl)-3 -metyl-5 - [(2' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; l-(3-amino-4'-fluorfenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; 1 -(3-amino-4' -metoksyfenyl)-3 -metyl-5 -[(2' -ammosulfonyl-[ 1,1' ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3-amino-4'-klorfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)amino-
karbonyljtetrazol;
1 -(3 -amino-4' -klorfenyl)- 5 - {[(2' -aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl] amino-
karbonyl } tetrazol;
l-(3-amino-4'-metoksyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)amino-karbonyl]tetrazol; l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonylfenyl)pyrid-2-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol; l-(3-aminometyl-4'-metylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)amino-karbonyl] -3 -metylpyrazol; 1 -(3-ammometyl-4'-fluorfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol; 1 -(3 -aminometylfenyl)-5 - [(4' -(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl] -3 - trifluormetylpyrazol; l-(3-etylkarboksyamidinofenyl)-5-[(2'-aminosul^^ 3-metylpyrazol; 1 -(3-(l '-imino-1 '-(N-morfolino)metyl)fenyl)-5-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] -3 -metylpyrazol; 1 -(3 -(1' -imino-1' -(N-morfolino)metyl)fenyl)-5 -[(2' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol; l-(pyrid-2-yl)-3-metyl-5-[(3-fluor-2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol; l-(6-brompyridin-2-yl)-3-metyl-5-[(3-fluor-2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; l-(3-amino-4-klorfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-klor-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-tetrazol; 1 -(3-amino-4-klorfenyl)-5-[(4'-( 1 -pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl]tetrazol; 1 -(3 -aminometylfenyl)-5 -[(2' -aminosulfonyl-[ 1,1' ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol; l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-tetrazol; l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l ,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]imidazol; 1 -(3 -aminometylfenyl)-5 - [(2' -metylsulfonylmetyl-[ 1,1' ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl] - imidazol; l-(3-arnidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l ,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]imidazol; l-[3-(metylaminometyl)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[l J']-bifen-4-yl)amino-karbonyl] -3 -metylpyrazol; l-[3-(metylaminometyl)fenyl]-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluor-[l,r]-bifen-4-yl)amino-karbonyl]-3-metylpyrazol; l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-4-metoksy-3 -trifluormetylpyrazol : l-(3-aminometlyfenyl)-5-[(2-fluor-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-aminometlyfenyl)-5-[(3-fluor-4-(K-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-sulfonylmetyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; 1 -(3-aminometylfenyl)-5-[(5-(2'-aminosulfonylfenyl)-[ 1,6-dihydro]pyirmid-2-yl)amino-karbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-aminometylfenyl)-5-[(5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)am trifluormetylpyrazol; l-[3-(2'-etylaminofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; 1 -[3-(l -(N-morfolino)imino)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; 1 -(3 -aminometylfenyl)- 5 - [2-(2' -aminosulfonyl- [1,1' ]bifen-4-yl)-1 -hydroksyetyl] -3 - trifluormetylpyrazol; 1 -(3 -aminometylfenyl)-5 - [(3 -fluor-2' -metylsulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] -3 - trifluormetylpyrazol; l-(3-Bminometylfenyl)-5-[(5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; 1 -[3-amidinofenyl]-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; og l-[3-amidinofenyl]-5-[(3-fluor-2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-aminometyl)fenyl-5-[(2'-amin6sulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)karbonylmetyl]-3-trifluormetylpyrazol; 1 -(3-aminometyl)fenyl-5 -[(2' -aminosulfonyl-[ 1,1' ] -bifen-4-ylaminokarbonyl]-3 - (metylsulfonylmetyl)pyrazol; l-(3-amidino)fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metylaminosulfonylmetyl)pyrazol; 1 -(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metylaminosulfonylmetyl)pyrazol; l-(3-(N-karboksyme1yl)amidinofenyl)-5-[(5-(2'-aminosulfonylfeny yl)aminokarbonyl] -3 -metylpyrazol; l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-metylsulfonyl-[14']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrrazol; l-(3-aminometylfenyl)5-[(2'-aminosulfonyl-3-metyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; 1 -(3 -aminometylfenyl)-5 - [(3 -fluor-2' -metylsulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] - 1,2,3-triazol; 1 -(3-aminometyl-4-metyl)fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol; l-(3-aminometyl-4-fluor)fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol; 1 -(3-aminometyl-4-klor)fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol; 1 -(3-aminometyl-4-fluor)fenyl-5-[(2'aminosulfonyl-3-fluor-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)amino-karbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; 1 -(3-aminometyl)fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol; l-(3-aminometyl)fenyl-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l ,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(3-fluor-4-(N-mo 1 -(3-aminometylfenyl)-3 -metyl-5 - [(3-fluor-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl]-pyrazol; 1 -(3-aminome1ylfenyl)-3-tTifluormetyl-5-((3-fluor-4-(2-metylimidazol-1 -yl)fenyl)-aminokarbonyl)pyrazol; 1 -(3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-5-(([l, 1 ']-bifen-4-yl)oksymetyl)pyrazol; 1 -(3 -amidinofenyl)-3 -trifluormetyl-5 - [([1,1'] -bifen-4-yl)oksymetyl]pyrazol; l-(3-karboksamidofenyl)-3-trifluormety^^ l-(3-amidinofenyl)-3-trifluormetyl-5-((2-fl pyrazol; l-(3-karboksamidofenyl)-3-txifluormetyl-5-((2-fluor-4-(N-morfolino)fenyl)amino-karbonyl)pyrazol; l-(3-aminometylfenyl)-3-trifluormetyl-5-((3-aminokarbonyl)pyrazol; l-(3-aminometylfenyl)-3-etyl-5-[(3-fluor-2'-tert-butylaminosulfonyl-[l,l']-bifen^ yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-aminometylfenyl)-3-etyl-5-((3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl))amino-karbonyl)pyrazol; 1 -(3-aminometylfenyl)-3-etyl-5-[(2-fluor-4-(2-metylsulfonylimidazol-1 -yl)fenyl)]-aminokarbonyl)pyrazol; l-[(6-(aminometyl)pyrid-2-yl)]-3-metyl-5^ aminokarbonyl]pyrazol; l-[(6-(N-hydroksyamidino)pyrid-2-yl)]-3-metyl-5-[(2'-tert-butylaminos bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-[(6-amidinopyrid-2-yl)]-3-metyl-5-[(2'-amino^ karbonyljpyrazol; 1 -[6-amidinopyrid-2-yl]-3-metyl-5-[3-fluor-(2'-metylsulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-aminometylfenyl)-3-metyl-5-((2-metoksy-4-(N-morfolino)fenyl)am pyrazol; l-(3-aminometylfenyl)-3-metyl-5-[4'-(3 "-metyl-5 "-okso-3 "-pyrazolin-2"-yl]-fenyl)aminokarbonyl]pyrazol; 1 -[3-(aminometyl)fenyl]-5-[(2'-metylsulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metyltio)pyrazol; 1 -(3-aminometyl-4-lfuorfenyl)-3-trifluormetyl-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; etyl-l-[3-(aminometyl)-fenyl]-5-[3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol-3-karboksylat; l-[3-(aminometyl)fenyl]-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol-3-karboksylsyre; 1-[3-(aminometyl)fenyl]-3-[ yl)aminokarbonyl]pyrazol; etyl-l-[3-(aminome1yl)-fenyl]-34rifluormetyl-5-[(3-fluor-2'-me1yl^ 4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboksylat; 1 - [3 -(aminometyl) fenyl] - 5 - [(3 -fluor-2' -metylsulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] - 3-(metyltio)pyrazol; l-[3-(aminometyl)fenyl]-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3 -(metylsulfonyl)pyrazol; 1 -(3-aminometylfenyl)-5-[(4-(5-metyl-1,2,3-triazol-l -yl)fen-1 -yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; 1 -(3 -amid ino)fenyl-3 -metyl-5 - [4' -(karboksymetyl)fenylaminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[4'-(N,N-dimetylaminokarbonyl)fenylaminokarbonyl]-pyrazol; l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[4'-(N,N-dimetylaminosulfonyl)fenylaminokarbonyl]-pyrazol; l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[(4'-tert-butylaminosulfonylfenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[(4'-aminosulfonylfenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[(4'-trifluormetylfenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-(2'-naftylaminosulfonyl)-3-metylpyrazol; l-(3-amidinofenyI)-5-[(4-bromfenyl)aminosulfonyl]-3-metylpyrazoI; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[[2-(2'-pyridyl)etyl]arninokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(3-fenylpropyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[4-(pyird-2'-yl)fen-l-ylaminokarbonyl]pyrazo l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4-(isopropyloksy)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol; 1 -(3 -(N-aminoamidino)fenyl)-3 -metyl-5 - [(2' -tert-butylaminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; 1 -(3-(N-aminoamidino)fenyl)-3 -metyl-5-[(2' aminosulfonyl-[ 1,1' ] -bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-5-[(4'-bromfen-1 -yl)aminokarbonyl]tetrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[((4'-(N,N-dimetylamino)karbonylamino)fen-r-yl)-aminokarbonyljpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(N,N-dietylamino)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-aminokarbonylfenyl)-3-metyl-5-K(4'-N,N-dietylamino)fenyl)aminokarbonyl]-pyrazol; 1 - [3 -[N-((5 -metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metoksykarbonyl)amidino] fenyl] -5-((2' - aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3-metylpyrazol; og 1 -[3-(aminometyl)fenyl]-5-[(4-(5-(metoksyaminokarbonyl)imidazol-l -yl)fen-1 -yl)-aminokarbonyl] -3 -tirfluormetylpyrazol.
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Ved en andre utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye farmasøytiske sammensetninger som omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.
En tredje utførelsesform omfatter anvendelse av en forbindelse som omtalt ovenfor,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et terapeutisk middel for å behandle eller forebygge en trombolisk sykdom.
DEFINISJONER
Forbindelsen som omtales her har asymmetriske sentre. Forbindelser i følge foreliggende oppfinnelse som inneholder et asymmetrisk substituert atom, kan isoleres i optisk aktive- eller racemiske former. Det er allment kjent hvordan man fremstiller optisk aktive former, slik som ved oppløsning av racemiske former eller ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer. Mange geometriske isomerer av olefiner, C=N-dobbelt-bindinger og lignende kan også forekomme i forbindelser som er omtalt her, og alle slike isomerer kan anvendes i følge foreliggende oppfinnelse. Cis og fr-aws-geometriske isomerer av forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse er omtalt og kan isoleres som en blanding av isomerer eller som adskilte isomere former. Alle chirale, dia-stereomere, racemiske former og alle geometriske isomere former av en struktur omfattes også, hvis ikke den spesifikke stereokjemien eller isomere form er spesielt angitt.
Betegnelsen "substituert" som anvendes her, betyr at hvilken som helst av en eller flere hydrogener på det angitte atomet er erstattet med et valg fra en angitt gruppe, forutsatt at det angitte atoms vanlige valens ikke overskrides, og at substitusjonen fører til en stabil forbindelse. Når en substituent er keto (dvs. =0), er to hydrogener byttet ut på atomet. Når en eventuelt variabel (for eksempel R<6>) opptrer mer enn en gang i en del av- eller formelen til en forbindelse, er definisjonen ved enhver forekomst uavhengig av dens definisjon ved en annen forekomst. Dersom således for eksempel en gruppe er vist å
være substituert med 0-2 R<6>, kan denne gruppen eventuelt være substituert med inntil 2 R<6->grupper og hver R<6> er hver gang uavhengig valgt fra definisjonen R<6>. Kombina-
sjoner og substituenter og/eller variable er også bare tillatt dersom slike kombinasjoner resulterer i stabile forbindelser.
Når en binding til en substituent er vist å krysse en binding som forbinder to atomer i en ring, kan slik substituent være bundet til hvilket som helst atom i ringen.
Når en substituent er opptegnet uten å angi atomet som substituenten er bundet til resten av forbindelsen med i en gitt formel, kan slik substituent være bundet til hvilket som helst atom i en slik substituent. Kombinasjoner av substituenter og/eller variable er tillatt bare dersom slike kombinasjoner resulterer i stabile forbindelser.
Som angitt i beskrivelsen er "Ci-6 alkyl" ment å omfatte både rette og forgrenede, mettede alifatiske hydrokarbongrupper som har det angitte antall karbonatomer, eksemplet omfatter metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl og heksyl; "Alkenyl" er ment å omfatte hydrokarbon-kjeder med enten rett eller forgrenet konfigurasjon og en eller flere umettede karbon-karbon-bindinger som kan forekomme ved ethvert stabilt punkt langs kjeden, slik som etenyl, propenyl og lignende.
"Halo" eller "halogen" som anvendes i beskrivelsen betyr fluor, klor, brom og jod; og "motsatte ioner" anvendes for å angi en liten, negativt ladet gruppe slik som klor, brom, hydroksid, acetat, sulfat og lignende. Som anvendt i beskrivelsen, er "karbocyklisk forbindelse" eller "karbocyklisk rest" ment å omfatte enhver stabil 3- til 7-leddet monocyklisk eller bicyklisk eller 7- til 13-leddet bicyklisk eller tricyklisk forbindelse eller rest, som kan være mettet, delvis mettet eller aromatisk. Eksempler på slike karbocykliske forbindelser eller rester omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklo-heksyl, cykloheptyl, adamantyl, cyklooktyl, [3.3.0]bi-cyklooktan, [4.3.0]bicyklononan, [4.4.0]bicyklodekan (dekalin), [2.2.2]bicyklooktan, fluorenyl, fenyl, naftyl, indanyl, adamantyl eller tetrahydronaftyl (tetralin).
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabel" anvendes i beskrivelsen for å angi de forbindelser, materialer, sammensetninger og/eller doseformer som innenfor rammen av godt medisinsk skjønn er egnet for anvendelse i berøring med vev fra mennesker eller dyr uten for høy giftighet, irritasjon, allergisk respons eller andre problemer eller komplikasjoner, kommensurabel med et akseptabelt fordel/risiko-forhold.
Som angitt i beskrivelsen betegner "farmasøytisk akseptable salter" derivater av de omtalte forbindelser hvor moderforbindelsen er modifisert ved å fremstille syre- eller basesalter av disse. Eksempler på farmasøytisk aksepterbare salter omfatter, men er ikke begrenset til, mineral- eller organiske syresalter av basiske rester slik som aminer; alkali- eller organiske salter av sure rester slik som karboksylsyre og lignende. De farmasøytisk aksepterbare salter omfatter de vanlige ikke-giftige salter eller kvaternære ammoniumsalter av den fremstilte moderforbindelsen, for eksempel fra ikke-giftige uorganiske eller organiske syrer. Slike vanlige ikke-giftige salter omfatter for eksempel de som er avledet fra uorganiske syrer, slik som hydroklorsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre, salpetersyre og lignende; og saltene fremstilt fra organiske syrer slik som eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glycol, stearinsyre, melkesyre, malinsyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, pamoinsyre, maleinsyre, hydroksy-
maleinsyre, fenyleddiksyre, glutaminsyre, benzosyre, salicylsyre, sulfanilsyre, 2-aceto-oksybenzosyre, fumarsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre,
oksalsyre, isetionsyre og lignende.
Farmasøytisk akseptable salter i følge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres fra moderforbindelsen som inneholder en basisk eller sur gruppe etter vanlige kjemiske fremgangsmåter. Vanligvis kan slike salter fremstilles ved å omsette de frie syre- eller baseformene av disse forbindelsene med en støkiometrisk mengde av den passende basen eller syren i vann eller i et organisk løsningsmiddel eller i en blanding av de to; vanligvis foretrekkes ikke vandige media slik som eter, etylacetat, etanol, isopropanol eller acetonitril. Lister over egnede salter finnes i Remington' s Pharmaceutical Science, 17th ut<g>ave, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, side 1418.
"Prodrugs" er ment å omfatte hvilke som helst kovalente bærere som frigir det aktive moderlegemidlet i følge formel (I) in vivo når et slikt prodrug administreres til et pattedyr. Prodrugs av en forbindelse av formel (I) fremstilles ved å modifisere funksjonelle grupper som finnes i forbindelsen på en slik måte at de modifiserte forbindelsene spaltes, enten ved vanlig behandling eller in vivo til moderforbindelsen. Prodrugs omfatter forbindelser av formel (I) hvor en hydroksy- amino- eller sulfhydrylgruppe er bundet til en hvilken som helst gruppe som når prodrug eller forbindelsen av formel (I) administreres til et pattedyr, spaltes for henholdsvis å danne en fri hydroksyl-,
fri amino- eller sulfhydrylgruppe. Eksempler på prodrugs omfatter acetat-, format- og benzoatderivater av alkohol- og aminfunksjonelle grupper av forbindelsene av formel (I)
og lignende. Foretrukne prodrugs er amidin-prodrugs hvor D er C(=NR<7>)NH2 eller tautomeren derav C(=NR)NHR<7> og R<7> er valgt fra OH, Cm alkoksykarbonyl, CM alkylkarbonyloksy. Mer foretrukne prodrugs er forbindelser hvor R<7> er OH og metoksykarbonyl.
"Stabil forbindelse" og "stabil struktur" er ment å angi en forbindelse som er til-
strekkelig robust til å tåle isolering til en nyttig renhetsgrad fra en reaksjonsblanding og formulering til et virkningsfullt terapeutisk middel.
SYNTESE
Forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på en rekke kjente måter innen organisk kjemi. Forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres ved å anvende fremgangsmåter som er angitt i det følgende, sammen med kjente syn-
tetiske metoder fra den syntetisk-organiske kjemi. Foretrukne fremgangsmåter om-
fatter de som er beskrevet nedenfor. Omsetningene utføres i et løsningsmiddel som er egnet til reagensene og materialene som anvendes og som er nyttige for den over-
føringen som skal utføres. Det vil forstås at funksjonaliteten som er tilstede på
molekylet vil være i overensstemmelse med de foreslåtte overføringer. Det vil noen ganger være nødvendig med et skjønn for å forandre rekkefølgen av de synte-tiske trinn eller å velge et spesielt prosess-skjema fremfor et annet for å oppnå en ønsket for-
bindelse i følge oppfinnelsen. Det vil også forstås at en annen viktig overveielse ved planleggingen av enhver syntetisk vei på dette området er det veloverveide valg av beskyttelsesgruppe som anvendes for å beskytte de reaktive funksjonelle grupper som er tilstede i forbindelsene som er beskrevet i følge foreliggende oppfinnelse. En autoritativ redegjørelse som omtaler de mange alternativer for den utdannede praktiker, er Greene og Wuts ( Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991).
Forbindelsene av Formel I hvor ringen M er pyrrol, kan fremstilles etter fremgangs-
måten beskrevet i Skjemaene 1-9. I Skjema I er vist hvordan man fremstiller pyrroler hvor gruppen Q-E er bundet til pyrrolnitrogenet, hvor Q er en funksjonalitet som kan overføres til D i Formel I, Re er funksjonalitet som kan overføres til Z-A-B i Formel I
og Rf er eller kan overføres til R<la> i Formel I. Oksidasjon av et furan med brom i eddik-
syre kan gi et 2,5-diacetoksydihydrofuran som kan omsettes med amin Q-E-NH2 for å
gi et pyrrol. Vilsmeier-Haack-formylering med fosforoksy-klorid og DMF kan fortrinnsvis acylere pyrrolringen ved C-2. Oksidasjon av det resulterende aldehyd kan gi en karboksylsyre. Karboksylsyren kan deretter overføres til aminderivater ved å
anvende enten Hofmanns nedbygning av det avledede primære amid (Huisgen et al., Chem. Ber. 1960, 93, 65) eller Curtius omleiring av det avledede acylazid ( J. Prakt.
Chem. 1909, 42, 477). Derivater som inneholder et svovelatom bundet til pyrrolringen
kan oppnås ved direkte sulfonering med pyridinsvovel-tiroksid-kompleks, og man far
sulfonsyrer eller behandling med kobber (Hj-tiocyanat ( J. Het. Chem. 1988, 25, 431) etterfulgt av reduksjon av mellomproduktet tiocyanatet med natriumborhydrid, og man far et merkaptan.
I Skjema 2 er vist hvordan man fremstiller pyrroler hvor Q-E er bundet til 2-stilIingen, hvor Rf of R8 begge er hydrogen eller-en gruppe som kan overføres til Rla og R<lb> av Formel I. Hantzsch' pyrrolsyntese er en allsidig reaksjon som omfatter cyklisering av en passende |3-ketoester med et a-halogenketon eller aldehyd i nærvær av et primær-amin { Ber. Dtsch. Chem. Chem. Ges. 1890, 23,1474). P-ketoesteme kan fremstilles fra syrekloridene (X=C1) ved tilsetning av magnesiumanionet av kaliumalkylmalonat etterfulgt av dekarboksylering ( Synthesis 1993, 290).
Alternativt kan p-ketoestere fremstilles fra et passende aldehyd (R=H) etter Reformansky-reaksjonen med et a-bromacetat fulgt av oksidasjon. Cyklisering med et a-halogenketon eller aldehyd i nærvær av et primært amin kan gi pyrroler. Sur hydrolyse av 3-karboalkoksypyrrol kan gi karboksylsyrene. Pyrroler som inneholder en 3-aminosubstituent kan fremstilles fra syrene ved behandling med fosforylacid og trietylamin for å bevirke en Curtius-omleiring, som gir isocyanater ( J. Med. Chem. 1981, 24, 33) som ved hydrolyse kan gi 3-aminopyrroler. Pyrroler som inneholder et svovelatom i C-3 kan fremstilles fra syrene ved å anvende Hunsdiecker-fremgangs-måten, og man får 3-brom-derivatene. Halogen-metallutbytting ved lav temperatur med et alkyl-litiumreagens kan gi 3-litio-derivat som kan stoppes med en rekke elektrofiler, slik som Sg, som gir tioler direkte, eller Cu(SCN)2, som gir et tiocyanat som kan redu-seres med natriumborhydrid. Tiolene kan dessuten oksideres til sulfonsyrederivater med et oksidasjonsmiddel slik som KMnCu.
I Skjema 3 er vist hvordan man fremstiller pyrroler hvor Q-E er bundet til 3-stillingen. Dette skjemaet støtter seg på den usedvanlige allsidige Knorr pyrrolsyntese, som omfatter kondensasjon av a-aminoketonen med p-ketoesteren. a-aminoketoner kan fremstilles fra P-ketoesteren (Skjema 2) ved nitrosering etterfulgt av reduksjon med sink/eddiksyre. Kondensering av a-aminoketoner med egnede P-ketoester kan gi godt utbytte av pyrroler. Disse mellomproduktene er meget anvendelige og kan overføres til pyrroler med en rekke forskjellige substituenter med varierende substitusjonsmønstre. I de tilfeller hvor Re (Z-A-B precursor) er i 2-stillingen, kan sur hydrolyse selektivt hydrolysere C-3-esteren. Oppvarming bør deretter bevirke dekarboksylering. Hydrolyse av 2-karboksylsyre kan oppnås under basiske betingelser. Curtius-omleiring av syren som tidligere beskrevet kan gi aminoderivatene. For å fremstille forbindelser med et svovelatom bundet til C-2, kan basisk hydrolyse og dekarboksylering gi C-2-usubstituerte pyrroler. Disse pyrroler kan underkastes elektrofil substitusjon, som gir tioler (Cu(SCN)2, deretter NaBEL») og sulfonsyrer (pyridin-S03-kompleks eller klorsulfon-syre). R<la->gruppen som omfattes av Formel I kan fremstilles enten fra den gjenværende esteren eller fra R. Alternativt kan tiol- og sulfonsyredenvater også fremstilles fra C-2-syrer ved behandling av karboksylsyregruppen som tidligere omtalt.
I Skjema 4 er vist hvordan man fremstiller pyrroler hvor Q-E er bundet til 3-stillingen. Cyklisering av a-aminoketoner som tidligere omtalt med P-ketoester kan gi pyrroler. Hydrolyse under basiske betingelser kan selektivt hydrolysere C-2-esteren som etter oppvarming underkastes dekarboksylering, som gir 2-usubstituerte pyrroler. C-3-
esteren kan deretter hydrolyseres under sure betingelser, som gir 3-karboksypyrroler. Curtius-omleiring under betingelser som er beskrevet tidligere kan gi 3-aminopyrroler.
Karboksylsyrene kan anvendes for å fremstille 3-merkapto- og 3-sulfonsyrederivater. Hunsdiecker-fremgangsmåten kan anvendes for å fremstille 3-brompyrroler. Halogen-metallutbytting med t- BuLi ved lav temperatur etterfulgt av stopping med kobber isocyanat, bør innføre en isocyanatgruppe i C-3. Dette mellomproduktet kan reduseres med natriumborhydrid, som gir 3-merkaptopyrroler. Alternativt kan karboksylsyrene dekarboksyleres, som gir pyrroler som kan A^-beskyttes med en voluminøs beskyttende gruppe slik som triisopropylsilyl (TIPS). Denne voluminøse gruppen retter elektrofil substitusjon mot C-3 i pyrrolringen. Omsetning med kobber-isocyanat etterfulgt av natriumborhydridreduksjon og deretter fluoridfremkalt TlPS-avbeskyttelse, kan således gi 3-merkaptopyrroler. Sulfonering av N-beskyttet pyrrol med pyridinsvoveldioksid-kompleks kan igjen bli rettet mot C-3 i pyrrolen, som gir, etter TIPS-avbeskyttelse, 3-sulfonsyrene.
En annen generell fremgangsmåte for pyrrolsyntese som kan anvendes for å fremstille forbindelser i følge foreliggende oppfinnelse er vist i Skjema 5. Denne fremgangsmåten (Cushman et al., J. Org. CHem., 1996, 61, 4999) anvender N-beskyttede a-aminoketoner og N-beskyttede a-amino-aldehyder som er lett tilgjengelig fra a-aminosyrer ved først å fremstille TV-metoksy-iV-metylamid, etterfulgt av tilsetningen av et alkyl-Grignard-reagens (for å fremstille ketoner) eller ved reduksjon med et hydrid-redu-serende middel slik som litiumaluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid. Disse aldehyder og ketoner kan omsettes med enolatene av ytterligere ketoner, som gir mellomprodukt aldol addisjonsprodukter som under sure betingelser cykliserer for å danne pyrroler. Reaksjonsdeltagerne i denne fremgangsmåte er mange og de kan velges slik at man er istand til å fremstille forskjellige pyrroler.
En annen meget generell fremgangsmåte for pyrrolsyntese som er nyttig for å fremstille forbindelser i følge foreliggende oppfinnelse, er Paal-Knorr-reaksjonen vist i Skjema 6. Denne reaksjonen omfatter å omsette 1,4-diketoner eller 1,4-ketoaldehyder med primære aminer, som gir pyrroler. Utgangsmaterialene, 1,4-diketoner og 1,4-ketoaldehyder, kan fremstilles ved å anvende vanlig enolatkjemi eller ved hjelp av andre kjente fremgangsmåter innen organisk syntese. Omsetningen har bred anvendelse og utgangsmaterialene kan velges slik at det kan fremstilles forskjellige pyrroler.
I Skjema 7 er vist hvordan forbindelsene i Skjema 1-4 hvor Re er en karboksylsyre-estergruppe kan overføres til forbindelser som inneholder Z-A-B-resten. For det amid-sammenbindende ledd (Formel I, Z = -CONH-), hvor Re = karboalkoksy, kan den hydrolyseres til syren enten under basiske eller sure betingelser, avhengig av substi-. tusjonsmønstret, som tidligere beskrevet. Dannelse av syrekloridet med tionylklorid etterfulgt av tilsetningen av et passende amin H2N-A-B kan gi forbindelse med amid-sammenbindende ledd. Alternativt kan syren blandes med amin H2N-A-B i nærvær av et egnet peptid-koblingsmiddel, slik som BOP-C1, HBTU eller DCC. Ved en annen fremgangsmåte kan esteren kobles direkte med et aluminiumreagens, fremstilt ved tilsetningen av trimetylaluminium til aminet H2N-A-B.
For å fremstille eter- eller tioeter-sammenbindende forbindelser av Formel I
(Z = -CH20, -C02S) kan syren reduseres til alkohol. Den foretrukne fremgangsmåte for denne overføring er reduksjon med boran-THF-kompleks, eller en fremgangsmåte som omfatter reduksjonen av det blandede anhydrid med natriumborhydrid (IBCF = isobutylklorformat og NMM=N-metylforfolin).
Avslutningen av eter- eller tioeter-sammenbindende forbindelser av Formel I kan lett gjennomføres ved hjelp av Mitsonobu-fremgangsmåten med et passende fenol, tiofenol eller hydroksy- eller merkaptoheterocyklisk forbindelse HX-A-B (X = 0,S) (Formel I,
A = aryl eller heteroaryl). Andre etere eller tioetere (IX = O, S) kan fremstilles etter
den første overføringen av alkoholen til en egnet utgående gruppe, slik som tosylat.
Når X = S, kan tioetere ytterligere oksideres for å fremstille sulfoner (Formel I, Z =
-CH2S02-).
For å fremstille amin-sarnmenbindende forbindelser av Formel I (Z = -CH2NH-) kan alkoholen oksideres til aldehydet ved hjelp av en rekke fremgangsmåter, hvor to foretrukne fremgangsmåter er Swem-oksidasjon og oksidasjon med pyridinium-klorkromat (PCC). Alternativt kan aldehydet fremstilles direkte ved direkte formulering av pyrrolringen etter Vilsmeier-Haack-fremgangsmåten i visse tilfeller, som angitt i tidligere skjemaer. Reduktiv aminering av aldehydet med et passende amin H2N-A-B
og natriumcyanoborhydrid kan deretter gi de amin-sammenbindende-forbindelsene.
Aldehydet kan også anvendes for å fremstille keton-sammenbundne forbindelser av formel I (Z = -COCH2-). Behandling med en metallorganisk forbindelse kan gi alkohol.
De metallorganiske forbindelsene (hvori M = magnesium eller sink) kan fortrinnsvis fremstilles fra det tilsvarende halogenid ved behandling med metallisk magnesium eller sink. Disse reagenser omsetter seg lett med aldehyder for å gi alkoholer. Oksidasjon av alkoholen etter en rekke fremgangsmåter, slik som Swern-oksidasjon eller PCC-oksidasjon kan gi keton-sammenbundne forbindelser.
Ytterligere forbindelser av Formel I hvor den sammenbindende gruppen m/z inneholder et nitrogenatom bundet til ringen M kan fremstilles etter fremstilles etter fremgangsmåter som er beskrevet i Skjema 8. Aminene kan overføres til sulfonamider (Formel I, m/z-NHSCh-) ved behandling med et passende sulfonylklorid B-A-SO2CI i nærvær av en base slik som trietylamin. Aminene kan overføres til amider (Formel I, Z = -NHCO-) ved behandling med et passende syreklorid Cl-CO-A-B i nærvær av en base eller ved behandling med en egnet karboksylsyre HO-CO-A-B i nærvær av et passende peptid koblingsmiddel, slik som DCC, HBTU eller BOP. Aminene kan også overføres til amin-sammenbundne forbindelser (Formel I, Z = -NHCH2-) ved reduktiv aminering med et passende aldehyd OHC-A-B.
Ytterligere forbindelser av Formel I hvor den sammenbindende gruppen Z inneholder et svovelatom bundet til ringen M, kan fremstilles ved fremgangsmåtene som er beskrevet i Skjema 9. Behandling av sulfonsyrer med fosforpentaklorid etterfulgt av behandling med et passende amin H2N-A-B kan gi sulfonamid-bundne forbindelser (Formel I, Z = -SO2NH-). Tiolene kan alkyleres med et passende alkyleringsmiddel i nærvær av en base, som gir tioetere (Formel I, Z = -SCH2-). Disse forbindelsene kan ytterligere oksideres ved hjelp av forskjellige reagenser, som gir de sulfon-bundne forbindelsene (Formel I, Z = -S02CH2).
Forbindelser av Formel I hvor ring M er et imidazol kan fremstilles ved å anende fremgangsmåtene beskrevet i Skjema 10-16. N-substituerte imidazol-derivater kan fremstilles ved den generelle fremgangsmåten vist i Skjema 10, hvor V enten er V eller en precursor av (CH2)nV, V er nitro, amino, tio, hydroksy, sulfonsyre, sulfonsyreester, sulfonylklorid, ester, syre eller halogenid, n er 0 og 1, og PG er enten et hydrogen eller en beskyttende gruppe. Substitusjon kan oppnås ved å koble et imidazol med et halogen som inneholder fragment Q-E-G-Hal i nærvær av en katalysator, slik som base, Cu/CuBr/base eller Pd/base, etterfulgt av V til (CH2)nV. Deretter kan Q overføres til D, og endelig kan V overføres til -Z-A-B etterfulgt av fremgangsmåtene angitt i store trekk i Skjema 7-9. Alternativt kan V overføres til Z-A-B etterfulgt av avbeskyttelse av N. Dette produktet kan deretter kobles som tidligere angitt for å oppnå det ønskede imidazol.
En måte å fremstille amidino-fenyl-imidazol-derivater er vist i Skjema 11. 4-Imidazolkarboksylsyre kan behandles med tionylklorid og deretter kobles med H2N-A-B i nærvær av en base og deretter oppvarmes med 3-fluorbenzonitril i nærvær av en base. Pinner-reaksjonen ved å anvende vanlige kjente fremgangsmåter kan anvendes for å fremstilles amidinogruppen. 1,2-Disubstituerte og 1,5-disubstituerte imidazol-derivater kan fremstilles etter vanlige fremgangsmåter som er beskrevet i Skjema 12, hvor R<lb> enten er hydrogen eller en alkylgruppe og U er aldehyd, ester, syre, amid, amino, tiol, hydroksy, sulfonsyre, sulfonsyreester, sulfonylklorid eller metylenhalogenid. Trinn a omfatter kobling i nærvær av en katalysator, slik som base, Cu/CuBr/base eller PdVbase. Når R<lb> er et hydrogen, kan den deprotoneres med en litiumbase og fanges opp av format, formamid, karbondioksid, sulfonylklorid (svoveldioksid og deretter klor), eller isocyanat, som gir 1,2-disubstituerte imidazoler (Syntesevei bl). Også i Syntesevei bl når R<Ib>er CH3, kan den oksideres med Se02, Mn02, NalO^at. RhCl3 eller NBS for å fremstille U. Når R<lb >er hydrogen, kan sekvensiell deprotonering og stopping med en litiumbase og tri-metylsilylklorid, etterfulgt av en andre deprotonering med en litiumbase og stopping med format, formamid, karbondioksid, sulfonylklorid (svoveldioksid og deretter klor) eller isocyanat, gi 1,5-disubstituerte imidazoler (Syntesevei b2). Når R<lb> ikke er hydrogen, kan fremgangsmåten i Syntesevei b2 igjen benyttes for å fremstille 1,5-disubstituerte imidazoler (Syntesevei b3).
En foretrukket måte å fremstille 1,2-disubstituerte og 1,5-disubstituerte imidazol-derivater er vist i Skjema 13. Imidazol kan oppvarmes med 3-fluorbenzonitril i nærvær av en base. Det koblede produktet kan deretter behandles med en alkyllitiumbase og stoppes med ClCC^Me, som gir 1,2-disubstituert forbindelse. Ytterligere behandling med en løsning fremstilt av H2N-A-B i trimetylaluminium kan gi amidet, som ytterligere kan modifiseres ved hjelp av Pinner-reaksjonen for å fremstille den ønskede forbindelsen. De 1,5-disubstituerte forbindelsene kan fremstilles ved å anvende den samme fremgangsmåten, bortsett fra at det første anionet er beskyttet og det andre anionet er fremstilt som deretter er stoppet som angitt ovenfor. Ytterligere modifikasjoner kan følge de samme fremgangsmåtene som for 1,2-disubstituerte forbindelser.
En annen måte å fremstille 1,2-disubstituerte imidazol-derivater er angitt i Skjema 14. Ved å omsette et N-substituert imidazol med et cyanat, kan amidet oppnås. Dette ami-
det kan deretter kobles med gruppe B som senere vil bli omtalt.
En annen måte å fremstille 1,5-disubstituerte imidazol-derivater er angitt i Skjema 15. Alkylering med 2-brometylacetat og påfølgende omsetning med Gold's reagens i nærvær av en base, slik som NaOMe eller LD A, kan fremstille estersubstituerte imidazoler som ytterligere kan modifiseres som omtalt tidligere.
En generell fremgangsmåte for å fremstille 2,4,5-trisubstituerte eller 4,5-disubstituerte imidazol-derivater er vist i Skjema 16. Etter metallhalogenutbytting av Q-E-G-frag-mentet, kan det omsettes med det viste amid, bromeres med NBS og cykliseres med overskudd av NH3 og R<la>C02H, som gir et imidazol. Dette kan deretter modifiseres som tidligere.
En generell fremgangsmåte for å fremstille 4,5-disubstituerte diazolderivater er vist i Skjema 17. Etylpropiolat kan substitueres i nærvær av CuI/Pd og deretter omsettes med NaN3 for å fremstille et triazol. Dette triazolet kan overføres som tidligere omtalt.
Tetrazolforbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse hvor Z er -CONH-, kan frem-
stilles som eksemplifisert i Skjema 18. Et passende substituert amin kan acyleres med etyloksalylklorid. Det resulterende amid kan overføres til tetrazol enten etter fremgangsmåte beskrevet av Duncia ( J. Org. CHem. 1991, 2395-2400) eller Thomas { Synthesis 1993, 767-768). Amidet kan først overføres til iminoylklorid og omsettes med NaN3 for å fremstille 5-karboetoksytetrazol ( J. Org. CHem. 1993, 58, 32-35 og Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1996, 6,1015-1020). 5-karboetyoksytetrazol kan deretter ytterligere modifiseres som angitt i Skjema 7.
Tetrazolforbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse hvor Z er -CO- kan også fremstilles ved hjelp av iminoylklorid ( Chem. Ber. 1961, 94, 1116 og J. Org. CHem. 1976, 41, 1073) ved å anvende et passende substituert acylklorid som utgangsmateriale. Det keton-sammenbindende-leddet kan reduseres til forbindelse hvor Z er alkyl.
Fremgangsmåtene som er angitt i Skjema 18 kan også anvendes for å syntetisere forbindelser hvor E-Q er bundet til karbonatomet i tetrazol som vist i Skjema 19. 5-substituert tetrazol kan deretter alkyleres eller acyleres for å gi de ønskede produkter. Tetrazolforbindelsene hvor Z er -S02NH-, -S-, -S(O), S02 kan fremstilles fra tiolen fremstilt som vist i Skjema 20. Passende substituert tio-isocyanat kan omsettes med natriumazid, som gir 5-tiotetrazol (J. Org. Chem. 1967, 32, 3580- 3592). Tioforbindelsen kan modifiseres som angitt i Skjema 9.
Tetrazolforbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse hvor Z er -O- kan fremstilles ved hjelp av den samme fremgangsmåten som beskrevet i Skjema 20 ved å anvende passende substituert isocyanat som utgangsmateriale. Hydroksyforbindelsen kan modifiseres på lignende måte til tioler som angitt i Skjema 9.
Tetrazolforbindelsene hvor Z er -NH-, -NHCO-, -NHS02- kan fremstilles fra 5-aminotetrazol, som kan fremstilles ved Smiles-omleiring som vist i Skjema 21. Tioforbindelsen fremstilt som angitt i Skjema 20 kan alkyleres med 2-kloracetamid. Den resulterende forbindelsen kan deretter kjøres under tilbakeløp i etanolholdig natriumhydroksid, som gir det tilsvarende 5-amino-tetrazol ( Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 3331-3334). Det resulterende 5-amino-tetrazol kan deretter alkyleres eller acyleres for å fremstille de ønskede produktene.
Pyrazoler av Formel I (slik som de som er angitt i Skjema 22) kan fremstilles ved kondensasjon av et passende substituert hydrazin med forskjellige diketoestere. Kondensasjoner av denne type gir vanligvis en blanding av pyrazolregioisomerer som effektivt kan adskilles ved hjelp av silikagel kolonnekromatografi. Esterne kan overføres til Z-A-B som omtalt tidligere.
Dersom alternativt i Skjema 22 diketonet, som anvendes som utgangsmateriale, inne-holder CH3 i stedet for CC^Et, kan den resulterende metylpyrazol adskilles og oksideres som i Syntesevei bl i Skjema 12 for å fremstille pyrazolkarboksylsyren.
Når det anvendes ketoimidater for kondensasjoner med hydraziner, oppnås de tilsvarende pyrazolaminoesterne (Skjema 23). Overføring av disse mellomprodukter til sluttproduktene i Formel I kan deretter oppnås ved å beskytte aminofunksjonaliteten med en passende beskyttelsesgruppe eller ved derivatisering (for eksempel sulfonamid) og deretter modifisere esteren som angitt tidligere.
Som vist i Skjema 24 kan pyrazoler hvor 4-stillingen er substituert fremstilles ved bromering (brom eller NBS i enten diklormetan eller eddiksyre) av utgangspyrazolet. Overføringen av 4-brom-pyrazol til 4-karboksylsyrepyrazol kan oppnås ved en rekke kjente fremgangsmåter innen organisk syntese. Ytterligere manipulasjoner slik som tidligere beskrevet kan gi pyrazoler i følge foreliggende oppfinnelse.
Pyrazoler kan også fremstilles etter fremgangsmåten angitt i Skjema 25. Brom-pyrazoler fremstilles som i Skjema 24. QE kan deretter kobles ved anvendelse av Palladiumkatalysert Suzuki-tverrkoblingsmetode. Ytterligere modifikasjoner oppnås som tidligere angitt.
5-substituerte fenylpyrazoler kan fremstilles etter fremgangsmåten vist i Skjema 26. Overføringen av 5-hydroksypyrazol til dens triflat (triflikanhydrid, lutidin i diklormetan) eller bromid (POBr3) etterfulgt av Palladium-Suzuki-tverrkobling med et passende substituert fenylboronsyre, bør deretter gi 5-substituerte pyrazoler. Overføringen av disse mellomproduktene til 4-brom-derivater etterfulgt av karbonylisering som beskrevet i Skjema 24 bør deretter den egnede ester som deretter ytterligere kan gi forbindelser av Formel I. 1-Substituerte-1,2,3-triazoler i følge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å behandle et passende substituert azid med forskjellige dipolarofiler ( TetraHedron 1971, 27, 845 og J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 1297) som vist i Skjema 27. Vanligvis oppnås en blanding av regioisomerer som lett kan adskilles og det kan fremstilles diazol-karboksylsyrer. Ytterligere overføringer som tidligere beskrevet kan deretter gi forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse. 1,2,4-Triazoler i følge foreliggende oppfinnelse kan oppnås etter metoden til Huisgen et al. ( Liebigs Ann. Chem. 1962, 653, 105) ved cykloaddisjon av nitrilimimumgrupper (avledet fra behandlingen av trietylamin og klorhydrazon) og en passende nitril-dipolarofil (Skjema 28). Denne metode gir en rekke forskjellige 1,2,4-triazoler med forskjellig substitusjonsmønster i 1-, 3- og 5-stillingene. 1,2,4-Triazoler kan også fremstilles etter metoden til Zecchi et al, ( SyntHesis 1986, 9, 772) ved en aza-Wittig-kondensasjon (Skjema 29). 1,2,4-Triazoler hvor -E-D(Q)-substituenten som er i fremstillingen i triazol kan oppnås som vist i Skjema 30. 1,3,4-Triazoler i følge foreliggende oppfinnelse kan oppnås ved hjelp av metoden til Moderhack et al, ( J. Prakt. Chem. 1996, 338, 169). Som vist i Skjema 31, omfatter denne omsetningen kondensasjonen av et karbazid med et passende substituert, kommersielt tilgjengelig tioisocyanat for å fremstille cyklisk tiourinstoffderivat. Alkylering eller nukleofile utbyttingsreaksjoner av tiono-urinstoff-mellomproduktet kan deretter gi et tio-alkyl- eller aryl-mellomprodukt som kan hydrolyseres, oksideres og dekarboksyleres til 5 - H 2-tio-triazol-mellomproduktet som kan overføres til forbindelser i følge foreliggende oppfinnelse. Alternativt kan tiono-urinstoff-mellom-produktet oksideres direkte til 2-//-triazol som deretter kan overføres til esteren og modifiseres som tidligere angitt. Tiono-urinstoff-mellomproduktet kan også oksideres til sulfonylklorid etter fremgangsmåter som er vist tidligere.
Imidazolkjernen vist i Skjema 32 kan fremstilles ved kondensasjon av 3-cyanoanilin med «-butylglyoksylat, som gir iminet som deretter kan behandles med TosylMIO i basisk metanol, som gir den ønskede imidazolforbindelsen. Kobling av esteren under vanlige betingelser gir deretter forskjellige analoger som deretter kan ytterligere behandles, som gir for eksempel benzylaminet eller eller benzamidiner.
Forbindelser i følge foreliggende oppfinnelse hvor AB er et bifenylamin eller lignende amin, kan fremstilles som vist i Skjema 33. 4-Bromanilin kan beskyttes som Boc-derivat og kobles til en fenylboronsyre under Suzuki-betingelser ( Bioorg. Med. CHem. Lett. 1994,189). Fjernelse av beskyttelsesgruppen med TFA gir aminobifenyl-forbindelsen. Andre lignende aminer hvor A og/eller B er heterocykliske forbindelser, kan fremstilles ved den samme fremgangsmåten ved å anvende passende substituerte boronsyrer og arylbromid. Bromanilinet kan også bindes til kjemermgstrukturene først som angitt ovenfor, og deretter underkastes en Suzuki-reaksjon, som gir det ønskede produkt.
Forbindelser i følge foreliggende oppfinnelse hvor A-B er A-X-Y kan fremstilles på samme måte som piperazinderivatet vist i Skjema 34.
Skjema 35 viser hvordan man kan koble cykliske grupper hvor X=NH, O eller S.
Når B er angitt som X-Y, gjelder den følgende beskrivelse. Grupper A og B er tilgjengelig fra kommersielle kilder, er kjent i litteraturen eller syntetiseres lett ved tilpasningen av vanlig kjente fremgangmåter innen organisk syntese. De nødvendige reaktive funksjonelle gruppene knyttet til analogene A og B er også tilgjengelig enten fra kommersielle kilder, kjent i litteraturen eller syntetiseres lett ved tilpasningen av vanlig kjente fremgangsmåter innen organisk syntese. I de følgende tabeller er i store trekk angitt nødvendig kjemi for å oppnå kobling av A til B. Omsetningen i Tabell A kan utføres i aprotiske løsningsmidler slik som planlagt i klorkarbon, pyridin, benzen eller toluen, ved temperaturer som varierer fra -20°C til tilbakeløpstemperatur av løsningsmidlet og med eller uten en trialkylaminbase.
Koblingen i Tabell B kan utføres ved en rekke fremgangsmåter. Grignard-reagensen som trengs for Y fremstilles fra en halogenanalog av Y i tørr eter, dimetoksyetan eller tetrahydrofuran ved 0°C til tilbakeløpstemperatur av løsningsmidlet. Denne Grignardreagensen kan omsettes direkte under meget kontrollerte betingelser, dvs. lav temperatur (-20°C eller lavere) og med et stort overskudd av syreklorid eller med katalytisk eller støkiometrisk kobberbromid«dimetylsulfid-kompleks i dimetylsulfid som et løsningsmiddel eller med en variant derav. Andre tilgjengelige fremgangsmåter omfatter overføring av Grignard-reagensen til kadmiumreagens og kobling etter fremgangsmåten i Carson og Prout ( Org. Syn. Col. Vol. 3 (1955)601) eller en kobling mediert av Fe(acac)3 i følge Fiandanese et al, ( TetraHedron Lett., (1984) 4805), eller en kobling mediert av manganese (U))-katalyse (Cahiez og Laboue, TetraHedron Lett, 33(31), (1992)4437).
3»
Eter- og tioeter-bindingene i Tabell c kan fremstilles ved å omsette de to komponentene i et polart, aprotisk løsningsmiddel, slik som aceton, dimetylformamid eller dimetylsulfoksid i nærvær av en base, slik som kaliumkarbonat, natriumhydrid eller kalium-t-butoksid ved temperaturer som varierer fra minimumstemperatur til tilbakeløpstemperatur av det anvendte løsningsmiddel.
Tioeterne i Tabell C tjener som et passende utgangsmateriale for fremstillingen av sulfoksid- og sulfonanaloger i Tabell D. En blanding av fuktig aluminiumoksid og okson kan gi en pålitelig reagens for oksidasjonen av tioeter til sulfoksid mens m-klorperbenzoesyre-oksidasjon vil gi sulfon.
I Tabell E er det vist en rekke fremgangsmåter for å overføre en funksjonell gruppe Q til gruppe D i Formel I. Mens ikke alle mulige funksjonelle grupper for Q og D er angitt og de foreslåtte syntetiske fremgangsmåtene er ikke uttømmende, er Tabell E ment å illustrere strategier og overføringer som er tilgjengelige for å fremstille forbindelser av Formel I. I reaksjon I i Tabell E, er vist overføringen av et nitril til et amidin etter metoden til Pinner; reaksjon 2 illustrerer den direkte reduksjonen av et nitril med et hydrid reduksjonsmiddel til et metylenamin. I reaksjon 3 er vist anvendelsen av en karboksylsyre, som lett kan avledes fra sin ester eller et nitril om nødvendig, ved fremstillingen av et metylenamin. Denne syntesevei er usedvanlig fleksibel pga. adskillige stabile mellomprodukter fremstilt på veien til sluttproduktet. Som angitt i store trekk, tillater fremstillingen av en aktivert analog, slik som det blandede anhydrid, den milde reduksjonen av syren til metylenalkohol, denne kan igjen overføres til en utgående gruppe ved sulfonylering eller halogenering eller beskyttet med en egnet beskyttet gruppe som kan overføres senere i syntesen etter behov. Straks metylalkoholen er slik aktivert, kan igjen utbyttingen av en virksom nitrogennukleofil, slik som azidanion tilveiebringe en annen egnet stabil analog -metylenazidet- som kan anvendes som en beskyttet form av metylenamin eller overføres direkte til metylenamingruppen ved reduksjon. Reaksjon 4 vedrører problemet med å knyttet aminfunksjonaliteten direkte gjennom en binding til gruppen E i Formel I. Enda en gang gir karboksylsyren en passende inngang til dette valg av gruppe D. Den velkjente Curtius-omleiringen er illustrert her; en aktivert syreanalog kan anvendes for å fremstille et acylazid som deretter ved termisk spaltning omleirer til det tilsvarende isocyanat. Isocyanat-mellomproduktet kan deretter fanges som et stabilt karbamat ved tilsetningen av en egnet alkohol og ytterligere oppvarming. Dette karbamatet kan anvendes som en stabil beskyttende gruppe for aminet eller spaltes direkte til den ønskede D. Alternativt kan det være bekvemt å stoppe isocyanat-mellomproduktet med vann, som gir aminet direkte.
Andre trekk ved foreliggende oppfinnelse vil fremgå i løpet av den følgende beskrivelse
av utførelsesformer som skal tjene som eksempler for å illustrere oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Fluor-metylsulfon-mellomprodukt
4-amino-4-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,l']-bifenyl, hydroklorid
Del A: Fremstilling av 4-brom-A<7->r-butoksykarbonyl-2-fluoranilin.
Natriumhydrid (1,16 g, 60%, 29 mmol) ble tilsatt til en 0°C løsning av 4-brom-2-fluor-anilin (5,01 g, 26 mmol) tørr DMF (75 ml). Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time. Det ble tilsatt Di-?-butyl-dikarbonat (6,33 g, 29 mol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 65°C i 17 timer.
Reaksjonen ble stoppet dråpevis med H2O, og deretter ekstrahert fire ganger med H2O.
De første to vandige ekstraktene ble slått sammen og ekstrahert to ganger med EtOAc.
De organiske ekstrakter ble slått sammen, tørket over Na2S04, filtrert og fordampet. Råproduktet ble tatt opp i en blanding av CH2CI2 og filtrert for å fjerne en purpurfarget forurensning, ble deretter kosentrert og kromatografert på silikagel (30% CH2Cl2
/heksaner) som gir et oransjefarget, fast stoff (4,76 g, 62%). <1>HNMR (DMSO)5 9,07 (bs, 1H), 7,57 (td, 1H, J = 8,7, T = 2,2), 7,49 (dd, 1H, J = 10,2, T = 2,2), 7,30
(dt, 1H, J =8,8, J'<1> = 1,1), 1,42 (s, 9H)ppm.
Del B: Fremstilling av 4-(f-butoksykarbonylamino)-3-fluor-2-
metyltio-[l,l ']-bifenyl
En kolbe som inneholder en blanding av 4-brom-A'-?-butoksykarbonyl-2-fluoranilin
(6,44 g, 22 mmol), 2-(metyltio)fenylboronsyre (6,00 g, 36 mmol), vandig natrium-
karbonat (2,0 M, 36 ml, 72 mmol), tetrabutylammoniumbromid (360 mg, 1,1 mmol) og 6w(trifenylfosfin)Palladium (U)-klorid i benzen (180 ml) ble to ganger kortvarig satt under høyvakuum, fylt med argon og oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling til værelsestemperatur, ble sjiktene adskilt og det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc. De organiske sjiktene ble ekstrahert, tørket over Na2S04, filtrert og fordampet. Råproduktet ble kromatografert på silikagel (0-30% EtOAc/heksaner), som gir det ønskede produkt (6,50 g, 88%). <1>HNMR(CHC13)5: 8,14 (bt, IH, J = 8,1), 7,30
(m, 2H), 7,17 (m, 4H), 6,75 (bs, \ H), 2,37 (s, 3H), 1,54 (s, 9//)ppm.
Del C:Fremstilling av 4-(f-butoksykarbonylamino)-3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,l ']-bifenyl
4-(?-Butoksykarbonylamino)3-fluor-2'-metyltio-[l,r]-bifenyl (6,50 g, 19,5 mmol)
oppløst i CH2C12 (150 ml) og avkjølt til 0°C. Det ble tilsatt m-CPBA (14,8 g, 57-86%)
og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 timer. Reaksjons-blandingen ble ekstrahert med mettet natriumsulfitt og det vandige sjiktet ble ekstrahert med CH2CI2. De organiske ekstraktene ble slått sammen, tørket over Na2S04, filtrert og fordampet. Råproduktet ble kromatografert på silikagel (20-30% EtOAc/heksaner) som gir det ønskede produkt (6,92 g, 97%). 'HNMR (CHC13)5 8,22 (dd, 2H, J = 7,7, J' =
1,5), 7,64 (td, 1H = 7,3, J' = 1,5), 7,56 (td, 1H, J = 7,7, J' = 1,5), 7,35 (dd, 1H, J = 7,3, T
= 1,5), 7,30 (dd, J = 11,7, J' = 2,2), 7,17 (d, 1H, J = 8,8), 6,82 (bs, 1H), 2,69 (s, 3H),
1,55 (s, 9H)ppm.
Del D:Fremstilling av 4-amino-3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,l']-bifenyl, hydroklorid
4-(/-Butoksykarbonylamino)-3-fluor-2,-metylsulfonyl- [l,l']-bifenyl (1,04 g, 2,8 mmol)
ble oppløst i HCl/dioksan (4,0 M, 10 ml) og omrørt i 19 timer. Et fast stoff ble triturert med Et20 og filtrert, som gir et hvitt, fast stoff (813 mg, 95%). 'HNMR (DMSO)8 8,03
(dd, 1H, J = 8,0, T = 1,4), 7,69 (td, 1H, J = 7,7, J' = 1,1), 7,59 (t, 1H, J = 7,4), 7,36 (d, 1H, J = 7,3), 7,12 (d, 1H, J = 12,4), 6,94 (m, 2H), 2,78 (s, 3H)ppm.
EKSEMPEL 1 OG 2
l-(3-amidinofenyl)-2-[[(2'-aminosulfonyI-[l,r]-bifen-4-yl)-aminokarbonyl)pyrrol, trifluoreddiksyresalt (Eksempel 1) og l-(3-amidinofenyl)-2-[[(2'-etrf-butyI-aminosulfonyl-[l,1 ']-bifen-4-yl)-aminokarbonyl)pyrrol, trifluoreddiksyresalt
(Eksempel 2)
Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)pyrrol
3-aminobenzonitril (47,45 g, 0,401 mol) og 58,4 g(441 mol, 59,5 ml) 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran ble oppløst i 200 ml eddisyre og oppvarmet under tilbakeløp natten over. Løsningen ble avkjølt til værelsestemperatur og fortynnet med 250 ml etylacetat og ble vasket tre ganger med saltløsning (200 ml) og deretter med en løsning av mettet, vandig natriumkarbonat (200 ml). Den organiske løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom en propp av silikagel. De flyktige stoffene ble fjernet in vacuo-[l,r]-bifen-4-yl)-aminokarbonyl)pyrrol, og resten ble rekrystallisert fra metanol, som gir tittelforbindelsen som et beige, fast stoff (62,82 g, 93%) MS (H20-CI) 169
(M+H<+>).
Del B: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)pyrrol-2-karboksaldehyd
Fosforoksyklorid ble i løpet av 15 minutter tilsatt til dimetylformamid (14,02 g, 191,84 mol, 14,1 ml) ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur og omrørt i 15 minutter; løsningen ble igjen avkjølt til 0°C, etterfulgt av tilsetningen av 100 ml 1,2-dikloretan. En løsning av l-(3-cyanofenyl)pyrrol (29,33 g, 191,84 mmol) i 250 ml 1,2-dikloretan ble langsomt tilsatt ved hjelp av en tilsetningstrakt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 15 minutter. Løsningen ble avkjølt i værelsestemperatur og ble tilsatt 86,55 g (1,05 mol) natriumacetat og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 minutter. Løsningen ble fortynnet med 250 ml etylacetat og den organiske løsningen ble vasket med saltløsning, deretter mettet, vandig natriumkarbonat (250 ml). Den organiske løsningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert gjennom en propp av silikagel, og de flyktige stoffene ble fjernet in vacuo. Produktet ble rekrystallisert fra etylacetat, som gir 28,4 g (83%) av tittelforbindelsen. MS (NH3-CI) 214 (M+NFL,+).
Del C: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl) pyrrol-2-karboksylsyre
Til en avkjølt (0°C) løsning av l-(3-cyanofenyl) pyrrol-2-karboksaldehyd (5,14 g, 26,20 mmol) i 300 ml av 1:1 aceton/vann, ble tilsatt kalium permanganat (12,42 g, 78,60 mmol) i løpet av 15 minutter, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til værelses-
temperatur. Etter at utgangsmaterialet var oppbrukt, ble det tilsatt 10,90 g (104,8 mol)
av natriumbisulfitt og løsningen ble surgjort med 10% HC1. Løsningen ble filtrert gjennom en propp av celite, fortynnet med etylacetat og vasket med 200 ml saltløsning. Den organiske løsningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og tørket in vacuo.
Det organiske stoffet ble rekrystallisert fra metanol, som gir tittelforbindelsen (4,11 g, 74%) som et matt, hvitt, fast stoff. MS (ESI) 211,2 (M-H)".
Del D: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-2-[[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)-aminokarbonyl] pyrrol
Til en løsning av l-(3-cyanofenyl) pyrrol-2-karboksylsyre (2,77 g, 13,05 mmol) i 50 ml
av vannfri DMF ble tilsatt trietylamin (1,98 ml, 19,58 mmol), benzotiazol-l-yloksy-
tris (dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (8,66 g, 19,58 mmol) og ( T- N- tert-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)-amin (6,03 g, 19,84 mmol) og oppvarmet til 50°C natten over. Løsningen ble fortynnet med etylacetat og vasket gjentatte ganger med saltløsning. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og de flyktige stoffene ble fjernet in vacuo. Resten ble underkastet flash-kromatografirensning med 3:2 heksan-etylacetat og de flyktige stoffene ble fjernet in vacuo, som gir 1,9 g (29%) av tittelforbindelsen. MS (NH3-CI) 516 (M+NH4<+>).
Del E:Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-2-[[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)-aminokarbonyl] pyrrol, trifluoreddiksyresalt
(Eksempel 1) og l-(3-amidinofenyl)-2-[[2'-terf-butylamino-sulfonyI-[l,l']-bifen-4-yl)-aminokarbonyl] pyrrol, trifluoreddiksyre (Eksempel 2).
l-(3-Cyanofenyl)-2-[[2,-ferf-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)-aminokarbonyl] (0,37
g, 0,74 mmol) av pyrrol ble tilsatt til en løsning av 60 ml vannfritt acetat og vannfri metanol (0,30 ml, 7,4 mmol) og avkjølt på et is/vannbad. Gassformig HC1 ble boblet inn i 15 minutter, løsningen ble stoppet med en propp og ble omrørt natten over ved værelsestemperatur. De flyktige stoffene ble fjernet in vacuo. Resten ble tørket under høyvakuum i 1 time. Resten ble deretter oppløst i 100 ml vannfri metanol og slått sammen med .43 g (4,45 mmol) ammoniumkarbonat og omrørt natten over ved værelsestemperatur. De flyktige stoffene ble fjernet in vacuo og resten ble renset ved preparativ HPLC (Cl8 omvendt fase-kolonne, eluering med H2O/CH3CN gradient med 0,5% TF A, som gir l-(3-amidinofenyl)-2-[[(2-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)-amino-karbonyl) pyrrol, trifluoreddiksyresalt (Eksempel 1) som et hvitt, fast stoff etter
lyofilisering. MS (ESI) 460,3 (M+H<+>); det ble også isolert l-(3-amidinofenyl)-2-[[(2'-ferr-butylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)-aminokarbonyl] pyrrol, trifluoreddiksyresalt (Eksempel 2). MS (ESI) 516,4 (M+H<+>).
Eksempel 3
l-(3-amidinofenyl)-2-[[(2'-aminosulfonyl-[l,l,]-bifen-4-yl)-aminokarbonyl]-4-brompyrrol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyI)-2-formyI-4-brom-pyrroI
Fra Eksempel 1, Del B (6,06 g, 30,89 mmol) ble slått sammen med 6,60 g (37,06 mmol) A^-bromsuccinimid i 150 ml vannfritt THF og omrørt ved værelsestemperatur natten
over. Resten ble oppvarmet i CCU og filtrert. Resten ble deretter oppløst i CHCb/EtOAc, filtrert gjennom en propp av silikagel og de flyktige stoffene ble fjernet. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat, som gir tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff (4,49 g, 53%). MS (NH3-CI) 292 (M+NFf</>).
Del B: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-2^[(2,-ammosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)-aminokarbonyl]-4-brompyrrol, trifluoreddiksyresalt
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, Del C-E, ble l-(3-cyanofenyl)-2-formyl-4-brom-pyrrol overført til tittelforbindelsen som et hvitt pulver etter HPLC-rensning. MS (ESI) 538,2 (M+H<+>).
Eksempel 4
l-(3-amidinofenyI)-2~[[5-(2'-aminosulfonylfenyl)-l-yl)pyridin-2-yl]-aminokarbonyljpyrrol, trifluoreddiksyresalt
Del A:FremstilIing av l-(3-cyanofenyl)-2-[[5-(2'-terf-butylamino-sulfonylfenyl)-l-yl)pyridin-2-yl)aminokarbonyl]pyrrol
l-(3-Cyanofenyl)pyrrol-2-karboksylsyre fra Eksempel 1, Del C (1,00 g, 4,7 mmol), oksalylklorid (.61 ml, 7,06 mmol) og tre dråper DMF ble blandet ved værelsestemperatur i 50 ml vannfritt CH2CI2 og omrørt i 4 timer. De flyktige stoffene ble fjernet in vacuo og resten ble tørket under høyvakuum i 1 time. Resten ble deretter oppløst i 50 ml CH2Ci2, etterfulgt av tilsetningen av 4-dimetylaminopyridin (1,15 g, 9,4 mmol), løsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 5 minutter etterfulgt av tilsetningen av [5-(2'-aminosulfonylfenyl)-l-yl) pyridin-2-yl]-amin (1,44 g 4,7 mmol) og omrørt ved værelsestemperatur natten over. Løsningen ble filtrert gjennom en propp av silikagel og de flyktige stoffene ble fjernet. Resten ble renset ved flash-kromatografi (1:2 heksan/EtOAc), som gir 0,84 g (36%) av tittelforbindelsen som et gyllent brunt,
fast stoff.
Del B: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-2-[[5-(2'-aminosulfonylfenyl)-l-yl) pyridin-2-yl]-aminokarbonyl]pyrrol, trifluoreddiksyresalt
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, Del E, ble l-(3-cyanofenyl)-2-)-2-[[5-(2'-et^butylaminosulfonylfenyl)-1 -yl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl] overført til tittelforbindelsen som et hvitt pulver etter HPLC-rensning. MS (ESI) 461,3 (M+H<+>).
Eksempel 5 og 6
l-Benzyl-3-[(2,-aminosulfonyI-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-4-(3-amidinofenyl) pyrrol, trifluoreddiksyresalt (Eksempel 5) og l-benzyl-3-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-4-(3-amidinofenyl)pyrrol, trifluoreddiksyresalt (Eksempel 6)
Del A: Fremstilling av etyl-3-(3-cyanofenyl)propionat.
Til en løsning av etylpropiolat (25,0 g, 0,25 mol) i 750 ml tetrahydrofuran ved -78°C ble dråpevis tilsatt n-butyllitium (102 ml av en 2,5 M løsning i heksan, 0,25 mol). Etter omrøring ved samme temperatur i 1 time, ble tilsatt (104,2 g, 0,76 mol) i 900 ml tetrahydrofuran. Blandingen fikk lov til gradvis å oppvarmes til værelsestemperatur i løpet av 1 time. Til denne løsningen ble tilsatt 3-jodbenzonitril (29,2 g, 0,13 mol) og bis-trifenylfosfm-Palladium (IT)-klorid (4,56 g, 6,5 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved 50°C natten over. Til denne blandingen ble tilsatt 150 ml vann og 150
ml eter, og blandingen ble filtrert gjennom en pute av celite. Filtratet ble ekstrahert tre ganger med eter og de sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket (MgSO-O og filtrert gjennom en tykk pute av silikagel. Løsningsmidlene ble fjernet in vacuo og resten ble rekrystallisert fra heksan-etylacetat, som gir 8,8 g (35%) av tittel-forbindelsen som et gyllent brunt, fast stoff. <1>HNMR(CDC13)5: 7,85 (d, \ H), 7,72
(d, \ H), 7,52 (t, \ H), 4,30 (q, 2H), 1,37 (t, 3H).
Del B: Fremstilling av l-benzyl-3-karboetoksy-4-(3-cyanofenyl)-A<3->pyrrolin
Til en løsning av A^-benzyl-A^-^rimetylsilylmety^-aminometyl-metyleter (12,25 g, 51,2 mmol) i 400 ml metylenklorid ved 0°C ble tilsatt etyl-3-(-cyanofenyl)propiolat (6,79 g,
34,1 mmol) etterfulgt av trifluoreddiksyresalt (0,20 ml, 2,6 mmol). Blandingen fikk lov til å oppvarmes til værelsestemperatur, og ble omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet, vandig NaHC03 og saltløsning, tørket over H2CO3, filtrert gjennom en stor pute av silikagel og konsentrert in vacuo. Resten ble renset ved flash-kromatografi (eluering med 5:1 heksan/etylacetat, som gir 3,2 g (28%) av tittelforbindelsen. MS (ESI) 333,4 (M+H<+>).
Del C: Fremstilling av l-benzyl-3-[[2'-tetr-butylaminosulfo-
Nyl-[1,1']- bifen-4-yl)aminokarbonyl]-4-(3-cyanofenyl)-A<3->pyrrolin
Til en løsning av (2'-ter^butylaminosulfonyl-[l,l']- bifen-4-yl)amin (1,10 g, 3,6 mmol)
i 50 ml metylenklorid ved værelsestemperatur ble dråpevis tilsatt tri-metylaluminium (6,6 ml av en 2,0 M løsning i toluen, 13,2 mmol). Løsningen ble omrørt (30 minutter)
inntil gassutviklingen opphørte, etterfulgt av tilsetningen av l-benzyl-3-karboetoksy-4-(3-cyanofenyl)- )-A<3->pyrrolin (1,0 g, 3,0 mmo) i 5 ml metylenklorid. Den resulterende løsningen ble omrørt ved 40°C i 2 timer, avkjølt i værelsestemperatur og stoppet med mettet, vandig NH4CI. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltløsning, tørket (MgSCv) og konsentrert in vacuo.
Resten ble renset ved flash-kromatografi (eluering med 4:1 heksan/etylacetat), som gir
0,58 g (34%) av tittelforbindelsen. MS (ESI) 591,5 (M+H<+>).
Del D: Fremstilling av l-benzyl-3-[(2'-terf-butylaminosulfonyI-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-4-(3-cyanofenyl)pyrrol
Til en løsning av l-benzyl-3-[(2'-/er?-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-4-(3-cyanofenyl)-A<3->pyrrolin (0,47 g, 0,8 mmol) i 20 ml benzen ble tilsatt 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (DDQ) (0,27 g, 1,2 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved 70°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert og konsentrert in vacuo.
Resten ble renset ved flash-kromatografi (eluering med 5:1 heksan/etylacetat), som gir
0,25 g (53%) av tittelforbindelsen. MS (ESI) 589,6 (M+H<+>).
Del E: Fremstilling av l-benzyl-3-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-4-(3-amidinofenyl)pyrrol, trifluor-
eddiksyresalt (Eksempel 5) og l-benzyl-3~[(22'-terf-butylamino-
sulfonyl—[1,1 ']bifen-4-yl)aminokarbonyl]-4-(3-amidinofenyl)
pyrrol, trifluoreddiksyresal (Eksempel 6)
En løsning av l-benzyl-3-[(2'-?er?-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-4-(3-cyanofenyl)pyrrol (0,25 g, 0,42 mmol) i 50 ml vannfri metanol ble avkjølt til 0°C. Vannfri HCl-gass ble boblet gjennom løsningen i ca. 30 minutter (inntil løsningen var mettet). Kolben ble lukket og fikk stå i 16 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo. Det resulterende faste stoffet ble oppløst i 20 ml vannfri metanol,
ble tilsatt ammoniumkarbonat (0,20 g, 2,1 mmol) og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og renset ved preparativ HPLC (Cl8 omvendt fase-kolonne, eluering med H2O/CH3CN gradient med 0,5% TF A, som gir 120 mg (40%) l-benzyl-3-[(2'-ammosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-4-(3-amidinofenyl)pyrrol, trifluoreddiksyresalt (Eksempel 5) som et hvitt pulver etter lyofilisering. MS (ESI) 550,3 (M+Ff1"). Fremstillingen ga også 40 mg (13%) 1 -benzyl-3-[(2'-?erf-butylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-4-(3-amidinofenyl)pyrrol, trifluoreddiksyresalt (Eksempel 6) som et hvitt pulver etter lyofilisering. MS (ESI) 606,5 (M+H<+>).
EKSEMPEL 7 og 8 l-(3-amidinofenyl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-imidazol (Eksempel 7) og l-(3-amidinofenyl)-4-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-imidazol (Eksempel 8).
Del A: Fremstilling av 4-[(2'-tetr-butylaminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-imidazoi
Til en suspensjon av 4-imidazolkarboksylsyre (168 mg, 1,5 mmol) i CH3CN (30 ml) ble tilsatt tionylklorid (714 mg, 6 mmol), og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 2 timer. Etter fjernelse av flyktige stoffer ble en gul rest omsatt med 4-[( o- S02- t-Bu)-fenyl] anilin (304 mg, 1 mmol) i pyridin (10 ml) ved værelsestemperatur i 24 timer. Fordampning av pyridin ga en rest som ble oppløst i EtOAc og vasket med vann, saltløsning og tørket over MgSCU. Konsentrering og rensning ved kolonnekromatografi av det urensede materialet, ga tittelforbindelsen (376 mg, 95% utbytte).
'HNMR(CD3OD) 8; 8,10 (dd, J = 7,7 Hz, 1,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 7,76
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,5
Hz, 1H), 1,06 (s, 9H); LRMS: 399,3 (M+H<+>).
Del B: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-4-[(2'-etrf-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)ammokarbonyl]-imidazol
4-[(2'-?erf-Butylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-imidazol ble oppvarmet med 3-fluorbenzonitrol (121 mg, 1 mmol) i nærvær av K2CO3 i DMF ved 100°C i 8
timer, som gir tittelforbindelsen i nesten kvantitativt utbytte. <1>HNMR(aceton-de)5: 9.47
(s, 1H), 8,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88-7,79 (m, 2H), 7,65 (td, J = 7,3 Hz, 1H),
7,56 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 8,4 Hz, J =
1,5 Hz, 1H), 2,80 (s, 1H), 1,03 (s, 9H; LRMS; 500,1 (M+H<+>).
Del C: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-imidazol (Eksempel 7) og l-(3-amidinofenyl)-4-[(2'-tert-butylaminosuIfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-
imidazol (Eksempel 8)
1 -(3-Cyanofenyl)-4-[(2'-/erf-butylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-
imidazol ble dessuten underkastet en Pinnerreaksjon etter vanlige fremgangsmåter, som gir Eksemplene 7 (309 mg, 62% utbytte) og 8 (67 mg, 12% utbytte).
For Eksempel 7: <1>HNMR(CD3OD)8: 8,32 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,10
(d, J =8,1 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,88-7,81 (m, 2H), 7,78 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 7,61 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H),
7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H); <13>C NMR (CD3OD)8: 167, 59, 162,59, 143,08, 141,63, 138,68, 137,58, 137,33, 133,72, 132,94, 132,44,
131,62, 131,28, 128,72, 128,66, 128,49, 127,66, 122,94, 122,12, 121,00,121,00; EMS: 461,3 (M+H<+>); HRMS: 461,1387 (obs.), 461,1396 (beregn.).
For Eksempel 8: <1>HNMR(CD3OD)8: 8,33 (s, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,4 Hz, J
= 1,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88-7,80 (m, 3H), 7,79 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 7,61 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,53 (td, J = 7,7 Hz, J =1,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 1,02 (s, 9H); <13>C NMR (CD3OD)8: 167, 58, 162,57, 143, 51, 141,65, 139,02, 138,68, 138,68,137,30, 133,89, 133,05,132,44,131,64,131,52,128,72,129,53,128,77, 128,50,127,65,122,96,
122,12, 120,99, 55,06, 120,99, 55,06, 30,11; ESMS: 517,4 (M+H<+>). HRMS: 517,2025 (obs.), 517,2022 (beregn.).
Anal.; (C27H28N603Si + 1.35TFA + 0,17HC1 + 0,6H2O) C, H, N, S, F, Cl.
Eksempel 9
l-(3-amidinofenyl)-2-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifeii-4-yl)aminokarbonyl]-imidazol Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)imidazol
3-Fluorbenzonitril (4,84 g, 40 mmol) ble oppvarmed med imidazol (2,72 g, 40 mmol) i nærvær av K2CO3 i DMF ved 100°C i 8 timer, som gir tittelforbindelsen som et hvitt,
fast stoff i kvantitativt utbytte, 1FfNMR(CDCl3)8: 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,68-7,58 (m, 3H), 7,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H); LRMS: 170 (M+H<+>).
Del B:Fremstilling av metyl-l-(3-cyanofenyl)imidazol-2-yl karboksylat
l-(3-Cyanofenyl)imidazol (1,52 g, 9 mmol) ble langsomt behandlet med n-BuLi (1,6 M,
6,3 ml) i THF (60 ml) ved -78°C i 40 minutter og ble deretter langsomt stoppet med klormetylformat (942 mg, 10 mmol) ved denne temperaturen. Den resulterende blandingen ble omrørt ved -78°C oppvarmet i værelsestemperatur i løpet av 2 timer, og ble deretter helt ned i vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble adskilt og vasket med vann, saltløsning og tørket over MgSCu. Etter fjernelse av etylacetat ble resten renset ved kolonnekromatografi med etylacetat og metylenklorid (1:1), som gir tittelforbindelsen (1,33 g, 65%) som et hvitt, fast stoff. <1>HNMR(CDC13)6: 7,80-7,77
(m, 1H), 7,65-7,61 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,20 (s, 1H): LRMS: 228 (M+H<+>).
Del C:Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-2-[(2'-tert-butyiaminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-imidazol
Til en omrørt løsning av 4-[(o-S02tBu)-fenyl]anilin (304 g, 1 mmol) i CH2C12 (20 ml)
ble langsomt tilsatt trimetylaluminium (2M i heksan, 1 ml) ved 0°C og den resulterende blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur i løpet av 15 minutter. Etter tilsetning av en løsning av metyl-l-(3-cyanofenyl)imidazol-2-yl karboksylat i CH2C12 (5 ml), ble den resulterende blandingen kjørt under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble stoppet med vann, fortynnet med etylacetat og filtrert gjennom celite. Det organiske sjiktet ble adskilt, vasket med vann og saltløsning, og tørket over MgSCv Etter fjernelse av etylacetat ble en rest renset ved kolonnekromatografi med etylacetat og metylenklorid
(1:1), som gir tittelforbindelsen (260 mg, 52%) som et hvitt, fast stoff.
<1>HNMR(CDC13)5: 9,41 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,3
Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,74-7,57 (m, 6H), 7,55 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J
= 8,8 Hz, J = 1,8 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 0,8 Hz,
1H), 7,22 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 0,99 (s, 9H); LRMS: 500.1 (M+H<+>).
Del DrFremstilling av l-(3-amidinofenyl)-2-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-imidazol
1 -(3-Cyanofenyl)-2-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-
imidazol ble underkastet Pinner-reaksjonen, som gir tittelforbindelsen (120 mg, 50%): <1>HNMR(CD3OD)5: 8,08 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,83 (dd, J
= 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58
(dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H),
7,30 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H); ESMS: 461 (M+H<+>).
Eksempel 10
1- (3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol, trifluoreddiksyre
Del A: Fremstilling av etyl-l-(3-bromfenyl)-3-metyl-pyrazol-5-yl-
karboksylat og etyl-1 -(3-bromfenyl)-5-metyl-pyrazol-3-yl-karboksylat
2- Bromfenylhydrazin-hydroklorid (6,5 g, 0,029 mol) ble tilsatt i porsjoner til en etanolløsning av 3-metoksy-trikloracetylkrotonat (Fischer et al., SyntHesis 1991, 83). Reaksjonsblandingen ble kjørt under tilbakeløp i 48 timer, avkjølt og konsentrert.
Resten ble oppløst i etylacetat (100 ml) og vasket med HC1 (IN, 50 ml), saltløsning (50
ml) og tørket (magnesiumsulfat). Fordampning ga en olje som ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi (heksan;etylacetat, 6:1) som gir etyl-l-(3-bromfenyl)-5-metyl-pyrazol-3-yl-karboksylat (3,73 g) og etyl-etyl-l-(3-bromfenyl)-3-metyl-pyrazol-5-yl-karboksylat (3,65 g) som rene forbindelser. Pyrazolkarboksylatet oppnådd på denne måten, ble anvendt direkte i Del B.
Del B: Fremstilling av etyl-1-(3-cyanofenyl)-3-metyl-pyrazol-5-yl-karboksylat
Etyl-l-(3'-bromfenyl)-3-metyl-pyrazol-5-yl-karboksylat (2,3 g) ble oppløst i N-metylpyrrolidinon (4 ml) og til denne løsningen ble det tilsatt CuCN (lg).
Reaksjonsblandingen ble kjørt under tilbakeløp i 2 timer, og ble deretter omrørt i værelsestemperatur natten over. Blandingen ble stoppet med vann (100 ml) og den organiske løsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Silikagel-kolonnekromatografi (heksametylacetat, 3:1) gir deretter tittelforbindelsen (0,59 g). 'HNMR (CDC13)6: 7,76 (t, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,58 (t, 1H),
6,86 (s, 1H), 4,3 (q, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,31 (t, 3H)ppm; IR (ren), 2230,1728, 1586,
1540, 1494, 1438, 1298, 1242, 1106, 1046, 760, 682 cm"<1.> Kjemisk ioniserings-massespektrum m/z (rel. intensitet) 256 (M+h, 100).
Del C: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-pyrazol-5-yl-karboksylsyre
Etyl-l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-pyrazol-5-yl-karboksylat (0,55 g) ble oppløst i THF (20
ml) og til dette ble tilsatt LiOH (0,5 M, 5,6 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer og ble deretter stoppet med vann (50 ml). Uomsatt organisk materiale ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). Det vandige sjiktet ble surgjort og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml), tørket (magnesiumsulfat) og fordampet, som gir ren syre . <1>HNMR (DMSO d6)8: 8,02 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,09
(t, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,27 (s, 3H)ppm; IR (PEC) 2930, 2232, 1724, 1710,1540, 1496,
1458, 1276, 1230,1186, 1146, 1112, 900, 768, 754, 690cm"<1.> Kjemisk ioniserings-massespektrum m/z (rel. intensitet) 228 (M+H, 100).
Del D: Fremstilling av l-(3-cyanofenyI)-3-metyl-5-[(2'-tert-butyl-aminosulfonyl-
[1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol
Til en diklormetanløsning av (20 ml) l-(3-cyanofenyi)-3-metyl-pyrazol-5-yl-
karboksylsyre (0,2 g) ble det tilsatt oksalylklorid (0,11 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer, deretter ble det til denne løsningen tilsatt 2-tert-butylsulfonamid-l-bifenylanilin (0,27 g) og trietylamin (0,5 ml). Reaksjons-blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 24 timer og deretter stoppet med vann (50 ml) og det organiske materialet ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml), vasket med saltløsning (50 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Fordampning av en olje som ble kromatografert på silikagel-kolonne (diklormetyl: MeOH, 9:1), som gir tittel-
forbindelsen (0,45 g). <1>HNMR(CDC13)5: 8,16 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,68 (d, 3H), 7,58 (m, 2H), 7,50 (md, 3H), 7,30 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,64 (s,
1H), 2,42 (s, 3H), 1,03 (s, 9H) ppm; IR(PEC), 3320, 2976, 2232,1682,1592, 1540,
1522, 1488, 1464, 1438, 1368, 1320, 1242, 1152, 1242, 1152, 1128, 758, 682, 608cm"'. Kjemisk ionisering massespektrum m/z (rel. intensitet) 458 (M=H, 100).
Del E: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol, trifluoreddiksyre
l-(3-Cyanofenyl)-3-metyl-5-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl-amino-karbonyj-pyrazol (0,39 g) ble oppløst i en mettet HCl-løsning av vannfritt MeOH (20
ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 24 timer og deretter ble MeOH fordampet. Resten ble oppløst igjen i MeOH (20 ml) og tilsatt overskudd av ammoniumkarbonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 18
timer. MeOH ble fordampet og resten ble renset ved hjelp av HPLC, som gir den ønskede forbindelse som TFA-salt (0,15 g). <1>HNMR(DMSO d6)8: 10,66 (s, 1H), 9,44
(s, 1,5H), 9.09 (s, 1, 5H), 8,03 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,27 (s, 2H ), 7,03 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), ppm; IR(PEC) 3288, 1704, 1660, 1592, 1526, 1484, 1438, 1322, 1206, 1160, 762, 724cm"<1>. Høyoppløsnings massespektrum beregnet for C24H22N6O3S 475.155236,
funnet 475.153767.
Eksempel 11
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)karbonylamino]-pyrazol, trifluoreddiksyre
Del A: Fremstilling av 5-amino-l-(3-'cyanofenyl)-3-metylpyrazol
3-aminokrotonitril (1 g, 12,2 mmol) og 3-cyanofenylhydrazin-hydroklorid (2 g, 11,8 mmol) ble slått sammen og oppvarmet under tilbakeløp i 1:1 etanol/eddiksyre (20 ml) i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten gjort basisk med fortynnet NaOH og ekstrahert med etylacetat. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel ved å anvende heksaner/etylacetat (4:1) som elueringsmiddel, som gir 1,2 g av et fortsatt urent amin. Dette aminet ble oppløst i fortynnet HC1 og ekstrahert med etylacetat. Det vandige sjiktet ble surgjort med NaOH og ekstrahert med etylacetat og tørket (MgS04), som gir 0,66 (28%) av amin: <!>HNMR (CDC13)8: 7,97 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,57 (s+d, 2H), 5,51 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); MS (H20(GC) m/z 199
(M+H<+>).
Del B: Fremstilling av l-(3'-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(4'-bromfenyl)karbonylamino)pyrazol
Til produktet i Del A (0,66 g, 3,3 mmol) i metylenklorid (20 ml) ved 0°C ble tilsatt 2M trimetylaluminium (8,3 ml, 16,7 mmol) i heptan. Blandingen ble omrørt i 15 minutter og ble tilsatt metyl-4-brombenzoat (0,72 g, 3,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Reaksjonen ble stoppet med IN HC1 og ekstrahert med metylenklorid og tørket (Na2SC<4). Rekrystallisasjon fra metylenklorid/heksaner, ga 0,48 g (45%) av tittelforbindelsen: 'HNMR (CDC13)5: 7,86 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,67 (d, J
= 7,69 Hz, 1H), 7,63 (m, 4H), 7,60 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 2,36 (s, 3H); MS (ESI m/z 381.1-383.1 (M+H<+>).
Del C: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yI)karbonylamino]pyrazol, trifluoreddiksyre
En blanding av Del B ovenfor (0,4 g, 1 mmol), 2-(t-butylsulfonamid)-fenylboronsyre
(0,38 g, 1,5 mmol) 2M Na2C03 (1,3 ml) toluen (10 ml) og etanol (10 ml) ble avgasset med nitrogen og ble deretter tilsatt tetrakistrifenylfosfin-Palladium (10 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp natten over, ble deretter avkjølt, filtrert og konsentrert. Resten ble fortynnet med vann og ble deretter ekstrahert med etylacetat og tørket (MgSCv). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på
silikagel ved å anvende heksaner/etylacetat (2:1) som elueringsmiddel, som gir 0,46 g (86%) av et skum: <1>HNMR(CDC13)8: 7,94 (m, 5H), 7,63 (m, 7H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz,
1H), 6,55 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 0,99 (s, 9H); MS m/z 514,3 (M+H<+>).
Del D: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)karbonylamino]-pyrazol, trifluoreddiksyre
Produktet fra Del D ble underkastet vanlig Pinner-amidinsekvens for å oppnå det
ønskede benzamidin etter preparativ HPLC (acetonitirl/vann, som inneholder 0,05 %
TFA) som fargeløse krystaller (44% utbytte). <1>HNMR(DMSO-d6)8: 10,57 (s, 1H), 9,43
(s, 1, 5H), 9,14 (s, 1, 5H), 8,07 (s, 1H), 8,05 (m., 1H), 7,94 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,89
(d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,39 (s,
2H), 7,35 (m, 1H), 2,29 (s, 3H): MS (ESI) m/z 475,2 (M+H<+>). Analyse beregnet for C24H22N6O3S1 (TFA)1,4 (H20)1: C 49,36; H 3,93; N 12,89; funnet
C 49,69; H 3,71; N 12,77.
Eksempel 12
1- (3-amidinofenyl)-3-metyl-5-(2'-(5"-CF3-tetrazolyl)-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl)pyrazol
Del A: Fremstilling av 2-(5'-CF3-tetrazolyl)bifenylanilin
Til en kald (0°C) CC14 (3 ml) løsning av 2'-trifluoracetamlid-l-nitro-bifenyl (0,15 g,
0,48 mmol) ble det tilsatt trifenylfosfin (0,24 g, 0,97 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt kald i 0,15 minutt, ble oppvarmet til værelsestemperatur og ble deretter forsiktig kjørt under tilbakeløp natten over. Fordampning avløsningsmidlet ga en rest som ble behandlet med heksan (20 ml) filtrert og fordampet, som gir urenset klorimin som ble oppløst i acetonitril (10 ml). Til denne løsning ble det tilsatt natriumazid (0,038 g, 0,58 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur natten over. Fordampning av løsningsmiddel etterfulgt av rensning ved hjelp av silikagel flash-kromatografi (heksan/etylacetat 4:1) ga den ønskede nitro-bifenyltetrazol-precursor (0,12 g)
som et svakt gult, fast stoff. <1>HNMR(CDC13)6: 8,2 (d, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,70 (t, 1H),
7,61 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,3 (d, 2H) ppm; Ammoniakk-CI-massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet), 353,0 (M+NH4<+> 100).
Nitrobifenyl-forbindelsen ovenfor ble deretter hydrert i etanol (20 ml) over 10% Pd/C i
6 timer, som etter filtrering gir tittelforbindelsen (0,11 g).
'HNMRCCDCyS: 7,70 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,8 (d, 2HO,
6,55 (d, 2H), 3,75 (bd, 2H), ppm; Ammoniakk-CI-massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 323 (M+NH4<+> 100).
DelB: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-(2,-(5"-CF3-tetrazolyl)-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl)pyrazol
2- (5'-CF3)-tetrazolyl)-[l,r]-bifenylanilin ble deretter koblet til l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-pyrazol-5-karboksylsyren (0,09 g, 0,39 mmol) ved hjelp av syrekloirdmetoden beskrevet tidligere, som gir tittelforbindelsen (0,12 g) som et fargeløst, fast stoff etter silikagel kolonnekromatografi (diklormetammetanol, 9,6:0,4); <1>HNMR(CDC13)5: 7,82
(s, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,61 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,50 (d,
1H), 2,40 (s, 3H) ppm: AmmoniakJc-CI-massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 532.0 (M+NH4<+>), 100)
Del C: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-(2,-(5"-CF3-tetrazolyl-[l,l,]-bifen-4-yl)aminokarbonyi)pyrazol
Produktet fra Del B ble deretter underkastet Pinner-amidinreaksjonsekvensen som beskrevet tidligere, som gir tittelforbindelsen som fargeløse krystaller etter preparativ HPLC (acetonitrikvann som inneholder 0,5% TF A): <1>HNMR(DMSOd6)8: 10,61 (s,
1H), 9,42 (s, 2H), 9,12 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,82 (t, 2H), 7,75 (m, 4H),
7,62 (d, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 2,32 (s, 3H) ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 532,4 (M+H, 100). Høyoppløsnings-massespektrum beregnet for CHNFO 532.182116, funnet 532.18271.
Eksempel 13
l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-4-klor-3-metyl-pyrazol, trifluoreddiksyre
Del ArFremstilling av 4-klor-l-(3'-cyanofenyl)-3-meryl-5-((2 V-butylaminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl)pyrazol
Klorering av metyl-l-(3,-cuanofenyl)-3-metyl-pyrazol-5-karboksylat (255 mg, 1 mmol) med NCS (139 mg, 1,05 mmol) i acetonitril (10 ml) under tilbakeløp i 3 timer, ga det ønskede 4-klorpyrazol-karboksylat i kvantitativt utbytte. <1>HNMR (CDC13)5: 7,72-7,70
(m, 2H), 7,65-7,54 (m, 2H), 4,31 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,0, 3H); LRMS: 290 (M+H). Esteren i diklormetan (5 ml) ble tilsatt til en på forhånd behandlet diklormetan (20 ml) løsning av 2'-t-butyl-sulfonamidbifenylanilin og trimetylaluminium (2M i heksan, 1 ml) ved 0°C og den resulterende blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur i 15 minutter, og deretter kjørt under tilbakeløp i 3 timer.
Omsetningen ble stoppet med vann, ekstrahert med CH2CI2 (200 ml), filtrert gjennom celite. Det organiske sjiktet ble adskilt, vasket med vann, og saltløsning og tørket over MgS04. Etter fjernelse av CH2CI2, ble en rest renset ved kolonnekromatografi med etylacetat og metylenklorid (1:1), som gir tittelforbindelsen (330 mg, 60,3%) som et hvitt, fast stoff.
<1>HNMR (CDC13)8: 8,38 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J =
7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J =8,7 Hz, 2H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 7,3
Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 3,62 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,03 (s, 9H), LRMS: 548 (M+H).
Del B: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl)[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-4-klor-3-metyl-pyrazol, tifluoreddiksyre
Produktet i Del A ble deretter underkastet vanlig Pinner-amidinsekvens, som etter preparativ HPLC og rensning med CH3CN-H20-TFA gir tittelforbindelsen (350 mg).
'HNMR (CD3 OD)5: 8,09 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81
(td, J = 7,7 Hz, J = 1,9 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59
(dd, J 7,3 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H); ESMS:590.1 (M+H)<+>.
Eksempel 14
l-(3-amidinofenyl)-5-((2'-r-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3-trifluormetylpyrazol
Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-5-metyl-3-trifluormetylpyrazol
l,l,l-Trifluor-2,4-pentandion (1,35 ml, 11,2 mmol) ble slått sammen til 3-bromfenylhydrazin-hydroklorid (3 g, 13,4 mmol) i iseddik (20 ml) , 2-metoksyetanol (10 ml)
og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Løsningsmidlene ble fjernet in vacuo og resten ble oppløst i etylacetat. Etylacetatløsninger ble vasket etter hverandre med fortynnet HC1, mettet NaHC03, saltløsning og tørket (MgSC>4). Råmaterialene ble renset ved flash-kromatografi på silikagel ved å anvende heksaner/etylacetat (8:1) som elueringsmiddel. Produktet var en 88/12 blanding av de to isomerene hvor den ønskede 5-metylpyrazol isomeren var hovedbestanddelen. Denne blandingen ble slått sammen med 1-metylpyrrolidin (7 ml) og kobbercyanid (1,3 g, 14,5 mmol) og oppvarmet under tilbakeløp natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat og filtrert. Filtratet ble vasket med vann og saltløsning og tørket (MgS04). Rensning ved flash-kromatografi på silikagel, ga den ønskede 5-metylpyrazol-isomer (0,66 g, 24%): 'HNMR (CDC13)6: 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,67 (J = 8,06 Hz, 1H), 6,52
(s, 1H), 2,42 (s, 3H); MS (NH3) m/z 252.1 (M+H<+>), 269.2 (M+NH4<+>).
Del B: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-5-hydroksymetyl-3-trifluormetylpyrazol
Til forbindelsen oppnådd i Del A (0,65 g, 2,59 mmol),ble n-bromsuccinimid (0,48 g, 2,7 mmol) og benzoylperoksid (20 mg) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i karbontetraklorid (20 ml) i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert, som gir urenset bromid. Bromidet ble slått sammen med 1:1
dioksan/vann (20 ml) og kalsiumkarbonat (0,46 g, 4,6 mmol) og oppvarmet på et
dampbad i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og filtratet konsentrert. Den vandige resten ble ekstrahert med etylacetat og tørket (MgS04). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel ved å anvende heksaner/etylacetat (1:1) som elueringsmiddel, som gir et gult, fast stoff (0,31 g, 44%).
<1>HNMR(CDCl3) 5: 8,07 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 2,2, 8,05 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1HO, 7,68 (t, J = 8,05 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,72 (d, J = 5,85 Hz, 2H), 2,02
(t, J = 5,86 Hz, 1H); MS (NH3) m/z 268.1 (M+H<+>), 285 (M+NH4<+>).
Del C: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetylpyrazol-5-karboksylsyre
Til alkoholen ovenfor (0,18 g, 0,67 mmol ) ble tilsatt acetonitril (5 ml), natriumperiodat (0,3 g, 1,4 mmol) i vann (5 ml) og en krystall av ratemum(ffl)-kloridhydrat. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert. Den vandige resten ble ekstrahert med etylacetat og tørket (MgS04), som gir 0,17 g (89,9%) av syre. ,HNMR(CDCl3)+DMSO-d6)8: 7,82 (d, J = 1,47 Hz), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,47 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,3, 8,42,1H), 7,29 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 280.2 (M-H).
Del D: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-5-((2'-r-butylaminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyl)-3-trifluormetylpyrazol.
Til syren (0,35 g, 1,2 mmol) i metylenklorid ble tilsatt oksalylklorid (0,15 ml, 1,7 mmol) og to dråper DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved
værelsestemperatur og ble deretter konsentrert in vacuo. Syrekloridet ble slått sammen med 2'-/-butylksulfonamid-bifenylanilin (0,38 g, 1,25 mmol), metylenklorid (10 ml) og N, N-dimetylaminopyridin (0,38 g, 3,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med fortynnet HC1,
mettet NaHC03, saltløsning og tørket-(MgS04). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel ved å anvende heksaner/etylacetat (1:1) som elueringsmiddel, som gir 0,41 g (58%) av et gult skum. <1>HNMR(CDCl3+DMSO-d6)5: 9,88 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 7,69,1,47 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,64 (m, 3H), 7,50 (m, 3H), 7,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,67 (s, 1H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI) m/z 590.14
(M+Na).
Del E: Fremstilling av l-(3-aminofenyl)-5-((2'-r-butylaminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3-trifluormetylpyrazol
Produktet fra Del D ble deretter underkastet vanlig Pinner-amidinsekvens for å oppnå tittelforbindelsen etter preparativ HPLC (acetonitril/vann som inneholder 0,05% TF A)
som fargeløse krystaller (56% utbytte). 'HNMR (DMSO-d6)6: 10,85 (s, 1H), 9,47 (s, 1, 5H), 9,20 (s, 1, 5H), 8,05 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 7,69, 1,84 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,82
(d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,39 (d, J =
8,43 Hz, 2H), 7,32 (s+m, 3H); MS (ESI) m/z 529.03 (M+H<+>);
Analyse beregnet for C24H19F3N6O3S1 (TFA) 1,2 (H20) 1: C 46,20; H 3,27; N 12,30;
funnet 46,11; H 3,06; N 12,05.
Eksempel 15
l-(3-amidinofenyl)4-metoksyl-5-((2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-2-yl)aminokarbonyl)-3-trifluormetylpyrazol
Del A:Fremstilling av l-(3-bromfenyl)-4-metoksy-5-metyl-3-trifluormetylpyrazol
3-Bromfenylhydrazin (9,4 g, 50,5 mmol) og trifluoracetaldehyd-hydrat (8,7 g, 75 mmol)
ble oppvarmet til 100°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid, vasket med saltløsning og tørket (MgS04). Til urenset hydrazon ble tilsatt 40% vandig pyrodruesyre (22,6 g, 126 mmol), MgS04 (13 g), butylacetat (150 ml)
og noen dråper eddiksyre og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert. Resten ble oppløst i 1 N NaOH
og ekstrahert med dietyleter. Det vandige sjiktet ble surgjort med HC1 og ekstrahert med etylacetat og tørket (MgS04). Det ble oppnådd et urenset oransje, fast stoff (11,3 g, 70%>). Til det faste stoffet ble tilsatt aceton (50 ml), K2C03 (7,3 g, 53 mmol), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert og råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel ved å anvende heksaner/etylacetat (4:1) som elueringsmiddel, som gir 6,9 g (60%) av en gul olje.
'HNMR(CDC13)8: 7.65 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,2, 6,96 Hz, 1H), 7,39 (s+m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); MS (H2/GC) m/z 335-337 (M+H<+>).
Del B: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-4-metoksy-5-metyl-3-trifluormetyl-pyrazol
l-(3-Bromfenyl)-4-metoksy-5-metyl-3-trifluormetyl pyrazol (6,9 g, 20,6 mmol) og CuCN (2,8 g, 30,9 mmol) ble slått sammen i N-metylpyrrolidinon (12 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann, saltløsning og tørket (MgS04). Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel ved å anvende heksaner/ etylacetat (4:1) som elueringsmiddel, som gir 4,2 g (72%) av et gult, fast stoff. <1>HNMR(CDC13)6: 7,79 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,66 (d, 1 = 1, Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); MS (H20/GC) m/z 282 (M+H<+>); IR (KBr) 2232, 1588, 1320, 1170,1120, 804 cm"<1>; Analyse beregnet for Ci3H10F3N3Oi: C 55,52; H 3,58; N 14,94; funnet C 55,44; H 3,76; N 14,95. Del C: Fremstilling av 5-brommetyl-l-(3-cyanofenyl)-4-metoksy-3-trifluormetylpyrazol Til produktet i Del B (2,65 g, 9,40 mmol) ble tilsatt n-bromsuccinimid (1,76 g, 9,90 mmol), CC14 (15 ml) og benzoylperoksid (10 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer, ble deretter avkjølt og filtrert. Urenset bromid ble oppløst i 1:1 dioksan/vann (20 ml) og CaC03 (1,7 g, 16,9 mmol) ble tilsatt. Reaksjons-blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur natten over. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel ved å anvende heksaner/etylacetat (2:1) som elueringsmiddel, som gir 2,2 g (79%) fast stoff. En prøve ble rekrystallisert fra metylenkloridV-heksaner. 1 HNMR(CDC13)8: 8,10 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 8,1 , 46 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,13 Hz,
2H), 3,95 (s, 3H), 2,17 (t, J = 5,13 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 288,2 (M+M<+>): Analyse beregnet for Ci3Hi0F3N3O2: C 52,53; H 3,39; N 14,14: funnet C 52,35; H, 3,21; N
14,13.
Del D: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-4-metoksy-3-trifluormetylpyrazol-5-karboksylsyre
Til produktet i Del C (0,64 g, 2,2 mmol) i CH3CN (5 ml) ved 0°C ble tilsatt natriumperiodat (0,98 g, 4,5 mmol) i vann (5 ml) etterfulgt av en krystall av rutenium(m)-
klorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt kald i 30 minutter, deretter ved værelsestemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat og fortynnet NaOH. Etylacetatsjiktet ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert, og gir aldehydet (0,42 g, 66%). Det basiske sjiktet ble surgjort, ekstrahert med etylacetat og tørket (MgS04), som gir karboksylsyre (0,16 g, 23%). Til aldehydet (0,42 g, 1,40 mmol) ble tilsatt etanol (50 ml), sølvnitrat (0,48 g, 2,8 mmol), og 0,5 N NaOH (12 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer, ble deretter filtrert gjennom
celite og konsentrert. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat og tørket (MgS04), som gir tittel-forbindelsen (0,4 g, 91%). 1HNMR(CDC13)6: 7,80 (m, 3H),
7,61 (m,. 1H), 4,01 (s, 3H).
Del E:Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-4-metoksy-5-((2'-t-butylaminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyI)-3-trifluormetylpyrazol-5-karboksylsyre
Til syren i Del D (0,44 g, 1,4 mmol) ble tilsatt metylenklorid (15 ml), oksalylklorid
(0,17 ml, 1,9 mmol) og to dråper DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og ble deretter konsentrert. Til urenset syreklorid ble tilsatt 2'-t-butylsulfonamid-bifenyl-
anilin (0,43 g, 1,4 mmol), metylenklorid (15 ml) og trietylamin (0,8 ml, 5,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer, og deretter fortynnet med metylen-klorid og vasket med fortynnet HC1, mettet NaHCC«3, saltløsning og tørket (MgS04), som gir 0,6
g (52%) skum. <1>HNMR(CDC13)6: 9,03 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (m,
2H), 7,66 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,79 Hz, 2H),
7,27 (m, 1H), 4,19 (s, 3H), 1,03 (s, 9H); MS (ESI) m/z 598.4 (M+H<+>).
Del F:Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-4-metoksy-5-((2'-aminosulfonyl-[1,1 ']bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3-trifiuormetylpyrazol.
Produktet fra Del D ble underkastet en vanlig Pinner-amidinsekvens for å oppnå det ønskede benzamidin etter preparativ HPLC (acetonitirl/vann, som inneholder 0,05%
TF A) som fargeløse krystaller (46% utbytte).. <]>HNMR(DMSO-d6)8: 11,05 (s, 1H),
9,49 (s, 1, 5H), 9,22 (s, 1, 5H), 8,03 (m, 2H), 7,89 (m, 3H), 7,65 (m+d, J = 8,05 Hz,
4H), 7,39 (m+d, J = 8, 40 Hz, 5H), 3,96 (s, 3H); MS (ESI) m/z 559,4 (M+H<+>); Analyse beregnet for C25H2iF3N604S(TFA): C 48,22; H 3,31; N 12,50; funnet C 47,86; H 3,34; N 12,14.
Eksempel 16 l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-(4'-(imidazol-l-yl-fenyl)aminokarbonyl)pyrazol Del A: Fremstilling av l-(4-aminofenyI)imidazol l-(4-Nitrofenyl)imidazol (5,0 g) og 200 ml metanol ble slått sammen for å danne en løsning ved værelsestemperatur. Tilsetningen av en katalytisk mengde av 10% Palladium-på-karbon forandret løsningen til en suspensjon. Plasseringen av reaksjons-blandingen i en hydrogenatmosfære startet reduksjonen. Reduksjonen fortsatte natten over (15 timer) ved omgivelsestemperatur. Filtrering gjennom en pute av celite skilte ut katalysatoren. Konsentrering av filtratet under redusert trykk, ga tittelforbindelsen som et svakt gult, fast stoff (3,99 g). 'HNMR (DMSO d6)6: 7.95 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,18
(d, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,60 (d, 2H), 5,25 (s, 2H) ppm. LRMS (GC/MS) m/z 160 (M+H,
100).
Del B: Fremstilling av N-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[((4'-imidazol-l-yl)-fenyl)aminokarbonyl]pyrazol
Til 0,203 g N-(3-cyanofenyl)-3-metyl-pyrazol-5-karboksylsyre og 10 ml diklormetan ble tilsatt oksalylklorid og to dråper DMF. Omsetningen fortsatte natten over. Konsen-
trering av reaksjonsblandingen og plassering under høyvakuum, ga urenset syre-klorid som deretter ble koblet til produktet i Del A under vanlige betingelser, som etter en vanlig rensningsfremgangsmåte gir tittelforbindelsen (0,118 g).
<1>HNMR(DMSO-d6)8: 10,73 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90-7,60 (kompleks, 8H), 7,00 (s, 1H), 2,30 (s, 3H) ppm. LRMS (EDI) m/z 369.2 (M+H, 100). HRMS(NH3-C1) beregn. 369.146384, funnet 369.145884.
Del C: Fremstilling av N-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[((4'-imidazol-l-yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol
Vanlig overføring av benzonitrilen som ble oppnådd i Del B til benzamidin ved hjelp av etylimidat overførte 0,113 g benzonitril til 0,070 g benzamidin-bis-TFA-salt etter HPLC-rensning. <1>HNMR(DMSO-d6)5:10,65 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,00 (s, 2H), 8,19 (s,
1H), 7,90 (s, 1H), 7,80-7,55 (kompleks, 8H), 7,06 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,30 (s, 3H)
ppm. LRMS(ESI) m/z 386.1 (M+H, 2) 193,7 (100). HRMS(FAB) beregn. 386.172933, funnet 386.173388.
Eksempel 17
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(2"-sulfonyl-metyl)
fenoksyfenyl)aminokarbonyl]pyrazol
Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(2"-sulfonyl metyl)fenoksyfenyl)aminokarbonyl)pyrazol
Kobling av 4-(2'-sulfonylmetyl)fenoksy-l-aminofenyl med l-(3-cyano)fenyl-3-metyl-5-pyrazol-karboksylsyre ved hjelp av vanlige syrekloridfremgangsmåter som beskrevet
tidligere, ga tittelforbindelsen; <1>HNMR(CDC13)6: 8,05 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (d,
1H), 7,65 (d, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,10 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,32 (s, 3H),
2,40 (s, 3H) ppm; Ammoniakk-massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 490
(M+NH4<+>, 100).
Del B: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4<*->(2"-sulfonylmetyl)fenoksyfenyl)aminokarbonyl]pyrazol
Ved å underkaste produktene oppnådd i Del A til Pinner-amidinreaksjonssekvensen,
fikk man etter preparativ HPLC (acetonitril:vann som inneholder 0,05% TF A) tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. <1>HNMR(DMSO d6)8: 10,64 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,08 (s, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,34 (t, 2H),
7,17 (d, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,34 (s, 3H) ppm; ESI masse-spektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 490 M+H, 100); høy oppløsnings-massespektrum beregnet for CHNSO 490.153564, funnet 490.153759.
Eksempel 18
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)metylkarbonyl]-pyrazol
Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-5-[(4'-bromfenyl)metylkarbonyl]-3-metylpyrazol
Til sinkstøv (0,19 g, 2,9 mmol) i THF (3 ml) ble tilsatt noen dråper dibrometan og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 minutter, og ble deretter avkjølt til 0°C.
Til den aktiverte sinken ble dråpevis tilsatt i løpet av 5 minutter 4-brombenzylbromid
(0,59 g, 2,3 mmol) i THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og ble deretter innført med kanyle inn i en THF (5 ml) løsning av LiCl (0,2 g, 4,7 mmol) og CuCN (0,21 g, 2,3 mmol) ved -78°C. Blandingen ble varmet opp til -10°C i 5 minutter. Deretter avkjølt til -78°C og tilsatt syrekloridet av l-(3-cyanofenyl)-5-karboksy-3-metylpyrazol (0,45 g, 1,98 mmol) i THF (5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med mettet NaC03, saltløsning og tørket (Na2S04). Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel ved å anvende heksaner/etylacetat (2:1) som elueringsmiddel, som gir 0,15 g (17%) fast stoff. <1>HNMR(CDC13)5: 7,67 (dd, J = 1,83, 6,96 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,42 Hz, 2H),
6,90 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,39 (s, 3H); MS (NH3) m/z 380-383 (M+H)<+>, 397-399 (M+NH4).
Del B: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-5-[2'-/-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)metylkarbonyl]-3-metylpyrazol.
En blanding av bromidet ovenfor (0,14 g, 0,37 mmol) 2 M Na2C03 (1 ml), 2-t-butylsulfonimid-boronsyre (0,13 g, 0,50 mmol) og 1:1 etanol/toluen (15 ml) ble av-
gasset med nitrogen i 15 minutter. Det ble tilsatt Tetrakis (trifenylfosfin)Palladium (2mg) og reaksjonsblandingen ble omformet under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjons-blandingen ble konsentrert og resten ble tatt opp i etylacetat, vasket med vann og tørket (MgSC>4). Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel ved å anvende heksaner/etylacetat (2:1) som elueringsmiddel, som 0,19 g (100%) av en klar viskøs olje: <1>HNMR(CDC13)5: 8,18 (dd, J = 1,46, 7,69 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,58 (m, 2H),
7,52 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,48 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 0,97 (s, 9H); MS (ESI) m/z 535.19
(M+Na)<+.>
Del C: Fremstilling av l-(3-amidmofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)metylkarbonyl]-pyrazol
Tittelforbindelsen ble oppnådd i 37% utbytte ved å følge vanlige Pinner-amidinsekvens som tidligere er angitt i store trekk. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 9,39 (s, 1,5 H), 9,03
(s, 1,5 H), 8,03 (dd, J = 7,32,1,83 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,59 (m, 2H),
7,44 (s, 1H), 7,36 (m, 7H), 4,34 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); MS (ESI) m/z 474.18 (M+H)<+>.
Eksempel 19
l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-l,2,3-triazol
Tittelforbindelsen ble oppnådd som fargeløse krystaller fra N-l(meta-cyanofenyl) 1,2,3-triazol-2-karboksylsyre (Sheehan et al, J. Amer. CHem. Soc.1951, 73,1207) etterfulgt av den generelle fremgangsmåten som tidligere er beskrevet. <1>HNMR(DMSO d6)8: 10,9 (s, 1H), 9,49 (bs, 1,5 H), 9,20 (bs, 1,5 H), 9,60 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06-7,95 (m, 3H), 7,88-7,80 (t, 1H), 7,69-7,56 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,29 (bs, 3H) ppm; ESI massespektrumsanalyse m/z (rel. intensitet) 463 (M+H, 100); Høyoppløsnings-massespektrumsanalyse beregnet for C2iHi9NgS03 463.130084, funnet 463.129575.
Eksempel 20
l-(3-amidinofenyl)-5-((<2>'-trifluormet<y>l-[l,<r>]-bifen-4-yl)aminokarbonyl)tetrazol, tri-fluoreddiksyresalt
Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-5-[(4'-bromfenyl)aminokarbonyl]tetrazol.
4-Bromanilin ble oppløst i CH2CI2 (25 ml). Trimetylaluminium (2 M i heptan 7,0 ml, 14 mmol) ble langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur under N2 i 15 minutter. Deretter ble tilsatt en løsning av l-(3-cyanofenyl)-5-karboetoksy-tetrazol (0,77 g, 3,16 mmol) i CH2C12 (25 ml) (fremstilt i Del A i Eksempel 24). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur over helgen. Reaksjonsblandingen ble stoppet omhyggelig med 1 N HC1. Det ble fortynnet med CH2Cl2 og vasket med vann og salt-løsning, det ble tørket over MgS04, konsentrert og kromatografert på silikagel (eluert med CH2CI2), som gir 0,30 g av det ønskede produkt.
<1>HNMR(DMSO-d6)8: 6,05 (q, 4H), 7,85 (t, 1H), 8,10 (t, 2H), 8,35 (s, 1H), 11,5 (s, 1H), MS (NH3-C1) 386 M+NH4)<+>.
Del B: Fremstilling av l-(3-cyanofenyI)-5-((2'-trifluormetyI-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl)tetrazol
Materialet fra Del A (0,30 g, 0,813 mmol) og 2-trifluormetyl-fenylboronsyre (0,2 g, 1,06 mmol) ble oppløst i EtOH/toluen (4,2 ml/10 ml). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur og boblet inn N2 i 30 minutter. Deretter ble tilsatt K2CO (0,82 ml 2 M, 1,63 mmol), tetrabutylammoniumbromid (13 mg, 0,04 mmol) og tetrakis (trifenylfosfin)-Palladium(O) (46 mg, 0,04 mmol). Blandingen ble kjørt under tilbakeløp under N2 i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert gjennom celite. Løsningsmidlet ble fjernet. Resten ble oppløst i EtOAc, vasket med vann og saltløsning, tørket over MgS04, konsentrert og kromatografert på silikagel (eluert med CH2CI2) som gir 0,35 g av tittelforbindelsen.
<1>HNMR(CDC13)8: 7,15 til 7,95 (m, 12H), 9,15 (s, 1H). MS (NH3-CI) 452 (M+NH4)<+.>
Del C: Fremstilling av l-CS-amidinofenyO-S-ttl^trifluormetyl-t^ri-bifen^-yl)aminokarbonyl)tetrazol, trifluoreddiksyresalt.
Materialet fra Del B ble oppløst i 10 ml vannfritt klorid og 10 ml vannfritt CH3OH. Blandingen ble avkjølt i et isbad og HCl-gass ble boblet inn inntil løsningen var mettet. Reaksjonsblandingen ble lukket med en propp og holdt i kjøleskapet i 12 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og det faste stoffet ble tørket under vakuum. Det faste stoffet ble oppløst igjen i 20 ml vannfritt CH3OH og tilsatt ammoniumacetat (0,63 g, 10 eq). Blandingen ble lukket med en propp og omrørt til værelsestemperatur i 12 timer. Løsningsmidlet ble fjernet. Det faste stoffet ble oppløst i CH3CN/H2O/TFA og renset ved omvendt fase HPLC, som gir 150,0 mg av det ønskede produkt. <1>FfNMR(DMSO-dé)5: 7,30-8,25 (m, 12H); 9,20 (s, 1H); 9,50 (s, 1H); 11,55 (s, 1H), MZ (ESI) 452.2
(M+H)<+>.
Eksempel 21
l-(3-amidinofenyl)-5-((2'-aminosulfonyl-3-klor-[l,r]-bifen-4-yl)metyltio)tetrazol, trifluoreddiksyre
Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyI)-5-tio-tetrazol
m-Cyanofenyltioisocyanat (3,20 g, 20 mmol) ble oppløst i 40 ml CHCI3. Blandingen ble oppvarmet for å oppløse utgangsmaterialet og ble tilsatt en løsning av NaN3 (2,64 g, 80 mmol) i 30 ml H2O. Blandingen ble kjørt under tilbakeløp under N2 i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt og de to sjiktene ble adskilt. Det vandige sjiktet ble surgjort med konsentrert HC1. Den hvite utfelningen ble filtrert og tørket, og man far 3,33 g av det ønskede produkt. <1>HNMR(aceton-d6)8: 7,86 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,53 (s, 1H).
DelB: Fremstilling av 2'-r-butylaminosulfonyl-4-brommetyl-3-klor-[l,l']-bifenyl.
2'-t-Butylaminosulfonyl-3-klor-4-metyl-[l,r]-bifenyl ble overført til brom-forbindelsen ved oppvarming under tilbakeløp i NBS/CCU-
Del C: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-5-((2'-r-butylaminosulfonyl-3-klor-[l,l']-bifen-4-yl)metyltio)tetrazol. l-(3-Cyanofenyl)-5-tio-tetrazol (0,22 g, 1,08 mmol) og 2'-f-Butylaminosulfonyl-4-brommetyl-3-klor-[l,l']-bifenyl (0,45 g, 1,08 mmol) ble tilsatt sammen med 20 ml THF. Det ble tilsatt trietylamin (0,15 ml, 1,08 mmol) abs. og blandingen ble kjørt under tilbakeløp under H2 i 30 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet, resten ble oppløst i CH2C12 og kromatografert på silikagel med 30% EtOAc i heksan, som gir 0,40 g hvitt skum 1HNMR(CDC13)5: 1,03 (s, 9H), 3,58 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,37 (d,
1H), 7,53 (m, 3H), 7,75 (d, 2H), 7,82-7,92 (m. 3H), 8,16 (d, 1H). MS(ESI) 539.3
(M+H)<+.>
Del D: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-5-((2'-aminosulfonyl-3-klor-[l,l']-bifen-4- yl)metyltio)tetrazol, trifluoreddiksyresalt 1 -(3-cyanofenyl)-5-[(2'-f-butylaminosulfonyl-3-klor-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)metyltio]tetrazol (0,24 g, 0, 45 mmol) ble oppløst i 20 ml CHC12 og 2 ml vannfritt CH3OH. Blandingen ble avkjølt i et isbad og HCl-gass ble boblet inn inntil løsningen var mettet. Reaksjons-blandingen ble lukket med en propp og omrørt ved værelsestemperatur i 12 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og det faste stoffet ble tørket under vakuum. Det faste stoffet ble oppløst i 10 ml vannfritt CH3OH og ble tilsatt ammoniumacetat (0,21 g, 6 eq). Blandingen ble lukket med en propp og omrørt ved værelsestemperatur i 12 timer. Løs-ningsmidlet ble fjernet. Det faste stoffet ble oppløst i CH3CN/H20/TFA og renset ved omvendt fast HPLC, som gir 0,11 g av tittelforbindelsen.
<1>HNMR(DMSO-d6)8: 4,79 (s, 2H), 7,30-7,69 (m, 8H), 7,90 (t, 1H), 8,02 (m. 3H), 8,11
(s, 1H), 9,20 (s, 2H); 9,48 (s, 2H). MS(ESI) 500.2 (M+H)<+.>
Eksempler 22 og 23
l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-klor-[l,l']-bifen-4-yl) metylsulfoksidjtetrazol, trifluoreddiksyresalt (Eksempel 22) og l-(3-amidinofenyl)-5- [(2'-aminosulfonyl-3-klor-[l,r]-bifen-4-yl)metylsulfonyl]tetrazol, trifluoreddiksyresalt (Eksempel 23) 1 -(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-klor-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)metyltio]tetrazol, trifluoreddiksyresalt (80,0 mg, 0,13 mmol) ble oppløst i 10 ml metanol. Det ble tilsatt okson (0,32 g, 0,52 mmol). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur under H2 i 72 timer. Blandingen ble filtrert og det faste stoffet ble vasket med metanol. Filtratet ble konsentrert og ble deretter oppløst i CH3CN/H20/TFA og renset ved omvendt fase HPLC, som gir 48 mg av sulfoksid og 23 mg av sulfonet. 'FfNMRCsulfoksid,
CH3OH-d4)8: 5,08 (q, 2H), 7,25-7,32 (m, 4H), 7,50-7,63 (m, 4H), 7,85 (m, 2H), 8,00-
8,10 (m, 3H), MS(ESI) 500.2 UM+H)<+.>
<1>HNMR(sulfonyl,DMSO-d6) 8: 5,37 (s, 2H), 7,30-7,69 (m, 7H), 7,82-8,10 (m, 5H), 8,20
(s, 1H), 9,18 (s, 2H), 9,52 (s, 2H). MS(ESI) 532.2 (M+H)<+>.
Eksempel 24
l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A:Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-5-karboetoksy-tetrazol.
3-aminobenzonitril (5,0 g, 42,3 mmol) ble oppløst i CH2C12 (100 ml). Det ble tilsatt trietylamin (6,5 ml, 46,5 mmol) etterfulgt av etyl-oksalylklorid (4,73 ml, 42,3 mmol). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur under N2 i 15 minutter. Det ble fortynnet med CH2C12 og vasket med vann og saltløsning. CH2Cl2-løsningen ble tørket over MgSCu og konsentrert til et gyllen brunt, fast stoff (6,33 g). Amidet (3,00 g, 13,72
mmol) ble deretter kjørt under tilbakeløp i 20 timer med en løsning av trifenylfosfin (5,4 g, 20,58 mmol) i 50 ml CCU- Løsningen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter før amidet ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tilsatt heksan. Utfelningen ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert til et fast stoff. Det ble deretter oppløst i 100 ml CH3CN og tilsatt Na3 (0,89 g, leq). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur
under N2 i 12 timer. Løsningsmidlet ble fjernet. Det faste stoffet ble oppløst i EtOAc og vasket med vann og saltløsning. Det ble deretter tørket over MgSCu og konsentrert og kromatografert på silikagel (eluert med CH2C12), som gir 2,50 g av det ønskede produkt. <1> HNMR(aceton-d6)8: 1,24 (t, 3H), 4,38 (q, 2H), 7,90 (t, 1H), 8,11 (m, 2H),
8,24
(s, 1H). MS(DC1-NH3) 261 (M+NFL;)<+.>
Del B: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-5-[(2'-r-butylaminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol.
2'-/-Butylaminosulfonyl-4-amino-[l,r]-bifenyl (0,25 g, 0,82 mmol) ble oppløst i 10 ml vannfritt CH2C12 og ble langsomt tilsatt trimetylaluminium (1,64 ml av 2,0 M løsning i heptan). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur under N2 i 15 minutter og ble tilsatt l-(3-cyanofenyl)-5-karboetoksy-tetrazol (0,20 g, 0,82 mmol). Reaksjons-
blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur under N2 i 18 timer. Omsetningen ble stoppet omhyggelig med 0,1N vandig HC1. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 og vasket med vann og saltløsning. Den organiske løsningen ble deretter tørket over MgS04, konsentrert og kromatografert på silikagel (5% EtOAc/CH2Cl2), som gir 0,22 g av det ønskede produkt. MS(ESI) 502.3 (M+H)<+.>
Del C: Fremstilling av l-(3-aminofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-tetrazol, trifluoreddiksyresalt
Materiale fra Del B ble oppløst i 20 ml vannfritt CHC13 og 5 ml vannfritt CH3OH. Blandingen ble avkjølt i et isbad og HCl-gass ble boblet inn inntil løsningen var mettet. Reaksjonsblandingen ble lukket med en propp og omrørt ved værelsestemperatur i 12
timer. Løsningsmidlet ble fjernet og det faste stoffet ble tørket under vakuum. Det faste stoffet ble oppløst i 10 ml vannfritt CH3OH og ble tilsatt ammoniumacetat (0,34 g, 10
eq). Blandingen ble lukket med en propp og omrørt ved værelsestemperatur i 12 timer. Løsningsmidlet ble fjernet. Det faste stoffet ble oppløst i CH3CN/H20/TFA og renset
ved omvendt fase HPLC, som gir 80,0 mg av det ønskede produkt. 'HNMR (DMSO-
d6)5: 7,28 (m., 3H), 7,37 (d, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,89 (t, 1H), 8,02 (t, 2H),
8,15 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 9,50 (s, 2H), 11,52 (s, 1H). MS(ESI) 463.3
(M+H)<+>.
Eksemplene 25-48, som vist i Tabell la nedenfor, ble fremstilt ved å anvende de
ovenfor angitte fremgangsmåter.
Eksempel 49
3-Metyl-l-(3-amidinofenyl)-5-(4'-(4"-klorfenyl)tiazol-2'-yl)aminokarbonyl)pyrazol
Del A: Fremstilling av 3-metyl-l-(3*cyanofenyl)-5-(4'-(4"-klorfenyl)tiazol-2'-ylaminokarbonyl)pyrazol
1- (3-cyanofenyl)-3-metylpyrazol-5-karboksylsyre (70 mg, 0,31 mmol) ble omsatt med 2- amino-4-(4'-klorfenyl)tiazol (168 mg, 0,8 mmol) i nærvær av DMAP (191 mg, 1,5 mmol) og BOP-reagens (benzotriazol-l-yl-oksytris(dimetylamino)fosfonium-heksa-fluorfosfat, 442 mg, 1 mmol) i DMF (5 ml) ved 60°C i 16 timer, som gir tittelforbindelsen (100 mg, 77%).
Del B: Fremstilling av 3-metyI-l-(3-amidinofenyl)-5-(4,-(4"-klorfenyl)tiazol-2'-ylaminokarbonyl)pyrazol.
En Pinner-reaksjon etter vanlige fremgangsmåter ble anvendt for å fremstille tittel-forbindelen (39 mg, 17%); <1>HNMR (CD3OD)5: 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 7,86 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79-7,77 (m. 1H), 7,70 (t, J = 7,7
Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 2,38 (s, 3H); HRMS: 437.0951 (M+H)<+>.
Eksempel 50
l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[2'-trifluormetylsulfid-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyfjpyrazol
Del A: Fremstilling av 2'-trifluormetyltio-l-aminobifenyl.
Palladium-katalysert Suzuki-tverrkoblingsmetode anvendt på 4-amino-tri-fluormetylacetyl-fenylboronsyre med 2-brom-l-trifluormetyltio-benzen, ga 2'-trifluormetyltio-l-aminotrifluormetylacetyl-bifenyl i 72% utbytte;
<1>HNMR(CDC13)6:8,53 (bs, 1H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,48-
7,60 (m, 1H), 7,29-7,46 (m, 5H) ppm;19F N<M>R(CDC13)5: -42,5 (s, 3F) og -76,2 (s, 3F): Ammoniakk-CI-massespektrum m/z (rel. intensitet) 383 (M+NH4+, 100) 366
(M+H, 100). Forsåpning (IN NaOH i metanol), ga deretter tittelforbindelsen i 80%
utbytte; <1>HNMR(CDC13)6: 7,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,30-7,55 (m, 4H), 7,09 (d, J=4Hz,
2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,69-3,80 (bs, 2H) ppm: Animoniakk-CI-massespektrum m/z (rel. intensitet) 256 (M+H, 100);19F NMR (CDC13)8: -42,5 ppm.
Del B: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(2'-trifluormetylsulfid-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol-
Kobling av produktet oppnådd i Del A med pyrazol syreklorid som illustrert i Eksempel
10, ga deretter den ønskede koblede fenylnitirlanalogen i 75% utbytte.
<1>HNMR(CDC13)5: 8,13 (bs, 1H), 7,70 (dd, J=l,8 & 7,4 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,48
(t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 2,36 (s, 3H)
ppm; ESI massespektrum m/z (rel. intensitet) 501 (M+Na, 92), 479 (M+H, 100); 19F NMR (CDC13)8: -42,4 ppm.
DelC:
Ved å følge Pinner-amideirngs-reaksjons fremgangsmåten som illustrert i Eksempel 10
får man den ønskede benzamidinforbindelsen i 50% utbytte etter preparativ HPLC (omvendt fase, CH3CN:vann) som fargeløse krystaller; <1>HNMR(DMSO-d6)5: 10,7 (s,
1H), 9,43 (bs, 1,5H), 9,07 (bs, 1,5H), 7,98 (s, 1H), 7,89-7,65 (m, 8H), 7,58-7,49 (m, 2H) 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 2,37 (s, 1H) ppm; ESI massespektrum m/z (rel. intensitet) 496 (M+H, 100); HRMS/beregn. For C25H21N5F3SO 496.141892, funnet 496.142995.
Eksemplene 51 og 52
l(-3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[(2'-trilfuormetylsulfoksid)-[l,l,]-bifen-4-yl) aminokarbonyl]pyrazoI (Eksempel 51) og l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[(2<*->trifluormetylsulfonyl-)-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyfjpyrazol (Eksempel 52)
Produktet oppnådd i Del C i Eksempel 50 ble oksidert med OXONE (10 eq) i metanol/vann 9:1 som gir en blanding av sulfoksid- og sulfonylprodukter. Preparativ HPLC (omvendt fase, CH3CN:vann), ga rent sulfoksid i 45% utbytte (fargeløse
krystaller eller lyofilisering; <1>HNMR(DMSO-d6)5: 9,40 (bs, 1,5H)), 9,04 (bs, 2H), 8,08
(d, J = 8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84-7,68 (m, 8H), 7,50 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 2,35 (s,
3H) ppm; ESI massespektrum m/z 512. Sulfonylproduktet ble også oppnådd som fargeløse krystaller i 15% utbytte (fargeløse krystaller etter lyofilisering); <1>HNMR(DMSO-d6)5: 9,43 (bs, 1,5H), 9,07 (bs, 2H), 8,23 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89-7,69 (m,7H), 7,55 Du, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H),
2,37 (s, 2H)) ppm; ESI massespektrum m/z 528.1.
Eksempel 53
l-[3-amidino)fenyl-3-metyl-5-(4'-(karboksymetyl)fenylaminokarbonyl]pyrazol
Metyl-4-amino-benzoat, ble koblet til pyrazol-syreklorid ved hjelp av fremgangsmåten
som er illustrert i Eksempel 10, og man får det benzonitrilkoblede produktet i kvantitativt utbytte. <1>HNMR(CDC13)8: 8,01 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (s,
1H), 7,78 - 7,53 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,39 (s, 3H)ppm; ESI
massespektrum m/z (rel. intensitet) 361 (M+H, 100). Nitrilene ble deretter underkastet Pinner-amidinreaksjons-sekvensen som illustrert i Eksempel 10, og man får etter preparativ HPLC-adskillelse det ønskede produkt i 50%» utbytte (fargeløse krystaller).
'HNMR^MSO-de^: 9,40 (bs, 1,5H), 9,18 (bs, 1,5H), 7,91 (m, 3H), 7,86-7,64 (m,
6H), 7,08 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,37 (s, 2H)ppm; ESI massespektrum m/z (rel. intensitet) 378 (M+H, 100) HRMS beregn. For C20H20N5O3 378.156615.
Eksempel 54
l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[4'-(/V,iV-dimetylamino-karbonyl) fenylaminokarbonyljpyrazol
Den koblede benzonitrilpyrazol-metylester oppnådd ovenfor ble forsåpet (LiOH, THF/vann) etterfulgt av surgjøring (IN HC1), og man får det tilsvarende karboksyl-syreproduktet som deretter blir overført til dimetylamid-derivatet ved hjelp av sitt syreklorid. Ved å følge Pinner-amidin-reaksjonsfremgangsmåtene som man valgte å bruke i Eksempel 10, får man det ønskede produkt som fargeløse krystaller i 50% utbytte; <1>HNMR(DMSO-d6)8: 10,7 (s, 1H), 9,40 (bs, 2H), 9,04 (bs, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,84-7,68 (m, 6H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz), 2H), 7,03 (s, 1H), 2,95 (bs, 6H), 2,36 (s, 3H) ppm; ESI massespektrum m/z (rel. intensitet) 391 (M+H, 100).
Eksempel 55
l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[4'-(A<r>,A'-dimetylammosulfonyl)fenylaminokarbonyl] pyrazol
Kobling av 4-amino-A^A^-dimetylbenzen-sulfonamid med pyrazolsyreklorid oppnådd i Eksempel 10, gir det ønskede benzonitril-pyrazol-koblede produkt i 90% utbytte.
<1>HNMR(CDC13)5: 8,09 (s, 1H), 7,80-7,65 (m, 7H), 7,54 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 2,71 (s, 6H), 2,40 (s, 3H)ppm; Ammoniakk-CI-massespektrum (rel. intensitet) 410 (M+H, 100). Underkaster nitrilen som er oppnådd ovenfor Pinner-amidin reaksjonsfremgangsmåten som illustrert i Eksempel 10, som gir det ønskede produkt i 70% utbytte som fargeløse krystaller eller preparativ HPLC-rensning (omvendt fase, acetonitirlivann). ]HNMR(DMSO-d6)5: 10,8 (s, 1H), 9,39 (bs, 1,5H), 9,17 (bs, 1,5H), 7,89 (m, 3H), 7,79 (m, 1H), 7,77-7,63 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), ppm; ESI massespektrum m/z (rel. intensitet) 426 (M+H, 100).
Eksemplene 56 og 57
l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[(4'-tørf-butylaminosulfonylfenyl)aminokarbonyl]pyrazoI (Eksempel 56) og l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[(4'-aminosulfonylfenyl)
aminokarbonyl]pyrazol (Eksempel 57)
Kobling av 4-amino-7V-ferr-butylbenzen-sulfonamid med pyrazol-syrekloridet oppnådd i Eksempel 10, gir den ønskede koblede benzonitril-precursoren i 80% utbytte. <1>HNMR(CDC13)5: 8,35 (bs, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,71 (m, 1H), 7,69-7,64 (m, 3H), 7,53 (t, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,20 (s, 9H)ppm; ESI massespektrum m/z (rel. intensitet) 460 (M+Na, 100), 438 (M+H, 20). Underkaster nitrilen som er oppnådd ovenfor Pinner-amidin reaksjonsfremgangsmåten som illustrert i Eksempel 10, som gir det ønskede produkt i 5% utbytte som fargeløse krystaller etter preparativ HPLC-rensning (omvendt fase, acetonitril:vann). <1>HNMR(DMSO-d6)8: 10,8 (s, 1H), 9,41 (bs, 1,5H), 9,20 (bs, 1,5H), 7,97 (s, 1H), 7,84-7,77 (m, 9H), 7,47 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,73 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) ppm; ESI massespektrum m/z (rel. intensitet) 455 (M+H, 100). Det de-ter/-butylerte sulfonamidet ble oppnådd i 30% utbytte (fargeløse krystaller);
1HNMR(DMSO-d6)5: 10,85 (s, 1H), 9,40 (bs, 4), 7,95 (s, 1H), 7,89-7,66 (m, 7H), 7,07 (s, 1H), 2,34 (s, 3H)ppm; ESI massespektrum 381.3.
Eksempel 58
l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[(4'-trifluormetyIfenyl)-aminokarbonyl]pyrazol
Kobling av 4-amino-l-trifluormetylbenzen med syrekloridet oppnådd i Eksempel 10 gir den ønskede benzonitril-precursor i 80% utbytte. <1>HNMR(CDC13)5: 8,17 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,75-7,50 (m, 7H), 6,73 (s, 1H), 2,39 (s, 3H)ppm; Ammoniakk-CI-massespektrum 388 (M+NH4, 34), 371 (M+H, 100). Underkaster nitrilen oppnådd ovenfor Pinner-amidin reaksjonsfremgangsmåten som illustrert i Eksempel 10, og får det ønskede produkt i 60% utbytte som fargeløse krystaller eller preparativ HPLC-rensning (omvendt fase, acetonitril:vann). <1>HNMR(DMSO-d6)5: 9,40 (bs, 1,5H), 9,20 (bs, 1,5H), 8,09 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83-7,75 (dd, J = 7,6 & 8,4 Hz), 7,68-7,53 (m, 4H), 6,97
(s, 1H), 2,29 (s, 2H)ppm; ESI massespektrum m/z (rel. intensitet) 388.1 (M+H, 100); HRMS beregn. For Ci9Hi7N5F30 388.138520, funnet 388.139013.
ta»
Eksempel 59
l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[(4'-benzylsulfonylpiperidinyl)-aminokarbonyljpyrazol
Kobling av 4-amino-l-benzylsulfonylpiperidin med syrekloridet oppnådd i Eksempel 10 ga det ønskede koblede produkt som deretter ble underkastet Pinner-amidin-reaksjonsfremgangsmåten som illustrert i Eksempel 10, som gir det ønskede produkt i 15% utbytte som fargeløse krystaller etter preparativ HPLC-rensning (omvendt fase, acetonitrikvann). <1>HNMR(DMSO-d6)8: 9,40 (bs, 1,5H), 9,00 (bs, 1,5H), 8,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,38 (m, 5H), 6,79 (s, 1H), 4,40 Us, 2H), 3,50 (bd, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 2,28 (s, 3H)ppm; ESI massespektrum m/z (rel. intensitet) 481 (M-H, 100); HRMS beregn. For C24H29N6 481.202186, funnet 481.201227.
Eksempel 60 l-(3-amidinofenyl)-5-[(2-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)-A'-metylaminokarbonyl]-3-metylpyrazo, trifluoreddiksyresalt.
Del A: Syntese av l-(3-cyanofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l,]-bifen-4-yl)-A'-metylaminokarbonyl]-3-metylpyrazol.
Vanlig kobling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-pyrazol-5-yl-karboksylsyre og 2- tert-butylsulfonamid-l-bifenyl-N-metylanilin ga et gult skum (67%). <1>HNMR(CDC13)5: 8,16 (d, J = 7,69, 1H), 7,63 (m, 6H), 7,33 (m, 3H), 6,83 (brd m, 2H), 6,23 (s, 1H), 3,43 (s og m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI) m/z 528.4 (M+H)<+>, 550.4 (M+Na)<+>.
Del B:Pinner-amidinreaksjonsfremgangsmåten som illustrert i Eksempel 10 ga det ønskede produkt. 1HNMR(DMSO-d6)8: 9,45 (s, 1,5H), 9,12 (s, 1,5H), 8,16 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,81 (m, 7H), 7,30 Um, 5H), 7,15 (m. 2H), 3,10 (s, 1H), 2,12 (s, 3H)ppm; HRMS 489.170886 (beregn.); 489.170289 (obs.); Analyse beregnet for C25H24N603S(TFA)1,1 (H20) 0,3 C:52,74, H:4,18, N:13,57; funnet C:52,67, H:4,28, N:13,57.
Eksempel 61 l-(3-amidinofenyl)-5-[4<*->fluor-[14n-bifen-4-y0-aminokarbonyl]-3-metylpyrazo^ trifluoreddiksyresalt.
Del A: Fremstilling av 2-rert-butylsulfonamid-4-fluor-l-bifenyl-trifluoracetamid
Vanlig Suzuki-kobling mellom l-brom-2-fert-butylsulfonamid-4-fluorbenzen ( J. Indian Chem. Soc., Vol. 39, nr. 2,1961, 117) og 4-trifluoracetamid-l-fenyl-boronsyre ga et fast stoff (57%). <1>HNMR(CDC13)8: 8,11 (dd, J = 2,19, 6,59 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,76 (m,
1H), 7,70 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 4,78 (s, 1H),
1,27 (s, 9H)ppm; MS (DC1) m/z 436 (M+NH4)<+>; Analyse beregn. For CigH^^CbSi C:51,67, H:4,34, N:6,70, funnet C:51,66, H:6,65.
Del B: Fremstilling av 2-terNbutylsulfonamid-4-fluor-l-bifenyl-anilin.
Til forbindelsen fra Del A (0,93 g, 2,2 mmol) i metanol ble tilsatt 0,5 M LiOH (8 ml, 4 mmol) og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert. Den vandige resten ble ekstrahert med CH2CI2. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, saltløsning og tørket (MgS04), som gir 0,7 g 98%)
fast stoff; smp. = 158-160°C. <1>HNMR(CDC13)8: 8,07 (dd, J = 2,2, 6,96 Hz, 1H), 7,66
(m, 1H), 7,40 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 4,75 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 1,25 (s, 9H)ppm, MS
(DCI) m/z 340 (M+NH4)<+.>
Del C:Vanlig kobling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-pyrazol-5-yl-karboksylsyre og 2- tert-butylsulfonamid-4-fluor-l-bifenylanilin ga et 85% utbytte av uren nitril som ble anvendt i neste trinn. MS (DCI) m/z 531 (M+H)<+>, 549 (M+NH4)<+>.
Del D:Nitrilen fra Del C ble underkastet vanlige Pinner-betingelser, som gir
tittelamidinet. <1>HNMR(DMSO-d6)8: 10,7 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,01 (s, 1,5H), 7,99
(m, 3H), 7,81 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 7,81 (m, 5H), 7,68 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,55 (t, J =
8,79 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 2,27 (s, 3H): HRMS 493.145814 (beregn.): 493.145228
(obs.).
Eksempel 62 l-(3-amidinofenyl)-5-[[5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yI]aminokarbonyl]-3-metylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Syntese av l-(3-cyanofenyl)-5-[[5-(2'-r-butylaminosulfonylfenyl) pyridin-2-yl]aminokarbonyl]-3-metylpyrazol
Vanlig kobling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-pyrazol-5-yl-karboksylsyre og 2-f-butyl-sulfonamid-l-pyridyl-fenylanilin, ga tittelforbindelsen (44%). 1HNMR(CDC13)5: 8,59 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,23 (t, J = 8,42, 2H), 7,94 (m, 7H), 6,77 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,10 (s, 9H)ppm, MS (ESI) 515.4 ()M+H)<+>).
Del B:Forbindelsen ovenfor ble underkastet vanlig Pinner-reaksjons og HPLC-rensning (35%). 1HNMR(DMSO-d6)5:11,21 (s, 1H), 9,44 (s, 1,5H), 9,23 (s, 1,5H), 8,37 (t, J = 1,47 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 7,30,1,47 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 9,52, 2,20 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 2,20, 7,69 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 2,33 (s, 3H)ppm; HRMS 476.150485 (beregn.) 476.149493 (observert): Analyse beregn. For C23H2iN703S(TFA) 1,9 C:46,51, H:3,33, N:14,17, funnet C:46,60, H: 3,51, N:14,17.
Eksempel 63 l-(3-cyanofenyl)-5-[[5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol, trifluoreddiksyresalt. 1 -(3 -cyanofenyl)-5 - [ [-2'-?-butylaminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl] aminokarbonyl] -3 - metylpyrazol (0,18 g, 0,28 mmol) ble oppvarmet under tilbakeløp i trifluoreddiksyre (6 ml) i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten renset ved HPLC, som gir 69 mg (43% av tittelforbindelsen). <1>HMNR(DMSO-d6)5: 11,15 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,07 (m, 3H), 7,89 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,70 (d, J 8,05 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,42 (S, 1H), 7,40 (dd, J = 1,83, 6,96 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 2,32 (s, 3H) ppm; HRMS 459.123936 (beregn.), 459.122035 (obs.); Analyse beregn, for C23Hi8N603Si (TFA) 0,6; C:55,16, H:3,56, N:15,95, funnet C:54,89, H:3,69, N:15,67.
Eksempel 64
l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-trifluormetyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: 2-Trifluormetylbrombenzen og 4-trifluoracetamid-fenylboronsyre ble blandet i vanlig Suzuki-reaksjon, som gir gir et 28% utbytte av 2-trifluormetyl-l-bifenyl-trifluoracetamid, etter rensning ved flash-kromatografi på silikagel ved å anvende heksaner/-
etylacetat (6:1) som elueringsmiddel. <1>HNMR(CDC13)5: 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,69
Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,39 (d, J
=8,42 Hz, 2H), 7,33 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z 334 (M+H)<+>. 2-trifluormetyl-l-bifenyl-trifluoracetamid ble beskrevet ovenfor hydrolysert med base, som gir det frie aniliet (90%) som ble anvendt i neste trinn uten rensing. MS (DCI) m/z 238.1 (M+H)<+>, 255.1 (M+NH4)+.
Del B: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-5-[(2'-trifluormetyl-[l,l,]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metyl pyrazol
Vanlig kobling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-pyrazol-5-yl-karboksylsyre og 2-trifluormetyl-l-bifenylanilin ga et gult skum (50%) som ble anvendt i neste trinn uten rensning. MS (ESI) m/z 447.3 (M+H)<+>.
Del C: Nitrilen fra Del B ble underkastet vanlig Pinner-betingelser, renset ved hjelp av HPLC og frysetørret, som gir tittelforbindelsen (32%). <1>HNMR(DMSO-d6)5: 10,68 (s,
1H), 9,44 (s, 1,5H), 9,10 (s, 1,5H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,76 (m, 5H),
7,67 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,40 Hz, d), 7,04 (s, 1H), 2,35 (s, 3H)ppm, HRMS:464.169820 (beregn.), 464.171171 (obs.): Analyse beregn, for C25H2oF3N50(TFA) C:56,16, H:3,67, N:12,13, funnet C:55,77, H,3,79, N:ll,85.
Eksempel 65
l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-[(2,-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol
Til l-(3-cyanofenyl)-5-[(2'-f-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl-aminokarbonyl]-3-metylpyrazol (0,18 g, 0,36 mmol) ble tilsatt konsentrert svovelsyre (5 ml) og reaksjons-blandingen ble omrørt i 48 timer. Det ble tilsatt is og vann og det falt ut et fast stoff. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumbikarbonat og tørket (MgS04). Rensning ved flash-kromatografi på silikagel ved å anvende 1-10% metanol i metylenklorid som elueringsmiddel, ga 88 mg (52%) av tittel-forbindelsen); <1>HNMR(DMSO-d6): 10,63 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,69 (d, J
= 8,42 Hz, 2H), 7,62 (m, 5H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,24 (s, 2H), 6,93
(s, 1H), 2,50 Us, 3H)ppm, HRMS 476.139251 (beregn.) 476.139200 (observert).
Eksempel 66
l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl)-3-klor-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol
Del A: l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-pyrazol-5-yl-karboksylsyre og 4-brom-2-kloranilin ble koblet ved vanlige betingelser (67%). <1>HNMR(CDC13)6: 8,27 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,17
(s, 1H), 7,82 (t, J = 1,80 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,78, 2,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 2,41 (s, 3H)ppm.
Del B: Bromforbindelsene fra Del A (0,4 g, 0,96 mmol), 2-/-butylsulfonamid-fenyl-boronsyre (0,32 g, 1,2 mmol) 2M natriumkarbonat (1 ml) og 1:1 toluen/etanol ble slått sammen og avgasset med nitrogen. Det ble tilsatt Tetrakistrifenylfosfin-Palladium(O)
(1 mg) og reaksjonsblandingen ble kjørt under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjons-blandingen ble filtrert, konsentrert og ekstrahert med etylacetat og tørket (MgSO^). Rensning ved flash-kromatografi på silikagel ved anvendelse avl:l heksaner/etylacetat
som elueringsmiddel, ga 0,43 g (81%). <1>HNMR(CDC13)8: 8,45 (d, J = 8,42 Hz, 1H),
8,32 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 1,47, 7,69 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,79 (d, J =
8,05 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,61 (m, 4H), 7,39 (dd, J = 2,20, 8,79 Hz, 1H),
7,28 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,07 (s, 9H)ppm., MS(ESI) m/z 548.3 (M+H)<+>, 570,3 (M+Na)<+.>
Del C: Nitrilen fra Del B ble underkastet vanlig Pinner-betingelser, som gir amidinet (43%). <1>HNMR(DMSO-d6)8: 10,36 (s, 1H), 9,43 (s. 1,5H), 9,09 (s, 1,5H), 8,05 (dd,
J = 6,96, 2,20 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,32 Hz, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,65 (m,
2H), 7,57 (d, j=6,59 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 2,35
(s, 3H)ppm, HRMS 509.116263 (beregn.), 509.117360 (observert): Analyse beregn, for C24H2iClN603Si (TFA) (H20) C:48,72, H:3,77, N:13,ll, funnet C:48,56, H:3.53,
N:12,75.
Eksempel 67
l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-trifluormetyl)-3-klor-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Ar-(2-klor-4-bromfenyl)-l-(3-cyanofenyl)-3-metylpyrazol-karboksamid (0,4 g, 0,96 mmol), 2-trifluormetylfenylboronsyre (0,24 g, 1,2 mmol), IM natriumkarbonat (1 ml) i 1:1 toluen/etanol (10 ml) ble avgasset med nitrogen. Det ble tilsatt tetrakis-trifenyfosfin-Palladium(O) (1 mg) og reaksjonsblandingen ble kjørt under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert og ekstrahert med etylacetat og tørket (MgSCU). Rensning ved flash-kromatografi på silikagel ved å anvende 1:1 heksaner/etylacetat som elueringsmiddel gir 0,41 g (90%). <1>HNMR(CDC13)8: 8,40 (d, J
= 8,42 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,85 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,71
(D, J = 7,60 Hz,lH), 7,60 (t, J = 8,05 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 2,42 (s,
3H)ppm, MS(ESI) m/z 481.2 (M+H)<+>, 503 (M+Na)<+>.
Del B: Nitrilen fra Del A ble underkastet vanlige Pinner-betingelser, som gir amidinet (36%). <1>HNMR(DMSO-d6)5: 10,4 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,13 (s, 1,5H), 7,96 (d, J =
1,83, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,76 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,83 Hz,
1H), 7,47 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42 Hz, 1,83 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 2,35
(s, 3H)ppm, HRMS 498.130848 (beregn.), 498.128257 (observert): Analyse for C25H19CIF3N5O (TFA) beregn. C:53,00, H:3,29, N: 11,44, funnet C:53,33, H:3,36,
N:ll,55.
Eksempel 68
l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-n-butylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Syntese av etyl-l-(3-cyanofenyI)-3-n-butyI-pyrazol-5-yl-karboksylat.
Etyl-2-metoksyimino-4-oksooktanoat (W.T. Aston et al.,, J. Het. Chem.,, 30 (1993), 2,
307) (0,69 g, 3,0 mmol) og 3-cyanofenyl-hydrazin-hydroklorid (0,66 g, 3,9 mmol) ble blandet i eddiksyre (15 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjons-blandingen ble konsentrert og resten ble fordelt mellom etylacetat og IN HC1. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og tørket (MgSO^). Det ble oppnådd en blanding av regioisomerer (ca. 9:1) og adskilt ved flash-kromatografi på silikagel ved å anvende 4:1 heksaner/etylacetat som elueringsmiddel,som gir 0,56 g (63%) av den ønskede isomer som en gul olje. <1>HNMR(CDC13)6: 7,77 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,69,
1,83 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,69 Hs, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,30 (q, J = 6,96 Hz, 2H), 2,72
(t, J = 7,69 Hz, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,32 (t, J = 6,96 Hz, 3H), 0,98 (t, J =
7,33 Hz, 3H)ppm; MS (DCI) m/z 298 (M+H)<+>.
Del B: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-«-butyl-pyrazol-5-yl-karboksylsyre.
Esteren fra Del A (0,96 g, 3,2 mmol) ble hydrolysert med IN NaOH (5 ml) i THF/vann
(5 ml) i 18 timer. Syre-base-opparbeidelse ga 0,8 g (92%) syre. <1>HNMR(CDC13)6: 7,79
(d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,1, 8,05 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 2,71 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,32 Hz, 3H)ppm; MS (DCI) m/z 270 (M+H)<+>.
Del C: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-5-[(2'-/-butylaminosulfonyl-l-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]3-iV-butylpyrazol.
Vanlig kobling av etyl-l-(3-cyanofenyl)3-n-butyl-pyrazol-5-yl-karboksylat 2- t-butylsulfonamid-l-bifenylanilin ga et gult, fast stoff (73%).. <1>HNMR(CDC13)5: 8,17 (dd, J = 1,1, 7,69 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,06, 1H), 7,68 (s+d,
J = 7,69 Hz, 3H), 7,55 (m, 5H), 7,31 (dd, J = 4, 7,7 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,64 (s, 1H), 2,77 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,03 (s, 9H), 1,00 (t, J = 7,69 Hz, 3H)ppm.
Del D: Nitrilen fra Del A ble underkastet vanlige Pinner-betingelser, som gir tittelamidinet (57%). 'HNMR(DMSO-d6)5: 10,65 (s, 1H), 9,44 (s, 1,5H), 9,08 (s, 1,5H), 7,83 (m, 3H), 7,70 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 2,72 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,33 Hz, 3H)ppm; HRMS 517.202186 (beregn.), 517.201333 (obs.); Analyse beregn, for C27H28N6O3S(TFA)(H2O)0,8, C:54,00, H:4,78, N:3,03, funnet C:54,23, H:4,46, N: 12,80.
Eksempel 69
l-(3-amidinofenyI)-5-[(2'-trifluormetyl-[l,r]-bifen-4-yI)aminokarbonyl]-3-A'-butylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Fremstilling av etyl-1-(3-cyanofenyl)-5-[(2,-trifluormetyl-[l,l']-bifen-4-yl)ammokarbon<y>l]-3-iV-butyl-pyrazol
Vanlig kobling av etyl-l-(3-cyanofenyl)-3-/j-butyl-pyrazol-5-yl-karboksylat og 2-trifluormetyl-l-bifenyl-anilin, ga nitrilen. <1>HNMR(CDC13)5: 7,86 (s, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,66 (m, 2H), 7,56 (m, 4H), 7,33 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 2,76 (t, J = 7,96 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,32 Hz, 3H)ppm; MS(ESI) m/z 489 (M+H)<+>.
Del B: 1 -(3 -amidinofenyl)-5 -[(2'-trifluormetyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] -3 - N-butyl-pyrazol ble fremstilt fra nitrilen fra Del A ved vanlige Pinner-betingelser. <1>HNMR(DMSO-d6)8: 10,00 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,02 (s, 1,5H), 7,96 (s, 1H), 7,84-7,70 (m, 7H), 7,63 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,42 Hz,
2H), 7,08 (s, 1H), 2,72 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,97 (t, J =
7,33 Hz, 3H)ppm; HRMS 506.216771 (beregn.). 506.214378 (obs.); Analyse for C28H26F3N5O(TFA)(H2O)0,8; C:56,84, H:4,55, N: 11,05, funnet C:56,99, H,4,41,
N:10,91.
Eksempel 70
l-(3-amidinofenyl)-5-[[2'-aminosuIfonylfenyl)pyridin-2-yl)aminokarbonyl]-3-«-butylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-5-[[5-(2'-etr^butylsulfon-aminokarbonyl-fenyl)pyriridin-2-yl]-aminokarbonyl]-3-«-butylpyrazol
Vanlig kobling av l-(3-cyanofenyl)-3-n-butyl-pyrazol-5-yl-karboksylsyre og 5-{ T- tert-butylsulfonaminokarbonylfenyl)pyridin-2-yl-amin ga nitril (25%). <1>HNMR(CDCl3)5: 8,59 (1H, s), 8,37 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,24 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,76
(m, 1H), 3,95 (s, 1H), 2,76 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,10 (s,
9H), 0,98 (t, J = 7,33 Hz, 3H)ppm; MS(ESI) m/z 557.29 (M+H)<+>, 579,27 (M+NH4)<+>:
Del B: 1 -(3 -imidinofenyl)-5 - [ [5 -(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl] aminokarbonyl] - 3-n-butyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt ble fremstilt (51%) fra nitrilen i Del A ved vanlige Pinner-betingelser. <1>HNMR(DMSO-d6)8: 11,21 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,04 (s, 1,5H), 8,37 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,83, 7,32 Hz, 1H), 8,02 (d, J =8,79 Hz,
1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,73 (D, j = 7,69 Hz, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,44 (s, 2H),
7,40 (dd, J = 1,83, 6,96 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 2,70 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 1,69 (m, 2H),
1,45 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,32 Hz, 3H)ppm; HRMS 518.197435 (beregn.), 518.195873 (obs.); Analyse beregn, for C26H27N703S(TFA) 1,5: C:50,58, H:4,17, N:14,24, funnet C:50,76,H:4,12,N:14,26.
Eksempel 71
l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-trifluormetyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetyI-4-metoksypyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-4-metoksy-5-[(2'-trofluormetyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol. <1>HNMR(CDC13)5: 8,97 (s, 1H), 7,80 (t, J = 1,83 Hz, 1H),
7,76 (s+m, 3H), 7,61 (d+m, J = 8,70 Hz, 4H), 7,50 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,34 (d+m, J =
8,0 Hz, 3H), 4,17 (s, 3H)ppm; MS (DCI) m/z 531,2 (M+H)<+>.
Del B: 1 -(3-amidinofenyl)-5-[(2'-tirfluormetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-4-metoksy-pyrazol, trifluoreddiksyresalt ble fremstilt fra nitrilen i Del A
etter vanlige Pinner-betingelser. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 11,06 (s, 1H), 9,47 (s, 1,5H),
9,15 (s, 1,5 H), 8,03 (s, 1,5H), 7,92 (m, 4H), 7,75 (m, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,40 (d, J =
7,33 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H)ppm; HRMS 548.152122 (beregn.), 548.150458 (obs.): Analyse beregn, for C26H19F6N502(TFA) 1,3 (H20) 0,5: C:48,75, H:3,05, N:9,94, funnet C:49,04, H:2,70, N:9,85.
Eksempel 72
l(3-amidinofenyl)-5-[(2'-trifluormetyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-5-(4-brombenzen) aminokarbonyl)pyrazol.
Vanlig kobling av l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-pyrazol-5-yl-karboksylsyre og 4-bromanilin ga tittelforbindelsen i 77% ms (DCI) m/z 452-454 (M+H)<1>.
Del B: Fremstilling av -(3-cyanofenyl)-3-trifluorme1yl-5-[(2'-trifluormetyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol.
Vanlig Suzuki-kobling av bromforbindelsen fra Del A og 2-trifluormetyl-fenyl-
boronsyre som ga tittelforbindelsen (80,7%). <1>HNMR(CDC13)8: 7,88 (m, 5H), 7,65 (d,
J = 8,06 Hz, 1H), 7,59 (m, 4H), 7,35 (d, J = 8,79, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,15 (s, lH)ppm;
MS (ESI) m/z 501.2 (M+H)<+>.
Del C: 1 -(3-amidinofenyl)-5-[(2'-tirflHormetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt ble fremstilt fra nitrilen i Del B ved vanlig Pinner-fremgangsmåte. 1HNMR(DMSO-d6)8: 10,86 (s, 1H), 9,46 (s, 1,5H), 9,11 (s,
1,5H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H),
7,73 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,32 (d, J =8,43 Hz, 2H)ppm: HRMS 518.141555 (beregn.) 518.141456 (obs.); Analyse beregn, for C25Hi7F6N50(TFA) 1,1: C:50,82, H:2,84, N:10,89, funnet C:50,57, H:2,96, N:10,75.
Eksempel 73
l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-sulfonylmetyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: 1 -(3-cyanofenyl)-5-[(2'-sulfonylmetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-pyrazol.
Vanlig kobling med l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetylfenyl og 2-sulfonylmetyl-l-bifenyl-anilin som ga nitrilen i 65% utbytte. <1>HNMR(CDC13)5:9.81 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,66 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,44 (d, J 6,23 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 7,30, 1,46 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H)ppm; MS (ESI) 533.11 (M+Na)<+.>
Del B: Tittelforbindelsen ble fremstilt fra nitrilen i Del A ved vanlig Pinner-fremgangsmåte. 'HNMRfDMSO-^: 10,92 (s, 1H), 9,47 (s, 1,5H), 9,27 (s, 1,5H), 8,11 (dd, J = 7,69, 1,1Hz, 1H), 8,06 (s, lH), 7,97 (m, 2H), 7,79 (m, 6H), 7,41 (s+m, 2H), 2,85 (s, 3H)ppm; HRMS 528.131721 (beregn.), 528.1331 (obs.); Analyse beregn, for C25H2oF3N503S(TFA)(H20)0,6: C:49,71, H:3,43, N:10,74, funnet C:49,48, H:3.35, N:10,97.
Eksempel 74
l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-ammosulfonyl-3-brom-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Syntese av l-(3-cyano)fenyl-3-metyl-5-[(2'-f-butylaminosulfonyl-3-brom-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol.
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved vanlig syrekloirdkobling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-pyrazolsyre og 4-amino-2'-f-butylaminosulfonyl-3-brom-[l,r]-bifen-4-yl (71%). <1>HNMR(CDC13)5: 8,44 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 1,47 Hz, 7,69 Hz, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,75 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,43 (dd, J = 1,83, 8,43 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,66 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,08 (s, 9H)ppm; MS (ESI) 614-616 (M+Na)<+>.
Del B: tittelforbindelsen ble fremstilt fra nitrilen i Del A ved vanlig Pinner-fremgangsmåte. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 10,35 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,08 (s, 1,5H), 8,05 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,74 (d, J = 7,69, 1H), 7,70 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,05 (s, 2H), 2,35
(s, 3H); HRMS 553.065747 (beregn.), 553.066135 (obs.); Analyse beregn, for C24H2iBrN603S(TFA)(H20) 0,5: C:46,16, H:3,43, N:12,42, funnet C:46,06, H:3,15, N:12,14.
Eksempel 75
l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-[(2'aminosulfonyl-3-brom-[l,r]-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-3-metyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Til 1 -(3-cyano)fenyl-3-trifluormetyl-5-[(2,-f-butylarninosulfonyl-3-brom-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol (Del A, Eksempel 74) (82 mg, 0,14 mmol) avkjølt til 0°C ble tilsatt konsentrert svovelsyre (5 ml). Reaksjonen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Vann ble tilsatt og reaksjonen ble ekstrahert med metylenklorid. Rensning ved HPLC ga 35 ml (46%) av tittelamidet. 1HNMR(DMSO-d6)6: 10,27 (s,
1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,84 Hz, 1H),
7,64 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,36 (m, 1H),
6,96 (s, 1H), 2,34 (s, 3H)ppm; HRMS 554.049762 (beregn.) 554.051045 (obs.).
Eksempel 76
l(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl)-[l,l']-bifen-4-yl) metylkarbonyljpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Fremstilling av l-[(3-cyanofenyl)-5-(4-bromfenyl)acetyl]-3-metylpyrazol.
Til sinkstøv (0,56 g, 8,6 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt 5 dråper av 1,2-dibrometan. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 minutter, deretter avkjølt til 0°C og 4-brombenzylbromid (1,85 g, 7,4 mmol) i THF (15 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer, og ble deretter innført ved hjelp av en kanyle i en suspensjonav LiCl (0,6 g, 1,4 mmol), CuCN (0,62 g, 7,0 mmol) og THF (20
ml). Etter oppvarming til -20°C i 5 minutter, ble reaksjonen igjen avkjølt til -78°C og tilsatt nylig fremstilt l-(3-cyanofenyl)-3-metylpyrazol-5-yl-karboksylsyreklorid (1,4 g,
5,7 mmol) i THF (15 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur og ble omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med saltløsning og tørket (Na2S04). Rensning ved kromatografi på silikagel ved å anvende 2:1 heksaner/etylacetat som elueringsmiddel ga 0,62 g (28%) av tittelforbindelsen. <1>HNMR(CDC13)8: 7,67 (dd, J = 1,83, 6,96 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (m,
2H), 7,49 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,39 (s, 3H)ppm; MS (NH3-CI) 380-382 (M+H)<+>, 397-399 (M+NH4)<+.>
Del B: Til produktet fra Del A (0,6 g, 1,6 mmol) ble tilsatt 2-i*-butylaminosulfonyl-fenylboronsyre (0,57 g, 2,2 mmol) 2M natriumkarbonat (3 ml) i 1:1 etanol/toluen. Reaksjonsblandingen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 15 minutter. Det ble tilsatt tetrakistrifenylfosfin-Palladium (0,.3 g) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert. Den vandige resten ble ekstrahert med etylacetat og vasket med saltløsning og tørket (MgS04). Rensning ved kromatografi på silikagel ved å anvende 3:1 heksaner/- etylacetat som elueringsmiddel ga 0,62 g (77%) av tittelforbindelsen.
'HNMRCCDC^: 8,18 (dd, J = 1,46, 7,69 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,52 (d+m, J = 8,40Hz, 4H), 7,34 (d+m, J = 8,05 Hz, 3H), 6,95 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,48 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 0,97 (s, 9H)ppm; MS (ESI) 513.2 (M+H)<+>, 535.2 (M+Na)<+>.
Del C: Vanlig Pinner-amidinreaksjonssekvens ga deretter tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. 'HNMR(DMSO-d6)8: 9,39 (s, 1,5H), 9,03 (s, 1,5H), 8,03 (dd, J = 7,32, 1,83 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (m, 7H), 4,34 (s, 2H), 2,34 (s, 3H)ppm; HRMS 474.159987 (beregn.), 474.161536 (obs.), Analyse beregn, for C25H23N503S(TFA) (H20) 0,5: C:54,36, H:4,22, N:l 1,74, funnet C:54,39, H:3,87, N:ll,65.
Eksempel 77
l(3-aminokarbonylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonylfen-l-yl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl)-3-metylpyrazol, trifluoreddiksyresalt l-(3-cyanofenyl)-5-[(5-[(2'-^utylaminosulfonylfen-l-yl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl]-3-metylpyrazol ble overført til tittelamidet ved fremgangsmåten som tidligere er beskrevet (Eksempel 75); <1>HNMR-DMSO-d6)8: 11,15 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 8,12 (m, 4H), 7,90 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 2,20, 8,79 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 2,32 (s, 3H)ppm; HRMS 477.134500 (beregn.), 477.135223 (obs.).
Eksempel 78
l-CS-amidinofeny^-S-^^r-butylaminosulfonylfenyOpyrimidin-l-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt.
Del A: l-(3-cyanofenyl)-5-[(5-(2'-f -butylaminosulfonylfenyl)pyrimidin-2-yl]amino-karbonyl]-3-trifluormetyl-pyrazol ble oppnådd via vanlig koblingsprotokoller.
'HNMR(CDC13)5: 9,13 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,22 (dd, J = 1,47, 7,69 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 1,46, 6,59 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 1,13 (s, 9H)ppm; MS (ESI) 570.1 (M+H)<+>, 592.1 (M+Na)<+>.
Del B: Vanlig Pinner-amidinreaksjonssekvens ble oppnådd i tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 11,64 (s, 1H), 9,46 (s, 1,5H), 9,11 (s, 1,5H), 8,63 (s, 2H), 8,09 (dd, J = 7,69, 1,83 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 1,46, 8,79 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 1,03 (s, 9H)ppm; HRMS 587.180069 (beregn.), 587.177999 (obs.); Analyse beregn, for C26H25F3N803S(TFA) 1,1: C:47,57, H; 3,69, N:15,74, funnet C:47,51, H:3,54, N:15,41.
Eksempel 79
l-(3-amidinofenyl)-5-[(5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyrimidin-2-]aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt. 1 -(3 -cyanofenyl)-5 - [(5 -(2,-/-butylaminosulfonylfenyl)pyrimidin-2-yl] -aminokarbonyl] - 3-triflurmetyl-pyrazol, (0,275 g, 0,39 mmol) ble oppvarmet under tilbakeløpstemperatur i TFA i 1 time. Fjernelse av THF og rensning med HPLC ga 0,2 g (80%) tittelforbindelse. <1>HNMR(DMSO-d6) 8 : 11,63 (s, 1H), 9,46 (s, 1,5H), 9,42 (s, 1,5H), 8,66 (s, 2H), 8,08 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,72 (m, 2H); 7,54 (s, 2H), 7,45 (m, lH)ppm; HRMS 531.117468 (beregn.) 531.117523 (obs.); Analyse beregn, for C22H17F3N803S(TFA)1,1 (H20) 0,5: C:43,71, H:2,90, N:16,85, funnet C:43,99, H:2,62, N:16,54. Eksempel 80 l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-[(5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyrimidin-2-yl)amiuokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol l-(3-cyanofenyl)-5-[(5-(2'-^butylaminosulfonylfenyl)pyrimidin-2-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-pyrazol (0,5 g, 0,8 mmol) ble avkjølt til 0°C, og konsentrert H2SC>4 (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt kald 24 timer. Isvann ble tilsatt og den faste utfelningen ble tatt vare på, oppløst i etylacetat og tørket (MgSCu). Rensning, først ved kromatografi på silikagel ved å anvende 1-10% metanol/metylenklorid som elueringsmiddel, deretter ved HPLC, ga 72 mg (14%) av tittelamidet. <1>HNMR(DMSO-d6) 6: 11,59 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 3H), 7,72 (m, 4H), 7,64 (d, J = 7,33
Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,43 (d, J = 7,33 Hz, lH)ppm; HRMS 532.096112 (beregn.), 532.098037 (obs.); Analyse beregnet for C22Hi6F3N704S(TFA) 0,5: C:46,99, H:2,83, N:16,66, funnet C:46,86, H:2,74, N:16,35.
Eksempel 81
l-(3-cyanofenyl)-5-[((4'-(imidazol-l-yl)fenyl)aminokarbonyl]-3-
trifluormetylpyrazol, trifluoreddiksyre
Del A: l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-pyrazol-5-yl-karboksylsyre (0,5 g, 1,8 mmol)
ble koblet med 4-imidazoylanilin (0,3 g, 1,8 mmol) ved vanlige betingelser og renset ved HPLC, som gir 0,67 g (71%) av produktet. <1>HNMR(DMSO-d6) 5: 9,55 (s, 1H),
8,22 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,89
(s+d, J = 8,79 Hz, 3H), 7,80 (m, 4H)ppm; HRMS 423.118119 (beregn.), funnet 423.116015 (obs.); Analyse beregn, for C21H13F3N60(TFA): C:51,50, H:2,63, N: 15,67, funnet C:51,52, H:2,71, N:15,49.
Del B: l-(3-cyanofenyl)-5-[(4'-(imidazol-l-yl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-pyrazol ble underkastet vanlig Pinner- reaksjon og rensningsbetingelser, som gir tittelamidinet (79%) som fargeløse krystaller. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 11,02 (s, 1H),
9,46 (s, 1,5H), 9,42 (s, 1H), 9,22 (s, 1,5H), 8,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (t, J = 7,69
Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H)ppm; HRMS 440.144668 (beregn.), 440.144557 (obs.).
Eksemplene 82 og 83
l-(3-amidinofenyI)-5-[(4'-(morfolin-l-yl)fenyl)-aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol, trifluoreddiksyresalt (Eksempel 82) og l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-[(4'-(morfolin-l-yl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol, trifluoreddiksyresalt (Eksempel 83)
Del A: l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-pyrazol-5-yl-karboksylsyre (0,34 g, 1,2 mmol) ble koblet med 4-(4-morfolin)anilin (0,22 g, 1,2 mmol) ved vanlige fremgangsmåter som ga 0,53 g (69%) av produktet. <1>HNMR(CDC13)8: 9,63 (s, 1H), 7,85 (d, J = 1,46
Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,74 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,89 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 3,87 (m, 4H), 3,87 (m, 4H)ppm; MS (ESI) 442.1 (M+H)<+.>
Del B: Syntese av l-(3-arnidinofenyl)-5-[(4'-(morfolin-l-yl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluor-metylpyrazol, trifluoreddiksyresalt.
Nitrilen fra Del A ble underkastet vanlige Pinner-betingelser, som gir 65% utbytte av amidinet som fargeløse krystaller. <1>HNMR(DMSO-d6) 5: 10,56 (s, 1H), 9,45 (s, 1,5H),
9,13 (s, 1,5 H), 8,02 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,79 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51
(d, J = 9,16 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,08 (m, 4H)ppm; HRMS 459.175634 (beregn.), 459.173592 (obs.); Analyse kalkulert for C22H2iF3N602 (TFA)
2,7 (H2O)0,l: C:42,85, H:3,14, N: 10,94, funnet C:42,87, H: 2,70, N:10,80.
Del C: Amidet ble også isolert fra Pinner-reaksjonen i Del B.
1HNMR(DMSO-d6)6: 10,54 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,55 (m,
1H), 7,50 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,07 (m,
4H)ppm; MS (ESI) 460.1 (M+H)<+>, 482 (M+Na)<+.>
Eksemplene 84 og 85
l-(3-amidinofenyl)-5-[[5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt (Eksempel 84) og l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-[[5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl]-5-[[5-(2,-aminosuIfonylfenyl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol, trifluoreddiksyresalt (Eksempel 85)
Del A: 1 -(3-cyanofenyl)-5-[[5-[(2'-?-butylaminosulfonyl)-1 -yl)pyridin-2-yl]-amino-karbonyl]-3-trifluormetyl-pyrazol. <1>HNMR(CDC13)5: 8,75 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,87 (m, 4H), 7,66 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,29 (m, 2H),
4,30 (s, 1H), 1,11 (s, 9H)ppm; MS (ESI) 569.1 (M+H)<+>, 591.1 (M+Na)<+>.
Del B: Vanlig Pinner-amidinreaksjonssekvens ble deretter tilsatt til tittelforbindelsen
som fargeløse krystaller <1>HNMR(DMSO-d6) 6: 11,46 (s, 1H), 9,47 (s, 1,5H), 9,21 (s,
1,5H), 8,39 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,97 (m, 4H), 7,82 (m, 2H), 7,68 (m,
2H), 7,45 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 2,20 Hz, 7,69 Hz, lH)ppm; MS (ESI) 530.1 (M+H)<+>. Analyse beregn, for C23H18F3N703S(TFA)2: C:42,81, H:2,66, N: 12,44, funnet C:42,99, H:2,44, N: 12,77.
Del C: Amidet ble også isolert fra Pinner-reaksjonen i del B: 'HNM^DMSO-dee) 5:
11,42 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (m, 4H), 7,82 (m, 2H), 7,70 (m, 4H), 7,56
(s, 1H), 7 42 (s, 2H), 7,39 (dd, J = 7,69 Hz, 2,2 Hz, lH)ppm; HRMS 531.106235
(beregn.), 531.108937 (obs.).
Eksempel 86
l-(3-amidinofenyl)-5-[(4'-(3-metyltetrazol-l-yl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Syntese av 4-tetrazoyl-nitrobenzen.
4-Nitrobenzonitril (2 g, 13,5 mmol), natriumazid (0,92 g, 14 mmol) og tributyltinnklorid (3,8 ml, 14 mmol) ble blandet i toluen (30 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Det vandige sjiktet ble avkjølt, surgjort med konsentrert HC1 og den faste utfelningen
ble filtrert fra og tørket in vacuo. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat, slått sammen med det faste stoffet og tørket (MgS04), som gir 1,4 g (56%).
1 HNMR(DMSO-dé) 8: 8,48 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 8 34 (d, J = 8,79 Hz, 2H)ppm; MS
(ESI) 190.0 (M-H).
Del B: Til 4-tetrazolyl-nitrobenzen (1,16 g, 6,1 mmol) og jodmetan (0,53 ml, 8,5 mmol)
i DMF (10 ml) ved 0°C ble tilsatt 60% natriumhydrid (0,29 g, 7,3 mmol). Reaksjons-blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur og omrørt i 24 timer. Reaksjonen ble stoppet med vann og ekstrahert med etylacetat og tørket (MgSCu). Rensning ved kromatografi på silikagel ved å anvende 4:1 heksaner/etylacetat som elueringsmiddel, ga 0,9 g (72%) av hovedisomeren, 4-(3-metyltetrazol)nitrobenzen. <I>HNMR(CDC13() 5:
8,38 (d, J = 9,16 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 9,52 Hz, 2H), 4,45 (s, 3H)ppm; MS (NH3-CI) 206 (M+H)<+>, 176 (M+H-NO). Del C: 4-(3-metyltetrazol)nitrobenzen (0,67 g, 3,3 mmol) ble tilsatt til etanol (15 ml) og trifluoreddiksyre (1 ml). Det ble tilsatt en katalytisk mengde av 10% Palladium-på-karbon og blandingen ble plassert under en hydrogenballong. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer, ble deretter filtrert og konsentrert. 4-(3-metyltetrazol)anilin-tri-fluoreddiksyresalt (MS 176 M+H)<+>) ble anvendte direkte i neste trinn. 4-(3-Metyltetrazol)anilin-trifluoreddiksyresalt og l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetylpyrazol-5-yl-karboksylsyre ble koblet ved vanlige betingelser, som gir l-(3-cyanofenyl)-5-[(4'-(3-metyltetrazol-l-yl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol. <1>HNMR(CDCl3) 5: 10,45 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,77
(dd, J = 7,69,1,46 Hz, 2H), 7,63 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,40 (s, 3H)ppm; MS (ESI) 439 (M+H)<+>, 460,9 (M+Na)<+>.
Del D: Nitrilen fra Del C ble underkastet de vanlige Pinner-betingelsene, som gir l-(3-amidmofenyl)-5-[(4'-(3-metyltetrazol-l-yl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpv^ trifluoreddiksyresalt. 'HNMR(DMSO-d6) 5: 10,97 (s, 1H), 9,47 (s, 1,5H), 9,24 (s, 1,5H), 8,07 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 8,06 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,80 (m, 2H), 4,41 (s, 3H)ppm; HRMS 456.150816 (beregn.), 456.152474 (obs.); Analyse beregn, for C2oHi6N90(TFA) 1,2: C:45,43, H:2,93, N:21,29, funnet C:45,37, H:3,18,N;21,39.
Eksempel 87
l-(3-aminofenyl)-5-(2'-naftylaminosulfonyl)-3-metylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: til 5-amino-2-(3-cyanofenyl)-3-metylpyrazol (0,5 g, 2,5 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble tilsatt 2-naftylsulfonyl-klorid (0,63 g, 2,8 mmol) og trietylamin (0,46 ml, 3,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur, men omsetningen synes ikke å være fullstendig i følge TLC. Noen få krystaller av N, N-dimetylaminopyridin ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet og vasket med IN HC1, mettet NaHCC<3, saltløsning og tørket (MgSCu). Urenset NMR og massespektrum viser at hovedproduktet var to-sulfonamid, MS (ESI) 579 (M+H)<+>, 601 (M+Na)<+>.
Del B: Det urensede fos-sulfonamidet fra Del A ble underkastet vanlige Pinner-betingelser og renset ved HPLC, som gir 0,3 g (50%) av den ønskede mono-sulfonamid-tittelforbindelsen. <1>HNMR(DMSO-d6) 8: 9,36 (s, 1,5H), 9,07 (s, 1,5H), 8,29 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 8,79 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (m, 6H), 7,60 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 2,12 (s-, 3H)ppm; HRMS 406.133772 (beregn.) 406.133617.
Eksempel 88
l-(3-amidinofenyl)-5-[(4-bromfenyl)aminosulfonyl]-3-metylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Til 5-amino-l-(3-cyanofenyl)-3-metylpyrazol (0,5 g, 2,5 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble tilsatt 4-brombenzensulfonylklorid (0,7 g, 2,8 mmol) og trietylamin (0,46 ml, 3,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur, men omsetningen er ikke fullstendig i følge TLC. Det ble tilsatt noen få krystaller av A^N-dimetylaminopyridin og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5
timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet og vasket med IN HC1, mettet NaHC03, saltløsning og tørket (MgS04). Urenset NMR og massespektrum viser at hovedproduktet var tas-sulfonamid, MS (ESI) 634-636.6 (M+H)<+>, 655-657,2 (M+Na)<+>.
Del B: Det urensede tø-sulfonamidet fra Del A ble underkastet vanlige Pinner-
betingelser og renset ved HPLC, som gir 0,22 g (44%) av den ønskede mono-
sulfonamid tittelforbindelsen. <1>HNMR(DMSO-d6) 8: 9,40 (s, 1,5H), 9,18 (s, 1,5H),
7,88 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 5,89 (s, 1H), 2,17 (s, 3H)ppm; HRMS 434.028633 (beregn.), 434.029892 (obs.).
Eksempel 89
l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Til l-(3-cyanofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-3-metylpyrazol (0,19 g, 0,41 mmol) ble tilsatt etanol (20 ml). TFA (0,5 ml) og 10% Palladium-på-karbon (10 mg). Blandingen ble omrørt under H2 (1 atmosfære) i 18
timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert og renset ved HPLC, som gir 17 mg (95) av tittelforbindelsen. <1>HNMR(DMSO-d6) 8: 10,66 (s, 1H), 8,22 (brd, 2H), 8,03
(dd, J = 1,47, 6,22 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,64 (m, 5H), 7,37
(d, J = 8,43, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,13 (d, J = 4,03 Hs, 2H), 2,33 (s, 3H)ppm; HRMS 462.159987 (beregn.), 462.158938.
Eksempel 90
l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
1 -(3-cyanofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol ble redusert ved hydrogenering til tittelforbindelsen. <1>HNMR(DMSO-de)
8: 10,89 (s, 1H), 8,25 (brd s, 1H), 8,04 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (d+s,
j=6,98 Hz, 3H), 7,60 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,32 (s+d, J = 6,94 Hz, 3H), 4,17 (d, J = 5,49 Hz, 2H)ppm; HRMS 516.131721 (beregn.) 516.130109 (obs.); Analyse beregn, for C24H2oF3N503S(TFA) 1.2; C:48,61, H:3,28, N: 10,74, funnet C:48,35, H:3,18,N:10,69.
Eksempel 91
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl)5-[((2<*->trifluormetylfenyl)pyrid-2-yl) aminokarbonyljpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller etter vanlig Pinner-amidinreaksjonssekvens og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere. <1>HNMR(DMSO-d6)8: 11,21 (s, 1H), 9,39 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,00
(d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86-7,63 (m, 7H), 7,45 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 2,29 (s, 3H)ppm; LRMS (ESI) 465.3 (M+H)<+> HRMS for C24H20N6F3O1 465.165069 (beregn.), 465.165566 (obs.).
Eksempel 92
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[((2'-aminosulfonyl-l-yl)pyrimid-3-yl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvens og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere. <1>HNMR(DMSO)5: 11,39 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,08 (s, 2H), 8,65 (s, 2H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,78-7,68 (m, 4H), 7,54 (s, 2H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 2,33 (s, 3H)ppm; LRMS (ESI) 477.2 (M+H)<+> for C22H21N8O3S1 477.148419 (beregn.) 477.146755 (obs.).
Eksempel 93
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[((2'-fluor-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvens og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere. <1>HNMR(DMSO)8:10,68 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,13 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,83-7,67 (m, 6H), 7,55 (d, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 2,35 (s, 3H)ppm; LRMS (ESI) 414.3 (M+H)+; HRMS for C24H21N5O1F1 414-173014 (beregn.) 414.172475 (obs.).
Eksempel 94
l-Ca-amidinofenyO-a-metyl-S-fS-klor^^fluor-tia^-bifen^-yl)
aminokarbonyljpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvens og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere. <1>HNMR(DMSO)5:10,43 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (m, 2H),
7,73 (m, 2H), 7,68-7,54 (m, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 2,35 (s, 3H)ppm; LRMS (ESI) 448.2 (M+H)+;HRMS for C24H2oN5OFCl 448.134041 (beregn.) 448.133737 (obs.).
Eksempel 95
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[3-lfuor-(2'-fluor-[l,l']-bifen-4-yl)
aminokarbonyljpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvens og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere. <]>HNMR(DMSO)5:10,47 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,87-7,60 (m.
6H), 7,52 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 2,34 (s,
3H)ppm; LRMS (ESI) 482.2 UM+H)+; HRMS for C25H2OF4 482.160398 (beregn.), 482.157655 (obs.).
Eksempel 96
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[3-fluor-(2'-aminosulfonyl-[l,l'J-bifen-4-yl) aminokarbonyljpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvens og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere.
'HNMR(DMSO)8: 10,45 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,96 (s, 1H),
7,80 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 765 (m, 3H), 7,43 (s, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,22 (m, 1H),
7,06 (s, 1H), 2,34 (s, 3H)ppm; LRMS (ESI) 493.2 (M+H)+; HRMS for C24H22N603SF 493.145814 (beregn.) 493.146092 (obs.).
Eksempel 97 l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[5-(2'-fluorfeny-l-yl)pyrid-2-ylJ
aminokarbonyljpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvens og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere. ,HNMR(DMSO)8:11,25 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,10-8,07 (d, J
= 8,79, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,85-7,79 (m, 2H), 7,73-7,70 (d, J = 8,06, 1H), 7,64-
7,59 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 2,33 (s, 3H)ppm;
LRMS (ESI) 415.2 (M+H)+; HRMS for C23H2ON6F 415.168263 (beregn.), 425.168444 (obs.).
Eksempel 98
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[5-(2'-etrt-butylaminosulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvens og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere. <1>HNMR(DMSO)8:11,40 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,08 (s, 2H), 8,62 (s, 2H), 8,09-8,06 (m,
1H), 7,95 (s, 1H), 7,83-7,65 (m, 6H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 2,32 (s, 2H), 10,4
(s, 9H)ppm; LRMS (ESI) 533.3 (M+H)+; HRMS for C26H29N803S 533.208334
(beregn.) 533.207170 (obs.).
Eksempel 99
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[[-(2'-aminosulfonylfenyl)-[l,6]-dihydropyrimid-2-yl] aminokarbonyljpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge de vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvens og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere. <1>HNMR(DMSO)8: 9,95 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,29 (s, 1H), 9,25 (s, 2H), 7,95-7,92 (m,
2H), 7,84 (d, J = 7,81, 1H), 7,79 (d, J = 8,79, 1H), 7,70-7,66 (t, J = 8,06, J = 7,81, 1H), 7,58-7,65 (t, J = 7,57, 1H), 7,54-7,49<t, J = 7,57,1H), 7,48 (s, 2H), 7,40 (d, J = 7,57,
1H), 6,86 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,28 (s, 2H)ppm; LRMS (ESI) 579.2
(M+H)+; HRMS for C22H23N8O3S 579.161384 (beregn.), 579.161293 (obs.).
Eksempel 100
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4-pyrid-3'-yl)fen-l-yl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvens og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere.
<1>HNMR(DMSO)8: 10,71 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,98 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,28-8,25 (d, J = 8,43, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84-7,06 (m, 8H), 7,06 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), ppmLRMS (ESI) 379.2 (M+H)+; HRMS for C23H21N6O 379.177685 (beregn.)
379.176514 (obs.).
Eksempel 101
l-(3-amidinofenyI)-3-metyl-5-[(2'-pyridyl)etyl]aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvens og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere. <1>HNMR(DMSO)6:9,40 (s, 2H), 9,16 (s, 2H), 8,81 (m, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,09 (m, 1H),
7,85 (s, 1H), 7,80-7,77 (d, J = 8,06, 1H), 7,64-7,54 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 3,61-3,55 (q,
2H), 3,09-3,05 (t, 2H), 2,26 (s, 3H), ppm; LRMS (ESI) 349.1 (M+H)+; HRMS for Ci9H2iN60 349.177685 (beregn.) 349.175374 (obs.).
Eksempel 102
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5[(3-fenylpropyl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvens og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere. <1>HNMR(DMSO)8: 9,41 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,72 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81-7,77 (m,
1H), 7,68 (m, 2H), 7,31-7,18 (m, 5H), 6,77 (s, 1H), 3,21-3,14 (q, J = 6,60, 2H); 2,62-
2,57 (t, J = 7,69, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,82-1,73 (qu, J = 7,32, 2H)ppm; LRMS (ESI)362.1 (M+H)+; HRMS for C2iH24N50 362.198086 (beregn.), 363.197157 (obs.).
Eksempel 103
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[4-(pyrid-2'-yl)fen-l-yl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvens og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere. <1>HNMR(DMSO)8:10,70 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,08 (s, 2H), 8,66 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,96-7,88 (m, 3H), 7,84-7,76 (m, 4H), 7,73 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 2,35 (s, 3H)ppm; LRMS (ESI) 397.1 (M+H)+; HRMS for C23H2iN60 397.177685 (beregn.) 397.179670 (obs.).
Eksempel 104
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4-(isopropyloksy)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvens og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere. <1>HNMR(DMSO)6:10,40 (s, 1H), 9,42 (s, 2H), 9,06 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,32,1H), 7,75-7,65 (m, 2H), 7,54 (d, J = 9,16, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,79, 2H), 4,57-4,53 (m, 1H), 2,32 (s, 1H), 1,25 (s,3H), 1,23 (s, 3H)ppm LRMS (ESI) 378.1 (M+H)+; HRMS for C2iH24N502 378.193000 (beregn.) 378.194610 (obs.).
Eksempel 105
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(5-(2'-trifluormetylfenyl)-pyrimidin-2-yl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvens og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere. <1>HNMR(DMSO)5: 11,45 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 8,69 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,06, 1H), 7,84-7,67 (m, 5H), 7,57 (d, J = 7,69, 1H), 7,10 (s, 1H), 2,32 (s, 3H)ppm; LRMS (ESI) 466.1 (M+H)+; HRMS for C23H19N7F3O 466.163004 (beregn.) 466.161823 (obs.).
Eksempel 106
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4-(piperidinosulfonyl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvens og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere. <1>HNMR(DMSO)8: 10,90 (s, 1H), 9,42 (s, 2H), 9,19 (s, 2H), 7,95 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 7,70 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 2,85 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,54 (m, 4H), 1,35 (brd, 2H)ppm; LRMS (ESI) (M+H)+ 467.1; HRMS for C23H27N603S 467.186536 (beregn.) 467.185030 (obs.).
Eksempel 107
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4-piperidino-karbonyl)
fenyl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvens og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere. <1>HNMR(DMSO)5: 10,69 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,12 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,77-7,96 (m, 4H), 7,37 (d, J = 8,79, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,31 (brd, 2H), 3,54 (brd, 2H),
2,34 (s, 3H), 1,60 (brd, 2H), 1,50 Ubrd, 4H)ppm; (ESI) 431.1 (M+H)+.
Eksemplene 108 og 109
l-(3-amidino-4-fluorfenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol, trifluoreddiksyresalt (Eksempel 108) og l-(3-aminokarbonyl-4-fluorfenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazoI (Eksempel 109)
Del A: Fremstilling av 2-fluor-5-aminobenzonitril.
Til en løsning av 2-fluor-5-nitrobenzonitril (2,0 g, 12 mmol) i etylacetat (50 ml) ble tilsatt tinn(H)-klorid (27,0 g, 120 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 1,5 timer, ble deretter avkjølt til værelsestemperatur, fordelt mellom etylacetat (150 ml) og mettet natriumbikarbonat (150 ml). Den organiske fasen ble adskilt og vasket med vann ( 5 x 75 ml), saltløsning (75 ml); tørket over MgS04
(vannfritt); filtrert og konsentrert, og man far 2-fluor-5-aminobenzonitril (1,4 g) som rent produkt,
Del B: Fremstilling av 3-cyano-4-fluorfenylhydrazin tinnklorid
Til en løsning av 2-fluor-5-aminobenzonitril (1,4 g, 10,3 mmol) i HC1 (konsentrert, 15
ml) ved 0°C ble dråpevis tilsatt en løsning av natriumnitritt (0,71 g, 10,3 mmol) i kaldt vann (3 ml). Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0°C i 0,5 timer, og dråpevis tilsatt en løsning av tinn(IT)-klorid (6,95 g, 30,9 mmol) i kaldt vann (5 ml). Slurryen ble avkjølt i kjøleskap natten over, det faste stoffet ble filtrert og vasket med saltløsning (20 ml) petroleumseter: eter (2:1, 30 ml) og lufttørket, og man far 3-cyano-4-fluor-fenylhydrazin-tinnklorid (2,5 g).
Del C: Fremstilling av etyl-l-(3-cyano-4-fluorfenyl)-3-metyl-pyrazol-5-yl-karboksylat.
Til en blanding av 3-cyano-4-fluorfenylhydrazin tinnklorid (0,9 g, 2,65 mmol) i eddik-
syre (15 ml) ble tilsatt oksim. Reaksjonsblandingen ble kjørt under tilbakeløp natten
over. Eddiksyre ble fjernet på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat (30 ml) og natriumbikarbonat (25 ml). Den organiske fasen ble adskilt og vasket med vann (3 x 20 ml), tørket over MgSCu, filtrert og konsentrert; flash-kromatografi (etylacetatheksan, 1:5) som gir etyl-1-(3-cyano-4'-fluorfenyl)-3-metyl-pyrazol-5-yl-karboksylat (0,7 g).
DelD: Fremstilling av l-(3-cyano-4-fluorfenyl)-3-metyl-5-[(2,-?erf-butylaminosulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol.
Til en løsning av bifenylamin (167 mg, 0,55 mmol) i metylenklorid (5 mml) ble tilsatt trimetylaluminium (2,0M i heksan, 0,55 ml, 1,1 mmol) ved anvendelse av en sprøyte ved 0°C. Blandingen ble langsomt oppvarmet til værelsestemperatur og omrørt i 20 minutter etterfulgt avporsjonsvis tilsetning av en løsning av etyl-1-(3-cyano-4-fluorfenyl)-3-metyl-pyrazol-5-yl-karboksylat (100 mg, 0,37 mmol) i metylenklorid (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 45°C under nitrogen natten over. Metylenklorid ble fjernet, resten stoppet med HC1 (10%, 5 ml) og fordelt mellom
etylacetat (20 ml) og HC1 (10%, 15 ml). Den organiske fasen ble adskilt og vasket med HC1 (10%>, 3x10 ml) og vann (2x10 ml); tørket over MgSCu; filtrert og konsentrert,
og man får l-(3-cyano-4-fluorfenyl)-3-metyl-5-[(2'-fer/-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol (150 mg) som en ren forbindelse. 'HNMR (CDC13) 8: 8,21 (s, 1H), 8,17-8-14 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,60-7,46 (m,
5H), 7,31-7,28 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,03 (s, 9H)ppm; ESI
m/z (rel. intensitet) 554 (M+Na, 100).
Del E: Fremstilling av l-(3-amidino-4-fluorfenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol, trifluoreddiksyresalt og l-(3-karboksamid-4-fluorfenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol. 1 -(3-cyano-4-fluorfenyl)-3-metyl-5-[(2'-ferr-butylaminosulfonyl-[l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol (150 mg) ble oppløst i en mettet HCl-løsning av vannfri metanol (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 24 timer. Deretter ble metanolen fordampet. Resten ble oppløst igjen i metanol (10 ml) og tilsatt overskudd av ammoniumkarbonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur natten over. Metanol ble fordampet og resten ble renset ved hjelp av HPLC, som gir 1 -(3-amidino-4-fluorfenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-aminokarbonyl]-pyrazol som TFA-salt (20 mg). <1>HNMR(CD3OD) 8: 8,07-8,04 (m,
3H), 7,63 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,42-7,55 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,80 (s,
1H), 2,34 (s, 3H)ppm; ESI m/z (rel. intensitet) 493 (M+H, 100 og l-(3-aminokarbonyl-4-fluorfenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol (10 mg). 'HNMR (DMSO-d6) 5:10,59 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,81 (br, 1H), 7,72-7,67 (m,
2H), 7,63 (d, 2H), 7,60-7,49 (m, 4H), 7,38-7,26 (m, 4H), 7,21 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 2,29
(s, 3H). Høy oppløsnings-massespektrum beregnet for C24H20FN5O4S (M+H):
494.129829, funnet 494.131923.
Eksempel 110
l-Metyl-3-(3-amidino)fenyI-4-[(2'-aminosuIfonyl-[l,r]-bifen-4-yI) aminokarbonyljpyrazol
Del A: En blanding av etyl-3-cyanobenzoylacetat (2,01 g) og N, N-dimetyldietylacetal
(50 ml) ble oppvarmet forsiktig under tilbakeløp natten over. Fordampning av løsningsmidlet in vacuo ga en tykk viskøs rødlig olje som ble oppløst igjen i vannfri metanol (50 ml). Til denne løsningen ble deretter dråpevis tilsatt N-metylhydrazin (0,43
g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur natten over. Deretter konsentrert til en viskøs olje som inneholder en regioisomer blanding av pyrazoler. Uten
ytterligere rensning ble blandingen av pyrazoler som er oppnådd ovenfor (0,45 g, 1,79 mmol) tilsatt til en diklormetan (50 ml) løsning av 2'-ferf-butylsulfonamid-l-amino-
bifenyl (0,54 g, 1,79 mmol) og trimetylaluminium (5,37 ml, 10,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur natten over og deretter stoppet med fortynnet HC1 (IN). De organiske materialer ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml), tørket (MgS04) og fordampet til en fargeløs rest. Silikagel-kolonnekromatografi (diklormetykMeOH, 9:1) ga regioisomere blandinger av koblede pyrazoler. Preparativ HPLC omvendt fase (acetonitrikvanngradient strømning) tillater adskillelse av ren 1-metyl-3-(3-cyano)fenyl-4-[(2'-?err-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol som en fargeløs olje (0,35 g); <1>HNMR(CDC13)8: 8,14 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,83-7,65 (m, 4H), 7,60-7,41 (m, 6H), 7,27 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,63 (s, 1H),
1,00 (s, 9H)ppm; ESI massespektrum 536 (M+Na, 45), 514 (M+H, 100).
Del B: Produktet fra Del A ble deretter underkastet Pinner-amidinreaksjonssekvens som angitt i store trekk i Eksempel 10, og får etter preparativ HPLC-adskillelse og lyofilisering fargeløse krystaller av tittelforbindelsen (0,15 g); 'HMNRODMSO-de): 8;
9,90 (s, 1H), 9,37 (bs, 1H), 9,29 (bs, 1,5 H), 8,24 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,69-7,50 (m, 4H), 7,37-7,27 (m, 3H), 7,17 (bs, 1H), 3,98 (s, 3H)ppm; ESI massespektrum m/z (rel. intensitet) 475.3 (M+H, 100).
Eksempel 111
l-(3-amidinofenyl)-5-[[4-(pyrazol-4'-yl)fen-l-yl]aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: 4-Jodpyrazol (20 mmol) ble behandlet med Et3N (30 mmol) og (Boc)2o (22 mmol) i THF (60 ml) ved værelsestemperatur i 2 timer og ga iV-Boc-4-jodpyrazol (5,88 g, 100%). N-Boc-4jodpyrazolyl i THF (100 ml) ble omsatt med heksametylditin (20 mmol) i nærvær av Pd(Ph3P)4 (1,1 g, 1 mmol) under nitrogen ved 78°C natten over. Til dette ble tilsatt vandig 10% KF og den resulterende blandingen ble omrørt i 30 minutter og ble deretter filtrert gjennom en pute av celite. Filtratet ble ekstrahert med EtOAc. EtOAc-sjiktet ble vasket med vann og tørket over MgS04. Filtrering og konsentrering ble etterfulgt av rensning av blandingen ved kolonnekromatografi som ga 3-trimetyl-tinnpyrazol-derivatet (5 g, 75%) som et hvitt fast stoff.
Del B: Produktet fra Del A (10 mmol) ble behandlet med 4-nitrobrombenzen (10 mmol) i nærvær av Pd(Ph30)4 (0,36 g, 0,3 mmol) under nitrogen ved 78°C natten over, etterfulgt av opparbeidelse som beskrevet ovenfor, ga 4-pyrazolo-nitrobenzen-derivatet (0,95 g, 33%). Hydrering (0,85 g, 2,94 mmol) i MeOH (150 ml) i nærvær av Pd (5% på C, 0,09 g) ved værelsestemperatur i 16 timer ga anilin-derivatet (0,76 g, 100%).
Del C: Vanlig kobling av produktet fra Del B med pyrazol syreklorid under tilbakeløp i 1,5 timer med Et3N (1 ml) etterfulgt av vanlig opparbeidelse og rensning, ga det koblede amidpyrazol-benzonitril-derivatet (255 mg, 55%) som ble underkastet Pinner-amidinsekvensen, som etter rensning gir en fargeløs tittelforbindelse (148 mg, 70%). <1>HNMR(CD3OD)8: 7,93 (bs, 2H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,80 (td, J = 7,4 Hz, 2H), 7,60-7,54 (m, 2H), 6,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H); <13>C NMR (CD3OD)5: 167,92, 159,84, 151,36, 142,27, 139,28, 137,30, 131,40, 131,07, 130,51, 128,33, 126,99, 125,48, 122,48,110,77, 13,29; ESMS: m/z 386 (M+H, 100); HRMS beregn, for C21H20N7O1 386.1729, funnet 386.1738.
Eksempel 112
1- (3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[[5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrid-2- yl]aminokarbonyl]pyrazol-trifluoreddiksyre
Del A: Fremstilling av 2-(ter^butoksykarbonyl)amino-5-brompyridin og 2-[ bis( tert-butoksykarbonyl)amino] -5 -brompyridin.
Natriumhydrid (1,27 g, 60%, 32 mmol) ble tilsatt til 2-amino-5-brompyridin (5,0 g, 29 mmol) i THF (75 ml) ved 0°C. Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt i 25 minutter ved værelsestemperatur. Det ble tilsatt Di-f-butyl-dikarbonat (6,94 g, 32
mmol) og reaksjonsblandingen ble kjørt under tilbakeløp i 15 timer. Etter avkjøling ble omsetningen omhyggelig stoppet med vann og ekstrahert i EtOAc. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med mettet NH4CI og mettet NaHC03, tørket over Na2S04, filtrert og fordampet. Urenset blanding ble kromatografert på silikagel (5-7,5% EtOAc/heksaner, etterfulgt av 100% CHCI3), som gir både den mono-beskyttede (2,85
g, 36%) og den fos-beskyttede (1,87 g, 17%) produkter. 'HNMROnono, CDC13)5: 8,32
(d, 1H, J = 2,2), 8,13 (bs, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 8,8), 7,75 (dd, 1H, J = 8,8, T = 2,2), 1,54
(s, 9H); 'HNMR (bis, CDC13)5: 8,53 (d, 1H, J = 2,5), 7,84 (dd, 1H, J = 8,5, J' = 2,5),
7,18 (d, 1H, J = 8,4), 1,45 (s, 18H).
Del B: Fremstilling av 2-[6/5(^^butoksykarbonyl)amino]-5-(2,-metyltiofenyl)pyridin.
2-[6w(fer?-butoksykarbonyl)amino]-5-brompyridin (1,87 g, 5,0 mmol) ble oppløst i benzen (120 ml). Det ble tilsatt 2-Metyltiofenylboronsyre (1,95 g, 11,5 mmol) vandig natriumkarbonat (12 ml, 2,0 M, 24 mmol), tetrabutylammoniumbromid (80 mg, 0,25
mmol) og 6z's(trifenylfosfin)palladium(n)-klorid (175 mg, 0,25 mmol), og den resulterende blandingen ble spylt med vakuum og argon og deretter kjørt under tilbakeløp i 16 timer. Den avkjølte blandingen ble fortynnet med EtOAc og vann.
Sjiktene ble adskilt og den organiske fasen ble vasket med saltløsning, tørket over
Na2S04, filtrert og fordampet. Råproduktet ble kromatografert på silikagel (10-20%) EtOAc/heksaner) som gir en tykk olje (1,82 g, 87,1%). <1>HNMR(CDC13)5: 8,51 (d, 1H,
J = 2,2), 7,83 (dd, 1H, J = 8,1, J' =2,2) 7,30 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 1,47 (s, 18H).
Del C: Fremstilling av 2-[fos(tetr-butoksykarbonyl])amino-5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyridin.
2-[5i5(/erf-butoksykarbonyl)amino]-5-(2'-metyltiofenyl)pyridin (1,69 g, 4,1 mmol) ble oppløst i MeOH (20 ml). I et separat begerglass ble fremstilt en løsning av okson (10 g) ved å fortynne med 49 ml vann. En del av denne løsningen (14,5 ml, 4,8 mmol)
ble fjernet og justert til pH 4 med mettet Na3P04-løsning (4,0 ml). Denne blandingen ble tilsatt til reaksjonsblandingen og omrørt i 22 timer ved værelsestemperatur. Den resulterende blandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert med CHCI3, tørket over Na2S04, filtrert og fordampet. Råproduktet ble kromatografert på silikagel (40-75% EtOAc (heksaner), som gir sulfonet (1,9 g, 65%). <1>HNMR(CDC13)6: 8,48 (d, 1H, J =
1,8), 8,26 (dd, 1H, J = 8,1, J* =1,5), 7,95 (dd, 1H, J = 8,1, J' = 2,2), 7,71 (td, 1H, J = 7,4,
T = 1,5), 7,64 (td, 1H, J = 7,7, J'=l,4), 7,40 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,5), 7,36 (d, 1H, J = 8,8), 2,68 (s, 3H), 1,48 (s, 18H).
Del D: Fremstilling av 2-amino-5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyridin-hydroklorid.
l-[5w^e^butoksykarbonyl)amino-5-(2,-metylsulfonylfenyl)pyridin (1,18 g, 2,6 mmol)
og 2-(ferf-butoksykarbonyl)amino-5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyridin (1,62 g, 4,6 mmol)
ble suspendert i HCl/dioksan (30 ml, 4,0 M) og omrørt i 23 timer ved værelses-
temperatur. Den resulterende blandingen ble fortynnet med Et20 og filtrert, som gir et gyllent brunt, fast stoff (2,27 g, 100%). <1>HNMR(DMSO)6: 8,09 (m, 3H), 7,98 (d, 1H, J
= 1,8), 7,90 (dd, 1H, J = 9,1, P = 2,2), 7,75 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,1), 6,98
(d, 1H, J = 9,1), 3,04 (s, 3H).
Del E: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrid-2-yl] aminokarbonyljpyrazol
Oksalylklorid (1,75 p.1, 2,0 mmol) DMF (2 dråper) ble tilsatt til l-(3-cyanofenyl)3-metylpyrazol-5-karboksylsyre (300 mg, 1,3 mmol) i CH2CI2 (5 ml) og omrørt under argon i 160 minutter. Den resulterende løsning ble fordampet og oppløst igjen i CH2CI2
(5 ml). Det ble tilsatt 4-dimetylaminopyridin (484 mg, 4,0 mmol) og 2-amino-5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyridin-hydroklorid (376 mg, 1,3 mmol) og omrørt ved værelsestemperatur under argon i dager. Reaksjonsblandingen ble fordampet og kromatografert på silikagel (50-100%» EtOAc/heksaner) etterfulgt av 1% MeOH/EtOAc, som gir det ønskede produkt (303 mg, 50%). <1>HNMR(CDC13)8: 8,54 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 2,2),
8,25 (d, 2H, J = 8,4), 7,82 (m, 2H), 7,66 (m, 5H), 7,37 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,5), 6,76 (s, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Del F: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[[5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrid-2-yl]aminokarbonyl]pyrazol-trifluoracetat.
l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[[5-(2'-metyl-sulfonyl-fenyl)pyrid-2-yl)aminokarbonyl]-pyrazol (300 mg, 0,66 mmol) ble oppløst i tørr CHCI3 (15 ml) og tørr MeOH (5 ml) og avkjølt til 0°C. HC1 (g) ble fremstilt ved tilsetning av H2S04 (45 ml) til NaCl (200 g) i løpet av 90 minutter, og boblet inn i reaksjonsblandingen. Generatoren ble fjernet og reaksjonsblandingen ble lukket med en propp og plassert i kjøleskap (4°C) natten over. Reaksjonsblandingen ble fordampet og oppløst igjen i tørr MeOH (10 ml). Det ble tilsatt arnmoniumkarbonat (316 mg, 3,3 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved værelsestemperatur og fordampet. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC på en C-18 omvendt fase-kolonne (10-70% MeCN/H2O/0,05% TFA), som gir et hvitt pulver (161 mg, 42%). <1>HNMR(DMSO)5: 11,21 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 8,96 (s,
2H), 8,36 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 7,3), 7,99 (d, 1H, J = 8,5), 7,92 (s, 1H), 7,73 (m, 6H), 7,42 (d, 1H, J = 7,7), 7,16 (s, lH)k 2,92 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), HRMS beregn, for C24H23N6O3S: 475.1552; funnet 475.1554.
Eksemplene 113,114 og 115
1- (3-amidinofenyl)3-metyl-5-[[5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl]aminokarbonyl]pyrazol-trifluoracetat (Eksempel 113), l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[[5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl]aminokarbonyl]pyrazol (Eksempel 114)
og l-(3-aminokarbonylfenyl)pyrimid-3-metyl-5-[[5-(2'-metyl-sulfonylfenyl)pyrimid-2-yl]aminokarbonyl]pyrazol (Eksempel 115)
Del A: Fremstilling av 2-metyltiofenylboronsyre.
2- Bromtioanisol (29,0 g, 143 mmol) ble oppløst i tørr THF (400 ml) og avkjølt til
-75°C. N-BuLi (62,0 ml, 2,5 M i heksan, 155 mmol) ble tilsatt i løpet av 50 minutter.
Etter omrøring i 25 minutter ble triisopropylborat (46 ml, 199 mmol) tilsatt i løpet av 35 minutter. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Den resulterende oppløsning ble avkjølt i et isbad og 6 M HC1
(100 ml) ble tilsatt. Denne blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 5 timer og konsentrert til ca. halve det opprinnelige volumet, Den konsentrerte oppløsningen ble fordelt mellom Et20 og vann. Det organiske sjiktet ble ekstrahert med 2 M NaOH, som deretter ble surgjort igjen med 6 M HC1 og ekstrahert tilbake noen ganger i Et20. Disse Et20-vaskevæskene ble tørket over Na2S04, filtrert og fordampet, som gir et beige, fast stoff (20,4 g, 85%), <1>HNMR(CDCl3)8: 8,01 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,4), 7,53 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,1), 7,43 (td, 1H, J = 7,3, J' =1,8), 7,34 (td, 1H, J = 7,3, J' = 1,5), 6,22 (s, 2H), 2,50 (s, 3H).
Del B: Fremstilling av 2-[6w^ert-butoksykarbonyl)amino]-5-brompyrimidin.
Natriumhydrid (5,06 g, 60%, 127 mmol) ble tilsatt i to porsjoner til 2-amino-5-brompyrimidin (10,0 g, 57 mmol) i tørr THF (500 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 30 minutter, ble di-f-butyl-dikarbonat (27, 6 g, 126 mmol) tilsatt. Den resulterende blandingen ble kjørt under tilbakeløp i 17 timer, stoppet omhyggelig med vann og konsentrert. Den konsentrerte blandingen ble fortynnet med EtOAc og ekstrahert med vann. De sammenslåtte vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc. Alle de organiske sjikt ble slått sammen, tørket over Na2S04, filtrert og fordampet. Råproduktet ble kromatografert på silikagel (10-15% EtOAc/heksaner), som gir det ønskede produkt (15,48 g, 72%). 'HNMRtCDCbjS: 8,78 (s, 2H), 1,47 (s, 18H).
Del C: Fremstilling av 2-[(6wfte^butoksykarbony)amino]-5-(2'-
metyltiofenyl)pyrimidin.
2-[5/s^er?-butoksykarbonyl)amino]-5-brompyrimidin (2,00 g, 5,3 mmol) ble oppløst i benzen (130 ml). Det ble tilsatt 2-metyltiofenylboronsyre (2,24 g, 13,3 mmol), vandig natriumkarbonat (13 ml, 2,0 M, 26 mmol), tetrabutylammoniumbromid (86 mg, 0,26
mmol) og 6wf-trifen<y>lfosfin)palladium(II)-klorid (190 mg, 0,27 mmol) og den resul-
terende blandingen ble spylt med vakuum og argon og deretter kjørt under tilbakeløp i 17 timer. Den avkjølte blandingen ble fortynnet med EtOAc og vann. Sjiktene ble adskilt, og det organiske materialet tørket over Na2S04, filtrert og fordampet. Rå-
produktet ble kromatografert på silikagel (50%» EtOAc/heksaner), fordampet og kromatografert en andre gang på silikagel (30-50%, EtOAc/heksaner), som gir det ønskede produkt (2,13 g, 96%). <1>HNMR(CDC13)5: 8,81 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,25 (m, 2H),
2,39 (s, 3H), 1,49 (s, 18H).
Del D: Fremstilling av 2-[fosfte^butoksykarbonyl)amino]-5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrimidin.
2-t5z5(/err-butoksykarbonyl)amino]-5-(2,-metyltiofenyl)pyrimidin(2,13 g, 5,1 mmol)
ble oppløst i MeOH (20 ml) og avkjølt til 0°C. I et separat begerglass ble fremstilt en løsning av Okson (5,49 g) (5,49 g) ved å fortynne til 27 ml med vann. En del av denne løsningen (17 ml, 5,6 mmol) ble tatt ut og justert til pH 4,2 med mettet Na3P04-løsning (4,7 ml). Denne blandingen ble tilsatt til reaksjonsblandingen og omrørt i 23 timer ved værelsestemperatur. Den resulterende blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med CHC13. De organiske ekstrakter ble slått sammen, vasket med vann og saltløsning, tørket over Na2S04, filtrert og fordampet. Råproduktet ble kromatografert på silikagel (50-100% EtOAc/heksaner), som gir sulfonet (1,28 g, 56%). <1>HNMR(CDC13)5: 8,81
(dd, 1H, J = 7,6, J' =1,4), 7,72 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H, J = 7,3, J' =1,4), 2,76 (s, 3H), 1,50 (s, 1H).
Del E: Fremstilling av 2-amino-5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrimidin-hydroklorid.
2-[5w(1fert-butoksykarbonyl)amino]-5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrimidin (1,28 g, 2,8
mmol) ble suspender i HCl/dioksan (10 ml, 4,0 M) og omrørt i 20 timer ved værelsestemperatur. Den resulterende blandingen ble triturert med Et20 og filtrert, som gir et hvitt, fast stoff (772 mg, 95%). 'HHMRtCDCls + noen få dråper MeOD)6: 8,53
(s, 2H), 8,22 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,8), 7,77 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H, J = 7,4, T = 1,5),
2,94 (s, 3H).
Del F: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[[5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl]aminokarbonyl]pyrazol.
Oksalylklorid (175 ul, 2,0 mmol) og DMF (2 dråper) ble tilsatt til l-(3-cyanofenyl)-3-metylpyrazol-5-karboksylsyre (300 mg, 1,3 mmol) i CH2CI2 (5 ml) og omrørt under argon i 120 minutter. Den resulterende oppløsning ble avdampet og oppløst igjen i CH2CI2 (5 ml). Det ble tilsatt 4-dimetylaminopyridin (480 mg, 3,9 mmol) og 2-amino-5-(2'-metyl-sulfonylfenyl)pyrimidin-hydroklorid (377 mg, 1,3 mmol) og omrørt ved romtemperatur under argon i 5 dager. Den urensede reaksjonsblandingen ble kromatografert på silikagel (2-5% MeOH/CHCk) som gir råproduktet, som ble oppløst igjen i CHCI3 og ekstrahert med 1 M HC1. De organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og fordampet, som gir rent produkt (486 mg, 80%). <1>HNMR(CDC13)8: 8,69 (s, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H, J = 7,7, T = 1,5), 7,84 (m, 1H), 7,73 (m, 4H),
7,55 (t, 1H, J = 7,6), 7,35 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,4), 6,79 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,42 (s,
3H).
Del G: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[[5-(2'-metyl-sulfonylfenyl)-pyrimid-2-yl)aminokarbonyl)pyrazol-trifluoracetat og l-(3-aminokarbonylfenyl)-3-metyl-5-[[5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)aminokarbonyl)pyrazol.
1 -(3 -cyanofenyl)3 -metyl-5 - [ [-(2 '-metylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl] amino-karbonyl] -
pyrazol (471 mg, 1,0 mmol) ble oppløst i tørr CHCI3 (15 ml) og tørr MeOH (5 ml) og avkjølt til 0°C. HC1 (g) ble fremstilt ved tilsetning av H2S04 (45 ml) og NaCl (480 g) i 30 minutter og boblet inn i reaksjonsblandingen. Generatoren ble fjernet og reaksjons-blandingen ble lukket med en propp og plassert i kjøleskap (4°C) i 18 timer. Reaksjons-blandingen ble fordampet og oppløst igjen i tørr MeOH (15 ml). Ammoniumkarbonat (487 mg, 5,1 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved værelsestemperatur og fordampet. Råproduktet ble oppløst /suspendert i en blanding av
MeCN, vann, TF A, DMSO og MeOH. Den løselige delen ble renset ved preparativ HPLC på en C-18 omvendt fase-kolonne (10-70% MeCN/H2O/0,05% TFA), som gir det ønskede amidin som TFA salt (0,31 g, 51%). 'HNMR(DMSO)8: 11,38 (s, 1H), 9,39 (s, 2H), 9,00 (s, 2H), 8,67 (s, 2H), 8,10 (dd, 1H, J = 8,1, J' = 1,5), 7,92 (m, 1H), 7,74 (m,
5H), 7,49 (dd, 1H, J = 7,3m J' = 1,1), 7,06 (s, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). HRMS beregn, for C23H22N7O3S: 476.1505; funnet 476.1529. Et andre produkt ble isolert ved preparativ HPLC og slått sammen med det uløselige, faste stoffet ovenfor for rensning på silikagel (10% MeOH/CHCl3). Urenset amid ble suspendert i toluen og filtrert. Det hvite, faste stoffet som ble oppnådd på denne måten ga det ønskede amidet (52 mg,
11%). <1>HNMR(DMSO)5: 11,33 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,08 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,77
(m, 3H), 7,48 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). HRMS beregn for C23H2iN604S: 477.1345; funnet 477.1350.
Eksempel 116 l-(3-(Ar-aminoamidino)fenyl)-3-me^ yl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt.
1 -(3-Cyanofenyl)-3-metyl-5-[(2'-^-butylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol (150 mg) ble oppløst i vannfri CH3OH og avkjølt til 0°C. Vannfritt HC1 ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 15 minutter. Den resulterende løsningen
ble oppvarmet til værelsestemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert in vacuo. LRMS (M+H)+=489 C25H23N5O4S1. 50 mg ble oppløst i 10 ml vannfri CH3OH. Det
ble tilsatt hydrazin (0,10 ml) og den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum. Rensningen ble utført ved HPLC, og gir 2,5 mg 985 renhet ved HPLC). HRMS for C28H31N7O3S1 (M+H)<+> beregn. 490.162947, funnet 490.164868. <1>HNMR(CD3OD)5: 1,02 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,305 (d, 1H, J = 7,69 Hz), 7,53 (t, 1H, 7,69 Hz), 6,64-7,85 Um,
7H), 8,085 (d, 1H, J = 8,06 Hz).
Eksempel 117
l-(3-(A'-aminoamidino(fenyl)-3-metyl-5-[[2,-aminosulfonyl-[l,l,]-bifen-4-yl) aminokarbonyljpyrazol, trifluoreddiksyresalt
3 - [4-(2-(Ar-butylaminosulfonyl)fenyl)aminofenyl-3 -metyl-5 -karboksy-pyrazol)-cyanofenyl (1,0 g) ble oppløst i vannfri CH3OH og avkjølt til 0°C. Vannfritt HC1 ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 15 minutter. Den resulterende løsningen ble oppvarmet til værelsestemperatur i løpet av 18 timer. Blandingen ble konsentrert in vacuo. LRMS (M+H)+=489 C25H23N5O4S1. 300 mg ble oppløst i 10 ml vannfri CH3OH. Det ble tilsatt hydrazin (0,023 ml) og den resulterende blandingen ble omrørt
ved værelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum. Rensning ble utført ved HPLC, og gir 23 mg (98% renhet ved HPLC). HRMS for C24H23N7O3S1 (M+H), beregn. 546.228735, funnet 546.228086. ,HNMR(CD3OD)8: 2,38 (s, 1H),
6,94 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,495 (d, 2H, J = 7,33 Hz), 7,59-7,86 (m, 7H),
8,08 (d, 1H, J = 7,69 Hz).
Eksempel 118
l-(3-ALmetyl-A'-liydroksyamidino)fenyl)-3-metyl-5-[(2,-r-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt
3-[4-(2-(^-butylaminosulfonyl)fenyl)aminofenyl-3-metyl-5-karboksypyrazol]cyanofenyl (300 mg) ble oppløst/suspendert i 25 ml av CH3OH. Det ble tilsatt trietylamin (0,098
ml) sammen med iV.A^-metylhydroksylamin-hydroklorid (0,048 g). Reaksjons-
blandingen ble omrørt ved 50°C i 15 timer. Blandingen ble deretter konsentrert i vakuum. Rensning ble utført på silikagel ved å anvende CH3OH/CH3Cl2 som elueringsmiddel, som gir 360 mg. HRMS for C29H32N6O4S1 (M+H) + beregn. 561.228401,
funnet 561.22987. <1>HNMR(CD3OD) 5: 1,02 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,62 (s,
1H), 6,96 (s, 1H), 7,305 (d, 1H, J = 7,69 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 3,53 (t, 1H, J =
8,06 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 7,32 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,06 Hz), 7,70-7,78 (m, 4H), 8,085
(d, 1H, J = 7,69 Hz).
Eksempel 119
1 -(3-iV-mety lamidino)fenyl)-3-mety 1-5- [(2 '-terf-butylaminosulfony 1- [1,1' ]-bifen-4-
yl) aminokarbonyljpyrazol, trifluoreddiksyresalt
1 -(3-(Ar-Metyl-A^-hydroksy-amidino)fenyl)-3-metyl-5-[(2'-M-butylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol (300 mg) ble oppløst i eddiksyre (25 ml). Trifluoreddiksyreanhydrid (0,106 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 35 minutter. 10% Pd/C (300 mg) ble tilsatt og reaksjonskaret ble plassert på et Parr-risteapparat (3,4 bar H2) i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og blandingen ble konsentrert i vakuum. Rensning ble utført ved HPLC, som gir 33 mg (97% renhet ved HPLC). HRMS for C29H32N6O3S1 (M+H)+beregn. 545.233486, funnet 545.233079. 'HNMR^OD) 8: 1,02 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 3,09
(s, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,425 (d, 2H, J = 8,42 Hz), 7,50 (t, 1H, J
= 7,69 Hz), 7,57-7,64 (m, 3H), 7,685 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 7,73-7,77 (m, 2H), 7,87 (s,
1H), 8,085 (d, 1H, J = 7,70 Hz)..
Eksempel 120
l-(3-(iV-metylamidmo)fenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt l-(3'-(7^-Metyr-Ar-hydroksy-amidino)fenyl)-3-metyl-5-[(2'-n-butylaminosulfo bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol (347 g) ble oppløst i trifluoreddiksyre (10 ml) og omrørt ved 50°C i 1 time. Blandingen ble konsentrert in vacuo (346 mg). LRMS for C25H24N6O4S1 (M+H)+=505. Dette materialet (3,46 mg) ble oppløst i eddiksyre (100 ml). Det ble tilsatt trifluoreddiksyreanhydrid (0,116 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 35 minutter. Det ble tilsatt 10% Pd/C (300 mg) og reaksjonsblandingen ble plassert i et Parr-rysteapparat (3,4 bar H2) i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og blandingen ble konsentrert in vacuo. Rensningen ble utført ved HPLC, som gir 80 mg (98% renhet ved HPLC). HRMS for C25H24N6O3S1 (M+H)+ beregn. 489.172971, funnet 489.172971. <1>HNMR(CD3OD)5: 2,38 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,395 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,32 Hz), 7,57-7,68 (m, 6H), 8,085 (d, 1H, J = 7,47 Hz).
Eksempel 121
l-(3-amidinofenyl)-5-[(2,-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl)aminokarbonyl]tetrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvensen og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere (Eksempel 24); <1>HNMR(DMSO)8: 8,40-6,95 (m, 11H), 9,25 (s, 1H), 9,50 (s,
1H), 11,55 (s, 1H), MS (ESI) 464.17 (M+H)<+>).
Eksempel 122
l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-{[-5-(2,-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl}tetrazoI
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvensen og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere. <1>HNMR(DMSO)6:8,40-7,39 (m, 11H), 11,55 (s, 1H), MS (ESI) 465.11
(M+H)<+>.
Eksempel 123
l-(3-amidinofenyl)-5-{[5-(2'-trilfuormetylfen-l-yl)pyridin-2-yl]
aminkarbonyl}tetrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvensen og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere. <1>HNMR(DMSO)5:8,40-7,49 (m, 11H), 9,25 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), MS (ESI) 453.20 (M+H)<+>.
Eksempel 124
^(S-amidinofenyO-S-^^bromfen-l-y^aminokarbonyytetrazol,
trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvensen og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere. <I>HNMR(DMSO)8:8,20-7,55 (m, 8H), 9,20 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 11,55 (s, 1H),
MS (ESI) 386.03 (M+H)<+>.
Eksempel 125
1- (3-aminokarbonylfenyl)-5-{[5-(2'-trifluormetylfen-l-yl)pyridin-2- yl]aminokarbonyI} tetrazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt som fargeløse krystaller ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvensen og rensningsfremgangsmåter som angitt i store trekk tidligere. <1>HNMR(DMSO)5:8,40-7,50 (m, 11H), 11,60 (s, 1H), MS (ESI) 454.12
(M+H)<+>.
Eksempel 126
5-(3-amidinofen<y>l)-l-[(<2,>-trifluormet<y>l)-[l,<l>']-bifen-4-yl)metyl]tetrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Fremstilling av A^-(4-bromfenylmetyl)-3-cyanobenzamid.
4-Brombenzylamin HC1 (3,36 g, 15,1 mmol) ble oppløst i CH2C12 (100 ml). Trietylamin (8,4 ml, 60 mmol) ble tilsatt etterfulgt av 3-cyanobenzylklorid (2,50 g, 15,1 mmol). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur under N2 i 15 minutter. Den ble for-tynnet med CH2C12 og vasket med vann og saltløsning. CH2Cl2-løsningen ble
tørket over MgS04 og konsentrert til 3,5 g av det ønskede produkt. <1>HNMR(CDCl3)8:
4,60 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,20 til 8,20 (m, 8H). MS (DCI-NH3) 315 (M+H)<+.>
Del B: Fremstilling av l-(4-bromfenylmetyl)-5-(3-cyanofenyl)tetrazol.
Materialet fra Del A (3,2 g, 10 mmol) ble oppløst i CH3CN (100 ml) og tilsatt NaN3
(0,7 g, 10 mmol). Blandingen ble avkjølt på et isbad og tilsatt triflikanhydrid (1,7 ml, 10 mmol). Deretter ble isbadet fjernet og omrørt ved værelsestemperatur under N2
natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med vann og saltløsning. Den ble tørket over MgS04, konsentrert og kromatografert på silikagel (CH2CI2), som gir 2,0 g av det ønskede produkt. <1>HNMR(CDC13)5: 5,60 (s, 2H), 7,05-7,90 (m, 8H), MS (NH3-CI) 340, 342 (M+H)<+>.
Del C: Fremstilling av 5-(3-cyanofenyl)-l-[(2'-tirfluormetyl-[l,r]-bifen-4-yi)metyl]tetrazol.
Materialet fra Del B (0,36 g, 1,06 mmol) ble oppløst i benzen (30 ml). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur og det ble boblet inn N2 i 30 minutter. Deretter ble tilsatt K2CO3 (2 ml av 2M, 4 mmol), tetrabutylammoniumbromid (50 mg, 0,15 mmol)
og tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (200 mg, 0,17 mmol). Blandingen ble kjørt under tilbakeløp under N2 i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, resten ble oppløst i CH2CI2 og vasket med vann og saltløsning. Den ble tørket over MgS04, konsentrert og kromatografert på silikagel (eluert med CH2CI2) som gir 0,41 g av det ønskede produkt. <1>HNMR(CDC13)8: 5,70 (s, 2H), 7,10 til 7,85 (m, 12H), MS (NH3-CI) 406.1 (M+H)<+>.
Del D: Fremstilling av 5-(3-amidinofenyl)-l-[(2'-tirfluormetyl-[l.r]-bifen-4-yl)metyl]tetrazol, trifluoreddiksyresalt.
Materialet fra Del C ble oppløst i 10 ml vannfritt CHCI3 og 10 ml vannfritt CH3OH. Blandingen ble avkjølt i et isbad og HCl-gass ble boblet inn inntil løsningen var mettet. Reaksjonsblandingen ble lukket med en propp og holdt ved 0°C i 12 timer. Løsnings-midlet ble fjernet og det faste stoffet ble tørket in vacuo. Det resulterende faste stoffet ble oppløst igjen i 20 ml vannfri CH3OH og ble tilsatt ammoniumacetat (0,77 g, 10 eq). Blandingen ble lukket med en propp og omrørt ved værelsestemperatur i 12 timer. Løsningsmidlet ble fjernet. Det faste stoffet ble oppløst i CH3CN/H2O/TFA og renset
ved omvendt fase HPLC, som gir 150,0 mg av det ønskede produkt. 'HNMRCDMSO-
d6)8: 5,95 (s, 1H), 7,19-8,20 (m, 12H), 9,35 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), (ESI) 423.17 (M+H)<+>.
Eksempel 127
l-[(3-amidinofenyl)metyl]-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Fremstilling av etyl-l-[(3-cyanofenyl)metyl]-3-metylpyrazol-5-karboksylat.
Til en løsning av etyl-3-metylpyrazol-5-karboksylat (2,0 g, 13,0 mmol) i 50 ml dimetylformamid ble tilsatt 3-cyanobenzylbromid (2,54 g, 13,0 mmol) og kaliumjodid (6,46 g, 38,9 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 65°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur, fortynnet med etylacetat, vasket med mettet, vandig tiosulfat (to ganger) og saltløsning (to ganger), tørket (MgSCu) og konsentrert in vacuo. Resten ble renset ved flash-kromatografi (eluering med 1:1 heksaner/etylacetat), som gir 2,5 g (71%) av tittelforbindelsen. MS (ESI) 270 (M+H)<+>.
Del B: Fremstilling av l-[(3-cyanofenyl)metyl]-3-metylpyrazol-5-karboksylat.
Til en løsning av etyl-l-[(3-cyanofenyl)metyl]-3-metylpyrazol-5-karboksylat (2,37 g,
8,80 mmol) i 20 ml metanol og 20 ml vann ble tilsatt natriumhydroksid (0,70 g, 17,6
mmol) og den resulterende løsning ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble surgjort med 10%> vandig HC1, fortynnet med etylacetat, vasket med saltløsning (to ganger), tørket (MgSCv) og konsentrert in vacuo, som gir tittel-
forbindelsen (1,9 g, 90%) som ble anvendt uten rensning. MS (ESI) 242 (M+H)<+>.
Del C: Fremstilling av l-[(3-cyanofenyl)metyl]-3-metyl-5-[(2'-ferNbutylaminosulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol.
Til en løsning av l-[(3-cyanofenyl)metyl]-3-metylpyrazol-5-karboksylat (1,80 g, 7,46 mmol) i 20 ml dimetylformamid ble tilsatt (2'-terNbutylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)amin (2,50 g, 8,21 mmol), benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (BOP reagens, 4,95 g, 11,19 mmol) og trietylamin (1,13 g, 11,19
mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 60°C i 16 timer. Reaksjons-blandingen ble avkjølt til værelsestemperatur og ble deretter fortynnet med etyl-acetat, vasket med saltløsning (fire ganger), tørket (MgS04) og konsentrert in vacuo. Resten ble renset ved flash-kromatografi (eluering med 1:1 heksaner/etylaceta), som gir 1,9
(49%) av tittelforbindelsen. MS (ESI) 528 (M+H)<+>.
Del D: Fremstilling av l-[(3-amidinofenyl)metyl]-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt.
Til en løsning av l-[(3-cyanofenyl)metyl]-3-metyl-5-[(2'-fe^-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol (1,77 g, 3,35 mmol) i 40 ml metylacetat, ble tilsatt vannfri metanol (1,36 ml, 33,5 mmol). Løsningen ble avkjølt til 0°C. Vannfritt HC1 ble deretter boblet gjennom løsningen i 15 minutter. Løsningen ble lukket med en propp og omrørt natten over ved værelsestemperatur. De flyktige stoffene ble fjernet in vacuo. Resten ble tørket under høyvakuum i 1 time. Resten ble deretter oppløst i 100 ml vannfri metanol. Det ble tilsatt ammoniumkarbonat (1,93 g, 20,21 mmol) og reaksjons-blandingen ble omrørt natten over ved værelsestemperatur. De flyktige stoffene ble fjernet in vacuo og resten ble renset ved preparativ HPLC (C-18 omvendt fase-kolonne, eluering med en H2O/CH3CN gradient med 0,5 TFA, som gir tittelforbindelsen som et hvitt pulver . MS (ESI) 489 (M+H)<+>.
Eksempel 128 l-^-AmidinofenyOmetyll-S-metyl-S-^^aminosulfonyl-tl^^-bifen-4- yl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt.
Del A: Fremstilling av etyl-l-[(4-cyanofenyl)metyl]-3-metylpyrazol-5-karboksylat.
Etyl-3-metylpyrazol-5-karboksylat (2,50 g, 16,21 mmol) ble reagert med 4-cyanobenzylbromid (3,18 g, 16,21 mmol) og kaliumjodid (8,07 g, 48,65 mmol) som gir 3,1 g (70%) av tittelforbindelsen . MS (ESI) 270 (m= H)<+>.
Del B: Fremstilling av 5-karboksy-l-[(4-cyanofenyl)metyl]-3-metylpyrazol.
Etyl-l-[(4-cyanofenyl)metyl]-3-metylpyrazol-5-karboksylat (2,96 g, 10,99 mmol) ble overført til 2,4 g (91%) av tittelforbindelsen ved å følge fremgangsmåten angitt i store trekk tidligere. MS (ESI) 242 (M+H)<+>.
Del C: Fremstilling av -[(4-cyanofenyl)metyl]-3-metyl-5-[(2'-ferf-butylaminosulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol.
5- karboksy-l-[(4-cyanofenyl)metyl]-3-metylpyrazol-5-karboksylat (2,29 g, 9,49 mmol) ble overført til 2,0 g (40%) av tittelforbindelsen ved å følge fremgangsmåten angitt i store trekk tidligere. MS (ESI) 528 (M+H)<+>.
Del D: Fremstilling av [(4-amidinofenyl)metyl]-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt. 1 -[(4-cyanofenyl)metyl]-3-metyl-5-[(2'-^-butylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] ble overført til tittelforbindelsen ved å følge fremgangsmåtene som er angitt i store trekk tidligere. MS (ESI) 489 (M+H)<+>. Eksempel 129 l-(3-amidinofenyl)-2-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]imidazol, trifluoreddiksyresalt.
Del A: 3-Fluorbenzonitril (4,84 g, 40 mmol) ble oppvarmed med imidazol (2,75 g, 40 mmol) i nærvær av K2CO3 i DMF ved 100°C i 8 timer, som gir det koblede produkt som et hvitt, fast stoff i kvantitativt utbytte. <1>HNMR(CDC13)5: 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, J =
0,8 Hz, 1H), 7,68-7,58 (m, 3H), 7,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H); LRMS 170
(M+H)<+.>
Del B: Produkt fra Del A (1,52 g, 9 mmol) ble langsomt behandlet med n-BuLi
(1,6 M , 6,3 ml) i THF (60 ml) ved -78°C i 40 minutter og ble deretter langsomt stoppet med klormetylformat (942 mg, 10 mmol) ved denne temperaturen. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78°C og oppvarmet til værelsestemperatur i løpet av 2 timer.
Ble deretter helt ned på vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble adskilt og vasket
med vann, saltløsning og tørket over MgSCv Etter fjernelse av etylacetat, ble resten renset ved kolonnekromatografi med etylacetat og metylenklorid (1:1), som gir 2-imidazolylfenyletylester-derivatet (1,33 g, 75%) som et hvitt, fast stoff.
'HNMRrCDCtøS: 7,80-7,77 (m, 1H), 7.65-7,61 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), LRMS; 228 (M+H)<+>.
Del C: Til en omrørt løsning av 4-[(o-S02tBu)-fenyl]anilin (304 mg, 1 mmol) i CH2C12
(20 ml) ble langsomt tilsatt trimetylalumimum (2M i heksan, lml) ved 0°C og den resulterende blanding ble oppvarmet i værelsestemperatur i løpet av 15 minutter.
Produktet fra Del B i CH2CI2 (5 ml) ble tilsatt dråpevis og den resulterende blanding ble kjørt under tilbakeløp i 2 timer. Omsetningen ble stoppet med vann, fortynnet med etyl-acetat og filtrert gjennom celite. Det organiske sjiktet ble adskilt, vasket med vann, salt-løsning og tørket over MgS04. Etter fjernelse av etylacetat ble en rest renset ved kolonnekromatografi med etylacetat og metylenklorid (1:1) som elueringsmiddel, som
gir det kobledeprodukt (260 mg, 52%) som et hvitt, fast stoff. <1>HNMR(CDC13)8: 9,41
(s, 1H), 8,15 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,74-7,57 (m, 6H), 7,55 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,8
Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 0,8
Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 0,99 (s, 9H), LRMS; 500,1 (M+H)<+>.
Del D: Vanlig Pinner-amidin og rensningsfremgangsmåter gir deretter tittelproduktet
(120 mg, 50%). <1>HNMR(CD3OD)5: 8,08 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,1 Hs, 1H), 7,91-7,88
(m, 2H), 7,83 (dde, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H); 7,50 (s, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,32 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hs, 1H); ESMS: 461 (M+H)<+>.
Eksempel 130
l(3-amidinofenyI)-4-metyl-2-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)
aminokarbonyl]imidazol
Etyl-1-(3-cyanofenyl)-4-metyl-imidazolyl-2-karboksylat ble fremstilt ved å følge vanlige koblingsfremgangsmåter angitt i store trekk tidligere. Forbindelsen ble koblet ved å
følge vanlige Weinreb-betingelser (trimetylaluminium) og underkaste Pinner-amidin-reaksjonsfremgangsmåten etterfulgt av vanlige fremgangsmåter for rensning, som gir tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. <1>HNMR(CD3OD)8: 8,09 (dd, J = 8,1 Hz, J =
1,1 Hz, 1H), 7,89 (t, J =1,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,72 (t,
J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50 (td,
J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz,
1H), 7,26 (s, 1H), 2,33 (s, 3H); <13>C NMR (CD3OD)5: 167,73m 158m04, 143,04,141,49, 140,47, 139,62, 138,64,137,53, 133,65, 133,45,132,93, 132,76, 132,35, 131,25,
130,55, 129,09, 128,74,128,63, 126,69, 120,87, 13,27; ESMS; m/z 475.19 (M+H, 100); HRMS; beregn, for C24H23N603Si 475.1552, funnet 475.1548.
Eksempel 131
l^-amidinofenyO-S-klor^-metyl^-^^aminosulfonyl-tljll-bifen^-yl)aminokarbonyl]imidazol
Klorering av etyl-l-(3-cyanofenyl)-4-metyl-imidazol-2-karboksylat med NCS i karbontetraklorid under tilbakeløp, gir 5-klorimidazol-derivatet som deretter ble underkastet Pinner-amidin reaksjonsfremgangsmåten etterfulgt av vanlige frem-
gangsmåter for rensning, som gir tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (145 mg,
34,8%). <1>HNMR(CD3OD)5: 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H); <13>C NMR (CD3OD)5: 167,63, 157,44, 143,05, 141,47, 139,26, 138,46, 138,32, 137,59, 135,51, 134,27, 133,63, 132,91, 131,48, 131,22, 130,48, 129,98, 128,74, 128,61, 128,43, 120,98, 12,22; ESMS: m/z 509.1 (M+H, 100); HRMS: beregn, for C24H22CliN603Si 509.1163, funnet 509.1172.
Eksempel 132
l-(3-amidinofenyl)-2-metyl-4-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]imidazol
Del A: Etyl-2-metyl-4-(3'-cyano)fenyl-5-karboksylat ble fremstilt ved omsetningen av etyl-2-brom-(3-cyano)benzoylacetat og ammoniumacetat i iseddik i 20% utbytte. <1>HNMR(CDC13)8: 10,03 (BS, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,17 (bd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 4,30 (q, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,30 (t, 3H)ppm; Ammoniakk-CI-massespektrum 272 (M+H, 100).
Del B: Weinreb-kobling av produktet fra Del A med -2'-tert-butylaminosulfonyl-l-aminobifenyl og trimetylaluminium ga det ønskede koblede produkt som deretter ble underkastet den vanlige Pinner-amidinreaksjonen og vanlige rensningsfremgangsmåter, som gir tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. <1>HNMR(CD3OD)5: 8,29 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 7m9 Hz, J = 1,2 Hs, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (bs, 2H), 7,61 (td, J = 7,6 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52
(td, J = 7,6 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,33 (dd, J = 7,6 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 2,53 (bs, 3H); ESMS; m/z 475.1 (M+H, 100) for C24H22N603Si).
Eksemplene 133 og 134
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(benzimidazol-l-yl)fen-l-yl)aminokarbonyl]-pyrazol og l-(3-aminokarbonylfenyl)-3-metyl-5-[(4'-(benzimidazol-l-yl)fen-l-yl)aminokarbonyl]pyrazol
Del A: Fremstilling av A<L>(4-nitrofenyl)benzimidazol.
Fremstilte en suspensjon av 1,26 g 4-bromnitrobenzen og 0,74 g benzimidazol i 50 ml i dimetylformamid. Tilsatt 0,94 g kaliumkarbonat til reaksjonsblandingen. Oppvarmet reaksjonsblandingen til 80°C i 72 timer. Fortynnet reaksjonsblandingen med 100 ml vann og ekstraherte tre ganger med 50 ml etylacetatporsjoner. Ekstraktene ble slått sammen og tørket, filtrerte og konsentrerte de resulterende organiske ekstraktene in vacuo, som gir råproduktet. LRMS (NH3-CI); 240 (M+H, 100). <1>HNMR(CDC13)8: 8,50 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (kompleks, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,63 (kompleks, 1H), 7,42 (kompleks, 2H).
Del B: Fremstilling av A'-(4-aminofenyl)benzimidazol.
Fremstilte en suspensjon av 0,6 g urenset A^-(4-nitrofenyl)benzimidazol og en kata-lysatormengde på 10% palladium-på-karbon i 20 ml metanol. Blandingen ble plassert under en atmosfæres hydrogen og ble omrørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble ført gjennom en 2,5 cm pute av celite, filtratet ble konsentrert in vacuo, som gir råproduktet. LRMS (NH3-CI); 210 (M+H, 100). <1>HNMR(DMSO-d6)6: 9,25 (s, 1H), 7,83
(kompleks, 1H), 7,60 (kompleks, 1H), 7,47 (kompleks, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,80 (d, 2H).
Del C: Fremstilling av A^-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(benzimidazol-l-yl)fen-l-yl) aminokarbonyljpyrazol.
Til 0,16 g av A^-(3-cyanofenyl)3-metyl-pyrazol-5-karboksylsyre og 25 ml diklormetan
ble tilsatt 0,07 ml oksalylklorid og to dråper DMF. Reaksjonen fortsatte natten over. Konsentrering av reaksjonsblandingen og plassering under høyvakuum ga urenset
syreklorid som deretter ble koblet til produktet i Del B under vanlige betingelser, som gir urenset N-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-((4-'-N-benzimidazol-1 -yl-fenyl) aminokarbonyljpyrazol. LRMS (ESI): 419 (M+H, 20), 210 (M+2H)<++>.
Del D: Fremstilling av N-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-benzimidazol-l-yl)fen-l-yl) aminokarbonyljpyrazol.
Vanlig omdannelse av det oppnådde benzonitril i Del C til benzamidin via etylimidatet overførte 0,24 g av urenset benzonitril til 0,02 g benzamidin-øfs-TFA-salt etter vanlig HPLC-rensning. LRMS (ES+); 436.21 (M+H), HRMS (FAB); Beregn. 436.188584
masse; 436.191317 og 0,003 g benzamid LRMS (ES+); 437 (M+H), 459 (M+Na),
HRMS (NH3-C1); beregn. 437.172599, masse:437.173670. <1>HNMR(DMSO-d6,
300 MHz)5: 10,76 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,76 (kompleks, 3H), 7,64 (kompleks, 4H), 7,32 (kompleks, 2H), 7,05 (s, 1H), 2,30 (s, 3H).
Eksemplene 135 og 136
1- (3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(2-metylimida2olyl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol og l-(3-aminokarbonylfenyl)-3-metyl-5-[(4'-(2-metyl-imidazoIyl) fenyl) aminokarbonyljpyrazol
Del A: Fremstilling av N-(4-nitrofenyl)-2-metylimidazol.
2- Metylimidazol (1,04 g) ble behandlet med 0,56 g 60% natriumhydrid i en olje-
dispersjon i 60 ml DMF under kjøling. Etter 0,33 timer ble tilsatt 4-bromnitrobenzen i tre porsjoner i løpet av 0,5 timer.
Lot reaksjonsblandingen oppvarmes til omgivelsestemperatur natten over. Fortynnet blandingen med 100 ml av en 1,0M HCl-løsning og ekstraherte tre ganger med 30 ml porsjoner av etylacetat. Ekstraktene ble slått sammen og tørket over MgS04. De resulterende organiske ekstrakter ble konsentrert in vacuo. Urenset materiale ble renset ved standard kromatografiske fremgangsmåter, som gir det rensede produkt som et krystallinsk, fast stoff. LRMS (NH3-CI): 204 (M+H, 100); 'HNMR (CDC13)5: 8,45 (d,
2H), 7,50 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 2,43 (s, 3H).
Del B: Fremstilling av l-(4-aminofenyl)-2-metylimidazol.
A^-(4-nitrofenyl)-2-metylimidazol (0,47 g) ble behandlet med en katalytisk mengde av
10% palladium-på-karbon i 15 ml metanol. Blandingen ble plassert under en atmo-
sfæres hydrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og deretter ført gjennom en 2,5 cm pute av celite. Det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk,
som gir tittelforbindelsen. LRMS (NH3-CI); 174 (M+H, 100) <1>HNMR(CDC13)5: 7,05
(d, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,60 (d, 2H), 5,34 (s, 2H), 2,13 (s, 3H).
Del C: Fremstilling av Ar<->(3-cyanofenyl)3-metyl-5-((4'-2-metylimidazolylfenyl)pyrazol.
Til 0,24 g A/-(3-cyanofenyl)-3-metyl-pyrazol-5-karboksylsyre og 20 ml diklormetan ble tilsatt 0,14 ml oksalylklorid og 2 dråper DMF. Omsetningen fortsatte natten over. Konsentreringen av reaksjonsblandingen og plassering under høyvakuum ga urenset syreklorid som deretter ble koblet til produktet i Del D under vanlige betingelser, som gir tittelforbindelsen isolert som hydrokloridsalt. LRMS (ESI); 383 (M+H, 100). 1HNMR(DMSO-d6)8: 10,90 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,83 (m,
2H), 7,75 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,10 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Del D: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-2-metyl-imidazolyl)-fenyl)aminokarbonyl]pyrazol og 1 -(3-aminokarbonylfenyl)-3-metyl-5-[(4'-2-metylimidazolyl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol.
A^-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(4'-2-metylimidazolylfenyl)aminokarbonyl)pyrazol ble overført til det tilsvarende benzamidin ved Pinner-syntese og amidinering med påfølgende behandling av imidatet med ammoniumkarbonat. Den urensede blanding ble deretter renset ved vanlig HPLC-fremgangsmåte, som gir benzamidinet som et hvitt, fast stoff etter lyofilisering LRMS (ES+):400 (M+H, 100); HRMS; beregn. 400.188584, masse; 400.188113. <1>HNMR(DMSO-d6, 300 MHz) 5: 10,87 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,30 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,05 (s,lH), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). Det tilsvarende benzamid ble isolert som et biprodukt under rensningen. LRMS (ES+): 401 (M+H) HRMS (NH3-C1): beregn. 401.172599 masse: 410.170225; 'HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)8: 10,77 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,50 (kompleks, 3H), 7,36 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 2,30 (s, 3H).
Eksempel 137 l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(l,2,4-triazol-2-yl)-fenyl]aminokarbonyl]pyrazol Del A: 1 -(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(l,2,4-triazolyl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol. Pyrazol-syrekloridet ble fremstilt ved vanlig fremgangsmåte og koblet til 0,18 g av kommersielt tilgjengelig 4-(l-A^-l,2,4-triazol)anilin ved å anvende vanlig DMAP-kobling, som gir l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(l,2,4-triazol-l-yl)fenyl) aminokarbonyljpyrazol. Råproduktet ble rekrystallisert fra 2:1 metylenklorid til metanol, som gir produktet som et hvitt, fast stoff. LRMS (NH3-CI): 370 (M+H),
'HNMRtDMSO-de), 300 MHz) 8: 10,57 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (kompleks, 6H), 7,65 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).
Del B: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(l,2,4-tirazolyl)fenyl)-aminokarbonyljpyrazol.
Vanlig omdannelse av benzonitril oppnådd i Del A til benzamidin via etylimidatet overfører 0,13 g benzonitril til benzamidin-6w-TFA-salt etter vanlig HPLC-rensning. LRMS (ES+): 387 (M+H) HRMS (NH3-CI); Beregn. 387.168182 masse: 387.166790; 1 FfNMR(DMS0-d6, 300 MHz) 8: 10,70 (s, 1H), 9,39 (s, 2H), 9,20 (2, 1H), 9,02 (s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (m, 5H), 7,70 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 2,31 (s, 3H).
Eksempel 138
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-cykloheksylfenyl)aminokarbonyl)pyrazol.
Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-((4'-cyklo-heksylfenyl)aminokarbonyljpyrazol.
Pyrazol-syrekloridet ble fremstilt ved vanlig fremgangsmåte og koblet til 0,19 g av kommersielt tilgjengelig 4-cykloheksylanilin ved å anvende vanlig DMAP-kobling, som gir 1 -(3-cyanofenyl)-3-meryl-5-((4'-cykloheksylfenyl)aminokarbonyl)pyrazol. LRMS (NH3-CI); 385 (M+H), 402 (M+NH4). <1>HNMR(DMSO, 300 MHz)8: 10,40 (s, 1H),
7,92 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (s,
1H), 3,31 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,71 (kompleks, 5H), 1,13 (kompleks, 5H).
Del B: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-((4'-cyklo-heksylfenyl)aminokarbonyljpyrazol.
Vanlig omdannelse av oppnådd benzonitril i Del A til benzamidin via etylimidatet
overfører urenset benzonitril til benzamidin-TFA-salt. Råproduktet ble renset ved standard HPLC-rensning. LRMS (ES+); 402 (M+H) HRMS (NH3-CI); Beregn. 402.229386 masse; 402.227504. 1HNMR(DMSO-d6), 300 MHz)8: 10,30 (s, 1H), 9,38
(s, 2H), 9,07 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,12 (d,
2H), 6,93 (s, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,71 (kompleks, 5H), 1,32 (kompleks,
5H).
Eksempel 139
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[[l,r]-bifen-4-ylaminokarbonyl]pyrazol
Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyljpyrazol.
Pyrazol-syrekloridet ble fremstilt ved vanlig fremgangsmåte og koblet til 0,19 g av kommersielt tilgjengelig aminobifenyl, ved å anvende vanlig DMAP-kobling, som gir 1-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol. LRMS (NH3-CI): 379 (M+H), 396 (M+NFL,) HRMS (NH3_CI): Beregn. 396.182436 masse; 396.181736:
'HNMRCDMSO-de), 300 MHz)8: 10,57 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,97 (s, 1H),
7,80 (kompleks, 6H), 7,65 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).
DelB: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol.
Vanlig overføring av benzonitrilen oppnådd i Del B til benzamidin via etylimidatet overfører urenset benzonitril til benzamidin-TFA-salt. Råproduktet ble renset ved standard HPLC-rensningsfremgangsmåte. LRMS (ES+); 396 (M+H) HRMS (NH3-CI); Beregn. 396.181736 masse; 396.182436. <1>HNMR(DMSO, 300 MHz)8:10,60 (s, 1H),
9,40 (s, 2H), 8,99 (s, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,80 (kompleks, 5H), 7,61 (m, 4H), 7,41 (m,
2H), 7,30 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).
Eksempel 140 l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-morfolinfenyl)aminokarbonyl]pyrazol Del A: 1 -(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(4'-morfolinfenyl)aminokarbonyl]pyrazol.
Pyrazol-syrekloridet ble fremstilt fra pyrazol-syren ved vanlig fremgangsmåte og koblet
til 0,26 g av kommersielt tilgjengelig 4-morfolinanilin ved å anvende vanlig DMAP-kobling, som gir l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(4'-morfolinfenyl)aminokarbonyl]pyrazol. LRMS (NH3-CI); 388 (M+H). <1>HNMR(DMSO, 300 MHz) 8: 10,30 (s, 1H), 7,90 (m,
1H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,62 (t, 6H), 7,49 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,87 (d. 2H),
3,60 (t, 4H), 3,02 (t, 4H), 2,25 (s, 3H).
Del B: Vanlig omdannelse av benzonitril oppnådd i Del A benzamidinet via etyl-
imidatet overfører urenset benzonitril til berizamidin-ofs-TFA-salt. Råproduktet ble renset ved standard HPLC-rensning. LRMS (ES+); 405 (M+H) HRMS (NH3-C1);
Beregn. 405.203899 masse; 405.201545. <1>HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)8: 10,38 (s,
1H), 9,40 (s, 2H), 9,12 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,49 (d, 2H),
6,92 (d, 2H), 3,80 (t, 4H), 3,01 (t, 4H), 2,29 (s, 3H).
Eksempel 141
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-((2-trifluormetyl)tetrasol-l-yl) fenyl)aminokarbonyl]pyrazol
Del A: Fremstilling av 4-(2-trifluormetyltetrazolyl)nitrobenzen.
3,0 g av kommersielt tilgjengelig 4-nitroanilin ble trifluormetylacetylert i nærvær av trifluoreddiksyreanhydrid, som gir urenset N-trifluoracetyl-4-nitroanilin. LRMS (NH3-CI); 252 (M+NH4); 1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)5: 11,75 (s, 1H), 8,28 (d, 2H), 7,92 (d, 2H). Råmaterialene ble deretter behandlet med trifenylfosfin i karbontetraklorid, som gir kloriminet. <1>HNMR(CDC13, 300 MHz)5: 8,35 (d, 2H), 7,15 (d, 2H). Urenset klorimin ble cyklisert til 4-(2-trifluormetyltetrazol)nitrobenzen med natriumazid i acetonitril. <1>HNMR(CDC13, 300 MHz)5: 8,54 (d, 2H), 7,80 (d, 2H). Urenset 2-tri-fluormetyltetrazolanilin ble triturert for å gi urenset produkt som ble katalytisk redusert til anilin med 10% palladium-på-karbon. LRMS (NH4-CI); 230 (M+H), 247 (M+NH4). 1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz) 5: 7,256 (d, 2H), 6,65 (d, 2H).
Del B: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(2-trifluormetyl)tetrazolyl)-fenyl)aminokarbonyl]pyrazol.
Pyrazol-syrekloridet ble fremstilt etter vanlig fremgangsmåte og koblet til 0,49 g 4-(2-trifluormetyltetrazol)anilin ved å anvende den vanlige DMAP-kobling, som gir l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-((4'-(2-tirfluormetyltetrazol)-l-yl-fenyl)aminokarbonyl)pyrazol. LRMS (NH3-CI); 439 (M+H), 461 (M+Na+), 877 (2 M+H), 899 (2M+Na). 1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz) 8: 10,87 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,84 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,63 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).
Del C: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl(-3-metyl-5-[(4'-((2-trifluormetyl)tetrazolyl)-fenyl)aminokarbonyl]pyrazol.
Vanlig omdannelse av benzonitrilen oppnådd i Del B til benzamidin via etylimidat overførte urenset benzonitril til benzamidin-TFA-salt etter HPLC-rensning. LRMS (ES+); 456 (M+H) HRMS (NH3-CI); Beregn. 456.150816 masse; 456.150428); <1>HNMR(DMSO-d6, 300 MHz) 6: 10,92 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), 7,90 (kompleks, 3H), 7,78 (med mer 2H), 7,67 (kompleks, 3H), 7,08 (s, 1H), 2,32 (s, 3H).
Eksempel 142
l-(3-aminometylfenyl)-3-metyl-5-[(4'-((-trifluormetyl)tetrazol-l-yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol
0,06 g 1 -(3-cyanofenyl)-3-me1yl-5-[(4'-(2-trifluormetyl)tetrazolyl)fenyl)aminokarbonyljpyrazol ble omsatt med 10% palladium-på-karbon i TFA-metanol under hydrogenatmosfære. Etter noen få timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en 2,5
cm pute av celite. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved standard HPLC-fremgangsmåte, som gir den ønskede forbindelsen. LRMS (NH4-CI);
443 (M+H) HRMS (NH4-CI); Beregn. 443.155567 masse; 443.155567;
'HNMR(DMSO-d6, 300 MHz) 5: 10,90 (s, 1H), 8,20 (brd, s, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,69 (d,
2H), 7,62 (s, 1H) 7,42 (kompleks, 3H), 6,97 (s, 1H), 4,09 (m, 2H), 2,29 (s, 3H).
Eksempel 143
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[((4,-(iV,A'-dimetylamino)karbonylamino)fen-l'-yl)aminokarbonyl]pyrazol
Del A: Fremstilling av 4-((A^A^-dimetylamino)karbonylamino)-l-nitrobenzen.
1,56 g 4-nitroanilin ble behandlet med 0,50 g natriumhydrid i 60% oljedispersjon i DMF ved 0°C. Etter 20 minutter ble dråpevis tilsatt 1,04 ml W, Af-dimetyl-karbamylklorid.
Lot blandingen oppvarmes til omgivelsestemperatur natten over. Heller reaksjons-blandingen ned i 150 ml isvann. Lot stå i 1 time. Utfelningene ble isolert ved hjelp av vakuumfiltrering. LRMS (NH3-CI); 210 (M+H), 227 (M+NH4). <1>HNMR(DMSO-d6,
300 MHz) 8: 8,97 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 2,91 (s, 6H).
Del B: Fremstilling av l-amino-4-((iV',A<r->dimetylamino)karbonylamino)benzen.
Behandlet 1,66 g 4-A^A^-dimetylurinstoffhitrobenzen med en katalytisk mengde av 10% palladium-på-karbon i metanol og ble plassert under 2,4 bar hydrogen i 1 time. Ble ført gjennom en 2,5 cm pute av celite og filtratet ble konsentrert, som gir et fast stoff etter høyvakuum. LRMS (NH3-CI); 180 (M+H).
Del C: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(4'-((A';7>/-dimetyl-amino)karbonylamino)fen-r-yl)aminokarbonyl]pyrazol.
0,37 g 4-N, Af-dimetylurinstoffanilin ble koblet til 0,46 g jV-(3-cyanofenyl)-3-metyl-pyrazol-5-karboksylsyreklorid ved vanlig DMAP-kobling i diklormetan. Det ble tilsatt noen få dråper DMF for å katalysere omsetningen. A^-(3-cyanofenyl)-3-metyl-pyrazol-5-karboksylsyreklorid ble fremstilt ved hjelp av den tidligere angitte fremgangsmåten.
Det ønskede produktet ble renset ved standard rensningsfremgangsmåter. LRMS (ES+): 389 (M+H), 411 (M+Na+), 777 (2M+H); 789 (2M+Na). 1HNMR(DMSO-d6, 300
MHz)8: 10,35 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,91 (s, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,29 (s, 3H).
Del D: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-((7V;A</->dimetyl-amino)karbonylamino]pyrazol.
Vanlig omdannelse av benzonitrilen oppnådd i Del C til benzamidin via etylimidatet overførte urenset benzonitril til benzamidin-TFA-salt etter HPLC-rensning. LRMS (ES+): 506 (M+H), 811 (H+-dimer), HRMS (NH3-CI): Beregn.: 406.199148 masse; 406.198887. <1>HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)5: 10,37 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 6,95 (s, 1H), 2,87 (s, 6H), 2,29 (s, 3H).
Eksemplene 144 og 145
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4,-(7V,A<r->dietylamino)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol (Eksempel 144) og l-(3-aminokarbonyIfenyl)-3-metyl-5-[(4'-AyV-dietyl-amino)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol (Eksempel 145)
Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(A/;A/-dietylamino)fenyl)-aminokarbonyl]pyrazol.
Pyrazol-syrekloridet ble fremstilt ved vanlig fremgangsmåte og koblet til 0,24 g av kommersielt tilgjengelig 7V-dietyl-l,4-fenylendiamin ved å anvende vanlig DMAP-kobling, som gir l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(4'-A^7V-dietyl-amino-anilin)aminokarbonyljpyrazol. LRMS (NH3-C1): 374 (M+H), 747 (2M+H). <1>HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)6: 10,16 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,71 (M, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,37 (d, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,59 (d, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,02 (t, 6H).
Vanlig omdannelse av benzonitrilen oppnådd i Del B til benzamidin via etylimidatet og overført til 0,24 g av urenset benzonitril til 0,256 g benzamidin-øfs-TFA-salt etter HPLC-rensning. LRMS (ES+): 391 (M+H) HRMS (NH3-CI); Beregn. 391.224635 masse, 391.224109. 0,017 g av benzamidet var også isolert under HPLC-rensningen. LRMS (ESI+); 392 (M+H) HRMS (NH3-CI); Beregn. 392.208650, masse 392.207700.
Eksemplene 146 og 147
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(l-tetrazolyl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol (Eksempel 146) og l-(3-aminokarbonylfenyl)-3-metyl-5-((4'-(l-tetrazolyl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol (Eksempel 147)
Del A: Fremstilling av 4-Af-formylaminonitrobenzen.
Behandlet 0,69 g 4-aminonitrobenzen med eddiksyre-maursyre anhydrid i THF ved 0°C. Varmet deretter opp reaksjonsblandingen til 55°C i 2 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten plassert i høyvakuum, som gir råproduktet. LRMS (NH3-
CI): 184(M+NH4).
Del B: Fremstilling av 4-(l-tetrazolyl)nitrobenzen.
Fremstilte en løsning av forbindelsen ovenfor, 2,63 g trifenylfosfin, 1,15 g TMS-azid og
1,75 g DEAD-reagens i THF. Løsningen ble omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. De organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert, som gir råproduktet som ble renset ved standard kromatografisk fremgangsmåte. LRMS (NH3-CI); 209 (M+NH4). <1>HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)5: 10,35 (s, 1H), 8,48 (d, 2H), 8,20 (d, 2H).
Del C: Fremstilling av 4-(l-tetrazolyl)anilin.
Behandlet 4-(l-tetrazolyl)nitrobenzen med 10% palladium-på-karbon i metanol og
plasserte under 2,8 bar hydrogen i 2 timer. Førte reaksjonsblandingen gjennom en 2,5
cm pute av celite og filtratet ble konsentrert, som gir råproduktet. LRMS (NH3-CI): 162 (M+H), 179 (M+NH4), 1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)5: 9,79 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 6,67 (d, 2H).
Del D: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(l-tetrazolyl)fenyl)aminokarbonyljpyrazol.
Pyrazol-syrekloridet ble fremstilt ved vanlig fremgangsmåte og koblet til 0,26 g 4-(l-tetrazolyl)anilin ved å anvende vanlig DMAP-kobling, som gir l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(l-tetrazolyl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol. Dette råmaterialet ble anvendt direkte.
Del E: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-((4'-(l-tetrazolyl)fenyl)amino-karbonyl)pyrazol.
Vanlig overføring av benzonitril oppnådd i Del D til dens amidin via etylimidat overførte urenset benzonitril til 0,014 g benzamidin-TFA-salt etter HPLC-rensning. LRMS (ES+); 388 (M+H) HRMS (NH3-CI): Beregn. 388.163431 masse: 388.165343 1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)6: 10,79 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 9,40 (bs, 2H), 8,99 (bs, 2H), 7,93 (s. 1H), 7,85 (m, 4H), 7,77 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 2,31 (s, 3H). 0,007 g av benzamidet var også isolert under HPLC-rensningen. LRMS (ESI+), 799 (2M+Na) 777 (2M+H) HRMS (NH3-CI): Beregn. 389.147447 masse: 389.149952; 1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)5: 10,77 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,87 (m, 6H), 7,51 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 2,30 (s, 3H).
Eksemplene 148,149 og 140
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(iV-acetylpiperizin-l-yl)fenyl) aminokarbonyljpyrazol, l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(Af-etrt-butyloksy-karbonylpiperizin-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol og 1 -(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-((4'-piperizin-l-yl-fenyl)aminokarbonyl)pyrazol
Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(A'-ferf-butyl-oksykarbonyl-piperizin-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol.
Pyrazol-syrekloridet ble fremstilt etter vanlig fremgangsmåte og koblet til 0,25 g 4-( N-boc-piperizin)anilin som er lett tilgjengelige fira kommersielt tilgjengelig l-(4-nitro-fenyljpiperazin) ved å anvende vanlig DMAP-kobling, som gir urenset l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-((4'-A'-?err-butyloksykarbonylpiperazin-l-fenyl)amino-karbonyl)-pyrazol. Råproduktet ble renset ved vanlig kromatografisk fremgangsmåte. LRMS (NH3-CI); 487 (M+H) 1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)6: 10,60 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,47 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,88 (d, 2H), 3,41 (kompleks, 4H), 3,01 (kompleks, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
Del B: Fremstilling av l-(3-amidoksimfenyl)-3-metyl-5-[(4'-(A'-fer^-butyloksykarbonyl-piperizin-1 -yl)fenyl] aminokarbonyljpyrazol.
Behandlet 0,29 g l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-((4,-A</->fer?-butyloksykarbonylpiperizin-l-ylfenyl)aminokarbonyl)pyrazol med 0,15 g hydroksylamin-hydroklorid og 0,11 g natriumkarbonat i etanol/vann. Oppvarmet reaksjonsblandingen til tilbakeløpstemperatur i 5 timer. Opparbeidet reaksjonsblandingen med vandige vaskinger, tørket den organiske blandingen og konsentrert in vacuo, som gir urenset amidoksim.
Del C: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(7V-ferf-butyloksy-karbonylpipeirzin-l-yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol og l-(3-amidinofenyi)-3-metyl-5-[(4'-(Af-acetylpiperazin-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol.
Behandlet urenset amidoksim med eddiksyre og eddiksyreanhydrid i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt en katalytisk mengde på 10% palladium-på-karbon og plassert i et Parr-hydreirngsapparat ved 3,4 bar i 4 timer. Ble ført gjennom en 2,5 cm pute av celite og filtratet ble konsentrert, som gir urenset benzamidin. Renset ved standard HPLC-fremgangsmåte. iV-acetyl-forbindelsen LRMS (ES+); 446 (M+H, 100) HRMS (FAB+); Beregn. -446.230448 masse: 446.231327. 1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)5: 10,33 (s, 1H), 9,39 (bs, 2H), 9,04 (bs, 2H), 7,90 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,48 (d, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(A</->acetylpiperizazin-l-yl)fenyl)aminokarbonyljpyrazol ble isolert som et biprodukt i tillegg til 7V-boc-forbindelsen LRMS (ES+); 504 (M+H) HRMS (NH3-CI); Beregn. 504.272313 masse: 504.272536. 1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)5: 10,34 (s, 1H), 9,38 (bs, 2H), 9,05 (bs, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 3,42 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
Del D: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(A<L>piperizin-l-yl) fenyl)aminokarbonyl]pyrazol.
0,043 g l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-((4'-A^-»'ert-butyloksykarbonylpiperizin-l-fenyl) aminokarbonyl)pyrazol ble behandlet ined TFA ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, som gir råproduktet. Råmaterialene ble renset ved vanlig HPLC-fremgangsmåte (NH3-CI): Beregn. 404.219884 masse: 404.221193. 'HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)5: 10,36 (s, 1H), 9,39 (bs, 2H), 9,18 (bs, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,92 (m, 3H), 3,22 (m, 8H), 2,29 (s, 3H).
Eksempel 151
l-(3-amidinofenyl)-3-trifluormetyl-5-((4'-cykloheksylfenyl)aminokarbonyl)pyrazol
Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-5-((4'-cyklo-heksylfenyl)-aminokarbonyl)pyrazol.
0,25 g A/-(3-cyanofenyl)-3-metyl-pyrazol-5-karboksylsyre ble overført til det tilsvarende syrekloridet ved vanlig fremgangsmåte og omsatt med 0,15 g 4-cykloheksylanilin i nærvær av DMAP i metylenklorid, som gir tittelforbindelsen etter opparbeidelse og
rensning ved vanlig kromatografisk fremgangsmåte. LRMS (ES+); 461 (M+Na+), 899 (Na+-dimer). 1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)5: 10,57 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 2,41 (kompleks, 1H), 1,70 (kompleks, 5H), 1,25 (kompleks, 5H).
Del B: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-trifluormetyl-5-((4'-cyklo-heksylfenyl)-aminokarbonyl)pyrazol.
Cyanoderivater ble overført til amidino-derivatet via amidoksim-derivatet som tidligere omtalt. Amidoksimet ble redusert til benzamidin ved overføring til tilsvarende acetat med eddiksyre/eddiksyreanhydrid og katalytisk reduksjon med 10% palladium-på-karbon i hydrogenatmosfære, som også tidligere omtalt. Råproduktet ble renset ved vanlig HPLC-fremgangsmåte, som gir TFA-saltet. LRMS (ES+): 456 (M+H) HRMS (NH3-CI); Beregn. 456.199783 masse: 456.201120. <1>HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)8: 10,62 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,16 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 2,41 (kompleks, 1H), 1,69 (kompleks, 5H), 1,25 (kompleks, 5H).
Eksempel 152
l-(3-amidmofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(A'-morfolin)-3'-klorfenyl) aminokarbonyljpyrazol
Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(A7-morfolin)-3'-klorfenyl)aminokarbonyl]pyrazol.
N-P-cyanofenyty-S-metyl-pyrazol-S-karboksylsyre ble overført til det tilsvarende syrekloridet ved vanlig fremgangsmåte. 0,30 g av syrekloridet ble omsatt med 0,26 g av kommersielt tilgjengelig 2-klor-4-morfolinanilin i nærvær av DMAP i metylenklorid, som gir produktet etter opparbeidelse og rensning ved vanlig kromatografisk fremgangsmåte. LRMS (ES+): 422 (M+H). 'HNMR^MSO-de, 300 MHz)8: 10,57 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 2,41 (kompleks, 1H), 1,70 (kompleks, 5H), 1,25 (kompleks, 5H).
Del B: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(A<L>morfolin)-3'-klorfenyl)-aminokarbonyljpyrazol.
Cyanoderivatet ble overført til amidinoderivatet via amidoksimet som tidligere omtalt. Amidoksimet ble redusert til benzamidin ved overføring til det tilsvarende acetat med eddiksyre/eddiksyreanhydrid og katalytisk reduksjon av acetatet med 10% palladium-på-karbon i hydrogenatmosfære, som også tidligere er omtalt. Råproduktet renset ved vanlig HPLC-fremgangsmåte, som gir fos-TFA-saltet. LRMS (ES+); 439 (M+H) HRMS (NH3-CI); Beregn. 439.164927 funnet 439.163814. 1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz) 6: 10,54 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,06 (s, 3H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,69 (t, 4H), 2,88 (t, 4H), 2,46 (m, 3H).
Eksempel 153
l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metyltio)pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Fremstilling av etyl-A'-(3-cyanofenyl)glycin.
Til en løsning av 15,11 g (128 mmol) 3-aminobenzonitril i 200 ml DMF under N2, ble tilsatt 23,50 g (141 mmol) etylbromacetat og 14,95 g (141 mmol) vannfritt natriumkarbonat. Blandingen ble oppvarmet i 70°C i 5 timer, og ble deretter avkjølt til værelsestemperatur. Det ble tilsatt vann og blandingen ble omrørt kraftig inntil det ble dannet en utfelning. Det faste stoffet ble tatt vare på, vasket med 100 ml vann og tørket in vacuo, som gir 19,97 g (76%) av den ønskede forbindelsen som et gul-oransje, fast stoff. <1>HNMR(CDC13)5: 7,26 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,53 (br s, 1H), 4,03 (q, 2H), 3,92 (d, 2H), 1,21 (t, 3H).
Del B: Fremstilling av A7-(3-cyanofenyl)glycin.
Til en løsning av 17,00 g (83,2 mmol) etyl-A^-(3-cyanofenyl)glycin i 100 ml THF under N2 ble tilsatt 3,67 g (87,4 mmol) litiumhydroksid-monohydrat i 20 ml vann. Etter 15 timer ble blandingen surgjort med konsentrert hydroklorsyre til pH 3, og det dannet seg en utfelning. Det faste stoffet ble tatt vare på, vasket med 100 ml vann og tørket in vacuo, som gir 14,15 g (97%) av den ønskede forbindelsen som et lysegult, fast stoff. <1>HNMR(CDC13)6: 7,28 (dt, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,00 (s,
2H).
Del C: Fremstilling av Af-(3-cyanofenyl)-N-nitrosoglycin.
Natriumnitritt (5,54 g, 80,3 mmol) i 15 ml vann ble til en suspensjon av 7V-(3-cyanofenyl)glycin (14,15 g, 80,3 mmol) i 65 mmol vann under N2. Dette ble omrørt ved værelsestemperatur i 14 timer. Løsningen ble surgjort med konsentrert hydro-klorsyre til pH 3, og det dannet seg en utfelning. Det faste stoffet ble tatt vare på, vasket med 50
ml vann og deretter tørket in vacuo, som gir 16,06 g (98%) av den ønskede forbindelsen som et grått, fast stoff. <1>HNMR(CDC13)5: 13,22 (br s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,99 (ddd,
1H), 7,87 (dd, 1H), 7,72 (t, 1H), 4,78 (s, 2H).
Del D: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-4-oksy-l,2,3-oksadizol.
N-(3-cyanofenyl)-N-nitrosoglycin (6,97 g, 34 mmol) ble oppløst i 32 ml eddiksyre-
anhydrid og oppvarmet til 70°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter helt ned i 200 ml isvann. Etter omrøring i 30 minutter for å spalte overskudd av eddiksyreanhydrid, ble reaksjonsblandingen filtrert, som gir 5,99 g (94%) av et hvitt,
fast stoff. <1>HNMR(CDC13)5: 8,08 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4,1H), 7,99 (d, J = 7,7,1H),
7,82 (dd, J = 8,4, 7,7, 1H), 6,81 (s, 1H).
Del E: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-4-oksy-5-metyltio-l,2,3-oksadizol. l-(3-cyanofenyl)-4-oksy-l,2,3-oksadiazol (1,48 g, 7,9 mmol) ble oppløst i 30 ml tørr DMSO og avkjølt til 0°C.
Acetylklorid (1,25 g, 15,9 mmol) ble tilsatt meget langsomt ved hjelp av en sprøyte
under overflaten av væsken under N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml Et20 og vasket to ganger med 25 ml mettet, vandig NaHC03. Deretter vasket tre ganger med 25 ml vann for å fjerne DMSO. Det organiske sjiktet ble tørket med MgS04 og konsentrert in vacuo, som gir 1,5 g av et rødt, fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensning.
MS (NH3-CI) m/z 234.0 (M+H).
Del F: Fremstilling av metyl-l-(3-cyanofenyl)-3-metyltio-pyrazol-5-karboksylat.
Urenset l-(3-cyanofenyl)-4-oksy-5-metyltio-l,2,3-oksadiazol (0,95 g, 3,90 mmol) og metylpropriolat (3,28 g, 39,1 mmol) ble oppløst i 40 ml CH2CI2 og kvartsreaksjonskaret ble spylt med N2. Reaksjonsblandingen ble bestrålt i en Rayonet RPR-100 fotokjemisk reaktor i 14 timer. Råproduktet ble konsentrert in vacuo og ble deretter kromatografert med 20% EtOAc/heksaner på silisiumoksid, som gir 0,34 g (32%) av et gult, fast stoff. <1>HNMR(CDC13)5: 7,77 (t, J = 1,8, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,57 (t, J = 8,1, 1H), 6,94 (s, 1H),
3,83 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
Del G: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-5-[(2'-Nbutylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl) aminokarbonyl] -3 -(tiometyl)pyrazol.
4-Amino-2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifenyl (65,7 mg, 0,216 mmol) ble suspendert i 2 ml CH2CI2 og ble langsomt tilsatt 0,51 ml av en 2M løsning av trimetylaluminium i heptan
ved hjelp av en sprøyte. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved værelsestemperatur og ble tilsatt metyl-l-(3-cyanofenyl)-3-metyltio-pyrazol-5-karboksylat (56,2
mg, 0,206 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i ytterligere 14 timer. Aluminiumreagensen ble stoppet ved omhyggelig tilsetning av IN HC1 til pH 2. Deretter ble reaksjonsblandingen ekstrahert tre ganger med 10 ml CH2CI2. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltløsning, tørket over MgS04 og løsningsmidlet ble fordampet. Det ønskede produkt ble oppnådd (83 mg,
74%) etter silikagel-kromatografi med 30% EtOAc/heksan. <1>HNMR(CDC13)5: 8,16
(dd, J = 7,7, 1,5, 1H), 7,84 (brs, 1H), 7,84 (t, J = 1,8,1H), 7,76 (m, 1H), 7,70-7,46 (m,
8H), 7,50 (d, J = 8,8,2H), 7,25 (d, J = 7,5 , 1H), 6,81 (s, 1H); 2,62 (s, 3H).
Del H: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl] -3 -(metyltio)pyrazol, trifluoreddiksyresalt. 1 -(3-Cyanofenyl)-5-[(2'-^-butylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(tiometyl)pyrazol (83 mg, 0,15 mmol) ble oppløst i 5 ml metanol og 10 ml kloroform. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og HCl-gass ble boblet inn i 30 minutter for å mette løsningen. Blandingen ble lukket med en propp og ble omrørt ved værelsestemperatur i 14 timer. Løsningsmidlene ble fjernet in vacuo og det resulterende faste stoffet ble anvendt i neste trinn.
Imidatet fremstilt ovenfor ble tilsatt til 0,15 g (1,6 mmol) ammoniumkarbonat og 10 ml metanol. Blandingen ble omrørt under N2 i 14 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. Urenset benzamidin ble renset ved HPLC (Cl8 omvendt fase) og eluering med 0,5 % TFA i H20(CH3CN, som gir 64 mg (84%) av det ønskede salt.
'HNMR(DMSO-d6)5: 10,66 (s, 1H), 9,41 (br s, 1H), 8,97 (br s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,79-7,66 (m, 7H), 7,63 (d, J = 9,9, 2H), 7,56 (t, J = 6,6, 1H), 7,33 (d, J = 9,0, 2H), 7,27 (m,
1H), 7,19 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), HRMS 507.1268 (M+H).
Eksempel 154 og 155
l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metylsulfinyl)pyrazol, trifluoreddiksyresalt (Eksempel 154) og l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl)- -[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metylsulfinyl)pyrazol, trifluoreddiksyresalt (Eksempel 155)
Til en løsning av l-(3-amidinofenyl)-5-[(2,-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)amino-karbonyl]-3-(metyltio)pyrazol, trifluoreddiksyresalt (54 mg, 0,11 mmol)i 10 ml metanol ble tilsatt Oxone (66 mg, 0,11 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 14 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. Urenset sulfoksid ble renset ved HPLC
(Cl8 omvendt fase) ved å eluere med 0,5% TFA i H20/CH3CN, som gir 22 mg (38%)
av det ønskede salt. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 10,84 (s, 1H), 9,43 (br s, 2H), 9,00 (br s,
2H), 8,00 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,6, 2H), 7,56
(m, 2H), 7,34 (d, J = 8,4, 2H), 7,27 (m, 3H), 2,99 (s, 3H). HRMS 523.1220 (M+H). Et annet produkt, sulfonet (28 mg, 47%), ble isolert fra kolonnen. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 10,89 (s, 1H), 9,52 (br s, 2H), 9,09 (br s, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,3, 1H), 7,98
(m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (t, J = 9,9, 1H), 7,72 (d, J = 8,8m 2H), 7,64 (m, 2H), 7,41 (d,
J = 8,4, 2H), 7,33 (m, 3H), 3,45 (s, 3H). HRMS 539.1175 (M+H).
Eksempel 156
l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-[(2,-trifluormetyl-[l,l']-bifen-4-yl)metyl]tetrazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet tidligere. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 5,85 (s, 2H), 7,10-8,25 (m, 12H), MS (ESI) 424.14 (M+H)<+>.
Eksempel 157 l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifeii-4-yl)metyl)tetrazol Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet tidligere.
<1>HNMRf<p>MSO-d6)8: 5,85 (s, 2H), 7,15-8,25 (m, 12H), MS (ESI) 435.12 (M+H)<+>.
Eksempel 158
l-(3-amidinofenyl)-5-[(4'-cyklopentyloksyfenyl)aminokarbonyl]-3-metyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Vanlig koblingsfremgangsmåte av 4-cyklofenyloksy-anilin (oppnådd ved
utbytting av 4-fluornitrobenzen med anionet av cyklopentanol, etterfulgt av katalytisk (10% Pd/C) reduksjon i metanol) med syrekloridet avledet fra Nl-(3-cyanofenyl)-3-metyl-pyrazol-5-karboksylsyre, gir amid-precursoren som en svak gul olje. <1>HNMR(CDC13)6: 7,79 (bs, 1H), 7,75-7,50 (m, 7H), 6,95 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,75
(m, 1H), 1,95-1,70 (m, 6H), 1,60 (bm, 2H), 2,30 (m, 3H) ppm; ESI massespektrum m/z (rel. intensitet) 387 (M+H, 100).
Del B: Tittelforbindelsen ble oppnådd som fargeløse krystaller etter rensning (ved
standard fremgangsmåte) ved å følge den vanlige Pinner-amidinreaksjonsekvensen. <1>HNMR(DMSO-d6)8: 10,39 (s, 1H), 9,42 (bs, 2H), 9,05 (bs, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,82-
7,68 (cp, 3H), 7,71 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,88 (d, 2H), 4,77 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,84-1,59 (cp, 8H) ppm; ESI massespektrum m/z (rel. intensitet) 404.2 (M+H, 100).
Eksempel 159
l-(3-amidinofenyl)-5-[(3-(pyrid-2-yl)metylamino)fenyl)aminokarbonyl]-3-metyI-pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Vanlig kobling av 3-((pyrid-2-yl)metylamino)anilin (oppnådd i en to-trinns
sekvens (kondensasjon og reduksjon) fra 3-nitroanilin og 2-pyridinkarboksaldehyd som ga det ønskede tø-anilin-derifatet. <1>HNMR(CDC13)5: 8,58 (d, J = 5,13,1H), 7,67 (t, J
= 7,69,1H), 7,35 (d, J = 7,69, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,99 (t, J = 7,69, 8,06, 1H), 6,14 (m,
2H), 6,01 (m, 1H), 4,66 (brd, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,56 (brd, 2H) ppm: massespektrumanalyser (NH3CI) 200 (M+H, 100).
Syrekloridet avledet fra l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-pyrazol-5-karboksylsyre ga den
koblede benzonitril-precursoren som deretter ble underkastet den vanlige Pinner-amidin-reaksjonssekvensen, som ga den ønskede benzamidinforbindelsen som fargeløse krystaller. <1>HNMR(DMSO)5: 10,28 (s, lh), 9,42 (s, 2H), 9,08 (s, 2H), 8,58 (d, J = 4,39, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,72 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,06,1H), 7,40 (t, J = 5,49, 6,59, 1H), 7,01 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,05, 1H), 6,34 (d, J = 8,06, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,31 (s, 3H)ppm;
ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 426.1 (M+H, 100); HRMS for C24H24N70 426.204234 (beregn.), 426.201998 (obs.).
Eksempel 160 l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(A'-imidazolyl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol Del A: Fremstilling av AL(4-nitrofenyl)imidazol.
4-Imidazolo-nitrobenzen (5g) ble hydrert (10% Pd/C) i 200 ml metanol i 20 timer. Reksjonsblandingen ble filtrert gjennom en pute av celite og løsningsmidlet ble fordampet, som gir 3,99 g av råproduktet som ble anvendt direkte i neste trinn. Massespektrumanalyse (H2O-GC/MS:160 (M+H, 100).
Det B: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[4'-(A/-imidazolyl)fenyl)aminokarbonyljpyrazol.
Produktet fra Del A ble deretter koblet til l-(3-cyanofenyl)-3-metylpyrazol-5-karboksylsyre ved syreklorid-metoden beskrevet tidligere, som gir det ønskede amid som deretter ble renset ved vanlig omvendt fase HPLC-fremgangsmåte, som gir det ønskede materialet. <1>HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)8: 10,73 (s, 1H), 9,35 (bs, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90-7,60 (kompleks, 8H), 7,0 (s, 1H), 2,30 (s, 3H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 369 (M+H, 100), HRMS beregn, masse 369.146384.
Del C: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(A^-imidazolyl) fenyl)aminokarbonyl]pyrazol.
Produktet fra Del B ble deretter underkastet den vanlige Pinner-amidin-reaksjons-sekvensen, som gir det ønskede benzamidin etter HPLC-rensning. <1>HNMR(DMSO-dé, 300 MHz)5: 10,65 (s, 1H), 9,40 (bs, 2H), 9,00 (bs, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80-7,55 (kompleks, 8H), 7,06 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,30 (s, 3H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 386 (M+H, 100). HRMS (FAB), bereg. Masse 386.172933; funnet 386.173388.
Eksempel 161
l-(3-amidinofenyl)-3-trilfuormetyl-5-[(4'-(N-morfolin)-3-klorfenyl) aminokarbonyljpyrazol
Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-trifluonnetyl-5-[(4'-(A/-morfolin)-3-klorfenylaminokarbonyl jpyrazol.
Vanlig kobling av kommersielt tilgjengelig 2-klor-4-morfolinoanilin med N-( 3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-pyrazol-5-karboksylsyre via syrekloridet ved vanlige betingelser gir det ønskede koblede produkt. <1>HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)5: 10,66 (s,
1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,70 (kompleks, 3H), 7,50 (dd, 1H), 7,14
(d, 2H), 3,70 (m, 4H), 2,90 (m, 4H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 476 (M+H, 100).
Del B: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-trifluormetyl-5-((4'-A^-morfolin)-3-klorfenyl)aminokarbonyl)pyrazol.
Cyanoforbindelsen fra Del A ble overført til amidinoderivatet via amidoksimet som
tidligere omtalt. Amidoksimet ble redusert til tittelforbindelsen (eddiksyre/ eddiksyreanhydrid og katalytisk reduksjon av acetatet med 10% palladium-på-karbon i en hydrogenatmosfære) som tidligere beskrevet. Råproduktet ble renset ved standard HPLC-fremgangsmåte, som gir den ønskede forbindelsen som éis-TFA-salt. <1>HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)6: 10,73 (s, 1H), 9,41 (bs, 2H), 9,09 (bs, 2H), 7,98 (s,
1H), 7,89 (m, 2H), 7,73 (kompleks, 3H) 7,50 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 3,69 (kompleks,
4H), 2,89 (kompleks, 4H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 493
(M+H, 100); HRMS(FAB+): Beregn. 493.136662, obs. 493.136951,
Eksempel 162
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(7V-pyrrolidinokarbonyl)-3'-klorfenyl) aminokarbonyljpyrazol
Del A: Fremstilling av 4,-pyrrolidinokarbonyl-3-klornitrobenzen.
Til en diklormetan-løsning av 4-nitro-3-klorbenzoesyre (1,61 g) ble tilsatt A^-metylmorfolin (1,9 ml) og isobutylklorformat (1,04 ml) etterfulgt av tilsetningen av pyrrolidin (0,67 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur. Konsentrering av reaksjonsblandingen etterfulgt av vandig opparbeidelse og ekstraksjon
med etylacetat, ga råproduktet som ble anvendt direkte i neste omsetning. LRMS(NH3-
CI): 255 (M+H).
Del B: Fremstilling av 4'-(pyrrolidinokarbonyl)-3-kloranilin.
Urenset 4'-(pyrrolidinokarbonyl)-3-klornitrobenzen ble behandlet med en katalytisk
mengde 10% palladium-på-karbon i 20 ml metanol og plassert under 0,7 bar hydrogen i 15 timer. Ble ført gjennom en 2,5 cm pute av celite og filtratet ble konsentrert. Resten ble vasket med etylacetat og 3 x 20 ml porsjoner av 1,0M HC1, tørket (MgS04) og konsentrert in vacuo. Rekrystallisasjonen fra metylenkloird/metanol gir en 1,80 g av krystallinsk 4'-karboksamidpyrrolidino-3-kloranilin. 1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)8: 6,94 (d, 1H, J = 8,42), 6,55 (d, 1H), J = 1,83), 6,47 (dd, 1H), J = 8,43, J = 7,69), 3,36 (t,
2H,
J = 6,23, J = 6,95), 3,09 (t, 2H, J = 6,22, J = 6,23), 1,78 (m, 4H)ppm: massespektrumanalyse (NH3-CI): 225 (M+H, 100).
Del C: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(pyrrolidiokarbonyl)-3-klorfenyl)]aminokarbonyl)pyrazol.
Vanlig kobling av produktet fra Del B med syrekloridet avledet fra l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-pyrazol 5-karboksylsyre ga det ønskede koblede produkt. <1>NHMR(DMSO-d6,
300 MHz)8: 10,71 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,32
(d, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,42 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,80 (m, 4H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 434 (M+Na, 100).
Del D: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-pyrrolidinokarbonyl)-3-klorfenyl)aminokarbonyl]pyrazol.
Benzonitrilproduktet fra Del C ble deretter overført til det ønskede benzamidin via
vanlige betingelser som tidligere beskrevet. Rensning ved omvendt fase HPLC ga tittelforbindelsen som trifluor-acetat-salt. <]>HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)8: 10,73 (s,
1H), 9,38 (s, 2H), 9,04 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,74 (d, 1H),
7,67 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,41 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,82 (m, 4H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 451 (M+H, 100), HRMS(CI): obs. 451.164788, beregn. 451.164927.
Eksempel 163
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(A'-morfolinokarbonyl)-3-klorfenyl) aminokarbonyljpyrazol
Del A: Fremstilling av 4-(Af-morfolinokarbonyl)-3-klomitrobenzen.
Til en diklormetan-løsning av 4-nitrobenzoylklorid (2,41 g) ble tilsatt morfolin (3,40
ml) i 75 ml metylenklorid ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur i løpet av 20 timer, og ble deretter fortynnet med vann (100 ml).
Det organiske sjikt ble adskilt, og vasket med vann (50 ml). 1,0M HC1 (50 ml), tørket (MgSO^) og konsentrert in vacuo. Råmaterialene ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning. Massespektrumanalyse (NH3-CI); 237 (M+H, 100). Produktet oppnådd ovenfor ble deretter underkastet katalytisk reduksjon (10% palladium-på-
karbon i 60 ml metanol og plassert under 4,1 bar hydrogen i 3 timer, filtrert gjennom en pute av celite og fordampet, som gir det ønskede anilinderivat. 'HNMR(DMSO-d6,
300 MHz)5: 7,09 (d, 2H), 6,50 (d, 2H), 3,54 (t, 4H), 3,44 (t, 4H), 3,29 (s, 2H)ppm; massespektrumanalyse (NH3-CI); 2007 (M+H, 100).
Del B: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[4'-(A</->morfolinkarbonyl)-3-klorfenyl)aminokarbonyl]pyrazol.
Vanlig kobling av produktet fra Del A med syrekloridet avledet fra /V-(3-cyanofenyl)-3-metylpyrazol-5-karboksylsyre, etterfulgt av vanlig opparbeidelse ga det ønskede produkt etter silikagel-kolonnekromatografi (olje); <1>HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)8: 10,63 (s,
1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 7,69), 7,75 (dd, 1H, J = 8,06, J = 8,06), 7,70 (d, 2H, J
= 8,42), 7,63 (t, 1H, J = 7,69, J = 8,05), 7,37 (d, 2H, J = 8,06), 6,98 (s, 1H), 3,28 (d, 8H,
J = 6,96), 2,28 (s, 3H): ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 438 (M+Na),
416 (M+H, 100).
Del C: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(N-morfolinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol.
Vanlig overføring av produktet fra Del B til benzamidin ga etter rensning ved omvendt
fase HPLC det ønskede produkt. 'HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)8: 10,66 (s, 1H), 9,38 (bs, 2H), 9,04 (bs, 2H), 7,90 (d, 1H, J = 9,52), 7,78 (d, 1H, J = 7,33), 7,73-7,62
(kompleks, 4H), 7,37 (d, 2H), J = 8,42), 7,00 (s, 1H), 3,55-3,46 (kompleks, 8H), 2,30 (s,
3H). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 433 (M+H, 100); HRMS obs. 433.199045; beregn. 433.198814.
Eksempel 164
l-(3-CyanofenyI)-5-[(4'-(iV-imidazolyl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluor metylpyrazol, trifluoreddiksyre l-(3-Cyanofenyl)-3-trifluormetyl-pyrazol-5-yl-karboksylsyre (0,5 mg, 1,8 mmol) ble koblet med 4-imidazoyl-anilin (0,3 g, 1,8 mmol) ved vanlige betingelser og renset med HPLC, som gir 0,67 g (71%) produkt. <1>HNMR(DMSO-d6)6: 10,99 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,06 Hz, lh), 7,89 (s+d, J = 8,79 Hz, 3H), 7,80 (m, 4H)ppm: HRMS 423.118119 (beregn.), 423.116015 (obs.); Analyse beregn, for C21H13F3N6O (TFA): C: 51,50, H:2,63, N:15,67, funnet C:51,52,H:2,71,N:15,49. Eksempel 165 l-(3-amidinofenyl)-5-[(4'-(A<L>imidazolyl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol, trifluoreddiksyre 1 -(3-Cyanofenyl)-5-[(4'-imidazol-1 -ylfenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol ble underkastet vanlig Pinner-amidinreaksjonssekvens og renset under vanlige betingelser,
som gir tittelamidinet (79%). <1>HNMR(DMSO-d6)5: 11,02 (s, 1H), 9,46 (s, 1,5H), 9,42
(s, 1H), 9,22 (s, 1,5H), 8,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (t, J = 7,69Hz, 2H), 7,88 (d, J =
8,79 Hz, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H)ppm; HRMS 440.144668 (beregn.), 440.144557 (obs.); Analyse beregn, for C2iH16F3N70(TFA)2 (H20)1: C:43,81, H:2,94, N:14,30, funnet C:43:76, H:2,70, N:13,95.
Eksempel 166
l-(3-amidinofenyl)-5-[(4'-(Ar<->metyltetrazolon-l-yl)fenyl)aminokarbonyl]-3-triflu or metylpyrazol, trifluoreddiksyre
Del A: 4-Nitrobenzoesyre ble overført til 4-nitrofenyltetrazolon, etter fremgangsmåten
fra Toselli, M. og Zaneratio, P., J. C. S. Perk. Trans., 1992, 1, 1101.
<1>HNMR(DMSO-d6)5:8,46 (d, J «= 9,15 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 9,16 Hz, 2H).
Del B: til 4-nitrofenyltetrazolon (0,8 g, 3,9 mmol) i DMF (10 ml) ved 0°C ble tilsatt jodmetan (0,38 ml) og 60% natriumhydrid (0,23 g). Reaksjonen ble til varmet opp til omgivelsestemperatur og omrørt i 24 timer. Omsetningen ble stoppet med vann og ekstrahert med etylacetat og tørket (MgS04). Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel og rekrystallisert fra metylenklorid/heksan, som gir 0,35 g (41%) produkt, MZ (DCI) m/z 192 (M+H+NO)<+>, 209 (M+NFLpNO)<*.>
Del C: Nitroforbindelsen (0,215 g, 0,97 mmol) fra Del B ble hydrert i 1 atmosfære hydrogen i nærvær av en katalytisk mengde av 10% palladium-på-karbon til anilinet, massespektrumanalyse (DCI) m/z 192 (M+H)<+>, 209 (M+NH4)<+.>
DelD: l-(3-Cyanofenyl)-3-trifluormetyl-pyrazol-5-yl-karboksylsyre (0,38 g, 1,4 mmol) ble koblet med anilinet fra Del C ved vanlig fremgangsmåte, som gir nitrilen i 43 % utbytte. <1>HNMR(CDC13)6: 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,16 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,67 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 3,71 (s, 3H) ppm: MS (ESI) m/z = 454,9 (M+H)<+>, 477 (M+Ha)<+>.
Del E: Nitrilen fra Del D ble underkastet vanlige Pinner-betingelser, som gir tittelamidinet i 53% utbytte. <1>HNMR(DMSO-d6)8: 10,93 (s, 1H), 9,46 (s, 1,5H), 9,12 (s, 1,5H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 7,84 (s, 4H), 7,81 (m, 2H), 3,61 (s, 3H)ppm: HRMS 472.145731 (beregn.) 472.145205 (obs.); Analyse beregn, for C2oH16F3N902 (TFA) 1,2: C:44,23, H, 2,85, N:20.73, funnet C:44,40, H:2,85, N:20,15.
Eksempel 167
l-(3,-Aminokarbonylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonylfenyl-[l,l']-bifen-4-yl) metylkarbonyl]-3-metyl-pyrazol
Tittelamidet ble isolert fra Pinner-reaksjonen via HPLC-adskillelsesfrémgangsmåtene.
'HNMRtDMSO-dejS: 10,63 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 2,19, 7,32 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,53 (m+d, J =-7,33 Hz, 3H), 7,44-7,26 (m, 6H), 7,21 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,33 (s, 3H)ppm: ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 497 (M+Na, 100) 433 (M+H).
Eksempel 168
l-(3-amidinofenyl)-5-[4'-(pyrrolidinometyl)fenyl)aminokarbonyI]-3-metyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Vanlig kobling av 4-(pyrrolidinometyl)anilin med syrekloridet avledet fra l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-pyrazol-5-karboksylsyre, ga den koblede benzonitril-precursor som deretter ble underkastet den vanlige Pinner-amidinreaksjonssekvensen, som gir etter rensning tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. 'HNMR(DMSO)8: 10,69 (s, 1H),
9,42 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,75-7,68 (m, 4H), 7,48 (d, 2H, J
= 8,79), 7,04 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,35 (brd, 2H), 3,05 (brd, 2H), 2,34 (S, 3H), 2,05
(brd, 2H), 1,85 (brd, 2H)ppm; ESI massespektrum m/z (rel. intensitet) 403 (M+H, 100), HRMS funnet for C23H27N6O 403.224635 (beregn.) 403.222719 (obs.).
Eksempel 169
l-(3-aminofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosuIfonyl-[l,l']-bifen-4-yI)aminokarbonyl] pyrazol
Del A: Til kommersielt tilgjengelig 3-nitrofenylhydrazin-hydroklorid (1,00 g, 5,27
mmol) i 15 ml absolutt etanol ble tilsatt l,l,l-triklor-4-metoksy-3-penten-2-on (1,15 g,
5,27 mmol) og reaksjonsblandingen ble satt under tilbakeløp i 12 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og resten underkastet silikagel flash-kromatografi og eluering med 20% etylacetat i heksaner. Den første fraksjonen som eluerer, var det ønskede etyl-(3-nitrofenyl)-3-metyl-5-pyrazol-karboksylat. MS(ES+)276.1 (M+H)<+>(100%). Esteren (110 g, 0,400 mmol) ble koblet med (2'-ferf-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)amin (122 mg, 0,400 mmol) ved anvendelse av Weinrebs trimetylaluminium-fremgangsmåte. Etter preparativ TLC (elueringsmiddel 50% etylacetat/heksaner) ble isoler 178,2 mg
(83% utbytte) av l-(3-nitrofenyl)-3-metyl-5-[(2'-^-butylaminosulfonyl-[l,l<*>]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol som et fargeløst, fast stoff. MS (ES+) 551.24 (M+NH4)<+>
(30%); 556.18 (M+Na)<+> (100%).
Del B: Produktet fra Del A 170,5 mg (0,320 mmol) ble kjørt under tilbakeløp i 5 ml trifluoreddiksyre i 12 timer. Preparativ TLC (elueringsmiddel 10% metanol/kloroform),
ga 1 -(3-nitrofenyl)-3-metyl-5-[(2'-butylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl ] Pyrazol som et fargeløst, fast stoff. MS (ES+) 478.23 (M+H)<+> (30%); 500.21 (M+Na)<+>
(100%). HRMS (FAB+)(M+H)<+>; beregn. 478.118516, funnet 478.117673.
Del C: Produktet fra Del B 64, 3 mg (0,135 mmol) ble underkastet katalytisk hydrering (5% Pd/C i etanol i 1 atmosfære hydrogen), som gir tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff. <1>HNMR(CD3OD)5: 8,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61-7,30 (m, 8H), 7,13 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,72 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), MS (ESI+): 448.11 (M+H)<+> (35%); 470.16
(M+Na)<+> (100%). HRMS (FAB+)(M+H)<+>; beregn. 448.144337, funnet 448.144965.
Eksempel 170
l-(2'-Aminofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yI)aminokarbonyl]pyrazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som Eksempel 169. <1>HNMR)CD3OD)5: 8,14-8,03 (m, 2H), 7,58-6,74 (m, 11H), 2,47 (s, 3H), MS (ES+), 448,12 (M+H)<+> (60%), 470,16 (M+Na)<+>) (100%).
Eksempel 171
(l-(3-amino-4'-klorfenyl)-3-metyl-5-[2'-ammosulfonyI-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som Eksempel 169. <1>HNMR(CD3OD)6: 8,08 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,07-7,23 (m, 8H), 6,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 8,43, 2,56 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), MS (ES+), 482,0 (M, H)<+> (80%), 484,0 (30%), 504,0 (M+Na)<+> (100%), 506,0 (40%).
Eksempel 172
l-(3-amino-4'-fluorfenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifeii—4-yl) aminokarbonyljpyrazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som Eksempel 169. <1>HNMR(CD3OD)5: 8,14-8,03 (m, 2H), 7,58-6,74 (m, 11H), 2,47 (s, 3H), MZ (ES+), 466 (M+H)<+> (5%): 488,0 (M+Na)<+>(100%).
Eksempel 173
l-(3-amino-4,-metoksylfenyl)-3-metyl-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyljpyrazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som Eksempel 169. <1>HNMR(CD3OD)6: 8,10 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,63-7,31 (m, 7H), 6,89-6,72 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), MS (ES+), 478,1 (M+H)<+> (25%), 500,0 (M+Na)<+> (100%).
Eksempel 174
l-(3-amino-4'-klorfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl) aminolkarbonyljtetrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Fremstilling av l-(3-nitro4-klorfenyl)-5-karboetoksytetrazol.
4-Klor-3-nitroanilin (10,36 g, 60 mmol) ble oppløst i CH2C12 (100 ml). Trietylamin (10 ml, 70 mmol) ble tilsatt etterfulgt av etyloksalylklorid (6,8 ml, 60 mmol). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur under N2 i 15 minutter. Det ble fortynnet med CH2C12 og vasket med vann og saltløsning. CH2Cl2-løsningen ble tørket over MgSC>4 og konsentrert til et lysegult, fast stoff (15,53 g).
Amidet ovenfor (5,5 g, 20,2 mmol) ble kjørt under tilbakeløp i 4 timer med en løsning av trifenylfosfin (7,87 g, 30 mmol) i 100 ml CCI4. (Løsningen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter før amidet ble tilsatt). Reaksjonsblandingen ble avkjølt og utfelningen ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert til et fast stoff. Det ble deretter oppløst i 100 ml CH3CN og ble tilsatt NaN3 (1,31 g, leq). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur under N2 i 12 timer. Løsningsmidlet ble fjernet. Det faste stoffet ble oppløst i EtOAc og vasket med vann og saltløsning. Det ble tørket over MgS04, konsentrert og kromatografert på silikagel (CH2Cli), -som gir 3,19 g av det ønskede produkt. 1HNMR(CDC13)8: 1,35 (t, 3h), 4,42 (q, 2H), 7,50-7,70 (m, 2H), 8,10 (s, lh), MS (DCI-NH3)315 (M+NH4)+.
Del B: Fremstilling av l-(3-nitro-4-klorfenyl)-5-[(2'-f-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)karbonyl]tetrazol.
2'-?-Butylaminosulfonyl-4-amino-[l,r]-bifenyl (1,33 g, 4,37 mmol) oppløst i 40 ml vannfritt CH2C12 og ble langsomt tilsatt trimetylaluminium (11 ml av en 2,5 løsning i heptan. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur under N2 i 15 minutter. Deretter
ble det tilsatt en løsning av materialet fra Del A (1,30 g, 4,37 mmol) i vannfritt CH2CI2. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur under N2 i 18 timer. Reaksjonen ble
stoppet omhyggelig med IN HC1. Blandingen ble fortynnet med CH2C12 og vasket med vann og saltløsning. Den organiske løsningen ble deretter tørket over MgS04,
konsentrert og kromatografert på silikatel (CH2Cl2), som gir 1,5 g av det ønskede produkt MS (ESI) 554,1 (M+H)<+>.
Del C: Fremstilling av 3-(nitro-4-klorfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl) aminokarbonyl]tetrazol.
Materialet fra Del B (1,5 g, 2,7 mmol) og trifluoreddiksyre (20 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur under N2 natten over. Trifluoreddiksyre ble fjernet og kromatografert på silikagel (10% EtOAc(CH2Cl2), som gir 0,72 g av det ønskede produkt. 'HNMR (DMSO-d6)8: 7,25-8,20 (m, 11H), 8,69 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), MS
(ESI) 497.9:499.9 (3:) (M-H)<+.>
Del D: Fremstilling av l-(3-amino-4-klorfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl) aminokarbonyljtetrazol, trifluoreddiksyresalt.
Materialet fra Del C (0,72 g, 1,44 mmol) ble oppløst i EtOAc (30 ml). Det ble tilsatt
SnCh 2H2O (2,59 g, 11,52 mmol). Reaksjonsblandingen ble satt under tilbakeløp i 1
time og deretter avkjølt til værelsestemperatur. Det ble tilsatt mettet NaHC03 til blandingen inntil pH 8,0. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc og NaHC03-sjikt. EtOAc-sjiktet ble vasket med vann og saltløsning. Det ble tørket over MgS04 og konsentrert. Det faste stoffet ble oppløst i CH3CN/TFA og renset ved omvendt fase HPLC, som gir 300 mg av det ønskede produkt. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 6,80-8,00 (m,
11H), 11,40 (s, 1H). MS (DCI, NH3) 470,0 (M+H)<+>.
Eksempel 175
l-(3-ammo-4'-klorfenyl)-5-([(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl)tetrazol, trifluoreddiksyresalt.
Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i Eksempel 171.. <1>HNMR(DMSO-d6)8:6,80-8,40 (m, 10H), 11,70 (s, 1H), MS (ESI) 471,20 (M+H)<+>.
Eksempel 176
l-(3-amino-4'-metoksyfenyl)-5-([(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol, trifluoreddiksyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i Eksempel 174. <1>HNMR(DMSO-d6)5:6,80-8,05 (m, 11H), 11,15 (s, 1H), MS (ESI) 466,0 (M+H)<+>.
Eksempel 177
1- (3-aminometylfenyI)-5-[(2'-aminosulfonylfenyl)pyrid-2-yl)aminokarbonyl]3-metylpyrazol, trifluoreddiksyre
Del A: Etyl-l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-pyrazol-karboksylat (2,7 g, 10,58 mmol) ble oppløst i metanol (50 ml). Til denne løsningen ble tilsatt iseddik (2 ml) og 10% palladium-på-karbon (kat.). Reaksjonsblandingen ble hydrert (3,4 bar) i 12 timer, filtrert over celite og fordampet til urenset benzylaminsalt. Uten ytterligere rensning ble det urensede aminet overført til karbobenzyloksy-derivatet ved behandling med CBzCl i mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske løsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml), tørket over MgSC>4 og fordampet til råproduktet (oppnådd
2,15 g). Oljen ble deretter hydrolysert med LiOH (0,22 g, 5,5 mmol) i vandig THF i 16 timer. Reaksjonen ble stoppet med vann (500 ml) og uomsatte produkter ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Det vandige sjiktet ble omhyggelig surgjort (IN HC1), etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (2 x 100 ml), tørket (MgS04) og fordampet til ren syre (1,23 g); ESI(-ve) 362 (M-H, 100).
Del B: Vanlig kobling (TBTU, trietylamin i vannfritt THF) av produktet fra Del A med 2- amino-5-(2'-fer?-butylaminosulfonylfenyl)pyridin ga det ønskede amidderivat som ble dehydrert (10% Pd/C, metanol, ballong) natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert over celite og fordampet til en lysegul olje. Det ønskede produkt ble oppnådd som fargeløse krystaller etter rensning ved vanlige omvendte fasefremgangsmåter. 'HNMR (DMSO-d6)6: 8,35 (d, 1H), 8,19 (bs, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,63 (t, 2H), 7,77-7,37 (m, 6H), 7,06 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 2,30 (s, 3H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 463,3 (M+H, 100).
ai
Eksempel 178
l-(3-aminometyl-4'-metylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)-aminokarbonyl]-3-metyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Etyl-l-(3-cyano-4-metylfenyl)-3-metyl-5-pyrazol-karboksylat ble fremstilt som fargeløse krystaller etter vanlig kondensasjons-reaksjonsfremgangsmåte som angitt tidligere (3-cyano-4-metylfenyl-hydrazin og etyl-2-(Ar<->(metoksy)imino)-4-oksopentanoat i eddiksyre). <1>HNMR(CDC13)5: 7,68 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,24 (q, 2H), 2,40 (s, 3H) 2,37 (s, 3H), 1,27 (t, 3H)ppm; ESI massespektrumanalyse (270 (M+H, 100).
Del B: Vanlig Weinreb-koblingsfremgangsmåte av produktet fra Del A med l-amino-2'-te^butylaminosulfonyl-bifenyl, ga det ønskede koblede produkt. <1>HNMR(CDC13)8: 8,30 (bs, 1H), 8,13 (bd, 1H), 7,78-7,23 (m, 10H), 6,78 (s, lh), 3,68 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,40 (s, 3HO), 1,01 (s, 9H)ppm; ESI massespektrumanalyse ESI massespektrum m/z (rel. intensitet) 550 (M+Na, 100).
Del C: Produktet fra Del B ble deretter hydrert ved 3,4 bar i sur metanol som tidligere omtalt. Deretter behandlet med TFA (ufortynnet) og renset ved vanlige omvendt fasekromatografi, som gir tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 10,6 (s, 1H), 8,14 (bs, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,26 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 4,07 (bd, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 3H)ppm; ESI massespektrum m/z (rel. intensitet) 476 (M+H, 100).
Eksempel 179
l-(3-amino-4'-fluormetyI)-5-[(2'-aminosuIfonyI-[l,l<f>]-bifen-4-yl)aminokarbonyI]-3-metyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen, benzylaminet, ble oppnådd fra 3-cyano-4-fluorfenyl-hydrazin, etter fremgangsmåter som er beskrevet tidligere. <]>HNMR(DMSO-d6)5: 8,25 (bs, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,78-7,23 (cp, 12H), 6,95 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 2,30 (s, 3H)ppm; ESI massespektrum m/z (rel. intensitet) 480 (M+H, 100).
Eksempel 180
l-(3-aminometylfenyl)-5-[(4'-(ALpyrrolidino-karbonyl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol, trifluoreddiksyre
Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-5-[(4'-(A^-pyrrolidino-karbonyl)fenyl)-aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol. l-(3-Cyanofenyl)-3-trifluormetyl-pyrazol-5-yl-karboksylsyre (0,5 g, 1, 8 mmol) ble koblet med 4-(Af-pyrrolidinokarbonyl)anilin (0,3 g, 1,8 mmol) etter vanlige betingelser,
som gir 0,4 g (56%) av et hvitt, fast stoff. <1>HNMR(CDC13)5: 9,72 (s, 1H), 7,78-7,72 (m, 4H), 7,61 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,23 (s, 4H), 3,67 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,59
Hz, 2H), 1,98 (q, J = 6,23 Hz, 2H), 1,89 (q, J = 6,23 Hz, 2H)ppm; ESI masse-spektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 476 (M+Na, 100) 454,1 (M+H).
Del B: Nitrilen fra Del A (0,4 g, 0,8 mmol) 10% palladium-på-karbon (50 mg) og etanol (20 ml) ble plassert i et Parr-apparat og hydrert 18 timer ved 2,8 bar. Reaksjons-blandingen ble filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved omvendt fase HPLC
og frysetørret, som gir 0,38 g (76%) av tittelaminet. 'HNMR(DMSO-d6)8: 10,91 (s,
1H), 8,23 (brd s, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,71 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 5,50 Hz, 2H), 3,45 (q, J = 7,32 hz, 4H), 1,83 (brd m, 4H)ppm; Analyse beregn, for C23H22F3N5O2 (TFA)l (H2O)0,5: C:51,73, H:4,17, M:12,06, funnet C:51,45,H:3,93,N:11,73.
Eksempel 181
l-(3-EtyIkarboksyamidinofenyl)-5-[2'-r-butylaminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-3-metyl-pyrazol
Til 1 -(3-cyanofenyl)-5-[(2'-f-butylammosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol (88 mg, 0,15 mmol) i DMF (5 ml) ble tilsatt etylklorformat (0,01 ml, 0,17 mmol) og trietylamin (0,05 ml, 0,037 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 72
timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket etter hverandre med vann og saltløsning og tørket (MgSCu). Rensning ved kromatografi på silikagel ved å anvende 3-10%i metanol/metylenklorid som elueringsmiddel, ga 27 mg (33%») av tittel-
forbindelsen. 1HNMR(DMSO-d6)5: 10,62 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (5H, m), 7,37 (d, lh), 1,20 (t,3H)ppm: HRMS 547.176365 (beregn.), 547.178880 (obs.).
Eksemplene 182 og 183
l-(3-(l '-imino-1 '-(iy-morfolin)metyl)fenyl)-5-[(2'-rert-butylaminosulfonyl-[l,l ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt og l-(3-(l'-imino-l'-(A<7->morfolin)metyl)fenyl)-5-[(2,-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-3-metyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Morfolino-amidinforbindelsen ble fremstilt fra precursor-nitrilen etter vanlig Pinner-reaksjonsfremgangsmåte, med vannfritt morfolin som nukleofil. Vanlig HPLC-rensning ga deretter den ønskede morfolino-amidin-forbindelsen som fargeløse krystaller. 'HNMR(DMSO)5: 11,39 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,62 (s, 2H),
8,09 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73-7,61 (m, 5H), 7,42 (d, J = 7,32 Hz, 1H),
7.30 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,81 (brd, 2H), 3,74 (brd, 2H), 3,63 (brd, 2H), 3,37 (brd, 2H),
2.31 (s, 3H), 1,04 (s, 9H)ppm: ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 603.2 (M+H, 100).
Del B: Fjernelse av tert-butylgruppen ble deretter utført ved å oppvarme produktet fra
Del A i TFA, etterfulgt av vanlig HPLC-rensningsrfemgangsmåte, ga den ønskede morfolino-amidinforbindelser som fargeløse krystaller. <1>HNMR(DMSO)5:11,38 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,08 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73-7,67 (m, 5H),
7,62 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,81 (brd, 2H), 3,74 (brd, 2H),
3,62 (brd, 2H), 3,37 (brd, 2H), 2,31 (s, 3H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z rel. intensitet) 547.0 (M+H, 100), HRMS for C26H27N8O4S, 547.187599 (beregn.),
547.186294 (obs.)
Eksempel 184
l-(3-iV-[(5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)metyloksykarbonyl)amidino]-fenyl-5-[(2,-aminosulfonyl-[l ,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3-metylpyrazol
Del A: Til 4-hydroksymetyl-5-metyl-l,3-dioksol-2-on (0,277 g, 1,75 mmol) (Alpegiano,
M. et al.„ Syn. Com. 1992, 22 (9), 1277) i kloroform (5 ml) ved 0°C ble tilsatt pyridin
(0,15 ml) og 4-nitrofenyl-kloroformat (0,387 g, 1, 9 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, saltløsning og tørket (Na2SC>4). Det urensede dioksolonet ble anvendt i neste trinn.
Del B: Til l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol (80 mg, 0,14 mmol) i DMF (1 ml) ble tilsatt dioksolonet fra Del A og
trietylamin (0,038 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer. Reaksjons-
blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og tørket (MgSC^).
Rensning ved kromatografi på silikagel ved å anvende 3-5% metanol i metylenklorid, ga
47 mg (55%) av tittelforbindelsen, dioksolonet. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 10,63 (s, 1H),
8,25 (s, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,37 (m, 4H), 7,25 (s, 2H), 6,93
(s, 1H), 4,92 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,15 (s, 3H)ppm; HRMS 631.161109 (beregn.) 631.160927 (obs.).
Eksempel 185
l-(Pyrid-2-yl)-3-metyl-5-[(3-fluor-2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyljpyrazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt etter den tidligere omtalte metoden ved å anvende 2-pyridin-hydrazin«HCl. LRMS (M+H)<+> m/z 452.
Eksempel 186
l-(6-Brompyridin-2-yl)-3-metyl-5-[(3-fluor-2'-aminosulfonyI-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyljpyrazol
Ved å anvende den tidligere angitte metode ble oppnådd etyl-3-metyl-l-(pyridin-2-yl)-l//-pyrazolkarboksylat. Denne forbindelsen ble deretter behandlet med N-bromsuccinamid etter den følgende fremgangsmåte.
En blanding av 3-metyl-l-(pyridin-2-yl)-l//-pyrazolkarboksylsyre (7,0483 mmol,
1,63 g) og N-bromsuccinimid (2,51 g, 2,0 eq.) i karbontetraklorid (40 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite for å fjerne fast forurensning og vasket med karbontetraklorid (30 ml). Filtratet ble fordampet og renset ved flash-kromatografi på en silikagel-kolonne (200 g) eluert med 3:1 heksan/etylacetat, som gir 0,258 gren 3-metyl-l-(6-brompyridin-2-yl)-l//-pyrazol-karboksylsyre (12%).
Deretter ble, ved å følge de tidligere beskrevne fremgangsmåter, syrekloridet av 3-metyl-l-(6-brompyridin-2-yl)-li/-pyrazolkarboksylsyren koblet med 3-fluor-4-(2-./V-f-buytlsulfonamid)fenyl)anilin og f-butyl-beskyttende grupper ble fjernet ved å kjøre trifluoreddiksyre under tilbakeløp, og får tittelforbindelsen LRMS (M+H)<+> m/z: 530.
Eksempel 187
l-(3-amino-4-klorfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-klor-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]tetrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt etter den samme fremgangsmåten som beskrevet i Eksempel 174. 'HNMRfDMSO-de)»: 10,90 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,26-7,34 (m, 5H), 7,03 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,89 (bs, 2H). Høyresolusjons massespektrumanalyse: beregn. 504.1412, funnet 504.0411.
Eksempel 188
l-(3-amino-4-klorfenyl)-5-[(4'-(l-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)amino-
karbonyl]tetrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt etter den samme fremgangsmåten som beskrevet i Eksempel 174. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 1,26 (bs, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,49 (d, J = 11,0 Hz,
1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 6,79
(dd, J = 8,4 og 2,6 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,85 (m,
4H). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 430.0 (M+H)<+>, (M+Na)<+>.
Eksempel 189
l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-aminosuIfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)amino-karbonyl]tetrazol,trifluoreddiksyresalt 1 -(3-cyanofenyl)-5-[2'-(/-butylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol fremstilt som vist i Del B i Eksempel 24 (0,20 g, 0,40 mmol) ble oppløst i 10 ml EtOAc og 10 ml EtOH. Det ble tilsatt TFA (1 ml) og palladium-på-karbon (10%). Blandingen ble hydrert ved 2,1 bar i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og vasket med EtOAc. Filtratet ble konsentrert til en brun olje. Den ble oppløst i 5 ml TFA og kjørt under tilbakeløp under N2 i 30 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet
in vacuo og det resulterende materiale ble renset ved omvendt fase HPLC, som gir 59,8
mg av tittelforbindelsen med 98% renhet. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 11,54 (s, 1H), 8,25 (bs, 3H), 8,02 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,84 (bs, 1H), 7,77 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 7,72 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 4,18 (bs, 2H).
ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet); 450,2 (M+H, 100)<+>.
Eksempel 190
l-CS-aminometylfenyO-S-^^amraosulfonyl-S-fluor-fljl^-bifen-^yl) aminokarbonyljtetrazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt etter den samme fremgangsmåten som beskrevet i Eksempel 189. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 11,28( s, 1H), 8,23 (bs, 3H), 7,99 (d, J = 6,6 Hz,
1H), 7,80 (bs, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,31 (d, J = 9,5 Hz, 2H),
7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 467.9, (M+H, 100)<+>.
Eksempel 191
l-(3-aminometylfenyl)-5-[2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)
aminokarbonyl]imidazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: En løsning av 3-amino-benzonitril (6,3 g, 53,4 mmol) i etyl-alkohol (50 ml) ble behandlet med w-butyl-glyoksylat (7,0 g, 53,8 mmol). Etter omrøring i 18 timer ved værelsestemperatur, ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk, Resten ble renset ved flash-kromatografi (heksan/etylacetat, 1:1), og man får et amin (4,0 g,
38%) som en fargeløs olje. ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 232 (M+H,
100).
Del B: Til løsningen av iminet fra Del A (1,6 g, 6,9 mmol) i metyl-alkohol (10 ml) ble
tilsatt kaliumkarbonat (1,9 g, 13,9 mmol) og tosylmetylisocyanat (2,3 g, 11,8 mmol). Løsningen ble omrørt i 1 time ved værelsestemperatur, deretter ble løsningsmidlet
fjernet under redusert trykk, Resten ble behandlet med mettet natriumkloirdløsning, og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstraktet ble konsentrert og triturert med metylalkohol. Utfelningen ble tatt vare på og tørket, som gir det ønskede metyl-l-(3-cyanofenyl)-imidazol-5-karboksylat (1,5 g, 94%). ESI masse-spektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 227 (M+H, 100).
Del C: En løsning av (2'-ter^butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)amin (3,5 mmol) i metylenklorid (3 ml) ble dråpevis behandlet med AlMe3 (2M heksan, 1,8 ml, 3,5 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 0,5 timer ved værelsestemperatur, ble deretter behandlet med produktet fra Del B (0,16 g, 0,7 mmol) og ble omrørt i 18 timer. Omsetningen ble omhyggelig stoppet med 10% HC1, ekstrahert med metylen-klorid,
tørket over MgS04 og konsentrert. Rensning ved flash-kromatografi (metanol/- metylenklorid, 1:9), ga den koblede amidforbindelsen (0,22 g, 28%). ESI masse-
spektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 500 (M<+>,100). Reduksjon av benzonitrilen til benzylamin etterfulgt av vanlig HPLC-rensningsrfemgangsmåter etter metoder som er omtalt tidligere, ga ren tittelforbindelse som fargeløse krystaller. <1>HNMR(CD3OD)8: 8,61 (bs, 1H), 8,14 (bs, 1H), 8,09 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65-7,50 (m, 12H), 7,40 (dd, J =
8,8 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 7,3 Hz, 1H), 4,91 (s, 3H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 448.2 (M+H, 100).
Eksempel 192
l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-metylsulfonylmetyl-[l,r]-bifen-4-yl)amino-karbonyljimidazol, trifluoreddiksyresalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som Eksempel 197.
<1>HNMR(CD3OD)6: 8,57 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,72-7,58 (m, 12H), 7,40 (m, 3H), 4,22
(s, 2HO), 2,72 (s, 3H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 447 (M+H, 100).
Eksempel 193
l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]imidazol, trifluoreddiksyresalt
Benzonitrilen oppnådd i Del C i Eksempel 197 ble underkastet Pinner-amidin-fremgangsmåten og ytterligere renset etter fremgangsmåter som tidligere er beskrevet,
og får tittelforbindelsen og fargeløse krystaller. ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): <1>HNMR(CD3OD)8: 8,76 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,98
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,50
(t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, lH)ppm; ESI masse-spektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 461.2 (M+H, 100).
Eksempel 194
l-[3-(metylaminometyl)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[l,r]-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-3-metylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Fremstilling av etyl-l-[3-(A7-?-butoksykarbonyl-aminometyl)fenyl]-3-metylpyrazolkarboksylat.
Til løsning av 1,52 g (5,14 mmol) og etyl-l-[3-(aminometyl)fenyl]-3-metyl-pyra-zolkarboksylat-hydroklorid i 10 ml THF under N2 ble tilsatt 1,49 g (14,7 mmol) trietylamin og 1,35 g (6,17 mmol) di-f-butyl-dikarbonat. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Det ble tilsatt vann (25 ml) og blandingen ble ekstrahert tre ganger med 25 ml eter. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket over MgSCv og løsningsmidlet ble fordampet, som gir det ønskede produkt (1,85 g, 74%)
som et hvitt, fast stoff. 'HNMRfCDCtøS: 7,34 (m, 4H), 6,81 (s, 1H), 4,87 (b s, 1H),
4,37 (d, J = 7, 2H), 4,22 (q, J = 7,2H), 2,35 (s, 3H), 1,45 (t, 9H), 1,24 (t, J = 7,3H).
Del B: Fremstilling av etyl-l-[3-(A^-?-butoksykarbonyl-N-metylaminometyl)fenyl]-3-metylpyrazolkarboksylat.
Til en løsning av 1,85 g (5,15 mmol) etyl-l-[3-(A</->/-butoksykarbonylaminometyl)fenyl]-3-metylpyrazolkarboksylat i 10 ml THF under N2 ble tilsatt 0,15 g (5,88 mol) 95% natriumhydrid. Etter 1 time opphørte gassutviklingen og det ble tilsatt 0,83 g (5,88 mol) metyljodid. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Det ble tilsatt vann (25 ml) og blandingen ble ekstrahert tre ganger med 25 ml i eter. De sammen-
slåtte organiske ekstrakter ble tørket over MgSC«4 og løsningsmidlet fordampet og der-
etter kromatografert med 20%> EtOAc/heksaner på silisiumoksid, som gir det ønskede produkt (0,52 g, 27%) som et hvitt, fast stoff. En ytterligere mengde på 0,83 g av ikke-metylert utgangsmateriale ble også isolert. <1>HNMR(CDC13)5: 7,40 (m, 1H), 7,30 (m,
3H), 6,81 (s, 1H), 4,47 (b s, 2H), 4,22 (q, J = 7, 2H), 2,83 (b m, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,47 (bs, 9H), 1,23 (t, J = 7, 3H).
Del C: Fremstilling av l-[3-(A<L>f-butoksykarbonyl-N-metylaminometyl)fenyl]-3-metylpyrazolkarboksylatsyre.
Til en løsning av 0,52 g (1,39 mmol) etyl-l-[3-(A^-/-butoksykarbonyl-N-metylamino-metyl)fenyl]-3-metylpyrazolkarboksylat i 5 ml THF ble tilsatt 1,4 ml (1,4 mmol) av IM vandig litiumhydroksid. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 6 timer. Det ble tilsatt vann (10 ml) og blandingen ble ekstrahert to ganger med 25 ml eter. Det vandige sjiktet ble surgjort med IN HC1 til pH 4 og ekstrahert tre ganger med 25 ml eter. De sammenslåtte organiske sjikt fra det andre settet av ekstraksjoner ble tørket over MgS04 og løsningsmidlet fordampet, som gir det ønskede produkt (0,35 g, 74%)
som et hvitt stoff. <1>HNMR(CDC13)8: 7,38 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 4,46 (b s, 2H), 2,83
(b m, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,46 (b s, 9H).
Del D: Fremstilling av l-[3-(metylaminometyl)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[1,1 l]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metyl)pyrazolkarboksamid, trifluoreddiksyresalt.
Til en løsning av l-tS-CA^f-butoksykarbonyl-A^-met<y>laminomet<y>^fenylj-S-metylpyrazol-karboksylsyre (0,176 g, 0,509 mmol) i 10 ml CH2C12 ble tilsatt 10 ul DMF og oksalylklorid (97 mg, 0,763 mmol). Løsningen ble omrørt i 1,5 timer under Ar og løsnings-
midlet ble deretter fordampet under høyvakuum. Det resulterende faste stoffet ble oppløst igjen i 10 ml og ble tilsatt trietylamin (0,15 g, 1,53 mmol) og 2'-(r-butylaminosulfonyl)-3-lfuor-[l,r]-bifenyl (0,172 g, 0,534 mmol). Etter omrøring i 16 timer under. Ar, ble reaksjonsblandingen tilsatt vann og ekstrahert med etylacetat. Løsnings-midlet ble fordampet og blandingen ble oppløst i 5 ml TFA. Denne løsningen ble oppvarmet til 50°C i 4 timer, avkjølt til værelsestemperatur og løsningsmidlet for-
dampet. Urenset benzylamin ble renset ved HPLC (Cl8 omvendt fase) og eluert med 0,5% TFA i H2O/CH3CN som gir 60 mg (19%) av det ønskede salt.
<1>HNMR(DMSO-d6)6: 8,75 (br s, 2H), 8,00 (m, 1H), 7,63-7,15 (m, 10H), 6,94 (s, 1H),
4,15 (b t, J = 6, 2H), 2,54 (t, J = 5, 2H), 2,45 (s, 3H). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 494.1 (M+H, 100).
Eksempel 195
l-[3-(metylaminometyl)fenyl]-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluor-[l,r]-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-3-metylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Til en løsning av l-[3-(A;<->f-butoksykarbonyl-N-metylaminometyl)fenyl]-3-metylpyrazolkarboksylsyre (0,176 g, 0,509 mmol) i 10 ml CH2C12 ble tilsatt 10ul DMF
og oksalylklorid (97 mg, 0,763 mmol). Løsningen ble omrørt i 1,5 timer under Ar og deretter ble løsningsmidlet fordampet under høyvakuum. Det resulterende faste stoff ble oppløst igjen i 10 ml og ble tilsatt trietylamin (0,15 g, 1,53 mmol) og 2'-(metylsulfonyl)-3-fluor-[l,r]-bifenyl (0,172 g, 0,534 mmol). Etter omrøring i 16 timer under Ar, ble reaksjonsblandingen tilsatt til vann og ekstrahert med etylacetat. Løsningsmidlet ble fordampet og blandingen ble oppløst i 5 ml TFA. Denne løsningen
ble oppvarmet til 50°C i 4 timer, avkjølt i værelsestemperatur og løsningsmidlet ble fordampet. Urenset benzylamin ble renset ved HPLC (Cl8 omvendt fase) og eluert med 0,5% TFA i H20/CH3CN, som gir 140 mg (45%) av det ønskede salt. <1>HNMR(DMSO-d6)6: 8,76 (br s, 2H), 8,06 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,77-7,61 (m, 4H), 7,52-7,31 (m, 5H), 7,19 (dd, J = 8,1,5, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,17 (b t, J = 6, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,54 (t, J = 5, 2H),
2,29 (s, 3H). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet); 492.2 (M+H).
Eksempel 196 l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-4-metoksy-3-trifluormetyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt.
Del A: Til l-(3-cyanofenyl)-4-metoksy-3-trifluormetylpyrazol-karboksylsyre (0,69 g,
2,2 mmol) ble tilsatt CH2C12 (15 ml), oksalylklorid (0,27 ml, 3,1 mmol) og tre dråper DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Løsningsmidlene ble fjernet og tilsatt ytterligere CH2C12, (15 ml), 4-brom-anilin (0,38 g, 2,2 mmol) og DMAP (0,68 g, 5,5
mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer. Ble fortynnet med CH2C12,
etterfulgt av vasking etter hverandre med IN HC1, mettet NaHC03, saltløsning, tørking (MgS04) og rekrystallisering med C02Cl2/heksaner, ga 0,5 g (48%) rent produkt og 0,43 g fra filtratet. <1>HNMR(CDC13)5: 8,90 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 1,83,
6,96 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 7,46 (s, 4H), 4,15 (s, 3H)ppm; ESI masse-spektrumanalyse m/z (rel. intensitet), 484-484 (M+H, 100).
Del B: Til bromforbindelsen (0,4 g, 0,86 mmol) fra Del A ble tilsatt 2-tiometyl-fenylboronesyre (0,18 g, 1,1 mmol), 2M Na2C03 (1 ml), toluen (15 ml) og etanol (15 ml). Blandingen ble avgasset og ble tilsatt tetrakistrifenylfosfin-pallaium(O)
(40 mg) og reaksjonsblandingen ble opppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert, konsentrert og ekstrahert med etylacetat og tørket (MgSCU). Forbindelsen ble renset ved kromatografi på silikagel og eluert med (4:1) heksaner/etylacetat, som gir 0,195 g (46%) gult, fast stoff. <1>HNMR(CDC13)6: 8,95 (s,
1H), 7,80 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,43 Hz, 2H),
7,34 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 2,37 (s, 3H)ppm.
Del C: Til produktet (0,19 g, 0,37 mmol) av Del B i CH2C12 (15 ml), avkjølt til 0°C, ble tilsatt m-klorperbenzoesyre (0,33 g, 1,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, natriumbisulfittløsning, NaHC03 og tørket (MgS04). Forbindelsen ble renset ved kromatografi på silikagel og eluering med (1:1) heksaner/etylacetat, som gir 0,192 g (95%) som et gult, fast stoff. <1>HNMR(CDC13)5: 9,02 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 1,46, 7,69 Hz,lH), 7,80 )m, 3H), 7,66 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,79 Hz,
2H), 7,37 (dd, J = 1,46, 7,69 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H), 2,68 (s, 3H); ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet); 563 (M+Na, 100).
Del D: Produktet i Del C ble hydrert i EtOH/TFA med 10% palladium-på-karbon-katalysator ved 3,4 bar i 24 timer. Rensning ved omvendt fase HPLC og frysetørring, ga tittelforbindelsen 0,16 g, (69,6%). <1>HNMR(DMSO-d6)8: 11,1 (s, 1H), 8,25 (brd s, 2H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (s+d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,69 (s+d, J = 7,32 Hz, 3H), 7,60 (s+m, 3H), 7,41 (m, 3H), 4,15 (brd s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,88 (s, 3H)ppm; HRMS 545.147037 (beregn.), 545.146284 (obs.): Elementær analyse beregn, for C26H23F3N404S(TFA)(H20)1,3: C:49,31, H:3,93, N:8,22, funnet C:49.46, H:3,62, N:8,09.
Eksempel 197
l-(3-aminometylfenyl)-5-[2-fluor-4-(A'-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormerylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Til l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetylpyrazol-karboksylsyre (0,29 g, 1,0 mmol) i CH2C12 (40 ml) ble tilsatt oksalylklorid (0,135 ml, 1,6 mmol) og noen dråper DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og ble deretter konsentrert. Til syrekloridet ble tilsatt ytterligere CH2CI2 (40 ml), 2-trifluor-4-(A/-pyrrolidinokarbonyl)anilin (0,22 g, 1 mmol) og DMAP (0,32 g, 2,6 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket etter hverandre med IN HC1, NaHC03 og tørket (MgS04).
Forbindelsen ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med (1:1,5) heksaner/etylacetat, som gir 0,345 g (71%). <1>HNMR(CDC13)6: 9,03 (s, 1H), 7,86 (m, 4H), 7,63 (t, J = 8,05 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 3,67 (t, J = 8,05 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 2,02 (q, J = 6,22 Hz, 2H), 1,92 (q, J = 6,22 Hz, 2H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 472.1 (M+H)<+>, 494 (M+Ha)<+>.
Del B: Produktet i Del A ble hydrert i EtOH/TFA med 10% palladium-på-karbon-katalysator ved 3,4 bar i 24 timer. Rensning ved omvendt fase HPLC og frysetørring ga 0,34 g (80%) produkt. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 10,8 (s, 1H), 8,23 (s, 2H), 7,72 (m+d, J = 8,06 Hz, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,49 (dd,J = 1,84, 11,36 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,06, 1,83 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 5,86Hz, 2H), 3,47 8t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,89 (m, 4H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z; 476.2 (M+H)<+>. Elementæranalyse beregnet for C23H2iF4N502 (TFA)(H2O)0,5: C:50,17, H:3,87, N:l 1,70, funnet C:50.05, H:3,87, N:ll,43.
Eksempel 198
l-(3-aminometylfenyl)-5-[(3-fluor-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)
fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: l-(3-Cyanofenyl)-3-trifluormetylpyrazol-karboksylsyre og 3-fluor-4-(7V-karbonylpyrrolidino)anilin ble koblet via syrekloridet som i det foregående eksempel i 91% utbytte. <1>HNMR(CDC13)8: 10,01 (s, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,61 (t, J = 7,69 Hz, 1H),
7,16 (dd, J = 1,84, 10,99 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 1,83, 8,05 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 2,00 (q, J = 6,59 Hz, 2H), 1,94
(q, J = 6,59 Hz, 2H)ppm; massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet); 472.1 (M+H)<+>,
494 (M+Na)<+.>
Del B: Produktet i Del A ble hydrert i EtOA/TFA med 10% palladium-på-karbon-katalysator ved 3,4 bar i 24 timer. Rensning ved omvendt fase HPLC og frysetørring, ga 0,38% g (84% produkt). 'HNMR(DMSO-d6)5: 11,07 (s, 1H), 8,24 (s, 2H), 7,73 (m,
3H), 7,63 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 4,16 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 6,23 Hz, 2H),
3,23 (t, J = 6,23 Hz, 2H), 1,89 (m, 4H)ppm; HRMS 476.170963 (beregn.), 476.171044 (obs.); elementæranalyse beregn, for C23H21F4N5O2 (TFA) (H2O)0,5: C:50,17, H:3,87, N:ll,70, runnet C:50,17, H:3,85, N:l 1,48.
Eksempel 199
l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2<*->sulfonylmetyl-[l,l']-bifeii-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt
1 -(3-Cyanofenyl)-5-[(2'-sulfonylmetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-pyrazol (syntese som tidligere beskrevet) ble hydrert i EtOA/TFA med 10% palladium-på-karbon-katalysator ved 3,4 bar i 24 timer. Rensning ved omvendt fase HPLC og frysetørking ga tittelforbindelsen. <1>HNMR(DMSO-d6)8: 10,92 (s, 1H), 8,24 (bd s, 2H), 8,10 (J = 7,69 Hz, 1H), 7,79 (m, 6H), 7,60 (m, 3H), 7,41 (s+d, J = 8,79 hz, 3H), 4,17 (
q, J = 5,12 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H)ppm; HRMS 515.136472 (beregn.), 515.137193 (obs.).
Eksempel 200
l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: l-(3-Cyanofenyl)-3-trifluormetylpyrazol-karboksylsyre og l-(2'-tetr-butylaminosulfonyl-[l,r]-3-fluorbifenylanilin ble koblet via syrekloridet vist i tidligere
eksempler i 76% utbytte. 'HNMRfCDCtøS: 8.31 (t, J = 8,43 Hz, 1H), 8,18 (dd, J =
1,47, 7,69 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,88 ( d, J = 1,46 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,68 (d, J =
8,06 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 1,83, 11,72 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 3,69 (s, 1H), 1,07 (s, 9H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel.
intensitet): 607.9 (M+Na, 100).
Del B: Produktet i Del A ble oppvarmet under tilbakeløp i TFA i 30 minutter og ble
deretter hydrogenert i EtOH/TFA med 10% palladium-på-karbon-katalysator ved 3,4 bar i 24 timer og deretter med platina (ETj-oksid-katalysator ved 3,4 bar i 24 timer.
Rensning ved omvendt fase i HPLC og frysetørring ga 0,16 g (44%) produkt. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 10,71 (s, 1H), 8,24 (bd s, 2H), 8,05 (dd, J = 1,47, 6,96 Hz, 1H),
7,74 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,66 (m, 6H), 7,43 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 5,49 Hz, 2H)ppm; ESMS 534.1 (M+H):elementæranalyse beregn, for C24Hi9F4N503S(TFA)l.l (H20) 0,6; C:46,99, H:3,21, N: 10,46, funnet C:47,06, H:2,86, N:10.37.
Eksemplene 201 og 202
1 -(3-aminometylfenyl)-5-[(5-(2 '-aminosulfonylfenyl)-[l ,6-dihydro]pyrimid-2-yl) aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt og l-(3-aminometylfenyl)-5-[(5-(2'-aminosuIfonylfenyl)pyrimid-2-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt l-(3-Cyanofenyl)-5-[(5-(2'-?er^butylaminosulfonylfenyl-4-yl)pyrimid-2-yl) aminokarbonyl]-3-trifluor-metyl-pyrazol (0,3 g, 0,5 mmol) (syntese som tidligere beskrevet) ble hydrert i etanol/eddiksyre i 24 timer, 2,8 bar, først med 10% palladium-på-karbon og deretter med tilsatt platina(II)-oksid. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert og oppvarmet under tilbakeløp i TFA i 30 minutter. Rensning ved omvendt fase HPLC og frysetørring ga små mengder av to produkter. Dihydro-forbindelsen var det første produktet som ble oppnådd (64,5 mg). <1>HNMR(DMSO-d6)6: 9,76 (s, lh),
9,10 (s, 1H), 8,22 (brd, 2H), 7,95 (dd, J = 1,10, 7,69 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (m, 5H), 7,49 (s, 2H), 7,41 (dd, J = 1,46, 7,32 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,10 (d, J = 4,40 Hz, 1H),
4,22 (s, 2H), 4,15 (q, J = 5,86 Hz, 2H)ppm; HRMS 520.137869 (beregn.); 520.138256 (obs.); elementæranalyse beregn, for C22H2oF3N703S(TFA)2: C:41,77, H:2,97, N:13,12, funnet C:41,98, H:3,02, N: 12,97. Det andre produktet var pyrimidylanalogen. 1HNMR(DMSO-d6)5: 11,61 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,24 (brd, 2H), 8,08 (dd, J = 2,20,
6,95 Hz, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,60 (m, 5H), 7,48 (m, 1H), 4,16 (m, 2H); HRMS
518.122219 (beregn.): 518.122803 (obs.); elementæranalyse beregn, for
C22Hi8F3N703S(TFA)l,3 (H20) C:43,79, H:3,03, N:14,53, funnet C:43,92, H:2,99, N:14,37.
Eksempel 203
l-[3-(2'-etyIaminofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Til l-(3-cyanofenyl)-5-hydroksymetyl-3-trifluornietyl-pyrazol (1,8 g, 6,7 mmol) i DMF (12 ml) ble tilsatt te^butyldimetylsilylklorid (lg, 7,1 mmol) og imidazol (0,94 g,
13,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer, og ble deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstraksjon med etylacetat, tørking (MgSCu) og rensning ved kromatografi på silikagel og eluering med (4:1) heksaner/etylacetat, gir 1,88 g (73%).
Del B: Til produktet i Del A (0,4 g, 1,0 mmol) i THF (15 ml) ved 0°C ble tilsatt metylmagnesiumklorid (0,9 ml, 2,6 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Etter avkjøling til 0°C ble tilsatt metanol (25 ml) og deretter natriumborhydrid (0,2 g, 5 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Omsetningen ble stoppet med vann, filtrert og konsentrert. Resten ble ekstrahert i
etylacetat og tørket (MgS04). Den urensede oljen ble oppløst i CH2C12, avkjølt til 0°C
og ble tilsatt di-tert-butylkarbamat (0,23 g, 1,1 mmol) og trietylamin (0,15 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer, deretter vasket med mettet ammonium-
klorid, saltløsning og tørket (MgS04). Urenset materiale ble oppløst i THF (1,46 ml) og ble tilsatt tetrabutylammoniuimfluorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og ble deretter konsentrert. Resten ble oppløst i CH2C12 og vasket med vann, saltløsning og tørket (MgS04). Rensning ved kromatografi på silikagel og eluering med (2:1) heksaner/etylacetat ga 0,187 g (47%). <1>HNMR(CDC13)5: 7,58 (s, 1H), 7,47 (m, 2H),
7,38 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,92 (bd, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 2,91 (bd, 1H),
1,49 (d, J = 6,96 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H)ppm; MS ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 407.8 (M+Na, 100).
Del C: Til produktet i Del B (0,17 g, 0,44 mmol) i acetonitril (5 ml) ved 0°C ble tilsatt
noen få krystaller av rutenium (m)-klorid og vandig løsning av natriumperiodinat (0,2 g, 0,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer, deretter filtrert og konsentrert. Den vandige resten ble ekstrahert med etylacetat og tørket (MgS04). ESI (-ve) massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 398 (M-H, 100).
Del D: Til produktet i Del C (0,17 g, 0,4 mmol) og 4-bromanilin (0,073 g, 0,4 mmol) i CH2CI2 (5 ml) ble tilsatt l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid
(0,11 g, 0,57 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer, deretter vasket med vann, saltløsning og tørket (MgSCu). Filtrering gjennom en plugg av silikagel ved elu-
ering med (1:1) heksaner/etylacetat ga 0,84 g av et hvitt skum. ESI
massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 575:577 (M+Na)<+>).
Del E: Produktet i Del D (0,14 g, 0,26 mmol) ble koblet til 2-tert-butylsulfonamid-fenylboronsyre etter vanlig Suzuki-fremgangsmåte. Råproduktet fra denne omsetningen ble oppvarmet til tilbakeløp i TFA i 20 minutter. Rensning ved omvendt fase HPLC og frysetørring ga 77 mg produkt (46%). <1>HNMR(DMSO-d6)8: 10,86 (s, 1H), 8,32 (brd,
2H), 8,04 (dd, J = 7,69, 1,42 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,67 (m,
6H), 7,39 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 9, 1,32 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 4,56 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,96 Hz, 3H)ppm; HRMS 530.147371 (beregn.), 530.148939 (obs.); elementæranalyse beregn, for C25H22F3N503S(TFA)1.1: C:49,88, H:3,55, N:10,69,
funnet C:49,49, H:3,49, N: 10,60.
Eksempel 204
l-[3-(l-(A^morfolino)imino)fenyl)]-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Til l-(3-cyanofenyl)-5-[(2'-/er?-butylaminosulfonyl-3-fluor-[l,r]-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-pyrazol (0,23 g, 0,39 mmol) i (2:1) CHCl3/MeOH
(30 ml) ved 0°C ble boblet HCl-gass i 15 minutter. Kolben ble lukket og plassert i kjøleskap i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og tilsatt morfolin (0,2 ml) og ny metanol. Reaksjonsblandingen ble stoppet med en propp og omrørt i 48 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og resten ble oppvarmet under tilbakeløp i TFA i 15
minutter. Rensning ved omvendt fase HPLC og frysetørring ga 0,146 g produkt (51%).
'HNMR(DMSO-d6)5: 10,70 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 6,96,
2,20 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,42
(s, 2H), 7,35 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 3,81 (bs, 2H), 3,74
(bd s, 2H), 3,56 (bd s, 2H), 3,32 (bd s , 2H)ppm; ESMS 616.9 (M+H). Elementær-
analyse beregn, for C28H24F4N604S(TFA) 1.1 (H20)1.2: C:47,50, C:47,50, H:3,63,
N: 11.01, funnet C:47,39, H:3,28, N: 10.69.
Eksempel 205
l-(3-aminometylfenyl)-5-[2-(2,-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)-l-hydroksyetyl]-3-trifluormetyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Til l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetylpyrazol-5-karboksylsyre (1 g, 3,6 mmol) i CH2CI2 (40 ml) ble tilsatt oksalylklorid (0,4 mg, 4,9 mmol) og noen dråper med DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og deretter ble løsningsmidlet fjernet in
vacuo. I en separat kolbe ble dibrom-etan (0,1 ml) tilsatt til aktivert Zn (0,35 g,
5,3 mmol) i THF (5 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 minutter,
deretter avkjølt til 0°C og ble langsomt tilsatt 4-brom-benzylbromid (1,1 g, 4,3 mmol) i THF (5 ml) i løpet av 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C i 3 timer, ble deretter innført ved hjelp av en kanyle i en blanding av CuCN (0,38 g, 4,3 mmol) ,LiCl (0,36 g, 8,5 mmol) og THF (10 ml) ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til -20°C i 5 minutter, og ble deretter avkjølt igjen til -78°C. Det faste syrekloridet ble suspendert i THF (20 ml) og tilsatt til den kalde blandingen ovenfor. Reaksjons-blandingen ble langsomt oppvarmet til værelsestemperatur, ble deretter filtrert og konsentrert. Rensning ved kromatografi på silikagel og eluering med (2:1) heksaner/ etylacetat, ga 0,55 g (37%) hvitt skum. MS (ESI) m/z = 433.9-432 (M-H)<+>.
Del B: Produktet fra Del A (0,53 g, 1,2 mmol) ble koblet ved vanlige Suzuki-fremgangsmåter til 2-te^butylaminosulfonyl-fenylboronsyre (0,39 g, 1,7 mmol).
Rensning ved kromatografi på silikagel og eluering med (4:1) heksaner/etylacetat, ga
0,32 g (46%) av keto-nitrilkoblet produkt. MS (ESI) m/z = 565 (M-H)<+>.
Del C: Til produktet fra Del B (0,05 g, 0,08 mmol) ble tilsatt CH2C12 (10 ml) og tetra-A^-butylammoniumborhydrid (0,08 g, 0,31 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og erstattet med 10% HC1 og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, ekstrahert med dietyleter, gjort basisk med 50% NaOH, ekstrahert med etylacetat og tørket (MgS04). Dietyletersjiktet inneholdt tert-butyl-beskyttet mellomprodukt. Eteren ble konsentrert
og resten oppvarmet i TFA i 15 minutter. Alt produkt ble slått sammen og renset ved omvendt fase HPLC og frysetørking, og 0,01 g av produktet (18%). 'HNMR(DMSO-
d6)6: 8,23 (brd, 2H), 8,03 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,63 (m, 6H), 7,28 (s+d, J = 7,69 Hz,
3H), 7,18 (s, 2H), 7,11 (s+d, J = 6,59 Hz, 3H), 5,83 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,09 (d, J = 6,60 Hz, 2H)ppm; HRMS 517.152122 (beregn.), 517.152222(obs.).
Eksempel 206
l-(3-aminometylfenyl)-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Til l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetylpyrazol-5-karboksylsyre (1 g, 3,6 mmol) i CH2C12 (40 ml) ble tilsatt oksalylklorid (0,43 ml, 4,9 mmol) og noen dråper av DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer, deretter ble løsningsmidlet fjernet in vacuo.
Ny CH2C12 (40 ml) ble tilsatt etterfulgt av 4-brom-2-fluoranilin (0,68 g, 3,6 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (1,09 g, 8,9 mmol). Etter omrøring i 18 timer, ble reaksjons-blandingen vasket med IN HC1, mettet NaHC03, tørket (Na2S04), filtrert, konsentrert,
som gir 1,50 g urenset bromid. ESI (-ve) massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 450.8-452.8 (M-H, 100).
Del B: Bromidet fra Del A (0,5 g, 1,1 mmol), 2-tiometylfenylboronsyre (0,26 g, 1,5
mmol) og 2M Na2C02 (2 ml) ble slått sammen i (1:1) etanol/toluen (20 ml) og avgasset ved å boble nitrogen gjennom i 30 minutter. Det ble tilsatt tetrakis-trifenylfosfin-palladium(O) (50 mg), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18
timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, konsentrert, ekstrahert med etylacetat og tørket (MgS04). Det koblede produkt ble renset gjennom en propp av silikagel ved å anvende (1:1) heksan/etylacetat som elueringsmiddel og ble anvendt i neste trinn. Tiometyl-forbindelsen ble oppløst i CH2C12 (50 ml), avkjølt til 0°C og ble tilsatt MCPBA (0,67 g,
2,2 mmol). Omsetningen ble omrørt i 48 timer, ble deretter vasket etter hverandre med vandig natriumbisulfitt, saltløsning og tørket (MgS04). Sulfonet ble renset gjennom en propp av silikagel ved å anvende (1:1) heksan/etylacetat som elueringsmiddel, som gir 1,34 g. 'HNMRtCDC^S: 8,25 (t, 1H), 7,90-7,15 (m, 12H), 2,39 (s, 3H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z 550.7 (M+Na)<+>, 526.7 (M-H)<+.>
Del C: Produktet fra Del B (0.34 g, 0,6 mmol) ble hydrert i (1:2)metanol(etanol (70 ml)
og TFA (1 ml) med 105 palladium-på-karbon-katalysator ved 3,4 bar i 24 timer.
Rensning ved omvendt fast HPLC og frysetørring, ga 0,21 g (50%) produkt. <1>HNMR(DMSO-d6)8: 10,75 (s, 1H), 8,23 (m, 3H), 8,11 (dd, J = 7,69, 1,46 Hz, 1H),
7,96 (dd, J = 6,96,1,47 Hz, 1H), 7,81 (m, 8H), 7,26 (dd, J = 1,47, 8,06 Hz, 1H), 4,16 (q,
J = 5,49 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z 532.9 (M+H, 100); elementæranalyse beregn, for C25H20F4N4O3S(TFA)l. 1; C:49,65, H:3,23, N:8.52, funnet C:49,73, H:2,98, N:8,40.
Eksempel 207
l-(3-aminometylfenyl)-5-[(5-(2<*->metylsulfonyl-fenyl)pyrimid-2-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetyl pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: l-(3-Cyanofenyl)-3-trifluormetylpyrazol-karboksyl-5-syre (2,2, 7,8 mmol) ble oppvarmet under tilbakeløp i metanol som inneholder konsentrert svovelsyre (1 ml) i 48 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og resten ble oppløst i etylacetat, vasket med NaHC03 (mettet), saltløsning og tørket (MgS04). Esteren ble hydrert i MeOH/TFA med 10% palladium-på-karbon-katalysator ved 2,8 bar i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert. Resten ble suspendert i CH2CI2, avkjølt til 0°C og ble tilsatt IN NaOH (35 ml) og benzylklorformat (1,2 ml, 8,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble
omrørt i 2 timer, ble deretter adskilt og den organiske løsningen ble tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble oppløst i MeOH, avkjølt til 0°C og ble tilsatt en løsning av LiOH (0,5 g, 11,8 mmol) i vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble surgjort og ekstrahert med etylacetat
og tørket (MgS04), som gir 1,83 g (57%) av et hvitt, fast stoff. ESI
massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 417.9 (M-H, 100).
Del B: Syren fra Del A (0,46 g, 1,1 mmol) ble koblet med 2-amino-5-(2'-metyl-sulfonylfenyljpyrimidin (0,31 g, 1,1 mmol) ved vanlig syrekloridfremgangsmåte, som gir 0,3 g (42%>) av karbobenzyloksy-beskyttet mellomprodukt. Mellomproduktet ble oppvarmet under tilbakeløp i TFA i 45 minutter og rensning ved omvendt fase HPLC og frysetørring, ga 0,16 g (totalt 23%) produkt. <1>HNMR(DMSO-d6)6: 11,65 (s, 1H), 8,72
(s, 2H), 8,24 (bd, 2H), 8,15 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,87 (m, 4H), 7,58 (s+m, 3H), 7,54 (d,
J = 7,32 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 5,49 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H)ppm; HRMS 517.126970
(beregn.), 517.125600 (obs.); elementæranalyse beregn, for
C23H19,F3,N603S(TFA)1.2: C:46,70, H:3,12, N: 12,86, funnet C:46,78, H:3,04, N: 12,56.
Eksempel 208
l-[3-amidinofenyl]-5-[(3-fluor-2'-metyIsulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-triflu or metylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Nitrilen fremstilt som i Eksempel 206 ble underkastet vanlige Pinner-reaksjons-
betingelser og rensning ved omvendt fase HPLC og frysetørring, ga 0,067 g (27%) av det ønskede tittelproduktet. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 10,74 (s, 1H), 9,45 (s, 1,5H), 9,13 (s, 1,5H), 8,11 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,81 (m, 5H),
7,44 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H)ppm. ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 546 (M+H, 100).
Eksempel 209
l-[3-amidinofenyl)-5-[(3-fluor-2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Nitrilen fremstilt i Eksempel 207 ble underkastet vanlige Pinner-reaksjonsbetingelser og rensning ved omvendt fase HPLC og frysetørring, ga 0,042 g, (25%) produkt, HRMS 547.117549 (beregn.), 547.117400 (obs.).
Eksempel 210
l-(3-aminometyl)fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)karbonylmetyl]-3-trifluormetyl-pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Til N-karbobenzyloksy-beskyttet karboksylsyre (5 g, 11,9 mmol) (omtalt i Eksempel 207) i CH2C12 (100 ml) ble tilsatt oksalylklorid (1,5 ml, 16, 7 mmol) og DMF (0,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer, deretter ble løsningsmidlene fjernet og det resulterende gule, faste stoffet ble satt til side. I en separat kolbe ble dibrometan (0,3 ml) tilsatt til aktivert Zn (1,87 g, 28 mmol) i THF (30 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 minutter. Ble deretter avkjølt til 0°C og 4-brom-benzylbromid (5,96 g, 24,9 mmol) i THF (45 ml) ble langsomt tilsatt i løpet av 5
minutter. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C i 3 timer, og ble deretter innført ved hjelp av en kanyle til en blanding av CuCN (2,24 g, 25 mmol), Li Cl (1,52 g, 36 mmol)
og THF (15 ml) ved -78°C. Reaksjonen ble oppvarmet til -20°C i 5 minutter, og deretter avkjølt igjen til -78°C. Det faste syrekloridet ble suspendert i THF (50 ml) og tilsatt til den kalde blandingen ovenfor. Reaksjonsblandingen ble holdt ved -78°C i 1
time, 0°C i 1 time, og deretter ved 20<9>C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble stoppet med mettet NH4CI, filtrert og ekstrahert med etylacetat. Det vandige sjiktet ble omhyggelig surgjort, ekstrahert med etylacetat og de sammenslåtte organiske sjikt ble tørket (Na2S04). Rensning ved kromatografi på silikagel og eluering med (1:1) heksaner/ Etylacetat og rekrystallisering (CH2Cl2/heksaner), ga 2,8 g av rent produkt og 2,5 g noe urent produkt fra filtratet. <1>HNMR(CDC13)5: 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (m, 8H),
7.08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,43 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3,11 (AB, J = 13,5, 46,9 Hz, 2H)ppm; ESI (-ve)massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 569.7-571.6 (M-H)<+>.
Del B: Produktet i Del A (0,5 g, 0,88 mmol) ble koblet ved vanlige Suzuki-rfemgangs-måte med 2-te^butylaminosulfonylfenyl-boronsyre (0,3 g, 1,1 mmol). Rensning ved kromatografi på silikagel og eluering med (2:1) heksaner/etylacetat ga 0,36 g koblet produkt. Fjernelse av beskyttelsesgruppen i kokende TFA (20 minutter), og rensning ved omvendt fase HPLC og frysetørring, ga 0,2 g (64%) produkt. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 8,16 (m, 3H), 8,13 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 1H), 7,61 (m, 5H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 7H),
4,45 (s, 2H), 4,14 (d, J = 5,9 Hz, 2H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel.
intensitet); 514.8 (M+H, 100); elementæranalyse beregn, for C25H2iF3N403S(TFA)1.3: C:50,02, H:3,39, N:8,45, funnet C:50,10, H:3,35, N:8,39.
Eksempel 211
l-(3-aminometyl)fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metylsulfonylmetyl)pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Pyrazol (lg, 3,92 mmol) oppnådd i Del B i Eksempel 10 ble oppløst i CCI4,
deretter ble tilsatt NBS (1,1 g, 6,27 mmol) og benzoylperoksid (0,038 g, 0,5 mmol). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Etter fjernelse av løsningsmidlet,
ble tilsatt 50 ml vann, og deretter ekstrahert med EtOAc, vasket det organiske sjiktet med saltløsning og tørket over MgS04. Filtrering og konsentrering av filtratet in vacuo ble etterfulgt av rensning ved anvendelse av flash-kromatografi (2:3/Heksan:Metylen-klorid), som gir 0,55 g av det ønskede brommetylproduktet som et lysegult, fast stoff. <1>HNMR(CDCl3)8: 7,77-7,69 (m, 3H), 7,61 (t, J = 7,69, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,51 (s, 2H),
4,32 (q, J = 6,95, 2H), 1,33 (t, J = 6,96, 3H)ppm; Ammoniakk-CI-massespektrum-
analyse m/z (rel. intensitet); 334.0 (97) og 336.0 (1009.
Del B: Til produktet i Del A (0,55 g, 1,65 mmol) i DMF ble tilsatt KSMe (0,16 g, 1,81 mmol). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp natten over. Omsetningen ble stoppet med vann (100 ml) og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble vasket med saltløsning og tørket over MgS04. Filtrering, gjennombobling av luft gjennom filtratet i 2 timer og konsentrering av filtratet in vacuo ble etterfulgt av rensning ved anvendelse av flash-kromatografi (3:2/Heksan:EtOAc), som gir 0,14 g metylsulfonylmetyl-forbindelsen som en fargeløs olje. Arnmoniakk-CI-masse-spektrumanalyse m/s (rel. intensitet): 334.1 (M+H, 100). <1>HNMR(CDC13)5: 7,77-7,69 (m, 4H), 7,61 (t, J =
8,05, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,30 (q, J = 6,96, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,32 (t, J = 6,96, 3H)ppm.
Del C: Vanlige Weinreb-koblingsfremgangsmåter av produktet fra Del B med T- tert-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifenyl-anilin, etterfulgt av vanlig syrestopp og silikagel-
flash-kromatografi, ga 0,13 g av det ønskede koblede produkt. ESI massespektrum-
analyse m/z (rel. intensitet): 613,8 (75). <1>HNMR(CDC13)8: 8,35 (s, 1H), 8,16 (m, 1H),
7,82 (s, 1H), 7,75-7,55 (m, 8H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,42 (s,
2H), 3,00 (s, 2H), 1,02 (s, 9H)ppm.
Del D: Til produktet fra Del C (0,13 g, 0,22 mmol) oppløst i etanol (50 ml) ble tilsatt
10% Pd(C (20 mg) og 2 ml AcOH. Hydrering av denne løsningen i et Parr-apparat ved 3,4 bar i 18 timer etterfulgt av filtrering gjennom en pute av celite og konsentrering, ga et urenset redusert produkt som ble behandlet med TFA (6 ml) og oppfanget under til-bakeløp i 15 minutter. Etter fjernelse av løsningsmidlet og rensning ved vanlige HPLC omvendt fasefremgangsmåter og lyofilisering ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff. ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 540.1 (M+H, 100).
Eksempel 212 l-(3-amidino)fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l,]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metylaminosulfonylmetyl)pyrazol, trifluoreddiksyresalt.
Del A: Til produktet (1,1 g, 3,29 mmol) fra Del A (Eksempel 211) i DMF ble tilsatt
NaN3 (0,24 g, 3,62 mmol). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble stoppet med vann (200 ml) og ekstrahert med EtOAc. Vasket med det organiske sjiktet med vann og saltløsning og tørket over MgS04- Blandingen ble filtrert og konsentrert, som gir 0,93 g av urenset azidometyl-forbindelsen. ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 297.1 (M+H, 100). 'HNMR(CDC13)5: 7,77
(m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,30 (q, J = 7, 2H), 1,31 (t, J = 7, 3H)ppm.
Del B: Til produktet (0,54 g, 1,82 mmol) fra Del A i THF, ble tilsatt PPh3 (0,53 g, 2,01 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 4 timer og løsnings-midlet ble fordampet. Det ble ble tilsatt HC1 (IN, 50 ml) og det organiske materialet ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble vasket med saltløsning og tørket over MgS04. Fordampning in vacuo ga den ønskede aminometyl-forbindelsen (0,32 g) som
et hvitt, fast stoff. ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intenistet): 271.1 (M+H, 100). <1>HNMR(CDC13)8: 7,77 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,30 (q, J = 7, 2H), 3,96 (s, 2H), 1,31 (t, J = 7, 3H)ppm.
Del C: Til produktet (0,43 g, 1,59 mmol) fra Del B i CH2C12 ble tilsatt trietylamin
(1,5 eq.). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og ble tilsatt CH3S02C1 (1 eq.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer, fortynnet med
CH2C12 og vasket med IN HC1, NaHC03 (mettet), saltløsning og deretter tørket over MgSCM. Fordampning in vacuo ble etterfulgt av rensning ved flash-kromatografi (4:l/Heksan/EtOAc), som ga 0,42 g av den ønskede metylsulfonamid-pyrazol-
precursor. Ammoniakk-CI-massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 349.0 (M+H,
100). 'HNMR(CDC13)8: 7,76 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,44
(d, J = 6,3, 2H), 4,29 (q, J = 7,3, 2H), 3,325 (s, 1H), 3,01 (s, 1H), 1,31 (t, J = 7,3,
3H)ppm.
Del D: Vanlige Weinreb-koblingsfremgangsmåter av produktet fra Del B med T- tert-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifenylamin etterfulgt av vanlig syrestopp og silikagel-flash-kromatografi, ga det ønskede koblede produkt. ESI (-ve) massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 6+5.1 (M-H, 100). <1>HNMR(CDC13) d:8,55 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,74
(m, 5H), 7,56 (m, 6H), 7,30 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,46 (d, 2H), 3,81 (s, 1H), 3,06 (s,
3H), 1,04 (s, 9H)ppm.
Del C: Vanlig Pinner-amidinreaksjonsfremgangsmåte etterfulgt av rensning ved
omvendt fase HPLC-fremgangsmåte og lyofilisering ga den ønskede forbindelsen som fargeløse krystaller. <1>HNMR(CDC13)5: 10,69 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,15 (s, 2H), 8,05
(m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,60 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 4,28 (d, J = 6,1, 2H), 2,97 (s, 3H)ppm. ESI masse-spektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 568.0 (100)HRMS for C25H26N7O5S2 568.143686 (beregn.); 568.145471 (obs.).
Eksempel 213
^(S-aminometylfeny^-S-^^aminosulfonyl-S-fluor-I^ri-bifen^-yl) aminokarbonyl]-3-(metylaminosulfonylmeryl)pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Vanlig Weinreb-kobling av produktet fra Del C (Eksempel 203) med 4-brom-2-fluoranilin, ga det ønskede amidet. <1>HNMR(CDC13) d:8,13 (t, J = 8,4, 1H), 7,90 (brd,
1H), 7,79 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,44 (d, J = 6,2,2H), 3,04 (s, 3H)ppm; ESI(-ve) massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 489.8 (85) og 491.8 (100).
Del B: Vanlig Suzuki-kobling av produktet fra Del A med 2-tiometylboronsyre, ga det ønskede 2'-tiometyl-bifenyl-melloproduktet. <1>HNMR(CDC13)6: 8,25 (brd, 1H), 8,00
(brd, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,35 (m, 6H), 6,96 (s, lh), 4,85 (m,
1H), 4,48 (d, J = 5,9, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,39 (s, lH)ppm. ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 557.9 (M+Na, 100). ESI(-ve)massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 533.8 (M-H, 100).
Del C: Til produktet fra Del B (0,54 g, 1,01 mmol) i CH2C12) ble tilsatt MCPBA
(0,52 g, 3,03 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur natten over. Blandingen ble deretter tilsatt CH2C12, vasket med NaHC03 (mettet), natriumbisulfitt, saltløsning og tørket over MgSCv Filtrering og konsentrering av filtratet in vacuo ble etterfulgt av rensning ved anvendelse av flash-kromatografi (l:l/Heksan:EtOAc), som gir 0,53 av sulfonylmetyl-derivatet som et hvitt, fast stoff. <1>HNMR(CDC13)5: 10,53 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,8 (m, 6H),
7,41 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7, 23 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,89 9(s, 3H)ppm;
ESI (-ve) massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 565.8 (70).
Del D: Produktet fra Del C ble hydrert som beskrevet tidligere, som gir den ønskede benzylamin-analogen som fargeløse krystaller etter omvendt fase HPLC og lyofiliseringsfremgangsmåter. <1>HNMR(DMSO)5: 10,53 (s, 1H), 8,16 (brd, 2H), 8,07 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,49 (m, 5H), 7,21 (m, 2H), 4,23 8d, J = 6,2, 2H), 4,09 (m,
2H), 2,93 (s, 3H), 2,90 (s, 3H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet):
571.9 (M+H, 100). HRMS beregn, for C26H27N505FS2 572.143766 (beregn.);
572.145154 (obs.).
Eksempel 214
l-(3-(N-karboksymetyl)amidinofenyl)-5-[(5-(2'-aminosulfonyIfenyl)pyrimid-2-yl) aminokarbonyl]-3-metyl pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Til forbindelsen i Eksempel 92 (100 mg, 0,19 mmol) i DMF ble tilsatt metylklorformat
(36 mg, 0,38 mmol) og Et3N. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2,5
timer. Fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert med EtOAc, det organiske sjiktet ble vasket med vann, saltløsning og tørket over MgSO-i, filtrert og konsentrert in vacuo og renset ved å anvende omvendt fase HPLC-fremgangsmåter, som gir det ønskede karbamat [ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 590.9 (100)], som deretter ble behandlet med TFA og oppvarmet forsiktig under tilbakeløp i 0,5 timer.
Fordampning av TFA etterfulgt av rensning ved HPLC omvendt fase og lyofilisering, ga
tittelforbindelsen. <1>HNMR(DMSO)8: 11,34 (s, 1H), 8,61 (s, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,95
(m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,49 (s, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,03 (s,
1H), 3,79 (s, 3H), 2,28 (s, 3H)ppm. ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet):
535.0 (M+H, 100). HRMS beregn, for C24H22N8O3S 535.151213 (beregn.);
535.151600 (obs.).
Eksempel 215
l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-metylsulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Vanlig Weinreb-kobling av 2'-sulfonylmetyl-bifenylamin til pyrazolesteren
oppnådd i Del B i Eksempel 10 etterfulgt av vanlig opparbeidelse, ga etter silikagel-rensning den ønskede koblede amid- precursor. <1>HNMR(CDC13)6: 8,24 (d, J = 7,7m 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,69 (m, 6H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (m, 1H),
6,71 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,42 (s, 3H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel.
intensitet): 478.9 (M+Na, 100). ESI (-ve) massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet):
454.9 (M-H, 100).
Del B: Til produktet fra Del A (0,48 g, 1,05 mmol) i EtOH ble tilsatt 10% Pd/C (80 mg)
og 1 ml TFA. Blandingen ble hydrert på et Parr-apparat ved 3,4 bar i 18 timer. Etter filtrering gjennom en pute av celite og konsentrering av filtratet in vacuo, og rensning ved anvendelse av omvendt fase prep. HPLC, ga tittelforbindelsen. <1>HNMR(DMSO)8: 10,65 (s, 1H), 8,17 (brd, 2H), 8,06 (d, J = 7,7, 1H), 7,75 (m, 5H), 7,49 (m, 6H), 6,92 (s,
1H), 4,10 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,29 (s, 3H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 460.9 (M+H, 100). HRMS beregn, for C25H25N4O3S 461.164738 (beregn.); 461.164405 (obs.).
Eksempel 216
1 -(3-aminometylfenyl)-5-[(2 *-aminosulfonyl-3-metyl-[l ,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Vanlig Weinreb-kobling av 2'-ter^butylaminosulfonyl-2-metyl-bifenylamin med den tidligere oppnådde pyrazolesteren ga den ønskede koblende amid-precursor. <1>HNMR(CDC13)6: 8,17 (s, J = 7,7, 1H), 7,83 (m, 4H), 7,64 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 3,61 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,04 (s, 9H)ppm; ESI masse-spektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 604.1 (M+Na, 100). ESI (-ve) massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet); 580.3 (M-H, 100).
Del B: Reduksjon av benzonitrilet til benzylamin etterfulgt av fjernelse av tert-butylgruppen og vanlig omvendt fase HPLC-rensning, ga titelforbindelsen.
<1>HNMR(DMSO)5: 10,33 (s, 1H), 8,23 (bd, 2H), 8,02 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (m,
6H), 7,40 (d, J = 8,1, 1H), 7,31 (m, 5H), 4,15 (m, 2H), 2,25 (s, 3H)ppm. ESI masse-spektrumanalyse m/z (rel. intensitet): 530.2 (M+H, 100).
Eksempel 217
l-(3-ammometylfenyl)-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,l']-bifeii-4-yl)aminokarbonyl]-l,2,3-triazol, trifluoreddiksyresalt
Vanlig Weinreb-kobling av 4-brom-2-fluor-anilin med den tidligere oppnådde 1,2,3-triazol-5-karboksylsyre slik som anvendt ved fremstillingen i Eksempel 46, ga etter rensning ved flash-silikagel-kromatografi det koblede amid-triazol-derivatet. <1>HNMR(CDC13) d:8,23 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,86 (m, 4H), 7,68 (m, 1H), 7,34 (m, 2H)ppm. ESI (-ve) massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet); 383.8 (100) og 385.7
(80). Vanlig Suzuki-kobling av dette mellomproduktet med 2-tiometylboronsyre,
etterfulgt av oksidasjon med MCPBA i diklormetan, ga det ønskede bifenylsulfonyl-derivatet. <1>HNMR(CDC13)8: 8,34 (m, 3H), 8,05 (bd, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,74 (m, 3H),
7,37 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 2,74 (s, 3H)ppm; ESI (-ve) massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet); 459.9 (M-H, 100). Dette mellomproduktet ble deretter redusert til benzylamin og renset ved vanlige betingelser som tidligere beskrevet.
<1>HNMR(DMSO)5: 10,76 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,21 (bd, 2H), 8,05 (m, 1H), 7,77 (m,
7H), 7,39 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 2,89 (s, 3H)ppm; ESI (-ve) masse-spektrumanalyse m/z (rel. intensitetl: 465.9 (M+H, 100). HRMS beregn, for C23H2iN503FS. 466.134915, funnet 466.136900.
Eksempel 218
l-(3-aminometyl-4-metyl)fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Til en kald (0°C) sur (Con HC1,100 ml) løsning av 2-metyl-4-amino-benzonitril
(10 g, 78,12 mmol) ble tilsatt natriumnitritt (8,08 g, 117,19 mmol) på forhånd oppløst i vann (20 ml). Reaksjonstemperaturen ble holdt kald ved tilsetningen av natriumnitritt. Etter omrøring i ytterligere 0,5 timer ble dråpevist tilsatt en løsning av SnCl2 i
konsentrert HC1 (50 ml). Dette resulterte i en umiddelbar utfelning. Reaksjonsjons-blandingen ble omrørt ved 0°C i ytterligere 18 timer og ble deretter filtrert, vasket med
kaldt vann (1000 ml) etterfulgt av en løsning av Petroleumseter/eter (2:1,500 ml). Resten ble tørket in vacuo natten over, som gir en totalvekt på 8,15 g urenset hydrazin-tinnsalt.
Del B: Tinnsaltet oppnådd i Del A ble omrørt i iseddik (100 ml). Til denne løsningen ble deretter tilsatt metoksy-oksim avledet fra etyl 2,4-dioksovalerat (4,59 g, 24,55 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet forsiktig under tilbakeløp natten over. Eddiksyre ble fjernet ved fordampning og resten ble deretter stoppet med vann
(200 ml). Den organiske blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml), vasket med mettet natriumbikarbonat (2 x 50 ml), saltløsning (50 ml) og tørket (MgS04). Kolonnekromatografi (silikagel, etylacetat:heksan 2:8) ga deretter det ønskede pyrazol-karboksylat (4 g) som en svak gul olje som krystalliserte ved henstand.
Del C: Produktet fra Del B ble deretter underkastet vanlig Weinreb-trimetylaluminium-fremgangsmåte med 2'-tert-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl-amin som tidligere beskrevet. Råproduktet ble deretter underkastet silikagel-kolonnekromatografi (metylenklorid:metanol), 9:1), som gir rent materiale i 90% utbytte. <1>HNMR(CDC13)8: 8,30 (bs, 1H), 8,13 (bd, 1H), 7,78-7,23 (m, 10H), 6,78 (s, lh), 3,68 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,01 (s, 9H)ppm: ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 528 (M+H, 100).
Del D: Produktet fra Del D ble deretter underkastet reduksjon (Parr-apparat) ved 3,4 bar hydrogentrykk i et surt medium (metanol, eddiksyre), ved anvendelse av 10% palladium-på-karbon natten over. Løsningsmidlene ble fordampet og råproduktet ble deretter omrørt i TFA (tilbakeløp) i 0,5 timer. Fordampning av løsningsmidlene ga deretter urenset benzylaminprodukt som deretter ble underkastet en preparativ HPLC-rensnings-fremgangsmåte (acetonitrikvann, gradient som inneholder 5% TFA), som gir det ønskede benzylamid som fargeløse krystaller som består av flak. 'HNMR(DMSO-d6)6: 10,6 (s, 3H), 8,14 (bs, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,64-7,54 (m, 2H), 7,38-7,26 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 4,07 (bd, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 3H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 476.2 (M+H, 100).
Eksempel 219
l-(3-aminometyl-4-fluor)fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-3-metylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Pyrazolforbindelsen ble fremstilt fra lett tilgjengelig 4-fluor-3-cyano-fenyl-hydrazin-tinnsalt (oppnådd fra det tilsvarende anilin) og oksimet avledet fra etyl-2,4-dioksovalerat ved fremgangsmåter som tidligere er beskrevet. Vanlig Weinreb-kobling av pyrazolet med 2'-?er?-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl-amin ga den ønskede koblede amid-precursor, som deretter ble underkastet vanlig reduktiv fremgangsmåte (3,4 bar hydrogentrykk, metanol:eddiksyre) ved anvendelse av 10% palladium-på-karbon. Fordampning av løsningsmidlene etterfulgt av behandling med TFA i 0,5 timer og deretter preparativ HPLC som er beskrevet tidligere, ga tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 8,25 (bs, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,78-7,23 (cp, 12H), 6,95 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 2,30 (s, 3H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 480.2 (M+H, 100).
Eksempel 220
l-(3-aminometyl-4-klor)fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-3-metylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Pyrazolforbindelsen ble fremstilt fra lett tilgjengelig 4-klor-3-cyano-fenylhydrazin-tinnsalt (oppnådd fra det tilsvarende anilin) og oksimet avledet fra etyl-2,4-dioksovalerat ved fremgangsmåter som er beskrevet tidligere. <1>HNMR(CDC13)8: 7,78 (d, 1H), 7,86-7,55 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,24 (q, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,28 (t, 3H)ppm; ESI masse-spektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 290 (M+H, 100). Vanlig Weinreb-kobling av pyrazolet oppnådd ovenfor med 2'-ter^butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl-amin, ga den ønskede koblede amid-precursor som deretter ble underkastet behandling med tetrabutylammonium-borhydrid (1,5 equiv.) i diklormetan i 24 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble deretter oppvarmet forsiktig under tilbakeløp i TFA i 0,5 timer. Fordampning av løsningsmidlet, etterfulgt av preparativ HPLC som beskrevet tidligere, ga tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. <]>HNMR(DMSO-d6)8: 8,25 (bs, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,78-7,23 (cp, 12H), 6,95 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 2,30 (s, 3H)ppm. ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 497.1 (M+H, 100).
Eksempel 221
l-(3-aminometyl-4-fluor)fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-3-trifluormetyIpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Reduksjon av benzonitril-precursor fremstilt som omtalt ovenfor (10% palladium-på-karbon, metanol/eddiksyre ved 3,4 bar hydrogen) ga tittelforbindelsen som fargeløse krystaller etter preparativ HPLC-rensning og lyofiliseringsfremgangsmåter. 1HNMR(DMSO-d6)6: 10,68 (s, 1H), 8,27 (bs, 2H), 8,02 (dd, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68-7,60 (m, 4H), 7,61-7,43 (m, 3H), 7,38-7,30 8m, 2H), 7,29 (dd, 2H), 4,18 (bd, 2H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 551.9 (M+H, 100).
Eksempel 222
l-(3-aminometyl)fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[l,l']-bifen-4-yI) aminokarbonyl]-3-metylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Kobling av etyl-1-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-karboksylat med 2'- tert- buty\-aminosulfonyl-3-fluor-[l,r]-bifen-4-yl-amin ved Weinreb-fremgangsmåten som omtalt tidligere, ga den ønskede koblede amidforbindelsen. I dette tilfellet ble anvendt 1,5 ekvivalenter av bifenyl-analogen for å lette koblingen. Rensning ved silikagel (metylenklorid/metanol, 9/1), ga rent amid (60%) som en svakt gult olje.
'HNMR^DC^S: 8,35 (t, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 -7,68 (m, 4H), 7,60-7,48 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,04 (s, 9H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 553.9 (M+Na, 100). ESI (-ve) masse-spektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 529.9 (M-H, 100).
Del B: Produktet oppnådd fra Del A ble deretter overført til det tilsvarende benzylamin ved den reduktive metoden (10% Pd/C, MeOH/AcOH ved 3,4 bar hydrogentrykk) som omtalt tidligere. Fordampning av løsningsmidlet, etterfulgt av vanlig fjernelse av tert-butyl-gruppen med TFA og rensning ved preparativ HPLC-fremgangsmåter, ga ren tittelforbindelse som fargeløse krystaller (60%). <1>HNMR(DMSO-d6)6: 10,42 (s, 1H9, 8,10 (bs, 2H9, 8,02 (dd, 1H), 7,70-7,59 8m, 4H), 7,55-7,29 (m, 6H9, 7,1) (dd, 1H9, 6,97 (s, 1H), 4,11 (bd, 2H), 2,50 (s, 2H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 480 (M+H, 100).
Eksempel 223
(l-(3-aminometyl)fenyl-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Koblingen av etyl-l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-karboksylat med 2'-metyl-sulfo-nyl-3-fluor-[l,r]-bifen-4-yl-amin (tidligere fremstilt ved Suzuki-koblingsmetoden av 2-tiometylfenylboronsyre med 4-brom-2-fluor-anilin) ved Weinreb-fremgangsmåten som omtalt tidligere, ga den ønskede tidligere koblede amidforbindelsen. Rensning med silikagel (metylenklorid/metanol, 9/1) ga rent amid (80%) som et fargeløst, fast stoff. Amidet ble også oppnådd ved første kobling (Weinreb) av 2-fluor-4-brom-anilin med pyrazol-karboksylatet ovenfor, etterfulgt av Suzuki-kobling med 2-tiometylfenyl-
boronsyre og oksidasjon av sulfonylderivater. <1>HNMR(CDC13)5: 8,39 (t, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,96 (bd, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78-7,59 (m, 5H), 7,41-7,35 (t, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,74
(s, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,40 (s, 3H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet)
593 (M+Na, 100). ESI (-ve)massespektrumanalyse m/z (rel. intentistet) 572 (M-H,
100).
Del B: Reduksjon av produktet fra Del A ved fremgangsmåter som er omtalt tidligere og HPLC-rensning, ga den ønskede forbindelsen som fargeløse krystaller (70%). <1>HNMR (DMSO-d6)5: 10,45 (s, 1H9, 8,20 (bs, 3H9, 8,08 (dd, 1H), 7,80-7,66 (m, 4H9, 7,55-7,37
(m, 5H), 7,21 (dd, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,12 (s, 2H9, 2,94 (s, 3H), 2,50 (s, 3H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 479 (M+H, 100).
Eksempel 224
l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(3-lfuor-4-(A'-morfolino)fenyl)aminokarbonyljpyrazol-Zus-trifluoracetat
Del A: Fremstilling av A</->(3-fluor-4-mtrofenyl)morfolin. 3,4-Difluornitrobenzen
(10,0 g, 62,86 mmol) ble dryppet ned i en avkjølt løsning (0°C) av morfolin (6,03 ml,
69,14 mmol) diisopropylamin (11,83 ml, 67,89 mmol) og 35 ml etylacetat i løpet av 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur i 48 timer.
Fortynnet reaksjonsblandingen med 25 ml metylenklorid, 100 ml etylacetat og 50 ml
vann. Sjiktene ble adskilt og det vandige sjiktet ble ekstrahert med 2 x 25 ml EtOAc.
De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk, som gir et gult, fast stoff. Råmaterialet ble deretter rekrystallisert fra aceton og vann, som gir 12,55 g av et gult, krystallinsk, fast stoff. <1>HNMR(DMSO-d6)8: 7,99 (m, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 8,79 Hz), 3,71 (bt, 4H, J = 4,56 Hz), 3,23 ( bt, 4H, J = 4,76 Hz).
ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 227 (M+H).
Del B: Fremstilling av A/-(3-fluor-4-aminofenyl)morfolin.
N-(3-fluor-4-nitrofenyl)morfolin (6,01 g, 26,59 mmol) og en katalytisk mengde av palladium-på-karbon (10%) ble suspendert i 100 ml metanol i en Parr-kolbe. Reaksjonsblandingen ble plassert i Parr-hydreringsapparatet ved 4,1 bar i 2 timer. Reaksjons-blandingen ble ført gjennom en pute av celite og filtratet ble konsentrert
under redusert trykk, som gir 4,50 g A</->(3-fluor-4-aminofenyl)morfolin, som et grålig, hvitt, fast stoff. <1>HNMR(DMSO-d6)6: 6,73 (t, 1H, J = 9,34), 6,28 (m, 2H), 3,64 (bt,
4H, J = 4,58 Hz), 2,76 (bt, 4H), J = 4,58 Hz). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 197 (M+H, 100).19F NMR (DMSO-d6)6: -124.455.
Del C: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-((3-fluor-4-(A</->morfolino) fenyl)aminokarbonyl)pyrazol.
Dimetylaminopyridin (0,28 g, 2,25 mmol) ble tilsatt til en løsning av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-pyrazol-5-karboksylsyreklorid (0,46 g, 1,88 mmol) og AH3-fluor-4-aminofenyl)morfolin (0,37 g, 1,88 mmol) i 20 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 72 timer og ble deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble renset ved flash-kromatografi, som gir 0,070 g av ren l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-((3-fluor-4-(A</->morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol. IHNMR(DMSO-d6)5: 10,50 (s, 1H), 7,93 (s, 1H9, 7,83 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,73 (d,
1H, J = 8,79 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 7,87 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 9,15 Hz), 6,99
(t, 1H, J = 9,34 Hz), 6,93 (s, 1H), 3,69 (bt, 4H, J = 4,58 Hz), 2,92 (bt, 4H, J = 4,58 Hz), 2,28 (s, 3H). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 406 (M+H, 100), 833 (2M+Na). 19F NMR (DMSO-d6, 300-MHz)8: -122.081.
Del D: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-((3-fluor-4-(A</->morfolino) fenyl)aminokarbonyl)pyrazol. l-(3-Cyanofenyl)-3-metyl-5-((3-fluor-4-(A;<->morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol (0,070 g, 0,173 mmol) ble oppløst i 2 ml kloroform og 2 ml etanol ved 0°C. Det ble boblet inn hydrogenklorid-gass i reaksjonsblandingen i 1 time. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur i 15 timer, og ble deretter konsentrert under redusert trykk. Det resulterende faste stoffet ble plassert under høyvakuum i 2 timer.
Urenset imidat ble oppløst i 2 ml etanol og ammoniumkarbonat (025 g, 2,60 mmol) ble tilsatt til løsningen ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 72
timer og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved standard HPLC-fremgangsmåte, som gir 0,016 g av ren l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-((3-fluor-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 10,53 (s, 1H), 9,40 (s,
2H), 9,12 (s, 2H), 7,93 (d, 1H, J = 1,71 Hz, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,53 (dd,
1H, J = 15 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,01 (m, 2H), 3,72 (bt, 4H, J = 4,52 Hz), 2,95
(bt, 4H, J = 4,6 Hz), 2,29 (s, 3H). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 423 (M+H, 100). <19>FNMR(DMSO-d6)6: -73.790 og-121.040. HRMS beregn, for C22H24N6Q2F1: 423.19447, funnet 423.192755.
Eksempel 225
(3-aminometylfenyl)-3-metyl-5-[(3-fluor-4-(A'-morfolino)fenyl)amino-karbonyl]pyrazol-Z»/s-trifluoracetat
Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-[(3'-fluor-4'-(A<7->morfolino)fenyl)-aminokarbonyl]pyrazol.
Dimetylaminopyridin (0,18 g, 1,47 mmol) ble tilsatt til en løsning av A^-(cyanofenyl)-3-metyl-pyrazol-5-karboksylsyreklorid (0,30 g, 1,22 mmol) og tidligere omtalte ^-(3-fluor-4-aminofenyl)morfolin (0,24 g, 1,22 mmol) i 20 ml metylenklorid. Reaksjons-blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 72 timer og ble deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble renset ved flash-kromatografi, som gir 0,070 g av rent l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-(3'-fluor-4'-(N-morfolino) fenyl)amino-karbonyl)pyrazol. 1HNMR(DMSO-d6)5: 10,50 (s, 1H9, 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J =
7,33 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,70 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 7,87 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,34 (d, 1H,
J = 9,15 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 9,34 Hz), 6,93 (s, 1H), 3,69 (bt, 4H, J = 4,58 Hz), 2,92 (bt,
4H, J = 4,58 Hz), 2,28 (s, 3H). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 406
(M+H, 100) 833 (2M+Na). <19>F NMR (DMSO-d6)5: -122.078.
Del B: Fremstilling av l-(3-aminometylfenyl)-3-metyl-5-((3'-fluor-4'-(A<7->morfolino)-fenyl)aminokarbonyl)-pyrazol.
l-(3-Cyanofenyl)-3-metyl-5-((3'-fluor-4'-(A'-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol (0,21 g, 0,519 mmol) som ble suspendert med en katalytisk mengde av palladium-på-karbon (10%) i 15 ml metanol og 1 ml trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen ble plassert i Parr-hydreringsapparatet ved 4,1 bar i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble ført gjennom en pute av celite og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Råmaterialet ble renset ved standart HPLC-fremgangsmåte, som gir rent l-(3-aminometylfenyl)-3-metyl-5-((3,-fluor-4'-(A^-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol. <1>HNMR(DMSO-d6)8: 10,53 (s, 1H), 8,18 (bs, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H, J = 15,0 Hz, J2 = 2,2 Hz), 7,44
(m, 2H), 7,33 (d, 2H, J = 7,33 Hz), 6,98 (dd, 1H, J, = 9,3 Hz), 6,86 (s, 1H), 4,07 (bt, 2H,
Ji = 2,9 Hz, J2 = 2,6 Hz), 3,69 (bt, 3H, Ji = 4,4 Hz, J2 = 4,8 Hz), 2,91 (bt, 4H,
Ji = 4,9 Hz, J2 = 4,8 Hz), 2,47 (s, 3H). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 410 (M+H, 100). <19>F NMR (DMSO-d6)5: -74.991 og -122.105. HRMS beregn, for C22H25N502F: 410.199224, funnet 410.197598.
Eksempel 226
1- (3-aminometylfenyl)-3-trifluormetyl-5-((3-fluor-4-(2-metylimidazol-l-yl) fenyl)aminokarbonyl)pyrazol, føs-trifluoracetat
Del A: Fremstilling av 3-fluor-4-(2-metylimidazol-l-yl)nitro-benzen.
2- Metylimidazol (1,0 g, 12, 18 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3,4-difluornitrobenzen i 100 ml DMF. Det ble tilsatt kaliumkarbonat (2,02 g, 14,61 mmol) til reaksjons-blandingen og omrørt kraftig i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble tatt opp i 100 ml etylacetat. Den organiske blandingen ble vasket 6 x 50 ml vann og 3 x 50 ml saltløsning. Den resulterende organiske blandingen ble tørket over magnesiumsulfat og den resulterende organiske blandingen ble konsen-
trert under et redusert trykk, som gir 1,66 g av urenset 3-fluor-4-A</->(2-metylimidazol-l-yl)nitrobenzen. <1>HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)8: 8,42 (dd, 1H, Ji = 2,4 Hz, J2 = 10 Hz), 8,21 (m, 1H), 7,86 (t, 1H, J = 8,4), 7,34 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 2,21 (s, 1H). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 221.9 (M+H, 100). <19>F NMR (DMSO-d6)5: -118.512.
Del B: Fremstilling av 3-fluor-4-(2-metylimidazol-l-yl)-anilin.
3- Fluor-4-A/-(2-metylimidazol-l-yl)nitrobenzen (1,66 g, 7,51 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av palladium-på-karbon (10%) i 30 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble plassert i Parr-hydreringsapparatet ved 4,1 bar i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en pute av celite og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, som gir 1,40 g av urenset 3-fluor-4-A/-(2-metylimidazol-l-yl)anilin. 1 HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)5: 7,02 (m, 2H), 6,83 (s, 1H9, 6,43 (m, 2H), 5,70 (bs,
1H), 2,07 (s, 3H). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet).
<19>F NMR (DMSO-d6)5: -124.344.
Del C: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-5-((3'-fluor-4'-(2-metylimidazol-1 -yl)fenyl)-aminokarbonyl)pyrazol.
Dimetylaminopyridin (0,19 g, 1,56 mmol) ble tilsatt til en løsning av N-P-cyanofenyl)-3- trifluormetyl)pyrazol-5-karboksylsyreklorid (0,39 g, 1,30 mmol) i 10 ml metylen-
klorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer og ble deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble renset ved flash-kromatografi, som gir 0,16 g ren l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormet<y>l-5-((3'-fluor-4I<->(2-metylimidazol-l-yl)fenyl)-aminokarbonyl)pyrazol. ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 455.2 (M+H, 100).
Del D: Fremstilling av l-(3-aminometylfenyl)-3-trifluor-metyl-5-((3'-fluor-4'-(2-metylimidazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol-6w-trifluoracetat.
Vanlig omdannelse av benzonitrilet (0,16 g, 0,344 mmol) oppnådd i Del C til benzyl-
amin via katalytisk hydrering, gir 0,050 g l-(3-metylaminofenyl)-3-trifluormetyl-5-((3'-fluor-4'-(2-metylimidazol-1 -y^feny^aminokarbony^pyrazol-ftw-trifluoracetat etter HPLC-rensning. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 11,25 (s, 1H), 7,91-7,52 (m, 10H), 4,12 (m,
2H), 2,43 (s, 3H). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 459.1 (M+H, 100). HRMS (NH3-CI): Beregnet for C22H19N6OF4: 459.155647, funnet 459.154688.
Eksempel 227
l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-5-(([l,l']-bifen-4-yl)oksymetyl)pyrazol
Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-5-(([l,r]-bifen-4-yl)oksymetyl)pyrazol.
Dietylazodikarboksylat (0,41 ml, 2,59 mmol) ble dryppet ned i en løsning av tidligere omtalte l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-5-hydroksymetylpyrazol (0,46 g, 1,73 mmol), 4- hydroksy-[l,l']-bifenyl (0,44 g, 2,59 mmol) og trifenylfosfin (0,68 g, 2,59 mmol) i 15
ml THF i 1 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer. Fortynnet reaksjons-blandingen med 30 ml vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble slått sammen, tørket over MgSC>4 og råmaterial ble renset ved flash-kromatografi, som gir 0,040 g av ren l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-5-(([l,l']-bifen-4-yl)oksymetyl)
pyrazol. <1>HNMR(DMSO-d6)8: 8,01 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,44 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 5,05 (s, 2H). ESI masse-spektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 420 (M+H, 100). 437 (M+NH4, 63).
Eksemplene 228 og 229
l-(3-amidinofenyl)-3-trifluormetyl-5-[([l,r]-bifen-4-yl)oksymetyl)pyrazol (Eksempel 228) og l-(3-Karboksamidofenyl)-3-trilfuormetyl-5-[([l,r]-bifen-4-yl) oksymetyl)pyrazol, eksempel 229)
Del A: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-rrifluormetyl-5-(([l,<r>]-bifen-4-yl) oksymetyl)pyrazol og 1 -(3-karboksamidofenyl)-3-trifluormetyl-5-(([ 1,1 ']-bifen-4-yl) oksymetyljpyrazol.
Vanlig Pinner-amidinomdannelse av l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-5-(([l,r]-bifen-4-yl)oksymetyl)pyrazol som omtalt tidligere, ga 0,022 g l-(3-amidinofenyl)-3-trifluormetyl-5-(([ 1,1 ,]-bifen-4-yl)oksymetyl)pyrazol-trifluoracetat. <]>HNMR(DMSO-d6)5: 9,42
(bs, 2H), 9,16 (bs, 2H), 8,06 (s, 1H9, 8,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8,1 Hz,
7,79 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,56 (m, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,01
(d, 2H, J = 8,79 Hz), 5,26 (s, 2H). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 437 (M+H, 100). HRMS(NH3-CI): Beregn, for C24H20N4OF3; 437.158921, funnet 437.157809 og 0,002 g l-(3-karboksamidofenyl)-3-trifluormetyl-5-(([l,l']-bifen-4-yl)oksymetyl)pyrazol etter HPLC-rensning. <1>HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)6: 8,18 (s,
1H), 7,99 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,68-7,53 (m, 5H), 7,39 (t, 2H, J
= 7,7 Hz), 7,27 (dd, 2H, J = 7,3 Hz, J, = 7,3 Hz, J2 = 7,0 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,01 (d, 2H;
J = 8,8 Hz), 5,21 (s, 2H). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 479 (M+H+MeCN). HRMS (NH3-CI): Beregn, for C24H20N4OF3; 437.15892, funnet 437.157809.
Eksemplene 230 og 231
l-(3-amidinofenyl)-3-trifluormetyl-5-((2-fluor-4-(A'-morfolino)fenyl)amino karbonyl)pyrazol-Z>/s-trifluoracetat og 1 -(3-Karboksamidofenyl)-3-trifluormetyl-5-((2-fluor-4-(Ar<->morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol
Del A: Fremstilling av 2-fluor-4-(-A</->morfolino)anilin.
Morfolin (10,0 ml, 115 mmol) ble tilsatt til en blanding av 4-brom-2-fluoranilin (1,03 g, 5,42 mmol). Kobber(I)-bromid (0,039 g, 0,27 mmol) og kaliumkarbonat (1,50 g, 10,84 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 130°C i 48 timer, konsentrert under redusert trykk og renset ved flash-kromatografi, som gir 0,11 g rent 2-fluor-4-(-A/- morfolin)anilin. <1>HNMR(DMSO-d6)8: 6,73 (dd, 1H, Ji = 8,8 Hz, J2 = 9,9 Hz), 6,64 (dd,
1H, Ji = 2,6 Hz, h = 13,2 Hz), 6,57 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,02 (m, 4H). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 197 (M+H, 100). <19>F NMR (DMSO-d6, 300 MHz)5: -133.
Del B: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-5-((2'-fluor-4,-(A^-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol.
2- Fluor-4-(A/-morfolino)anilin (0,11 g, 0,56 mmol) i 5 ml metylenklorid ble dryppet ned i en omrørt løsning av A^-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-pyrazol-5-karboksylsyreklorid (0,17 g, 0,56 mmol) og dimetylaminpyridin (0,082 g, 0,67 mmol) i 10 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Reaksjons-blandingen ble konsentrert under redusert trykk og renset ved flash-kromatografi, som gir 0,19 g av ren l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-5-[(2l<->fluor-4l<->(A<7->morfolino)-fenyl)aminokarbonyl]pyrazol. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 7,94 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77
(m, 3H), 7,61 (dd, 2H, h = 7,7 Hz, J2 = 8,1 Hz), 7,12 (s, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,14 (m,
4H).
Del C: Fremstilling av l-(3-amidinofenyl)-3-trifluor-metyl-5-((2'-fluor-4'-(A</->morfolino)fenyl)amino-karbonyl)pyrazol-6w-trifluoracetat og 1 -(3-karboksamidofenyl)-3- trifluormetyl-5-((2'-fluor-4'-A/-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol.
Vanlig Pinner-amidinomdannelse av l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-5-((2'-fluor-4-(A</->morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol, ga 0,10 g l-(3-amidinofenyl)-3-trifluormetyl-5-[(2'-fluor-4'-(A7-morfolino)fen<y>l)aminokarbon<y>l]p<y>razol-6w-trifluoracetat.
'HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)8: 10,3-5 (s, 1H), 9,40 (bs, 2H), 9,11 (bs, 2H), 7,96 (s,
1H), 7,87 (t, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,84-6,71 (m, 2H), 3,70-3,66
(m, 4H), 3,09-3,06 (m, 4H). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 476.5 (M+H, 100). HRMS(CI): Beregn, for C22H21N6O2F4 477.166212, funnet 477.166415.
<19>F NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: -61.354, -74.772 og 0,002 g l-(3-karboks-amido-fenyl)-3-tirfluormetyl-5-((2'-fluor-4'-(A<7->morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol etter HPLC-rensning. 1HNMR(DMSO-d6)8: 10,31 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98-7,94 (m, 2H), 7,64 -7,50 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 6,83-6,70 (m, 2H), 3,70-3.66 (m, 4H), 3,09-3,06 (m, 4H). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 477.5 (M+H, 100). <19>F NMR
(DMSO-d6)5: -61.274,-74.363. HRMS(CI): Beregn, for C22H20N5O3F4 478.150228, funnet 478.147507.
Eksempel 232
l-(3-aminometylfenyl)-3-trifIuormetyl-5-((3-trifluormetyl-4-(iV-morfolino)fenyl)aminokarbonyI)pyrazol-6w-trifluoracetat
Del A: Fremstilling av 3-trifluormetyl-4-A/-morfolinoanilin.
3-Trifluormetyl-4-N-morfolinonitrobenzen (1,0 g, 3,62 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av palladium-på-karbon (10%) i 25 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble plassert under 1 atmosfære H2 ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Reaksjons-
blandingen ble ført gjennom en pute av celite og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, som gir det ønskede anilin i kvantitativt utbytte. <1>HNMR(DMSO-d6)8: 7,29 (d,
1H, J = 7,2 Hs), 6,92 (d, 1H, J = 2,6), 6,81 (dd, 1H), Ji = 2,9 Hz, J2 = 8,4 Hz), 3,80 (m,
4H), 3,74 (bs, 2H), 2,83 (br, 4H, J = 4,4 Hz), 3,70-3,66 (m, 4H), 3,09-3,06 (m, 4H). Arnmoniakk-CI-massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 247 (M+H, 100).
Del B: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-5-((3'-trifluormetyl-4'-(A</->morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol.
Dimetylaminopyridin (0,25 g, 2,01 mmol) ble tilsatt til en tynn suspensjon av 3-trifluormetyl-4-N-morfolinoanilin (0,41 g, 1,67 mmol) og A^-cyanofenyyt-S-trifluormetyl-pyrazol-5-karboksylsyre-klorid (0,50 g, 1,67 mmol) i 20 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer, konsentrert under redusert trykk og renset ved flash-kromatografi, som gir 0,38 g ren l-(3-cyanofenyl)-3-1xifluormetyl-5-((3'-trifluormetyl-4'-(ALmorfolino)fenyl)aminokarbonyl)p <1>HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)5: 7,79 (m, 5H), 7,62 (dd, 1H, Ji = 7,7 Hz, J2 = 8,1 Hz),
7,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,15 (s, 1H), 3,83 (bt, 4H), J = 4,4), 2,91 (bt, 4H, J = 4,4 Hz). Ammoniakk-CI-massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 510 (M+H, 100). <19>F NMR (DMSO-d6)8: -61.033 og-62.854.
Del C: Fremstilling av l-(3-amidmofenyl)-3-trifluormetyl-5-((3'-trifluormetyl-4,-A^-morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol-6w-trifluoracetat.
l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-5-((3'-trifluor-metyl-4,-(A</->morfolino)fenyl) aminokarbonyljpyrazol (0,38 g, 0,75 mmol) ble omdannet til tilsvarende benzylamin ved vanlig katalytisk reduksjon som omtalt tidligere, som gir 0,19 g l-(3-amidinofenyl)-3- trifluormetyl-5-((3'-trifluormetyl-4'-(ALmorfolino)fenyl)aminokarbonyl)py^ trifluoracetat etter HPLC-rensning. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 10,92 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J
= 2,6 Hz), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 4H), 4,11 (bs,
2H), 3,67-3,64 (m, 4H), 2,78 (bt, 4H, J = 4,4 Hz). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 514 (M+H, 100). <19>F NMR (DMSO-de, 300 MHz)8: -59.557, -61.305 og - 74.290. HRMS(CI): Beregnet for C23H22N502F6: 514.167770, funnet 514.166332.
Eksempel 233
l-(3-aminometylfenyl)-3-etyl-5-[(3-fluor-2'-ter^-butylaminosulfonyl-[l,l']-bifen-4- yl)aminokarbonyl]pyrazoI
Del A: Fremstilling av etyl-2,4-dioksoheksanoat.
Natriummetall (16,50 g, 717,39 mmol) ble oppløst i 200 ml etanol. Da løsningen var avkjølt, ble tilsatt 2-butanon (64,26 ml, 717,39 mmol) til løsningen. Etter 0,10 timer ble tilsatt dietyloksalat (97,43 ml, 717, 39 mmol) til reaksjonsblandingen. Reaksjons-blandingen ble oppvarmet til 65 °C i 4 timer, konsentrert under redusert trykk og behandlet med 200 ml 1,0M hydroklor-syreløsning. Ekstrahert med 200 ml EtOAc og det organiske materialet ble vasket 2 x 150 ml med vann og 2 x 150 ml med saltløsning.
Det resulterende organiske materialet ble tørket over MgS04, konsentrert under redusert trykk og renset ved flash-kromatografi, som gir 21,13 g rent etyl-2,4-dioksoheksanoat. <1>HNMR(CDC1)8: 14,40 (bs, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,40-4,32 (m, 2H), 2,54 (q, 2H, J = 7,7
Hz), 1,41-1,36 (m, 3H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Del B: Fremstilling av etyl(2-metylimino)-4-oksoheksanoat.
Etyl-2,4-dioksoheksanoat (21,13 g, 0,12 mmol) og metoksylamin-hydroklorid (10,26 g,
0,12 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 3Å molfilter (30 g) i 500 ml vannfri etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt mekanisk i 24 timer. Deretter ble suspensjonen filtrert gjennom en pute av celite og det resulterende filtratet ble filtrert, hvilket gir råproduktet. Flash-kromatografi av råproduktet ga 6,07 g rent etyl(2-metylimino)-4-oksoheksanoat. <1>HNMR(DMSO-d6)8: 4,33 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,06 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,51 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Ammoniakk-CI-masse-spektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 201 (M+H, 60), 219 (M+NH4,100).
Del C: Fremstilling av etyl(A^-(3-cyanofenyl)-3-etyl)pyrazol-5-karboksylat.
Til en løsning av etyl(2-metoksyimino)-4-oksoheksanoat(l,0 g, 4,98 mmol) i 50 ml iseddik ble tilsatt 3-cyano-fenylhydrazin-hydroklorid (0,84 g, 4,98 mmol). Reaksjons-blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 4 timer, konsentrert under redusert trykk og renset ved flash-kromatografi, som gir 0,98 g etyl(A/-(3-cyanofenyl)-3-etyl) Pyrazol-5-karboksylat. <1>HNMR(DMSO-d6)8: 7,77-7,76 (m, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H),
7,65 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,89 (s, 1H), 4,30-4,23 (m, 2H), 2,73 (q, 2H, J = 8,0 Hz), 1,33-
1,27 (m, 6H). Ammoniakk-CI-massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 270 (M+H,
100).
Del D: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-etyl-5-((4-brom-2-fluorfenyl)) aminokarbonyl)pyrazol.
Til en løsning av 4-brom-2-fluoranilin (2,06 g, 10,82 mmol) og etyl-(3-cyanofenyl)-3-etyl)pyrazol-5-karboksylat (0,97 g, 3,61 mmol) i 20 ml metylenklorid, ble dråpevis tilsatt trimetylaluminium (2,0M i heksaner, 5,41 ml, 10,82 mmol) i løpet av 0,3 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 72 timer og ble
omhyggelig stoppet med 1,0M hydroklorsyreløsning, ble vasket med 4 x 50 ml 1,0M hydroklorsyreløsning, tørket over MgSC>4 og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble renset ved flash-kromatografi, som gir 0,23 g l-(3-cyanofenyl)-3-etyl-5-[(4-brom-3-fluorfenyl)]aminokarbonyl)pyrazol. <1>HNMR(DMSO-d6)6: 8,17 (t,
1H, J = 8,0 Hz), 7,82 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H, Ji = 8,0 Hz, J2 = 7,7 Hz),
7,33 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 2,77 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,7 Hz). Ammoniakk-CI-massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 415 (M+H, 100).
Del E: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-etyl-5-[(3-fluor-2-ferr-butylaminosulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol.
Til en nitrogenspylt løsning av l-(3-cyanofenyl)-3-etyl-5-((4-brom-2-fluor-fenyl)) aminokarbonyljpyrazol (0,23 g, 0,56 mmol), 2-te^butylamino-sulfonyl-fenylboronsyre (0,17 g, 0,67 mmol) og natriumkarbonat (0,12 g, 1,12 mmol) i 10 ml etanol og 20 ml toluen ble tilsatt katalytisk tetrakistrifenylfosfin-palladium. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 15 timer, konsentrert under redusert trykk og renset ved flash-kromatografi, som gir 0,13 g l-(3-aminometylfenyl)-3-etyl-5-[(2'-fluor-2-ferf-butylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol. <1>HNMR(DMSO-d6)8: 8,36 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 8,16 (m, 1H), 7,97 (bd, 1H, J = 3,0 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d,
IH, J = 8,1 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,54 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H, Ji = 1,8 Hz, J2 =
II, 7 Hz), 7,25 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,79 (q, 2H, J = 8,0 Hz), 1,36 (t, 3H,
J = 8,0 Hz), 1,06 (s, 9H). Ammoniakk-CI-massespelctrumanalyse m/z (rel. intensitet)
546 (M+H, 100). <19>F NMR (DMSO-d6, 300 MHz)8: -130.963.
Del F: Fremstilling av l-(3-aminometylfenyl)-3-etyl-5-[(3-fluor-(2-^rf-butylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol.
Vanlig omdannelse av benzonitrilen oppnådd i Del C til benzylamin via katalytisk reduksjon etterfulgt av behandling med trifluoreddiksyre under tilbakeløp overførte 1-(3-cyanfenyl)-3-etyl-5-[(3-fluor-(2-fer?-butyl-aminosulfonyl-[ 1,1 !]-bifen-4-yl) aminokarbonyljpyrazol-trifluoracetat. Råproduktet ble renset ved standard HPLC-rensningsfremgangsmåte. <1>HNMR(DMSO-d6)6: 8,01-7,98 (m, 1H), 7,63-7,65 (m, 4H), 7,45-7,25 (m, 5H), 7,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,96 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,66 (q, 2H, J =
7,7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,7 Hz). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 493.9 (M+H, 100). HRMS(CI): Beregn, for C25H24N503FS 493.158390, funnet 493.156279.
Eksempel 234
l-(3-Aminometylfenyl)-3-etyl-5-((3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyl)pyrazol-trifluoracetat
Del A: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-etyl)pyrazol-5-karboksylsyreklorid.
Til en avkjølt løsning (0°C) av etyl-l-(3-cyanofenyl)-3-etyl)pyrazol-5-karboksylat
(7,13 g, 26,51 mmol) i 100 ml vann og 150 ml tetrahydrofuran ble tilsatt litium-
hydroksid (1,33 g, 31,81 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur natten over og ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende vandige løsningen ble vasket med 3 x 100 ml dietyleter og surgjort med konsentrert hydroklorsyreløsning, som gir en hvit utfelning som blir isolert ved vakuumfiltrering. Det hvite, faste stoffet ble plassert i høyvakuum i 24 timer og en del (0,31 g,
1,27 mmol) ble behandlet med oksalylklorid (0,17 ml, 1,90 mmol) og dimetylformamid (0,1 ml) i 10 ml metylenklorid. Etter 24 timer ved omgivelsestemperatur ble reaksjons-blandingen konsentrert og det resulterende faste stoffet plassert under høyvakuum, som gir urenset l-(3-cyanofenyl)-3-etyl)pyrazol-5-karboksylsyreklorid. Urenset syreklorid ble anvendt uten ytterligere rensning.
Del B: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-etyl-5-((3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl)pyrazol.
Til en løsning av 2-fluor-2'-metylsulfonylfenyl)-anilin-hydroklorid (0,38 g, 1,27 mmol)
og urenset l-(3-cyanofenyl)-3-etyl)pyrazol-5-karboksylsyreklorid (1,27 mmol) i 10 ml diklormetan, ble tilsatt dimetylaminopyridin (0,34 g, 2,79 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer, konsentrert under redusert trykk og renset ved flash-kromatografi, som gir 0,23 g l-(3-cyanofenyl)-3-etyl-5-((2'-fluor-2-metylsulfonyl-[l,l,]-bifen-4-yl))aminokarbonyl)pyrazol. <1>HNMR(DMSO-d6)6: 10,42
(s, 1H), 8,06 (dd, 1H, J, = 2,0 Hz, J2 = 8,0 Hz), 7,95-7,94 (m, 1H), 7,85-7,60 (m, 6H), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H, Ji = 2,0 Hz, J2 = 8,0 Hz), 7,08 (s, 1H), 2,89 (s, 3H),
2,67 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,7 Hz). Ammoniakk-CI-
massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 489 (M+H, 100).
Del C: Fremstilling av l-(3-aminometylfenyl)-3-etyl-5-(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl)pyrazol.
Til en suspensjon av l-(3-cyanofenyl)-3-etyl-5-((2'-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifen 4-yl)aminokarbonyl)pyrazol (0,103 g, 0,211 mmol) og koboltklorid (0,003 g, 0,021
mmol) i 10 ml metanol ble tilsatt natriumborhydrid (0,016 g, 0,422 mmol). Etter 1 time ble tilsatt ytterligere natriumborhydrid (0,016 g, 0,422 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk og den resulterende resten ble tatt opp i 1,0M hydroklorsyreløsning, som gir en hvit utfelning. Utfelningen ble isolert ved vakuumfiltrering og det faste stoffet ble renset ved HPLC, som gir 0,030 g av rent l-(3-aminometylfenyl)-3-etyl-5-(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[ 1,1 ,]-bifen-4-yl)aminokarbonyl)pyrazol-trifluoracetat. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 10,45 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H, Ji = 2,0 Hz, J2 = 8,0 Hz), 7,77-7,61 (m, 5H), 7,47-
7,31 (m, 4H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,07-4,06 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,66 (q,
2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,7 Hz). ESI massespektrumanalyse m/z (rel.
intensitet) 493 (M+H, 100). HRMS beregn, for C26H26N403FS; 493.170966, funnet 493.172100.
Eksempel 235
l-(3-Aminometylfenyl)-3-etyl-5-[(2-fluor-4-(2-metylsulfonylimidazol-l-yl) fenyl)]aminokarbonyl)pyrazol, trifluoracetat
Del A: Fremstilling av 4-(2'-metyltioimidazol-l-yl)nitrobenzen.
Til en omrørt suspensjon av kaliurnkarbonat (40,07 g, 22,60 mmol) i 175 ml aceton, ble tilsatt l-(4-nitrofenyl)imidazolin-2-on (5,0 g, 22,60 mmol). Jodmetan (1,44 ml, 23,05 mmol) ble dryppet ned i reaksjonsblandingen og oppvarmet under tilbakeløpstemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende faste stoffet ble tatt opp i 200 ml vann. Den vandige løsningen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Ekstraktene ble slått sammen, tørket over MgS04
og konsentrert in vacuo, som gir 5,29 g urenset 4-(2'metyltioimidazol-l-yl)nitrobenzen. <I>HNMR(DMSO-d6)6: 10,45 (s, 1H9, 8,06 (dd, 1H, Ji = 2,0 Hz, J2 = 8,0 Hz), 8,38-8,33
(m, 2H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,61 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 2,52 (s,
3H), ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 236 (M+H, 100).
Del B: Fremstilling av 4-(2'-metylsulfonylimidazol-l-yl)nitrobenzen.
Til en avkjølt løsning (0°C) av 4-(2'-metyltioimidazol-l-yl)nitrobenzen (1,05 g, 4,47
mmol) i 40 ml diklormetan ble tilsatt meta-klorperoksybenzoesyre (1,54 g, 8,94 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur i løpet av 20 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 3 x 75 ml 1,0M natriumhydroksidløsning. Den resulterende organiske løsningen ble tørket over MgSC>4 og konsentrert under redusert trykk, som 0,98 g urenset 4-(2'-metylsulfonylimidazol-l-yl)nitrobenzen. <1>HNMR(DMSO-d6)8: 8,39 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,28-7,23 (m,
2H), 3,43 (s, 3H). Arnmonialdc-CI-massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 268 (M+H, 100).
Del C: Fremstilling av 4-(2'-metylsulfonylimidazol-l-yl)anilin.
Vanlig katalytisk reduksjon av 4-(2'-metylsulfonylimidazol-l-yl)nitrobenzen (0,98 g,
3,67 mmol) med palladium-på-karbon (10%) i metanol, ga 0,80 g 4-(2'-metylsulfonyl-imidazol-l-yl)anilin. <1>HNMR (CDC13)8: 7,24 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,15 (dd, 2H, Ji =
18,3 Hz, J2 = 18,6 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,30 (s, 3H). Ammoniakk-CI-massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 238 (M+H, 100).
Del C: Fremstilling av l-(3-cyanofenyl)-3-etyl-5-((2'-fluor-4'-(2-metylsulfonylimidazol-1 -yl)fenyl))aminokarbonyl)pyrazol.
Dimetylaminopyridin (0,42 g, 3,48 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-(2'-metyl sulfonylimidazol-l-yl)anilin (0,37 g, 1,58 mmol) og l-(3-cyanofenyi)-3-etyi)pyrazol-5-karboksylsyreklorid (1,58 mmol) i 15 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 timer, konsentrert under redusert trykk og renset ved flash-kromatografi, som gir 0,37 g l-(3-cyanofenyl)-3-etyl-5-[(2'-fluor-4'-(2-metyl-sulfonylimidazol-l-yl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol. ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 460.9 (M+H, 100), 482,9 (M+Na).
Del D: Fremstilling av l-(3-aminometylfenyl)-3-etyl-5-[(2'-fluor-4'-(2-metyl-sulfonylimidazol-l-yl)fenyl)]aminokarbonyl)pyrazol.
Vanlig katalytisk reduksjon av l-(3-cyanofenyl)-3-etyl-5-[(2'-fluor-4'-(2-metyl-sulfonylimidazol-l-yl)fenyl)]aminokarbonyl)pyrazol med palladium-på-karbon (10%) i metanol, ga 0,10 g l-(3-aminometylfenyl)-3-etyl-5-[(2'-fluor-4'-(2-metylsulfonyl-imidazol-1 -yl)fenyl)]aminokarbonyl)pyrazol-trifluoracetat etter HPLC-rensning.
•HNMRtCDCb, 300 MHz)5: 10,78 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,63 (d, 2H, J =
1,1 Hz), 7,49-7,35 (m, 5H), 7,26 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 6,98 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,35 (d, 3H), 2,67 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,7 Hz). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 464.9 (M+H, 100). HRMS beregn, for C23H25N6O3S: 465.170886,
funnet 465.172332.
Eksempel 236
1- [(6-(aminometyl)pyrid-2-yl)]-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyljpyrazol, trifluoreddiksyresalt.
Del A: Fremstilling av etyl-l-[pyrid-2-yl]-3-metylpyrazol-5-karboksylat.
Til en løsning av 2-hydrazinpyridin (0,68 g, 6,24 mmol) i 15 ml iseddik ble tilsatt etyl-2- metoksyimino-4-oksopentanoat (0,90 g, 4,80 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 100°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur og konsentrert in vacuo. Resten ble fortynnet med etylacetat, vasket med mettet, vandig natriumkarbonat og saltløsning, tørket (MgSCu) og konsentrert in vacuo. Resten ble renset ved flash-kromatografi (eluering med 3:1 heksaner/etylacetat), som gir 0,4 g (36%) av tittelforbindelsen. <1>HNMR(CDC13)8: 8,45 (dd, 1H), 7,82 (td, 1H), 7,61 (d,
1H), 7,29 (dd, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,25 (q, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,23 (t, 3H). Ammoniakk-CI-massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 232 (M+H, 100).
Del B: Fremstilling av etyl-l-[6-cyanopyrid-2-yl]-3-metylpyrazol-5-karboksylat.
Til en løsning av etyl-l-[pyrid-2-yl]-3-metylpyrazol-5-karboksylat (1,4 g, 6,05 mmol) i
10 ml av iseddik ble tilsatt 6 ml (stort overskudd) av 30% H2O2. Reaksjonen ble omrørt ved 100°C i 3 timer og ble deretter avkjølt til værelsestemperatur og helt ned i mettet, vandig natriumkarbonat. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat og de sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket (MgSCu) og konsentrert in vacuo. Det resulterende urensede TV-oksidet ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og ble deretter tilsatt trimetylsilylcyanid (2,4 ml, 18,2 mmol) etterfulgt av dimetylkarbamoylklorid (1,7 ml, 18,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 65°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ble fortynnet med etylacetat,
vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket (MgSCv) og konsen-
trert in vacuo. Resten ble renset ved flash-kromatografi (eluering med 3:1 heksaner/etylacetat) som gir 0,66 g (43%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. <1>HNMR(CDC13)5: 7,98 (m, 2H), 7,61 (td, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,38 q, 2H), 2,38 (s, 3H),
1,32 (t, 3H). Ammoniakk-CI-massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 257 (M+H,
100).
Del C: Fremstilling av l-[(6-cyanopyrid-2-yl)]-3-metyl-5-[(2,-?er?-butylaminosulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol.
Til en løsning av (2'-^-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)amin (0,24 g, 0,78 mmol)
i 20 ml metylenklorid ved 25°C ble dråpevis tilsatt trimetylaluminiuim (1,2 ml av en 2,0M løsning i toluen, 2,34 mmol). Den resulterende løsningen ble omrørt inntil det ikke ble observert noen gassutvikling (-15 minutter). Til denne løsningen ble tilsatt etyl-l-[6-cyanopyrid-2-yl]-3-metylpyrazol-5-karboksylat (0,20 g, 0,78 mmol) som en løsning i metylenklorid. Den resulterende løsningen ble omrørt ved 40°C i 3 timer, og den ble deretter avkjølt i 25°C og stoppet ved tilsetningen av mettet, vandig NH4CI.
Etter fortynning med etylacetat, ble sjiktene adskilt og det organiske sjiktet ble vasket
med saltløsning, tørket (MgSCU) og konsentrert in vacuo. Resten ble renset ved flash-kromatografi (eluering med 1:1 heksaner/etylacetat), som gir 0,15 g (38%) av tittel-forbindelsen som et fast stoff. <1>HNMR(CDC13)5: 10,63 (s, 1H), 8,20 (t, 1H), 8,08 (d,
1H), 7,98 (m, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,59 (td, 1H), 7,51 (td, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,28 (d, 1H),
6,80 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 0,97 (s, 9H). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 515.1 (M+H, 100).
Del D: Fremstilling av l-[(6-(aminometyl)pyrid-2-yl)]-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt.
Til en løsning av l-[(6-cyanopyrid-2-yl)]-3-metyl-5-[(2'-?e^butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol (0,14 g, 0,27 mmol) i 15 ml absolutt etanol ble tilsatt 12 N HC1 (0,023 ml, 0,27 mmol) og 10% Pd/C katalysator (30 mg). Den resulterende blandingen ble omrørt under 1 atmosfære H2 i 18 timer. Blandingen ble deretter filtrert gjennom en pute av celite og ble konsentrert in vacuo. Resten ble tatt opp i 3 ml trifluoreddiksyre og omrørt ved 80°C i 20 minutter. Denne løsningen ble avkjølt og konsentrert in vacuo. Resten ble renset ved prep. HPLC (Cl8 omvendt fase kolonne, eluering med en H2O/CH3CN gradient med 0,5% TFA og lyofilisert, som gir 70 mg (45%) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver. <1>HNMR(DMSO-d6)6: 10,56 (s, 1H),
8,18 (bred, s, 3H), 8,02 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 7,58 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,27 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,02 (bred q, 2H), 2,30 (s, 3H). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 462.9 (M+H, 100).
Eksempel 237
l-[(6-(A/-hydroksyamidino)pyrid-2-yl)]-3-metyl-5-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol
Fremstilling av 1 -[(6-(A/-hydroksyamidino)pyird-2-yl)]-3-metyl-5-[(2'-ferN butylaminosulfonyl-[ 1,1 l]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol.
Til en løsning av l-[(6-cyanopyrid-2-yl)]-3-metyl-5-[(2'-fer?-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol (0,11 g, 0,21 mmol) i 5 ml av absolutt etanol ble tilsatt hydroksylamin-hydroklorid (0,054 g, 0,77 mmol) og natriumkarbonat (0,039 g,
0,36 mmol). Denne blandingen ble omrørt ved 80°C i 1 time og ble deretter avkjølt. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med saltløsning, tørket (MgSCv) og konsentrert in vacuo. Den faste resten ble triturert med eter, som gir 80 mg (68%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. <1>HNMR(CDC13)5: 10,79 (s, 1H), 9,95 (s, 1H),
8,0 (dd, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,59 (td, 1H), 7,51 (td,lH), 7,35
(m, 3H), 6,68 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,43 (bred s, 2H), 2,31 (s, 3H), 0,96 (s, 9H). ESI massepektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 548.1 (M+H, 100).
Eksempel 238
l-[(6-amidinopyrid-2-yl)]-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl) aminokarbonyljpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Fremstilling av 1 -[(6-amidinopyrid-2-yl)]-3-metyl-5-[(2,-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-
4-yl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt.
Til en løsning av l-[(6-cyanopyrid-2-yl)]-3-metyl-5-[(2'-ferr-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol )0,28 g, 0,54 mmol) i 20 ml absolutt ble tilsatt trietylamin (0,38 ml, 2,7 mmol). Hydrogensulfidgass ble boblet langsomt gjennom denne løsningen i 20 minutter (overskudd av H2S ble vasket gjennom Chlorox-blekemiddel). Kolben ble stoppet tett og fikk stå natten over ved værelsestemperatur.
Løsningen ble konsentrert in vacuo. Urenset tioamid-rest ble oppløst i 10 ml aceton og
ble deretter tilsatt 2 ml (stort overskudd) av metyljodid. Den resulterende løsningen ble omrørt ved 60°C i 2 timer, og den ble deretter avkjølt og konsentrert in vacuo. Resten ble oppløst i metanol og ble deretter tilsatt ammoniumacetat (1,8 ml av en 1,5 M løsning
i metanol, 2,7 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 60°C i 2 timer og ble deretter avkjølt og konsentrert in vacuo. Resten ble oppløst i trifluoreddiksyre og
omrørt ved 80°C i 20 minutter og ble deretter avkjølt og ble konsentrert in vacuo.
Resten ble renset ved prep. HPLC (Cl8 omvendt fase-kolonne, eluering med en H2O/CH3CN gradient med 0,5% TFA) og lyofilisert, og gir 78 mg (24%) av tittel-forbindelsen som et hvitt pulver. <1>HNMR(DMSO-d)8: 10,70 (s, 1H), 9,36 (bred s, 2H), 9,04 (bred s, 2H), 8,31 (t, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,58 (m, 2H),
7,34 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,23 (bred s, 2H), 6,87 (s, 1H), 2,33 (s, 3H). ESI masse-spektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 476.2 (M+H, 100). HRMS beregn, for C23H22N7O3S: 476.150485; (obs.): 476.152830.
Eksempel 239
l-[6-amidinopyrid-2-yl]-3-metyl-5-[3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyljpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Fremstilling av etyl-l-[(6-tiokarbonylamino)pyrid-2-yl]-3-metylpyrazol-5-karboksylat.
Til en løsning av etyl- l-[6-cyanopyrid-2-yl]-3 -metylpyrazol-5 -karboksylat i 100 ml
absolutt etanol ble tilsatt trietylamin (2,7 ml, 19,4 mmol). Hydrogensulfidgass ble langsomt boblet gjennom denne løsningen i 20 minutter (overskudd av H2S ble vasket gjennom Chlorox-blekemiddel). Kolben ble lukket tett og fikk stå ved værelsestemperatur natten over. Løsningen ble konsentrert in vacuo. Resten ble oppløst i etyl-acetat, og vasket med 10% vandig HC1 og saltløsning, tørket (MgSC^) og konsentrert in vacuo, som gir 1,1 g (97%) av tittelforbindelsen, som er tilstrekkelig ren til å
anvendes uten rensning. <1>HNMR(CDC13)5: 9,01 (bred s, 1H), 8,55 (dd, 1H), 7,92 (t,
1H), 7,82 (dd, 1H), 7,58 (bred s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,22 (q, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,18 (t,
3H). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 288.9 (M-H, 100).
Del B: Fremstilling av l-[(6-tiokarbonylamino)pyrid-2-yl]-3-metyl-5-[(l-brom-3-fluorfenyl-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol.
Til en løsning av 4-brom-2-fluoranilin (2,17 g, 11,4 mmol) i 150 ml metylenklorid, ble dråpevis tilsatt trimetylaluminium (11,4 ml av en 2M i toluen, 22,8 mmol). Denne løsningen ble omrørt inntil gassutviklingen opphørte (15-20 minutter) og ble deretter tilsatt etyl-l-[(6-tiokarbonylamino)pyrid-2-yl]-3-metylpyrazol-5-karboksylat (1,1 g, 3, 8 mmol) i metylenklorid. Den resulterende løsningen ble omrørt under tilbakeløp i 18
timer og ble deretter avkjølt og stoppet ved dråpevis tilsetning av mettet, vandig ammoniumklorid. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, sjiktet ble adskilt, det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltløsning, tørket (MgS04) og konsentrert in vacuo. Den faste resten ble renset ved triturering med eter og det gjenværende faste stoffet ble tørket in vacuo, som gir 1,26 g (76%) av tittelforbindelsen. <1>HNMR(DMSO-d6)8: 10,62 (bred s, 1H), 10,20 (bred s, 1H), 8,84 (bred s, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,12 (t,
1H), 7,98 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 2,30 (S,
3H)ppm.
Del C: Fremstilling av l-[(6-(A<7->fert-butyloksykarbonyl)aminoiminometyl)pyrid-2-yl]-3-metyl-5-[(l-brom-3-fluorfenyl-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol.
Til en løsning av l-[(6-tiokarbonylamino)pyrid-2-yl]-3-metyl-5-[(l-brom-3-fluorfenyl-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol (1,09 g, 2,51 mmol) i 100 ml aceton ble tilsatt 12 ml (stort overskudd) av metyljodid. Den resulterende løsningen ble omrørt ved 60°C i 2 timer og ble deretter avkjølt og konsentrert in vacuo. Resten ble oppløst i metanol og ble deretter tilsatt ammoniumacetat (8,3 ml av en-1,5 M løsning i metanol, 12,5 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 60°C i 2 timer og ble deretter avkjølt og konsentrert in vacuo, som gir 1,0 g av urent amidin. Til 0,5 g (1,2 mmol) av denne resten i 10 ml pyridin ble tilsatt di-tert-butyl-dikarbonat (0,52 g, 2,4 mmol) og 4-dimetylaminpyridin (0,29 g, 2,4 mmol). Denne blandingen fikk stå ved værelsestemperatur i 18 timer og ble deretter konsentrert in vacuo. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, 10%>
vandig HC1 og saltløsning, tørket (MgS04) og konsentrert in vacuo. Resten ble renset ved flash-kromatografi (eluering med 1:1 heksaner/etylacetat), som gir 0,15 g (24%) av tittelforbindelsen. <1>HNMR(CDC13)5: 9,08 (bred s, 1H), 8,22 (m, 3H), 7,95 (d, 1H),
7,85 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,49 (s, 9H)ppm: ESI masse-spektrumanalyse m/z 516.9/518.9 (M+H)+.
Del D: Fremstilling av l-[(6-(A<L>^-butyloksykarbonyl)aminoiminometyl)pyrid-2-yl]-3-metyl-5-[3-fluor-[2'-tiometoksy-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol.
Til en løsning av l-[(6-(A/-ferf-butyloksykarbonyl)aminoiminometyl)pyrid-2-yl]-3-metyl-5-[(l-brom-3-fluorfenyl-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol (0,15 g, 0,29 mmol) i 15 ml benzen ble tilsatt 2-tiometoksyfenyl-boronsyre (0,07 g, 0,42 mmol), tetrabutylammoniumbromid (0,01 g, 0,03 mmol), natriumkarbonat (0,09 g, 0,85 mmol) og 0,80
ml vann. Denne blandingen ble avgassset med en strøm av nitrogen og ble deretter tilsatt tetrakistrifenylfosfin-palladium (0,06 g, 0,05 mmol). Blandingen ble omrørt ved 80°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ble deretter fortynnet med etyl-
acetat, vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket (MgSCv),
filtrert gjennom celite og konsentrert in vacuo, som gir 0,157 g (95%) av tittel-
forbindelsen. Dette materialet var tilstrekkelig rent til å kunne anvendes uten rensning. <1>HNMR(CDC13)5: 8,40 (t, 1H), 8,02 (bred s, 2H), 7,60-7,29 (m, 10H), 6,56 (s, 1H), 2,34
(s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,46 (s, 9H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet)
560.9 (M+H, 100).
Del E: Fremstilling av l-[6-amidinopyird-2-yl]-3-metyl-5-[3-fluor-(2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt.
Til en løsning av l-[(6-(A<7->ferr-butyloksykarbonyl)aminoiminometyl)pyrid-2-yl]-3-metyl-5-[3-fluor-(2'-tiometoksy-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol (0,157 g, 0,28 mmol) i 20 ml metylenklorid ble tilsatt 3-klorperoksybenzoesyre (0,17 g, 0,99 mmol).
Den resulterende blanding ble omrørt ved værelsestemperatur i 24 timer og ble deretter fortynnet med etylacetat, vasket med mettet, vandig natrium metabisulfitt, mettet,
vandig natrium-bikarbonat og saltløsning, tørket (MgSCv) og konsentrert in vacuo.
Resten ble oppløst i 5 ml trifluoreddiksyre omrørt ved 80°C i 20 minutter. Reaksjons-blandingen ble avkjølt og konsentrert in vacuo. Resten ble renset ved prep. HPLC (Cl8 omvendt fase-kolonne, eluering med en H2O/CH3CN gradient med 0,5% TFA og lyofilisert, som gir 80 mg (47%) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver. <1>HNMR(DMSO-d6)8: 10,52 (s, 1H), 9,42 (bred s, 2H), 9,08 (bred s, 2H), 8,31 (t, 1H), 8,12 (m, 3H), 7,78-7,73 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,89 (s, 1H),
2,89 (s, 3H), 2,33 (s, 3H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 493.9 (M+H, 100).
Eksempel 240
l-(3-aminometylfenyl)-3-metyl-5-((2-metoksyl-4-(Ar<->morfolino)
fenyl)aminokarbonyl)pyrazol-trifluoracetat
Del A: Fremstilling av l-(3-(A/-(benzyloksykarbonyl)aminofenyl)-3-metyl-5-((2-metoksy-4-(A</->morfolino)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol.
Til en løsning av ^(S-A^fbenzyloksykarbony^aminofeny^-S-metyl-pyrazol-S-karboksylsyre (183 mg, 0,5 mmol) i DMF (10 ml) ble tilsatt PyBrop (bronWrå-pyrrolidino-fosfoniuim-heksafluorfosfat, 280 mg, 0,6 mmol) og den resulterende løsningen ble omrørt i værelsestemperatur i 10 minutter. Det ble tilsatt A^A^-diisopropyletylamin (1 ml) og omrørt i ytterligere 10 minutter. Til denne løsningen ble deretter tilsatt 2-metoksy-4-A/-morfolin-anilin (125 mg, 0,6 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved 60°C i 3 timer. Etter at blandingen var avkjølt til værelsestemperatur, ble tilsatt DOWEX( 50WX8- 100- ionébyttéharpiks, 0,5 g) og omrørt i ytterligere 0,5 timer. Blandingen ble filtrert og resten ble vasket med EtOAc (50 ml). Filtratet ble vasket med saltløsning (5x10 ml), tørket over MgS04 og renset ved kolonne-kromatografi med EtOAc, som gir produktet (261 mg, 95%). <1>HNMR(CDC13)8: 7,42-7,31 (m, 10H), 7,03
(s, 1H), ,694 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,6
Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,41 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,78 (s, 3H),
3,09 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H)ppm: ESI massespektrumanalyse m/z (rel.
intensitet) 556 (M+H, 100).
Del B: Fremstilling av l-(3-aminofenyl)-3-metyl-5-((2-metoksyl-4-(A</->morfolino)fenyl)-aminokarbonylpyrazol-trifluoracetat.
Til l-(3-A^-(benzyloksykarbonyl)aminofenyl)-3-metyl-5-((2-metyoksy-4-(A</->morfolino) fenyl)aminokarbonyl)pyrazol (100 mg, 0,18 mmol) ble tilsatt trifluoreddiksyre (5 ml) og den resulterende løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Løsningen ble konsentrert og renset på TLC-plate med etylacetat, som gir en viskøs væske (60 mg,
80%). <1>HNMR(CD3OD)5: 7,58 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H),
3,79 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,09 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 422 (M+H, 100).
Eksempel 241 l-(3-aminometylfenyl)-3-metyl-5-[4'-(3"-metyl-5"-okso-3"-pyrazolin-2"-yl)-fenyl)aminokarbonyl]pyrazol-trifluoracetat.
Del A: Fremstilling av l-(3-A</->(benzyloksykarbonyl)aminofenyl)-3-metyl-5-((4'-(3"-metyl-5"-okso-3"-pyrazolin-2"-yl)-fenyl)aminokarbonyl-pyrazol.
Til en løsning av ^(S-A^^enzyloksykarbony^aminofeny^-S-metyl-pyrazol-S-karboksylsyre (150 mg, 0,41 mmol) i DMF (5 ml) ble tilsatt PyBrop (bronWrå-pyrrolidin-fosfonium-heksafluorfosfat, 233 mg, 0,5 mmol) og den resulterende løs-ningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 10 minutter. Til denne løsningen ble tilsatt N, N-dimtylpyridin (70 mg, 0,57 mmol) og omrørt i ytterligere 10 minutter. Det ble tilsatt 2-(4-aminofenyl)-3-metyl-3-pyrazolin-5-on (125 mg, 0,6 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved 60°C i 24 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (100 ml), vasket med IN HC1 (10 ml) og saltløsning (5 x 10 ml), tørket over MgS04 og renset ved kolonne-kromatografi med EtOAc, som gir produktet (260 mg). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 537.2 (M+H, 100).
Del B: Fremstilling av l-(3-aminofenyl)-3-metyl-5-((2'-metoksy-4'-(A'-morfolino) fenyl)aminokarbonyl)pyrazol-trifluoracetat.
Til l-(3-A^-(benzyloksykarbonyl)aminofenyl)-3-metyl-5-((4,-(3"-metyl-5"-okso-3"-pyrazolin-2"-yl)-fenyl)aminokarbonyl)pyrazol (260 mg) ble tilsatt trifluoreddiksyre (5 ml) og den resulterende løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Løsningen ble konsentrert og renset på TLC-plate med etylacetat til en viskøs væske
(120 mg, 74,6% i to trinn). <1>HNMR(CD3OD)8: 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (bs, 1H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (s. 1H), 5,57 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,21 (s, 3H)ppm. ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 403.1 (M+H, 100).
Eksempel 242
l-[3-(aminometyl)fenyl]-5-[(2'-metylsulfonyl-[l,l']-bifeii-4-yl)aminokarboiiyl]-3-(metyltio)pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Fremstilling av l,l-Jz(metyltio)etylen.
I en 2 liters kolbe utstyrt med mekanisk røreverk, kjøler, under argon, ble metyl-magnesiumbromid (3,0 M Et20, 84 ml, 252 mmol) fortynnet til en 1,0 M i THF
(168 ml), idet man holder satstemperaturen under 40°C. Det ble tilsatt karbondisulfid (22,6 ml, 376 mmol) i THF (23 ml) i løpet av 30 minutter, og reaksjonsblandingen ble holdt ved 40°C i 135 minutter. Oppvarmningen ble fjernet og reaksjonsblandingen ble avkjølt til -72°C. Det ble tilsatt litiumdiisopropylamid (2,0 M i heptan, THF og etylbenzen, 126 ml, 252 mmol) i løpet av 35 minutter, idet man holder den innvendige temperaturen under -60°C. Den resulterende tykke, mørk oransje-røde massen ble holdt ved -60°C i 160 minutter. Det ble tilsatt dimetylsulfat (48 ml, 504 mmol) i løpet av 45 minutter og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur i løpet av 70 minutter. Det mekaniske røreverket ble slått av og reaksjonsblandingen stod ved værelsestemperatur i 17 timer. Den resulterende blandingen ble fortynnet med Et20 (300 ml) og dyppet ned i vandig natriumbikarbonat (20%, 500 ml). Det ble anvendt argon-atmosfære ved alle arbeidsoperasjonene. Sjiktene ble adskilt og det organiske
sjiktet ble ekstrahert med vandig natriumbikarbonat (25%, 200 ml), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert til ca. 100 ml. Den resulterende oljen ble destillert in vacuo (topp-temperatur 70°C, 10 Torr) som gir 25,37 g produkt som er forurenset med etyl-benzen, i et beregnet utbytte av rent produkt (15,59 g, 52%). <1>HNMR(CDC13)5: 5,24 (s, 2H), 2,36 (s, 6H)ppm.
Del B: Fremstilling av metyl-4,4-di(metyltio)2-okso-but-3-enoat.
En løsning av l,l'-di(metyltio)etylen (19,73 g som inneholder 9,95 g av forbindelsen, 83 mmol) i Et20 (125 ml) ble avkjølt til -60°C under argon. Det ble tilsatt oksalylklorid (5,6 ml, 64 mmol) i løpet av 3 minutter og lar den innvendige temperaturen nå -55°C: Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til -15°C i løpet av 20 minutter, og ble tilsatt tørr metanol (20 ml, 494 mmol) i løpet av 2 minutter. Reaksjonsblandingen fortsatte å varmes opp, og ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Den resulterende blandingen ble fortynnet med Et20 og filtrert under argon, som gir et gult, fast stoff (8,28 g, 63%). <1>HNMR(CDCl3)8: 6,84 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,55 (s, 3H)ppm.
Del C: Fremstilling av metyl-l-(3-cyanofenyl)-3-(metyltio)pyrazol-5-karboksylat.
En blanding av metyl-4,4-di(metyltio)2-okso-but-3-enoat (2,0 g, 9,7 mmol) trietylamin (1,5 ml, 10,7 mmol) og w-cyanofenylhydrazin-hydroklorid (1,81 g, 10,7 mmol) ble slått sammen i tørr metanol (20 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 47 timer. Reaksjons-blandingen ble fordampet og kromatografert på silikagel (CH2C12 etterfulgt av 40% EtOAc/heksaner), som gir et delvis renset mellomprodukt (1,91 g), som ble oppløst
igjen i acetonitril (85 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 23 timer. Den urensede reaksjonsblandingen ble kromatografert på silikagel i CH2C12, som gir ønsket pyrazol (780 mg, 29%). 1FfNMR(CDCl3)6: 7,78 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 6,95 (s,
1H), 3,83 (s, 3H), 2,57 (s, 3H)ppm.
Del D: Fremstilling av metyl-l-[3-(aminometyl)fenyl]-3-(metyltio)pyrazol-5-
karboksylat.
Til en løsning av metyl-l-(3-cyanofenyl)-3-(metyltio)pyrazol-5-karboksylat (777 mg,
2,8 mmol) i tørr DMF (50 ml), ble tilsatt CoCl2 (39 mg, 0,30 mmol) og NaBFL; (158 mg,
4,2 mmol). Den opprinnelige løsningen var smaragd-grønn og forandret seg deretter til sort. Etter omrøring i 2 timer, ble tilsatt ytterligere NaBH4 (145 mg, 3,8 mmol). Etter enda 3 timer ble tilsatt ytterligere CoCl2 (330 mg, 2,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 17 timer. Det ble tilsatt metanol (10 ml) og omrørt i 40 minutter for å stoppe omsetningen. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i 30 ml og kromatografert på silikagel (0%-100% EtOAc/heksaner etterfulgt av 10.30% MeOH(CHCl3), som gir gir det ønskede produkt (198 mg, 25%). <1>HNMR(CDC13)6: 7,41 (m, 3H), 7,30 (d, 1H, J = 7,3), 6,90 (s, 1H), 4,02 (bs, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,49 (s,
2H), 2,54 (s, 3H)ppm.
Del E: Fremstilling av metyl-l-[3-(f-butoksykarobnylaminometyl)fenyl]-3-(metyltio)pyrazol-5-karboksylat.
Di-f-butyl-dikarbonat (184 mg, 0,84 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av metyl-l-[3-(aminometyl)fenyl]-3-(metyltio)pyrazol-5-karboksylat (195 mg, 0,70 mmol) i tørr THF
(8 ml). Etter omrøring i 3 timer ble tilsatt ytterligere THF (5 ml) for å lette løseligheten. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 16 timer og det ble tilsatt ytterligere di- t-butyl-dikarbonat (54 mg, 0,25 mmol). Etter 5 timer ble tilsatt trietylamin (100 ul, 0,72 mmol), og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og ekstrahert to ganger med H20. De vandige ekstraktene ble slått sammen og ekstrahert med EtOAc. De organiske ekstraktene ble slått sammen, tørket over Na2S04, filtrert, fordampet og kromatografert på silikagel (30% EtOAc), som gir det ønskede produkt (228 mg, 86%). <1>HNMR(CDC13)8: 7,37 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 4,87 (bs, 1H), 4,38 (d,
2H, J = 5,8), 3,79 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,46 (s, 9H)ppm.
Del F: Fremstilling av l-[3-(f-butoksykarbonylaminometyl)fenyl]-3-metyltio)pyrazol-5-karboksylsyre.
Til en løsning av metyl-l-[3-(f-butoksykarbonylaminometyl)fenyl]-3-(metyltio)pyrazol-5-karboksylat (50 mg, 0,13 mmol) i THF (2 ml) ble tilsatt vandig LiOH (1,0 M, 160 ul,
0,16 mmol). Den resulterende løsningen ble omrørt i 19 timer. Det ble tilsatt mer LiOH (30 (il, 0,03 mmol) og omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom H2O
og Et20/EtOAc. De vandige ekstraktene ble nøytralisert med HC1 (0,1 M, 1,0 ml) og is. Denne vandige løsningen ble ekstrahert en gang med Et20/EtOAc. Det ble tilsatt mer
HC1 (0,1 M; 0,5 ml) og deretter ekstrahert med Et20/EtOAc. En slutt- pH på 3,5 ble
nådd ved tilsetning av HC1 (0,1 M, 0,4 ml). Denne ble ekstrahert med EtOAc. De organiske ekstraktene ble slått sammen etter surgjøring, tørket over MgS04, filtrert og fordampet, som gir det ønskede produkt (54 mg, 100%). <1>HNMR(CDC13)5: 7,33 (m,
4H), 6,97 (s, 1H), 4,35 (bd, 2H, J = 4,4), 4,27 (bs, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,45 (s, 9H)ppm.
Del G: Fremstilling av l-[3-(/-butoksykarbonylaminometyl)fenyl]-5-[(2'-metylsulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metyltio)pyrazol.
DMF (3 eller 4 dråper) ble tilsatt til en blanding av l-[3-(?-butoksy-karbonylamino-metyl)fenyl]-3-(metyltio)pyrazol-5-karboksylsyre (94 mg, 0,26 mmol) og oksalylklorid (35 ul, 0,40 mmol) i tørr CH2Cl2 (3 ml). Den resulterende løsningen ble omrørt i 55 minutter og fordampet. Etter noen få minutter under høyvakuum, ble forbindelsen oppløst igjen i CH2C12 (3 ml), og ble tilsatt 4-amino-2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifenyl hydroklorid (85 mg, 0,30 mmol) og 4-dimetylaminpyridin (85 mg, 0,70 mmol) og omrørt i 20 timer. Reaksjonen ble fortynnet med H2O og ekstrahert to ganger med EtOAc. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble ekstrahert med vandig NaHC03 etterfulgt av vandig HC1 (0,1 M, avkjølt med is). Det ble tilsatt fast NaCl for å lette adskillelsen. Det organiske sjiktet ble fjernet og den vandige løsningen ble ekstrahert ytterligerer to ganger med EtOAc. De organiske ekstrakter ble slått sammen, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert på silikagel (50% EtOAc/heksaner), som gir det ønskede produkt (65 mg, 43%»). ESI massespektrum m/z (M+Na)<+>.
Del H: Fremstilling av 1 -[3-(aminometyl)fenyl]-5-[(2'-metylsulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-3-(metyltio)pyrazol, trifluoreddiksyresalt.
1 -[3-(?-Butoksykarbonylaminometyl)fenyl]-5-[(2'-metylsulfonyl-[ 1,1'] -bifen-4-yl) aminokarbonyl]-3-(metyltio)pyrazol (65 mg, 0,11 mmol) ble oppløst i CH2CI2 (3 ml) og TFA (1 ml) og omrørt i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og renset ved prep. HPLC (10-90% MeCN/H2O/0,5% TFA), som gir det ønskede produkt (37 mg,
55%). <1>HNMR(DMSO)8: 10,78 (s, 1H), 8,21 (bs, 2H), 8,08 (d, 1H, J = 7,7), 7,70 (m,
5H), 7,45 (m, 6H), 7,16 (s, 1H), 4,13 (bd, 2H, J = 4,8), 2,84 (s, 3H), 2,57 (s, 3H)ppm.
ESI massespektrumanalyse m/z = 493 (M+H, 100).
Eksempel 243
l-(3-aminometyl-4-fluorfenyl)-3-trifluormetyl-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Fremstilling av l-(3-cyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormetyl-5-metyl-pyrazol.
Til en blanding av 3-cyano-4-fluorfenylhydrazin-tinnklorid (10 g, 26,6 mmol) i
eddiksyre (150 ml) ble tilsatt l,l,l-trifluor-2,4-pentandion (4,09 g, 26,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp natten over. Eddiksyren ble
fjernet på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat (200 ml) og vann (150 ml). Den organiske fasen ble adskilt og vasket med vann (3 x 100 ml), tørket over natriumsulfat; filtrert, konsentrert og underkastet silikagel-flash-kromatografi (etylacetatheksan, 1:1), som gir l-(3-cyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormetyl-5-metyl-pyrazol (4,0 g). CI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 270 (M+H, 100).
Del B: Fremstilling av l-(3-cyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormetyl-5-brornmetyl-pyrazol.
Til en løsning av l-(3-cyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormetyl-5-metylpyrazol (4,0 g, 14,87 mmol) i karbontetraklorid (50 ml) ble tilsatt NBS (2,65 g, 14,87 mmol) og benzoylperoksid (0,36 g, 1,48 mmol). Reaksjonsbalndingen ble oppvarmet under tilbakeløp natten over. Løsningsmidlet ble fjernet på rotasjonsfordamper under redusert trykk.
Resten ble fordelt mellom etylacetat (80 ml) og natriumbikarbonat (mettet, 80 ml). Den organiske fasen ble adskilt og vasket med vann (60 ml); tørket over natriumsulfat;
filtrert, konsentrert og underkastet silikagel-flash-kromatografi (etylacetat:heksan, 1:1),
som gir l-(3-cyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormetyl-5-brornmetyl-pyrazol (2,5 g). CI massespektrunalayse m/z (rel. intensitet) 348 (M+H, 100).
Del C: Fremstilling av l-(3-cyano-4-fluorfenyl)-3-tirfluormetyl-5-hydroksymetyl-
pyrazol.
Til en løsning av l-(3-cyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormetyl-5-brornmetyl-pyrazol (2,5 g,
7,18 mmol) i DMSO (40 ml) ble tilsatt kobber(I)-oksid (2,15 g, 15,08 mmol) og vann (12 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 2 timer og ble deretter avkjølt til værelsestemperatur og omrørt ved værelsestemperatur natten over. Neste dag ble blandingen filtrert gjennom celite, filterputen ble vasket med etylacetat (20 ml); filtratet ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vann (50 ml); den organiske fasen ble adskilt og vasket med vann (3 x 30 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert, konsentrert, flash-kromatografert (etylacetat:heksan, 1:6), som gir l-(3-cyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormetyl-5-hydroksymetyl-pyrazol (1,7 g). CI massespektrumanalyse m/z (rel.
intensitet) 286 (M+H, 100).
Del D: Fremstilling av l-(3-cyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormetyl-5-hydroksy-karbonylmetyl-pyrazol.
Til en løsning av l-(3-cyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormetyl-5-hydroksymetyl-pyrazol (1,5
g, 5,26 mmol) i acetonitril (30 ml) ble tilsatt NaI04, (2,65 g, 11,05 mmol), katalytisk mengde av RuCl3 og vann (30 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C
til værelsestemperatur natten over. Acetonitril ble fjernet på rotasjonsfordamper under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat (20 ml) og HC1 (10%, 25 ml). Den organiske fasen ble adskilt og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, som gir l-(3-cyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormetyl-5-hyd,roksykarbonylmetyl-pyrazol (1,4 g). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 298 (M-H, 100).
Del E: Fremstilling av l-(3-cyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormetyl-5-[(2'-metylsulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol.
Til en løsning av l-(3-cyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormetyl-5-hydroksykarbonylmetyl-pyrazol (0,20 g, 0,67 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble tilsatt C1COCOC1 (0,84 g, 6,7 mmol) og en dråpe DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur natten over. Metylenklorid og overskudd av C1COCOC1 ble fjernet på rotasjonsfordamper. Resten ble oppløst igjen i metylenklorid (20 ml) og til løsningen ble tilsatt 2'-metylsulfonyl-[l,l']-3-fluor-4-amino-bifenyl (0,20 g, 0,67 mmol) og DMAP (0,25 g,
2,01 mmol). Blandingen ble omrørt natten over ved værelsestemperatur. Den neste dag ble metylenklorid fjernet på rotasjonsfordamperen under redusert trykk. Resten ble
fordelt mellom etylacetat (30 ml) og HC1 (10%, 20 ml). Den organiske fasen ble adskilt og vasket med vann (2 x 20 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, og man får 1 -(3-cyano-4-fluorfenyl)-3-tirfluormetyl-5-[2'-metylsulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-pyrazol (0,32 g). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 569 (M+Na, 100).
Del F: Fremstilling av l-(3-aminometyl-4-fluorfenyl)-3-trifluormetyl-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol-trifluoreddiksyresalt.
Til en løsning av l-(3-cyano-4-fluorfenyl)-3-trifluormetyl-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol (50 mg) i etanol (20 ml) ble tilsatt palladium (10%) på aktivert karbon, 40 mg). Blandingen ble hydrert ved 3,1 bar natten over. Den neste dag ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celite, filtratet ble konsentrert og resten ble renset på HPLC(RP gradient), som gir l-(3-aminometyl-4-fluorfenyl)-3-triFluormetyl-5-[(2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol (40 mg) som trifluoreddiksyresalt. ESI massespektrumanalyse z (rel. intensitet) 551 (M+H, 100).
Eksempel 244
Etyl-l-p^aminometyO-fenylJ-S-P-fluor^^metylsulfonyl-t^l^-bifen^-yl) aminokarbonyl]pyrazol-3-karboksylat, trifluoreddiksyresalt
Del A: Fremstilling av etyl-4-(2-mryl)-2,4-dioksobutanoat.
Til en løsning av natriumoksid (75 ml) av en 21% løsning i etanol, 0,20 mmol) i 300 ml etanol ble tilsatt en blanding av 2-acetylfuran (20,0 g, 0,18 mmol) og dietyloksalat (26,5 g, 0,18 mmol) i 200 ml tetrahydrofuran i løpet av 30 minutter. Den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og de faste stoffene ble vasket «med eter. De faste stoffene ble oppløst i vann og surgjort med 10% HC1. Den vandige løsningen ble ekstrahert med etylacetat og etylacetatsjiktet ble vasket med saltløsning, tørket (MgSC^) og konsentrert in vacuo, som gir 21,9 g (57%) av tittelforbindelsen. 1HNMR(CDC13)8: 7,68 (d, 1H), 7,35 (d, 1H),
6,93 (s, 1H), 6,62 (dd, 1H), 4,39 (q, 2H), 1,40 (t, 3H)ppm.
Del B: Fremstilling av etyl-l-[(3-cyano)fenyl]-5-[fur-2-yl]pyrazol-3-karboksylat.
Til en løsning av etyl-4-(2-furyl)-2,4-dioksobutanoat (3,00 g, 14,3 mmol) i 50 ml
absolutt etanol ble tilsatt 3-hydrazinobenzonitril (2,09 g, 15,7 mmol) og/?-toluen-
sulfonsyre (2,45 g, 14,3 mmol). Denne blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og resten ble tatt opp i etylacetat, filtrert gjennom en pute av silikagel og konsentrert in vacuo. Resten ble rekrystallisert fra heksan, som gir 3,1 g (70%) av tittelforbindelsen. 'HNMR(CDC13)5: 7,80-7,70 (m,
4H), 7,58 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,24 (dd, 1H), 4,45 (q, 2H),
1,42 (t, 3H)ppm; ESI massespektrumanalyse m/z 308.1 (M+H, 100).
Del C: Fremstilling av etyl-l-[(3-cyano)fenyl]-5-[karboksy]pyrazol-3-karboksylat.
Til en løsning av etyl-l-[(3-cyano)fenyl]-5-[fur-2-yl]pyrazol-3-karboksylat (1,00 g, 3,25 mmol) i 25 ml av en 2:3:2-blanding av acetonitril/vann/karbontetraklorid ble tilsatt natriumperiodat (3,13 g, 14,64 mmol). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time og ble deretter konsentrert in vacuo. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket med saltløsning, tørket (MgS04) og konsentrert in vacuo. Resten ble triturert med eter, som gir 0,9 g (96%) av tittelforbindelsen. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 8,15 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,30 (q, 2H), 1,27 (t, 3H)ppm; ESI masse-spektrumanalyse; (AP+) m/z 286.1 (M+H)+.
Del D: Fremstilling av etyl-l-(3-cyanofenyl)-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboksylat.
Til en løsning av etyl-l-[(3-cyano)fenyl]-5-[karboksy]pyrazol-3-karboksylat (0,49 g,
1,72 mmol) i 10 ml benzen ble tilsatt oksalylklorid (0,22 ml, 2,58 mmol) og ca. 3 dråper dimetylformamid. Denne løsning ble omrørt ved værelsestemperatur i 6 timer og ble deretter konsentrert in vacuo. Resten ble oppløst i metylenklorid og deretter ble tilsatt (S-fluor^^metylsulfonyl-tl.rj-bifen^-y^amin (0,52 g, 1,72 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (0,63 g, 5,17 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat,
vasket med 10% vandig HC1, mettet, vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket (MgSO^) og konsentrert in vacuo. Resten ble renset ved flash-kromatografi (eluering med 2:1 heksaner/etylacetat, som gir 0,70 g (76%) av tittelforbindelsen.
<1>HNMR(CDC13)5: 8,32 (t, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,07 (bred d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,70-7,58 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 4,49 (q, 2H), 2,73 (s,
3H), 1,45 (t, 3H)ppm. ESI massespektrumanalyse m/z 533.2 (M+H)+.
Del E: Fremstilling av etyl-l-[3-(aminometyl)fenyl]-5-[(3-fkyir-2,-metylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboksylat, trifluoreddiksyresalt.
Til en løsning av etyl-l-[(3-cyano)fenyl)-5-[(3-fluor)-(2'-metylsulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-2-karboksylat (0,20 g, 0,38 mmol) i 100 ml absolutt etanol ble tilsatt 2 ml trifluoreddiksyre og 50 mg 10% palladium-på-karbon-katalysator. Denne blandingen ble omrørt ved 3,4 bar hydrogen i et Parr-apparat i 24 timer. Blandingen ble filtrert gjennom en pute av celite og konsentrert in vacuo. Resten ble renset ved prep. HPLC (Cl 8 omvent fase-kolonne, eluering med en H20/CH3CN-gradient med 0,5%>
TFA) og lyofilisering, som gir 130 mg (53%) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver. <1>HNMR(DMSO-d6)6: 9,76 (s, 1H), 8,64 (bred s, 3H), 7,94 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,50-
7,37 (m, 5H), 7,28 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,21 (q, 2H), 3,88 (bred s, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,19 (t, 3H)ppm. ESI massespektrumanalyse m/z 537.2
(M+H)+.
Eksempel 245
l-[3-(amonometyl)fenyl]-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl) aminokarbonyl]pyrazol-3-karboksylsyre, trifluoreddiksyresalt
Til en løsning av etyl-l-[3-(aminometyl)fenyl]-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboksylat, trifluoreddiksyresalt (0,03 g, 0,05 mmol) i 5 ml 1:1 etanol/vann, ble tilsatt kaliumhydroksid (0,013 g, 0,23 mmol). Denne blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 timer og ble deretter surgjort ved tilsetningen av noen dråper trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og resten ble renset ved prep. HPLC (Cl8 omvendt fase-kolonne, eluering med en H20/CH3CN gradient med 0,5% TFA og lyofilisert, som gir 15 mg (52%) av tittel-forbindelsen som et hvitt pulver. <1>HNMR(DMSO-d6)8: 10,60 (s, 1H), 8,19 (bred s, 3H), 8,06 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,69-7,51 (m, 5H), 7,50 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,34 (dd,
1H), 7,21 (d, 1H), 4,11 (bred s, 2H), 2,90 (s, 3H)ppm: ESI massespektrumanalyse m/z 509.2 (M+H)+.
Eksempel 246
l-[3-(aminometyl)fenyl]-3-[aminokarbonyl]-5-[3-fluor-(2'-metylsulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Fremstilling av etyl-l-[3-(A<7->(/err-butyloksykarbonyl)aminometyl)-fenyl]-5-[3-fluor-(2'-metylsulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3 -karboksylat.
Til en løsning av etyl-l-[3-(aminometyl)fenyl]-5-[3-fluor-(2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboksylat fra Eksempel 244 (0,26 g, 0,40 mmol) i
10 ml metylenklorid tilsatt di-terr-butyl-dikarbonat (0,09 g, 0,40 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (0,15 g, 1,20 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og ble deretter vasket med 10% vandig HC1, mettet, vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket (MgSCv) og konsentrert in vacuo. Resten ble renset ved flash-kromatografi (eluering med 2:1 heksaner/etylacetat), som gir 0,24 g (80%) av tittelforbindelsen. ,HNMR(CDC13)8: 8,28 (t, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,89 (bred s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,45-7,35
(m, 4H), 7,30-7,20 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 4,86 (bred s, 1H), 4,40 (q, 2H), 4,33 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,40 (t, 3H), 1,37 (s, 9H)ppm. ESI massespektrumanalyse m/z (rel.
intensitet) m/z 635.2 (M-H, 100).
Del B: Fremstilling av l-[3-(aminometyl)-fenyl]-3-[aminokarbonyl]-5-(3-fluor-(2'-metylsulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol, trifluoreddiksyresalt.
Til en løsning av etyl-l-[3-(A</->(fer/-butyloksykarbonyl)aminometyl)-fenyl]-5-[3-fluor-(2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifenyl-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboksylat (0,24 g, 0,38 mmol) i 20 ml 1:1 tetrahya^ofuran/vann ble tilsatt kaliumhydroksid (0,08 g, 1,5 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time og ble deretter avkjølt og konsentrert in vacuo. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med 1:1 heksan/etylacetat. De organiske ekstrakter ble kastet. Det vandige sjiktet ble surgjort med vandig HC1 og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med saltløsning, tørket (MgSO^) og konsentrert in vacuo. Resten ble oppløst i 10 ml acetonitril, avkjølt til 0°C og ble deretter tilsatt trietylamin (0,10 ml, 0,71 mmol) og zso-butyl-klorformat (0,067 ml, 0,52 mmol). Denne blandingen ble omrørt i 30 minutter og ble deretter tilsatt ammoniakk (0,95 ml av en 2M løsning i metanol, 1,88 mmol) og reaksjons-
blandingen ble omrørt med oppvarming til værelsestemperatur i 18 timer. Reaksjons-blandingen ble fortynnet med etylacetat og ble deretter vasket med 10% vandig HC1,
mettet, vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket (MgSC>4) og konsentrert in vacuo. Resten ble oppløst i 5 ml trifluoreddiksyre og omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer og ble deretter konsentrert in vacuo. Resten ble renset ved prep. HPLC (Cl 8 omvendt fasekolonne, eluering med en H20/CHCN gradient med 0,5% TFA) og lyo-
filisert, som 115 mg (40%>) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
<1>HNMR(DMSO-d6)8: 9,53 (s, 1H), 8,78 (bred s, 3H), 8,04 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,64
(s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,15 (bred s, 1H), 3,99 (bred s, 2H), 2,60 (s, 3H)ppm. ESI (-ve) massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) (ESI) m/z 508.2 (M+H, 100).
Eksempel 247
Etyl-l-[3-(aminometyl)-fenyl]-3-trifluormetyl-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboksylat, trifluoreddiksyresalt Del A: Fremstilling av ^-(S-cyanofeny^-trifluoracetohydrazonoyl-bromid.
Til en løsning av 3-hydrazinobenzonitril-HCl-salt (1,3 g, 7,66 mmol) i 20 ml absolutt
etanol ble tilsatt trifluoracetaldehyd-etylhemiacetal (1,33 g, 9,19 mmol). Den resul-
terende blandingen ble omrørt ved 80°C i 18 timer og deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt og konsentrert in vacuo. Resten ble oppløst i 10 ml dimetylformamid og deretter ble tilsatt A^-bromsuccinimid (1,36 g, 7,66 mmol). Løsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann, mettet, vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket (MgSCU) og konsentrert in vacuo, som gir 2,1 g (95%) av tittelforbindelsen som var tilstrekkelig ren slik at den kan anvendes uten ytterligere rensning. <1>HNMR(CDC13)8: 8,16 (bred s, 1H), 7,47-7,30
(m,4H) ppm.
Del B: Fremstilling av etyl-3-(2-furyl)-3-oksopropanoat.
Til en suspensjon av heksan-vasket natriumhydrid (3,5 g av 60% dispersjon i mineral-
olje, 90,8 mmol) i 200 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dietylkarbonat (10,7 g, 90,8 mmol)
og 2-acetylfuran (5,0 g, 45,3 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 70°C
i 1 time og ble deretter avkjølt til værelsestemperatur og stoppet ved langsom tilsetning av 10% vandig HC1. Tetrahydrofuran ble fjernet in vacuo, den vandige løsningen ble ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltløsning, tørket (MgSC<4) og konsentrert in vacuo, som gir 6,9 g (83%) av tittelforbindelsen som er tilstrekkelig ren til å kunne anvendes uten rensning. <1>HNMR(CDCl3)8: 7,61 (t, 1H),
7,27 (dd, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,20 (q,-2H), 3,84 (s, 2H), 1,25 (t, 3H)ppm.
Del C: Fremstilling av etyl-l-[(3-cyano)fenyl]-3-trifluormetyl-5-[furyl-2-yl]pyrazol-4-karboksylat.
Til en løsning av etyl-3-(2-furyl)-3-oksopropanoat (1,87 g, 10,26 mmol) i 20 ml absolutt etanol ble tilsatt natriumetoksid (2,6 ml av en 21%» løsning i etanol, 6,84 mmol). Deretter ble tilsatt ^-(S-cyanofeny^-trifluoracetohydrazonoyl-bromid (1,0 g, 3,42
mmol) i absolutt etanol. Den resulterende blandingen ble omrørt ved værelses-
temperatur i 3 timer og ble deretter fortynnet med eter. Sjiktene ble adskilt og det orga-
niske sjikt ble vasket med vann, mettet natriumkarbonat og saltløsning, tørket (MgS04)
og konsentrert in vacuo. Resten ble renset ved flash-kromatografi (eluering med 4:1, heksan/etylacetat), som gir 0,80 g (63%) av tittelforbindelsen. <1>HNMR(CDC13)5: 7,71
(m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 4,33 (q, 2H), 1,32 (t, 3H)ppm.
Del D: Fremstilling av etyl-l-[(3-cyano)fenyl]-3-trifluormetyl-5-[karboksy]pyrazol-4-karboksylat.
Til en blanding av etyl-l-[(3-cyano)fenyl]-3-trifluormetyl-5-[furyl-2-yl]pyrazol-4-karboksylat (0,75 g, 2,0 mmol) i 30 ml av en 2:3:2-blanding av acetonitril/vann/karbontetraklorid ble tilsatt natriumperiodat (1,92 g, 9,0 mmol) og ruteniumtrikloridhydrat (0,008 g, 0,04 mmol). Blandingen ble omrørt under værelsestemperatur i 18 timer og ble deretter konsentrert in vacuo. Resten ble oppløst i etylacetat, og vasket med saltløsning, tørket (MgSC^) og konsentrert in vacuo: Denne resten ble oppløst i 1:1 heksan/etylacetat og ekstrahert med mettet, vandig natriumkarbonat. Det vandige sjiktet ble surgjort med HC1 og ble deretter ekstrahert med etylacetat. Disse etylacetatekstrak-
tene ble vasket med saltløsning, tørket (MgSO^) og konsentrert in vacuo, som gir 0,40 g (56%) av tittelforbindelsen som var tilstrekkelig ren til å anvendes uten rensning. <1>HNMR(CDC13)5: 7,82 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 4,55 (q, 2H), 1,47
(t,3H)ppm. ESI (-ve) massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 352.1 (M-H, 100).
Del E: Fremstilling av etyl-l-[(3-cyano)fenyl]-3-trifluormetyl-5-[(3-fluor-2,-metylsulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboksylat.
Til en løsning av etyl-l-[(3-cyano)fenyl]-3-trifluormetyl-5-[karboksy]pyrazol-4-karboksylat (0,33 g, 0,93 mmol) i 10 ml metylenklorid, ble tilsatt oksalylklorid (0,12 ml, 1,4 mmol) og ca. 3 dråper dimetylformamid. Denne løsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 6 timer og ble deretter konsentrert in vacuo. Resten ble oppløst i metylenklorid og ble deretter tilsatt 4-dimetylaminopyridin (0,34 g, 2,79 mmol) og (2-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)amin-hydroklorid (0,28 g, 0,93 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med 10% vandig HC1, mettet, vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket (MgSC^), konsentrert in vacuo. Resten ble renset ved flash-kromatografi (eluering med 2:1, heksan/etylacetat), som gir 0,25 g (45%) av tittelforbindelsen. <1>HNMR(CDC13)5: 11,27 (s, 1H), 8,29 (t, 1H), 8,21 (d,
1H), 7,79 (m, 2h), 7,67-7,52 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 4,51 (q, 2H),
2,73 (s, 3H), 1,45 (t, 3H)ppm. ESI (+ve) massespektrumnanalyse m/z (rel. intensitet)
623.1 (M+Na, 100).
Del F: Fremstilling av etyl-l-[3-(aminometyl)-fenyl]-3-trifluormetyl-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboksylat, trifluoreddiksyre-
salt.
Til en løsning av etyl-l-[(3-cyano)fenyl]-3-trifluormetyl-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboksylat (0,13 g, 0,22 mmol) i 20 ml absolutt etanol ble tilsatt konsentrert HC1 (0,018 ml, 0,22 mmol) og 20 mg 10% palladium-på-karbon-katalysator. Denne blandingen ble omrørt i 1 atmosfære hydrogen i 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom en pute av celite og konsentrert in vacuo.
Resten ble renset ved prep. HPLC (Cl8 omvendt fasekolonne, eluering med en H20/CH3CN gradient med 0,5% TFA) og lyofilisert, som gir 35 mg (21%) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver. <1>HNMR(DMSO-d6)5: 11,22 (s, 1H), 8,21 (bred s, 3H), 8,06 (dd, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,80-7,40 (m, 6H), 7,38 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H), 4,26
(q, 2H), 4,13 (bred q, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,14 (t, 3H)ppm. ESI (+ve) masse-spektrumanalyse m/z (rel. intensitet) (AP+) 605.2 (M+H, 100).
Eksempel 248
l-tS^aminometyOfenyll-S-KS-fluor^^metylsulfonyl-tia^-bifen^-yl) aminokarbonyl]-3-(metyltio)pyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: Fremstilling av l-[3-(f-butoksykarbonylaminometyl)fenyl]-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metyltio)pyrazol.
DMF (3 dråper) ble tilsatt til l-[3-(/-butoksykarbonylaminometyl)fenyl]-3-(metyltio) pyrazol-5-karboksylsyre (553 mg, 1,5»mmol) og oksalylklorid (260 ul, 3,0 mmol) i tørr CH2CI2 (30 ml). Den resulterende løsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time
og inndampet. Det resulterende faste stoffet ble oppløst igjen i tørr CH2CI2 (30 ml) og ble tilsatt 4-dimetylaminopyridin (585 mg, 4,8 mmol). Etter omrøring i 4 minutter ble porsjonsvis tilsatt 4-amino-3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifenyl, hydroklorid (530 mg,
1,8 mmol) i løpet av 5 minutter og omrørt i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert en gang med mettet NaCH3, deretter en gang med en avkjølt løsning av 0,1 M HC1. Det organiske sjikt ble tørket over MgSC<4, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografiert på silikagel (40-50% EtOAc/heksaner), som gir det ønskede produkt (376 mg, 41%). 1 HNMR(CDCl3)8: 8,38 (bt, 1H), 8,21 (dd, 1H, J = 7,7, T = 1,1), 7,81
(bs, 1H), 7,65 (td, 1H, J = 7,4, J' =1,4), 7,58 (td, 1H, J = 7,7, J' = 1,5), 7,43 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), J = 8,8), 6,84 (s, 1H), 4,90 (bs, 1H), 4,39 (d, 2H, J = 6,3), 2,72 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,45 (s, 9H)ppm.
Del B: Fremstilling av l-[3-(aminometyl)fenyl]-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] -3 -(metyltio)pyrazol.
1 - [3 -(r-Butoksykarbonylaminometyl)fenyl] - 5 - [(3 -fluor-2'-metylsulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)ainokarbonyl]-3-(metyltio)pyrazol (287 mg, 0,47 mmol) ble oppløst i CH2CI2
(5 ml) og TFA (5 ml) og omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Reaksjons-blandingen ble inndampet og renset ved prep. HPLC (10-70% MeCH/H2O/0,05% TFA), som gir det ønskede produkt, (271 mg, 93%). <1>HNMR(DMSO-d6)8: 10,60 (s, 1H), 8,25 (bs, 2H), 8,13 (d, 1H, J = 8,1), 7,82 (td, 1H, J = 7,3, T = 1,5), 7,74 (m, 3H), 7,48 (m, 5H), 7,28 (d, 1H, J = 8,4), 7,23 (s, 1H), 4,16 (d, 2H, J = 5,8), 2,97 (s, 3H), 2,61 (s, 3H) ppm. Apcl massespektrumanalyse m/z = 511 (M+H, 100).
Eksempel 249
l-[3-(aminometyl)fenyI]-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-3-(metylsulfonyl)pyrazol, trifluoreddiksyresalt
MCPBA (110 mg, 57-86%) ble tilsatt til l-[3-(?-butoksykarbonylaminometyl)fenyl]-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metyltio)pyrazol (89 mg, 0,15 mmol) i CH2CI2 (5 ml) og omrørt ved værelsestemperatur i 6 timer. Reaksjons-blandingen ble ekstrahert en gang med mettet Na3SC>3, deretter en gang med mettet NaHCC«3. Det organiske sjikt ble tørket over Na2S04, filtrert og inndampet. Råproduktet ble oppløst igjen i CH2CI2 (1,5 ml) og TFA (1,5 ml) og omrørt ved værelsestemperatur i 5 timer. Den resulterende løsningen ble fordampet og renset ved prep. HPLC (10,70% MeCN/H2O/0,05% TFA), som gir det ønskede produkt. <1>HNMR(DMSO-d6)6: 10,75 (s, 1H), 8,20 (bs, 3H), 8,06 (dd, 1H, J = 8,0, J' =1,5), 7,70 (m, 5H), 7,56 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 8,1 og 1,7 Hz, 1H), 4,11 (d, 2H, J = 5,5), 3,36 (s, 3H), 2,91 (s, 3H) ppm. ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 543 (M+H, 100).
Eksempel 250 l-[3-(aminometyl)fenyl]-5-[(4-(5-(metoksyaminokarbonyl)imidazol-l-yl)fen-l-yl) aminokarbonyl]-3-trifluormerylpyrazol, trifluoreddiksyresalt.
Del A: En løsning av 4-amino-nitribenzen (5,3 g, 38,4 mmol) i etylalkohol (50 ml) ble behandlet med w-butyl-glyksylat (10,0 mg, 76,9 mmol). Etter omrøring under tilbakeløp i 18 timer, ble reaksjonsblandingen konsentrert ved redusert trykk. Resten ble anvendt i neste trinn uten rensning. Til løsningen av iminet (10,0 g, 40,0 mmol) i metylalkohol (50 ml) ble tilsatt natriumkarbonat (11,0 g, 80,0 mmol) og tosylmetyl-isocyanat (11,7 g,
60,0 mmol). Løsningen ble omrørt i 1 time ved værelsestemperatur, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble behandlet med mettet natrium-kloridløsning, og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstraktet ble konsentrert og triturert med metylalkohol. Utfelningen ble tatt vare på og tørket,
som gir et imidazol (5,9 g, 59%, 2 trinn). Reduksjon til anilin ble utført i MeOH og 10
% Pd/C ved 3,4 bar i 18 timer. MS (ESI) m/z (rel. intensitet), 216 (M<+>+H, 100).
Del B: Produktet fra Del A ble deretter koblet til l-(3-cyanofenyl)-3-trifluor-metyl-pyrazol-karboksylsyre ved hjelp av syrekloirdmetoden som er omtalt tidligere.
Produktet ble renset ved silikagel-kolonne-kromatografi (heksan:etylacetat, 4:3), som
gir et rent koblet produkt. ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 481 (M<+>+H,
100).
Del C: Produktet fra Del B (200 mg, 0,4 mmol) i THF (3 ml) ble behandlet med IN
NaOH (0,8 ml, 0,8 mmol). Den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer
ved værelsestemperatur, ble deretter surgjort til pH 7 med IN HC1, ekstrahert med etyl-acetat, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Den resulterende syren (100 mg,
0,2 mmol) ble oppløst i THF (5 ml), behandlet med DIEA (0,001 ml, 0,6 mmol), metoksylaminhydroklorid (0,030 g, 0536 mmol) og TBTU (83 mg, 0,2 mmol) og omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Resten ble behandlet med vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Rensning ved silikagel-flash-kromatografi (metanol/metylklorid, 1:9), ga metoksyhydroksamat-mellomprodukt (60 mg, 56%). ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitetl 496
(M<+>+H, 100). Reduksjon av nitrilet til benzylamin ble deretter utført ved hjelp av vanlige betingelser. <1>HNMR(CD3OD)5:3,74 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,78 (m, 2H), 7,80 (m,3H)ppm. ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 442 (M<+>+H, 100).
Eksempel 251
l-(3-aminometylfenyl)-5-[(4-(5-metyl-l,2,3-triazol-l-yl)fen-l-yl)ammokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol, trifluoreddiksyresalt
Del A: En løsning av 4-/er?-butyl-[l-(4-nitrofenyl)]-5-metyl-l,2,3-tiazol-l-yl-karboksylat (Maybridge Chemical Company, 0,5 g, 1,6 mmol) i TFA (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved redusert trykk. Resten ble deretter redusert til anilinet ved hjelp av vanlige betingelser uten rensing. <1>HNMR(CDC13)8: 2,36 (s, 3H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,80 (s, lH)ppm. ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 175 (M<+>+H, 100).
Del B: Mellomproduktet ble deretter koblet til l-(3-cyanofenyl)-3-trifluormetylpyrazol-karboksylsyre etter syrekloirdmetoden som er omtalt tidligere, etterfulgt av reduksjonen av nitrilet til benzylamin og rensning ved HPLC med omvendt fase fremgangsmåter og lyofilisering, som gir tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff. <1>HNMR(CD30D)5: 2,35 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,51 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (m, 3H),
7,65 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,2 Hz, 2H)ppm. ESI massespektrumanalyse m/z (rel. intensitet) 500 (M<+>+H, 100).
De følgende tabeller inneholder typiske eksempler i følge foreliggende oppfinnelse. Det er meningen av hver innførsel i hver enkelt tabell skal pares med hver formel ved begynnelsen av tabellen. For eksempel er det meningen av Eksempel 1 i Tabell 2 skal pares med hver av formlene a-nn og det er meningen at Eksempel 1 i Tabell 3 skal pares med hver av formlene a-nn.
De følgende grupper kan anvendes for gruppe A i de følgende tabeller.
Forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse er nyttige som antikoagulasjonsmidler
for behandling eller forebyggelse av tromboemboliske sykdommer hos pattedyr. Betegnelsen "tromboemboliske sykdommer" som anvendes her omfatter arterielle eller venøse kardiovaskulære eller cerebrovaskulære tromboemboliske sykdommer, og omfatter for eksempel ustabil angina, første eller gjentatt myokardi-infarkt, iskemisk plutselig død, kortvarig iskemiske anfall, slag, arterosklerose, venøs trombose, dyp venetrombose, trombo-flebitt, arteriell embolisme, coronar- og cerebral arteriell trombose, cerebral embolisme, nyre-embolisme og lunge-embolisme. Den anti-koagulerende virkning av forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse, antas å skyldes hemningen av faktor Xa eller trombin.
Virkningen av forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse som inhibitorer av faktor
Xa ble bestemt ved å anvende renset human faktor Xa og syntetisk substrat. Hvor hurtig faktor Xa hydrolyserer kromogent substrat (S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) ble målt både i fravær og nærvær av forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse.
Hydrolyse av substratet resulterer i frigjøringen av pNA, som ble fulgt spektrofoto-
metrisk ved å måle økningen i absorbans ved 405 nm. En reduksjon i absorbsjons-hastigheten ved 405 nm i nærvær av inhibitor, er et tegn på enzym-inhibering.
Resultatene av denne bestemmelse er uttrykt som inhibitorisk konstant, Kj.
Faktor Xa-bestemmelsene ble utført i 0,10 M natriumfosfat-buffer, pH 7,5, som
inneholder 0,20 M NaCl og 0,5% PEG 8000. Michaelis-konstanten, Km, for substrat-analyse ble bestemt ved 25°C ved å anvende fremgangsmåten til Lineweaver og Burk. Verdiene av Kj ble bestemt ved å la 0,2-0,5 nM human faktor Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, TN) omsette seg med substratet (0,20 mM -ImM) i nærvær
av inhibitor. Omsetningene fikk fortsette i 30 minutter og hastighetene (forandring i absorbans mot tiden) ble målt i tidsrammen fra 25-30 minutter. Det følgende forhold ble anvendt for å beregne Ki-verdier: •
(v0-vs)/vs = I/(Ki(l+S/Km))
hvor:
v0 er hastigheten av kontrollprøven i fravær av inhibitor;
vs er hastigheten i nærvær av inhibitor; I er konsentrasjonen av inhibitor;
Kj er dissosiasjonskonstanten av enzym:inhibitor-komplekset;
S er konsentrasjonen av substratet;
Km er Michaelis-konstanten.
Ved å anvende metoden som er beskrevet ovenfor, ble det funnet at en rekke
forbindelser i følge foreliggende oppfinnelse har en Ki <10 uM, og derved bekrefte anvendelsen av forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse som virksomme Xa-inhibitorer.
Den antitrombotiske virkning av forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse kan demonstreres i en kanin-arterio-venøs (AV) shunt-trombosemodell. I denne modellen ble det anvendt kaniner som veier 2-3 kg som var bedøvet med en blanding av xylazin (10 mg/kg i.m.) og ketamin (50 mg/kg i.m.). En salin-fylt AV-shunt-innretning som var fylt med saltvann ble tilknyttet mellom den femorale arterie og den femorale venøse cannula. AV-shunt-innretningen består av et 6-cm langt stykke tygon-slange som inne-holder et stykke av en silketråd. Blod vil flyte mellom den femorale arterie via AV-
shunten til den femorale venen. Det at blodet er utsatt for silketråden, vil forårsake dannelsen av en stor trombe. Etter 40 minutter ble shunten frakoblet og silketråden som var dekket med trombe, ble veiet. Forsøksforbindelser eller vehikkel ble gitt (i.v., i.p.,
s.c, eller oralt) før åpningen av AV-shunten. Prosent hemning av trombedannelsen bestemmes for hver behandlingsgruppe. JD50-verdier (dose som gir 50% hemning av trombedannelsen) beregnes ved lineær regresjon.
Forbindelsene av formel (I) kan også være nyttige som inhibitorer av serinprotease,
særlig humant trombin, plasma kallikrein og plasmin. På grunn av deres inhiberende virkning, er disse forbindelsene indikert for anvendelse for å forebygge eller behandle fysiologiske reaksjoner, blodkoagulering og inflammasjon, katalysert av den tidligere nevnte klasse av enzymer. Særlig har forbindelsen anvendelse som legemidler for behandling av sykdommer som skyldes for høy trombinaktivitet slik som myokardi-
infarkt, og som reagenser anvendt som anti-koaguleringsmidler ved prosesseringen av blod til plasma for diagnostiske eller andre kommersielle formål.
Noen av forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse er vist å være direkte virkende inhibitorer av serinprotease-trombin pga. deres evne til å inhibere spaltningen av små molekylsubstrater av trombin i et renset system. In vtfro-inhibisjonskonstanter ble bestemt etter fremgangsmåten beskrevet av Kettner et al, i J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990). I disse analysene ble trombin-mediert hydrolyse av det kromogene substratet S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, Texas) fulgt spektro-fotometrisk.
Tilsetningen av en inihibitor til analyseblandingen resulterer i redusert absorbans og er
et tegn på trombin-inhibering. Human trombin (Enzyme Research Laboratories, Inc.,
South Bend, IN) ved en konsentrasjon på 0,2 nM i 0,10 M natriumfosfat-buffer, pH 7,5, 0,20 M NaCl og 0,5% PEG 6000, ble inkubert med forskjellige substratkonsentrasjoner som varierer fra 0,20 til 0,02 m M. Etter 25-30 minutters inkubering ble trombin-aktiviteten målt ved å følge økningen i absorbans ved 405 nM som oppstår pga. substrathydrolyse. Inhiberingskonstantet ble avledet fra reciprokale opptegnelsen av reaksjonshastigheten som en funksjon av substrat-konsentrasjonen ved å anvende den vanlige metoden til Lineweaver og Burk. Ved å anvende metoden som er beskrevet ovenfor, ble noen av forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse evaluert og funnet å
ha en Kj mindre enn 10 um, og bekrefter derved anvendelsen av forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse som virksomme trombin-inhibitorer.
Forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse kan administreres alene eller sammen
med en eller flere andre terapeutiske midler. Disse omfatter anti-koaguleringsmidler eller koagulerings-inhiberende midler, anti-blodplatemidler eller blodplate-inhiberende midler, trombin-inhibitorer eller trombolytiske- eller fibrinolytiske midler.
Forbindelsene administreres til et pattedyr i en terapeutisk virksom mengde. Med "terapeutisk virksom mengde" er ment en mengde av en forbindelse av Formel I som,
når den administreres alene eller sammen med et ytterligere terapeutisk middel til pattedyret, virksomt forebygger eller lindrer den tromboemboliske sykdomstilstand eller forløpet av sykdommen.
Med "administrert sammen med" eller "kombinasjonsterapi" er ment at forbindelsen av Formel I og en eller flere ytterligere terapeutiske midler administreres samtidig til pattedyret som skal behandles. Når de administreres sammen, kan hver bestanddel administreres samtidig eller etter hverandre i hvilken som helst orden ved forskjellige tidspunkter. Således kan hver komponent administreres adskilt, men tilstrekkelig nær i tid slik at man får den ønskede terapeutiske virkning. Andre anti-koagulerende midler (eller koagulasjons-inhiberende midler) kan anvendes sammen med forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse og omfatter warfarin og heparin, så vel som andre faktor Xa-inhibitorer, slik som de som er omtalt i publikasjoner som er angitt ovenfor under bakgrunnen for oppfinnelsen.
Betegnelsen "anti-blodplatemidler" (eller blodplate-inhiberende midler), som angitt her, betyr midler som inhiberer blodplatefunksjonen slik som inhiberer aggregasjonen, adhesjonen eller granulær sekresjon av blodplater. Slike midler omfatter, men er ikke begrenset til, de forskjellige kjente ikke-stereoide anti-inflammatoriske legemidler (NSATDS) slik som aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindak, indometacin, mefenamat, droxicam, diklorfenak, sulfinpyrazon og piroxicam, og omfatter farmasøytisk aksep-
table salter eller prodrugs av disse. Av NSATDS er aspirin (acetylsalicylsyre eller ASA)
og piroxicam foretrukne. Andre egnede anti-blodplatemidler omfatter tiklopidin, og omfatter farmasøytisk akseptable salter eller prodrugs derav. Tiklopidin er også en foretrukken forbindelse siden det er kjent for å være mild mot mage/tarm-kanalen når den brukes. Andre egnede blodplate-hemmende midler omfatter IIb/nia-antagonister, tromboxan-A2-reseptor-antagonister og tromboxan-A2-syntetase-inhibitorer, så vel som farmasøytisk akseptable salter eller prodrugs av disse.
Betegnelsen trombin-inhibitor (eller anti-trombinmiddel), som anvendes her betegner inhibitorer av serinprotease-trombin. Ved inhibering av trombin blir forskjellige trombin-medierte prosesser avbrutt, slik som trombin-mediert blodplateaktivering (dvs. for eksempel aggresjon av blodplater, og/eller granulær sekresjon av plasmino-genaktivator-inhibitor-1 og/eller serotonin) og/eller fibrindannelse. Det er kjent en rekke trombin-inhibitorer og disse inhibitorer kan anvendes sammen med de fore-
liggende forbindelser. Slike inhibitorer omfatter, men er ikke begrenset til borarginin-derivater, borpeptider, hepariner, hirudiner og argatroban, og omfatter farmasøytisk akseptable salter og prodrugs av disse. Borarginin-derivater og borpeptider omfatter N-acetyl- og peptidderivater av boronsyre, slik som C-endestående a-amino-boron-syrederivater av lysin, ornitin, arginin, homoarginin og tilsvarende isotio-ouronium-analoger av disse. Betegnelsen hirudin, som anvendes i beskrivelsen, omfatter egnede derivater eller analoger av hirudin, som her betegnes som hiruloger, slik disulfat-
ohirudin. Borpeptid-trombin-inhibitorer omfatter forbindelser beskrevet i Kettner et al, U.S. patent nr. 5,187,157 og europeisk patentpublikasjon nr. 293,881, A2. Andre
egnede borarginin-derivater og borpeptid-trombin-inhibitorer omfatter de som er omtalt i PCT- publikasjon nr. 92/07869 og europeisk patentpublikasjon nr. 471,651.
Betegnelsen trombolytiske (eller fibrinolytiske) midler (eller trombolytika eller fibrinolytika), som angitt her, betegner midler som lyser blodpropp] (trombi). Slike midler omfatter vevplasminogen-aktivator, anistreplase, urokinase eller streptokinase,
og omfatter farmasøytisk akseptable salter eller prodrugs derav. Betegnelsen anistreplase, som anvendes her, betyr anisoylert plasminogen streptokinase-aktivator-
kompleks som omtalt for eksempel i europeisk patentpublikasjon nr. 028,498.
Betegnelsen urokinase, som anvendes her, er ment å bety både dobbel og enkelt urokinasekjede, den sistnevnte omtales også her som prourokinase.
Administrering av forbindelsene av Formel I i følge oppfinnelsen sammen med slik ytterligere terapeutisk middel, kan gi en virkningsfordel fremfor forbindelser og midler alene, og kan gjøre det mens de tillater anvendelsen av lavere doser av hver enkelt. En lavere dose reduserer muligheten for bivirkning, og derved gir en øket sikkerhetsmargin.
Forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse er også nyttige som standarder eller referanseforbindelser, for eksempel som en kvalitetsstandard eller kontroll, ved tester eller bestemmelser som omfatter inhiberingen av faktor Xa. Slike forbindelser kan skaffes tilveie i et kommersielt sett, for eksempel, for anvendelse i farmasøytisk forskning som omfatter faktor Xa. For eksempel kan en forbindelse i følge foreliggende oppfinnelse anvendes som en referanse i et forsøk som sammenligner dens kjente virkning med en forbindelse med en ukjent virkning. Dette vil garantere eksperi-mentatoren at forsøket blir utført riktig og gir en basis for sammenligning, spesielt dersom forsøksforbindelsen var et derivat av referanseforbindelsen. Når man utvikler nye bestemmelser eller fremgangsmåter, kan forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse anvendes for å teste deres effektivitet.
Forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes i diagnostiske bestemmelser som omfatter faktor Xa. For eksempel kan tilstedeværelsen av faktor Xa i en ukjent prøve bestemmes ved tilsetning av kromogent substrat S2222 til en serie løsninger som inneholder prøven som skal analyserere og eventuelt en av forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse. Dersom det observeres produksjon av pNA i løs-
ningen som inneholder prøven som skal analyseres, men ikke i nærvær av en for-
bindelsen i følge foreliggende oppfinnelse, vil en konkludere med at faktor Xa var til-
stede.
Dosering og formulering
Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan administreres i slike orale doseformer som tabletter, kapsler (som hver omfatter formuleringen med lengre tids frigivining eller tids-forsinket frigjøring), piller, pulvere, granulater, eliksirer, tinkturer, suspensjoner, siruper og emulsjoner. De kan også administres i intravenøs (bolus eller infusjon) intra-
peritoneal, subkutan eller intramuskulær form, alle anvender kjente doseformer innen
farmasien. De kan administreres alene, men administreres vanligvis sammen med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administrasjons vei og vanlig farma-søytisk praksis.
Doseregimet for forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse vil selvfølgelig variere avhengig av kjente faktorer, slik som farmakodynamiske karakteristika av det spesielle
midlet og administrasjonens måte og administrasjonens vei; forbindelsene, alder, kjønn, helse, medisinsk tilstand og vekt av mottageren; beskaffenheten av symptomene og hvor omfattende de er; typen av samtidig behandling; behandlingshyppighet; administrasjons-veien, renal og hepatisk funksjon av pasienten og den ønskede virkning. En lege eller veterinær kan bestemme og foreskrive den effektive mengden av lege-midlet som er nødvendig for å forebygge, motvirke eller å stoppe utviklingen av den tromboemboliske sykdommen.
Som en generell rettesnor, vil den daglige orale dosen av hver aktive bestanddel, når den skal anvendes for den angitte virkning, variere mellom ca. 0,001 til 1000 mg/kg legemsvekt, fortrinnsvis mellom 0,01 til 100 mg/legemsvekt pr. dag, og mest foretrukket mellom ca. 1,0 til 20 mg/kg/dag. Intravenøst vil den mest foretrukne dosen variere fra ca. 1 til ca. 10 mg/kg/minutt under en konstant infusjonshastighet. Forbindelser i følge denne oppfinnelsen kan administreres i en enkelt daglig dose, eller den totale daglige dosen kan administreres i oppdelte doser av 2,3 eller 4 ganger daglig.
Forbindelser i følge denne oppfinnelsen kan administreres i intranasal form ved topisk anvendelse av egnede intranasale vehikler, eller via transdermale veier, ved anvendelse av transdermale hudplastere. Når de administreres i form av et transdermalt admini-streringssystem, vil doseadministrering selvfølgelig være kontinuerlig snarere enn inter-mitterende i løpet av doseregimet.
Forbindelsene administreres vanligvis i blanding med egnede farmasøytiske fortynningsmidler, eksipienser eller bærere (som en fellesbetegnelse angir som farmasøytiske bærere) passende utvalgt med hensyn til den tilsiktede administreirngsformen, dvs. orale tabletter, kapsler, eliksirer, siruper og lignende, og i overensstemmelse med vanlig farmatøytisk praksis.
For eksempel for oral administrering i form av en tablett eller kapsel kan den virksomme legemiddelbestanddelen blandes med en oral, ikke-giftig, farmasøytisk akseptabel, inert bærer, slik som laktose, stivelse, sukrose, glukose, metylcellulose, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat, kalsiumsulfat, mannitol, sorbitol og lignende; for oral administrering i flytende form kan de orale legemiddelkomponentene blandes med en hvilken som helst oral, ikke-giftig, farmasøytisk akseptabel inert bærer, slik som etanol, glyserol, vann og lignende. Når det ønskelig eller nødvendig, kan dessuten bindemidler, smøremidler, sprengningsmidler og fargestoffer tilsettes til blandingen. Egnede bindemidler omfatter stivelse, gelatin, naturlig sukker slik som glucose eller beta-laktose, mais-søtningsmidler, naturlige og syntetiske gummier slik som acacia, tragant eller natriumalginat, karboksymetylcellulose, polyetylenglykol, vokser og lignende. Smøremidler som kan anvendes i disse doseformene omfatter natriumoleat, natrium-stearat, magnesiumstearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende. Spaltningsmidler omfatter stivelse, metylcellulose, agar, bentonitt, xantangummi og lignende.
Forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i form av liposome administreringssystemer, slik som små unilamellære vesikler, store unilamellære vesikler og multilamellære vesikler. Liposomet kan også fremstilles fra en rekke fosfolipider, slik som kolesterol, stearylamin eller fosfatidylcholiner.
Forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse kan også kobles med løselige polymerer som målrettede legemiddelbærere. Slike polymerer kan omfatte polyvinylpyrrolidon, pyrankopolymer, polyhydroksypropylmetakrylamid-fenol, polyhydroksy-etyl-aspartamidfenol eller polyetylenoksyd-polylysin-substituert med palmitoyl-rester. Dessuten kan forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse kobles til en klasse av bio-nedbrytbare polymerer som er nyttige for å oppnå kontrollert frigivning av et lege-middel, for eksempel polymelkesyre, polyglykolsyre, kopolymerer av polymelkesyre og polyglykolsyre, polyepsilon-kaprolakton, polyhydroksysmørsyre, polyortoester, poly-acetaler, polydihydropyraner, polycyanoacylater og tverrbundne eller amfipatiske blokk-kopolymerer av hydrogeler.
Doseformer (farmasøytiske sammensetninger) som er egnet for administrering, kan inneholde fra ca. 1 mg til ca. 100 mg av virksom bestanddel pr. dose enhet. I disse farma-søytiske sammensetningene vil den virksomme bestanddelen vanligvis være tilstede i en mengde på ca. 0,5-95 vekt% basert på totalvekten av sammensetningen.
Gelatinkapslene kan inneholde den virksomme bestanddelen og pulveriserte bærere, slik som laktose, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortynningsmidler kan anvendes for å fremstille sammenpressede tabletter.
Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med lengre tids frigivning for å
gi kontinuerlig frigjøring av medikamentet i løpet av timer. Sammenpressede tabletter kan være sukkerbelagt eller filmbelagt for å maskere en eventuelt ubehagelig smak og beskytte tabletten mot luft, eller enteroløselige for selektiv oppløsning i mage/tarm-kanalen.
Flytende doseformer for oral administrering kan inneholde fargestoffer og smaksstoffer
for å bli bedre mottatt av pasienten.
Egnede bærere for parenterale løsninger, er vanligvis vann, en egnet olje, saltløsning, vandig dekstrose (glukose), beslektede sukkerløsninger og glykoler slik som propylenglykol eller polyetylenglykoler. Løsninger for parenteral administrering inne-holder fortrinnsvis et vannløselig salt av den virksomme bestanddelen, egnede stabiliseringsmidler, og om nødvendig, bufferstoffer. Antioksidasjonsmidler slik som natriumbisulfitt, natriumsulfitt eller askorbinsyre, enten alene eller sammen, er egnede stabiliseringsmidler. Også anvendt er sitronsyre og dens salter og natrium-EDTA. I
tillegg kan parenterale løsninger inneholde preserveringsmidler, slik som benzalkoniumklorid, metyl- eller propyl-paraben og klorbutanol.
Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington' s Pharmacevtical Sciences,
Mack Publishing Company, et vanlig oppslagsverk innen dette området.
Typiske nyttige farmasøytiske doseformer for administrering av forbindelsen i følge foreliggende oppfinnelse kan illustreres som følger:
Kapsler
Et stort antall enhetskapsler kan fremstilles ved å fylle standard todelte harde gelatinkapsler, hver med 100 mg av pulverisert, virksom bestanddel, 150 mg laktose, 50 mg cellulose og 6 mg magnesiumstearat.
Myke gelatinkapsler
En blanding av virksom bestanddel i en spiseolje slik som soyaolje, bomullsfrøolje eller olivenolje kan fremstilles og injiseres ved hjelp av en positiv fortrengningspumpe inn i gelatin for å fremstille myke gelatinkapsler som inneholder 100 mg av den virksomme bestanddel. Kapslene bør vaskes og tørkes.
Tabletter
Tabletter kan fremstilles etter vanlige fremgangsmåter slik at doseenheten er 100 mg virksom bestanddel, 0,2 mg kolloidal silisiumdioksid, 5 mg magnesiumstearat, 2,75 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg stivelse og 98,8 mg laktose. Passende belegg kan påføres for å gjøre dem mer velsmakende eller forsinke absorpsjonen.
Injeksjonsvæske
En parenteral sammensetning egnet for administrering ved injeksjon kan fremstilles ved
å blande 1,5 vekt% virksom bestanddel i 10 volum% propylenglykol og vann.
Løsningen bør være fremstilt isotonisk med natriumklorid og sterilisert.
Suspensjon
En vandig suspensjon kan fremstilles for oral administrering slik at hver 5 ml inne-
holder 100 mg finfordelt virksom bestanddel, 200 mg natriumkarboksymetyl-cellulose,
5 mg natriumbenzoat, 1,0 sorbitolløsning, U.S.P., og 0,025 ml vanillin.
Når forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse for eksempel blandes med andre anti-koagulerende midler, kan en daglig dose være ca. 0,1 til 100 mg av forbindelsen av Formel I og ca. 1 til 7,5 mg av det andre antikoagulerende middel pr. kg legemsvekt av pasienten. For en tablettdoseform kan forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse vanligvis være tilstede i en mengde på ca. 5 til 10 mg pr. doseenhet, og det andre anti-koagulerende middel i en mengde på ca. 1 til 5 mg pr. doseenhet.
Når forbindelsene av Formel I administreres sammen med et anti-blodplatemiddel, kan vanligvis som en generell rettesnor en daglig dose være ca. 0,01 til 25 mg av for-
bindelsen av Formel I og ca. 50 til 150 mg av anti-blodplatemidlet, fortrinnsvis ca. 0,1
til 1 mg av forbindelsen av Formel I og ca. 1 til 3 mg av anti-blodplatemidler, pr. kg legemsvekt av pasienten.
Når forbindelsene av Formel I administreres sammen med trombolytisk middel, kan vanligvis en daglig dose være ca. 0,1 til 1 mg av forbindelsen av Formel I pr. kg av pasientens legemsvekt og, når det gjelder de trombolytiske midler, kan den vanlige dosen av trombolytisk middel når den administreres alene, reduseres med ca. 70-80%
når den administreres sammen med en forbindelse av Formel I.
Når to eller flere av de ovennevnte andre terapeutiske midler administreres sammen med forbindelsen av Formel I, kan vanligvis mengden av hver bestanddel i en vanlig daglig dose og vanlig doseform, reduseres i forhold til den vanlige dosen av midlet når det administreres alene, i betraktning av den additive eller synergistiske virkning av de terapeutiske midlene når de administreres sammen.
Særlig når de gis som en enkelt doseenhet er det en mulighet for kjemisk reaksjon mellom de blandede virksomme bestanddeler. Av denne grunn blir forbindelsen av Formel I og det andre terapeutiske midlet som er kombinert i en enkelt doseform formulert slik at skjønt de aktive bestanddeler er kombinert i en enkelt doseform, er den fysiske kontakt mellom de aktive bestanddeler gjort minst mulig (dvs. redusert). For eksempel kan en aktiv bestanddel være enteroløselig. Ved å gjøre en av de aktive bestanddelene enteroløselige, er det mulig ikke bare å gjøre kontakten mellom de kombinerte, virksomme bestanddelene minst mulig, men det er også mulig å kontrollere frigivningen av en av disse bestanddeler i mage/tarm-kanalen, slik at en av disse forbindelsene ikke frigjøres i magen, men tvert i mot i tarmene. En av de virksomme bestanddelene kan også belegges med et materiale som gir en lengre tids frigivning gjennom mage/tarm-kanalen og også tjener til å gjøre den fysiske kontakt mellom de kombinerte virksomme bestanddelene minst mulig. Dessuten kan bestanddelen med lengre tids frigivning i tillegg være enteroløselig slik at frigivningen av denne bestanddelen bare finner sted i tarmene. En annen måte vil omfatte formuleringen av et kombinasjonsprodukt hvor den ene bestanddelen er belagt med en polymer med ikke umiddelbar frigivning og/eller enteroløselig, og den andre bestanddelen også er belagt med en polymer slik som hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) eller andre passende, kjente materialer for ytterligere å adskille de virksomme bestanddelene. Det polymere belegget tjener til å danne en ytterligere barriere mot påvirkning av den andre bestanddelen. Disse så vel som andre måter å gjøre kontakten mellom bestanddelene i kombinasjonsprodukter i følge foreliggende oppfinnelse minst mulig, enten de administreres i en enkelt doseform eller administreres i separate former, men på samme tid og på samme måte, vil være innlysende for fagmannen.

Claims (26)

1. Forbindelse av formel I: eller en stereoisomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at ring M inneholder, i tillegg til J, 0-3 A<n>atomer, forutsatt at dersom M inneholder 2 An atomer, er R<lb> ikke tilstede og dersom M inneholder 3 Anatomer, er Rla og Rlb ikke tilstede; J er N eller NH; D er valgt fra CN, C(=NR<8>)NR<7>R<9>, NHC(=NR<8>) NR<7>R9, NR<8>CH(=NR<7>), C(O) NR<7>R<8> og (CR<8>R<9>)tNR7R<8>, forutsatt at D er substituert meta eller para til G på E: E er valgt fra fenyl eller pyridyl substituert med 1 R; alternativt betyr D-E-G sammen pyridyl substituert med 1 R; R er valgt fra H, halogen, (CH2)tOR<3>, C, -4 alkyl. G er ikke tilstede, Z er valgt fra et CM alkylen, (CH2)rO, C(0)(CH2)r, C(0)NR3, NHC(O), S(0)p(CH2)r og NHS02; Rla og R<lb> er uavhengig ikke tilstede eller valgt fra: -(CH2)r-R<r>, R1 er valgt fra H, C1.3 alkyl, halogen, (CF2)rCF3, OR2, NR<2>R<2a>, C(0)R<2c>, C02R<2, > S(0)pR<2b>, C(0)NR<2>R<2a>, NR<2>S02R<2b>, eller fenyl-C,-C4alkyl, R<2>, når den forekommer, er valgt fra H, eller Ci-6 alkyl, R2a, |når den forekommer er valgt fra H, eller Ci.6 alkyl, R2b, når den forekommer er valgt fra Ci-6 alkyl, R<3>, når den forekommer, er valgt fra H, eller Cm alkyl; A er valgt fra: fenyl eller naftyl substituert med 0-2 R4 og En heterocyklisk gruppe valgt fra piperidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, dihydro-pyrimidinyl og tiazolyl substituert med 0-2 R<4>; B er valgt fra: Y, X-Y, X er valgt fra CM alkylen, -C(O)-, -S(0)p-, -NR<2>CR<2>R2<a->, CR<2>R<2a>NR<2->, O, - CR<2>R2aO-, og -<O>CR<2>R<2a>; CR<2>R<2a> S(0)p og S(0)pCR<2>R<2a>; Y er valgt fra: (CH2)rNR<2>R<2a>, forutsatt at X-Y ikke danner en N-N, O-N eller S-N-binding, fenyl eller Cs-Ce-cykloalkyl substituert med 0-2 R4a og en heterocyklisk gruppe valgt fra piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, benzimidazolyl og tetrazolyl substituert med 0-2 R<4a>. R<4>, når den forekommer er valgt fra halogen, (CH2)rNR<2>R<2a>, S(0)pR<5>, (CF2)rCF3, eller NR<2>C(0)-NR2R2a, alternativt er en av R<4> evt. med CF3 substituert tetrazolyl, R4a, når den forekommer, er valgt fra =0, halogen, Cm alkyl, (CH2)rC(0)R<2b>, S02NR<2>R<2a>, S(0)pR<5> og (CF2)rCF3, alternativt er en R<4a> en evt. med CF3 substituert tetrazolyl. R<5>, når den forekommer er valgt fra CF3, Ci-6 alkyl og benzyl. R , når den forekommer er valgt fra H, OH, Ci.6 alkyl, Cm alkylkarbonyloksy, Cm alkoksykarbonyl, R<8>, når den forekommer er valgt fra H, eller Ci-6 alkyl, alternativt danner R7 og R<8> sammen med nitrogenatomet en morfolinring; R<9>, når den forekommer, er valgt fra H, eller Ci-6 alkyl; n, når den forekommer, er valgt fra 0, 1, 2 og 3; p, når den forekommer, er valgt fra 0, 1 og 2; r, når den forekommer, er valgt fra 0, 1, 2 og 3; s, når den forekommer, er valgt fra 0,1 og 2; og t, når den forekommer, er valgt fra 0 og 1; forutsatt at D-E-G(CH2)S- og -Z-A-B ikke begge er benzamidiner.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er av formlene Ia-fh: hvor gruppene D-E og -Z-A-B er bundet til naboatomer i ringen; Z er valgt fra Ci-C4-alkylen, (CH2)rO, C(0)(CH2)r, C(0)NR<3>, NHC(O), S(0)p (CH2)r og NHS02; A er valgt fra en av de følgende karbocykliske og heterocykliske systemer som er substituert med 0-2 R<4>: fenyl, piperidinyl, pyridyl, tiazolyl, B er valgt fra Y, X-Y, X er valgt fra CM alkylen, -NR<2>CR<2>R<2a->, -CR<2>R<2a>NR<2->, O, -CR<2>R<2a>O og - OCR<2>R<2a>; Y er NR<2>R<2a>, forutsatt at X-Y ikke danner en N-N eller O-W-binding; alternativt er Y valgt fra ett av de følgende heterocykliske systemer som er substituert med 0-2 R<4a>; piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, benzimidazolyl.
3. Forbindelse som angitt i krav 2, karakterisert ved at forbindelsene er av formlene Ha-Hf: Z er valgt fra CH2C(0), C(0)CH2, NHC(O), C(0)NH, C(0)N(CH3), CH2S(0)2, S(0)2(CH2), og NHS02, forutsatt at Z ikke danner en N- N eller NCH2N-binding med ring M eller gruppe A.
4. Forbindelse som angitt i krav 3, karakterisert ved at; E er fenyl substituert med R eller 2-pyridyl substituert med R; D er valgt fra NH2, C(0)NH2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NHCH3, CH(CH3)NH2 og C(CH3)2NH2, forutsatt at D er substituert meta eller para til ring M på E; og R er valgt fra H, Cl og F.
5. Forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved at D-E er valgt fra 3-aminofenyl, 3-amidinofenyl, 3-aminometylfenyl, 3-aminokarbonylfenyl, 3-(metylaminometyl)fenyl, 3-(l-aminoetyl)fenyl, 3-(2-amino-2-propyl)fenyl, 4-klor-3-aminofenyl, 4-klor-3-amidinofenyl, 4-klor-3-aminometylfenyl, 4-klor-3-(metylaminometyl)fenyl, 4-fluor-3-aminofenyl, 4-fluor-3-amidinofenyl, 4-fluor-3-aminometylfenyl, 4-fluor-3-(metylaminometyl)fenyl, 6-aminopyrid-2-yl, 6-amidinopyrid-2-yl, 6-aminometylpyrid-2-yl, 6-(l-aminoetyl)pyrid-2-yl og 6-(2-amino-2-propyl)pyrid-2-yl.
6. Forbindelse som angitt i krav 3, karakterisert ved at; Z er C(0)CH2 og CONH, forutsatt at Z ikke danner en N-N-binding med gruppe A; A er valgt fra fenyl, pyridyl og pyrimidyl og er substituert med 0-2 R<4> og, B er valgt fra X-Y, R4 , når den forekommer er valgt fra halogen, (CH2)rNR<2>R<2a> og (CF2)rCF3; R<4a> er valgt fra CM alkyl, CF3, S(0)pR<5>, S02NR2R2a og l-CF3-tetrazol-2-yl; R<5> når den forekommer, er valgt fra CF3, Ci.6 alkyl og benzyl; X er CH2 eller C(O) og, Y er valgt fra pyrrolidino og morfolino.
7. Forbindelse som angitt i krav 6, karakterisert ved at; A er valgt fra gruppen: fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyrimidyl, 2-C1-fenyl, 3-C1- fenyl, 2-F-fenyl, 3-F-fenyl, 2-metylfenyl, 2-aminofenyl og 2-metoksyfenyl og, B er valgt fra gruppen: 2-CF3-fenyl, 2-(aminosulfonyl)fenyl, 2-(metylamino- sulfonyl)fenyl, 2-(dimetylaminosulfonyl)fenyl, 1-pyrrolidinokarbonyl, 2-(metylsulfonyl)fenyl, 4-morfolino, 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenyl, 4-morfolinokarbonyl, 2-metyl-l-imidazolyl, 5-metyl-l-imidazolyl, 2-metylsulfonyl-l-imidazolyl og 5-metyl-l,2,3-triazolyl.
8. Forbindelse som angitt i krav 3, karakterisert ved at; E er fenyl substituert med R eller 2-pyridyl substituert med R; D er valgt fra NH2, C(0)NH2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NHCH3, CH(CH3)NH2 og C(CFf3)2NH2, forutsatt at D er substituert meta eller para til ring M på E; og, R er valgt fra H, Cl og F; Z er C(O) CH2 og CONH, forutsatt at Z ikke danner en TV-N-binding med gruppe A; A er valgt fra fenyl, pyridyl og pyrimidyl og er substituert med 0-2 R<4> og, B er valgt fra X-Y, R<4>, når den forekommer er valgt fra halogen, (CH2)rNR<2>R<2a> og (CF2)rCF3; R4a er valgt fra CM alkyl, CF3, S(0)pR<5>, S02NR<2>R<2a> og l-CF3-tetrazol-2-yl. R<5>, når den forekommer er valgt fra CF3, Ci-6 alkyl og benzyl; X er CH2 eller C(O); og, Y er valgt fra pyrrolidino og morfolino.
9. Forbindelse som angitt i krav 8, karakterisert ved at; D-E er valgt fra 3-aminofenyl, 3-amidinofenyl, 3-aminometylfenyl, 3-aminokarbonyl-fenyl, 3-(metylaminometyl)fenyl, 3-(l-aminoetyl)fenyl, 3-(2-amino-2-propyl)-fenyl, 4-klor-3-aminofenyl, 4-klor-3-amidinofenyl, 4-klor-3-aminometylfenyl, 4-klor-3-(metylaminometyl)fenyl, 4-fluor-3-aminofenyl, 4-fluor-3-amidinofenyl, 4-fluor-3-aminometylfenyl, 4-fluor-3-(metylaminometyl)fenyl, 6-aminopyrid-2-yl, 6-amidinopyrid-2-yl, 6-aminometylpyrid-2-yl, 6-aminokarbonylpyrid-2-yl, 6-(metylaminometyl)pyrid-2-yl, 6-( 1 -aminoetyl)pyrid-2-yl, 6-(2-amino-2-propyl)-pyrid-2-yl; A er valgt fra gruppen: fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyrimidyl, 2-Cl-fenyl, 3-C1- fenyl, 2-F-fenyl, 3-F-fenyl, 2-metylfenyl, 2-aminofenyl og 2-metoksyfenyl; og, B er valgt fra gruppen: 2-CF3-fenyl, 2-(aminosulfonyl)fenyl, 2-(metylamino- sulfonyl)fenyl, 2-(dimetylaminosulfonyl)fenyl, 1-pyrrolidinokarbonyl, 2-(metylsulfonyl)fenyl, 4-morfolino, 2-(r-CF3-tetrazol-2-yl)fenyl, 4-morfolinokarbonyl, 2-metyl-l-imidazolyl, 5-metyl-l-imidazolyl, 2-metylsulfonyl-l-imidazolyl og 5-metyl-l,2,3-triazolyl.
10. Forbindelse som angitt i krav 9, karakterisert ved at forbindelsen er av Formel Ha.
11. Forbindelse som angitt i krav 9, karakterisert ved at forbindelsen er av Formel Ub.
12. Forbindelse som angitt i krav 9, karakterisert ved at forbindelsen er av Formel He.
13. Forbindelse som angitt i krav 9, karakterisert ved at forbindelsen er av Formel Ed.
14. Forbindelse som angitt i krav 9, karakterisert ved at forbindelsen er av Formel He.
15. Forbindelse som angitt i krav 9, karakterisert ved at forbindelsen er av Formel Hf.
16. Forbindelse som angitt i krav 3, karakterisert ved at; D er valgt fra C(=NR<8>)NR<7>R<9>, C(0)NR<7>R<8> og CH2NR<7>R<8>, forutsatt at D er substituert meta eller para til ring M på E; E er fenyl substituert med R eller pyridyl substituert med R; R er valgt fra H, Cl, F, OR<3>, CH3, CH2CH3; Z er valgt fra C(O), C(0)CH2, NHC(O) og C(0)NH, forutsatt at Z ikke danner en N- A-binding med ring M eller gruppe A; Rla og R<lb> er uavhengig ikke tilstede eller valgt fra -(CH2)r-R<r>, R<1>', når den forekommer, er valgt fra H, C1-3 alkyl, halogen, (CF2)rCF3, OR<2>, NR<2>R<2a>, C(0)R<2c>, S(0)pR<2b>ogNR<2>S02R<2b>; A er valgt fra en av de følgende heterocykliske grupper som er substituert med 0-2 R<4>; fenyl, piperidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, Ber valgt fra Y, X-Y, X er valgt fra CH2,-C(0)-,. Y er NR<2>R<2a> forutsatt at X-Y ikke danner en N-N eller O-A^-binding; alternativt er Y valgt fra en av de følgende heterocykliske grupper som er substituert med 0-2 R<4a>: fenyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, R<4>, når den forekommer, er valgt fra Cl, F, (CH2)rNR<2>R<2a>, S(0)pR<5> og (CF2)rCF3; R<4a>, når den forekommer, er valgt fra =0, Cl, F, CM alkyl, (CH2)rC(0)R<2b>, S02NR<2>R<2a>, S(0)pR<5> og (CF2)rCF3og l-CF3-tetrazol-2-yl; R<5>, når den forekommer, er valgt fra CF3, Ci-6 alkyl og benzyl; R<7>, når den forekommer, er valgt fra H, OH, Ci-6 alkyl, Cm alkylkarbonyloksy, Cm alkoksykarbonyl, R<8>, når den forekommer, er valgt fra H og Ci.6 alkyl; alternativt danner R<7> og R8 sammen en morfolinogruppe og, R<9>, når den forekommer, er valgt fra H og Ci-6 alkyl.
17. Forbindelse som angitt i krav 16, karakterisert ved at; E er fenyl substituert med R eller pyridyl substituert med R; R er valgt fra H, Cl, F, OR<3>, CH3, CH2CH3, Z er valgt fra C(0), C(0)CH2, NHC(O) og C(0)NH, forutsatt at Z ikke danner en N- N-binding med ring M eller gruppe A; R<la> og R<lb> er uavhengig ikke tilstede eller valgt fra -(CH2)r-R<r>, R<1>', når den forekommer, er valgt fra H, Ci.3 alkyl, halogen, (CF2)rCF3, OR<2>, NR<2>R<2a>, C(0)R<2c>, S(0)pR<2b>, C(0)NR<2>R<2a> og NR2S02R2b; A er valgt fra en av de følgende heterocykliske grupper som er substituert med 0-2 R<4>; fenyl, piperidinyl, pyridyl, pyrimidyl, tiazolyl. B er valgt fra Y, X-Y. X er valgt fra CH2,-C(0)- ogO; Y er NR<2>R<2a> forutsatt at X-Y ikke danner en N-N eller O-N-binding. alternativt er Y valgt fra en av de følgende og heterocykliske grupper som er substituert med 0-2 R<4a>; fenyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, R<4>, når den forekommer, er valgt fra Cl, F, (CH2)rNR<2>R<2a>, S(0)pR<5> og (CF2)rCF3; R4a, når den forekommer, er valgt fra =0, Cl, F, Cm alkyl, (CH2)rC(0)R<2b>, S02NR<2>R<2a>, S(0)pR<5> og (CF2)rCF3og l-CF3-tetrazol-2-yl: R<5>, når den forekommer, er valgt fra CF3, Ci.6 alkyl, og benzyl; R<7>, når den forekommer, er valgt fra H, OH, Ci.6 alkyl, Cm alkylkarbonyloksy, Ci.4 alkoksykarbonyl, R<8>, når den forekommer, er valgt fra H eller Ci.6 alkyl, alternativt danner R og R sammen en morfolinogruppe og, R<9>, når den forekommer, er valgt fra H eller Ci.6 alkyl.
18. Forbindelse som angitt i krav 16, karakterisert ved at; R<la> er ikke tilstede eller er valgt fra H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR<2>R<2a>, S(0)pR<2b>, C(0)NR<2>R<2a>, CH2S(0)pR<2b>, CH2NR<2>S(0)pR<2b>, C(0)R<2c>. CH2C(0)R<2c>; R<lb> er ikke tilstede eller er valgt fra fra H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR<2>R2a, S(0)pR<2b>, C(0)NR<2>R<2a>, CH2S(0)pR<2b>, CH2NR<2>S(0)pR<2b>, C(0)R<2c>. CH2C(0)R<2c>; A er valgt fra ett av de følgende cykliske systemer som er substituert med 0-2 R<4>; fenyl, pyridyl og pyrimidyl; B er valgt fra Y og X-Y; X er valgt fra -C(0)- og O; Y er NR<2>R<2a>, forutsatt at X-Y ikke danner en O-iV-binding; alternativt er Y valgt fra de følgende heterocykliske grupper som er substituert med 0-2 R<4a>; fenyl, piperazinyl, pyridyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl og 1,2,3-triazolyl. R<2>, når den er tilstede, er valgt fra H og CH3, R2a, når den er tilstede, er valgt fra H og CH3, R2b, når den er tilstede, er CH3, R<4>, når den er tilstede, er valgt fra Cl, F, NR<2>R<2a> og CF3; R4a, når den er tilstede, er valgt fra Cl, F, CH3, S02NR<2>R2a, S(0)pR<5> og CF3 , og, R<5>, når den er tilstede, er valgt fra CF3 og CH3.
19. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen: l-(3-amidinofenyl)-2-[[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)-aminokarbonyl]pyrrol;
1 -(3-amidinofenyl)-2-[[(2'-?err-butylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)-aminokarbonyljpyrrol;
1 -(3-amidinofenyl)-2-[[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)-aminokarbonyl]-4-brompyrrol;
1 -(3-amidinofenyl)-2-[[5-(2'-aminosulfonylfen-1 -yl)pyridin-2-yl]-aminokarbonyl)pyrrol;
1 -benzyl-3-[(2-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-4-(3-amidinofenyl) pyrrol; l-benzyl-3-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-4- (3-amidinofenyl) pyrrol;
1 -(3-amidinofenyl)-4-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)-aminokarbonyl]-imidazol; l-(3-amidinofenyl)-4-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)-aminokarbonyl]-imidazol; l-(3-amidinofenyl)-2-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-imidazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl) aminokarbonyl] pyrazol;
1 -(3 -amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)karbonylamino]-pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-(2'-(5"-CF3-tetrazolyl)-[l,l']-bifen-4-yl)amino-karbonyl)pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-4-klor-3-metyl-pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-((2'-t-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3-trifluormetyl-pyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-4-metoksy-5-((2'*aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3-trifluormetyl-pyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-(4'-imidazol-1 -yl-fenyl) aminokarbonyljpyrazol;
1 -(3 -amidinofenyl)-3 -metyl-5 - [(4' -(2 " -sulfonylmetyl)fenoksyfenyl)amino-karbonyl]pyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)metylkarbonyl-pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-arninosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl) aminokarbonyl]-1,2,3-triazol;
1 -(3-amidinofenyl)-5-((2'-trifluormetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-5-((2'-aminosulfonyl-3-klor[ 1,1 ']-bifen-4-yl)metyltio)tetrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-klor-[l,r]-bifen-4-yl)metylsulfoksyd]-tetrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-klor-[l,r]-bifen-4-yl)metylsulfonyl] tetrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl) aminokarbonyl] tetrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-2-[[5-(2'-aminosulfonylfenyl-l-yl) pyridin-2-yl]-aminokarbonyl] pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-2-[[5-(2'-aminosulfonylfenyl-l-yl)pyrimidin-2-yl] aminokarbonyljpyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-2-klor-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)amino-karbonyl)pyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-2-fluor-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)amino-karbonyl)pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-4'-fluor-[l,r]-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-trifluormetyl-l-[l,r]-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol;
1 -(3 -amidinofenyl)-3 -metyl-5 - [(3 -klor-2' -trifluormetyl- [1,1'] -bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; 1-(3-amidinofenyl)-3-metyl^ karbonyljpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-2-[(5-(2'-trifl^^ karbonyljpyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-fluor-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(3-klor-2'-fluor-] 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl) (N'-metyl)aminokarbonyljpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-n-butyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-n-butyl-5-[((2'-aminosulfonylfenyl-l-yl)pyridin-2-yl)aminokarbonyljpyrazol; 1-(3-amidinofenyl)-3-n-butyl-5-[((2'-rt karbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-metylsulfonyl-[14']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-trifluormetyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-4-metoksy-5-((2'-trifluormetyl-[lJ']-br trifluormetylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4-trifluormetylfenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-4-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-imidazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[((2'-aminosulfonylfenyl-l-yl)pyridin-2-yl)aminokarbonyl]-triazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-trifluormetyl-[l ,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-l,2,3-triazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-1,2,4-triazol;
3 -metyl-1 -(3 -amidinofenyl)-5 -(4' -(4 " -klorfenyl)tiazol-2' -yl)aminokarbonyl)pyrazol; l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[(2'-trilfuormetylsulM-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyljpyrazol; l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[(2'-trifluom karbonyl]pyrazol;
1 -(3 -amidino) fenyl-3 -metyl-5 - [(2' -trifluormetylsulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[(4'-benzylsulfonylpiperidyl)aminokarbonyl]pyrazol;
1 -(3 -amidinofenyl)-5- [(2' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)-N-metylaminokarbonyl] -3 - metylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(4'-fluor-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-m l-(3-amidinofenyl)-5-[[5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl]am metylpyrazol;
1 -(3-cyanofenyl)-5- [ [5-(2' -aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl] aminokarbonyl] -3 - metylpyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-5-[(2'-trifluormetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metyl-pyrazol; l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol; og
1 -(3 -amidino fenyl)-5 - [(2' -aminosulfonyl)-3 -klor- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] -3 - metylpyrazol; og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
20. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen: l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-trifluormetyl)-3-klor-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-n-butylpyrazol;
1 -(3 -amidinofenyl)-5 -[(2' -trifluormetyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] -3 -n-butylpyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-5-[ [5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl]aminokarbon^ butylpyrazol;
1 -(3-amidmofenyl)-5-[(2'-trifluormetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-4-metoksypyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-5-[(2'-trifluormetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-5-[(2 '-sulfonylmetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-5-[(2'-arninosulfonyl-3-brom-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol;
1 -(3 -aminokarbonylfenyl)-5 -[(2' -aminosulfonyl-3-brom-[ 1,1'] -bifen-4-yl)amino-karbonyl]-3-metylpyrazol;
1 -(3-arnidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl)-[l, 1 ']-bifen-4-yl)metyl-karbonyl]pyrazol; l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-[5-[(2'-aminosulfo^ karbonyl]-3-metylpyrazol;
1 -(3 -amidinofenyl)-5 - [ [5 -(2' -t-butylaminosulfonylfenyl)pyrimidin-2-yl] aminokarbonyl] - 3-trifluormetylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[[5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyrimidin-2-yl]aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-[[5-(2'-aminosulfo^ karbonyl] -3 -trifluormetylpyrazol; l-(3-cyanofenyl)-5-[((4'-(imidazol-l-yl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(4'-(morfolin-l-yl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-aminokarbonyfenyl)-5-[(4'-(morfolin-l-yl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[[5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-aminokarbonylfenyl)-5-[[5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(4'-(3-metyltetTazol-l-yl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetyl-pyrazol; l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metyl-pyrazol; l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[((2'trifluorme1ylfenyl)pyrid-2-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[((2'-aminosulfonyl-l-yl)pyrimid-5-yl)aminokarbonyl]-pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(2'-fluor-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; 1-(3-amidinofenyl)-3-m^ pyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(3-fluor-2'-fluor-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol; l-(3-amidinofen<y>l)-3-met<y>l-5-[(3-fluor-2'-arninosulfonyl-[l ,<l>']-bifen-4-<y>l)amino-karbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[5-(2'-fluorfen-l-yl)pyrid-2-yl]amino l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[[5-(2'-tert-bu1ylaminosulfonylfenyl)pyrim karbonyljpyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[[5-(2'-arninosulfonylfenyl)-[ 1,6]-dihydropyrimid-2-yl]aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-me1yl-5-[(4-(pyrid-3'-yl)fen-l-yl)aminokarbonyl]
1 -(3 -amidinofenyl)-3 -metyl-5 - [(5 -(2' -tirfluormetylfenyl)pyrimidin-2-yl)aminokarbonyljpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4-(piperidinosulfo^ l-(3-amidinofenyl)-3-me1yl-5-[(4-(piperidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol;
1 -(3 -amidino-4-fluorfenyl)-3 -metyl-5 - [(2' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; l-(3-aminokarbonyl-4-fluorfenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)-aminokarbonyl]pyrazol; l-metyl-3-(3-amidino)fenyl-4-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)a^ pyrazol; og l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[[4-(pyrazol-4'-yl)fen-l-yl]aminokarbonyl]pyrazol; og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
21. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen: l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-([5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrid-2-yl]aminokarbonyl)-pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-([5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl]aminokarbonyl)-pyrazol, l-(3-cyanofenyl)-3-metyl-5-([5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl]aminokarbonyl)-pyrazol; l-(3-aminokarbonylfenyl)-3-metyl-5-([5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl]amino-karbonyl)pyrazol; l-(3-(K-metyl-N-hydroksyamidino)fenyl)-3-metyl-5-[(4'-t-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
1 -(3-(TNf-metylamidino)fenyl)-3-metyl-5-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-(N-metylamidino)fenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyljpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl]am
1 -(3 -aminokarbonylfenyl)-5 - {[5 -(2' -aminosulfonylfenyl)pyridin-2-yl] aminokarbonyl} - tetrazol, 1-(3-amidinofenyl)-5 - {[ 5-(2'-tirfluormety^
1 -(3 -aminokarbonylfenyl)-5 - {[ 5 -(2' -trifluormetylfen-1 -yl)pyridin-2-yl] aminokarbonyl} - tetrazol; 5-(3-amidinofenyl)-l-[(2'-tirfluoim^
1 - [(3 -amidinofenyl)metyl] -3 -metyl-5 - [(2' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; l-[(4-amidinofenyl)metyl]-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-2-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]imidazol; l-(3-amidinofenyl)-4-metyl-2-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-imidazol;
1 -(3 -amidinofenyl)-5 -klor-4-metyl-2-((2' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)amino-karbonyl] imidazol;
5 -(3 -amidinofenyl)-2-metyl-4- [(2' -aminosulfonyl-[ 1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] - imidazol;
1 -(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(benzimidazol-l -yl)fen-1 -yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-aminokarbonylfenyl)-3-metyl-5-[(4'-(benzimidazol-l-yl)fen-l-y karbonyljpyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4,-(2-metylimidazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-aminokarbonylfenyl)-3-metyl-5-[(4'-(2-^ pyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[[4'-(1,2,4-triazol-2-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-((4'-cykloheksylfenyl)aminokarbonyl)pyrazol;
1 ,(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[[ 1,1 ']-bifen-4-ylaminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-((4'-morfolm^
1 -(3-amidinofenyl)-3 -metyl-5- [(4' -((2-trifluormetyl)tetrazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl] - pyrazol;
1 -(3-aminometylfenyl)-3-metyl-5-[(4'((2-trifluormetyl)tetrazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyljpyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-3 -metyl-5- [(4' -(1 -tetrazolyl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-aminokarbonykfenyl)-3-metyl-5-((4'-(l-tetrazolyl)fenyl)aminokarbonyl)pyrazol; l-(3-amidmofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(N-acetylpiperizin-l-yl)fenyl)aminokarbonyl]-pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(N-tetr-butyloksykarbonylpiperizin-l-yl)fenyl)-aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-((4'-pipeirzin-l-yl-fe^ l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-((4'-cykloheksylfenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(N-morfolino)-3'-klorfenyl)amino l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bi^^ (metyltio)pyrazol;
1 -(3 -amidinofenyl)-5 - [(2' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] -3 - (metylsulfinyl)pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metylsulfonyl)pyrazol;
1 -(3-aminokarbonylfenyl)-5-[(2'-trifluormetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)metyl]tetrazol;
1 -(3 -aminokarbonylfenyl)-5 - {[(2' -aminosulfonyl- [1.1'] -bifen-4-yl)metyl} tetrazol;
1 -(3 -amidino fenyl)-5 - [(4' -cyklopenyloksyfenyl)aminokarbonyl] -3 -metylpyrazol;
1 -(3 -amidino fenyl)-5 - [(3 -((pyrid-2-yl)metylamino)fenyl)aminokarbonyl] -3 - metylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(N-imidazolyl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-trifluormetyl-5-[(4'-(N^ pyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-3 -metyl-5 - [(4' -(N-pyrrolidinokarbonyl)-3' -klorfenyl)amino-karbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4'-(N-morfolinokarbonyl)-3-klo karbonyljpyrazol; l-(3-cyanofenyl)-5-[(4'-(N-imidazolyl)fenyl) l-(3-amidinofenyl)-5-[(4'-(N-imidazolyl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluorm l-(3-amidinofenyl)-5-[(4'-(N-metyltetrazolon-l-yl)fenyl)aminokarbonyl^ metylpyrazol; og
1 -(3' -aminokarbonylfenyl)-5- [(2' -aminosulfonylfenyl-[ 1,1'] -bifen-4-yl)metylkarbonyl]-3-metylpyrazol; og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
22. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen: l-(3-amidinofenyl)-5-[4'-(pyrrolidinometyl)fenyl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol; l-(3-aminofenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol;
1 -(2' -aminofenyl)-3 -metyl- 5 -[(2' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] - pyrazol;
1 -(3-amino-4'-klorfenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; l-(3-amino-4'-fluorfenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; l-(3-amino-4'-metoksyfenyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl^ yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amino-4'-klorfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)amm^ karbonyl]tetrazol;
1 -(3 -amino-4' -klorfenyl)-5 - {[(2' -aminosulfonylfenyl)pyrid in-2-yl] amino-karbonyl} tetrazol;
1 -(3 -amino-4' -metoksyfenyl)-5 - [(2' -aminosulfonyl-[ 1,1'] -bifen-4-yl)amino-karbonyl]tetrazol; l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonylfenyl)pyrid-2-yl)arninokarbonyl]-3-metylpyrazol;
1 -(3 -aminometyl-4' -metylfenyl)-5 - [(2' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)amino-karbonyl]-3-metylpyrazol; l-(3-aminometyl-4'-fluorfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol;
1 -(3 -aminometylfenyl)-5 -[(4' -(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl] -3 - trifluormetylpyrazol; l-(3-etylkarboksyamidinofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol; l-(3-(l '-imino-1 '-(N-morfolino)metyl)fenyl)-5-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[l,l ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol; l-(3-(l '-imino-1 '-(N-morfolino)metyl)fenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l, 1 ']-bifen-4-yljaminokarbonyl] -3 -metylpyrazol;
1 -(pyrid-2-yl)-3-metyl-5-[(3-fluor-2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol;
1 -(6-brompyridin-2-yl)-3-metyl-5-[(3-fluor-2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol;
1 -(3-amino-4-klorfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-klor-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-tetrazol; l-(3-amino-4-klorfenyl)-5-[(4'-(l-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl]tetrazol;
1 -(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol; l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-tetrazol;
1 -(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]imidazol;
1 -(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-metylsulfonylmetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-imidazol;
1 -(3-amidinofenyl)-5 -[(2' -aminosulfonyl-[ 1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] imidazol;
1 - [3-(metylaminometyl)fenyl]-5 - [(2'-am karbonyl]-3-metylpyrazol;
1 -[3-(metylaminometyl)fenyl]-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluor-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)amino-karbonyl] -3 -metylpyrazol;
1 -(3 -aminometylfenyl)-5 - [(2' -metylsulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] -4-metoksy-3 -trifluormetylpyrazol: l-(3-aminometlyfenyl)-5-[(2-fluor-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-aminometlyfenyl)-5-[(3-fluor-4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol;
1 -(3 -aminometylfenyl)-5 - [(2' -sulfonylmetyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] -3 - trifluormetylpyrazol; l-(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3 -trifluormetylpyrazol;
1 -(3-aminometylfenyl)-5-[(5-(2'-aminosulfonylfenyl)-[ 1,6-dihydro]pyrimid-2-yl)amino-karbonyl] -3 -trifluormetylpyrazol; l-(3-aminometylfenyl)-5-[(5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-[3-(2'-etylaminofenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-[3-(l-(N-morfolino)imino)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluor-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl] -3 -trifluormetylpyrazol;
1 -(3 -aminometylfenyl)-5 - [2-(2' -aminosulfonyl- [1,1' ]bifen-4-yl)-1 -hydroksyetyl] -3 - trifluormetylpyrazol; l-(3-aminometylfenyl)-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; 1-(3-aminometylfenyl)-5 - [(5-(^ ^ trifluormetylpyrazol; l-[3-amidinofenyl]-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; og
1 - [3 -amidino fenyl] -5-[(3 -fluor-2' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] -3-trifluormetylpyrazol; og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
23. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen: l-(3-aminometyl)fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)karbonylmetyl]-3-trifluormetylpyrazol;
1 -(3-aminometyl)fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-ylaminokarbonyl]-3-(metylsulfonylmetyl)pyrazol;
1 -(3-amidino)fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metylaminosulfonylmetyl)pyrazol; .
1 -(3-aminometylfenyl)-5 -[(2' -aminosulfonyl-3 -fluor-[ 1,1' ] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metylaminosulfonylmetyl)pyrazol; l-(3-(N-karboksymetyl)amidinofenyl)-5-[(5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrazol;
1 -(3-aminometylfenyl)-5-[(2'-metylsulfonyl-[l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-metylpyrrazol; l-(3-aminometylfenyl)5-[(2'-aminosulfonyl-3-metyl-[l ,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3 -trifluormetylpyrazol; l-(3-aminometylfenyl)-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l ,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-1,2,3-triazol; l-(3-aminometyl-4-metyl)fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] 3-metylpyrazol; l-(3-aminometyl-4-fluor)fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[14']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] 3-metylpyrazol;
1 -(3 -aminometyl-4-klor)fenyl-5 - [(2' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] -3 - metylpyrazol;
1 -(3 -aminometyl-4-fluor)fenyl-5 - [(2' aminosulfonyl-3 -fluor- [1,1'] -bifen-4-yl)amino-karbonyl] -3 -trifluormetylpyrazol;
1 -(3 -aminometyl)fenyl-5 - [(2' -aminosulfonyl-3 -fluor- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] - 3-metylpyrazol; l-(3-aminometyl)fenyl-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifén-4-yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-me1yl-5-[(3-fluor-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol;
1 -(3 -aminometylfenyl)-3 -metyl-5 - [(3 -fluor-4-(N-morfolino)fenyl)aminokarbonyl] - pyrazol; 1-(3-aminometylfenyl)-3-trifl aminokarbonyljpyrazol;
1 -(3-cyanofenyl)-3-trifluormetyl-5-(([ 1,1' ] -bifen-4-yl)oksymetyl)pyrazol;
1 -(3-amidinofenyl)-3-trifluormetyl-5-[([ 1,1' ]-bifen-4-yl)oksymetyl]pyrazol; l-(3-karboksamidofenyl)-3-trifluormetyl-5-(([l,r]-bifen-4-yl)oksymetyl)pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-tirfluormetyl-5-((2-fl^ pyrazol; l-(3-karboksamidofenyl)-3-trifluormetyl-5-((2-fluor-4-(N-morfolino)fenyl)amino-karbonyl)pyrazol; l-(3-aminometylfenyl)-3-trifluormetyl-5-((3-trifluormetyl-4-(N-morfolino)fenyl)^ aminokarbonyl)pyrazol;
1 -(3 -aminometylfenyl)-3 -etyl-5 - [(3 -fluor-2' -tert-butylaminosulfonyl- [ 1,1' ] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
1 -(3-aminometylfenyl)-3-etyl-5-((3-fluor-2'-metylsulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl))amino-karbonyl)pyrazol;
1 -(3-aminometylfenyl)-3-etyl-5-[(2-fluor-4-(2-metylsulfonylimidazol-1 -yljfenyl)]-aminokarbonyl)pyrazol; l-[(6-(aminometyl)pyrid-2-yl)]-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)-aminokarbonyl]pyrazol; i l-[(6-(N-hydroksyamidino)pyrid-2-yl)]-3-metyl-5-[(2'4ert-butylaminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-[(6-amidinopyird-2-yl)]-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[lJ']-bi karbonyljpyrazol; l-[6-amidinopyrid-2-yl]-3-metyl-5-[3-fluor-^ yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-aminometylfenyl)-3-metyl-5-((2-metoksy-4-(N-morfolino)fenyl)am pyrazol;
1 -(3-aminometylfenyl)-3-metyl-5-[4'-(3 "-metyl-5' '-okso-3 ' '-pyrazolin-2' '-yl]-fenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-[3-(aminome1yl)fenyl]-5-[(2'-metylsulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metyltio)pyrazol; l-(3-aminometyl-4-lfuorfenyl)-3-trilfuormetyl-5-[(3-fluor-2'-metylsulfo^ 4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; etyl-1 -[3-(aminometyl)-fenyl]-5-[3-fluor-2'-metylsulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol-3-karboksylat;
1 - [3 -(aminometyl)fenyl] -5 - [(3 -fluor-2' -metylsulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol-3-karboksylsyre; . l-[3-(arninometyl)fenyl]-3-[aminokarbonyl]-5-[3-fluor-(2'-metylsulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; etyl-1 - [3 -(aminometyl)-fenyl] -3 -trifluormetyl-5 - [(3 -fiuor-2' -metylsulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboksylat; l-[3-(aminometyl)fenyl]-5-[(3-fiuor-2'-metylsulfonyl-[l ,i']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metyltio)pyrazol; l-[3-(aminometyl)fenyl]-5-[(3-fluor-2'-metylsulfonyl-[l ,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-3-(metylsulfonyl)pyrazol;
1 -(3-aminometylfenyl)-5-[(4-(5-metyl-1,2,3-triazol-1 -yl)fen-1 -yl)aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol; og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
24. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen: l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[4'-(karboksymetyl)fenylaminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[4'-(N,N-dimetylaminokarbonyl)fenylaminokarbonyl]-pyrazol; l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[4'-(N,N-dimetylaminosulfonyl)fenylaminokarbonyl]-pyrazol; l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[(4'-tert-butylaminosulfonylfenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[(4'-aminosulfonylfenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidino)fenyl-3-metyl-5-[(4'-trifluormetylfenyl)arninokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-(2'-naftylaminosulfonyl)-3-metylpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-5-[(4-bromfenyl)aminosulfonyl]-3-metylpyrazol; 1 -(3 -amidinofenyl)-3 -metyl-5 - [ [2-(2' -pyridyl)etyl] aminokarbonyljpyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(3-fenylpropyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[4-(pyrid-2'-yl)fen-l-ylaminokarbonyl]pyrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[(4-(isopropyloksy)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol; 1 -(3 -(N-aminoamidino)fenyl)-3 -metyl-5 - [(2' -tert-butylaminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3-(N-aminoamidino)fenyl)-3-metyl-5-[(2'aminosulfonyl-[l,r]-bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazol; 1 -(3-amidinofenyl)-5-[(4'-bromfen-1 -yl)aminokarbonyl]tetrazol; l-(3-amidinofenyl)-3-metyl-5-[((4'-(N,N-dimetylamino)karbonylamino)fen-r-yl)-aminokarbonyljpyrazol; 1 -(3 -amidinofenyl)-3 -metyl-5 -[(4' -(N,N-dietylamino)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol; 1 -(3 -aminokarbonylfenyl)-3 -metyl-5 - [((4' -N,N-dietylamino)fenyl)aminokarbonyl] - pyrazol; 1 - [3 -[N-((5 -metyl-2-okso-1,3 -dioksol-4-yl)metoksykarbonyl)amidino] fenyl] -5 -((2' - aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl)-3-metylpyrazol; og l-[3-(aminometyl)fenyl]-5-[(4-(5-(metoksyaminokarbonyl)imidazol-l-yl)fen-l-yl)-aminokarbonyl]-3-trifluormetylpyrazol.
25. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse i følge krav 1 eller krav 24 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.
26. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller krav 24 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et terapeutisk middel for å behandle eller forebygge en tromboembolisk sykdom.
NO19992633A 1996-12-23 1999-06-01 Nitrogenholdige heteroaromatiske forbindelser som faktor Xa- inhibitorer, farmasöytisk sammensetning omfattende en slikforbindelse samt anvendelse av forbindelsen NO313190B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76985996A 1996-12-23 1996-12-23
US87994497A 1997-06-20 1997-06-20
PCT/US1997/022895 WO1998028269A1 (en) 1996-12-23 1997-12-15 NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO992633D0 NO992633D0 (no) 1999-06-01
NO992633L NO992633L (no) 1999-08-20
NO313190B1 true NO313190B1 (no) 2002-08-26

Family

ID=27118232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19992633A NO313190B1 (no) 1996-12-23 1999-06-01 Nitrogenholdige heteroaromatiske forbindelser som faktor Xa- inhibitorer, farmasöytisk sammensetning omfattende en slikforbindelse samt anvendelse av forbindelsen

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0946508B1 (no)
JP (1) JP2001509145A (no)
KR (1) KR20000062284A (no)
CN (1) CN1246847A (no)
AR (1) AR020305A1 (no)
AT (1) ATE443698T1 (no)
AU (1) AU730224B2 (no)
CA (1) CA2275796A1 (no)
CZ (1) CZ225699A3 (no)
DE (1) DE69739593D1 (no)
EA (1) EA003056B1 (no)
EE (1) EE9900316A (no)
ES (1) ES2331860T3 (no)
HR (1) HRP970698A2 (no)
HU (1) HUP0000735A3 (no)
IL (1) IL130286A0 (no)
LV (1) LV12430B (no)
MX (1) MX9905878A (no)
NO (1) NO313190B1 (no)
NZ (1) NZ336162A (no)
PL (1) PL334250A1 (no)
SI (1) SI20017A (no)
SK (1) SK86699A3 (no)
TW (1) TW492971B (no)
WO (1) WO1998028269A1 (no)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7687998A (en) * 1997-05-19 1998-12-11 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
CA2293824A1 (en) * 1997-06-19 1998-12-23 Mimi Lifen Quan (amidino)6-membered aromatics as factor xa inhibitors
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
IL136637A0 (en) * 1997-12-22 2001-06-14 Du Pont Pharm Co Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted pi's as factor xa inhibitors
US6900228B1 (en) 1998-03-10 2005-05-31 Research Triangle Institute Opiate compounds, methods of making and methods of use
EP1064270B1 (en) 1998-03-27 2004-10-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
CA2348740A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Ruth R. Wexler Thrombin or factor xa inhibitors
US6399627B1 (en) 1999-02-11 2002-06-04 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
EA200100966A1 (ru) * 1999-03-11 2002-02-28 Дюпон Фармасьютикалз Компани ЛЕЧЕНИЕ ТРОМБОЗА КОМБИНИРОВАННЫМ ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРА ФАКТОРА Xa И АСПИРИНА, АКТИВАТОРА ТКАНЕВОГО ПЛАЗМИНОГЕНА (TPA), АНТАГОНИСТА GPIIB/IIIA, НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО ГЕПАРИНА ИЛИ ГЕПАРИНА
US6794412B1 (en) 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
JP2003500385A (ja) * 1999-05-24 2003-01-07 コア・セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｘａ因子阻害剤
US6673817B1 (en) 1999-05-24 2004-01-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
WO2000071516A2 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
JP2004507439A (ja) * 1999-07-16 2004-03-11 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　ファーマ　カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての窒素含有ヘテロ二環式化合物
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
EP1216231A2 (en) * 1999-09-17 2002-06-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6720317B1 (en) 1999-09-17 2004-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
DE60040676D1 (de) * 1999-09-17 2008-12-11 Millennium Pharm Inc BENZAMIDE UND ÄHNLICHE INHIBITOREN VON FAKTOR Xa
US6329527B1 (en) 1999-10-21 2001-12-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles
US6407256B1 (en) 1999-11-03 2002-06-18 Bristol Myers Squibb Co Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors
EP1226123A1 (en) * 1999-11-03 2002-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyano compounds as factor xa inhibitors
EP1259485B1 (en) 2000-02-29 2005-11-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
MY138097A (en) 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
EP1296977A1 (en) * 2000-06-23 2003-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
JP2004501918A (ja) 2000-06-23 2004-01-22 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　ファーマ　カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての１−（ヘテロアリール−フェニル）−縮合ピラゾール誘導体
AU2001277731A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
DE60221505D1 (de) * 2001-03-30 2007-09-13 Millennium Pharm Inc FAKTOR Xa BENZAMIDIN INHIBITOREN
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
AR036872A1 (es) 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
TWI325302B (en) 2001-08-13 2010-06-01 Du Pont Benzoxazinone compounds
ES2255624T3 (es) 2001-08-15 2006-07-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aril amidas sustituidas con grupos orto-heterociclicos para el control de plagas de invertebrados.
ES2307787T3 (es) 2001-08-15 2008-12-01 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arilamidas orto-sustituidas, para controlar plagas de invertebrados.
CN100453532C (zh) 2001-08-16 2009-01-21 纳幕尔杜邦公司 防治无脊椎害虫的取代的邻氨基苯甲酰胺类化合物
TWI320039B (en) 2001-09-21 2010-02-01 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
TWI283164B (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
CN104744461A (zh) 2001-09-21 2015-07-01 百时美施贵宝公司 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
TW200303309A (en) 2001-12-04 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Novel n-[4-(1h-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-trifluoromethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors
EP1467988B1 (en) 2002-01-22 2013-07-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Quinazoline(di)ones for invertebrate pest control
WO2003099276A1 (en) 2002-05-10 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
AU2003245464A1 (en) 2002-06-13 2003-12-31 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazole and pyrrole carboxamide insecticides
DE10229070A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
US7666882B2 (en) 2002-11-15 2010-02-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Anthranilamide insecticides
WO2004050637A2 (en) 2002-12-03 2004-06-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
EP1433788A1 (en) * 2002-12-23 2004-06-30 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7429581B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP2283898A1 (en) * 2002-12-23 2011-02-16 4Sc Ag Aromatic compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
EP1581507A1 (en) * 2002-12-31 2005-10-05 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
PL209772B1 (pl) 2003-01-28 2011-10-31 Du Pont Antraniloamidy, środek do zwalczania szkodnika będącego bezkręgowcem i sposób zwalczania szkodnika będącego bezkręgowcem
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
CA2525325A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-18 Abbott Laboratories Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
US20040220170A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
DK2298743T3 (da) 2003-06-26 2012-11-26 Novartis Ag p38-Kinaseinhibitorer på grundlag af en 5-leddet heterocyclisk ring
PL1651612T3 (pl) 2003-07-22 2012-09-28 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
CA2541809A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thioether-substituted benzamides as inhibitors of factor xa
TWI258478B (en) 2003-10-31 2006-07-21 Arena Pharm Inc Tetrazole derivatives and methods of treatment of metabolic-related disorders thereof
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
TWI349666B (en) 2004-03-12 2011-10-01 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives
US7521470B2 (en) 2004-06-18 2009-04-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
CA2571124A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h`1,2,4!triazin-2-yl!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
GT200500179BA (es) 2004-07-01 2008-10-29 Mezclas sinergistas de agentes de antranilamida para el control de plagas de invertebrados
CA2582777A1 (en) 2004-09-30 2006-04-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors
US7612089B2 (en) 2004-11-19 2009-11-03 Portola Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinolines as factor Xa inhibitors
WO2006063113A2 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Ureas as factor xa inhibitors
CA2593550A1 (en) 2005-01-07 2006-08-10 Synta Pharmaceutical Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
WO2006109846A1 (ja) 2005-04-06 2006-10-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited トリアゾール誘導体およびその用途
JP2009501236A (ja) 2005-07-14 2009-01-15 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
KR20080038426A (ko) 2005-08-24 2008-05-06 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 무척추 해충 방제용 안트라닐아미드
PT1919865E (pt) 2005-08-30 2011-07-11 Takeda Pharmaceutical Derivados de 1h-pirrole substituídos com 1-heterociclilsulfonilo, 2-aminometilo, 5-(hetero)arilo como inibidores da secreção ácida
CN101304971B (zh) 2005-11-08 2011-09-07 米伦纽姆医药公司 Xa因子抑制剂n-(5-氯-2-吡啶基)-2-[[4-[(二甲氨基)亚氨基甲基]苯甲酰基]氨基]-5-甲氧基-苯甲酰胺的医药盐和多晶型
JP2007186507A (ja) * 2005-12-15 2007-07-26 Nippon Nohyaku Co Ltd フタルアミド誘導体及び農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
TWI324908B (en) 2006-01-05 2010-05-21 Du Pont Liquid formulations of carboxamide arthropodicides
US7994205B2 (en) 2006-03-31 2011-08-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aryl-or heteroaryl-sulfonyl compounds as acid secretion inhibitors
EP1894924A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
CA2667003A1 (en) 2006-10-20 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
CA2664794A1 (en) 2006-10-20 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
WO2008051406A2 (en) 2006-10-20 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
CA2667488C (en) 2006-11-02 2015-07-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
AU2007320906A1 (en) 2006-11-13 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
EP2102201B1 (en) 2006-12-11 2010-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazepine sulfonamides as bombesin receptor subtype-3 modulators
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
US8933105B2 (en) 2007-02-28 2015-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
EP2129225B1 (en) * 2007-04-03 2012-12-05 E. I. Du Pont de Nemours and Company Substituted benzene fungicides
TWI473798B (zh) 2008-08-27 2015-02-21 Takeda Pharmaceutical 吡咯化合物
NZ595890A (en) 2009-03-26 2013-09-27 Takeda Pharmaceutical Pyrazole compound
CN102548986A (zh) 2009-06-05 2012-07-04 链接医药公司 氨基吡咯烷酮衍生物及其用途
EA015918B1 (ru) 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
SG10201502484SA (en) 2010-03-30 2015-05-28 Verseon Corp Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
RU2641916C2 (ru) 2012-10-02 2018-01-23 Байер Кропсайенс Аг Гетероциклические соединения в качестве пестицидов
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
WO2014134391A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
LT2968297T (lt) 2013-03-15 2019-01-10 Verseon Corporation Multipakeistieji aromatiniai junginiai kaip serino proteazės inhibitoriai
CN105209440B (zh) 2013-03-15 2019-07-23 维颂公司 作为凝血酶抑制剂的卤代吡唑
CA2934322A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Grunenthal Gmbh Fluoromethyl-substituted pyrrole carboxamides iv
CA2934324A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Grunenthal Gmbh Fluoromethyl-substituted pyrrole carboxamides iii
PT3828173T (pt) 2014-03-07 2022-12-05 Biocryst Pharm Inc Pirazois substituídos como inibidores de calicreína plasmática humana
TWI675827B (zh) 2014-06-03 2019-11-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 吡唑化合物
CN104072436B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 对位取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104072439B (zh) * 2014-07-23 2015-11-04 张远强 卤素取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104086502B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 卤代四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104072438B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 二烷氧代四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
ES2693052T3 (es) 2014-09-15 2018-12-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Compuestos de triazol como bloqueantes de los canales de calcio de tipo T
CN106687445A (zh) 2014-09-17 2017-05-17 维颂公司 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的吡唑基取代的吡啶酮化合物
RS63397B1 (sr) 2014-10-08 2022-08-31 Redx Pharma Plc Derivati n-piridinil acetamida kao inhibitori signalnog puta wnt
SG11201701837UA (en) 2014-10-08 2017-04-27 Redx Pharma Plc N-pyridinyl acetamide derivatives as inhibitors of the wnt signalling pathway
CA2977993A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Verseon Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
EA201991428A1 (ru) 2016-12-16 2019-12-30 Идорсия Фармасьютиклз Лтд Фармацевтическая комбинация, содержащая блокатор кальциевых каналов т-типа
TWI808960B (zh) 2017-02-06 2023-07-21 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 用於合成1-芳基-1-三氟甲基環丙烷之新穎方法
WO2018224455A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
WO2020036133A1 (ja) * 2018-08-17 2020-02-20 クミアイ化学工業株式会社 ３－（１ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）安息香酸アミド誘導体及び有害生物防除剤
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
AU2020417293A1 (en) 2020-01-03 2022-09-01 Berg Llc Polycyclic amides as UBE2K modulators for treating cancer

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE663344A (no) 1964-05-04
CH535777A (de) 1967-03-01 1973-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung neuer azacycloaliphatischer Verbindungen
JPS5536447A (en) * 1978-09-07 1980-03-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Butyramide derivative
DE3782525T2 (de) 1986-02-27 1993-05-27 Duphar Int Res Aryl-substituierte(n-piperidinyl)methyl und (n-piperazinyl)methylazole mit antipsychotischer wirkung.
DE3633840A1 (de) * 1986-10-04 1988-04-14 Hoechst Ag Phenylpyrazolcarbonsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung als pflanzenwachstumsregulatoren und safener
JPH02129171A (ja) * 1988-11-08 1990-05-17 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾールカルボキサニリド誘導体及び有害生物防除剤
JPH0341072A (ja) * 1989-07-07 1991-02-21 Hokko Chem Ind Co Ltd トリアゾールカルボン酸アミド誘導体および除草剤
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH04247081A (ja) * 1991-02-01 1992-09-03 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環酸アミド類
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
EP0651749A1 (en) 1992-07-24 1995-05-10 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9225141D0 (en) 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB9324244D0 (en) 1993-11-25 1994-01-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1996014302A1 (en) 1994-11-08 1996-05-17 Eisai Co., Ltd. Pyrazole derivatives exhibiting anti-inflammatory and analgesic effects
JPH08143565A (ja) * 1994-11-16 1996-06-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
PL334250A1 (en) 2000-02-14
CA2275796A1 (en) 1998-07-02
LV12430B (en) 2000-07-20
SK86699A3 (en) 2000-11-07
EA199900591A1 (ru) 2000-08-28
NO992633D0 (no) 1999-06-01
JP2001509145A (ja) 2001-07-10
ES2331860T3 (es) 2010-01-18
AU730224B2 (en) 2001-03-01
KR20000062284A (ko) 2000-10-25
IL130286A0 (en) 2000-06-01
AR020305A1 (es) 2002-05-08
AU5602098A (en) 1998-07-17
NZ336162A (en) 2000-09-29
EE9900316A (et) 2000-02-15
DE69739593D1 (de) 2009-11-05
WO1998028269A1 (en) 1998-07-02
EP0946508A1 (en) 1999-10-06
HUP0000735A3 (en) 2002-03-28
CN1246847A (zh) 2000-03-08
EA003056B1 (ru) 2002-12-26
CZ225699A3 (cs) 2000-09-13
SI20017A (sl) 2000-02-29
EP0946508B1 (en) 2009-09-23
NO992633L (no) 1999-08-20
LV12430A (lv) 2000-02-20
HUP0000735A2 (hu) 2001-04-28
ATE443698T1 (de) 2009-10-15
TW492971B (en) 2002-07-01
MX9905878A (en) 2000-01-01
HRP970698A2 (en) 1998-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313190B1 (no) Nitrogenholdige heteroaromatiske forbindelser som faktor Xa- inhibitorer, farmasöytisk sammensetning omfattende en slikforbindelse samt anvendelse av forbindelsen
US6020357A (en) Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6339099B1 (en) Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US6602895B2 (en) Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
MXPA99005878A (en) NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
AU756755B2 (en) Novel guanidine mimics as factor Xa inhibitors
AU1724499A (en) Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1&#39;s as factor xa inhibitors
SK174699A3 (en) Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group
US6548512B1 (en) Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
LT4673B (lt) Azoto heteroaromatiniai junginiai kaip faktoriaus xa inhibitoriai
CZ444399A3 (cs) Inhibitory faktoru Xa s neutrální Pl skupinovou specifičností
MXPA00006159A (en) Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1&#39;s as factor xa inhibitors
LT4702B (lt) Xa faktoriaus inhibitorius su neutralia p1 specifine grupe