ES2307787T3 - Arilamidas orto-sustituidas, para controlar plagas de invertebrados. - Google Patents

Arilamidas orto-sustituidas, para controlar plagas de invertebrados. Download PDF

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ES2307787T3 ES02768686T ES02768686T ES2307787T3 ES 2307787 T3 ES2307787 T3 ES 2307787T3 ES 02768686 T ES02768686 T ES 02768686T ES 02768686 T ES02768686 T ES 02768686T ES 2307787 T3 ES2307787 T3 ES 2307787T3
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George Philip Lahm
Thomas Paul Selby
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Abstract

Compuesto de fórmula I y N-óxidos y sales agrícolamente adecuadas del mismo (Ver fórmula) en el que J es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R 5 ; K es -NR 1 C(=A)-, -N=C(GR 6 )- o -NR 1 SO2-; L es -C(=B)NR 2 -, -C(GR 6 )=N-, -SO2NR 2 - o -C(=O)-; A y B son independientemente O, S, NR 6 , NOR 6 , NN(R 6 )2, S=O, N-CN o N-NO2; cada G es independientemente O, S o NR 6 ; R 1 es H; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C6 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, NO2, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alcoxicarbonilo C2-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-C8 y cicloalquilamino C3-C6; o R 1 es alquilcarbonilo C2-C6, alcoxicarbonilo C2-C6, alquilaminocarbonilo C2-C6 o dialquilaminocarbonilo C3-C8; R 2 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxilo C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-C8, cicloalquilamino C3-C6, alcoxicarbonilo C2-C6 o alquilcarbonilo C2-C6; R 3 es H; alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, NO2, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alcoxicarbonilo C2-C6, alquilcarbonilo C2-C6, trialquilsililo C3-C6, o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, fenilo o fenoxilo, cada anillo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, haloalquenilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, halocicloalquilo C3-C6, halógeno, CN, NO2, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-C8, cicloalquilamino C3-C6, (alquil) cicloalquilamino C3-C6, alquilcarbonilo C2-C4, alcoxicarbonilo C2-C6, alquilaminocarbonilo C2-C6, dialquilaminocarbonilo C3-C8 o trialquilsililo C3-C6; alcoxilo C1-C4; alquilamino C1-C4; dialquilamino C2-C8; cicloalquilamino C3-C6; alcoxicarbonilo C2-C6 o alquilcarbonilo C2-C6; o R 2 y R 3 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, azufre u oxígeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C2, halógeno, CN, NO2 y alcoxilo C1-C2; cada R 4 es independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, halocicloalquilo C3-C6, halógeno, CN, NO2, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, haloalquiltio C1-C4, haloalquilsulfinilo C1-C4, haloalquilsulfonilo C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-C8, cicloalquilamino C3-C6 o trialquilsililo C3-C6; o cada R 4 es...

Description

Arilamidas orto-sustituidas para controlar plagas de invertebrados.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a ciertas arilamidas orto-sustituidas, sus N-óxidos, sales y composiciones adecuadas para usos agrónomos y no agrónomos, incluyendo los que se enumeran a continuación, y a métodos para su uso para controlar plagas de invertebrados tanto en entornos agrónomos como no agrónomos.
El control de plagas de invertebrados es extremadamente importante para conseguir una eficacia de cultivo alta. El daño por las plagas de invertebrados a los cultivos agrónomos en crecimiento y almacenados puede provocar una reducción significativa en la productividad y por tanto dar como resultado costes aumentados para el consumidor. También es importante el control de plagas de invertebrados en silvicultura, cultivos en invernadero, ornamentales, cultivos en vivero, productos de fibra y alimenticios almacenados, ganado, hogar y salud pública y animal. Hay muchos productos disponibles comercialmente para estos fines, pero sigue habiendo necesidad de compuestos nuevos que sean más eficaces, menos costosos, menos tóxicos, medioambientalmente más seguros o tengan modos de acción
diferentes.
El documento NL 9202078 da a conocer derivados de ácido N-acil-antranílico de fórmula i como insecticidas
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en la que, entre otros, X es un enlace directo; Y es H o alquilo C_{1}-C_{6}; Z es NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}; y de R^{1} a R^{9} son independientemente H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{6} o aciloxilo C_{1}-C_{7}.
Se proporciona técnica anterior relevante adicional por los documentos WO01 70671, WO 97 47589, EP-A-0 289 879, WO 02 48115, US-A-4 565 875, WO 98 03508, WO 96 05170, WO 02 32856, US4175184, GB1178322, DE1543332.
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Sumario de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de fórmula I y N-óxidos y sales agrícolamente adecuadas de los mismos
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en la que
J es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R^{5};
K es -NR^{1}C(=A)-, -N=C(GR^{6})- o -NR^{1}SO_{2}-;
L es -C(=B)NR^{2}-, -C(GR^{6})=N-, -SO_{2}NR^{2}- o -C(=O)-;
A y B son independientemente O, S, NR^{6}, NOR^{6}, NN(R^{6})_{2}, S=O, N-CN o N-NO_{2};
cada G es independientemente O, S o NR^{6};
R^{1} es H; o alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6} cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, NO_{2}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8} y cicloalquilamino C_{2}-C_{8}; o
R^{1} es alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6} o dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8};
R^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6} o alquilcarbonilo C_{2}-C_{6};
R^{3} es H; alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, NO_{2}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, trialquilsililo C_{3}-C_{6}, o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, fenilo o fenoxilo, estando cada anillo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil)cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} o trialquilsililo C_{3}-C_{6}; alcoxilo C_{1}-C_{4}; alquilamino C_{1}-C_{4}; dialquilamino C_{2}-C_{8}; cicloalquilamino C_{3}-C_{6}; alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6} o alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}; o
R^{2} y R^{3} pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, azufre u oxígeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{2}, halógeno, CN, NO_{2} y alcoxilo C_{1}-C_{2};
cada R^{4} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquinilo C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, o trialquilsililo C_{3}-C_{6}; o
cada R^{4} es independientemente un fenilo, bencilo o fenoxilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil)cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} o trialquilsililo C_{3}-C_{6};
cada R^{5} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquinilo C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, CO_{2}H, CONH_{2}, NO_{2}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8}, trialquilsililo C_{3}-C_{6}; o
cada R^{5} es independientemente un fenilo, bencilo, benzoílo, fenoxilo o anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un sistema de anillos heterobicíclico condensado aromático de 8, 9 ó 10 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil)cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} o trialquilsililo C_{3}-C_{6}; o
(R^{5})_{2} cuando va unido a átomos de carbono adyacentes pueden tomarse juntos como -OCF_{2}O-, -CF_{2}CF_{2}O- o -OCF_{2}CF_{2}O-;
cada R^{6} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con halógeno, CN, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4} o R^{7}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4}; o
cada R^{6} es independientemente un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil)cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} o trialquilsililo C_{3}-C_{6};
cada R^{7} es independientemente un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil)cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} o trialquilsililo C_{3}-C_{6}; y
n es de 1 a 4;
siempre que
(a) cuando K es -NR^{1}C(=A)- y A es O o S, entonces L es distinto de -C(=O)NR^{2}- o -C(=S)NR^{2}-; y
(b) cuando L es -C(=O)- y R^{3} es alquilamino C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{2}-C_{8} o cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, entonces (R^{5})_{2} unido a los átomos de carbono adyacentes se toman juntos como -OCF_{2}O-, -CF_{2}CF_{2}O- o -OCF_{2}CF_{2}O-.
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Esta invención también se refiere a un método para controlar una plaga de invertebrados que comprende poner en contacto la plaga de invertebrados o su entorno con una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un N-óxido del mismo o una sal adecuada del compuesto (por ejemplo, como una composición descrita en el presente documento). Esta invención también se refiere a un método de este tipo en el que se pone en contacto la plaga de invertebrados o su entorno con una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un N-óxido del mismo o una sal adecuada del mismo, o una composición que comprende el compuesto, N-óxido del mismo o una sal adecuada del mismo y una cantidad biológicamente eficaz de al menos un compuesto o agente adicional para controlar una plaga de invertebrados.
Esta invención también se refiere a una composición para controlar una plaga de invertebrados que comprende una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un N-óxido del mismo o una sal adecuada del compuesto y al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos, diluyentes sólidos y diluyentes líquidos. Esta invención también se refiere a una composición que comprende una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un N-óxido del mismo o una sal adecuada del compuesto y una cantidad eficaz de al menos un compuesto o agente adicional biológicamente activo.
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Detalles de la invención
En las enumeraciones anteriores, "alquilo", usado tanto solo como en palabras compuestas tales como "alquiltio" o" haloalquilo" incluye alquilo en cadena lineal o ramificada, tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, o los diferentes isómeros de butilo, pentilo o hexilo. "Alquenilo" incluye alquenos en cadena lineal o ramificada tales como 1-propenilo, 2-propenilo, y los diferentes isómeros de butenilo, pentenilo y hexenilo. "Alquenilo" también incluye polienos tales como 1,2-propadienilo y 2,4-hexadienilo. "Alquinilo" incluye alquinos en cadena lineal o ramificada tales como 1-propinilo, 2-propinilo y los diferentes isómeros de butinilo, pentinilo y hexinilo. "Alquinilo" también puede incluir restos compuestos por múltiples triples enlaces tales como 2,5-hexadiinilo. "Alcoxilo" incluye, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propiloxilo, isopropiloxilo y los diferentes isómeros de butoxilo, pentoxilo y hexiloxilo. "Alquiltio" incluye restos de alquiltio en cadena lineal o ramificada tales como metiltio, etiltio, y los diferentes isómeros de propiltio y butiltio. "Cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. "Trialquilsililo" incluye (CH_{3})_{3}Si, (CH_{3}CH_{2})_{3}Si y [(CH_{3})_{3}C](CH_{3})_{2}Si.
El término "aromático" indica que cada uno de los átomos del anillo está esencialmente en el mismo plano y tiene un orbital p perpendicular al plano del anillo, y en el que (4n + 2) electrones \pi, cuando n es 0 o un número entero positivo, están asociados con el anillo para cumplir con la regla de Hückel. La expresión "sistema de anillos aromático" indica carbociclos y heterociclos completamente insaturados en los que al menos un anillo de un sistema de anillos policíclico es aromático. Los anillos carbocíclicos aromáticos o los sistemas de anillos carbocíclicos condensados incluyen carbociclos completamente aromáticos y carbociclos en los que al menos un anillo de un sistema de anillos policíclico es aromático (por ejemplo fenilo, naftilo y 1,2,3,4-tetrahidro-naftilo). La expresión "anillo carbocíclico no aromático" indica carbociclos completamente saturados así como carbociclos parcial o completamente insaturados en los que el anillo no cumple la regla de Hückel. El término "hetero" con respecto a anillos o sistemas de anillos se refiere a un anillo o sistema de anillos en los que al menos un átomo del anillo no es un carbono y que pueden contener de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, siempre que cada anillo contenga no más de 4 nitrógenos, no más de 2 oxígenos y no más de 2 azufres. Las expresiones "sistema de anillos o anillo heteroaromático" y "sistema de anillos heterobicíclico condensado aromático" incluyen heterociclos completamente aromáticos y heterociclos en los que al menos un anillo de un sistema de anillos policíclico es aromático (en el que aromático indica que se cumple la regla de Hückel). La expresión "sistema de anillos o anillo heterocíclico no aromático" indica heterociclos completamente saturados así como heterociclos parcial o completamente insaturados en los que no se cumple la regla de Hückel por ninguno de los anillos en el sistema de anillos. El sistema de anillos o anillo heterocíclico puede unirse por cualquier carbono o nitrógeno disponible mediante la sustitución de un hidrógeno en dicho carbono o nitrógeno.
El término "halógeno", tanto solo como en palabras compuestas tales como "haloalquilo", incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como "haloalquilo", dicho alquilo puede estar parcial o completamente sustituido con átomos de halógeno que pueden ser los mismos o distintos. Ejemplos de "haloalquilo" incluyen F_{3}C, ClCH_{2}, CF_{3}CH_{2} y CF_{3}CCl_{2}. Los términos "haloalquenilo", "haloalquinilo", "haloalcoxilo", y similares, se definen de forma análoga al término "haloalquilo". Ejemplos de "haloalquenilo" incluyen (Cl)_{2}C=CHCH_{2} y CF_{3}CH_{2}CH=CHCH_{2}. Ejemplos de "haloalquinilo" incluyen HC\equivCCHCl, CF_{3}C\equivC, CCl_{3}C\equivC y FCH_{2}C\equivCCH_{2}. Ejemplos de "haloalcoxilo" incluyen CF_{3}O, CCl_{3}CH_{2}O, HCF_{2}CH_{2}CH_{2}O y CF_{3}CH_{2}O.
Ejemplos de "alquilcarbonilo" incluyen C(O)CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3} y C(O)CH(CH_{3})_{2}. Ejemplos de "alcoxicarbonilo" incluyen CH_{3}OC(=O), CH_{3}CH_{2}OC(=O), CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC(=O), (CH_{3})_{2}CHOC(=O) y los diferentes isómeros de butoxi- o pentoxicarbonilo. Ejemplos de "alquilaminocarbonilo" incluyen CH_{3}NHC(=O), CH_{3}CH_{2}NHC(=O), CH_{3}CH_{2}CH_{2}NHC(=O), (CH_{3})_{2}CHNHC(=O) y los diferentes isómeros de butilamino- o pentilaminocarbonilo. Ejemplos de "dialquilaminocarbonilo" incluyen (CH_{3})_{2}NC(=O), (CH_{3}CH_{2})_{2}NC(=O), CH_{3}CH_{2}(CH_{3})NC(=O), CH_{3}CH_{2}CH_{2}(CH_{3})NC(=O) y (CH_{3})_{2}CHN(CH_{3})C(=O).
El número total de átomos de carbono en un grupo sustituyente se indica mediante el sufijo "C_{i}-C_{j}" en el que i y j son números enteros desde 1 hasta 8. Por ejemplo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{3} indica de metilsulfonilo a propilsulfonilo; alcoxialquilo C_{2} designa CH_{3}OCH_{2}; alcoxialquilo C_{3} indica, por ejemplo, CH_{3}CH(OCH_{3}), CH_{3}OCH_{2}CH_{2} o CH_{3}CH_{2}OCH_{2}; y alcoxialquilo C_{4} indica los diversos isómeros de un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxilo que contiene un total de cuatro átomos de carbono, ejemplos incluyen CH_{3}CH_{2}CH_{2}OCH_{2} y CH_{3}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}.
En las enumeraciones anteriores, cuando un compuesto de fórmula 1 contiene un anillo heterocíclico, todos los sustituyentes están unidos a este anillo por cualquier carbono o nitrógeno disponible mediante la sustitución de un hidrógeno en dicho carbono o nitrógeno.
Cuando un compuesto está sustituido con un sustituyente que lleva un subíndice que indica el número de dichos sustituyentes puede superar a 1, dichos sustituyentes (cuando superan a 1) se seleccionan independientemente del grupo de sustituyentes definidos. Además, cuando el subíndice indica un intervalo, por ejemplo (R)_{i-j}, entonces el número de sustituyentes puede seleccionarse de los números enteros entre i y j ambos incluidos.
La expresión "opcionalmente sustituido" indica que el grupo está o bien sustituido o bien no sustituido. La expresión "opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes" y similares indica que desde una hasta tres de las posiciones disponibles en el grupo pueden estar sustituidas. Cuando un grupo contiene un sustituyente que puede ser hidrógeno, por ejemplo R^{1} o R^{5}, entonces, cuando este sustituyente se toma como hidrógeno, se reconoce que éste es equivalente a dicho grupo que no está sustituido.
Los compuestos de esta invención pueden existir como uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómeros geométricos. Un experto en la técnica apreciará que un estereoisómero puede ser más activo y/o puede presentar efectos beneficiosos cuando se enriquece con respecto al/a los otro(s) estereoisómero(s) o cuando se separa del/de los otro(s) estereoisómero(s). Adicionalmente, el experto en la materia sabe cómo separar, enriquecer y/o preparar selectivamente dichos estereoisómeros. En consecuencia, los compuestos de la invención pueden estar presentes como una mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros individuales o como una forma ópticamente activa. Algunos compuestos de esta invención pueden existir como uno o más tautómeros, y todas las formas tautómeras de tales compuestos son parte de la presente invención. En consecuencia, los compuestos de la invención pueden estar presentes como una mezcla de tautómeros o los tautómeros individuales.
La presente invención comprende compuestos seleccionados de fórmula I, N-óxidos y sales adecuadas de los mismos. Un experto en la técnica apreciará que no todos los heterociclos que contienen nitrógeno pueden formar N-óxidos ya que el nitrógeno requiere un par de electrones solitario disponible para la oxidación para dar el óxido; un experto en la técnica reconocerá esos heterociclos que contienen nitrógeno que pueden formar N-óxidos. Un experto en la técnica también reconocerá que las aminas terciarias pueden formar N-óxidos. Los métodos de síntesis para la preparación de N-óxidos de heterociclos y aminas terciarias son muy conocidos por un experto en la técnica incluyendo la oxidación de heterociclos y aminas terciarias con peroxiácidos tales como ácido peracético y m-cloroperbenzoico (MCPBA), peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos de alquilo tales como hidroperóxido de t-butilo, perborato de sodio, y dioxiranos tales como dimetildioxirano. Estos métodos para la preparación de N-óxidos se han descrito y revisado ampliamente en la bibliografía, véase por ejemplo: T. L. Gilchrist en Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, páginas 748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler y B. Stanovnik en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 3, páginas 18-19, A. J. Boulton y A. McKillop, Eds., Pergamon Press; M. R. Grimmett y B. R. T. Keene en Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 43, páginas 139-151, A. R. Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler y B. Stanovnik en Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 9, páginas 285-291, A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press; y G. W. H. Cheeseman y E. S. G. Werstiuk en Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 22, páginas 390-392, A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press.
Las sales de los compuestos de la invención incluyen sales de adición de ácido con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácidos bromhídrico, clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, láctico, maleico, malónico, oxálico, propiónico, salicílico, tartárico, 4-toluenosulfónico o valérico. Las sales de los compuestos de la invención también incluyen aquéllas formadas con bases orgánicas (por ejemplo, piridina, amoniaco o trietilamina) o bases inorgánicas (por ejemplo, hidruros, hidróxidos, o carbonatos de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o bario) cuando el compuesto contiene un grupo ácido tal como un ácido carboxílico o fenol.
Tal como se observó anteriormente, cada J es independientemente un anillo heteroatómico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con desde uno hasta cuatro R^{5}. Ejemplos de anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros sustituidos con desde uno hasta cuatro R^{5} incluyen los anillos de U-2 a U-53 ilustrados en la muestra 1 en la que R^{v} es R^{5} y r es un número entero desde 1 hasta 4. Obsérvese que de J-1 a J-4 a continuación también indican anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros. Obsérvese que de U-2 a U-20 son ejemplos de J-1, de U-21 a U-35 y U-40 son ejemplos de J-2, de U-41 a U-48 son ejemplos de J-3 y de U-49 a U-53 son ejemplos de J-4.
Aunque los grupos R^{v} se muestran en las estructuras de U-1 a U-90, se observa que cuando son sustituyentes opcionales no necesitan estar presentes. Obsérvese que cuando R^{v} es H cuando va unido a un átomo, es igual que si dicho átomo no estuviera sustituido. Los átomos de nitrógeno que requieren sustitución para completar su valencia están sustituidos con H o R^{v}. Obsérvese que algunos grupos U sólo pueden estar sustituidos con menos de 4 grupos R^{v} (por ejemplo U-14, U-15, de U-18 a U-21 y de U-32 a U-34 sólo pueden estar sustituidos con un R^{v}). Obsérvese que cuando el punto de unión entre (R^{v})_{r} y el grupo U se ilustra como flotante, (R^{v})_{r} puede estar unido a cualquier átomo de carbono disponible del grupo U. Obsérvese que cuando el punto de unión en el grupo U se ilustra como flotante, el grupo U puede estar unido al resto de la fórmula I mediante cualquier carbono disponible del grupo U mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno.
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Muestra 1
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Tal como se observó anteriormente, ciertos grupos R^{1}, R^{3} y R^{6} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. La expresión "opcionalmente sustituido" con respecto a estos grupos R^{w} (en los que w es 1, 3 o 6) se refiere a grupos R que no están sustituidos o tienen al menos un sustituyente que no es hidrógeno. Ejemplos de grupos R^{w} opcionalmente sustituidos son aquéllos que están opcionalmente sustituidos mediante la sustitución de un hidrógeno en un átomo de carbono del grupo R^{w} con uno o más (hasta el número total de hidrógenos disponibles para sustitución en cualquier grupo R^{w} específico) sustituyentes independientemente seleccionados de los sustituyentes enumerados en el sumario de la invención anterior. Aunque estos sustituyentes están enumerados, se observa que no necesitan estar presentes ya que son sustituyentes opcionales. Son de particular importancia los grupos R^{w} que no están sustituidos. Son de importancia los grupos R^{v} sustituidos con desde uno hasta cinco sustituyentes. También son de importancia los grupos R^{w} sustituidos con un sustituyente.
Tal como se observó anteriormente, R^{3} puede ser alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6} cada uno opcionalmente sustituido con (entre otros) un fenilo, fenoxilo o anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes. Ejemplos de tales anillos sustituyentes incluyen los anillos ilustrados como anillos U-1 (fenilo), de U-2 a U-53 (anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros) y U-86 (fenoxilo) ilustrados en la muestra 1 anterior, en la que R^{v} es un sustituyente opcional y r es un número entero desde 1 hasta 3.
Tal como se observó anteriormente, cada R^{4} puede ser independientemente (entre otros) un anillo fenilo, bencilo o fenoxilo, estando cada anillo opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes. Ejemplos de tales anillos sustituyentes incluyen los anillos ilustrados como anillos U-1 (fenilo), U-87 (bencilo) y U-86 (fenoxilo) ilustrados en la muestra 1 anterior, en la que R^{v} es un sustituyente opcional y r es un número entero desde 1 hasta 3.
Tal como se observó anteriormente, cada R^{5} puede ser independientemente (entre otros) un fenilo, bencilo, benzoílo, fenoxilo o anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un sistema de anillos heterobicíclico condensado aromático de 8, 9 ó 10 miembros, estando cada anillo o sistema de anillos opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes. Ejemplos de tales anillos sustituyentes incluyen los anillos ilustrados como anillos U-1 (fenilo), U-87 (bencilo), U-88 (benzoílo), U-86 (fenoxilo), U-2 a U-53 (anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros) y de U-54 a U-84 (sistemas de anillos heterobicíclicos condensados aromáticos de 8, 9 ó 10 miembros) ilustrados en la muestra 1 anterior, en la que R^{v} es un sustituyente opcional y r es un número entero desde 1 hasta 3.
Tal como se observó anteriormente, cada R^{6} puede ser independientemente (entre otros) un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes. Ejemplos de tales grupos R^{6} incluyen los anillos ilustrados como anillos U-1 (fenilo) y de U-2 a U-53 (anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros) ilustrados en la muestra 1 anterior, en la que R^{v} es un sustituyente opcional y r es un número entero desde 1 hasta 3.
Tal como se observó anteriormente, cada R^{7} puede ser independientemente un fenilo, benciloxilo o anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes. Ejemplos de tales grupos R^{7} incluyen los anillos ilustrados como anillos U-1 (fenilo), U-90 (benciloxilo) y de U-2 a U-53 (anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros) ilustrados en la muestra 1 anterior, en la que R^{v} es un sustituyente opcional y r es un número entero desde 1 hasta 3.
Compuestos preferidos por razones de mejor actividad y/o facilidad de síntesis son:
Selección A. Compuestos de fórmula I en los que K es -NR^{1}C(=A)- y A es O.
Selección B. Compuestos de fórmula I en los que L es -C(=B)NR^{2}- y B es O.
Selección C. Compuestos de la selección A o la selección B en los que
J es un anillo fenilo o un anillo heteroatómico de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en J-1, J-2, J-3 y J-4, estando cada anillo J opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R^{5}
7
\quad
Q es O, S o N R^{5};
\quad
W, X, Y y Z son independientemente N o CR^{5}, siempre que en J-3 y J-4 al menos uno de W, X, Y y Z sea N;
\quad
R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6} o alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6};
\quad
R^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6} o alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6};
\quad
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6} cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, alcoxilo C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{2} y alquilsulfonilo C_{1}-C_{2};
\quad
uno de los grupos R^{4} está unido al anillo fenilo en la posición 2 o en la posición 5, y dicho R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4} o haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4};
\quad
cada R^{5} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8}; o
\quad
cada R^{5} es independientemente un fenilo, bencilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil)cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} o trialquilsililo C_{3}-C_{6}; o
\quad
(R^{5})_{2} cuando va unido a átomos de carbono adyacentes pueden tomarse juntos como -OCF_{2}O-, -CF_{2}CF_{2}O- o -OCF_{2}CF_{2}O-;
\quad
cada R^{6} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con halógeno, CN, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4} o R^{7}; y
\quad
n es 1 ó 2.
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Son de importancia compuestos de la selección C en los que K es -NR^{1}C(=O)- y L es -C(GR^{6})=N- o -SO_{2}NR^{2}-.
También son de importancia compuestos de la selección C en los que L es -C(=O)NR^{2}- y K es -N=C(GR^{6})- o 
\hbox{-NR ^{1} SO _{2} -.}
Selección D. Compuestos de la selección C en los que
\quad
R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con halógeno, CN, OCH_{3} o S (O)_{p}CH_{3};
\quad
un grupo R^{5} está unido a J en la posición orto con respecto a K, y dicho R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4} o alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8}; o un fenilo, bencilo, o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4} o haloalcoxilo C_{1}-C_{4}
\quad
y un segundo grupo R^{5} opcional es independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4} o alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8}; o un fenilo, bencilo, o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4} o haloalcoxilo C_{1}-C_{4};
\quad
G es O o S; y
\quad
p es 0, 1 ó 2.
Selección E. Compuestos de la selección D en los que
J es fenilo, pirazol, pirrol, piridina o pirimidina, cada uno sustituido con un R^{5} unido a J en la posición orto con respecto a K y un segundo R^{5} opcional.
Selección F. Compuestos de la selección E en los que
R^{1} y R^{2} son cada uno H;
un R^{4} está unido en la posición 2 orto con respecto al resto K-J y se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3}, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}CHF_{2} y halógeno y un segundo R^{4} opcional está unido en la posición 4 para con respecto al resto K-J y se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{3} y haloalquilo C_{1}-C_{3}.
Selección G. Compuestos de la selección F en los que
\quad
J es J-1;
\quad
Q es NR^{5a};
\quad
X es N o CH;
\quad
Y es CH; Z es CR^{5b};
\quad
R^{5a} es un anillo fenilo o 2-piridilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} o haloalcoxilo C_{1}-C_{4}; y
\quad
R^{5b} es halógeno o CF_{3}.
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El más preferido es el compuesto de fórmula I que es 1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]sulfonil]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida.
Uno o más de los siguientes métodos y variaciones tal como se describen en los esquemas 1-33 pueden usarse para preparar los compuestos de fórmula I. Las definiciones de A, B, J, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n en los compuestos de fórmulas 1-88 a continuación son tal como se definieron anteriormente en el sumario de la invención. Los compuestos de fórmulas Ia-e, 2a-b, 4a-s, 5a-d son diversos subconjuntos de los compuestos de fórmula I, 2, 4 y 5.
Los compuestos de fórmula Ia (en los que K es NR^{1}C(=O)) pueden prepararse mediante acoplamiento de una amina de fórmula 2 con un cloruro de ácido de fórmula 3 en presencia de un eliminador de ácido para proporcionar el compuesto de fórmula Ia. Eliminadores de ácido típicos incluyen bases de amina tales como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina; otros eliminadores incluyen hidróxidos tales como hidróxido de sodio y de potasio y carbonatos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio. En ciertos casos es útil usar eliminadores de ácido soportados en polímero tales como diisopropiletilamina unida a polímero y dimetilaminopiridina unida a polímero. El acoplamiento puede llevarse a cabo en un disolvente inerte adecuado tal como tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter o diclorometano para dar la anilida de fórmula Ia. En una etapa posterior, las amidas de fórmula Ia pueden convertirse en tioamidas de fórmula Ib usando una variedad de reactivos de transferencia tio convencionales incluyendo pentasulfuro de fósforo y reactivo de Lawesson.
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Esquema 1
8
Un procedimiento alternativo para la preparación de compuestos de fórmula Ia implica el acoplamiento de una amina de fórmula 2 con un ácido de fórmula 4 en presencia de un agente de deshidratación tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC). De nuevo los reactivos soportados en polímero son útiles aquí, tales como ciclohexilcarbodiimida unida a polímero. Los procedimientos de síntesis de los esquemas 1 y 2 son sólo ejemplos representativos de métodos útiles para la preparación de compuestos de fórmula I ya que la bibliografía sintética es extensa para este tipo de reacción.
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Esquema 2
9
Un experto en la técnica comprenderá también que los cloruros de ácido de fórmula 3 pueden prepararse a partir de ácidos de fórmula 4 mediante numerosos métodos bien conocidos. Por ejemplo, los cloruros de ácido de fórmula 3 se preparan fácilmente a partir de ácidos carboxílicos de fórmula 4 mediante reacción del ácido carboxílico 4 con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un disolvente inerte tal como tolueno o diclorometano en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida.
Las aminas de fórmula 2a están normalmente disponibles a partir de los compuestos de nitro correspondientes de fórmula 5 por hidrogenación catalítica del grupo nitro. Los procedimientos típicos implican la reducción con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono u óxido de platino y en disolventes hidroxilados tales como etanol e isopropanol. También pueden prepararse mediante reducción con zinc en ácido acético. Estos procedimientos están bien documentados en la bibliografía química. Los sustituyentes R^{1} tales como alquilo, alquilo sustituido y similares pueden introducirse generalmente en esta fase mediante el método preferido generalmente de alquilación reductora de la amina. Un procedimiento comúnmente empleado es combinar la anilina 2a con un aldehído en presencia de un agente de reducción tal como cianoborohidruro de sodio para producir los compuestos de fórmula 2b en los que R^{1} es alquilo, alquenilo, alquinilo o derivados sustituidos de los mismos.
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Esquema 3
10
Los compuestos de fórmula Ic (en los que K es N=C(GR^{6})) pueden prepararse mediante reacción de haluros de imidoilo de fórmula 6 con nucleófilos de azufre, oxígeno y nitrógeno de fórmula 7. Normalmente las reacciones se realizan en presencia de una base tal como una amina terciaria o un hidróxido de metal alcalino.
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Esquema 4
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11
Los compuestos de fórmula 6 pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula Ia mediante reacción con un agente de halogenación apropiado tal como pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo o trifenilfosfina y tetracloruro de carbono.
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Esquema 5
12
Como alternativa, los compuestos de fórmula Id (en los que K es N=C(SR^{6})) cuando R^{6} es un alquilo o grupo alquilo sustituido pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula Ib mediante reacción con un haluro de alquilo de fórmula 8 opcionalmente en presencia de una base tal como una amina terciaria o un alcóxido de metal alcalino.
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Esquema 6
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13
Los compuestos de fórmula Ie (en los que K es NR^{1}SO_{2}) pueden prepararse mediante la reacción de una amina de fórmula 2 con un cloruro de sulfonilo de fórmula 9 en presencia de un eliminador de ácido. Eliminadores de ácido típicos incluyen bases de amina tales como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina; otros eliminadores incluyen hidróxidos tales como hidróxido de sodio y de potasio y carbonatos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio. En ciertos casos es útil usar eliminadores de ácido soportados en polímero tales como diisopropiletilamina unida a polímero y dimetilaminopiridina unida a polímero.
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Esquema 7
14
Los compuestos de nitro de fórmula 5a (en los que L es C(=O)NR^{2}) pueden prepararse fácilmente a partir de ácidos 2-nitrobenzoicos comercialmente disponibles (esquema 8). Aquí pueden aplicarse métodos típicos para la formación de amidas. Éstos incluyen acoplamiento deshidratante directo de ácidos de fórmula 10 con aminas de fórmula 11 usando por ejemplo DCC, y conversión de los ácidos en una forma activada tales como los anhídridos o cloruros de ácido y posterior acoplamiento con aminas para formar amidas de fórmula 5a. La bibliografía química es extensa en este tipo de reacción. Las amidas de fórmula 5a se convierten fácilmente en tioamidas de fórmula 5b usando reactivos de transferencia tio comercialmente disponibles tales como pentasulfuro de fósforo y reactivo de Lawesson.
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Esquema 8
15
Los compuestos de nitro de fórmula 5c (en los que L es C(GR^{6}) =N) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula 5a por haluros de imidoilo de fórmula 12 mediante métodos similares a los descritos en los esquemas 4 y 5.
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Esquema 9
16
Los compuestos de nitro de fórmula 5d (en los que L es SO_{2}NR^{2}) pueden prepararse a partir de aminas de fórmula 13 mediante diazotización con reactivos tales como nitrito de sodio o un nitrito de alquilo y reacción con dióxido de azufre en presencia de un catalizador de cobre (véase por ejemplo, Courtin, A. Helv. Chim. Acta, 1976, 59, 379-387) seguido de reacción con aminas de fórmula 11 (véase el esquema 8). La síntesis de aminas de fórmula 13 se conoce bien en la técnica.
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Esquema 10
17
Los ácidos benzoicos de fórmula 4a (compuestos de fórmula 4 en los que J es un anillo fenilo opcionalmente sustituido) se conocen bien en la técnica. La preparación de ciertos ácidos heterocíclicos de fórmula 4 se describe en los esquemas 11-16. Puede encontrarse una variedad de ácidos heterocíclicos y métodos generales para su síntesis en la solicitud de patente mundial WO 98/57397.
La síntesis de ácidos de piridina (4b) representativos se describe en el esquema 11. Este procedimiento implica la síntesis conocida de piridinas a partir de \beta-cetoésteres y 4-aminobutenonas (17). Los grupos sustituyentes R^{5}(c) y R^{5}(d) incluyen por ejemplo alquilo y haloalquilo.
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Esquema 11
18
La síntesis de ácidos de pirimidina (4c) representativos se describe en el esquema 12. Este procedimiento implica la síntesis conocida de pirimidinas a partir de vinilideno-\beta-cetoésteres (20) y amidinas. Los grupos sustituyentes R^{5}(c) y R^{5}(d) incluyen por ejemplo alquilo y haloalquilo.
Esquema 12
19
Las síntesis de ácidos de pirazol (4d-4g) representativos se describen en los esquemas 13-16. La síntesis de 4d en el esquema 13 implica como etapa clave la introducción del sustituyente R^{5}(c) por alquilación del pirazol. El agente de alquilación R^{5}(c)-Lg (en el que Lg es un grupo saliente tal como Cl, Br, I, sulfonatos tales como p-toluenosulfonato o metanosulfonato o sulfatos tales como -SO_{2}OR^{5}(c)) incluye grupos R^{5}(c) tales como alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquinilo C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8}, trialquilsililo C_{3}-C_{6}; o fenilo, bencilo, benzoílo, anillo heteroatómico de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillos heterobicíclico condensado aromático de 8, 9 ó 10 miembros, estando cada anillo o sistema de anillos opcionalmente sustituido. La oxidación del grupo metilo proporciona el ácido pirazolcarboxílico. Algunos de los grupos R^{5}(d) más preferidos incluyen haloalquilo.
Esquema 13
20
Algunos ácidos de pirazol de fórmula 4d pueden prepararse por metalación y carboxilación de pirazoles de fórmula 26 como etapa clave (esquema 14). El grupo R^{5}(c) se introduce de una manera similar a la del esquema 13, es decir mediante alquilación con un agente de alquilación de R^{5}(c). Grupos R^{5}(d) representativos incluyen por ejemplo ciano y haloalquilo.
Esquema 14
21 
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Este procedimiento es particularmente útil para la preparación de ácidos 1-(2-piridinil)pirazolcarboxílicos de fórmula 4e, referido al resto preferido J-5, en el que R^{5} es un anillo 2-piridinilo sustituido, tal como se muestra en el esquema 15. La reacción de un pirazol de fórmula 27 con una 2,3-dihalopiridina de fórmula 23 proporciona buenos rendimientos del 1-piridinilpirazol de fórmula 28 con buena especificidad para la regioquímica deseada. La metalación de 28 con diisopropilamida de litio (LDA) seguido de la extinción de la sal de litio con dióxido de carbono proporciona el ácido 1-(2-piridinil)pirazolcarboxílico de fórmula 4e.
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Esquema 15
22 
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Otros pirazoles de fórmula 4d pueden prepararse mediante reacción de una fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula 30 con un piruvato de fórmula 29 para producir ésteres de pirazol de fórmula 31 (esquema 16). La hidrólisis del éster proporciona los ácidos de pirazol 4d. Este procedimiento es particularmente útil para la preparación de compuestos en los que R^{5}(c) es fenilo opcionalmente sustituido y R^{5}(d) es haloalquilo.
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Esquema 16
23 
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Los ácidos de pirazol de fórmula 4d también pueden prepararse mediante cicloadición 3+2 de una nitrilimina apropiadamente sustituida de fórmula 32 o bien con propiolatos sustituidos de fórmula 33 o bien con acrilatos de fórmula 34 (esquema 17). La cicloadición con acrilatos requiere la oxidación adicional de la pirazolina intermedia para dar el pirazol. La hidrólisis del éster de fórmula 31 proporciona los ácidos de pirazol 4d. Iminohaluros preferidos para esta reacción incluyen el iminocloruro de trifluorometilo (35) y el iminodibromuro (36). Se conocen compuestos tales como 35 (J. Heterocycl. Chem. 1985, 22 (2), 565-8). Compuestos tales como 36 están disponibles mediante métodos conocidos (Tetrahedron Letters 1999, 40, 2605). Estos procedimientos son particularmente útiles para la preparación de compuestos en los que R^{5}(c) es fenilo opcionalmente sustituido y R^{5}(d) es haloalquilo o bromoalquilo.
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Esquema 17
24
Los pirazoles de partida de fórmula 25 son compuestos conocidos o pueden prepararse según métodos conocidos. El pirazol de fórmula 25a (el compuesto de fórmula 25 en el que R^{5}(d) es CF_{3}) puede prepararse mediante procedimientos en la bibliografía (J. Fluorine Chem. 1991, 53 (1), 61-70). Los pirazoles de fórmula 25b (compuestos de fórmula 25 en los que R^{5}(d) es Cl o Br) pueden prepararse mediante procedimientos en la bibliografía (Chem. Ber. 1966, 99 (10), 3350-7). Un método alternativo útil para la preparación del compuesto 25b se describe en el esquema 18. La metalación del sulfamoilpirazol de fórmula 37 con n-butil-litio seguido de halogenación directa del anión o bien con hexacloroetano (si R^{5}(d) es Cl) o bien 1,2-dibromotetracloroetano (si R^{5}(d) es Br) proporciona los derivados halogenados de fórmula 38a. La eliminación del grupo sulfamoilo con ácido trifluoroacético (TFA) a temperatura ambiente se realiza limpiamente y con buen rendimiento para dar los pirazoles de fórmula 25c. Un experto en la técnica reconocerá que la fórmula 25c es un tautómero de la fórmula 25b.
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Esquema 18
25
Pueden prepararse ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula 4f en los que R^{10} es CF_{3} mediante el método expuesto en el esquema 19.
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Esquema 19
26
La reacción de un compuesto de fórmula 38b en el que R^{12} es alquilo C_{1}-C_{4} con una base adecuada en un disolvente orgánico adecuado proporciona el producto ciclado de fórmula 39 tras la neutralización con un ácido tal como ácido acético. La base adecuada puede ser, por ejemplo pero sin limitación, hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, dimsilo de sodio (CH_{3}S(O)CH_{2}^{-}Na^{+}), carbonatos o hidróxidos de metal alcalino (tales como litio, sodio o potasio), fluoruros o hidróxidos de tetraalquil(tal como metil, etil o butil)amonio, o 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosfonina. El disolvente orgánico adecuado puede ser, por ejemplo pero sin limitación, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilsulfóxido o N,N-dimetilformamida. La reacción de ciclación se realiza normalmente en un intervalo de temperatura de desde aproximadamente 0 hasta 120ºC. Los efectos del disolvente, de la base, de la temperatura y del tiempo de adición son todos interdependientes, y la elección de las condiciones de reacción es importante para minimizar la formación de productos secundarios. Una base preferida es fluoruro de tetrabutilamonio.
La deshidratación del compuesto de fórmula 39 para dar el compuesto de fórmula 40, seguido de la conversión de la función de éster carboxílico en ácido carboxílico, proporciona el compuesto de fórmula 4f. La deshidratación se efectúa mediante el tratamiento con una cantidad catalítica de un ácido adecuado. Este ácido catalítico puede ser, por ejemplo pero sin limitación, ácido sulfúrico. La reacción se realiza generalmente usando un disolvente orgánico. Como un experto en la técnica comprenderá, las reacciones de deshidratación pueden realizarse en una amplia variedad de disolventes en un intervalo de temperatura generalmente de entre aproximadamente 0 y 200ºC, más preferiblemente de entre aproximadamente 0 y 100ºC. Para la deshidratación en el método del esquema 19, se prefieren un disolvente que comprende ácido acético y temperaturas de aproximadamente 65ºC. Los compuestos de éster carboxílico pueden convertirse en compuestos de ácido carboxílico mediante numerosos métodos incluyendo escisión nucleofílica en condiciones anhidras o métodos hidrolíticos que implican el uso o bien de ácidos o bien de bases (véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991, páginas 224-269 para una revisión de los métodos). Para el método del esquema 19, se prefieren métodos hidrolíticos catalizados por bases. Bases adecuadas incluyen hidróxidos de metal alcalino (tal como litio, sodio o potasio). Por ejemplo, el éster puede disolverse en una mezcla de agua y un alcohol tal como etanol. Tras el tratamiento con hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, se saponifica el éster para proporcionar la sal de sodio o de potasio del ácido carboxílico. La acidificación con un ácido fuerte, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, proporciona el ácido carboxílico de fórmula 4f. El ácido carboxílico puede aislarse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo cristalización, extracción y destilación.
Pueden prepararse compuestos de fórmula 38b mediante el método expuesto en el esquema 20.
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Esquema 20
27 
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El tratamiento de un compuesto de hidrazina de fórmula 41 con una cetona de fórmula 42 en un disolvente tal como agua, metanol o ácido acético da la hidrazona de fórmula 43. Un experto en la técnica reconocerá que esta reacción puede requerir catálisis mediante un ácido opcional y también puede requerir temperaturas elevadas según el patrón de sustitución molecular de la hidrazona de fórmula 43. La reacción de la hidrazona de fórmula 43 con el compuesto de fórmula 44 en un disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo pero sin limitación, diclorometano o tetrahidrofurano en presencia de un eliminador de ácido tal como trietilamina proporciona el compuesto de fórmula 38. La reacción se realiza normalmente a una temperatura de entre aproximadamente 0 y 100ºC. Los compuestos de hidrazina de fórmula 98 pueden prepararse mediante métodos convencionales, tales como poner en contacto el compuesto de halógeno correspondiente de fórmula 23 (esquema 15) con hidrazina.
Los ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula 4g en los que R^{10} es Cl o Br pueden prepararse mediante el método expuesto en el esquema 21.
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Esquema 21
28
La oxidación del compuesto de fórmula 45 opcionalmente en presencia de ácido para dar el compuesto de fórmula 46 seguido de conversión de la función de éster carboxílico en el ácido carboxílico proporciona el compuesto de fórmula 4g. El agente de oxidación puede ser peróxido de hidrógeno, peróxidos orgánicos, persulfato de potasio, persulfato de sodio, persulfato de amonio, monopersulfato de potasio (por ejemplo, Oxone®) o permanganato de potasio. Para obtener la conversión completa, debe usarse al menos un equivalente del agente de oxidación frente al compuesto de fórmula 45, preferiblemente entre aproximadamente uno y dos equivalentes. Esta oxidación se lleva a cabo normalmente en presencia de un disolvente. El disolvente puede ser un éter, tal como tetrahidrofurano, p-dioxano y similares, un éster orgánico, tal como acetato de etilo, carbonato de dimetilo y similares, o un compuesto orgánico aprótico polar tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo y similares. Ácidos adecuados para su uso en la etapa de oxidación incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido benzoico y similares. El ácido, cuando se usa, debe usarse en cantidades superiores a 0,1 equivalentes frente al compuesto de fórmula 45. Para obtener la conversión completa, pueden usarse de uno a cinco equivalentes de ácido. El oxidante preferido es persulfato de potasio y la oxidación se lleva a cabo preferiblemente en presencia de ácido sulfúrico. La reacción puede llevarse a cabo mediante el mezclado del compuesto de fórmula 45 en el disolvente deseado y, si se usa, el ácido. Entonces puede añadirse el oxidante a una velocidad conveniente. La temperatura de reacción varía normalmente desde tan sólo aproximadamente 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente con el fin de obtener un tiempo de reacción razonable para completar la reacción, preferiblemente inferior a 8 horas. El producto deseado, un compuesto de fórmula 46, puede aislarse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo cristalización, extracción y destilación. Los métodos adecuados para convertir el éster de fórmula 46 en el ácido carboxílico de fórmula 4g ya se describieron para el esquema 19.
Pueden prepararse compuestos de fórmula 45 a partir de los compuestos correspondientes de fórmula 47 como se muestra en el esquema 22.
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Esquema 22
29
El tratamiento de un compuesto de fórmula 47 con un reactivo de halogenación, normalmente en presencia de un disolvente, proporciona el compuesto de halógeno correspondiente de fórmula 45. Reactivos de halogenación que puede usarse incluyen oxihaluros de fósforo, trihaluros de fósforo, pentahaluros de fósforo, cloruro de tionilo, dihalotrialquilofosforanos, dihalodifenilfosforanos, cloruro de oxalilo y fosgeno. Se prefieren oxihaluros de fósforo y pentahaluros de fósforo. Para obtener la conversión completa, deben usarse al menos 0,33 equivalentes de oxihaluro de fósforo frente al compuesto de fórmula 47, preferiblemente entre aproximadamente 0,33 y 1,2 equivalentes. Para obtener la conversión completa, deben usarse al menos 0,20 equivalentes de pentahaluro de fósforo frente al compuesto de fórmula 47, preferiblemente entre aproximadamente 0,20 y 1,0 equivalentes. Se prefieren para esta reacción compuestos de fórmula 47 en los que R^{13} es alquilo C_{1}-C_{4}. Disolventes típicos para esta halogenación incluyen alcanos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, clorobutano y similares, disolventes aromáticos, tales como benceno, xileno, clorobenceno y similares, éteres, tales como tetrahidrofurano, p-dioxano, dietil éter, y similares, y disolventes apróticos polares tales como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, y similares. Opcionalmente, puede añadirse una base orgánica, tal como trietilamina, piridina, N,N-dimetilanilina o similares. La adición de un catalizador, tal como N,N-dimetilformamida, también es una opción. Se prefiere el procedimiento en el que el disolvente es acetonitrilo y hay ausencia de una base. Normalmente, no se requiere ni una base ni un catalizador cuando se usa como disolvente el acetonitrilo. El procedimiento preferido se realiza mediante el mezclado del compuesto de fórmula 47 en acetonitrilo. Entonces se añade el reactivo de halogenación durante un tiempo conveniente, y entonces se mantiene la mezcla a la temperatura deseada hasta que la reacción se completa. La temperatura de reacción es normalmente de entre 20ºC y el punto de ebullición de acetonitrilo, y el tiempo de reacción es normalmente inferior a 2 horas. Entonces se neutraliza la masa de reacción con una base inorgánica, tal como bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio y similares, o una base orgánica, tal como acetato de sodio. El producto deseado, un compuesto de fórmula 45, puede aislarse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo cristalización, extracción y
destilación.
Alternativamente, los compuestos de fórmula 45 en los que R^{10} es Br o Cl pueden prepararse mediante el tratamiento de los compuestos correspondientes de fórmula 45 en los que R^{10} es un halógeno diferente (por ejemplo, Cl para preparar la fórmula 45 en la que R^{10} es Br) o un grupo sulfonato tal como p-toluenosulfonato con bromuro de hidrógeno o cloruro de hidrógeno, respectivamente. Mediante este método el sustituyente halógeno o sulfonato R^{10} en el compuesto de partida de fórmula 45 se sustituye por Br o Cl a partir de bromuro de hidrógeno o cloruro de hidrógeno, respectivamente. La reacción se realiza en un disolvente adecuado tal como dibromometano, diclorometano o acetonitrilo. La reacción puede realizarse a o próxima a la presión atmosférica o por encima de la presión atmosférica en un recipiente a presión. Cuando R^{10} en el compuesto de partida de fórmula 45 es un halógeno tal como Cl, la reacción se realiza preferiblemente de tal forma que el haluro de hidrógeno generado en la reacción se elimina mediante burbujeo u otro medio adecuado. La reacción puede realizarse a entre aproximadamente 0 y 100ºC, lo más convenientemente próxima a la temperatura ambiente (por ejemplo, aproximadamente de 10 a 40ºC), y más preferiblemente entre aproximadamente 20 y 30ºC. La adición de un catalizador de ácido de Lewis (tal como tribromuro de aluminio para preparar fórmula 45 en la que R^{10} es Br) puede facilitar la reacción. El producto de fórmula 45 se aísla mediante los métodos habituales conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo extracción, destilación y
cristalización.
Los compuestos de partida de fórmula 45 en los que R^{10} es Cl o Br pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula 47 tal como ya se describió. Los compuestos de partida de fórmula 45 en los que R^{10} es un grupo sulfonato pueden prepararse igualmente a partir de los compuestos correspondientes de fórmula 47 mediante métodos convencionales tales como tratamiento con un cloruro de sulfonilo (por ejemplo, cloruro de p-toluenosulfonilo) y una base tal como una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina) en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
Los ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula 4h en los que R^{10} es OCH_{2}CF_{3} pueden prepararse mediante el método expuesto en el esquema 23. En este método, en lugar de halogenarse tal como se muestra en el esquema 22, el compuesto de fórmula 47 se oxida para dar el compuesto de fórmula 48. Las condiciones de reacción para esta oxidación son tal como ya se describieron para la conversión del compuesto de fórmula 45 en el compuesto de fórmula 46 en el esquema 21.
El compuesto de fórmula 48 se alquila entonces para formar el compuesto de fórmula 50 mediante el contacto con un agente de alquilación CF_{3}CH_{2}Lg (49) en presencia de una base. En el agente de alquilación 49, Lg es un grupo saliente de reacción nucleófila tal como halógeno (por ejemplo, Br, I), OS(O)_{2}CH_{3} (metanosulfonato), OS(O)_{2}CF_{3}, OS (O)_{2}Ph-p-CH_{3} (p-toluenosulfonato), y similares; metanosulfonato funciona bien. La reacción se realiza en presencia de al menos un equivalente de una base. Bases adecuadas incluyen bases inorgánicas, tales como carbonatos e hidróxidos de metal alcalino (tal como litio, sodio o potasio), y bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. La reacción se realiza generalmente en un disolvente, que puede comprender alcoholes, tales como metanol y etanol, alcanos halogenados, tales como diclorometano, disolventes aromáticos, tales como benceno, tolueno y clorobenceno, éteres, tales como tetrahidrofurano, y disolventes apróticos polares, tales como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y similares. Se prefieren alcoholes y disolventes apróticos polares para su uso con bases inorgánicas. Se prefieren carbonato de potasio como base y acetonitrilo como disolvente. La reacción se realiza generalmente a entre aproximadamente 0 y 150ºC, siendo lo más normal entre la temperatura ambiente y 100ºC. El producto de fórmula 50 puede aislarse mediante técnicas convencionales tales como extracción. El éster de fórmula 50 puede convertirse entonces en el ácido carboxílico de fórmula 4h mediante los métodos ya descritos para la conversión de la fórmula 40 en la fórmula 4f en el esquema 19.
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Esquema 23
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30 
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Pueden prepararse compuestos de fórmula 47 a partir de compuestos de fórmula 41 (esquema 20) tal como se expone en el esquema 24.
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Esquema 24
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31 
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En este método, se pone en contacto un compuesto de hidrazina de fórmula 41 con un compuesto de fórmula 51 (puede usarse un éster de fumarato o éster de maleato o una mezcla de los mismos) en presencia de una base y un disolvente. La base es normalmente una sal de alcóxido de metal, tal como metóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de litio, y similares. Deben usarse más de 0,5 equivalentes de base frente al compuesto de fórmula 51, preferiblemente entre 0,9 y 1,3 equivalentes. Debe usarse más de 1,0 equivalentes del compuesto de fórmula 108, preferiblemente entre 1,0 y 1,3 equivalentes. Pueden usarse disolventes orgánicos apróticos polares y próticos polares, tales como alcoholes, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares. Disolventes preferidos son alcoholes tales como metanol y etanol. Se prefiere especialmente que el alcohol sea el mismo que en la preparación del éster de fumarato o maleato y la base de alcóxido. La reacción se realiza normalmente mediante el mezclado del compuesto de fórmula 108 y la base en el disolvente. La mezcla puede calentarse o enfriarse hasta una temperatura deseada y el compuesto de fórmula 98 añadirse durante un periodo de tiempo. Normalmente las temperaturas de reacción están entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente usado. La reacción puede realizarse a presión superior a la atmosférica con el fin de aumentar el punto de ebullición del disolvente. Se prefieren generalmente temperaturas de entre aproximadamente 30 y 90ºC. El tiempo de adición puede ser tan rápido como lo permita la transferencia de calor. Los tiempos de adición típicos son de entre 1 minuto y 2 horas. La temperatura de reacción y el tiempo de adición óptimos varían dependiendo de las identidades de los compuestos de fórmula 98 y fórmula 51. Tras la adición, la mezcla de reacción puede mantenerse durante un tiempo a la temperatura de reacción. Dependiendo de la temperatura de reacción, el tiempo de mantenimiento requerido puede ser de desde 0 hasta 2 horas. Los tiempos de mantenimiento típicos son de 10 a 60 minutos. Entonces puede acidificarse la masa de reacción mediante la adición de un ácido orgánico, tal como ácido acético y similares, o un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares. Dependiendo de las condiciones de reacción y los medios de aislamiento, la función -CO_{2}R^{13} en el compuesto de fórmula 47 puede hidrolizarse para dar -CO_{2}H; por ejemplo, la presencia de agua en la mezcla de reacción puede favorecer tal hidrólisis. Si se forma el ácido carboxílico (-CO_{2}H), puede convertirse de nuevo en -CO_{2}R^{13} en el que R^{13} es alquilo C_{1}-C_{4} usando métodos de esterificación bien conocidos en la técnica. El producto deseado, un compuesto de fórmula 47, puede aislarse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como cristalización, extracción o destilación.
La síntesis de ácidos de pirazol representativos de fórmula 4i se describe en el esquema 25. La reacción de un cetoéster de dimetilaminoilideno de fórmula 53 con hidrazinas sustituidas de fórmula 30 proporciona los pirazoles de fórmula 54. Sustituyentes R^{5}(c) preferidos incluyen alquilo y haloalquilo, prefiriéndose especialmente 2,2,2-trifluoroetilo. Los ésteres de fórmula 54 se convierten en los ácidos de fórmula 4i mediante hidrólisis convencional.
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Esquema 25
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32 
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La síntesis de ácidos de pirazol de fórmula 4j, que se refieren al resto preferido J-6 en el que R^{5} es un resto de 2-piridilo sustituido unido en la posición 5 del anillo pirazol, se describe en el esquema 26. Esta síntesis se realiza según la síntesis general descrita en el esquema 27.
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Esquema 26
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33 
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La síntesis de ácidos de pirazol representativos de fórmula 4k, así como una síntesis alternativa de fórmula 4i, se describe en el esquema 27. La reacción del cetoéster de dimetilaminoilideno de fórmula 53 con hidrazina proporciona el pirazol de fórmula 59. La reacción del pirazol 59 con agentes de alquilación de fórmula 60 (R^{5}(c)-Lg en los que Lg es un grupo saliente tal como halógeno (por ejemplo, Br, I), OS(O)_{2}CH_{3} (metanosulfonato), OS(O)_{2}CF_{3}, OS(O)_{2}Ph-p-CH_{3} (p-toluenosulfonato) y similares) proporciona una mezcla de pirazoles de fórmulas 61 y 62. Esta mezcla de isómeros de pirazol se separa fácilmente mediante métodos cromatográficos y se convierte en los ácidos correspondientes. Sustituyentes R^{5}(c) preferidos incluyen grupos alquilo y haloalquilo.
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Esquema 27
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34 
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Es de importancia la síntesis de ácidos de piridinilopirazol de fórmula 4m, que se refieren a la fórmula J-7 en la que R^{5} es un 2-piridinilo sustituido y unido en la posición 3 del anillo pirazol, así como una síntesis alternativa de fórmula 4j, se describe en el esquema 28. Esta síntesis se realiza según la síntesis general descrita en el esquema 27.
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Esquema 28
35
Una síntesis general de ácidos de pirrol de fórmula 4n se describe en el esquema 29. El tratamiento de un compuesto de fórmula 67 con 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (68) proporciona un pirrol de fórmula 69. La formilación del pirrol 69 para proporcionar el aldehído de fórmula 70 puede lograrse mediante el uso de las condiciones de formilación de Vilsmeier-Haack convencionales, tales como N,N-dimetilformamida (DMF) y oxicloruro de fósforo. La halogenación del compuesto de fórmula 70 con N-halosuccinimidas (NXS) tales como N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida tiene lugar preferiblemente en la posición 4 del anillo pirrol. La oxidación del aldehído halogenado proporciona el ácido de pirrol de fórmula 4n. La oxidación puede lograrse mediante el uso de una variedad de condiciones de oxidación convencionales.
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Esquema 29
36
La síntesis de ciertos ácidos de piridinilpirrol de fórmula 4o, que se refieren a la fórmula J-8 en la que R^{5} es 2-piridinilo y está unido al nitrógeno del anillo pirrol, se describe en el esquema 30. El compuesto de fórmula 72, 3-cloro-2-aminopiridina, es un compuesto conocido (véase J. Heterocycl. Chem. 1987, 24 (5), 1313-16). Una preparación conveniente de 72 a partir de la 2-aminopiridina de fórmula 71 implica la protección, ortometalación, cloración y posterior desprotección. La síntesis restante se realiza según la síntesis general descrita en el esquema 29.
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Esquema 30
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37 
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La síntesis de ácidos de pirrol de fórmula 4p se describe en el esquema 31. La cicloadición de un aleno de fórmula 78 con una fenilsulfonilhidrazida de fórmula 77 (véase Pavri, N. P.; Trudell, M. L. J org. Chem. 1997, 62, 2649-2651) proporciona una pirrolina de fórmula 79. El tratamiento de la pirrolina de fórmula 79 con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) da un pirrol de fórmula 80. La reacción del pirrol 80 con un agente de alquilación R^{5}(d)-Lg (en el que Lg es un grupo saliente tal como se definió anteriormente), seguida de hidrólisis, proporciona un ácido de pirrol de fórmula 4p.
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Esquema 31
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38 
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La síntesis de ácidos de pirrol de fórmula 4q, que se refieren a la fórmula J-9 en la que R^{5} es fenilo o 2-piridilo y está unido en la posición 2 del anillo pirrol, se describe en el esquema 32. La síntesis se realiza según el método general descrito para el esquema 31.
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Esquema 32
39 
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La síntesis de ácidos de pirrol de fórmula 4r se describe en el esquema 33. La reacción de un éster \alpha,\beta-insaturado de fórmula 85 con isocianuro de p-tolilsulfonilmetilo (TosMIC) proporciona un pirrol de fórmula 86. Para una bibliografía destacada, véase Xu, Z. et al, J. Org. Chem., 1988, 63, 5031-5041. La reacción del pirrol de fórmula 86 con un agente de alquilación R^{5}(d)-Lg (en el que Lg es un grupo saliente tal como se definió anteriormente) seguida de hidrólisis proporciona un ácido de pirrol de fórmula 4r.
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Esquema 33
40 
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La síntesis de ácidos de pirrol de fórmula 4s, que se refieren a la fórmula J-6, en la que R^{5} es un fenilo sustituido o un anillo de 2-piridinilo sustituido, se describe en el esquema 34. La síntesis se realiza según el método general descrito para el esquema 33.
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Esquema 34
41
Se reconoce que algunos reactivos y condiciones de reacción descritos anteriormente para preparar compuestos de fórmula I pueden no ser compatibles con ciertas funcionalidades presentes en los productos intermedios. En estos casos, la incorporación de secuencias de protección/desprotección o interconversiones de grupos funcionales en la síntesis ayudará a obtener los productos deseados. El uso y la elección de los grupos protectores serán evidentes para un experto en síntesis química (véase, por ejemplo, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.; Wiley: Nueva York, 1991). Un experto en la técnica reconocerá que, en algunos casos, tras la introducción de un reactivo dado tal como se describe en cualquier esquema individual, puede ser necesario llevar a cabo etapas de síntesis habituales adicionales no descritas en detalle para completar la síntesis de los compuestos de fórmula I. Un experto en la técnica reconocerá también que puede ser necesario llevar a cabo una combinación de las etapas ilustradas en los esquemas anteriores en un orden distinto al que se supone por la secuencia particular presentada para preparar los compuestos de fórmula I.
Un experto en la técnica reconocerá también que los compuestos de fórmula I y los productos intermedios descritos en el presente documento pueden someterse a diversas reacciones electrófilas, nucleófilas, radicalarias, organometálicas, de oxidación y de reducción para añadir sustituyentes o modificar sustituyentes existentes.
Sin más explicaciones, se cree que un experto en la técnica usando la descripción anterior puede utilizar la presente invención en toda su amplitud. Por tanto, los ejemplos siguientes deben interpretarse como meramente ilustrativos, y no limitativos de la descripción de ninguna manera. Los porcentajes son en peso excepto para mezclas de disolventes cromatográficos o si se indica lo contrario. Las partes y los porcentajes para mezclas de disolventes cromatográficos son en volumen a menos que se indique lo contrario. Los espectros de RMN de ^{1}H se presentan en ppm a campo bajo a partir de tetrametilsilano; s significa singlete, d significa doblete, t significa triplete, q significa cuartete, m significa multiplete, dd significa doblete de dobletes, dt significa doblete de tripletes, s a significa singlete ancho y d a significa doblete ancho.
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Ejemplo 1
(Ejemplo de referencia)
Preparación de N-[2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]sulfonil]fenil]-4-(trifluorometoxi)benzamida
Etapa A
Preparación de 3-metil-N-(1-metiletil)-2-nitrobencenosulfonamida
A una disolución de isopropilamina (13 ml, 155 mmol) en 60 ml de diclorometano a 0ºC se le añadió gota a gota una disolución de 5,3 g de cloruro de 3-metil-2-nitrobencenosulfonilo (preparado según Courtin, A. Helv. Chim. Acta, 1976, 59, 379-387) en 60 ml de diclorometano. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y se separaron las fases. Se secó (sulfato de sodio) la fase orgánica y se eliminaron los componentes volátiles con un evaporador rotatorio. Se purificó el residuo mediante cromatografía de líquidos a presión media (MPLC), usando acetato de etilo al 20-40% en hexanos como eluyente, para dar 4,3 g del compuesto del título como un sólido amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,12 (d, 6H), 2,39 (s, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,65 (d a, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H).
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Etapa B
Preparación de 2-amino-3-metil-N-(1-metiletil)bencenosulfonamida
A una mezcla de 4,13 g del material de la etapa A y 0,25 g de paladio sobre carbono al 10% se le añadieron 150 ml de etanol. Se agitó la mezcla de reacción bajo un globo de hidrógeno durante tres días. Se filtró la mezcla a través de Celite y se eliminó el disolvente con un evaporador rotatorio para dar 3,65 g del compuesto del título como un aceite marrón.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,03 (d, 6H), 2,21 (s, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,57 (d a, 1H), 4,86 (s a, 2H), 6,73 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,64 (d, 1H).
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Etapa C
Preparación de N-[2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]sulfonil]fenil]-4-(trifluorometoxi)benzamida
A 0,30 g (1,4 mmol) del material de la etapa B en 5 ml de cloroformo se le añadieron 0,28 ml (3,5 mmol) de piridina y 0,27 ml (1,7 mmol) de cloruro de 4-(trifluorometoxi)benzoílo. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente y entonces se calentó a reflujo durante 5 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente se lavó la mezcla de reacción con HCl 1 N, se secó (sulfato de sodio) y se filtró. Se eliminaron los componentes volátiles con un evaporador rotatorio. Se purificó el residuo mediante MPLC (acetato de etilo al 5-25% en hexanos como eluyente) para dar 0,10 g del compuesto del título, un compuesto de la invención, como un sólido blanco que funde a 104-107ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,99 (d, 6H), 2,36 (s, 1H), 3,32 (m, 1H), 4,07 (d a, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,78 (s a, 1H).
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Ejemplo 2
(Invención)
Preparación de 2-[[[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]sulfonil]amino]-3-metil-N-(1-metiletil)benzamida
Etapa A
Preparación de 3-cloro-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridina
A una mezcla de 2,3-dicloropiridina (99,0 g, 0,67 mol) y 3-trifluorometilpirazol (83 g, 0,61 mol) en N,N-dimetilformamida anhidra (300 ml) se le añadió carbonato de potasio (166,0 g, 1,2 mol) y entonces se calentó la reacción hasta 110-125ºC durante 48 horas. Se enfrió la reacción hasta 100ºC y se filtró a través de un material auxiliar de filtro de tierra de diatomeas Celite® para eliminar sólidos. Se eliminaron la N,N-dimetilformamida y el exceso de dicloropiridina mediante destilación a presión atmosférica. La destilación del producto a presión reducida (p.e. 139-141ºC, 7 mm) proporcionó el producto intermedio deseado como un aceite amarillo claro (113,4 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,78 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).
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Etapa B
Preparación de 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-sulfinato de litio
A una disolución de isopropilamina (2,5 ml, 30 mmol) en 25 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se le añadieron gota a gota 7,1 ml (18 mmol) de una disolución 2,5 M de n-butil-litio en hexanos. Se añadió esta disolución por cánula a una disolución de 4,0 g de 3-cloro-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridina (es decir el material del título de la etapa A) en 50 ml de tetrahidrofurano a -78ºC. La mezcla de reacción se volvió naranja. Tras 15 minutos se añadieron 20 ml de tetrahidrofurano adicionales. Se burbujeó dióxido de azufre a través de la disolución durante 5 minutos. El color naranja desapareció. Tras 15 minutos se filtró la mezcla de reacción y se eliminó el disolvente del filtrado con un evaporador rotatorio. Se trituró el residuo con éter para dar 4,53 g del compuesto del título como un sólido blanquecino.
RMN de ^{1}H (D_{2}O) \delta 7,08 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,55 (dd, 1H).
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Etapa C
Preparación de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-sulfónico
A 100 ml de tampón a pH 6 (preparado mediante la disolución de 1,2 g (10 mmol) de dihidrogenofosfato de sodio en 100 ml de agua y la adición de 11,2 ml de hidróxido de sodio 1 N) se le añadieron 3,52 g (11,1 mmol) del material del título de la etapa B. Se enfrió esta disolución en un baño de hielo y se añadieron 75 ml de acetato de etilo y 1,48 g (11,1 mmol) de N-clorosuccinimida. Tras 30 minutos se separaron las fases. Se secó (sulfato de sodio) la fase orgánica y se eliminó el disolvente con un evaporador rotatorio. Al residuo se le añadió tetracloruro de carbono y se eliminaron los sólidos mediante filtración. Se eliminó el disolvente del filtrado con un evaporador rotatorio para dar 2,84 g del compuesto del título como un aceite ámbar. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,45 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H).
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Etapa D
Preparación de 3-metil-N-(1-metiletil)-2-nitrobenzamida
Se enfrió hasta 10ºC una disolución de ácido 3-metil-2-nitrobenzoico (2,00 g, 11,0 mmol) y trietilamina (1,22 g, 12,1 mmol) en 25 ml de diclorometano. Se añadió cuidadosamente cloroformiato de etilo y se formó un precipitado sólido. Tras agitar la mezcla durante 30 minutos, se añadió isopropilamina (0,94 g, 16,0 mmol) y dio como resultado una disolución homogénea. Se agitó la mezcla de reacción durante una hora adicional, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para dar 1,96 g del producto intermedio deseado como un sólido blanco que funde a 126-128ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,24 (d, 6H), 2,38 (s, 3H), 4,22 (m, 1H), 5,80 (s a, 1H), 7,4 (m, 3H).
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Etapa E
Preparación de 2-amino-3-metil-N-(l-metiletil)benzamida
Se hidrogenó la 2-nitrobenzamida de la etapa D (1,70 g, 7,6 mmol) en paladio sobre carbono al 5% en 40 ml de etanol a 345 kPa (50 psi). Cuando cesó la captación de hidrógeno se filtró la reacción a través del agente de filtrado Celite® y se lavó el Celite® con éter. Se evaporó el filtrado a presión reducida para dar 1,41 g del compuesto del título como un sólido que funde a 149-151ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,24 (dd, 6H), 2,16 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 5,54 (s a, 2H), 5,85 (s a, 1H), 6,59 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,17 (d, 1H).
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Etapa F
Preparación de 2-[[[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]sulfonil]amino]-3-metil-N-(1-metiletil)benzamida
A 2,84 g (10,2 mmol) de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-sulfónico (es decir el material del título de la etapa C) en 70 ml de diclorometano se le añadieron 1,96 g (10,2 mmol) de 2-amino-3-metil-N-(l-metiletil)benzamida (es decir el compuesto del título de la etapa E), 1,78 ml (10,2 mmol) de diisopropiletilamina y aproximadamente 5 mg de 4-(dimetilamino)piridina. Se agitó la mezcla de reacción durante 9 horas, entonces se lavó con agua y se secó (sulfato de sodio). Se eliminó el disolvente con un evaporador rotatorio. Se purificó el residuo mediante MPLC (acetato de etilo al 20-40% en hexanos como eluyente) para dar 0,50 g del compuesto del título como un sólido blanco espumoso que funde a 69-72ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,12 (d, 6H), 2,32 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 5,96 (d a, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,39 (dd, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,20 (dd, 1H), 9,26 (s, 1H).
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Ejemplo 3
(Invención)
Preparación de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[2-metil-6-(3-metil-1-oxobutil)fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida
Etapa A
Preparación de 3-bromo-N,N-dimetil-1H-pirazol-1-sulfonamida
A una disolución de N,N-dimetilsulfamoilpirazol (44,0 g, 0,251 mol) en tetrahidrofurano anhidro (500 ml) a -78 C se le añadió gota a gota una disolución de n-butil-litio (2,5 M en hexano, 105,5 ml, 0,264 mol) mientras se mantuvo la temperatura por debajo de -60ºC. Se formó un sólido grueso durante la adición. Al finalizar la adición, se mantuvo la mezcla de reacción durante 15 minutos adicionales, tiempo tras el cual se añadió gota a gota una disolución de 1,2-dibromo-tetracloroetano (90 g, 0,276 mol) en tetrahidrofurano (150 ml) mientras se mantuvo la temperatura por debajo de -70ºC. La mezcla de reacción se volvió naranja claro; se continuó agitando durante 15 minutos adicionales. Se retiró el baño de -78ºC y se extinguió la reacción con agua (600 ml). Se extrajo la mezcla de reacción con diclorometano (4x) y se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se purificó adicionalmente el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano-hexano (50:50) como eluyente para dar el compuesto del título como un aceite incoloro transparente (57,04 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,07 (d, 6H), 6,44 (m, 1H), 7,62 (m, 1H).
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Etapa B
Preparación de 3-bromopirazol
Al ácido trifluoroacético (70 ml) se le añadió lentamente 3-bromo-N,N-dimetil-1H-pirazol-1-sulfonamida (es decir el producto de bromopirazol de la etapa A) (57,04 g). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró a presión reducida. Se llevó el residuo a hexano, se eliminaron los sólidos insolubles mediante filtración y se evaporó el hexano para dar el producto bruto como un aceite. Se purificó adicionalmente el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/diclorometano (10:90) como eluyente para dar un aceite. Se recogió el aceite en diclorometano, se neutralizó con disolución acuosa de bicarbonato de sodio, se extrajo con diclorometano (3x), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (25,9 g), p.f. 61-64ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,37 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 12,4 (s a, 1H).
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Etapa C
Preparación de 2-(3-bromo-1H-pirazol-1-il)-3-cloropiridina
A una mezcla de 2,3-dicloropiridina (27,4 g, 185 mmol) y 3-bromopirazol (es decir el producto de la etapa B) (25,4 g, 176 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (88 ml) se le añadió carbonato de potasio (48,6 g, 352 mmol), y se calentó la mezcla de reacción hasta 125ºC durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (800 ml). Se formó un precipitado. Se agitó la mezcla acuosa de sólidos precipitados durante 1,5 horas, se filtró y se lavó con agua (2x100 ml). Se llevó la torta de filtrado sólida a diclorometano y se lavó secuencialmente con agua, ácido clorhídrico 1 N, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Después se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar 39,9 g de un sólido rosa. Se suspendió el sólido bruto en hexano y se agitó vigorosamente durante 1 hora. Se filtraron los sólidos, se lavaron con hexano y se secaron para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino (30,4 g) que se determinó que era > 94% puro mediante RMN. Este material se usó sin más purificación en la etapa D.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,52 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,43 (d, 1H).
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Etapa D
Preparación de ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico
A una disolución de 2-(3-bromo-1H-pirazol-1-il)-3-cloropiridina (es decir el producto de pirazol de la etapa C) (30,4 g, 118 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (250 ml) a -76ºC se le añadió gota a gota una disolución de diisopropilamida de litio (118 mmol) en tetrahidrofurano a una velocidad tal como para mantener la temperatura por debajo de -71ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos a -76ºC, y entonces se burbujeó dióxido de carbono durante 10 minutos, provocando calentamiento hasta -57ºC. Se calentó la mezcla de reacción hasta -20ºC y se extinguió con agua. Se concentró la mezcla de reacción y después se llevó a agua (1 l) y éter (500 ml), y después se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (20 ml). Se lavaron los extractos acuosos con éter y se acidificaron con ácido clorhídrico. Se filtraron los sólidos precipitados, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto del título como un sólido color tostado (27,7 g). (El producto de otra serie siguiendo un procedimiento similar fundió a 200-201ºC).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,25 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
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Etapa E
Preparación de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[2-metil-6-(3-metil-1-oxobutil)fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida
A una disolución de ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (es decir el producto de pirazol de la etapa D) (500 mg, 1,65 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió 1 gota de N,N-dimetilformamida. Se añadió cloruro de oxalilo (0,43 ml, 5 mmol) y se agitó la mezcla a 23ºC durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se diluyó el residuo con acetonitrilo (20 ml) y se eliminó de nuevo el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en tetrahidrofurano (10 ml) y se trató con 1-(2-amino-3-metilfenil)-3-metil-1-butanona, preparado según Chem. Pharm. Bull., 2000, 48, 1-15, (330 mg, 1,6 mmol) y finalmente trietilamina (0,45 ml, 3,2 mmol). Se calentó la mezcla a 60ºC durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción enfriada con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (2 x 30 ml) y ácido clorhídrico 1 N (2 x 30 ml). Se secó sobre sulfato de magnesio la fase orgánica separada y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (3:7) como eluyente. Se combinaron fracciones apropiadas para proporcionar, tras eliminar los disolventes, el compuesto del título, un compuesto de la invención (210 mg), como un sólido amarillo que funde a 119-120ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,97 (d, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,84 (d, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,6 (a, 1H).
Mediante los procedimientos descritos en el presente documento junto con métodos conocidos en la técnica, pueden prepararse los compuestos siguientes de las tablas 1 a 12. Las abreviaturas siguientes se usan en las tablas: i significa iso, Me significa metilo, Pr significa propilo, i-Pr significa isopropilo, Ph significa fenilo, OMe significa metoxilo, SMe significa metiltio, CN significa ciano y NO_{2} significa nitro.
TABLA 1
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53 
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TABLA 2
54
55
56
57
58
59
60
61 
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TABLA 4
62
63
64
TABLA 5
65
66 
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TABLA 6
67
68
69
70
TABLA 7
71
72
73
74 
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TABLA 8
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
TABLA 9
86
87
88
89
90
91
92
TABLA 10
93
94
95
96 
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TABLA 11
97
98
99
100
TABLA 12
101
102
103
104 
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TABLA 13
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Formulación/Utilidad
Los compuestos de esta invención se usarán generalmente como una formulación o composición con un excipiente agrícolamente adecuado que comprende al menos uno de un diluyente líquido, un diluyente sólido o un tensioactivo. Los componentes de la formulación o composición se seleccionan para ser compatibles con las propiedades físicas del componente activo, modo de aplicación y factores ambientales tales como tipo de suelo, humedad y temperatura. Formulaciones útiles incluyen líquidos tales como disoluciones (incluyendo concentrados emulsionables), suspensiones, emulsiones (incluyendo microemulsiones y/o suspoemulsiones) y similares que opcionalmente puede espesarse para dar geles. Formulaciones útiles incluyen además sólidos tales como polvos finos, polvos, gránulos, aglomerados, comprimidos, películas y similares que pueden ser dispersables en agua ("humectables") o solubles en agua. El componente activo puede (micro)encapsularse y formarse además para dar una formulación sólida o suspensión; alternativamente puede encapsularse (o "recubrirse") toda la formulación de componente activo. La encapsulación puede controlar o retrasar la liberación del componente activo. Las formulaciones pulverizables pueden extenderse en medios adecuados y usarse en volúmenes pulverización de desde aproximadamente uno hasta varios cientos de litros por hectárea. Las composiciones de alta concentración se usan principalmente como productos intermedios para formulación adicional.
Las formulaciones contendrán normalmente cantidades eficaces de componente activo, diluyente y tensioactivo dentro de los siguientes intervalos aproximados que constituyen el 100 por cien en peso.
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Diluyentes sólidos típicos se describen en Watkins, et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2ª Ed., Dorland Books, Caldwell, Nueva Jersey. Diluyentes líquidos típicos se describen en Marsden, Solvents Guide, 2ª Ed., Interscience, Nueva York, 1950. McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, Allured Publ. Corp., Ridgewood, Nueva Jersey, así como Sisely y Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., Nueva York, 1964, enumeran tensioactivos y usos recomendados. Todas las formulaciones pueden contener cantidades minoritarias de aditivos para reducir la espuma, la aglutinación, la corrosión, el crecimiento microbiológico y similares, o espesantes para aumentar viscosidad.
Tensioactivos incluyen, por ejemplo, alcoholes polietoxilados, alquilfenoles polietoxilados, ésteres de ácidos grasos de sorbitano polietoxilados, sulfosuccinatos de dialquilo, sulfatos de alquilo, sulfonatos de alquilbenceno, organosiliconas, N,N-dialquiltauratos, sulfonatos de lignina, condensados de naftalenosulfonato - formaldehído, policarboxilatos y copolímeros de bloque de polioxietileno/polioxipropileno. Diluyentes sólidos incluyen, por ejemplo, arcillas tales como bentonita, montmorillonita, atapulgita y caolín, almidón, azúcar, sílice, talco, tierra de diatomeas, urea, carbonato de calcio, carbonato y bicarbonato de sodio y sulfato de sodio. Diluyentes líquidos incluyen, por ejemplo, agua, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-alquilpirrolidona, etilenglicol, polipropilenglicol, parafinas, alquilbencenos, alquilnaftalenos, aceites de oliva, ricino, linaza, tung, sésamo, maíz, cacahuete, semilla de algodón, soja, colza y coco, ésteres de ácidos grasos, cetonas tales como ciclohexanona, 2-heptanona, isoforona y 4-hidroxi-4-metil-2-pentanona, y alcoholes tales como metanol, ciclohexanol, decanol y alcohol tetrahidrofurfurílico.
Las disoluciones, incluyendo concentrados emulsionables, pueden prepararse simplemente mediante el mezclado de los componentes. Los polvos finos y polvos pueden prepararse combinando y, normalmente, moliendo tal como en un molino de martillos o un molino de chorro. Las suspensiones se preparan normalmente mediante molienda en húmedo; véase, por ejemplo, el documento U. S. 3.060.084. Los gránulos y aglomerados pueden prepararse mediante el pulverizado del material activo sobre excipientes granulares preformados o mediante técnicas de aglomeración. Véase Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, 4 de diciembre, 1967, páginas 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4ª Ed., McGraw-Hill, Nueva York, 1963, páginas 8-57 y siguientes, y la publicación PCT WO 91/13546. Los aglomerados pueden prepararse tal como se describe en el documento U. S. 4.172.714. Los gránulos dispersables en agua y solubles en agua pueden prepararse tal como se enseña en los documentos U. S. 4.144.050, U. S. 3.920.442 y DE 3.246.493. Los comprimidos pueden prepararse tal como se enseña en los documentos U. S. 5.180.587, U. S. 5.232.701 y U. S. 5.208.030. Las películas pueden prepararse tal como se enseña en los documentos GB 2.095.558 y U. S. 3.299.566.
Para información adicional referente a la técnica de formulación, véase T. S. Woods, "The Formulator's Toolbox - Product Forms for Modern Agriculture" en Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks y T. R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, páginas 120-133. Véanse también los documentos U. S. 3.235.361, Col. 6, línea 16 a Col. 7, línea 19 y los ejemplos 10-41; U. S. 3.309.192, Col. 5, línea 43 a Col. 7, línea 62 y los ejemplos 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 y 169-182; U. S. 2.891.855, Col. 3, línea 66 a Col. 5, línea 17 y los ejemplos 1-4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, 1961, páginas 81-96; y Hance et al., Weed Control Handbook, 8ª Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989.
En los siguientes ejemplos, todos los porcentajes son en peso y todas las formulaciones se preparan de maneras convencionales. Los números de compuestos se refieren a compuestos en el índice de la tabla A.
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Ejemplo A Polvo humectable
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Ejemplo B Gránulo
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Ejemplo C Aglomerado extruido
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Ejemplo D Concentrado emulsionable
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Ejemplo E Gránulos
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Los compuestos de esta invención se caracterizan por patrones de residuos en el suelo y/o metabólicos favorables y presentan una actividad que controla un espectro de plagas de invertebrados agrónomas y no agrónomas. (En el contexto de esta descripción "control de plagas de invertebrados" significa inhibición del desarrollo de plagas de invertebrados (incluyendo mortalidad) que causa la reducción significativa en la alimentación u otra lesión o daño provocado por la plaga; las expresiones relacionadas se definen de forma análoga). Tal como se denomina en esta descripción, la expresión "plaga de invertebrados" incluye artrópodos, gastrópodos y nematodos de importancia económica como plagas. El término "artrópodo" incluye insectos, ácaros, arañas, escorpiones, ciempiés, milpiés, cochinillas y escutigueras. El término "gastrópodo" incluye caracoles, babosas y otros estilomatóforos. El término "nematodo" incluye todos los helmintos, tales como: lombrices, gusanos del corazón, y nematodos fitófagos (Nematoda), gusanos trematodos (Trematoda), acantocéfalo y tenias (Cestoda). Aquellos expertos en la técnica reconocerán que no todos los compuestos son igualmente eficaces contra todas las plagas. Los compuestos de esta invención presentan actividad contra plagas agrónomas y no agrónomas económicamente importantes. El término "agrónomo" se refiere a la producción de cultivos de campo tales como para alimento y fibra e incluye el crecimiento de cultivos de cereales (por ejemplo, trigo, avenas, cebada, centeno, arroz, maíz), sojas, cultivos de vegetales (por ejemplo, lechuga, repollo, tomates, judías), patatas, boniatos, uvas, algodón y frutas de árboles (por ejemplo, frutas con pepitas, frutas con hueso y frutas cítricas). El término "no agrónomo" se refiere a otras plagas o aplicaciones hortícolas (por ejemplo, bosque, invernadero, plantas ornamentales o de vivero que no crecen en un campo), de salud pública (humana) y animal, de estructura doméstica y comercial, domésticas y de productos almacenados. Por motivos del espectro del control de plagas de invertebrados y de la importancia económica, la protección (frente al daño o lesión causada por plagas de invertebrados) de cultivos agrónomos de algodón, maíz, sojas, arroz, cultivos de vegetales, patata, boniato, uvas y frutas de árboles mediante el control de plagas de invertebrados son realizaciones preferidas de la invención. Plagas agrónomas o no agrónomas incluyen larvas del orden Lepidoptera, tales como gusanos cortadores, gusanos trozadores, gusanos medidores y Heliothis en la familia Noctuida (por ejemplo, gusano cogollero (Spodoptera fugiperda J. E. Smith), gusano cortador de la remolacha (Spodoptera exigua Hübner), gusano cortador negro (Agrotis ipsilon Hufnagel), gusano medidor del repollo (Trichoplusia ni Hübner), oruga del tabaco (Heliothis virescens Fabricius)); perforadores, barrenadores, gusanos tejedores, gusanos del cono, gusanos del repollo y polillas de la familia Pyralida (por ejemplo, perforador del maíz europeo (Ostrinia nubilalis Hübner), gusano de la naranja navel (Amyelois transitella Walker), gusano tejedor de la raíz del maíz (Crambus caliginosellus Clemens), gusano tejedor del césped (Herpetogramma licarsisalis Walker)); enrolladores de las hojas, orugas, gusanos de la semilla, y gusanos de la fruta en la familia Tortricidae (por ejemplo, gusano de la manzana (Cydia pomonella Linnaeus), gusano de la uva (Endopiza viteana Clemens), gusano oriental del melocotonero (Grapholita molesta Busck)); y muchos otros lepidópteros económicamente importantes (por ejemplo, gusano de la col (Plutella xylostella Linnaeus), gusano rosa del algodonero (Pectinophora gossypiella Saunders), gusano de las encinas (Lymantria dispar Linnaeus)); ninfas y adultos del orden Blattodea incluyendo cucarachas de las familias Blattellidae y Blattidae (por ejemplo, cucaracha oriental (Blatta orientalis Linnaeus), cucaracha asiática (Blatella asahinai Mizukubo), cucaracha alemana (Blattella germanica Linnaeus), cucaracha de bandas marrones (Supella longipalpa Fabricius), cucaracha americana (Periplaneta americana Linnaeus), cucaracha marrón (Periplaneta brunnea Bunneister), cucaracha de Madeira (Leucophaea maderae Fabricius)); larvas y adultos de alimentación foliar del orden Coleoptera incluyendo gorgojos de las familias Anthribidae, Bruchidae, y Curculionidae (por ejemplo, gorgojo del algodonero (Anthonomus grandis Boheman), gorgojo acuático del arroz (Lissorhoptrus oryzophilus Kuschel), gorgojo de los granos (Sitophilus granarius Linnaeus), gorgojo del arroz (Sitophilus oryzae Linnaeus)); escarabajos pulga, escarabajos del pepino, gusanos de raíz, escarabajos de hoja, escarabajos de la patata, y minadores de hojas en la familia Chrysomelidae (por ejemplo, escarabajo de la patata de Colorado (Leptinotarsa decemlineata Say), gusano occidental del raíz del maíz (Diabrotica virgifera virgifera LeConte)); escarabajos abejorros y otros escarabajos de la familia Scaribaeidae (por ejemplo, escarabajo japonés (Popillia japonica Newman) y escarabajo abejorro europeo (Rhizotrogus majalis Razoumowsky)); escarabajos de las alfombras de la familia Dermestidae; gusanos de alambre de la familia Elateridae; escarabajos de la corteza de la familia Scolytidae y escarabajos de la harina de la familia Tenebrionidae. Además, plagas agrónomas y no agrónomas incluyen: adultos y larvas del orden Dermaptera incluyendo tijeretas de la familia Forficulidae (por ejemplo, tijereta europea (Forficula auricularia Linnaeus), tijereta negra (Chelisoches morio Fabricius)); adultos y ninfas de los órdenes Hemiptera y Homoptera tales como, chinches de la familia Miridae, cigarras de la familia Cicadida, saltahojas (por ejemplo Empoasca spp.) de la familia Cicadelida, saltador de las plantas de las familias Fulgoroidae y Delphacidae, saltamontes de los árboles de la familia Membracidae, pulguillas de la familia Psyllidae, moscas blancas de la familia Aleyrodidae, pulgones de la familia Aphididae, filoxera de la familia Phylloxeridae, chinches arinosas de la familia Pseudococcidae, cochinillas de las familias Coccidae, Diaspididae y Margarodidae, chinches de encaje de la familia Tingidae, chinches hediondas de la familia Pentatomidae, chinches de los pastos (por ejemplo, Blissus spp.) y otros chinches de la semilla de la familia Lygaeidae, chinches salivosas de la familia Cercopidae, chinches de la calabaza de la familia Coreidae y chinches rojas y chinches del algodonero de la familia Pyrrhocoridae. También se incluyen adultos y larvas del orden Acari (ácaros) tales como ácaros araña y ácaros rojos en la familia Tetranychidae (por ejemplo, ácaro rojo europeo (Panotzychus ulmi Koch), ácaro araña bimaculata (Tetranychus urticae Koch), ácaro de McDaniel (Tetranychus mcdanieli McGregor)), ácaros planos en la familia Tenuipalpidae (por ejemplo, ácaro plano del cítrico (Brevipalpus lewisi McGregor)), ácaros tostados y de la yema en la familia Eriophyidae y otros ácaros de alimentación foliar y ácaros importantes para la salud humana y animal, es decir ácaros del polvo en la familia Epidermoptidae, ácaros del folículo en la familia Demodicidae, ácaros del grano en la familia Glycyphagidae, garrapatas en el orden Ixodidae (por ejemplo, garrapata del ciervo (Ixodes scapularis Say), garrapata de parálisis australiana (Ixodes holocyclus Neumann), garrapata de perro americana (Dermacentor variabilis Say), garrapata estrella solitaria (Amblyomma americanum Linnaeus) y ácaros de la sarna y del picor en las familias Psoroptidae, Pyemotidae, y Sarcoptidae; adultos e inmaduros del orden Orthoptera incluyendo saltamontes, langostas y grillos (por ejemplo, saltamontes migratorios (por ejemplo, Melanoplus sanguinipes Fabricius, M. differentialis Thomas), saltamontes americanos (por ejemplo, Schistocerca americana Drury), langosta del desierto (Schistocerca gregaria Forskal), langosta migratoria (Locusta migratoria Linnaeus), grillo doméstico (Acheta domestics Linnaeus), grillos campestres (Gryllolotalpa spp.)); adultos e inmaduros del orden Diptera incluyendo minadores de hojas, mosquillas, moscas de la fruta (Tephritidae), moscas frit (por ejemplo, Oscinella frit Linnaeus), gusanillo del suelo, moscas domésticas (por ejemplo, Muscadomestica Linnaeus), moscas domésticas menores (por ejemplo, Fannia canicularis Linnaeus, F. femoralis Stein), moscas del establo (por ejemplo, Stomoxis calcitrans Linnaeus), moscas de la cara, moscas del cuerno, moscardas (por ejemplo, Chrysomya spp., Phormia spp.) y otras plagas de moscas musgosas, moscas del caballo (por ejemplo, Tabanus spp.), moscardones (por ejemplo, Gastrophilus spp., Oestrus spp.), larvas del ganado (por ejemplo, Hypoderma spp.), moscas del ciervo (por ejemplo, Chrysops spp.), melófagos (por ejemplo, Melophagus ovinus Linnaeus) y otros Brachycera, mosquitos (por ejemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp.), moscas negras (por ejemplo, Prosimulium spp., Simulium spp.), mosquillas, moscas de la arena, esciaridas y otras Nematocera; adultos e inmaduros del orden Thysanoptera incluyendo trips de la cebolla (Trips tabaci Lindeman) y otros trips de alimentación foliar; plagas de insectos del orden Hymenoptera incluyendo hormigas (por ejemplo, hormiga carpintera roja (Camponotus ferrugineus Fabricius), hormiga carpintera negra (Camponotus pennsilovanicus De Geer), hormiga faraón (Monomorium pharaonis Linnaeus), hormiga de fuego pequeña (Wasmannia auropunctata Roger), hormiga de fuego (Solenopsis geminata Fabricius), hormiga de fuego roja importada (Solenopsis invicta Buren), hormiga de Argentina (Iridomyrmex humilis Mayr), hormiga loca (Paratrechinalongimaízis Latreille), hormiga del pavimento (Tetramorium caespitum Linnaeus), hormiga del maizal (Lasius alienus Forster), hormiga doméstica olorosa (Tapinoma sessile Say)), abejas (incluyendo abejas carpinteras), avispones, véspulas y avispas; plagas de insectos del orden Isoptera incluyendo la termita subterránea oriental (Reticulitermes flavipes Kollar), termita subterránea occidental (Reticulitermes hesperus Banks), termita subterránea de Formosa (Coptotermes formosanus Shiraki), termita de la madera seca del oeste de India (Incisitermes immigrans Snyder) y otras termitas de importancia económica; plagas de insectos del orden Thysanura tales como lepisma (Lepisma saccharina Linnaeus) e insecto de fuego (Thermobia domestica Packard); plagas de insectos del orden Mallophaga e incluyendo la piojo de la cabeza (Pediculus humanus capitis De Geer), piojo del cuerpo (Pediculus humanus humanus Linnaeus), piojo del cuerpo del pollo (Menacanthus straminaus Nitszch), piojo del perro (Trichodectes canis De Geer), piojo del plumón (Goniocotes gallifaae De Geer), piojo del cuerpo bovino (Bovicola ovis Schrank), piojo del ganado de cabeza corta (Haematopinus eurysternus Nitzsch), piojo azul de cabeza larga (Linognathus vitali Linnaeus) y otros piojos parásitos chupadores y mordisqueadores que atacan al ser humano; plagas de insectos del orden Siphonoptera incluyendo la pulga de las ratas oriental (Xenopsilola cheopis Rothschild), pulga del gato (Ctenocephaluros felis Bouche), pulga del perro (Ctenocephaluros canis Curtis), pulga de la gallina (Ceratophilolus gallinae Schrank), pulga de las aves (Echidnophaga gallinacea Westwood), pulga del hombre (Pulexirritant Linnaeus) y otras pulgas que afectan a mamíferos y aves. Plagas de artrópodos adicionales cubiertas incluyen: arañas en el orden Araneae tales como la araña reclusa parda (Loxosceles reclusa Gertsch & Mulaik) y la araña viuda negra (Latrodectusmactans Fabricius), y ciempiés en el orden Scutigeromorpha tales como el ciempiés doméstico (Scutigera coleoptrata Linnaeus). Los compuestos de la presente invención también tienen actividad sobre miembros de las clases Nematoda, Cestoda, Trematoda y Acanthocephala incluyendo miembros económicamente importantes de los órdenes Strongylida, Ascaridida, Oxiurida, Rhabditida, Spirurida y Enoplida tales como, pero sin limitarse a, plagas agrícolas económicamente importantes (es decir nematodos de nudo de raíz en el género Meloidogyne, nematodos de lesión en el género Pratiloenchus, nematodos de las raíces cortas en el género Trichodorus, etc.) y plagas para la salud animal y humana (es decir todos los gusanos trematodos, tenias y áscaris económicamente importantes, tales como Strongilous vulgaris en caballos, Toxocara cafais en perros, Haemonchus contorts en ovejas, Dirofilaria immitis Leidy en perros, Anoplocephala perfoliata en caballos, Fasciola hepatica Linnaeus en rumiantes, etc.).
Los compuestos de la invención muestran particularmente una actividad alta contra plagas en el orden Lepidoptera (por ejemplo, Alabama argillacea Hubner (enrollador de las hojas del algodón), Archips argyrospila Walker (enrollador de las hojas de árboles frutales), A. rosana Linnaeus (enrollador de las hojas europeo) y otras especies Archips, Chilo suppressalis Walker (barrenador del tallo de arroz), Cnaphalocrosis medinalis Guenee (enrollador de las hojas de arroz), Crambus caliginosellus C1emens (gusano tejedor de la raíz del maíz), Crambus teterrellus Zincken (gusano tejedor del forraje), Cydia pomonella Linnaeus (polilla de la manzana), Earias insulana Boisduval (oruga espinosa), Earias vittella Fabricius (oruga moteada), Helicoverpa armigera Hubner (oruga americana), Helicoverpa zea Boddie (gusano del maíz), Heliothisvirescens Fabricius (oruga del tabaco), Herpetogramma licarsisalis Walker (gusano tejedor del césped), Lobesiabotrana Denis & Schiffermller (polilla de la uva), Pectinophora gossypiella Saunders (oruga rosa), Phylolocnistis citrella Stainton (minador de hojas de cítricos), Pieris brassicae Linnaeus (mariposa blanca grande), Pierisrapae Linnaeus (mariposa blanca pequeña), Plutella xiloostella Linnaeus (gusano de la col), Spodoptera exigua Hubner (gusano cogollero de la remolacha), Spodoptera litura Fabricius (gusano trozador del tabaco, oruga de la col), Spodoptera frugiperda J. E. Smith (gusano cogollero), Trichoplusia ni Hübner (gusano gris de la col) y Tuta absoluta Meyrick (minador de la hoja del tomate)). Los compuestos de la invención también tienen una actividad comercialmente significativa en miembros del orden Homoptera incluyendo: Acyrthisiphon pisum Harris (áfido del guisante), Aphis craccivora Koch (áfido de la alfalfa), Aphis fabae Scopoli (áfido de las judías negras), Aphis gossypii Glover (áfido del algodón, áfido del melón), Aphis posai De Geer (áfido de la manzana), Aphis spiraecola Patch (áfido verde de la naranja), Aulacorthum solani Kaltenbach (áfido de la digital), Chaetosiphon fragaefolii Cockerell (áfido de la fresa), Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko (áfido del trigo ruso), Dysaphis plantaginea Paaserini (áfido rojo del manzano), Eriosoma lanigerum Hausmann (áfido lanígero del manzano), Hyalopterus pruni Geoffroy (áfido ceroso del ciruelo), Lipaphis erysimi Kaltenbach (áfido del repollo), Metopolophium dirrdaodum Walker (áfido del cereal), Macrosipum euphorbiae Thomas (áfido de la patata), Myzus persicae Sulzer (áfido del melocotonero y de la patata, áfido verde del melocotonero), Nasonovia ribisnigri Mosley (áfido de la lechuga), Pemphigus spp. (áfidos de la raíz y áfidos de la agalla), Rhopalosiphum maidis Fitch (áfido de la hoja de maíz), Rhopalosiphum padi Linnaeus (áfido de la avena), Schizaphisgraminum Rondani (gusano verde), Sitobion avenue Fabricius (áfido del cereal inglés), Therioaphis maculata Buckton (áfido moteado de la alfalfa), Toxoptera aurantii Boyer de Fonscolombe (áfido negro de los cítricos), y Toxoptera citricida Kirkaldy (áfido marrón de los cítricos); Adelges spp. (adélgidos); Phylloxera devastatrix Pergande (filoxera de la pacana); Bemisia tabaci Gennadius (mosca blanca del tabaco, mosca blanca de la patata dulce), Bemisia argentifolii Bellows & Perring (mosca blanca de la hoja plateada), Dialeurodescitri Ashmead (mosca blanca de los cítricos) y Trialeurodes vaporariorum Westwood (mosca blanca de invernadero); Empoasca fabae Harris (saltahojas de la patata), Laodelphax striatellus Fallen (saltador de las plantas marrón pequeño), Macrolestes quadrilineatus Forbes (saltahojas del áster), Nephotettix cinticeps Uhler (saltahojas verde), Nephotettixnigs opictus Stal (saltahojas del arroz), Nilaparvata lugens Stal (saltador de las plantas marrón), Peregrinus maidis Ashmead (saltador de las plantas de maíz), Sogatella furcifera Horvath (saltador de las plantas de espalda blanca), Sogatodes orizicola Muir (sogata del arroz), Typhlocyba pomaria McAtee saltahojas blanco de la manzana, Erythroneoura spp. (saltahojas de la uva); Magicicada septendecim Linnaeus (cigarra periódica); Icerya purchasi Maskell (cochinilla algodonosa), Quadraspidiotus perniciosus Comstock (cochinilla de San José); Planococcus citri Risso (cochinilla de los cítricos); Pseudococcus spp. (otras cochinillas complejas); Cacopsylla pyricola Foerster (psílido del peral), Trioza diospyri Ashmead (psílido del caqui). Estos compuestos también tienen actividad sobre miembros del orden Hemiptera incluyendo: Acrosternum hilare Say (chinche verde hedionda), Anasa tristis De Geer (chinche de la calabaza), Blissus leucopterus leucopterus Say (chinche de los cereales), Corythuca gossypii Fabricius (chinche de encaje de algodón), Cyrtopeltis modesta Distant (chinche del tomate), Dysdercus suturellus Herrich-Schäffer (chinche del algodón), Euchistus servus Say (chinche hedionda marrón), Euchistus variolarius Palisot de Beauvois (chinche hedionda de una mancha), Graptosthetus spp. (chinches de complejos de semillas), Leptoglossus corculus Say (chinche de la semilla del conífero), Lygus lineolaris Palisot de Beauvois (chinche Lygus), Nezara viridula Linnaeus (chinche hedionda verde del sur), Oebalus pugnax Fabricius (chinche hedionda del arroz), Oncopeltus fasciatus Dallas (chinche de la asclepia grande), Pseudátomooscelis seriatus Reuter (pulguilla del algodón). Otros órdenes de insectos controlados mediante compuestos de la invención incluyen Thysanoptera (por ejemplo, Frankliniella occidentalis Pergande (trips californiano), Scirthothrips citri Moulton (trips de los cítricos), Sericothrips variabilis Bcada (trips de la soja), y Trips tabaci Lindeman (trips de la cebolla); y el orden Coleoptera (por ejemplo, Leptisaotarsa decemlineata Say (escarabajo de la patata de Colorado), Epilachna varivestis Mulsant (escarabajo de la judía de Méjico) y gusanos de alambre de los géneros Agriotes, Athous o Limonius).
Los compuestos de esta invención también pueden mezclarse con uno o más de otros compuestos o agentes biológicamente activos incluyendo insecticidas, fungicidas, nematocidas, bactericidas, acaricidas, reguladores del crecimiento tales como estimulantes del enraizamiento, esterilizantes químicos, productos semioquímicos, repelentes, atrayentes, feromonas, estimulantes de la alimentación, otros compuestos biológicamente activos o bacterias, virus u hongos entomopatógenos para formar un pesticida de múltiples componentes que da un espectro aún más amplio de utilidad agrónoma. Así las composiciones de la presente invención pueden comprender además una cantidad biológicamente eficaz de al menos un compuesto o agente adicional biológicamente activo. Ejemplos de tales compuestos o agentes biológicamente activos con los que pueden formularse los compuestos de esta invención son: insecticidas tales como abamectina, acefato, acetamiprid, avermectina, azadiractina, metilazinfos, bifentrina, bifenazato, buprofezina, carbofurano, clorfenapir, clorfluazuron, clorpirifos, clorpirifos-metilo, cromafenozida, clotianidina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, lambda-cihalotrina, cipermetrina, ciromacina, deltametrina, diafentiuron, diazinon, diflubenzuron, dimetoato, diofenolano, emamectina, endosulfan, esfenvalerato, etiprol, fenoticarb, fenoxicarb, fenpropatrina, fenproximato, fenvalerato, fipronil, flonicamid, flucitrinato, tau-fluvalinato, flufenoxurón, fonofos, halofenozida, hexaflumurón, imidacloprid, indoxacarb, isofenfos, lufenurón, malatión, metaldehído, metamidofos, metidatión, metomil, metopreno, metoxiclor, monocrotofos, metoxifenozida, nitiazina, novalurón, oxamil, paratión, paration-metil, permetrina, forato, fosalona, fosmet, fosfamidón, pirimicarb, profenofos, pimetrozina, piridalilo, piriproxifen, rotenona, espinosad, sulprofos, tebufenozida, teflubenzurón, teflutrin, terbufos, tetraclorvinfos, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sodio, tralometrina, triclorfon y triflumuron; fungicidas tales como acibenzolar, azoxistrobina, benomilo, blasticidina-S, mezcla de Burdeos (sulfato de cobre tribásico), bromuconazol, carpropamida, captafol, captan, carbendazima, cloroneb, clorotalonil, oxicloruro de cobre, sales de cobre, ciflufenamida, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, (S)-3,5-dicloro-N-(3-cloro-1-etil-1-metil-2-oxopropil)-4-metilbenzamida (RH 7281), diclocimet (S-2900), diclomezina, dicloran, difenoconazol, (S)-3,5-dihidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil-3-(fenilamino)-4H-imidazol-4-ona (RP 407213), dimetomorf, dimoxistrobin, diniconazol, diniconazol-M, dodina, edifenfos, epoxiconazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fencaramid (SZX0722), fenpiclonil, fenpropidin, fenpropimorf, acetato de fentin, hidróxido de fentin, fluazinam, fludioxonil, flumetover (RPA 403397), fluquinconazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-aluminio, furalaxil, furametapir (S-82658), hexaconazol, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, isoprotiolano, kasugamicina, kresoxim-metil, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepronil, metalaxil, metconazol, metominostrobina/fenominostrobina (SSF-126), miclobutanil, neo-asozin (metanoarsonato férrico), oxadixil, penconazol, pencicurón, probenazol, procloraz, propamocarb, propiconazol, pirifenox, piraclostrobina, pirimetanil, piroquilon, quinoxifen, espiroxamina, azufre, tebuconazol, tetraconazol, thiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metil, tiram, tiadinilo, triadimefon, triadimenol, triciclazol, trifloxistrobina, triticonazol, validamicina y vinclozolina; nematocidas tales como aldicarb, oxamil y fenamifos; bactericidas tales como estreptomicina; acaricidas tales como amitraz, chinometionato, clorobenzilato, cihexaestaño, dicofol, dienoclor, etoxazol, fenazaquina, óxido de fenbutaestaño, fenpropatrina, fenpiroximato, hexitiazox, propargita, piridaben y tebufenpirad; y agentes biologicos tales como Bacillus thuringiensis incluyendo ssp. aizawai y kurstaki, Bacillus thuringiensis delta endotoxina, baculovirus, y bacterias, virus y hongos entomopatógenos. Los compuestos de esta invención y composiciones de los mismos pueden aplicarse a plantas genéticamente transformadas para expresar proteínas tóxicas para plagas de invertebrados (tales como la toxina de Bacillus thuringiensis). El efecto de los compuestos de control de plagas de invertebrados de esta invención aplicados de forma exógena puede ser sinérgico con las proteínas de toxinas expresadas.
Una referencia general para estos protectores agrícolas es The pesticide Manual, l2ª edición, C. D. S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, R. U., 2000.
Insecticidas y acaricidas preferidos para el mezclado con compuestos de esta invención incluyen piretroides tales como cipermetrina, cialotrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, esfenvalerato, fenvalerato y tralometrina; carbamatos tales como fenoticarb, metomil, oxamil y tiodicarb; neonicotinoides tales como clotianidina, imidacloprid y tiacloprid; bloqueadores de cadena de sodio neuronales tales como indoxacarb; lactonas macrocíclicas insecticidas tales como espinosad, abamectina, avermectina y emamectina; antagonistas del ácido \gamma-aminobutírico (GABA) tales como endosulfán, etiprol y fipronil; ureas insecticidas tales como flufenoxuron y triflumuron; miméticos de hormona juvenil tales como diofenolan y piriproxifen; pimetrocina y amitraz. Agentes biológicos preferidos para el mezclado con compuestos de esta invención incluyen endotoxina delta de Bacillus thurirzgiensis y Bacillus thuringiensis así como insecticidas virales que se producen de manera natural y modificados genéticamente incluyendo miembros de la familia Baculoviridae así como hongos entomófagos.
Las mezclas más preferidas incluyen una mezcla de un compuesto de esta invención con cihalotrina; una mezcla de un compuesto de esta invención con beta-ciflutrina; una mezcla de un compuesto de esta invención con esfenvalerato; una mezcla de un compuesto de esta invención con metomil; una mezcla de un compuesto de esta invención con imidacloprid; una mezcla de un compuesto de esta invención con tiacloprid; una mezcla de un compuesto de esta invención con indoxacarb; una mezcla de un compuesto de esta invención con abamectina; una mezcla de un compuesto de esta invención con endosulfán; una mezcla de un compuesto de esta invención con etiprol; una mezcla de un compuesto de esta invención con fipronil; una mezcla de un compuesto de esta invención con flufenoxuron; una mezcla de un compuesto de esta invención con piriproxifen; una mezcla de un compuesto de esta invención con pimetrocina; una mezcla de un compuesto de esta invención con amitraz; una mezcla de un compuesto de esta invención con Bacillus thuringiensis y una mezcla de un compuesto de esta invención con endotoxina delta Bacillus thuringiensis.
En ciertos casos, las combinaciones con otros agentes o compuestos de control de plagas de invertebrados que tienen un espectro de control similar pero un modo de acción diferente será particularmente ventajoso para el tratamiento de la resistencia. Por tanto, las composiciones de la presente invención pueden comprende además una cantidad biológicamente eficaz de al menos un compuesto o agente de control de plagas de invertebrados adicional que tiene un espectro de control similar pero un modo de acción diferente. Poner en contacto una planta genéticamente modificada para expresar un compuesto de protección de plantas (por ejemplo, proteína) o el lugar de la planta con una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de invención también puede proporcionar un espectro más amplio de protección de plantas y ser ventajoso para el tratamiento de la resistencia.
Las plagas de invertebrados se controlan en aplicaciones agrónomas y no agrónomas mediante la aplicación de uno o más de los compuestos de esta invención, en una cantidad eficaz, en el entorno de las plagas incluyendo el lugar de infestación agrónomo y/o no agrónomo, la zona que debe protegerse o directamente en la plagas que deben controlarse. Por tanto, la presente invención comprende además un método para el control de una plaga de invertebrados en aplicaciones agrónomas y/o no agrónomas, que comprende poner en contacto la plaga de invertebrados o su entorno con una cantidad biológicamente eficaz de uno o más de los compuestos de la invención, o con una composición que comprende al menos un compuesto de este tipo o una composición que comprende al menos un compuesto de este tipo y una cantidad eficaz de al menos un compuesto o agente adicional biológicamente activo. Ejemplos de composiciones adecuadas que comprenden un compuesto de la invención y una cantidad eficaz de al menos un compuesto o agente adicional biológicamente activo incluyen composiciones granulares en las que el compuesto o agente adicional biológicamente activo está presente en el mismo gránulo que el compuesto de la invención o en gránulos distintos a los del compuesto de esta invención.
Un método preferido de contacto es mediante la pulverización. Alternativamente, una composición granular que comprende un compuesto de la invención puede aplicarse al follaje de la planta o al suelo. Los compuestos de esta invención también se administran eficazmente a través de la captación de la planta poniendo en contacto la planta con una composición que comprende un compuesto de esta invención aplicado como un rociado del suelo con una formulación líquida, una formulación granular para el suelo, un tratamiento en caja para el vivero o un baño para transplantes. Los compuestos también son eficaces mediante aplicación tópica de una composición que comprende un compuesto de esta invención en el lugar de infestación. Otros métodos de contacto incluyen la aplicación de un compuesto o una composición de la invención mediante pulverizadores directos y residuales, pulverizadores aéreos, geles, recubrimientos de semilla, microencapsulaciones, captación sistémica, cebos, crotales, bolos, pulverizadores térmicos, fumigantes, aerosoles, polvos finos y muchos otros. Los compuestos de esta invención también pueden impregnarse en materiales para fabricar dispositivos para el control de invertebrados (por ejemplo mallas para insectos).
Los compuestos de esta invención pueden incorporarse en cebos que consumen los invertebrados o dentro de dispositivos tales como trampas y similares. Los gránulos o cebos que comprendan entre el 0,01-5% del componente activo, el 0,05-10% de agente(s) de retención de la humedad y el 40-99% de harina vegetal son eficaces para controlar insectos de suelo en tasas de aplicación muy bajas, particularmente a dosis de componente activo que son letales mediante la ingestión en vez de mediante contacto directo.
Los compuestos de esta invención pueden aplicarse en su estado puro, pero la aplicación más frecuente será de una formulación que comprende uno o más compuestos con excipientes, diluyentes y tensioactivos adecuados y posiblemente en combinación con un alimento dependiendo el uso final contemplado. Un método de aplicación preferido implica pulverizar una dispersión en agua o disolución de aceite refinado de los compuestos. Combinaciones con aceites de pulverización, concentraciones de aceites de pulverización, extendedores-adhesivos, adyuvantes, otros disolventes y agentes sinérgicos tales como butóxido de piperonilo a menudo aumentan la eficacia del compuesto.
La tasa de aplicación requerida para el control eficaz (es decir "cantidad biológicamente eficaz") dependerá de factores tales como la especie de invertebrados que debe controlarse, el ciclo de vida de la plaga, la fase de vida, su tamaño, ubicación, temporada del año, cultivo o animal huésped, comportamiento de alimentación, comportamiento de apareamiento, humedad ambiental, temperatura y similares. En circunstancias normales, las tasas de aplicación de aproximadamente 0,01 a 2 kg de componente activo por hectárea son suficientes para controlar plagas en ecosistemas agrónomos, pero puede ser suficiente tan sólo 0,0001 kg/hectárea o pueden requerirse hasta 8 kg/hectárea. Para aplicaciones no agrónomas, las tasas de uso eficaces oscilarán desde aproximadamente 1,0 hasta 50 mg/metro cuadrado pero puede ser suficiente tan sólo 0,1 mg/metro cuadrado o pueden requerirse hasta 150 mg/metro cuadrado. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la cantidad biológicamente eficaz necesaria para el nivel de control deseado de plagas de invertebrados.
Las siguientes pruebas demuestran la eficacia de control de compuestos de esta invención sobre plagas específicas. "Eficacia del control" representa la inhibición del desarrollo de plagas de invertebrados (incluyendo mortalidad) que provoca la alimentación significativamente reducida. sin embargo, la protección del control de plagas proporcionada mediante los compuestos no se limita a estas especies. Véanse las tablas índice A y B para las descripciones de compuestos. Se usan las siguientes abreviaturas en las tablas índice que siguen: "Me" significa metilo, "i" significa iso, "Pr" significa propilo e i-Pr significa isopropilo. La abreviatura "Ej." Significa "Ejemplo" y va seguida de un número que indica en qué ejemplo se preparó el compuesto.
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TABLA ÍNDICE A 
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TABLA ÍNDICE B 
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TABLA ÍNDICE C 
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TABLA ÍNDICE D
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Ejemplos biológicos de la invención
Para evaluar el control de gusano de la col (Plutella xilostella) la unidad de prueba consistió en un recipiente abierto pequeño con una planta de rábano de 12-14 días en su interior. Ésta se infestó previamente con 10-15 larvas de neonato en una parte de la dieta del insecto mediante el uso de un muestreador de núcleo para retirar una muestra de una hoja de la dieta del insecto endurecida que tiene muchas larvas en crecimiento en ella y transferir la muestra que contiene larvas y dieta a la unidad de prueba. Las larvas se movieron a la planta de prueba a medida que la muestra de dieta se secó.
Se formularon los compuestos de prueba usando una disolución que contenía el 10% de acetona, el 90% de agua y 300 ppm de tensioactivo no iónico X-77® Spreader Lo-Foam Formula que contiene alquilarilpolioxietileno, ácidos grasos libres, glicoles e isopropanol (Loveland Industries, Inc.), a menos que se indique lo contrario. Se aplicaron los compuestos formulados en 1 ml de líquido mediante una boquilla de pulverizador SUJ2 con cuerpo a medida 1/8 JJ (Spraying Systems Co.) colocada 1,27 cm (0,5 pulgadas) encima de la parte superior de cada unidad de prueba. Se pulverizaron todos los compuestos experimentales en esta selección a 250 ppm (o menos) y se repitieron tres veces. Tras pulverizar del compuesto de prueba formulado, se dejó secar cada unidad de prueba durante 1 hora y entonces se colocó a tapa con tamiz negra en la parte superior. Se mantuvieron las unidades de prueba durante 6 días en una cámara de crecimiento a 25ºC y una humedad relativa del 70%. Entonces se evaluó visualmente el daño por alimentación de la planta.
De los compuestos sometidos a prueba, los siguientes proporcionaron niveles excelentes de protección de plantas (el 20% o menos de daño por alimentación): B3*, C2**, C5* y C6*.
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Prueba B
Para evaluar el control de gusano cogollero (Spodoptera frugiperda) la unidad de prueba consistió en un recipiente abierto pequeño con una planta de maíz de 4-5 días en su interior. Ésta se infestó previamente con 10-15 larvas de 1 día en una parte de la dieta del insecto mediante el uso de un muestreador de núcleo tal como se describe para la prueba A.
Se formularon compuestos de prueba y se pulverizaron a 250 ppm (o menos) tal como se describe en la prueba A. Se repitieron las aplicaciones tres veces. Tras la pulverización, se mantuvieron las unidades de prueba en una cámara de crecimiento y entonces se evaluaron visualmente tal como se describe para la prueba A.
De los compuestos sometidos a prueba, los siguientes proporcionaron niveles excelentes de protección de plantas (el 20% o menos de daño por alimentación): C2* y C5*.
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Prueba C
Para evaluar el control de la oruga del tabaco (Heliothis virescens) la unidad de prueba consistía en un recipiente pequeño abierto con una planta de algodón de 6-7 días en su interior. Ésta se infestó previamente con 8 larvas de 2 días en una parte de la dieta del insecto mediante el uso de un muestreador de núcleo tal como se describe para la prueba A.
Se formularon compuestos de prueba y se pulverizaron a 250 ppm (o menos) tal como se describe en la prueba A. Se repitieron las aplicaciones tres veces. Tras la pulverización, se mantuvieron las unidades de prueba en una cámara de crecimiento y entonces se evaluaron visualmente tal como se describe para la prueba A.
De los compuestos sometidos a prueba, los siguientes proporcionaron niveles excelentes de protección de plantas (el 20% o menos de daño por alimentación): C2* y C6*.
* Sometido a prueba a 50 ppm.
** Sometido a prueba a 10 ppm.

Claims (16)

1. Compuesto de fórmula I y N-óxidos y sales agrícolamente adecuadas del mismo
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en el que
J es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R^{5};
K es -NR^{1}C(=A)-, -N=C(GR^{6})- o -NR^{1}SO_{2}-;
L es -C(=B)NR^{2}-, -C(GR^{6})=N-, -SO_{2}NR^{2}- o -C(=O)-;
A y B son independientemente O, S, NR^{6}, NOR^{6}, NN(R^{6})_{2}, S=O, N-CN o N-NO_{2};
cada G es independientemente O, S o NR^{6};
R^{1} es H; o alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6} cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, NO_{2}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8} y cicloalquilamino C_{3}-C_{6}; o
R^{1} es alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6} o dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8};
R^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6} o alquilcarbonilo C_{2}-C_{6};
R^{3} es H; alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, NO_{2}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, trialquilsililo C_{3}-C_{6}, o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, fenilo o fenoxilo, cada anillo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil)cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} o trialquilsililo C_{3}-C_{6}; alcoxilo C_{1}-C_{4}; alquilamino C_{1}-C_{4}; dialquilamino C_{2}-C_{8}; cicloalquilamino C_{3}-C_{6}; alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6} o alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}; o
R^{2} y R^{3} pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, azufre u oxígeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{2}, halógeno, CN, NO_{2} y alcoxilo C_{1}-C_{2};
cada R^{4} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquinilo C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6} o trialquilsililo C_{3}-C_{6}; o
cada R^{4} es independientemente un fenilo, bencilo o fenoxilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil)cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} o trialquilsililo C_{3}-C_{6};
cada R^{5} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquinilo C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, CO_{2}H, CONH_{2}, NO_{2}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8}, trialquilsililo C_{3}-C_{6}; o
cada R^{5} es independientemente un fenilo, bencilo, benzoílo, fenoxilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un sistema de anillo heterobicíclico condensado aromático de 8, 9 ó 10 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil)cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} o trialquilsililo C_{3}-C_{6}; o
(R^{5})_{2} cuando va unido a átomos de carbono adyacentes pueden tomarse juntos como -OCF_{2}O-, -CF_{2}CF_{2}O- o -OCF_{2}CF_{2}O-;
cada R^{6} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con halógeno, CN, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4} o R^{7}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4}; o
cada R^{6} es independientemente un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil)cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} o trialquilsililo C_{3}-C_{6};
cada R^{7} es independientemente un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil)cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} o trialquilsililo C_{3}-C_{6}; y
n es de 1 a 4;
siempre que
(a) cuando K es -NR^{1}C(=A)- y A es O o S, entonces L es distinto de -C(=O)NR^{2}- o -C(=S)NR^{2}-
(b) cuando L es -C(=O)- y R^{3} es alquilamino C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{2}-C_{8} o cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, entonces (R^{5})_{2} unido a los átomos de carbono adyacentes se toma junto como -OCF_{2}O-, -CF_{2}CF_{2}O- o -OCF_{2}CF_{2}O-.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que K es -NR^{1}C(=A)- y A es O.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que L es -C(=B)NR^{2}- y B es O.
4. Compuesto según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en el que
J es un anillo heteroatómico de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en J-1, J-2, J-3 y J-4, estando cada anillo J opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R^{5}
120
Q es O, S o NR^{5};
W, X, Y y Z son independientemente N o CR^{5}, siempre que en J-3 y J-4 al menos uno de W, X, Y y Z sea N;
R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6} o alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6};
R^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6} o alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6};
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6} cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, alcoxilo C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{2} y alquilsulfonilo C_{1}-C_{2};
uno de los grupos R^{4} está unido al anillo fenilo en la posición 2 o en la posición 5, y dicho R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4} o haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4};
cada R^{5} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4} o dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8}; o
cada R^{5} es independientemente un fenilo, bencilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil)cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} o trialquilsililo C_{3}-C_{6}; o
(R^{5})_{2} cuando va unido a átomos de carbono adyacentes pueden tomarse juntos como -OCF_{2}O-, -CF_{2}CF_{2}O- o -OCF_{2}CF_{2}O-;
cada R^{6} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con halógeno, CN, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4} o R^{7}; y
n es 1 ó 2.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que
R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con halógeno, CN, OCH_{3} o S(O)_{p}CH_{3};
un grupo R^{5} está unido a J en la posición orto con respecto a K, y dicho R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4} o alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4}; dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} o un fenilo, bencilo, o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4} o haloalcoxilo C_{1}-C_{4};
y un segundo grupo R^{5} opcional es independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4} o alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} o un fenilo, bencilo, o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido con halógeno, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4} o haloalcoxilo C_{1}-C_{4};
G es O o S; y
p es 0, 1 ó 2.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que J es pirazol, pirrol, piridina o pirimidina, cada uno sustituido con un R^{5} unido a J en la posición orto con respecto a K y un segundo R^{5} opcional.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que
R^{1} y R^{2} son ambos H;
un R^{4} está unido en la posición 2 orto con respecto al resto K-J y se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3}, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}CHF_{2} y halógeno y opcionalmente un segundo R^{4} está unido en la posición 4 para con respecto al resto K-J y se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{3} y haloalquilo C_{1}-C_{3}.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que
J es J-1;
Q es NR^{5a};
X es N o CH;
Y es CH; Z es CR^{5b};
R^{5a} es un anillo fenilo o 2-piridilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} o haloalcoxilo C_{1}-C_{4}; y
R^{5b} es halógeno o CF_{3}.
9. Compuesto según la reivindicación 1, que es 1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]sulfonil]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida.
10. Método para controlar una plaga de invertebrados que comprende poner en contacto la plaga de invertebrados o entorno con una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, un N-óxido del mismo o una sal adecuada del mismo, con la condición de que el entorno no es un cuerpo humano o animal.
11. Método según la reivindicación 10, que comprende además aplicar al menos un compuesto o agente adicional para controlar una plaga de invertebrados.
12. Composición para controlar una plaga de invertebrados que comprende una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, un N-óxido o una sal adecuada del mismo, y al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos, diluyentes sólidos y diluyentes líquidos.
13. Composición según la reivindicación 12, que comprende además al menos un compuesto o agente adicional para controlar una plaga de invertebrados.
14. Compuesto de fórmula 2 y N-óxidos y sales del mismo
121
en el que
R^{3} es i-propilo o metilo;
R^{4a} es metilo o C_{1}; y
R^{4b} es H, Cl o Br;
siempre que
(a) cuando R^{4a} es metilo y R^{4b} es H, entonces R^{3} no es i-propilo; y
(b) cuando R^{4a} es Cl, entonces R^{4b} es Br.
15. Compuesto según la reivindicación 14, en el que R^{3} es metilo, R^{4a} es metilo y R^{4b} es H.
16. Compuesto según la reivindicación 14, en el que R^{3} es metilo, R^{4a} es metilo y R^{4b} es Cl.
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