SI20017A - Dušik vsebujoči heteroaromati kot inhibitorji faktorja Xa - Google Patents

Dušik vsebujoči heteroaromati kot inhibitorji faktorja Xa Download PDF

Info

Publication number
SI20017A
SI20017A SI9720082A SI9720082A SI20017A SI 20017 A SI20017 A SI 20017A SI 9720082 A SI9720082 A SI 9720082A SI 9720082 A SI9720082 A SI 9720082A SI 20017 A SI20017 A SI 20017A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
aminocarbonyl
pyrazole
biphen
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
SI9720082A
Other languages
English (en)
Inventor
Donald Joseph Phillip Pinto
James Russell Pruitt
Joseph Cacciola
John Matthew Fevig
Qi Han
Michael James Orwat
Mimi Lifen Quan
Karen Anita Rossi
Original Assignee
Dupont Pharmaceuticals Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27118232&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI20017(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Dupont Pharmaceuticals Company filed Critical Dupont Pharmaceuticals Company
Publication of SI20017A publication Critical patent/SI20017A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/42—Benzene-sulfonamido pyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Pričujoča aplikacija opisuje dušik vsebujoče heteroaromate in njihove derivate s formulo (I) ali njihove farmacevtsko sprejemljive oblike soli ali predzdravil, pri čemer J je N ali NH in D je lahko C(=NH)NH2, ki so uporabni kot inhibitorji faktorja Xa.ŕ

Description

PODROČJE IZUMA
Ta izum se na splošno nanaša na dušik vsebujoče heteroaromate, ki so inhibitorji tripsinu podobnih encimov serinskih proteaz, posebno faktorja Xa, farmacevtske sestavke, ki vsebujejo omenjene spojine, in metode uporabe omenjenih spojin kot antikoagulantskih sredstev za zdravljenje in preprečitev tromboemboličnih motenj.
OZADJE IZUMA
WO 95/18111 obravnava fibrinogen receptorske antagoniste, vsebujoče bazične in kislinske konce, s formulo:
R^-U-V
pri čemer R1 predstavlja bazične konce, U je alkilen ali heteroatomski linker, V je lahko heterocikel in desni del molekule predstavlja kislinske konce. Spojine za katere sedaj zahtevamo zaščito ne vsebujejo kislinskih koncev iz WO 95/18111.
V U.S. patentu št. 5,463,071, Himmelsbach s sod. opisuje inhibitorje celične agregacije, ki so 5-členski heterocikli s formulo:
pri čemer je heterocikel lahko aromatski in sta na obročni sistem vezani skupini A-B-C- in F-E-D-. A-B-C- so lahko popolnoma raznoliki substituenti, tudi bazična skupina vezana na aromatski obroč. Vendar kaže, da je F-E-D- skupina kislinske funkcionalnosti, kar se razlikuje od pričujočega izuma. O nadaiji rabi teh spojin kot inhibitorjev faktorja Xa ne razpravljajo.
-2Baker s sod. v U.S. patentu št. 5,317,103 obravnava 5-HTj agoniste, ki so z indolom substituirane pet-členske heteroaromatske spojine s formulo:
pri čemer je R1 lahko pirolidin ali piperidin in A je lahko bazična skupina, tudi amino in amidino. Vendar Baker s sod. ne navaja, da je A lahko substituiran obročni sistem, kot ta, ki je vsebovan v heteroaromatih za katere sedaj zahtevamo zaščito.
Baker s sod. v WO 94/02477 obravnava 5-HT·) agoniste, ki so imidazoli, triazoli ali tetrazoli s formulo:
pri čemer R1 predstavlja dušik vsebujoči obročni sistem ali z dušikom substituiran ciklobutan in A je lahko bazična skupina, tudi amino in amidino. Vendar Baker s sod. ne navaja, da je A lahko substituiran obročni sistem, kot ta, ki je vsebovan v heteroaromatih za katere sedaj zahtevamo zaščito.
Tidwell s sod. v J. Med. Chem. 1978, 27(7), 613-623 opisuje serijo diariiamidinskih derivatov, tudi 3,5-bis(4-amidinofenil)pirol. To serijo spojin so testirali proti trombinu, tripsinu in pankreatičnem kalikreinu. Izum, za katerega sedaj zahtevamo zaščito, ne vključuje teh tipov spojin.
-3Aktivirani faktor Xa, katerega glavna praktična vloga je proizvajanje trombina z omejeno proteolizo protrombina, ima osrednjo pozicijo, ki povezuje notranje in zunanje aktivacijske mehanizme na končni skupni poti koagulacije krvi. Proizvajanje trombina, končne serinske proteaze na poti izdelave fibrinskega zamaška iz njegovega prekurzorja, je povečano s 2+ tvorbo protrombinaznega kompleksa (faktor Xa, faktor V, Ca in fosfolipid). Ker je izračunano, da ena molekula faktorja Xa lahko proizvede 138 molekul trombina (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor Vlil Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), je, pri motenju krvnega koagulacijskega sistema, inhibicija faktorja Xa lahko bolj učinkovita kot inaktivacija trombina.
Zato so potrebni učinkoviti in specifični inhibitorji faktorja Xa kot potencialno koristna terapevtska sredstva za zdravljenje tromboemboličnih motenj. Tako je zaželeno odkriti nove inhibitorje faktorja Xa.
POVZETEK IZUMA
V skladu s tem je en predmet pričujočega izuma zagotoviti nove dušik vsebujoče aromatske heterocikle, ki so uporabni kot inhibitorji faktorja Xa, ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli ali predzdravila.
Drug predmet pričujočega izuma je zagotoviti farmacevtske sestavke, ki obsegajo farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino vsaj ene od spojin pričujočega izuma ali njene farmacevtsko sprejemljive oblike soli ali predzdravila.
Drug predmet pričujočega izuma je zagotoviti metodo za zdravljenje tromboemboličnih motenj, obsegajočo dajanje gostitelju, ki potrebuje tako zdravljenje, terapevtsko učinkovito količino vsaj ene od spojin pričujočega izuma ali njene farmacevtsko sprejemljive oblike soli ali predzdravila.
Ti in drugi predmeti, ki bodo postali razvidni med sledečim podrobnim opisom, so bili doseženi z odkritjem izumiteljev, da so spojine s formulo (I):
ali njihove farmacevtsko sprejemljive oblike soli ali predzdravil, pri čemer so A, B, D, E, G, J, M, R , R s in m/z definirani spodaj, učinkoviti inhibitorji faktorja Xa.
PODROBEN OPIS PREDNOSTNIH IZVEDB [1 ] Tako v prvi izvedbi pričujoči izum zagotavlja nove spojine s formulo I:
ali njihovo stereoizomero ali farmacevtsko sprejemljivo sol, pri čemer;
obroč M vsebuje, razen J, 0-3 N atome, pod pogojem, da če M vsebuje 2 N atoma, potem R1t) ni prisoten, in če M vsebuje 3 N atome, potem nista prisotna R1a in R1 ;
J je N ali NH;
D je izbran iz CN, C(=NR8)NR7R9 NHC{=NR8)NR7R9 NRSCH(=NR7), C(O)NR7R8 in 8 9 7 8 (CR R ){NR R , pod pogojem, da je D substituiran meta ali para glede na G na E;
E je izbran iz fenila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila in piperidinila, substituiranih z 1 R;
alternativno, D-E-G skupaj predstavljajo piridil, substituiran z 1 R;
R je izbran iz H, halogena, (CH2)tOR , C-|„4 alkila, OCF3 in CF3;
-5G je odsoten ali je izbran iz NHCH2, OCH2 in SCH2, pod pogojem, da ko s je 0, potem je G vezan na ogljikov atom na obroču M;
Z je izbran iz C1-4 alkilena, (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)(CH2)r, (CH2)rOC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)O(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r, (CH2)rSO2NR3(CH2)r, (CH2)rNR3SO2(CH2)r in (CH2)rNR3SO2NR3(CH2)ri pod pogojem, da Z ne tvori N-N, N-O, N-S, NCH2N, ΝΟΗ2Ο ali NCH2S vezi z obročem M ali skupino A;
a 1 b 1' 1 1
R in R sta neodvisno odsotna ali izbrana iz -(CH2)rR . NCH2R , OCH2R ,
SCH2R1, ^0^)2(042^11. O(CH2)2(CH2)tR1' in S(CH2)2(CH2)tR1, ali združena, da se tvori 5-8 členski nasičen, delno nasičen ali nenasičen obroč, 4 substituiran z 0-2 R , in ki vsebuje od 0-2 heteroatoma, izbrana iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S;
11 9 ? ?a 9
R je izbran iz H, ^-3 alkila, halo, (CF2)rCF3, OR , NR R C(O)R , 0C(0)R , (CF2)tCO2R2C S(O)pR2b NR2(CH2)rOR2 NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b
NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b 4 karbocikličnega ostanka, substituiranega z 0-2 R , in 5-10 členskega heterocikličnega sistema, vsebujočega od 1 -4 heteroatome, izbrane iz skupine, ki je 4 sestavljena iz N, O in S, substituiranega z 0-2 R ;
9h 9 9a 9h 9h 9 9p
R je izbran iz H, C(O)R C(O)NR R S(O)R , S(O)2R in SO2NR R ;
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, CF3, C-j.5 alkila, benzila, C3-6 karbocikličnega 4b ostanka, substituiranega z 0-2 R , in 5-6 členskega heterocikličnega sistema, vsebujočega od 1-4 heteroatome, izbrane iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S, 4b substituiranega z 0-2 R ;
-62a
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, CF3, C-ΐ-β alkila, benzila, ¢3.3 karbocikličnega 4b ostanka, substituiranega z 0-2 R , in 5-6 členskega heterocikličnega sistema, vsebujočega od 1-4 heteroatome, izbrane iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S, 4b substituiranega z 0-2 R ;
R^u je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, C1.4 alkoksi, C-μβ alkila, benzila, 03.3 4b karbocikličnega ostanka, substituiranega z 0-2 R , in 5-6 členskega heterocikličnega sistema, vsebujočega od 1-4 heteroatome, izbrane iz skupine, ki je 4b sestavljena iz N, O in S, substituiranega z 0-2 R ;
2c
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, OH, C1-4 alkoksi, Ο-|.β alkila, benzila, 03,3 4b karbocikličnega ostanka, substituiranega z 0-2 R , in 5-6 členskega heterocikličnega sistema, vsebujočega od 1 -4 heteroatome, izbrane iz skupine, ki je 4b sestavljena iz N, O in S, substituiranega z 0-2 R ;
2a alternativno se R in R združita, da se tvori 5 ali 6 členski nasičen, delno nasičen ali 4b nenasičen obroč, substituiran z 0-2 R , ki vsebuje od 0-1 dodaten heteroatom, izbran iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S;
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, C1.4 alkila in fenila;
3a
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, C-f.4 alkila in fenila;
A je izbran iz:
C3.10 karbocikličnega ostanka, substituiranega z 0-2 R , in
5-10 členskega heterocikličnega sistema, vsebujočega od 1 -4 heteroatome, izbrane 4 iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S, substituiranega z 0-2 R ;
B je izbran iz:
Χ-Υ, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NR2C(=NR2)NR2R2a C3-10 karbocikličnega ostanka, substituiranega z 0-2 R , in
-75-10 členskega heterocikličnega sistema, vsebujočega od 1 -4 heteroatome, izbrane 43 iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S, substituiranega z 0-2 R ;
X je izbran iz Cg.4 alkilena, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR1 R2)-,
-CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)-, -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-,
-CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-,
9a 99 9 99 9 9 9a
-CR R S(O)2NR -, -NR S(O)2NR -, -C(O)NR -, -NR C(O)-, -C(O)NR CR R -, 9 9 9a 9 93 9 9 9a 9 9
-NR C(O)CR R - -CR R C(O)NR -, -CR R NR C(O)-, -NR C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aOin -OCR2R2a-;
Y je izbran iz:
2a (CH2)rNR R , pod pogojem, da Χ-Υ ne tvori N-N, O-N ali S-N vezi,
4a
C3-10 karbocikličnega ostanka, substituiranega z 0-2 R , in
5-10 členskega heterocikličnega sistema, vsebujočega od 1 -4 heteroatome, izbrane 4a iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S, substituiranega z 0-2 R ;
2
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz =0, (CH2)rOR , halo, C1-4 alkila, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a NR2C(O)NR2R2a CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1.4 alkila, NR2SO2R5, S(O)pR5 (CF2)rCF3, NCH2R1, OCH2R1 , SCH2R1, NiCH^CH^R1', O(CH2)2(CH2)tR1 in S(CH2)2(CH2)tR1, alternativno je en R 5-6 členski aromatski heterocikel, vsebujoč od 1-4 heteroatome, izbrane iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S;
2
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz =0, (CH2)rOR , halo, C1-4 alkila, -CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a NR2C(O)NR2R2a CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a NR2SO2NR2R2a NR2SO2-C1.4 alkila, NR2SO2R5, S(O)pR5 in (CF2)rCF3;
-8,4a alternativno je en R 5-6 členski aromatski heterocikel, vsebujoč od 1-4 heteroatome, 5 izbrane iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S, substituiran z 0-1 R ;
4b 3
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz =0, (CH2)rOR , halo, Cj-4 alkila, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3 NR3C(O)R3a C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, NH3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4 alkila, NR3SO2CF3, NR3SO2-fenila, S(O)pCF3, S(O)p-C1.4 alkila, S(O)p-fenila in (CF2)rCF3;
6
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, C-|.6 alkila, fenila, substituiranega z 0-2 R , in θ
benzila, substituiranega z 0-2 R ;
2 R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, OH, (CH2)rOR , halo, C1.4 alkila, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a NR2SO2NR2R2a in NR2SO2C1.4 alkila;
R7 je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, OH, C-|_6 alkila, C-|-6 alkilkarbonila, C-|-6 alkoksi, C1.4 alkoksikarbonila, (CH2)n-fenila, Οθ-ΐο ariloksi, Οθ_ιο ariloksikarbonila, Οθ,-ιο arilmetilkarbonila, C1-4 alkilkarboniloksi C1-4 alkoksikarbonila, Cg_io arilkarboniloksi CV4 alkoksikarbonila, Ci_6 alkilaminokarbonila, fenilaminokarbonila in feni! Cj.4 alkoksikarbonila;
g
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, C-|_q alkila in (CH2)n-fenila;
8 alternativno se R in R združita, da se tvori 5 ali 6 členski nasičen obroč, ki vsebuje od ΟΙ dodaten heteroatom, izbran iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S;
g
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, Ο-μθ alkila in (CH2)n-fenila;
n je ob vsaki navzočnosti izbran iz 0,1,2 in 3;
m je ob vsaki navzočnosti izbran iz 0,1 in 2;
-9p je ob vsaki navzočnosti izbran iz 0,1 in 2;
r je ob vsaki navzočnosti izbran iz 0,1,2 in 3;
s je ob vsaki navzočnosti izbran iz 0,1 in 2; in t je ob vsaki navzočnosti izbran iz 0 in 1;
pod pogojem, da D-E-G-(CH2)S- in -Z-A-B nista oba benzamidina.
[2] V prednostni izvedbi pričujoči izum zagotavlja nove spojine s formulami la-lh:
pri čemer sta skupini D-E- in -Z-A-B vezani na sosednja atoma na obroču;
Z je izbran iz CH2O, OCH2, CH2NH, NHCH2, C(O), CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O) C(O)NH, CH2S(O)2, S(O)2(CH2), SO2NH in NHSO2, pod pogojem, da Z ne tvori N N, N-O, NCH2N ali NCH2O vezi z obročem M ali skupino A;
-10A je izbran iz enega od sledečih karbocikličnih in heterocikličnih sistemov, ki so 4 substituirani z 0-2 R ;
fenila, piperidinila, piperazinila, piridila, pirimidila, furanila, morfolinila, tiofenila, pirolila, pirolidinila, oksazolila, izoksazolila, tiazolila, izotiazolila, pirazolila, imidazolila, oksadiazolila, tiadiazolila, triazolila, 1,2,3-oksadiazolila, 1,2,4oksadiazolila, 1,2,5-oksadiazolila, 1,3,4-oksadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5triazolila, 1,3,4-triazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, indolila, benzimidazolila, benzoksazolila, benztiazolila, indazolila, benzizoksazolila, benzizotiazolila in izoindazolila;
B je izbran iz: Υ, Χ-Υ, NR2R2a C(=NR2)NR2R2a in NR2C(=NR2)NR2R2a
9 9q 9 Oo
X je izbran iz C1-4 alkilena, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR (NR R )-, -C(O)CR R -, -CR2R2aC(O), -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-1 -NR2C(O)NR2, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- in -OCR2R2a-;
2a
Y je NR R , pod pogojem, da Χ-Υ ne tvori N-N ali O-N vezi;
alternativno je Y izbran iz enega od sledečih karbocikličnih in heterocikličnih sistemov, ki 4a šo substituirani z 0-2 R ;
ciklopropila, ciklopentila, cikloheksila, fenila, piperidinila, piperazinila, piridila, pirimidila, furanila, morfolinila, tiofenila, pirolila, pirolidinila, oksazolila, izoksazolila, izoksazolinila, tiazolila, izotiazolila, pirazolila, imidazolila, oksadiazolila, tiadiazolila, triazolila, 1,2,3-oksadiazolila, 1,2,4-oksadiazolila, 1,2,5-oksadiazolila, 1,3,4oksadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, indolila, benzimidazolila, benzoksazolila, benztiazolila, indazolila, benzizoksazolila, benzizotiazolila in izoindazolila;
alternativno je Y izbran iz sledečih bicikličnih heteroarilnih obročnih sistemov:
K je izbran iz O, S, NH in N.
[3] V bolj prednostni izvedbi pričujoči izum zagotavlja nove spojine s formulami lla-llf:
pri čemer;
Z je izbran iz C(O), CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O), O(O)NH, C(O)N(CH3), CH2S(O)2, S(O)2(CH2), SO2NH in NHSO2, pod pogojem, da Z ne tvori N-N ali NOH2N vezi z obročem M ali skupino A.
[4] V še bolj prednostni izvedbi pričujoči izum zagotavlja nove spojine s formulami lla-llf, pri Čemer;
-12E je fenil, substituiran z R, ali 2-piridil, substituiran z R;
D je izbran iz NH2, C(O)NH2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NHCH3, CH(CH3)NH2 in C(CH3)2NH2, pod pogojem, da je D substituiran meta ali para glede na obroč M na E; in,
R je izbran iz H, OCH3, Ol in F.
[5] V nadaljnji prednostni izvedbi pričujoči izum zagotavlja nove spojine s formulami Halli, pri čemer;
D-E je izbran iz 3-aminofenila, 3-amidinofenila, 3-aminometilfenila, 3-aminokarbonilfenila, 3-(metilaminometil)fenila, 3-(1-aminoetil)fenila, 3-(2-amino-2-propil)fenila, 4-kloro-3aminofenila, 4-kloro-3-amidinofenila, 4-kloro-3-aminometilfenila, 4-kloro-3(metilaminometil)fenila, 4-fluoro-3-aminofenila, 4-fluoro-3-amidinofenila, 4-fluoro-3aminometilfenila, 4-fluoro-3-(metilaminometil)fenila, 6-aminopirid-2-ila, 6amidinopirid-2-ila, 6-aminometilpirid-2-ila, 6-aminokarbonilpirid-2-ila, 6(metilaminometil)pirid-2-ila, 6-(1 -aminoetil)pirid-2-ila in 6-(2-amino-2-propil)pirid-2ila.
[6] V drugi še bolj prednostni izvedbi pričujoči izum zagotavlja nove spojine s formulami lla-llf, pri čemer;
Z je C(O)CH2 in CONH, pod pogojem, da Z ne tvori N-N vezi s skupino A;
A je izbran iz fenila, piridila in pirimidila in je substituiran z 0-2 R ; in,
B je izbran iz Χ-Υ, fenila, pirolidino, morfolino, 1,2,3-triazolila in imidazotiia in je 4a substituiran z 0-1 R ;
R4 je ob vsaki navzočnosti izbran iz OH, (CH2),OR2, halo, C1.4 alkila, (CH2)rNR2R2a in (CF2)rCF3;
-134a 5 2 2a
R je izbran iz C-|.4 alkila, CF3, S(O)pR , SO2NR R in 1-CF3-tetrazol-2-ila;
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, C-i-θ alkila, fenila in benzila;
X je CH2 ali C(O); in,
Y je izbran iz pirolidino in morfolino.
[7] V drugi nadaljnji prednostni izvedbi pričujoči izum zagotavlja nove spojine s formulami lla-llf, pri čemer;
A je izbran iz skupine: fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirimidil, 2-CI-fenil, 3-CI-fenil, 2-F-fenil, 3F-fenil, 2-metilfenil, 2-aminofenil in 2-metoksifenil; in,
B je izbran iz skupine: 2-CF3~fenil, 2-(aminosulfonil)fenil, 2-(metilaminosulfonil)fenil, 2(dimetilaminosulfonil)fenil, 1 -pirolidinokarbonil, 2-(metilsulfonil)fenil, 4-morfolino, 2(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenil, 4-morfolinokarbonil, 2-metil-1 -imidazolil, 5-metil-1imidazolil, 2-metilsulfonil-1-imidazolil in 5-metil-1,2,3-triazolil.
[8] V drugi še bolj prednostni izvedbi pričujoči izum zagotavlja nove spojine s formulami lla-llf, pri čemer;
E je fenil, substituiran z R, ali 2-piridil, substituiran z R;
D je izbran iz NH2, C(O)NH2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NHCH3, CH(CH3)NH2 in C(CH3)2NH2, pod pogojem, da je D substituiran meta ali para glede na obroč M na E; in,
R je izbran iz H, OCH3, Cl in F;
Z je C(O)CH2 in CONH, pod pogojem, da Z ne tvori N-N vezi s skupino A;
-144
A je izbran iz fenila, piridila in pirimidila in je substituiran z 0*2 R ; in,
B je izbran iz Χ-Υ, fenila, pirolidino, morfolino, 1,2,3-triazolila in imidazolila in je 4a substituiran z 0-1 R ;
2 2 2a
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz OH, (CH2)rOR , halo, Cj.4 alkila, (CH2)rNR R in (CF2)rCF3;
C O pp
R je izbran iz C1-4 alkila, CF3, S(O)pR , SO2NR R in 1 -CF3-tetrazol-2-ila;
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, C 1.5 alkila, fenila in benzila;
X je CH2 ali C(O); in,
Y je izbran iz pirolidino in morfolino.
[9] V drugi nadaljnji prednostni izvedbi pričujoči izum zagotavlja nove spojine s formulami lla-llf, pri čemer;
D-E je izbran iz 3-aminofenila, 3-amidinofenila, 3-aminometilfenila, 3-aminokarbonilfeniia, 3-(metilaminometil)fenila, 3-(1 -aminoetil)fenila, 3-(2-amino-2-propil)fenila, 4-kloro-3aminofenila, 4-kloro-3-amidinofenila, 4-kloro-3-aminometilfenila, 4-kloro-3(metilaminometil)fenila, 4-fluoro-3-aminofenila, 4-fluoro-3-amidinofenila, 4-fluoro-3aminometilfenila, 4-fluoro-3-(metilaminometil)fenila, 6-aminopirid-2-ila, 6amidinopirid-2-ila, 6-aminometilpirid-2-ila, 6-aminokarbonilpirid-2-ila, 6(metilaminometil)pirid-2-ila, 6-(1 -aminoetil)pirid-2-ila, 6-(2-amino-2-propil)pirid-2-ila;
A je izbran iz skupine: fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirimidil, 2-CI-fenil, 3-CI-fenil, 2-F-fenil, 3F-fenil, 2-metilfenil, 2-aminofenil in 2-metoksifenil; in,
-15B je izbran iz skupine: 2-CF3-fenil, 2-(aminosulfonil)fenil, 2-(metilaminosulfonil)fenil, 2(dimetilaminosulfonil)fenil, 1-pirolidinokarbonil, 2-(metilsulfonil)fenil, 4-morfolino, 2(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenil, 4-morfolinokarbonil, 2-metil-1-imidazolil, 5-metil-1imidazolil, 2-metilsulfonil-1 -imidazolil in 5-metil-1,2,3-triazolil.
[10] V še nadaljnji prednostni izvedbi pričujoči izum zagotavlja novo spojino s formulo Ha.
[11] V drugi še nadaljnji prednostni izvedbi pričujoči izum zagotavlja novo spojino s formulo llb.
[12] V drugi še nadaljnji prednostni izvedbi pričujoči izum zagotavlja novo spojino s formulo Ilc.
[13] V drugi še nadaljnji prednostni izvedbi pričujoči izum zagotavlja novo spojino s formulo Ud.
[14] V drugi še nadaljnji prednostni izvedbi pričujoči izum zagotavlja novo spojino s formulo lle.
[15] V drugi še nadaljnji prednostni izvedbi pričujoči izum zagotavlja novo spojino s formulo llf.
[16] V drugi še bolj prednostni izvedbi pričujoči izum zagotavlja nove spojine s formulami lla-llf, pri čemer;
D je izbran iz C(=NR8)NR7R9, C(O)NR7R8 NR?R8 in CH2NR7R8, pod pogojem, da je D substituiran meta ali para glede na M na E;
E je fenil, substituiran z R, ali piridil, substituiran z R;
R je izbran iz H, Cl, F, OR8, CH3, CH2CH3, OCF3 in CF3;
-16Z je izbran iz C(0), CH2C(0), C(0)CH2, NHC(O) in C(O)NH, pod pogojem, da Z ne tvori N-N vezi z obročem M ali skupino A;
R1a in R1b sta neodvisno odsotna ali izbrana iz
-(CH2)rR1', NCH2R1, OCH2R1, SCH2R1', N(CH2)2(CH2)tR1, 1'
O(CH2)2(CH2)tR in S(CH2)2(CH2)tR ali združena, da se tvori 5-8 členski 4 nasičen, delno nasičen ali nenasičen obroč, substituiran z 0-2 R , in ki vsebuje od 0-2 heteroatoma, izbrana iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S;
· 2 2 2a
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, C-1.3 alkila, halo, (CF2)rCF3, OR , NR R , C(O)R2c (CF2)rCO2R2G, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2 NR2C(O)R2b NR2C(O)2R2b,
O Oo O Oa O Oh
C(O)NR R , SO2NR R in NR SO2R ;
A je izbran iz enega ali več sledečih karbocikličnih in heterocikličnih sistemov, ki so 4 substituirani z 0-2 R ;
fenila, piperidinila, piperazinila, piridila, pirimidila, furanila, morfolinila, tiofenila, piroliia, piroiidinila, oksazolila, izoksazolila, tiazolila, izotiazolila, pirazoiila in imidazolila;
B je izbran iz: Υ, Χ-Υ, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a in NR2C(=NR2)NR2R2a
2 Oh 2 Oo o
X je izbran iz CH2, -CR (CR R )(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR R )-, -C(O)NR -, -NR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2- in O;
2a
Y je NR R , pod pogojem, da Χ-Υ ne tvori N-N ali O-N vezi;
alternativno je Y izbran iz enega od sledečih karbocikličnih in heterocikličnih sistemov, ki 4a so substituirani z 0-2 R ;
fenila, piperidinila, piperazinila, piridila, pirimidila, furanila, morfolinila, tiofenila, piroliia, piroiidinila, oksazolila, izoksazolila, izoksazolinila, tiazolila, izotiazolila, pirazoiila, imidazolila, oksadiazolila, tiadiazoiila, triazoiiia, 1,2,3-oksadiazolila, 1,2,4oksadiazoliia, 1,2,5-aksadiazoiila, 1,3,4-oksadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-17tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5triazolila in 1,3,4-triazolila;
2 2a
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz =0, OH, Cl, F, C-|_4 alkila, (CH2)rNR R , (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2,
O Oo o o c c
SO2NR R NR SO2-Ci-4 alkila, NR SO2R , S(O)pR in (CF2)rCF3;
4a 2 2a
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz =0, OH, Cl, F, C1-4 alkila, (CH2)rNR R ,
2h 9 9h 9 9p (CH2)rC(O)R NR C(O)R C(O)NR R CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, 9 9a 9 9 R R
SO2NR R NR SO2-CV4 alkila, NR SO2R S(O)pR , (CF2)rCF3 in 1-CF3tetrazol-2-ila;
6
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, C-|_6 alkila, fenila, substituiranega z 0-2 R , in g
benzila, substituiranega z 0-2 R ;
fi 9
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, =0, OH, OR , Cl, F, CH3, CN, N02, P Pa Ph P Ph (CH2)rNR R (CH2)rC(O)R NR C(O)R CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2 in SO2NR2R2a;
R7 je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, OH, C-i-θ alkila, Ci-6 alkilkarbonila, Ο-μθ alkoksi, C-i-4 alkoksikarbonila, benzila, Οθ-ΐο ariloksi, Οθ_ιο ariloksikarbonila, Ορ-ίο arilmetilkarbonila, C-1-4 alkilkarboniloksi C1-4 alkoksikarbonila, Cg_io arilkarboniloksi C-i-4 alkoksikarbonila, C·,.5 alkilaminokarbonila, fenilaminokarbonila in fenil C1-4 alkoksikarbonila;
g
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, C1.5 alkila in benzila; in
8 alternativno se R in R združita, da se tvori morfolino skupina; in, g
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, C1-6 alkiia in benzila.
-18[17] V drugi prednostni izvedbi pričujoči izum zagotavlja nove spojine s formulami lla-llf, pri čemer;
E je fenil, substituiran z R, ali 2-piridil, substituiran z R;
R je izbran iz H, Cl, F, OCH3, CH3, OCF3 in CF3;
Z je izbran iz C(0)CH2 in C(O)NH, pod pogojem, da Z ne tvori N-N vezi s skupino A;
R1aje izbran iz H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a S(O)pR2b, CH2S(O)pR2b 2 ?h Pr Pr P pa p pa
CH2NR S(O)pR C(O)R CH2C(O)R C(O)NR R a in SO2NR R ;
R1b je izbran iz H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, CH2S(O)pR2b
P ?h Pr Pr P Pa P Pa
CH2NR S(O)pR C(O)R , CH2C(O)R C(O)NR^R a in SO2NR R ;
A je izbran iz enega od sledečih karbocikličnih in heterocikličnih sistemov, ki so 4 substituirani z 0-2 R ;
fenila, piridila, pirimidila, furanila, tiofenila, pirolila, oksazolila, izoksazolila, tiazolila, izotiazoliia, pirazolila in imidazolila;
B je izbran iz: Y in Χ-Υ;
P P Ph P Pa P
X je izbran iz CH2, -CR (CR R )-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR R )-, -C(O)NR -,
-NR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2- in O;
2a
Y je NR R , pod pogojem, da Χ-Υ ne tvori N-N ali O-N vezi;
alternativno je Y izbran iz enega od sledečih karbocikličnih in heterocikličnih sistemov, ki 4a so substituirani z 0-2 R ;
fenila, piperidinila, piperazinila, piridila, pirimidila, furanila, morfolinila, tiofenila, pirolila, pirolidinila, oksazolila, izoksazolila, izoksazolinila, tiazolila, izotiazoliia, pirazolila, imidazolila, oksadiazolila, tiadiazolila, triazolila, 1,2,3-oksadiazolila, 1,2,4-19oksadiazolila, 1,2,5-oksadiazolila, 1,3,4-oksadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5triazolila in 1,3,4-triazoIila;
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, CF3, CH3, benzila in fenila;
2a
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, CF3, CH3, benzila in fenila;
2b
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, OCH3, CK3, benzila in fenila;
2c
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, OH, OCH3, CH3, benzila in fenila;
2a alternativno se R in R združita, da se tvori 5 ali 6 členski nasičen, delno nenasičen ali nenasičen obroč, ki vsebuje od 0-1 dodaten heteroatom, izbran iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S;
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, CH3, CH2CH3 in fenila;
3a
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, CH3, CH2CH3 in fenila;
9 9a 9 9a
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz OH, Cl, F, CH3, CH2CH3, NR R , CH2NR R , 2 ?h o 03 3
C(O)R NR C(O)R C(O)NR R in CF ;
Aa 9 9a 9 9a
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz OH, Cl, F, CH3, CH2CH3, NR R CH2NR R , Oh O Oa O On S
C(O)R C(O)NR R SO2NR R S(O)pR CF3 in 1-CF3-tetrazol-2-iia;
6
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, C-| alkila, fenila, substituiranega z 0-2 R , in θ benzila, substituiranega z 1 R ;
R 2 2a
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, OH, OCH3, Cl, F, CH3, CN, NO2, NR R ,
CH2NR2R2a in SO2NR2R2a;
-20R7 je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, OH, C-1.3 alkila, C1-3 alkilkarbonila, C1.3 alkoksi, C-|_4 alkoksikarbonila, benzila, fenoksi, fenoksikarbonila, benzilkarbonila, C1-4 alkilkarboniloksi, C1.4 alkoksikarbonila, fenilkarboniloksi C1-4 alkoksikarbonila, C1-6 alkilaminokarbonila, feniiaminokarbonila in fenil C1.4 alkoksikarbonila;
g
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, CH3 in benzila; in,
8 alternativno se R in R združita, da se tvori morfolino skupina;
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, CH3 in benzila.
[18] V drugi še nadaljnji prednostni izvedbi pričujoči izum zagotavlja nove spojine s formulami lla-llf, pri čemer;
1a 9 9a 9h
R je odsoten ali je izbran iz H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR R S(O)pR C(O)NR2R2a, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2c CH2C(O)R2c in SO2NR2R2a;
R1b je odsoten ali je izbran iz H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, O oh o oh 9h 9h
C(O)NR R , CH2S(O)pR CH2NR S(O)pR C(O)R , CH2C(O)R in SO2NR2R2a;
A je izbran iz enega od sledečih karbocikličnih in heterocikličnih sistemov, ki so 4 substituirani z 0-2 R ;
fenila, piridila in pirimidila;
B je izbran iz: Y in Χ-Υ;
X je izbran iz -C(O)- in O;
2a
Y je NR R , pod pogojem, da Χ-Υ ne tvori O-N vezi;
-21alternativno je Y izbran iz enega od sledečih karbocikličnih in heterocikličnih sistemov, ki so substituirani z 0-2 R ;
fenila, piperazinila, piridila, pirimidila, morfoliniia, pirolidinila, imidazolila in 1,2,3-triazolila;
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, CF3, CH3, benzila in fenila;
2a
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, CF3, CH3, benzila in fenila;
2b
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, OCH3, CH3, benzila in fenila;
2c
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, OH, OCH3, CH3, benzila in fenila;
2a alternativno se R in R združita, da se tvori obročni sistem, izbran iz pirolidinila, piperazinila in morfolino;
2 2a
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz Cl, F, CH3, NR R in CF3;
4a 2 2a 5
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz Cl, F, OH3, SO2NR R , S(O)pR in CF3; in,
R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3 in CH3.
[19] Specifično prednostne spojine pričujočega izuma so izbrane iz skupine:
-(3-amidinofenil)-2-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirola;
-(3-amidinofenii)-2-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirola;
-(3-amidinofenil)-2-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-4-bromopirola;
1-(3-amidinofenii)-2-[[5-(2'-aminosulfonilfen-1-ii)piridin-2-il]-aminokarbonil]pirola;
-221 -benzil-3-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-(3-amidinofenil)pirola;
1-benzil-3-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-(3amidinofenil)pirola;
-(3-amidinofenil)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-imidazola;
1-(3-amidinofenii)-4-[(2'-terc-butiiaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonii]-imidazola:
-(3-amidinofenil)-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-imidazola;
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazola;
1-(3-amidinofenii)-3-metil-5-((2'-(5-CF3-tetrazolil)-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil)pirazola;
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosuifonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-kloro-3-metilpirazola;
1-(3-amidinofenil)-5-((2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil)-3-trifluorometil pirazola;
-(3-amidinofenil)-4-metoksi-5-((2‘-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil)-3trifluorometil-pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-(4‘-(imidazol-1-il-fenil)aminokarbonil)pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(2-sulfonilmetil)fenoksifenii)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)metilkarbonil]pirazola;
-231 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbon il]-1,2,3-triazola;
-(3-amidinofenil)-5-((2'-trifluorometil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarboni)tetrazola;
-(3-amidinofenil)-5-((2'-aminosulfonil-3-kloro-[1,1 ']-bifen-4-il)metiltio)tetrazola;
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-kloro-[1,1 ‘]-bifen-4-il)metilsulfoksid]tetrazola;
-(3-amidinofentl)-5-[(2'-aminosulfonil-3-kloro-[1,1 ']-bifen-4-il)metilsulfonil]tetrazola;
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonii-[1,1 >bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazola;
-(3-amidinofenil)-3-metil-2-[[5-(2'-aminosulfonilfenil-1 -il)piridin-2-il]aminokarboniljpirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-2-[[5-(2'-aminosulfonilfenil-1-il)pirimidin-2-il]aminokarboniljpirazola;
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2‘-aminosulfonil-2-kloro-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-2-fluoro-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-4'-fluoro-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amfdinofenil)-3-metil-5-[(2'-trifluorometil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-kloro-2'-trifluorometil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
-241 -(S-amidinofeniO-S-metil-S-KS-fluoro^^trifluorometil-tl ,1 ']-bifen-4il.)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-2-[[5-(2,-trifluorometilfenil-1 -il)piridin-2-il}aminokarboniFJpirazola;
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil)pirazola;
-(3-amidinofenil)-3-meW-5-[(3-kloro-2'-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil}pirazola;
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)(N'metil)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amidinofenil)-3-n-butil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokait)onil]pirazola;
-(3-amidinofenil)-3-n-butil-5-[((2'-aminosulfonilfenil-1 -il)piridin-2-il)aminokarboniljpirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-n-butil-5-[((2'-trifluorometilfenil-1-il)piridin-2-il)-aminokarbonil}pirazola;
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazola;
-(3-amidinofenil)-5-[(2‘-trifluorometil-[1 .1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil}-3-trifluorometilpirazola;
-(3-amidinofenil)-4-metoksi-5-((2'-trifluorometi]-[l ,1']-bifen-4-il)aminokarbonil.)-3trifluorometil-pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-trifluorometilfenil)aminokarbonil]pirazola;
-251 -(3-amidinofenil)-4-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1 ,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-imidazola;
-(3-amidinofenil)-5-[((2'-aminosulfonilfenil-1 -il)piridin-2-il)-aminokarbonil]-1,2,3-triazola;
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbon il]-1,2,3-triazola;
-(3-amidinofenil)-5-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluorometil-1,2,4 triazola;
3-metil-1-(3-amidinofenil)-5-(4‘-(4-klorofenil)triazol-2,-il)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2,-trifluorometilsulfid-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2'-trifluorometilsulfoksid-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2'-trifluorometilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4'-(karboksimetil)fenilaminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4'-(N,N-dimetilaminokarbonil)fenilaminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4'-(N,N-dimetilaminosulfonil)fenilaminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4'-terc-butilaminosulfonilfenil)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4‘-aminosulfonilfenil)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4'-trifluorometilfenil)-aminokarbonil]pirazola;
-261-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4'-benzilsulfonilpiperidil)-aminokarbonil]pirazola;
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosiilfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-N-metilaminokarbonil]-3-metilpirazola;
-(3-amidinofenil)-5-[(4'-fluoro-[1 ,r]-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazola;
1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2,-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-metil-pirazola;
1-(3-cianofenil)-5-[[5-(2,-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-metil-pirazola;
-(3-amidinofenil)-5-[(2,-trifluorometil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazola;
-(3-aminokarbonilfenil)-5-[(2'-aminosulfonit-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazola;
-(3-amidinofenii)-5-[((2‘-aminosulfonil)-3-kloro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazola;
-(3-amidinofenil)-5-[((2‘-trifluorometil)-3-kloro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3metilpirazola;
-(3-amidinofenil)-5-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-n-butilpirazola;
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1 ,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-n-butilpirazola;
1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-n-butilpirazola;
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1 l]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluorometil-4metoksipirazoia;
-271 -(S-amidinofeniO-S-f^-trifluorometil-tl ,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazola;
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-sulfonilmetil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazola;
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-bromo-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazola;
-(3-aminokarbonilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-bromo-[1 ,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3metil-pirazoia;
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)metilkarbonil]pirazola;
1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[5-[(2,-aminosulfonilfen-1-il)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-metilpirazola;
1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-t-butilaminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazola;
1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluorometil pirazola;
1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazola;
1-(3-cianofenil)-5-[(4,-(imidazol-1-il)fenil)aminokarbonii]-3-trifluorometil-pirazola;
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(morform-1 -il)fenil)aminokarbonil]-3-trifluorometil-pirazola;
1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[(4‘-(morfolin-1-il)fenil)aminokarbonil]-3-trifluorometil-pirazola;
-281 -(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazola;
1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazola;
1-(3-amidinofenil)-5-[(4‘-(3-metiltetrazol-1-il)fenil)aminokarbonil]-3-trifluorometil-pirazola;
1-(3-amidinofenil)-5-(2'-naftilaminosulfonil)-3-metil-pirazola;
1-(3-amidinofenil)-5-[(4-bromofenil)aminosulfonil]-3-metil-pirazola;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2l-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazola;
-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonii]-3-trifiuorometilpirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((2,-trifluorometilfenil)pirid-2-il)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((2'-aminosulfonil-1-il)pirimid-5-il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[3-kloro-(2‘-fluoro-[1 ,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-2'-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-2'-aminosulfonil-[1,1 *]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2'-fluorofen-1-il)pirid-2-il]aminokarbonil]pirazola;
-291-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2,-tercbutilaminosulfonilfenil)piri_mid-2il]aminokarbonil]pirazola;
-{3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)-[1.6j-dihidropirimid-2il]aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenii)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fen-1-il)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[2-(2‘-piridil)etil]aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fenilpropil)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[4-(pirid-2'-ii)fen-1-ilaminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(izopropiloksi)fenil)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-meti!-5-[(5-(2‘-trifluorometilfenil)-pirimidin“2-il)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(piperidinsulfonil)fenil)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(piperidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amidino-4-fluorofenil)-3-metil-5-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amtnokarbonil-4-fluorofenii)-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
-metil-3-(3-amidino)fenil-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[4-(pirazol-4‘-il)fen-1-ii]aminokarbonil]pirazola;
-301-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2‘-metilsulfonilfenil)pirid-2-il]aminokarbonil)pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]aminokarbonil)pirazola;
1-(3-cianofenil)-3-metil-5-([5-(2,-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]aminokarbonil)pirazola;
1-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2il]aminokarbonil)pirazola;
-(3-(N-aminoamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-(N-aminoamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-(N-metil-N-hidroksiamidino)fenil)-3-metil-5-[(4'-t-butilaminosulfonil-[1,1'] -bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-(N-metilamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-(N-metiiamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-5-[[(2‘-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonii]tetrazola;
1-(3-aminokarbonilfenil)-5-{[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil}tetrazola;
1-(3-amidinofenil)-5-{[5-(2,-trifluorometilfen-1-il)piridin-2-il]aminokarbonii}tetrazola;
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-bromofen-1-il)aminokarbonil]tetrazola;
-311 -(3-aminokarbonilfenil)-5-{[5-(2’-trifluorometilfen-1 -il)piridin-2-il]aminokarbonil}tetrazola;
5-(3-amidinofenil)-1 -[(2'-trifluorometil-[1,1 ']-bifen-4-il)metil]tetrazola;
-[(3-amidinofenil)metil]-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
-[(4-amidinoienil)metil]-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amidinofenil)-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazola;
-(3-amidinofenil)-4-metil-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazola;
-(3-amidinofenil)-5-kloro-4-metil-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1 * J-bifen-4il)aminokarbonil]imidazola;
5-(3-amidinofenil)-2-metil-4-[(2,-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazola;
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(benzimidazol-1 -il)f en-1 -il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-aminokarboniifenil)-3-metil-5-[(4'-(benzimidazol-1 -il)fen-1 -il)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4,-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminokarbonil]pirazoia;
1-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-[(4'-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[4'-(1,2,4-triazol-2-il)-fenil]aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-cikloheksilfenil)aminokarbonil)pirazola;
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[1,1']-bifen-4-ilaminokarbonil]pirazola;
-321-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-morfolinofenil)aminokarbonil)pirazola;
l-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4,-((2-trifluorometil)tetrazol-1-il)fenil)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[(4'-((2-trifluorometil)tetrazol-1il)fenil)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((4’-(N,N-dimetilamino)karbonilamino)fen-ril)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4,-(N,N-dietilamino)fenil)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-[((4'-N,N-dietilamino)fenil)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(1-tetrazolil)fenil)aminokarbonil]pirazola;
-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-( (4'-( 1 -tetrazolil)fenil)aminokarbonil)pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4,-(N-acetilpiperizin-1-il)fenil)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-terc-butiloksikarbonilpiperizin-1il)fenil)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4,-piperizin-1 -il-fenil)aminokarbonil)pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-((4'-cikloheksilfenil)aminokarbonil)pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5- [(44N-morfolino)-3'-klorofenil)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metiltio)pirazola;
-331 -(3-amidinofenil)-5-[(2‘-aminosuIfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3(metilsulfinil)pirazola;
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3(metilsulfonil)pirazola;
-(3-aminokarbonilfenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1 ']-bifen-4-il)metil]tetrazola;
-(3-aminokarbonilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)metil]tetrazola;
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-ciklopentiloksifenil)aminokarbonil]-3-metil-pirazola;
1-(3-amidinofenil)-5-[(3-((pirid-2-il)metilamino)fenil)aminokarbonil]-3-metil-pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-imidazolil)fenii)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-[(4'-(N-morformo)-3-klorofenil)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-pirolidinokarbonil)-3,-klorofenil)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4‘-(N-morfolinokarbonil)-3-klorofenil)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-ctanofenil)-5-[(4'-(N-imidazolil)fenil)aminokarbonil]-3-trifluorometil-pirazola;
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(N-imidazolil)fenil)aminokarbonil]-3-trifluorometil-pirazola;
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(N-metiltetrazolon-1-il)fenil)aiTiinokarbonil]-3-trifluorometilpirazola;
-(3,-aminokarbonilfenil)-5-[(2'-aminosulfonilfenil-[1,1 'J-bifen-A-ihmetilkarbonill-S-metilpirazola;
-341-(3-amidinofenil)-5-[(4‘-(pirolidinometil)fenil)aminokarbonil]-3-metil-pirazola;
-(3-aminofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola;
-(2'-aminofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-amino-4‘-klorofenil)-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amino-4'-fluorofenil)-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amino-4'-metoksifenil)-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amino-4'-klorofenil)-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazola;
1-(3-amino-4,-klorofenil)-5-{[(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil}tetrazola;
-(3-amino-4,-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazola;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2,-aminosulfonilfenil)pirid-2-il)aminokarbonil]-3-metii-pirazola;
-(3-aminometil-4'-metilfenil)-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazola;
-(3-aminometil-4,-fluorofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil pirazola;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(4'-(N-pirolidino-karbonil)fenil)aminokarbonil]-3-trifiuorometilpirazola:
-351 -(3-etilkarboksiamidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metilpirazola;
-(3-(1 '-imino-1 '-(N-morfolino)metil)fenil)-5-[(2,-terc-butilaminosulfonil-[1 ,T]-bifen-4il)aminokarbonil]-3-metil-pirazola;
-(3-(1 '-imino-1 ,-(N-morfolino)metil)fenil)-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]-3-metil-pirazola;
1-[3-[N-((5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksikarbonil)amidino]fenil]-5-((2'aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil)-3-metil-pirazola;
-(pirid-2-il)-3-metil-5-[(3-fiuoro-2‘-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonii]pirazola;
-(6-bromopiridin-2-il)-3-metil-5-[(3-fluoro-2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-amino-4-klorofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-kloro-[1,1 *]-bifen-4il)aminokarbonil]tetrazola;
1-(3-amino-4-klorofenil)-5-[(4'-(1-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]tetrazola;
-(3-aminometiifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazola;
-(3-aminometilfenii)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 'l-bifenA-iljaminokarboniljtetrazola;
-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-ii)aminokarbonil]imidazola;
-(3-aminometilfenil)-5-[(2,-metilsulfonilmetil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazoi;
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazola;
-361 -[3-(metilaminometil)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3metil-pirazola;
-[3-(metilaminometil)fenil]-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3metil-pirazola;
-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-metoksi-3trifluorometil-pirazola;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2-fluoro-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazola;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluoro-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]-3trifl uorometil-pirazola?)
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2,-sulfonilmetil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazola;
-(3-aminometilfenil)-5-[(2‘-arninosulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazola;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2,-aminosulfonilfenil)-[1,6-dihidro]pirimid-2-il)aminokarbonil]-3· trifluorometil-pirazola;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2,-aminosulfonilfenil)pirimid-2-il)aminokarbonil]-3-trifluorometil pirazola;
1-[3-(2,-etilaminofenil)]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazola;
-[3-(1 -(N-morfolino)imino)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]-3-trifluorometil-pirazola;
-371 -(3-aminometilfenil)-5-[2-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-1 -hidroksietil]-3-trifluorometilpirazola;
-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazola;
1-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2,-metilsulfonil-fenil)pirimid-2-il)aminokarbonil]-3-trifluorometil pirazola;
-[3-amidinofenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazola;
-[3-amidinofenil]-5-[(3-fiuoro-2‘-aminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazola;
-(3-aminometil)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il )karbon ilmetil]-3-trifl uorometilpirazola;
-(3-aminometil)fenil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3(metilsulfonilmetil)pirazola;
-(3-amidino)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1 ,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3(metilaminosulfonilmetil)pirazola;
-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3(metilaminosulfonilmetil)pirazola;
1-(3-(N-karboksimetil)arnidinofenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenii)pirimid-2-il)aminokarbonil]
3-metil-pirazola;
-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-metilsulfonil-[1 ,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazola;
-381 -(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-metil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazola;
-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluoro-2,-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-1,2,3triazola;
-(3-aminometil-4-metil)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazola;
1-(3-aminometil-4-fluoro)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1,]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazola;
-(3-aminometil-4-kloro)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazola;
-(3-aminometil-4-fluoro)fenil-5-[(2,-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil] 3-trifluorometil-pirazola;
-(3-aminometil)fenil-5-[(2,-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazola;
-(3-aminometil)fenil-5-[(3-fluoro-2*-metilsuifonil-[1 ,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazola;
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-aminometilfenil)-3-trifIuorometil-5-((3-fluoro-4-(2-metilimidazol-1il)fenil)aminokarbonil)pirazola;
-391 -(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-(([1,1 ']-bifen-4-il)oksimetil)pirazola;
-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-[([1,1 ‘]-bifen-4-il)oksimetil]pirazola;
-(3-karboksamidofenil)-3-trifluorometil-5-(([1,1 ’]-bifen-4-il)oksimetil)pi razola;
1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-((2-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola;
1-(3-karboksamidofenil)-3-trifluorometil-5-((2-fluoro-4-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola;
1-(3-aminometilfenil)-3-trifluorometil-5-((3-trifliiorometil-4-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola;
-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(3-fluoro-2'-terc-butilaminosulfonil-[l ,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-((3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil)pirazola;
1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(2-fluoro-4-(2-metilsulfonilimidazol-1-il)fenil)aminokarbonil] pirazola;
-[(6-(aminometil)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil] pirazola;
-[(6-(N-hidroksiamidino)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2,-terc-butilaminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4il)aminokarbonil] pirazola;
-[(6-amidinopirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola;
-401 -[6-amidinopirid-2-il]-3-metil-5-[3-fluoro-(2'-metilsulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-((2-metoksi-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola;
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[(4’-(3-metil-5-okso-3-pirazolin-2-il)fenil)aminokarbonil]pirazola;
-[3-(aminometil)fenil]-5-[(2’-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3(metiltio)pirazola;
-(3-aminometil-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
etil 1 -[3-(aminometil)-fenil]-5-[(3-fluoro-2,-metilsulfonil-[1 ,T]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilata;
1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonii-[1,1,]-bifen-4-il)aminokafbonil]pirazol-3 karboksilne kisline;
-[3-(aminometil)fenil]-3-[aminokarbonii]-5-[3-fluoro-(2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
etil 1 -[3-(aminometil)-fenil]-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4ii)aminokarbonil]pirazol-4-karboksilata;
-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonii]-3(metiltio)pirazola;
-^-(aminometiOfenilj-S-hS-fluoro^-metilsulfonil-D ,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonii]-3(metilsulfonil)pirazola;
-411 -[3-(aminometil)fenil]-5-[(4-(5-(metoksiaminokarbonil)imidazol-1 -il)fen-1 il)aminokarbonil]-3-trifluorometil-pirazola; in,
-(3-aminometilfenii)-5-[(4-(5-metil-1,2,3-triazol-1 -il)fen-1 -il)aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazola;
in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli.
V drugi izvedbi pričujoči izum zagotavlja nove farmacevtske sestavke, ki obsegajo: farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive oblike soli.
V tretji izvedbi pričujoči izum zagotavlja novo metodo za zdravljenje ali preprečitev tromboembolične motnje, ki obsega: dajanje pacientu, ki potrebuje tako zdravljenje terapevtsko učinkovito količino spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive oblike soli.
DEFINICIJE
Tu notri opisane spojine imajo lahko asimetrične centre. Spojine pričujočega izuma, ki vsebujejo asimetrično substituiran atom, lahko izoliramo v optično aktivnih ali racemnih oblikah. V stroki je dobro poznano, kako se pripravi optično aktivne oblike, kot z raztopitvijo racemnih oblik ali s sintezo iz optično aktivnih izhodnih materialov. V tu opisanih spojinah so lahko prisotne tudi mnoge geometrijske izomere olefinov, C=N dvojne vezi in podobno, in vse take stabilne izomere smo proučili v pričujočem izumu. Opisane so cis in trans geometrijske izomere spojin pričujočega izuma in jih lahko izoliramo kot zmes izomer ali kot ločene izomerne oblike. Predvidene so vse kiralne, diastereomeme in racemne oblike in vse geometrijske izomerne oblike strukture, razen, če je specifična stereokemija ali izomema oblika specifično pokazana.
Izraz substituiran, kot je tu uporabljen, pomeni, da je katerikoli eden ali več vodikov na imenovanem atomu nadomeščen z izborom iz pokazane skupine, pod pogojem, da
-42normalna valenca imenovanega atoma ni presežena, in da substitucija rezultira v stabilni spojini. Kadar je substituent keto (to je, =0), potem sta na atomu nadomeščena 2 vodika.
g
Kadar se katerakoli spremenljivka (na primer, R ) navzoča več kot enkrat v katerikoli konstituenti ali formuli za spojino, potem je njena definicija ob vsaki navzočnosti neodvisna od njene definicije ob vsaki drugi navzočnosti. Tako, na primer, če je g
pokazano, da je skupina substituirana z 0-2 R , potem je navedena skupina lahko 6 6 opcijsko substituirana z do dvema R skupinama in R je ob vsaki navzočnosti neodvisno g
izbran iz definicije R . Tudi kombinacije substituentov in/ali spremenljivk so dovoljene samo, če take kombinacije rezultirajo v stabilnih spojinah.
Kadar je pokazano, da vez k substituentu seka vez, ki povezuje dva atoma v obroču, potem je tak substituent lahko vezan na katerikoli atom v obroču. Kadar je substituent naveden ne, da bi bil pokazan atom preko katerega je tak substituent vezan na preostanek spojine z dano formulo, potem je tak substituent lahko vezan preko kateregakoli atoma v takem substituentu. Kombinacije substituentov in/ ali spremenljivk so dovoljene samo, če take kombinacije rezultirajo v stabilnih spojinah.
Kot je tu uporabljeno Ci-θ alkil, je mišljeno, da vključuje tako razvejane in ravnoverižne nasičene alifatske ogljikovodikove skupine, ki imajo navedeno število ogljikovih atomov, katerih primeri vključujejo, toda niso omejeni na, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, sek-butil, t-butil, pentil in heksil; Alkenil je mišljeno, da vključuje ogljikovodikove verige bodisi ravne ali razvejane konfiguracije in eno ali več nenasičenih ogljik-ogljik vezi, ki se lahko nahajajo v katerikoli stabilni točki vzdolž verige, kot etenil, propenii in podobno.
Halo ali halogen, kot je tu uporabljen, se nanaša na fluoro, kloro, bromo in jodo; in nasprotni ion je uporabljen, da predstavlja majhne, negativno nabite vrste, kot klorid, bromid, hidroksid, acetat, sulfat in podobno.
Kot je tu uporabljeno karbocikel ali karbocikličen ostanek je mišljeno, da pomeni katerikoli stabilen 3- do 7-členski monocikličen ali bicikličen ali 7- do 13-členski bicikličen ali tricikličen obroč, vsak od njih je lahko nasičen, delno nenasičen ali aromatski. Primeri
-43takih karbociklov vključujejo, toda niso omejeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, adamantil, ciklooktil, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan (dekalin), [2.2.2]biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil ali tetrahidronaftii (tetralin).
Kot je tu uporabljen, je izraz ‘‘heterociker ali heterocikličen sistem mišljen, da pomeni stabilen 5- do 7-členski monocikličen ali bicikličen 7- do 10-členski bicikličen heterocikličen obroč, ki je nasičen, delno nenasičen ali nenasičen (aromatski), in ki je sestavljen iz ogljikovih atomov in od 1 do 4 heteroatomov, neodvisno izbranih iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S, in ki vključuje katerokoli biciklično skupino v kateri je katerikoli od zgoraj definiranih heterocikličnih obročev združen na benzenov obroč. Dušikovi in žveplovi heteroatomi so opcijsko lahko oksidirani. Heterociklični obroč je lahko na svojo privesno skupino vezan na kateremkoli heteroatomu ali ogljikovem atomu, ki rezultira v stabilni strukturi. Tu opisani heterociklični obroči so lahko substituirani na ogljikovem ali na dušikovem atomu, če je nastala spojina stabilna. Če je specifično zabeleženo je dušik v heterociklu lahko opcijsko kvatemiziran. Prednostno je, da kadar celotno število S in O atomov v heterociklu preseže 1, potem ti heteroatomi drug drugemu niso sosednji. Prednostno je, da celotno število S in O atomov v heterociklu ni več kot 1. Kot je tu uporabljen je izraz aromatski heterocikličen sistem mišljen, da pomeni stabilen 5- do 7-členski monocikličen ali bicikličen ali 7- do 10-členski bicikličen heterocikličen aromatski obroč, ki se sestoji iz ogljikovih atomov in od 1 do 4 heteroatomov, neodvisno izbranih iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S. Prednostno je, da celotno število S in O atomov v aromatskem heterociklu ni več kot 1.
Primeri heterociklov vključujejo, toda niso omejeni na, 1H-indazol, 2-pirolidonil, 2H,6H1,5,2-ditiazinil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonii, 4aH-karbazol, 4H-kinolizinil, 6H-1,2,5tiadiazinil, akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazalonil, karbazolil, 4aH-karbazolil, β-karbolinil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, 2H.6H-1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1 H-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil,
-44izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksadiazolil, 1,2,3oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolidinilperimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenarsazinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, piperidonil, 4-piperidonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, 4H-kinolizinil, kinoksalinil, kinuklidinil, karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokinolinil, tetrahidrokinolinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, ksantenil. Prednostni heterocikli vključujejo, toda niso omejeni na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, indolil, benzimidazolil, 1 H-indazolil, oksazolidinil, benzotriazolil, benzizoksazolil, oksindolil, benzoksazolinil ali izatinoil. Vključeni so tudi kondenziran obroč in spiro spojine, ki vsebuejo, na primer, zgornje heterocikle.
Izraz farmacevtsko sprejemljiv je tu uporabljen, da se nanaša na tiste spojine, materiale, sestavke in/ali odmerjene oblike, ki so v obsegu pravilne zdravniške presoje, sorazmerno z razumnim razmerem prednosti in tveganja, primerni za uporabo pri kontaktu s tkivi ljudi in živali, brez prevelike toksičnosti, vnetja, alergičnega odziva ali drugega problema.
Kot je tu uporabljeno se farmacevtsko sprejemljive soli nanašajo na derivate razkritih spojin, pri čemer je matična spojina modificirana z izdelavo njenih soli s kislinami ali bazami. Primeri farmacevtsko sprejemljivih soli vključujejo, toda niso omejeni na, soli mineralnih ali organskih kislin bazičnih ostankov, kot aminov; alkalijske ali organske soli kislih ostankov, kot karboksilnih kislin; in podobno. Farmacevtsko sprejemljive soli vključujejo konvencionalne netoksične soli ali kvartarne amonijeve soli matične spojine, tvorjene, na primer, iz ne-toksičnih anorganskih ali organskih kislin. Na primer, take netoksične soli vključujejo tiste, dobljene iz anorganskih kislin, kot klorovodikove, bromovodikove, žveplene, suifamske, fosforne, dušikove in podobnih; in soli, pripravljene iz organskih kislin, kot ocetne, propionske, jantarne, glikoine, stearinske, mlečne, jabolčne, vinske, citronske, askorbinske, pamojske, maleinske, hidroksimaleinske,
-45fenilocetne, glutamske, benzojske, salicilne, sulfanilne, 2-acetoksibenzojske, fumame, toluensulfonske, metansulfonske, etan disulfonske, oksalne, izetionske in podobnih.
Farmacevtsko sprejemljive soli pričujočega izuma lahko sintetiziramo iz matične spojine, ki vsebuje bazičen ali kislinski del, po konvencionalnih kemijskih metodah. Na splošno take soli lahko pripravimo z reagiranjem prostih kislinskih ali baznih oblik teh spojin s stehiometrično količino primerne baze ali kisline v vodi ali organskem topilu, ali v njuni zmesi; na splošno so prednostni nevodni mediji, kot eter, etil acetat, etanol, izopropanol ali acetonitril. Sezname primernih soli se najde v Remington's Pharmaceutical Sciences, th
17in ed., Mačk Pubiishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, katerih razkritje je s tem vključeno z referenco.
Predzdravila so mišljena, da vključujejo katerekoli kovalentno vezane nosilce, ki sprostijo aktivno matično zdravilo po formuli (I) in vivo, ko tako predzdravilo damo sesalskemu subjektu. Predzdravila spojine s formulo (I) pripravimo z modificiranjem funkcionalnih skupin, prisotnih v spojini na tak način, da se modifikacije cepijo do matične spojine bodisi pri rutinski manipulaciji ali in vivo. Predzdravila vključujejo spojine s formulo (I), pri čemer je hidroksi, amino ali sulfhidrilna skupina vezana na katerokoli skupino, ki se, ko predzdravilo ali spojino s formulo (I) damo sesalskemu subjektu cepi, da se tvori prosta hidroksi, prosta amino oziroma prosta sulfhidrilna skupina. Primeri predzdravil vključujejo, toda niso omejeni na, acetatne, formatne in benzoatne derivate alkoholnih in aminskih funkcionalnih skupin v spojinah s formulo (I) in podobno. Prednostna predzdravila so amidinska predzdravila, pri čemer D je C(=NR7)NH2 ali njegov tautomer C(=NH)NHR7 in
R je izbran iz OH, C1.4 alkoksi, Οθ-ΐο ariloksi, C1-4 alkoksikarbonila, Οθ_ιο ariloksikarbonila, Οθ,-ιο arilmetilkarbonila, C1.4 alkilkarboniloksi C1.4 alkoksikarbonila in Οθ_ιθ arilkarboniloksi C 1.4 alkoksikarbonila. Bolj prednostna predzdravila so tista, pri katerih je R7 OH, metoksi, etoksi, benziloksikarbonil, metoksikarbonil in metilkarboniloksimetoksikarbonil.
Stabilna spojina in stabilna struktura je mišljeno, da pokaže spojino, ki je dovolj robustna, da je do uporabne stopnje čistosti prestala izolacijo iz reakcijske zmesi in formulacijo v učinkovito terapevtsko sredstvo.
-46SINTEZA
Spojine pričujočega izuma lahko pripravimo po številnih poteh, ki so strokovnjakom na področju organske sinteze poznane. Spojine pričujočega izuma lahko sintetiziramo ob uporabi spodaj opisanih metod, skupaj s sinteznimi metodami, ki so poznane na področju sintezne organske kemije, ali z njihovimi variacijami, kot so ocenili strokovnjaki na tem področju. Prednostne metode vključujejo, toda niso omejene na, tiste opisane spodaj. Reakcije izvajamo v topilu, ki je primemo za uporabljane reagente in materiale in primemo za transformacije, ki jih izvajamo. Strokovnjaki na področju organske sinteze bodo razumeli, da mora biti funkcionalna skupina, ki je prisotna na molekuli, skladna s predlaganimi pretvorbami. To bo včasih zahtevalo presojo o tem, da se modificira vrstni red sinteznih stopenj ali izbere ena posebna shema postopka preko druge, da bi dobili želeno spojino izuma. Spoznali bodo tudi, da je drug glaven premislek pri planiranju katerekoli poti sinteze, pametna izbira zaščitne skupine, ki se uporablja za zaščito reaktivnih funkcionalnih skupin, prisotnih v spojinah, ki so opisane v tem izumu. Avtoritativno poročilo, ki izšolanemu strokovnjaku opisuje mnoge alternative, je poročilo, ki sta ga napisala Greene in Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991). Vse tu citirane reference so s tem tu v njihovi celoti vključene z referenco.
Spojine s Formulo I, pri katerih je obroč M pirol, lahko pripravimo po postopkih, opisanih v Shemah 1-9. V Shemi 1 je prikazano kako pripraviti pirole, pri katerih je skupina Q-E vezana na dušik pirola, pri čemer je Q funkcionalna skupina, ki jo lahko pretvorimo v D iz e f
Formule I, R je funkcionalna skupina, ki jo lahko pretvorimo v Z-A-B iz Formule I in R je a
ali pa ga lahko pretvorimo v R iz Formule I. Oksidacija furana z bromom v ocetni kislini lahko da 2,5-diacetoksidihidrofuran, ki lahko reagira z aminom Q-E-NH2, da dobimo pirol. Vilsmeier-Haackovo formiliranje s fosforjevim oksikloridom in DMF prednostno lahko acilira pirolni obroč pri C-2. Oksidacija nastalega aldehida lahko da karboksilno kislino. Karboksilno kislino lahko potem pretvorimo v derivate amina ob uporabi bodisi Hofmannove degradacije dobljenega primarnega amida (Huisgen s sod. Chem. Ber. 1960, 93, 65) ali Curtiusove preureditve dobljenega acil azida (J. Prakt. Chem. 1909, 42, 477). Derivate, ki vsebujejo žveplov atom, vezan na pirolni obroč, lahko dobimo pri
-47direktnem sulfoniranju s kompleksom piridin žveplovega trioksida, da dobimo sulfonske kisline ali obdelavi z bakrovim (II) tiocianatom (J. Het. Chem. 1988, 25, 431), ki ji sledi redukcija intermediamega tiocianata z natrijevim borohidridom, da dobimo merkaptan.
Shema 1
1) Br2, HOAc
2) Q-E-NH2 topilo, refluks
Rf
Q-E
POC13, DMF ^•^CHO
Q-E
KMnO4
N
Q-E /^SO3H
Rf
i
Q-E pir.SO3
1) IBCF, baza; potem NH3
2) vodni KOBr, ali
1) SOC12
2) NaNj
3) toplota; potem H2O
Rf
1) Cu(SCN)2
R'
/^'CO2H
Q-E
R
N
Q-E
2) N&BH4
Q-E
-48V Shemi 2 je prikazano kako pripraviti pirole pri katerih je Q-E vezan na pozicijo 2, pri čemer sta in R9 skupaj vodik ali skupina, ki jo lahko pretvorimo v R1a in R1b iz Formule I. Hantzschova sinteza pirolov je raznolika reakcija, ki vključuje ciklizacijo primernega β-ketoestra z α-halo ketonom ali aldehidom v prisotnosti primarnega amina (Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1890, 23, 1474). β-Ketoestre lahko pripravimo iz kislinskih kloridov (X = Cl) z adicijo magnezijevega aniona iz kalijevega alkilmalonata, ki ji sledi dekarboksilacija (Synthesis 1993, 290). Alternativno β-ketoestre lahko pripravimo iz primernega aldehida (R = H) z Reformatskyevo reakcijo z α-bromoacetatom, ki ji sledi oksidacija. Ciklizacija z α-halo ketonom ali aldehidom v prisotnosti primarnega amina lahko da pirole. Kislinska hidroliza 3-karboalkoksipirola lahko da karboksilne kisline. Pirole, ki vsebujejo 3-amino substituent, lahko pripravimo iz kislin z obdelavo s fosforil azidom in trietilaminom, da izvršimo Curtiusovo prerazporeditev, da dobimo izocianate (J. Med. Chem. 1981, 24, 33), ki pri hidrolizi lahko dajo 3-aminopirole. Pirole, ki vsebujejo žveplov atom na C-3, lahko pripravimo iz kislin ob uporabi Hunsdieckerjevega postopka, da dobimo 3-bromo derivate. Zamenjava halogena s kovino pri nizki temperaturi z alkiilitijevim reagentom lahko da 3-litijev derivat, ki ga lahko obdelamo z raznovrstnimi elektrofili, kot Sg, da dobimo direktno tiole ali Cu(SCN)2, da dobimo tiocianat, ki ga lahko reduciramo z natrijevim borohidridom. Tiole lahko nadalje oksidiramo v derivate sulfonske kisline z oksidantom, kot je KMnC>4.
-49Shema 2
Q(R = Cl, K)
K*_O2CCK2CO2Rh MgCl2, Et3N; HC1 (R = el), ali
1) 3rCH2CO2Rh, Zn
2) oksidacija (R = K) •CO2Rh
potem NaBH4
V Shemi 3 je prikazano kako pripraviti pirole pri katerih je Q-E vezan na pozicijo 3. Ta shema se opira na izredno raznoliko Knorrovo sintezo pirolov, ki vključuje kondenzacijo aaminoketonov z β-ketoestri. α-Aminoketone lahko pripravimo iz β-ketoestrov (Shema 2) z nitroziranjem, ki mu sledi redukcija s cinkom v ocetni kislini. Kondenzacija aaminoketonov s primernimi β-ketoestri lahko daje dobre dobitke pirolov. Ti intermediati so zelo raznoliki in jih lahko pretvorimo v pirole s široko paleto substituent z variiranjem substitucijskih vzorcev. Za primere pri katerih je R (Z-A-B prekurzor) na 2-poziciji,
-50kislinska hidroliza lahko selektivno hidrolizira C-3 ester. Segrevanje bi potem moralo izvesti dekarboksilacijo. Hidrolizo 2-karboksilne kisline lahko dosežemo pod bazičnimi pogoji. Curtiusova prerazporeditev iz kisline, kot smo jo že prej opisali, lahko daje amino derivate. Da pripravimo spojine z žveplovim atomom, vezanim na C-2, bazična hidroliza in dekarboksilacija lahko dasta C-2 nesubstituirane pirole. Te pirole lahko podvržemo elektrofilni substituciji, da dobimo tiole (Cu(SCN)2), potem NaBH4) in sulfonske kisline 13 (piridin SO3 kompleks ali klorosulfonska kislina). R skupino, vsebovano v Formuli I, lahko dobimo bodisi iz preostalega estra ali iz Rf. Alternativno derivate tiola in sulfonske kisline lahko dobimo iz C-2 kislin ob ravnanju s skupino karboksilne kislinske tako, kot smo že prej opisali.
-51Shema 3
pir · SO3
V Shemi 4 je prikazano kako pripraviti pirole pri katerih je Q-E vezan na pozicijo 3. Ciklizacija α-aminoketonov, kot smo že prej opisali, z β-ketoestri lahko da pirole. Hidroliza
-52pod bazičnimi pogoji lahko selektivno hidrolizira C-2 ester, ki bi bil pri segrevanju podvržen dekarboksilaciji, da bi dobili 2-nesubstituirane pirole. C-3 ester lahko potem hidroliziramo pod kislinskimi pogoji, da dobimo 3-karboksipirole. Curtiusova prerazporeditev pod pogoji, ki smo jih že prej opisali, lahko da 3-aminopirole. Karboksilne kisline lahko uporabimo, da pripravimo derivate 3-merkapto in 3-sulfonske kisline. Hunsdieckerjev postopek lahko uporabimo zato, da pripravimo 3-bromopirole. Zamenjava halogena s kovino, s t-BuLi, pri nizki temperaturi, ki bi ji sledla reakcija z bakrovim izocianatom, bi vpeljala izocianatno skupino na C-3. Ta intermediat lahko reduciramo z natrijevim borohidridom, da dobimo 3-merkaptopirole. Alternativno karboksilne kisline lahko dekarboksiliramo, da dobimo pirole, ki jim lahko N zaščitimo z obsežno zaščitno skupino, kot je triizopropilsilil (TIPS). Ta obsežna skupina usmerja elektrofilno substitucijo na C-3 pirolnega obroča. Tako reakcija z bakrovim izocianatom, ki ji sledi redukcija z natrijevim borohidridom in potem s fluoridom inducirana odstranitev TIPS zaščite, lahko dajo 3-merkaptopirole. Sulfoniranje N-zaŠčitenega pirola s kompleksom piridin žveplovega trioksida lahko zopet usmerimo na C-3 pirola, da po odstranitvi TIPS zaščite dobimo 3sulfonske kisline.
-53Shema 4
co2r* nh2 .CO2R' o
R'0
LiOH ali NaOH, toplota (-CO2)
A g saic/
Sr2 toPlota (-°°2)
2) TlPSCl, baza
K
Druga splošna metoda sinteze pirolov, ki jo lahko uporabimo, da pripravimo spojine pričujočega izuma, je prikazana v Shemi 5. Ta pristop (Cushman s sod. J. Org. Chem.
-541996, 61, 4999) uporablja N-zaščitene α-aminoketone in N-zaščitene α-aminoaldehide, ki so zlahka dostopni iz α-aminokislfn z začetno pripravo N-metoksi-N-metilamidov, nakar sledi adicija alkil Grignardovega reagenta (da dobimo ketone) ali redukcija s hidridnim reducimim sredstvom, kot je litijev aluminijev hidrid ali diizobutilaluminijev hidrid. Te aldehide in ketone lahko pustimo, da reagirajo z enolati dodatnih ketonov, da dobimo intermediame produkte aidolne adicije, ki pod kislinskimi pogoji ciklizirajo, da se tvorijo piroli. Reakcijski partnerji v tem pristopu so lahko iz širokega področja in jih lahko izberemo tako, da bo nekdo, ki je strokovnjak na tem področju lahko pripravil različne pirole.
Shema 5
(PG = zaščitna skupina)
1) (MeO)NHMe spajalno sredstvo
2) H', ali R‘’MgX pg:
R'
D baza
2) HC1
Druga zelo splošna metoda sinteze pirolov, ki je koristna za pripravo spojin pričujočega izuma je Paal-Knorrova reakcija, prikazana v Shemi 6. Ta reakcija vključuje reagiranje 1,4-diketonov ali 1,4-ketoaldehidov s primarnimi amini, da dobimo pirole. Izhodne 1,4diketone in 1,4-ketoaldehide lahko pripravimo z uporabo standardne enolatne kemije ali z drugimi postopki, ki so poznani strokovnjakom na področju organske sinteze. Reakcija je obsežna in izhodne materiale lahko izberemo tako, da lahko pripravimo raznolike pirole.
-55Shema 6
(J = NH, N-E-Q, NRg)
V Shemi 7 je prikazano kako spojine iz Shem 1 -6, pri čemer je R karboksilna esterska skupina, lahko pretvorimo v spojine, ki vsebujejo Z-A-B ostanek. Za amidni linker θ (Formula I, Z = -CONH-), kadar je R = karboalkoksi, ga lahko hidroliziramo do kisline pod bodisi bazičnimi ali kislinskimi pogoji, odvisno od substitucijskega vzorca, kot smo že prej opisali. Tvorba kislinskega klorida s tionil kloridom, ki ji sledi adicija primernega amina H2N-A-B lahko da amidno-povezane spojine. Alternativno kislino lahko združimo z aminom H2N-A-B v prisotnosti primernega peptidnega spajalnega sredstva, kot BOP-CI, HBTU ali DCC. Pri drugi metodi ester lahko direktno spojimo z aluminijevim reagentom, ki ga pripravimo z adicijo trimetilaluminija na amin H2N-A-B.
Da tvorimo etersko- ali tioetersko-povezane spojine s Formulo I (Z = -CH2O-, -CH2S-), lahko kislino reduciramo v alkohol. Prednostni postopki za to pretvorbo so redukcija z boran THF kompleksom ali postopek, ki vključuje redukcijo pomešanega anhidrida z natrijevim borohidridom (IBCF=izobutil kloroformat in NMM=N-metilmorfolin). Dovršitev etersko in tioetersko povezanih spojin s Formulo I lahko zlahka dosežemo po Mitsonobujevem protokolu s primernim fenolom, tiofenolom ali hidroksi- ali merkaptoheterociklom ΗΧ-Α-Β (X = O, S) (Formula I, A = aril ali heteroaril). Druge etre ali tioetre (X = O, S) lahko pripravimo, če sledimo začetni pretvorbi alkohola do primerne izstopajoče skupine, kot je tozilat. Kjer je X = S, tioetre lahko nadalje oksidiramo, da izdelamo sulfone (Formula I, Z = -CH2SO2-).
Da pripravimo z aminom povezane spojine s Formulo I (Z = -CH2NH-), lahko alkohol oksidiramo v aldehid po številnih postopkih, od katerih sta dve prednostni metodi Svvemova oksidacija in oksidacija s piridinijevim klorokromatom (PCC). Alternativno v
-56določenih primerih lahko aldehid takoj pripravimo s direktnim formiliranjem pirolnega obroča po Vilsmeier-Haackovem postopku, kot smo opisali v prejšnjih shemah. Reduktivno aminiranje aldehida s primernim aminom H2N-A-B in natrijevim cianoborohidridom lahko potem daje z aminom povezane spojine.
Aldehid lahko tudi uporabimo, da pripravimo s ketonom povezane spojine s Formulo I (Z = -COCH2-). Obdelava z organokovinskimi vrstami spojin lahko da alkohol. Organokovinske vrste spojin (pri čemer M = magnezij ali cink) lahko prednostno pripravimo iz ustreznega halida z obdelavo s kovinskim magnezijem ali cinkom. Ti reagenti naj bi zlahka reagirati z aldehidi, da bi dobili alkohole. Oksidacija alkohola po kateremkoli od številnih postopkov, kot sta Svvemova oksidacija ali PCC oksidacija, lahko da s ketoni povezane spojine.
-57Shema 7 la
LiOH, NaOH la
1) SOCI2, potem h2n-a-b Rla
-ET ;j^CO2Rh ali H2SO$ „ ^X«Aro ..
Q-t, j CO2h ali
2) H2N-A-B.
spajalno sredstvo
Q-ET J A-B
TsCl, baza ; potem ΗΧ-Α-3, baza (X = o,S) oksidacija τ
H2N-A-3, NaCNBKj
Ln-M-CH2A-B (M = Mg, Zn)
Dodatne spojine s Formulo i, pri katerih povezovalna skupina m/z vsebuje dušikov atom, vezan na obroč M, lahko pripravimo po postopkih, opisanih v Shemi 8. Amine lahko pretvorimo v suifonamide (Formula I, m/z-NHS02-) z obdelavo s primernim sulfonil
-58kloridom B-A-SO2CI v prisotnosti baze, kot je trietilamin. Amine lahko pretvorimo v amide (Formula I, Z = -NHCO-) z obdelavo s primernim kislinskim kloridom CI-CO-A-B v prisotnosti baze ali z obdelavo s primerno karboksilno kislino HO-CO-A-B v prisotnosti primernega peptidnega spajainega sredstva, kot DCC, HBTU ali BOP. Amine lahko tudi pretvorimo v z aminom povezane spojine (Formula I, Z = -NHCH2-) z reduktivno aminacijo s primernim aldehidom OHC-A-B.
Shema 8
Rla
OHC-A-B, NaCNBH3
NH2
Dodatne spojine s Formulo I pri katerih povezovalna skupina Z vsebuje žveplov atom, vezan na obroč M, lahko pripravimo po postopkih, opisanih v Shemi 9. Obdelava sulfonskih kislin s fosforjevim pentakloridom, ki ji sledi obdelava s primernim aminom H2N-A-B lahko da s sulfonamidom povezane spojine (Formula I, Z = -SO2NH-). Tiole lahko alkiliramo s primernim alkilimim reagentom v prisotnosti baze, da dobimo tioetre (Formula I, Z = -SCH2-). Te spojine lahko nadalje oksidiramo z raznovrstnimi reagenti, da dobimo s sulfonom povezane spojine (Formula I, Z = -SO2CH2-).
-59Shema 9
Q-E
Rla
SO3K
1) PCI5,
2) h2n-a-B, baza
r-lg, baza (LG = Br, OTs)
oksidacija
Ria
Spojine s Formulo I, pri čemer je obroč M imidazol, lahko tvorimo z uporabo postopkov, opisanih v Shemah 10-16. N-Substituirane imidazolne derivate lahko izdelamo po splošnem postopku, prikazanem v Shemi 10, pri čemer je V' bodisi V ali prekurzor iz (CH2)nV, V je nitro, amino, tio, hidroksi, sulfonska kislina, sulfonski ester, sulfonil klorid, ester, kislina ali halid, n je 0 in 1, in PG je bodisi vodik ali zaščitna skupina. Substitucijo lahko dosežemo s spajanjem imidazola s halogen vsebujočim fragmentom Q-E-G-Hal v prisotnosti katalizatorja, kot je baza, Cu/CuB.r/baza ali Pd/baza, ki mu sledi pretvorba V' v (CH2)nV. Potem Q lahko pretvorimo v D in nazadnje V lahko pretvorimo v -Z-A-B tako, da sledimo postopkom prikazanim v Shemah 7-9. Alternativno V lahko pretvorimo v Z-A-B, nakar sledi odstranitev zaščite iz N. Ta produkt lahko potem spojimo kot prej, da dobimo želeni imidazol.
Shema 10
L Hal
GP' rIs
V
-60Ena pot za izdelavo amidino-fenil-imidazolnih derivatov je prikazana v Shemi 11. 4Imidazolkarboksilno kislino lahko obdelamo s tionil kloridom in potem spojimo s H2N-A-B v prisotnosti baze ter potem segrevamo s 3-fluorobenzonitrilom v prisotnosti baze. Pinnerjevo reakcijo ob uporabi standardnih postopkov, poznanih strokovnjakom na tem področju, lahko uporabimo, da tvorimo amidino skupino.
Shema 11
1) SOC12
2) H2N-A-B
Pinner
1,2-Disubstituirane in 1,5-disubstituirane derivate imidazola lahko izdelamo po splošnih postopkih, opisanih v Shemi 12, pri čemer je R1b bodisi vodik ali alkilna skupina in U je aldehid, ester, kislina, amid, amino, tiol, hidroksi, sulfonska kislina, sulfonski ester, sulfonil klorid ali metilen halid. Stopnja a vključuje spajanje v prisotnosti katalizatorja, kot je baza, 1 b
Cu/CuBr/baza ali Pd/baza. Kadar je R vodik, ga lahko deprotoniramo z litijevo bazo in ujamemo s formatom, formamidom, ogljikovim dioksidom, sulfonil kloridom (žveplovim dioksidom in potem klorom) ali izocianatom, da dobimo 1,2-disubstituirane imidazole (Pot b1). Tudi po poti b1, kadar je R1b CH3, ga lahko oksidiramo z SeO2, MnC>2, NaJC>4/kat. Ί b
RhCI3 ali NBS, da se tvori U. Kadar je R vodik, zaporedna deprotonacija in obdelava z litijevo bazo in trimetilsilil kloridom, ki jima sledi druga deprotonacija z litijevo bazo in obdelava s formatom, formamidom, ogljikovim dioksidom, sulfonil kloridom (žveplov
-61dioksid in potem klor) ali izocianatom, lahko daje 1,5-disubstituirane imidazole (Pot b2). ib -
Kadar R ni vodik, potem postopek po poti b2 lahko zopet uporabimo, da tvorimo 1,5disubstituirane imidazole (Pot b3).
Shema 12
Prednostna pot izdelave 1,2-disubstituiranih in 1,5-disubstituiranih derivatov imidazola je prikazana v Shemi 13. Imidazol lahko segrevamo s 3-fluorobenzonitrilom v prisotnosti baze. Spojen produkt lahko potem obdelamo z alkil litijevo bazo in pustimo reagirati s CICO2Me, da dobimo 1,2-disubstituirano spojino. Nadaljnja obdelava z raztopino, pripravljeno iz H2N-A-B v trimetilaluminiju lahko da amid, ki ga nadalje modificiramo preko Pinnerjeve reakcije, da se tvori želena spojina. 1,5-Disubstituirane spojine lahko izdelamo ob uporabi istega postopka, razen, da prvotni anion zaščitimo in tvorimo drug anion, ki ga
-62potem obdelamo, kot je opisano zgoraj. Nadaljnje modifikacije lahko sledijo istim postopkom kot 1,2-disubstituirane spojine.
Shema 13
CN
Druga pot izdelave 1,2-disubstituiranih imidazolnih derivatov je opisana v Shemi 14. Z reakcijo N-substituiranega imidazola s cianatom lahko dobimo amid. Ta amid lahko potem spojimo s skupino B kot bo opisano pozneje.
Shema 14
-63Drug način izdelave 1,5-disubstituiranih imidazolnih derivatov je opisan v Shemi 15. Alkiliranje z 2-bromoetilacetatom in sledeča reakcija z Goldovim reagentom v prisotnosti baze, kot NaOMe ali LDA, lahko tvorita estersko substituirane imidazole, ki jih lahko nadalje modificiramo, kot smo že prej opisali.
Shema 15
Splošen postopek za izdelavo 2,4,5-trisubstituiranih ali 4,5-disubstituiranih derivatov imidazola je prikazan v Shemi 16. Po zamenjavi kovine s halogenom fragmenta Q-E-G, tega lahko pustimo, da reagira s prikazanim amidom, bromiramo z NBS in cikliziramo s 1 a presežkom NH3 in R CO2H, da dobimo imidazol. Tega potem lahko modificiramo tako kot prej.
Shema 16
-64Splošen postopek za izdelavo 4,5-disubstituiranih derivatov triazola je opisan v Shemi 17.
Etil propiolat lahko substituiramo v prisotnosti CuJ/Pd in ga potem pustimo reagirati z
NaN3, da se tvori triazol. Triazol lahko pretvorimo kot smo že prej opisali.
Shema 17
Tetrazolne spoojine pričujočega izuma, kjer Z je -CONH-, lahko pripravimo kot je ponazorjeno v Shemi 18. Primemo substituiran amin lahko aciiiramo z etil oksalil kloridom. Nastali amid lahko pretvorimo v tetrazol bodisi po metodah, ki jih je opisal Duncia (J. Org. Chem. 1991, 2395-2400) ali Thomas (Synthesis 1993, 767-768). Amid lahko najprej pretvorimo v iminoil klorid in ga potem pustimo reagirati z NaN3, da se tvori 5karboetoksitetrazol (J. Org. Chem. 1993, 58, 32-35 in Bioorg. & Med. Chem. Leti. 1996, 6, 1015-1020). 5-Karboetoksitetrazol lahko potem nadalje modificiramo, kot je opisano v Shemi 7.
Tetrazolne spojine pričujočega izuma, kjer Z je -CO-, tudi lahko pripravimo preko iminoil klorida (Chem. Ber. 1961, 94, 1116 in J. Org. Chem. 1976, 41, 1073) ob uporabi primerno substituiranega acil klorida kot izhodni material. Ketonski linker lahko reduciramo v spojine, pri katerih je Z alkil.
-65Shema 18
QE— NH2
O O ll _ ll Phn?
C1-^CO2EC Ec cci4
CK2Cl2/Et3N
Ci
I
EQ
CO2Et
Metode, opisane v Shemi 18, lahko uporabimo tudi za sintezo spojin, pri katerih je E-Q vezan na ogljikov atom tetrazola, kot je prikazano v Shemi 19. 5-Substituiran tetrazol lahko potem alkiliramo ali aciliramo, da nastanejo želeni produkti.
Shema 19
CN
Tetrazolne spojine pričujočega izuma, pri katerih Z je -SO2NH-, -S-, -S(O)-, SO2-, lahko pripravimo iz tiola, pripravljenega kot je prikazano v Shemi 20. Primerno substituiran
-66tioizocianat lahko pustimo reagirati z natrijevim azidom, da nastane 5-tiotetrazol (J. Org. Chem. 1967, 32, 3580-3592). Tio spojino lahko modificiramo kot je opisano v Shemi 9.
Tetrazolne spojine pričujočega izuma, pri čemer Z je -0-, lahko pripravimo po isti metodi, kot je opisana v Shemi 20, ob uporabi primemo substituiranega izocianata kot izhodni material. Hidroksi spojino lahko modificiramo podobno kottiole, opisane v Shemi 9.
Shema 20
EQ
NCS NaNj EQ CKC1i/H20
Tetrazolne spojine pričujočega izuma, pri čemer Z je -NH-, -NHCO-, -NHSO2-, lahko pripravimo iz 5-aminotetrazola, ki ga lahko pripravimo s Smilesovo preureditvijo, kot je prikazano v Shemi 21. Tio spojino, pripravljeno kot je opisano v Shemi 20, lahko alkiliramo z 2-kloroacetamidom. Nastalo spojino lahko potem refluktiramo v etanolnem natrijevem hidroksidu, da dobimo odgovarjajoč 5-amino-tetrazol (Chem. Pharm. Buli. 1991, 39, 33313334). Nastali 5-amino-tetrazol lahko potem alkiliramo ali aciliramo, da nastanejo želeni produkti.
Shema 21
N—N W
NH:
N—N \’
N i
EQ 'SH
N i
EQ
N-N 5 Π NaOH/EtOH N
-- l
EQ ‘NH2
Pirole s Formulo I (kot so tisti, opisani v Shemi 22) lahko pripravimo s kondenzacijo primemo substituiranega hidrazina z raznolikimi diketo estri. Kondenzacije tega tipa, tipično dajejo zmes regioizomer pirazola, ki jih lahko učinkovito ločimo s silikagelno kolonsko kromatografijo. Estre lahko potem pretvorimo v Z-A-B, kot smo že prej opisali.
-67Altemativno, če v Shemi 22 izhodni diketon vsebuje CH3 namesto CO2Et, potem nastali metil pirazol lahko ločimo in oksidiramo kot v Poti b1 v Shemi 12, da nastane pirazol karboksilna kislina.
Shema 22
Kadar ketoimidate uporabimo za kondenzacijo s hidrazini, dobimo odgovarjajoče pirazol amino estre (Shema 23). Pretvorbo teh intermediatov v končne spojine s Formulo I lahko potem dosežemo z zaščito amino funkcionalne skupine s primerno zaščitno skupino ali z derivatizacijo (npr. sulfonamid) in potem modificiranjem estra kot smo že prej zapisali.
Shema 23
Me2SO2Cl piridin
EtO-
W 'N
EQ
-68Kot je prikazano v Shemi 24, pirazote, pri katerih je 4-pozicija substituirana, lahko pripravimo z bromiranjem (brom aii NBS v bodisi dikiorometanu ali ocetni kislini) izhodnega pirazola. Pretvorbo 4-bromo-pirazola v 4-pirazolkarboksilno kislino lahko izvršimo po številnih metodah, ki so splošno poznane strokovnjakom na področju organske sinteze. Nadaljnje manipulacije, kot smo jih že opisali, lahko dajo pirazole pričujočega izuma.
Shema 24
Pirazole lahko pripravimo tudi po metodi, opisani v Shemi 25. Bromo-pirazole tvorimo kot v Shemi 24. QE lahko potem spojimo ob uporabi Suzukijeve metodologije navzkrižnega spajanja, kataliziranega s paladijem. Nadaljnjo modifikacijo dosežemo kot smo že prej opisali.
-69Shema 25 RVNfCOjEC o o
NHNH, i 2 Boc
Pd(PPh3)4, 2N Na2CO3
1-5 fOH) EQ
5-Substituirane fenilpirazole lahko pripravimo po metodi, prikazani v Shemi 26. Pretvorba 5-hidroksi pirazola v njegov tritlat (triflični anhidrid, lutidin v dikiorometanu) ali bromid (ΡΟΒΓβ), ki bi ji sledilo Suzukijevo navskrižno spajanje ob paladiju s primemo substituirano fenilborovo kislino, bi potem dala 5-substituirane pirazole. Pretvorba tega intermediata v 4-bromo derivat, ki bi ji sledilo njegovo karboniliranje, kot je opisano v Shemi 24, bi potem dala ustrezen ester, ki potem lahko nadalje daje spojine s Formulo I.
Shema 26 ,la
CO2EC
O nhnh2
Boc
N i
Boc
i
Boc
1) POBr3 ali Tf2O, lutidin,
2) QE-B(OH)2, Pd(PPh3)4, 2N Na2CO3 ali
Boc
-701-Substituirane-1,2,3-triazole pričujočega izuma lahko pripravimo z obdelavo primerno substituiranega azida z raznovrstnimi dipolarofili (Tetrahedron 1971, 27, 845 in J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 1207), kot je prikazano v Shemi 27. Tipično dobimo zmes regioizomer, ki jo zlahka ločimo in izdelamo v triazoikarboksilne kisline. Nadaljnje pretvorbe, kot smo že prej opisali, lahko potem dajo spojine pričujočega izuma.
Shema 27 toplota
EQ ==— R
R = CH3, CH(OMe)2 n
N. / N
EQ
EQ \etilacetoacetat toplota
EQ
I
EQ
I
EQ
COOK +·
R = CH3, KMnO4 R = CH(OMe)2,
1) hidroliza
2) Ag2O
EQ
1,2,4-Triazole pričujočega izuma lahko dobimo po metodologiji Huisgena s sod. (Liebigs Ann. Chem. 1962, 653, 105) s cikloadicijo nitriliminskih vrst (dobljenih iz obdelave trietilamina in kloro hidrazona) in primernega nitrilnega dipolarofila (Shema 28). Ta metodologija zagotavlja raznovrstne 1,2,4 triazole z različnim substitucijskim vzorcem na pozicijah 1,3 in 5.
-71Shema 28
V1
N + RlbCN
Et3N, Benzen
ΝΉ
\
Rib = ester, alkil, aril Rla = fenil ali ester \-N .n
.lb
1,2,4 Triazole tudi lahko pripravimo po metodologiji Zecchi-ja s sod. ($ynthesis 1986, 9, 772) z aza VVittigovo kondenzacijo (Shema 29).
Shema 29
Ph)3R
EtO2C.
'N
CO2Me
N Ria la C1
Rla = alkil ali aril
1,2,4-Triazole, pri čemer je -E-D(Q) substituent na 5-poziciji triazola, lahko dobimo kot je prikazano v Shemi 30.
-72Shema 30
CO(Imid)2 spojimo z aminom
1,3,4-Triazole pričujočega izuma lahko dobimo po metodologiji Moderhack-a s sod. (J. Prakt. Chem. 1996, 338, 169). Kot je prikazano v Shemi 31, ta reakcija vključuje kondenzacijo karbazida s primemo substituiranim komercialno dostopnim tioizocianatom, da se tvori cikličen tiosečninski derivat. Alkiliranje ali nukleofilne premesfrtvene reakcije na tiono-sečninskem intermediatu lahko potem dajo tio-alkilni ali arilni intermediat, ki ga lahko hidroliziramo, oksidiramo in dekarboksiliramo v 5-H 2-tio-triazolni intermediat, ki ga lahko pretvorimo v spojine pričujočega izuma. Alternativno tiono-sečninski intermediat lahko direktno oksidiramo v 2-H triazol, ki ga lahko potem pretvorimo v ester in modificiramo, kot smo že prej opisali. Tiono-sečninski intermediat tudi lahko oksidiramo v suifonil klorid po metodah, ki smo jih že prej pokazali.
Shema 31
CH(OEt)2
HN- N
QENCS potem NaOH ‘CH(OEc)2
HNO3
EQ
ABBr, NaH
N-N // V \N^CH(OEt)2 I
EQ hidroliza
Cl2, AcOH ' N-N
BA.s J/ \' N' CK(OEt)2 I
EQ
N-N
NN/^CO2Et
C1O2S
N-N ’/ V >CH(OEt)2
EQ
EQ
-73Imidazolno jedro, prikazano v Shemi 32, lahko pripravimo s kondenzacijo 3-cianoanilina z n-butilglioksilatom, da dobimo imin, ki ga potem lahko obdelamo s TozilMIC v bazičnem metanolu, da dobimo želeno imidazolno spojino. Spajanje estra pod standardnimi pogoji potem daje raznovrstne analoge, ki jih potem lahko nadalje obdelamo, da dobimo npr. benzilamin ali benzamidine.
Shema 32
Spojine pričujočega izuma, pri čemer je AB bifenilamin ali podoben amin, lahko pripravimo kot je prikazano v Shemi 33. 4-Bromoanilin lahko zaščitimo kot Boc-derivat in spojimo na fenilborovo kislino pod Suzukijevimi pogoji (Bioorg. Med. Chem. Leti. 1994, 189). Odstranitev zaščite s TFA zagotavlja aminobifenilno spojino. Druge podobne amine, pri čemer sta A in/ali B heterocikla, lahko pripravimo po isti metodi ob uporabi primemo
-74substituiranih borovih kislin in arilbromida. Bromoanilin lahko najprej vežemo tudi na središčne obročne strukture, kot je opisano zgoraj, in potem podvržemo Suzukijevi reakciji, da dobimo želen produkt.
Shema 33
Spojine pričujočega izuma, pri čemer A-B je A-Χ-Υ, lahko pripravimo kot derivat piperazina, prikazan v Shemi 34.
Shema 34 /—\
BocN NH
PhSO2Cl >
CH2Cl2/Et3N /“λ
Bocl·^_^N-
Shema 35 prikazuje kako se lahko spaja ciklične skupine, pri čemer X=NH, O ali S.
Shema 35
X = NH, O, S
-75Kadar je B definiran kot Χ-Υ, uporabljamo sledeč opis. Skupini A in B sta na voljo bodisi preko komercialnih virov, ki so v literaturi poznani, ali pa ju zlahka sintetiziramo s prilagoditvijo standardnih postopkov, ki so poznani izkušenim strokovnjakom na področju organske sinteze. Zahtevane reaktivne funkcionalne skupine, pripojene ria analog A in B, so tudi na voljo, bodisi preko komercialnih virov, ki so poznani v literaturi, ali jih zlahka sintetiziramo s prilagoditvijo standardnih postopkov, ki so poznani strokovnjakom na področju organske sinteze. V tabelah, ki sledijo je prikazana kemija, ki je potrebna, da izvedemo spajanje A na B.
Tabela A: Priprava amidnih, estetskih, sečninskih, sulfonamidnih in sulfamidnih vezi med A in B.
Reakcija št. , če A vsebuje: , potem je reaktiven substituent od Y: , da nastane sledeč produkt Α-Χ-Υ:
1 A-NHR2 kot substituent CIC(O)-Y A-NR2-C(O)-Y
2 sekundaren NH kot del obroča ali verige CIC(O)-Y A-C(O)-Y
3 A-OH kot substituent CIC(O)-Y A-O-C(O)-Y
4 A-NHR2 kot substituent O Oq CIC(O)-CR R -Y A-NR2-C(O)-CR2R2a-Y
5 sekundaren NH kot del obroča ali verige CIC(O)-CR2R2a-Y A-C(O)-CR2R2a-Y
6 A-OH kot substituent CIC(O)-CR2R2a-Y A-O-C(O)-CR2R2a-Y
7 A-NHR3 kot substituent CIC(O)NR2-Y A-NR2-C(O)NR2-Y
8 sekundaren NH kot del obroča ali verige CIC(O)NR2-Y A-C(O)NR2-Y
9 A-OH kot substituent CIC(O)NR2-Y A-O-C(O)NR2-Y
10 A-NHR2 kot substituent ciso2-y a-nr2-so2-y
11 sekundaren NH kot del obroča ali verige CISO2-Y a-so2-y
12 A-NHR2 kot substituent CISO2-CR2R2a-Y A-NR2-SO2-CR2R2a-Y
13 sekundaren NH kot del obroča ali verige CISO2-CR2R2a-Y A-SO2-CR2R2a-Y
14 A-NHR2 kot substituent ciso2-nr2-y a-nr2-so2-nr2-y
15 sekundaren NH kot del obroča ali verige ciso2-nr2-y a-so2-nr2-y
16 A-C(O)CI ΗΟ-Υ kot substituent A-C(O)-O-Y
17 A-C(0)CI NHR2-Y kot substituent A-C(O)-NR2-Y
18 A-C(O)CI sekundaren NH kot dei obroča ali verige A-C(0)-Y
19 A-CR2R2aC(O)CI ΗΟ-Υ kot substituent A-CR2R2aC(O)-O-Y
20 A-CR2R2aC(O)CI NHR2-Y kot substituent A-CR2R2aC(O)-NR2-Y
21 A-CR2R2aC(O)CI sekundaren NH kot del obroča ali verige A-CR2R2aC(O)-Y
22 A-SO2CI NHR2-Y kot substituent a-so2-nr2-y
23 A-SO2CI sekundaren NH kot del obroča ali verige a-so2-y
24 A-CR2R2aSO2CI NHR2-Y kot substituent A-CR2R2aSO2-NR2-Y
25 O Oo A-CR R SO2CI sekundaren NH kot del obroča ali verige A-CR2R2aSO2-Y
Kemijo po Tabeli A lahko izvedemo v aprotičnih topilih, kot so kloroogljik, piridin, benzen ali toluen, pri temperaturah, ki se gibljejo od -20°C do točke refluksa topila in z ali brez trialkilaminske baze.
Tabela B: Priprava ketonskih vezi med A in B.
Reakcija št. , če A vsebuje: , potem je reaktiven substituent od Y: , da nastane sledeč produkt Α-Χ-Υ:
1 A-C(0)CI BrMg-Y A-C(O)-Y
2 A-CR2R2aC(O)CI BrMg-Y A-CR2R2aC(O)-Y
3 A-C(O)CI BrMgCR2R2a-Y A-C(O)CR2R2a-Y
4 A-CR2R2aC(O)CI BrMgCR2R2a-Y A-CR2R2aC(O)CR2R2a-Y
-77Kemijo spajanja iz Tabele B lahko izvedemo po različnih metodah. Grignardov reagent, potreben za Y, pripravimo iz halogen analoga Y v suhem etru, dimetoksietanu ali tetrahidrofuranu pri 0°C do točke refluksa topila. Ta Grignardov reagent lahko reagira direktno pod različnimi kontroliranimi pogoji, to je nizki temperaturi (-20°C ali nižji) in z velikim presežkom kislinskega klorida ali s katalitsko oz. stehiometrično količino kompleksa bakrov bromid«dimetil sulfid v dimetil sulfidu, kot topilu, ali z njuno različico. Druge uporabne metode vključujejo transformiranje Grignardovega reagenta v kadmijev reagent in spajanje po postopku Carsona in Prouta (Org. Syn. Col. Vol. 3 (1955) 601) ali spajanje, posredovano z Fe(acac)3, po Fiandanese s sod. (Tetrahedron Lett., (1984) 4805), ali spajanje, posredovano s katalizo z manganom (II) (Cahiez in Laboue, Tetrahedron Lett., 33(31), (1992) 4437).
Tabela C: Priprava eterskih in tioeterskih vezi med A in B
Reakcija št. , če A vsebuje; , potem je reaktiven substituent od Y: , da nastane sledeč produkt Α-Χ-Υ:
1 A-OH Br-Y Α-Ο-Υ
2 A-CR2R2a-OH Br-Y 2 2a A-CR R Ο-Υ
3 A-OH 2 2a Br-CR R -Y A-OCR2R2a-Y
4 A-SH Br-Y A-S-Y
5 2 2a A-CR R -SH Br-Y 2 2a A-CR R S-Y
6 A-SH 2 2a Br-CR R -Y A-SCR2R2a-Y
Eterske in tioeterske vezi iz Tabele C lahko pripravimo z reagiranjem dveh komponent v polarnem aprotičnem topilu, kot so aceton, dimetilformamid ali dimetiisulfoksid v prisotnosti baze, kot je kalijev karbonat, natrijev hidrid ali kalijev t-butoksid, pri temperaturi, ki se giblje od sobne temperature do temperetume točke refluksa uporabljenega topila.
Tabela D: Priprava -SO- 'm -SO2- vezi iz tioetrov Tabele 3.
Reakcija št. , če je izhodni material: in ga oksidiramo z zmesjo aluminijevega oksida (moker) in oksona (Greenhaigh, Synlett, (1992) 235), je produkt: in ga oksidiramo z m- kloroperbenzojsko kislino (Satoh s sod., Chem. Lett. (1992) 381), je produkt:
1 A-S-Y A-S(O)-Y a-so2-y
2 A-CR2R2aS-Y A-CR2R2aS(O)-Y A-CR2R2aSO2-Y
3 A-SCR2R2a-Y o A-S(O)CR R -Y A-SO2CR2R2a-Y
Tioetri po Tabeli C služijo kot primeren izhodni material za pripravo sulfoksidnih in sulfonskih analogov iz Tabele D. Kombinacija mokrega aluminijevega oksida in oksona lahko zagotovi zanesljiv reagent za oksidacijo tioetra v sulfoksid, medtem ko bo oksidacija z m-kloroperbenzojsko kislino dala sulfon.
Tabela E: Metode priprave skupine E
Reakc. Q D bo , potem je pretvorba, ki jo lahko uporabimo:
1 -CN -C(=NH)NH2 nh2 i) HCI, MeOH / E-C=N -► E-C. ii) NH3OAc, MeOH ^NH
2 -CN -CH2NH2 L1AIH4 E οςζζςν ---► E—ch2nh2 Et2O 2
3 -CO2H -ch2nh2 i)iBuOC(O)CI 0 NMM, THF // nato NaBH4, H2O/THF E-C ---► E-CH2NH2 \ ii) MsCI, Et3N, CH2CI2 0H iii) NaN3, DMF iv) SnCI2, MeOH
4 -co2h -nh2 i) BuOC(O)CI 0 NMM, THF c..... nato NaN3 in toplota E NH \ ii) tBuOH, reftuks OH iii) HCI, Et2O
V Tabeli E je prikazanih več metod pretvorbe funkcionalne skupine Q v D iz Formule 1. Medtem ko niso navedene vse možne funkcionalne skupine za Q in D in predlagane
-79sintezne metode niso obširne, je Tabela E mišljena, da ponazori strategije in pretvorbe, ki so na voljo izkušenemu strokovnjaku na področju organske sinteze za pripravo spojin s Formulo 1. V reakciji 1, iz Tabele E, je prikazana pretvorba nitrila v amidin po Pinnerjevi metodologiji; v reakciji 2 je ponazorjena direktna redukcija nitrila s hidridnim reducimim sredstvom v metilen amin. V reakciji 3 je prikazana uporaba karboksilne kisline, ki jo lahko, če je potrebno, zlahka dobimo iz njenega estra ali nitrila, pri pripravljanju metilen amina. Ta sintezna pot je izjemno fleksibilna, zaradi več stabilnih intermediatov, pripravljenih na poti do končnega produkta. Kot je prikazano tvorba aktiviranega analoga, kot je mešan anhidrid, dopušča redukcijo kisline v metilen alkohol, tega lahko po vrsti pretvorimo v izstopajočo skupino s sulfoniliranjem ali halogeniranjem ali zaščitimo s primerno zaščitno skupino, da ga bomo pretvorili kasneje v sintezi, kot bo zahtevala kemija reakcije. Ko je metilen alkohol tako aktiviran, premestitev z učinkovitim dušikovim nukleofilom, kot je azidni anion, lahko zopet zagotovi drug ustrezno stabilen analog, -metilen azid-, ki ga lahko uporabimo kot zaščiteno obliko metilen amina ali pretvorimo direktno v metilen aminsko skupino z redukcijo. Reakcija 4 se loteva problema pripajanja aminske funkcionalne skupine direktno preko vezi na skupino E iz Formule 1. Ponovno karboksilna skupina zagotavlja primeren vstop v to selekcijo za skupino D. Tu je ponazorjena dobro poznana Curtiusova prerazporeditev; aktiviran kislinski analog lahko uporabimo, da tvorimo acil azid, ki se pri termični razgradnji pretvori v odgovarjajoč izocianat. Izocianatni intermediat lahko potem ujamemo kot stabilen karbamat z dodatkom primernega alkohola in nadaljnjim segrevanjem. Ta karbamat lahko uporabimo kot stabilno zaščitno skupino za amin ali razcepimo direktno v želen D. Alternativno je lahko primemo, da izocianatni intermediat obdelamo z vodo, da dobimo direktno amin.
Druge značilnosti izuma bodo postale razvidne med sledečim opisom ponazorilnih izvedb, ki so dane za pojasnitev izuma in niso mišljene kot njegova omejitev.
PRIMERI
Fluoro-metilsulfonski intermediat
4-amino-3-fluoro-2'-metiisulfonil-[1,1 ']-bifenii, hidroklorid
Del A: Priprava 4-bromo-N-f-butoksikarbonil-2-fluoroaniiina
-80Natrijev hidrid (1.16 g, 60%, 29 mmol) smo dodali k raztopini 4-bromo-2-fluoro anilina (5.01 g, 26 mmol) s temperaturo 0°C v suhem DMF (75 ml). Ledeno kopel smo odstranili in reakcijsko zmes mešali pri sobni temperaturi 1 h. Dodali smo di-f-butil dikarbonat (6.33 g, 29 mmol) in reakcijsko zmes segrevali pri 65°C 17 h. Reakcijski zmesi smo po kapljicah dodali H2O, da smo ustavili reakcijo, in jo potem 4 krat ekstrahirali s H2O. Prva dva vodna ekstrakta smo združili in dvakrat ekstrahirali z EtOAc. Organska ekstrakta smo združili, posušili preko Na2SO4, filtrirali in uparili. Surovi produkt smo raztopili v zmesi CH2CI2, CHCI3 in EtOAc in filtrirali, da smo odstranili vijolično nečistočo, potem koncentrirali in kromatografirali na silikagelu (30% CH2CI2 v heksanu), da smo dobili oranžno trdno snov (4.76 g, 62%). 1HNMR(DMSO)5: 9.07 (bs, 1H), 7.57 (td, 1H, J = 8.7, J' = 2.2), 7.49 (dd, 1 H, J = 10.2, J' = 2.2), 7.30 (dt, 1 H, J = 8.8, J' = 1.1), 1.42 (s, 9H)ppm.
Del B: Priprava 4-(t-butoksikarbonilamino)-3-fluoro-2'-metiltio-[1,1 ']-bifenila
Bučo, vsebujočo zmes 4-bromo-N-f-butoksikarbonil-2-fluoroanilina (6.44 g, 22 mmol), 2(metiltio)fenilborove kisline (6.00 g, 36 mmol), vodnega natrijevega karbonata (2.0 M, 36 ml, 72 mmol), tetrabutilamonijevega bromida (360 mg, 1.1 mmol) in bis(trifenilfosfin)paladijevega(ll)klorida v benzenu (180 ml) smo dvakrat evakuirali pod kratkotrajnim visokim vakuumom, napolnili z argonom in segrevali ob refluksu 5 ur. Po ohladitvi na sobno temperaturo smo ločili plasti in vodno plast ekstrahirali z EtOAc. Organske ekstrakte smo združili, posušili preko Na2SO4, filtrirali in uparili. Surovi produkt smo kromatografirali na silikagelu (0-30% EtOAc v heksanu), da smo dobili želen produkt (6.50 g, 88%). 1 HNMR(CHCI3)8: 8.14 (bt, 1H, J = 8.1), 7.30 (m, 2H), 7.17 (m, 4H), 6.75 (bs, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)ppm.
Del C: Priprava 4-(t-butoksikarbonilamino)-3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ’]-bifenila
4-(t-Butoksikarbonilamino)-3-fluoro-2'-metiltio-[1,1']-bifenil (6.50 g, 19.5 mmol) smo raztopili v CH2CI2 (150 ml) in ohladili na 0°C. Dodali smo m-CPBA (14.8 g, 57-86%) in reakcijsko zmes mešali pri sobni temperaturi 3 h. Reakcijsko zmes smo ekstrahirali z nasičenim natrijevim sulfitom in vodno plast ekstrahirali s CH2CI2. Organske ekstrakte
-81smo združili, posušili preko Na2SC>4, filtrirali in uparili. Surovi produkt smo kromatografirali na silikagelu (20-30% EtOAc v heksanu), da smo dobili želen produkt (6.92 g, 97%). 1HNMR(CHCI3)5: 8.22 (dd, 2H, J = 7.7, J' = 1.5), 7.64 (td, 1 H, J = 7.3, J' = 1.5), 7.56 (td, 1 H, J = 7.7, J' = 1.5), 7.35 (dd, 1 H, J = 7.3, J' = 1.5), 7.30 (dd, J = 11.7, J' = 2.2), -7.17 (d, 1 H, J = 8.8), 6.82 (bs, 1 H), 2.69 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)ppm.
Del D: Priprava 4-amino-3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifeniia, hidroklorida
4-(t-Butoksikarbonilamino)-3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,r]-bifenil (1.04 g, 2.8 mmol) smo raztopili v zmesi HCI/dioksan (4.0 M, 10 ml) in mešali 19 h. Trdno snov smo triturirali z Et2O in filtrirali, da smo dobili belo trdno snov (813 mg, 95%). 1HNMR(DMSO)6: 8.03 (dd, 1 H, J = 8.0, J' = 1.4), 7.69 (td, 1 H, J = 7.7, J' = 1.1), 7.59 (t, 1 H, J = 7.4), 7.36 (d, 1 H, J = 7.3), 7.12 (d, 1H, J = 12.4), 6.94 (m, 2H), 2.78 (s, 3H)ppm.
Primera 1 in 2
-(3-amidinofenil)-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirol, trifluoroocetne kisline sol (Primer 1) in 1-(3-amidinofenil)-2-[(2‘-ferc-butilaminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirol, trifluoroocetne kisline sol (Primer 2)
Del A. Priprava 1 -(3-cianofenil)pirola
3-Aminobenzonitril (47.45 g, 0.401 mol) in (58.4 g, 0.441 mol, 59.5 ml) 2,5dimetoksitetrahidrofurana smo raztopili v 200 ml ocetne kisline in segrevali pri refluksu preko noči. Raztopino smo pustili ohladiti na sobno temperaturo in jo razredčili z 250 ml etilacetata ter jo trikrat sprali s slanico (200 ml) in potem z raztopino nasičenega vodnega natrijevega karbonata (200 ml). Organske plasti smo posušili preko magnezijevega sulfata in filtrirali skozi zamašek iz siiikagela. Hlapne snovi smo odstranili v vakuumu in ostanek prekristalizirali iz metanola, da smo dobili naslovno spojino kot sivkasto rjavo (angl. beige) trdno snov (62.82 g, 93%) MS (H2O-CI) 169 (M+H)+.
Del B. Priprava 1 -(3-cianofenil) pirol-2-karboksaldehida
-82Fosforjev oksiklorid smo v teku 15 minut dodali dimetilformamidu (14.02 g, 191.84 mmol, 14.1 ml) pri 0°C. Zmes smo segreli na sobno temperaturo in mešali 15 minut; raztopino smo zopet ohladili na 0°C, nakar je sledil dodatek 100 ml 1,2-dikloroetana. Raztopino 1(3-cianofenil)pirola (29.33 g, 191.84 mmol)’v 250 ml 1,2-dikloroetana smo dodali počasi s pomočjo lija za dodajanje reagentov in zmes segrevali pri refluksu 15 minut. Raztopino smo ohladili na sobno temperaturo in dodali 86.55 g (1.05 mol) natrijevega acetata in raztopino segrevali pri refluksu 15 minut. Raztopino smo razredčili z 250 ml etil acetata in organske plasti sprali s slanico in potem z nasičenim vodnim natrijevim karbonatom (250 ml). Organske plasti smo posušili preko magnezijevega sulfata, filtrirali skozi zamašek iz silikagela in hlapne snovi odstranili v vakuumu. Produkt smo prekristalizirali iz etil acetata, da smo dobili 28.4 g (83%) naslovne spojine. MS (NH3-CI) 214 (M+NH4)+.
Del C. Priprava 1 -(3-cianofenil) pirol-2-karboksilne kisline
K ohlajeni (0°C) raztopini 1-(3-cianofenil) pirol-2-karboksaldehida (5.14 g, 26.20 mmol) v 300 ml zmesi acetona in vode, 1:1, smo dodali kalijev permanganat (12.42 g, 78.60 mmol) v teku 15 minut in reakcijsko zmes pustili, da se je segrela na sobno temperaturo. Ko je bil izhodni material porabljen, smo dodali 10.90 g (104.8 mmol) natrijevega bisulfita in raztopino nakisali z 10% HCI. Raztopino smo filtrirali skozi zamašek celita, razredčili z etil acetatom in sprali z 200 ml slanice. Organske plasti smo posušili preko magnezijevega sulfata, filtrirali in posušili v vakuumu. Organske snovi smo prekristalizirali iz metanola, da smo dobili naslovno spojino (4.11 g, 74%) kot bledo belo trdno snov. MS (ESI) 211.2 (ΜΗ)'.
Del D. Priprava 1 -(3-cianofenil)-2-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1 *]-bifen-4-il)aminokarbonil] pirola
K raztopini 1-(3-cianofenil) pirol-2-karboksilne kisline (2.77 g, 13.05 mmol) v 50 ml brezvodnega DMF smo dodali trietilamin (1.98 ml, 19.58 mmol), benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijev heksafluorofosfat (8.66 g, 19.58 mmol) in (2'-N-fercbutilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-amin (6.03 g, 19.84 mmoi) in raztopino segrevali pri 50°C preko noči. Raztopino smo razredčili z etil acetatom in večkrat sprali s slanico.
-83Organsko plast smo posušili preko magnezijevega sulfata in hlapne snovi odstranili v vakuumu. Ostanek smo podvrgli flash kromatografskemu čiščenju z zmesjo 3:2 heksan/etil acetat in hlapne snovi odstranili v vakuumu, da smo dobili 1.9 g (29%) naslovne spojine. MS (NH3-CI) 516 (M+NH4)+.
Del E. Priprava 1-(3-amidinofenil)-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil] pirola, trifluoroocetne kisline soli (Primer 1) in 1 -(3-amidinofenil)-2-[(2'-tercbutilaminosulfonil-[1,1‘]-bifen-4-il)-aminokarbonil] pirola, trifluoroocetne kisline soli (Primer 2)
1-(3-Cianofenil)-2-[(2'-terc-butiiaminosulfonil-[1,1,]-bifen-4-il)-aminokarbonil] (0.37 g, 0.74 mmol) pirola smo dodali k raztopini 60 ml brezvodnega metil acetata in brezvodnega metanola (0.30 ml, 7.4 mmol) in ohladili v ledeni vodni kopeli. Plinasto HCI smo uvajali 15 minut, raztopino zamašili z zamaškom in pustili, da se je mešala preko noči pri sobni temperaturi. Hlapne snovi smo odstranili v vakuumu. Ostanek smo sušili pod visokim vakuumom 1 h. Ostanek smo nato raztopili v 100 ml brezvodnega metanola in združili z 0.43 g (4.45 mmol) amonijevega karbonata in mešali preko noči pri sobni temperaturi. Hlapne snovi smo odstranili v vakuumu in ostanek očistili s preparativno HPLC (C18 kolona z reverzno fazo, elucija s H2O/CH3CN gradientom z 0.5% TFA), da smo dobili 1 (3-amidinofenil)-2-[(2’-aminosulfonil-[1,1 *]-bifen-4-il)-aminokarbonil] pirol, trifluoroocetne kisline sol (Primer 1), kot belo trdno snov, po liofilizaciji. MS (ESI) 460.3 (M+H)+; izolirali smo tudi 1-(3-amidinofenil)-2-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)-aminokarbonil] pirol, trifluoroocetne kisline sol (Primer 2). MS (ESI) 516.4 (M+H)+
Primer 3
-(3-amidinofenil)-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]-4-bromopirol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. Priprava 1-(3-cianofenil)-2-formil-4-bromo-pirola
1-(3-Cianofenil) pirol-2-karboksaidehid iz Primera 1, Del B (6.06 g, 30.89 mmol) smo združili s 6.60 g (37.06 mmol) N-bromosukcinimida v 150 ml brezvodnega THF in mešali
-84pri sobni temperaturi preko noči. Ostanek smo segrevali v CCI4 in filtrirali. Ostanek smo potem raztopili v zmesi ΟΗΟΙβ/ΕίΟΑο, filtrirali skozi silikagelni zamašek in hlapne snovi odstranili. Ostanek smo prekristalizirali iz etil acetata, da smo dobili naslovno spojino kot svetlo rjavo trdno snov (4.49 g, 53%). MS (NH3-CI) 292 (M+NH4K.
Del B. Priprava 1-(3-amidinofenil)-2-[(2,-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]4-bromopirola, trifluoroocetne kisline soli
Po postopkih, opisanih v Primeru 1, Deli C-E, smo 1-(3-cianofenil)-2-formil-4-bromo-pirol pretvorili v naslovno spojino, ki smo jo po HPLC čiščenju dobili kot bel prah. MS (ESI) 538. 2 (M+H)+.
Primer 4
1-(3-amidinofenil)-2-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)-1-il)piridin-2-il]-aminokarbonil]pirol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. Priprava 1-(3-cianofenil)-2-[[5-(2‘-terc-butilaminosulfonilfenil)-1-il)piridin-2il]aminokarbonil]pirola
1-(3-Cianofenil) pirol-2-karboksilno kislino iz Primera 1, Del C (1.00 g, 4.7 mmol), oksalil klorid (.61 ml, 7.06 mmol) in 3 kapljice DMF smo združili pri sobni temperaturi v 50 ml brezvodnega CH2CI2 in mešali 4 ure. Hlapne snovi smo odstranili v vakuumu in ostanek sušili pod visokim vakuumom 1 uro. Ostanek smo potem raztopili v 50 ml CH2CI2· nato smo dodali 4-dimetilaminopiridina (1.15 g, 9.4 mmol), raztopino smo mešali pri sobni temperaturi 5 minut in nato dodali [5-(2'-aminosulfonilfenii)-1 -ii) piridin-2-ii]-amina (1.44 g, 4.7 mmol) in jo mešali pri sobni temperaturi preko noči. Raztopino smo filtrirali skozi silikagelni zamašek in hlapne snovi odstranili. Ostanek smo očistili s flash kromatografijo (1:2 heksan/EtOAc), da smo dobili 0.84 g (36%) naslovne spojine kot rumeno rjavo trdno snov. MS (ESI) 500.3 (M+H)+.
Del B. Priprava 1-(3-amidinofenil)-2-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)-1-il) piridin-2-iljaminokarboniljpirola, trifluoroocetne kisline soli
-85Sledeč postopkom, opisanim v Primeru 1, Del E, smo 1-(3-cianofenil)-2-[[5-(2'-tercbutilaminosulfonilfenil)-1 -il) piridin-2-il]-aminokarbonil]pirol pretvorili v naslovno spojino, ki smo jo po HPLC čiščenju dobili kot bel prah. MS (ESI) 461.3 (M+H)+.
Primera 5 in 6
-Benzil-3-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-(3-amidinofenil)pirol, trifluoroocetne kisline sol (Primer 5) in 1-benzil-3-[(2'-ferc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4il)aminokarbonil]-4-(3-amidinofenil)pirol, trifluoroocetne kisline sol (Primer 6)
Del A. Priprava etil 3-(3-cianofenil)propiolata
K raztopini etil propiolata (25.0 g, 0.25 mol) v 750 ml tetrah id rofu ran a smo pri -78°C dodali n-butillitij (102 ml 2.5 M raztopine v heksanu, 0.25 mol) po kapljicah. Po mešanju pri isti temperaturi 1 h smo dodali cinkov klorid (104.2 g, 0.76 mol) v 900 ml tetrahidrofurana. Zmes smo pustili, da se je postopoma tekom 1 h segrela na sobno temperaturo. K tej zmesi smo dodali 3-jodobenzonitril (29.2 g, 0.13 mol) in bis trifenilfosfin paladijev (II) klorid (4.56 g, 6.5 mmol) in nastalo zmes mešali pri 50°C preko noči. K zmesi smo dodali 150 ml vode in 150 ml etra in zmes filtrirali skozi plast celita. Filtrat smo ekstrahirali trikrat z etrom in združene ekstrakte sprali s slanico, posušili (MgSO4) in filtrirali skozi debelo plast silikagela. Topila smo odstranili v vakuumu in ostanek prekristaiizirali iz heksan etil acetata, da smo dobili 8.8 g (35%) naslovne spojine kot rumeno rjavo trdno snov. 1HNMR(CDCl3) δ: 7.85 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 4.30 (q, 2H), 1.37 (t, 3H).
Del B: Priprava 1 -benzil-3-karboetoksi-4-(3-cianofenil)-A -pirolina
K raztopini N-benzil-N-(trimetilsililmetil)-aminometii metil etra (12.25 g, 51.2 mmol) v 400 ml metilen klorida smo pri 0°C dodali etil 3-(3-cianofenil)propiolat (6.79 g, 34.1 mmol), nakar je sledil dodatek trifluoroocetne kisline (0.20 ml, 2.6 mmol). Zmes smo pustili, da se je segrela na sobno temperaturo in jo mešali 16 h. Reakcijsko zmes smo sprali z nasičeno vodno raztopino NaHCO3 in slanico, posušili preko K2CO3, filtrirali skozi veliko plast
-86silikagela in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s flash kromatografijo (elucija z zmesjo heksana in etil acetata, 5:1), da smo dobili 3.2 g (28%) naslovne spojine. MS (ESI)
333.4 (M+H)+.
Del C: Priprava 1-benzil-3-[(2,-fero-butiiaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-43 (3-cianofenil)-A -pirolina
K raztopini (2,-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-amina (1.10 g, 3.6 mmol) v 50 ml metilen klorida smo pri sobni temperaturi dodali trimetilaluminij (6.6 ml 2.0 M raztopine v toluenu, 13.2 mmol) po kapljicah. Raztopino smo mešali (30 min) dokler se ni razvijanje plina ustavilo, nakar je sledil dodatek 1-benzil-3-karboetoksi-4-(3-cianofenii)-A -pirolina (1.0 g, 3.0 mmol) v 5 ml metilen klorida. Nastalo raztopino smo mešali pri 40°C 2h, ohladili na sobno temperaturo in reakcijo ustavili z nasičenim vodnim NH4CI. Zmes smo razredčili z etil acetatom, sprali z vodo in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s flash kromatografijo (elucija z zmesjo heksana in etil acetata, 4:1), da smo dobili 0.58 g (34%) naslovne spojine. MS (ESI) 591.5 (M+H)+.
Del D: Priprava 1-benzil-3-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-4(3-cianofenil)pirola
K raztopini 1 -benzil-3-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-(33 cianofenil)-A -pirolina (0.47 g, 0.8 mmol) v 20 ml benzena smo dodali 2,3-dikloro-5,6diciano-1,4-benzokinon (DDQ) (0.27 g, 1.2 mmol) in nastalo zmes mešali pri 70°C 16 h. Zmes smo ohladili, filtrirali in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s flash kromatografijo (elucija z zmesjo heksana in etil acetata, 5:1), da smo dobili 0.25 g (53%) naslovne spojine. MS (ESI) 589.6 (M+H)+.
Del E: Priprava 1-benzil-3-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-(3amidinofenil)pirola, trifluoroocetne kisline soli (Primer 5) in 1-benzil-3-[(2'-fercbutilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-(3-amidinofenil)pirola, trifluoroocetne kisline soli (Primer 6)
-87Raztopino 1 -benzil-3-[(2'-ferc-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-(3cianofenil)pirola (0.25 g, 0.42 mmol) v 50 ml brezvodnega netanola smo ohladili na 0°C. Brezvodni HCI plin smo vodili skozi raztopino okoli 30 minut (dokler raztopina ni bila nasičena). Bučo smo zamašili in jo pustili stati 16 h pri 0°C. Reakcijsko zmes smo koncentrirali v vakuumu. Nastalo trdno snov smo raztopili v 20 ml brezvodnega metanola, dodali smo amonijev karbonat (0.20 g, 2.1 mmol) in zmes pustili mešati pri sobni temperaturi 24 h. Reakcijsko zmes smo koncentrirali v vakuumu in očistili s preparativno HPLC (C18 kolona z reverzno fazo, elucija s H2O/CH3CN gradientom z 0.5% TFA), da smo dobili 120 mg (40%) 1-benzil-3-[(2'-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-(3amidinofenil)pirola, trifluoroocetne kisline soli (Primer 5) kot bel prah po liofilizaciji. MS (ESI) 550.3 (M+H)+. Priprava je dala tudi 40 mg (13%) 1 -benzil-3-[(2‘-tercbutilaminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-(3-amidinofenil)pirola, trifluoroocetne kisline soli (Primer 6) kot bel prah po liofilizaciji. MS (ESI) 606.5 (M+H)+.
Primera 7 in 8
1-(3-amidinofenil)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-imidazol (Primer 7) in 1 -(3-amidinofenil)-4-[(2'-ierc-butilaminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-imidazol (Primer 8)
Del A: Priprava 4-[(2'-fe/c-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-imidazola
K suspenziji 4-imidazolkarboksilne kisline (168 mg, 1.5 mmol) v CH3CN (30 ml) smo dodali tionil klorid (714 mg, 6 mmol) in nastalo zmes segrevali pri 80°C 2 uri. Po odstranitvi hlapnih snovi je rumen ostanek reagiral s 4-[(o-SO2-f-Bu)-fenil]anilinom (304 mg, 1 mmol) v piridinu (10 ml) pri sobni temperaturi 24 ur. Uparevanje piridina je dalo ostanek, ki smo ga raztopili v EtOAc in sprali z vodo, slanico in posušili preko MgSO4. Koncentriranje in čiščenje surovega materiala s kolonsko kromatografijo sta zagotovila naslovno spojino (378 mg, 95% dobitek). 1HNMR(CD3OD) δ: 8.10 (dd, J = 7.7 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H), 1.06 (s, 9H); LRMS: 399.3 (M+H)+.
-88Del B: Priprava 1 -(3-cianofenil)-4-[(2'-te/c-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]-imidazola
4-[(2'-terc-Butilaminosulfonil-[1,1,]-bifen-4-il)aminokarbonil]-imidazol smo segrevali s 3fluorobenzonitrilom (121 mg, 1 mmol) v prisotnosti K2CO3 v DMF pri 100°C 8 ur, da smo dobili naslovno spojino v skoraj kvantitativnem dobitku. 1HNMR(aceton-d6)6: 9.47 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.65 (td, J = 7.3 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 2.80 (s, 1 H), 1.03 (s, 9H); LRMS; 500.1 (M+H)+.
Del C; Priprava 1-(3-amidinofenil)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1,]-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazola (Primer 7) in 1-(3-amidinofenil)-4-[(2,-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4il)aminokarbonil]-imidazola (Primer 8)
-(3-Cianofenil)-4-[(2'-ferc-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-imidazol smo nadalje podvrgli Pinnerjevi reakciji po standardnih postopkih, da smo dobili Primera 7 (309 mg, 62% dobitek) in 8 (67 mg, 12% dobitek).
Za Primer 7; 1HNMR(CD3OD)6: 8.32 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (td, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.3 Hz, J = 1.1 Hz, 1H); 13C NMR (CD3OD)6: 167.59, 162.59, 143.08, 141.63, 139.32, 138.97, 138.68, 137.58, 137.33, 133.72, 132.94, 132.44, 131.62, 131.28, 128.72, 128.66, 128.49, 127.66, 122.94, 122.12, 121.00; ESMS: 461.3 (M+H)+; HRMS: 461.1387 (zapaženo), 461.1396 (izračunano).
Za Primer 8: 1 HNMR(CD3OD)8: 8.33 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.1 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (td, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 7.7 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.3 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 1.02 (s, 9H); 13C NMR (CD3OD)5: 167.58, 162.57, 143.51, 141.65, 139.02, 138.68, 138.68, 137.30, 133.89, 133.05, 132.44, 131.64,
-89131.52, 128.72, 129.53, 128.77, 128.50, 127.65, 122.96, 122.12, 120.99, 55.06, 30.11; ESMS: 517.4 (M+H)+; HRMS: 517.2025 (zap.), 517.2022 (izrač.); Anal.: (0^28^(^ + 1.35TFA + 0.17HCI + 0.6H2O) C, H, N, S, F, Cl.
Primer 9
-(3-amidinofenil)-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-imidazol
Del A: Priprava 1 -(3-cianofenil)imidazola
3-Fluorobenzonitril (4.84 g, 40 mmol) smo segrevali z imidazolom (2.72 g, 40 mmol) v prisotnosti K2CO3 v DMF pri 100°C 8 ur, da smo dobili naslovno spojino kot belo trdno snov v kvantitativnem dobitku. 1HNMR(CDCI3)0: 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.68-7.58 (m, 3H), 7.30 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1H); LRMS: 170 (M+H)+.
Del B: Priprava metil 1 -(3-cianofenil)imidazol-2-il karboksilata
-(3-Cianofenil)imidazol (1.52 g, 9 mmol) smo počasi obdelovali z n-BuLi (1.6 M, 6.3 ml) v THF (60 ml) pri -78°C 40 minut in ga potem počasi obdelali s klorometilformatom (942 mg, mmol) pri tej temperaturi. Nastalo zmes smo mešali pri -78°C in segreli na sobno temperaturo v teku 2 ur in potem vlili v vodo in etil acetat. Organsko plast smo ločili in sprali z vodo, slanico in posušili preko MgSO4- Po odstranitvi etil acetata smo preostanek očistili s kolonsko kromatografijo z etil acetatom in metilen kloridom (1:1), da smo dobili naslovno spojino (1.33 g, 65%) kot belo trdno snov. 1 HNMR(CDCI3) δ: 7.80-7.77 (m, 1 H), 7.65-7.61 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (s, 1 H); LRMS: 228 (M+H)+.
Del C: Priprava 1 -(3-cianofenil)-2-[(2'-tezc-butilaminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4il)aminokarbonil]-imidazola
K premešavani raztopini 4-[(o-SO2tBu)-fenil]anilina (304 mg, 1 mmol) v CH2CI2 (20 ml) smo počasi dodali trimetilaluminij (2M v heksanu, 1 ml) pri 0°C in nastalo zmes segreli na sobno temperaturo tekom 15 minut. Potem smo raztopino metil 1 -(3-cianofenil)imidazol-211 karboksilata v CH2CI2 (5 ml) in nastale zmesi refluktirali 2 uri. Zmes smo ohladili z vodo,
-90razredčili z etil acetatom in filtrirali skozi celit. Organsko plast smo ločili, sprali z vodo in slanico in posušili preko MgSO4- Po odstranitvi etil acetata smo ostanek očistili s kolonsko kromatografijo z etil acetatom in metilen kloridom (1:1), da smo dobili naslovno spojino (260 mg, 52%) kot belo trdno snov. 1HNMR(CDCI3)5: 9.41 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.3 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.74-7.57 (m, 6H), 7.55 (td, J = 7.7 Hz, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.8 Hz, J = 1.8 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 0.99 (s, 9H); LRMS: 500.1 (M+H)+.
Del D: Priprava 1-(3-amidinofenil)-2-[(2,-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazola
-(3-Cianofenil)-2-[(2‘-ierc-butilaminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-imidazol smo podvrgli Pinnerjevi reakciji, da se je tvorila naslovna spojina (120 mg, 50%): 1HNMR(CD3OD)6: 8.08 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.83 (dd, J =
8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.3 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.3 Hz, J = 1.1 Hz, 1 H); ESMS: 461 (M+H)+.
Primer 10
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-pirazol, trifluoroocetna kislina
Del A: Priprava etil 1-(3-bromofenil)-3-metil-pirazol-5-il karboksilata in etil 1-(3bromofenil)-5-metil-pirazol-3-il karboksilata
2-Bromofenilhidrazin hidroklorid (6.5 g, 0.029 mol) smo po porcijah dodali k etanolni raztopini 3-metoksi-trikloroacetilkrotonata (Fischer s sod. Synthesis 1991, 83). Reakcijsko zmes smo refluktirali 48 h, ohladili in koncentrirali. Ostanek smo raztopili v etil acetatu (100 ml) in sprali s HCI (1N, 50 ml), slanico (50 mi) in posušili (magnezijev sulfat). Uparevanje topila je dalo olje, ki smo ga podvrgli silikagelni kolonski kromatografiji (heksan:etil acetat, 6:1), da smo dobili etil1-(3-bromofenil)-5-metil-pirazol-3-il karboksilat
-91(3.73 g) in etil 1-(3-bromofenil)-3-metil-pirazol-5-il karboksilat (3.65 g) kot čisti spojini. Tako dobljen pirazol karboksilat smo uporabili direktno v delu B.
Del B: Priprava etil 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-il karboksilata
Etil 1-(3‘bromofenil)-3-metil-pirazol-5-il karboksilat (2.3 g) smo raztopili v N-metilpirolidinonu (4 ml) in k tej raztopini dodali CuCN (1 g). Reakcijsko zmes smo refluktirali 2 h in potem mešali pri sobni temperaturi preko noči. Zmes smo prestregli z vodo (100 ml) in organske plasti ekstrahirali z etil acetatom (2 X 100 ml) in posušili (magnezijev sulfat). Silikagelna kolonska kromatografija (heksan:etil acetat, 3:1) je potem dala naslovno spojino (0.59 g). 1HNMR(CDCI3)0: 7.76 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 6.86 (s, 1H),
4.3 (q, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.31 (t, 3H)ppm; IR (čist), 2230, 1728, 1586, 1540, 1494, 1438, 1298, 1242,1106, 1046, 760, 682 cm . Kemijski ionizacijski masni spekter m/z (relativna intenziteta) 256 (M+H, 100).
Del C: Priprava 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-il karboksilne kisline
Etil 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-il karboksilat (0.55 g) smo raztopili v THF (20 ml) in k temu dodali LiOH (0.5 M, 5.6 ml). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 18 h in potem reakcijo prekinili z vodo (50 ml). Nezreagirane organske snovi smo ekstrahirali z etil acetatom (2 X 50 ml). Vodno plast smo nakisali in ekstrahirali z etil acetatom (2 X 50 ml), posušili (magnezijev sulfat) in uparili, da smo dobili čisto kislino.1 HNMR(DMSO dg)6: 8.02 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.27 (s, 3H) ppm; IR (PEC) 2930, 2232, 1724, 1710, 1540, 1496, 1458, 1276, 1230, 1186, 1146, 1112, 900, 768, 754, 690 cm 1; Kemijski ionizacijski masni spekter m/z (rel. intenziteta) 228 (M+H, 100).
Del D: Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-[(2'-ferc-butilaminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4il)aminokarbonil]-pirazola
K diklorometanski raztopini (20 ml) 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-il karboksilne kisline (0.2 g) smo dodali oksalil klorid (0.11 ml). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni
-92temperaturi 2 h in potem k tej zmesi dodali 2-ferc-butilsulfonamid-1-bifenil anilin (0.27 g) in trietilamin (0.5 ml). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 24 ur, potem smo reakcijo ustavili z vodo (50 ml) in organske snovi ekstrahirali z etil acetatom (2 X 50 ml), sprali s slanico (50 ml) in posušili (magnezijev stearat). Uparevanje topila je dalo olje, ki smo ga kromatografirali na silikagelni koloni (diklorometan:MeOH, 9:1), da smo dobili naslovno spojino (0.45 g). 1HNMR(CDCI3) δ: 8.16 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.68 (d, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.50 (md, 3H), 7.30 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.64 (s, 1H),
2.42 (s, 3H), 1.03 (s, 9H) ppm; IR(PEC), 3320, 2976, 2232, 1682, 1592, 1540, 1522, 1488, 1464, 1438, 1368, 1320, 1242, 1152, 1128, 758, 682, 608 cm'1; Kemijski ionizacijski masni spekter m/z (rel. intenziteta) 458 (M=H, 100).
Del E: Priprava 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]-pirazola, trifluoroocetne kisline
1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-[(2‘-ierobutilaminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-pirazol (0.39 g) smo raztopili v nasičeni HCI raztopini brezvodnega MeOH (20 ml). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 24 h, potem smo MeOH odhlapili. Ostanek smo ponovno raztopili v MeOH (20 ml) in dodali presežek amonijevega karbonata. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 18 ur. MeOH smo odhlapili in ostanek očistili preko HPLC, da smo dobili želeno spojino kot njeno TFA sol (0.15 g). 1HNMR(DMSO dQ)6: 10.66 (S, 1H), 9.44 (s, 1.5H), 9.09 (s, 1.5H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 2.50 (s, 3H) ppm; IR (PEC) 3288, 1704,1660, 1592, 1526, 1484, 1438, 1322, 1206,1160, 762, 724 cm 1; Visoko ločljivost™ masni spekter, izrač. za Ο24Η22ΝθΟ33 475.155236, ugotovljeno 475.153767.
Primer 11
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karbonilamino]-pirazol, trifluoroocetna kislina
Del A. Priprava 5-amino-1 -(3'cianofenil)-3-metilpirazola
-933- Aminokrotonitril (1 g, 12.2 mmol) in 3-cianofenil hidrazin hidroklorid (2 g, 11.8 mmol) smo združili in segrevali ob refluksu v zmesi etanol/ocetna kislina, 1:1 (20 ml) 4 h. Reakcijsko zmes smo koncentrirali in ostanek naalkalili z razredčenim NaOH in ekstrahirali z etil acetatom. Surovi produkt smo očistili s flash kromatografijo na silikagelu ob uporabi zmesi heksana in etil acetata (4:1) kot eluent, da smo dobili 1.2 g še vedno nečistega amina. Ta amin smo raztopili v razredčeni HCI in ekstrahirali z etil acetatom. Vodno plast smo naalkalili z NaOH in ekstrahirali z etil acetatom in posušili (MgSC>4), da smo dobili 0.66 g (28%) amina; 1HNMR(CDCI3)5: 7.97 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.57 (s+d, 2H), 5.51 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.23 (s, 3H); MS (H2O/GC) m/z 199 (M+H+).
Del B. Priprava 1-(3'cianofenil)-3-metil-5-((4,-bromofenil)karbonilamino)pirazola
K produktu iz dela A (0.66 g, 3.3 mmol) v metilen kloridu (20 ml) pri 0°C smo dodali 2M trimetilaluminij (8.3 ml, 16.7 mmol) v heptanu. Zmes smo mešali 15 minut in dodali metil4- bromobenzoat (0.72 g, 3.3 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali preko noči. Reakcijo smo prekinili z 1N HCI in zmes ekstrahirali z metilen kloridom in posušili (Na2SO4). Prekristalizacija iz zmesi metilen klorida in heksana je dala 0.48 g (45%) naslovne spojine; 1HNMR(CDCI3)5: 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.69 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.69 Hz, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.60 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.36 (s, 3H); MS (ESI) m/z 381.1-383.1 (M+H+).
Del C. Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karbonilamino]pirazola, trifluoroocetne kisline
Zmes amida (0.4 g, 1 mmol), iz zgornjega dela B, 2-(t-butilsulfonamid)-fenilborove kisline (0.38 g, 1.5 mmol), 2M Na2CO3 (1.3 ml), toluena (10 ml) in etanola (10 ml) smo degazirali z dušikom in potem dodali tetrakistrifenilfosfin paladij (10 mg). Reakcijsko zmes smo segrevali pri refluksu preko noči, filtrirali in koncentrirali. Ostanek smo razredčili z vodo in potem ekstrahirali z etil acetatom in posušili (MgSO4). Surovi produkt smo očistili s flash kromatografijo na silikagelu ob uporabi zmesi heksana in etil acetata (2:1) kot eluent, da smo dobili 0.46 g (86%) pene; 1HNMR(CDCI3) δ: 7.94 (m, 5H), 7.63 (m, 7H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 0.99 (s, 9H); MS m/z 514.3 (M+H+).
-94Del D. Priprava 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)karbonilamino]-pirazola, trifluoroocetne kisline
Produkt iz dela D smo potem podvrgli standardnemu Pinnerjevem amidinskemu zaporedju, da smo dobili želen benzamidin po preparativni HPLC (zmes acetonitrila in vode, vsebujoča 0.05% TFA) kot brezbarvne kristale (44% dobitek). 1HNMR(DMSO-d5)6: 10.57 (s, 1H), 9.43 (s, 1.5 H), 9.14 (s, 1.5H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.94 (d, J=6.96 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 2.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 475.2 (M+H+); Analiza, izračunana za C24H22N6O3S1 (TFA) 1.4 (H2O)1: C 49.36; H 3.93; N 12.89; ugotovljeno O 49.69; H 3.71; N 12.77.
Primer 12
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-(2'-(5-CF3-tetrazolil)T1.1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil)pirazol
Del A. Priprava 2-(5'-CF3-tetrazolil)bifenilanilina
K hladni (0°C) CCI4 (3 ml) raztopini 2'-trifluoroacetanilid-1-nitro-bifenila (0.15 g, 0.48 mmol) smo dodali trifenilfosfin (0.24 g, 0.97 mmol) in hladno reakcijsko zmes mešali 0.15 min, jo pustili segreti na sobno temperaturo in potem segrevali ob zmernem refluksu preko noči. Uparevanje topila je dalo ostanek, ki smo ga obdelali s heksanom (20 ml), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi kloroimin, ki smo ga raztopili v acetonitrilu (10 ml). K tej raztopini smo dodali natrijev azid (0.038 g, 0.58 mmol) in reakcijsko zmes mešali pri sobni temperaturi preko noči. Uparevanje topila, ki mu je sledilo čiščenje s silikagelno flash kromatografijo (heksan/etil acetat 4:1) sta dala želen nitro-bifeniltetrazolni prekurzor (0.12 g) kot bledo rumeno trdno snov. 1HNMR(CDCl3) δ: 8.2 (d, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.70 (t, 1H),
7.61 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.3 (d, 2H) ppm; Analiza amoniakovega Cl masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 353.0 (M+NH4+, 100).
Zgornjo nitro bifenilno spojino smo potem hidrogenirali v etanolu (20 ml) preko 10% Pd/C 6h, da smo po filtraciji dobili naslovno spojino (0.11 g). 1HNMR(CDCI3) δ: 7.70 (t, 1H),
-957.59 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.8 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 3.75 (bd, 2H) ppm; Analiza amoniakovega CI masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 323 (M+NH4+ 100).
Del B. Priprava 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-(2'-(5-CF3-tetra2olil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil)pirazola
2-(5'-CF3-tetrazolil)-[1,1 ']-bifenilanilin smo potem spojili na 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol5-karboksilno kislino (0.09 g, 0.39 mmol) po metodologiji pridobivanja kislinskega klorida, ki smo jo že prej opisali, da smo dobili naslovno spojino (0.12 g) kot brezbarvno trdno snov po silikagelni kolonski kromatografiji (diklorometan: metanol, 9.6: 0.4);
1HNMFt(CDCI3) δ: 7.82 (s, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.61 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.65 (s, 1 H), 3.50 (d, 1 H), 2.40 (s, 3H) ppm; Analiza amoniakovega CI masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 532.0 (M+NH4+, 100).
Del C. Priprava 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-(2,-(5-CF3-tetrazolil)-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil)pirazola
Produkt iz dela B smo potem podvrgli zaporedju Pinnerjeve amidinske reakcije, kot smo že prej opisali, da smo dobili naslovno spojino kot brezbarvne kristale po preparativni HPLC (zmes acetonitril: voda, vsebujoča 0.05%TFA); 1HNMR(DMSOd6) δ: 10.61 (s, 1H),
9.42 (s, 2H), 9.12 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.82 (t, 2H), 7.75 (m, 4H), 7.62 (d, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 2.32 (s, 3H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 532.4 (M+H, 100); Visoko ločljivostni masni spekter, izrač. za CHNFO 532.182116, ugotovljeno 532.18271
Primer 13
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-kioro-3-metilpirazol, trifluoroocetna kislina
Del A. Priprava 4-kloro-1-(3'cianofenil)-3-metil-5-((2'-t-butilaminosulfonil-[1,1,]-bifen-4il)aminokarbonil)pirazola
-96Kloriranje metil-1-(3'cianofenil)-3-metii-pirazol-5-karboksilata (255 mg, 1 mmol) z NCS (139 mg, 1.05 mmol) ob refluktiranju acetonitrila (10 ml) 3 ure je dalo želen 4-kloropirazol karboksilat v kvantitativnem dobitku. 1HNMR(CDCI3)0: 7.72-7.70 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 4.31 (q, J-= 7.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LRMS: 290 (M+H). Ester v diklorometanu (5 ml) smo dodali k predhodno obdelani diklorometanski raztopini (20 ml) 2'-t-butil-sulfonamid-bifenilanilina in trimetilaluminija (2M v heksanu, 1 ml) pri 0°C in nastalo zmes segreli na sobno temperaturo tekom 15 minut in jo potem refluktirali 3 ure. Zmes smo ohladili z vodo, ekstrahirali s CH2CI2 (200 ml) in filtrirali skozi celit. Organsko plast smo ločili, sprali z vodo in slanico in posušili preko MgSO4. Po odstranitvi CH2CI2 smo preostanek očistili s kolonsko kromatografijo z etil acetatom in metilen kloridom (1:1), da smo dobili naslovno spojino (330 mg, 60.3%) kot belo trdno snov. 1 HNMR(CDCl3)5: 8.38 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.29 (dd, J ~ 7.3 Hz, J = 1.5 Hz, 1H),
3.62 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.03 (s, 9H); LRMS: 548 (M+H).
Del B. Priprava 1 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-4kloro-3-metil-pirazola, trifluoroocetne kisline
Produkt iz dela A smo potem podvrgli standardnemu Pinnerjevemu amidinskemu zaporedju, da smo po preparativni HPLC in čiščenju s CH3CN-H2O-TFA dobili naslovno spojino (350 mg). 1HNMR(CD3OD) δ: 8.09 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.81 (td, J = 7.7 Hz, J = 1.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 7.3 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 7.7 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H); ESMS: 509.1 (M+H)+
Primer 14 *(3-amidinofenil)-5-((2‘-t-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil)-3trifluorometiipirazol
Del A. Priprava 1-(3-cianofenil)-5-metil-3-trifluorometilpirazola
-971,1,1-Trifluoro-2,4-pentandion (1.35 ml, 11.2 mmol) smo združili s 3-bromofenilhidrazin hidrokloridom (3 g, 13.4 mmol) v ledoctu (20 mi) in 2-metoksietanolu (10 ml) in segrevali ob refluksu 2 h. Topila smo odstranili v vakuumu in ostanek raztopili v etil acetatu. Etil acetatno raztopino smo zaporedoma sprali z razredčeno HCI, nasičenim NaHCC>3, slanico in posušili (MgS04). Surovi material smo očistili s flash kromatografijo na silikagelu ob uporabi zmesi heksana in etil acetata (8:1) kot eluent. Produkt je bila 88/12 zmes dveh izomerov z želenim 5-metiipirazolnim izomerom, ki je bil prevladujoč. To zmes smo združili z 1-metil pirolidinom (7 ml) in bakrovim cianidom (1.3 g, 14.5 mmol) in segrevali ob refluksu preko noči. Reakcijsko zmes smo ohladili, razredčili z etil acetatom in filtrirali. Filtrat smo sprali z vodo in slanico in posušili (MgSO4). Čiščenje s flash kromatografijo na silikagelu, je dalo želen 5-metilpirazolni izomer (0.66 g, 24%); 1HNMR(CDCI3) δ: 7.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.67 (t, J=0.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.42 (S, 3H); MS (NH3) m/z 252.1 (M+H+), 269.2 (M+NH4+).
Del B. Priprava 1 -(3-cianofenil)-5-hidroksimetil-3-trifluorometilpirazola
K spojini, dobljeni v delu A (0.65 g, 2.59 mmol), smo dodali n-bromosukcinimid (0.48 g, 2.7 mmol) in benzoil peroksid (20 mg) in reakcijsko zmes segrevali pod refluksom v ogljikovem tetrakloridu (20 ml) 6 h. Reakcijsko zmes smo ohladili, filtrirali in koncentrirali, da smo dobili surovi bromid. Bromid smo združili z 1:1 zmesjo dioksana in vode (20 ml) in kalcijevim karbonatom (0.46 g, 4.6 mmol) in segrevali na parni kopeli 6 h. Reakcijsko zmes smo ohladili, filtrirali in filtrat koncentrirali. Vodni ostanek smo ekstrahirali z etil acetatom in posušili (MgSO4). Surovi produkt smo očistili s flash kromatografijo na silikagelu ob uporabi zmesi heksana in etil acetata (1:1) kot eluent, da smo dobili rumeno trdno snov (0.31 g, 44%); 1HNMR(CDCI3) δ: 8.07 (s, 1H), 8.01 (dd, J=2.2, 8.05 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.68 (t, J=8.05 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.72 (d, J=5.85 Hz, 2H), 2.02 (t, J=5.86 Hz, 1 H); MS (NH3) m/z 268.1 (M+H+), 285 (M+NH4+).
Del C. Priprava 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometilpirazol-5-karboksilne kisline
-98K zgornjemu alkoholu (0.18 g, 0.67 mmol) smo dodali acetonitril (5 mL), natrijev perjodat (0.3 g, 1.4 mmol) v vodi (5 mi) in en kristal rutenijevega (lll)klorid hidrata. Reakcijsko zmes smo mešali 18 h pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo filtrirali in koncentrirali. Vodni ostanek smo ekstrahirali z etil acetatom in posušili (MgSO4), da smo dobili 0.17 g (89.9%) kisline. 1 HNMR(CDCI3+DMSO-d6) δ: 7.82 (d, J=1.47 Hz), 7.78 (dd, J=8.0, 1.47 Hz, 1H),
7.63 (t, J=7.3, 8.42,1H), 7.29 (s, 1 H); MS (ESI-) m/z 280.2 (M-H).
Del D. Priprava 1 -(3-cianofenil)-5-((2'-t-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil)3-trifluorometilpirazoia
K kislini (0.35 g, 1.2 mmol) v metilen kloridu smo dodali oksalil klorid (0.15 ml, 1.7 mmol) in 2 kapljici DMF. Reakcijsko zmes smo mešali 2 h pri sobni temperaturi in jo potem koncentrirali v vakuumu. Kislinski klorid smo združili z 2‘-t-butilsulfonamid-bifenilanilinom (0.38 g, 1.25 mmol), metilen kloridom (10 ml) in N,N-dimetilaminopiridinom (0.38 g, 3.1 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali preko noči pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo sprali z razredčeno HCI, nasičenim NaHCC>3, slanico in posušili (MgSO4). Surovi produkt smo očistili s flash kromatografijo na silikagelu ob uporabi zmesi heksana in etil acetata (1:1) kot eluent, da smo dobili 0.41 g (58%) rumene pene. 1 HNMR(CDCI3+DMSO-d6)8: 9.88 (s, 1H), 8.18 (dd, J=7.69, 1.47 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.79 (m, 4H), 7.64 (m, 3H), 7.50 (m, 3H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z 590.14 (M+Na).
Del E. Priprava 1 -(3-amidinofenil)-5-((2'-t-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4ii)aminokarbonil)-3-trifluorometilpirazola
Produkt iz dela D smo potem podvrgli standamemu Pinnerjevemu amidinskemu zaporedju, da smo po preparativni HPLC (zmes acetonitril/voda, vsebujoča 0.05% TFA) dobili naslovno spojino kot brezbarvne kristale (46% dobitek).1 HNMR(DMSO-de) δ: 10.85 (s, 1H), 9.47 (s, 1.5 H), 9.20 (s, 1.5 H), 8.05 (s, 1H), 8.04 (dd, J=7.69, 1.84 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.82 (d, J=7.69 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.79 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.43 Hz, 2H), 7.32 (s+m, 3H); MS (ESI) m/z 529.03 (M+H+);
-99Analiza, izračunana za C24H-|9F3NeO3S-| (TFA) 1.2 (H2O) 1: C 46.40; H 3.27; N 12.30;
ugotovljeno C 46.11; H 3.06; N 12.05.
Primer 15
-(3-amidinofenil)-4-metoksi-5-((2‘-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil)-3trifluorometilpirazol
Del A. Priprava 1 -(3-bromofenil)-4-metoksi-5-metil-3-trifluorometilpirazola
3-Bromofenilhidrazin (9.4 g, 50.5 mmol) in trifluoroacetaldehid hidrat (8.7 g, 75 mmol) smo segrevali pri 100°C 1h. Reakcijsko zmes smo ohladili, razredčili z metilen kloridom, sprali s slanico in posušili (MgSO4). K surovemu hidrazonu smo dodali 40% voden piruvični aldehid (22.6 g, 126 mmol), MgSC>4 (13 g), butil acetat (150 ml) in nekaj kapljic ocetne kisline in reakcijsko zmes segrevali ob refluksu preko noči. Reakcijsko zmes smo filtrirali in koncentrirali. Ostanek smo raztopili v 1N NaOH in ekstrahirali z dietil etrom. Vodno plast smo nakisali s HCI in ekstrahirali z etil acetatom in posušili (MgSO4). Surovo oranžno trdno snov (11.3 g, 70%) smo zbrali. K trdni snovi smo dodali aceton (50 ml), K2CO3 (7.3 g, 53 mmol) in jodometan (8.8 ml, 140 mmol) in zmes segrevali pri refluksu 2 h. Reakcijsko zmes smo filtrirali, koncentrirali in surovi produkt očistili s flash kromatografijo na silikagelu ob uporabi zmesi haksana in etil acetata (4:1) kot eluent, da smo dobili 6.9 g (60%) rumenega olja. 1HNMR(CDCI3)6: 7.65 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=2.2, 6.9 Hz, 1H), 7.39 (s+m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS (H2O/GC) m/z 335337 (M+H+).
Del B. Priprava 1 -(3-cianofenil)-4-metoksi-5-metil-3-trifiuorometil pirazola
1-(3-Bromofenii)-4-metoksi-5-metil-3-trifluorometil pirazol (6.9 g, 20.6 mmol) in GuCN (2.8 g, 30.9 mmol) smo združili v N-metilpirolidinonu (12 ml) in segrevali ob refluksu 18 h. Reakcijsko zmes smo razredčili z vodo in ekstrahirali z etil acetatom. Organske plasti smo sprali z vodo, slanico in posušili (MgSO4). Produkt smo očistili s flash kromatografijo na silikagelu ob uporabi zmesi heksana in etil acetata (4:1) kot eluent, da smo dobili 4.2 g (72%) rumene trdne snovi. 1HNMR(CDCI3) δ: 7.79 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.66 (d, J=7.3
-100Ηζ, 1 Η), 3.86 (s, 3Η), 2.35 (s, 3H); MS (H2O/GC) m/z 282 (M+H+); IR (KBr) 2232, 1588, 1320, 1170, 1120, 804 cm 1; Analiza, izračunana za C-13H10F3N3O1: C 55.52; H 3.58; N 14.94; ugotovljeno C 55.44; H 3.76; N 14.95.
Del C. Priprava 5-bromometil-1 -(3-cianofenil)-4-metoksi-3-trifluorometilpirazola
K produktu iz dela B (2.65 g, 9.40 mmol) smo dodali n-bromosukcinimid (1.76 g, 9.90 mmol), CCI4 (15 ml) in benzoil peroksid (10 mg). Reakcijsko zmes smo segrevali pri refluksu 4 h, jo potem ohladili in filtrirali. Surovi bromid smo raztopili v 1:1 zmesi dioksana in vode (20 ml) in dodali CaCC>3 (1.7 g, 16.9 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi preko noči. Produkt smo očistili s flash kromatografijo na silikagelu ob uporabi zmesi heksana in etil acetata (2:1) kot eluent, da smo dobili 2.2 g (79%) trdne snovi. Vzorec smo prekristaiizirali iz zmesi metilen klorida in heksana. 1HNMR(CDCl3) δ: 8.10 (m, 1H), 8.05 (dd, J=8,1.46 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.69 Hz, 1H), 4.67 (d, J=5.13 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.17 (t, J=5.13 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 288.2 (M+H+); Analiza, izračunana za C13H-10F3N3O2: C 52.53; H 3.39; N 14.14; ugotovljeno C 52.35; H 3.21; N 14.13.
Del D. Priprava 1 -(3-cianofenil)-4-metoksi-3-trifluorometilpirazol-5-karboksilne kisline
K produktu iz dela C (0.64 g, 2.2 mmol) v CH3CN (5 ml) pri 0°C smo dodali natrijev perjodat (0.98 g, 4.5 mmol) v vodi (5 ml), čemur je sledil dodatek enega kristala rutenijevega(lll) klorida. Reakcijsko zmes smo mešali hladno 30 minut in potem pri sobni temperaturi 30 minut. Reakcijsko zmes smo koncentrirali in porazdelili med etil acetat in razredčen NaOH. Etil acetatno plast smo posušili (MgSC>4), filtrirali in koncentrirali, da smo dobili aldehid (0.42 g, 66%). Bazično plast smo nakisali, ekstrahirali z etil acetatom in posušili (MgSO4), da smo dobili karboksilno kislino (0.16 g, 23%). K aldehidu (0.42 g, 1.40 mmol) smo dodali etanol (50 ml), srebrov nitrat (0.48 g, 2.8 mmol) in 0.5 N NaOH (12 ml). Reakcijsko zmes smo mešali 3h, potem smo jo filtrirali skozi celit in koncentrirali. Vodno plast smo ekstrahirali z etil acetatom in posušili (MgSO4), da smo dobili naslovno spojino (0.4 g, 91%). 1HNMR(CDCI3+DMSO-d6)5: 7.80 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 4.01 (s, 3H).
-101Del E. Priprava 1 -(3-cianofenil)-4-metoksi-5-((2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4il)aminokarbonil)-3-trifluorometilpirazol-5-karboksilne kisline
K kislini iz dela D (0.44 g, 1.4 mmol) smo dodali metilen klorid (15 ml), oksalil klorid (0.17 ml, 1.9 mmol) in 2 kapljici DMF. Reakcijsko zmes smo mešali 3 h in jo potem koncentrirali. K surovemu kislinskemu kloridu smo dodali 2'-t-butilsulfonamid-bifenilanilin (0.43 g, 1.4 mmol), metilen klorid (15 ml) in trietilamin (0.8 ml, 5.6 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali 18 h in jo potem razredčili z metilen kloridom in sprali z razredčeno HCI, nasičenim NaHCOg, slanico in posušili (MgSO4), da smo dobili 0.6 g (52%) pene. 1HNMR(CDCl3)8: 9.03 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.79 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.79 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 1.03 (s, 9H); MS (ESI) m/z 598.4 (M+H+).
Del F. Priprava 1 -(3-amidinofenil)-4-metoksi-5-((2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil)-3-trifluorometilpirazola
Produkt iz dela D smo podvrgli standardnemu Pinnerjevemu amidinskemu zaporedju, da smo dobili želen benzamidin po preparativni HPLC (zmes acetonitril/voda, vsebujoča 0.05% TFA) kot brezbarvne kristale (46% dobitek). 1HNMR(DMSO-d5)5: 11.05 (s, 1H), 9.49 (s, 1.5 H), 9.22 (s, 1.5 H), 8.03 (m, 2H), 7.89 (m, 3H), 7.65 (m+d, J=8.05 Hz, 4H), 7.39 (m+d, J=8.40 Hz, 5H), 3.96 (s, 3H); MS(ESI) m/z 559.4 (M+H+); Analiza, izračunana za C25H2iF3N6O4S (TFA): C 48.22; H 3.31; N 12.50; ugotovljeno C 47.86; H 3.34; N 12.24.
Primer 16
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-(4'-(imidazol-1-il-fenil)aminokarbonil)pirazol
Del A. Priprava 1 -(4-aminofenil)imidazola
1-(4-Nitrofenil)imidazol (5.0 g) in 200 mL metanola smo združili, da se je pri sobni temperaturi tvorila raztopina. Dodatek katalitske količine 10% paladija na ogljiku je
-102spremenil raztopino v suspenzijo. Postavitev reakcijske zmesi pod vodikovo atmosfero je sprožila redukcijo. Reakcija se je nadaljevala preko noči (15h) pri sobni temperaturi. Filtracija skozi celitno plast je izločila kristale. Koncentriranje filtrata pod znižanim pritiskom je dalo naslovni produkt kot bledo rumeno trdno snov (3.99 g). 1HNMR(DMSO d6) δ: 7.95 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.60 (d, 2H), 5.25 (s, 2H) ppm. LRMS(GC/MS) m/z 160 (M+H, 100).
Del B. Priprava N-(3-cianofenil)-3-metil-5-[((4'-imidazol-1-il)-fenil)aminokarbonil]pirazola
K 0.203 g N-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol 5-karboksilne kisline in 10 mL diklorometana smo dodali oksalil klorid in 2 kapljici DMF. Reakcija se je nadaljevala preko noči. Koncentriranje reakcijske zmesi in namestitev pod visok vakuum sta dala surovi kislinski klorid, ki smo ga potem spojili na produkt iz dela A pod standardnimi pogoji, da smo po standardnih tehnikah čiščenja dobili naslovno spojino (0.118 g). 1HNMR(DMSO-de) δ: 10.73 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90-7.60 (kompleks, 8H), 7.00 (s, 1H), 2.30 (s, 3H) ppm. LRMS(ESI) m/z 369.2 (M+H, 100). HRMS(NH3-CI) izrač. 369.146384, ugotovljeno 369.145884.
Del C. Priprava N-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((4'-imidazol-1-il)fenil)aminokarbonil]pirazola
Standardna pretvorba benzonitrila, dobljenega v delu B, v benzamidin preko etil imidata je pretvorila 0.113 g benzonitrila v 0.070 g benzamidin bis-TFA sol po HPLC čiščenju. 1 HNMR(DMSO-dg) δ: 10.65 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.00 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.55 (kompleks, 8H), 7.06 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.30 (s, 3H) ppm. LRMS(ESI) m/z 386.1 (M+H, 2) 193.7 (100). HRMS(FAB) izrač. 386.172933, ugotovljeno 386.173388
Primer 17
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4‘-(2,,-sulfonilmetil)fenoksifenil)aminokarbonil]pirazol
Del A. Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4,-(211sulfonilmetil)fenoksifenil)aminokarbonil]pirazola
-103Spajanje 4-(2‘-sulfonilmetil)fenoksi-1-aminofenila z 1-(3-ciano)fenil-3-metil-5-pirazol karboksilno kislino preko standardnih kislinsko kloridnih protokolov, kot smo že prej opisali, je dalo naslovno spojino; 1 HNMR(CDCI3) δ: 8.05 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78-(d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (m, 4H), 7.10 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.65 (s, IH), 3.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) ppm; Analiza amoniakovega masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 490 (M+NH4+ 100).
Del B. Priprava 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(2sulfonilmetil)fenoksifenil)aminokarbonil]pirazola
Podvrženje produkta, dobljenega v delu A, Pinnerjevemu amidinskemu reakcijskemu zaporedju, je dalo po preparativni HPLC (zmes acetonitrikvoda, vsebujoča 0.05% TFA) naslovno spojino kot brezbarvne kristale. 1HNMR(DMSO dg) δ: 10.64 (s, 1H), 9.43 (s, 2H), 9.08 (s, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 490 (M+H, 100); visoko ločljivostni masni spekter, izrač. za CHNSO 490.153564, ugotovljeno 490.153759.
Primer 18
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)metilkarbonil]pirazol
Del A. Priprava 1-(3-cianofenil)-5-[(4'-bromofenil)metilkarbonil]-3-metilpirazola
K cinkovemu prahu (0.19 g, 2.9 mmol) v THF (3 ml) smo dodali nekaj kapljic dibromoetana in zmes segrevali ob refluksu 5 minut in jo potem ohladili na 0°C. K aktiviranemu cinku smo dodali 4-bromobenzil bromid (0.59 g, 2.3 mmol) v THF (6 ml) po kapljicah v teku 5 minut. Reakcijsko zmes smo mešali pri 0°C 2h in potem smo jo z iglo (kanilo) dali v THF (5 ml) raztopino LiCI (0.2 g, 4.7 mmol) in CuCN (0.21 g, 2.3 mmol) pri -78°C. Reakcijsko zmes smo za 5 minut segreli na -10°C 5 in jo potem ohladili na -78°C in dodali kislinski klorid 1-(3-cianofenil)-5-karboksi-3-metilpirazola (0.45 g, 1.98 mmol) v THF (5 ml). Reakcijsko zmes smo pustili segreti na sobno temperaturo preko noči.
-104Reakcijsko zmes smo razredčili z etil acetatom in sprali z nasičenim NaHCO3, slanico in posušili (Na2SO4). Produkt smo očistili s flash kromatografijo na silikagelu ob uporabi zmesi heksana in etil acetata (2:1) kot eluent, da smo dobili 0.15 g (17%) trdne snovi: 1HNMR(CDCI3) δ: 7.67 (dd, J=1.83, 6.96 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.42 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.39 (s, 3H); MS(NH3) m/z 380-382 (M+H)+, 397-399 (M+NH4)+.
Del B. Priprava 1-(3-cianofenil)-5-[2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)metilkarbonil]3-metilpirazola
Zmes zgornjega bromida (0.14 g, 0.37 mmol), 2M Na2CO3 (1 ml), 2-t-butilsulfonimid borove kisline (0.13 g, 0.50 mmol) in 1:1 zmesi etanola in toluena (15 ml) smo degazirali z dušikom 15 minut. Dodali smo tetrakis(trifenilfosfin) paladij (2 mg) in reakcijsko zmes segrevali pri refluksu 18 h. Reakcijsko zmes smo koncentrirali in ostanek raztopili v etil acetatu, sprali z vodo in posušili (MgSO4). Produkt smo očistili s flash kromatografijo na silikagelu ob uporabi zmesi heksana in etil acetata (2:1) kot eluent, da smo dobili 0.19 g (100%) bistrega viskoznega olja: 1HNMR(CDCI3) δ: 8.18 (dd, J=1.46, 7.69 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7,52 (d, J=8.40 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.05 Hz, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); MS (ESI) m/z 535.19 (M+Na)+.
Del C. Priprava 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)metilkarbonil]-pirazola
Naslovno spojino smo dobili v 37% dobitku, po standardnem Pinnerjevem amidinskem zaporedju, kot smo že prej opisali. 1HNMR(DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1.5H), 9.03 (s, 1.5H), 8.03 (dd, J=7.32,1.83Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (m, 7H), 4.34 (s, 2H), 2.34 (s, 3H); MS (ESI) m/z 474.18 (M+H)+.
Primer 19
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1 ,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-1,2,3-triazol
-105Naslovno spojino smo dobili kot brezbarvne kristale iz N-1 (meta-cianofenil)-l ,2,3-triazol-2karboksilne kisline (Sheehan s sod. J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 1207) sledeč splošni metodi, ki smo jo že prej opisali. 1HNMR(DMSO dg) δ; 10.9 (s, 1 H), 9.49 (bs, 1.5H), 9.20 (bs, 1.5H), 9.60 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06-7.95 (m, 3H), 7.88-7.80 (t, 1 H), 7.69-7.56 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.29 (bs, 3H)ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 463 (M+H, 100); Analiza visoko iočljivostnega masnega spektra, izrač. za C2iH-|gN8SO3 463.130084, ugotovljeno 463.129575.
Primer 20
-(3-amidinofenil)-5-((2‘-trifluorometil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil)tetrazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. Priprava 1 -(3-cianofenil)-5-[(4'-bromofenil)aminokarbonil]tetrazola
4-Bromoanilin smo raztopili v CH2CI2 (25 ml). Počasi smo dodali trimetilaluminij (2 M v heptanu 7.0 ml, 14 mmol). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi pod N2 15 min. Potem smo dodali raztopino 1-(3-cianofenil)-5-karboetoksi-tetrazola (0.77 g, 3.16 mmol) v CH2CI2 (25 ml) (pripravljeno v delu A iz Primera 24). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi preko vikenda. Reakcijski zmesi smo previdno dodali 1N HCI. Razredčili smo jo s CH2CI2 in sprali z vodo in slanico, posušili smo jo preko MgSO4, koncentrirali in kromatografirali na silikagelu (ob eluiranju s CH2CI2), da smo dobili 0.30 g želenega produkta. 1 HNMR(DMSO-dg) δ: 6.05 (q, 4H); 7.85 (t, 1H); 8.10 (t, 2H); 8.35 (s, 1H); 11.5 (s, 1H). MS (NH3-CI) 386 (M+NH4)+
Del B. Priprava 1 -(3-cianofenil)-5-((2'- trifluorometil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil)tetrazola
Material iz Dela A (0.30 g, 0.813 mmol) in 2-trifluorometil fenilborovo kislino (0.2 g, 1.06 mmol) smo raztopili v zmesi EtOH in toluena (4.2 ml/10 ml). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi in uvajali N2 30 min. Potem smo dodali K2CO3 (0.82 ml 2M, 1.63 mmol), tetrabutilamonijev bromid (13 mg, 0.04 mmol) in tetrakis(trifenilfosfin)-paladij(0) (46 mg, 0.04 mmol). Zmes smo refluktirali pod N2 4 ure. Reakcijsko zmes smo ohladili in filtrirali
-106skozi celit. Topilo smo odstranili. Preostanek smo raztopili v EtOAc, sprali z vodo in slanico, posušili smo ga preko MgSO4, koncentrirali in kromatografirali na silikagelu (ob eluiranju s CH2CI2), da smo dobili 0.35 g naslovne spojine. 1HNMR(CDCI3) δ: 7.15 do 7.95 (m, 12H); 9.15 (s, 1 H). MS (NH3-CI) 452 (M+NH4)+.
Del C. Priprava 1 -(3-amidinofenil)-5-((2'-trifluorometil-[1,1']-bifen-4il)aminokarbonil)tetrazola, trifluoroocetne kisline soli
Material iz dela B smo raztopili v 10 ml brezvodnega CHCI3 in 10 ml brezvodnega CH3OH. Zmes smo ohladili v ledeni kopeli in uvajali HCI plin, dokler raztopina ni bila nasičene. Reakcijsko zmes smo zaprli z zamaškom in za 12 ur postavili v hladilnik. Topilo smo odstranili in trdno snov posušili v vakuumu. Trdno snov smo ponovno raztopili v 20 ml brezvodnega CH3OH in dodali amonijev acetat (0.63 g, 10 ekv). Zmes smo zamašili in mešali pri sobni temperaturi 12 h. Topilo smo odstranili. Trdno snov smo raztopili v CH3CN/H2O/TFA in očistili s HPLC z reverzno fazo, da smo dobili 150.0 mg želenega produkta. 1HNMR(DMSO-d6) δ: 7.30 do 8.25 (m, 12H); 9.20 (s, 1H); 9.50 (s, 1 H); 11.55 (S, 1H). MS (ESI) 452.2 (M+H)+.
Primer 21
-(3-amidinofenii)-5-((2'-aminosulfonil-3-kloro-[1,1 ']-bifen-4-il)metiltio)tetrazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Priprava 1-(3-cianofenil)-5-tio-tetrazola m-Cianofeniltioizocianat (3.20 g, 20 mmol) smo raztopili v 40 ml CHCI3. Zmes smo segrevali, da se je izhodni material raztopil, in dodali raztopino NaN3 (2.64 g, 80 mmol) v 30 ml H2O. Zmes smo refluktirali pod N2 1.5 h. Zmes smo ohladili in ločili dve plasti. Vodno plast smo nakisali s koncentrirano HCI. Belo oborino smo filtrirali in posušili, da smo dobili 3.33 g želenega produkta. 1 HNMR(aceton-d5) δ: 7.86 (t, 1 H); 7.97 (d, 1H); 8.38 (d, 1H), 8.53 (s, 1H).
Del B. Priprava 2'-t-butilaminosulfonil-4-bromometil-3-kloro-[1,1 'j-bifenila
-1072'-t-Butiiaminosulfonil-3-kloro-4-metil-[1,1 ‘]-bifenil smo pretvorili v bromo spojino ob refluktiranju v NBS/CCI4.
Del C. Priprava 1 -(3-cianofenil)-5-((2'-t-butilaminosulfonil-3-kloro-[1,1 ']-bifen-4il)metiltio)tetrazola
1-(3-Cianofenil)-5-tio-tetrazol (0.22 g, 1.08 mmol) in 2'-t-butilaminosulfonil-4-bromometil-3kloro-[1,1 ']-bifenil (0.45 g, 1.08 mmol) smo združili z 20 ml THF. Dodali smo trietilamin (0.15 ml, 1.08 mmol) in zmes refluktirali pod N2 30 min. Topilo smo odstranili in ostanek raztopili v CH2CI2 in kromatografirali na silikagelu s 30% EtOAc v heksanu, da smo dobili 0.40 g bele pene. 1HNMR(CDCI3) δ: 1.03 (s, 9H); 3.58 (s, 1H); 4.82 (s, 2H); 7.26 (d, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.53 (m, 3H); 7.75 (d, 2H); 7.82-7.92 (m, 3H), 8.16 (d, 1H). MS(ESI) 539.3 (M+H)+.
Del D. Priprava 1 -(3-amidinofenil)-5-((2*-aminosulfonil-3-kloro-[1,1 ']-bifen-4il)metiltio)tetrazola, trifluoroocetne kisline soli
-(3-Cianofenil)-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-3-kloro-[1,1 ']-bifen-4-il)metiltio]tetrazol (0.24 g, 0.45 mmol) smo raztopili v 20 ml CHCI3 in 2 ml brezvodnega CH3OH. Zmes smo ohladili v ledeni kopeli in notri vpihovali HCI plin, dokler raztopina ni bila nasičena. Reakcijsko zmes smo zamašili in mešali pri sobni temperaturi 12 h. Topilo smo odstranili in trdno snov posušili v vakuumu. Trdno snov smo ponovno raztopili v 10 ml brezvodnega CH3OH in dodali amonijev acetat (0.21 g, 6 ekv). Zmes smo zamašili in mešali pri sobni temperaturi 12 h. Topilo smo odstranili. Trdno snov smo raztopili v CH3CN/H2O/TFA in očistili s HPLC z reverzno fazo, da smo dobili 0.11 g naslovne spojine. 1HNMR(DMSOd6) δ: 4.79 (s, 2H); 7.30-7.69 (m, 8H); 7.90 (t, 1H); 8.02 (m, 3H); 8.11 (s, 1H); 9.20 (s, 2H); 9.48 (s, 2H). MS(ESI) 500.2 (M+H)+.
Primera 22 in 23
-1081 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-kloro-[1,1 ']-bifen-4-il)metilsulfoksid]tetrazol, trifluoroocetne kisline sol (Primer 22) in 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-kloro[1,1 ']-bifen-4-il)metilsulfonil]tetrazol, trifluoroocetne kisline sol (Primer 23)
-(3-Amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-kloro-[1,1 ']-bifen-4-il)metiltio]tetrazol, trifluoroocetne kisline sol (80.0 mg, 0.13 mmol) smo raztopili v 10 ml metanola. Dodali smo okson (0.32 g, 0.52 mmol). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi pod N2 72 h. Zmes smo filtrirali in trdno snov sprali z metanolom. Filtrat smo koncentrirali in potem raztopili v zmesi CH3CN/H2O/TFA in očistili s HPLC z reverzno fazo, da smo dobili 48 mg sulfoksida in 23 mg sulfona. 1HNMR(sulfoksid, CH3OH-d4) δ: 5.08 (q, 2H); 7.25-7.32 (m, 4H); 7.50-7.63 (m, 4H); 7.85 (m, 2H); 8.00-8.10 (m, 3H). MS(ESI) 500.2 (M+H)+ 1HNMR(sulfonil, DMSO-d6) δ: 5.37 (s, 2H); 7.30-7.69 (m, 7H); 7.82-8.10 (m, 5H); 8.20 (s, 1 H); 9.18 (s, 2H); 9.52 (s, 2H). MS(ESI) 532.2 (M+H)+
Primer 24
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. Priprava 1 -(3-cianofenil)-5-karboetoksi-tetrazola
3-Aminobenzonitril (5.0 g, 42.3 mmol) smo raztopili v CH2CI2 (100 ml). Dodali smo trietilamin (6.5 ml, 46.5 mmol), ki mu je sledil etil oksalil klorid (4.73 ml, 42.3 mmol). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi pod N2 15 min. Razredčili smo jo s CH2CI2 in sprali z vodo in slanico. Raztopino CH2CI2 smo posušili preko MgSO4 in koncentrirali do rumeno rjave trdne snovi (6.33 g). Amid (3.00 g, 13.72 mmol) smo potem refluktirali 20 h z raztopino trifeniifosfina (5.4 g, 20.58 mmol) v 50 ml CCI4. Raztopino smo mešali pri 0°C 15 min preden smo dodali amid. Reakcijsko zmes smo ohladili in dodali heksan. Oborino smo odfittriraii. Filtrat smo koncentrirali do trdne snovi. To smo potem raztopili v 100 ml CH3CN in dodali NaN3 (0.89 g, 1 ekv). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi pod N2 12 h. Topilo smo odstranili. Trdno snov smo raztopili v EtOAc in sprali z vodo in slanico. Posušili smo jo preko MgSO4 in koncentrirali ter kromatografirali na silikagelu (ob
-109eluiranju s CH2CI2), da smo dobili 2.50 g želenega produkta. 1 HNMR(aceton-d6) δ: 1.24 (t, 3H); 4.38 (q, 2H); 7.90 (t, 1H); 8.11 (m, 2H); 8.24 (s, 1H). MS(DCI-NH3) 261 (M+NH4)+
Del B. Priprava 1 -(3-cianofenil)-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]tetrazola
2'-t-Butilaminosulfonil-4-amino-[1,T]-bifenil (0.25 g, 0.82 mmol) smo raztopili v 10 ml brezvodnega CH2CI2 in počasi dodali trimetilaluminij (1.64 ml 2.0 M raztopine v heptanu). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi pod N2 15 min in dodali 1-(3-cianofenil)-5karboetoksi-tetrazol (0.20 g, 0.82 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi pod N2 18 h. Reakcijo smo previdno prekinili z 0.1 N vodno HCI. Zmes smo razredčili s CH2CI2 in sprali z vodo in slanico. Organsko raztopino smo potem posušili preko MgSO4, koncentrirali in kromatografirali na silikagelu (5% EtOAc/CH2CI2), da smo dobili 0.22 g želenega produkta. MS(ESI) 502.3 (M+H)+.
Del C. Priprava 1 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ‘]-biten-4il)aminokarbonil]tetrazola, trifluoroocetne kisline soli
Material iz Dela B smo raztopili v 20 ml brezvodnega CHCI3 in 5 ml brezvodnega CH3OH. Zmes smo ohladili v ledeni kopeli in vanjo uvajali plin HCI dokler raztopina ni bila nasičena. Reakcijsko zmes smo zamašili in mešali pri sobni temperaturi 12 h. Topilo smo odstranili in trdno snov posušili v vakuumu. Trdno snov smo ponovno raztopili v 10 ml brezvodnega CH3OH in dodali amonijev acetat (0.34 g, 10 ekv). Zmes smo zamašili in mešali pri sobni temperaturi 12 h. Topilo smo odstranili. Trdno snov smo raztopili v zmesi CH3CN/H2O/TFA in očistili s HPLC na reverzni fazi, da smo dobili 80.0 mg želenega produkta. 1HNMR(DMSO-d6) δ: 7.28 (m, 3H); 7.37 (d, 2H); 7.60 (m, 2H); 7.78 (d, 2H); 7.89 (t, 1H); 8.02 (t, 2H); 8.15 (d, 1H); 8.20 (s, 1H), 9.14 (s, 2H); 9.50 (s, 2H); 11.52 (s, 1H). MS(ESI) 463.3 (M+H)+.
Primere 25-48, prikazane v Tabeli 1a spodaj, smo pripravili ob uporabi zgoraj opisanih postopkov.
-110Primer 49
S-Metil-l-^-amidinofeniO-S-^-^-klorofeniljtiazol^-iljaminokarboniljpirazol
Del A. Priprava 3-metil-1 -(3-cianofenil)-5-(4'-(4-klorofenil)tiazol)-2'ilaminokarbonil)pirazola
1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksiino kislino (70 mg, 0.31 mmol) smo pustili reagirati z 2-amino-4-(4'-klorofenil)tiazolom (168 mg, 0.8 mmol) v prisotnosti DMAP (191 mg, 1.5 mmol) in BOP reagenta (benzotriazol-l-iloksitril(dimetilamino)fosfonijev heksafluorofosfat, 442 mg, 1 mmol) v DMF (5 ml) pri 60°C 16 h, da smo dobili naslovno spojino (100 mg, 77%).
Del B. Priprava 3-metii-1 -(3-amidinofenil)-5-(4'-(4-klorofenil)tiazol-2’ilaminokarbonil)pirazola
Pinnerjevo reakcijo po standardnih postopkih smo uporabili, da smo tvorili naslovno spojino (39 mg, 17%): 1HNMR(CD3OD)0: 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (dd, J = 7.3 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 2.38 (s, 3H); HRMS: 437.0951 (M+H)+
Primer 50
-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2‘-trifluorometilsulfid-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]ptrazol
Del A. Priprava 2'-trifluorometiltio-1 -aminobifenila
S paladijem katalizirana Suzukijeva metodologija navzkrižnega spajanja 4aminotrifluorometilacetil-fenilborove kisline z 2-bromo-1-trifluorometiltio-benzenom je dala 2,-trifluorometiltio-1-aminotrifluorometilacetil-bifenil v 72% dobitku; 1HNMR(CDCl3)0: 8.53 (bs, 1H), 7.78 (d, J=8Hz, 1H), 7.62 (d, J=8Hz, 2H), 7.48-7.60 (m, 1H), 7.29-7.46 (m, 5H) ppm; 19F NMR (CDCI3) δ: -42.5 (s, 3F) in -76.2 (s, 3F); Amoniakov Cl masni spekter m/z (rel. intenziteta) 383 (M+NH4+ 100) 366 (M+H, 100). Saponifikacija (1N NaOH v metanolu) je potem dala naslovno spojino v 80% dobitku; HNMR(CDCl3) δ: 7.77 (d,
-111J=8Hz, IH), 7.30-7.55 (m, 4H), 7.09 (d, J=4Hz, 2H), 6.70 (d, J=8Hz, 2H), 3.69-3.80 (bs, 19
2H) ppm; Amoniakov Cl masni spekter m/z (rel. intenziteta) 256 (M+H, 100); F NMR (CDCI3) δ: -42.5 ppm.
Del B. Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-[(2'-trifluorometilsulfid-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]-pirazola
Spajanje produkta, dobljenega v delu A, s pirazolovim kislinskim kloridom, kot je pojasnjeno v Primeru 10, potem daje želen spojen fenilnitrilni analog v 75% dobitku;
1HNMR(CDC13) δ: 8.13 (bs, 1H), 7.70 (dd, J=1.8 & 7.4Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.48 (t,
J=7.7Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 2.36 (s, 3H) ppm; ESI 19 masni spekter m/z (rel. intenziteta) 501 (M+Na, 92), 479 (M+H, 100; F NMR (CDCI3) δ: -42.4 ppm.
Del C: Sledeč protokolu Pinnerjeve reakcije amidiranja, kot je pojasnjeno za Primer 10, smo želeno spojino, benzamidin, dobili v 50% dobitku po preparativni HPLC (reverzna faza, CH3CN:voda) kot brezbarvne kristale; 1HNMR(DMSO-dg) δ: 10.7 (s, 1H), 9.43 (bs, 1.5H), 9.07 (bs, 1.5H), 7.98 (s, 1H), 7.89-7.65 (m, 8H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.35 (d, J=8Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 2.37 (s, 1H) ppm; ESI masni spekter m/z (rel. intenziteta) 496 (M+H, 100); HRMS izrač. za C25H21N5F3SO 496.141892, Ugotovljeno 496.142995.
Primera 51 in 52
-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2'-trifluorometilsulfoksid-[1,1 ‘]-bifen-4il)aminokarbonii]pirazol (Primer 51) in 1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2'trifluorometilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol (Primer 52)
Produkt, dobljen v delu C Primera 50, smo podvrgli oksidaciji z ΟΧΟΝΕ® (10 ekv) v zmesi metanola in vode 9:1, da smo dobili zmes sulfoksidnih in sulfonilnih produktov. Preparativna HPLC (reverzna faza, zmes CH3CN:voda) je dala čisti sulfoksid v 45% dobitku (brezbarvni kristali po liofilizaciji); 1HNMR(DMSO-de) δ: 9.40 (bs, 1.5H), 9.04 (bs, 2H), 8.08 (d, J=8Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.68 (m, 8H), 7.50 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 2.35 (s, 3H) ppm; ESI masni spekter m/z 512. Sulfonilni produkt smo tudi dobili kot brezbarvne
-112kristale v 15% dobitku (brezbarvni kristali po liofilizaciji); 1HNMR(DMS0-d5) δ: 9.43 (bs, 1.5H), 9.07 (bs, 2H), 8.23 (d, 1H), 7.99 (m, 1 H), 7.98 (S, 1H), 7.89-7.69 (m, 7H), 7.55 (d, J=8Hz, 1H), 7.26 (d, J=8Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 2.37 (s, 2H) ppm; ESI masni spekter m/z 528.1.
Primer 53
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4'-(karboksimetil)fenilaminokarbonil]pirazol
Metil-4-amino-benzoat smo spojili na pirazolov kislinski klorid po metodi, pojasnjeni za Primer 10, da smo dobili z benzonitrilom spojen produkt v kvantitativnem dobitku. 1HNMR(CDCI3) δ: 8.01 (d, J=8Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78-7.53 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.39 (s, 3H) ppm; ESI masni spekter m/z (rel. int.) 361 (M+H, 100). Nitril smo potem podvrgli zaporedju Pinnerjeve amidinske reakcije, kot je pojasnjeno za Primer 10, da smo dobili po preparativni HPLC separaciji želen produkt v 50% dobitku (brezbarvni kristali); 1HNMR(DMSO-d6)5: 9.40 (bs, 1.5H), 9.18 (bs, 1.5 H), 7.91 (m, 3H), 7.86-7.64 (m, 6H), 7.08 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.37 (s, 2H) ppm; ESI masni spekter m/z (rel. int.) 378 (M+H, 100); HRMS izrač. za C2qH20n5O3 378.156615, ugotovljeno 378.158283.
Primer 54
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4'-(N,N-dimetilaminokarbonil)fenilaminokarbonil]pirazol
Spojen benzonitril pirazol metil ester, dobljen zgoraj, smo podvrgli saponifikaciji (LiOH, THF/voda), ki ji je sledilo nakisanje (1N HCI), da smo dobili produkt odgovarjajoče karboksilne kisline, ki smo ga potem pretvorili v dimetil amidni derivat preko njegovega kislinskega klorida. Sledeč protokolom Pinnerjeve amidinske reakcije, sprejetim za Primer 10, potem dobimo želen produkt kot brezbarvne kristale v 50% dobitku); 1HNMR(DMSOd6) δ: 10.7 (s, 1H), 9.40 (bs, 2H), 9.04 (bs, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.68 (m, 6H), 7.38 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.03 (s, 1 H), 2.95 (bs, 6H), 2.36 (s, 3H) ppm; ESI masni spekter m/z (rel. int.) 391 (M+H, 100).
Primer 55
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4'-(N,N-dimetilaminosulfonil)fenilaminokarbonil]pirazol
-113Spajanje 4-amino-N,N-dimetilbenzen-sulfonamida s pirazolovim kislinskim kloridom, dobljenim za Primer 10, je dalo želen benzonitril-pirazol spojen produkt v 90% dobitku. 1HNMR(CDCI3) δ; 8.09 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 7H), 7.54 (m, 1H), 6.77 (s, 1 H), 2.71 (s, 6H), 2.40 (s, 3H) ppm; Amoniakov Cl masni spekter (rel. int.) 410 (M+H, 100). Podvrženje nitrita, dobljenega zgoraj, protokolu Pinnerjeve amidinske reakcije, kot je pojasnjeno za Primer 10, je dalo želen produkt v 70% dobitku kot brezbarvne kristale, dobljene po HPLC (reverzna faza, zmes acetonitrikvoda) čiščenju. 1HNMR(DMSO-de) δ: 10.8 (s, 1H), 9.39 (bs, 1.5H), 9.17 (bs, 1.5H), 7.89 (m, 3H), 7.79 (m, 1H), 7.77-7.63 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) ppm; ESI masni spekter m/z (rel. intenziteta) 426 (M+H, 100).
Primera 56 in 57
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4'-terc-butilaminosulfonilfenil)aminokarbonil]pirazol (Primer 56) in l-iS-amidinolfenil-S-metil-S-fK-aminosulfonilfeniOaminokarbonillpirazol (Primer 57)
Spajanje 4-amino-N-terc-butilbenzen-sulfonamida s pirazolovim kislinskim kloridom, dobljenim za Primer 10, je dalo želen spojen benzonitrilni prekurzor v 80% dobitku. 1HNMR(CDCI3) δ: 8.35 (bs, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.71 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.53 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.20 (s, 9H) ppm; ESI masni spekter m/z (rel. int.) 460 (M+Na, 100), 438 (M+H, 20). Podvrženje nitrila, dobljenega zgoraj, protokolu Pinnerjeve amidinske reakcije, kot je pojasnjeno za Primer 10, je potem dalo želen produkt v 5% dobitku kot brezbarvne kristale, ki smo jih dobili po čiščenju s preparativno HPLC (reverzna faza, acetonitrikvoda). 1HNMR(DMSO-d6) δ: 10.8 (s, 1H), 9.41 (bs, 1.5H), 9.20 (bs, 1.5H), 7.97 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 9H), 7.47 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 2.35 (s, 3H) ppm; ESI masni spekter m/z (rel. int.) 455 (M+H, 100). Di-tercbutiliran sulfonamid smo dobili v 30% dobitku (brezbarvni kristali); 1HNMR(DMSO-d6) δ: 10.85 (s, 1H), 9.40 bs, 4), 7.95 (s, 1H), 7.89-7.66 (m, 7H), 7.07 (s, 1H), 2.34 (s, 3H) ppm; ESI masni spekter 381.3.
Primer 58
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4'-trifluorometilfenil)-aminokarbonil]pirazol
-114Spajanje 4-amino-1-trifluorometilbenzena s kislinskim kloridom, dobljenim v Primeru 10, je dalo želen benzonitrilni prekurzor v 80% dobitku. 1HNMR(CDCI3) δ: 8.17 (s, 1H), 7.79 (s, 1 H), 7.75-7.50 (m, 7H), 6.73 (s, 1 H), 2.39 (s, 3H) ppm; Amoniakov CI masni spekter 388 (M+NH4, 34), 371 (M+H, 100). Podvrženje nitriia, dobljenega zgoraj, protokolu Pinnerjeve amidinske reakcije, kot je pojasnjeno za Primer 10, je dalo želen produkt v 60% dobitku kot brezbarvne kristale, ki smo jih dobili po čiščenju s preparativno HPLC (reverzna faza, acetonitril:voda).1HNMR(DMSO-d6) δ: 9.40 (bs, 1.5H), 9.20 (bs, 1.5H), 8.09 (s,1H), 7.90 (s, 1H), 7.83-7.75 (dd, J=7.6 & 8.4Hz), 7.68-7.53 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 2.29 (s, 2H) ppm; ESI masni spekter m/z (rel. int.) 388.1 (M+H, 100); HRMS izrač. za C19H-17N5F3O 388.138520, ugotovljeno 388.139013.
Primer 59
1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4'-benzilsulfonilpiperidil)-aminokarbonil]pirazol
Spajanje 4-amino-1-benzilsulfonilpiperidina s kislinskim kloridom, dobljenim v Primeru 10, je dalo želen, spojen produkt, ki je, ko je bil podvržen protokolu Pinnerjeve amidinske reakcije, kot je pojasnjeno za Primer 10, dal želen produkt v 15% dobitku kot brezbarvne kristale, ki smo jih dobili po čiščenju s preparativno HPLC (reverzna faza, acetonitrikvoda). 1HNMR(DMSO-d6) δ: 9.40 (bs, 1.5H), 9.00 (bs, 1.5H), 8.59 (d, J=8Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.38 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.50 (bd, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 2.28 (s, 3H) ppm; ESI masni spekter m/z (rel. int.) 481 (M+H, 100); HRMS izrač. za C24H29N6 481.202186. Ugotovljeno 481.201227.
Primer 60
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-N-metilaminokarbonil]-3metilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. Sinteza 1 -(3-cianofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)-Nmetilaminokarbonil]-3-metilpirazola
Standardno spajanje 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-il karboksilne kisline in 2-tercbutilsulfonamid-1-bifenil-N-metil anilina je dalo rumeno peno (67%). 1HNMR(CDCI3) δ:
-1158.16 (d, J=7.69Hz, 1H), 7.63 (m, 6H), 7.33 (m, 3H), 6.83 (brd m, 2H), 6.23 (s, 1 H), 3.43 (s in m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z 528.4 (M+H)+, 550.4 (M+Na)+.
Del B: Protokol Pinnerjeve amidinske reakcije, kot je pojasnjen za Primer 10, je dal želen produkt. 1HNMR(DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1.5H), 9.12 (s, 1.5H), 8.16 (d, J=7.69 Hz, 1H), 7.81 (m, 7H), 7.30 (m, 5H), 7.15 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.12 (s, 3H) ppm; HRMS 489.170886 (izračunano); 489.170289 (zapaženo); Analiza, izrač. za C25H24NeO3S(TFA) 1.1 (H2O) 0.3 C:52.74, H:4.18, N:13.57; ugotovljeno C:52.67, H:4.28, N-.13.57.
Primer 61
-(3-amidinofenil)-5-[(4'-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. Priprava 2-terc-butilsulfonamid-4-fluoro-1 -bifenil trifluoroacetamida
Standardno Suzukijevo spajanje med l-bromo-2-terc-butilsulfonamid-4-fluorobenzenom (J. Indian Chem. Soc. Vol. 38, No.2, 1961,117) in 4-trifluoracetamid-1-fenii borovo kislino je dalo trdno snov (57%). 1HNMR(CDCI3) δ: 8.11 (dd, J=2.19, 6.59Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.30 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 1.27 (s, 9H) ppm; MS (DCI) m/z 436 (M+NH4)+;
Analiza, izračunana za Ci3Hi8F4N2O3Sl C.51.67, H:4.34, N.6.70, ugotovljeno C:51.66, H:4.26, N:6.65.
Del B. Priprava 2-terc-butilsulfonamid-4-fluoro-1 -bifenil anilina
K spojini iz dela A (0.93 g, 2.2 mmol) v metanolu smo dodali 0.5 M LiOH (8 ml, 4 mmol) in segrevali pri refluksu 2h. Reakcijsko zmes smo ohladili in koncentrirali. Vodni ostanek smo ekstrahirali s CH2CI2. Združene organske plasti smo sprali z vodo, slanico in posušili (MgSO4), da smo dobili 0.7 g (98%) trdne snovi; tališče=158-160 °C. 1HNMR(CDCI3)5: 8.07 (dd, j=2.2, 6.96Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.40 (d, j=8.43Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 1.25 (s, 9H) ppm, MS (DCI) m/z 340 (M+NH4)+.
-116Del C; Standardno spajanje 1 -(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-il karboksilne kisline in 2terc-butilsulfonamid-4-fluoro-1 -bifenil anilina je dalo 85% dobitek nečistega nitrila, ki smo ga uporabili v naslednji stopnji. MS (DCI) m/z 531 (M+H)+, 549 (M+NH4)+.
Del D: Nitril iz dela C smo podvrgli standardnim Pinnerjevim pogojem, da smo dobili naslovni amidin. 1HNMR(DMSO-d6) δ: 10.7 (s, 1H), 9.43 (s, 1.5H), 9.01 (s, 1.5H), 7.99 (m, 3H), 7.81 (d, j=7.69Hz, 2H), 7.81 (m, 5H), 7.68 (d, j=8.79Hz, 2H), 7.55 (t, j=8.79Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 2.27 (s, 3H); HRMS 493.145814 (izrač.); 493.145228 (zapaženo).
Primer 62
1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-metilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. Sinteza 1-(3-cianofenil)-5-[[5-(2‘-t-butilaminosulfonilfenil)piridin-2il]aminokarbonil]-3-metilpirazola
Standardno spajanje 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-il karboksilne kisline in 2-tbutilsulfonamid-1-piridil fenil anilina je dalo naslovno spojino (44%), 1HNMR(CDCl3)5: 8.59 (S, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.23 (t, j=8.42Hz, 2H), 7.94 (m, 7H), 6.77 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.10 (s, 9H) ppm, MS (ESI) 515.4 (M+H)+.
Del B: Zgornjo spojino smo podvrgli standardni Pinnerjevi reakciji in HPLC čiščenju (35%) 1HNMR(DMSO-d6) δ: 11.21 (s, 1H), 9.44 (s, 1.5H), 9.23 (s, 1.5H), 8.37 (t, j=1.47Hz, 1H), 8.07 (dd, j=7.30, 1.47Hz, 1H), 7.99 (d, j=7.69Hz, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.79 (dd, j=9.52, 2.20Hz, 2H), 7.73 (d, j=7.69Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.40 (dd, j=2.20, 7.69Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.33 (s, 3H) ppm; HRMS 476.150485 (izračunano), 476.149493 (zapaženo); Analiza, izračunana za C23H2iNyO3S(TFA) 1.9 C:46.51, H:3.33, N:14.17, ugotovljeno: C:46.60, H:3.51, N:14.17.
Primer 63
-1171-(3-cianofenil)-5-[[5-(2‘-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-metilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
1-(3-cianofenil)-5-[[5-(2'-t-butilaminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-metilpirazol (0.18 g, 0.28 mmol) smo segrevali ob refluksu v trifluoroocetni kislini (6 mi) 15 minut. Reakcijsko zmes smo koncentrirali in preostanek očistili s HPLC, da smo dobili 69 mg (43%) naslovne spojine. 1HNMR(DMSO-d6) δ: 11.15 (s, 1H), 8.37 (d, J=2.20Hz, 1H), 8.07 (m, 3H), 7.89 (d, J=7.69Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.05Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (dd, J=1.83, 6.96Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 2.32 (s, 3H) ppm; HRMS 459.123936 (izračunano), 459.122035 (zapaženo); Analiza, izračunana za C23H-|gNgO3Si (TFA) 0.6: C.55.16, H:3.56, N:15.95, ugotovljeno C:54.89, H:3.69, N:15.67.
Primer 64
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: 2-Trifluorometilbromobenzen in 4-trifluoroacetamid fenilborovo kislino smo združili v standardni Suzukijevi reakciji, da smo dobili 28% dobitek 2-trifluorometil-1 -bifenil trifluoroacetamida po čiščenju s flash kromatografijo na silikagelu ob uporabi zmesi heksana in etil acetata (6:1) kot eluent. 1HNMR(CDCI3)6: 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.69Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.43Hz, 2H), 7.58 (d, J=6.59Hz, 1H).
7.51 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.42Hz, 2H), 7.33 (m, 1H) ppm, MS (ESI) m/z 334 (M+H)+. 2Trifluorometil-1 -bifenil-trifluoroacetamid smo hidrolizirali z bazo, kot je opisano zgoraj, da smo dobili prosti anilin (90%), ki smo ga uporabili v naslednji stopnji brez čiščenja. MS (DCI) m/z 238.1 (M+H)+, 255.1 (M+NH4)+
Del B. Priprava 1-(3-cianofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1,]-bifen-4-il)-aminokarbonii)-3metil pirazola
Standardno spajanje 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-il karboksilne kisline in 2trifluorometil-1 -bifenil anilina je dalo rumeno peno (60%), ki smo jo uporabili v naslednji stopnji brez čiščenja. MS (ESI) m/z 447.3 (M+H)+.
-118Del C: Nitril iz dela B smo podvrgli standardnim Pinnerjevim pogojem, ga očistili s
HPLC in posušili z zamrzovanjem, da smo dobili naslovno spojino (32%).1 HNMR(DMSOd6) δ: 10.68 (s, 1H), 9.44 (s, 1.5H), 9.10 (s, 1.5H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.7Hz, 2H), 7.76 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.33Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.40Hz, d), 7.04 (s, 1H), 2.35 (s, 3H) ppm, HRMS: 464.169820 (izračunano), 464.171171 (zapaženo); Analiza, izračunana za C2sH2oF3N50(TFA) C:56.16, H:3.67, N:12.13, ugotovljeno C:55.77, H:3.79, N:11.85.
Primer 65
1-(3-aminokarbonilfenil)-5-((2‘-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazol
K 1 -(3-cianofenil)-5-[(2’-t-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il-aminokarbonil]-3-metil pirazolu (0.18 g, 0.36 mmol) smo dodali koncentrirano žvepleno kislino (5 mi) in reakcijsko zmes mešali 48 h. Dodali smo led in vodo in trdna snov se je oborila. Zmes smo ekstrahirali z etil acetatom, sprali z nasičenim natrijevim bikarbonatom in posušili (MgSO4). Čiščenje s flash kromatografijo na silikagelu ob uporabi 1-10% metanola v metilen kloridu kot eluent, je dalo 88 mg (52%) naslovne spojine. 1HNMR(DMSO-de) δ: 10.63 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.42Hz, 2H), 7.62 (m, 5H), 7.36 (d, J=8.42Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 2.50 (s, 3H) ppm, HRMS 476.139251 (izračunano), 476.139200 (zapaženo).
Primer 66
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil)-3-kloro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3metilpirazol
Del A: 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-il karboksilno kislino in 4-bromo-2-kloroanilin smo spojili ob standardnih pogojih (67%). 1HNMR(CDCl3)5: 8.27 (d, J=8.79Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (t, J=1.80Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.42 (dd, J=8.78, 2.2Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.41 (s, 3H) ppm.
-119Del B: Bromo spojino iz dela A (0.4 g, 0.96 mmol), 2-t-butilsulfonamid fenilborovo kislino (0.32 g, 1.2 mmol), 2M natrijev karbonat (1 ml) in 1:1 zmes toluena in etanola smo združili in degazirali z dušikom. Dodali smo tetrakistrifenilfosfin paladij(O) (1 mg) in reakcijsko zmes refluktirali 18 h. Reakcijsko zmes smo filtrirali, koncentrirali in ekstrahirali z etil acetatom in posušili (MgSO4). Čiščenje s flash kromatografijo na silikagelu ob uporabi 1:1 zmesi heksana in etil acetata kot eluent je dalo 0.43 g (81%). 1HNMR(CDCI3)0: 8.45 (d, J=8.42Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (dd, J=1.47, 7.69Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.83Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.05Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.69Hz, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.39 (dd, J=2.20, 8.79Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.07 (s, 9H) ppm. MS (ESI) m/z 548.3 (M+H)+, 570.3 (M+Na)+.
Del C: Nitril iz dela B smo podvrgli standardnim Pinnerjevim pogojem, da smo dobili amidin (43%). 1HNMR(DMSO-d6) δ: 10.36 (s, 1H), 9.43 (s, 1.5H), 9.09 (s, 1.5H), 8.05 (dd, J=6.96, 2.20Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.32Hz, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.57 (d, J=6.59Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 2.35 (s, 3H) ppm, HRMS 509.116263 (izračunano), 509.117360 (zapaženo); Analiza, izračunana za C24H21CIN6O3S1 (TFA)(H2O) C:48.72, H:3.77, N:13.11, ugotovljeno C:48.56, H:3.53, N:12.75.
Primer 67
-(3-amidinofenil)-5-[(2,-trifluorometil)-3-kloro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3metilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: N-(2-Kloro-4-bromofenil)-1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol karboksamid (0.4 g, 0.96 mmol), 2-trifluorometilfenilborovo kislino (0.24 g, 1.2 mmol), 1M natrijev karbonat (1 ml) v 1:1 zmesi toluena in etanola (10 ml) smo degazirali z dušikom. Dodali smo tetrakistrifenilfosfin paladij(O) (1 mg) in reakcijsko zmes segrevali pri temperaturi refluksa 18 h. Reakcijsko zmes smo filtrirali, koncentrirali in ekstrahirali z etil acetatom in posušili (MgSC>4). Čiščenje s flash kromatografijo na silikagelu ob uporabi 1:1 zmesi heksana in etil acetata kot eluent je dalo 0.41 g (90%). 1HNMR(CDCl3)5: 8.40 (d, J=8.42Hz, 1H), 8.29 (S, 1H), 7.85 (d, J=1.83Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.05Hz, 2H), 7.71 (d, J=7.60Hz, 1H), 7.60
-120(t, J=8.05Hz, 2H), 7.52 (t, J=7.69Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.84 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.75 (s,
H), 4.11 (S, 1 H), 2.42 (s, 3H) ppm, MS (ESI) m/z 481.2 (M+H)+, 503 (M+Na)+.
Del B: Nitril iz dela A smo podvrgli standardnim Pinnerjevim pogojem, da smo dobili amidin (36%). 1HNMR(DMSO-d6) δ: 10.4 (s, 1H), 9.43 (s, 1.5H), 9.13 (s, 1.5H), 7.96 (d, J=1.83, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.76 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.83Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.69Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.42, 1.83Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.35 (s, 3H) ppm. HRMS 498.130848 (izračunano), 498.128257 (zapaženo); Analiza za C25Hi9CIF3N5O(TFA), izračunano C;53.00, H:3.29, N;11.44, ugotovljeno C;53.33, H:3.36, N;11.55.
Primer 68
1-(3-amidinofenil)-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-n-butilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. Sinteza etil 1 -(3-cianofenil)-3-n-butil-pirazol-5-il karboksilata
Etil 2-metoksiimino-4-oksooktanoat (W.T.Aston, s sod., J.Het.Chem., 30 (1993)2, 307) (0.69 g, 3.0 mmol) in 3-cianofenil hidrazin hidroklorid (0.66 g, 3.9 mmol) smo združili v ocetni kislini (15 ml) in segrevali pri refluksu 18 h. Reakcijsko zmes smo koncentrirali in ostanek porazdelili med etil acetat in 1N HCI. Organsko plast smo sprali z vodo in posušili (MgSO4). Dobili smo zmes regioizomerov (ca. 9:1) in ju ločili s flash kromatografijo na silikagelu ob uporabi 4:1 zmesi heksana in etil acetata kot eluent, da smo dobili 0.56 g (63%) želenega izomera kot rumeno olje.
1HNMR(CDCI3) δ; 7.77 (d, J=1.83Hz, 1K), 7.70 (d, J=7.69, 1.83Hz, 2H), 7.58 (t, J=7.69Hz, 1H), 6.88 (s, 1H),
4.30 (q, J=6.96Hz, 2H), 2.72 (t, J=7.69Hz, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.32 (t, J=6.96Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.33Hz, 3H) ppm; MS (DCI) m/z 298 (M+H)+
Del B. Priprava 1-(3-cianofenil)-3-n-butil-pirazol-5-il karboksilne kisline
-121Ester iz dela A (0.96 g, 3.2 mmol) smo hidrolizirali z 1N NaOH (5 ml) v zmesi THF in vode (5 ml) 18 h. Kislinsko-bazna obdelava je dala 0.8 g (92%) kisline. 1HNMR(CDCI3) δ: 7.79 (d, J=1.83Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.1, 8.05Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.69Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.69Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.71 (t, J=7.32Hz, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.32Hz, 3H) ppm; MS (DCI) m/z 270 (M+H)+.
Del C: Priprava 1 -(3-cianofenil)-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4il)aminokarbonil]-3-N-birtilpirazola
Standardno spajanje etil 1-(3-cianofenil)-3-n-butil-pirazol-5-il karboksilata in 2-ibutilsulfonamid-1 -bifenil anilina je dalo rumeno trdno snov (73%). 1HNMR(CDCI3) δ: 8.17 (dd, J=1.1, 7.69Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.06, 1H), 7.68 (s+d, J=7.69Hz, 3H), 7.55 (m, 5H), 7.31 (dd, J=1.4, 7.7Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.77 (t, J=7.69Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.03 (s, 9H), 1.00 (t, J=7.69Hz, 3H) ppm.
Del D: Nitril iz dela A smo podvrgli standardnim Pinnerjevim pogojem, da smo dobili naslovni amidin (57%). 1HNMR(DMSO-d6)& 10.65 (s, 1H), 9.44 (s, 1.5H), 9.08 (s, 1.5H), 7.83 (m, 3H), 7.70 (d, J=9.15Hz, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.42Hz, 2H), 7.32 (d, J=7.32Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 2.72 (t, J=7.69Hz, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.33Hz, 3H) ppm, HRMS 517.202186 (izračunano), 517.201333 (zap.); Analiza, izračunana za C27H23NgO3S(TFA)(H2O) 0.8, C:54.00, H:4.78, N:3.03; ugotovljeno 0:54.23, H:4.46, N:12.80.
Primer 69
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-N-butilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Priprava 1-(3-cianofenil)-5-[(2,-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-Nbutil-pirazola
Standardno spajanje etil 1-(3-cianofenil)-3-n-butil-pirazol-5-il karboksilata in 2trifluorometil-1 -bifenil anilina je dalo nitril. 1HNMR(CDCI3)8: 7.86 (s, 1H), 7.74 (m, 3H),
-1227.66 (m, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.33 (m, 3H), 6.69 (s, IH), 2.76 (t, J=7.96Hz, 2H), 1.75 (m,
2H), 1.44 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.32Hz, 3H) ppm; MS (ESI) m/z 489 (M+H)+.
Del B: 1-(3-Amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1 ,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-N-butil pirazol smo pripravili iz nitrita iz dela A s standardnimi Pinnerjevimi pogoji. 1 HNMR(DMSO-d6)6: 10.00 (s, 1H), 9.43 (s, 1.5H), 9.02 (s, 1.5H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.70 (m, 7H), 7.63 (t, J=7.69Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.33Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.42Hz, 2H), 7-08 (s, 1H), 2.72 (t, J=7.33Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.33Hz, 3H) ppm; HRMS 506.216771 (izračunano), 506.214378 (zapaženo); Analiza za C28H26F3N5O(TFA)(H2O)0.8: C:56.84, H:4.55, N:11.05, ugotovljeno C:56.99, H:4.41, N:10.99.
Primer 70
1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-n-butilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Priprava 1-(3-cianofenil)-5-[[5-(2'-terc-butilsulfonaminokarbonilfenil)piridin-2-iljaminokarbonil]-3-n-butilpirazola
Standardno spajanje 1-(3-cianofenil)-3-n-butil-pirazol-5-il karboksilne kisline in 5-(2’-tercbutilsulfonaminokarbonilfenil)piridin-2-il amina je dalo nitril (25%). 1HNMR(CDCI3)0: 8.59 (1H, s), 8.37 (d, J=2.20Hz, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.30 (dd, J=1.47, 9.15Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 2.76 (t, J=7.33Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.10 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.33Hz, 3H) ppm; MS (ESI) m/z 557.29 (M+H)+, 579.27 (M+NH4)+
Del B: 1 -(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-n-butil pirazol, trifluoroocetne kisline sol smo pripravili (51%) iz nitrila v delu A s standardnimi Pinnerjevimi pogoji. 1 HNMR(DMSO-d6)5: 11.21 (s, 1H), 9.43 (s, 1.5H), 9.04 (s, 1.5H), 8.37 (d, J=2.20Hz, 1H), 8.07 (dd, J=1.83, 7.32 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.79Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.73 (d, J=7.69Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.40 (dd, J=1.83, 6.96Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 2.70 (t, J=7.32Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.97 (t,
-123J=7.32Hz, 3H) ppm; HRMS 518.197435 (izrač.), 518.195873 (zap.); Analiza, izračunana za C26H27N7O3S(TFA)1.5: C:50.58, H:4.17, N:14.24, ugotovljeno C:50.76, H:4.12, N.14.26.
Primer 71
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluorometil-4metoksipirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: 1-(3-cianofenii)-3-trifluorometii-4-metoksi-5-[(2,-trifluorometil-[1,1']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol, 1HNMR(CDCI3)5: 8.97 (s, 1H), 7.80 (t, J=1.83Hz, 1H), 7.76 (s+m, 3H), 7.61 (d+m, J=8.70Hz, 4H), 7.50 (t, J=7.32Hz, 1H), 7.34 (d+m, J=8.0Hz, 3H), 4.17 (s, 3H) ppm; MS (DCI) m/z 531.2 (M+H)+
Del B: 1-(3-amidinofenil)-5-[(2‘-trifluorometil-[1,1']-bifen-4-il) aminokarbonil]-3trifluorometil-4-metoksi-pirazol, trifluoroocetne kisline sol smo pripravili iz nitrila iz dela A ob standardnih Pinnerjevih pogojih. 1HNMR(DMSO-d6)0: 11.06 (s, IH), 9.47 (s, 1.5H), 9.15 (s, 1.5H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (m, 4H), 7.75 (m, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.40 (d, J=7.33Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.42Hz, 2H), 3.96 (s, 3H) ppm; HRMS 548.152120 (izračunano), 548.150458 (zapaženo); Analiza, izračunana za C26H19F6N5O2 (TFA)1.3 (H2O)0.5; C;48.75, H:3.05, N;9.94, ugotovljeno C:49.04, H:2.70, N:9.85.
Primer 72
-(3-amidinofenil)-5-[(2,-trifluorometil-[1,1 ']-btfen-4-il)aminokarbonil]-3trifluorometilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Priprava 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-(4-bromobenzen) aminokarbonil]pirazola
Standardno spajanje 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-pirazol-5-il karboksilne kisline in 4bromoanilina je dalo naslovno spojino v 77% dobitku ms (DCI) m/z 452-454 (M+H)+
-124Del B: Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-[(2,-trifluorometil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonii]pirazola
Standardno Suzukijevo spajanje bromo spojine iz dela A in 2-trifluorometil fenil borove kisline je dalo naslovno spojino (80.7%). 1 HNMR(CDCI3)5: 7.88 (m, 5H), 7.65 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.59 (m, 4H), 7.35 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (s, 1H) ppm; MS (ESI) m/z 501.2 (M+H)+.
Del C: 1-(3-amidinofenil)-5-[(2,-trifluorometil-[1,1,]-bifen-4-il) aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazol, trifluoroocetne kisline sol smo pripravili iz nitrila v delu B ob standardnih Pinnerjevih pogojih. 1HNMR(DMSO-dg)0: 10.86 (s, 1 H), 9.46 (s, 1.5H), 9.11 (s, 1.5H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.06Hz, 2H), 7.84 (d, J=9.16Hz, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.73 (d, J=8.43Hz, 2H), 2H), 7.63 (m, 1 H), 7.40 (d, J=7.69Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.43Hz, 2H) ppm; HRMS 518.141555 (izračunano), 518.141456 (zapaženo); Analiza, izračunana za C25Hi7F6N5O(TFA)1.1: C:50.82, H:2.84, N:10.89, ugotovljeno C:50.57, H:2.96, N:10.75.
Primer 73
-(3-amidinofenil)-5-[(2‘-sulfonilmetil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: 1 -(3-cianofenil)-5-[(2*-sulfonilmetil-[1,1 ‘]-bifen-4-ii) aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazol
Standardno spajanje 1 -(3-cianofenil)-3-trifluorometilfenila in 2-sulfonlimeti 1-1 -bifenil anilina je dalo nitril v 65% dobitku. 1HNMR(CDCI3)0: 9.81 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.83Hz, 1H), 7.82 (m, 4H), 7.66 (m, 3H), 7.46 (s, 1 H), 7.44 (d, J=6.23Hz, 2H), 7.37 (dd, J=7.30, 1.46Hz, 1 H), 2.68 (s, 3H) ppm; MS (ESI) 533.11 (M+Na)+.
Del B: Naslovno spojino smo pripravili iz nitrila v delu A ob standardnih Pinnerjevih pogojih, 1HNMR(DMSO-d6)0: 10.92 (s, 1H), 9.47 (s, 1.5H), 9.27 (s, 1.5H), 8.11 (dd, J=7.69, 1.1Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.79 (m, 5H), 7.41 (s+m, 2H), 2.85 (s, 3H) ppm; HRMS 528.131721 (izračunano), 528.1331 (zap.); Analiza, izračunana za
-125C25h20f3n5o3S(tfa)(h2O)0.6: 0:49.71, H:3.43, N:10.74, ugotovljeno 0:49.48, H:3.35, N:10.97.
Primer 74
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-bromo-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-rnetilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Sinteza 1 -(3-ciano)fenil-3-metil-5-[(2'-t-butiiaminosulfonil-3-bromo-[1,1 ‘]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola
Naslovno spojino smo dobili ob standardnem spajanju kislinskega klorida 1 -(3-cianofenil)3-metil-pirazolove kisline in 4-amino-2‘-t-butilaminosulfonii-3-bromo-[1,1']-bifen-4-ila (71%). 1HNMR(CDCI3)5: 8.44 (d, J=8.79Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (dd, J=1.47, 7.69Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.75 (d, J=1.83Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.43 (dd, J=1.83, 8.43Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.08 (s, 9H) ppm; MS (ESI) 614-616 (M+Na)+.
Del B: Naslovno spojino smo pripravili iz nitrila v delu A ob standardnih Pinnerjevih pogojih. 1 HNMR(DMSO-d6)0: 10.35 (s, 1H), 9.43 (s, 1.5H), 9.08 (s, 1.5H), 8.05 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.74 (d, J=7.69, 1H), 7.70 (d, J=1.83Hz, 1 H), 7.65 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.05Hz, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.35 (s, 3H); HRMS 553.065747 (izračunano), 553.066135 (zapaženo); Analiza, izračunana za C24H2lBrN6O3S(TFA)(H2O) 0.5: 0:46.16, H:3.43, N:12.42, ugotovljeno 0:46.06, H:3.15, N:12.14.
Primer 75
-(3-aminokarbonilfenil)-5-[(2,-aminosulfonil-3-bromo-[1 ,r]-brfen-4-il)aminokarbonil]-3metil pirazol, trifluoroocetne kisline sol
K 1 -(3-ciano)fenil-3-trifluorometil-5-[(2,-t-butilaminosulfonil-3-bromo-[1,1 ‘]-bifen-4-il) aminokarbonilj-pirazolu (Del A, Primer 74) (82 mg, 0.14 mmol), ohlajenem na 0°C smo dodali koncentrirano žvepleno kislino (5 ml). Reakcijsko zmes smo pustili segreti na sobno
-126temperaturo in jo mešali 18h. Dodali smo vodo in reakcijsko zmes ekstrahirali z metilen kloridom. Čiščenje s HPLC je dalo 35 mg (46%) naslovnega amida, 1HNMR(DMSO-d6)5: 10.27 (s, 1 H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.90 (d, J=7.32Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.84Hz, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.56 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.34 (s, 3H) ppm; HRMS 554.049762 (izračunano), 554.051045 (zapaženo).
Primer 76
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil)-[1,1 'j-bifen-4-il)metilkarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Priprava 1 -[(3-cianofenil)-5-(4-bromofenil)acetil]-3-metilpirazola
K cinkovemu prahu (0.56 g, 8.6 mmol) v THF (10 ml) smo dodali 5 kapljic 1,2dibromoetana. Zmes smo segrevali ob refluksu 5 minut, potem smo jo ohladili na 0°C in po kapljicah dodali 4-bromobenzilbromid (1.85 g, 7.4 mmol) v THF (15 ml). Reakcijsko zmes smo mešali pri 0°C 2h in jo potem z iglo (kanilo) dali v suspenzijo LiCI (0.6 g, 1.4 mmol), CuCN (0.62 g, 7.0 mmol) in THF (20 ml). Po segrevanju na -20°C 5 minut smo reakcijsko zmes ponovno ohladili na -78°C in dodali sveže pripravljen klorid 1-(3cianofenil)-3-metilpirazol-5-il karboksilne kisline (1.4 g, 5.7 mmol) v THF (15 ml). Reakcijsko zmes smo pustili segreti na sobno temperaturo in jo mešali 18h. Reakcijsko zmes smo razredčili z etil acetatom in sprali s slanico in posušili (Na2SO4). Čiščenje s kromatografijo na silikagelu ob uporabi 2:1 zmesi heksana in etil acetata kot eluent je dalo 0.62 g (28%) naslovne spojine. 1 HNMR(CDCI3)0: 7.67 (dd, J=1.83, 6.96Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.42Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.42Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.39 (s, 3H) ppm; MS (NH3-CI) 380-382 (M+H)+, 397-399 (M+NH4)+
Del B: K produktu iz dela A (0.6 g, 1.6 mmol) smo dodali 2-t-butilaminosulfonil fenilborovo kislino (0.57 g, 2.2 mmol) in 2M natrijev karbonat (3 ml) v 1:1 zmesi etanola in toluena. Reakcijsko zmes smo degazirali s tokom dušika 15 minut Dodali smo tetrakistrifenilfosfin paladij (0.3 g) in reakcijsko zmes segrevali ob refluksu 24 h. Reakcijsko zmes smo ohladili, filtrirali in koncentrirali. Vodni ostanek smo ekstrahirali z etil acetatom, sprali s slanico in posušili (MgSO4). Čiščenje s kromatografijo na silikagelu ob
-127uporabi 3:1 zmesi heksana in etil acetata je dalo 0.62 g (77%) naslovne spojine. 1 HNMR(CDCI3)5: 8.18 (dd, J=1.46, 7.69Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.52 (d+m, J=8.40Hz, 4H), 7.34 (d+m, J=8.05Hz, 3H), 6.95 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 0.97 (s, 9H) ppm; MS (ESI) 513.2 (M+H)+, 535.2 (M+Na)+.
Del C: Standardno Pinnerjevo amidinsko reakcijsko zaporedje je potem dalo naslovno spojino kot brezbarvne kristale. 1 HNMR(DMSO-d5)6: 9.39 (s, 1.5H), 9.03 (s, 1.5H), 8.03 (dd, J=7.32, 1.83Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (m, 7H), 4.34 (s, 2H), 2.34 (s, 3H) ppm; HRMS 474.159987 (izračunano), 474.161536 (zapaženo); Analiza, izračunana za C25H23N5O3S(TFA)(H2O)0.5: 0:54.36, H:4.22, N:11.74, ugotovljeno 0:54.39, H:3.87, N:11.65.
Primer 77
1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[5-[(2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]aminokarbonil]-3metilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
1-(3-Cianofenil)-5-[5-[(2'-t-butilaminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]aminokarbonil]-3metilpirazol smo pretvorili v naslovni amid po postopku, ki smo ga že prej opisali (Primer 75); 1HNMR(DMSO-d6)8: 11.15 (s, 1H), 8.35 (d, J=2.19Hz, 1H), 8.12 (m, 4H), 7.90 (m, 1H), 7.81 (dd, J=2.20, 8.79Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.08 (s, 1 H), 2.32 (s, 3H) ppm; HRMS 477.134500 (izrač.), 477.135223 (zap.).
Primer 78
1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2‘-t-butilaminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonii]-3trifluorometil-pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: 1 -(3-Cianofenil)-5-[[5-(2,-t-butilaminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]aminokarbonil]-3trifluorometil pirazol smo dobili po standardnih protokolih spajanja. 1HNMR(CDCl3)6: 9.13 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.22 (dd, J=1.47, 7.69Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7.75 (dd, J=1.46, 6.59Hz, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 1.13 (s, 9H) ppm; MS (ESI) 570.1 (M+H)+, 592.1 (M+Na)+.
-128Del B: Standardno Pinnerjevo amidinsko reakcijsko zaporedje je potem dalo naslovno spojino kot brezbarvne kristale. 1HNMR(DMSO-d6)6: 11.64 (s, 1H), 9.46 (s, 1.5H), 9.11 (s, 1.5H), 8.63 (s, 2H), 8.09 (dd, J=7.69, 1.83Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.42 (dd, J=1.46, 8.79Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 1.03 (s, 9H) ppm; HRMS 587.180069 (izračunano), 587.177999 (zapaženo); Analiza, izračunana za C26H25F3N8O3S(TFA)1.1: C:47.57, H:3.69, N:15.74, ugotovljeno 0:47.51, H:3.54, N:15.41.
Primer 79
1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
1-(3-Cianofenil)-5-[[5-(2,-t-butilaminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]-aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazol, (0.275 g, 0.39 mmol) smo segrevali ob refluksu 1h. Odstranitev TFA in čiščenje s HPLC sta dala 0.2 g (80%) naslovne spojine. 1HNMR(DMSO-d6) δ: 11.63 (s, 1H), 9.46 (s, 1.5H), 9.42 (s, 1.5H), 8.66 (s, 2H), 8.08 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.45 (m, 1H) ppm; HRMS 531.117468 (izrač.), 531.117523 (zap.); Analiza, izrač. za C22Hi7P3N3O3S(TFA)1.1 (^0)0.5: 0:43.71, H:2.90, N:16.85, ugotovljeno 0:43.99, H:2.62, N:16.54.
Primer 80
1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]aminokarbonil]-3trifluorometilpirazol
1-(3-Cianofenil)-5-[[5-(2'-t-butilaminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]aminokarbonii]-3trifluorometil pirazol (0.5 g, 0.8 mmol) smo ohladili na 0°C in dodali konc. H2SO4 (5 ml). Reakcijsko zmes smo ohranjali hladno 24h. Dodali smo ledeno vodo in oborjeno trdno snov zbrali, raztopili v etil acetatu in posušili (MgSO4). Čiščenje, najprej s kromatografijo na silikagelu ob uporabi zmesi 1-10% metanola v metilen kloridu, kot eluent, potem s HPLC, je dalo 72 mg (14%) naslovnega amida. 1HNMR(DMSO-dg)6: 11.59 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 3H), 7.72 (m, 4H), 7.64 (d, J=7.33Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.43 (d, J=7.33Hz, 1H) ppm; HRMS 532.096112 (izračunano), 532.098037
-129(zapaženo); Analiza, izrač. za C22H-|6F3N7O4S(TFA)0.5: C:46.99, H:2.83, N:16.66, ugotovljeno C: 46.86, H.2.74, N:16.35.
Primer 81
1-(3-cianofenil)-5-[(4'-(imidazol-1-il)fenil)aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: 1-(3-Cianofenil)-3-trifluorometil-pirazol-5-il karboksilno kislino (0.5 g, 1.8 mmol) smo spojili s 4-imidazoil anilinom (0.3 g, 1.8 mmol) pri standardnih pogojih in očistili s HPLC, da smo dobili 0.67 g (71%) produkta. 1 HNMR(DMSO-d6)5: 9.55 (s, 1H), 8.22 (d, J=5.49Hz, 2H), 8.04 (d, J=7.69Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.89 (s+d, J=8.79Hz, 3H), 7.80 (m, 4H) ppm; HRMS 423.118119 (izračunano), ugotovljeno 423.116015 (zap.); Analiza, izrač. za C21 Hf βΡβΝθΟΟΤΑ): C:51.50, H:2.63, N.15.67, ugotovljeno C:51.52, H:2.71, N:15.49.
Del B: 1 -(3-Cianofenil)-5-[(4'-(imidazol-1 -il)fenil)aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazol smo podvrgli standardnim Pinnerjevim pogojem in pogojem čiščenja, da smo dobili naslovni amidin (79%) kot brezbarvne kristale. 1HNMR(DMSO-de)8: 11.02 (s, 1H), 9.46 (s, 1.5H), 9.42 (s, 1H), 9.22 (s, 1.5H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (t, J=7.69Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.80 (m, 3H), 7.79 (d, J=9.0Hz, 2H) ppm; HRMS 440.144668 (izračunano), 440.144557 (zapaženo).
Primera 82 in 83
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(morfolin-1-il)fenil)-aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazol, trifluoroocetne kisline sol (Primer 82) in 1 -(3-aminokarbonilfenii)-5-[(4'-(morfolin-1 il)fenil)aminokart3onil]-3-trifluorometilpirazol, trifluoroocetne kisline sol (Primer 83)
Del A: 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-pirazol-5-il karboksilno kislino (0.34 g, 1.2 mmol) smo spojili s 4-(4-morfolino)anilinom (0.22 g, 1.2 mmol) ob standardnih pogojih, da smo dobili 0.53 g (69%) produkta. 1HNMR(CDCI3)5: 9.63 (s, 1H), 7.85 (d, J=1.46Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.74 (d, J=7.69Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.06Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.89 (d, J=9.15Hz, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.87 (m, 4H) ppm; MS (ESI) 442.1 (M+H)+.
-130Del B: Sinteza 1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(morfolin-1-il)fenil) aminokarbonil]-3-trifluorometiipirazola, trifluoroocetne kisline soli
Nitrit iz dela A smo podvrgli standardnim Pinnerjevim pogojem, da smo dobili 65% dobitek amidina, kot brezbarvne kristale.1 HNMR(DMSO-d5)5: 10.56 (s, 1H), 9.45 (s, 1.5H), 9.13 (s, 1.5H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.79 (t, J=7.69Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, J=9.16Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.80Hz, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.08 (m, 4H) ppm; HRMS 459.175634 (izračunano), 459.173592 (zapaženo); Analiza, izračunana za C22H21F3N6O2 (TFA)2.7 (H2O)0.1: C:42.85, H:3.14, N: 10.94, ugotovljeno C:42.87, H:2.78, N:10.80.
Del C: Tudi amid smo izolirali iz Pinnerjeve reakcije v delu B. 1HNMR(DMSO-d6)5:
10.54 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.78Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.78Hz, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.07 (m, 4H) ppm; MS (ESI) 460.1 (M+H)+ 482 (M+Na)+.
Primera 84 in 85
1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2‘-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluorometil pirazol, trifluoroocetne kisline sol (Primer 84) in 1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[[5-(2'aminosulfoniifenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazol, trifluoroocetne kisline sol (Primer 85)
Del A: 1 -(3-cianofenil)-5-[[5-[(2'-t-butilaminosulfonil)-1 -il] piridin-2-il]-aminokarbonil]-3trifluorometil pirazol. 1HNMR(CDCl3) δ: 8.75 (s, 1H), 8.35 (d, J=1.83Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.87 (m, 4H), 7.66 (t, J=7.69Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 1.11 (s, 9H) ppm; MS (ESI) 569.1 (M+H)+, 591.1 (M+Na)+.
Del B: Standardno Pinnerjevo amidinsko reakcijsko zaporedje je potem dalo naslovno spojino kot brezbarvne kristale; 1HNMR(DMSO-dg) δ: 11.46 (s, 1H), 9.47 (s, 1.5H), 9.21 (s, 1.5H), 8.39 (d, J=1.84Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.97 (m, 4H), 7.82 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.40 (dd, J=2.20Hz, 7.69Hz, 1H) ppm; MS (ESI) 530.1 (M+H)+. Analiza,
-131izračunana za C23HigF3N7O3S(TFA)2: C:42.81, H:2.66, N:12.44, ugotovljeno C.42.99, H:2.44, N:12.77.
Del C: Tudi amid smo izolirali iz Pinnerjeve reakcije v delu B; 1HNMR(DMSO-d6) δ:
11.42 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (m, 4H), 7.82 (m, 2H), 7.70 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.39 (dd, J=7.69, 2.2Hz, 1H) ppm; HRMS 531.106235 (izračunano), 531.108937 (zapaženo).
Primer 86
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(3-metiltetrazol-1-iI)fenil)aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Sinteza 4-tetrazoil nitrobenzena
4-Nitrobenzonitril (2 g, 13.5 mmol), natrijev azid (0.92 g, 14 mmol) in tributilkositrov klorid (3.8 ml, 14 mmol) smo združili v toluenu (30 ml) in segrevali ob refluksu 18h. Reakcijsko zmes smo ekstrahirali s presežkom 1N NaOH. Vodno plast smo ohladili, nakisali s koncentrirano HCI in oborjeno trdno snov odfiltrirali in posušili v vakuumu. Vodno plast smo ekstrahirali z etil acetatom, združili s trdno snovjo in posušili (MgSO4), da smo dobili
1.4 g (56%). 1 HNMR(DMSO-d6) δ: 8.48 (d, J=8.79Hz, 2H), 8.34 (d, J=8.79Hz, 2H) ppm; MS (ES-) 190.0 (M-H).
Del B: K 4-tetrazoil nitrobenzenu (1.16 g, 6.1 mmol) in jodometanu (0.53 mi, 8.5 mmol) v DMF (10 ml) smo pri 0°C dodali 60% natrijev hidrid (0.29 g, 7.3 mmol). Reakcijsko zmes smo pustili segreti na sobno temperaturo in mešali 24h. Reakcijsko zmes smo razredčili z vodo in ekstrahirali z etil acetatom in posušili (MgSO4). Čiščenje s kromatografijo na silikagelu ob uporabi 4:1 zmesi heksana in etil acetata kot eluent je dalo 0.9 g (72%) glavnega izomera, 4-(3-metiltetrazol) nitrobenzena. 1HNMR(CDCl3)6: 8.38 (d, J=9.16Hz, 2H), 8.35 (d, J=9.52Hz, 2H), 4.45 (s, 3H) ppm; MS (NH3-CI) 206 (M+H)+, 176 (M+H-NO).
Del C: 4-(3-Metiltetrazol) nrtrobenzen (0.67 g, 3.3 mmol) smo dali v etanol (15 ml) in trifluoroocetno kislino (1 ml). Dodali smo katalitsko količino 10% paladija na ogljiku in
-132zmes namestili pod vodikov balon. Reakcijsko zmes smo mešali 4h in jo potem filtrirali in koncentrirali. Dobljeno 4-(3-metiltetrazol) anilin trifluoroocetne kisline sol (MS 176 (M+H)+) smo direktno uporabili v naslednji stopnji. 4-(3-Metiltetrazol) anilin trifluoroocetne kisline sol in 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometilpirazol-5-il karboksilno kislino smo spojili ob standardnih pogojih, da smo dobili 1 -(3-cianofenil)-5-[(4’-(3-metiltetrazol-1 -il)fenil) aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazol. 1HNMR(CDCl3)6: 10.45 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.77 (dd, J=7.69, 1.46Hz, 2H), 7.63 (t, J=7.69Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.40 (s, 3H) ppm; MS (ESI) 439 (M+H)+, 460.9 (M+Na)+.
Del D: Nitril iz dela C smo podvrgli standardnim Pinnerjevim pogojem, da smo dobili 1 (3-amidinofenil)-5-[(4'-(3-metiltetrazol-1-il)fenil) aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazol, trifluoroocetne kisline sol. 1 HNMR(DMSO-dg) δ; 10.97 (s, 1H), 9.47 (s, 1.5H), 9.24 (s, 1.5H), 8.07 (d, J=8.79Hz, 2H), 8.06 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.86 (d, J=8.78Hz, 2H), 7.80 (m, 2H), 4.41 (s, 3H) ppm; HRMS 456.150816 (izračunano), 456.152474 (zapaženo); Analiza, izračunana za C2oHi6F3N9°CrFA)1-2: C:45.43, H:2.93, N;21.29, ugotovljeno C:45.37, H:3.18, N:21.39.
Primer 87
-(3-amidinofenil)-5-(2*-naftilaminosulfonil)-3-metilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: K 5-amino-1-(3-cianofenil)-3-metilpirazolu (0.5 g, 2.5 mmol) v metilen kloridu (15 ml) smo dodali 2-naftilsulfonilklorid (0.63 g, 2.8 mmol) in trietilamino (0.46 ml, 3.3 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali 18h pri sobni temperaturi, toda reakcija se s TLC ni pokazala kot končana. Dodali smo nekaj kristalov Ν,Ν-dimetilaminopiridina in reakcijsko zmes segrevali pri ob refluksu 5h. Reakcijsko zmes smo ohladili, razredčili in sprali z 1N HCI, nasičenim NaHCC>3, slanico in posušili (MgSO4). Neobdelan NMR in masni spekter sta pokazala, daje bil glavni produkt bis-suifonamid, MS (ESI) 579 (M+H)+, 601 (M+Na)+.
Del B: Surovi bis-sulfonamid iz dela A smo podvrgli standardnim Pinnerjevim pogojem in očistili s HPLC, da smo dobili 0.3 g (50%) želene mono-sulfonamidne naslovne spojine.
1HNMR(DMSO-d6) δ: 9.36 (s, 1.5H), 9.07 (s, 1.5H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, J=7.69Hz, 1H),
-1338.09 (t, J=8.79Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (m, 6H), 7.60 (d, J=7.69Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 2.12 (s, 3H) ppm; HRMS 406.133772 (izračunano), 406.133617 (zapaženo).
Primer 88
1-(3-amidinofenil)-5-[(4-bromofenil)aminosulfonil]-3-metilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: K 5-amino-1 -(3-cianofenil)-3-metilpirazolu (0.5 g, 2.5 mmol) v metilen kloridu (15 ml) smo dodali 4-bromobenzensulfonil klorid (0.7 g, 2.8 mmol) in trietilamin (0.46 ml, 3.3 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali 18h pri sobni temperaturi, toda reakcija se s tlc ni pokazala kot končana. Dodali smo nekaj kristalov Ν,Ν-dimetilaminopiridina in reakcijsko zmes segrevali ob refluksu 5h. Reakcijsko zmes smo ohladili, razredčili in sprali z 1N HCI, nasičenim NaHCO3, slanico in posušili (MgSO4). Surovi NMR in masni spekter sta pokazala, da je bil glavni produkt bis-sulfonamid, MS (ESI) 634-636.6 (M+H)+, 655-657.2 (M+Na)+
Del B; Surovi bis-sulfonamid iz dela A smo podvrgli standardnim Pinnerjevim pogojem in očistili s HPLC, da smo dobili 0.22 g (44%) želene mono-suifonamidne naslovne spojine. 1HNMR(DMSO-d6) δ; 9.40 (s, 1.5H), 9.18 (s, 1.5H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.74 (d, J=8.40Hz, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.42Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 2.17 (s, 3H) ppm; HRMS 434.028633 (izračunano), 434.02982 (zapaženo).
Primer 89
-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonii-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
K 1-(3-cianofenil)-5-[(2‘-aminosulfonil-[1,1,]-bifen-4-il) aminokarbonil]-3-metilpirazolu (0.19 g, 0.41 mmol) smo dodali etanol (20 ml), TFA (0.5 ml) in 10% paladij na ogljiku (10 mg). Zmes smo mešali pod H2 (1.013 bar) 18h. Reakcijsko zmes smo filtrirali, koncentrirali in očistili s HPLC, da smo dobili 17 mg (9%) naslovne spojine. 1HNMR(DMSO-dg) δ: 10.66 (S, 1H), 8.22 (brd, 2H), 8.03 (dd, J=1.47, 6.22Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.64 (m, 5H), 7.37 (d, J=8.43Hz, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.13 (d, J=4.03Hz, 2H), 2.33 (s, 3H) ppm; HRMS 462.159987 (izračunano), 462.158938 (ugotovljeno).
-134Primer90
-(3-aminometilfenil)-5-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluorometilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
-(3-Cianofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1, 1 ']-bifen-4-il) aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazol smo reducirali s hidrogeniranjem v naslovno spojino; 1 HNMR(DMSO-dg) δ: 10.89 (s, 1 H), 8.25 (brd s, 1H), 8.04 (d, J=7.33Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d+s, J=6.96Hz, 3H), 7.60 (m, 4H), 7.39 (d, J=8.43Hz, 2H), 7.32 (s+d, J=6.94Hz, 3H), 4.17 (d, J=5.49Hz, 2H) ppm; HRMS 516.131721 (izračunano), 516.130109 (zapaženo); Analiza, izračunana za C24H20f3N5O3S(TFA)1.2-. C:48.61, H.3.28, N:10.74, ugotovljeno C:48.35, H:3.18, N:10.69.
Primer 91
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((2‘-trifluorometilfenil)pirid-2-il)aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in protokolih čiščenja, kot smo že prej opisali. 1HNMR(DMSO) δ: 11.21 (s, 1H); 9.39 (s, 2H); 9.11 (s, 2H); 8.31 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.86-7.63 (m, 7H); 7.45 (d, 1H); 7.16 (s, 1H); 2.29 (s, 3H) ppm; LRMS (ESI)
465.3 (M+H)+ HRMS za C24H20N6F3O-1 465.165069 (izračunano), 465.165566 (ugot.).
Primer 92
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((2’-aminosulfonil-1-il)pirimid-5-il)aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in protokolih čiščenja, kot smo že prej opisali; 1HNMR(DMSO)5: 11.39 (s, 1 H); 9.43 (s, 2H); 9.08 (s, 2H); 8.65 (s, 2H); 8.08-8.05 (m, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.83 (m, 1H); 7.78-7.68 (m, 4H); 7.54 (s, 2H); 7.46-7.43 (m, 1H); 7.09 (s,
-1351H); 2.33 (s, 3H) ppm; LRMS (ESI) 477.2 (M+H)+; HRMS za C22H2lN8O3Si 477.148419 (izračunano), 477.146755 (ugotovljeno).
Primer 93
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2,-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in protokolih čiščenja, kot smo že prej opisali; 1HNMR(DMS0)5: 10.68 (s, 1H); 9.43 (s, 2H); 9.13 (s, 2H); 7.96 (s, 1H); 7.83-7.67 (m, 6H); 7.55 (d, 2H); 7.41 (m, 1H); 7.33-7.27 (m, 2H); 7.05 (s, 1H); 2.35 (s, 3H) ppm; LRMS (ESI) 414.3 (M+H)+; HRMS za C24H21 N5O-| F-t 414.173014 (izrač.); 414.172475 (zap.).
Primer 94
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[3-kloro-(2,-fluoro-[1,1 ‘]-bifen-4-il)arninokarbonii]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in protokolih čiščenja, kot smo že prej opisali; 1 HNMR(DMSO)5: 10.43 (s, 1H); 9.43 (s, 2H); 9.10 (s, 2H); 7.95 (s, 1H); 7.82 (m, 2H); 7.73 (m, 2H); 7.68-7.54 (m, 3H); 7.46 (m, 1H); 7.38-7.30 (m, 2H); 7.07 (s, 1H); 2.35 (s, 3H) ppm; LRMS (ESI) 448.2 (M+H)+; HRMS za O24H20N5OFCI 448.134041 (izračunano), 448.133737 (ugotovljeno).
Primer 95
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[3-fluoro-(2‘-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in protokolih čiščenja, kot smo že prej opisali; 1HNMR(DMSO)5: 10.47 (s, 1H); 9.43 (s, 2H); 9.09 (s, 2H); 7.96 (s, 1H); 7.87-7.60 (m, 6H); 7.52 (m, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.07 (s, 1H); 2.34 (s, 3H) ppm;
-136LRMS (ESI) 482.2 (M+H)+; HRMS za C25H2N5OF4 482.160398 (izračunano); 482.157655 (ugotovljeno).
Primer 96
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[3-fluoro-(2'-aminosulfonil-[ 1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in protokolih čiščenja, kot smo že prej opisali; 1HNMR(DMSO)6: 10.45 (s, 1H); 9.43 (s, 2H); 9.09 (s, 2H); 8.04 (m, 1H); 7.96 (s, 1 H); 7.80 (m, 2H); 7.73 (d, 1H); 7.65 (m, 3H); 7.43 (s, 2H); 7.36-7.29 (m, 2H); 7.22 (m, 1H); 7.06 (s, 1H); 2.34 (s, 3H) ppm; LRMS (ESI) 493.2 (M+H)+; HRMS za C24H22N6O3SF 493.145814 (izračunano), 493.146092 (ugotovljeno).
Primer 97
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2,-fluorofen-1-il)pirid-2-il]aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in protokolih čiščenja, kot smo že prej opisali; 1HNMR(DMSO)5: 11.25 (s, 1H); 9.43 (s, 2H); 9.09 (s, 2H); 8.59 (s, 1H); 8.10-8.07 (d, J=8.79, 1H); 8.02-7.96 (m, 2H); 7.85-7.79 (m, 2H); 7.73-7.70 (d, J=8.06, 1H); 7.64-7.59 (m, 1H); 7.49-7.44 (m, 1H); 7.39-7.31 (m, 2H); 7.21 (s, 1H); 2.33 (s, 3H) ppm; LRMS (ESI)
415.2 (M+H)+; HRMS za C23H2ON6F 415.168263 (ugotovljeno); 425.168444 (ugotovljeno).
Primer 98
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2’-tercbutilaminosulfonilfenil)pirimid-2il]aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in protokolih čiščenja, kot smo že prej opisali;
-1371HNMR(DMS0)3: 11.40 (s, 1H); 9.43 (s, 2H); 9.08 (s, 2H); 8.62 (s, 2H); 8.09-8.06 (m, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.83-7.65 (m, 6H); 7.43-7.40 (m, 1H); 7.08 (s, 1H); 2.32 (s, 3H); 1.04 (s, 9H) ppm; LRMS (ESI) 533.3 (M+H)+; HRMS za C26H29N8O3S 533.208334 (izračunano), 533.207170 (ugotovljeno).
Primer 99
1-(3-amidinofenil)-3-metii-5-[[-(2'-aminosulfonilfenil)-[1,6]-dihidropinmid-2il]aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in protokolih čiščenja, kot smo že prej opisali; 1HNMR(DMSO)0: 9.95 (s, 1H); 9.38 (s, 2H); 9.29 (s, 1H); 9.25 (s, 2H); 7.95-7.92 (m, 2H); 7.84 (d, J=7.81, 1H); 7.79 (d, J=8.79, 1H); 7.70-7.66 (t, J=8.06, J=7.81, 1H); 7.58-7.56 (t, J=7.57, 1H); 7.54-7.49 (t, J=7.57, 1H); 7.48 (S, 2H); 7.40 (d, J=7.57, 1H); 6.86 (s, 1H); 6.13 (s, 1H); 4.24 (s, 2H); 2.28 (s, 3H) ppm; LRMS (ESI) 579.2 (M+H)+; HRMS za C22H23NqO3S 579.161384 (izračunano), 579.161293 (ugotovljeno).
Primer 100
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fen-1 -il)aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in protokolih čiščenja, kot smo že prej opisali; 1HNMR(DMSO)8: 10.71 (s, 1H); 9.43 (s, 2H); 9.11 (s, 2H); 8.98 (s, 1H); 8.64 (m, 1H); 8.28-8.25 (d, J=8.43,1 H); 7.97 (s, 1H); 7.84-7.06 (m, 8H); 7.06 (s, 1H); 2.35 (s, 3H) ppm; LRMS (ESI) 379.2 (M+H)+; HRMS za C23H2iN6O 379.177685 (izračunano), 379.176514 (ugotovljeno).
Primer 101
-(3-amidinofeni!}-3-metil-5-[[2-(2'-piridil)etil]aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
-138Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in protokolih čiščenja, kot smo že prej opisali; 1HNMR(DMSO) δ: 9.40 (s, 2H); 9.16 (s, 2H); 8.81 (m, 1H); 8.68 (m, 1H); 8.09 (m, 1H); 7.85 (s, 1 H); 7.80-7.77 (d, J=8.06, 1H); 7.64-7.54 (m, 4H); 6.72 (s, 1 H); 3.61-3.55 (q, 2H); 3.09-3.05 (t, 2H); 2.26 (s, 3H) ppm; LRMS (ESI) 349.1 (M+H)+; HRMS za C19H2iN6O 349.177685 (izračunano); 349.175374 (ugotovljeno).
Primer 102
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fenilpropil)aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in protokolih čiščenja, kot smo že prej opisali; 1HNMR(DMSO) δ: 9.41 (s, 2H); 9.11 (s, 2H); 8.72 (m, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.81-7.77 (m, 1H); 7.68 (m, 2H); 7.31-7.18 (m, 5H); 6.77 (s, 1H); 3.21-3.14 (q, J=6.60, 2H); 2.62-2.57 (t, J=7.69, 2H); 2.28 (s, 3H); 1.82-1.73 (qu, J=7.32, 2H); LRMS (ESI) 362.1 (M+H)+; HRMS za C21H24N5O 362.198086 (izračunano); 362.197157 (ugotovljeno).
Primer 103
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[4-(pirid-2'-il)fen-1 -ilaminokarboniljpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in protokolih čiščenja, kot smo že prej opisaii; 1HNMR(DMSO) δ: 10.70 (s, 1H); 9.43 (s, 2H); 9.08 (s, 2H); 8.66 (m, 1H); 8.10 (m, 2H); 7.96-7.88 (m, 3H); 7.84-7.76 (m, 4H); 7.73 (m, 1H); 7.38 (m, 1H); 7.06 (s, 1H); 2.35 (s, 3H); LRMS (ESI) 397.1 (M+H)+; HRMS za C23H21N6O 397.177685 (izračunano); 397.179670 (ugotovljeno).
Primer 104
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(izopropiloksi)fenil)aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
-139Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in protokolih čiščenja, kot smo že prej opisali; 1HNMR(DMSO) δ: 10.40 (s, 1H); 9.42 (s, 2H); 9.06 (s, 2H); 7.94 (s, 1H); 7.82 (d, J=7.32, 1H); 7.75-7.65 (m, 2H); 7.54 (d, J=9.16, 2H); 6.97 (s, 1H); 6.89 (d, J=8.79, 2H); 4.57-4.53 (m, 1H); 2.32 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.23 (s, 3H) ppm; LRMS (ESI) 378.1 (M+H)+; HRMS za C21H24N5O2 378.193000 (izračunano); 378.194610 (ugotovljeno).
Primer 105
1-(3-amidinofenil)-3-rnetil-5-[(5-(2*-trifluorometilfenil)-pirirnidin-2-il)aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in protokolih čiščenja, kot smo že prej opisali; 1HNMR(DMSO) δ: 11.45 (s, 1H); 9.43 (s, 2H); 9.09 (s, 2H); 8.69 (s, 2H); 7.96 (s, 1 H); 7.93 (d, J=8.06, 1H); 7.84-7.67 (m, 5H); 7.57 (d, J=7.69, 1H); 7.10 (s, 1H); 2.32 (s, 3H) ppm; LRMS (ESI) 466.1 (M+H)+; HRMS za C23H19N7F3O 466.163004 (izračunano), 466.161823 (ugotovljeno).
Primer 106
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(piperidinosulfonil)fenil)aminokarbonil3pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in protokolih čiščenja, kot smo že prej opisali; 1HNMR(DMSO) δ: 10.90 (s, 1H); 9.42 (s, 2H); 9.19 (s, 2H); 7.95 (m, 3H); 7.80 (m, 2H); 7.70 (m, 3H); 7.08 (s, 1H); 2.85 (m, 4H); 2.35 (s, 3H); 1.54 (m, 4H); 1.35 (brd, 2H) ppm; LRMS (ESI) (M+H)+ 467.1 za C23H27N6O3S 467.186536 (izračunano), 467.185030 (ugotovljeno).
Primer 107
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(piperidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]pirazol trifluoroocetne kisline sol
-140Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in protokolih čiščenja, kot smo že prej opisali; 1HNMR(DMSO) δ: 10.69 (s, 1H); 9.43 (s, 2H); 9.12 (s, 2H); 7.95 (s, 1H); 7.83 (m, 11H); 7.77-7.96 (m, 4H); 7.37 (d, J=8.79, 2H); 7.04 (s, 1H); 3.31 (brd, 2H); 3.54 (brd, 2H); 2.34 (s, 3H); 1.60 (brd, 2H); 1.50 (brd, 4H) ppm; LRMS (ESI) 431.1 (M+H)+.
Primera 108 in 109
-(3-amidino-4-fluorofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarboniI]pirazol, trifluoroocetne kisline sol (Primer 108) in 1-(3-aminokarbonil-4-fluorofenil)-3-metil5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-pirazol (Primer 109)
Del A: Priprava 2-fluoro-5-aminobenzonitrila
K raztopini 2-fluoro-5-nitrobenzonitrila (2.0 g, 12 mmol) v etil acetatu (50 ml) smo dodali kositrov klorid (27.0 g, 120 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali pri refluksu 1.5 h in jo potem ohladili na sobno temperaturo. Porazdelili smo jo med etil acetat (150 ml) in nasičen natrijev bikarbonat (150 ml). Organsko fazo smo ločili in sprali z vodo (5x75 ml), slanico (75 ml); posušili preko magnezijevega sulfata (brezvodnega); filtrirali in koncentrirali, da smo dobili 2-fluoro-5-aminobenzonitril (1.4 g) kot čisto spojino.
Del B: Priprava 3-ciano-4-fluorofeniihidrazin kositrovega klorida
K raztopini 2-fluoro-5-aminobenzonitrila (1.4 g, 10.3 mmol) v HCI (konc., 15 ml) smo pri 0 °C po kapljicah dodali raztopino natrijevega nitrita (0.71 g, 10.3 mmol) v hladni vodi (3 ml). Po dodatku smo zmes mešali pri 0 °C 0.5 h in po kapljicah dodali raztopino kositrovega klorida (6.95 g, 30.9 mmol) v hladni vodi (5 ml). Goščo smo hladili v hladilniku preko noči, trdno snov filtrirali in sprali s slanico (20 ml), zmesjo petrol etra in etra (2:1, 30 ml) in posušili na zraku, da smo dobili 3-ciano-4-fluorofenilhidrazin kositrov klorid (2.5 g).
Del C: Priprava etil 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-metil-pirazol-5-il karboksilata
-141K zmesi 3-ciano-4-fluorofenilhidrazin kositrovega klorida (0.9 g, 2.65 mmol) v ocetni kislini (15 ml) smo dodali oksim. Reakcijsko zmes smo refluktirali preko noči. Ocetno kislino smo odstranili na rotacijskem uparevalniku (rotavaporju) pod znižanim tlakom. Ostanek smo porazdelili med etil acetat (30 mi) in natrijev bikarbonat (25 ml). Organsko fazo smo ločili in sprali z vodo (3x20 ml), posušili preko natrijevega sulfata; filtrirali in koncentrirali; flash kromatografija (etil acetatheksan, 1:5) je dala etil 1-(3-ciano-4'-fluorofenil)-3-metil-pirazol5-il karboksilat (0.7 g).
Del D: Priprava 1 -(3-ciano-4-fluorofenil)-3-metil-5-[(2’-terc-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen4-il)aminokarbonil]-pirazola
K raztopini bifenil amina (167 mg, 0.55 mmo) v metilen kloridu (5 ml) smo dodali trimetil aluminij (2.0 M v heksanu, 0.55 ml, 1.1 mmol) z injekcijsko brizgalko pri 0°C. Zmes smo počasi segreli na sobno temperaturo in mešali 20 minut, nakar je po porcijah sledil dodatek raztopine etil 1-(3-ciano-4’-fluorofenil)-3-metil-pirazol-5-il karboksilata (100 mg, 0.37 mmol) v metilen kloridu (5 ml). Reakcijsko zmes smo mešali pri 45°C pod dušikom preko noči. Metilen klorid smo odstranili, ostanek razredčili s HCI (10%, 5 ml) in ga porazdelili med etil acetat (20 ml) in HCI (10%, 15 ml). Organsko fazo smo ločili in sprali s HCI (10%, 3x10 ml) in vodo (2x10 ml ); posušili preko natrijevega sulfata; filtrirali in koncentrirali, da je ostal 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-pirazol (150) mg kot čista spojina. 1HNMR(CDCl3)5: 8.21 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.60-7.46 (m, 5H), 7.317.28 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.03 (s, 9H) ppm; ESI m/z (rel. intenziteta) 554 (M+Na, 100).
Del E: Priprava 1-(3-amidino-4-fluorofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4il)aminokarbonil]-pirazola, trifluoroocetne kisline soli in 1-(3-karboksamido-4-fluorofenil)-3metii-5-[(2'-aminosulfonii-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-pirazola
-(3-ciano-4-ftuorofenil)-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]-pirazol (150 mg) smo raztopili v nasičeni HCI raztopini brezvodnega metanola (10 ml). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 24h. Potem smo
-142metanol uparili. Ostanek smo ponovno raztopili v metanolu (10 ml) in dodali presežek amonijevega karbonata. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi preko noči. Metanol smo uparili in ostanek očistili s HPLC, da smo dobili 1 -(3-amidino-4-fluorofenii)-3metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-ii)aminokarbonil]-pirazol kot njegovo TFA sol (20 mg). 1HNMR(CD3OD)5: 8.07-8.04 (m, 3H), 7.63 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.42-7.55 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 2.34 (s, 3H) ppm; ESI m/z (rel. intenziteta) 493 (M+H, 100) in 1-(3-aminokarbonii-4-fluorofenil)-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4il)aminokarbonil]-pirazol (10 mg). 1HNMR(DMSO dg)0: 10.59 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.81 (br, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.60-7.49 (m, 4H), 7.38-7.26 (m, 4H), 7.21 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 2.29 (s, 3H). Visoko ločljivostni masni spekter, izračunan za C24H20FN5O4S (M+H); 494.129829, ugotovljeno: 494.131923.
Primer 110
-Metil-3-(3-amidino)fenil-4-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol
Del A: Zmes etil-3-cianobenzoilacetata (2.01 g) in N,N-dimetildietilacetala (50 ml) smo segrevali ob blagem refluksu preko noči. Uparevanje topila v vakuumu je dalo gosto viskozno rdečkasto olje, ki smo ga ponovno raztopili v brezvodnem metanolu (50 ml). K tej raztopini smo potem dodali N-metilhidrazin (0.43 g) po kapljicah. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi preko noči. Potem smo jo koncentrirali do viskoznega olja, vsebujočega regioizomerno zmes pirazolov. Brez vsakega nadaljnjega čiščenja smo zmes pirazolov, dobljeno zgoraj (0.45 g, 1.79 mmol) dodali k diklorometanski (50 ml) raztopini 2'-terc-butilsulfonamid-1-aminobifenila (0.54 g, 1.79 mmol) in trimetilaluminija (5.37 ml, 10.7 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi preko noči, sledilo je nakisanje z razredčeno HCI (1N). Organsko plast smo ekstrahirali z etil acetatom (2x50 ml), posušili (MgSO4) in uparili do brezbarvnega ostanka. Silikagelna kolonska kromatografija (diklorometan:MeOH, 9:1) je dala regioizomerno zmes združenih pirazolov. Preparativna HPLC na reverzni fazi (acetonitrikvoda, gradientni tok) je omogočila ločitev čistega 1 -metil-3-(3-ciano)fenil-4-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola kot brezbarvno olje (0.35 g); 1HNMR(CDCI3)5: 8.14 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83-7.65 (m, 4H), 7.60-7.41 (m, 6H), 7.27 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 1.00 (s, 9H) ppm; ESI masni spekter 536 (M+Na, 45), 514 (M+H, 100).
-143Del B: Produkt iz dela A smo potem podvrgli zaporedju Pinnerjeve amidinske reakcije, kot je opisano v Primeru 10, da smo po preparativni HPLC separaciji in liofilizaciji dobili brezbarvne kristale naslovne spojine (0.15 g);1 HNMR(DMSO-de)5.· 9.90 (s, 1H), 9.37 (bs, 1.5H), 9.29 (bs, 1.5H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (bs, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.69-7.50 (m, 4H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.17 (bs, 1H), 3.98 (s, 3H) ppm; ESI masni spekter m/z (rel. intenziteta) 475.3 (M+H, 100).
Primer 111
-(3-amidinofenil)-5-[[4-(pirazol-4'-il)fen-1 -il]aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: 4-Jodopirazol (20 mmol) smo obdelovali z Et3N (30 mmol) in (Boc)2O (22 mmol) v THF (60 ml) pri sobni temperaturi 2 uri, da smo dobili MBoc-4-jodopirazol (5.88 g, 100%). /V-Boc-4-jodopirazolil v THF (100 ml) smo pustili reagirati s heksametildikositrom (20 mmol) v prisotnosti Pd(Ph3P)4 (1.1 g, 1 mmol) pod dušikom pri 78°C preko noči. K temu smo dodali vodni 10% KF in nastalo zmes mešali 30 minut in jo potem filtrirali skozi plast celita (angl. Celite). Filtrat smo ekstrahirali z EtOAc. EtOAc plast smo sprali z vodo in posušili preko MgSO4. Filtracija in koncentriranje, ki jima je sledilo čiščenje zmesi s kolonsko kromatografijo, so dali 3-trimetilkositerpirazolni derivat (5 g, 75%) kot belo trdno snov.
Del B: Produkt iz dela A (10 mmol) smo obdelovali s 4-nitrobromobenzenom (10 mmmol) v prisotnosti Pd(Ph3P)4 (0.36 g, 0.3 mmol) pod dušikom pri 78°C preko noči, nakar je sledila predelava, kot je opisana zgoraj, da smo dobili derivat 4-pirazolonitrobenzena (0.95 g, 33%). Hidrogeniranje (0.85 g, 2.94 mmol) v MeOH (150 mi) v prisotnosti Pd (5% na C, 0.09 g) pri sobni temperaturi 16h je dalo derivat anilina (0.76 g, 100%).
Del C: Standardno spajanje produkta iz dela B s pirazolovim kislinskim kloridom pod refluksom 1.5 h z Et3N (1 ml) , ki sta mu sledila običajna predelava in čiščenje, so dali spojen pirazoi amid-benzonitrilni derivat (255 mg, 55%), ki smo ga podvrgli Pinnerjevemu
-144amidinskemu zaporedju, da smo po čiščenju dobili naslovno spojino kot brezbarvno (148 mg, 70%).1 HNMR(CD3OD) δ: 7.93 (bs, 2H), 7.90-7.87 (m, 1 H), 7.80 (td, J=7.4 Hz, J= 1.2 Hz, 2H), 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.60-7.54 (m, 2H), 6.93 (d, J=1.9 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H); 13C NMR (CD3OD)6: 167.92, 159.84, 151.36, 142.27, 139.28, 137.30, 131.43, 131.07, 130.51, 128.33, 126.99, 125.48, 122.48, 110.77, 13.29; ESMS; m/z 386.3 (M+H, 100); HRMS izrač. za C21H20N7O1 386.1729, ugotovljeno 386.1738.
Primer 112
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2-il]aminokarbonil)pirazol trifluoroacetat
Del A: Priprava 2-(tercbutoksikarbonil)amino-5-bromopiridina in 2[bis(tercbutoksikarbonil)amino]-5-bromopiridina
Natrijev hidrid (1.27 g, 60%, 32 mmol) smo dodali k 2-amino-5-bromopiridinu (5.0 g, 29 mmol) v THF (75 ml) pri 0°C. Ledeno kopel smo odstranili in reakcijsko zmes mešali 25 minut pri sobni temperaturi. Dodali smo di-i-butil dikarbonat (6.94 g, 32 mmol) in reakcijsko zmes refluktirali 15 h. Po hlajenju smo reakcijsko zmes previdno razredčili z vodo in ekstrahirali v EtOAc. Združene organske faze smo sprali z nasičenim NH4CI in nasičenim NaHCO3, posušili preko Na2SO4, filtrirali in uparili. Surovo zmes smo kromatografirali na silikagelu (zmes 5-7.5% EtOAc v heksanu, ki ji je sledil 100% CHCI3), da smo dobili tako mono-zaščiten (2.85 g, 36%) kakor bis-zaščiten (1.87 g, 17%) produkt. 1HNMR(mono, CDCI3)3: 8.32 (d, 1H, J=2.2), 8.13 (bs, 1H), 7.91 (d, 1H, J=8.8), 7.75 (dd, 1H, J=8.8, J'=2.2), 1.54 (s, 9H); 1HNMR(bis, CDCI3)3: 8.53 (d, 1H, J=2.5), 7.84 (dd, 1H, J=8.5, J*=2.5), 7.18 (d, 1H, J=8.4), 1.45 (s, 18H).
Del B: Priprava 2-[bis(tercbutoksikarbonil)amino]-5-(2'-metiltiofenil)piridina
2-[Bis(tercbutoksikarbonil)amino]-5-bromopiridin (1.87 g, 5.0 mmol) smo raztopili v benzenu (120 mmol). Dodali smo 2-metiltiofenilborovo kislino (1.95 g, 11.5 mmol), vodni natrijev karbonat (12 ml, 2.0 M, 24 mmol), tetrabutil amonijev bromid (80 mg, 0.25 mol) in bis(trifeniifosfin)paiadijev(ll)klorid (175 mg, 0.25 mmol) in nastalo zmes zbistrili z
-145vakuumom in argonom in jo potem refluktirali 16 h. Ohlajeno zmes smo razredčili z EtOAc in vodo. Plasti smo ločili in organsko fazo sprali s slanico, posušili preko Na2SO4, filtrirali in uparili. Surovi produkt smo kromatografirali na silikagelu (10-20% EtOAc v heksanu), da smo dobili gosto olje (1.82 g, 87.1%). 1HNMR(CDCI3)0: 8.51 (d, 1 H, J=2.2), 7.83 (dd, 1H, J=8.1, J‘=2.2), 7.30 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 1.47 (s, 18H).
Del C: Priprava 2-[bis(tercbutoksikarbonil)amino]-5-(2'-metilsulfonilfenil)piridina
2-[Bis(tercbutoksikarbonil)amino]-5-(2,-metiltiofenil)piridin (1.69 g, 4.1 mmol) smo raztopili v MeOH (20 ml). V drugi Čaši smo pripravili raztopino oksona (10 g) z razredčitvijo na 49 ml z vodo. Del te raztopine (14.5 ml, 4.8 mmol) smo odstranili in jo naravnali na pH 4 z nas. raztopino Na3PO4 (4.0 ml). To zmes smo dodali k reakcijski zmesi in mešali 22 h pri sobni temperaturi. Nastalo zmes smo razredčili z vodo, ekstrahirali s CHCI3, posušili preko Na2SO4, filtrirali in evaporirati. Surovi produkt smo kromatografirali na silikagelu (40-75% EtOAc v heksanu), da smo dobili sulfon (1.19 g, 65%). 1HNMR(CDCI3)5: 8.48 (d, 1H, J=1.8), 8.26 (dd, 1H, J=8.1, J’=1.5), 7.95 (dd, 1H, J=8.1, J'=2.2), 7.71 (td, 1H, J=7.4, J'=1.5), 7.64 (td, 1H, J=7.7, J'=1.4), 7.40 (dd, 1H, J=7.3, J'=1.4), 7.36 (d, 1H, J=8.8), 2.68 (s, 3H), 1.48 (s, 18H).
Del D: Priprava 2-amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)piridin hidroklorida
2-[Bis(tercbutoksikarbonil)amino]-5-(2,-metilsulfonilfenil)piridin (1.18 g, 2.6 mmol) in 2(tercbutoksikarbonil)amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)piridin (1.62 g, 4.6 mmol) smo suspendirali v zmesi HCI in dioksana (30 ml, 4.0 M) in mešali 23 h pri sobni temperaturi. Nastalo zmes smo razredčili z Et3O in filtrirali, da smo dobili rumeno rjavo trdno snov (2.27 g, 100%). 1HNMR(DMSO)6: 8.09 (m, 3H), 7.98 (d, 1H, J=1.8), 7.90 (dd, 1H, J=9.1, J‘=2.2), 7.75 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H, J=7.3, J'=1.1), 6.98 (d, 1H, J=9.1), 3.04 (s, 3H).
Del E: Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2il]aminokarbonil)pirazoia
-146Oksalil klorid (175 μΙ, 2.0 mmol) in DMF (2 kapljici) smo dodali k 1 -(3-cianofenil)-3metilpirazol-5-karboksilni kislini (300 mg, 1.3 mmol) v CH2CI2 (5 ml) in mešali pod argonom 160 min. Nastalo raztopino smo uparili in ponovno raztopili v CH2CI2 (5 ml). Dodali smo 4-dimetilaminopiridin (484 mg, 4.0 mmol) in 2-amino-5-(2'metilsulfonilfenil)piridin hidroklorid (376 mg, 1.3 mmol) in mešali pri sobni temperaturi pod argonom nekaj dni. Reakcijsko zmes smo uparili in kromatografirali na silikagelu (50100% EtOAc v heksanu, nakar je sledila zmes 1% MeOH/EtOAc), da smo dobili želen produkt (303 mg, 50%). 1HNMR(CDCI3)0: 8.54 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=2.2), 8.25 (d, 2H, J=8.4), 7.82 (m, 2H), 7.66 (m, 5H), 7.37 (dd, 1H, J=7.7, J'=1.5), 6.76 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
Del F: Priprava 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2il]aminokarbonil)pirazol trifluoroacetata
-(3-cianofenil)-3-metil-5-([5-(2‘-metilsulfonilfenil)pirid-2-il]aminokarbonil)pirazol (300 mg, 0.66 mmol) smo raztopili v suhem CHCI3 (15 ml) in suhem MeOH (5 ml) in ohladili na 0°C. HCI (plin) smo proizvajali z dodatkom H2SO4 (45 ml) k NaCI (200 g) tekom 90 min in ga uvajali v reakcijsko zmes. Generator smo odstranili in reakcijsko zmes zamašili in preko noči postavili v hladilnik (4°C). Reakcijsko zmes smo uparili in ponovno raztopili v suhem MeOH (10 ml). Dodali smo amonijev karbonat (316 mg, 3.3 mmol) in reakcijsko zmes mešali 20 h pri sobni temperaturi in jo uparili. Surovi produkt smo očistili s preparativno HPLC na C-18 koloni z reverzno fazo (10-70% MeCN/H2O/0.05% TFA), da smo dobili bel prah (161 mg, 42%). 1HNMR(DMSO)6: 11.21 (s, 1H), 9.39 (s, 2H), 8.96 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=7.3), 7.99 (d, 1H, J=8.5), 7.92 (s, 1H), 7.73 (m, 6H), 7.42 (d, 1H, J=7.7), 7.16 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). HRMS, izrač. za C24H23N6O3S: 475.1552; ugotovljeno, 475.1554.
Primer 113,114 in 115
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]aminokarbonil)pirazol trifluoroacetat, (Primer 113) 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-([5-(2,-metilsulfonilfenil)pirimid-2il]aminokarbonil)pirazol, (Primer 114) in 1-(3-aminokarboniifenil)-3-metil-5-([5-(2'metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]aminokarbonil)pirazol (Primer 115)
-147Del A: Priprava 2-metiltiofenilborove kisline
2-Bromotioanizol (29.0 g, 143 mmol) smo raztopili v suhem THF (400 ml) in ohladili na -75°C. N-BuLi (62.0 ml, 2.5 M v heksanu, 155 mmol) smo dodali tekom 50 min. Po mešanju 25 min smo dodali triizopropil borat (46 ml, 199 mmol) v teku 35 min. Hladno kopel smo odstranili in reakcijsko zmes mešali pri sobni temperaturi 16 h. Nastalo raztopino smo ohladili v ledeni kopeli in dodali 6 M HCI (100 ml). To zmes smo mešali pri sobni temperaturi 5 h in koncentrirali na okoli polovico prvotnega volumna. Koncentrirano raztopino smo porazdelili med Et2O in vodo. Organsko plast smo ekstrahirali z 2 M NaOH, ki smo jo pozneje ponovno nakisali s 6 M HCI in večkrat ekstrahirali nazaj v Et2O. Te Et2O izpirke smo posušili preko Na2SO4, filtrirali in uparili, da smo dobili trdno snov sivkasto rjave barve (20.4 g, 85%). 1HNMR(CDCI3)0: 8.01 (dd, 1H, J=7.3, J’=1.4), 7.53 (dd, 1H, J=7.7, J'=1.1), 7.43 (td, 1H, J=7.3, J’=1.8), 7.34 (td, 1H, J=7.3, J'=1.5), 6.22 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).
Del B: Priprava 2-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]-5-bromopirimidina
Natrijev hidrid (5.06 g, 60%, 127 mmol) smo v 2 porcijah dodali k 2-amino-5bromopirimidinu (10.0 g, 57 mmol) v suhem THF (500 ml) pri 0°C. Po mešanju 30 min smo dodali di-f-butii dikarbonat (27.6 g, 126 mmol). Nastalo zmes smo refluktirali 17 h, previdno ohladili z vodo in koncentrirali. Koncentrirano zmes smo razredčili z EtOAc in ekstrahirali z vodo. Združene vodne plasti smo ekstrahirali z EtOAc. Vse organske plasti smo združili, posušili preko Na2SO4, filtrirali in uparili. Surovi produkt smo kromatografirali na silikagelu (10-15% EtOAc v heksanu), da smo dobili želen produkt (15.48 g, 72%).1HNMR(CDCI3)0: 8.78 (s, 2H), 1.47 (s, 18H).
Del C: Priprava 2-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]-5-(2'-metiltiofenil)pirimidina
2-[Bis(terc-butoksikarbonil)amino]-5-bromopirimidin (2.00 g, 5.3 mmol) smo raztopili v benzenu (130 ml). Dodali smo 2-metiitiofenilborovo kislino (2.24 g, 13.3 mmol), vodni natrijev karbonat (13 ml, 2.0 M, 26 mmol), tetrabutil amonijev bromid (86 mg, 0.26 mmol)
-148in bis(trifenilfosfin)paladijev(ll)klorid (190 mg, 0.27 mmol) in nastalo zmes zbistrili z vakuumom in argonom in jo potem refluktirali 17 h. Ohlajeno zmes smo razredčili z EtOAc in vodo. Plasti smo ločili in organsko plast posušili preko Na2SO4, filtrirali in uparili. Surovi produkt smo kromatografirali na silikagelu (50% EtOAc v heksanu), uparili in drugič kromatografirali na silikagelu (30-50% EtOAc v heksanu), da smo dobili želen produkt (2.13 g, 96%). 1HNMR(CDCI3)6: 8.81 (s, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.49 (s, 18H).
Del D; Priprava 2-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]-5-(2,-metilsulfonilfenil)pirimidina
2-[Bis(tercbutoksikarbonil)amino]-5-(2‘-metiltiofenil)pirimidin (2.13 g, 5.1 mmol) smo raztopili v MeOH (20 ml) in ohladili na 0°C. V drugi čaši smo naredili raztopino oksona (5.49 g) z razredčitvijo na 27 ml z vodo. Del te raztopine (17 ml, 5.6 mmol) smo odstranili in naravnali na pH 4.2 z nasičeno raztopino Na3PO4 (4.7 ml). To zmes smo dodali k reakcijski zmesi in mešali 23 h pri sobni temperaturi. Nastalo zmes smo razredčili z vodo in ekstrahirali s CHCI3. Organske plasti smo združili, sprali z vodo in slanico, posušili preko Na2SO4, filtrirali in uparili. Surovi produkt smo kromatografirali na silikagelu (50-100 % EtOAc v heksanu), da smo dobili sulfon (1.28 g, 56%). 1HNMR(CDCl3)5: 8.81 (s, 2H), 8.28 (dd, 1H, J=7.6, J‘=1,4), 7.72 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H, J=7.3, J'=1.4), 2.76 (s, 3H), 1.50 (s, 18H).
Del E; Priprava 2-amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimidin hidroklorida
2-[Bis(tercbutoksikarbonil)amino]-5-(2'-metiisulfonilfenil)pirimidin (1.28 g, 2.8 mmol) smo suspendirali v zmes HCI in dioksana (10 ml, 4.0 M) in mešali 20 h pri sobni temperaturi. Nastalo zmes smo triturirali z Et20 in filtrirali, da smo dobili belo trdno snov (772 mg, 95%). 1HNMR(CDCI3 + nekaj kapljic MeOD)6: 8.53 (s, 2H), 8.22 (dd, 1H, J=7.7, J'=1.8), 7.77 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H, J=7.4, J‘=1.5), 2.94 (s, 3H).
Del F: Priprava 1-(3-cianofenii)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2il]aminokarbonil)pirazola
-149Oksalil klorid (175 μΙ, 2.0 mmol) in DMF (2 kapljici) smo dodali k 1-(3-cianofenil)-3metilpirazol-5-karboksilni kislini (300 mg, 1.3 mmol) v CH2CI2 (5 ml) in mešali pod argonom 120 min. Nastalo raztopino smo uparili in zopet raztopili v CH2CI2 (5 ml). Dodali smo 4-dimetilaminopiridin (480 mg, 3.9 mmol) in 2-amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimidin hidroklorid (377 mg, 1.3 mmol) in mešali pri sobni temperaturi pod argonom 5 dni. Surovo reakcijsko zmes smo kromatografirali na silikagelu (2-5% MeOH/CHCl3), da smo dobili surovi produkt, ki smo ga zopet raztopili v CHCI3 in ekstrahirali z 1 M HCI. Organske plasti smo posušili preko Na2SO4, filtrirali in uparili, da smo dobili čisti produkt (486 mg, 80%). 1HNMR(CDCI3)5: 8.69 (s, 2H), 8.64 (s, 1 H), 8.25 (dd, 1H, J=7.7, J'=1.5), 7.84 (m, 1H), 7.73 (m, 4H), 7.55 (t, 1H, J=7.6), 7.35 (dd, 1H, J=7.3, J'=1.4), 6.79 (s, 1H), 2.80 (s, 3H),
2.42 (s, 3H).
Del G: Priprava 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2‘-metilsulfonilfenil)pirimid-2il]aminokarbonil)pirazol trifluoroacetata in 1 -(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-([5-(2’metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]aminokarbonil)pirazola
1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-([5-(2,-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]aminokarbonil)pirazol (471 mg, 1.0 mmol) smo raztopili v suhem CHCI3 (15 ml) in suhem MeOH (5 ml) in ohladili na 0°C. HCI (plin) smo proizvajali z dodatkom H2SO4 (45 ml) k NaCI (480 g) tekom 30 min in ga uvajali v reakcijsko zmes. Generator smo odstranili in reakcijsko zmes zamašili in postavili v hladilnik (4°C) za 18 h. Reakcijsko zmes smo uparili in zopet raztopili v suhem MeOH (15 ml). Dodali smo amonijev karbonat (487 mg, 5.1 mmol) in reakcijsko zmes mešali 20 h pri sobni temperaturi in jo uparili. Surovi produkt smo raztopili/suspendirali v zmesi MeCN, vode, TFA, DMSO in MeOH. Topni del smo očistili s preparativno HPLC na C-18 koloni z reverzno fazo (10-70% MeCN/H20/0.05% TFA), da smo dobili želen amidin kot njegovo TFA sol (0.31 g, 51%). 1HNMR(DMSO)5: 11.38 (s, 1H), 9.39 (s, 2H), 9.00 (s, 2H), 8.67 (s, 2H), 8.10 (dd, 1H, J=8.1, J'=1.5), 7.92 (m, 1H), 7.74 (m, 5H), 7.49 (dd, 1H, J=7.3, J'=1.1), 7.06 (s, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). HRMS , izrač. za C23H22N7O3S: 476.1505; ugotovljeno, 476.1529. Drugi produkt smo izolirali iz preparativne HPLC in združili z netopno trdno snovjo od zgoraj za čiščenje na silikagelu (10% MeOH/CHCl3). Surovi amid smo suspendirali v toluenu in filtrirali. Tako dobljena bela trdna snov je bila želen amid (52 mg, 11%). 1HNMR(DMSO)0: 11.33 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.08 (m, 2H),
-1507.92 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.48 (m, 4H), 6.95 (s, IH), 3.01 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). HRMS, izrač. za C23H2iNeO4S; ugotovljeno, 477.1350.
Primer 116
-(3-(N-aminoamidino)fenil)-3-metil-5-[(2,-terc-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-[(2,-terc-butilaminosulfonil-[1,1‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol (150 mg) smo raztopili v brezvodnem CH3OH in ohladili na 0°C. Brezvodni HCI smo uvajali skozi reakcijsko zmes 15 min. Nastalo raztopino smo pustili segreti na sobno temperaturo tekom 18 h. Zmes smo koncentrirali v vakuumu. LRMS (M+H)+=489, C25H23N5O4S1. 50 mg smo raztopili v 10 ml brezvodnega CH3OH. Dodali smo hidrazin (0.10 ml) in nastalo zmes mešali pri sobni temperaturi 4 h. Zmes smo koncentrirali v vakuumu. Čiščenje smo izvedli s HPLC, da smo dobili 2.5 mg (98% čistota s HPLC). HRMS za C28H31N7O3S1 (M+H)+ izrač. 490.162947, ugot. 490.14868.
1HNMR(CD3OD)0:1.02 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.305 (d, 1 H, J=7.69 Hz), 7.53 (t, 1H, 7.69 Hz), 6.64-7.85 (m, 7H), 8.085 (d, 1H, J=8.06 Hz).
Primer 117
-(3-(N-aminoamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1, 1 *] - bifen-4il)aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
3-[4-(2-(N-Butilaminosulfonil)fenil)aminofenil-3-metil-5-karboksipirazol]cianofenil (1.0 g) smo raztopili v brezvodnem CH3OH in ohladili na 0°C. Brezvodni HCI smo uvajali skozi reakcijsko zmes 15 minut. Nastalo raztopino smo pustili segreti na sobno temperaturo v teku 18 h. Zmes smo koncentrirali v vakuumu. LRMS (M+H)+=489 C25H23N5O4S-). 300 mg smo raztopili v 10 ml brezvodnega CH3OH. Dodali smo hidrazin (0.023 ml) in nastalo zmes mešali pri sobni temperaturi 4 h. Zmes smo koncentrirali v vakuumu. Čiščenje smo izvedli s HPLC, da smo dobili 23 mg (98% čistota s HPLC). HRMS za C24H23N7O3S1 (M+H)+ izrač. 546.228735, ugotovljeno 546.228088.1HNMR(CD3OD)6: 2.38 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.33 Hz), 7.495 (d, 2H, J=7.33 Hz), 7.59-7.86 (m, 7H), 8.08 (d, 1H, J=7.69 Hz).
-151Primer118
-(3-(N-metil-N-hidroksiarnidino)fenil)-3-metii-5-[(2‘-t-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
3-[4-(2-(t-Butilaminosulfonil)fenil)amino fenil-3-metil-5-karboksipirazol]cianofenil (300 mg) smo raztopili/suspendirali v 25 ml CH3OH. Trietilamin (0.098 ml) smo dodali skupaj z N,Nmetilhidroksilamin hidrokloridom (0.048 g). Reakcijsko zmes smo mešali pri 50°C 15 ur. Zmes smo koncentrirali v vakuumu. Čiščenje smo izvedli na silikagelu ob uporabi 10% CH3OH/CH2CI2 kot eluent, da smo dobili 360 mg. HRMS za C29H32NgO4Si (M+H)+ izrač. 561.228401, ugotovljeno 561.22987. 1HNMR(CD3OD)0: 1.02 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.305 (d, 1H, J=7.69 Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.79 Hz), 3.53 (t, 1H, J=8.06 Hz), 7.60 (t, 1H, J=7.32 Hz), 7.65 (d, 2H, J=8.06 Hz), 7.70-7.78 (m, 4H), 8.085 (d, 1 H, J=7.69 Hz).
Primer 119
-(3-(N-metilamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
1-(3-(N-Metil-N-hidroksi-amidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-n-butilaminosulfonil-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol (300 mg) smo raztopili v ocetni kislini (25 ml). Dodali smo trifluoroocetni anhidrid (0.106 ml) in reakcijsko zmes mešali pri sobni temperaturi 35 minut. Dodali smo 10% Pd/C (300 mg) in reakcijsko posodo namestili na Parrov stresalnik (3.44 bar H2) za 17 ur. Reakcijsko zmes smo filtrirali skozi celit in zmes koncentrirali v vakuumu. Čiščenje smo izvedli s HPLC, da smo dobili 33 mg (97% čistota s HPLC). HRMS za C29H32N5O3S1 (M+H)+ izrač. 545.233486, ugotovljeno 545.233079; 1 HNMR(CD3OD)6: 1.02 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 6.94 (s, 1 H), 7.30 (d, 1H, J=7.33 Hz), 7.425 (d, 2H, J=8.42 Hz), 7.50 (t, 1H, J=7.69 Hz), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.685 (d, 1H, J=7.32 Hz), 113-1TJ (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.085 (d, 1H, J=7.70 Hz).
Primer 120
-1521 -(3-(N-metilamidino)fenil)-3-metil-5-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
1-(3,-(N-Metil-N-hidroksi-amidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-n-butilaminosulfonil-[1,1']bifen-4il)aminokarbonil]pirazol (347 mg) smo raztopili v trifluoroocetni kislini (10 ml) in mešali pri 50°C 1 uro. Zmes smo koncentrirali v vakuumu (346 mg). LRMS za C25H24NgO4Si (M+H)+=505. Ta material (346 mg) smo raztopili v ocetni kislini (100 ml). Dodali smo trifluoroocetni anhidrid in reakcijsko zmes mešali pri sobni temperaturi 35 minut. Dodali smo 10% Pd/C (300 mg) in reakcijsko zmes namestili na Parrov stresalnik (3.44 bar) za 18 ur. Reakcijsko zmes smo filtrirali skozi celit in zmes koncentrirali v vakuumu. Čiščenje smo izvedli s HPLC, da smo dobili 80 mg (98% čistota s HPLC). HRMS za C25H24N6O3S1 (M+H)+ izrač. 489.172971, ugotovljeno 489.172971; 1HNMR(CD3OD)5: 2.38 (S, 3H), 3.08 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.33 Hz), 7.395 (d, 2H, J=8.79 Hz), 7.51 (t, 1H, J=7.32 Hz), 7.57-7.68 (m, 6H), 8.085 (d, 1H, J=7.47 Hz).
Primer 121
1-(3-amidinofenil)-5-[[(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]tetrazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in protokolih čiščenja, kot smo že prej opisali (Primer 24); 1HNMR(DMSO)0: 8.40-6.95 (m, 11 H); 9.25 (s, 1H); 9.50 (s, 1H); 11.55 (s, 1H). MS (ESI) 464.17 (M+H)+.
Primer 122
1-(3-aminokarbonilfenil)-5-{[5-(2‘-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil}tetrazol
Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po standardnem Pinnerjevem reakcijskem zaporedju, ki mu je sledila hidroliza in protokoli čiščenja, kot smo že prej opisali; 1HNMR(DMSO)5: 8.40-7.39 (m, 11 H); 11.55 (s, 1H). MS (ESI) 465.11 (M+H)+.
Primer 123
-1531 -(3-amidinofenil)-5-{[5-(2'-trifluorometilfenil-1 -il)piridin-2-il]aminokarbonil }tetrazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in protokolih čiščenja, kot smo že prej opisali; 1HNMR(DMSO)5: 8.40-7.49 (m, 11 H); 9.25 (s, 1H); 9.5 (s, 1H); 11.60 (s, 1H); MS (ESI) 453.20 (M+H)+
Primer 124
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-bromofen-1-il)aminokarbonil]tetrazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in protokolih čiščenja, kot smo že prej opisali: 1 HNMR(DMSO)0: 8.20-7.55 (m, 8H); 9.20 (s, 1 H); 9.5 (s, IH); 11.55 (s, 1H); MS (ESI) 386.03 (M+H)+.
Primer 125
1-(3-aminokarbonilfenii)-5-{[5-(2,-trifluorometilfen-1-il)piridin-2-il]aminokarbonil}tetrazol
Naslovno spojino smo pripravili kot brezbarvne kristale po zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcijse, ki mu je sledilo zaporedje hidrolizne reakcije in protokoli čiščenja, kot smo že prej opisaii; 1HNMR(DMSO)6: 8.40-7.50 (m, 11 H); 11.60 (s, 1H). MS (ESI) 454,12 (M+H)+.
Primer 126
5-(3-amidinofenil)-1 -[(2‘-trifluorometil-[1,1 ']-bifen-4-il)metil]tetrazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Priprava N-(4-bromofenilmetil)-3-cianobenzamida
4-Bromobenzilamin HCI (3.36 g, 15.1 mmol) smo raztopili v CH2CI2 (100 ml). Dodali smo trietilamin (8.4 ml, 60 mmol), ki mu je sledil 3-cianobenzil klorid (2.50 g, 15.1 mmol). Zmes
-154smo mešali pri sobni temperaturi pod N2 15 min. Razredčili smo jo s CH2CI2 in sprali z vodo in slanico. CH2CI2 raztopino smo posušili preko MgSO4 in koncentrirali do 3.5 g želenega produkta. 1HNMR(CDCI3)5: 4.60 (d, 2H); 7.0 (s, 1H); 7.20 do 8.20 (m, 8H). MS (DCI-NH3) 315 (M+H)+.
Del B. Priprava 1-(4-bromofenilmetil)-5-(3-cianofenil)tetrazola
Material iz Dela A (3.2 g, 10 mmol) smo raztopili v CH3CN (100 ml) in dodali NaN3 (0.7 g, 10 mmol). Zmes smo ohladili v ledeni kopeli in dodali triflični anhidrid (1.7 ml, 10 mmol). Potem smo ledeno kopel odstranili in mešali pri sobni temperaturi pod N2 preko noči. Reakcijsko zmes smo razredčili z EtOAc in sprali z vodo in slanico. Posušili smo jo preko MgSO4, koncentrirali in kromatografirali na silikagelu (CH2CI2), da smo dobili 2.0 g želenega produkta. 1HNMR(CDCI3)8: 5.60 (s, 2H); 7.05 do 7.90 (m, 8H). MS (NH3-CI) 340, 342 (M+H)+.
Del C. Priprava 5-(3-cianofenil)-1 -[(2'-trifluorometil-[1,1 ']-bifen-4-il)metil]tetrazola
Material iz Dela B (0.36 g, 1.06 mmol) in 2-trifluorometil fenilborovo kislino (0.24 g, 1.26 mmol) smo raztopili v benzenu (30 ml). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi in uvajali dušik 30 minut. Potem smo dodali K2CO3 (2 ml 2M, 4 mmol), tetrabutilamonijev bromid (50 mg, 0.15 mmol) in tetrakis(trifenilfosfin)-paladij(0) (200 mg, 0.17 mmol). Zmes smo refluktirali pod N2 4 ure. Topilo smo odstranili. Ostanek smo raztopili v CH2CI2 in sprali z vodo in slanico. Posušili smo ga preko MgSO4, koncentrirali in kromatografirali na silikagelu (eluiran s CH2CI2), da smo dobili 0.41 g želenega produkta. 1 HNMR(CDCl3)5: 5.70 (s, 2H); 7.10 do 7.85 (m, 12 H). MS (NH3-CI) 406.1 (M+H)+.
Del D. Priprava 5-(3-amidinofenil)-1 -[(2,-trifluorometil-[1,1 ']-bifen-4-il)metil]tetrazola, trifluoroocetne kisline soli
Material iz dela C smo raztopili v 10 ml brezvodnega CHCI3 in 10 ml brezvodnega CH3OH. Zmes smo ohladili v ledeni kopeli in vanjo uvajali HCI plin dokler raztopina ni bila nasičena. Bučko z reakcijsko zmesjo smo zamašili in pustili stati pri 0°C 12h. Topilo smo
-155odstranili in trdno snov posušili v vakuumu. Nastalo trdno snov smo zopet raztopili v 20 ml brezvodnega CH3OH in dodali amonijev acetat (0.77 g, 10 ekv). Zmes smo zamašili in mešali pri sobni temperaturi 12 h. Topilo smo odstranili. Trdno snov smo raztopili v CH3CN/H2O/TFA in očistili s HPLC z obrnjeno fazo, da smo dobili 150.0 mg želenega produkta. 1HNMR(DMSO-d6) δ: 5.95 (s, 1H); 7.19 do 8.20 (m, 12H); 9.35 (s, 1H); 9.50 (s, 1H). (ESI) 423.17 (M+H)+.
Primer 127
1-[(3-amidinofenil)metil]-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1,]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. Priprava etil 1-[(3-cianofenil)metil]-3-metilpirazol-5-karboksilata
K raztopini etil 3-metilpirazol-5-karboksilata (2.0 g, 13.0 mmol) v 50 ml dimetilformamida smo dodali 3-cianobenzil bromid (2.54 g, 13.0 mmol) in kalijev jodid (6.46 g, 38.9 mmol). Nastalo zmes smo pustili mešati pri 65°C 16 h. Nastalo zmes smo ohladili na sobno temperaturo, razredčili z etil acetatom, sprali z nasičenim vodnim tiosulfatom (2-krat) in slanico (2-krat), posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s flash kromatografijo (elucija z 1:1 zmesjo heksana in etil acetata), da smo dobili 2.5 g (71%) naslovne spojine. MS (ESI) 270 (M+H)+.
Del B. Priprava 1 -[(3-cianofenil)metil]-3-metilpirazol-5-karboksilata
K raztopini etil 1-[(3-cianofenil)metil]-3-metilpirazol-5-karboksilata (2.37 g, 8.80 mmol) v 20 ml metanola in 20 ml vode smo dodali natrijev hidroksid (0.70 g, 17.6 mmol) in nastalo raztopino mešali pri sobni temperaturi 16 h. Zmes smo nakisali z 10% vodno HCI, razredčili z etil acetatom, sprali s slanico (2-krat), posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili naslovno spojino (1.9 g, 90%), ki smo jo uporabili brez čiščenja. MS (ESI) 242 (M+H)+.
Del C. Priprava 1-[(3-cianofenil)metil]-3-metil-5-[(2'-ferc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen4-il)aminokarbonil]pirazola
-156K raztopini 1-[(3-cianofenil)metil]-3-metilpirazol-5-karboksilata (1.80 g, 7.46 mmol) v 20 ml dimetilformamida smo dodali (2'-terc-butilaminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)amin (2.50 g, 8.21 mmol), benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijev heksafluorofosfat (BOP reagent, 4.95 g, 11.19 mmol) in trietilamin (1.13 g, 11.19 mmol). Nastalo zmes smo mešali pri 60°C 16 h. Reakcijsko zmes smo pustili ohladiti na sobno temperaturo in potem smo jo razredčili z etil acetatom, sprali s slanico (4-krat), posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s flash kromatografijo (elucija z 1:1 zmesjo heksana in etil acetata), da smo dobili 1.9 g (49%) naslovne spojine MS (ESI) 528 (M+H)+.
Del D. Priprava 1 -[(3-amidinofenil)metil]-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola, trifluoroocetne kisline soli
K raztopini 1 -[(3-cianofenil)metil]-3-metil-5-[(2‘-terc-butilaminosulfonil-[1,1 ‘j-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola (1.77 g, 3.35 mmol) v 40 ml metil acetata smo dodali brezvodni metanol (1.36 ml, 33.5 mmol). Raztopino smo ohladili na 0°C. Brezvodni HCI smo vodili skozi raztopino 15 minut. Raztopino smo zamašili in pustili mešati preko noči pri sobni temperaturi. Hlapne snovi smo odstranili v vakuumu. Ostanek smo sušili pod visokim vakuumom 1 h. Ostanek smo potem raztopili v 100 ml brezvodnega metanola. Dodali smo amonijev karbonat (1.93 g, 20.21 mmol) in reakcijsko zmes mešali preko noči pri sobni temperaturi. Hlapne snovi smo odstranili v vakuumu in ostanek očistili s preparativno HPLC (C18 kolona z reverzno fazo, elucija s H2O/CH3CN gradientom z 0.5% TFA), da smo dobili naslovno spojino kot bel prah. MS (ESI) 489 (M+H)+.
Primer 128
-[(4-Amidinofenil)metil]-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Priprava etil 1-[(4-cianofenil)metilj-3-metilpirazol-5-karboksilata
-157Etil-3-metiipirazol-5-karboksilat (2.50 g, 16.21 mmol) smo pustili, da je reagiral s 4cianobenzil bromidom (3.18 g, 16.21 mmol) in kalijevim jodidom (8.07 g, 48.65 mmol), da smo dobili 3.1 g (70%) naslovne spojine. MS (ESI) 270 (M+H)+.
Del B. Priprava 5-karboksi-1 -[(4-cianofenil)metil]-3-metilpirazola
Etil-1 -[(4-cianofenil)metil]-3-metilpirazol-5-karboksilat (2.96 g, 10.99 mmol) smo pretvorili v 2.4 g (91%) naslovne spojine po postopku, ki smo ga že prej opisali; MS (ESI) 242 (M+H)+.
Del C. Priprava 1 -[(4-cianofenii)metil]-3-metil-5-[(2‘-ferc-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen4- il)aminokarbonil]pirazola
5- karboksi-1-[(4-cianofenil)metil]-3-metilpirazol-5-karboksilat (2.29 g, 9.49 mmol) smo pretvorili v 2.0 g (40%) naslovne spojine po postopku, ki smo ga že prej opisali; MS (ESI) 528 (M+H)+.
Del D. Priprava 1 -[(4-amidinofenil)metil]-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola, trifluoroocetne kisline soli
-[(4-Cianofenil)metil]-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol (0.78 g, 1.47 mmol) smo pretvorili v naslovno spojino po že prej opisanih metodah; MS (ESI) 489 (M+H)+
Primer 129
-(3-amidinofenil)-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: 3-Fiuorobenzonitril (4.84 g, 40 mmol) smo segrevali z imidazolom (2.72 g, 40 mmol) v prisotnosti K2CO3 v DMF pri 100°C 8 ur, da smo dobili spojen produkt kot belo redno snov v kvantitativnem dobitku. 1 HNMR(CDCI3)6: 7.89 (s, 1 H), 7.70 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.68-7.58 (m, 3H), 7.30 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H); LRMS: 170 (M+H)+.
-158Del B: Produkt iz dela A (1.52 g, 9 mmol) smo počasi obdelovali z n-BuLi (1.6 M, 6.3 ml) v THF (60 ml) pri -78°C 40 minut in potem počasi dodali klorometilformat (942 mg, 10 mmol) pri tej temperaturi. Nastalo zmes smo mešali pri -78°C in segreli na sobno temperaturo tekom 2 ur. Potem smo jo vlili v vodo in etil acetat. Organsko plast smo ločili in sprali z vodo, slanico in posušili preko MgSOzj.. Po odstranitvi etil acetata smo ostanek očistili s kolonsko kromatografijo z etil acetatom in metilen kloridom (1:1), da smo dobili 2imidazolilfeniletilesterski derivat (1.33 g, 65%) kot belo trdno snov. 1HNMR(CDCI3)5: 7.80-7.77 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (s, 1H); LRMS: 228 (M+H)+
Del C: K premešavani raztopini 4-[(o-SO2tBu)-fenil]anilina (304 mg, 1 mmol) v CH2CI2 (20 ml) smo počasi dodali trimetilaluminij (2M v heksanu,1 ml) pri 0°C in nastalo zmes segreli na sobno temperaturo tekom 15 minut Po kapljicah smo dodali produkt iz dela B v CH2CI2 (5 ml) in nastalo zmes refluktirali 2 uri. Zmes smo ohladili z vodo, razredčili z etil acetatom in filtrirali skozi celit. Organsko plast smo ločili, sprali z vodo, slanico in posušili preko MgSO4- Po odstranitvi etil acetata smo ostanek očistili s kolonsko kromatografijo z zmesjo etil acetata in metilen klorida (1:1), kot eluent, da smo dobili spojen produkt (260 mg, 52%), kot belo trdno snov. 1 HNMR(CDCI3)5: 9.41 (s, 1H), 8.15 (dd, J=7.7 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=7.3 Hz, J=1.1 Hz, 1H), 7.74-7.57 (m, 6H), 7.55 (td, J=7.7 Hz, J=1.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.8 Hz, J=1.8 Hz, 2H), 7.29 (dd, J=8.1 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=0.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 0.99 (s, 9H); LRMS: 500.1 (M+H)+.
Del D: Metode standardne Pinnerjeve amidinske reakcije in čiščenja so potem dale nasloven produkt (120 mg, 50%): 1HNMR(CD3OD)6: 8.08 (dd, J=7.7 Hz, J=1.1 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.83 (dd, J=8.4 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=7.3 Hz, J=1.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (dd, J=7.3 Hz, J=1.1 Hz, 1 H); ESMS: 461 (M+H)+
Primer 130
-(3-amidinofenil)-4-metil-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazol
-159Etil-1 -(3-cianofenil)-4-metil-imidazolil-2-karboksilat smo pripravili po standardnem postopku spajanja, ki smo ga že prej opisali. Tega smo spojili po standardnih VVeinrebovih pogojih (trimetilaluminij) in ga podvrgli Pinerjevim amidinskim reakcijskim protokolom, ki so jim sledile običajne metode čiščenja, da smo dobili naslovno spojino kot brezbarvne kristale. 1HNMR(CDCI3)5: 8.09 (dd, J=8.1 Hz, J=1.1 Hz, 1H), 7.89 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.72 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=7.7 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.50 (td, J=7.7 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H),
7.30 (dd, J=7.7 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 2.33 (s, 3H); 13O NMR (CD3OD)5; 167.73, 158.04, 143.04, 141.49, 140.47, 139.62, 138.64, 137.53, 133.65, 133.45, 132.93, 132.76, 132.35, 131.25, 130.55, 129.09, 128.74, 128.63, 126.69, 120.87, 13.27; ESMS: m/z 475.19 (M+H, 100); HRMS: izračunano za C24H23NeO3S-| 475.1552, ugotovljeno 475.1548.
Primer 131
-(3-amidinofenil)-5-kloro-4-metil-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]imidazol
Kloriranje etil-1-(3-cianofenil)-4-metil-imidazol-2-karboksilata z NCS ob refiuktiranju ogljikovega tetraklorida je dalo derivat 5-kloroimidazola, ki smo ga potem podvrgli Pinnerjerjevim amidinskim reakcijskim protokolom, ki so jim sledile običajne metode čiščenja, da smo dobili naslovno spojino kot brezbarvne kristale (145 mg, 34.8%). 1 HNMR(CD3OD)5: 8.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H);); 13C NMR (CD3OC)6: 167.63, 157.41, 143.05, 141.47, 139.26, 138.46, 138.32, 137.59, 135.51, 134.27, 133.63, 132.91, 131.48, 131.22, 130.84, 129.98, 128.74, 128.61, 128.43, 120.98, 12.22; ESMS: m/z 509.1 (M+H, 100); HRMS: izrač. za C24H22CliN6O3S-| 509.1163, ugotovljeno 509.1172.
Primer 132
5-(3-amidinofenil)-2-metil-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazol
-160Del A: Etil-2-metil-4-(3'ciano)fenil-5-karboksilat smo pripravili z reakcijo etil-2-bromo(3-ciano)benzoilacetata in amonijevega acetata v ocetni kislini v 20% dobitku. 1 HNMR(CDCI3)6: 10.03 (bs, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.17 (bd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.44 (t, 1H),
4.30 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.30 (t, 3H) ppm; amoniakov Cl masni spekter 272 (M+H, 100).
Del B; Weinrebovo spajanje produkta iz dela A z -2'-terc-butilaminosulfonil-1 aminobifenilom in trimetil aluminijem je dalo želen spojen produkt, ki smo ga potem podvrgli standardni Pinnerjevi amidinski reakciji in običajnim protokolom čiščenja, da smo dobili naslovno spojino kot brezbarvne kristale; 1HNMR(CD3OD)5: 8.29 (s, 1H), 8.10 (dd, J=7.9 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.70 (bs, 2H), 7.61 (td, J=7.6 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.52 (td, J=7.6 Hz, J=1.5 Hz, 1H),
7.42 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.33 (dd, J=7.6 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 2.53 (bs, 3H); ESMS: m/z 475.1 (M+H, 100) za Ο24^22^6θ3θ1 Primera 133 in 134
-(3-amidinofenii)-3-metil-5-[(4‘-(benzimidazol-1 -il)fen-1 -il)aminokarbonil]pirazol in 1 -(3aminokarbonilfenil)-3-metil-5-[(4‘-(benzimidazol-l-il)fen-1-il)aminokart>onil]pirazol
Del A. Priprava N-(4-nitrofenil)benzimidazola
Naredimo suspenzijo 1.26 g 4-bromonitrobenzena in 0.74 g benzimidazola v 50 ml brezvodnega dimetilformamida. K reakcijski zmesi dodamo 0.94 g kalijevega karbonata. Reakcijsko zmes segrejemo na 80°C za 72 h. Reakcijsko zmes razredčimo s 100 ml vode in jo 3-krat ekstrahiramo s 50 ml porcijami etil acetata. Ekstrakte združimo in posušimo. Filtriramo in koncentriramo dobljene organske faze v vakuumu, da dobimo surovi produkt. LRMS (NH3-CI); 240, (M+H, 100), 1HNMR(CDCI3)6: 8.50 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (kompleks, 1 H), 7.75 (d, 2H), 7.63 (kompleks, 1 H), 7.42 (kompleks, 2H).
Del B. Priprava N-(4-aminofenii)benzimidazola
Naredimo suspenzijo 0.6 g surovega N-(4-nitrofenil)benzimidazola in katalitske količine 10% paladija na ogljiku v 20 ml metanola. Reakcijsko zmes namestimo pod 1.013 bar
-161vodika in jo pustimo mešati 15 h. Reakcijsko zmes spustimo skozi 2.54 cm plast celita in filtrat koncentriramo v vakuumu, da dobimo surovi produkt. LRMS (NH3-CI): 210 (M+H, 100), 1HNMR(DMSO-d6)0: 9.25 (s, 1H), 7.83 (kompleks, 1H), 7.60 (kompleks, 1H), 7.47 (kompleks, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.80 (d, 2H).
Del C. Priprava N-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4‘-(benzimidazol-1 -il)fen-1 ii)aminokarbonil]pirazola
K 0.16 g N-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol 5-karboksiini kislini in 25 ml diklorometana smo dodali 0.07 ml oksalil klorida in 2 kapljici DMF. Reakcija je potekala preko noči. Koncentriranje reakcijske zmesi in namestitev pod visok vakuum sta dala surovi kislinski klorid, ki smo ga potem spojili na produkt iz dela B pod standardnimi pogoji, da smo dobili surovi N-(3-cianofenil-)3-metil-5-((4'-N-benzimidazol-1-il-fenil)aminokarbonil)pirazol. LRMS (ESI): 419 (M+H, 20), 210 (M+2H)++.
Del D. Priprava N-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4‘-benzimidazol-1 -il)fen-1 il)aminokarbonil]pirazola
Standardna pretvorba benzonitrila, dobljenega v delu C, v benzamidin preko etil imidata, je pretvorila 0.24 g surovega benzonitrila v 0.02 g benzamidin bis-TFA soli po standardnem HPLC čiščenju. LRMS (ES+): 436.21 (M+H), HRMS (FAB): Izrač.: 436.188585 Masa: 436.191317 in 0.003 g benzamidina LRMS (ES+): 437 (M+H), 459 (M+Na), HRMS (NH3-CI): Izrač.: 437.172599 Masa: 437.173670. 1 HNMR(DMSO-d6, 300MHz) δ: 10.76 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.02 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.76 (komplex, 3H), 7.64 (kompleks, 4H), 7.32 (kompleks, 2H), 7.05 (s, 1 H), 2.30 (s, 3H).
Primera 135 in 136
-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4,-(2-metilimidazolil)fenil)aminokarbonil]pirazol in 1 -(3aminokarbonilfenil)-3-metil-5-[(4'-(2-metilimidazolil)fenil)aminokarbonil]pirazol
Del A. Priprava N-(4-nitrofenil)-2-metilimidazola
-1622-Metilimidazol (1.04 g) smo obdelali z 0.56 g 60% natrijevega hidrida v oljni disperziji v 60 ml DMF ob hlajenju. Po 0.33 h smo dodali 4-bromonitrobenzen v treh porcijah tekom 0.5 h. Reakcijsko zmes smo pustili, da se je preko noči segrela na sobno temperaturo. Zmes smo razredčili s 100 ml 1.0 M HCI raztopine in ekstrahirali 3-krat s 30 ml porcijami etil acetata. Ekstrakte smo združili in posušili preko magnezijevega sulfata. Organske faze smo koncentrirali v vakuumu. Surovi material smo očistili s standardnimi kromatografskimi tehnikami, da smo dobili očiščen produkt kot kristalinično trdno snov. LRMS (NH3-CI): 204 (M+H, 100); 1 HNMR(CDCI3)6: 8.40 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 2.43 (s, 3H).
Del B. Priprava 1-(4-aminofenil)-2-metilimidazola
N-(4-Nitrofenil)-2-metilimidazol (0.47 g) smo obdelali s katalitsko količino 10% paladija na ogljiku v 15 ml metanola. Zmes smo namestili pod 1.013 bar vodika. Reakcijsko zmes smo mešali 3 h in potem spustili skozi 2.54 cm plast celita. Dobljeni filtrat smo koncentrirali pod znižanim tlakom, da smo dobili naslovno spojino. LRMS (NH3-CI): 174 (M+H, 100), 1HNMR(CDCI3)6: 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.60 (d, 2H), 5.34 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).
Del C. Priprava N-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-2metiiimidazoliifenil)aminokarbonil)pirazola
K 0.24 g N-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol 5-karboksilne kisline in 20 ml diklorometana smo dodali 0.14 ml oksalil klorida in 2 kapljici DMF. Reakcija se je nadaljevala preko noči. Koncentriranje reakcijske zmesi in namestitev pod visok vakuum sta dala surovi kislinski klorid, ki smo ga potem spojili na produkt iz dela B pod standardnimi pogoji, da smo dobili naslovno spojino izolirano kot hidrokloridno sol. LRMS (ESI): 383 (M+H, 100), 1HNMR(DMSO-d6) δ: 10.90 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.10 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
-163Del D. Priprava 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-2metilimidazolil)fenil)aminokarbonii]pirazola in 1 -(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-[(4‘-2metilimidazolil)fenil)aminokarbonil]pirazola
N-(3-Cianofenil)-3-metil-5-((4'-2-metilimidazolilfenil)aminokarbonil)pirazol smo pretvorili v odgovarjajoči benzamidin preko Pinnerjeve sinteze in amidiniranja s poznejšo obdelavo imidata z amonijevim karbonatom. Surovo zmes smo potem očistili s standardno HPLC tehniko, da smo dobili benzamidin kot belo trdno snov po liofilizaciji LRMS (ES+): 400 (M+H, 100); HRMS: Izrač.: 400.188584, Masa:400.188113 1 HNMR(DMSO-dg, 300MHz) δ: 10.87 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.30 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). Odgovarjajoči benzamidin smo izolirali kot stranski produkt med čiščenjem. LRMS (ES+): 401 (M+H) HRMS (NH3-CI): Izrač. 401.172599 Masa: 410.170225; 1HNMR(DMSO-d6, 300MHz )δ: 10.77 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (kompleks, 3H), 7.36 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
Primer 137
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[4'-(1>2,4-triazol-2-il)-fenil]aminokarbonil]pirazol
Del A. 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-(1,2,4-triazolil)fenil)aminokarbonil)pirazol
Pirazolove kisline klorid smo proizvedli po standardni metodi in ga spojili na 0.18 g komercialno dostopnega 4-(1-N-1,2,4-triazolo)anilina ob uporabi standardnega DMAP spajanja, da smo dobili 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-(1,2,4-triazol-1 il)fenil)aminokarbonil)pirazol. Surovi produkt smo prekristalizirali iz zmesi 2:1 metilen klorida in metanola, da smo dobili produkt kot belo trdno snov. LRMS (NH3-CI): 370 (M+H), 1HNMR(DMSO-d6, 300MHz) δ: 10.57 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (kompleks, 6H), 7.65 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
Del B. Priprava 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-(1,2,4triazolil)fenil)aminokarbonil)pirazola
-164Standardna pretvorba benzonitrila, dobljenega v delu A, v benzamidin preko etil imidata, je pretvorila 0.13 g benzonitrila v benzamidin bis-TFA sol po standardnem HPLC čiščenju. LRMS (ES+): 387 (M+H) HRMS (NH3-CI): Izrač. 387.168182 Masa: 387.166790; 1HNMR(DMSO-d6, 300MHz )δ: 10.70 (s, 1H), 9.39 (s, 2H), 9.20 (2, 1 H), 9.02 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (m, 5H), 7.70 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 2.31 (s, 3H).
Primer 138
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-cikloheksilfenil)aminokarbonil)pirazol
Del A. Priprava 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-cikloheksilfenil)aminokarbonil)pirazola
Pirazolove kisline klorid smo proizvedli s standardno metodo in ga spojili na 0.19 g komercialno dostopnega 4-cikloheksilanilina ob uporabi standardnega DMAP spajanja, da smo dobili 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-cikloheksilfenil)aminokarbonil)pirazol. LRMS (NH3-CI): 385 (M+H), 402 (M+NH4), 1HNMR(DMSO-d6, 300MHz )δ: 10.40 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.92 (s, 1H),
3.31 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.71 (kompleks, 5H), 1.13 (kompleks, 5H).
Del B. Priprava 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4‘-cikloheksilfenil)aminokarbonil)pirazola
Standardna pretvorba benzonitrila, dobljenega v delu A, v benzamidin preko etil imidata, je pretvorila surovi benzonitril v benzamidin TFA sol. Surovi produkt smo očistili s standardnim HPLC čiščenjem. LRMS (ES+); 402 (M+H) HRMS (NH3-CI): Izrač. 402.229386 Masa: 402.227504 1HNMR(DMSO-d6, 300MHz )δ: 10.30 (s, 1H), 9.38 (s, 2H), 9.07 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.71 (kompleks, 5H), 1.32 (kompleks, 5H).
Primer 139
-(3-amidinofenii)-3-metil-5-[[1,1 ']-bifen-4-ilaminokarbonil]pirazol
Del A.
Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-metii-5-[[ 1 ,T]-bifen-4-ilaminokarbonii]pirazola
-165Pirazolove kisline klorid smo proizvedli s standardno metodo in ga spojili na 0.19 g komercialno dostopnega 4-aminobifenila ob uporabi standardnega DMAP spajanja, da smo dobili 1-3-cianofenil)-3-metil-5-[[1,1‘]-bifen-4-ilaminokarbonil]pirazol. LRMS (NH3-CI): 379 (M+H), 396 (M+NH4) HRMS (NH3-CI)·. Izrač.: 396.182436 Masa: 396.191736. 1HNMR(DMSO-d6, 300ΜΗζ)δ: 10.57 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (kompleks, 6H), 7.65 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
Del B. Priprava 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[1 ,T]-bifen-4-ilaminokarbonil]pirazola
Standardna pretvorba benzonitrila, dobljenega v delu B, v benzamidin preko etil imidata, je pretvorila surovi benzonitril v benzamidin TFA sol. Surovi produkt smo očistili s tehniko standardega HPLC čiščenja. LRMS (ES+): 396 (M+H) HRMS (NH3-CI): Izrač.: 396.181736 Masa: 396.182436; 1HNMR(DMSO-dg, 300MHz )δ: 10.60 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 8.99 (s, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.80 (kompleks, 5H), 7.61 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.00 (S, 1H), 2.29 (s, 3H).
Primer 140
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-morfolinofenil)aminokarbonil)pirazol
Del A. 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-morfolinofenil)aminokarbonil)pirazol
Pirazolove kisline klorid smo proizvedli iz pirazolove kisline po standardni metodi in ga spojili na 0.26 g komercialno dostopnega 4-morfolinoanilina ob uporabi standardnega DMAP spajanja, da smo dobili 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'morfolinofenil)aminokarbonil)pirazol. LRMS (NH3-CI): 388 (M+H), 1HNMR(DMSO, 300MHz )δ: 10.30 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.62 (t, 6H), 7.49 (d, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (d, 2H), 3.69 (t, 4H), 3.02 (t, 4H), 2.25 (s, 3H).
Del B. Standardna pretvorba benzonitrila, dobljenega v delu A, v benzamidin preko etil imidata, je pretvorila surovi benzonitril v benzamidin bis-TFA sol. Surovi produkt smo očistili s standardnim HPLC čiščenjem. LRMS (ES+); 405 (M+H) HRMS (NH3-CI); Izrač.: 405.203899 Masa: 405.201545 1HNMR(DMSO-dg, 300MHz )δ: 10.38 (s, 1H), 9.40 (s,
-1662Η), 9.12 (S, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 6.92 (s, 1 H), 6.90 (d, 2H), 3.80 (t, 4H), 3.01 (t, 4H), 2.29 (s, 3H).
Primer 141
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-((2-trifluorometil)tetrazol-1-il)fenil)aminokarbonil] pirazol
Del A. Priprava 4-(2-trifluorometiltetrazolil)nitrobenzena
3.0 g komercialno dostopnega 4-nitroanilina smo obdelali s trifluorometilacetilom v prisotnosti trifluoroocetnega anhidrida, da smo dobili surovi N-trifluoroacetil-4-nitroanilin. LRMS (NH3-CI): 252 (M+NH4); 1HNMR(DMSO-dg, 300MHz )δ: 11.75 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 7.92 (d, 2H). Surovi material smo potem obdelali s trifenilfosfinom v ogljikovem tetrakloridu, da smo dobili kloroimin. 1HNMR(CDCl3, 300MHz )δ: 8.35 (d, 2H), 7.15 (d, 2H). Surovi kloroimin smo ciklizirali na 4-(2-trifluorometiltetrazol)nitrobenzen z natrijevim azidom v acetonitrilu. 1HNMR(CDCl3, 300MHz )δ: 8.54 (d, 2H), 7.80 (d, 2H). Surovi 2trifiuorometiltetrazoloanilin smo triturirali, da smo dobili pol-surovi produkt, ki smo ga katalitsko reducirali v anilin z 10% paladijem na ogljiku. LRMS (NH4-CI): 230 (M+H), 247 (M+NH4), 1HNMR(DMSO-d6, 300ΜΗζ)δ: 7.256 (d, 2H), 6.65 (d, 2H).
Del B. Priprava 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-((2trifluorometil)tetrazolil)fenil)aminokarbonil]pirazola
Pirazolove kisline klorid smo proizvedli po standardni metodi in ga spojili na 0.49 g 4-(2trifluorometiltetrazolo)anilina ob uporabi standardnega DMAP spajanja, da smo dobili 1-(3cianoienil)-3-metil-5-((4'-(2-trifluorometiltetrazol)-1-il-fenil)aminokarbonil)pirazol.LRMS (NH3-CI): 439 (M+H), 461 (M+Na+), 877 (2 M+H), 899 (2M+Na); 1HNMR(DMSO-d6, 300MHz )δ: 10.87 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
Del C. Priprava 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4’-((2trifluorometil)tetrazolil)fenil)aminokarbonil]pirazola
-167Standardna pretvorba benzonitrila, dobljenega v delu B, v benzonitril preko etil imidata, je pretvorila surovi benzonitril v benzamidin TFA sol po HPLC čiščenju. LRMS (ES+): 456 (M+H) HRMS (NH3-CI): Izrač.: 456.150816 Masa: 456.150428; 1HNMR(DMSO-d6, 300MHz )δ: 10.92 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.18 (s, 2H), 7.90 (kompleks, 3H), 7.78 (m, 2H), 7.67 (kompleks, 3H), 7.08 (s, 1H), 2.32 (s, 3H).
Primer 142
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[(4'-((2-trifluqrometil)tetrazol-1-il)fenil)aminokartoonil]pirazol
0.06 g 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4*-(2-trifluorometiltetrazolil)fenil)aminokarbonil)pirazola smo pustili reagirati z 10% paladijem na ogljiku v zmesi TFA in metanola pod vodikovo atmosfero. Po nekaj urah smo reakcijsko zmes filtrirali skozi 2.54 cm celitno plast. Filtrat smo koncentrirali pod znižanim tlakom in ostanek očistili s standardno HPLC metodo, da smo dobili želeno spojino. LRMS (NH4-CI): 443 (M+H) HRMS (NH4-CI): izrač.: 443.155567 masa: 443.155567; 1HNMR(DMSO-d6, 300ΜΗζ)δ: 10.90 (s, 1H), 8.20 (brd. s, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (kompleks, 3H), 6.97 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).
Primer 143 l-iS-amidinofeniO-S-metil-S-ffi^-iN.N-dimetilaminoJkarbonilaminoJfen-l'il)aminokarbonii]pirazol
Del A. Priprava 4-((N,N-dimetilamino)karbonilamino)-1 -nitrobenzena
1.56 g 4-nitroanilina smo obdelali s 0.50 g natrijevega hidrida v 60% oljni disperziji v DMF pri 0°C. Po 20 minutah smo po kapljicah dodali 1.04 ml Ν,Ν-dimetilkarbamil klorida. Zmes pustimo, da se preko noči segreje na sobno temperaturo. Reakcijsko zmes vlijemo v 150 ml ledene vode. Pustimo jo stati 1 h. Oborino izoliramo z vakuumsko filtracijo. LRMS (NH3-CI): 210 (M+H), 227 (M+NH4), 1HNMR(DMSO-d6, 300ΜΗζ)δ: 8.97 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 2.91 (s, 6H).
Del B. Priprava 1 -amino-4-((N,N-dimetilamino)karbonilamino)benzena
-168Obdelamo 1.66 g 4-N,N-dimetilurea nitrobenzena s katalitsko količino 10% paladija na ogljiku v metanolu in namestimo pod 2.41 bar vodika za 1 h. Zmes spustimo skozi 2.54 cm celitno plast in koncentriramo filtrat, da dobimo po visokem vakuumu trdno snov. LRMS (NH3-CI):180 (M+H).
Del C. Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-((N,N-dimetilamino)karbonilamino)fen-1 'il)aminokarbonil]pirazola
0,37 g 4-N,N-dimetilurea anilina smo spojili na 0.46 g N-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5karboksilne kisline klorida s pomočjo standardnega DMAP spajanja v diklorometanu. Dodali smo nekaj kapljic DMF, da smo katalizirali reakcijo. N-(3-Cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksilne kisline klorid smo pripravili po že prej razkritem postopku. Želen produkt smo očistili po standardnih tehnikah čiščenja. LRMS (ES+): 389 (M+H), 411 (M+Na+), 777 (2M+H), 799 (2M+Na), 1 HNMR(DMSO-dg, 300ΜΗζ)δ: 10.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.91 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.29 (s, 3H).
Del D. Priprava 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4,-((N,N-dimetilamino)karbonilamino)fen1 '-il)aminokarbonil]pirazola
Standardna pretvorba benzonitrila, dobljenega v delu C, v benzamidin preko etil imidata, je pretvorila surovi benzonitril v benzamidin TFA sol po HPLC čiščenju. LRMS (ES+): 406 (M+H), 811 (H+-dimer) HRMS (NH3-CI): Izrač.: 406.199148 Masa: 406.198887; 1HNMR(DMSO-dg, 300MHz )δ: 10.37 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.02 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.29 (s, 3H).
Primera 144 in 145
-(S-amidinofeniO-S-metil-S-KATN.N-dietilaminoJfeniOaminokarbonillpirazol (Primer 144) in 1-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-((4,-N,N-dietilamino)fenil)aminokartx)nil)pirazol (Primer 145)
-169DelA. Priprava 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-(N,Ndietilamino)fenil)aminokarbonil]pirazola
Pirazolove kisline klorid smo proizvedli po standardni metodi in ga spojili na 0.24 g komercialno dostopnega N,N-dietil-1,4-fenilendiamina ob uporabi standardnega DMAP spajanja, da smo dobili 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-N,Ndietilaminoanilin)aminokarbonil)pirazol. LRMS (NH3-CI): 374 (M+H), 747 (2M+H); 1 HNMR(DMSO-d6, 300MHz )δ: 10.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.37 (d, 2H), 6.88 (S, 1H), 6.59 (d, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.02 (t. 6H).
Del B. Priprava 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4‘-(N,Ndietilamino)fenil)aminokarbonil]pirazola
Standardna pretvorba benzonitrila, dobljenega v delu B, v benzamidin preko etil imidata, je pretvorila 0.24 g surovega benzonitrila v 0.256 g benzamidin bis-TFA sol po HPLC čiščenju. LRMS (ES+): 391 (M+H) HRMS (NH3-CI): Izrač.: 391.224535 Masa: 391.224109. Med HPLC čiščenjem smo izolirali tudi 0.017 g benzamidina. LRMS (ESI+): 392 (M+H) HRMS (NH3-CI): izrač.: 392.208650 masa: 392.207700.
Primera 146 in 147
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4,-(1-tetrazolil)fenil)aminokarbonil)pirazol (Primer 146) in 1 (3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-((4'-(1 -tetrazolil)fenil)aminokarbonil)pirazol (Primer 147)
Del A. Priprava 4-N-formilaminonitrobenzena
Obdelamo 0.69 g 4-aminonitrobenzena z ocetnim formičnim anhidridom v THF pri 0°C. Potem segrejemo reakcijsko zmes na 55°C za 2h. Koncentriramo zmes pod znižanim tlakom in namestimo preostanek v visok vakuum, da dobimo surovi produkt. LRMS (NH3Cl): 184(M+NH4).
-170Del B. Priprava 4-(1 -tetrazolil)nrtrobenzena
Naredili smo raztopino zgornje spojine, 2.63 g trifenilfosfina, 1.15 g TMS azida in 1.75 g DEAD reagenta v THF. Pustili smo jo mešati 24 h. Reakcijsko zmes smo razredčili z vodo in ekstrahirali z metilen kloridom. Posušili in koncentrirali smo organske ekstrakte, da smo dobili surovi produkt, ki smo ga očistili s standardno kromatografsko tehniko. LRMS (NH3Cl); 209 (M+NH4), 1HNMR(DMSO-d6, 300MHz )δ: 10.35 (s, 1H), 8.48 (d, 2H), 8.20 (d, 2H).
Del C. Priprava 4-(1 -tetrazolil)anilina
Obdelamo 4-(1-tetrazolil)nitrobenzen z 10% paladijem na ogljiku v metanolu in zmes namestimo pod 2.76 bar vodika za 2h. Spustimo reakcijsko zmes skozi 2.54 cm plast celita in koncentriramo filtrat, da dobimo surovi produkt. LRMS (NH3-CI): 162 (M+H), 179 (M+NH4), 1HNMR(DMSO-de, 300ΜΗζ)δ: 9.79 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 6.67 (d, 2H).
Del D. Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-(1 -tetrazolil)fenil)aminokarbonil]pirazola
Pirazolove kisline klorid smo proizvedli po standardni metodi in ga spojili na 0.26 g 4-(1 tetrazolil)anilina ob uporabi standardnega DMAP spajanja, da smo dobili 1 -(3-cianofenil)3-metil-5-((4'-(1-tetrazolil)fenil)aminokarbonil)pirazol. Ta surovi material smo uporabili direktno.
Del E. Priprava 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-(1 -tetrazolil)fenil)aminokarbonil)pirazola
Standardna pretvorba benzonitrila, dobljenega v delu D, v benzamidin preko etil imidata, je pretvorila surovi benzonitril v 0.014 g benzamidin TFA soli po HPLC čiščenju. LRMS (ES+): 388 (M+H) HRMS (NH3-CI): Izrač.: 388.163431 Masa: 388.165343 1 HNMR(DMSO-d6, 300ΜΗζ)δ: 10.79 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.40 (bs, 2H), 8.99 (bs, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (m, 4H), 7.77 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 2.31 (s, 3H). Med HPLC čiščenjem smo izolirali tudi 0.007 g benzamidina. LRMS (ESI+): 799 (2M+Na) 777 (2M+H) HRMS (NH3-CI): izrač.: 389.147447 masa: 389.149952; 1HNMR(DMSO-d6,
-171300ΜΗζ )δ: 10.77 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.87 (m, 6H), 7.51 (m, ΊΗ), 6.96 (s, 1 H), 2.30 (s, 3H).
Primeri 148,149 in 150
-(3-amidinofenii)-3-metil-5-[(4'-(N-acetilpiperizin-1 -il)fenil)aminokarbonil] pirazol, 1 -(3amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-terc-butiloksikarbonilpiperizin-1ii)fenil)aminokarbonil]pirazol in 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4‘-piperizin-1 -ilfenil)aminokarbonil)pirazol
Del A. Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4,-(N-terc-butiloksikarbonilptperizin-1 il)fenil)aminokarbonil]pirazola
Pirazolove kisline klorid smo proizvedli po standardni metodi in ga spojili na 0.23 g 4-(Nboc-piperizin)anilina (ki ga zlahka lahko dobimo iz komercialno razpoložljivega 1-(4nitrofenil)piperizina) ob uporabi standardnega DMAP spajanja, da smo dobili surovi 1 -(3cianofenil)-3-metil-5-((4'-terc-butiloksikarbonilpiperizin-1-fenil)aminokarbonil)pirazol.
Surovi produkt smo očistili s standardno kromatografsko tehniko. LRMS (NH3-CI):487 (M+H) 1 HNMR(DMSO-d6, 300ΜΗζ)δ: 10.60 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.47 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.88 (d, 2H), 3.41 (kompleks, 4H), 3.01 (kompleks, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
Del B. Priprava 1 -(3-amidoksimfenil)-3-metil-5-[(4'-(N-terc-butiloksikarbonilpiperizin-1 il)fenil)aminokarbonil]pirazola
Obdelamo 0.29 g 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-N-terc-butiloksikarbonilpiperizin-1 ilfenil)aminokarbonil)pirazola z 0.15 g hidroksilamin hidroklorida in 0.11 g natrijevega karbonata v zmesi etanola in vode. Reakcijsko zmes 5 ur segrevamo ob refluksu. Reakcijsko zmes obdelamo z vodnimi izpiranji, posušimo nastale organske ekstrakte in jih koncentriramo v vakuumu, da dobimo surovi amidoksim.
-172Del C. Priprava 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-terc-butiloksikarbonilpiperizin-1il)fenil)aminokarbonil]pirazola in 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4‘-(N-acetilpiperazin-1 il)fenil)aminokarbonil]pirazola
Surovi amidoksim obdelujemo z ocetno kislino in ocetnim anhidridom 5 h. K reakcijski zmesi dodamo katalitsko količino 10% paladija na ogljiku in vse skupaj postavimo na Parrov hidrogenator pri 3.44 bar za 5 h. Spustimo skozi 3.54 cm plast celita in filtrat koncentriramo, da dobimo surovi benzamidin. Očistimo ga s standardno HPLC tehniko. Nacetilne spojine LRMS (ES+): 446 (M+H, 100) HRMS (FAB+): izrač. -446.230448 masa -446.231327 1HNMR(DMSO-d6, 300MHz )δ: 10.33 (s, 1H), 9.39 (bs, 2H), 9.04 (bs, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). 1-(3-Amidinofenil)-3-metil-5-[(4‘-(Nacetilpiperazin-1-il)fenil)aminokarbonil]pirazol smo izolirali kot stranski produkt poleg Nboc spojine LRMS (ES+): 504 (M+H) HRMS (NH3-CI): izrač. -504.272313 masa -504.272536 1HNMR(DMSO-d6, 300MHz )δ: 10.34 (s, 1H), 9.38 (bs, 2H), 9.05 (bs, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
Del D. Priprava 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-piperizin-1 il)fenil)aminokarbonil]pirazola
0.043 g 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-N-terc-butiloksikarbonilpiperizin-1 fenil)aminokarbonil)pirazola smo obdelovali s TFA pri sobni temperaturi 3 h. Reakcijsko zmes smo koncentrirali pod znižanim tlakom, da smo dobili surovi produkt. Surovi material smo očistili s standardno HPLC tehniko. LRMS (ES+): 404 (M+H) HRMS (NH3-CI): izrač. 404.219884 masa -404.221193 1HNMR(DMSO-d6, 300MHz )δ: 10.36 (s, 1H), 9.39 (bs, 2H), 9.18 (bs, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.92 (m, 3H), 3.22 (m, 8H), 2.29 (s, 3H).
Primer 151
1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-((4'-cikloheksilfenil)aminokarbonil)pirazol
-173Del A. Priprava 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-((4'cikloheksilfenil)aminokarbonil)pirazola
0.25 g N-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-karboksilne kisline smo pretvorili v njen odgovarjajoči kislinski klorid po standardnem postopku in ga pustili reagirati z 0.15 g 4cikloheksilanilina v prisotnosti DMAP v metilen kloridu, da smo dobili naslovno spojino po obdelavi in čiščenju s standardno kromatografsko tehniko. LRMS (ES+): 461 (M+Na+), 899 (Na+-dimer), 1HNMR(DMSO-dg, 300ΜΗζ)δ: 10.57 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (t, 1 H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 2.41 (kompleks, 1H), 1.70 (kompleks, 5H), 1.25 (kompleks, 5H).
Del B. Priprava 1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-((4'cikloheksilfenil)aminokarbonil)pirazola
Ciano derivat smo pretvorili v amidino derivat preko amidoksima, kot smo že prej opisali. Amidoksim smo reducirali v benzamidin s pretvorbo v odgovarjajoč acetat z ocetno kislino oz. ocetnim anhidridom in katalitsko redukcijo z 10% paladijem na ogljiku pod vodikovo atmosfero, kot smo tudi že prej opisali. Surovi produkt smo očistili s standardno HPLC tehniko, da smo dobili TFA sol. LRMS (ES+): 456 (M+H) HRMS (NH3-CI): izrač,456.199783 masa-456.201120 1HNMR(DMSO-d6, 300ΜΗζ)δ: 10.62 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.16 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.69 (s, 1H, 7.50 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 2.41 (kompleks, 1H), 1.69 (kompleks, 5H), 1.25 (kompleks, 5H).
Primer 152 l-iS-amidinofeniO-S-metil-S-tU^N-morfolinoJ-^-klorofeniOaminokarboniljpirazol
Del A. Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-morfolino)-3'klorofenil)aminokarbonil]pirazola
N-(3-Cianofenil)-3-metit-pirazol-5-karboksiino kislino smo pretvorili v njen odgovarjajoči kislinski klorid po standardnem postopku. 0.30 g kislinskega klorida smo pustili reagirati z 0.26 g komercialno razpoložljivega 2-kloro-4-morfolinoanilina v prisotnosti DMAP v
-174metilen kloridu, da smo dobili produkt po predelavi in čiščenju s standardno kromatografsko tehniko. LRMS (ES+): 422 (M+H), 1HNMR(DMSO-dg, 300MHz )δ: 10.57 (S, 1H), 8.13 (S, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 2.41 (kompleks, 1H), 1.70 (kompleks, 5H), 1.25 (kompleks, 5H).
Del B: Priprava 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4,-(N-morfolino)-3'klorofenil)aminokarbonil]pirazola
Ciano derivat smo pretvorili v amidino derivat preko amidoksima, kot smo že prej opisali. Amidoksim smo reducirali v benzamidin s pretvorbo v odgovarjajoč acetat z ocetno kislino oz. ocetnim anhidridom in katalitsko redukcijo acetata z 10% paladijem na ogljiku pod vodikovo atmosfero, kot smo tudi že prej opisali. Surovi produkt smo očistili s standardno HPLC tehniko, da smo dobili bis TFA sol. LRMS (ES+): 439 (M+H) HRMS (NH3-CI): izrač. 439.164927 ugotovljeno 439.163814 1HNMR(DMSO-d6, 300MHz )δ: 10.54 (s, 1H), 9.38 (s, 2H), 9.06 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.69 (t, 4H), 2.88 (t, 4H), 2.46 (m, 3H).
Primer 153
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-b(fen-4-il)aminokarbonil]-3-(metiltio)pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. Priprava etil N-(3-cianofenil)glicina
K raztopini 15.11 g (128 mmol) 3-aminobenzonitrila v 200 ml DMF pod Ng smo dodali 23.50 g (141 mmol) etil bromoacetata in 14.95 g (141 mmol) brezvodnega natrijevega karbonata. Zmes smo segrevali pri 70°C 5 h in potem ohladili na sobno temperaturo. Dodali smo vodo (500 ml) in zmes močno mešali, dokler se ni tvorila oborina. Trdno snov smo zbrali, sprali s 100 ml vode in posušili v vakuumu, da smo dobili 19.97 g (76%) želene spojine kot rumeno-oranžno trdno snov. 1HNMR(CDCl3) δ: 7.26 (t, 1H); 7.03 (d, 1 H); 6.81 (d, 1 H); 6.79 (s, 1 H); 4.53 (br s, 1 H); 4.03 (q, 2H); 3.92 (d, 2H); 1.21 (t, 3H).
Del B. Priprava N-(3-oianofenil)glicina
-175K raztopini 17.00 g (83.2 mmol) etil N-(3-cianofenil)glicina v 100 ml THF pod N2 smo dodali 3.67 g (87.4 mmol) litijevega hidroksid monohidrata v 20 mi vode. Po 15 urah smo zmes nakisali s koncentrirano klorovodikovo kislino na pH 3 in tvorila se je oborina. Trdno snov smo zbrali, sprali s 100 ml vode in potem posušili v vakuumu, da smo dobili 14.15 g (97%) želene spojine kot svetlo rumeno trdno snov. 1 HNMR(CDCl3)0: 7.28 (dt, 1 H); 7.05 (dd, 1H); 6.83 (dd, 1H); 6.82 (d, 1H); 4.00 (s, 2H).
Del C. Priprava N-(3-cianofenil)-N-nitrozoglicina
Natrijev nitrit (5.54 g, 80.3 mmol) v 15 ml vode smo dodali k suspenziji N-(3cianofenil)glicina (14.15 g, 80.3 mmol) v 65 ml vode pod N2. To smo pustili mešati pri sobni temperaturi 14 ur. Raztopino smo nakisali s koncentrirano klorovodikovo kislino na pH 3 in tvorila se je oborina. Trdno snov smo zbrali, sprali s 50 ml vode in potem posušili v vakuumu, da smo dobili 16.06 g (98%) želene spojine kot sivo trdno snov. 1HNMR(CDCI3)5: 13.22 (br s, 1H); 8.10 (dd, 1H); 7.99 (ddd, 1H); 7.87 (dd, 1H), 7.72 (t, 1H), 4.78 (s, 2H).
Del D. Priprava 1 -(3-cianofenil)-4-oksi-1,2,3-oksadiazola
N-(3-Cianofenil)-N-nitrozoglicin (6.97 g, 34 mmol) smo raztopili v 32 ml ocetnega anhidrida in segrevali pri 70°C 5 ur. Reakcijsko zmes smo ohladili in potem vlili v 200 ml mešanice ledu in vode. Po mešanju 30 minut, da se je razgradil presežek ocetnega anhidrida, smo reakcijsko zmes filtrirali, da smo zagotovili 5.99 g (94%) bele trdne snovi. 1HNMR(CDCI3)0: 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.4, 1H), 7.99 (d, J=7.7, 1H), 7.82 (dd, J=8.4, 7.7, 1H), 6.81 (s, 1H).
Del E. Priprava 1 -(3-cianofenil)-4-oksi-5-metiltio-1,2,3-oksadiazola
1-(3-Cianofenil)-4-oksi-1,2,3-oksadiazol (1.48 g, 7.9 mmol) smo raztopili v 30 ml suhega DMSO in ohladili na 0°C. Acetil klorid (1.25 g, 15.9 mmol) smo dodali zelo počasi z injekcijsko brizgalko pod površino tekočine pod N2. Reakcijsko zmes smo pustili mešati
-176pri sobni temperaturi 14 ur. Reakcijsko zmes smo razredčili s 100 ml Et20 in dvakrat sprali s 25 ml nasičenega vodnega NaHCO3. Potem smo jo trikrat sprali s 25 ml vode, da smo odstranili DMSO. Organski ekstrakt smo posušili z MgSO4 in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili rdečo trdno snov, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja. MS (NH3-CI) m/z 234.0 (M+H).
Del F. Priprava metil 1-(3-cianofenil)-3-metiltio-pirazol-5-karboksilata
Surovi 1-(3-cianofenil)-4-oksi-5-metiltio-1,2,3-oksadiazol (0.95 g, 3.90 mmol) in metil propriolat (3.28 g, 39.1 mmol) smo raztopili v 40 ml CH2CI2 in kvarčno reakcijsko posodo smo očistili z N2- Reakcijsko zmes smo obsevali v fotokemijskem reaktorju Rayonet RPR100 14 ur. Surovi produkt smo koncentrirali v vakuumu in potem kromatografirali z 20% EtOAc v heksanu na silikagelu, da smo dobili 0.34 g (32%) rumene trdne snovi. 1HNMR(CDCI3)6: 7.77 (t, J=1.8, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.57 (t, J=8.1, 1H); 6.94 (s, 1H); 3.83 (s, 3H); 2.57 (s, 3H).
Del G. Priprava 1 -(3-cianofenil)-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]-3-(tiometil)pirazola
4-Amino-2‘-metilsulfonil-[1,1 'Jbifenil (65.7 mg, 0.216 mmol) smo suspendirali v 2 ml CH2CI2 in 0.51 ml 2M raztopine trimetilaluminija v heptanu dodali počasi s injekcijsko brizgalko. Reakcijsko zmes smo mešali 30 minut pri sobni temperaturi in dodali metil 1-(3cianofenil)-3-metiltio-pirazol-5-karboksilat (56.2 mg, 0.206 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi dodatnih 14 ur. Aluminijev reagent smo nakisali s previdnim dodatkom 1N HCI na pH 2. Potem smo reakcijsko zmes trikrat ekstrahirali z 10 ml CH2CI2. Združene organske ekstrakte smo sprali z vodo in slanico, posušili preko MgSO4 in topilo uparili. Želen produkt smo dobili (83 mg, 74%) po silikagelni kromatografiji s 30% EtOAc v heksanu. 1HNMR(CDCI3 )δ: 8.16 (dd, J=7.7, 1.5, 1H); 7.84 (br s, 1H); 7.84 (t, J=1.8, 1H); 7.76 (m, 1H); 7.70-7.46 (m, 8H); 7.50 (d, J=8.8, 2H); 7.25 (d, J=7.5,1H); 6.81 (s, 1H); 2.62 (s, 3H).
-177Del H. Priprava 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]3-(metiltio)pirazoia, trifluoroocetne kisline soli
1-(3-Cianofenil)-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1,]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(tiometil)pirazol (83 mg, 0.15 mmol) smo raztopili v 5 ml metanola in 10 ml kloroforma. Reakcijsko zmes smo ohladili v ledeni kopeli in vanjo 30 minut uvajali plin HCI, da smo raztopino nasitili. Zmes smo zamašili in pustili mešati pri sobni temperaturi 14 ur. Topila smo odstranili v vakuumu in nastalo trdno snov uporabili v naslednji stopnji.
Imidat, ki se je tvoril zgoraj, smo dodali k 0.15 g (1.6 mmol) amonijevega karbonata in 10 ml metanola. Zmes smo pustili mešati pod N2 14 ur. Topilo smo odstranili pri znižanem tlaku. Surovi benzamidin smo očistili s HPLC (C18 reverzna faza) ob eluiranju z 0.5% TFA v H2O/CH3CN, da smo dobili 64 mg (84%) želene soli. 1HNMR(DMSO-d5)5: 10.66 (s, 1 H); 9.41 (br s, 2H); 8.97 (br s, 2H); 7.96 (m, 2H); 7.79-7.66 (m, 7H); 7.63 (d, J=9.0, 2H); 7.56 (t, J=6.6, 1H); 7.33 (d, J=9.0, 2H); 7.27 (m, 1H); 7.19 (s, 1H); 2.55 (s, 3H). HRMS 507.1268 (M+H).
Primera 154 in 155
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3(metilsulfonil)pirazol, trifluoroocetne kisline sol (Primer 154) in 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metilsulfonil)pirazol, trifluoroocetne kisline sol (Primer 155)
K raztopini 1 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3(metiltio)pirazola, trifluoroocetne kisline soli (54 mg, 0.11 mmol) v 10 ml metanola smo ®
dodali Oxone (66 mg, 0.11 mol) in reakcijsko zmes mešali 14 ur. Topilo smo odstranili pri znižanem tlaku. Surovi sulfoksid smo očistili s HPLC (C18 reverzna faza) ob eluiranju z 0.5% TFA v H2O/CH3CN, da smo dobili 22 mg (38%) želene soli. 1HNMR(DMSO-d6)5: 10.84 (s, 1H); 9.43 (br s, 2H); 9.00 (br s, 2H); 8.00 (s, 1H); 7.99 (m, 1H); 7.87 (m, 2H); 7.75 (m, 2H); 7.65 (d, J=9.6, 2H); 7.56 (m, 2H); 7.34 (d, J=8.4, 2H); 7.27 (m, 3H); 2.99 (s, 3H). HRMS 523.1220 (M+H). Drug produkt, sulfon, (28 mg, 47%), smo izolirali iz kolone. 1HNMR(DMSO-dg)6: 10.89 (s, 1H); 9.52 (br s, 2H); 9.09 (br s, 2H); 8.09 (s, 1H); 8.06 (d,
-178J=7.3, 1H); 7.98 (m, 2H); 7.86 (s, 1H); 7.84 (t, J=9.0, 1H); 7.72 (d, J=8.8, 2H); 7.64 (m, 2H); 7.41 (d, J=8.4, 2H); 7.33 (m, 3H); 3.45 (s, 3H). HRMS 539.1175 (M+H).
Primer 156
-(3-aminokarbonilfenil)~5-[(2'-trifluorometil-[1,1 ']-bifen-4-il)metil]tetrazol
Naslovno spojino smo pripravili po metodi, ki smo jo že prej opisali. 1HNMR(DMSO-dg)0: 5.85 (s, 2H); 7.10 do 8.25 (m, 12H). MS (ESI) 424.14 (M+H)+.
Primer 157
-(3-aminokarbonilfenil)-5-{[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)metil}tetrazol
Naslovno spojino smo pripravili po metodi, ki smo jo že prej opisali. 1HNMR(DMSO-dg)0: 5.85 (s, 2H); 7.15 do 8.25 (m, 12H). MS (ESI) 435.12 (M+H)+.
Primer 158
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-ciklopentiloksifenil)aminokarbonil]-3-metil-pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Standardni protokol spajanja 4-ciklopentiloksi-anilina (dobljenega z nadomestitvijo
4- fluoronitrobenzena z anionom ciklopentanola, ki mu je sledila katalitska (10% Pd/C) redukcija v metanolu) s kislinskim kloridom, dobljenim za N1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol5- karboksiino kislino sta dala amidni prekurzor kot bledo rumeno olje; 1HNMR(CDCl3)5: 7.79 (bs, 1H), 7.75-7.50 (m, 7H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 6H), 1.60 (bm, 2H), 2.30 (m, 3H) ppm; ESI masni spekter m/z (rel. intenziteta) 387 (M+H, 100).
Del B: Naslovno spojino smo dobili kot brezbarvne kristale po čiščenju (s standardnimi tehnikami), sledeč standardno Pinnerjevo amidinsko reakcijsko zaporedje. 1 HNMR(DMSO-d6)5: 10.39 (s, 1H), 9.42 (bs, 2H), 9.05 (bs, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.82-7.68 (cp, 3H), 7.71 (d, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (d, 2H), 4.77 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.84-1.59 (cp, 8H) ppm; ES masni spekter m/z (rel. intenziteta) 404.2 (M+H, 100).
-179Primer159
1-(3-amidinofenil)-5-[(3-((pirid-2-il)metilamino)fenil)aminokarbnill-3-metil-pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Standardno spajanje 3-((pirid-2-il)metilamino)anilina [dobljenega v dvestopenjskem zaporedju (kondenzacija in redukcija) iz 3-nitroanilina in 2piridilkarboksaldehida je dalo želen derivat bis anilina; 1HNMR(CDCI3) δ: 8.58 (d, J = 5.13, 1 H); 7.67 (t, J = 7.69, 1 H); 7.35 (d, J = 7.69, 1H); 7.19 (m, 1 H); 6.99 (t, J = 7.69, 8.06, 1H); 6.14 (m, 2H); 6.01 (m, 1H); 4.66 (brd, 1H); 4.44 (s, 2H); 3.56 (brd, 2H) ppm; Analiza masnega spektra (NH3-CI) 200 (M+H, 100)].
S kislinskim kloridom, dobljenim iz 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-karboksilne kisline, smo dobili spojen benzonitrilni prekurzor, ki smo ga potem podvrgli standardni Pinnerjevi amidinski reakcijski sekvenci, da smo dobili želeno benzamidinsko spojino kot brezbarvne kristale;1 HNMR(DMSO)5:10.28 (s, 1H); 9.42 (s, 2H); 9.08 (s, 2H); 8.58 (d, J = 4.39, 1H); 7.83 (m, 3H); 7.72 (m, 2H); 7.46 (d, J = 8.06, IH); 7.40 (t, J = 5.49, 6.59, 1H); 7.01 (m, 3H); 6.88 (d, J = 8.05, 1H); 6.34 (d, J = 8.06, 1H); 4.39 (s, 2H); 2.31 (s, 3H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 426.1 (M+H, 100); HRMS za C24H24N7O 426.204234 (izrač.), 426.201998 (ugotovljeno).
Primer 160
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-imidazolil)fenil)aminokarbonil]pirazol
Del A. Priprava N-(4-nitrofenil)imidazola
4-lmidazolo-nitrobenzen (5 g) smo hidrogenirali (10% Pd/C) v 200 ml metanola 20 h. Reakcijsko zmes smo filtrirali skozi plast celita in odparili topilo, da smo dobili 3.99 g surovega produkta, ki smo ga direktno uporabili v naslednji stopnji. Analiza masnega spektra (H2O-GC/MS): 160 (M+H, 100).
Del B. Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-imidazolil)fenil)aminokarbonil]pirazola
-180Produkt iz dela A smo potem spojili na 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksilno kislino preko metodologije kislinskega klorida, ki smo jo že prej opisali, da smo dobili želen amid, ki smo ga potem očistili po standardnih HPLC tehnikah na reverzni fazi, da smo dobili želen material. 1HNMR(DMSO-dg, 300ΜΗζ)δ: 10.73 (s, 1H), 9.35 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90-7.60 (kompleks, 8H), 7.0 (s, 1H), 2.30 (s, 3H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 369 (M+H, 100); HRMS izrač. masa 369.146384; ugotovljeno 369.145884.
Del C. Priprava 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(Nimidazolil)fenil)aminokarbonil]pirazola
Produkt iz dela B smo potem podvrgli zaporedju standardne Pinnerjeve amidinske reakcije, da smo dobili želen benzamidin po HPLC čiščenju. 1HNMR(DMSO-dg, 300ΜΗζ)δ: 10.65 (s, 1H), 9.40 (bs, 2H), 9.00 (bs, 2H), 8.19 (S, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.55 (kompleks, 8H), 7-06 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.30 (s, 3H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 386 (M+H, 100). HRMS (FAB), izrač. masa 386.172933; ugotovljena 386.173388.
Primer 161
1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-[(4'-(N-rnorfolino)-3-klorofenil)arninokarbonil]pirazol
Del A. Priprava 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-[(4’-(N-morfolino)-3klorofenilaminokarbonil]pirazola
Standardno spajanje komercialno razpoložljivega 2-kloro-4-morfolinoanilina z N-(3cianofenil)-3-trifluorometil-pirazol-5-karboksilno kislino preko njenega kislinskega klorida pod običajnimi pogoji je dalo želen spojen produkt. 1HNMR(DMSO-dg, 300ΜΗζ)δ: 10.66 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (kompleks, 3H), 7.50 (dd, 1H), 7.14 (d, 2H), 3.70 (m, 4H), 2.90 (m, 4H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 476 (M+H, 100).
-181Del B: Priprava 1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-((4'-N-morfolino)-3klorofenil)amin0karbonil)pirazola
Ciano spojino iz dela A smo pretvorili v amidino derivat preko amidoksima, kot smo že prej opisali. Amidoksim smo reducirali v naslovno spojino (ocetna kislina/ocetni anhidrid in katalitska redukcija acetata z 10% paladijem na ogljiku pod vodikovo atmosfero) kot smo že prej opisali. Surovi produkt smo očistili s standasrdno HPLC tehniko, da smo dobili želeno spojino kot njeno bis TFA sol. 1HNMR(DMSO-d6, 300ΜΗζ)δ: 10.73 (s, 1H), 9.41 (bs, 2H), 9.09 (bs, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.73 (kompleks, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.14 (d, 1 H), 3.69 (kompleks, 4H), 2.89 (kompleks, 4H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 493 (M+H, 100); HRMS(FAB+); izrač.-493.136662, ugotovljeno 493.136951.
Pimer 162
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-pirolidinokarbonil)-3'-klorofenil)aminokarbonil]pirazol
Del A; Priprava 4‘-pirolidinokarbonil-3-kloronitrobenzena
K diklorometanski raztopini 4-nitro-3-klorobenzojske kisline (1.61 g) smo dodali Nmetilmorfolin (1.93 ml) in izobutilkloroformat (1.04 ml), ki jima je sledil dodatek pirolidina (0.67 ml) in reakcijsko zmes segreli na sobno temperaturo. Koncentriranje reakcijske zmesi, ki sta mu sledili obdelava z vodo in ekstrakcija z etil acetatom so dali surovi produkt, ki smo ga uporabili direktno v naslednji reakciji. LRMS(NH3-CI); 255 (M+H).
Del B. Priprava 4'-(pirolidinokarbonil)-3-kloroanilina
Surovi 4'-(pirolidinokarbonil)-3-kloronitrobenzen smo obdelali s katalitsko količino 10% paladija na ogljiku v 20 ml metanola in namestili pod 0.69 bar vodika za 15 h. Zmes smo spustili skozi 2.54 cm plast celita in filtrat koncentrirali. Ostanek smo sprali z etil acetatom in 3x20 ml porcijami 1.0 M HCI, posušili (magnezijev sulfat) in koncentrirali v vakuumu. Prekristaiizirali smo ga iz zmesi metilen klorida in metanola, da smo dobili 1.80 g kristaliničnega 4'-karboksamidopirolidino-3-kloroanilina. 1HNMR(DMSO-dg, 300ΜΗζ)δ:
-1826.94 (d, 1H, J=8.42), 6.55 (d, 1H, J=1.83), 6.47 (dd, 1H, J=8.43, J=7.69), 3.36 (t, 2H, J=6.23, J=6.95), 3.09 (t, 2H, J=6.22, J=6.23), 1.78 (m, 4H) ppm; Analiza masnega spektra (NH3-CI): 225 (M+H, 100).
Del C. Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-(pirolidinokarbonil)-3klorofenil)]aminokarbonil)pirazola
Standardno spajanje produkta iz dela B s kislinskim kloridom, dobljenim iz klorida 1 -(3cianofenil)-3-metil-pirazol-5-karboksilne kisline, je dalo želen spojen produkt. 1HNMR(DMSO-d6, 300ΜΗζ)δ: 10.71 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.42 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.80 (m, 4H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 434 (M+Na, 100).
Del D. Priprava 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(pirolidinokarbonil)-3klorofenil)aminokarbonil]pirazola
Benzonitrilni produkt iz dela C smo potem pretvorili v želeni benzamidin s standardnimi pogoji, kot smo že prej opisali. Čiščenje s HPLC na reverzni fazi je dalo naslovno spojino kot njeno trifluoro-acetatno sol. 1HNMR(DMSO-dg, 300ΜΗζ)δ: 10.73 (s, 1H), 9.38 (s, 2H), 9.04 (S, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.41 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.82 (m, 4H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 451 (M+H, 100). HRMS(CI): zap. 451.164788 izrač. 451.164927.
Primer 163
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-morfolinokarbonil)-3-klorofenil)aminokarbonil]pirazol
Del A. Priprava 4-(N-morfolinokarbonil)-3-kloronitrobenzena
K diklorometanski raztopini 4-nitrobenzoil klorida (2.41 g) smo dodali morfolin (3.40 ml) v 75 ml metilen klorida pri 0°C. Reakcijsko zmes smo segreli na sobno temperaturo v teku 20 h, potem smo jo razredčili z vodo (100 ml). Organsko plast smo ločili, sprali z vodo (50
-183ml), 1.0 M HCI (50 ml), posušili (magnezijev sulfat) in koncentrirali v vakuumu. Surovi material smo direktno uporabili v naslednji stopnji brez nadaljnjega čiščenja. Analiza masnega spektra (NH3-CI): 237 (M+H, 100). Produkt, ki smo ga dobili zgoraj smo potem podvrgli katalitski redukciji (10% paladija na ogljiku v 60 ml metanola in namestili pod 4.14 bar vodika za 3 h), filtrirali skozi plast celita in uparili, da smo dobili želen derivat anilina. 1HNMR(DMSO-dg, 300ΜΗζ)δ: 7.09 (d, 2H), 6.50 (d, 2H), 3.54 (t, 4H), 3.44 (t, 4H), 3.29 (s, 2H) ppm; Analiza masnega spektra (NH3-CI): 207 (M+H, 100).
Del B. Priprava l-O-cianofeniO-S-metil-S-fHHN-morfolinokarboniO-Sklorofenil)aminokarbonil]pirazola
Standardno spajanje produkta iz dela A s kislinskim kloridom, dobljenim iz N-(3cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksilne kisline, ki mu je sledila običajna obdelava sta dala želen produkt po silikagelni kolonski kromatografiji (olje); 1 HNMR(DMSO-dg, 300ΜΗζ)δ: 10.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J=7.69), 7.75 (dd, 1H, J=8.06, J=8.06), 7.70 (d, 2H, J=8.42), 7.63 (t, 1H, J=7.69, J=8.05), 7.37 (d, 2H, J=8.06), 6.98 (s, 1H), 3.28 (d, 8H, J=6.96), 2.28 (s, 3H); Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 438 (M+Na), 416 (M+H, 100).
Del C. Priprava 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(Nmorfolinokarbonil)fenil)aminokarbonil]pirazola
Standardna pretvorba produkta iz dela B v benzamidin je po čiščenju s HPLC na reverzni fazi dala želen produkt. 1HNMR(DMSO-dg, 300ΜΗζ)δ: 10.66 (s, 1H), 9.38 (bs, 2H), 9.04 (bs, 2H), 7.90 (d, 1H, J=9.52), 7.78 (d, 1H, J=7.33), 7.73-7.62 (kompleks, 4H), 7.37 (d, 2H, J=8.42), 7.00 (s, 1H), 3.55-3.46 (kompleks, 8H), 2.30 (s, 3H). Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 433 (M+H, 100); HRMS ugot. 433.199045; izrač. 433.198814.
Primer 164
1-(3-Cianofenil)-5-[(4,-(N-imidazolil)fenil)aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazol, trifluoroocetna kislina
-1841-(3-Cianofenil)-3-trifluorometil-pirazol-5-il karboksilno kislino (0.5 g, 1.8 mmol) smo spojili s 4-imidazoil anilinom (0.3 g, 1.8 mmol) pri standardnih pogojih in očistili s HPLC, da smo dobili 0.67 g (71%) produkta. 1 HNMR(DMSO-dg) δ: 10.99 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.22 (d, J=5.49 Hz, 2H), 8.04 (d, J=7.69 Hz, 1H)j 7.96 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.89 (s+d, J=8.79 Hz, 3H), 7.80 (m, 4H) ppm; HRMS 423.118119 (izrač.), 423.116015 (ugot.); Analiza, izračunana za C2-|H-|3F3N5O(TFA): C:51.50, H:2.63, N;15.67, ugotovljeno C:51.52, H.2.71, N.15.49.
Primer 165
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(N-imidazolil)fenii)aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazol, trifluoroocetna kislina
-(3-Cianofenil)-5-[(4'-imidazol-1 -itfenil)aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazol smo podvrgli standardnemu Pinnerjevemu amidinskemu reakcijskemu zaporedju in očistili pod standardnimi pogoji, da smo dobili naslovni amidin (79%).1 HNMR(DMSO-dg) δ: 11.02 (s, 1H), 9.46 (s, 1.5H), 9.42 (s, 1H), 9.22 (s, 1.5H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (t, J=7.69Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.80 (m, 3H), 7.79 (d, J=9.0Hz, 2H) ppm; HRMS 440.144668 (izračunano), 440.144557 (zapaženo); Analiza, izračunana za C2iH-|6F3N7O(TFA)2 (H2O)1: C:43.81, H:2.94, N:14.30, ugotovljeno C:43.76, H:2.70, N:13.95.
Primer 166
1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(N-metiltetrazolon-1-il)fenil)aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazol, trifluoroocetna kislina
Del A. 4-Nitrobenzojsko kislino smo pretvorili v 4-nitrofeniltetrazolon po postopku Toselli, M. in Zeneratio, P., J.C.S. Perk. Trans. 1992, 1, 1101. 1 HNMR(DMSO-dg) δ: 8.46 (d, j=9.15Hz, 2H), 8.22 (d, j=9.16Hz, 2H).
Del B. K 4-nitrofeniltetrazolonu (0.8 g, 3.9 mmol) v DMF (10 ml) smo pri 0°C dodali jodometan (0.38 ml) in 60% natrijev hidrid (0.23 g). Reakcijsko zmes smo pustili, da se je segrela na sobno temperaturo in jo mešali 24h. Reakcijsko zmes smo razredčili z vodo in
-185ekstrahirali z etil acetatom in posušili (MgSO4). Surovi produkt smo očistili s kromatografijo na silikagelu in prekristalizirali iz zmesi metilen klorida in heksana, da smo dobili 0.35 g (41%) produkta, MS (DCI) m/z 192 (M+H-NO)+, 209 (Μ+ΝΗ4-Ν0)+
Del C. Nitro spojino (0.215 g, 0.97 mmol) iz dela B smo hidrogenirali pod 1.013 bar vodika v prisotnosti katalitske količine 10% paladija na ogljiku v anilin. Analiza masnega spektra (DCI) m/z 192 (M+H)+, 209 (M+NH4)+
Del D. 1-(3-Cianofenil)-3-trifluorometil-pirazol-5-il karboksilno kislino (0.38 g, 1.4 mmol) smo spojili z anilinom iz dela C po standardnem postopku, da smo dobili nitril v 43% dobitku. 1HNMR(CDCI3)5: 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J=9.16 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.67 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 3.71 (s, 3H) ppm; MS (ESI) m/z= 454.9 (M+H)+, 477 (M+Na)+
Del E. Nitril iz dela D smo podvrgli standardnim Pinnerjevim pogojem, da smo dobili naslovni amidin v 53% dobitku. 1 HNMR(DMSO-d8)6; 10.93 (s, 1H), 9.46 (s, 1.5 H), 9.12 (S, 1.5H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.69Hz, 2H), 7.84 (s, 4H), 7.81 (m, 2H), 3.61 (s, 3H) ppm; HRMS 472.145731 (izračunano), 472.145205 (ugotovljeno); Analiza, izračunana za C20H16F3N9O2 (TFA)1.2: C.44.23, H:2.85, N:20.73, ugotovljeno C:44.40, H:2.85, N:20.15.
Primer 167
-(3'-Aminokarbonilfenil)-5-[(2‘-aminosulfonilfenil-[1,1 ']-bifen-4-il)metilkarbonil]-3-metilpirazol
Naslovni amid smo izolirali iz Pinnerjeve reakcije s HPLC separacijskimi protokoli. 1HNMR(DMSO-d6) δ: 10.63 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (dd, j=2.19, 7.32Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.53 (m+d, j=7.33Hz, 3H), 7.44-7.26 (m, 6H), 7.21 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.33 (s, 3H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 497 (M+Na, 100) 433 (M+H).
Primer 168
-1861 -(3-amidinofenil)-5-((4'-(pirolidinometil)fenil)aminokarbonil]-3-metil-pirazol trifluoroocetne kisline sol
Standardno spajanje 4-(pirolidinometil)anilina s kislinskim kloridom, dobljenim iz 1-(3cianofenil)-3-metil-pirazol-5-karboksilne kisline, je dalo spojeni benzonitrilni prekurzor, ki smo ga potem podvrgli standardni Pinnerjevi amidinski reakcijski sekvenci, da smo po čiščenju naslovno spojino dobili kot brezbarvne kristale; 1HNMR(DMSO) δ: 10.69 (s, 1H);
9.42 (s, 2H); 9.20 (s, 2H); 7.96 (s, 1H); 7.84 (m, 1H); 7.75-7.68 (m, 4H); 7.48 (d, 2H, J=8.79); 7.04 (s, 1H); 4.31 (m, 2H); 3.35 (brd, 2H); 3.05 (brd, 2H); 2.34 (s, 3H); 2.05 (brd, 2H); 1.85 (brd, 2H) ppm; ESI masni spekter m/z (rel. intenziteta) 403 (M+H, 100); HRMS, ugotovljen za 023Η27ΝθΟ 403.224635 (izrač.), 403.222719 (zap.).
Primer 169
-(3-aminofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol
Del A: K komercialno dostopnemu 3-nitrofenilhidrazin hidrokloridu (1.00 g, 5.27 mmol) v 15 ml absolutnega etanola smo dodali 1,1,1-trikloro-4-metoksi-3-penten-2-on (1.15 g, 5.27 mmol) in reakcijsko zmes refluktirali 12 h. Topilo smo uparili in ostanek podvrgli silikagelni flash kromatografiji ob eluiranju z 20% etil acetata v heksanu. Prva frakcija, ki se je eluirala je bila želen etil (3-nitrofenil)-3-metil-5-pirazol karboksilat. MS (ES+) 276.1 (M+H)+ (100%). Ester (110 mg, 0.400 mmol) smo spojili z (2‘-terc-butilaminosulfonil-[1!T]bifen-4-il)aminom (122 mg, 0.400 mmol) ob uporabi VVeinrebovega postopka s trimetilaluminijem. Po preparativni TLC (eluent, 50% etil acetata v heksanu) smo izolirali
178.2 mg (83% dobitek) 1-(3-nitrofenil)-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola kot brezbarvno trdno snov. MS (ES+) 551.24 (M+NH4)+ (30%); 556.18 (M+Na)+(100%).
Del B: Produkt iz dela A, 170.5 mg (0.320 mmol), smo refluktirali v 5 ml trifluoroocetne kisline 12 h. Preparativna TLC (eluent, 10% metanola v kloroformu) je dala 1-(3-nitrofenil)3-metil-5-[(2'-butilaminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol kot brezbarvno trdno snov. MS (ES+) 478.23 (M+H)+ (30%); 500.21 (M+Na)+ (100%). HRMS (FAB+) (M+H)+: izrač. 478.118516; ugotovljeno 478.117673.
-187Del C. Produkt iz dela B, 64.3 mg (0.135 mmol), smo podvrgli katalitskemu hidrogeniranju (5% Pd/C v etanolu pod 1.013 bar vodika), da smo dobili naslovno spojino kot brezbarvno trdno sov. 1HNMR(CD3OD) δ: 8.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.61-7.30 (m, 8H), 7.13 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.72 (m, 3H), 2.33 (s, 3H). MS (ESI-»-): 448.11 (M+H)+ (35%); 470.16 (M+Na)+ (100%). HRMS (FAB+) (M+H)+: izračunano 448.144337; ugotovljeno 448.144965.
Primer 170
-(2'-Aminofenil)-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol
Naslovno spojino smo izdelali na podoben način kot v Primeru 169. 1HNMR(CD3OD)6: 8.14-8.03 (m, 2H), 7.58-6.74 (m, 11 H), 2.47 (s, 3H). MS (ES+) 448.12 (M+H)+ (60%); 470.16 (M+Na)+ (100%).
Primer 171
1-(3-amino-4'-klorofenil)-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1,]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol
Naslovno spojino smo izdelali na podoben način, kot v Primeru 169. 1HNMR(CD3OD)6: 8.08 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.07-7.23 (m, 8H), 6.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (dd, J=8.43, 2.56 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H). MS (ES+) 482.0 (M+H)+ (80%); 484.0 (30%); 504.0 (M+Na)+ (100%); 506.0 (40%).
Primer 172
-(3-amino-4,-fluorofenii)-3-metil-5-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol
Naslovno spojino smo izdelali na podoben način, kot v Primeru 169. 1HNMR(CD3OD)6: 8.14-8.03 (m, 2H), 7.58-6.74 (m, 11 H), 2.47 (s, 3H). MS (ES+) 466.0 (M+H)+ (5%); 488.0 (M+Na)+(100%).
Primer 173
-1881 -(3-amino-4'-metoksifenil)-3-metil-5-K2,-aminosulfonil-[l ,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol
Naslovno spojino smo izdelali na podoben način, kot v Primeru 169. 1HNMR(CD3OD)5: 8.10 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.63-7.31 (m, 7H), 6.89-6.72 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). MS (ES+) 478.1 (M+H)+ (25%); 500.0 (M+Na)+ (100%).
Primer 174
-(3-amino-4,-klorofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. Priprava 1-(3-nitro-4-klorofenil)-5-karboetoksitetrazola
4-Kloro-3-nitroanilin (10.36 g, 60 mmol) smo raztopili v CH2CI2 (100 ml). Dodali smo trietilamin (10 ml, 70 mmol), ki mu je sledil dodatek etil oksalil klorida (6.8 ml, 60 mmol). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi pod N2 15 min. Razredčili smo jo s CH2CI2 in sprali z vodo in slanico. CH2CI2 raztopino smo posušili preko MgSC>4 in koncentrirali do nastanka svetle rumene trdne snovi. (15.53 g).
Zgornji amid (5.5 g, 20.2 mmol) smo refluktirali 4 h z raztopino trifenilfosfina (7.87 g, 30 mmol) v 100 ml CCI4. (Raztopino smo mešali pri 0°C 15 min preden smo dodali amid.). Reakcijsko zmes smo ohladili in oborino odfiitrirali. Filtrat smo koncentrirali, da smo dobili trdno snov. Potem smo jo raztopili v 100 ml CH3CN in dodali NaN3 (1.31 g, 1 ekv). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi pod N2 12 h. Topilo smo odstranili. Trdno snov smo raztopili v EtOAc in sprali z vodo in slanico. Posušili smo jo preko MgS04, koncentrirali in kromatografirali na silikagelu (CH2CI2), da smo dobili 3.19 g želenega produkta. 1HNMR(CDCI3)8: 1.35 (t, 3H); 4.42 (q, 2H); 7.50-7.70 (m, 2H); 8.10 (s, 1H). MS (DCINH3) 315 (M+NH4)+.
Del B. Priprava 1 -(3-nitro-4-klorofenil)-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]tetrazola
-1892‘-t-Butilaminosulfonil-4-amino-[1,1 ‘j-bifenil (1.33 g, 4.37 mmol) smo raztopili v 40 ml brezvodnega CH2CI2 in počasi dodali trimetilaluminij (11 ml 2.0 M raztopine v heptanu). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi pod N2 15 min. Potem smo dodali raztopino materiala iz dela A (1.30 g, 4.37 mmol) v brezvodnem CH2CI2 (40 ml). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi pod N2 18 h. Reakcijsko zmes smo previdno nakisali z 1N HCI. Razredčili smo jo s CH2CI2 in sprali z vodo in slanico. Organsko raztopino smo potem posušili preko MgSO^ koncentrirali in kromatografirali na silikagelu (CH2CI2), da smo dobili 1.5 g želenega produkta. MS(ESI) 554.1 (M-H)+.
Del C. Priprava 1 -(3-nitro-4-klorofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 'j-bifen-4il)aminokarbonil]tetrazola.
Material iz Dela B (1.5 g, 2.7 mmol) in trifluoroocetno kislino (20 ml) smo mešali pri sobni temperaturi pod N2 preko noči. Trifluoroocetno kislino smo odstranili in ostanek kromatografirali na silikagelu (10% EtOAc/CH2Cl2), da smo dobili 0.72 g želenega produkta. 1 HNMR(DMSO-d6)0: 7.25 do 8.20 (m, 11 H); 8.69 (s, 1H); 11.55 (s, 1H). MS (ESI) 497.9:499.9 (3:1) (M-H)+.
Del D. Priprava 1 -(3-amino-4-klorofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]tetrazola, trifluoroocetne kisline soli
Material iz dela C (0.72 g, 1.44 mmol) smo raztopili v EtOAc (30 ml). Dodali smo SnCI2 2H2O (2.59 g, 11.52 mmol). Reakcijsko zmes smo refluktirali 1 h in jo potem ohladili na sobno temperaturo. Zmesi smo dodajali nasičen NaHCO3, dokler ni bil pH 8.0. Zmes smo porazdelili med EtOAc in NaHCO3 plast. EtOAc plast smo sprali z vodo in slanico. Posušili smo jo preko MgSO4 in koncentrirali. Trdno snov smo raztopili v CH3CN/TFA in očistili s HPLC na reverzni fazi, da smo dobili 300 mg želenega produkta. 1HNMR(DMSOd6)0: 6.80 do 8.00 (m, 11 H); 11,40 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) 470.0 (M+H)+
Primer 175
1-(3-amino-4,-klorofenil)-5-{[(2,-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil}tetrazol, trifluoroocetne kisline sol
-190Naslovno spojino smo pripravili po metodi Primera 171. 1 HNMR(DMSO-de)6: 6.80 do 8.40 (m, 10H); 11.70 (s, 1 H). MS (ESI) 471.20 (M+H)+
Primer 176
-(3-amino-4,-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 *]-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili po metodi Primera 174. 1HNMR(DMSO-dg)5: 6.80 do 8.05 (m, 11 H); 11.15 (s, 1 H). MS (ESI) 466.0 (M+H)+
Primer 177
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2‘-aminosulfonilfenil)pirid-2-il)aminokarbonil]-3-metilpirazol, trifluoroocetna kislina
Del A: Etil-1-(3-cianofenil)-3-metil-5-pirazol-karboksilat (2.7 g, 10.58 mmol) smo raztopili v metanolu (50 ml). K tej raztopini smo dodali ledocet (2 ml) in 10% paladija na ogljiku (katalizator). Reakcijsko zmes smo hidrogenirali (3.44 bar) 12 h, filtrirali preko celita in uparili do soli surovega benzilamina. Brez nadaljnjega čiščenja smo surovi amin pretvorili v karbobenziloksi derivat z obdelavo s CBzCI v nasičeni raztopini natrijevega bikarbonata. Organske plasti smo ekstrahirali z etil acetatom (2x100 ml), posušili preko magnezijevega sulfata in uparili do surovega produkta (dobili smo ga 2.15 g). Olje smo potem hidrolizirali z LiOH (0.22 g, 5.5 mmol) v vodnem THF 16 h. Reakcijsko zmes smo pogasili z vodo (500 ml) in nezreagirane produkte ekstrahirali z etil acetatom (2x100 ml). Vodno plast smo previdno nakisali (1N HCI), ekstrahirali z etil acetatom (2X100 ml), posušili (magnezijev sulfat) in uparili do čiste kisline (1.23 g); ESI(-ve) 362 (M-H, 100).
Del B: Standardno spajanje (TBTU, trietilamin v brezvodnem THF) produkta iz dela A z 2-amino-5-(2,-terc-butilaminosulfonilfenil)piridinom je dalo želen amidni derivat, ki smo ga dehidrogenirali (10% Pd/C, metanol, balon) preko noči. Reakcijsko zmes smo filtrirali preko celita in uparili do bledo rumenega olja. Želen produkt smo dobili kot brezbarvne kristale po čiščenju s standardnimi tehnikami na reverzni fazi; 1 HNMR(DMSO-dg) δ: 8.35
-191(d, 1 H), 8.19 (bs, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.63 (t, 2H), 7.77-7.37 (m, 6H), 7.06 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta)
463.3 (M+H, 100).
Primer 178
-(3-aminometil-4‘-metilfenil)-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Etil 1-(3-ciano-4-metilfenil)-3-metil-5-pirazol-karboksilat smo pripravili kot brezbarvne kristale sledeč protokolu standardne kondenzacijske reakcije (3-ciano-4metilfenil-hidrazin in etil 2-(N-metoksi)imino)-4-oksopentanoat v ocetni kislini), kot smo že prej opisali. 1HNMR(CDCI3) δ: 7.68 (s, 1H), 7.57 (dd, 1 H), 7.58 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.24 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.27 (t, 3H) ppm; Analiza ESI masnega spektra 270 (M+H, 100).
Del B: Standardni VVeinrebov protokol spajanja produkta iz dela A z 1 -amino-2'-tercbutilaminosulfonil-bifenilom je dal želen spojen produkt. 1HNMR(CDCI3) δ: 8.30 (bs, 1H), 8.13 (bd, 1H), 7.78-7.23 (m, 10H), 6.78 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.01 (s, 9H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 550 (M+Na, 100).
Del C: Produkt iz dela B smo potem hidrogenirali pri 3.44 bar v kislem metanolu, kot smo že prej opisali, nakar je sledila obdelava s TFA (čisto) in čiščenje s standardno kromatografijo na reverzni fazi, da smo dobili naslovno spojino kot brezbarvne kristale. 1HNMR(DMSO, d6) δ: 10.6 (s, 1H), 8.14 (bs, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.26 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 4.07 (bd, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) ppm; ESI masni spekter m/z (rel. intenziteta) 476 (M+H, 100).
Primer 179
-(3-aminometil-4,-fluorofenil)-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]-3-metilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
-192Naslovni benzilamin smo dobili iz 3-ciano-4-fluorofenil hidrazina po metodah, ki smo jih že prej opisali. 1HNMR(DMSO, d6) δ: 8.25 (bs, 3H), 8.00 (d, 1H), 7.78-7.23 (cp, 12H), 6.95 (s, 1 H), 4.14 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) ppm; ESI masni spekter m/z (rel. intenziteta) 480 (M+H, 100).
Primer 180
1-(3-aminometilfenil)-5-[(4‘-(N-pirolidino-karbonil)fenil)aminokarbonil]-3trifluorometilpirazol, trifluoroocetna kislina
Del A. Priprava 1 -(3-cianofenil)-5-[(4'-(N-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]-3trifluorometilpirazola
1-(3-Cianofenil)-3-trifluorometil-pirazol-5-il karboksilno kislino (0.5 g, 1.8 mmol) smo spojili s 4-(N-pirolidinokarbonil)anilinom (0.3 g, 1.8 mmol) pri standardnih pogojih, da smo dobili 0.4 g (56%) bele trdne snovi. 1HNMR(CDCI3) δ: 9.72 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 4H), 7.61 (t, j=7.69Hz, 1H), 7.23 (s, 4H), 3.67 (t, J=6.59Hz, 2H), 3.43 (t, j=6.59Hz, 2H), 1.98 (q, j=6.23Hz, 2H), 1.89 (q, j=6.23Hz, 2H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 476 (M+Na, 100), 454.1 (M+H).
Del B. Nitril iz dela A (0.4 g, 0.88 mmol), 10% paladij na ogljiku (50 mg) in etanol (20 ml) smo namestili v Parrov aparat in hidrogenirali 18 h pri 2.76 bar. Reakcijsko zmes smo filtrirali in koncentrirali. Surovi produkt smo očistili s HPLC na reverzni fazi in posušili z zamrzovanjem, da smo dobili 0.38 g (76%) naslovnega amina. 1HNMR(DMSO-dg) δ: 10.91 (s, 1H), 8.23 (brd s, 2H), 7.73 (m, 3H), 7.71 (d, j=8.79Hz, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.54 (d, j=8.42Hz, 2H), 4.16 (d, j=5.50Hz, 2H), 3.45 (q, j=7.32Hz, 4H), 1.83 (brd m, 4H) ppm; Analiza, izrač. za C23H22F3N5O2 (TFA)1 (H2O) 0.5: C:51.73, H:4.17, N:12.06, ugotovljeno C:51.45, H:3.95, N:11.73.
Primer 181
-(3-Etilkarboksiamidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metil pirazol
-193Κ 1 -(3-cianofenil)-5-[(2‘-t-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpi razolu (88 mg, 0.15 mmol) v DMF (5 ml) smo dodali etil kloroformat (0.017 ml, 0.17 mmol) in trietilamin (0.052 ml, 0.037 mmol) in reakcijsko zmes mešali 72 h. Zmes smo razredčili z etil acetatom in zaporedoma sprali z vodo in slanico in posušili (MgSO4). Čiščenje s kromatografijo na silikagelu ob uporabi zmesi 3-10% metanola v metilen kloridu kot eluent je dalo 27 mg (33%) naslovne spojine. 1HNMR(DMSO-dg) δ: 10.62 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.60 (5H, m), 7.37 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.10 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.20 (t, 3H) ppm; HRMS 547.176365 (izrač.), 547.178880 (ugot.).
Primera 182 in 183
-(3-(1 '-imino-1 '-(N-morfolino)metil)fenil)-5-[(2'-ferc-birtilaminosulfonil-[1 ,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]-3-metil-pirazol, trifluoroocetne kisline sol in 1-(3-(r-imino-1‘-(Nmorfolino)metil)fenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Morfolino amidin spojino smo pripravili iz nitrilnega prekurzorja po standardnem
Pinnerjevem reakcijskem protokolu z brezvodnim morfolinom kot nukleofilom. Standardno HPLC čiščenje je potem dalo želeno morfolino amidin spojino kot brezbarvne kristale; 1HNMR(DMSO) δ: 11.39 (s, 1H); 9.67 (s, 1H); 9.27 (s, 1H); 8.62 (s, 2H); 8.09 (d, J=7.69, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.73-7.61 (m, 5H); 7.42 (d, J=7.32, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.08 (s, 1H); 3.81 (brd, 2H); 3.74 (brd, 2H); 3.63 (brd, 2H); 3.37 (brd, 2H); 2.31 (s, 3H); 1.04 (s, 9H) ppm ; Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 603.2 (M+H, 100).
Del B: Odstranitev terc-butilne skupine smo potem izvedli s segrevanjem produkta iz dela A v TFA, ki so mu sledile standaredne HPLC tehnike čiščenja, da smo dobili želeno morfolino amidin spojino kot brezbarvne kristale; 1HNMR(DMSO) δ:11.38 (s, 1H); 9.67 (s, 1H); 9.27 (s, 1H); 8.65 (s, 2H); 8.08 (m, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.73-7.67 (m, 5H); 7.62 (m, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.09 (s, 1H); 3.81 (brd, 2H); 3.74 (brd, 2H); 3.62 (brd, 2H); 3.37 (brd, 2H); 2.31 (s, 3H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 547.0
-194(Μ+Η, 100). HRMS za C26H27N8O4S 547.187599 (izračunano), 547.186294 (ugotovljeno).
Primer 184
1-[3-[N-((5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksikarbonil)amidino]fenil]-5-((2‘aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil)-3-metilpirazol
Del A. K 4-hidroksimetil-5-metil-1,3-dioksol-2-onu (0.227 g, 1.75 mmol) (Alpegiani, M. s sod., Syn. Com. 1992, 22 (9), 1277) v kloroformu (5 ml) smo pri 0°C dodali piridin (0.15 ml) in 4-nitrofenil kloroformat (0.387 g, 1.9 mmol). Reakcijsko zmes smo pustili, da se je segrela na ambientno temperaturo in in jo mešali 18 h. Reakcijsko zmes smo sprali z vodo, slanico in posušili (Na2SO4). Surovi dioksolon smo uporabili v naslednji stopnji.
Del B. K 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1,]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3metilpirazolu (80 mg, 0.14 mmol) v DMF (1 ml) smo dodali dioksolon iz dela A in trietilamin (0.038 ml). Reakcijsko zmes smo mešali 18 h. Reakcijsko zmes smo razredčili z etil acetatom in sprali z vodo in posušili (MgSO4). Čiščenje s kromatografijo na silikagelu ob uporabi 3-5% metanola v metilen kloridu, je dalo 47 mg (55%) naslovnega dioksolona. 1 HNMR(DMSO-d6) δ; 10.63 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (t, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.37 (m, 4H), 7.25 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) ppm; HRMS 631.161109 (izračunano), 631.160927 (ugotovljeno).
Primer 185
-(Pirid-2-il)-3-metii-5-[(3-fluoro-2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-ii)aminokarbonil]pirazol
Naslovno spojino smo pripravili po že prej opisani metodologiji ob uporabi 2-piridin hidrazin«HCI. LRMS (M+H)+ m/z: 452.
Primer 186
-(6-Bromopiridin-2-il)-3-metil-5-n3-fluoro-2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol
-195Ob uporabi že prej opisane metodologije smo dobili etil 3-metil-1 -(piridin-2-il)-1 Hpirazolkarboksilat. To spojino smo potem obdelali z N-bromosukcinamidom po sledečem postopku.
Zmes 3-metil-1 -(piridin-2-il)-1 H-pirazolkarboksilne kisline (7.0483 mmol, 1.63 g) in Nbromosukcinimida (2.51 g, 2.0 ekv.) v ogljikoven tetrakloridu (40 ml) smo mešali pri sobni temperaturi 18 h. Reakcijsko zmes smo filtrirali skozi celit, da smo odstranili trdne nečistoče in sprali z ogljikovim tetrakloridom (30 ml). Filtrat smo uparili in očistili s flash kromatografijo na silikagelni koloni (200 g), izpirani z zmesjo 3:1 heksan:etil acetat, da smo dobili 0.258 g čiste 3-metil-1-(6-bromopiridin-2-il)-1 H-pirazolkarboksilne kisline (12%).
Potem smo po že prej opisanih postopkih 3-metil-1 -(6-bromopiridin-2-il)-1 Hpirazolkarboksilno kislino spojili s 3-fluoro-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)anilinom in tbutilno zaščitno skupino odstranili ob refluktiranju trifluoroocetne kisline, da smo dobili naslovno spojino; LRMS (M+H)+ m/z: 530.
Primer 187
-(3-amino-4-klorofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-kloro-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]tetrazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili po isti metodi, kot je bila opisana v Primeru 174. 1 HNMR(DMSO-dg) δ: 10.90 (s, 1H); 8.02 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.62 (m, 2H); 7.55 (s, 1H); 7.26-7.34 (m, 5H); 7.03 (s, 1H); 6.81 (d, 1H); 5.89 (bs, 2H). Analiza visoko ločljivostnega masnega spektra: izračunano 504.0412, ugotovljeno 504.0411.
Primer 188
1-(3-amino-4-klorofenil)-5-[(4'-(1-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]tetrazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili po enaki metodi, kot je bila opisana v Primeru 174.
1 HNMR(DMSO-dg) δ: 11.26 (bs, 1H); 7.80 (t, 1H); 7.49 (d, J=11.0 Hz, 1H); 7.42 (d, J=8.4
Hz, 1H); 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.04 (d, J=2.6 Hz, 1H); 6.79 (dd, J=8.4 in 2.6 Hz, 1H);
-1963.45 (t, J=6.2 Hz, 2H); 3.40 (t, J=5.8 Hz, 2H); 1.85 (m, 4H). Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta): 430.0 (M+H)+; 452.0, (M+Na)+.
Primer 189
-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazol, trifluoroocetne kisline sol
-(3-Cianofenil)-5-[2'-(t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazol, pripravljen kot je razloženo v delu B Primera 24 (0.20 g, 0.40 mmol), smo raztopili v 10 ml EtOAc in 10 ml EtOH. Dodali smo TFA (1 ml) in paladij na ogljiku (10 %). Zmes smo hidrogenirali pri 2.07 bar 18 h. Reakcijsko zmes smo filtrirali skozi celit in sprali z EtOAc. Filtrat smo koncentrirali do rjavega olja. Tega smo raztopili v 5 ml TFA in refluktirali pod N2 30 minut. Topilo smo odstranili v vakuumu in nastali material očistili s HPLC na reverzni fazi, da smo dobili 59.8 mg naslovne spojine z 98% čistoto. 1 HNMR(DMSO-dg) δ: 11.54 (s, 1H); 8.25 (bs, 3H); 8.02 (d, J=6.3 Hz, 1 H); 7.84 (bs, 1H); 7.77 (t, J=5.8 Hz, 2H); 7.72 (t, J=6.9 Hz, 2H); 7.60 (m, 2H); 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.32 (m, 1H), 7.31 (s, 2H); 4.18 (bs, 2H). Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta): 450.2 (M+H, 100)+.
Primer 190
-(3-aminometilfenil)-5-[(2‘-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokart)onil]tetrazol, trifluoroocetne kisline sol
Naslovno spojino smo pripravili po isti metodi, kot je bila opisana v Primeru 189. 1 HNMR(DMSO-dg) δ: 11.28 (s, 1H); 8.23 (bs, 3H); 7.99 (d, J=6.6 Hz, 1H); 7.80 (bs, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.60 (m, 2H); 7.41 (s, 2H); 7.31 (d, J=9.5 Hz, 2H); 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H). Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta): 467.9 (M+H, 100)+.
Primer 191
-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-b(fen-4-il)aminokarbonil]imidazol, trifluoroocetne kisline sol
-197Del A: Raztopino 3-amino-benzonitrila (6.3 g, 53.4 mmol) v etil alkoholu (50 ml) smo obdelovali z n-butil glioksilatom (7.0 g, 53.8 mmol). Po mešanju 18 h pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes koncentrirali pri znižanem tlaku. Ostanek smo očistili s flash kromatografijo (zmes heksana in etil acetata, 1:1), da smo dobili imin (4.0 g, 33%) kot brezbarvno olje. Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta): 232 (M+H, 100).
Del B: K raztopini imina iz dela A (1.6 g, 6.9 mmol) v metil alkoholu (10 ml) smo dodali kalijev karbonat (1.9 g, 13.9 mmol) in tozilmetil izocianat (2.3 g, 11.8 mmol). Raztopino smo mešali 1h pri sobni temperaturi, potem smo topilo odstranili pod znižanim tlakom. Ostanek smo obdelali z nasičeno raztopino natrijevega klorida in zmes ekstrahirali z metilen kloridom. Organski ekstrakt smo koncentrirali in triturirali z metil alkoholom. Oborino smo zbrali in posušili, da smo dobili želen metil 1-(3-cianofenil)-imidazol-5karboksilat (1.5 g, 94%). Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 227 (M+H, 100).
Del C: Raztopino (2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)amina (3.5 mmol) v metilen kloridu (3 ml) smo po kapljicah obdelali z AIMe3 (2M v heksanu, 1.8 ml, 3.5 mmol). Nastalo reakcijsko zmes smo mešali 0.5 h pri sobni temperaturi, potem smo jo obdelali s produktom iz dela B (0.16 g, 0.7 mmol) in pustili mešati 18 h. Zmes smo previdno nakisali z 10% HCI, ekstrahirali z metilen kloridom, posušili preko magnezijevega sulfata in koncentrirali. Čiščenje s flash kromatografijo (metanol/metilen klorid, 1:9) je dalo spojeno amidno spojino (0.22 g, 28%). Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta): 500 (M+, 100). Redukcija benzonitrila v benzilamin, ki so ji sledili protokoli standardnega HPLC čiščenja po metodah, ki smo jih že prej opisali, je dala naslovno spojino kot brezbarvne kristale? HNMR(CD3OD)5: 8.61 (bs, 1H), 8.14 (bs, 1H), 8.09 (dd, J= 7.7 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 12H), 7.40 (dd, J=8.8 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=7.3 Hz, 1H), 4.91 (s, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta): 448.2 (M+H, 100).
Primer 192
-(3-aminometilfenil)-5-[(2‘-metilsulfonilmetil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazol, trifluoroocetne kisline sol
-198Naslovno spojino smo pripravili na podoben način kot v Primeru 197. 1HNMR(CD3OD)5: 8.57 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.72-7.58 (m, 12H), 7.40 (m, 3H), 4.22 (s, 2H), 2.72 (s, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta): 447 (M+H, 100).
Primer 193
-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 >bifen-4-il)aminokarbonil]imidazol, trifluoroocetne kisline sol
Benzonitril, dobljen v delu C v Primeru 197, smo podvrgli protokolu Pinnerjeve amidinske reakcije in nadalje očistili po metodah, ki smo jih že prej opisali, da smo dobili naslovno spojino kot brezbarvne kristale. Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta): 1HNMR(CD3OD)5: 8.76 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.7 Hz, 1H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta) 461.2 (M+H, 100).
Primer 194
-[3-(metilaminometil)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 '[-bifen-4-il)aminokarbonil]-3metilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. Priprava etil 1 -[3-(N-f-butoksikarbonil-aminometil)fenil]-3metilpirazolkarboksilata
K raztopini 1.52 g (5.14 mmol) etil 1-[3-(aminometil)fenil]-3-metilpirazolkartoksilat hidroklorida v 10 ml THF smo pod N3 dodali 1.49 g (14.7 mmol) trietilamina in 1.35 g (6.17 mmol) di-t-butil dikarbonata. Zmes smo pustili mešati pri sobni temperaturi 16 h. Dodali smo vodo (25 ml) in zmes trikrat ekstrahirali s 25 ml etra. Združene organske ekstrakte smo posušili preko MgSO4 in topilo odparili, da smo dobili želen produkt (1.85 g, 74%) kot belo trdno snov. 1 HNMR(CDCI3)0: 7.34 (m, 4H); 6.81 (s, 1H); 4.87 (bs, 1 H); 4.37 (d, J=7, 2H); 4.22 (q, J=7, 2H); 2.35 (s, 3H); 1.45 (t, 9H); 1.24 (t, J=7, 3H).
-199Del B. Priprava etil 1-[3-(N-i-butoksikarbonil-N-metilaminometil)fenil]-3metilpirazolkarboksilata
K raztopini 1.85 g (5.15 mmol) etil 1-[3-(N-i-butoksikarbonilaminometil)fenil]-3metilpirazolkarboksilata v 10 ml THFsmo pod Ng dodali 0.15 g (5.88 mmol) 95% natrijevega hidrida. Po 1 uri se je razvijanje plina ustavilo in dodali smo 0.83 g (5.88 mmol) metil jodida. Zmes smo pustili mešati pri sobni temperaturi 16 ur. Dodali smo vodo (25 ml) in zmes trikrat ekstrahirali s 25 ml etra. Združene organske ekstrakte smo posušili preko MgSO4 in topilo odpadli in potem ostanek kromatografirali z 20 % EtOAc v heksanu na silikagelu, da smo dobili želen produkt (0.52 g, 27%) kot belo trdno snov. Izolirali smo tudi dodatnih 0.83 g nemetiliranega izhodnega materiala. 1HNMR(CDCl3)0: 7.40 (m, 1H); 7.30 (m, 3H); 6.81 (s, 1 H); 4.47 (b s, 2H); 4.22 (q, J=7, 2H); 2.83 (b m, 3H); 2.34 (s, 3H); 1.47 (b s, 9H); 1.23 (t, J=7, 3H).
Del C. Priprava 1-[3-(N-f-butoksikarbonil-N-metilaminometil)fenil]-3metilpirazolkarboksilne kisline
K raztopini 0.52 g (1.39 mmol) etil 1-[3-(N-f-butoksikarbonil-N-metilaminometil)fenil]-3metilpirazol-karboksilata v 5 ml THF smo dodali 1.4 ml (1.4 mmol) 1M vodnega litijevega hidroksida. Zmes smo pustili mešati pri sobni temperaturi 6 ur. Dodali smo vodo (10 ml) in zmes dvakrat ekstrahirali s 25 ml etra. Vodno plast smo nakisali z 1N HCI na pH 4 in trikrat ekstrahirali s 25 ml etra. Združene organske plasti iz drugega niza ekstrakcij smo posušili preko MgSO4 in topilo odparili, da smo dobili želen produkt (0.35 g, 74%) kot belo trdno snov. 1HNMR(CDCI3)8: 7.38 (m, 4H); 6.87 (s, 1H); 4.46 (b s, 2H); 2.83 ( b m, 3H); 2.37 (s, 3H), 1.46 (b s, 9H).
Del D. Priprava 1 -[3-(metilaminometil)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1 ,r]-bifen-4il)aminokarbonil]-3-(metil)pirazolkarboksamida, trifluoroocetne kisline soli
K raztopini 1 -[3-(N-č-butoksikarbonil-N-metilaminometil)fenil]-3-metilpirazolkarboksilne kisline (0.176 g, 0.509 mmol) v 10 ml CH2CI2 smo dodali 10 μΙ DMF in oksalil klorid (97 mg, 0.763 mmol). Raztopino smo pustili mešati 1.5 ur pod Ar in nato topilo odparili pod
-200visokim vakuumom. Nastalo trdno snov smo zopet raztopili v 10 ml dodali trietilamin (0.15 g, 1.53 mmol) in 2,-(t-butiIaminosulfonil)-3-fluoro-[1,1']-bifenil (0.172 g, 0.534 mmol). Po mešanju 16 ur pod Ar smo reakcijsko zmes dodali k vodi in ekstrahirali z etil acetatom. Topilo smo odparili in zmes raztopili v 5 ml TFA. To raztopino smo segrevali na 50°C 4 ure, ohladili na sobno temperaturo in topilo odparili. Surovi benzilamin smo očistili s HPLC (C18 reverzna faza) ob spiranju z 0.5% TFA v H2O/CH3CN, da smo dobili 60 mg (19%) želene soli. 1 HNMR(DMSO-d6)6: 8.75 (br s, 2H); 8.00 (m, 1H); 7.63-7.15 (m, 10H); 6.94 (s, 1 H); 4.15 (b t, J = 6, 2H); 2.54 (t, J = 5, 2H); 2.45 (s, 3H). Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta): 494.1 (M+H, 100).
Primer 195
-[3-metilaminometil)fenil]-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3metilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
K raztopini 1 -[3-(N-i-butoksikarbonil-N-metilaminometil)fenil]-3-metilpirazolkarboksilne kisline (0.176 g, 0.509 mmol) v 10 ml CH2CI2 smo dodali 10 μΙ DMF in oksalil klorid (97 mg, 0.763 mmol). Raztopino smo pustili mešati 1.5 ure pod Ar in potem topilo odparili pod visokim vakuumom. Nastalo trdno snov smo zopet raztopili v 10 ml in dodali trietilamin (0.15 g, 1.53 mmol) in 2'-(metilsulfonil)-3-ftuoro-[1,1 ']-bifenil (0.172 g, 0.534 mmol). Po mešanju 16 ur pod Ar smo reakcijsko zmes dodali k vodi in ekstrahirali z etil acetatom. Topilo smo odparili in zmes raztopili v 5 ml TFA. To raztopino smo segrevali na 50°C 4 ure, ohladili na sobno temperaturo in topilo odparili. Surovi benzilamin smo očistili s HPLC (C18 reverzna faza) ob spiranju z 0.5% TFA v H2O/CH3CN, da smo dobili 140 mg (45%) želene soli. 1HNMR(DMSO-d6)8: 8.76 (br s, 2H); 8.06 (dd, J = 8, 1, 1H); 7.77-7.61 (m, 4H); 7.52-7.31 (m, 5H); 7.19 (dd, J = 8,1.5,1H); 6.95 (s, 1H); 4.17 (b t, J = 6, 2H); 2.90 (s, 3H); 2.54 (t, J = 5, 2H); 2.29 (s, 3H). Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta): 492.2 (M+H).
Primer 196
-(3-aminometilfenil)-5-[(2,-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-metoksi-3trifluorometil pirazol, trifluoroocetne kisline sol
-201Del A. K 1-(3-cianofenil)-4-metoksi-3-trifluorometilpirazol karboksilni kislini (0.69 g, 2.2 mmol) smo dodali CH2CI2 (15 ml), oksalil klorid (0.27 ml, 3.1 mmol) in tri kapljice DMF. Reakcijsko zmes smo mešali 2 h. Topila smo odstranili in dodali svež CH2CI2 (15 ml), 4bromo-anilin (0.38 g, 2.2 mmol)-in DMAP (0.68 g, 5.5 mmol) in reakcijsko zmes mešali 18 h. Razredčitev s CH2OI2. ki ji je sledilo zaporedno spiranje z 1N HCI, nasičenim NaHCO3, slanico, sušenje (MgSO4) in prekristalizacija z zmesjo CH2CI2 in heksana so dali 0.5 g (48%) čistega produkta in 0.43 g iz filtrata. 1HNMR(CDCI3)0: 8.90 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 1.83, 6.96Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.06Hz, 1H), 7.46 (s, 4H), 4.15 (s, 3H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 482-484 (M+H, 100).
Del B. K bromo spojini (0.4 g, 0.86 mmol) iz dela A smo dodali 2-tiometil fenilborovo kislino (0.18 g, 1.1 mmol), 2M Na2CO3 (1 ml), toluen (15 ml) in etanol (15 ml). Zmes smo degazirali in dodali tetrakistrifenilfosfin paladij (0) (40 mg) in reakcijsko zmes segrevali pri temperaturi refluksa 18 h. Reakcijsko zmes smo ohladili, filtrirali, koncentrirali in ekstrahirali z etil acetatom in posušili (MgSO4). Spojino smo očistili s kromatografijo na silikagelu ob eluiranju s (4:1) zmesjo heksana in etil acetata, da smo dobili 0.195 g (46% rumene trdne snovi. 1HNMR(CDCI3)0: 8.95 (s, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.42Hz, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.43Hz, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.37 (s, 3H) ppm.
Del C. K produktu (0.19 g, 0.37 mmol) iz Dela B v CH2CI2 (15 ml), ohlajenem na 0°C, smo dodali m-kloroperbenzojsko kislino (0.33 g, 1.1 mmol). Reakcijska zmes se je preko noči segrela na sobno temperaturo. Reakcijsko zmes smo sprali z vodo, raztopino natrijevega bisulfita, NaHCO3 in posušili (MgSO4). Spojino smo očistili s kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z (1:1) zmesjo heksana in etil acetata, da smo dobili 0.192 g (95%) rumene trdne snovi. 1HNMR(CDCl3)0: 9.02 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 1.46, 7.69Hz, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.06Hz, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.79Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 1.46, 7.69Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.68 (s, 3H); Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 563 (M+Na, 100).
Del D. Produkt iz Dela C smo hidrogenirali v EtOH/TFA s katalizatorjem, 10% paladijem na ogljiku, pri 3.44 bar 24 h. Čiščenje s HPLC na reverzni fazi in sušenje z zamrzovanjem
-202sta dala naslovno spojino 0.16 g (69.6%).1 HNMR(DMSO-d5)5:11.11 (s, 1 H), 8.25 (brd s, 2H), 8.10 (d, J = 8.06Hz, 1H), 7.77 (s+d, J = 8.79Hz, 2H), 7.69 (s+d, J = 7.32Hz, 3H), 7.60 (s+m, 3H), 7.41 (m, 3H), 4.15 (brd s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.88 (s, 3H) ppm; HRMS 545.147037 (izračunano), 545.146284 (ugotovljeno); Elementna analiza, izračunana za C26H23F3N4O4S(TFA) ^0)1.3: 0:49.31, H:3.93, N.8.22, ugotovljeno 0:49.46, H:3.62, N:8.09.
Primer 197
1-(3-aminometilfenil)-5-[(2-fluoro-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]-3trifluorometilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. K 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometilpirazol karboksilni kislini (0.29 g, 1.0 mmol) v CH2CI2 (40 ml) smo dodali oksalil klorid (0.135 ml, 1.6 mmol) in nekaj kapljic DMF. Reakcijsko zmes smo mešali 2 h, potem smo jo koncentrirali. K kislinskemu kloridu smo dodali svež CH2CI2 (40 ml), 2-fluoro-4-(N-pirolidinokarbonil)anilin (0.22 g, 1 mmol) in DMAP (0.32 g, 2.6 mmol) in reakcijsko zmes mešali 18 h. Reakcijsko zmes smo zaporedoma sprali z 1N HCI, NaHCO3 in posušili (MgSO4). Spojino smo očistili s flash kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z (1:1.5) zmesjo heksana in etil acetata, da smo dobili 0.345 g (71%). 1 HNMR(CDCI3)8.· 9.03 (s, 1H), 7.86 (m, 4H), 7.63 (t, J = 8.05Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 3.67 (t, J = 8.05Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.59Hz, 2H), 2.02 (q, J = 6.22Hz, 2H), 1.92 (q, J = 6.22Hz, 2H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 472.1 (M+H)+, 494 (M+Na)+.
Del B. Produkt iz Dela A smo hidrogenirali v EtOH/TFA s katalizatorjem, 10% paladijem na ogljiku, pri 3.44 bar 24 h. Čiščenje s HPLC na reverzni fazi in sušenje z zamrzovanjem sta dala 0.34 g (80%) produkta. 1HNMR(DMSO-d6)6: 10.8 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.72 (m+d, J = 8.06Hz, 3H), 7.59 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 1.84, 11.36Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.06, 1.83Hz, 1 H), 4.15 (q, J = 5.86Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.2Hz, 2H), 1.89 (m, 4H)ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z: 476.2 (M+H)+; Elementna analiza, izračunana za C23H21F4N5O2 (TFA) (H2O)0.5: 0:50.17, H:3.87, N:11.70, ugotovljeno 0:50.17, H:3.87, ΝΊ1.70, ugotovljeno 0:50.05, H:3.87, N:11.43.
-203Primer198
1-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluoro-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]-3trifluorometilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. 1-(3-Cianofenil)-3-trifluorometilpirazol karboksilno kislino in 3-fluoro-4-(Nkarbonilpirolidino)anilin smo spojili preko kislinskega klorida, kot v prejšnjem Primeru v 81% dobitku. 1HNMR(CDCI3) δ: 10.01 (s, 1H), 7.79 (m, 4H), 7.61 (t, J = 7.69Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 1.84, 10.99Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.06Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.83, 8.05Hz, 1H), 3.68 (t, J = 6.59Hz, 2H), 3.34 (t, J = 6.59Hz, 2H), 2.00 (q, J = 6.59Hz, 2H), 1.94 (q, J = 6.59Hz, 2H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta); 472.1 (M+H)+, 494 (M+Na)+
Del B. Produkt iz Dela A smo hidrogenirali v EtOH/TFA s katalizatorjem, 10% paladijem na ogljiku, pri 3.44 bar 24 h. Čiščenje s HPLC na reverzni fazi in sušenje z zamrzovanjem, sta dala 0.38 g (84%) produkta. 1HNMR(DMSO-d6)6:11.07 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.73 (m, 3H), 7.63 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 4.16 (d, j=5.49Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.23Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.23Hz, 2H), 1.89 (m, 4H) ppm; HRMS 476.170963 (izračunano), 476.171044 (ugotovljeno); Elementna analiza, izračunana za C23H21F4N5O2 (TFA) (^0)0.5: C:50.17, H:3.87, N:11.70, ugotovljeno C:50.17, H:3.85, N:11.48.
Primer 199
-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-sulfonilmetil-[1,1 ‘]-bifen-4-ii)aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
1-(3-Cianofenil)-5-[(2,-sulfonilmetii-[1,1,]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluorometil-pirazol (sinteza je bila že prej opisana) smo hidrogenirali v EtOH/TFA s katalizatorjem, 10% paladijem na ogljiku, pri 3.44 bar 24h. Čiščenje s HPLC na reverzni fazi in sušenje z zamrzovanjem sta dala naslovno spojino. 1HNMR(DMSO-d6)6:10.92 (s, 1H), 8.24 (bd s, 2H), 8.10 (d, J = 7.69Hz, 1H), 7.79 (m, 6H), 7.60 (m, 3H), 7.41 (s+d, J = 8.79Hz, 3H), 4.17 (q, J = 5.12Hz, 2H), 2.85 (s, 3H) ppm, HRMS 515.136472 (izračunano), 515.137193 (ugotovljeno).
-204Primer 200
-(3-aminometiifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. 1-(3-Cianofenil)-3-trifluorometilpirazol karboksilno kislino in 1-(2'-ferobutilaminosulfonil-[1,1']-3-fluorobifenilanilin smo spojili preko kislinskega klorida, kot v prejšnjih Primerih, v 76% dobitku. 1HNMR(CDCI3) δ: 8.31 (t, J = 8.43Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 1.47, 7.69Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.46Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.06Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 1.83, 11.72Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.47Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 1.07 (s, 9H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 607.9 (M+Na, 100).
Del B. Produkt iz Dela A smo refluktirali v TFA 30 minut in potem hidrogenirali v EtOH/TFA s katalizatorjem, 10% paladijem na ogljiku, pri 3.44 bar 24 h in potem s katalizatorjem platinovim (II) oksidom pri 3.44 bar 24 h. Čiščenje s HPLC na reverzni fazi in sušenje z zamrzovanjem sta dala 0.16 g (44%) produkta. 1HNMR(DMSO-dg)6: 10.71 (s, 1H), 8.24 (bd s, 2H), 8.05 (dd, J = 1.47, 6.96Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (m, 6H), 7.43 (S, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.42Hz, 1H), 4.16 (q, J = 5.49Hz, 2H) ppm; ESMS 534.1 (M+H); Elementna analiza, izračunana za C24H-|9F4N5O3S(TFA)1.1 (H20)0.6: C:46.99, H:3.21, N:10.46, ugotovljeno, C:47.06, H:2.86, N:10.37.
Primera 201 in 202
1-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)-[1,6-dihidro]pirimid-2-il)aminokarbonil]3-trifluorometil-pirazol, trifluoroocetne kisline sol in 1-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2'aminosulfonilfenii)pirimid-2-il)aminokarboniiJ-3-trifluorometil-pirazol, trifluoroocetne kisline sol.
1-(3-Cianofenil)-5-[(5-(2'-fezcbutilaminosulfonilfenil-4-il)pirimid-2-il)aminokarbonil]-3trifluoro-metil pirazol (0.3 g, 0.5 mmol) (sinteza je bila že prej opisana) smo hidrogenirali v zmesi etanola in ocetne kisline 24 h pri 2.76 bar, najprej z 10% paladijem na ogljiku in potem z dodanim platinovim (II) oksidom. Reakcijsko zmes smo filtrirali, koncentrirali in refluktirali v TFA 30 minut.Čiščenje s HPLC na reverzni fazi in sušenje z zamrzovanjem
-205sta dala majhne količine dveh produktov. Dihidro spojina je bila prvi dobljeni produkt (64.5 mg). 1HNMR(DMSO-d6)8: 9.76 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.22 (brd, 2H), 7.95 (dd, J = 1.10, 7.69Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (m, 5H), 7.49 (s, 2H), 7.41 (dd, J = 1.46, 7.32Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.10 (d, J = 4.40Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.15 (q, J = 5.86Hz, 2H) ppm; HRMS 520.137869 (izračunano); 520.138256 (ugotovljeno); Elementna analiza, izračunana za θ22Η20ρ3Ν7θ3θ(ΤΕΑ)2: C:41.77, H:2.97, N:13.12, ugotovljeno 0:41.98, H:3.02, N:12.97. Drugi produkt je bil analog pirimidila. 1HNMR(DMSO-d6)5:11.61 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.24 (brd, 2H), 8.08 (dd, J = 2.20, 6.95Hz, 1H), 7.73 (m, 4H), 7.60 (m, 5H), 7.48 (m, 1H), 4.16 (m, 2H); HRMS 518.122219 (izračunano); 518.122803 (ugotovljeno); Elementna analiza, izračunana za C22Hi8F3N7O3S(TFA)1.3 (H2O) C:43.79, H:3.03, N;14.53, ugotovljeno C:43.92, H:2.99, N.14.37.
Primer 203
-[3-(2‘-etilaminofenil)-5-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ‘]-fcxfen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluorometil pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. K 1-(3-cianofenil)-5-hidroksimetil-3-trifluorometilpirazolu (1.8 g, 6.7 mmol) v DMF (12 ml) smo dodali ferc-butildimetilsililklorid (1 g, 7.1 mmol) in imidazol (0.94 g, 13.8 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali 3 h in jo potem porazdelili med etil acetat in vodo. Ekstrakcija z etil acetatom, sušenje (MgSO4) in čiščenje s kromatografijo na silikagelu ob eluiranju s (4:1) zmesjo heksana in etil acetata so dali 1.88 g (73%).
Del B. K produktu iz Dela A (0.4 g, 1.0 mmol) v THF (15 ml) smo pri 0°C dodali metil magnezijev klorid (0.9 ml, 2.6 mmol) in reakcijsko zmes mešali pri sobni temperaturi 2 h. Po ohladitvi na 0°C smo dodali metanol (25 ml) in potem natrijev borohidrid (0.2 g, 5 mmol) in reakcijsko zmes mešali 1 h. Reakcijsko zmes smo razredčili z vodo, filtrirali in koncentrirali. Ostanek smo ekstrahirali v etil acetat in posušili (MgSO4). Surovo olje smo raztopili v CH2CI2, ohladili na 0°C in dodali diferc-butilkarbamat (0.23 g, 1.1 mmol) in trietilamin (0.15 ml). Reakcijsko zmes smo mešali 18 h, jo potem sprali z nasičenim amonijevim kloridom, slanico in posušili (MgSO4). Surovi material smo raztopili v THF in dodali tetrabutilamonijev fluorid v THF (1.46 ml). Reakcijsko zmes smo mešali 3 h in jo potem koncentrirali. Ostanek smo raztopili v CH2CI2 in sprali z vodo, slanico in posušili
-206(MgSO4)· Čiščenje s kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z (2:1) zmesjo haksana in etil acetata, je dalo 0.187 g (47%). 1HNMR(CDCI3) δ: 7.58 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.92 (bd, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 2.91 (bd, 1H), 1.49 (d, J = 6.96Hz, 3H), 1.40 (s, 9H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 407.8 (M+Na, 100).
Del C. K produktu iz Dela B (0.17 g, 0.44 mmol) v acetonitrilu (5 ml) smo pri 0°C dodali nekaj kristalčkov rutenijevega (III) klorida in vodno raztopino natrijevega perjodinata (0.2 g, 0.9 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali 18 h in jo potem filtrirali in koncentrirali. Vodni ostanek smo ekstrahirali z etil acetatom in posušili (MgSO4). Analiza ESI (-ve) masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 398 (M-H, 100).
Del D. K produktu iz Dela C (0.17 g, 0.4 mmol) in 4-bromoanilina (0.073 g, 0.4 mmol) v CH2CI2 (5 ml) smo dodali 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorid (0.11 g, 0.57 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali 18 h, potem smo jo sprali z vodo, slanico in posušili (MgSO4). Filtracija skozi zamašek silikagela ob eluiranju z (1:1) zmesjo heksana in silikagela je dala 0.148 g bele pene. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 575-577 (M+Na)+.
Del E. Produkt iz Dela D (0.14 g, 0.26 mmol) smo spojili na 2-ferc-butilsulfonamid fenil borovo kislino po standardnem Suzukijevem postopku. Surovi produkt te reakcije smo segrevali ob refluksu v TFA 20 minut. Čiščenje s HPLC na reverzni fazi in sušenje z zamrzovanjem sta dala 77 mg produkta (46%). 1HNMR(DMSO-dg^: 10.86 (s, 1H), 8.32 (brd, 2H), 8.04 (dd, j=7.69, 1.42Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.42Hz, 2H), 7.67 (m, 6H), 7.39 (d, J = 8.79Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 9, 1.32Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.96Hz, 3H) ppm; HRMS 530.147371 (izračunano), 530.148939 (ugotovljeno); Elementna analiza, izračunana za C25H22F3N5O3S(TFA)1.1: C:49.88, H:3.55, N:10.69, ugotovljeno C:49.49, H:3.49, N:10.60.
Primer 204
-[3-(1 -(N-morfolino)imino)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]-3-trifiuorometitpirazol, trifluoroocetne kisline sol
-207Κ 1 -(3-cianofenil)-5-[(2'-ferc-butilaminosulfonil-3-fl uoro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluorometil pirazolu (0.23 g, 0.39 mmol) v (2:1) CHCIg/MeOH (30 ml) smo pri 0°C uvajali plin HC115 minut. Bučo smo zamašili in postavili v hladilnik za 18 h. Topilo smo odstranili in dodali morfolin (0.2 ml) in svež metanol. Reakcijsko zmes smo zamašili in mešali 48 h. Topilo smo odstranili in ostanek segrevali ob refluksu v TFA 15 minut. Čiščenje s HPLC na reverzni fazi in sušenje z zamrzovanjem sta dala 0.146 g produkta (51%). 1HNMR(DMSO-d6)8: 10.70 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.05 (dd, J=6.96, 2.20Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.05Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.42 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.50Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.52Hz, 1 H), 3.81 (bs, 2H), 3.74 (bd s, 2H), 3.56 (bd s, 2H), 3.32 (bd s, 2H) ppm; ESMS 616.9 (M+H). Elementna analiza, izračunana za C28H24F4N6O4S(TFA)1.1 (H2O)1.2: C:47.50, H:3.63, N:11.01, ugotovljeno C:47.39, H:3.28, N:10.69.
Primer 205
-(3-aminometilfenil)-5-[2-(2‘-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1 -hidroksietil]-3-trifluorometilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. K 1-(3-cianofenil)-3-trifIuorometilpirazol-5-karboksilni kislini (1 g, 3.6 mmol) v CH2CI2 (40 ml) smo dodali oksalil klorid (0.4 ml, 4.9 mmol) in nekaj kapljic DMF. Reakcijsko zmes smo mešali 3 h, potem smo topilo odstranili v vakuumu. V drugi buči smo dibromoetan (0.1 ml) dodali k aktiviranemu Zn (0.35 g, 5.3 mmol) v THF (5 ml). Zmes smo segrevali ob refluksu 5 minut, potem smo jo ohladili na 0°C in počasi v teku 0.5 h dodali 4-bromo-benzilbromid (1.1 g, 4.3 mmol) v THF (5 ml). Reakcijsko zmes smo držali na 0°C 3h, potem smo jo s kanilo dali v zmes CuCN (0.38 g, 4.3 mmol), LiCI (0.36 g, 8.5 mmol) in THF (10 ml) pri -78°C. Reakcijsko zmes smo segreli na -20°C za 5 minut, nato smo jo zopet ohladili na -78°C. Trden kislinski klorid smo suspendirali v THF (20 mi) in suspenzijo dodali k zgornji hladni zmesi. Reakcijsko zmes smo pustili počasi segreti na sobno temperaturo, potem smo jo filtrirali in koncentrirali. Čiščenje s kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z (2:1) zmesjo haksana in etil acetata je dalo 0.55 g (37%) bele pene. MS (ESI) m/z= 433.9-432 (M-H)+.
-208Del B, Produkt iz Dela A (0.53 g, 1.2 mmol) smo spojili po standardnih Suzukijevih postopkih na 2-terc-butilaminosulfonil-fenil borovo kislino (0.39 g, 1.7 mmol). Čiščenje s kromatografijo na silikagelu ob eluiranju s (4:1) zmesjo heksana in etil acetata je dalo 0.32 g (46%) keto-nitril spojenega produkta. MS (ESI) m/z=565 (M-H)+.
Del C. K produktu iz Dela B (0.05 g, 0.08 mmol) smo dodali CH2CI2 (10 ml) in tetra-Nbutilamonijev borohidrid (0.08 g, 0.31 mmol) in zmes segrevali ob refluksu 18 h. Topilo smo odstranili in ga nadomestili z 10% HCI in segrevali ob refluksu 1 h. Reakcijsko zmes smo ohladili, ekstrahirali z dietil etrom, naalkalili s 50% NaOH, ekstrahirali z etil acetatom in posušili (MgSO4). Dietil eterska plast je vsebovala s terc-butilom zaščiten intermediat. Eter smo koncentrirali in ostanek segrevali v TFA 15 minut. Ves produkt smo združili in čiščenje s HPLC na reverzni fazi in sušenje z zamrzovanjem sta dala 0.01 g produkta (18%). 1HNMR(DMSO-d6) δ: 8.23 (brd, 2H), 8.03 (d, j=6.96Hz, 1H), 7.63 (m, 6H), 7.28 (s+d, j=7.69Hz, 3H), 7.18 (s, 2H), 7.11 (s+d, j=6.59Hz, 3H), 5.83 (m, 1H), 4.81 ( m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.09 (d, j=6.60Hz, 2H) ppm; HRMS 517.152122 (izračunano), 517.152222 (ugotovljeno).
Primer 206
-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluorometil pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. K 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometilpirazol-5-karboksilni kislini (1 g, 3.6 mmol) v CH2CI2 (40 ml) smo dodali oksalil klorid (0.43 ml, 4.9 mmol) in nekaj kapljic DMF. Reakcijsko zmes smo mešali 18 h, potem smo topilo odstranili v vakuumu. Dodali smo sveži CH2CI2 (40 ml), ki sta mu sledila 4-bromo-2-fluoroanilin (0.68 g, 3.6 mmol) in 4dimetiiaminopiridin (1.09 g, 8.9 mmol). Po mešanju 18 h smo reakcijsko zmes sprali z 1N HCI, nasičenim NaHCOg, posušili (Na2SO4), filtrirali in koncentrirali, da smo dobili 1.55 g surovega bromida. Analiza ESI (-ve) masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 450.8452.8 (M-H, 100).
-209Del B. Bromid iz Dela A (0.5 g, 1.1 mmol), 2-tiometil fenilborovo kislino (0.26 g, 1.5 mmol) ίη 2M Na2CO3 (2 ml) smo združili v (1:1) zmesi etanola in toluena (20 ml) in degazirali ob prepihovanju z dušikom 30 minut. Dodali smo tetrakis-trifenilfosfin paladij(O) (50 mg) in reakcijsko zmes segrevali ob refluksu 18 h. Reakcijsko zmes smo ohladili, koncentrirali, ekstrahirali z etil acetatom in posušili (MgSC>4). Spojen produkt smo očistili skozi zamašek iz silikagela ob uporabi (1:1) zmesi heksana in etil acetata kot eluent in ga uporabili v naslednji stopnji. Tiometilno spojino smo raztopili v CH2CI2 (50 ml), ohladili na 0°C in dodali MCPBA (0.67 g, 2.2 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali 48 h, potem smo jo zaporedoma sprali z vodnim natrijevim bisulfitom, slanico in posušili (MgSC>4). Sulfon smo očistili skozi zamašek silikagela ob uporabi (1:1) zmesi heksana in etil acetata kot eluent, da smo dobili 0.34 g. 1HNMR(CDCI3)5: 8.25 (t, 1H), 7.90-7.15 (m, 12H), 2.39 (s, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z 550.7 (M+Na)+, 526.7(M-H)+.
Del C. Produkt iz Dela B (0.34 g, 0.6 mmol) smo hidrogenirali v (1:2) zmesi metanola in etanola (70 ml) in TFA (1 ml) s katalizatorjem, 10% paladijem na ogljiku, pri 3.44 bar 24 h. Čiščenje s HPLC na reverzni fazi in sušenje z zamrzovanjem sta dala 0.21 g (50%) produkta. 1HNMR(DMSO-d6)5:10.75 (s, 1H), 8,23 (m, 3H), 8.11 (dd, j=7.69,1,46Hz, 1H), 7,96 (dd, j=6.96, 1.47Hz, 1H), 7.81 (m, 8H), 7.26 (dd, j=1.47, 8.06Hz, 1H), 4.16 (q, j=5.49Hz, 2H), 2.94 (s, 3H)ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z 532.9 (M+H, 100); Elementna analiza, izračunana za C25H20F4N4O3S(TFA)1.1: C:49.65, H:3.23, N:8.52, ugotovljeno C:49.73, H:2.98, N:8.40.
Primer 207
1-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2‘-metilsulfonil-fenil)pirimid-2-il)aminokarbonil]-3-trifluorometil pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. 1-(3-Cianofenil)-3-trifluorometilpirazol karboksilno-5-kislino (2.2, 7.8 mmol) smo segrevali ob refluksu v metanolu, vsebujočem koncentrirano žvepleno kislino (1 ml) 48 h. Topilo smo odstranili in ostanek raztopili v etil acetatu, sprali z NaHCO3 (nas.), slanico in posušili (MgSO4). Ester smo hidrogenirali v MeOH/TFA s katalizatorjem, 10% paladijem na ogljiku, pri 2.76 bar 24 h. Reakcijsko zmes smo filtrirali in koncentrirali. Ostanek smo suspendirali v CH2CI2, ohladili na 0°C in dodali 1N NaOH (35 ml) in benzil kloroformat
-210(1.2 ml, 8.6 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali 2 h, potem smo jo jo ločili in organske faze posušili (MgS04) in koncentrirali. Ostanek smo raztopili v MeOH, ohladili na 0°C in dodali raztopino LiOH (0.5 g, 11.8 mmol) v vodi. Reakcijsko zmes smo mešali 18 h. Reakcijsko zmes smo koncentrirali in ostanek nakisali in ekstrahirali z etil acetatom in posušili (MgSO4), da smo dobili 1.83 g (57%) bele trdne snovi. Analiza ESI masnega spektra (m/z) (relativna intenziteta): 417.9 (M-H, 100).
Del B. Kislino iz Dela A (0.46 g, 1.1 mmol) smo spojili z 2-amino-5-(2'metilsulfonilfenil)pirimidinom (0.31 g, 1.1 mmol) po standardnem postopku preko kislinskega klorida, da smo dobili 0.3 g (42%) karbobenziloksi zaščitenega intermediata. Intermediat smo segrevali ob refluksu v TFA 45 minut in čiščenje s HPLC na reverzni fazi in sušenje z zamrzovanjem sta dala 0.16 g ( 23% celotnega) produkta. 1HNMR(DMSOd6) δ: 11.65 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.24 (bd, 2H), 8.15 (d, J = 7.69Hz, 1H), 7.87 (m, 4H), 7.58 (s+m, 3H), 7.54 (d, J = 7.32Hz, 1H), 4.16 (q, J = 5.49Hz, 2H), 3.07 (s, 3H) ppm; HRMS 517.126970 (izračunano), 517.125600 (ugotovljeno); Elementna analiza, izračunana za C23HigF3NgO3S(TFA)1.2: C:46.70, H:3.12, N:12.86, ugotovljeno C:46.78, H:3.04, N:12.56.
Primer 208
-[3-amidinofenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluorometil pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Nitrit, pripravljen kot v Primeru 206, smo podvrgli standardnim Pinnerjevim reakcijskim pogojem in čiščenje s HPLC na reverzni fazi in sušenje z zamrzovanjem sta dala 0.067 g (27%) želenega naslovnega produkta. 1HNMR(DMSO-de) δ: 10.74 (s, 1H), 9.45 (s, 1.5H), 9.13 (s, 1.5H), 8.11 (d, J = 7.69Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.42Hz, 2H), 7.81 (m, 5H), 7.44 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.42Hz, 1H), 2.94 (s, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 546 (M+H, 100).
Primer 209
-[3-amidinofenil]-5-[(3-fluoro-2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluorometil pirazol, trifluoroocetne kisline sol
-211Nitril, pripravljen v Primeru 207, smo podvrgli standardnim Pinnerjevim reakcijskim pogojem in čiščenje s HPLC na reverzni fazi in sušenje z zamrzovanjem sta dala 0.042 g (25%) produkta. HRMS 547.117549 (izračunano), 547.117400 (ugotovljeno).
Primer 210
-(3-aminometil)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karbonilmetil]-3-trifluorometil pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. K N-karbobenziloksi zaščiteni karboksilni kislini (5 g, 11.9 mmol) (opisani v Primeru 207) v CH2CI2 (100 ml) smo dodali oksalil klorid (1.5 ml, 16.7 mmol) in DMF (0.5 ml). Reakcijsko zmes smo mešali 18 h, nato smo topila odstranili in nastalo rumeno trdno snov shranili. V drugi bučki smo k aktiviranemu Zn (1.87 g, 28 mmol) v THF (30 ml) dodali dibromoetan (0.3 ml). Zmes smo segrevali ob refluksu 5 minut, potem smo jo ohladili na 0°C in 4-bromo-benzilbromid (5.96 g, 24.9 mmol) v THF (45ml) dodali počasi, tekom 0.5 h. Reakcijsko zmes smo vzdrževali na 0°C 3h, potem smo jo s kanilo dali v zmes CuCN (2.24 g, 25 mmol), LiCI (1.52 g, 36 mmol) in THF (15 ml) pri -78°C. Reakcijsko zmes smo segreli na -20°C za 5 minut, nato smo jo ponovno ohladili na -78°C. Trden kislinski klorid smo suspendirali v THF (50 ml) in dodali k zgornji hladni zmesi. Reakcijsko zmes smo vzdrževali pri -78°C 1 h, pri 0°C 1h in potem pri 20°C 1h. Reakcijsko zmes smo obdelali z nasičenim NH4CI, filtrirali in ekstrahirali z etil acetatom. Vodno plast smo previdno nakisali, ekstrahirali z etil acetatom in združene organske plasti posušili (Na2SO4). Čiščenje s kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z (1:1) zmesjo heksana in etil acetata in prekristalizacija (zmes CH2CI2 in heksana) sta dala 2.8 g čistega produkta in 2.5 g rahlo nečistega produkta iz filtrata. 1HNMR(CDCl3)5: 7.47 (d, j = 8.4Hz, 2H), 7.42 (m, 8H), 7.08 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.43 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.11 (AB, J = 13.5, 46.9Hz, 2H) ppm; Analiza ESI (-ve) masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 569.7-571.6 (M-H)+.
Del B. Produkt iz Dela A (0.5 g, 0.88 mmol) smo spojili po standardnih Suzukijevih postopkih z 2-ferc-butilaminosulfonilfenil borovo kislino (0.3 g, 1.1 mmol). Čiščenje s kromatografijo na silikagelu z (2:1) zmesjo heksana in etil acetata je dalo 0.36 g
-212spojenega produkta. Odstranjevanje zaščite v vreli TFA (20 minut) in čiščenje s HPLC na reverzni fazi in sušenje z zamrzovanjem so dali 0.2 g (64%) produkta. 1HNMR(DMSO-dg) δ: 8.16 (m, 3H), 8.13 (dd, J = 6.9, 2.2Hz, 1H), 7.61 (m, 5H), 7.45 (m, 1H), 7.33 (m, 7H), 4.45 (s, 2H), 4.14 (d, J = 5.9Hz, 2H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 514.8 (M+H, 100); Elementna analiza, izračunana za
C25H21F3N4°3S(TFA)1.3: 0:50.02, H:3.39, N:8.45, ugotovljeno 0:50.10, H:3.35, N:8.39.
Primer 211
-(3-aminometil)fenil-5-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3(metilsulfonilmetil)pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. Pirazol (1 g, 3.92 mmol), dobljen v delu B Primera 10, smo raztopili v CCI4, potem smo dodali NBS (1.1 g, 6.27 mmol) in benzoilperoksid (0.038 g, 0.5 mmol). Zmes smo segrevali ob refluksu 18 h. Po odstranitvi topila smo dodali 50 ml vode, potem ekstrahirali z EtOAc, sprali organsko plast s slanico in posušili preko MgSO4- Filtriranju in koncentriranju filtrata v vakuumu je sledilo čiščenje s flash kromatografijo (2:3 / heksan:metilen klorid), da smo dobili 0.55 g želenega bromometilnega produkta kot svetlo rumeno trdno snov. 1HNMR(CDCI3)6: 7.77-7.69 (m, 3H); 7.61 (t, J = 7.69, 1H); 7.13 (s, 1 H); 4.51 (s, 2H); 4.32 (q, J = 6.95, 2H); 1.33 (t, J = 6.96, 3H) ppm; Analiza amoniakovega Cl masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 334.0 (97) in 336.0 (100).
Del B. K produktu iz dela A (0.55 g, 1.65 mmol) v DMF smo dodali KSMe (0.16 g, 1.81 mmol). Zmes smo segrevali ob refluksu preko noči. Raztopino smo ohladili z vodo (100 ml) in ekstrahirali z EtOAc. Organsko plast smo sprali s slanico in posušili preko MgSO4. Filtriranju, vpihavanju zraka skozi filtrat 2h in koncentriranju filtrata v vakuumu je sledilo čiščenje ob uporabi flash kromatografije (3:2/heksan:EtOAc), da smo dobili 0.14 g metilsulfonilmetilne spojine kot brezbarvno olje. Analiza amoniakovega Cl masnega spektra m/z (relativna intenziteta); 334.1 (M+H, 100). 1HNMR(CDCl3) δ: 7.77-7.69 (m, 4H); 7.61 (t, J = 8.05, 1H); 4.38 (s, 2H); 4.30 (q, J=6.96, 2H); 2.94 (s, 3H); 1.32 (t, J = 6.96, 3H) ppm.
-213Del C. Standardni VVeinrebovi postopki spajanja produkta iz dela B z 2'-tercbutilaminosulfonil-[1,1']-bifenil analinom, ki sta jim sledila običajno dodajanje kisline in silikagelna flash kromatografija so dali 0.13 g želenega spojenega produkta. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 613.8 (75). 1 HNMR(CDCl3) δ: 8.35 (s, 1 H); 8.16 (m, 1H); 7.82 (s, 1 H); 7.75-7.55 (m, 8H); 7.50-7.45 (m, 2H); 7.30 (m, 1H); 7.16 (s, 1 H); 4.42 (s, 2H); 3.00 (s, 3H); 1.02 (s, 9H) ppm.
Del D. K produktu iz dela C (0.13 g, 0.22 mmol), raztopljenem v etanolu (50 ml) smo dodali 10% Pd/G (20 mg) in 2 ml AcOH. Hidrogeniranje te raztopine na Parrovem aparatu pri 3.44 bar 18 h, ki sta mu sledila filtracija skozi plast celita in koncentriranje, so dali surovi reduciran produkt, ki smo ga obdelali s TFA (6 ml) in segrevali ob refluksu 50 min. Po odstranitvi topila in čiščenju s standardnimi tehnikami HPLC na reverzni fazi in liofilizaciji smo dobili naslovno spojino kot brezbarvno trdno snov. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta); 540.1 (M+H, 100).
Primer 212
-(3-amidino)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3(metilaminosulfonilmetil)pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. K produktu (1.1 g, 3.29 mmol) iz dela A (Primer 211) v DMF smo dodali NaN3 (0.24 g, 3.62 mmol). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 18 h. Reakcijsko zmes smo razredčili z vodo (200 ml) in ekstrahirali z EtOAc. Organsko plast smo sprali z vodo in slanico in posušili preko MgSO4- Zmes smo filtrirali in koncentrirali, da smo dobili 0.93 g surove azidometilne spojine. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 297.1 (M+H, 100). 1HNMR(CDCI3) δ: 7.77 (m, 3H); 7.59 (m, 1H); 7.08 (s, 1 H); 4.44 (s, 2H); 4.30 (q, J = 7, 2H); 1.31 (t, J = 7, 3H) ppm.
Del B. K produktu (0.54 g, 1.82 mmol) iz dela A v THF smo dodali PPh3 (0.53 g, 2.01 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 4h in topilo odparili. Dodali smo HCI (1N, 50 ml) in organske snovi ekstrahirali z EtOAc. Organsko plast smo sprali s slanico in posušili preko MgSO4. Uparevanje v vakuumu je dalo želeno aminometilno spojino (0.32 g) kot belo trdno snov. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna
-214intenziteta): 271.1 (M+H, 100). 1HNMR(CDCI3) δ: 7.77 (s, 1H); 7.72 (m, 2H); 7.59 (m, 1 H); 7.01 (s, 1 H); 4.30 (q, J = 7, 2H); 3.96 (s, 2H); 1.31 (t, J = 7, 3H) ppm.
Del C. K produktu (0.43 g, 1.59 mmol) iz dela B v CH2CI2 smo dodali trietilamin (1.5 ekv). Reakcijsko zmes smo ohladili na 0°C in dodali CH3SO2CI (1 ekv). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 18 ur, razredčili s CH2CI2 in sprali z 1N HCI, NaHCO3 (nas.), slanico, potem posušili preko MgSO4. Uparevanju v vakuumu je sledilo čiščenje s flash kromatografijo (4:1/heksan:EtOAc), da smo dobili 0.42 g želenega metilsulfonamid pirazolovega prekurzorja. Analiza amoniakovega Cl masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 349.0 (M+H, 100). 1HNMR(CDCI3) δ: 7.76 (m, 2H); 7.73 (m, 1 H); 7.61 (m, 1H); 7.08 (s, 1 H); 4.44 (d, J = 6.3, 2H); 4.29 (q, J=7.3, 2H); 3.325 (s, 1 H); 3.01 (s, 3H); 1.31 (t, J = 7.3, 3H) ppm.
Del D. Standardni VVeinrebovi postopki spajanja produkta iz dela B z 2'-tercbutilaminosulfonil-[1,1']-bifenilaminom, ki sta jim sledila običajen dodatek kisline in silikagelna flash kromatografija, so dali želen spojen produkt. Analiza ESI (-ve) masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 605.1 (M-H, 100). 1HNMR(CDCl3) δ: 8.55 (s, 1H); 8.16 (m, 1H); 7.74 (m, 5H); 7.56 (m, 6H); 7.30 (m, 1H); 7.02 (s, 1H); 4.46 (d, 2H); 3.81 (s, 1H); 3.06 (s, 3H); 1.04 (s, 9H) ppm.
Del C. Protokol standardne Pinnerjeve amidinske reakcije, ki sta mu sledila čiščenje s HPLC tehnikami na reverzni fazi in liofilizacija so dali želeno spojino kot brezbarvne kristale. 1HNMR(CDCI3) δ: 10.69 (s, 1H); 9.43 (s, 2H); 9.15 (s, 2H); 8.05 (m, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.80 (m, 1H); 7.70 (m, 4H); 7.60 (m, 2H); 7.35 (m, 2H); 7.30 (m, 1H); 7.20 (m, 3H); 4.28 (d, J = 6.1, 2H); 2.97 (s, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 568.0 (100) HRMS za C25H26N7O5S2 568.143686 (izračunano); 568.145471 (ugotovljeno).
Primer 213
-(3-aminometilfenil)-5-[(2*-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3(metilaminosulfonilmetil)pirazol, trifluoroocetne kisline sol
-215Del A: Standardno VVeinrebovo spajanje produkta iz dela C (Primer 203) s 4-bromo-2fluoroanilinom je dalo želen amid. 1HNMR(CDCl3) δ: 8.13 (t, J=8.4, 1 H); 7.90 (brd, 1H); 7.79 (m, 1H); 7.78 (m, 2H); 7.61 (m, 1H); 7.35 (m, 2H); 6.96 (s, 1H); 4.86 (m, 1H); 4.44 (d, J=6.2, 2H); 3.04 (s, 3H) ppm. Analiza ESI (-ve) masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 489.8 (85) in 491.8 (100).
Del B: Standardno Suzukijevo spajanje produkta iz dela A z 2-tiometilborovo kislino je dalo želen 2'-tiometil-bifenilni intermediat. 1HNMR(CDCl3) δ: 8.25 (brd, 1 H); 8.00 (brd, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.75 (m, 2H); 7.62 (m, 1H); 7.35 (m, 6H); 6.96 (s, 1H); 4.85 (m, 1H); 4.48 (d, J = 5.9, 2H); 3.05 (s, 3H); 2.39 (s, 1H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 557.9 (M+Na, 100). Analiza ESI (-ve) masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 533.8 (M-H, 100).
Del C: K produktu iz dela B (0.54 g, 1.01 mmol) v CH2CI2 smo dodali MCPBA (0.52 g,
3.03 mmol) in reakcijsko zmes mešali pri sobni temperaturi preko noči. Zmes smo potem razredčili s CH2CI2 in sprali z NaHCO3 (nasičenim), natrijevim bisulfitom, slanico in posušili preko MgSOzp Filtriranju in koncentriranju filtrata v vakuumu je sledilo čiščenje ob uporabi fiash kromatografije (1:1/heksan:EtOAc), da smo dobili 0.53 g sulfonilmetilnega derivata kot belo trdno snov. 1HNMR(CDCl3) δ: 10.53 (s, 1H); 8.07 (m, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.8 (m, 6H); 7.41 (m, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.23 (m, 2H); 4.23 (s, 2H); 2.94 (s, 3H); 2.89 (s, 3H) ppm. Analiza ESI (-ve) masnega spektra m/z (relativna intenziteta); 565.8 (70).
Del D: Produkt iz dela C smo hidrogenirali, kot smo že prej opisali, da smo dobili želen analog benzilamina kot brezbarvne kristale po tehnikah HPLC na reverzni fazi in liofilizacije. 1HNMR(DMSO) δ: 10.53 (s, 1H); 8.16 (brd, 2H); 8.07 (m, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.72 (m, 4H); 7.49 (m, 5H); 7.21 (m, 2H); 4.23 (d, J=6.2, 2H), 4..09 (m, 2H); 2.93 (s, 3H); 2.90 (s, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta); 571.9 (M+H, 100). HRMS, izračunan za C26H27N5O5FS2 572.143766 (izračunano); 572.145154 (ugotovljeno).
Primer 214
-2161-(3-(N-karboksimetil)amidinofenil)-5-[(5-(2‘-aminosulfonilfenil)pirimid-2-il)aminokarbonil]3-metil pirazol, trifluoroocetne kisline sol
K spojini iz Primera 92 (100 mg, 0.19 mmol) v DMF smo dodali metilkloroformat (36 mg, 0.38 mmol) in ΕΐβΝ. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 2.5 h. Razredčili smo jo s 100 ml vode in ekstrahirali z EtOAc, organsko plast smo sprali z vodo, slanico in posušili preko MgSO4, filtrirali in koncentrirali v vakuumu in očistili ob uporabi HPLC tehnik na reverzni fazi, da smo dobili želen karbamat [Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 590.9 (100)], ki smo ga potem obdelali s TFA in segrevali ob rahlem refluksu 0.5 h. Uparevanje TFA, ki sta mu sledila čiščenje s HPLC na reverzni fazi in liofilizacija so dali naslovno spojino. 1HNMR(DMSO) δ: 11.34 (s, 1 H); 8.61 (s, 2H); 8.01 (m, 1H); 7.95 (m, 1 H); 7.80 (m, 1H); 7.69 (m, 1H); 7.64 (m, 3H); 7.49 (s, 2H); 7.40 (m, 1H); 7.03 (s, 1H); 3.79 (s, 3H); 2.28 (s, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 535.0 (M+H, 100). HRMS, izračunan za C24H22N8O3S 535.151213 (izračunano); 535.151600 (ugotovljeno).
Primer 215
-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metiipirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Standardno VVeinrebovo spajanje 2‘-sulfonilmetil-bifenilamina na pirazol ester, dobljen v delu B Primera 10, ki mu je sledila standardna obdelava sta dala po silikagelnem čiščenju želen spojen amidni prekurzor. 1HNMR(CDCl3) δ: 8.24 (d, J=7.7, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.76 (m, 1H); 7.69 (m, 6H); 7.45 (m, 2H); 7.35 (m, 1 H); 6.71 (s, 1 H); 2.68 (s, 3H); 2.42 (s, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 478.9 (M+Na, 100). Analiza ESI (-ve) masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 454.9 (M-H, 100).
Del B: K produktu iz dela A (0.48 g, 1.05 mmol) v EtOH smo dodali 10% Pd/C (80 mg) in 1 ml TFA. Zmes smo hidrogenirali na Parrovem aparatu pri 3.44 bar 18 ur. Po filtriranju skozi plast celita in koncentriranju filtrata v vakuumu smo ostanek očistili ob uporabi preparativne HPLC na reverzni fazi, da smo dobili naslovno spojino. 1HNMR(DMSO) δ:
-21710.65 (s, 1H); 8.17 (brd, 2H); 8.06(d, J=7.7, IH); 7.75 (m, 5H); 7.49 (m, 6H); 6.92 (s, 1H); 4.10 (m, 2H); 2.81 (s, 3H); 2.29 (s, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 460.9 (M+H, 100). HRMS, izračunan za C25H25N4O3S 461.164738 (izračunano); 461.164405 (ugotovljeno).
Primer 216
-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-metil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluorometil pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Standardno VVeinrebovo spajanje 2'-terc-butilaminosulfonil-2-metil-bifenilamina s prej dobljenim pirazol estrom je dalo želen spojen amidni prekurzor. 1HNMR(CDCl3) δ: 8.17 (d, J = 7.7, 1H); 7.83 (m, 4H); 7.64 (m, 2H); 7.56 (m, 2H); 7.4 (m, 3H); 7.15 (s, 1H); 3.61 (s, 1 H); 2.36 (s, 3H); 1.04 (s, 9H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 604.1 (M+Na, 100). Analiza ESI (-ve) masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 580.3 (M-H, 100).
Del B: Redukcija benzonitrila v benzilamin, ki sta ji sledila odstranitev terc-butilne skupine in standardno HPLC čiščenje na reverzni fazi so dali naslovno spojino. 1HNMR(DMSO) δ: 10.33 (s, 1H); 8.23 (bd, 2H); 8.02 (m, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.66 (m, 6H); 7.40 (d, J = 8.1, 1H); 7.31 (m, 5H); 4.15 (m, 2H); 2.25 (s, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta); 530.2 (M+H, 100).
Primer 217
-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ']-b'rfen-4-il)aminokarbonil]-1,2,3triazol. trifluoroocetne kisline sol
Standardno VVeinrebovo spajanje 4-bromo-2-fluoro-anilina s že prej dobljeno 1,2,3-triazol5-karboksilno kislino, kot smo ga uporabili pri pripravi Primera 46, je dalo po čiščenju s flash silikagelno kromatografijo spojen amid triazolni derivat. 1 HNMR(CDCl3) δ: 8.23 (s, 1H); 8.11 (m, 1H); 7.86 (m, 4H); 7.68 (m, 1 H); 7.34 (m, 2H) ppm. Analiza ESI (-ve) masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 383.8 (100) in 385.7 (80). Standardno Suzukijevo spajanje tega intermediata z 2-tiometil borovo kislino, ki mu je sledila
-218oksidacija z MCPBA v diklorometanu, je dalo želen bifenilsulfonilni derivat. 1HNMR(CDCI3) δ: 8.34 (m, 3H); 8.05 (bd, 1H); 7.93 (m, 3H); 7.74 (m, 3H); 7.37 (m, 2H); 7.24 (m, 1H); 2.74 (s, 3H) ppm. Analiza ESI (-ve) masnega spektra m/z (relativna intenziteta): 459.9 (M-H, 100). Ta intermediat smo potem reducirali v benzilamin in očistili ob uporabi standardnih pogojev, kot smo že prej opisali. 1HNMR(DMSO) δ: 10.76 (s, 1 H); 8.53 (s, 1 H); 8.21 (bd, 2H); 8.05 (m, 1H); 7.77 (m, 7H); 7.39 (m, 2H); 7.22 (m, 1H); 4.14 (m, 2H); 2.89 (s, 3H) ppm. Analiza ESI (-ve) masnega spektra m/z (relativna intenziteta); 465.9 (M+H, 100). HRMS, izračunan za C23H2iN5O3FS, 466.134915, ugotovljeno 466.136900.
Primer 218
-(3-aminometil-4-metil)fenil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3metilpirazol. trifluoroocetne kisline sol
Del A: K hladni (0°C) kislinski (konc. HCI, 100 ml) raztopini 2-metil-4-amino-benzonitrila (10 g, 78.12 mmol) smo dodali natrijev nitrit (8.08 g, 117.19 mmol), ki je bil že prej raztopljen v vodi (20 ml). Reakcijsko temperaturo smo ves čas dodajanja natrijevega nitrira vzdrževali hladno. Po mešanju dodatne 0.5 h smo po kapljicah dodali raztopino SnCl2 v konc. HCI (50 ml). Takoj je sledila oborina. Reakcijsko zmes smo pustili mešati pri 0°C dodatnih 18 h, potem smo jo filtrirali, sprali s hladno vodo (1000 ml) in nato raztopino petroletra in etra (2:1, 500 ml). Ostanek smo preko noči sušili v vakuumu, da smo dobili celotno težo 8.15 g surove hidrazin kositrove soli.
Del B: Kositrovo sol, dobljeno v delu A, smo mešali v ledoctu (100 ml). K tej raztopini smo potem dodali metoksi-oksim, dobljen iz etil 2,4-dioksovalerata (4.59 g, 24.55 mmol). Reakcijsko zmes smo segrevali ob rahlem refluksu preko noči. Ocetno kislino smo odparili in ostanek potem razredčili z vodo (200 ml). Organske plasti smo ekstrahirali z etil acetatom (2X100 ml), sprali z nasičenim natrijevim bikarbonatom (2X50 ml), slanico (50 ml) in posušili (magnezijev sulfat). Kolonska kromatografija (silikagel, etil acetatheksan 2:8) je potem dala želen pirazol karboksilat (4 g) kot bledo rumeno olje, ki je ob stanju na zraku kristaliziralo.
-219Del C: Produkt iz dela B smo potem podvrgli standardnemu VVeinrebovemu protokolu spajanja trimetilaluminija z 2'-terc-butilaminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il-aminom, kot smo že prej opisali. Surovi material smo potem podvrgli silikagelni kolonski kromatografiji (metilen klorid:metanol, 9:1), da smo dobili čist material v 90% dobitku. 1HNMR(CDCl3) δ: 8.30 (bs, 1H), 8.13 (bd, 1H), 7.78-7.23 (m, 10H), 6.78 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1,01 (s, 9H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 528 (M+H, 100).
Del D: Produkt iz dela D smo potem podvrgli redukciji (Parrov aparat) pri 3.44 bar tlaka vodika v kislem mediju (metanol, ocentna kislina) ob uporabi 10% paladija na ogljiku preko noči. Topila smo uparili in surovi material potem mešali v TFA (refluks) 0.5 h. Uparevanje topil je potem dalo surovi produkt, benzilamin, ki smo ga potem podvrgli tehniki čiščenja s preparativno HPLC (acetonitrikvoda, gradient vsebujoč 5% TFA), da smo dobili želen benzilamin kot kosmičaste brezbarvne kristale. 1HNMR(DMSO-dg) δ: 10.6 (s, 3H), 8.14 (bs, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 4.07 (bd, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 476.2 (M+H, 100).
Primer 219
-(3-aminometil-4-fluoro)fenil-5-[(2,-aminosulfonii-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3metilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Pirazolno spojino smo pripravili iz zlahka dostopne 4-fluoro-3-ciano-fenilhidrazin kositrove soli (dobljene iz odgovarjajočega anilina) in oksima, dobljenega iz etil-2,4-dioksovalerata s postopki, ki smo jih že prej opisali. Standardno VVeinrebovo spajanje pirazola z 2'-tercbutilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il-aminom je dalo želen spojen amidni prekurzor, ki smo ga potem podvrgli standardnemu protokolu redukcije (3.44 bar tlaka vodika, metanokocetna kislina) ob uporabi 10% paladija na ogljiku. Uparevanje topil, ki sta mu sledili obdelava s TFA 0.5h in potem preparativna HPLC, kot smo opisali zgoraj, so dali naslovno spojino kot brezbarvne kristale. 1 HNMR(DMSO-ds) δ: 8.25 (bs, 3H), 8.00 (d, 1H), 7.78-7.23 (cp, 12H), 6.95 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 480.2 (M+H, 100).
-220Primer 220
-(3-aminometil-4-kloro)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3metilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Pirazolno spojino smo pripravili iz zlahka dostopne 4-kloro-3-ciano-fenilhidrazin kositrove soli (dobljene iz odgovarjajočega anilina) in oksima, dobljenega iz etil-2,4-dioksovalerata s postopki, ki smo jih že prej opisali. 1 HNMR(CDCl3) δ: 7.78 (d, 1 H), 7.86-7.55 (m, 2H), 6.86 (s, 1 H), 4.24 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.28 (t, 3H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 290 (M+H, 100). Standardno VVeinrebovo spajanje pirazola, dobljenega zgoraj, z 2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il-aminom je dalo želen spojen amidni prekurzor, ki smo ga potem podvrgli obdelavi s tetrabutiiamonijevim borohidridom (1.5 ekviv.) v diklorometanu 24 h. Topilo smo uparili in ostanek potem segrevali ob rahlem refluksu v TFA 0.5 h. Uparevanje topila, ki mu je sledila preparativna HPLC, kot smo že prej opisali, sta dala naslovno spojino kot brezbarvne kristale: 1 HNMR(DMSO-dg) δ: 8.25 (bs, 3H), 8.00 (d, 1H), 7.78-7.23 (cp, 12H), 6.95 (s, 1 H), 4.14 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 497.1 (M+H, 100).
Primer 221
-(3-aminometil-4-fluoro)fenil-5-[(2,-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]3-trifluorometilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Redukcija benzonitrilnega prekurzorja, pripravljenega kot smo že prej opisali (10% paladij na ogljiku, metanol/ocetna kislina pri 3.44 bar vodika) je dala naslovno spojino kot brezbarvne kristale po tehnikah čiščenja s preparativno HPLC in liofilizacijo. 1HNMR(DMSO-dg) δ: 10.68 (s, 1H), 8.27 (bs, 2H), 8.02 (dd, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 4H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.20 (dd, 2H), 4.18 (bd, 2H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 551.9 (M+H, 100).
Primer 222
-(3-aminometil)fenii-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3metilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
-221Del A: Spajanje etil 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-karboksilata z 2'-terc-butilaminosulfonil-3fluoro-[1,1']-bifen-4-il-aminom po VVeinrebovem protokolu, kot smo že prej opisali, je dalo želeno spojeno amidno spojino. V tem primeru smo uporabili 1.5 ekvivalentov bifenilnega analoga, da smo pospešili spajanje. Čiščenje preko siiikagela (metilen klorid/metanol, 9/1) je dalo čisti amid (60%) kot bledo rumeno olje. 1HNMR(CDCl3) δ: 8.35 (t, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 4H), 7.60-7.48 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 6.74 (s, 1 H), 3.67 (s, 1 H), 2.04 (s, 3H), 1.04 (s, 9H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 553.9 (M+Na, 100). Analiza ESI (-ve) masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 529.9 (M-H, 100).
Del B. Produkt, dobljen iz dela A, smo pretvorili v odgovarjajoči benzilamin po reduktivni metodologiji (10% Pd/C, MeOH/AcOH pri 3.44 bar pritiska vodika), ki smo jo že prej opisali. Uparevanje topila, ki sta mu sledila standardna odstranitev terc-butilne skupine s TFA in čiščenje s tehnikami preparativne HPLC, so dali čisto naslovno spojino kot brezbarvne kristale (60%). 1 HNMR(DMSO-dg) δ: 10.42 (s, 1H), 8.20 (bs, 2H), 8.02 (dd, 1H), 7.70-7.59 (m, 4H), 7.55-7.29 (m, 6H), 7.19 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.11 (bd, 2H), 2.50 (s, 2H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 480 (M+H, 100).
Primer 223
-(3-aminometil)fenil-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluorometilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Spajanje etil 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-karboksilata z 2'-metilsulfonil-3-fluoro[1,1']-bifen-4-il-aminom (že prej pripravljenim po metodologiji Suzukijevega spajanja 2tiometilfenilborove kisline s 4-bromo-2-fluoro anilinom) po VVeinrebovem protokolu, kot smo že prej opisali, je dalo želeno spojeno amidno spojino. Čiščenje prek siiikagela (metilen klorid/metanol, 9/1) je dalo čisti amid (80%) kot brezbarvno trdno snov. Amid smo dobili tudi ob začetnem spajanju (VVeinreb) 2-fluoro-4-bromo-anilina z zgornjim pirazol karboksilatom, ki sta mu sledila Suzukijevo spajanje z 2-tiometil-fenilborovo kislino in oksidacija v sulfonil derivat. 1HNMR(CDCl3) δ: 8.39 (t, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.96 (bd, 1H), 7.83 (S, 1H), 7.78-7.59 (m, 5H), 7.41-7.35 (t, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 2.73 (s, 3H),
-2222.40 (s, 3H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 593 (M+Na, 100).Analiza ESI (-ve) masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 572 (M-H, 100).
Del B: Redukcija produkta iz dela A po že prej opisanih postopkih in HPLC čiščenje sta dala želeno spojino kot brezbarvne kristale (70%). 1HNMR(DMSO-dg) δ: 10.45 (s, 1H), 8.20 (bs, 3H), 8.08 (dd, 1H), 7.80-7.66 (m, 4H), 7.55-7.37 (m, 5H), 7.21 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) ppm; Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 479 (M+H, 100).
Primer 224
1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil]pirazol bistrifluoroacetat
Del A. Priprava N-(3-fluoro-4-nitrofenil)morfolina
3,4-Difluoronitrobenzen (10.0 g, 62.86 mmol) smo po kapljicah dodali v ohlajeno raztopino (0°C) morfolina (6.03 ml, 69.14 mmol), diizopropilamina (11.83 ml, 67.89 mmol) in 35 ml etil acetata tekom 1.5 h. Reakcijsko zmes smo pustili segreti na sobno temperaturo v teku 48 h. Reakcijsko zmes smo razredčili s 25 ml metilen klorida, 100 ml etil acetata in 50 ml vode. Ločili in ekstrahirali smo vodno plast z 2x25 ml EtOAc. Združili smo organske plasti in jih pusušili preko magnezijevega sulfata in koncentrirali pod znižanim tlakom, da smo dobili rumeno trdno snov. Surovi material smo prekristaiizirali iz acetona in vode, da smo dobili 12.55 g rumene kristalinične trdne snovi. ^HNMR(DMSO-dg) δ: 7.99 (m, 2H), 7.14 (t, 1H, J = 8.79Hz), 3.71 (bt, 4H, J = 5.56Hz), 3.23 (bt, 4H, J = 4.76Hz). Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 227 (M+H).
Del B. Priprava N-(3-fluoro-4-aminofenil)morfolina
N-(3-fluoro-4-nitrofenil)morfolin (6.01 g, 26.59 mmol) in katalitsko količino paladija na ogljiku (10%) smo suspendirali v 100 ml metanola v Parrovi buči. Reakcijsko zmes smo namestili na Parrov hidrogenator pri 4,14 bar za 2 h. Reakcijsko zmes smo spustili skozi plast celita in filtrat koncentrirali pod znižanim tlakom, da smo dobili 4.50 g N-(3-fluoro-4-223aminofenil)morfolina, neizrazito obarvano trdno snov. 1HNMR(DMSO-dg) δ: 6.73 (t, 1H, J = 9.34), 6.28 (m, 2H), 3.64 (bt, 4H, J = 4.58Hz), 2.76 (bt, 4H, J = 4.58Hz). Analiza ESI 19 masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 197 (M+H, 100). FNMR(DMSO-dg) δ: -124.455.
Del C. Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-((3-fluoro-4-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola
Dimetilaminopiridin (0.28 g, 2.25 mmol) smo dodali k raztopini 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksilne kisline klorida (0.46 g, 1.88 mmol) in N-(3-fluoro-4aminofenil)morfolina (0.37 g, 1.88 mmol) v 20 ml metilen klorida. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 72 h in jo potem koncentrirali pod znižanim tlakom. Dobljeni ostanek smo očistili s flash kromatografijo, da smo dobili 0.070 g čistega 1 -(3-cianofenil)3-metil-5-((3-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola. 1 HNMR(DMSO-dg) δ:
10.50 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H, J = 7.33Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 8.79Hz), 7.62 (t, 1 H,
J = 7.87Hz), 7.53 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 9.15Hz), 6.99 (t, 1H, J = 9.34Hz), 6.93 (s, 1H),
3.69 (bt, 4H, J = 4.58Hz), 2.92 (bt, 4H, J = 4.58Hz), 2.28 (s, 3H). Analiza ESI masnega 19 spektra m/z (relativna intenziteta) 406 (M+H, 100), 833 (2M+Na). FNMR(DMSO-dg, 300MHz) δ: -122.081.
Del D. Priprava 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((3-fluoro-4-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola
-(3-Cianofenil)-3-metil-5-((3-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazol (0.070 g, 0.173 mmol) smo raztopili v 2 ml kloroforma in 2 ml etanola pri 0°C. Plin vodikov klorid smo uvajali v reakcijsko zmes 1 h. Reakcijsko zmes smo potem pustili segreti na sobno temperaturo tekom 15 h in jo koncentrirali pod znižanim tlakom. Nastalo trdno snov smo postavili v visok vakuum za 2H. Potem smo surovi imidat raztopili v 2 ml etanola in k raztopini pri sobni temperaturi dodali amonijev karbonat (025g, 2.60 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali 72 h in koncentrirali pod znižanim tlakom. Surovi produkt smo očistili po standardnih HPLC metodah, da smo dobili 0.016 g čistega 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5((3-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola. 1 HNMR(DMSO-dg) δ: 10.53 (s,
-2241 Η), 9.40 (s, 2Η), 9.12 (s, 2H), 7.93 (d, 1H, J = 1.71Hz, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H, J = 15Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.79Hz), 7.01 (m, 2H), 3.72 (bt, 4H, J = 4.52Hz), 2.95 (bt, 4H, J = 4.6Hz), 2.29 (s, 3H). Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 423 (M+H, 100). 19FNMR(DMSO-dg) δ: -73.790 in -121.040. HRMS, izračunan za 022^4^(^1: 423.194478, ugotovljeno 423.192755.
Primer 225
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil]pirazol bistriti uoroacetat
Del A. Priprava 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((3‘-fluoro-4'-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola
Dimetilaminopiridin (0.18 g, 1.47 mmol) smo dodali k raztopini N-(cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksilne kisline klorida (0.30 g, 1.22 mmol) in prej opisanega N-(3-fiuoro-4aminofenil)morfolina (0.24 g, 1.22 mmol) v 20 ml metilen klorida. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 72 h in potem koncentrirali pod znižanim tlakom. Dobljeni ostanek smo očistili s flash kromatografijo, da smo dobili 0.070 g čistega 1-(3-cianofenil)3-metil-5-((3,-fluoro-4'-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola. 1 HNMR(DMSO-dg) δ:
10.50 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H, J = 7.33Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 8.79Hz), 7.62 (t, 1 H,
J = 7.87Hz), 7.53 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 9.15Hz), 6.99 (t, 1H, J = 9.34Hz), 6.93 (s, 1H),
3.69 (bt, 4H, J = 4.58Hz), 2.92 (bt, 4H, J = 4.58Hz), 2.28 (s, 3H). Analiza ESI masnega 19 spektra m/z (relativna intenziteta) 406 (M+H, 100) 833 (2H+Na). F NMR(DMSO-dg) δ: -122.078.
Del B. Priprava 1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-((3'-fluoro-4'-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)-pirazola
-(3-Cianofenil)-3-metil-5-((3'-fluoro-4,-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazol (0.21 g, 0.519 mmol) smo suspendirali s katalitsko količino paladija na ogljiku (10%) v 15 ml metanola in 1 ml trifluoroocetne kisline. Reakcijsko zmes smo namestili na Parrov hidrogenator pri 4.14 bar za 20 h. Reakcijsko zmes smo spustili skozi plast celita in filtrat
-225koncentrirali pod znižanim tlakom. Surovi material smo očistili po standardnih HPLC metodah, da smo dobili čist 1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-((3'-fluoro-4'-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazol. 1 HNMR(DMSO-dg) δ: 10.53 (s, 1H), 8.18 (bs, 2H),
7.60 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H, Ji = 15.0Hz, J2 = 2.2Hz), 7.44 (m, 2H), 7.33 (d, 2H, J=7.33Hz),
6.98 (dd, 1 H, Ji = 9.3Hz, J2 = 9.2Hz), 6.86 (s, 1H), 4.07 (bt, 2H, Ji = 2.9Hz, J2 = 2.6Hz),
3.69 (bt, 4H, J-ι = 4.4Hz, J2 = 4.8Hz), 2.91 (bt, 4H, = 4.9Hz, J2 = 4.8Hz), 2.47 (s, 3H).
Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 410 (M+H, 100). F NMR (DMSO-dg) δ: -74.991 in -122.105. HRMS, izračunan za C22H25N5O2F: 410.199224, ugotovljeno 410.197598.
Primer 226
1-(3-aminometilfenil)-3-trifluorometil-5-((3-fluoro-4-(2-metilimidazol-1il)fenil)aminokarbonil)pirazol bis-trifluoroacetat
Del A. Priprava 3-fluoro-4-(2-metilimidazol-1 -il)nitro-benzena
2-Metilimidazol (1.0 g, 12.18 mmol) smo dodali k raztopini 3,4-difluoronitrobenzena v 100 ml DMF. K reakcijski zmesi dodamo kalijev karbonat (2.02 g, 14.61 mmol) in močno mešamo 24 h. Reakcijsko zmes koncentriramo pod znižanim tlakom in ostanek damo v etil acetat. Organske plasti speremo s 6x50 ml vode in 3x 50 ml raztopine slanice. Nastale organske plasti posušimo preko magnezijevega sulfata in koncentriramo nastale organske plasti pod znižanim tlakom, da dobimo 1.66 g surovega 3-fluoro-4-N-(2-metilimidazol-1il)nitro-benzena. 1HNMR(DMSO-d6, 300MHz) δ: 8.42 (dd, 1 H, J-j = 2.4Hz, J2 = 10Hz),
8.21 (m, 1H), 7.86 (t, 1H, J = 8.4), 7.34 (s, 1H), 6.98 (s, 1 H), 2,21 (s, 1H). Analiza ESI 19 masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 221.9 (M+H, 100). F NMR (DMSO-dg) δ: -118.512.
Del B. Priprava 3-fluoro-4-(2-metilimidazol-1-il)anilina
3-F!uoro-4-N-(2-metilimidazol-1-il)nitrobenzen (1.66 g, 7.51 mmol) smo dodali k suspenziji paladija na ogljiku (10%) v 30 ml metanola. Reakcijsko zmes smo namestili na Parrov hidrogenator pri 4.14 bar za 20 h. Reakcijsko zmes filtriramo skozi plast celita in filtrat
-226koncentriramo pod znižanim tlakom, da dobimo 1.40 g surovega 3-fiuoro-4-N-(2metilimidazol-1-il)anilina. 1HNMR(DMSO-dg, 300MHz) δ: 7.02 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.43 (m, 2H), 5.70 (bs, 1H), 2.07 (s, 3H). Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta). 19F NMR (DMSO-dg) δ: -124.344.
Del C. Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-((3'-fluoro-4,-(2-metilimidazol-1 il)fenil)-aminokarbonil)pirazola
Dimetilaminopiridin (0.19 g, 1.56 mmol) smo dodali k raztopini N-(3-cianofenil)-3trifluorometil-pirazol-5-karboksilne kisline klorida (0.39 g, 1.30 mmol) in 3-fluoro-4-(2metilimidazol-1-il)anilina (0.25 g, 1.30 mmol) v 10 ml metilen klorida. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 5 h in jo potem koncentrirali pod znižanim tlakom. Dobljeni ostanek smo očistili s flash kromatografijo, da smo dobili 0.16 g čistega 1-(3cianofenil)-3-trifluorometil-5-((3,-fluoro-4'-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminokarbonil)pirazola. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 455.2 (M+H, 100).
Del D. Priprava 1-(3-aminometilfenil)-3-trifluoro-metil-5-((3,-fluoro-4'-(2-metilimidazol1 -il)fenil)aminokarbonil)pirazol bis-trifluoroacetata
Standardna pretvorba benzonitrila (0.16 g, 0.344 mmol), dobljenega v delu C, v benzilamin, s katalitskim hidrogeniranjem, je dala 0.050 g 1-(3-metilaminofenil)-3trifluorometil-5-((3,-fluoro-4'-(2-metilimidazol-1-ii)fenil)aminokarbonil)pirazol bistrifluoroacetat po HPLC čiščenju. 1HNMR(DMSO-dg) δ: 11.25 (s, 1H), 7.91-7.52 (m, 10H), 4.12 (m, 2H), 2.43 (s, 3H). Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 459.1 (M+H, 100). HRMS(NH3-CI): Izračunano za C22H19N5OF4: 459.155647, ugotovljeno 459.154688.
Primer 227
-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-(([1,1 ']-bifen-4-il)oksimetil)pirazol
Del A. Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-(([1,1 ']-bifen-4-il)oksimetil)pirazola
-227Dietilazodikarboksilat (0.41 ml, 2.59 mmol) smo nakapljali v raztopino že prej opisanega 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-hidroksimetilpirazola (0.46 g, 1.73 mmol), 4-hidroksi[1,1 'j-bifenila (0.44 g, 2.59 mmol) in trifenilfosfina (0.68 g, 2.59 mmol) v 15 ml THF v teku 1 h. Reakcijsko zmes smo pustili mešati 48 h. Reakcijsko zmes smo razredčili s 30 ml vode in jo ekstrahirali z etil acetatom. Organske ekstrakte smo združili, posušili preko magnezijevega sulfata in surovi material očistili s flash kromatografijo, da smo dobili 0.040 g čistega 0.040 g čistega 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-(([1,1,]-bifen-4il)oksimetii)pirazola. 1HNMR(DMSO-d6) δ: 8.01 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.44 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.05 (s, 2H). Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 420 (M+H, 100), 437 (M+NH4, 63).
Primera 228 in 229
1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-[([1,1']-bifen-4-il)oksimetil]pirazol (Primer 228) in 1-(3karboksamidofenil)-3-trifluorometil-5-(([1 ,r]-bifen-4-il)oksimetil)pirazol (Primer 229)
Del A. Priprava 1 -(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-(([1,1 ‘]-bifen-4-il)oksimetil)pirazola in 1 -(3-karboksamidofenil)-3-trifluorometil-5-(([1,1 ']-bifen-4-il)oksimetil)pirazola
Standardna Pinnerjeva amidinska pretvorba 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-(([1,1']bifen-4-il)oksimetil)pirazola, kot smo že prej opisali, je dala 0.022 g 1 -(3-amidinofenil)-3trifluorometil-5-(([1 ,T]-bifen-4-il)oksimetil)pirazol trifluoroacetata? HNMR(DMSO-d5) δ:
9.42 (bs, 2H), 9.16 (bs, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.79 (t, 1 H, J = 8.1Hz), 7.56 (m, 4H), 7.39 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 8.79Hz), 5.26 (s, 2H). Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 437 (M+H, 100). HRMS(NH3-CI): Izračunano za C24H20N4OF3: 437.158921, ugotovljeno 437.157809 in 0.002 g 1-(3-karboksamidofenil)-3-trifluorometii-5-(([1,1']-bifen-4il)oksimetil)pirazola po HPLC čiščenju. 1HNMR(DMSO-dg, 300MHz) δ: 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, 1 H, J = 7.7Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 9.2Hz), 7.68-7.53 (m, 5H), 7.39 (t, 2H, J = 7.7Hz), 7.27 (dd, 2H, J1 = 7.3Hz, J2 = 7.0Hz), 7.18 (s, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 8.8Hz), 5.21 (s, 2H). Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 479 (M+H+MeCN). HRMS(NH3Ο): Izračunano za C24H20N4OF3: 437.15892, ugotovljeno 437.157809.
-228Primera 230 in 231
1-(3-arnidinofenil)-3-trifluorometil-5-((2-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazol bis-trifluoroacetat in 1 -(3-karboksamidofenil)-3-trifluorometil-5-((2-fluoro-4-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazol
Del A. Priprava 2-fluoro-4-(-N-morfolino)aniiina
Morfolin (10.0 ml, 115 mmol) smo dodali k zmesi 4-bromo-2-fluoroanilina (1.03 g, 5.42 mmol), bakrovega (I) bromida (0.039 g, 0.27 mmol) in kalijevega karbonata (1.50 g, 10.84 mmol). Reakcijsko zmes smo segrevali pri 130°C 48 h, jo koncentrirali pod znižanim tlakom in očistili s fiash kromatografijo, da smo dobili 0.11 g čistega 2-fluoro-4-(-Nmorfolino)anilina. ^HNMR(DMSO-dg) δ: 6.73 (dd, 1 H, J-j = 8.8Hz, J2 = 9.9Hz), 6.64 (dd,
1H, J1 = 2.6Hz, J2 = 13.2Hz), 6.57 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.02 (m, 4H). Analiza ESI 19 masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 197 (M+H, 100). FNMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: -133.
Del B. Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-trifiuorometil-5-((2,-fluoro-4,-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola
2-Fluoro-4-(N-morfolino)anilin (0.11 g, 0.56 mmol) v 5 ml metilen klorida smo nakapljali v premešavano raztopino N-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-pirazol-5-karboksilne kisline klorida (0.17 g, 0.56 mmol) in dimetilaminopiridina (0.082 g, 0.67 mmol) v 10 ml metilen klorida. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 20 h. Reakcijsko zmes smo koncentrirali pod znižanim tlakom in očistili s fiash kromatografijo, da smo dobili 0.19 g čistega 1 -(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-[(2'-fluoro-4'-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil]pirazola. ^HNMR(DMSO-de) δ: 7.94 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.61 (dd, 2H, = 7.7Hz, J2 = 8.1Hz), 7.12 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.14 (m,
4H).
-229Del C. Priprava 1 -(3-amidinofenil)-3-trifluoro-metil-5-((2'-fluoro-4'-(Nmorfolino)fenil)amino-karbonil)pirazol bis-trifluoroacetata in 1 -(3-karboksamidofenil)-3trifluorometil-5-((2'-fluoro-4'-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola
Stanndardna Pinnerjeva amidinska pretvorba 1 -(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-((2'-fluoro4,-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola je dala 0.10 g 1-(3-amidinofenil)-3trifluorometil-5-[(2'-fluoro-4'-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil]pirazol bis-trifluoroacetata.
1HNMR(DMSO-dg, 300MHz) δ: 10.35 (s, 1H), 9.40 (bs, 2H), 9.11 (bs, 2H), 7.96 (s, 1H),
7.87 (t, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.84-6.71 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 4H),
3.09-3.06 (m, 4H). Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 476.5 (M+H,
100). HRMS(CI): Izračunano za C22H2iN6O2F4 477.166212, ugotovljeno 477.166415. 19
F NMR (DMSO-dg, 300MHz) δ: -61.354, -74.772 in 0.002 g 1-(3-karboksamidofenil)-3trifluorometil-5-((2‘-fluoro-4'-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola po HPLC čiščenju.
1HNMR(DMSO-d6) δ: 10.31 (S, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.64-7.50 (m, 2H),
7.33-7.27 (m, 1H), 6.83-6.70 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.09-3.06 (m, 4H). Analiza ESI 19 masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 477.5 (M+H, 100). F NMR (DMSO-dg) δ: -61.274, -74.363. HRMS(CI): Izračunano za 022^20^503^4 478.150228, ugotovljeno 478.147507.
Primer 232
1-(3-aminometilfenil)-3-trifluorometil-5-((3-trifluorometil-4-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazol bis-trifluoroacetat
Del A. Priprava 3-trifluorometil-4-N-morfolinoanilina
3-Trifluorometil-4-N-morfolinonitrobenzen (1.0 g, 3.62 mmol) smo dodali k suspenziji paladija na ogljiku (10%) v 25 ml metanola. Reakcijsko zmes smo namestili pod 1.013 bar H2 pri sobni temperaturi za 24 h. Reakcijsko zmes smo spustili skozi plast celita in filtrat koncentrirali pod znižanim tlakom, da smo dobili želen anilin v kvantitativnem dobitku. 1HNMR(DMSO-dg) δ: 7.20 (d, 1H, J=7.2Hz), 6.92 (d, 1H, J = 2.6), 6.81 (dd, 1H, Jj = 2.9Hz, J2 = 8.4Hz), 3.80 (m, 4H), 3.74 (bs, 2H), 2.83 (bt, 4H, J = 4.4Hz), 3.70-3.66 (m,
-2304Η), 3.09-3.06 (m, 4H). Analiza amoniakovega Cl masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 247 (M+H, 100).
Del B. Priprava 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometit-5-((3,-trifluorometil-4'-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola
Dimetilaminopiridin (0.25 g, 2.01 mmol) smo dodali k rahli suspenziji 3-trifluorometil-4-Nmorfolinoanilina (0.41 g, 1.67 mmol) in N-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-pirazol-5karboksiine kisline klorida (0.50 g, 1.67 mmol) v 20 ml metilen klorida. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 24 h, jo koncentrirali pod znižanim tlakom in očistili s flash kromatografijo, da smo dobili 0.38 g čistega 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-((3’trifluorometil-4'-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola. 1HNMR(DMSO-dg, 300MHz) δ:
7.79 (m, 5H), 7.62 (dd, 1H, J-| = 7.7Hz, J2 = 8.1Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.15 (s, 1H),
3.83 (bt, 4H, J = 4.4), 2.91 (bt, 4H, J = 4.4Hz). Analiza amoniakovega Cl masnega spektra 19 m/z (relativna intenziteta) 510 (M+H, 100). F NMR (DMSO-d6) δ: -61.033 in -62.854.
Del C. Priprava 1-(3-amidinofenii)-3-trifluorometil-5-((3,-trifluorometil-4'-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazol bis-trifluoroacetata
1-(3-Cianofenil)-3-trifluorometil-5-((3'-trifluorometil-4'-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazol (0.38 g, 0.75 mmol) smo pretvorili v odgova^ajoči benzilamin s standardno katalitsko redukcijo, kot smo že prej opisali, da smo dobili 0.19 g
1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-((3'-trifluorometil-4,-(N-morformo)fenil)aminokarbonil)pirazol bis-trifluoroacetat po HPLC čiščenju. 1HNMR(DMSO-dg) δ: 10.92 (s, 1H), 7.99 (d,
1H, J = 2.6Hz), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.68 (S, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 4H), 4.11 (bs,
2H), 3.67-3.64 (m, 4H), 2.78 (bt, 4H, J = 4.4Hz). Analiza ESI masnega spektra m/z 19 (relativna intenziteta) 514 (M+H, 100). F NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: -59.557, -61.305 in -74.290. HRMS(CI): Izračunano za C23H22N5O2F6'. 514.167770, ugotovljeno 514.166332.
Primer 233
-2311 -(3-aminometilienil)-3-etil-5-[(3-fluoro-2‘-terc-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4i l)aminokarbon i I ]pi razol
Del A. Priprava etil-2,4-dioksoheksanoata
Kovino natrij (16.50 g, 717.39 mmol) smo raztopili v 200 ml etanola. Ko se je raztopina ohladila smo k raztopini dodali 2-butanon (64.26 ml, 717.39 mmol). Po 0.10 h smo k reakcijski zmesi dodali dieti! oksalat (97.43 ml, 717.39 mmol). Segrevamo reakcijsko zmes pri 65°C 4h, jo koncentriramo pod znižanim tlakom in obdelamo z 200 ml 1.0 M raztopine klorovodikove kisline. Ekstrahiramo z 200 ml EtOAc in speremo organske plasti z 2 x150 ml vode in 2x150 ml raztopine slanice. Posušimo nastale organske plasti preko magnezijevega sulfata, koncentriramo pod znižanim tlakom in očistimo s flash kromatografijo, da dobimo 21.13 g čistega etil-2,4-dioksoheksanoata. 1HNMR(CDCl3) δ: 14.40 (bs, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 2.54 (q, 2H, J = 7.7Hz), 1.41-1.36 (m, 3H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2Hz).
Del B. Priprava etil (2-metilimino)-4-oksoheksanoata
Etil 2,4-dioksoheksanoat (21.13 g, 0.12 mmol) in metoksilamin hidroklorid (10.26 g, 0.12 mmol) smo dodali k suspenziji 3A molekularnih sit (30 g) v 500 ml brezvodnega etanola. Reakcijsko zmes smo mehanično mešali 24 h. Potem smo suspenzijo filtrirali skozi plast celita in dobljeni filtrat koncentrirali, da smo dobili surovi produkt. Flash kromatografija surovega materiala je dala 6.07 g čistega etil (2-metilimino)-4-oksoheksanoata. 1HNMR(DMSO-d6) δ: 4.33 (q, 2H, J = 7.2Hz), 4.06 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.51 (q, 2H, J = 7.2Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7.2Hz), 1.08 (t, 3H, J = 7.2Hz). Analiza amoniakovega Cl masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 201 (M+H, 60), 219 (M+NH4,100).
Del C. Priprava etil (N-(3-cianofenil)-3-etil)pirazol-5-karboksilata
K raztopini etil (2-metoksiimino)-4-oksoheksanoata (1.0 g, 4.98 mmol) v 50 ml ledocta smo dodali 3-ciano-fenilhidrazin hidroklorid (0.84 g, 4.98 mmol). Reakcijsko zmes smo segrevali pri temperaturi refluksa 4 h, jo koncentrirali pod znižanim tlakom in očistili s flash
-232kromatog rafijo, da smo dobili 0.98 g etil (N-(3-cianofenil)-3-etil)pirazol-5-karboksilata. 1HNMR(DMSO-dg) δ: 7.77-7.76 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.56 (t, 1H, J=8.0Hz), 6.89 (s, 1H), 4.30-4.23 (m, 2H), 2.73 (q, 2H, J = 8.0Hz), 1.33-1.27 (m, 6H). Analiza amoniakovega Gl masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 270 (M+H, 100).
Del D. Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-etil-5-((4-bromo-2-fluorofenil)aminokarbonil)pirazola
K raztopini 4-bromo-2-fluoroanilina (2.06 g, 10.82 mmol) in etil (3-cianofenil)-3-etil)pirazol5-karboksilata (0.97 g, 3.61 mmol) v 20 ml metilen klorida smo dodali trimetilaluminij (2.0M v heksanu, 5.41 ml, 10.82 mmol) po kapljicah tekom 0.3 h. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 72 h in jo previdno nakisali z 1.0M raztopino klorovodikove kisline, sprali s 4x50 ml 1.0M raztopine klorovodikove kisline, posušili preko magnezijevega sulfata in koncentrirali pod znižanim tlakom. Dobljeni ostanek smo očistili s fiash kromatografijo, da smo dobili 0.23 g 1-(3-cianofenil)-3-etii-5-[(4-bromo-2fluorofenil)]aminokarbonil)pirazola.1 HNMR(DMSO-dg) δ: 8.17 (t, 1H, J = 8.0Hz), 7.82 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H, Ji = 8.0Hz, J2 = 7.7Hz), 7.33 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.77 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.7Hz). Analiza amoniakovega Cl masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 415 (M+H, 100).
Del E. Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-etil-5-[(3-fluoro-2-tercbutilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen4-il)aminokarbonil]pirazola
K z dušikom zbistreni raztopini 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-((4-bromo-2fluorofenil)aminokarbonil)pirazola (0.23 g, 0.56 mmol), 2-terc-butilaminosulfonilfenilborove kisline (0.17 g, 0.67 mmol) in natrijevega karbonata (0.12 g, 1.12 mmol) v 10 ml etanola in 20 ml toluena smo dodali katalitski tetrakis-trifenilfosfin paladij. Reakcijsko zmes smo segrevali pri 80°C 15 h, jo koncentrirali pod znižanim tlakom in očistili s flash kromatografijo, da smo dobili 0.13 g 1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(2'-fluoro-2tercbutilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola. 1HNMR(DMSO-dg) δ: 8.36 (t, 1H, J = 8.0Hz), 8.16 (m, 1H), 7.97 (bd, 1H, J = 3.0Hz), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 7.8Hz), 7.54 (m, 3H), 7.41 (dd, 1 H, J·) = 1,8Hz, J2 = 11 -7Hz), 7.25 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 2.79 (q, 2H, J = 8.0Hz), 1.36 (t, 3H, J = 8.0Hz), 1.06 (s,
-2339Η). Analiza amoniakovega Cl masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 546 (M+H, 19
100). F NMR (DMSO-dg, 300MHz) δ: -130.963.
Del F. Priprava 1 -(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(3-fluoro-(2-tercbutiiaminosulfonil-[1,1 ']bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola
Standardna pretvorba benzonitrila, dobljenega v delu C, v benzilamin s katalitsko redukcijo, ki ji je sledila obdelava z refluksirajočo trifluoroocetno kislino, je pretvorila 1-(3cianofenil)-3-etil-5-[(3-fluoro-2-tercbutilaminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol v 1 -(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(3-fluoro-2-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol trifluoroacetat. Surovi produkt smo očistili s standardno HPLC tehniko čiščenja. 1HNMR(DMSO-d6) δ: 8.01-7.98 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 4H), 7.45-7.25 (m, 5H), 7.16 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.96 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.66 (q, 2H, J = 7.7Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.7Hz). Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 493.9 (M+H, 100). HRMS(CI); Izračunano za C25H24N5O3FS 493.158390, ugotovljeno 493.156279.
Primer 234
-(3-Aminometilfenil)-3-etil-5-((3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ’]-brfen-4-il) aminokarbonil)pirazol trifluoroacetat
Del A. Priprava 1 -((3-cianofenil)-3-etil)pirazol-5-karboksilne kisline klorida
K ohlajeni raztopini (0°C) etil 1-((3-cianofenil)-3-etil)pirazol-5-karboksilata (7.13 g, 26.51 mmol) v 100 ml vode in 150 ml tetrahidrofurana smo dodali litijev hidroksid (1.33 g, 31.81 mmol). Reakcijsko zmes smo pustili, da se je preko noči segrela na sobno temperaturo in jo koncentrirali pod znižanim tlakom. Nastalo vodno raztopino smo sprali s 3x100 ml dietiletra in nakisali s koncentrirano raztopino klorovodikove kisline, da smo dobili belo oborino, ki smo jo izolirali z vakuumsko filtracijo. Belo trdno snov smo namestili pod visok vakuum za 24 h in del trdne snovi (0.31 g, 1.27 mmol) obdelali z oksalil kloridom (0.17 ml, 1.90 mmol) in dimetilformamidom (0.1 ml) v 10 ml metilen klorida. Po 24 h pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes koncentrirali in nastalo trdno snov namestili pod visok
-234vakuum, da smo dobili surovi 1-((3-cianofenil)-3-etil)pirazol-5-karboksilne kisline klorid. Surovi kislinski klorid smo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
Del B. Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-etil-5-((3-fluoro-2’-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil)pirazola
K raztopini 2-fluoro-2‘-metilsulfonilfenil)anilin hidroklorida (0.38 g, 1.27 mmol) in surovega 1-((3-cianofenil)-3-etil)pirazol-5-karboksilne kisline klorida (1.27 mmol) v 10 ml diklorometana smo dodali dimetilaminopiridin (0.34 g, 2.79 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 24 h, jo koncentrirali pod znižanim tlakom in očistili s flash kromatografijo, da smo dobili 0.23 g 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-((2,-fluoro-2-metilsulfonil[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil)pirazola. 1HNMR(DMSO-dg) δ: 10.42 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H, Jl=2.0Hz, J2=8.0Hz), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.85-7.60 (m, 6H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H, Ji = 2.0Hz, J2 = 8.0Hz), 7.08 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.67 (q, 2H, J = 7.7Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.7Hz). Analiza amoniakovega Ol masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 489 (M+H, 100).
Del C. Priprava 1 -(3-aminometilfenil)-3-etil-5-(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil)pirazola
K suspenziji 1 -(3-cianofenil)-3-etil-5-((2'-fiuoro-2,-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil)pirazola (0.103 g, 0.211 mmol) in kobaltovega klorida (0.003 g, 0.021 mmol) v 10 ml metanola smo dodali natrijev borohidrid (0.016 g, 0.422 mmol). Po 1 h smo dodali dodatni natrijev borohidrid (0.016 g, 0.422 mmol). Reakcijsko zmes smo pustili mešati 2 h. Potem smo reakcijsko zmes koncentrirali pod znižanim tlakom in ostanku dodali 1.0 M raztopino klorovodikove kisline, da smo dobili belo oborino. Oborino smo izolirali z vakuumsko filtracijo in trdno snov očistili s HPLC, da smo dobili 0.030 g čistega l-iS-aminometilfeniO-S-etil-S-iS-fluoro^-metilsulfonil-fVj-bifen^-iOaminokarboniOpirazol trifluoroacetata. 1HNMR(DMSO-d6) δ: 10.45 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=8.0Hz), 7.77-7.61 (m, 5H), 7.47-7.31 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.07-4.06 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.66 (q, 2H, J=7.7Hz), 1.24 (t, 3H, J=7.7Hz) Analiza ESI masnega spektra
-235m/z (relativna intenziteta) 493 (M+H, 100). HRMS, izračunan za C26H26N4O3FS: 493.170966, ugotovljeno 493.172100.
Primer 235
1-(3-Aminometilfenil)-3-etil-5-([(2-fluoro-4-(2-metilsulfonilimidazol-1il)fenil)]aminokarbonil)pirazol trifluoroacetat
Del A. Priprava 4-(2'-metiltioimidazol-1 -il)nitrobenzena
K premešani suspenziji kalijevega karbonata (40.07 g, 22.60 mmol) v 175 ml acetona smo dodali 1 -(4-nitrofenii) imidazolin-2-tion (5.0 g, 22.60 mmol). V reakcijsko zmes smo po kapljicah dodali jodometan (1.44 ml, 23.05 mmol) in jo segrevali pri temperaturi refluksa 20 h. Reakcijsko zmes smo koncentrirali pod znižanim tlakom in nastalo trdno snov razredčili v 200 ml vode. Vodno plast smo trikrat ekstrahirali z etil acetatom. Ekstrakte smo združili, jih posušili preko magnezijevega sulfata in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 5.29 g surovega 4-(2'-metiltioimidazol-1-il)nitrobenzena. 1HNMR(DMSO-de) δ: 10.45 (s, 1 H), 8.06 (dd, 1 H, J-| = 2.0Hz, J2 = 8.0Hz), 8.38-8.33 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.61 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.14 (d, 1H, J = 1.5Hz), 2.52 (s, 3H). Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 236 (M+H, 100).
Del B. Priprava 4-(2‘-metilsulfonilimidazol-1-il)nitrobenzena
K ohlajeni raztopini (0°C) 4-(2'-metiltioimidazol-1 -il)nitrobenzena (1.05 g, 4.47 mmol) v 40 ml diklorometana smo dodali meta-kloroperoksibenzojsko kislino (1.54 g, 8.94 mmol). Reakcijsko zmes smo pustili segreti na sobno temperaturo tekom 20 h. Reakcijsko zmes smo sprali s 3x75 ml 1.0 M raztopine natrijevega hidroksida. Dobljene organske plasti smo posušili preko magnezijevega sulfata in koncentrirali pod znižanim tlakom, da smo dobili 0.98 g surovega 4-(2'-metilsulfonilimidazol-1-il)nitrobenzena. 1HNMR(DMSO-d6) δ: 8.39 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.28-7.23 (m, 2H), 3.43 (s, 3H). Analiza amoniakovega Cl masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 268 (M+H, 100).
Del C. Priprava 4-(2'-metilsulfonilimidazol-1 -il)anilina
-236Standardna katalitska redukcija 4-(2'-metilsulfonilimidazol-1-il)nitrobenzena (0.98 g, 3.67 mmol) s paladijen na ogljiku (10%) v metanolu je dala 0.80 g 4-(2'-metilsulfonilimidazol-1 il)anilin.
1HNMR(CDCI3) δ: 7.24 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.15 (dd, 2H, = 18.3Hz, J2 = 18.6Hz), 6.72 (d, 2H, J = 8.7Hz), 3.30 (s, 3H). Analiza amoniakovega Cl masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 238 (M+H, 100).
Del C. Priprava 1 -(3-cianofenil)-3-etil-5-((2'-fluoro-4,-(2-metilsulfonilimidazolil-1 il)fenil))aminokarbonil)pirazola
Dimetilaminopiridin (0.42 g, 3.48 mmol) smo dodali k raztopini 4-(2'-metilsulfonilimidazol1 -il)anilina (0.37 g, 1.58 mmol) in 1-(3-cianofenil)-3-etil)pirazol-5-karboksilne kisline klorida (1.58 mmol) v 15 ml diklorometana. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 15 h, koncentrirali pod znižanim tlakom in očistili s flash kromatografijo, da smo dobili 0.37 g 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-[(2’-fluoro-4'-(2-metilsulfonilimidazol-1il)fenil)]aminokarbonil)pirazola. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 460.9 (M+H, 100), 482.9 (M+Na).
Del D. Priprava 1 -(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(2'-fluoro-4,-(2-metilsulfonilimidazol-1 il)fenil)]aminokarbonil)pirazola
Standardna katalitska redukcija 1 -(3-cianofenil)-3-etil-5-[(2'-fluoro-4'-(2metilsulfonilimidazol-1-il)fenil)]aminokarbonil)pirazola s paladijem na ogljiku (10%) v metanolu je dala 0.10 g 1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(2,-fluoro-4,-(2-metilsulfonilimidazol1-il)fenil)]aminokarbonil)pirazol trifluoroacetata po HPLC čiščenju. 1HNMR(CDCI3, 300MHz) δ: 10.78 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.63 (d, 2H, J = 1.1 Hz), 7.49-7.35 (m, 5H), 7.26 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 6.98 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.67 (q, 2H, J = 7.7Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.7Hz). Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 464.9 (M+H, 100). HRMS, izračunan za C23H25N5O3S: 465.170886, ugotovljeno: 465.172332.
-237Primer 236
-[(6-(aminometil)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ']-b'rfen-4il)aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. Priprava etil 1 -[pirid-2-il]-3-metilpirazol-5-karboksilata
K raztopini 2-hidrazinopiridina (0.68 g, 6.24 mmol) v 15 ml ledocta smo dodali etil 2metoksiimino-4-oksopentanoat (0.90 g, 4.80 mmol). Nastalo zmes smo pustili mešati pri 100°C 2 h. Reakcijsko zmes smo ohladili na sobno temperaturo in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo razredčili z etil acetatom, sprali z nasičenim vodnim natrijevim karbonatom in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s flash kromatografijo (spiranje s 3:1 zmesjo heksana in etil acetata), da smo dobili 0.4 g (36%) naslovne spojine. 1HNMR(CDCI3)8: 8.45 (dd, 1 H), 7.82 (td, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.29 (dd, 1 H), 6.70 (s, 1H), 4.25 (q, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.23 (t, 3H). Analiza amoniakovega CI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 232 (M+H, 100).
Del B. Priprava etil 1-[6-cianopirid-2-il]-3-metilpirazol-5-karboksilata
K raztopini etil 1-[pirid-2-il]-3-metilpirazol-5-karboksilata (1.4 g, 6.05 mmol) v 10 ml ledocta smo dodali 6 ml (velik presežek) 30% H2O2. Reakcijsko zmes smo mešali pri 100°C 3 h in potem smo jo pustili ohladiti na sobno temperaturo in jo vlili v nasičeno vodno raztopino natrijevega karbonata. Nastalo zmes smo ekstrahirali z etil acetatom in združene organske ekstrakte sprali s slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu. Dobljeni surovi N-oksid smo raztopili v 20 ml tetrahidrofurana in potem smo k raztopini dadali trimetilsilil cianid (2.4 ml, 18.2 mmol), ki mu je sledil dodatek dimetilkarbamoil klorida (1.7 ml, 18.2 mmol). Reakcijsko zmes smo pustili mešati pri 65°C 18 h. Reakcijsko zmes smo pustili ohladiti in jo razredčili z etil acetatom, sprali z nasičenim natrijevim bikarbonatom in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s flash kromatografijo (spiranje s 3:1 zmesjo heksana in etil acetata), da smo dobili 0.66 g (43%) naslovne spojine kot belo trdno snov.1 HNMR(CDCl3)0: 7.98 (m, 2H), 7.61 (td, 1 H), 6.67
-238(s, 1H), 4.38 (q, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.32 (t, 3H). Analiza amoniakovega Cl masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 257 (M+H, 100).
Del C. Priprava 1 -[(6-cianopirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-terc-butifaminosulfonil-[1,1 ']-bifen4- il)aminokarbonil]pirazola
K raztopini (2,-fen>butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)amina (0.24 g, 0.78 mmol) v 20 ml metilen klorida smo pri 25°C po kapljicah dodali trimetilaluminij (1.2 ml 2.0 M raztopine v toluenu, 2.34 mmol). Nastalo raztopino smo pustili mešati dokler nismo več opazili razvijanja plina (~15 min). K tej raztopini smo dodali etil 1-[6-cianopirid-2-il]-3-metilpirazol5- karboksilat (0.20 g, 0.78 mmol) kot raztopino v metilen kloridu. Nastalo raztopino smo mešali pri 40°C 3h in potem smo jo ohladili na 25°C in obdelali z dodatkom nasičenega vodnega NH4CI. Po razredčenju z etil acetatom smo plasti ločili in organsko plast sprali s slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s flash kromatografijo (elucija z 1:1 zmesjo heksana in etil acetata), da smo dobili 0.15 g (38%) naslovne spojine kot trdno snov. 1HNMR(CDCl3)5: 10.63 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.59 (td, 1H), 7.51 (td, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.80 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 2.31 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 515.1 (M+H, 100).
Del D. Priprava 1 -[(6-(aminometil)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola, trifluoroocetne kisline soli
K raztopini 1 -[(6-cianopirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-ierc-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola (0.14 g, 0.27 mmol) v 15 ml absolutnega etanola smo dodali 12 N HCI (0.023 ml, 0.27 mmol) in katalizator 10% Pd/C (30 mg). Nastalo zmes smo mešali pod 1.013 bar H2 18h. Zmes smo potem filtrirali skozi plast celita in jo koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo raztopili v 3 ml trifluoroocetne kisline in mešali pri 80°C 20 min. To raztopino smo ohladili in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s preparativno HPLC (C18 kolona z reverzno fazo, elucija s H2O/CH3CN gradientom z 0.5% TFA) in liofiiizirali, da smo dobili 70 mg (45%) naslovne spojine kot bel prah. 1HNMR(DMSO-d6)0: 10.56 (s, 1H), 8.18 (širok s, 3H), 8.02 (m, 2H), 7.64 (m, 4H), 7.58 (m, 2H), 7.45 (d, 1H),
-2397.33 (d, 2H), 121 (m, 2H), 6.84 (s, 1 H), 4.02 (širok q, 2H), 2.30 (s, 3H). Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 462.9 (M+H, 100).
Primer 237
-[(6-(/V-hidroksiamidino)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-ierD-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol
Priprava 1 -[(6-(A/-hidroksiamidino)pirid-2-il)J-3-metil-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1 ']bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola
K raztopini l-fle-cianopirid^-ilfl-S-metil-S-t^-terc-butilaminosulfoniiTI.TJ-bifen^il)aminokarbonil]pirazola (0.11 g, 0.21 mmol) v 5 ml absolutnega etanola smo dodali hidroksilamin hidriklorid (0.054 g, 0.77 mmol) in natrijev karbonat (0.039 g, 0.36 mmol). To zmes smo mešali pri 80°C 1 h in potem smo jo pustili ohladiti. Zmes smo razredčili z etil acetatom, sprali s slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu. Trden ostanek smo triturirali z etrom, da smo dobili 80 mg (68%) naslovne spojine kot belo trdno snov. 1HNMR(CDCI3)0: 10.79 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.0 (dd, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.59 (td, 1H), 7.51 (td, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.43 (širok s, 2H), 2.31 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 548.1 (M+H, 100).
Primer 238
1-[(6-amidinopirid-2-il)]-3-metil-5-[(2,-aminosuifonil-[1,1']-biten-4-il)aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Priprava 1 -[(6-amidinopirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[l ,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola, trifluoroocetne kisline soli
K raztopini 1 -[(6-cianopirid-2-il)]-3-metil-5-[(2*-terc-butilarninosuifonil-[1,1 ']-bifen-4ii)aminokarbonil]pirazola (0.28 g, 0.54 mmol) v 20 ml absolutnega etanola smo dodali trietilamin (0.38 ml, 2.7 mmol). V to raztopino smo počasi uvajali plin vodikov sulfid (presežni H3S smo očistili skozi belilo Chlorox) 20 min. Bučko smo tesno zamašili in jo
-240preko noči pustili stati pri sobni temperaturi. Raztopino smo koncentrirali v vakuumu. Surovi tioamidni ostanek smo raztopili v 10 ml acetona in potem v raztopino dodali 2 ml (velik presežek) metil jodida. Nastalo raztopino smo mešali pri 60°C 2 h in jo potem ohladili in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo raztopili v metanolu in potem v raztopino dodali amonijev acetat (1.8 ml 1.5 M raztopine metanola, 2.7 mmol). Nastalo zmes smo mešali pri 60°C 2 h in potem smo jo ohladili in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo raztopili v trifluoroocetni kislini in mešali pri 80°C 20 min in potem smo raztopino pustili ohladiti in jo koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s preparativno HPLC (C18 kolona z reverzno fazo, elucija z gradientom H2O/CH3CN z 0.5% TFA) in liofilizirali, da smo dobili 78 mg (24%) naslovne spojine kot bel prah. 1HNMR(dg-DMSO)6: 10.70 (s, 1 H), 9.36 (širok s, 2H), 9.04 (širok s, 2H), 8.31 (t, 1 H), 8.13 (m, 2H), 8.00 (d, 1 H), 7.63 (d, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (širok s, 2H), 6.87 (s, 1H), 2.33 (s, 3H). Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 476.2 (M+H, 100). HRMS: izračunan za C23H22N7O3S: 476.150485; zapažen: 476.152830.
Primer 239
-[6-amidinopirid-2-il]-3-metil-5-[3-fluoro-(2‘-metilsulfonil-[1,1 ']-brfen-4il)aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. Priprava etil 1 -[(6-tiokarbonilamino)pirid-2-il]-3-metilpirazol-5-karboksilata
K raztopini etil 1-[6-cianopirid-2-il]-3-metilpirazol-5-karboksilata v 100 ml absolutnega etanola smo dodali trietilamin (2.7 ml, 19.4 mmol). V to raztopino smo počasi uvajali plin vodikov sulfid (presežni H2S smo očistili skozi belilo Chlorox) 20 min. Bučko smo tesno zamašili in jo preko noči pustili stati pri sobni temperaturi. Raztopino smo koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo raztopili v etil acetatu, sprali z 10% vodno raztopino HCI in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 1.1 g (97%) naslovne spojine, ki je bila zadosti čista, da smo jo uporabili brez čiščenja. 1HNMR(CDCl3) δ: 9.01 (širok s, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.58 (širok s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.22 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.18 (t, 3H). Analiza ESI (-ve) masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 288.9 (M-H, 100).
-241Del B. Priprava 1 -[(6-tiokarbonilamino)pirid-2-il]-3-metil-5-[(1 -bromo-3-fluorofenil-4il)aminokarbonil]pirazola
K raztopini 4-bromo-2-fluoroanilina (2.17 g, 11.4 mmol) v 150 ml metilen klorida smo po kapljicah dodali trimetilaluminij (11.4 ml 2 M raztopine v toluenu, 22.8 mmol). To raztopino smo mešali dokler se razvijanje plina ni ustavilo (15-20 min) in potem smo k raztopini dodali etil 1-[(6-tiokarbonilamino)pirid-2-il]-3-metilpirazol-5-karboksilat (1.1 g, 3.8 mmol) v metilen kloridu. Nastalo raztopino smo pustili mešati ob refluksu 18 h in potem smo jo ohladili in obdelali z dodatkom nasičenega vodnega amonijevega klorida, ki smo ga dodali po kapljicah. Zmes smo razredčili z etil acetatom, plasti smo ločili, organsko plast smo sprali z vodo in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu. Trden ostanek smo očistili s trituriranjem z etrom in preostalo trdno snov posušili v vakuumu, da smo dobili 1.26 g (76%) naslovne spojine. 1HNMR(d6-DMSO) δ: 10.62 (širok s, 1H), 10.20 (širok s,
H), 8.84 (širok s, 1 H), 8.33 (dd, 1 H), 8.12 (t, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.72 (t, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.39 (d, 1H), 6.75 (s, 1 H), 2.30 (S, 3H)ppm.
Del C. Priprava 1 -[(6-(N-terc-butiloksikarbonil)aminoiminometil)pirid-2-il]-3-metil-5-[(1 bromo-3-fluorofenil-4-il)aminokarbonil]pirazola
K raztopini 1 -[(6-tiokarbonilamin o)pi rid-2-ϋ]-3-meti l-5-[ (1 -bromo-3-fluorofenil-4il)aminokarbonil]pirazola (1.09 g, 2.51 mmol) v 100 ml acetona smo dodali 12 ml (velik presežek) metil jodida. Nastalo raztopino smo mešali pri 60°C 2 h in potem smo jo ohladili in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo raztopili v metanolu in potem dodali amonijev acetat (8.3 ml 1.5 M raztopine v metanolu, 12.5 mmol). Nastalo zmes smo mešali pri 60°C h in potem smo jo ohladili in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 1.0 g surovega amidina. K 0.5 g (1.2 mmol) tega ostanka v 10 ml piridina smo dodali di-ierc-butil dikarbonat (0.52 g, 2.4 mmol) in 4-dimetilaminopiridin (0.29 g, 2.4 mmol). To zmes smo pustili mešati pri sobni temperaturi 18 h in potem smo jo koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo raztopili v etil acetatu, sprali z vodo, 10% vodno HCI in slanico, posušili (MgSC>4) in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s flash kromatografijo (elucija z 1:1 zmesjo heksana in etil acetata), da smo dobili 0.15 g (24%) naslovne spojine. 1HNMR(CDCl3)6:
-2429.08 (širok s, 1H), 8.22 (m, 3H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (t, 1 H), 7.25 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.49 (s, 9H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z 516.9/518.9 (M+H)+.
Del D. Priprava 1-[(6-(N-terc-butiloksikarbonil)aminoiminometil)pirid-2-il]-3-metil-5-[3fluoro-(2‘-tiometoksi-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola
K raztopini 1 -[(6-(N-terc-butiloksikarbonil)aminoiminometil)pirid-2-il]-3-metil-5-[(1 -bromo-3fluorofenil-4-il)aminokarbonil]pirazola (0.15 g, 0.29 mmol) v 15 ml benzena smo dodali 2tiometoksifenii borovo kislino (0.07 g, 0.42 mmol), tetrabutilamonijev bromid (0.01 g, 0.03 mmol), natrijev karbonat (0.09 g, 0.85 mmol) in 0.80 ml vode. Zmes smo potem degazirali s tokom dušika in potem dodali tetrakis trifenilfosfin paladij (0.06 g, 0.05 mmol). Zmes smo mešali pri 80°C 24 h. Reakcijsko zmes smo pustili ohladiti in potem smo jo razredčili z etil acetatom, sprali z nasičenim vodnim natrijevim bikarbonatom in slanico, posušili (MgSC>4), filtrirali skozi celit in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 0.157 g (95%) naslovne spojine. Ta material je bil zadosti čist, da smo ga uporabili brez čiščenja. 1HNMR(CDCI3)6: 8.40 (t, 1H), 8.02 (širok s, 2H), 7.60-7.20 (m, 10H), 6.56 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.46 (s, 9H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 560.9 (M+H, 100).
Del E. Priprava 1 -[6-amidinopirid-2-il]-3-metil-5-[3-fluoro-(2'-metilsulfonil-[1,1 *]-bifen4-il)aminokarbonil]pirazola, trifluoroocetne kisline soli
K raztopini 1 -[(6-(N-terc-butiloksikarbonil)aminoiminometil)pirid-2-il]-3-metil-5-[3-fluoro-(2‘tiometoksi-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola (0.157 g, 0.28 mmol) v 20 ml metilen klorida smo dodali 3-kloroperoksibenzojsko kislino (0.17 g, 0.99 mmol). Nastalo zmes smo mešali pri sobni temperaturi 24 h in potem smo jo razredčili z etil acetatom, sprali z nasičenim vodnim natrijevim metabisulfitom, nasičenim vodnim natrijevim bikarbonatom in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo raztopili v 5 ml trifluoroocetne kisline in mešali pri 80°C 20 min. Reakcijsko zmes smo ohladili in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s preparativno HPLC (C18 kolona z reverzno fazo, elucija s H2O/CH3CN gradientom z 0.5% TFA) in liofilizirali, da smo dobili 80 mg (47%) naslovne spojine kot bel prah. 1HNMR(dg-DMSO)0: 10.52 (s, 1H), 9.42
-243(širok s, 2H), 9.08 (širok s, 2H), 8.31 (t, ΪΗ), 8.12 (m, 3H), 7.78-7.73 (m, 3H), 7.42 (d, 1 H),
7.32 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 493.9 (M+H, 100).
Primer 240
1-(3-aminometiifenil)-3-metil-5-((2-metoksi-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazol trifluoroacetat
Del A: Priprava 1 -(3-N-(benziloksikarbonil)aminofenil)-3-metit-5-((2-metoksi-4-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola
K raztopini 1 -(3-N-(benziloksikarbonil)aminofenil)-3-metil-pirazol-5-karboksilne kisline (183 mg, 0.5 mmol) v DMF (10 ml) smo dodali PyBrop (bromo-tris-pirolidino-fosfonijev heksafluorofosfat, 280 mg, 0.6 mmol) in nastalo raztopino mešali pri sobni temperaturi 10 min. Dodali smo N,N-diizopropiletilamin (1 ml) in mešali dodatnih 10 min. K tej raztopini smo potem dodali 2-metoksi-4-A/-morfolin-anilin (125 mg, 0.6 mmol) in nastalo zmes mešali pri 60°C 3 ure. Ko je bila zmes ohlajena na sobno temperaturo, smo k njej dodali DOWEX (50WX8-100 ionsko izmenjevalno smolo, 0.5 g) in mešali dodatne 0.5 h. Zmes smo filtrirali in ostanek sprali z EtOAc (50 ml). Filtrat smo potem sprali s slanico (5x10 ml), posušili preko MgSO4 in očistili s kolonsko kromatografijo z EtOAc, da smo dobili produkt (261 mg, 95%). 1HNMR(CDCI3)5: 7.42-7.31 (m, 10H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.41 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 556 (M+H, 100).
Del B: Priprava 1-(3-aminofenil)-3-metil-5-((2-metoksi-4-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazol trifluoroacetata
K 1-(3-N-(benziIoksikarbonii)aminofenil)-3-metil-5-((2-metoksi-4-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolu (100 mg, 0.18 mmol) smo dodali trifluoroocetno kislino (5 ml) in nastalo raztopino refluktirali 4 ure. Raztopino smo koncentrirali in očistili na TLC plošči z etil acetatom, da smo dobili viskozno tekočino (60 mg, 80%).
-2441HNMR(CD3OD) δ: 7.58 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J =2.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 422 (M+H, 100).
Primer 241
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[(4'-(3-metil-5-okso-3,,-pirazolin-2-il)fenil)aminokarbonil]pirazol trifluoroacetat
Del A: Priprava 1 -(3-/V-(benziloksikarbonil)aminofenil)-3-metil-5-((4'-(3-metil-5-okso3,,-pirazolin-2-il)-fenil)aminokarbonil)-pirazola
K raztopini 1-(3-/V-(benziloksikarbonil)aminofenil)-3-metil-pirazol-5-karboksilne kisline (150 mg, 0.41 mmol) v DMF (5 ml) smo dodali PyBrop (bromo-tris-pirolidino-fosfonijev heksafluorofosfat, 233 mg, 0.5 mmol) in nastalo raztopino mešali pri sobni temperaturi 10 min. K tej raztopini smo dodali N,N-dimetilpiridin (70 mg, 0.57 mmol) in mešali dodatnih 10 min. Dodali smo 2-(4-aminofenil)-3-metil-3-pirazolin-5-on (125 mg, 0.6 mmoi) in nastalo zmes mešali pri 60°C 24 ur. Zmes smo razredčili z EtOAc (100 ml), sprali z 1N HCI (10 ml) in slanico (5 x 10 ml), posušili preko MgSO4 in očistili s kolonsko kromatografijo z EtOAc, da smo dobili produkt (260 mg). Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 537.2 (M+1,100).
Del B: Priprava 1 -(3-aminofenil)-3-metil-5-((2'-metoksi-4'-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazol trifiuoroacetata
K 1-(3-N-(benziloksikarbonil)aminofenil)-3-metil-5-((4'-(3-metil-5-okso-3-pirazolin-2-il)fenil)aminokarbonil)-pirazolu (260 mg) smo dodali trifluoroocetno kislino (5 ml) in nastalo raztopino refluktirali 2 uri. Raztopino smo koncentrirali in očistili na TLC plošči z etil acetatom, da smo dobili viskozno tekočino (120 mg, 74.6% za dve stopnji). 1HNMR(CD3OD) δ: 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (bs, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 403.1 (M+H, 100).
-245Primer 242
-[3-(aminometil)fenil]-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3(metiftio)pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Priprava 1, 1 -di(metiltio)etilena
V 2 I buči, opremljeni z mehanskim mešalom, kondenzatorjem in pod argonom, smo metil magnezijev bromid (3.0 M v Et20, 84 ml, 252 mmol) razredčili na 1.0 M v THF (168 ml), ob tem smo temperaturo posode vzdrževali pod 40°C. Ogljikov disuifid (22.6 ml, 376 mmol) v THF (23 ml) smo dodali tekom 30 min in reakcijsko zmes vzdrževali pri 40°C 135 min. Prenehali smo segrevati in reakcijsko zmes ohladili na -72°C. Litijev diizopropilamid (2.0 M v heptanu, THF in etilbenzen, 126 ml, 252 mmol) smo dodali tekom 35 min ob ohranjanju interne temperature pod -60°0. Nastalo gosto, temno oranžno-rdečo pasto smo vzdrževali blizu -60°C 160 min. Dimetil sulfat (48 ml, 504 mmol) smo dodali tekom 45 min in reakcijsko zmes pustili segreti na sobno temperaturo tekom 70 min. Mehansko mešalo smo ugasnili in reakcijska zmes je stala pri sobni temperaturi 17 h. Nastalo zmes smo razredčili z Et20 (300 ml) in jo vlili v vodni natrijev bikarbonat (20%, 500 ml). Vse manipulacije smo izvajali v atmosferi argona. Plasti smo ločili in organske plasti ekstrahirali z vodnim natrijevim bikarbonatom (25%, 200 ml), posušili preko MgSO4, filtrirali in koncentrirali na okoli 100 ml. Nastalo olje smo destilirali v vakuumu (70°C zgornja temperatura, 0.0133 bar), da smo dobili 25.37 g produkta, kontaminiranega z etilbenzenom, namesto ocenjenega dobitka čistega produkta (15.59 g, 52%). 1 HNMR(CDCI3)5: 5.24 (s, 2H), 2.36 (s, 6H) ppm.
Del B: Priprava metil 4,4-di(metiltio)-2-okso-but-3-enoata
Raztopino 1,T-di(metiltio)etilena (19.73 g, ki je vseboval 9.95 g spojine, 83 mmol) v Et3O (125 ml) smo ohladili na -60°C pod argonom. V teku 3 min smo dodali oksalil klorid (5.6 ml, 64 mmol) in pustili, da je interna temperatura dosegla -55°C. Reakcijsko zmes smo segreli na -15°C tekom 20 min in tekom 2 min dodali suh metanol (20 ml, 494 mmol). Reakcijska zmes se je še naprej segrevala in mešala pri sobni temperaturi 2 h. Nastalo
-246zmes smo razredčili z Et2O in filtrirali v argonu, da smo dobili rumeno trdno snov (8.28 g,
63%). 1HNMR(CDCI3) δ: 6.84 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.55 (s, 3H) ppm.
Del O: Priprava metil 1 -(3-cianofenil)-3-(metiltio)pirazol-5-karboksilata
Zmes metil 4,4-di(metiltio)-2-okso-but-3-enoata (2.0 g, 9.7 mmol), trietilamina (1.5 ml, 10.7 mmol) in m-cianofenilhidrazin hidroklorida (1.81 g, 10.7 mmol) smo združili v suhem metanolu (20 ml) in segrevali pri refluksu 47 h. Reakcijsko zmes smo uparili in kromatografirali na silikagelu (CH2CI2, ki mu je sledila zmes 40% EtOAc v heksanu), da smo dobili delno očiščen intermediat (1.91 g), ki smo ga zopet raztopili v acetonitrilu (85 ml) in refluktirali 23 h. Surovo reakcijsko zmes smo kromatografirali na silikagelu v OH2CI2, da smo dobili želen pirazol (780 mg, 29%). 1HNMR(CDCl3) δ: 7.78 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.57 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 3.83 (s, 3H), 2.57 (s, 3H) ppm.
Del D: Priprava metil 1 -[3-(aminometil)fenil]-3-(metiltio)pirazol-5-karboksilata
K raztopini metil 1-(3-cianofenil)-3-(metiltio)pirazol-5-karboksilata (777 mg, 2.8 mmol) v suhem DMF (50 ml) smo dodali C0CI2 (39 mg, 0.30 mmol) in NaBF^ (158 mg, 4.2 mmol). Začetna raztopina je bila smaragdno zelena in potem je postala temno črna. Po mešanju 2 h smo dodali dodaten NaBF^ (145 mg, 3.8 mmol). Po še 3 h smo dodali dodaten C0CI2 (330 mg, 2.5 mmol). Reakcijska zmes se je še naprej mešala pri sobni temperaturi 17 h. Dodali smo metanol (10 ml) in mešali 40 minut, da smo ustavili reakcijo. Reakcijsko zmes smo koncentrirali na 30 ml in kromatografirali na silikagelu (0%-100% EtOAc v heksanu, nakar je sledilo 10-30% MeOH v CHCI3), da smo dobili želen produkt (198 mg, 25%). 1HNMR(CDCI3) δ: 7.41 (m, 3H), 7.30 (d, 1H, J = 7.3), 6.90 (s, 1 H), 4.02 (bs, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.54 (s, 3H) ppm.
Del E: Priprava metil 1-[3-(f-butoksikarbonilaminometii)fenil]-3-(metiitio)pirazol-5karboksilata
Di-f-butil dikarbonat (184 mg, 0.84 mmol) smo dodali k suspenziji metil 1-[3(aminometil)fenil]-3-(metiltio)pirazol-5-karboksilata (195 mg, 0.70 mmol) v suhem THF (8
-247ml). Po mešanju 3 h smo dodali dodaten THF (5 ml), da bi pomagal k boljši topnosti. Reakcijsko zmes smo mešali dodatnih 16 h in dodali dodaten di-f-butil dikarbonat (54 mg, 0.25 mmol). Po še 5 h smo dodali trietilamin (100 μΙ, 0.72 mmol) in mešali 2 h. Reakcijsko zmes smo razredčili z EtOAc in dvakrat ekstrahirali s H2O. Vodna ekstrakta smo združili in ekstrahirali z EtOAc. Organske ekstrakte smo združili, posušili preko Na2SO4, filtrirali, uparili in kromatografirali na silikagelu (30% EtOAc), da smo dobili želen produkt (228 mg, 86%). 1HNMR(CDCI3) δ: 7.37 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 4.87 (bs, 1H), 4.38 (d, 2H, J = 5.8), 3.79 (S, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.46 (s, 9H) ppm.
Del F: Priprava 1-[3-(f-butoksikarbonilaminometil)fenil]-3-(metiltio)pirazol-5karboksilne kisline
K raztopini metil 1 -[3-(i-butoksikarbonilaminometil)fenil]-3-(metiltio)pirazol-5-karboksilata (50 mg, 0.13 mmol) v THF (2 ml) smo dodali vodni LiOH (1.0 M, 160 μΙ, 0.16 mmol). Nastalo raztopino smo mešali 19 h. Dodali smo dodatni LiOH (30 μΙ, 0.03 mmol) in mešali 3 h. Reakcijsko zmes smo porazdelili med H2O in Et20 / EtOAc. Vodne ekstrakte smo nevtralizirali s HCI (0.1 M, 1.0 ml) in ohladili z ledom. To vodno raztopino smo enkrat ekstrahirali z Et20 / EtOAc. Dodali smo dodatno HCI (0.1 M, 0.5 ml) in dalje ekstrahirali z Et20 / EtOAc. Končni pH 3.5 smo dosegli z dodatno HCI (0.1 M, 0.4 ml). To smo zopet ekstrahirali z EtOAc. Organske ekstrakte po nakisanju smo združili, posušili preko MgSO4, filtrirali in uparili, da smo dobili želen produkt (54 mg, 100%). 1HNMR(CDCI3) δ: 7.33 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 4.35 (bd, 2H, J = 4.4), 4.27 (bs, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.45 (s, 9H) ppm.
Del G: Priprava 1 -[3-(f-butoksikarbonilaminometil)fenil]-5-[(2‘-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen4-il)aminokarbonil]-3-(metiltio)pirazola
DMF (3 ali 4 kapljice) smo dodali k zmesi 1-[3-(f-butoksikarbonilaminometil)fenil]-3(metiltio)pirazol-5-karboksilne kisline (94 mg, 0.26 mmol) in oksalil klorida (35 μΙ, 0.40 mmol) v suhem CH2CI2 (3 ml). Nastalo raztopino smo mešali 55 min in jo evaporirali. Po nekaj minutah pod visokim vakuumom smo raztopino zopet raztopili v CH2CI2 (3 ml) in dodali 4-amino-2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifenil hidroklorid (85 mg, 0.30 mmol) in 4-248dimetilaminopiridin (85 mg, 0.70 mmol) in mešali 20 h. Reakcijsko zmes smo razredčili s H2O in dvakrat ekstrahirali z EtOAc. Združene organske ekstrakte smo ekstrahirali z vodnim NaHCO3, ki mu je sledila vodna HCI (0.1 M, ohlajena z ledom). Trden NaCI smo dodali, da bi pripomogli k ločbi. Organsko plast smo odstranili in vodno raztopino še dvakrat ekstrahirali z EtOAc. Organske ekstrakte smo združili, posušili preko Na2SO4, filtrirali in uparili. Surovi produkt smo kromatografirali na silikagelu (50% EtOAc v heksanu), da smo dobili želen produkt (65 mg, 43%) Analiza ESI masnega spektra m/z=615 (M+Na)+
Del H: Priprava 1 -[3-(aminometil)fenil]-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]-3-(metiltio)pirazola, trifluoroocetne kisline soli
1-[3-(f-Butoksikarbonilaminometil)fenil]-5-[(2'-metilsulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]3-(metiltio)pirazol (65 mg, 0.11 mmol) smo raztopili v CH2CI2 (3 ml) in TFA (1 ml) in mešali 17 h. Reakcijsko zmes smo uparili in očistili s preparativno HPLC (10-90% MeCN / H2O / 0.5% TFA), da smo dobili želen produkt (37 mg, 55%). 1HNMR(DMSO) δ: 10.78 (s, 1 H), 8.21 (bs, 2H), 8.08 (d, 1 H, J = 7.7), 7.70 (m, 5H), 7.45 (m, 6H), 7.16 (s, 1 H), 4.13 (bd, 2H, J = 4.8), 2.84 (s, 3H), 2.57 (s, 3H) ppm. Analiza ESI masnega Spektra m/z = 493 (M+H, 100).
Primer 243
-(3-aminometil-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]-pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Priprava 1 -(3-ciano-4-fluorofeni!)-3-trifluorometil-5-metil pirazola
K zmesi 3-ciano-4-fluorofenilhidrazin kositrovega klorida (10 g, 26.6 mmol) v ocetni kislini (150 ml) smo dodali 1,1,1-trifluoro-2,4-penpandion (4.09 g, 26.6 mmol). Reakcijsko zmes smo segrevali pri temperaturi refluksa preko noči. Ocetno kislino smo odstranili na rotacijskem uparevalniku (rotavaporju) pod znižanim tlakom. Ostanek smo porazdelili med etil acetat (200 ml) in vodo (150 ml). Organsko fazo smo ločili in sprali z vodo (3 x 100 ml), posušili preko natrijevega sulfata, filtrirali, koncentrirali in podvrgli silikagelni flash
-249kromatografiji (etil acetat : heksanu, 1:10), da smo dobili 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3trifluorometil-5-metil pirazoi (4.0 g). Cl masni spekter m/z (rel. intenziteta) 270 (M+H, 100).
Del B: Priprava 1 -(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-bromometil pirazola
K raztopini 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-metil pirazola (4.0 g, 14.87 mmol) v ogljikovem tetrakloridu (50 ml) smo dodali NBS (2.65 g, 14.87 mmol) in benzoil peroksid (0.36 g, 1.48 mmol). Reakcijsko zmes smo refluktirali preko noči. Topilo smo odstranili na rotacijskem uparevalniku pod znižanim tlakom. Ostanek smo porazdelili med etil acetat (80 ml) in natrijev bikarbonat (nasičen 80 ml). Organsko fazo smo ločili in sprali z vodo (60 ml), posušili preko natrijevega sulfata, filtrirali, koncentrirali in podvrgli silikagelni flash kromatografiji (etil acetat : heksanu, 1:10), da smo dobili 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3trifluorometil-5-bromometil pirazoi (2.5 g). Cl masni spekter m/z (rel. intenziteta) 348 (M+H, 100).
Del C: Priprava 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-hidroksimetil pirazola
K raztopini 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-bromometil pirazola (2.5 g, 7.18 mmol) v DMSO (40 ml) smo dodali bakrov (I) oksid (2.16 g, 15.08 mmol) in vodo (12 ml). Reakcijsko zmes smo mešali pri 60°C 2 uri, potem smo jo ohladili na sobno temperaturo in mešali pri sobni temperaturi preko noči. Naslednji dan smo zmes filtrirali skozi celit, filtemo plast smo sprali z etil acetatom (20 ml); filtrat smo porazdelili med etil acetat (50 ml) in vodo (50 ml); organsko fazo smo ločili in sprali z vodo (3 x 30 ml); posušili preko natrijevega sulfata; filtrirali, koncentrirali, flash kromatografirali (etil acetat: heksanu, 1:6), da smo dobili 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-hidroksimetil pirazoi (1.7 g). Cl masni spekter m/z (rel. intenziteta) 286 (M+H, 100).
Del D: Priprava 1 -(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-hidroksikarbonilmetil pirazola
K raztopini 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-hidroksimetil pirazola (1.5 g, 5.26 mmol) v acetonitriiu (30 ml) smo dodali NaJO4 (2.65 g, 11.05 mmol), katalitsko količino RUCI3 in vodo (30 ml) pri 0°C. Reakcijsko zmes smo mešali pri 0°C do sobne temperature
-250preko noči. Acetonitril smo odstranili na rotacijskem uparevalniku pod znižanim tlakom. Ostanek smo porazdelili med etilacetat (60 ml) in HCI (10%, 25 ml). Organsko fazo smo ločili in posušili preko natrijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali, da smo dobili 1 -(3-ciano4-fluorofenil)-3-trifiuorometil-5-hidroksikarbonilmetil pirazol (1.4 g). ESI masni spekter m/z (rel. intenziteta) 298 (M-H, 100).
Del E: 1 -(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol
K raztopini 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-hidroksikarbonilmetil pirazola (0.20 g, 0.67 mmol) v metilen kloridu (20 ml) smo dodali CICOCOCI (0.84 g, 6.7 mmol) in kapljico DMF. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi preko noči. Metilen klorid in presežni CICOCOCI smo odstranili na rotacijskem uparevalniku. Ostanek smo zopet raztopili v metilen kloridu (20 ml) in k raztopini dodali 2'-metilsulfonil-[1,1']-3-fluoro-4amino-bifenil (0.20 g, 0.67 mmol) in DMAP (0.25 g, 2.01 mmol). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi preko noči. Naslednji dan smo metilen klorid odstranili na rotacijskem uparevalniku pod znižanim tlakom. Ostanek smo porazdelili med etil acetat (30 ml) in HCI (10%, 20 ml). Organsko fazo smo ločili in sprali z vodo (2 x 20 ml), posušili preko natrijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali, da je ostal 1 -(3-ciano-4-fluorofenil)-3trifluorometil-5-[(2,-metilsulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-pirazol (0.32 g). ESI masni spekter m/z (rel. intenziteta) 569 (M+Na, 100).
Del F: 1 -(S-aminometil^-fluorofenilj-S-trifiuorometil-S-hS-fluoro^-metilsulfonil-n ,1 ']bifen-4-il)aminokarbonil]-pirazol trifluoroocetne kisline sol
K raztopini 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2,-metilsulfonil-[1,1 ‘]-bifen4-il)aminokarbonil]-pirazola (50 mg) v etanolu (20 ml) smo dodali paladij (10% na aktiviranem ogljiku, 40 mg). Zmes smo hidrogenirali pri 3.10 bar preko noči. Naslednji dan smo reakcijsko zmes filtrirali skozi celit, filtrat smo koncentrirali in ostanek očistili na HPLC (reverzna faza, gradient), da smo dobili 1-(3-aminometil-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5[(2'-metilsulfonil-[1,1‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-pirazol (40 mg) kot trifluoroocetne kisline sol. ESI masni spekter z (rel. intenziteta) 551 (M+H, 100).
-251Primer244
Etil 1 -[3-(aminometil)-fenil]-5-[3-fluoro-2'-metilsiilfonil-[1,1 *]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilat, trifluoroocetne kisline sol
Del A. Priprava etil 4-(2-furil)-2,4-dioksobutanoata
K raztopini natrijevega etoksida (75 ml 21% raztopine v etanolu, 0.20 mol) v 300 ml etanola smo dodali zmes 2-acetilfurana (20.0 g, 0.18 mol) in dietiloksalata (26.5 g, 0.18 mol) v 200 ml tetrahidrofurana tekom 30 min. Nastalo zmes smo pustili mešati pri sobni temperaturi 18 h. Reakcijsko zmes smo filtrirali in trdne snovi sprali z etrom. Trdne snovi smo raztopili v vodi in nakisali z 10% HCI. Vodno fazo smo ekstrahirali z etil acetatom in etil acetatno plast sprali s slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 21.9 g (57%) naslovne spojine. 1HNMR(CDCI3) δ: 7.68 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.62 (dd, 1H), 4.39 (q, 2H), 1.40 (t, 3H) ppm.
Del B: Priprava etil 1-[(3-ciano)fenil]-5-[fur-2-il]pirazol-3-karboksilata
K raztopini etil 4-(2-furil)-2,4-dioksobutanoata (3.00 g, 14.3 mmol) v 50 ml absolutnega etanola smo dodali 3-hidrazinobenzonitril (2.09 g, 15.7 mmol) in p-toluensulfonsko kislino (2.45 g, 14.3 mmol). To zmes smo mešali pri 80°C 2 h. Reakcijsko zmes smo koncentrirali v vakuumu in ostanek raztopili v etil acetatu, filtrirali skozi plast silikagela in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo prekristalizirali iz heksana, da smo dobili 3.1 g (70%) naslovne spojine.1 HNMR(CDCI3) δ: 7.80-7.70 (m, 4H), 7.58 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 1.42 (t, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z 308.1 (M+H)+.
Del C. Priprava etil 1 -[(3-ciano)fenil]-5-[karboksi]pirazol-3-karboksilata
K raztopini etil 1-[(3-ciano)fenil]-5-[fur-2-il]pirazol-3-karboksilata (1.00 g, 3.25 mmol) v 50 ml 2:3:2 zmesi acetonitril / voda / ogljikov tetraklorid smo dodali natrijev perjodat (3.13 g, 14.64 mmol) in rutenijev triklorid hidrat (0.015 g, 0071 mmol). Zmes smo mešali pri sobni
-252temperaturi 1 h in jo potem koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo raztopili v etil acetatu, sprali s slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo triturirali z etrom, da smo dobili 0.9 g (96%) naslovne spojine 1 HNMR(DMSO-dg) δ: 8.15 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.91 (m, 1 H), 7.87 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.30 (q, 2H), 1.27 (t, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra: (AP+) m/z 286.1 (M+H)+.
Del D. Priprava etil 1 -(3-cianofenil)-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilata
K raztopini etil 1-[(3-ciano)fenil]-5-[karboksi]pirazol-3-karboksilata (0.49 g, 1.72 mmol) v 10 ml benzena smo dodali oksalil klorid (0.22 ml, 2.58 mmol) in približno 3 kapljice dimetilformamida. To raztopino smo pustili mešati pri sobni temperaturi 6 h in potem smo jo koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo raztopili v metilen kloridu in potem dodali (3fluoro-2'-metilsulfonil-[1,T]-bifen-4-il)amin (0.52 g, 1.72 mmol) in 4-dimetilaminopiridin (0.63 g, 5.17 mmol). Nastalo zmes smo mešali pri sobni temperaturi 18 h. Reakcijsko zmes smo razredčili z etil acetatom, sprali z 10% vodno HCI, nasičenim vodnim natrijevim bikarbonatom in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s flash kromatografijo (spiranje z 2:1 zmesjo heksana in etil acetata), da smo dobili 0.70 (76%) naslovne spojine. 1HNMR(CDCI3) δ: 8.32 (t, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.07 (širok d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (d, 1 H), 4.49 (q, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.45 (t, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z 533.2 (M+H)+.
Del E. Priprava etil 1 -[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilata, trifluoroocetne kisline soli
K raztopini etil 1-[(3-ciano)fenil]-5-[(3-fluoro)-(2'-metilsulfonil-[1,T]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilata (0.20 g, 0.38 mmol) v 100 ml absolutnega etanola smo dodali 2 ml trifluoroocetne kisline in 50 mg katalizatorja, 10% paladija na ogljiku. To zmes smo mešali pod 3.44 bar vodika na Parrovem aparatu 24 h. Zmes smo filtrirali skozi plast celita in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s preparativno HPLC (C18 kolona z reverzno fazo, spiranje s H2O/CH3CN gradientom z 0.5% TFA) in liofilizirali, da
-253smo dobili 130 mg (53%) naslovne spojine kot bel prah. 1HNMR(DMSO-d6) δ: 9.76 (s, 1 H), 8.64 (širok s, 3H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (m, 1 H), 7.50-7.37 (m, 5H), 7.28 (m, 2H), 7.12 (d, IH), 7.05 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.88 (širok s, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.19 (t, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z 537.2 (M+H)+.
Primer 245
1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2,-metilsulfonil-[1,1‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3karboksilna kislina, trifluoroocetne kisline sol.
K raztopini etil 1 -[3-(aminometil)-fenil]-5-[(3-fluoro-2‘-metilsulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilata, trifluoroocetne kisline soli (0.03 g, 0.05 mmol) v 5 mi 1:1 zmesi etanola in vode smo dodali kalijev hidroksid (0.013 g, 0.23 mmol). To zmes smo mešali pri sobni temperaturi 3 h in jo potem nakisali z dodatkom nekaj kapljic trifluoroocetne kisline. Reakcijsko zmes smo koncentrirali v vakuumu in ostanek očistili s preparativno HPLC (C18 kolona z reverzno fazo, spiranje s H2O/CH3CN gradientom z 0.5% TFA) in liofilizirali, da smo dobili 15 mg (52%) naslovne spojine kot bel prah. 1HNMR(DMSO-d6) δ: 10.60 (s, 1H), 8.19 (širok s, 3H), 8.06 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.697.51 (m, 5H), 7.50 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.11 (širok s, 2H), 2.90 (s, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z 509.2 (M+H)+.
Primer 246
-[3-(aminometil)fenil]-3-[aminokarbonil]-5-[3-fluoro-(2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A. Priprava etil 1 -[3-(N-(terc-butiloksikarbonil)aminometil)-fenil]-5-[3-fluoro-(2'metilsu Ifon il-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilata
K raztopini etil 1-[3-(aminometil)-fenil]-5-[3-fluoro-(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilata iz Primera 244 (0.26g, 0.40 mmol) v 10 ml metilen klorida smo dodali di-terc-butil dikarboksilat (0.09 g, 0.40 mmol) in 4-dimetilaminopiridin (0.15 g, 1.20 mmol). Nastalo zmes smo pustili mešati pri sobni temperaturi 18 h. reakcijsko zmes smo razredčili z etil acetatom in potem smo jo sprali z 10% vodno HCI,
-254nasičenim vodnim natrijevim bikarbonatom in slanico, posušili (MgSC>4) *n koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s flash kromatografijo (elucija z 2:1 zmesjo heksana in etil acetata), da smo dobili 0.24 g (80%) naslovne spojine. 1HNMR(CDCl3) δ: 8.28 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.89 (širok s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 4.86 (širok s, 1H), 4.40 (q, 2H), 4.33 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.37 (s, 9H) ppm. Analiza ESI (-ve) masnega spektra m/z (relativna intenziteta) m/z 635.2 (M-H, 100).
Del B. Priprava 1-[3-(aminometil)-fenil]-3-[aminokarbonil]-5-[3-fluoro-(2'-metilsulfonil[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola, trifluoroocetne kisline soli
K raztopini etil 1-[3-(N-terc-butiloksikarbonil)aminometil)-fenil]-5-[3-fluoro-(2'-metilsulfonil[1,1‘]-bifenil-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilata (0.24 g, 0.38 mmol) v 20 ml 1:1 zmesi tetrahidrofurana in vode smo dodali kalijev hidroksid (0.08 g, 1.5 mmol). Nastalo zmes smo mešali pri 60°C 1 h in potem smo jo ohladili in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo razredčili z vodo in ekstrahirali z 1:1 zmesjo heksana in etil acetata. Organsko plast smo zavrgli. Vodno plast smo nakisali z vodno HCI in ekstrahirali z etil acetatom. Ekstrakte smo sprali s slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo raztopili v 10 ml acetonitrila, ohladili na 0°C in potem dodali trietilamin (0.10 ml, 0.71 mmol) in Zzo-butil kloroformat (0.067 ml, 0.52 mmol). To zmes smo pustili mešati 30 min in ji potem dodali amoniak (0.95 ml 2M raztopine v metanolu, 1.88 mmol) in reakcijsko zmes pustili mešati ob segrevanju na sobno temperaturo 18 h. Reakcijsko zmes smo razredčili z etil acetatom in potem smo jo sprali z 10% vodno HCI, nasičenim vodnim natrijevim bikarbonatom in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo raztopili v 5 ml trifluoroocetne kisline in mešali pri sobni temperaturi 2 h in potem koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s preparativno HPLC (C18 kolona z reverzno fazo, elucija z gradientom zmesi H2O in CH3CN z 0.5% TFA) in liofiiizirali, da smo dobili 115 mg (40%) naslovne spojine kot bel prah. 1HNMR(DMSO-dg) δ: 9.53 (s, 1H), 8.78 (širok s, 3H), 8.04 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.15 (širok s, 1H), 3.99 (širok s, 2H), 2.60 (s, 3H) ppm. Analiza ESI (+ve) masnega spektra m/z (relativna intenziteta) (ESI) m/z 508.2 (M+H, 100).
-255Primer247
Etil 1 -[3-(aminometil)-fenil]-3-tnfluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksilat, trifluoroocetne kisline sol
Del A. Priprava N-(3-cianofenil)-trifluoroacetohidrazonoil bromida
K raztopini 3-hidrazinobenzonitrila HCI soli (1.3 g, 7.66 mmol) v 20 ml absolutnega etanola smo dodali trifluoroacetaldehid etil polacetal (1.33 g, 9.19 mmol). Nastalo zmes smo pustili mešati pri 80°C 18 h in potem smo reakcijsko zmes ohladili in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo raztopili v 10 ml dimetilformamida in potem smo dodali Nbromosukcinimid (1.36 g, 7.66 mmol). Raztopino smo pustili mešati pri sobni temperaturi 18 h. Reakcijsko zmes smo razredčili z etil acetatom, sprali z vodo, nasičenim vodnim bikarbonatom in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 2.1 g (95%) naslovne spojine, ki je bila zadosti čista, da smo jo uporabili brez čiščenja. 1HNMR(CDCI3) 5: 8.16 (širok s, 1H), 7.47-7.30 (m, 4H) ppm.
Del B. Priprava etil 3-(2-furil)-3-oksopropanoata
K suspenziji s heksanom spranega natrijevega hidrida (3,5 g 60% disperzije v mineralnem olju, 90.8 mmol) v 200 ml tetrahidrofurana smo dodali dieti! karbonat (10.7 g, 90.8 mmol) in 2-acetilfuran (5.0 g, 45.4 mmol). Nastalo zmes smo mešali pri 70°C 1 h in potem smo jo ohladili na sobno temperaturo in obdelali s počasnim dodatkom 10% vodne HCI. Tetrahidrofuran smo odstranili v vakuumu in vodno plast ekstrahirali z etil acetatom. Organsko plast smo sprali z vodo in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 6.9 g (83%) naslovne spojine, ki je bila dovolj čista, da smo jo uporabili brez čiščenja. 1HNMR(CDCI3) δ: 7.61 (t, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.25 (t, 3H) ppm.
Del C. Priprava etil 1-[(3-ciano)fenil]-3-trifluorometil-5-[furil-2-il]pirazol-4-karboksilata
-256K raztopini etil 3-(2-furil)-3-oksopropanoata (1.87 g, 10.26 mmol) v 20 ml absolutnega etanola smo dodali natrijev etoksid (2.6 ml 21% raztopine v etanolu, 6.84 mmol). Potem smo k temu dodali N-(3-cianofenil)-trifluoroacetohidrazonoil bromid (1.0 g, 3.42 mmol) v absolutnem etanolu. Nastalo zmes smo mešali pri sobni temperaturi 3 h in potem smo jo razredčili z etrom. Plasti smo ločili in organsko plast sprali z vodo, nasičenim natrijevim karbonatom in slanico, posušili (MgSC>4) in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s flash kromatografijo (elucija s 4:1 zmesjo heksana in etil acetata), da smo dobili 0.80 g (63%) naslovne spojine. 1HNMR(CDCI3) δ: 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.33 (q, 2H), 1.32 (t, 3H) ppm.
Del D. Priprava etil 1-[(3-ciano)fenil]-3-trifluorometil-5-[karboksi]pirazol-4-karboksiiata
K raztopini etil 1-[(3-ciano)fenil]-3-trifluorometil-5-[furil-2-il]pirazol-4-karboksilata (0.75 g, 2.0 mmol) v 30 ml 2:3:2 zmesi aceton itril/voda/ogljikov tetraklorid smo dodali natrijev perjodat (1.92 g, 9.0 mmol) in rutenijev triklorid hidrat (0.008 g, 0.04 mmol). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 18 h in potem smo jo koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo raztopili v etil acetatu, sprali s slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu. Ta ostanek smo raztopili v 1:1 zmesi heksana in etil acetata in ekstrahirali z nasičenim vodnim natrijevim karbonatom. Vodno plast smo nakisali s HCI in potem smo jo ekstrahirali z etil acetatom. Te etil acetatne ekstrakte smo sprali s slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 0.40 g (56%) naslovne spojine, ki je bila zadosti čista, da smo jo uporabili brez čiščenja. 1HNMR(CDCI3) δ: 7.82 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 4.55 (q, 2H), 1.47 (t, 3H) ppm. Analiza ESI (-ve) masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 352.1 (M-H, 100).
Del E. Priprava etil 1 -[(3-ciano)fenil]-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ']bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksilata
K raztopini etil 1-[(3-ciano)fenil]-3-trifluorometil-5-[karboksi]pirazol-4-karboksilata (0.33 g, 0.93 mmol) v 10 ml metilen klorida smo dodali oksalilklorid (0.12 ml, 1.4 mmol) in okoli 3 kapljice dimetilformamida. To raztopino smo pustili mešati pri sobni temperaturi 6 h in jo potem koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo raztopili v metilen kloridu in potem dodali 4-257dimetilaminopiridin (0.34 g, 2.79 mmol) in (2-fluoro-2’-metilsulfonil-[1,1‘]-bifen-4-il)amin hidroklorid (0.28 g, 0.93 mmol). Nastalo zmes smo mešali pri sobni temperaturi 18 h. Reakcijsko zmes smo razredčili z etil acetatom, sprali z 10% vodno HCI, nasičenim vodnim natrijevim bikarbonatom in slanico, posušili (MgSC>4) in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s fiash kromatografijo (elucija z 2:1 zmesjo heksana in etil acetata), da smo dobili 0.25 g (45%) naslovne spojine. 1HNMR(CDCl3) δ: 11.27 (s, 1H), 8.29 (t, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.67-7.52 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 4.51 (q, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.45 (t, 3H) ppm. Analiza ESI (+ve) masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 623.1 (M+Na, 100).
Del F. Priprava etil 1-[3-(aminometil)-fenil]-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2‘-metilsulfonil[1,1‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksilata, trifluoroocetne kisline soli
K raztopini etil l-hS-cianojfenill-S-trifluorometil-S-^S-fiuoro^-metilsulfonilTTVj-bifen-Ail)aminokarbonil]pirazol-4-karboksilata (0.13 g, 0.22 mmol) v 20 ml absolutnega etanola smo dodali konc. HCI (0.018 ml, 0.22 mmol) in 20 mg katalizatorja 10% paladija na ogljiku. To zmes smo mešali pod 1.013 bar vodika 18 h. Zmes smo filtrirali skozi plast celita in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s preparativno HPLC (C18 kolona z reverzno fazo, elucija z gradientom H2O/CH3CN z 0.5% TFA) in liofilizirali, da smo dobili 35 mg (21%) naslovne spojine kot kot bel prah. 1HNMR(DMSO-de) δ: 11.22 (s, 1H), 8.21 (širok s, 3H), 8.06 (dd, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.80-7.40 (m, 6H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 4.26 (q, 2H), 4.13 (širok q, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.14 (t, 3H) ppm. Analiza ESI (+ve) masnega spektra m/z (relativna intenziteta) (AP+) 605.2 (M+H, 100).
Primer 248
-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3(metiltio)pirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Priprava 1-[3-(i-butoksikarbonilaminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metiltio)pirazola
-258DMF (3 kapljice) smo dodali k 1-[3-(f-butoksikarbonilaminometil)fenil]-3-(metiltio)pirazol-5karboksilni kislini (553 mg, 1.5 mmol) in oksalil kloridu (260 μΙ, 3.0 mmol) v suhem CH2CI2 (30 ml). Nastalo zmes smo mešali pri sobni temperaturi 1 h in jo uparili. Nastalo trdno snov smo zopet raztopili v suhem CH2CI2 (30 ml) in dodali 4-dimetilaminopiridin (585 mg, 4.8 mmol). Po mešanju 4 min smo 4-amino-3-fluoro-2Nnetilsulfonil-[1,1']-bifenil, hidroklorid (530 mg, 1.8 mmol) dodali po porcijah tekom 5 min in mešali 22 h. Reakcijsko zmes smo enkrat ekstrahirali z nasičenim NaHCO3, potem enkrat z ohlajeno raztopino 0.1 M HCI. Organsko plast smo posušili preko MgSO4, filtrirali in uparili. Surovi produkt smo kromatografirali na silikagelu (40-50% EtOAc v heksanu), da smo dobili želen produkt (376 mg, 41%). 1HNMR(CDCI3) δ: 8.38 (bt, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 7.7, J‘ = 1.1), 7.81 (bs, 1H), 7.65 (td, 1H, J = 7.4, J' = 1.4), 7.58 (td, 1H, J = 7.7, J' = 1.5), 7.43 (m, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.17 (d, 1H, J = 8.8), 6.84 (s, 1H), 4.90 (bs, 1H), 4.39 (d, 2H, J = 6.3), 2.72 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)ppm.
Del B: Priprava 1 -[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4il)aminokarbonil]-3-(metiltio)pirazola
-[3-(f-Butoksikarbonilaminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]-3-(metiltio)pirazol (287 mg, 0.47 mmol) smo raztopili v CH2CI2 (5 ml) in TFA (5 ml) in mešali pri sobni temperaturi 16 h. Reakcijsko zmes smo uparili in očistili s preparativno HPLC (10-70% MeCN/H20/0.05% TFA), da smo dobili želen produkt (271 mg, 92%). 1HNMR(DMSO-de) δ: 10.60 (s, 1H), 8.25 (bs, 2H), 8.13 (d, 1H, J = 8.1), 7.82 (td, 1H, J = 7.3, J' = 1.5), 7.74 (m, 3H), 7.48 (m, 5H), 7.28 (d, 1H, J = 8.4), 7.23 (s, 1H), 4.16 (d, 2H, J = 5.8), 2.97 (s, 3H), 2.61 (s, 3H) ppm. Analiza APcI masnega spektra m/z = 511 (M+H, 100).
Primer 249
-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2‘-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3(metilsulfonil)pirazol, trifluoroocetne kisline sol
MCPBA (110 mg, 57-86%) smo dodali k 1-[3-(i-butoksikarbonilaminometil)fenil]-5-[(3fluoro-2'-metilsulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metiltio)pirazolu (89 mg, 0.15
-259mmol) v CH2CI2 (5 ml) in mešali pri sobni temperaturi 6 h. Reakcijsko zmes smo enkrat ekstrahirali z nasičenim Na2SO3 in potem enkrat z nasičenim NaHCO3. Organsko plast smo posušili preko Na2SQ4, filtrirali in uparili. Surovi produkt smo zopet raztopili v CH2CI2 (1.5 ml) in TFA (1.5 ml) in mešali pri sobni temperaturi 5 h. Nastalo raztopino smo uparili in očistili s preparativno HPLC (10-70% MeCN/H2O/0.05% TFA), da smo dobili želen produkt. 1 HNMR(DMSO-dg) δ: 10.75 (s, 1H), 8.20 (bs, 3H), 8.06 (dd, 1H, J = 8.0, J' = 1.5), 7.70 (m, 5H), 7.56 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.1 in 1,7Hz, 1 H), 4.11 (d, 2H, J = 5.5), 3.36 (s, 3H), 2.91 (s, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 543 (M+H, 100).
Primer 250
-[3-(aminometil)feni!]-5-[(4-(5-(metoksiaminokarbonil)imidazol-1 -il)fen-1 il)aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Raztopino 4-amino-nitrobenzena (5.3 g, 38.4 mmol) v etil alkoholu (50 ml) smo obdelali z n-butil glioksilatom (10.0 g, 76.9 mmol). Po mešanju ob refluksu 18 h smo reakcijsko zmes koncentrirali pri znižanem tlaku. Ostanek smo prenesli v naslednjo stopnjo brez čiščenja. K raztopini imina (10.0 g, 40.0 mmol) v metil alkoholu (50 ml)smo dodali kalijev karbonat (11.0 g, 80.0 mmol) in tozilmetil izocianat (11.7 g, 60.0 mmol). Raztopino smo mešali 1 h pri sobni temperaturi, potem smo topilo odstranili pod znižanim tlakom. Ostanek smo obdelali z nasičeno raztopino natrijevega klorida in zmes ekstrahirali z metilen kloridom. Organski ekstrakt smo koncentrirali in triturirali z metil alkoholom. Oborino smo zbrali in posušili, da smo dobili imidazol (5.9 g, 59%, 2 stopnji). Redukcijo v anilin smo izvršili v MeOH in 10% Pd/C pri 3.44 bar tekom 18 h. MS (ESI) m/z (rel. intenziteta), 216 (M++H, 100).
Del B: Produkt iz dela A smo potem spojili na 1-(3-cianofenil)-3-trifluorometilpirazol karboksilno kislino po metodologiji kislinskega klorida, kot smo že prej opisali. Produkt smo očistili s silikagelno kolonsko kromatografijo (heksan:etil acetat, 4:3), da smo dobili spojen produkt. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 481 (M+ +H, 100).
-260Del C: Produkt iz dela B (200 mg, 0.4 mmol) v THF (3 ml) smo obdelali z 1N NaOH (0.8 ml, 0.8 mmol). Nastalo reakcijsko zmes smo mešali 18 h pri sobni temperaturi in jo potem nakisali na pH 7 z 1N HCI, ekstrahirali z etil acetatom, posušili preko magnezijevega sulfata in koncentrirali. Nastalo kislino (100 mg, 0.2 mmol) smo raztopili v THF (5 ml), obdelali z DIEA (0.001 ml, 0.6 mmol), metoksilamin hidrokloridom (0.030 g, 0.36 mmol) in TBTU (83 mg, 0.2 mmol) in mešali 18 h pri sobni temperaturi. Ostanek smo obdelali z vodo in zmes ekstrahirali z etil acetatom, posušili preko natrijevega sulfata in koncentrirali. Čiščenje s silikagelno flash kromatografijo (metanol/metilen klorid, 1:9) je dalo metoksi hidroksamatni intermediat (60 mg, 56%). Analiza ESI masnega spektra m/z (rel. intenziteta), 496 (M+ +H, 100). Redukcija nitrila v benzilamin je bila potem izvršena preko standardnih pogojev. 1HNMR(CD3OD) δ: 3.74 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.78 (m, 2H), 7.80 (m, 3H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 442 (M++H, 100).
Primer 251
-(3-aminometilfenii)-5-[(4-(5-metil-1,2,3-triazol-1 -il)fen-1 -il)aminokarbonil]-3trifluorometilpirazol, trifluoroocetne kisline sol
Del A: Raztopino 4-terc-butil-[1 -(4-nitrofenil)]-5-metil-1,2,3-triazol-1 -il-karboksilat (Maybridge Chemical Company, 0.5 g, 1.6 mmol) v TFA (10 ml) smo refluktirali tekom 18 h. Reakcijsko zmes smo koncentrirali pri znižanem tlaku. Ostanek smo potem reducirali v anilin preko standardnih pogojev brez čiščenja 1 HNMR(CDCI3) δ: 2.36 (s, 3H), 6.83 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.80 (s, 1H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 175 (M+ +H,100).
Del B: Intermediat smo potem spojili na 1 -(3-cianofenil)-3-trifluorometilpirazol karboksilno kislino po metodologiji kislinskega klorida, kot smo že prej opisali, nakar so sledili redukcija nitrila v benzilamin in čiščenje s HPLC s tehniko na reverzni fazi in liofilizacija, da smo dobili naslovno spojino kot brezbarvno trdno snov. 1HNMR(CD3OD) δ: 2.35 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 7.51 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.71 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H) ppm. Analiza ESI masnega spektra m/z (relativna intenziteta) 500 (M++H, 100).
-261Tabela 1a
Pirol-a Pirol-b
N R1a N—Z
L.K,
Imidazol-a Imidazol-b R1\
V-N N-N
H W \\
N / N /
Pirazol 1,2,3-Triazol 1,2,4-Triazol Tetrazol
Primer Obroč M Z R1a A' A B MS
1 pirol-a CONH H CH CH 2-H2NSO2-C6H4 460.3
2 pirol-a CONH H CH CH 2-t-Bu-HNSO2-C6H4 516.4
3 pirol-a CONH Br CH CH 2-H2NSO2-C6H4 538.2
4 pirol-a CONH H N CH 2-H2NSO2-C6H4 461.3
5 pirol-b CONH benzil CH CH 2-H2NSO2-C5H4 550.3
6 pirol-b CONH benzil CH CH 2-t-Bu-HNSO2-C6H4 606.5
7 imidazol-b CONH H CH CH 2-H2NSO2-C6H4 461.1
8 imidazol-b CONH H CH CH 2-t-Bu-HNSO2-C6H4 517.2
9 imidazol-a CONH H CH CH 2-H2NSO2-C6H4 461.3
10 pirazol CONH ch3 CH CH 2-H2NSO2-C6H4 475.2
11 pirazol NHCO ch3 CH CH 2-H2NSO2-C5H4 475.2
12 pirazol CONH ch3 CH CH 2-(5'-CF3-tetrazo-1 '- il)C6H4 532.4
13 4-CI-pirazol CONH ch3 CH CH 2-t-Bu-NHSO2-C6H4 509.1
14 pirazol CONH cf3 CH CH 2-H2NSO2-C6H4 529.0
15 4-CH3O- pirazol CONH cf3 CH CH 2-H2NSO2-C6H4 559.4
-262-
16 pirazol CONH ch3 CH CH 1 -imidazolil 386.2
17 pirazol CONH ch3 CH CH -O-2‘-CH3SO2-CgH4 490.3
18 pirazol COCH2 ch3 CH CH 2-H2NSO2-CgH4 474.2
19 1,2,3-triazol CONH H CH CH 2-H2NSO2-CgH4 463.1
20 tetrazol CONH - CH CH 2-CF3-CgH4 452.2
21 tetrazol sch2 - C-CI CH 2-H2NSO2-CgH4 500.2
22 tetrazol SOCH2 - C-CI CH 2-H2NSO2-CgH4 516.2
23 tetrazol SO2CH2 - C-CI CH 2-H2NSO2-CgH4 532.2
24 tetrazol CONH - CH CH 2-H2NSO2-CgH4 463.3
25 pirazol CONH ch3 N CH 2-H2NSO2-CgH4 476.3
26 pirazol CONH ch3 N N 2-H2NSO2*CgH4 477.2
27 pirazol CONH ch3 C-CI CH 2-H2NSO2-C6H4 509.3
28 pirazol CONH ch3 C-F CH 2-H2NSO2-C6h4 493.2
29 pirazol CONH ch3 CH CH 2-H2NSO2-4-F-CgH3 493.3
30 pirazol CONH ch3 CH CH 2-CF3-CgH4 464.3
31 pirazol CONH ch3 C-CI CH 2-CF3-CgH4 498.3
32 pirazol CONH ch3 C-F CH 2-CF3-CgH4 482.2
33 pirazol CONH ch3 N CH 2-CF3-CgH4 465.3
34 pirazol CONH ch3 CH CH 2-F-CgH4 414.3
35 pirazol CONH ch3 C-CI CH 2-F-CgH4 448.0
36 pirazol CONH ch3 CH CH 2-CH3SO2-CgH4 474.3
37 pirazol CONCH3 ch3 CH CH 2-H2NSO2-CgH4 489.3
38 pirazol CONH C4H9 CH CH 2-H2NSO2-CgH4 517.4
39 pirazol CONH C4H9 N CH 2-H2NSO2-C6H4 518.2
40 pirazol CONH C4H9 N CH 2-CF3-CgH4 506.3
41 pirazol CONH cf3 CH CH 2-CH3SO2-CgH4 528.2
42 pirazol CONH cf3 CH CH 2-CF3-C6H4 518.2
43 4-CH3O- pirazol CONH cf3 CH CH 2-CF3-CgH4 548.3
44 pirazol CONH ch3 CH CH cf3 388.2
45 imidazol-a CONH 4-CH3 CH CH 2-H2NSO2-CgH4 475.3
-263-
46 1,2,3-triazol CONH H N CH 2-H2NSO2-C6H4 463.3
47 1,2,3-triazol CONH H CH CH 2-CF3-C6H4 451.3
48 1,2,4-triazol CONH cf3 CH CH 2-H2NSO2-C6H4 530.3
-264Tabela 1b
1,2,3-Triazol
1,2,4-Triazol
Imidazol-d Pira20l
N-N
N
N-N “ V
1,3,4-Triazol Tetrazol
Razen, če je drugače pokazano, je D na meta poziciji in amidino je (AM) in R je odsoten.
Primer M Z R1a A-B MS
49 pirazoi CONH metil 4-(4'-klorofenil)-triazol-2-il 437.1
50 pirazoi CONH metil 2'-CF3S-bifenil 496.1
51 pirazoi CONH metil 2’-CF3S(O)-btfenil 512
52 pirazoi CONH metil 2‘-CF3S(O)2-bifenil 528.1
53 pirazoi CONH metil 4-karboksimetil-CgH4 378.2
54 pirazoi CONH metil 4-N,N-(CH3)2NC(O)-C6H4 391
55 pirazoi CONH metil 4-N,N-(CH3)2NS(O)2-C6H4 426
56 pirazoi CONH metil 4-t-Bu-HNSO2-C6H4 455
57 pirazoi CONH metil 4-H2NSO2-C5H4 381.3
58 pirazoi CONH metil 4-CF3-C5H4 388.1
59 pirazoi CONH metil 4-benzilsulfonil-piperidil 481.2
60 pirazoi CONCH3 metil 2'-H2NSO2-bifenii 489.2
61 pirazoi CONH metil 4'-F-bifenil 493.1
62 pirazoi CONH metil 5-(2'-H2NSO2-C6H4)- piridin-2-il 476.1
63 pirazoi (D= -CN) CONH metil 5-(2'-H2NSO2-C6H4)- piridin-2-il 459.1
-265-
64 pirazol CONH metil 2'-CF3-bifenil 464.2
65 pirazol (D=CONH2) CONH metil 2‘-H2NSO2-bifenil 476.1
66 pirazol CONH metil 2‘-H2NSO2-3-klorobifenil 509.1
67 pirazol CONH metil 2‘-CF3-3-klorobifenil 498.1
68 pirazol CONH C4H9 2'-H2NSO2-bifenil 517.2
69 pirazol CONH C4H9 2'-CF3-bifenil 507.2
70 pirazol CONH C4H9 5-(2'-H2NSO2-CgH4)piridin-2-il 518.2
71 4-CH3O- pirazol CONH cf3 2‘-CF3-bifenil 548.2
72 pirazol CONH cf3 2'-CF3-bifenil 518.1
73 pirazol CONH cf3 2‘-SO2CH3-bifenil 528.1
74 pirazol CONH metil 2'-H2NSO2-3-Br-bifenil 553.1
75 pirazol (D=CONH2) CONH metil 2'-H2NSO2-3-Br-bifenil 554.1
76 pirazol COCH2 metil 2'-H2NSO2-bifenil 474.2
77 pirazol (D=CONH2) CONH metil 5-(2'-H2NSO2- C6H4)piridin-2-ii 477.1
78 pirazol CONH cf3 5-(2'-t-Bu-HNSO2- CgH4)pirimidin-2-il 587.2
79 pirazol CONH cf3 5-(2‘-H2NSO2- CgH4)pirimidin-2-il 531.1
80 pirazol (D=CONH2) CONH cf3 5-(2'-H2NSO2- C6H4)pirimidin-2-ii 532.1
81 pirazol (D= -CN) CONH cf3 4'-imidazol-1 -il-CgH4 440.1
82 pirazol CONH cf3 4'-morfolin-1-il-CgH4 459.2
83 pirazol (D=CONH2) CONH cf3 4'-morfolin-1 -il-CgH4 460.1
84 pirazol CONH cf3 5-(2,-H2NSO2-C6H4)piridin-2-il 530.1
85 pirazol CONH cf3 5-(2'-H2NSO2-CgH4)piridin-2-il 531.1
-266-
(D=CONH2)
86 pirazol CONH cf3 4’-(3-metiltetrazol-1 -il)CgH4 456.2
87 pirazol nhso2 metil 2'-naftil 406.1
88 pirazol nhso2 metil 2‘-(4-bromo-CgH4) 434.0
89 pirazol (D=CH2NH2) CONH metil 2'-H2NSO2-bifenil 462.2
90 pirazol (D=CH2NH2) CONH cf3 2'-H2NSO2-bifenil 516.1
91 pirazol CONH metil 5-(2,-CF3-CeH4)pirid-2-il 465.2
92 pirazol CONH metil 5-(2'-H2NSO2- CgH4)pirimidin-2-il 477.2
93 pirazol CONH metil 2*-F-bifenil 414.2
94 pirazol CONH metil 3-CI-2'-F-bifenil 448.1
95 pirazol CONH metil 3-F-2'-F-bifenil 482.2
96 pirazol CONH metil 3-F-2‘-H2NSO2-bifenil 493.1
97 pirazol CONH metil 5-(2,-F-C6H4)pirid-2-il 415.2
98 pirazol CONH metil 5-(2'-t-Bu-NHSO2- fenil)pirimidin-2-il 533.2
99 pirazol CONH metil 5-(2,-H2NSO2-C6H4)-([1,6]- dihidropirimid-2-il) 579.2
100 pirazol CONH metil 4-pirid-3'-il-CgH4 379.2
101 pirazol CONH metil 2-(2‘-piridil)etil 349.2
102 pirazol CONH metil 3-(CgH4)propil 362.2
103 pirazol CONH metil 4-(pirid-2'-il)CgH4 397.2
104 pirazol CONH metil 4-(i-propoksi)CgH4 378.2
105 pirazol CONH metil 5-(2'-CF3- fenil)pirimidin-2-ii 466.2
106 pirazol CONH metil 4-(piperidino-SO2)CgH4 467.2
107 pirazol CONH metil 4-(piperidino-CO)CgH4 431.1
108 pirazol (R=F) CONH metil 2,-H2NSO2-bifenil 493
-267-
109 pirazol (D=CONH2) (R=F) CONH metil 2‘-H2NSO2-bifenil 494.1
110 3-pirazol CONH 1 -metil 2'-H2NSO2-bifenil 475.3
111 pirazol CONH metil 4-(pirazol-4'-il)C6H4 386.3
112 pirazol CONH metil 5-(2'-SO2CH3- C6H4)pirid-2-il 475.2
113 pirazol CONH metil 5-(2'-SO2CH3- C6H4)pirimid-2-il 476.2
114 pirazol (D= -CN) CONH metil 5-(2'-SO2CH3- C6H4)pirimid-2-il 459.0
115 pirazol (D=CONH2) CONH metil 5-(2'-SO2CH3- C6H4)pirimid-2-il 477.1
116 pirazol (D= N-NH2- AM) CONH metil 2'-t-Bu-NHSO2-bifenil 490.2
117 pirazol (D= N-NH2- AM) CONH metil 2'-H2NSO2-bifenil 546.2
118 pirazol (D=N-Me-N- HO-AM) CONH metil 2'-t-Bu-NHSO2-bifenil 561.2
119 pirazol (D=N-Me- AM) CONH metil 2'-t-Bu-NHSO2-bifenil 545.2
120 pirazol (D=N-Me- AM) CONH metil 2'-H2NSO2-bifenil 489.2
121 tetrazol CONH - 5-(2'-H2NSO2- C6H4)piridin-2-il 464.2
122 tetrazol (D=CONH2) CONH - 5-(2'-H2NSO2- CeH4)piridin-2-il 465.1
-268-
123 tetrazol CONH - 5-(2‘-CF3- CgH4)piridin-2-il 453.2
124 tetrazol CONH - 4-Br-CgH4 386.0
125 tetrazol (D=CONH2) CONH - 5-(2'-CF3- C6H4)piridin-2-il 454.1
126 tetrazol ch2 - 2'-CF3-bifenil 423.2
127 1-(3-AM- fenil)-metil- pirazol CONH metil 2'-H2NSO2-bifenil 489
128 1-(4-AM- fenil)-metil- pirazol CONH metil 2'-H2NSO2-bifenil 489
129 imidazol-a CONH - 2'-H2NSO2-bifenil 461
130 imidazol-a CONH 4-metil 2'-H2NSO2-bifenil 475.2
131 imidazol-a CONH 5-CI, 4-Me 2'-H2NSO2-bifenil 509.1
132 imidazol-c CONH 2-metil 2'-H2NSO2-bifenil 475.1
133 pirazol CONH metil 4'-(N-benzimidazol-1 -ϋ)0θΗ4 436.2
134 pirazol (D=CONH2) CONH metil 4'-(N-benzimidazol-1 -il)CgH4 437.2
135 pirazol CONH metil 4-(2‘-metilimidazol-1 -il )CgH4 400.2
136 pirazol (D=CONH2) CONH metil 4-(2'-metilimidazol-1 -il)CgH4 401.2
137 pirazol CONH metil 4'-(1,2,4-triazol-2-il)CgH4 387.2
138 pirazol CONH metil 4'-cikloheksil-CgH4 402.2
139 pirazol CONH metil Biten il 396.2
140 pirazol CONH metil 4‘-morfolino-CgH4 405.2
141 pirazol CONH metil 4'-(2-CF3-tetrazol-1 -il)CgH4 456.2
142 pirazol (D=CH2NH2) CONH metil 4'-{2-CF3-tetrazol-1 -il)CgH4 443.2
143 pirazol CONH metil 4-(CH3)2NC(O)NH-CgH4 406.2
144 pirazol CONH metil 4-(CH3)2N-CgH4 391.2
-269-
145 pirazol (D=CONH2) CONH metil 4-(CH3)2N-C6H4 392.2
146 pirazol CONH metil 4-tetrazol-1 -il-Cg H4 388.2
147 pirazol (D=CONH2) CONH - metil 4-tetrazol-1 -H-CeH4 389.2
148 pirazol CONH metil 4-(N-acetilpiperazin-1 -il)CgH4 446.2
149 pirazol CONH metil 4-(N-t-butoksikarbonilpiperazin- 1-il)CgH4 504.3
150 pirazol CONH metil 4-(piperazin-1 -il)CgH4 404.2
151 pirazol CONH cf3 4-cikloheksilfenil 456.2
152 pirazol CONH metil 4-(N-morfolino)-3-kloro-CgH4 439.2
153 pirazol CONH CH3S 2'-H2NSO2-bifenil 507.1
154 pirazol CONH ch3so 2'-H2NSO2-bifenil 523.1
155 pirazol CONH ch3so2 2'-H2NSO2-bifenil 539.1
156 tetrazol (D=CONH2) ch2 - 2'-CF3-bifenil 424.1
157 tetrazol (D=CONH2) ch2 - 2‘-H2NSO2-bifenil 435.1
158 pirazol CONH metil 4-ciklopentiloksifenil 404.2
159 pirazol CONH metil 3-(pirid-2-il-NHCH2) CgH4 426.2
160 pirazol CONH metil 4-(N-imidazolil)fenil 386.2
161 pirazol CONH cf3 4-(N-morfolino)-3-CI-CgH4 493.1
162 pirazol CONH metil 4-(N-pirolidino- karbonil)-3-CI-CgH4 451.2
163 pirazol CONH metil 4-(N-morfolino- karbonil)-3-CI-CgH4 433.2
164 pirazol D= -CN CONH cf3 4-(N-imidazolil)fenil 423.2
165 pirazol CONH cf3 4-(N-imidazolil)fenil 440.2
166 pirazol CONH cf3 4-(N-metiltetrazolon-1 -il)fenil 472.1
-270-
167 pirazol (D=CONH2) coch2 metil 2'-H2NSO2-bifenil 433.2
168 pirazol CONH metil 4-N-pirolidino-metilfenil 403.2
169 pirazol (D= NH2) CONH metil 2'-H2NSO2-bifenil 448.1
170 pirazol (D= 2-NH2) CONH metil 2'-H2NSO2-bifenil 448.1
171 pirazol (D= NH2) (R= 4-CI) CONH metil 2*-H2NSO2-bifenil 482.0
172 pirazol (D= NH2) (R=4-F) CONH metil 2‘-H2NSO2-bifenil 466.0
173 pirazol (D= NH2) (R= 4-OMe) CONH metil 2‘-H2NSO2-bifenil 478.1
174 tetrazol (D= NH2) (R= 4-CI) CONH 2‘-H2NSO2-bifenil 470.0
175 tetrazol (D= NH2) (R= 4-CI) CONH 5-(2'-H2NSO2- CgH4)piridin-2-il 471.2
176 tetrazol (D= NH2) (R= 4-OMe) CONH 2’-H2NSO2-bifenil 466.0
177 pirazol (D=CH2NH2) CONH metil 5-(2'-H2NSO2- CgH4)piridin-2-il 463.3
178 pirazol (D=CH2NH2) (R= 4-CH3) CONH metil 2'-H2NSO2-bifenil 476
179 pirazol (D=CH2NH2) CONH metil 2'-H2NSO2-bifenil 480
-271-
(R=4-F)
180 pirazol (D=CH2NH2) CONH cf3 4-(N-pirolidino-karbonil)CgH4 458.2
181 pirazol (D=*) OONH metil 2'-H2NSO2-bifenil 547.2
182 pirazol (D=**) CONH metil 2'-t-Bu-NHSO2-bifenil 603.2
183 pirazol (D=**) CONH metil 2‘-H2NSO2-bifenil 547.2
184 pirazol (D=***) CONH metil 2'-H2NSO2-bifenil 631.2
185 1 -(pirid-2-il)- pirazol CONH metil 3-F-2'-H2NSO2-bifenil 452
186 1 -(6-B r-pirid- 2-il)-pirazol CONH metil 3-F-2'-H2NSO2-bifenil 530
187 tetrazol (D=3-NH2) (R=4-CI) CONH 3-CI-2'-H2NSO2- bifenil 504.0
188 tetrazol (D=3-NH2) (R=4-CI) CONH 4-(N-pirolidino- karbonil)CgH4 430
189 tetrazol (D=CH2NH2) CONH - 2‘-H2NSO2-bifenii 450.2
190 1,3,4-triazol (D=CH2NH2) CONH H 3-F-2'-H2NSO2-bifenil 467.9
191 imidazol-d (D=CH2NH2) CONH - 2'-H2NSO2-bifenil 448.2
192 imidazol-d (D=CH2NH2) CONH - 2‘-H3CSO2-bifenil 447
193 imidazol-d CONH - 2’-H2NSO2-bifenil 461.2
194 pirazol CONH metil 3-F-2'-H2NSO2-bifenil 494.1
-272-
(D= CH2NHCH3) -
195 pirazol (D= CH2NHCH3) CONH metil 3-F-2'-H2CSO2-bifenil 492.2
196 pirazol (D=CH2NH2) CONH 3- CF3 4- OCH3 2*-H3CSO2-bifenil 545.1
197 pirazol (D=CH2NH2) CONH cf3 2-F-4-(N-pirolidino- karbonil)C6H4 476.2
198 pirazol (D=CH2NH2) CONH cf3 3-F-4-(N-pirolidino- karbonil)C6H4 476.2
199 pirazol (D=CH2NH2) CONH cf3 2'-H3CSO2-bifenil 515.1
200 pirazol (D=CH2NH2) CONH cf3 3-F-2'-H2NSO2-bifenil 534.1
201 pirazol (D=CH2NH2) CONH cf3 5-(2'-H2NSO2-C6H4)[1,6- dihidro]pirimidin-2-ii 520.1
202 pirazol (D=CH2NH2) CONH cf3 5-(2'-H2NSO2- C6H4)pirimidin-2-il 518.1
203 pirazol (D=CH(CH3)- NH2) CONH cf3 2‘-H2NSO2-bifenil 530.1
204 pirazol (D=C(=NH)- N-morfolino CONH cf3 3-F-2'-H2NSO2-bifenil 616.9
205 pirazol (D=CH2NH2) CH(OH) CH2 cf3 2*-H2NSO2-bifenil 517.2
206 pirazol (D=CH2NH2) CONH cf3 3-F-2‘-H2CSO2-bifenil 532.9
207 pirazol (D=CH2NH2) CONH cf3 5-(2'-H3CSO2- C6H4)pirimidin-2-il 517.1
208 pirazol CONH cf3 3-F-2'-H2NSO2-bifenil 546
-273-
209 pirazol CONH CF3 3-F-2'-H2CSO2-bifenil 547.1
210 pirazol (D=CH2NH2) coch2 cf3 2‘-H2NSO2-bifenil 514.8
211 pirazol (D=CH2NH2) CONH ch2so2 -cf3 2*-H2NSO2-bifenil 540.1
212 pirazol CONH ch2nh- so2ch3 2‘-H2NSO2-bifenil 568.1
213 pirazol (D=CH2NH2) CONH ch2nh- so2ch3 3-F-2'-H3CSO2-bifenil 572.1
214 pirazol (D=CH(=NH) NHCO2CH3) CONH metil 5-(2*-H2NSO2- C6H4)pirimidin-2-il 535.1
215 pirazol (D=CH2NH2) CONH metil 2'-H3CSO2-bifenil 561.2
216 pirazol (D=CH2NH2) CONH CF3 3-CH3-2'-H3CSO2-bifenil 530.2
217 1,2,3-triazol (D=CH2NH2) CONH - 3-F-2‘-H3CSO2-bifenil 466.1
218 pirazol (D=CH2NH2) (R=4-CH3) CONH metil 2'-H2NSO2-bifenil 476.2
219 pirazol (D=CH2NH2) (R=4-F) CONH metil 2'-H2NSO2-bifenil 480.2
220 pirazol (D=CH2NH2) (R=4-CI) CONH metil 2'-H2NSO2-bifenil 497.1
221 pirazol (D=CH2NH2) (R=4-F) CONH cf3 3-F-2'-H2NSO2-bifenil 551.9
222 pirazol (D=CH2NH2) CONH metil 3-F-2'-H2NSO2-bifenil 480
-274-
223 pirazoi (D=CH2NH2) CONH metil 3-F-2'-H3CSO2-bifenil 479
224 pirazoi CONH metil 3-F-4-(N-morfolino)fenil 423.2
225 pirazoi (D=CH2NH2) CONH metil 3-F-4-(N-morfolino)fenil 410.2
226 pirazoi (D=CH2NH2) CONH cf3 3-F-4-(2'-CH3- imidazol-1 -il)feni I 459.2
227 pirazoi (D=CN) CH2O metil bifenil 420
228 pirazoi ch2o metil bifenil 437.2
229 pirazoi (D=CONH2) ch2o metil bifenil 438.2
230 pirazoi CONH cf3 2-F-4-(N-morfolino)fenil 477.2
231 pirazoi (D=CONH2) CONH cf3 2-F-4-(N-morfolino)fenil 478.1
232 pirazoi (D=CH2NH2) CONH cf3 3-CF3-4-(N-morfolino)fenil 514
233 pirazoi (D=CH2NH2) CONH etil 3-F-2'-H2NSO2-bifenil 493.9
234 pirazoi (D=CH2NH2) CONH etil 3-F-2'-H3CSO2-bifenil 493
235 pirazoi (D=CH2NH2) CONH etil 2-F-4-(2'-H3CSO2- imidazolil)fenil 465.2
236 1-(6- NH2CH2- pirid-2-il)- pirazol CONH metil 2'-H2NSO2-bifenil 462.9
237 1-(6- C(=NH2)NOH -pirid-2- il)pirazol CONH metil 2‘-t-BiiHNSO2-bifenil 548.1
-275-
238 1- (6-AM-pirid- 2- il)-pirazol CONH metil 2'-H2NSO2-bifenil 476.2
239 1 -(6-AM-pirid- 2-il)-pirazol CONH metil 3-F-2'-H3CSO2-bifenil 493.9
240 pirazol (D=CONH2) CONH metil 2-CH3O-4-(N- morfolino)fenil 422.2
241 pirazol (D=CH2NH2) CONH metil 4-(3'-CH3-5'-okso-3'- pirazolin-2'-il)fenil 403.1
242 pirazol (D=CH2NH2) CONH sch3 2'-H3CSO2-bifenil 493
243 pirazol (D=CH2NH2) (R=4-F) CONH cf3 2'-H3CSO2-bifenil 551
244 pirazol (D=CH2NH2) CONH CO2Et 3-F-2'-H3CSO2-bifenil 537.2
245 pirazol (D=CH2NH2) CONH COOH 3-F-2'-H3CSO2-bifenil 509.2
246 pirazol (D=CH2NH2) CONH CONH2 2-F-2'-H3CSO2-bifenil 537.2
247 pirazol (D=CH2NH2) CONH 3- CF3 4- C02Et 3-F-2’-H3CSO2-bifenil 605.2
248 pirazol (D=CH2NH2) CONH sch3 3-F-2'-H3CSO2-bifenil 511
249 pirazol (D=CH2NH2) CONH so2ch3 3-F-2'-H3CSO2-bifenil 543
250 pirazol (D=CH2NH2) CONH cf3 4-((5- CH3ONHC(O))imidazol-1- il)fenil 442
251 pirazol (D=CH2NH2) CONH cf3 4-(5-CH3-1,2,3- triazol-1 -il)fenil 500
-276*D=etilkarboksiamidino **D=1 -imino-1 -N-morfolino)metil ***D=N-((5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksikarbonil)amidino
Sledeče tabele vsebujejo reprezentativne primere pričujočega izuma. Vsak začetek vrstice v vsaki tabeli je predviden, da je v paru z vsako formulo na začetku tabele. Na primer, v Tabeli 2 je primer 1 predviden, da je v paru z vsako od formul a-nn in v Tabeli 3, je primer 1 predviden, da je v paru z vsako od Formul a-nn.
V sledečih tabelah so za skupino A predvidene naslednje skupine.
-277-
5-pirimidil
3-piridil
F
2,6-diF-fenil
-278Tabela 2
-279-
-280-
γ c(=nh)nh2 Cl u
Y C(=NH)NH2
F v
γ ό(=νη)νη2 Cl w
C(=NH)NH2
F
X
•281-
ee ff
gg hh
mm
nn
282-
Primer # R1a A B
1 ch3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
2 ch3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
3 ch3 fenil 1-pirolidinokarbonil
4 ch3 fenil 2-(metilsuifonii)fenil
5 ch3 fenil 4-morfolino
6 ch3 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
7 ch3 fenil 4-morfolinokarbonil
8 ch3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
9 ch3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
10 ch3 fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
11 ch3 2-piridii 2-(aminosulfonil)fenil
12 ch3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
13 ch3 2-piridil 1-pirolidinokarbonil
14 ch3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
15 ch3 2-piridil 4-morfolino
-283-
16 ch3 2-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
17 ch3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
18 oh3 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
19 ch3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
20 ch3 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
21 ch3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
22 ch3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
23 ch3 3-piridil 1 -pi rolidin okarbon il
24 ch3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
25 ch3 3-piridil 4-morfolino
26 ch3 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
27 ch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
28 ch3 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
29 ch3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
30 ch3 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
31 ch3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
32 ch3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
33 ch3 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
34 ch3 2-pirimidil 2-(metilsulfonii)fenil
35 ch3 2-pirimidil 4-morfolino
36 ch3 2-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
37 ch3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
38 ch3 2-pirimidil 2-metil-1-imidazolil
39 ch3 2-pirimidil 5-metii-1 -imidazolil
40 CHs 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
41 ch3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
42 ch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
43 ch3 5-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
44 ch3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
45 ch3 5-pirimidil 4-morfolino
46 ch3 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
47 ch3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
-284-
48 ch3 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
49 ch3 5-pirimidtl 5-metil-1 -imidazolil
50 ch3 5-pirimidil 2-metils ulfonil-1 -imidazolil
51 ch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil -
52 ch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
53 ch3 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
54 ch3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
55 ch3 2-CI-fenil 4-morfolino
56 ch3 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
57 ch3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
58 ch3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
59 ch3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
60 ch3 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
61 ch3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
62 ch3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
63 ch3 2-F-fenil 1-pirolidinokarbonil
64 ch3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
65 ch3 2-F-fenil 4-morfolino
66 ch3 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
67 ch3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
68 ch3 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
69 ch3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
70 ch3 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
71 ch3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
72 ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
73 ch3 2,6-diF-fenil 1-pirolidinokarbonil
74 ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
75 ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
76 ch3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-i l)f en il
77 ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
78 ch3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
79 ch3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
-285-
80 ch3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
81 ch2ch3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
82 ch2ch3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
83 ch2ch3 fenil 1 -pirolidinokarbonil
84 ch2ch3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
85 ch2ch3 fenil 4-morfolino
86 ch2ch3 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
87 ch2ch3 fenil 4-morfoiinokarbonil
88 ch2ch3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
89 ch2ch3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
90 ch2ch3 fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
91 ch2ch3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
92 ch2ch3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
93 ch2ch3 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
94 ch2ch3 2-piridii 2-(metilsulfonil)fenil
95 ch2ch3 2-piridil 4-morfolino
96 ch2ch3 2-piridil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenil
97 ch2ch3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
98 ch2ch3 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
99 ch2ch3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
100 ch2ch3 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
101 ch2ch3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
102 ch2ch3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
103 ch2ch3 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
104 ch2ch3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
105 ch2ch3 3-piridil 4-morfolino
106 ch2ch3 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
107 ch2ch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
108 ch2ch3 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
109 ch2ch3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
110 ch2ch3 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
111 ch2ch3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
-286-
112 ch2ch3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil -
113 ch2ch3 2-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
114 ch2ch3 2-pirimidil 2-(metilsuIfonil)feniI
115 ch2ch3 2-pirimidil 4-morfolino
116 ch2ch3 2-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
117 ch2ch3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
118 ch2ch3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
119 ch2ch3 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
120 ch2ch3 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
121 ch2ch3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
122 ch2ch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
123 ch2ch3 5-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
124 ch2ch3 5-pirimidil 2-(metilsutfonii)fenil
125 ch2ch3 5-pirimidil 4-morfolino
126 ch2ch3 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il )fenil
127 ch2ch3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
128 ch2ch3 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
129 ch2ch3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
130 ch2ch3 5-pirimidil 2-metiis ulfonii-1 -imidazolil
131 ch2ch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
132 ch2ch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
133 ch2ch3 2-CI-fenil 1-pirolidinokarbonil
134 ch2ch3 2-CI-fenil 2-(metilsuifonil)fenil
135 ch2ch3 2-CI-fenil 4-morfolino
136 ch2ch3 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
137 ch2ch3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
138 ch2ch3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
139 ch2ch3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
140 ch2ch3 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
141 ch2ch3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
142 ch2ch3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
143 ch2ch3 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
-7ΆΊ-
144 ch2ch3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
145 ch2ch3 2-F-fenil 4-morfolino
146 ch2ch3 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
147 ch2ch3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
148 ch2ch3 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
149 ch2ch3 2-F-fenil 5-metil-1-imidazolil
150 ch2ch3 2-F-fenil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
151 ch2ch3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
152 ch2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
153 ch2ch3 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
154 ch2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
155 ch2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
156 ch2ch3 2,6-diF-fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
157 ch2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
158 ch2ch3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
159 ch2ch3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
160 ch2ch3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
161 cf3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
162 cf3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
163 cf3 fenil 1-pirolidinokarbonil
164 cf3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
165 cf3 fenil 4-morfolino
166 cf3 fenil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
167 cf3 fenil 4-morfolinokarbonil
168 cf3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
169 cf3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
170 cf3 fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
171 cf3 2-piridii 2-(aminosulfonil)fenil
172 cf3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
173 cf3 2-piridil 1-pirolidinokarbonil
174 cf3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
175 cf3 2-piridil 4-morfolino
288
176 cf3 2-piridil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
177 cf3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
178 cf3 2-piridil 2-metiI-1 -imidazolil
179 cf3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
180 CFs 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
181 cf3 3-piridtl 2-(aminosulfonil)fenil
182 cf3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
183 cf3 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
184 cf3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
185 cf3 3-piridil 4-morfolino
186 cf3 3-piridil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
187 cf3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
188 cf3 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
189 cf3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
190 cf3 3-piridil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
191 cf3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
192 cf3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
193 cf3 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
194 cf3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
195 cf3 2-pirimidil 4-morfolino
196 cf3 2-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
197 cf3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
198 cf3 2-pirimidil 2-metil-1-imidazolil
199 cf3 2-pirimidil 5-metiI-1 -imidazolil
200 CFg 2-pirimidil 2-metilsufonil-1 -imidazolil
201 cf3 5-pirimidil 2-(aminosufonil)fenil
202 cf3 5-pirimidil 2-(metilaminosufonil)fenil
203 cf3 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
204 cf3 5-pirimidil 2-(metilsufonil)fenil
205 cf3 5-pirimidil 4-morfolino
206 cf3 5-pirimidil 2-(11 -CF3-tetra20l-2-il)fenil
207 cf3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
-289-
208 cf3 5-pirimidiI _2-metil-1-imidazolil
209 cf3 5-pirimidil 5-metil-1-imidazolil
210 cf3 5-pirimidil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
211 cf3 2-CI-fenii 2-(aminosulfonil)fenil
212 cf3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
213 cf3 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
214 cf3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
. 215 cf3 2-CI-fenil 4-morfolino
216 cf3 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
217 cf3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
218 cf3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
219 cf3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
220 cf3 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
221 cf3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
222 cf3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
223 cf3 2-F-fenil 1-pirolidinokarbonil
224 cf3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
225 cf3 2-F-fenil 4-morfolino
226 cf3 2-F-fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
227 cf3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
228 cf3 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
229 gf3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
230 cf3 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
231 cf3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
232 cf3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
233 cf3 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
234 cf3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
235 cf3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
236 cf3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
237 cf3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
238 cf3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
239 cf3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
-290-
240 cf3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
241 sch3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
242 sch3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
243 sch3 fenil 1 -pirolidin okarbonil
244 sch3 fenil 2-(metilsulfonil)fenii
245 sch3 fenil 4-morfolino
246 sch3 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
247 sch3 fenil 4-morfolinokarbonil
248 sch3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
249 sch3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
250 sch3 fenil 2-metilsuifonil-1 -imidazolil
251 sch3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
252 sch3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
253 sch3 2-piridil 1-pirolidinokarbonil
254 sch3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
255 sch3 2-piridil 4-morfolino
256 sch3 2-piridil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
257 sch3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
258 sch3 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
259 sch3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
260 sch3 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
261 sch3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
262 sch3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
263 sch3 3-piridil 1-pirolidinokarbonil
264 sch3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
265 sch3 3-piridil 4-morfolino
266 sch3 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
267 sch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
268 sch3 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
269 sch3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
270 SCHq 3-piridil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
271 sch3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
-291
272 sch3 - . 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
273 sch3 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
274 sch3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
275 sch3 2-pirimidil 4-morfolino
276 sch3 2-pirimidil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenil
277 sch3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
278 sch3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
279 sch3 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
280 sch3 2-pirimidil 2-metils ulfonil-1 -imidazolil
281 sch3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
282 sch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
283 sch3 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
284 sch3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
285 sch3 5-pirimidil 4-morfolino
286 sch3 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
287 sch3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
288 sch3 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
289 sch3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
290 sch3 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
291 sch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
292 sch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
293 sch3 2-CI-fenil 1-pirolidinokarbonil
294 sch3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
295 sch3 2-CI-fenil 4-morfolino
296 sch3 2-CI-fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
297 sch3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
298 sch3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
299 sch3 2-CI-fenil 5-metil-1-imidazolil
300 sch3 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
301 sch3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
302 sch3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
303 sch3 2-F-fenil 1-pirolidinokarbonil
-292-
304 sch3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil .
305 sch3 2-F-fenil 4-morfolino
306 sch3 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fen il
307 sch3 2-F-fenil ’ 4-morfolinokarbonil
308 sch3 2-F-fenil 2-metil-t -imidazolil
309 sch3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
310 sch3 2-F-fenil 2-metilsulf onil-1 -imidazolil
311 sch3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
312 sch3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
313 sch3 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarboni I
314 sch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
315 sch3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
316 sch3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
317 sch3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
318 sch3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
319 sch3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
320 sch3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
321 soch3 fenil 2-(aminosulfonii)fenil
322 soch3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
323 soch3 fenil 1 -pirolidinokarbonil
324 soch3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
325 soch3 fenil 4-morfolino
326 soch3 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
327 soch3 fenil 4-morfolinokarbonil
328 soch3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
329 soch3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
330 soch3 fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
331 soch3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
332 soch3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
333 soch3 2-piridil 1-pirolidinokarbonil
334 soch3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
335 soch3 2-piridil 4-morfolino
-293
336 soch3 2-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
337 soch3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
338 soch3 2-piridil 2-metil-1-imidazolil
339 soch3 2-piridil 5-metil-1-imidazolil
340 SOCHa 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
341 soch3 3-piridii 2-(aminosulfonil)fenil
342 soch3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
343 soch3 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
344 soch3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
345 soch3 3-piridil 4-morfolino
346 soch3 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
347 soch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
348 soch3 3-piridil 2-metil-1-imidazolil
349 soch3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
350 soch3 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
351 soch3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
352 soch3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
353 soch3 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
354 soch3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
355 soch3 2-pirimidil 4-morfolino
356 soch3 2-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
357 soch3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
358 soch3 2-pirimidil 2-metil-1-imidazolil
359 soch3 2-pirimidil 5-metil-1-imidazolil
360 SOCHa 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
361 soch3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
362 soch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
363 soch3 5-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
364 soch3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
365 soch3 5-pirimidil 4-morfolino
366 soch3 5-pirimidil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenii
367 soch3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
-294-
368 soch3 5-pirimidil 2-metil-1-imidazolil
369 soch3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
370 soch3 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
371 soch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
372 soch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
373 soch3 2-CI-fenil 1-pirolidinokarbonil
374 soch3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
375 soch3 2-CI-fenil 4-morfolino
376 soch3 2-CI-fenil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
377 soch3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
378 soch3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
379 soch3 2-CI-fenil 5-metil-l -imidazolil
380 soch3 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
381 soch3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
382 soch3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
383 soch3 2-F-fenil 1-pirolidinokarbonil
384 soch3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
385 soch3 2-F-fenil 4-morfolino
386 soch3 2-F-fenil 2-(1 ‘-CF3-tetrazoi-2-il)fenil
387 soch3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
388 soch3 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
389 soch3 2-F-fenil 5-metil-1-imidazolil
390 soch3 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
391 soch3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
392 soch3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
393 soch3 2,6-diF-fenil 1-pirolidinokarbonil
394 soch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
395 soch3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
396 soch3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
397 soch3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
398 soch3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
399 soch3 2,6-diF-fenil 5-metil-1-imidazolil
-295-
400 soch3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
401 so2ch3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
402 so2ch3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
403 so2ch3 fenil 1-pirolidinokarbonil
404 so2ch3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
405 so2ch3 fenil 4-morfolino
406 so2ch3 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
407 so2ch3 fenil 4-morfolinokarbonil
408 so2ch3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
409 so2ch3 fenil 5-meti 1-1 -imidazolil
410 so2ch3 fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
411 so2ch3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
412 so2ch3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
413 so2ch3 2-piridil 1-pirolidinokarbonil
414 so2ch3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
415 so2ch3 2-piridil 4-morfolino
416 so2ch3 2-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
417 so2ch3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
418 so2ch3 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
419 so2ch3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
420 so2ch3 2-piridil 2-metils u lfonil-1 -imidazolil
421 so2ch3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
422 so2ch3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
423 so2ch3 3-piridil 1-pirolidinokarbonil
424 so2ch3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
425 so2ch3 3-piridil 4-morfolino
426 so2ch3 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
427 so2ch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
428 so2ch3 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
429 so2ch3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
430 so2ch3 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
431 so2ch3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
-296-
432 SO2CH3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
433 SO2CH3 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
434 SO2CH3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
435 so2ch3 2-pirimidil 4-morfolino
436 so2ch3 2-pirimidil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenil
437 so2ch3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
438 so2ch3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
439 so2ch3 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
440 so2ch3 2-pirimidil 2-metils ulfon il-1 -imidazolil
441 so2ch3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
442 so2ch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
443 so2ch3 5-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
444 so2ch3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
445 so2ch3 5-pirimidil 4-morfolino
446 so2ch3 5-pirimidil 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
447 so2ch3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
448 so2ch3 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
449 so2ch3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
450 so2ch3 5-pirimidil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
451 so2ch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
452 so2ch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
453 so2ch3 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
454 so2ch3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
455 so2ch3 2-CI-fenil 4-morfolino
456 so2ch3 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
457 so2ch3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
458 so2ch3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
459 so2ch3 2-CI-fenil 5-metil-1-imidazolil
460 so2ch3 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
461 so2ch3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
462 so2ch3 2-F-fenil 2-(metilaminosuifonil)fenil
463 so2ch3 2-F-fenil 1-pirolidinokarbonil
-297-
464 SO2CH3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
465 so2ch3 2-F-fenil 4-morfolino
466 so2ch3 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
467 so2ch3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
468 so2ch3 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
469 so2ch3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
470 so2ch3 2-F-fenil 2-metils ulfonil-1 -imidazolil
471 so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
472 so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
473 so2ch3 2,6-diF-fenil 1-pirolidinokarbonil
474 so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsuIfonil)fenil
475 so2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
476 so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
477 so2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
478 so2ch3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
479 so2ch3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
480 so2ch3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
481 ch2nh- so2ch3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
482 ch2nh- so2ch3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
483 ch2nh- so2ch3 fenil 1 -pirolidinokarbonil
484 ch2nh- so2ch3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
485 ch2nh- so2ch3 fenil 4-morfolino
486 ch2nh- so2ch3 fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
487 ch2nh- so2ch3 fenil 4-morfolinokarbonil
488 ch2nh- fenil 2-metil-1 -imidazolil
-298-
so2ch3
489 CH2NH- so2ch3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
490' ch2nh- so2ch3 fenil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
491 ch2nh- so2ch3 2-piridii 2-(aminosulfonil)fenil
492 ch2nh- so2ch3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
493 CH2NH- so2ch3 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
494 ch2nh- so2ch3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
495 ch2nh- so2ch3 2-piridil 4-morfolino
496 ch2nh- so2ch3 2-piridil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenii
497 ch2nh- so2ch3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
498 ch2nh- so2ch3 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
499 ch2nh- so2ch3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
500 ch2nh- SOpCHa 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
501 ch2nh- so2ch3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
502 ch2nh- so2ch3 3-piridil 2-(metilaminosu!fonil)fenil
503 ch2nh- so2ch3 3-piridil 1-pirolidinokarbonil
504 ch2nh- 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenii
-299-
so2ch3 ch2nh- 3-piridil 4-morfolino
so2ch3
ch2nh- so2ch3 3-piridil 2-(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenil
ch2nh- so2ch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
ch2nh- so2ch3 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 3-piridil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 4-morfolino
ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
-300-
ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1-imidazolil
ch2nh- 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
so2ch3 J
ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
ch2nh- 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
so2ch3
ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 4-morfolino
ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 2-metil-1-imidazolil
ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 5-meti 1-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 1-pirolidinokarbonil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 2-(metilsutfonil)feniI
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 4-morfolino
-301-
ch2nh- 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
so2ch3
ch2nh- 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
so2ch3
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 4-morfolino
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 2-metil-1-imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
ch2nh- 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
SO2CH3
-302-
552 ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
553 ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
554 ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
555 ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
556 ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
557 ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
558 ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
559 ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 5-metil-1-imidazolil
560 ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
561 Cl fenil 2-(aminosulfonil)fenil
562 Cl fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
563 Cl fenil 1 -pirolidinokarbonil
564 Cl fenil 2-(metilsulfonil)fenil
565 Cl fenil 4-morfolino
566 Cl fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
567 Cl fenil 4-morfolinokarbonil
568 Cl fenil 2-metil-1 -imidazolil
569 Cl fenil 5-metil-1 -imidazolil
570 Cl fenil 2-metilsulfonii-1 -imidazolil
571 Cl 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
572 Cl 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
573 Cl 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
574 Cl 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
-303-
575 Cl 2-piridil 4-morfolino
576 Cl 2-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
577 Cl 2-piridil 4-morfolinokarbonil
578 Cl 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
579 Cl 2-piridil 5-metil-1-imidazolil
580 Cl 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
581 Cl 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
582 Cl 3-piridii 2-(metilaminosulfonil.)fenil
583 Cl 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
584 Cl 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
585 Cl 3-piridil 4-morfolino
586 Cl 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
587 Cl 3-piridil 4-morfolinokarbonil
588 Cl 3-piridil 2-metil-1-imidazolil
589 Cl 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
590 Cl 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
591 Cl 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
592 Cl 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
593 Cl 2-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
594 Cl 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
595 Cl 2-pirimidil 4-morfolino
596 Cl 2-pirimidil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
597 Cl 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
598 Cl 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
599 Cl 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
600 Cl 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
601 Cl 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
602 Cl 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
603 Cl 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
604 Cl 5-pirimidii 2-(metilsulfonii)fenil
605 Cl 5-pirimidil 4-morfolino
606 Cl 5-pirimidil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
-304-
607 Cl 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
608 Cl 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
609 Cl 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
610 Cl 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
611 Cl 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
612 Cl 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
613 Cl 2-CI-fenil 1-pirolidinokarbonil
614 Cl 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
615 Cl 2-CI-fenil 4-morfolino
616 Cl 2-CI-fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenii
617 Cl 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
618 Cl 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
619 Cl 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
620 Cl 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
621 Cl 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
622 Cl 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
623 Cl 2-F-fenil 1-pirolidinokarbonil
624 Cl 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
625 Cl 2-F-fenil 4-morfolino
626 Cl 2-F-fenil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenil
627 Cl 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
628 Cl 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
629 Cl 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
630 Cl 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
631 Cl 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
632 Cl 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
633 Cl 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
634 Cl 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
635 Cl 2,6-diF-fenil 4-morfolino
636 Cl 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
637 Cl 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
638 Cl 2,6-diF-fenil 2-metil-1-imidazolil
-305-
639 Cl 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
640 Cl 2,6-diF-fenil 2-metilsulforiil-1 -imidazolil
641 F fenil 2-(aminosulfonil)fenil
642 F fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
643 F fenil 1-pirolidinokarbonil
644 F fenil 2-(metilsulfonil)fenil
645 F fenil 4-morfolino
646 F fenil - 2-(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenil
647 F fenil 4-morfolinokarbonil
648 F fenil 2-metil-1 -imidazolil
649 F fenil 5-metil-1-imidazolil
650 F fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
651 F 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
652 F 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
653 F 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
654 F 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
655 F 2-piridil 4-morfolino
656 F 2-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-i I )f en il
657 F 2-piridil 4-morfolinokarbonil
658 F 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
659 F 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
660 F 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
661 F 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
662 F 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
663 F 3-piridil 1-pirolidinokarbonil
664 F 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
665 F 3-piridil 4-morfolino
666 F 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
667 F 3-piridil 4-morfolinokarbonil
668 F 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
669 F 3-piridil 5-metil-1-imidazolil
670 F 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
-306-
. 671 F 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
672 F 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
673 F 2-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
674 F 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
675 F 2-pirimidil 4-morfolino
676 F 2-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
677 F 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
678 F 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
679 F 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
680 F 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
681 F 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
682 F 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
683 F 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
684 F 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
685 F 5-pirimidil 4-morfolino
686 F 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
687 F 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
688 F 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
689 F 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
690 F 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
691 F 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
692 F 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
693 F 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
694 F 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
695 F 2-CI-fenil 4-morfolino
696 F 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-ii)fenil
697 F 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
698 F 2-CI-fenil 2-metil-1-imidazolil
699 F 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
700 F 2-CI-fenil 2-metils ulfon il-1 -imidazolil
701 F 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
702 F 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
-307-
703 F 2-F-fenil 1-pirolidinokarbonil
704 F 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
705 F 2-F-fenil 4-morfolino
706 F 2-F-fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
707 F 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
708 F 2-F-fenil 2-metil-1-imidazolil
709 F 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
710 F 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
711 F 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
712 F 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
713 F 2,6-diF-fenil 1-pirolidinokarbonil
714 F 2,6-diF-fenil 2-(metilsulforiil)fenil
715 F 2,6-diF-fenil 4-morfolino
716 F 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
717 F 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
718 F 2,6-diF-fenil 2-metil-1-imidazolil
719 F 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
720 F 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
721 CO2CH3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
722 CO2CH3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
723 CO2CH3 fenil 1-pirolidinokarbonil
724 co2ch3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
725 co2ch3 fenil 4-morfolino
726 co2ch3 fenil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenil
727 co2ch3 fenil 4-morfolinokarbonil
728 co2ch3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
729 co2ch3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
730 co2ch3 fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
731 co2ch3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
732 co2ch3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
733 co2ch3 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
734 co2ch3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
-308-
735 co2ch3 2-piridil 4-morfolino
736 co2ch3 2-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
737 co2ch3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
738 co2ch3 2-piridil 2-metil-1-imidazolil
739 co2ch3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
740 co2ch3 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
741 co2ch3 3-piridil 2-{aminosulfonil)fenil
742 co2ch3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
743 co2ch3 3-piridil 1-pirolidinokarbonil
744 co2ch3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
745 co2ch3 3-piridil 4-morfolino
746 co2ch3 3-piridil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
747 co2ch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
748 co2ch3 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
749 co2ch3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
750 co2ch3 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
751 co2ch3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
752 co2ch3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
753 co2ch3 2-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
754 co2ch3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
755 co2ch3 2-pirimidil 4-morfolino
756 co2ch3 2-pirimidil 2-(1'-CF3-tetrazol-2-il)fen il
757 co2ch3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
758 co2ch3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
759 co2ch3 2-pirimidil 5-metil-1-imidazolil
760 co2ch3 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
761 co2ch3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
762 co2ch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
763 co2ch3 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
764 co2ch3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
765 co2ch3 5-pirimidil 4-morfolino
766 co2ch3 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
-309-
767 CO2CH3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
768 co2ch3 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
769 co2ch3 5-pirimidil 5-metil-1-imidazolil
770 co2ch3 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
771 co2ch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonii)fenil
772 co2ch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
773 co2ch3 2-CI-fenil 1-pirolidinokarbonil
774 co2ch3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
775 co2ch3 2-CI-fenil 4-morfolino
776 co2ch3 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)feni!
777 co2ch3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
778 co2ch3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
779 co2ch3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
780 co2ch3 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
781 co2ch3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
782 co2ch3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
783 co2ch3 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
784 co2ch3 2-F-fenil 2-(metilsutfonil)fenil
785 co2ch3 2-F-fenil 4-morfolino
786 co2ch3 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-ii)fenil
787 co2ch3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
788 co2ch3 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
789 co2ch3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
790 co2ch3 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
791 co2ch3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
792 co2ch3 2,6-diF-fenil 2-{metilaminosulfonil)fenil
793 co2ch3 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
794 co2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
795 co2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
796 co2ch3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazoi-2-il)fenil
797 co2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
798 co2ch3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
-310-
799 co2ch3 2,6-diF-fenil 5-metiI-1-imidazolil
800 co2ch3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
801 ch2och3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
802 ch2och3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
803 ch2och3 fenil 1 -pirolidinokarbonil
804 ch2och3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
805 ch2och3 fenil 4-morfolino
806 ch2och3 fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
807 ch2och3 fenil 4-morfolinokarbonil
808 ch2och3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
809 ch2och3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
810 CHpOCHa fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
811 ch2och3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
812 ch2och3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
813 ch2och3 2-piridil 1-pirolidinokarbonil
814 ch2och3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
815 ch2och3 2-piridil 4-morfolino
816 ch2och3 2-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
817 ch2och3 2-piridii 4-morfolinokarbonil
818 ch2och3 . 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
819 CH2OCH3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
820 ch2och3 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
821 ch2och3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
822 ch2och3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
823 ch2och3 3-piridil 1-pirolidinokarbonil
824 ch2och3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
825 ch2och3 3-piridil 4-morfolino
826 ch2och3 3-piridil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
827 ch2och3 3-piridil 4-morfol inokarbon il
828 ch2och3 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
829 ch2och3 3-piridil 5-metil-1 Timidazolil
830 CH2OCH3 3-piridil 2-metils ulfon il-1 -imidazolil
-311
831 CH2OCH3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
832 CH2OCH3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
833 ch2och3 2-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
834 ch2och3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
835 ch2och3 2-pirimidil 4-morfolino
836 ch2och3 2-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-ii)fenii
837 ch2och3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
838 ch2och3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
839 ch2och3 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
840 ch2och3 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
841 ch2och3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
842 ch2och3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
843 ch2och3 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
844 ch2och3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
845 ch2och3 5-pirimidil 4-morfolino
846 ch2och3 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
847 ch2och3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
848 ch2och3 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
849 ch2och3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
850 ch2och3 5-pirimidil 2-meti Is ulfon il-1 -imidazolil
851 ch2och3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
852 ch2och3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
853 ch2och3 2-CI-fenil 1-pirolidinokarbonil
854 ch2och3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
855 ch2och3 2-CI-fenil 4-morfolino
856 ch2och3 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
857 ch2och3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
858 ch2och3 2-CI-fenil 2-metil-1-imidazolil
859 ch2och3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
860 ch2och3 2-CI-fenil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
861 ch2och3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
862 ch2och3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
-312-
863 CH2OCH3 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
864 ch2och3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil .
865 ch2och3 2-F-fenil 4-morfolino
866 ch2och3 2-F-fenil 2-(1'-CF3-tetrazol-2-ii)fenil
867 ch2och3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
868 ch2och3 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
869 ch2och3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
870 ch2och3 2-F-fenil 2-metilsu lfonil-1 -imidazolil
871 ch2och3 2,6-diF-fenii 2-(aminosulfonil)fenil
872 ch2och3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
873 ch2och3 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
874 ch2och3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
875 ch2och3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
876 ch2och3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenii
877 ch2och3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
878 ch2och3 2,6-diF-fenil 2-metil-1-imidazolil
879 ch2och3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
880 ch2och3 2,6-diF-fenil 2-meiilsulfonil-1 -imidazolil
881 conh2 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
882 conh2 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
883 conh2 fenil 1 -pirolidinokarbonil
884 conh2 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
885 conh2 fenil 4-morfoiino
886 conh2 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
887 conh2 fenil 4-morfolinokarbonil
888 conh2 fenil 2-metil-1 -imidazolil
889 conh2 fenil 5-metil-1 -imidazolil
890 conh2 fenil 2-metilsulfonii-1 -imidazolil
891 conh2 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
892 conh2 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
893 conh2 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
894 conh2 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
-313-
895 conh2 2-piridil 4-morfolino
896 conh2 2-piridil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
897 conh2 2-piridil 4-morfolinokarbonil
898 conh2 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
899 conh2 2-piridil 5-metil-1-imidazolil
900 conh2 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
901 conh2 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
902 conh2 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
903 conh2 3-piridil 1-pirolidinokarbonil
904 conh2 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
905 conh2 3-piridil 4-morfolino
906 conh2 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
907 conh2 3-piridil 4-morfolinokarbonil
908 conh2 3-piridil 2-metil-1-imidazolil
909 conh2 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
910 conh2 3-piridil 2-m etilsulfon il-1 -imidazolil
911 conh2 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
912 conh2 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
913 conh2 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
914 conh2 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
915 conh2 2-pirimidil 4-morfolino
916 conh2 2-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
917 conh2 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
918 conh2 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
919 conh2 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
920 conh2 2-pirimidil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
921 conh2 5-pirimidii 2-(aminosulfonil)fenil
922 conh2 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonii)fenil
923 conh2 5-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
924 conh2 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
925 conh2 5-pirimidil 4-morfolino
926 conh2 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
-314-
927 conh2 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
928 conh2 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
929 conh2 5-pirimidil 5-metil-1-imidazolil
930 conh2 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
931 conh2 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
932 conh2 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
933 conh2 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
934 conh2 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
935 conh2 2-CI-fenil 4-morfolino
936 conh2 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
937 conh2 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
938 conh2 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
939 conh2 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
940 conh2 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
941 conh2 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
942 conh2 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
943 conh2 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
944 conh2 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
945 conh2 2-F-fenil 4-morfolino
946 conh2 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
947 conh2 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
948 conh2 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
949 conh2 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
950 conh2 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
951 conh2 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
952 conh2 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonii)fenil
953 conh2 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
954 conh2 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
955 conh2 2,6-diF-fenil 4-morfolino
956 conh2 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
957 conh2 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
958 conh2 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
-315959 CONH2 2,6-diF-fenil
960 CONH2 2,6-diF-fenil
5-metil-1 -imidazolil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
-316Tabela 3
h i
-317-
s t
-318-
u
w
C
y aa
-319-
-320-
Primer # A B
1 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
2 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
3 fenil 1 -pirolidinokarbonil
4 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
5 fenil 4-morfolino
6 fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
7 fenil 4-morfolinokarbonil
8 fenil 2-metil-1 -imidazolil
9 fenil 5-metil-1 -imidazolil
10 fenil 2-metilsu lfonil-1 -imidazolil
11 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
12 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
13 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
14 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
15 2-piridil 4-morfolino
16 2-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
-321-
17 2-piridil 4-morfolinokarbonil
18 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
19 2-piridil 5-metil-1-imidazolil
20 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
21 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
22 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
23 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
24 3-piridil 2-(metilsulfoniI)fenil
25 3-piridil 4-morfolino
26 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
27 3-piridil 4-morfolinokarbonil
28 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
29 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
30 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
31 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
32 2-pirimtdil 2-(metilaminosulfonil)fenil
33 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
34 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
35 2-pirimidil 4-morfolino
36 2-pirimidil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenil
37 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
38 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
39 2-pirimidil 5-metil-1-imidazolil
40 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
41 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
42 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
43 5-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
44 5-pirimidil 2-(metilsulfoniJ)fenil
45 5-pirimidil 4-morfolino
46 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
47 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
48 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
-322-
49 - 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
50 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolir
51 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
52 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
53 2-CI-fenil 1-pirolidinokarbonil
54 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
55 2-CI-fenil 4-morfolino
56 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fen il
57 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
58 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
59 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
60 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
61 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
62 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
63 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
64 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
65 2-F-fenil 4-morfolino
66 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
67 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
68 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
69 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
70 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
71 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
72 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
73 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
74 2,6-diF-fenil 2-(metilsiilfonil)fenil
75 2,6-diF-fenil 4-morfolino
76 2,6-diF-fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
77 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
78 2,6-diF-fenil 2-metil-1-imidazolil
79 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
80 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
-323Tabela4 R1a
HN NH2 hn nh2
-324-
R1a
P
h3'
R1a .A.
-325-
ΗΝ ΝΗ2
-326-
R1a
-327-
Primer # R1a A B
1 ch3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
2 ch3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil ,
3 ch3 fenil 1-pirolidinokarbonil
4 ch3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
5 ch3 fenil 4-morfolino
6 ch3 fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
7 ch3 fenil 4-morfolinokarbonii
8 ch3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
9 ch3 fenil 5-metil-1-imidazolil
10 ch3 fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
11 ch3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
12 ch3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
13 ch3 2-piridil 1-pirolidinokarbonil
14 ch3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
15 ch3 2-piridil 4-morfolino
16 ch3 2-piridil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
17 ch3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
18 ch3 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
19 ch3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
20 ch3 2-piridil 2-metilsulfonil-1-imidazolil
21 ch3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
22 ch3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
23 ch3 3-piridil 1-pirolidinokarbonil
24 ch3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
25 ch3 3-piridil 4-morfolino
26 ch3 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
27 ch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
28 ch3 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
29 ch3 3-piridil 5-metil-1-imidazolil
30 ch3 3-piridil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
-328-
31 ch3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
32 CH3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonii)fenil
33 ch3 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
34 ch3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
35 ch3 2-pirimidil 4-morfolino
36 ch3 2-pirimidil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fen il
37 ch3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
38 ch3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
39 ch3 2-pirimidil 5-metil-1-imidazolil
40 ch3 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
41 ch3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
42 ch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
43 ch3 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
44 ch3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
45 ch3 5-pirimidil 4-morfolino
46 ch3 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-ii)fen il
47 ch3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
48 ch3 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
49 ch3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
50 ch3 5-pirimidil 2-metilsulfonii-1 -imidazolil
51 ch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
52 ch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
53 ch3 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
54 ch3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
55 ch3 2-CI-fenil 4-morfolino
56 ch3 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
57 ch3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
58 ch3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
59 ch3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
60 ch3 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
61 ch3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
62 ch3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
-329-
63 ch3 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
64 ch3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil 7
65 ch3 2-F-fenil 4-morfolino
66 ch3 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
67 ch3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
68 ch3 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
69 ch3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
70 ch3 2-F-fenil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
71 ch3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
72 ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
73 ch3 2,6-diF-fenil 1-pirolidinokarbonil
74 ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
75 ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
76 ch3 2,6-diF-fenil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
77 ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
78 ch3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
79 ch3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
80 CHst 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
81 ch2ch3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
82 ch2ch3 fenil 2-(metilaminosulfonil)feniI
83 ch2ch3 fenil 1 -pirolidinokarbonil
84 ch2ch3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
85 ch2ch3 fenil 4-morfolino
86 ch2ch3 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
87 ch2ch3 fenil 4-morfolinokarbonil
88 ch2ch3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
89 ch2ch3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
90 ch2ch3 fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
91 ch2ch3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
92 ch2ch3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
93 ch2ch3 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
94 ch2ch3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
-330-
95 CH2CH3 2-piridil 4-morfolino
96 CH2CH3 2-piridil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
97 ch2ch3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
98 ch2ch3 2-piridil 2-metil-1-imidazolil
99 ch2ch3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
100 ch2ch3 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
101 ch2ch3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
102 ch2ch3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
103 ch2ch3 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
104 ch2ch3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
105 ch2ch3 3-piridil 4-morfolino
106 ch2ch3 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
107 ch2ch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
108 ch2ch3 3-piridil 2-metil-1-imidazolil
109 ch2ch3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
110 ch2ch3 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
111 ch2ch3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
112 ch2ch3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
113 ch2ch3 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
114 ch2ch3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
115 ch2ch3 2-pirimidil 4-morfolino
116 ch2ch3 2-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fen il
117 ch2ch3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
118 ch2ch3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
119 ch2ch3 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
120 ch2ch3 2-pirimidil 2-metilsulfoni!-1 -imidazolil
121 ch2ch3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
122 ch2ch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
123 ch2ch3 5-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
124 ch2ch3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
125 ch2ch3 5-pirimidil 4-morfolino
126 ch2ch3 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
-331-
127 ch2ch3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
128 ch2ch3 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
129 ch2ch3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
130 ch2ch3 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
131 ch2ch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
132 ch2ch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
133 ch2ch3 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
134 ch2ch3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
135 ch2ch3 2-CI-fenil 4-morfolino
136 ch2ch3 2-CI-fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
137 ch2ch3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
138 ch2ch3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
139 ch2ch3 2-CI-fenil 5-metil-1-imidazolil
140 ch2ch3 2-CI-fenil 2-metilsulfon i 1-1 -imidazolil
141 ch2ch3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
142 ch2ch3 2-F-fenil 2-(metiiaminosulfonil)fenil
143 ch2ch3 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
144 ch2ch3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
145 ch2ch3 2-F-fenil 4-morfolino
146 ch2ch3 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
147 ch2ch3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
148 ch2ch3 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
149 ch2ch3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
150 ch2ch3 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
151 ch2ch3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
152 ch2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
153 ch2ch3 2,6-diF-fenil 1-pirolidinokarbonil
154 ch2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
155 ch2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
156 ch2ch3 2,6-diF-fenil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenil
157 ch2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
158 ch2ch3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
-332-
159 CH2CH3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
160 ch2ch3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
161 cf3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
162 cf3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
163 cf3 fenil 1 -pirolidinokarbonil
164 cf3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
165 cf3 fenil 4-morfolino
166 cf3 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-ii)fenil
167 cf3 fenil 4-morfolinokarbonil
168 cf3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
169 cf3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
170 CFa fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
171 cf3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
172 cf3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
173 cf3 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
174 cf3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
175 cf3 2-piridil 4-morfolino
176 cf3 2-piridil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
177 cf3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
178 cf3 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
179 cf3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
180 cf3 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
181 cf3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
182 cf3 3-piridiI 2-(metilaminosulfonil)fenil
183 cf3 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
184 cf3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
185 cf3 3-piridil 4-morfolino
186 cf3 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
187 cf3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
188 cf3 3-piridil 2-metil-1-imidazolil
189 cf3 3-piridil 5-metil-1-imidazolil
190 cf3 3-piridil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
-333
191 cf3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
192 cf3 2-pirimidil 2-(metilaminosuifonil)fenil
193 cf3 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
194 CF3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
195 cf3 2-pirimidil 4-morfolino
196 cf3 2-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
197 cf3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonii
198 cf3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
199 cf3 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
200 cf3 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
201 cf3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
202 cf3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
203 cf3 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
204 cf3 5-pirimidil 2-(metitsulfonil)fenil
205 cf3 5-pirimidil 4-morfolino
206 cf3 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
207 cf3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
208 cf3 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
209 cf3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
210 cf3 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
211 cf3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
212 cf3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
213 cf3 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
214 cf3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
215 cf3 2-CI-fenil 4-morfolino
216 cf3 2-CI-fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
217 cf3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
218 cf3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
219 cf3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
220 cf3 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
221 cf3 2-F-fenil 2-(aminosuifonil)fenil
222 cf3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
-334-
223 cf3 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
224 cf3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
225 cf3 2-F-fenil 4-morfolino
226 cf3 2-F-fenil 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
227 cf3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
228 cf3 2-F-fenil 2-metil-1-imidazolil
229 cf3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
230 cf3 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
231 cf3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
232 cf3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
233 cf3 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
234 cf3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
235 cf3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
236 cf3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
237 cf3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
238 cf3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
239 cf3 2,6-diF-fenil 5-metil-1-imidazolil
240 cf3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
241 sch3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
242 sch3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
243 sch3 fenil 1-pirolidinokarbonil
244 sch3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
245 sch3 fenil 4-morfolino
246 sch3 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
247 sch3 fenil 4-morfolinokarbonil
248 sch3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
249 sch3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
250 sch3 fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
251 sch3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
252 sch3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
253 sch3 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
254 sch3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
-335
255 sch3 2-piridil 4-morfolino
256 sch3 2-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
257 sch3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
258 sch3 2-piridil 2-metil-1-imidazolil
259 sch3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
260 sch3 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
261 sch3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
262 sch3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
263 sch3 3-piridil 1-pirolidinokarbonil
264 sch3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
265 sch3 3-piridil 4-morfolino
266 sch3 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
267 sch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
268 sch3 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
269 sch3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
270 sch3 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
271 sch3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
272 sch3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
273 sch3 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
274 sch3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
275 sch3 2-pirimidil 4-morfolino
276 sch3 2-pirimidil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
277 sch3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
278 sch3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
279 sch3 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
280 sch3 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
281 sch3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenii
282 sch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
283 sch3 5-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
284 sch3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
285 sch3 5-pirimidil 4-morfolino
286 sch3 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
-336-
287 SCH3 5-pirimidil 4-morfolin okarbon il
288 sch3 5-pirimidil 2-metil-1-imidazolil
289 sch3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
290 sch3 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
291 sch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
292 sch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
293 sch3 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
294 sch3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
295 sch3 2-CI-fenil 4-morfolino
296 sch3 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
297 sch3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
298 sch3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
299 sch3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
300 sch3 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
301 sch3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
302 sch3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
303 sch3 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
304 sch3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
305 sch3 2-F-fenil 4-morfolino
306 sch3 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
307 sch3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
308 sch3 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
309 sch3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
310 sch3 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
311 sch3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfoniI)fenil
312 sch3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
313 sch3 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
314 sch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
315 sch3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
316 sch3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
317 sch3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
318 sch3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
-337-
319 sch3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
320 sch3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1-imidazolil
321 soch3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
322 soch3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
323 SOCH3 fenil 1 -pirolidinokarbonil
324 SOCH3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
325 soch3 fenil 4-morfolino
326 soch3 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
327 soch3 fenil 4-morfolinokarbonil
328 soch3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
329 soch3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
330 SOCHs fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
331 soch3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
332 soch3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
333 SOCH3 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
334 soch3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
335 soch3 2-piridil 4-morfolino
336 soch3 2-piridil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fen il
337 SOCH3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
338 soch3 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
339 soch3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
340 soch3 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
341 soch3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
342 soch3 3-piridil 2-(metilaminosutfonil)fenil
343 soch3 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
344 SOCH3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
345 soch3 3-piridil 4-morfolino
346 SOCH3 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
347 soch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
348 SOCH3 3-piridil 2-metil-1-imidazolil
349 soch3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
350 soch3 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
-338·
351 soch3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
352 SOCH3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
353 soch3 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
354 soch3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
355 soch3 2-pirimidil 4-morfolino
356 soch3 2-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
357 soch3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
358 soch3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
359 soch3 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
360 SOCH3 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
361 soch3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
362 soch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
363 soch3 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
364 soch3 5-pirimidil 2-(metiIsulfoniI)fenil
365 SOCH3 5-pirimidil 4-morfolino
366 soch3 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
367 soch3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
368 soch3 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
369 soch3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
370 soch3 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
371 soch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
372 soch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
373 soch3 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
374 SOCH3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
375 soch3 2-CI-fenil 4-morfolino
376 soch3 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
377 soch3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
378 soch3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
379 soch3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
380 soch3 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
381 soch3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
382 soch3 2-F-fenii 2-(metilaminosulfonil)fenil
-339-
383 soch3 2-F-fenil 1-pirolidinokarbonil
384 soch3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
385 soch3 2-F-fenil 4-morfolino
386 ,soch3 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
387 soch3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
388 soch3 2-F-fenil 2-metiI-1 -imidazolil
389 soch3 2-F-fenil 5-metiI-1 -imidazolil
390 soch3 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
391 soch3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
392 soch3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
393 soch3 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
394 soch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
395 soch3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
396 soch3 2,6-diF-fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
397 soch3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
398 soch3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
399 soch3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
400 soch3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
401 so2ch3 fenil 2-(aminosulfonil)fenii
402 so2ch3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
403 so2ch3 fenil 1 -pirolidinokarbonil
404 so2ch3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
405 so2ch3 fenil 4-morfolino
406 so2ch3 fenil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenil
407 so2ch3 fenil 4-morfolinokarbonil
408 so2ch3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
409 so2ch3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
410 so2ch3 fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
411 so2ch3 2-piridil 2-(aminosuifonii)fenil
412 so2ch3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
413 so2ch3 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
414 so2ch3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
-340-
415 SO2CH3 2-piridil 4-morfolino
416 so2ch3 2-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
417 so2ch3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
418 so2ch3 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
419 so2ch3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
420 so2ch3 2-piridil 2-metilsulfonil-1-imidazolil
421 so2ch3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
422 so2ch3 3-piridil 2-(metilaminosulfonii)fenil
423 so2ch3 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
424 so2ch3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
425 so2ch3 3-piridil 4-morfolino
426 so2ch3 3-piridil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
427 so2ch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
428 so2ch3 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
429 so2ch3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
430 so2ch3 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
431 so2ch3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
432 so2ch3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
433 so2ch3 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
434 so2ch3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
435 so2ch3 2-pirimidil 4-morfolino
436 so2ch3 2-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
437 so2ch3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
438 so2ch3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
439 so2ch3 2-pirimidil 5-metil-1-imidazolil
440 so2ch3 2-pirimidii 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
441 so2ch3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
442 so2ch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
443 so2ch3 5-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
444 so2ch3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
445 so2ch3 5-pirimidil 4-morfolino
446 so2ch3 5-pirimidil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
-341-
447 SO2CH3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
448 so2ch3 5-pirimidil 2-metil-1-imidazolil
449 so2ch3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
450 so2ch3 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
451 so2ch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
452 so2ch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
453 so2ch3 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
454 so2ch3 2-Cl-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
455 so2ch3 2-CI-fenil 4-morfolino
456 so2ch3 2-CI-fenil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenil
457 so2ch3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
458 so2ch3 2-CI-fenil 2-metil-1-imidazolil
459 so2ch3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
460 so2ch3 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
461 so2ch3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
462 so2ch3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
463 so2ch3 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
464 so2ch3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
465 so2ch3 2-F-fenil 4-morfolino
466 so2ch3 2-F-fenil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
467 so2ch3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
468 so2ch3 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
469 so2ch3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
470 so2ch3 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
471 so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
472 so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosiilfonil)fenil
473 so2ch3 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
474 so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
475 so2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
476 so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
477 so2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
478 so2ch3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
-342-
479 480 so2ch3 so2ch3 2,6-diF-fenil 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
481 ch2nh- so2ch3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
482 ch2nh- so2ch3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
483 ch2nh- so2ch3 fenii 1 -pirolidinokarbonil
484 ch2nh- so2ch3 fenil 2-(metilsulfonil)fenii
485 ch2nh- so2ch3 fenil 4-morfolino
486 ch2nh- so2ch3 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
487 ch2nh- so2ch3 fenil 4-morfolinokarbonil
488 ch2nh- so2ch3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
489 ch2nh- so2ch3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
490 ch2nh- so2ch3 fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
491 ch2nh- so2ch3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
492 ch2nh- so2ch3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
493 ch2nh- so2ch3 2-piridil 1-pirolidinokarbonil
494 ch2nh- so2ch3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
495 ch2nh- so2ch3 2-piridil 4-morfolino
343·
ch2nh- 2-piridil 2-(1 ‘-CF3-fetrazol-2-il)fenil
SO2CH3
ch2nh- 2-piridil 4-morfolinokarbonil
so2ch3 -
ch2nh- so2ch3 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
ch2nh- 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
so2ch3
ch2nh- so2ch3 2-piridil 2-metilsulfonii-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
ch2nh- SO2CH3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
ch2nh- SO2CH3 3-piridil 4-morfolino
ch2nh- so2ch3 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il )fenil
ch2nh- so2ch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
ch2nh- so2ch3 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
-344-
ch2nh- 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
so2ch3
ch2nh- 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
so2ch3 -
ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 4-morfolino
ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 4-morfolino
ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
-345-
ch2nh- SO2CH3 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
ch2nh- 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
so2ch3
ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
CH2NH- so2ch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 4-morfolino
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
ch2nh- SO2CH3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 2-metil-1-imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 5-metil-1-imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
ch2nh- SO2CH3 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
-346-
ch2nh- 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
so2ch3
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 4-morfolino
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
ch2nh- 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
so2ch3
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 2-metil-1-imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 5-metil-1-imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 5-metil-1-imidazolil
-347-
560 ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
561 Cl fenil 2-(aminosulfonil)fenil
562 -Cl fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
563 Cl fenil 1 -pirolidinokarbonil
564 Cl fenil 2-(metilsulfonil)fenil
565 Cl fenil 4-morfolino
566 Cl fenil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenii
567 Cl fenil 4-morfolinokarbonil
568 Cl fenil 2-metil-1-imidazolil
569 Cl fenil 5-metil-1 -imidazolil
570 Cl fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
571 Cl 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
572 Cl 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
573 Cl 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
574 Cl 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
575 Cl 2-piridil 4-morfolino
576 Cl 2-piridil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
577 Cl 2-piridil 4-morfolinokarbonil
578 Cl 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
579 Cl 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
580 Cl 2-piridil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
581 Cl 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
582 Cl 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
583 Cl 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
584 Cl 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
585 Cl 3-piridil 4-morfolino
586 Cl 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
587 Cl 3-piridil 4-morfolinokarbonil
588 Cl 3-piridil 2-metil-1-imidazolil
589 Cl 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
590 Cl 3-piridil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
-348-
591 Cl 2-pirimidil 2-(aminosulfonii)fenil
592 Cl 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
593 Cl 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
594 Cl 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
595 Cl 2-pirimidil 4-morfolino
596 Cl 2-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
597 Cl 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
598 Cl 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
599 Cl 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
600 Cl 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
601 Cl 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
602 Cl 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
603 Cl 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
604 Cl 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
605 Cl 5-pirimidil 4-morfolino
606 Cl 5-pirimidil 2-(1 ‘ -CF3-tetrazol-2-il)fenil
607 Cl 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
608 Cl 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
609 Cl 5-pirimidil 5-metil-1-imidazolil
610 Cl 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
611 Cl 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
612 Cl 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
613 Cl 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
614 Cl 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
615 Cl 2-CI-fenil 4-morfolino
616 Cl 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
617 Cl 2-Cl-fenil 4-morfolinokarbonil
618 Cl 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
619 Cl 2-CI-fenil 5-metil-1-imidazolil
620 Cl 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-l -imidazolil
621 Cl 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
622 Cl 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
-349-
623 Cl 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
624 Cl 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
625 Cl 2-F-fenil 4-morfolino
626 Cl - 2-F-fenil 2-(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenil
627 Cl 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
628 Cl 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
629 Cl 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
630 Cl 2-F-fenil 2-metilsulfonii-1 -imidazolil
631 Cl 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
632 Cl 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
633 Cl 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
634 Cl 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
635 Cl 2,6-diF-fenil 4-morfolino
636 Cl 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
637 Cl 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
638 Cl 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
639 Cl 2,6-diF-fenil 5-metil-1-imidazolil
640 Cl 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
641 F fenil 2-(aminosulfonil)fenil
642 F fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
643 F fenil 1 -pirolidinokarbonil
644 F fenil 2-(metilsulfonil)fenil
645 F fenil 4-morfolino
646 F fenil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
647 F fenil 4-morfolinokarbonil
648 F fenil 2-metil-1-imidazolil
649 F fenil 5-metil-1-imidazolil
650 F fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
651 F 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
652 F 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
653 F 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
654 F 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
-350-
655 ' F 2-piridil 4-morfolino
656 F 2-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
657 F 2-piridil 4-morfolinokarbonil
658 F 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
659 F 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
660 F 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
661 F 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
662 F 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
663 F 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
664 F 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
665 F 3-piridil 4-morfolino
666 F 3-piridil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
667 F 3-piridil 4-morfolinokarbonil
668 F 3-piridil 2-metil-1-imidazolil
669 F 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
670 F 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
671 F 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
672 F 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
673 F 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
674 F 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
675 F 2-pirimidil 4-morfolino
676 F 2-pirimidil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
677 F 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
678 F 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
679 F 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
680 F 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
681 F 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
682 F 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
683 F 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
684 F 5-pirimidil 2-(metilsulfoniI)fenil
685 F 5-pirimidil 4-morfolino
686 F 5-pirimidil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-ii)fenil
-351-
687 F 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
688 F 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
689 F 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
690 F 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
691 F 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
692 F 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
693 F 2-CI-fenil 1-pirolidinokarbonil
694 F 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
695 F 2-CI-fenil 4-morfolino
696 F 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
697 F 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
698 F 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
699 F 2-CI-fenil 5-metil-1-imidazolil
700 F 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
701 F 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
702 F 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
703 F 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
704 F 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
705 F 2-F-fenil 4-morfolino
706 F 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
707 F 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
708 F 2-F-fenii 2-metil-1-imidazolil
709 F 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
710 F 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
711 F 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
712 F 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfoniI)fenil
713 F 2,6-diF-fenil 1-pirolidinokarbonil
714 F 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
715 F 2,6-diF-fenil 4-morfolino
716 F 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
717 F 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
718 F 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
-352-
719 F 2,6-diF-fenil 5-metil-1-imidazolil
720 F 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
721 co2ch3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
722 co2ch3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
723 co2ch3 fenil 1 -pirolidinokarbonil
724 co2ch3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
725 co2ch3 fenil 4-morfolino
726 co2ch3 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
727 co2ch3 fenil 4-morfolinokarbonil
728 co2ch3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
729 co2ch3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
730 CO2CH3 fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
731 CO2CH3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
732 co2ch3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
733 co2ch3 2-piridil 1-pirolidinokarbonil
734 co2ch3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
735 co2ch3 2-piridii 4-morfolino
736 co2ch3 2-piridil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fen il
737 co2ch3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
738 co2ch3 2-piridil 2-metil-1-imidazolil
739 co2ch3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
740 co2ch3 2-piridil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
741 co2ch3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
742 co2ch3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
743 co2ch3 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
744 co2ch3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
745 co2ch3 3-piridil 4-morfolino
746 co2ch3 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-ii)fenil
747 co2ch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
748 co2ch3 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
749 co2ch3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
750 CO2CH3 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
-353
751 co2ch3 2-pirimidil 2-(amiriosulfonil)fenil
752 co2ch3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
753 co2ch3 2-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
754 co2ch3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fen il
755 co2ch3 2-pirimidil 4-morfolino
756 co2ch3 2-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
757 co2ch3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
758 co2ch3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
759 co2ch3 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
760 co2ch3 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
761 co2ch3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
762 co2ch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
763 co2ch3 5-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
764 co2ch3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
765 co2ch3 5-pirimidil 4-morfolino
766 co2ch3 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
767 co2ch3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
768 co2ch3 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
769 co2ch3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
770 co2ch3 5-pirimidil 2-meti lsulfonil-1 -imidazolil
771 co2ch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
772 co2ch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
773 co2ch3 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
774 co2ch3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
775 co2ch3 2-CI-fenil 4-morfolino
776 co2ch3 2-CI-fenil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenil
777 co2ch3 2-CI-fenil 4-morfolinokarb0nil
778 co2ch3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
779 co2ch3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
780 co2ch3 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
781 co2ch3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
782 co2ch3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonii)fenil
-354·
783 co2ch3 2-F-fenil 1-pirolidinokarbonil
784 co2ch3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
785 co2ch3 2-F-fenil 4-morfolino
786 co2ch3 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
787 co2ch3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
788 co2ch3 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
789 co2ch3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
790 co2ch3 2-F-fenil 2-metilsulfoni!-1 -imidazolil
791 co2ch3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
792 co2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
793 co2ch3 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
794 co2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
795 co2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
796 co2ch3 2,6-diF-fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
797 co2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
798 co2ch3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
799 co2ch3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
800 co2ch3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
801 ch2och3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
802 ch2och3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
803 ch2och3 fenil 1 -pirolidinokarbonil
804 ch2och3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
805 ch2och3 fenil 4-morfolino
806 ch2och3 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
807 ch2och3 fenil 4-morfolinokarbonil
808 ch2och3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
809 ch2och3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
810 ch2och3 fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
811 ch2och3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
812 ch2och3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
813 ch2och3 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
814 ch2och3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
-355-
815 CH2OCH3 2-piridil 4-morfolino
816 ch2och3 2-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
817 ch2och3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
818 - ch2och3 2-piridil 2-metil-1-imidazolil
819 ch2och3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
820 ch2och3 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
821 ch2och3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
822 ch2och3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
823 ch2och3 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
824 ch2och3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
825 ch2och3 3-piridil 4-morfolino
826 ch2och3 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
827 ch2och3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
828 ch2och3 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
829 ch2och3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
830 ch2och3 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
831 ch2och3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
832 ch2och3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
833 ch2och3 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
834 ch2och3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
835 ch2och3 2-pirimidil 4-morfolino
836 ch2och3 2-pirimidil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenil
837 ch2och3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonii
838 ch2och3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
839 ch2och3 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
840 ch2och3 2-pirimidil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
841 ch2och3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
842 ch2och3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
843 ch2och3 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
844 ch2och3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
845 ch2och3 5-pirimidil 4-morfolino
846 ch2och3 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
847 CH2OCH3 -356-
5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
848 CH2OCH3 5-pirimidil 2-metil-1-imidazolil
849 CH2OCH3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
850 CH2OCH3 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
851 CH2OCH3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
852 ch2och3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
853 CH2OCH3 2-CI-fenil 1-pirolidinokarbonil
854 ch2och3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
855 ch2och3 2-CI-fenil 4-morfolino
856 ch2och3 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
857 CH2OCH3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
858 CH2OCH3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
859 ch2och3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
860 ch2och3 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
861 ch2och3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
862 ch2och3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
863 ch2och3 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
864 ch2och3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
865 ch2och3 2-F-fenil 4-morfolino
866 ch2och3 2-F-fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
867 ch2och3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
868 ch2och3 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
869 ch2och3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
870 ch2och3 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
871 ch2och3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
872 ch2och3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
873 ch2och3 2,6-diF-fenil 1-pirolidinokarbonil
874 ch2och3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
875 ch2och3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
876 ch2och3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
877 CH2OCH3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
878 ch2och3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
-357·
879 CH2OCH3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
880 ch2och3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
881 conh2 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
882 conh2 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
883 conh2 fenil 1 -pirolidinokarbonil
884 conh2 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
885 conh2 fenil 4-morfolino
886 conh2 fenil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
887 conh2 fenil 4-morfolinokarbonil
888 conh2 fenil 2-metil-1 -imidazolil
889 conh2 fenil 5-metil-1 -imidazolil
890 CONHp fenil 2-metilsulfonii-1 -imidazolil
891 conh2 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
892 conh2 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
893 conh2 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
894 conh2 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
895 conh2 2-piridil 4-morfolino
896 conh2 2-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
897 conh2 2-piridil 4-morfolinokarbonil
898 conh2 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
899 conh2 2-piridil 5-metil-1-imidazolil
900 conh2 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
901 conh2 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
902 conh2 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
903 conh2 3-piridil 1-pirolidinokarbonil
904 conh2 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
905 conh2 3-piridil 4-morfolino
906 conh2 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
907 conh2 3-piridil 4-morfolinokarbonil
908 conh2 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
909 conh2 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
910 conh2 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
-358-
911 conh2 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
912 conh2 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
913 conh2 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
914 conh2 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
915 conh2 2-pirimidil 4-morfolino
916 conh2 2-pirimidil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
917 conh2 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
918 conh2 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
919 conh2 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
920 conh2 2-pirimidil 2-metiisulfonil-1 -imidazolil
921 conh2 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
922 conh2 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
923 conh2 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
924 conh2 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
925 conh2 5-pirimidil 4-morfolino
926 conh2 5-pirimidil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
927 conh2 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
928 conh2 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
929 conh2 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
930 conh2 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
931 conh2 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
932 conh2 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
933 conh2 2-CI-fenil 1-pirolidinokarbonil
934 conh2 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
935 conh2 2-CI-fenil 4-morfolino
936 conh2 2-CI-fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
937 conh2 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
938 conh2 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
939 conh2 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
940 conh2 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
941 conh2 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
942 conh2 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
-359-
943 conh2 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
944 conh2 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenii
945 conh2 2-F-fenil 4-morfolino
946 conh2 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
947 conh2 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
948 conh2 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
949 conh2 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
950 conh2 2-F-fenil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
951 conh2 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
952 conh2 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
953 conh2 2,6-diF-fenil 1-pirolidinokarbonil
954 conh2 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
955 conh2 2,6-diF-fenil 4-morfolino
956 conh2 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
957 conh2 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
958 conh2 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
959 conh2 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
960 CONH? 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
-360Tabela 5
Primer # A B
1 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
2 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
3 fenil 1-pirolidinokarbonil
4 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
5 fenil 4-morfolino
6 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
7 fenil 4-morfolinokarbonil
8 fenil 2-metil-1 -imidazolil
9 fenil 5-metil-1 -imidazolil
10 fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
11 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
12 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
13 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
14 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
15 2-piridil 4-morfolino
16 2-piridil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
17 2-piridil 4-morfolinokarbonil
18 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
19 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
20 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
21 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
22 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
23 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
361-
24 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
25 3-piridil 4-morfolino
26 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fen il
. 27 3-piridil 4-morfolinokarbonil
28 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
29 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
30 3-piridil 2-metilsulfonil-1-imidazolil
31 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
32 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
33 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
34 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
35 2-pirimidil 4-morfolino
36 2-pirimidil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
37 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
38 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
39 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
40 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
41 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
42 5-pirimidii 2-(metilaminosulfonil)fenil
43 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
44 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
45 5-pirimidil 4-morfolino
46 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
47 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
48 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
49 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
50 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
51 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
52 2-CI-fenil 2-(metilaminosuifonil)fenil
53 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
54 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
55 2-CI-fenii 4-morfolino
-362-
56 2-CI-fenil 2-(r-CF3-tetrazol-2-il)fenil
57 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
58 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
59 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
60 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
61 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
62 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
63 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
64 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
65 2-F-fenil 4-morfolino
66 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
67 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
68 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
69 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
70 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
71 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
72 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
73 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
74 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfoniI)feniI
75 2,6-diF-fenil 4-morfolino
76 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
Π 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
78 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
79 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
80 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
-363Tabela 6
m n
-364-
-365-
R
1a
DEZ
Λ
N
rr O
A'
N Ria οε^Υ'Χ ,α„ίΧ n
H ss p1a N .R- H
O
ΕΤΎ Y yf· n-< χχ . Ji
DE tt uu
X
V,N H ,ΛΝ-Ν'-Β ww
Π A' O
-366Za vsak primer je DE:
(A) piridin-4-il-CH2, (B) 2-amino-pirimidin-4-il, (C) 6-amino-piridin-2-il, (D) 3-amidino-4-F-fenil ali (E) N-amidino-3-piperidinil.
Primer # R13 A B
1 ch3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
2 ch3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
3 ch3 fenil 1 -pirolidinokarbonil
4 ch3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
5 ch3 fenil 4-morfolino
6 ch3 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fen il
7 ch3 fenil 4-morfolinokarbonil
8 ch3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
9 ch3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
10 ch3 fenil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
11 ch3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
12 ch3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
13 ch3 2-piridil 1-pirolidinokarbonil
14 ch3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
15 ch3 2-piridil 4-morfolino
16 ch3 2-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fen il
17 ch3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
18 ch3 2-piridil 2-metil-1-imidazolil
19 ch3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
20 ch3 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
21 ch3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
22 ch3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
23 ch3 3-piridil 1-pirolidinokarbonil
24 ch3 3-piridil 2-(metilsuifonil)fenii
-367-
25 ch3 3-piridil 4-morfolino
26 ch3 3-piridil 2-(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenir
27 ch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
28 ch3 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
29 ch3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
30 ch3 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
31 ch3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
32 ch3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
33 ch3 2-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
34 ch3 2-pirimidil 2-(metiIsulfonil)fenil
35 ch3 2-pirimidil 4-morfolino
36 ch3 2-pirimidil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-il)fen il
37 ch3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
38 ch3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
39 ch3 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
40 ch3 2-pirimidil 2-metiisulfonil-1 -imidazolil
41 ch3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
42 ch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
43 ch3 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
44 ch3 5-pirimidil 2-(metilsulfoni!)fenil
45 ch3 5-pirimidil 4-morfolino
46 ch3 5-pirimidil 2-(1’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
47 gh3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
48 ch3 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
49 ch3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
50 ch3 5-pirimidil 2-metilsulfonil-t -imidazolil
51 ch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
52 ch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
53 ch3 2-CI-fenil 1-pirolidinokarbonil
54 ch3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
55 ch3 2-Cl-fenil 4-morfolino
56 ch3 2-CI-fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
-368-
57 ch3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
58 7 CH3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
59 ch3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
60 ch3 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
61 ch3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
62 ch3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
63 ch3 2-F-fenil 1-pirolidinokarbonil
64 ch3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
65 ch3 2-F-fenil 4-morfolino
66 ch3 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
67 ch3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
68 ch3 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
69 ch3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
70 ch3 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
71 ch3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
72 ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
73 ch3 2,6-diF-fenil 1-pirolidinokarbonil
74 ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)feniI
75 ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
76 ch3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
77 ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
78 ch3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
79 ch3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
80 ch3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
81 ch2ch3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
82 ch2ch3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
83 ch2ch3 fenil 1-pirolidinokarbonil
84 ch2ch3 fenil 2-(metilsulfonil)feniI
85 ch2ch3 fenil 4-morfolino
86 ch2ch3 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
87 ch2ch3 fenil 4-morfolinokarbonil
88 ch2ch3 fenil 2-metil-1-imidazolil
-369
89 ch2ch3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
90 ch2ch3 fenil 2-metilsulfonil-1-imidazolil
91 ch2ch3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
92 ch2ch3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
93 ch2ch3 2-piridil 1-pirolidinokarbonil
94 ch2ch3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
95 ch2ch3 2-piridil 4-morfolino
96 ch2ch3 2-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)f enil
97 ch2ch3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
98 ch2ch3 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
99 ch2ch3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
100 ch2ch3 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
101 ch2ch3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
102 ch2ch3 3-piridil 2-(metiiaminosulfonil)fenil
103 ch2ch3 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
104 ch2ch3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
105 ch2ch3 3-piridil 4-morfolino
106 ch2ch3 3-piridil 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-il)fen il
107 ch2ch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
108 ch2ch3 3-piridil 2-metil-1-imidazolil
109 ch2ch3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
110 ch2ch3 3-piridil 2-metilsulfonii-l -imidazolil
111 ch2ch3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
112 ch2ch3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
113 ch2ch3 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
114 ch2ch3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
115 ch2ch3 2-pirimidil 4-morfolino
116 ch2ch3 2-pirimidil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
117 ch2ch3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
118 ch2ch3 2-pirimidil 2-metil-1-imidazolil
119 ch2ch3 2-pirimidil 5-metil-1-imidazolil
120 ch2ch3 2-pirimidil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
-370
121 ch2ch3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
122 ch2ch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
123 ch2ch3 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
124 ch2ch3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)feniI
125 ch2ch3 5-pirimidil 4-morfolino
126 ch2ch3 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
127 ch2ch3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
128 ch2ch3 5-pirimidil 2-metil-1-imidazolil
129 ch2ch3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
130 ch2ch3 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
131 ch2ch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
132 ch2ch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
133 ch2ch3 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
134 ch2ch3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
135 ch2ch3 2-CI-fenil 4-morfolino
136 ch2ch3 2-CI-fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
137 ch2ch3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
138 ch2ch3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
139 ch2ch3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
140 ch2ch3 2-CI-fenil 2-metils ulfonil-1 -imidazolil
141 ch2ch3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
142 ch2ch3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
143 ch2ch3 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
144 ch2ch3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
145 ch2ch3 2-F-fenil 4-morfolino
146 ch2ch3 2-F-fenil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
147 ch2ch3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
148 ch2ch3 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
149 ch2ch3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
150 ch2ch3 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
151 ch2ch3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
152 ch2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
-371-
153 ch2ch3 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
154 ch2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
155 ch2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
156 ch2ch3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
157 ch2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
158 ch2ch3 2,6-diF-fenil 2-metil-1-imidazolil
159 ch2ch3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
160 ch2ch3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
161 cf3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
162 cf3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
163 cf3 fenil 1 -pirolidinokarbonil
164 cf3 fenil 2-(metilsulfonil)fenif
165 cf3 fenil 4-morfolino
166 cf3 fenil 2-(1 '-C F3-tetrazol-2-il)f enil
167 cf3 fenil 4-morfolinokarbonil
168 cf3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
169 cf3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
170 cf3 fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
171 cf3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
172 cf3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
173 cf3 2-piridil 1-pirolidinokarbonil
174 cf3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
175 cf3 2-piridil 4-morfolino
176 cf3 2-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
177 cf3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
178 cf3 2-piridil 2-metil-1-imidazolil
179 cf3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
180 cf3 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
181 cf3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
182 cf3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
183 cf3 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
184 cf3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
-372-
185 cf3 3-piridil 4-morfolino
186 CF3 3-piridil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
187 cf3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
188 cf3 3-piridil 2-metil-1-imidazolil
189 cf3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
190 cf3 3-piridil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
191 cf3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
192 cf3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
193 cf3 2-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
194 cf3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
195 cf3 2-pirimidil 4-morfolino
196 cf3 2-pirimidil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenil
197 cf3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
198 cf3 2-pirimidil 2-metil-1-imidazolil
199 cf3 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
200 cf3 2-pirimidil 2-meti Isulfon il-1 -imidazolil
201 cf3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
202 cf3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
203 cf3 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
204 cf3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
205 cf3 5-pirimidil 4-morfolino
206 cf3 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
207 cf3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
208 cf3 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
209 cf3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
210 cf3 5-pirimidil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
211 cf3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
212 cf3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
213 cf3 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
214 cf3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
215 cf3 2-CI-fenil 4-morfolino
216 cf3 2-CI-fenil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-i l)fen i I
-373-
217 cf3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
218 cf3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
219 cf3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
220 cf3 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1-imidazolil
221 cf3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
222 cf3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
223 cf3 2-F-fenil 1-pirolidinokarbonil
224 cf3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
225 cf3 2-F-fenil 4-morfolino
226 cf3 2-F-fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
227 cf3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
228 cf3 2-F-fenil 2-metil-1-imidazolil
229 cf3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
230 cf3 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
231 cf3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
232 cf3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
233 cf3 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
234 cf3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
235 cf3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
236 cf3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
237 cf3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
238 cf3 2,6-diF-fenil 2-metil-1-imidazolil
239 cf3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
240 cf3 2,6-diF-fenil 2-metilsuifonil-1 -imidazolil
241 sch3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
242 sch3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
243 sch3 fenil 1 -pirolidinokarbonil
244 sch3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
245 sch3 fenil 4-morfolino
246 sch3 fenil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
247 sch3 fenil 4-morfolinokarbonil
248 sch3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
-374-
249 sch3 fenil 5-metil-1-imidazolil
250 sch3 fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
251 sch3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
252 sch3 2-piridil i 2-(metilaminosulfonil)fenil
253 sch3 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
254 sch3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
255 sch3 2-piridil 4-morfolino
256 sch3 2-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
257 sch3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
258 sch3 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
259 sch3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
260 sch3 2-piridil 2-metilsulf onil-1 -imidazolil
261 sch3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
262 sch3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
263 sch3 3-piridil 1-pirolidinokarbonil
264 sch3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
265 sch3 3-piridil 4-morfolino
266 sch3 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-iI)fenil
267 sch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
268 sch3 3-piridil 2-metii-1 -imidazolil
269 sch3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
270 sch3 3-piridil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
271 sch3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
272 sch3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
273 sch3 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
274 sch3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
275 sch3 2-pirimidil 4-morfolino
276 sch3 2-pirimidil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
277 sch3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonii
278 sch3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
279 sch3 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
280 ......-SCHa, 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
-375-
281 sch3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
282 sch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
283 sch3 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
284 sch3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
285 sch3 5-pirimidil 4-morfolino
286 sch3 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
287 sch3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
288 sch3 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
289 sch3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
290 sch3 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
291 sch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
292 sch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
293 sch3 2-CI-fenil 1-pirolidinokarbonil
294 sch3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
295 sch3 2-CI-fenil 4-morfolino
296 sch3 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
297 sch3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
298 sch3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
299 sch3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
300 sch3 2-CI-fenil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
301 sch3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
302 sch3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
303 sch3 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
304 sch3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
305 sch3 2-F-fenil 4-morfolino
306 sch3 2-F-fenil 2-(1 '-C F3-tetrazol-2-il)fenil
307 sch3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
308 sch3 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
309 sch3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
310 sch3 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
311 sch3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
312 sch3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
-376
313 sch3 2,6-diF-fenil 1-pirolidinokarbonil
314 sch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
315 sch3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
316 sch3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
317 sch3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
318 sch3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
319 sch3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
320 sch3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
321 soch3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
322 soch3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
323 soch3 fenil 1 -pirolidinokarbonil
324 soch3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
325 soch3 fenil 4-morfolino
326 soch3 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fen il
327 soch3 fenil 4-morfolinokarbonil
328 soch3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
329 soch3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
330 soch3 fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
331 soch3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
332 soch3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
333 soch3 2-piridil 1-pirolidinokarbonil
334 soch3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
335 soch3 2-piridil 4-morfolino
336 soch3 2-piridil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenii
337 soch3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
338 soch3 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
339 soch3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
340 soch3 2-piridil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
341 soch3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
342 soch3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
343 soch3 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
344 soch3 3-piridil 2-(metilsu1fonil)fenii
377
345 soch3 3-piridil 4-morfolino
346 soch3 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenH
347 soch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
348 soch3 3-piridH 2-metil-1 -imidazolil
349 SOCH3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
350 SOCH3 3-piridil 2-metiIsulfonil-1 -imidazolil
351 soch3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
352 soch3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
353 soch3 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
354 soch3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
355 soch3 2-pirimidil 4-morfolino
356 soch3 2-pirimidil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
357 SOCH3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
358 soch3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
359 soch3 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
360 soch3 2-pirimidil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
361 soch3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
362 soch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
363 soch3 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
364 soch3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenii
365 soch3 5-pirimidil 4-morfolino
366 soch3 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
367 soch3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
368 soch3 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
369 soch3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
370 soch3 5-pirimidil 2-metilsuifonil-1 -imidazolil
371 soch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfoniljfenil
372 soch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
373 soch3 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
374 soch3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
375 soch3 2-CI-fenil 4-morfolino
376 soch3 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
-378-
377 soch3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
378 soch3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
379 soch3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
380 soch3 2-CI-fenil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
381 soch3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
382 soch3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
383 soch3 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
384 soch3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
385 soch3 2-F-fenil 4-morfolino
386 soch3 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
387 soch3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
388 soch3 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
389 soch3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
390 soch3 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
391 soch3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
392 soch3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
393 soch3 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
394 soch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
395 soch3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
396 soch3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
397 soch3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
398 soch3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
399 soch3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
400 soch3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
401 so2ch3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
402 so2ch3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
403 so2ch3 fenil 1 -pirolidinokarbonil
404 so2ch3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
405 so2ch3 fenil 4-morfolino
406 so2ch3 fenil 2-(1' -CF3-tetrazol-2-il)fen il
407 so2ch3 fenil 4-morfolinokarbonil
408 so2ch3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
-379-
409 SO2CH3 fenil 5-metil-1-imidazolil
410 SO2CH3 fenil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
411 SO2CH3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
412 SO2CH3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
413 SO2CH3 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
414 SO2CH3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
415 SO2CH3 2-piridil 4-morfolino
416 so2ch3 2-piridil 2-(1 '-C F3-tetrazol-2-il)fen il
417 SO2CH3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
418 SO2CH3 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
419 so2ch3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
420 so2ch3 2-piridil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
421 so2ch3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
422 so2ch3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
423 so2ch3 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
424 so2ch3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
425 SO2CH3 3-piridil 4-morfolino
426 SO2CH3 3-piridil 2-( 1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
427 so2ch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
428 so2ch3 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
429 SO2CH3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
430 so2ch3 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
431 so2ch3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
432 so2ch3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
433 so2ch3 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
434 SO2CH3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
435 SO2CH3 2-pirimidil 4-morfolino '
436 SO2CH3 2-pirimidil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
437 SO2CH3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
438 SO2CH3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
439 SO2CH3 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
440 SQ2CH3 2-pirimidil 2-metilsuIfonil-1 -imidazolil
-380-
441 so2ch3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
442 so2ch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
443 so2ch3 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
444 so2ch3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
445 so2ch3 5-pirimidil 4-morfolino
446 so2ch3 5-pirimidil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenil
447 so2ch3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
448 so2ch3 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
449 so2ch3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
450 so2ch3 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
451 so2ch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
452 so2ch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
453 so2ch3 2-Cl-fenil 1 -pirolidinokarbonil
454 so2ch3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
455 so2ch3 2-CI-fenil 4-morfolino
456 so2ch3 2-CI-fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
457 so2ch3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
458 so2ch3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
459 so2ch3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
460 so2ch3 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
461 so2ch3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
462 so2ch3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
463 so2ch3 2-F-fenil 1-pirolidinokarbonil
464 so2ch3 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenii
465 so2ch3 2-F-fenil 4-morfolino
466 so2ch3 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fen il
467 so2ch3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
468 so2ch3 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
469 so2ch3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
470 so2ch3 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
471 so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
472 so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
-381
473 SO2CH3 2,6-diF-fenil 1-pirolidinokarbonil
474 so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
475 SO2CH3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
476 so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
477 SO2CH3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
478 so2ch3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
479 so2ch3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
480 so2ch3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
481 ch2nh- so2ch3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
482 ch2nh- so2ch3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
483 ch2nh- so2ch3 fenil 1-pirolidinokarbonil
484 ch2nh- so2ch3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
485 ch2nh- so2ch3 fenil 4-morfolino
486 ch2nh- so2ch3 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
487 ch2nh- so2ch3 fenil 4-morfolinokarbonil
488 ch2nh- so2ch3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
489 ch2nh- so2ch3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
490 ch2nh- so2ch3 fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
491 ch2nh- so2ch3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
492 CH2NH- so2ch3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
-382-
ch2nh- 2-piridil 1-pirolidinokarbonil
so2ch3
ch2nh- 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
so2ch3
ch2nh- so2ch3 2-piridil 4-morfolino
ch2nh- 2-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
so2ch3
ch2nh- so2ch3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
ch2nh- so2ch3 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
ch2nh- so2ch3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 3-piridii 4-morfolino
ch2nh- so2ch3 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
ch2nh- so2ch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
ch2nh- so2ch3 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
-383-
509 ch2nh- so2ch3 3-piridil 5-meti1-1 -imidazolil
510 ch2nh- 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
so2ch3
511 ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
512 ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
513 ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
514 ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
515 ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 4-morfolino
516 ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
517 ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
518 ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
519 ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
520 ch2nh- so2ch3 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
521 ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
522 ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
523 ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
524 ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
-384·
ch2nh- 5-pirimidil 4-morfolino
so2ch3
ch2nh- 5-pirimidil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
so2ch3 -
ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 5-pirimidil 2-metilsulfon il-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 1-pirolidinokarbonil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 4-morfolino
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
ch2nh- so?ch3 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
-385-
ch2nh- 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
so2ch3
ch2nh- 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
so2ch3 - --
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
ch2nh- 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
so2ch3 -
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 4-morfolino
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
CH2NH- so2ch3 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 1-pirolidinokarbonil
ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazoI-2-il)fenil
-386-
557 ch2nh- SO2CH3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
558 ch2nh- SO2CH3 2,6-diF-fenil 2-metil-1-imidazolil
559 ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
560 ch2nh- so2ch3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
561 CI fenil 2-(aminosulfonil)fenil
562 CI fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
563 CI fenil 1-pirolidinokarbonil
564 CI fenil 2-(metilsulfonil)fenil
565 CI fenil 4-morfolino
566 CI fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
567 CI fenil 4-morfolinokarbonil
568 CI fenil 2-metil-1 -imidazolil
569 CI fenil 5-metil-1 -imidazolil
570 CI fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
571 CI 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
572 CI 2-piridil 2-(metilaminosuifonil)fenil
573 CI 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
574 CI 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
575 CI 2-piridil 4-morfolino
576 CI 2-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fen il
577 CI 2-piridil 4-morfolinokarbonil
578 CI 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
579 CI 2-piridil 5-metil-1-imidazolil
580 CI 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
581 CI 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
582 CI 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
583 CI 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
584 CI 3-piridii 2-(metilsulfonil)fenil
-387-
585 Cl 3-piridtl 4-morfolino
586 Cl 3-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
587 Cl 3-piridil 4-morfolinokarbonii
588 Cl 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
589 Cl 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
590 Cl 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
591 Cl 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
592 Cl 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
593 Cl 2-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
594 Cl 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
595 Cl 2-pirimidil 4-morfolino
596 Cl 2-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
597 Cl 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
598 Ci 2-pirimidil 2-metil-1-imidazolil
599 Cl 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
600 Cl 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
601 Cl 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
602 Cl 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonii)fenil
603 Cl 5-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
604 Cl 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
605 Cl 5-pirimidil 4-morfolino
606 Cl 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
607 Cl 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
608 Cl 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
609 Cl 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
610 Cl 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
611 Cl 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenit
612 Cl 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenii
613 Cl 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
614 Cl 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
615 Cl 2-CI-fenil 4-morfolino
616 Cl 2-Cl-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
-388-
617 Cl 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
618 Cl 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
619 Cl 2-CI-fenil 5-metil-1-imidazolil
620 Cl 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
621 Cl 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
622 Cl 2-F-fenil 2-(metiIaminosulfonil)fenil
623 Cl 2-F-fenil 1 -pirolidinokarbonil
624 Cl 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
625 Cl 2-F-fenil 4-morfolino
626 Cl 2-F-fenil 2-{ 1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenil
627 Cl 2-F-fenii 4-morfolinokarbonil
628 Cl 2-F-fenil 2-metiI-1 -imidazolil
629 Cl 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
630 Cl 2-F-fenil 2-metilsulfonil-t -imidazolil
631 Cl 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
632 Cl 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
633 Cl 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
634 Cl 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
635 Cl 2,6-diF-fenil 4-morfolino
636 Cl 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
637 Cl 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
638 Cl 2,6-diF-fenil 2-metil-1-imidazolil
639 Cl 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
640 Cl 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
641 F fenil 2-(aminosuIfonil)fenil
642 F fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
643 F fenil 1-pirolidinokarbonil
644 F fenil 2-(metilsulfonil)fenil
645 F fenil 4-morfolino
646 F fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
647 F fenil 4-morfolinokarbonii
648 F fenil 2-metil-1-imidazolil
-389-
649 F fenil 5-metil-1 -imidazolil
650 F fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
651 F 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
652 F 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
653 F 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
654 F 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
655 F 2-piridii 4-morfolino
656 F 2-piridil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
657 F 2-piridil 4-morfolinokarbonil
658 F 2-piridil 2-metil-1-imidazolil
659 F 2-piridil 5-metil-1-imidazolil
660 F 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
661 F 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
662 F 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
663 F 3-piridil 1-pirolidinokarbonil
664 F 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
665 F 3-pmdil 4-morfolino
666 F 3-piridil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
667 F 3-piridil 4-morfolinokarbonil
668 F 3-piridil 2-metil-1-imidazolil
669 F 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
670 F 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
671 F 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
672 F 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
673 F 2-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
674 F 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
675 F 2-pirimidil 4-morfolino
676 F 2-pirimidil 2-{1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenil
677 F 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
678 F 2-pirimidil 2-metiH -imidazolil
679 F 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
680 F 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
-390-
681 F 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
682 F 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
683 F 5-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
684 F 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
685 F 5-pirimidil 4-morfolino
686 F 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
687 F 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
688 F 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
689 F 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
690 F 5-pirimidil 2-metilsuifonil-1 -imidazolil
691 F 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
692 F 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
693 F 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
694 F 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
695 F 2-CI-fenil 4-morfolino
696 F 2-CI-fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
697 F 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonii
698 F 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
699 F 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
700 F 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-l -imidazolil
701 F 2-F-fenil 2-{aminosulfonil)fenil
702 F 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
703 F 2-F-fenil 1-pirolidinokarbonil
704 F 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
705 F 2-F-fenil 4-morfolino
706 F 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
707 F 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
708 F 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
709 F 2-F-fenit 5-metil-1-imidazolil
710 F 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
711 F 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
712 F 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
-391-
713 F 2,6-diF-fenil 1-pirolidinokarbonil
714 F 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
715 F 2,6-diF-fenil 4-morfolino
716 F 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
717 F 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
718 F 2,6-diF-fenil 2-metil-1-imidazolil
719 F 2,6-diF-fenil 5-metil-1-imidazolil
720 F 2,6-diF-fenil . 2-metilsulfonil-1-imidazolil
721 CO2CH3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
722 CO2CH3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
723 CO2CH3 fenil 1-pirolidinokarbonil
724 CO2CH3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
725 CO2CH3 fenil 4-morfolino
726 CO2CH3 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
727 CO2CH3 fenil 4-morfolinokarbonil
728 co2ch3 fenil 2-metil-1 -imidazolil
729 CO2CH3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
730 co2ch3 fenil 2-metilsulfonil-t -imidazolil
731 co2ch3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
732 co2ch3 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
733 co2ch3 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
734 co2ch3 2-piridil 2-(metilsulfonil)feni,
735 co2ch3 2-piridil 4-morfolino
736 co2ch3 2-piridil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenil
737 co2ch3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
738 co2ch3 2-piridil 2-metil-1-imidazolil
739 co2ch3 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
740 co2ch3 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
741 co2ch3 3-piridil 2-(aminosulfonil)fen il
742 co2ch3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
743 co2ch3 3-piridil 1-pirolidinokarbonil
744 co2ch3 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
-392-
745 co2ch3 ^piridil 4-morfolino
746 co2ch3 3-piridil 2-(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenil
747 co2ch3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
748 co2ch3 3-piridil 2-metil-1 -imidazolil
749 co2ch3 3-piridil 5-metil-l-imidazolil
750 co2ch3 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
751 co2ch3 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
752 co2ch3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
753 co2ch3 2-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
754 co2ch3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
755 co2ch3 2-pirimidil 4-morfolino
756 co2ch3 2-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
757 co2ch3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
758 co2ch3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
759 co2ch3 2-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
760 co2ch3 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
761 co2ch3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
762 co2ch3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
763 co2ch3 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
764 co2ch3 5-pirimidil 2-(metilsulfonii)fenil
765 co2ch3 5-pirimidil 4-morfolino
766 co2ch3 5-pirimidil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenil
767 co2ch3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
768 co2ch3 5-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
769 co2ch3 5-pirimidil 5-metil-1-imidazolil
770 co2ch3 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
771 co2ch3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
772 co2ch3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
773 co2ch3 2-CMenil 1-pirolidinokarbonil
774 co2ch3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
775 co2ch3 2-CI-fenil 4-morfolino
776 co2ch3 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
-393-
777 co2ch3 2-CI-fenii 4-morfolinokarbonil
778 co2ch3 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
779 co2ch3 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
780 co2ch3 2-CI-fenil 2-metjlsulfonil-1 -imidazolil
781 co2ch3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
782 co2ch3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
783 co2ch3 2-F-fenil 1-pirolidinokarbonil
784 co2ch3 2-F-fenil 2-(metilsuifonil)fenil
785 co2ch3 2-F-fenil 4-morfolino
786 co2ch3 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
787 co2ch3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
788 co2ch3 2-F-fenil 2-metil-1-imidazolil
789 co2ch3 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
790 co2ch3 2-F-fenil 2-metiisulfonil-1 -imidazolil
791 co2ch3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
792 co2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
793 co2ch3 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
794 co2ch3 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
795 co2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
796 co2ch3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
797 co2ch3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
798 co2ch3 2,6-diF-fenil 2-metil-1-imidazolil
799 co2ch3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
800 co2ch3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
801 ch2och3 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
802 ch2och3 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
803 ch2och3 fenil 1-pirolidinokarbonil
804 ch2och3 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
805 ch2och3 fenil 4-morfolino
806 ch2och3 fenil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
807 ch2och3 fenil 4-morfolinokarbonil
808 ch2och3 fenit 2-metil-1-imidazolil
-394-
809 CH2OCH3 fenil 5-metil-1 -imidazolil
810 ch2och3 fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
811 ch2och3 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
812 ch2och3 2-piridil 2-(metilaminosuifonil)fenil
813 ch2och3 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
814 ch2och3 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
815 ch2och3 2-piridil 4-morfolino
816 ch2och3 2-piridil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
817 ch2och3 2-piridil 4-morfolinokarbonil
818 ch2och3 2-piridil 2-metil-1 -imidazolil
819 ch2och3 2-piridil 5-metil-1-imidazolil
820 ch2och3 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
821 ch2och3 3-piridii 2-(aminosulfonil)fenil
822 ch2och3 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
823 ch2och3 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
824 ch2och3 3-piridil 2-(metilsutfoniI)feniI
825 ch2och3 3-piridil 4-morfolino
826 ch2och3 3-piridil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenil
827 ch2och3 3-piridil 4-morfolinokarbonil
828 ch2och3 3-piridil 2-metil-1-imidazolil
829 ch2och3 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
830 ch2och3 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
831 ch2och3 2-pirimidil 2-{aminosulfonil)fenil
832 ch2och3 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
833 ch2och3 2-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
834 ch2och3 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
835 ch2och3 2-pirimidil 4-morfolino
836 ch2och3 2-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenii
837 ch2och3 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
838 ch2och3 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
839 ch2och3 2-pirimidil 5-metil-1-imidazolil
840 ch2och3 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
-395-
841 CH2OCH3 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
842 ch2och3 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
843 ch2och3 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbon il
844 ch2och3 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
845 ch2och3 5-pirimidil 4-morfolino
846 ch2och3 5-pirimidil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
847 ch2och3 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
848 ch2och3 5-pirimidil 2-metil-1-imidazolil
849 ch2och3 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
850 ch2och3 5-pirimidil 2-metilsulfonil-1-imidazolil
851 ch2och3 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
852 ch2och3 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
853 ch2och3 2-CI-fenil 1-pirolidinokarbonil
854 ch2och3 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
855 ch2och3 2-CI-fenii 4-morfolino
856 ch2och3 2-CI-fenil 2-{1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
857 ch2och3 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
858 ch2och3 2-CI-fenil 2-metiI-1-imidazolil
859 ch2och3 2-CI-fenil 5-metil-1-imidazolil
860 ch2och3 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
861 ch2och3 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
862 ch2och3 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonif)fenil
863 ch2och3 2-F-fenil 1-pirolidinokarbonil
864 ch2och3 2-F-fenil 2-(metilsuIfonil)fenil
865 ch2och3 2-F-fenil 4-morfolino
866 ch2och3 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2’if)fenil
867 ch2och3 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
868 ch2och3 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
869 ch2och3 2-F-fenil 5-metiH -imidazolil
870 ch2och3 2-F-fenil 2-metilsidfonil-1 -imidazolil
871 ch2och3 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
872 ch2och3 2,6-diF-fenil 2-{metilaminosuIfonil)fenil
-396-
873 CH2OCH3 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
874 ch2och3 2,6-diF-fenil 2-{metilsulfonil)fenil
875 CH2OCH3 2,6-diF-fenil 4-morfolino
876 CH2OCH3 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
877 CH2OCH3 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
878 CH2OCH3 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
879 CH2OCH3 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
880 CH2OCH3 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
881 CONH2 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
882 CONH2 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
883 CONH2 fenil 1-pirolidinokarbonil
884 CONH2 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
885 CONH2 fenil 4-morfolino
886 CONH2 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
887 CONH2 fenil 4-morfolinokarbonil
888 CONH2 fenil 2-metil-t -imidazolil
889 CONH2 fenil 5-metil-1-imidazoHI
890 CONH2 fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
891 CONH2 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
892 CONH2 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
893 CONH2 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
894 CONH2 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
895 CONH2 2-piridil 4-morfolino
896 CONH2 2-piridil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
897 conh2 2-piridil 4-morfolinokarbonil
898 conh2 2-piridil 2-metil-1-imidazolil
899 conh2 2-piridil 5-metil-1-imidazolil
900 CONH2 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
901 CONH2 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
902 CONH2 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
903 CONH2 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
904 CONH2 3-piridil 2-(metilsulfonii)fenil
-397-
905 conh2 3-piridil 4-morfolino
906 conh2 3-piridil 2-(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenil
907 conh2 3-piridil 4-morfolinokarbonil
908 conh2 3-piridil 2-metil-1-imidazolil
909 conh2 3-piridil 5-metil-1 -imidazolil
910 conh2 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
911 conh2 2-pirimidil 2-(aminosuifonil)fenil
912 conh2 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
913 conh2 2-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
914 conh2 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
915 conh2 2-pirimidil 4-morfolino
916 conh2 2-pirimidil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-ii)fenil
917 conh2 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
918 conh2 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
919 conh2 2-pirimidil 5-metil-1-imidazolil
920 conh2 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
921 conh2 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenii
922 conh2 5-pirimidil 2-{metilaminosulfonil)fenil
923 conh2 5-pirimidil 1 -pirolidinokarbonil
924 conh2 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
925 conh2 5-pirimidil 4-morfolino
926 conh2 5-pirimidil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
927 conh2 5-pirimidil 4-morfolinokarbonii
928 conh2 5-pirimidil 2-metil-1-imidazolil
929 conh2 5-pirimidil 5-metil-1 -imidazolil
930 conh2 5-pirimidii 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
931 conh2 2-CI-fenil 2-(aminosulfonH)fenil
932 conh2 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
933 conh2 2-CI-fenil 1-pirolidinokarbonil
934 conh2 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
935 conh2 2-CI-fenil 4-morfoiino
936 conh2 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
-398-
937 conh2 2-Ci-feniI 4-morfolinokarbonil
938 conh2 2-CI-fenil 2-metikl-imidazolil
939 conh2 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
940 conh2 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1-imidazolil
941 conh2 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
942 conh2 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
943 conh2 2-F-fenil 1-pirolidinokarbonil
944 conh2 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
945 conh2 2-F-fenil 4-morfolino
946 conh2 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
947 conh2 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
948 conh2 2-F-fenil 2-metil-1 -imidazolil
949 conh2 2-F-fenil 5-metil-1-imidazolil
950 conh2 2-F-fenil 2-metiIsulfonil-1 -imidazolil
951 conh2 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
952 conh2 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
953 conh2 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
954 CONH2 2,6-diF-fenil 2-{metilsulfonil)fenil
955 conh2 2,6-diF-fenil 4-morfolino
956 conh2 2,6-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
957 conh2 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
958 conh2 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
959 conh2 2,6-diF-fenil 5-metil-1-imidazolil
960 conh2 2,6-diF-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
-399Tabela 7
Za vsak primer je DE:
(A) piridin-4-il-CH2, (B) 2-amino-pirimidin-4-il, (C) 6-amino-piridin-2-il, (D) 3-amidino-4-F-fenil ali (E) N-amidino-3-piperidinil.
Primer # A B
1 fenil 2-(aminosulfonil)fenil
2 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
3 fenil 1-pirolidinokarbonil
4 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
5 fenil 4-morfolino
6 fenil 2-(1 '-CF3'tetrazol-2-il)fenil
7 fenil 4-morfolinokarbonil
8 fenil 2-metil-1 -imidazolil
9 fenil 5-metil-1 -imidazolil
10 fenil 2-metiIsulfonil-1 -imidazolil
11 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
12 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
13 2-piridil 1-pirolidinokarbonil
14 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
15 2-piridil 4-morfolino
16 2-piridil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-il)fenil
17 2-piridil 4-morfolinokarbonil
-400-
18 2-piridil 2-metil-1-imidazolil
19 2-piridil 5-metil-1 -imidazolil
20 2-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
21 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
22 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
23 3-piridil 1 -pirolidinokarbonil
24 3-piridil 2-(metilsulfoni1)fenil
25 3-piridil 4-morfolino
26 3-piridil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-il)fenil
27 3-piridil 4-morfolinokarbonil
28 3-piridil 2-metil-1-imidazolil
29 3-piridil 5-metil-1-imidazolil
30 3-piridil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
31 2-pirimidil 2-(amrnosulfonil)fenil
32 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
33 2-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
34 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
35 2-pirimidil 4-morfolino
36 2-pirimidil 2-(l’-CF3-tetrazol-2-il)fenil
37 2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
38 2-pirimidil 2-metil-1 -imidazolil
39 2-pirimidil 5-metil-1-imidazolil
40 2-pirimidil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
41 5-pirimidil 2-(aminosutfonil)fenil
42 5-pirimidii 2-(metilaminosulfonil)fenil
43 5-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
44 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
45 5-pirimidil 4-morfolino
46 5-pirimidil 2-(1 *-CF3-tetrazol-2-ii)fenil
47 5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
48 5-pirimidil 2-metil-1-imidazolil
49 5-pirimidii 5-metil-1 -imidazolil
-401-
50 5-ptrimidiI 2-metilsulfonil-1 -imidazolil·
51 2-CI-fenil 2-{aminosulfonil)fenil
52 2-CI-fenil 2-{metilaminosulfonil)fenil
53 2-CI-fenil 1 -pirolidinokarbonil
54 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
55 2-CI-fenil 4-morfolino
56 2-CI-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
57 2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
58 2-CI-fenil 2-metil-1 -imidazolil
59 2-CI-fenil 5-metil-1 -imidazolil
60 2-CI-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
61 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
62 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
63 2-F-fenil 1-pirolidinokarbonil
64 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
65 2-F-fenil 4-morfolino
66 2-F-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
67 2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
68 2-F-fenil 2-metil-1-imidazolil
69 2-F-fenil 5-metil-1 -imidazolil
70 2-F-fenil 2-metilsulfonil-1 -imidazolil
71 2,6-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
72 2,6-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
73 2,6-diF-fenil 1 -pirolidinokarbonil
74 2,6-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
75 2,6-diF-fenil 4-morfolino
76 2,6-diF-fenil 2-(1 ‘-CF3-tetrazol-2-ii)feniI
77 2,6-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
78 2,6-diF-fenil 2-metil-1 -imidazolil
79 2,6-diF-fenil 5-metil-1 -imidazolil
80 2,6-diF-fenil 2-metilsulfoniI-1 -imidazolil
-402Koristnost
Spojine pričujočega izuma so koristne kot antikoagulanti za zdravljenje ali preprečitev tromboemboličnih motenj pri sesalcih. Izraz tromboembolične motnje, kot je tu uporabljen, vključuje arterialne ali venozne kardiovaskularne ali cerebrovaskulame tromboembolične motnje, vključno, na primer, nestabilno angino, prvi ali povraten miokardijski infarkt, ishemično nenadno smrt, prehoden ishemičen napad, kap, aterosklerozo, venozno trombozo, globoko vensko trombozo, tromboflebitis, arterialno embolijo, koronarno in cerebralno arterialno trombozo, cerebralno embolijo, embolije ledvic in pljučne embolije. Verjetno do antikoaguiantskega učinka spojin pričujočega izuma pride zaradi inhibicije faktorja Xa ali trombina.
Učinkovitost spojin pričujočega izuma, kot inhibitorjev faktorja Xa, smo določili ob uporabi očiščenega humanega faktorja Xa in sintetičnega substrata. Hitrost hidrolize kromogenega substrata S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) s faktorjem Xa smo merili tako v odsotnosti kakor v prisotnosti spojin pričujočega izuma. Hidroliza substrata je rezultirala v sprostitvi pNA, ki smo ga spremljali spektrofotometrično z merjenjem povečanja v absorbanci pri 405 nm. Zmanjšanje v hitrosti spremembe absorbance pri 405 nm v prisotnosti inhibitorja, kaže na inhibicijo encima. Rezultati testa so izraženi kot konstanta inhibicije, Kj.
Določitve faktorja Xa smo naredili v pufru 0.10 M natrijevega fosfata, pH 7.5, vsebujočem 0.20 M NaCI in 0.5% PEG 8000. Michaelisovo konstanto, Km, za hidrolizo substrata smo določili pri 25°C ob uporabi metode Lineweaver-ja in Burk-a. Vrednost K, smo določili tako, da smo pustili 0.2-0.5 nM humani faktor Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) reagirati s substratom (0.20 mM-1 mM) v prisotnosti inhibitorja. Reakcije smo pustili potekati 30 minut in hitrosti (hitrost spremembe absorbance proti času) merili v časovnem okviru od 25-30 minut. Da smo izračunali Kj vrednosti smo uporabili sledečo zvezo:
(v0-vs)/vs = l/(Kj(1+S/Km)) kjer v0 je hitrost kontrole v odsotnosti inhibitorja;
-403vs je hitrost v prisotnosti inhibitorja;
I je koncentracija inhibitorja;
Kj je disociacijska konstanta kompleksa encinvinhibitor;
S je koncentracija substrata;
Km je Michaelisova konstanta.
Ob uporabi zgoraj opisane metodologije smo ugotovili, da Številne spojine pričujočega izuma kažejo Ki vrednost < 10 μΜ in s tem potrdili koristnost spojin pričujočega izuma kot učinkovitih inhibitorjev faktorja Xa.
Antitrombotičen učinek spojin pričujočega izuma lahko nazorno prikažemo na kunčjem arterio-venoznem (AV) obvodnem tromboznem modelu. Pri tem modelu uporabimo kunce, ki tehtajo 2-3 kg, anestezirane z zmesjo ksilazina (10 mg/kg, intramuskularno) in ketamina (50 mg/kg, intramuskularno). S slanico napolnjeno AV obvodno napravo priključimo med stegensko arterialno in stegensko venozno kanilo. AV obvodna naprava je sestavljena iz kosa 6 cm tajgonske cevi, ki vsebuje košček svilene nitke. Kri bo tekla iz stegenske arterije preko AV-obvoda (angl. AV-shunt) v stegensko veno. Izpostavljanje tekoče krvi svileni nitki bo povzročilo tvorbo značilnega trombusa. Po štiridesetih minutah obvod izključimo in svileno nitko, prekrito s trombusom stehtamo. Testni agensi ali sredstva bodo dani (intravensko, intraperitonealno, subkotano ali oralno) pred odprtjem AV obvoda. Odstotek inhibicije tvorbe trombusa določimo za vsako zdravljeno skupino. Vrednosti ID50 (odmerek, ki producira 50% inhibicijo tvorbe trombusa) ocenimo z linearno regresijo.
Spojine s formulo (I) so tudi lahko koristne kot inhibitorji serinskih proteaz, predvsem humanega trombina, plazemskega kalikreina in plazmina. Zaradi njihovega inhibitomega delovanja so te spojine indicirane za uporabo pri preprečevanju ali zdravljenju fizioloških reakcij, strjevanja krvi in vnetja, kataliziranih s prej omenjeno vrsto encimov. Spojine so še posebno koristne kot zdravila za zdravljenje bolezni, ki izvirajo iz zvišane aktivnosti trombina, kot je miokardijski infarkt, in kot reagenti, uporabljeni kot antikoagulanti pri predelovanju krvne plazme za diagnostične in druge komercialne namene.
Za nekatere spojine pričujočega izuma smo pokazali, da so po njihovi zmožnosti, da inhibirajo cepitev substratov z majhnimi molekulami s trombinom v očiščen sistem,
-404direktno delujoči inhibitorji serinske proteaze, trombina. In vitro inhibicijske konstante smo določili po metodi, ki jo je opisal Kettner s sod. v J. Biol. Chem. 265,18289-18297 (1990), tu vključene z referenco. Pri teh testih smo s trombinom posredovano hidrolizo kromogenega substrata S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) spremljali spektrofotometrično. Dodatek inhibitorja k testni zmesi rezultira v zmanjšani absorbanci in kaže na inhibicijo trombina. Humani trombin (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) pri koncentraciji 02 nM v pufru 0.10 M natrijevega fosfata, pH 7.5, 020 M NaCI in 0.5% PEG 6000 smo inkubirali z različnimi koncentracijami substrata, ki so se gibale od 0.20 do 0.02 mM. Po 25 do 30 minutah inkubacije smo aktivnost trombina testirali 2 monitoringom hitrosti povečanja absorbance pri 405 nm, ki se je povečevala zaradi hidrolize substrata. Konstante inhibicije smo dobili iz recipročnih grafičnih prikazov (diagramov) reakcijske hitrosti kot funkcije koncentracije substrata ob uporabi standardne metode Lineweaver-ja in Burk-a. Z uporabo zgoraj opisane metodologije smo ovrednotili precej spojin tega izuma in ugotovili, da so imele Kj manjšo kot 10 gm in s tem potrdili koristnost spojin pričujočega izuma kot učinkovitih inhibitorjev trombina.
Spojine pričujočega izuma lahko damo same ali v kombinaciji z enim ali več dodatnimi terapevtskimi sredstvi. Ta vključujejo druge antikoagulante ali sredstva za inhibicijo koagulacije, antitrombocitna sredstva ali sredstva za inhibicijo trombocitov, inhibitorje trombina, ali trombolitična ali fibrinolitična sredstva.
Spojine damo sesalcu v terapevtsko učinkoviti količini. S terapevtsko učinkovito količino je mišljena količina spojine s formulo I, ki je, ko jo sesalcu damo samo ali v kombinaciji z dodatnim terapevtskim sredstvom tako učinkovita, da prepreči ali izboljša tromboembolično bolezensko stanje ali napredovanje bolezni.
Z dane v kombinaciji ali kombinirana terapija je mišljeno, da spojino s Formulo I in eno ali več dodatnih terapevtskih sredstev hkrati damo sesalcu, ki ga zdravimo. Ko jih damo v kombinaciji, vsako komponento lahko damo istočasno ali zaporedno v kateremkoli vrstnem redu pri različnih časih. Tako vsako komponento lahko damo ločeno, toda Časovno dovolj blizu, tako, da zagotovimo želen terapevtski učinek. Druga antikoagulantska sredstva (ali sredstva za inhibicijo koagulacije), ki se lahko uporabljajo v
-405kombinaciji s spojinami tega izuma, vključujejo varfarin in heparin, kakor tudi druge inhibitorje faktorja Xa, kot so tisti, opisani v zgoraj navedenih objavah pod Ozadje izuma.
Izraz anti-trombocitna sredstva (ali sredstva za inhibicijo trombocitov), kot je tu uporabljen, označuje sredstva, ki inhibirajo delovanje trombocitov, kot z inhibicijo agregacije, adhezije ali granulamega izločanja trombocitov. Taka sredstva vključujejo, toda niso omejena na, različna poznana ne-steroidna proti-vnetna zdravila (NSAID) kot aspirin, ibuprofen, naproksen, sulindak, indometacin, mefenamat, droksikam, diklofenac, sulfinpirazon in piroksikam, vključno z njihovimi farmacevtsko sprejemljivimi solmi aii predzdravili. Od NSAIDS sta prednostna aspirin (acetilsalicilna kislina ali ASA) in piroksikam. Druga primerna anti-trombocitna sredstva vključujejo tiklopidin in tudi njegove farmacevtsko sprejemljive soli ali predzdravila.Tiklopidin je tudi prednostna spojina ker je poznano, da pri uporabi blago deluje na gastrointestinalni trakt. Spet druga primerna sredstva za inhibicijo trombocitov vključujejo llb/llla antagoniste, tromboksan-A2-receptorske antagoniste in inhibitorje tromboksan-A2-sintetaze, kakor tudi njihove farmacevtsko sprejemljive soli ali predzdravila.
Izraz inhibitorji trombina (ali anti-trombinska sredstva), kot je tu uporabljen označuje inhibitorje serinske proteaze, trombina. Z inhibicijo trombina so prekinjeni različni s trombinom posredovani procesi, kot s trombinom posredovana aktivacija trombocitov (to je, na primer, agregacija trombocitov, in/ali granulama sekrecija inhibitorja-1 aktivatorja plazminogena in/ali serotonina) in/ali tvorba fibrina. Številni inhibitorji trombina so strokovnjakom na tem področju poznani in ti inhibitorji so predvideni za uporabo v kombinaciji s pričujočimi spojinami. Taki inhibitorji vključujejo, toda niso omejeni na, boroargininske derivate, boropeptide, heparine, hirudin in argatroban, vključno z njihovimi farmacevtsko sprejemljivimi solmi in predzdravili. Boroargininski derivati in boropeptidi vključujejo N-acetilne in peptidne derivate borove kisline, kot so C-terminalni aaminoborove kisline derivati lizina, omitina, arginina, homoarginina in njihovi odgovarjajoči izotiouronijevi analogi. Izraz hirudin, kot je tu uporabljen, vključuje ustrezne derivate ali analoge hirudina, tu navedene kot hiruloge, kot disulfatohirudin. Boropeptidni inhibitorji trombina vključujejo spojine, opisane v Kettner s sod., U.S. patent št 5,187,157 in evropski patentni prijavi, objavna številka 293 881 A2, katerih razkritja so s tem tu
-406vključena z referenco. Drugi primerni boroargininski derivati in boropeptidni inhibitorji trombina vključujejo tiste, razkrite v PCT prijavi, objavna številka 92/07869 in evropski patentni prijavi, objavna številka 471,651 A2, katerih razkritja so s tem tu vključena z referenco.
Izraz trombolitična (ali fibrinolitična) sredstva (ali trombolitiki ali fibrinolitiki), kot je tu uporabljen, označuje sredstva, ki razkrajajo krvne strdke (trombuse). Taka sredstva vključujejo tkivni aktivator plazminogena, anistreplazo, urokinazo ali streptokinazo, vključno z njihovimi farmacevtsko sprejemljivimi solmi ali predzdravili. Izraz anistreplaza, kot je tu uporabljen, se nanaša na kompleks anizoiliranega streptokinaznega aktivatorja plazminogena, kot je opisano, na primer, v evropski patentni prijavi št. 028, 489, katere razkritje je s tem tu vključeno z referenco. Izraz urokinaza, kot je tu uporabljen, je mišljeno, da označuje tako dvojno kakor enojno verižno urokinazo, zadnja je tu navedena tudi kot prourokinaza.
Dajanje spojin s Formulo I tega izuma v kombinaciji z dodatnim terapevtskim sredstvom lahko daje učinkovito prednost pred spojinami in sredstvi samimi in to prednost lahko daje medtem ko dovoljuje uporabo nižjih odmerkov vsakega izmed njiju. Nižje odmerjanje minimizira možnost stranskih učinkov in s tem zagotavlja zvišano mejo varnosti.
Spojine pričujočega izuma so koristne tudi kot standardne ali referenčne spojine, na primer, kot standard kvalitete ali kontrola pri testih ali preizkusih, ki vključujejo inhibicijo faktorja Xa. Take spojine so lahko zagotovljene v komercialnem kompletu, na primer, za uporabo pri farmacevtski raziskavi, ki vključuje faktor Xa. Na primer, spojino pričujočega izuma bi lahko uporabili kot referenco pri testu, da bi primerjali njeno poznano aktivnost s spojino z nepoznano aktivnostjo. To bi eksperimentatorju zajamčilo, da je bil test pravilno izveden in zagotovilo osnovo za primerjavo, posebno, če je bila testna, spojina derivat referenčne spojine. Kadar bi razvijali nove teste ali protokole, bi spojine po pričujočem izumu lahko uporabili za testiranje njihove učinkovitosti.
Spojine pričujočega izuma lahko uporabimo tudi v diagnostičnih testih, ki vključujejo faktor Xa. Na primer, prisotnost faktorja Xa v nepoznanem vzorcu bi lahko določili z dodatkom
-407kromogenega substrata S2222 k seriji raztopin, ki bi vsebovale testni vzorec in opcijsko eno ali več spojin pričujočega izuma. Če bi opazili produkcijo pNA v raztopinah, ki bi vsebovale testni vzorec, toda ne v prisotnosti spojine pričujočega izuma, potem bi lahko sklepali, da je bil faktor Xa prisoten.
Odmerjanje in formulacija
Spojine tega izuma lahko damo v takih oralnih odmerjenih oblikah kot so tablete, kapsule (od katerih vsaka vključuje formulacije s podaljšanim sproščanjem ali formulacije s časovno določenim sproščanjem), pilule, praški, granule, eliksirji, tinkture, suspenzije, sirupi in emulzije. Lahko jih damo v intravenski (večja pilula ali infuzija), intraperitonealni, subkutani ali intramuskulami obliki, vseh uporabljanih odmerjenih oblikah, ki so običajnim strokovnjakom na farmacevtskem področju dobro poznane. Lahko jih damo same, toda na splošno bodo dane s farmacevtskim nosilcem, izbranim na osnovi izbrane poti dajanja in standardne farmacevtske prakse.
Režim odmerjanja bo za spojine pričujočega izuma seveda variiral odvisno od poznanih faktorjev, kot farmakodinamičnih karakteristik določenega sredstva in njegovega načina in poti dajanja; vrste, starosti, spola, zdravja, zdravstvenega stanja in teže prejemnika; narave in obsega simptomov; vrste hkratnega zdravljenja; pogostosti zdravljenja; poti dajanja, ledvične in jetrne funkcije pacienta in želenega učinka. Zdravnik ali veterinar lahko določi in predpiše učinkovito količino zdravila, potrebnega za preprečitev, odvračanje ali ustavitev napredovanja tromboembolične motnje.
Kot splošno navodilo se bo dnevno oralno odmerjanje vsake aktivne sestavine, kadar jo uporabimo za navedene učinke, gibalo med okoli 0.001 do 1000 mg/kg telesne teže, prednostno med okoli 0.01 do 100 mg/kg telesne teže na dan in najbolj prednostno med okoli 1.0 do 20 mg/kg/dan. Intravensko se bodo najbolj prednostni odmerki gibali od okoli 1 do okoli 10 mg/kg/minuto med konstantno hitrostjo infuzije. Spojine tega izuma lahko damo v posameznem dnevnem odmerku ali celotno dnevno odmerjanje lahko damo v razdeljenih odmerkih dva, tri ali štirikrat na dan.
-408Spojine tega izuma lahko damo v intranazalni obliki preko lokalne uporabe primernih intranazainih vehiklov ali po transdermalnih poteh ob uporabi transdermalnih kožnih obližev. Kadar jih damo v obliki transdermalnega sistema dajanja, bo odmerjanje seveda skozi ves režim odmerjanja prej kontinuimo kot prekinjajoče.
Spojine tipično damo v primesi s primernimi farmacevtskimi razredčili, ekscipienti ali nosilci (tu skupaj navedenimi kot farmacevtski nosilci), primemo izbranimi glede na nameravano obliko dajanja, to je oralne tablete, kapsule, eliksirje, sirupe in podobno in skladno s konvencionalno farmacevtsko prakso.
Na primer za oralno dajanje v obliki tablete ali kapsule lahko aktivno komponento zdravila združimo z oralnim, netoksičnim, farmacevtsko sprejemljivim inertnim nosilcem, kot laktozo, škrobom, sukrozo, glukozo, metil celulozo, magnezijevim štearatom, dikalcijevim fosfatom, kalcijevim sulfatom, manitolom, sorbitolom in podobnimi; za oralno dajanje v tekoči obliki lahko oralne zdravilne komponente združimo z oralnim, netoksičnim, farmacevtsko sprejemljivim inertnim nosilcem, kot etanolom, glicerolom, vodo in podobnimi. Razen tega, kadar je zaželeno ali potrebno lahko v zmes vključimo tudi primerna veziva, lubrikante, dezintegracijska sredstva in barvila. Primerni nosilci vključujejo škrob, želatino, naravne sladkorje, kot glukozo ali beta-laktozo, žitna sladila, naravne ali sintetične gume, kot akacijevo, tragakant ali natrijev alginat, karboksimetilcelulozo, polietilen glikol, voske in podobno. Lubrikanti, ki se uporabljajo v teh odmerjenih oblikah vključujejo natrijev oleat, natrijev stearat, magnezijev stearat, natrijev benzoat, natrijev acetat, natrijev klorid in podobno. Dezintegranti vključujejo, brez omejitve, škrob, metil celulozo, agar, bentonit, ksantansko gumo in podobno.
Spojine pričujočega izuma lahko damo tudi v obliki liposomnih dostavnih sistemov, kot majhne enoslojne mehurčke, velike enoslojne mehurčke in večslojne mehurčke. Liposome lahko tvorimo iz raznolikih fosfolipidov, kot holesterola, stearilamina ali fosfatidilholinov.
Spojine pričujočega izuma lahko tudi spojimo sprimemimi polimeri kot ciljanja zmožnimi nosilci zdravila. Taki polimeri lahko vključujejo poiivinilpirolidon, kopdimer pirana, pdihidroksipropilmetakrilamid-fenol, polihidroksietiiaspartamidfenol, ali polietilenoksid-409polilizin, substituiran s palmitoilnimi ostanki. Nadalje so spojine pričujočega izuma lahko spojene na razred biološko razgradljivih polimerov, ki so koristni pri doseganju nadzorovanega sproščanja zdravila, na primer, polimlečno kislino, poliglikolno kislino, kopolimere polimiečne in poliglikolne kisline, poliepsilon kaprolakton, poiihidroksi butirično kislino, poliortoestre, poliacetale, polidihidropirane, policianoaciiate in zamrežene ali amfipatične blok kopolimere hidrogelov.
Odmerjene oblike (farmacevtski sestavki), ki so primerne za dajanje, lahko vsebujejo od okoli 1 miligram do okoli 100 miligramov aktivne sestavine na odmerjeno enoto. V teh farmacevtskih sestavkih bo aktivna sestavina običajno prisotna v količini od okoli 0.5-95 ut.% glede na celotno težo sestavka.
Želatinske kapsule lahko vsebujejo aktivno sestavino in uprašene nosilce, kot laktozo, škrob, celulozne derivate, magnezijev stearat, stearinsko kislino in podobne. Podobna razredčila lahko uporabimo za izdelavo stisnjenih tablet. Tako tablete kakor kapsule lahko izdelamo kot produkte s podaljšanim sproščanjem, da zagotovimo kontinuimo sproščanje zdravila preko določenega časovnega obdobja. Stisnjene tablete so lahko sladkorno obložene ali filmsko obložene, da prekrijemo kakršenkoli neprijeten okus in zaščitimo tableto pred atmosfero, ali enterično obložene za selektivno dezintegracijo v gastrointestinalnem traktu.
Tekoče odmerjene oblike za oralno dajanje lahko vsebujejo barvila in arome, da jih pacienti bolje sprejmejo.
Na splošno so voda, ustrezno olje, slanica, vodna dekstroza (glukoza) in sorodne sladkorne raztopine in glikoli, kot propilen glikol ali polietilenglikoli, primerni nosilci za parenteralne raztopine. Raztopine za parenteralno dajanje prednostno vsebujejo v vodi topne soli aktivne sestavine, primerna stabilizacijska sredstva, in če je potrebno, puferske substance. Antioksidacijska sredstva, kot natrijev bisulfit, natrijev suifit ali askorbinska kislina, bodisi sama ati kombinirana, so primerna stabilizacijska sredstva. Uporabljajo se tudi citronska kislina in njene soli in natrijeva EDTA. Poleg tega parenteralne raztopine
-410lahko vsebujejo varovalna sredstva, kot benzalkonijev klorid, metil- ali propil-paraben in klorobutanol.
Primerni farmacevtski nosilci so opisani v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mačk Publishing Company, standardnem referenčnem tekstu na tem področju.
Reprezentativne uporabne odmerjene farmacevtske oblike za dajanje spojin tega izuma lahko ponazorimo kot sledi:
Kapsule
Veliko število enotnih kapsul lahko pripravimo s polnjenjem standardnih dvokosovnih trdih želatinskih kapsul, vsake s 100 miligrami uprašene aktivne sestavine, 150 miligrami laktoze, 50 miligrami celuloze in 6 miligrami magnezijevega stearata.
Mehke želatinske kapsule
Lahko pripravimo zmes aktivne sestavine v prebavljivem olju, kot sojinem olju, olju bombaževčevega semena ali olivnem olju in jo injiciramo s pomočjo pozitivne izpodrivne črpalke v želatino, da se tvorijo mehke želatinske kapsule, ki vsebujejo 100 miligramov aktivne sestavine. Kapsule morajo biti sprane in posušene.
Tablete
Tablete lahko pripravimo po konvencionalnih postopkih tako, da je odmerjena enota 100 miligramov aktivne sestavine, 0.2 miligrama koloidnega silicijevega dioksida, 5 miligramov magnezijevega stearata, 275 miligramov mikrokristalinične celuloze, 11 miligramov škroba in 98.8 miligramov laktoze. Primerne obloge lahko nanesemo zato, da izboljšamo okusnost ali preprečimo absorpcijo.
Injekcije
-411Parenteralen sestavek, ki je primeren za dajanje z injekcijo, lahko pripravimo z mešanjem
1.5 ut% aktivne sestavine v 10 vol.% propilen glikola in vode. Raztopino moramo narediti izotonično z natrijevim kloridom in jo steriliziramo.
Suspenzija
Vodno suspenzijo za oralno dajanje lahko pripravimo tako, da vsakih 5 ml vsebuje 100 mg fino porazdeljene aktivne sestavine, 200 mg natrijeve karboksimetil celuloze, 5 mg natrijevega benzoata, 1.0 g sorbitolne raztopine, U.S.P. (ameriška farmakopeja), in 0.025 ml vanilina.
Kjer so spojine tega izuma združene z drugimi antikoagulantskimi sredstvi je, na primer, dnevno odmerjanje lahko okoli 0.1 do 100 miligramov spojine s Formulo I in okoli 1 do 7.5 miligramov drugega antikoagulanta na kilogram pacientove telesne teže. Za tabletno odmerjeno obliko so spojine tega izuma na splošno lahko prisotne v količini od okoli 5 do 10 miligramov na odmerjeno enoto in drugi antikoagulant v količini od okoli 1 do 5 miligramov na odmerjeno enoto.
Kjer so spojine s Formulo I dane v kombinaciji z antitrombocitnim sredstvom je, kot splošno navodilo, tipično dnevno odmerjanje lahko okoli 0.01 do 25 miligramov spojine s Formulo I in okoli 50 do 150 miligramov antitrombocitnega sredstva, prednostno okoli 0.1 do 1 miligram spojine s Formulo I in okoli 1 do 3 miligrame antitrombocitnega sredstva na kilogram pacientove telesne teže.
Kjer so spojine s Formulo I dane v kombinaciji s trombolitičnim sredstvom, je tipično dnevno odmerjanje lahko okoli 0.1 do 1 miligram spojine s Formulo I, na kilogram pacientove telesne teže, in v primeru trombolitičnih sredstev, je običajno odmerjanje trombolitičnega sredstva, kadar je dano samo, lahko zmanjšano za okoli 70-80%, kadar je dano s spojino s Formulo I.
Kjer sta s spojino s Formulo I dani dva ali več prej omenjenih drugih terapevtskih sredstev, na splošno količino vsake komponente v tipičnem dnevnem odmerjanju in tipični
-412odmeqeni obliki lahko zmanjšamo relativno na običajno odmerjanje sredstva, kadar je dano samo, z ozirom na skupni ali sinergistični učinek terapevtskih sredstev, kadar so dana v kombinaciji.
Posebno, kadar so zagotovljena kot posamezna odmerjena enota, obstaja možnost za kemijske interakcije med kombiniranimi aktivnimi sestavinami. Zato, kadar sta spojina s Formulo I in drugo terapevtsko sredstvo združena v posamezni odmerjeni enoti, sta formulirana tako, da čeprav sta sestavini združeni v posamezni odmerjeni enoti, je fizični kontakt med aktivnima sestavinama minimiziran (to je, zmanjšan). Na primer, ena aktivna sestavina je lahko enterično obložena. Z enterično oblogo ene od aktivnih sestavin je možno, ne samo minimizirati stik med združenimi aktivnimi sestavinami, ampak je tudi možno kontrolirati sprostitev ene od teh komponent v gastrointestinalnem traktu, tako da se ena od teh komponent ne sprosti v želodcu, ampak se raje sprosti v črevesju. Ena od teh aktivnih sestavin je tudi lahko obložena z materialom, ki vpliva na podaljšano sproščanje skozi ves gastrointestinalen trakt in tudi služi za minimiziranje fizičnega kontakta med združenima aktivnima sestavinama. Nadalje je komponenta s podaljšanim sproščanjem lahko dodatno enterično obložena, tako da se sproščanje te komponente dogodi samo v črevesu. Spet drug pristop bi vključeval formulacijo kombiniranega produkta, v kateri je ena komponenta obložena s polimerom za podaljšano in/ali enterično sproščanje in druga komponenta je tudi obložena s polimerom, kot so nizkoviskoznostna vrsta hidroksipropil metilceluloze (HPMC) ali drugi primerni materiali kot je v stroki poznano, da bi nadalje ločili aktivni komponenti. Polimerne obloge služijo zato, da tvorijo dodatno oviro interakciji z drugo komponento.
Ti, kakor tudi drugi načini minimiziranja kontakta med komponentami kombiniranih produktov pričujočega izuma, bodisi danih v posamezni odmerjeni obliki ali danih v ločenih oblikah, toda istočasno na enak način, bodo zlahka razvidni strokovnjakom na tem področju, ko bodo enkrat opremljeni s pričujočim razkritjem.
Razumljivo je, da so v luči zgornjih navedb možne številne modifikacije in variacije pričujočega izuma. Zato je potrebno razumeti, da se v obsegu dodanih zahtevkov izum lahko prakticira drugače, kot je tu specifično opisano. \

Claims (22)

  1. ZAHTEVKI
    1. Spojina s formulo I:
    I ali njena stereoizomera ali farmacevtsko sprejemljiva sol, pri čemer;
    obroč M vsebuje, razen J, 0-3 N atome, pod pogojem, da če M vsebuje 2 N atoma, potem R1b ni prisoten, in če M vsebuje 3 N atome, potem nista prisotna R1a in R1b;
    J je N ali NH;
    D je izbran iz CN, C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8 in 8 9 7 8 (CR R )tNR R , pod pogojem, da je D substituiran meta ali para glede na G na E;
    E je izbran iz fenila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila in piperidinila, substituiranih z 1 R;
    alternativno, D-E-G skupaj predstavljajo piridil, substituiran z 1 R;
    R je izbran iz H, halogena, (CH2XOR , C1-4 alkila, OCF3 in CF3;
    G je odsoten ali je izbran iz NHCH2, OCH2 in SCH2, pod pogojem, da ko s je 0, potem je G vezan na ogljikov atom na obroču M;
    Z je izbran iz C-m alki lena, (CH2)rO(CH2)r> (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CHaJjCiOJOiCH^r, (ΟΗ^^ΟΧΟΗ^, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (0Η2)γΝΠ30(Ο)(ΟΗ2)γ, (CH2)fOC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)NR3(CH2)r,
    -414(CH2)rNR3C{O)O(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r, (ΟΗ2),δ(Ο)ρ(ΟΗ2)Γ, (CH2)rSO2NR3(CH2)r, (CH2)rNR3SO2(CH2)rin (CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r, pod pogojem, da Z ne tvori N-N, N-O, N-S, NCH2N, NCH2O ali NCH2S vezi z obročem M ali skupino A;
    Ria in R1D sta neodvisno odsotna ali izbrana iz -(CH2)rR , NCH2R , OCH2R , SCH2R1, N(CH2)2(CH2)tR1', OiCH^CH^R1' in S(CH2)2(CH2)tR1, ali združena, da se tvori 5-8 členski nasičen, delno nasičen ali nenasičen obroč, substituiran z 0-2 R , in ki vsebuje od 0-2 heteroatoma, izbrana iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S;
    R1' je izbran iz H, _3 alkila, halo, (CF2)rCF3, OR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2),CO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)fOR2, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b,
    NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2b C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, karbocikličnega ostanka, substituiranega z 0-2 R , in 5-10 členskega heterocikličnega sistema, vsebujočega od 1-4 heteroatome, izbrane iz skupine, ki je 4 sestavljena iz N, O in S, substituiranega z 0-2 R ;
    1 *· 2h 2 2h 2h 2 2e
    R1 je izbran iz H, C(O)R , C{O)NR R , S(O)R , S(O)2R in SO2NRR;
    2
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, CF3, C-j.g alkila, benzila, C3-6 karbocikličnega 4b ostanka, substituiranega z 0-2 R , in 5-6 členskega heterocikličnega sistema, vsebujočega od 1 -4 heteroatome, izbrane iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S, 4b substituiranega z 0-2 R ;
  2. 2a
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, CF3, C-|.6 alkila, benzila, C3-g karbocikličnega 4b ostanka, substituiranega z 0-2 R , in 5-6 členskega heterocikličnega sistema, vsebujočega od 1-4 heteroatome, izbrane iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S, 4b substituiranega z 0-2 R ;
    2H
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, C-|_4 alkoksi, C-|.6 alkila, benzila, C3_g 4b karbocikličnega ostanka, substituiranega z 0-2 R , in 5-6 členskega
    -415heterocikličnega sistema, vsebujočega od 1 -4 heteroatome, izbrane iz skupine, ki je 4b sestavljena iz N, O in S, substituiranega z 0-2 R ;
    2c
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, OH, C-|_4 alkoksi, C1-6 alkila, benzila, 03.5 4b karbocikličnega ostanka, substituiranega z 0-2 R , in 5-6 členskega heterocikličnega sistema, vsebujočega od 1-4 heteroatome, izbrane iz skupine, ki je 4b sestavljena iz N, O in S, substituiranega z 0-2 R ;
    2 2a alternativno se R in R združita, da se tvori 5 ali 6 členski nasičen, delno nasičen ali 4b nenasičen obroč, substituiran z 0-2 R , ki vsebuje od 0-1 dodaten heteroatom, izbran iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S;
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, C1-4 alkila in fenila;
  3. 3a
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, C1-4 alkila in fenila;
    A je izbran iz:
    C3-10 karbocikličnega ostanka, substituiranega z 0-2 R , in
    5-10 členskega heterocikličnega sistema, vsebujočega od 1-4 heteroatome, izbrane 4 iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S, substituiranega z 0-2 R ;
    B je izbran iz:
    Χ-Υ, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NR2C(=NR2)NR2R2a,
    C3.10 karbocikličnega ostanka, substituiranega z 0-2 R , in
    5-10 členskega heterocikličnega sistema, vsebujočega od 1-4 heteroatome, izbrane iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S, substituiranega z 0-2 R ;
    X je izbran iz C-1-4 alkilena, -CR2(CR2R2b)(CH2)r, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR1r2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-> -CR2R2aC(O)-, -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-,
    -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-,
    -416-OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aOin-OCR2R2a-;
    Y je izbran iz:
    2 2a (CH2)rNR R , pod pogojem, da Χ-Υ ne tvori N-N, O-N ali S-N vezi,
  4. 4a
    C3-10 karbocikličnega ostanka, substituiranega z 0-2 R , in
  5. 5-10 členskega heterocikličnega sistema, vsebujočega od 1 -4 heteroatome, izbrane 4a iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S, substituiranega z 0-2 R ;
    4 2
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz =0, (CH2)rOR , halo, C1-4 alkila, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a,
    O 9 Oa 9 9 Oo 9 9a 9 9 9a
    CH(=NR )NR R , NHC(=NR )NR R , SO2NR R , NR SO2NR R , NR2SO2-C1^ alkila, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1, 0CH2R1, SCH2R1, N(CH2)2(CH2)tR1*, O(CH2)2(CH2)tR1,in S(CH2)2(CH2)tR1, alternativno je en R 5-6 členski aromatski heterocikel, vsebujoč od 1-4 heteroatome, izbrane iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S;
    4a 2
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz =0, (CH2),OR , halo, C1-4 alkila, -CN, NO2,
    9 9a 9h 9 9h 9 9a 9 9 9a (CH2)rNR R (CH2)rC(O)R , NR C(O)R , C(0)NR R , NR C(0)NR R , CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C-|_4 alkila, NR^C^R5 S(O)pR5 in (CF2)rCF3;
    alternativno je en R 5-6 členski aromatski heterocikel, vsebujoč od 1-4 heteroatome, 5 izbrane iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S, substituiran z 0-1 R ;
    4b 3
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz =0, (CH2)rOR , halo, C-j.4 alkila, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, nA^JR38, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, NH3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-Ci-4 alkila, NR3SO2CF3, NR3SO2-fenila, S(O)pCF3, S(0)p-C-|_4 alkila, S(O)p-fenila in (CF2)rCF3;
    -4175 6
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, C-j.g alkila, fenila, substituiranega z 0-2 R , in 6 benzila, substituiranega z 0-2 R ;
  6. 6 2
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, OH, (CH2)rOR , halo, C1.4 alkila, CN, NO2, ? 9h 9 Oh 9 o 9a (CH2)rNR R , (CH2)rC(O)R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a in NR2SO2C1.4 alkila;
    R7 je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, OH, C-|_6 alkila, C-).6 alkilkarbonila, C1-6 alkoksi, C j.4 alkoksikarbonila, (CH2)n-fenila, Cg_iQ ariloksi, Οβ-ΐο ariloksikarbonila, Cg.io arilmetilkarbonila, C1.4 alkilkarboniloksi C 1.4 alkoksikarbonila, Cg-io arilkarboniloksi C·).4 alkoksikarbonila, C-i-6 alkilaminokarbonila, fenilaminokarbonila in fenil C-j-4 alkoksikarbonila;
    g
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, C-j-6 alkila in (CH2)n-feaila;
  7. 7 8 alternativno se R in R združita, da se tvori 5 ali 6 členski nasičen obroč, ki vsebuje od ΟΙ dodaten heteroatom, izbran iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S;
    g
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, Ci_e alkila in (CH2)n-fenila;
    n je ob vsaki navzočnosti izbran iz 0,1, 2 in 3;
    m je ob vsaki navzočnosti izbran iz 0,1 in 2;
    p je ob vsaki navzočnosti izbran iz 0,1 in 2;
    r je ob vsaki navzočnosti izbran iz 0,1,2 in 3;
    s je ob vsaki navzočnosti izbran iz 0,1 in 2; in t je ob vsaki navzočnosti izbran iz 0 in 1;
    -418pod pogojem, da D-E-G-(CH2)s- in -Z-A-B nista oba benzamidina.
    2. Spojina po zahtevku 1, pri čemer ima spojina formule la-lh;
    pri čemer sta skupini D-E- in -Z-A-B vezani na sosednja atoma na obroču;
    Z je izbran iz CH2O, OCH2, CH2NH, NHCH2, C(O), CH2C{0), C(O)CH2, NHC(O), C(O)NH, CH2S(O)2, S(O)2(CH2), SO2NH in NHSO2, pod pogojem, da Z ne tvori NN, N-O, NCH2N ali NCH2O vezi z obročem M ali skupino A;
    A je izbran iz enega od sledečih karbocikiičnih in heterocikličnih sistemov, ki so 4 substituirani z 0-2 R ;
    fenila, piperidinila, piperazinila, piridila, pirimidila, furanila, morfolinila, tiofenila, pirolila, pirolidinila, oksazolila, izoksazolila, tiazolila, izotiazolila, pirazoliia, imidazolila, oksadiazolila, tiadiazolila, triazolila, 1,2,3-oksadiazolila, 1,2,4oksadiazolila, 1,2,5-oksadiazolila, 1,3,4-oksadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5triazolila, 1,3,4-triazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, indolila, benzimidazolila,
    -419benzoksazolila, benztiazolila, indazolila, benzizoksazolila, benzizotiazolila in izoindazolila; B je izbran iz: Υ, Χ-Υ, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a in NR2C(=NR2)NR2R2a
    9 2 2a 9 2a
    X je izbran iz alkiiena, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR (NR R -C(O)CR R -,
    -CR2R2aC(O), -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-,
    -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, 9 9a 9 - 9 9a 9 9a
    -CR R NR -, O, -CR R O- in -OCR R -;
    2 2a
    Y je NR R , pod pogojem, da Χ-Υ ne tvori N-N ali O-N vezi;
    alternativno je Y izbran iz enega od sledečih karbocikličnih in heterocikličnih sistemov, ki 4a so substituirani z 0-2 R ;
    ciklopropila, ciklopentila, cikloheksila, fenila, piperidinila, piperazinila, piridila, pirimidila, furanila, morfolinila, tiofenila, piroliia, piroiidinila, oksazolila, izoksazolila, izoksazolinila, tiazolila, izotiazolila, pirazoiila, imidazolila, oksadiazolila, tiadiazoiila, triazoiiia, 1,2,3-oksadiazolila, 1,2,4-oksadiazolila, 1,2,5-oksadiazolila, 1,3,4oksadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, indolila, benzimidazolila, benzoksazolila, benztiazolila, indazolila, benzizoksazolila, benzizotiazolila in izoindazolila;
    alternativno je Y izbran iz sledečih bicikličnih heteroarilnih obročnih sistemov:
    -420K je izbran iz O, S, NH in N.
    3. Spojina po zahtevku 2, spojina ima formule lla-llt pri čemer;
    Z je izbran iz C(O), CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O), C(O)NH, C(O)N(CH3), CH2S(O)2, S(O)2(CH2), SO2NH in NHSO2, pod pogojem, da Z ne tvori N-N ali NCH2N vezi z obročem M ali skupino A.
    4. Spojina po zahtevku 3, pri čemer;
    E je fenil, substituiran z R, ali 2-piridil, substituiran z R;
    D je izbran iz NH2, C(O)NH2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NHCH3, CH(CH3)NH2 in C(CH3)2NH2, pod pogojem, da je D substituiran meta ali para glede na obroč M na E; in,
    R je izbran iz H, OCH3> Cl in F.
    5. Spojina po zahtevku 4, pri čemer,
    -421D-E je izbran iz 3-aminofenila, 3-amidinofenila, 3-aminometilfenila, 3-aminokarbonilfenila, 3-(metilaminometil)fenila, 3-(1-aminoetii)fenila, 3-(2-amino-2-propil)fenila, 4-kloro-3aminofenila, 4-kloro-3-amidinofenila, 4-kloro-3-aminometilfenila, 4-kloro-3(metiiaminometil)fenila, 4-fluoro-3-aminofenila, 4-fluoro-3-amidinofenila, 4-fluoro-3aminometilfenila, 4-fluoro-3-(metilaminometil)fenila, 6-aminopirid-2-ila, 6amidinopirid-2-iia, 6-aminometilpirid-2-ila, 6-aminokarbonilpirid-2-iia, 6(metilaminometil)pirid-2-iia, 6-(1-aminoetil)pirid-2-ila in 6-(2-amino-2-propil)pirid-2ila.
    6. Spojina po zahtevku 3, pri čemer;
    Z je C(O)CH2 in CONH, pod pogojem, da Z ne tvori N-N vezi s skupino A;
    A je izbran iz fenila, piridila in pirimidila in je substituiran z 0-2 R ; in,
    B je izbran iz Χ-Υ, fenila, piroiidino, morfolino, 1,2,3-triazolila in imidazolila, in je 4a substituiran z 0-1 R ;
    4 2 2 2a
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz OH, (CH2)rOR , halo, C1-4 alkila, (CH2)rNR R in (CF2)fCF3;
    R43 je izbran iz C^ alkila, CF3, S(O)pR4 5, SO2NR2R2a in 1-CF3-tetrazol-2-ila;
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, C1-6 alkila, fenila in benzila;
    Xje CH2 ali C(O); in,
    Y je izbran iz piroiidino in morfolino.
    7. Spojina po zahtevku 6, pri čemer;
    . -422A je izbran iz skupine: fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirimidil, 2-CI-fenil, 3-CI-fenil, 2-F-fenil, 3F-fenil, 2-metilfenil, 2-aminofenil in 2-metoksifenil; in,
    B je izbran iz skupine: 2-CF3-fenil, 2-{aminosulfonil)fenil, 2-(metilaminosulfonil)fenil, 2(dimetilaminosulfonil)fenil, 1-pirolidinokarbonil, 2-(metilsulfoniI)fenil, 4-morfolino, 2(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenil, 4-morfolinokarbonil, 2-metil-1-imidazolil, 5-metil-1imidazolil, 2-metilsulfonil-1 -imidazolil in 5-metil-1,2,3-triazolil.
  8. 8. Spojina po zahtevku 3, pri čemer;
    E je fenil, substituiran z R, ali 2-piridil, substituiran z R;
    D je izbran iz NH2, C(O)NH2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NHCH3, CH(CH3)NH2 in C(CH3)2NH2, pod pogojem, da je D substituiran meta ali para glede na obroč M na E; in,
    R je izbran iz H, OCH3, Cl in F;
    Z je C(O)CH2 in CONH, pod pogojem, da Z ne tvori N-N vezi s skupino A;
    A je izbran iz fenila, piridila in pirimidila, in je substituiran z 0-2 R ; in,
    B je izbran iz Χ-Υ, fenila, pirolidino, morfolino, 1,2,3-triazolila in imidazolila, in je 43 substituiran z 0-1 R ;
    4 2 2 2a
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz OH, (CH2)rOR , halo, C-j^. alkila, (CH2)rNR R in (CF2)jCF3;
    R43 je izbran iz C-| .4 alkila, CF3, S(O)pR4 5, SO2NR2R2a in 1-CF3-tetrazol-2-ila;
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, C-|.6 alkila, fenila in benzila;
    -423X je 0Η2 ali C(0); in,
    Y je izbran iz pirolidino in morfolino.
  9. 9. Spojina po zahtevku 8, pri čemer;
    D-E je izbran iz 3-aminofenila, 3-amidinofenila, 3-aminometilfenila, 3-aminokarbonilfenila, 3-(metilaminometil)fenila, 3-(1-aminoetil)fenila, 3-(2-amino-2-propil)fenila, 4-kioro-3aminofenila, 4-kloro-3-amidinofenila, 4-kloro-3-aminometilfenila, 4-kloro-3(metiiaminometil)fenila, 4-fluoro-3-aminofenila, 4-fluoro-3-amidinofeniia, 4-fluoro-3aminometilfenila, 4-fluoro-3-(metilaminometil)fenila, 6-aminopirid-2-ila, 6amidinopirid-2-ila, 6-aminometilpirid-2-ila, 6-aminokarbonilpirid-2-iia, 6(metilaminometil)pirid-2-ila, 6-(1 -aminoetil)pirid-2-ila, 6-(2-amino-2-propil)pirid-2-ila;
    A je izbran iz skupine: fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirimidil, 2-CI-fenil, 3-CI-fenil, 2-F-fenil, 3F-fenil, 2-metilfenil, 2-aminofenil in 2-metoksifenil; in,
    B je izbran iz skupine: 2-CF3-fenil, 2-(aminosulfonil)fentl, 2-(metilaminosulfonil)fenif, 2(dimetiiaminosulfonil)fenil, 1-pirolidinokarbonil, 2-(metilsulfonil)fenil, 4-morfolino, 2(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenil, 4-morfolinokarbonil, 2-metil-1-imidazolil, 5-metil-1imidazolil, 2-metilsulfonil-1-imidazolil in 5-metil-1,2,3-triazolil.
  10. 10. Spojina po zahtevku 9, pri čemer ima spojina formulo Ha.
  11. 11. Spojina po zahtevku 9, pri čemer ima spojina formulo IIb.
  12. 12. Spojina po zahtevku 9, pri čemer ima spojina formulo Ilc.
  13. 13. Spojina po zahtevku 9, pri čemer ima spojina formulo Ud.
  14. 14. Spojina po zahtevku 9, pri čemer ima spojina formulo lle.
    -42415. Spojina po zahtevku 9, pri čemer ima spojina formulo llf.
  15. 16. Spojina po zahtevku 3, pri čemer;
    D je izbran iz C(=NR8)NR7R9, C(O)NR7R8, NR7R8 in CH2NR7R8, pod pogojem, da je D substituiran meta ali para glede na obroč M na E;
    E je fenil, substituiran z R, ali piridil, substituiran z R;
    R je izbran iz H, Cl, F, OR3, CH3, CH2CH3, OCF3 in CF3;
    Z je izbran iz C(O), CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O) in C(O)NH, pod pogojem, da Z ne tvori N-N vezi z obročem M ali skupino A;
    R1a in R1b sta neodvisno odsotna ali izbrana iz
    -(CH2)rR1', NCH2R1, OCH2R1, SCH2R1, NiCH^CH^R1’,
    O(CH2)2(CH2)tR1 in S(CH2)2(CH2XR1, ali združena, da se tvori 5-8 členski 4 nasičen, delno nasičen ali nenasičen obroč, substituiran z 0-2 R , in ki vsebuje od 0-2 heteroatoma, izbrana iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S;
    1‘ 2 2 2a
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, C-|-3 alkila, halo, (CF2)rCF3, OR , NR R , C(O)R2c, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C{O)R2b, NR2C(O)2R2b,
    9 9-a 9 9a 9 9h
    C(O)NR R , SO2NR in NR SO2R ;
    A je izbran iz enega od sledečih karbocikličnih in heterocikličnih sistemov, ki so 4 substituirani z 0-2 R ;
    fenila, piperidinila, piperazinila, piridila, pirimidila, furanila, morfolinila, tiofenila, piroiila, pirolidinila, oksazolila, izoksazolila, tiazoliia, izotiazolila, pirazolUa in imidazolila;
    B je izbran iz: Υ, Χ-Υ, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a in NR2C(=NR2)NR2R2a;
    -425X je izbran iz CH2, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(0)-, -C(=NR)-, -CH(NR2R2a)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2- in O;
    9 pa
    Y je NR R , pod pogojem, da Χ-Υ ne tvori N-N aii O-N vezi;
    alternativno je Y izbran iz enega od sledečih karbocikiičnih in heterocikličnih sistemov, ki 4a so substituirani z 0-2 R ;
    fenila, piperidinila, piperazinila, piridila, pirimidila, furanila, morfoliniia, tiofenila, piroliia, piroiidinila, oksazolila, izoksazoliia, izoksazolinila, tiazolila, izotiazolila, pirazolila, imidazolila, oksadiazolila, tiadiazolila, triazolila, 1,2,3-oksadiazolila, 1,2,4oksadiazolila, 1,2,5-aksadiazoiila, 1,3,4-oksadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5triazolila in 1,3,4-triazolila;
    4 2 2a
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz =0, OH, Cl, F, C1.4 alkila, (CH2)rNR R ,
    9h 9 9h 9 9a (CH2)rC(O)R NR C(O)R , C(O)NR R , CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2-C1.4alkila, NR2SO2R5, S(O)pR5 in (CF2)rCF3;
    4a 2 2a
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz =0, OH, Cl, F, C1-4 alkila, (CH2)rNR R , (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4 alkila, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3 in I-CF3tetrazol-2-ila;
    5 6
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, C-j-6 alkila, fenila, substituiranega z 0-2 R , in benzila, substituiranega z 0-2 R ;
    e O
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, =0, OH, OR , Cl, F, CH3, CN, N02, 9 90 9h 9 9h (CH2)rNR R , (CH2)rC(O)R , NR C(O)R , CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2 in SO2NR2R2a;
    R7 je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, OH, C-|_g alkila, C-|.6 alkilkarboniia, C-j.6 alkoksi, C V4 alkoksikarbonila, benzila, Cg_io ariloksi, Cg-10 ariloksikarbonila, C5.10
    -426arilmetilkarbonila, C1-4 alkilkarboniloksi C1-4 alkoksikarbonila, Cg-io arilkarboniloksi C1.4 alkoksikarbonila, C-|.q alkilaminokarbonila, fenilaminokarbonila in fenil C1-4 alkoksikarbonila;
    p
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, C-f-6 alkila in benzila; in
    7 8 alternativno se R in R združita, da se tvori morfolino skupina; in,
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, C-j-6 alkila in benzila.
  16. 17. Spojina po zahtevku 16, pri čemer;
    E je fenil, substituiran z R, ali 2-piridil, substituiran z R;
    R je izbran iz H, Cl, F, OCH3, CH3, OCF3 in CF3;
    Z je izbran iz C(O)CH2 in C(O)NH, pod pogojem, da Z ne tvori N-N vezi s skupino A;
    R1a je izbran iz H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2C C(O)NR2R2a in SO2NR2R2a;
    R1b je izbran iz H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2C, C(O)NR2R2ain SO2NR2R2a;
    A je izbran iz enega od sledečih karbocikiičnih in heterocikličnih sistemov, ki so 4 substituirani z 0-2 R ;
    feniia, piridila, pirimidila, furanila, tiofenila, pirolila, oksazolila, izoksazolila, tiazolila, izotiazoliia, pirazolila in imidazolila;
    B je izbran iz: Y in Χ-Υ;
    -4279 9 9h 9 9a 9
    X je izbran iz CH2, -CR (CR R )-, -C(0)-, -C(=NR)-, -CH(NRR)-, -C(O)NR -NR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2- in O;
    2 2a
    Y je NR R , pod pogojem, da Χ-Υ ne tvori N-N ali O-N vezi;
    alternativno je Y izbran iz enega od sledečih karbocikličnih in heterocikličnih sistemov, ki 4a so substituirani z 0-2 R ;
    fenila, piperidinila, piperazinila, piridila, pirimidila, furanila, morfolinila, tiofenila, piroiila, pirolidinila, oksazolila, izoksazolila, izoksazolinila, tiazolila, izotiazoliia, pirazolila, imidazolila, oksadiazolila, tiadiazolila, triazolila, t ,2,3-oksadiazolila, 1,2,4oksadiazolila, 1,2,5-oksadiazolila, 1,3,4-oksadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5triazolila in 1,3,4-triazolila;
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, CF3, CH3, benzila in fenila;
    2a
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, CF3, CH3, benzila in fenila;
    R2b je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, OCH3, CH3, benzila in fenila;
    2c
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, OH, OCH3, CH3, benzila in fenila;
    2 2a alternativno se R in R združita, da se tvori 5 ali 6 členski nasičen, delno nenasičen ali nenasičen obroč, ki vsebuje od 0-1 dodaten heteroatom, izbran iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S;
    3
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, CH3, CH2CH3 in fenila;
    3a
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, CH3, CH2CH3 in fenila;
    4 9 9a p Oa
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz OH, Cl, F, CH3, CH2CH3, NR R , CH2NR R , C(O)R2b, NR2C(O)R2b, CiOJNRV3 in CF3;
    -428R4a je ob vsaki navzočnosti izbran iz OH, Cl, F, CH3, CH2CH3, NR2R2a, CH2NR2R2a, C{O)R2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)pR5, CF3 in 1-CF3-tetrazol-2-ila;
    5 6
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, C-|_6 alkila, fenila, substituiranega z 0-2 R , in θ
    benzila, substituiranega z 1 R ;
    R6 je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, OH, OCH3, Cl, F, CH3, CN, NO2, NR2R2a, p θα p pa
    CH2NR R in SO2NR R ;
    R7 je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, OH, C-j.3 alkila, Cj.3 alkilkarbonila, C1-3 alkoksi, C-|_4 alkoksikarbonila, benzila, fenoksi, fenoksikarbonila, benzilkarbonila, C-j.4 alkilkarboniloksi, C1.4 alkoksikarbonila, fenilkarboniloksi C1.4 alkoksikarbonila, Cialkilaminokarbonila, fenilaminokarbonila in fenil C1.4 alkoksikarbonila;
    g
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, CH3 in benzila; in,
    7 8 alternativno se R in R združita, da se tvori morfolino skupina;
    g
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, CH3 in benzila.
  17. 18. Spojina po zahtevku 17, pri čemer
    R1a je odsoten ali je izbran iz H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b,
    C{O)NR2R2a, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2C, CH2C(O)R2c in P Pfl
    SO2NR R ;
    R1b je odsoten ali je izbran iz H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NI^R23, S(O)pR2b,
    C(O)NR2R2a, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2b, CH2C{O)R2b in
    9 Pa SO2NR R ;
    -429A je izbran iz enega od sledečih karbocikličnih in heterocikličnih sistemov, ki so 4 substituirani z 0-2 R ;
    fenila, piridila in pirimidila;
    B je izbran iz: Y in Χ-Υ;
    X je izbran iz -C(O)- in O;
    2 2a
    Y je NR R , pod pogojem, da Χ-Υ ne tvori O-N vezi;
    alternativno je Y izbran iz enega od sledečih karbocikličnih in heterocikličnih sistemov, ki 4St so substituirani z 0-2 R ;
    fenila, piperazinila, piridila, pirimidila, morfolinila, pirolidinila, imidazolila in 1,2,3-triazolila;
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, CF3, CH3, benzila in fenila;
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz H, CF3, CH3, benzila in fenila;
    R2b je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, OCH3, CH3, benzila in fenila;
    2c
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3, OH, OCH3, CH3, benzila in fenila;
    2 2a alternativno se R in R združita, da se tvori obročni sistem, izbran iz pirolidinila, piperazinila in morfolino;
    R4 je ob vsaki navzočnosti izbran iz Cl, F, CH3, NR2R2a in CF3;
    4a ? ?a 5
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz Cl, F, CH3, SO2NR R , S(O)pR in CF3; in,
    R je ob vsaki navzočnosti izbran iz CF3 in CH3.
    -43019. Spojina po zahtevku 1, pri čemer je spojina izbrana iz skupine?
    1 -(3-arnidinofenil)-2-[(2'-aminosulfonil-f1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]piroJa;
    1 -(3-amidinofenil)-2-[(2'-terc-butiiaminosulfonii-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirota;
    1 -(3-amidinofenil)-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)-aminokarbonii]-4-bromopirola;
    1-(3-amidinofenii)-2-[[5-(2'-aminosulfonilfen-1-il)piridin-2-ii]-aminokarbonil]pirola;
    1 -benzil-3-[(2'-aminosulfonil-[1 ,rj-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-(3-amidinofenil)pirola;
    1 -benzil-3-[(2‘-terc-butilaminosulfonil-[1 ,r]-bifen-4-il)aminokarboniiJ-4-(3amidinofenil)pirola;
    1 -(3-amidinofenil)-4-[(2’-aminosulfonil-{1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-imidazola; '
    1 -(3-amidinofenil)-4-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-imidazola;
    1 -(3-amidinofenil)-2-[(2'-aminosulfonii-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-imidazola;
    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2’-aminosuifonil-[1,1 ']-bifen-4-ii)aminokarbonii3pirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonii-[1 J ']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-((2'-(5-CF3-tetrazolil)-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil)pirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonii]-4-kloro-3-metilpirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-((2'-t-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil)-3-trifluorometil pirazola;
    -4311 -(3-amidinofenil)-4-metoksi-5-((2,-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonH)-3trifluorometii-pirazola;
    1-(3-amidinofeni0-3-metil-5-(4'-(imkiazol-1-il-fenil)aminokarbonil)pirazoIa;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(2-sulfonilmetil)fenoksifenil)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)metilkarbonil]pirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil}-1,2,3-triazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-((2‘-trifluorometil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarboni)]tetrazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-((2'-aminosulfonii-3-kloro-[1,1 ']-bifen-4-il)metiltio)tetrazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-kloro-[1,1 ']-bifen-4-il)metilsulfoksid]tetrazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonii-3-kloro-[1,1 *]-bifen-4-ii)metilsulfonil]tetrazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonii-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokaibonil]tetrazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-2-[[5-(2,-aminosulfonilfenil-1 -il)piridin-2-il]aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-2-[[5-(2‘-arriinosulfonitfenil-1 -il)pirimidin-2-ilJaminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-2-kloro-[1 ,1 ‘j-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
    -4321 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-2-fluoro-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-4'-fluoro-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonii]pirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-trifiuorornetii-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-amidi noten il)-3-metil-5-[(3-kloro-2'-trifluorometil-[1,1'}-bifen-4il)aminokarbonii]pirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-2‘-trifluorometil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonii]pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-2-[[5-(2'-trifluorometilfenil-1 -it)piridin-2-il]aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-amidinoienil)-3-metil-5-[(2'-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-((3-kloro-2*-fluoro-[1,1 ']-btfen-4-ii)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2‘-metilsulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola;
    1 -{3-amid«nofenil)-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)(N'metil)aminokarbonil]pirazo!a;
    1 -(3-amid«nofenil)-3-n-butil-5-[(2'-aminosulfonil-[1 ,r]-bifen-4-il)aminokarbonii]pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-n-butil-5-[((2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il)aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-n-butil-5-[((2'-trifluorometilfenil-1-il)piridin-2-il)-aminokart)onil]pirazola;
    -433i -(3-amidinofenil)-5-[(2‘-metilsuifonil-[1 ,r]-bifen-4-il)aminokarbonii]-3-trifluorornetilpirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokartx>nil]-3-trifluorometilpirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-4-metoksi-5-((2‘-trifluorornetil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil)-3trifluorometil-pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-trifluorometitfenil)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-amidinofenilH-metil-5-[(2'-amincsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-imidazola;
    1 -(3-amidinofenii)-5-[((2’-aminosulfonilfenil-1 -fl)piridin-2-il)-aminokarbonil]-1,2,3-triazola;
    1 -{3-amidinofenil)-5-[(2*-trifluorometil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-1,2,3-triazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluorometil-1,2,4 triazola;
    3-metii-1-(3-amidinofenil)-5-(4'-(4-kiorofenil)triazol-2,-il)aminokarbonil)pirazola;
    1 -(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2,-trifluorometilsulfid-[1 ,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2'-trifluorometilsulfoksid-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-amidino)fenii-3-metil-5-[(2’-trifluorometilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazoia;
    1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4'-(karboksimetil)fenilaminokarbonil]pirazola;
    -4341 -(3-amidino)feni(-3-metil-5-[4,-(N,N-dimetilaminokarbonii)fenilaminokarbonil]pjrazola;
    l-CS-amidinojfenil-S-metil-S-fA-iNN-dimetilaminosulfoniljfenilaminokarboniljpirazola;
    1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4‘-terc-butilaminosulfonilfenil)aminokarbonil]pirazol€L
    1-(3-amtdino)fenil-3-metil-5-[(4’-aminosulfonilfenil)aminokart)onil]pirazola;
    1-(3-amidino)fenil-3-metiI-5-[(4,-trifluorometilfenil)-aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-amidino)fenil-3-mett-5-[(4’-benzilsulfoniipiperidil)-aminokarboniI]pirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-N-metilaminokarbonil]-3-metilpirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(4'-fluoro-[1,1 ']-bifen -4-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2‘-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-metil-pirazola;
    l-iS-cianofentO-S-ttS-C^-aminosulfonilfeniOpiridin^-illaiTiinokarbonill-a-metil-pirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2‘-trifluorometil-[1 J ']-bifen-4-il]aminokarbonil]-3-metil-pirazola;
    1 -/3-aminokarbonilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il]aminokarbonil]-3-metilpirazola; in
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil)-3-kloro-[1,1 ']-bifen-4-il]aminokarbonil]-3~metilpirazoia;
    in farmacevtsko sprejemljive soli.
    -43520. Spojina po zahtevku 1, pri čemer je spojina izbrana iz skupine:
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2’-trifluorometil)-3-kloro-[1,1 ']-bifen-4-il]aminokarbonii]-3metilpirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-n-butilpirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2‘-trifluorometii-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-n-butilpirazola;
    1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2‘-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-n-butiipirazola;
    1-(3-amidinofenil)-5-[(2,-trifluorometil-[i,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluorometil-4metoksipirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluorometii-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifiuorometilpirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-sulfonilmetiI-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonii]-3-trifluorometilpirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2,-aminosulfonil-3-bromo-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazoia;
    1 -(3-aminokarbonilfenii)-5-[(2'-aminosulfonil-3-bromo-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarboniI]-3metil-pirazola;
    1 -(S-amidinofenilj-S-metil-S-j^-aminosulfonil-D ,1‘]-bifen-4-il)metilkarbonil]pirazola;
    1-(3-arninokarbonitfenil)-5-[5-[(2'-aminosulfonilfen-t-it)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-metil· pirazola;
    -4361 -(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-t-butilaminosulfoniifenil)pirimidin-2-il]aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2’-aminosulfonilfenil)pinmidin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazola;
    1-(3-aminokarboniifenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazola;
    1-(3-cianofenil)-5-[(4'-(imidazol-1-ii)fenil)aminokarbonil]-3-trifluorometil-pirazola;
    HS-amidinofeniO-S-ti^-imorfolin-l-iOfeniOaminokarbonill-S-trifluorometil-pirazola;
    1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[(4’-(morfolin-1-il)fenfl)aminokarbonil]-3-trifluorometil-pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2,-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazola;
    1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(3-metiltetrazol-1-il)fenil)aminokart)onil]-3-trifluorometil-pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-5-(2’-naftilaminosulfoniJ)-3-metil-pirazoia;
    1-(3-amidinofenil)-5-((4-bromofenil)aminosulfonil]-3-metil-pirazola;
    1 -(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 *]-bifen-4-il)aminokarbonil3-3-metil-pirazola,·
    1 -(3-aminometilfenii)-5-[(2‘-arninosulfonil-[1,1 'j-bifen^-iljaminokaibonin-S-trifluorometilpirazola;
    -4371 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((2'-trifluorometilfenil)pirid-2-il)aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((2'-aminosulfonil-1-il)pirimid-5-il)aminokait>onil]pirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2,-fluoro-[1 ,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[3-kloro-(2'-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-ii)aminokarbonil] pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fiuoro-2'-fluoro-[1,r]-bifen-4-ii)aminokarbonil]pirazota;
    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-2‘-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2‘-fluorofen-1-il)pirid-2-il]aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2l-tercbutilaminosulfonilfenil)pirimid-2il]aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2,-aminosulfonilfenil)-[1.6]-dihidroptrimid-2il]aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-arnidinofenil)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fen-1-il)aminokarbonil]pirazoia;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[2-(2'-piridil)etil]aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fenilpropil)aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[4-(pirid-2'-il)fen-1-ilaminokarbonil]pirazoia;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(izopropitoksi)feni!)aminokarbonil]pirazola;
    l-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(5-(2'-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-il)aminokarbonil]pirazola;
    -4381 -(3-amidinofenii)-3-metil-5-[(4-(piperidinsuifonil)fenil)aminokart)onil]pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-meW-5-[(4-(piperidinokarbonil)fenil)aminokart>onil]pirazola;
    1 -(3-amidino-4-fluorofenii)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonii-[1,11 ]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-aminokarbonil-4-fluorofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonii-[1,1 ‘]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
    1 -metil-3-(3-amidino)fenil-4-[(2'-aminosulfonik[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola; in
    1-(3-amidinofenji)-3-metii-5-[[4-(pirazol-4,-il)fen-1-il]aminokarbonil]pirazola;
    in farmacevtsko sprejemljive soli.
  18. 21. Spojina po zahtevku 1, pri čemer je spojina izbrana iz skupine:
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2‘-metilsulfonilfenii)pirid-2-il]aminokarbonii)pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2,-metilsutfonilfenil)pirimid-2-il]aminokarbonii)pirazola;
    1-(3-cianofenil)-3-metil-5-([5-(2,-metiisuifonilfenii)pirimid-2-il]aminokarbonii)pirazola;
    1-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-([5-(2'-metHsuifonilfenil)pirimid-2il]aminokarbonil)pirazoia;
    1 -{3-(N-aminoamidino)fenii)-3-meti!-5-[(2,-terc-buti!aminosulfonil-[1,1*]-bifen-4ii)aminokarbonil]pirazola;
    -4391 -(3-(N-aminoamidino)fenil)’3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4r il)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-(N-metil-N-hidroksiamidino)fenil)-3-metil-5-[(4‘-t-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-(N-metilamidino)fenil)-3-metil-5-[(2,-terc-butilaminosutfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-(N-metilamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-5-[[(2'-aminosulfonilfenil)pindin-2-i!]aminokarbonil]tetrazoia:
    1-(3-amtnokarboniIfenil)-5-{[5-(2'-aminosuffonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil}tetrazofa;
    1-(3-arr»idinofenil)-5-{[5-(2‘-trifiuorometilfen-1-il)piridin-2-il]aminokarbonil}tetrazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(4'-bromofen-1 -il)aminokarbonil]tetrazola;
    1 -(3-aminokarbonilfenil)-5-{ [5-(2'-trifluorometilfen-1 -il)piridin-2-il]aminokarbonil }tetrazola;
    5-(3-amidinofenil)-1 -[(2'-trifluorometil-[1,1 ']-bifen-4-il)metil}tetrazola;
    1 -[(3-amidinofenil)metil]-3-metiI-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
    1 -[(4-amidinofenil)metil]-3-metil-5-[(2‘-aminosulfonii-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonirjpirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokatoonii]irnidazola;
    -4401 -(3-amidinofenil)-4-metil-2-[(2'-aminosulfoni!-[1,1 ']-bifen-4-ii)aminokaibonil]imidazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-kloro-4-metil-2-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]imidazola;
    5-(3-amidinofenH)-2-metil-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazola;
    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(benzimidazol-1 -il)fen-1 -il)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-[(4'-(benzimidazol-1 -il)fen-1 -il)aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4‘-(2-metilimidazol-1 -il)fenil)aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-aminokarbonilfenii)-3-metil-5-[(4'-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[4'-(1,2,4-triazol-2-il)-fenil]aminokarbon»l]pirazola;
    V(3-amidinofenil)-3-metil~5-((4'<ikloheksilfeni!)aminokarbonil)pirazola;
    1 -(3-amtdinofenil)-3-metil-5-[[1,1 ']-bifen-4-ilaminokarbonil]pirazola;
    l-iS-amidinofeniO-S-metil-S-ti^-nrorfoiinofeniOaminokarboniOpirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4,-((2-trifluorometil)tetrazol-1-il)fenil)aminokarboniJ]pirazola;
    1 -(3-aminometilfenil)-3-meffl-5-[(4‘-((2-trifluorometil)tetrazol-1 il)fenil)aminokarbonil]pirazola;
    l-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((4,-(N,N-dimetilamino)karbonilamino)fen-1 'il)aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N,N-dietilamino)fenil)arninokarbonil]pirazola;
    -4411-(3-aminokarboniKenil)-3-metil-5-[((4,-N,N-dietilamino)fenil)aminokarbonil]pirazoia;
    1 -(3-amidinofenil)-3-metii-5-[(4'-(1 -tetrazolil)fenil)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-aminokarboniifenil)-3-metil-5-( (4‘-(1 -tetrazoiii)fenil)aminokarbonil)pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4‘-(N-acetilpiperizin-1-iI)fenil)aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4‘-(N-terc-biitiloksikarbonilpipenzin-1il)fenil)aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-piperizin-1-il-fenil)aminokarbonil)pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-((4,-cikloheksilfenil)aminokarbonil)pirazola,·
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4,-(N-morfolino)-3,-klorofenH)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2,-aminosulfonil-[1 ,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metiHio)pirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarboni1]-3(metilsulfinil)pirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosuifonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarboniI]-3(metiisutfonil)pirazoia;
    1 -(3-aminokarbonilfenil)-5-[(2'-trifluorometiI-[1,1 ']-btfen-4-il)metil]tetrazola;
    1 -(3-aminokaibonilfenil)-5-{[(2'-aminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)metil}tetrazoia;
    1-(3-amidinofenii)-5-[(4‘-ciklopentiloksifenil)aminokarbonil]-3-metil-pirazola;
    -4421 -(3-amidinofenil)-5-[(3-((pirid-2Hl)metilamino)fenii)aminokarbonil]-3-metil-pirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-imidazolil)fenil)aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-amidinofeniI)-3-trifluorometil’5-[(4'-(N-morfolino)-3-klorofenil)arninokarbonil]pirazola;
    1-(3-amidinofenii)-3-metil-5-[(4l-(N-pirolidinokarbonil)-3,-klorofenil)aminokarbonil]pirazola;
    l-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-morfolinokaibonil)-3-klorofenil)aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-cianofenil)-5-[(4’-(N-imidazolil)fenil)aminokarbonil]-3-trifluorometil-pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(N-imidazolil)fenil)aminokarbonil]-3-trifluorometil-pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(N-metiltetrazoion-1-il)fenil)aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazola; in
    1 -(3,-aminokarbonilfenil)-5-[(2'-aminosulfonilfenil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)metilkarbonil]-3-metilpirazola;
    in farmacevtsko sprejemljive soli.
  19. 22. Spojina po zahtevku 1, pri čemer je spojina izbrana iz skupine:
    1-(3-amidinofenil)-5-[(4,-(pirolidinometil)fenil)aminokarbonil]-3-metil-pirazolal·
    1 -(3-aminofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-{1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazoia;
    1 -(2'-aminofenil)-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-amino-4,-klorofenil)-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
    -4431 -(3-amino-4'-fluorofenH)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonii-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(S-amino-^-metoksifeniO-S-metil-S-l^-arriinosulfonil-ll ,r]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-amino-4'-klorofenii)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazola;
    1-(3-amino-4,-klorofenil)-5-{[(2,-aminosutfonilfenii)piridin-2-il]aminokarbonil}tetrazola;
    1 -(3-amino-4'-metoksifenil)-5-[(2'-aminosuifonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazola;
    1-(3-aminometilfenil)-5-[((2‘-aminosulfonilfenil)pirid-2-il)aminokarbonii]-3-metil-pirazola;
    1 -(3-aminometil-4,-metilfenil)-5-[(2'-aminosuifonii-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazola;
    1 -(3-aminometil-4'-fluorofenil)-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil pirazola;
    1-(3-aminometilfen)l)-5-[(4'-(N-pirolidino-karbonil)fenH)aminokarboni!]-3-trifiiiorOrnetilpirazola;
    1 -(3-etilkarboksiamidinofenil)-5-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ']-bifenA-il)-aminokarbonil]-3-meti! pirazola;
    1 -(3-(1 '-imino-1 ’-(N-morfolino))metil)fenil)-5-[(2'-terc-butilaminosuifonil-[1 ,T]-bifen-4il)aminokarbonil]-3-metil-pirazola;
    1 -(3-(1 '-imino-1 '-(N-morfolino))metil)fenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]-3-metil-pirazola;
    -4441-[3-[N-((5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-ii)metoksikarbonil)amidino]fenil]-5-((2'aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil)-3-metil-pirazola;
    1 -(ptrid-2-il)-3-metil-5-[(3-fluoro-2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(6-bromopiridin-2-il)-3-metil-5-[(3-fluoro-2'-aminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-amino-4-klorofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-kloro-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]tetrazola;
    1-(3-amino-4-klorofenil)-5-[(4'-(1-pirolidinokaibonil)fenH)aminokarbonil]tetrazola;
    1 -(3-aminomeWfenil)-5-[(2'-aminosutfoni)-[1 ,r]-bifen-4-ii)aminokarbonil]tetrazola;
    1 -(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonii-3-fluoro-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazola;
    1 -(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonii-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazola;
    1 -(3-aminometilfenil)-5-[(2'-metilsulfonilmetil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazola;
    1 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazola;
    1 -[3-(metilaminometil)fenii]-5-[(2‘-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokart)onil]-3metil-pirazola;
    1 -[3-(mettaminometii)fenii]-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarboniri-3metil-pirazola;
    1 -(3-aminometilfenil)-5-[(2,-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-metoksi-3trifluorometil-pirazola;
    -4451-(3-aminometilfenii)-5-[(2-fluoro-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazola;
    1-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluoro-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazola;
    1 -(3-aminometilfenil}-5-[(2'-sulfonilrnetil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazola;
    1 -(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazola;
    1-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)-[1,6-dihidro]pirim»d-2-il)aminokarbonil]-3 trifluorometil-pirazola;
    l-(3-aminometilfenil)-5-[(5-(2‘-aminosulfonilfeni1)pirimid-2-il)aminokarbonilJ-3-trifluorometil pirazola;
    1 -[3-(2’etilaminofen!l)]-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazola;
    1 -[3-(1 -(N-morfolino)imino)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1 ,r]-bifen-4il)aminokarbonil]-3-trifluorometil-pirazola;
    1 -(3-aminometilfenil)-5-[2-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-1 -hidroksietil]-3-trifluorometilpirazola;
    1 -(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluoro-2'-metilsuifonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazcrfa;
    -4461-{3-aminometilfenil)-5-[(5-(2'-metilsulfonil-fenil)pirimid-2-il)aminokarbonil]-3-trifluorometil pirazola;
    1 -[3-amidinofenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonii]-3trifluorometil-pirazola; in
    1 -[3-amidinofeniI]-5-[(3-fluoro-2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokatbonil]-3trifiuorometil-pirazola;
    in farmacevtsko sprejemljive soli.
  20. 23. Spojina po zahtevku 1, pri čemer je spojina izbrana iz skupine:
    1 -(3-aminometil)fenil-5-[(2*-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karbonilmetil]-3-trifluorometilpirazola;
    1 -(3-aminometil)fenil-5-[(2,-aminosulfonii-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3(metilsulfonilmetil)pirazola;
    1 -(3-amidino)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3(metilaminosulfonilmetil)pirazola;
    1 -(3-aminometilfenil)-5-[(2‘-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-ii)aminokarbonil]-3(metilaminosulfonilmetil)pirazola;
    1-(3-(N-karboksimetil)amidinofenil)-5-[(5-(2,-aminosulfonilfenil)pirimid-2-il)aminokarbonil]
    3-metil-pirazola;
    1 -(3-aminometilfenii)-5-[(2,-metilsulfonil-{1,1 ,]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metil-pirazola;
    1 -(3-aminometilfenil)-5-[(2‘-aminosulfonil-3-metil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluorometil-pirazola;
    -4471 -(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluoro-2‘-metilsuifonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-1,2,3triazola;
    1 -(3-aminometil-4-metil)fenil-5-[(2'-aminosuifonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-rnetilpirazola;
    1 -(3-aminometil-4-fluoro)fenil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazola;
    1 -(3-aminometil-4-kloro)fenil-5-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazoia;
    1 -(3-aminometil-4-fluoro)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 *]-bifen-4-ii)aminokaibonil] 3-trifluorometil-pirazola;
    1 -(3-aminometil)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fiuoro-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonti]-3-metilpirazola;
    1 -(3-aminometil)fenii-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3trifluorometii-pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluoro-4-{N-morfolino)fenil)aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-aminometilfenil)-3-metH-5-[(3-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-aminometilfenil)-3-trifluorometil-5-((3-fluoro-4-(2-metilimidazot-1 il)fenil)aminokarbonil)p»razola;
    1 -(3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-(([1,1 ‘]-bifen-4-il)oksimetil)pirazola;
    1 -(3-amidinofenil)-3-trifluorometil-5-[([1,1 ']-bifen-4-iI)oksimetil]pirazola;
    -4481 -(3-karboksamidofenil)-3-trifluorometi,-5-(((1,1 ']-bifen-4-il)oksimetil)pirazola;
    1-(3-amidinofenil)-3-trifiuorometil-5-((2-fluoro-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola;
    1-(3-karboksamidofenil)-3-trifluorometil-5-((2-fluoro-4-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola;
    1-(3-aminometilfenil)-3-trifluorometil-5-((3-trifluorometil-4-(Nmorfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola;
    1 -(3-aminometilfeniiy3-effi-5-[(3-fluoro-2'-terc-butHaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
    1 -(3-aminometilfenii)-3-etil-5-((3-fluoro-2,-metilsulfonil-[1 ,T]-bifen-4il)aminokart)onil)pirazola;
    1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(2-fluoro-4-(2-metilsulfonilimidazol-1 -il)fenil)]aminokarbonil) pirazola;
    1 -[(6-(aminometil)pirid-2-il)}-3-rnetil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil] pirazola;
    1 -[(6-(N-hidroksiamidino)pind-2-ii)]-3-metil-5-[(2'-terc-birtilaminosulfonil-[1,1 *]-bifen-4il)aminokarbonii] pirazola;
    1 -[(6-amidinopirid-2-il)]-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazola;
    1 -[6-amidinopirid-2-il]-3-ir»etil-5-[3-fluoro-(2'-nietilsulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
    1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-((2-metoksi-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazola;
    -4491-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[(4'-(3-metil-5',-okso-3,,-pirazolin-2‘,-il)fenil)aminokarbonil]pirazola;
    1 -[3-(aminometil)fenil]-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3(metiltio)pirazola;
    1 -(3-aminometil-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
    etil 1 -[3-(aminometil)-fenil]-5-[(3-fluoro-2*-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilata;
    1 -[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3 karboksilne kisline;
    1 -[3-(aminometil)fenil]-3-[aminokarbonil]-5-[3-fluoro-(2'-metilsulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4il)aminokarbonil]pirazola;
    etil 1 -[3-(aminometil)-fenil]-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2,-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksilata;
    1 -[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2,-metiisuifonil-[1 ,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3(metiltio)pirazola;
    1 -[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluoro-2'-metilsulfonil-[1,1 ‘]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3(metilsulfonil)pirazola;
    1 -[3-(aminometil)fenil]-5-[(4-(5-(metoksianiinokarbonil)imidazol-1 -il)fen-1 il)aminokarbonilJ-3-trifluorometil-pirazola; in
    -4501 -(3-aminornetilfenil)-5-j(4-(5-metil-1,2,3-triazol-1 -il)fen-1 -il)aminokarbonil]-3-trifluorometilpirazola;
    in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli.
  21. 24. Farmacevtski sestavek, ki obsega: farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 1 ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.
  22. 25. Uporaba spojine po zahtevku 1 ali njene farmaceutsko sprejemljive soli za izdelvo zdravila za zdravljenje ali preprečitev tromboembolične motnje, ki se daje pacientu, ki potrebuje takšno zdravljeneje, v terapevtsko učinkoviti količini spojine ali njene farmaceutsko sprejemljive soli.
SI9720082A 1996-12-23 1997-12-15 Dušik vsebujoči heteroaromati kot inhibitorji faktorja Xa SI20017A (sl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76985996A 1996-12-23 1996-12-23
US87994497A 1997-06-20 1997-06-20
PCT/US1997/022895 WO1998028269A1 (en) 1996-12-23 1997-12-15 NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20017A true SI20017A (sl) 2000-02-29

Family

ID=27118232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9720082A SI20017A (sl) 1996-12-23 1997-12-15 Dušik vsebujoči heteroaromati kot inhibitorji faktorja Xa

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0946508B1 (sl)
JP (1) JP2001509145A (sl)
KR (1) KR20000062284A (sl)
CN (1) CN1246847A (sl)
AR (1) AR020305A1 (sl)
AT (1) ATE443698T1 (sl)
AU (1) AU730224B2 (sl)
CA (1) CA2275796A1 (sl)
CZ (1) CZ225699A3 (sl)
DE (1) DE69739593D1 (sl)
EA (1) EA003056B1 (sl)
EE (1) EE9900316A (sl)
ES (1) ES2331860T3 (sl)
HR (1) HRP970698A2 (sl)
HU (1) HUP0000735A3 (sl)
IL (1) IL130286A0 (sl)
LV (1) LV12430B (sl)
MX (1) MX9905878A (sl)
NO (1) NO313190B1 (sl)
NZ (1) NZ336162A (sl)
PL (1) PL334250A1 (sl)
SI (1) SI20017A (sl)
SK (1) SK86699A3 (sl)
TW (1) TW492971B (sl)
WO (1) WO1998028269A1 (sl)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998052944A1 (en) * 1997-05-19 1998-11-26 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
CA2293824A1 (en) * 1997-06-19 1998-12-23 Mimi Lifen Quan (amidino)6-membered aromatics as factor xa inhibitors
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
WO1999032454A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Du Pont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1's as factor xa inhibitors
US6900228B1 (en) 1998-03-10 2005-05-31 Research Triangle Institute Opiate compounds, methods of making and methods of use
WO1999050255A2 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Du Pont Pharmaceuticals Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
AU3127900A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
US6399627B1 (en) 1999-02-11 2002-06-04 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
WO2000051998A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6794412B1 (en) 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
AU766089B2 (en) * 1999-03-11 2003-10-09 Du Pont Pharmaceuticals Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin, tissue plasminogen activator (TPA), a GPIIb/IIIa antagonist, low molecular weight heparin or heparin
AU5283600A (en) * 1999-05-24 2000-12-12 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US6673817B1 (en) 1999-05-24 2004-01-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
JP2003500386A (ja) 1999-05-24 2003-01-07 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド Ｘａ因子阻害剤
WO2001005784A1 (en) * 1999-07-16 2001-01-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company NITROGEN CONTAINING HETEROBICYCLES AS FACTOR Xa INHIBITORS
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
ES2316383T3 (es) * 1999-09-17 2009-04-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
CZ2002959A3 (cs) * 1999-09-17 2002-07-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory faktoru Xa
US6720317B1 (en) 1999-09-17 2004-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6329527B1 (en) 1999-10-21 2001-12-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles
EP1226123A1 (en) * 1999-11-03 2002-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyano compounds as factor xa inhibitors
US6407256B1 (en) 1999-11-03 2002-06-18 Bristol Myers Squibb Co Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors
CA2401778C (en) 2000-02-29 2010-12-21 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
MY138097A (en) 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
JP2004501913A (ja) * 2000-06-23 2004-01-22 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　ファーマ　カンパニー ヘテロアリール−フェニル置換Ｘａ因子阻害剤
AU2001268712A1 (en) 2000-06-23 2002-01-08 Bristol-Myers Squibb Company 1 - (heteroaryl-phenyl) - condensed pyrazol derivatives as factor Xa inhibitors
AU2001277731A1 (en) * 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
WO2002079145A1 (en) * 2001-03-30 2002-10-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDE INHIBITORS OF FACTOR Xa
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
TWI325302B (en) 2001-08-13 2010-06-01 Du Pont Benzoxazinone compounds
AR036872A1 (es) 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
BR0212186A (pt) 2001-08-15 2004-10-05 Du Pont Composto, composição e método para controle de pragas invertebradas
BR0212189A (pt) 2001-08-15 2004-07-13 Du Pont Composto, método para controle de pragas invertebradas e composição para controle de pragas invertebradas
AU2002326748B8 (en) 2001-08-16 2008-07-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted anthranilamides for controlling invertebrate pests
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
CN104744461A (zh) 2001-09-21 2015-07-01 百时美施贵宝公司 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
TW200724033A (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
TW200303309A (en) 2001-12-04 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Novel n-[4-(1h-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-trifluoromethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
RU2315765C2 (ru) 2002-01-22 2008-01-27 Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани Хиназолин(ди)оны, композиция для борьбы с насекомыми-вредителями, способ борьбы с насекомыми-вредителями, промежуточное соединение
WO2003099276A1 (en) 2002-05-10 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
KR20050009747A (ko) 2002-06-13 2005-01-25 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 피라졸카르복사미드 살충제
DE10229070A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
WO2004046129A2 (en) 2002-11-15 2004-06-03 E.I. Du Pont De Nemours And Company Novel anthranilamide insecticides
CN100513398C (zh) 2002-12-03 2009-07-15 Axys药物公司 作为因子viia抑制剂的2-(2-羟基联苯-3-基)-1h-苯并咪唑-5-甲脒衍生物
EP1433788A1 (en) * 2002-12-23 2004-06-30 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
DE60330391D1 (de) * 2002-12-23 2010-01-14 4Sc Ag Cycloalken-dicarbonsäure-verbindungen als entzündungshemmende, immunmodulatorische und antiproliferative mittel
US7429581B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
AU2003288640A1 (en) * 2002-12-31 2004-07-22 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
PT1599463E (pt) 2003-01-28 2013-09-03 Du Pont Insecticidas à base de ciano-antranilamida
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US20040220170A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
EP1620405A2 (en) * 2003-05-01 2006-02-01 Abbott Laboratories Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
JP4838121B2 (ja) 2003-06-26 2011-12-14 ノバルティス アーゲー ５員ヘテロ環を基礎とするｐ３８キナーゼ阻害剤
KR101204247B1 (ko) 2003-07-22 2012-11-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 3,4-이치환된 1ｈ-피라졸 화합물 및 그의 시클린 의존성키나제 (ｃｄｋ) 및 글리코겐 합성효소 키나제-3(ｇｓｋ-3) 조정제로서 용도
KR20060110288A (ko) 2003-10-09 2006-10-24 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 인자 ｘａ 의 저해제로서의 티오에테르-치환 벤즈아미드
PE20050483A1 (es) 2003-10-31 2005-08-25 Arena Pharm Inc Derivados de tetrazol de formula (i), sus composiciones farmaceuticas y procesos para producir composiciones farmaceuticas
EP1568698A1 (en) * 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
TWI349666B (en) 2004-03-12 2011-10-01 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives
JP5020073B2 (ja) 2004-06-18 2012-09-05 ミレニアム ファーマシューティカルズ インク． 第Ｘａ因子阻害剤
AU2005258911A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H`1,2,4!triazin-2-YL!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
GT200500179BA (es) 2004-07-01 2008-10-29 Mezclas sinergistas de agentes de antranilamida para el control de plagas de invertebrados
ES2402362T3 (es) 2004-09-30 2013-05-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Inhibidores de la bomba de protones
US7612089B2 (en) 2004-11-19 2009-11-03 Portola Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinolines as factor Xa inhibitors
US7678913B2 (en) 2004-12-07 2010-03-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Ureas as factor Xa inhibitors
MX2007008290A (es) 2005-01-07 2008-02-15 Synta Pharmaceuticals Corp Compuestos para inflamacion y usos inmuno-relacionados.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US7803822B2 (en) 2005-04-06 2010-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Triazole derivative and use thereof
US7732475B2 (en) 2005-07-14 2010-06-08 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP1924575A1 (en) 2005-08-24 2008-05-28 E.I.Du pont de nemours and company Anthranilamides for controlling invertebrate pests
CA2621182C (en) 2005-08-30 2014-03-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-heterocyclylsulfonyl, 2-aminomethyl, 5-(hetero-)aryl substituted 1-h-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors
PT1948608E (pt) 2005-11-08 2012-05-24 Millennium Pharm Inc Novos sais farmacêuticos e polimorfos de um inibidor do fator xa
JP2007186507A (ja) * 2005-12-15 2007-07-26 Nippon Nohyaku Co Ltd フタルアミド誘導体及び農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
TWI324908B (en) 2006-01-05 2010-05-21 Du Pont Liquid formulations of carboxamide arthropodicides
US7994205B2 (en) 2006-03-31 2011-08-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aryl-or heteroaryl-sulfonyl compounds as acid secretion inhibitors
EP1894924A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
CA2667003A1 (en) 2006-10-20 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
US8106070B2 (en) 2006-10-20 2012-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
US8193228B2 (en) 2006-10-20 2012-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazole as bombesin receptor subtype-3 modulators
PT2404906E (pt) 2006-11-02 2015-11-02 Millennium Pharm Inc Métodos de sintetizar sais farmacêuticos de um inibidor de fator xa
EP2084127A1 (en) 2006-11-13 2009-08-05 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
JP5313161B2 (ja) 2006-12-11 2013-10-09 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ボンベシンレセプターサブタイプ−３調節因子としての置換ジアゼピンスルホンアミド
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
US8933105B2 (en) 2007-02-28 2015-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
AU2008236679B2 (en) 2007-04-03 2013-11-28 Fmc Corporation Substituted benzene fungicides
NZ591793A (en) 2008-08-27 2012-11-30 Takeda Pharmaceutical Substituted 1-(4-fluoro-5-(2-fluoropyridin-3-yl)-1-((pyrindin-2-yl)sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine compounds
CN102448953B (zh) 2009-03-26 2014-05-07 武田药品工业株式会社 吡唑化合物
CN102548986A (zh) 2009-06-05 2012-07-04 链接医药公司 氨基吡咯烷酮衍生物及其用途
EA015918B1 (ru) 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
EP2560966B1 (en) 2010-03-30 2021-01-06 Verseon International Corporation Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
AU2013326600B2 (en) 2012-10-02 2017-03-30 Bayer Cropscience Ag Heterocyclic compounds as pesticides
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
WO2014134391A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
US9951025B2 (en) * 2013-03-15 2018-04-24 Verseon Corporation Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin
CA3051327A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors
JP2016540821A (ja) * 2013-12-19 2016-12-28 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング フルオロメチル置換ピロールカルボキサミドｉｉｉ
JP2016540823A (ja) * 2013-12-19 2016-12-28 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング フルオロ置換ピロールカルボキサミドｉｖ
KR20230042384A (ko) * 2014-03-07 2023-03-28 바이오크리스트파마슈티컬즈,인코포레이티드 인간 혈장 칼리크레인 저해제
SI3152199T1 (sl) 2014-06-03 2018-12-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pirazolne spojine in njihova uporaba kot blokatorji kalcijevega kanala tipa T
CN104072436B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 对位取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104072439B (zh) * 2014-07-23 2015-11-04 张远强 卤素取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104086502B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 卤代四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104072438B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 二烷氧代四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
US10246426B2 (en) 2014-09-15 2019-04-02 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Triazole compounds as T-type calcium channel blockers
RU2017112739A (ru) 2014-09-17 2018-10-17 Версеон Корпорейшн Пиразолил-замещенные пиридоновые соединения как ингибиторы сериновых протеаз
PL3204378T6 (pl) 2014-10-08 2022-09-12 Redx Pharma Plc Pochodne n-pirydynylo acetamidu jako inhibitory szlaku sygnałowego wnt
SI3204381T1 (sl) 2014-10-08 2022-10-28 Redx Pharma Plc Derivati N-piridinil acetamida kot inhibitorji WNT signalne poti
HRP20221287T1 (hr) 2015-02-27 2023-02-03 Verseon International Corporation Supstituirani pirazolni spojevi kao inhibitori serin proteaze
KR102296653B1 (ko) 2016-12-16 2021-09-01 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 T-유형 칼슘 채널 차단제를 포함하는 약학 조합물
TWI808960B (zh) 2017-02-06 2023-07-21 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 用於合成1-芳基-1-三氟甲基環丙烷之新穎方法
WO2018224455A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
WO2020036133A1 (ja) * 2018-08-17 2020-02-20 クミアイ化学工業株式会社 ３－（１ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）安息香酸アミド誘導体及び有害生物防除剤
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
JP2023509452A (ja) 2020-01-03 2023-03-08 バーグ エルエルシー がんを処置するためのｕｂｅ２ｋモジュレータとしての多環式アミド
CN116068081B (zh) * 2022-12-30 2024-06-21 上海荣迪生物技术有限公司 一种检测氟尿嘧啶注射液中氟乙醛的方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE663344A (sl) 1964-05-04
CH535777A (de) 1967-03-01 1973-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung neuer azacycloaliphatischer Verbindungen
JPS5536447A (en) * 1978-09-07 1980-03-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Butyramide derivative
EP0241053B1 (en) 1986-02-27 1992-11-11 Duphar International Research B.V Aryl-substituted (n-piperidinyl)-methyl- and (n-piperazinyl) methylazoles having antipsychotic properties
DE3633840A1 (de) * 1986-10-04 1988-04-14 Hoechst Ag Phenylpyrazolcarbonsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung als pflanzenwachstumsregulatoren und safener
JPH02129171A (ja) * 1988-11-08 1990-05-17 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾールカルボキサニリド誘導体及び有害生物防除剤
JPH0341072A (ja) * 1989-07-07 1991-02-21 Hokko Chem Ind Co Ltd トリアゾールカルボン酸アミド誘導体および除草剤
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH04247081A (ja) * 1991-02-01 1992-09-03 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環酸アミド類
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPH07509452A (ja) 1992-07-24 1995-10-19 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド イミダゾール，トリアゾール及びテトラゾール誘導体
GB9225141D0 (en) 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB9324244D0 (en) 1993-11-25 1994-01-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU3815495A (en) 1994-11-08 1996-05-31 Eisai Co. Ltd. Pyrazole derivatives exhibiting anti-inflammatory and analgesic effects
JPH08143565A (ja) * 1994-11-16 1996-06-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
NO992633D0 (no) 1999-06-01
LV12430B (en) 2000-07-20
CA2275796A1 (en) 1998-07-02
NO313190B1 (no) 2002-08-26
AR020305A1 (es) 2002-05-08
IL130286A0 (en) 2000-06-01
PL334250A1 (en) 2000-02-14
AU730224B2 (en) 2001-03-01
EP0946508A1 (en) 1999-10-06
ES2331860T3 (es) 2010-01-18
HUP0000735A2 (hu) 2001-04-28
NO992633L (no) 1999-08-20
AU5602098A (en) 1998-07-17
HUP0000735A3 (en) 2002-03-28
HRP970698A2 (en) 1998-10-31
CN1246847A (zh) 2000-03-08
KR20000062284A (ko) 2000-10-25
EA003056B1 (ru) 2002-12-26
TW492971B (en) 2002-07-01
ATE443698T1 (de) 2009-10-15
WO1998028269A1 (en) 1998-07-02
CZ225699A3 (cs) 2000-09-13
EP0946508B1 (en) 2009-09-23
DE69739593D1 (de) 2009-11-05
LV12430A (lv) 2000-02-20
EE9900316A (et) 2000-02-15
JP2001509145A (ja) 2001-07-10
NZ336162A (en) 2000-09-29
MX9905878A (en) 2000-01-01
EA199900591A1 (ru) 2000-08-28
SK86699A3 (en) 2000-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20017A (sl) Dušik vsebujoči heteroaromati kot inhibitorji faktorja Xa
US6020357A (en) Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
KR100546522B1 (ko) Ｘａ 인자 억제제인 신규한 구아니딘 유사체
US6339099B1 (en) Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US6403620B1 (en) Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
US6271237B1 (en) Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
MXPA99005878A (en) NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
AU8150398A (en) Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group
AU1724499A (en) Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1&#39;s as factor xa inhibitors
US6548512B1 (en) Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
LT4673B (lt) Azoto heteroaromatiniai junginiai kaip faktoriaus xa inhibitoriai
CZ444399A3 (cs) Inhibitory faktoru Xa s neutrální Pl skupinovou specifičností
LT4702B (lt) Xa faktoriaus inhibitorius su neutralia p1 specifine grupe
MXPA00006159A (en) Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1&#39;s as factor xa inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20050830