ES2316383T3 - Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa. - Google Patents
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Abstract
Compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ** ver fórmula** en el que : A-Q es un miembro seleccionado del grupo de ** ver fórmula** R1a es un miembro seleccionado del grupo de: H,-F, -Cl y Br; R 1d1 , R 1d2 y R 1d4 son independientemente un miembro seleccionado del grupo de: H, -F, -Cl, -Br, -Me, -NO2, -OH, -OMe, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -CH2OH y -CH2NH2 R 1d3 es un miembro seleccionado del grupo de: H, -CH3, -CF3, -Cl, -F, -Br, -NH2, -N(-Me)2, -OH, -OMe, -NHSO2Me, -NO2, -CN, -C(=O)-OMe, -CO2H, -C(=O)-NH2, -SO2NH2, -SO2CH3, -NHC(=O)-Me, -C(=O)-N(Me)2, -CH2NH2, -CH2-N(-Me)2, -CH2OH, -OCH2 CO 2H, -OCH 2C(=O)-OMe, -OCH 2C(=O)-NH 2, -OCH 2C(=O)-N(-Me) 2, ** ver fórmula** R 1e es un miembro seleccionado del grupo de: F, -Cl, -Br, -OH, -Me y -OMe; y todas las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Benzamidas e inhibidores relacionados del factor
Xa.
Esta invención se refiere a compuestos novedosos
que son inhibidores potentes y sumamente selectivos del factor Xa
aislado o cuando se ensambla en el complejo de protrombinasa. Estos
compuestos muestran selectividad por el factor Xa frente a otras
proteasas de la coagulación (por ejemplo, trombina, fVIIa, fIXa) o
las cascadas fibrinolíticas (por ejemplo, activadores del
plasminógeno, plasmina). En otro aspecto, la presente invención se
refiere a compuestos que contienen monoamidino novedosos, a sus
sales farmacéuticamente aceptables y a composiciones
farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles como
inhibidores potentes y específicos de la coagulación sanguínea en
mamíferos. Aún en otro aspecto, la invención se refiere a métodos
para usar estos inhibidores como agentes terapéuticos para
afecciones patológicas en mamíferos caracterizadas por trastornos
de la coagulación.
La hemostasia, el control de las hemorragias, se
produce por medios quirúrgicos, o mediante las propiedades
fisiológicas de vasoconstricción y coagulación. Esta invención se
refiere particularmente a la coagulación sanguínea y a las formas
en las que ésta ayuda a mantener la integridad de la circulación en
mamíferos tras lesión, inflamación, enfermedad, defecto congénito,
disfunción u otra alteración. Aunque las plaquetas y la coagulación
sanguínea están ambas implicadas en la formación de trombos, ciertos
componentes de la cascada de coagulación son los responsables
principa-
les de la amplificación o aceleración de los procesos implicados en la agregación plaquetaria y la deposición de fibrina.
les de la amplificación o aceleración de los procesos implicados en la agregación plaquetaria y la deposición de fibrina.
La trombina es una enzima clave en la cascada de
coagulación así como en la hemostasia. La trombina desempeña un
papel central en la trombosis a través de su capacidad para
catalizar la conversión de fibrinógeno en fibrina y a través de su
potente actividad de activación plaquetaria. La inhibición directa o
indirecta de la actividad de la trombina ha sido el centro de una
variedad de estrategias anticoagulantes recientes tal como se revisa
por Claeson, G., "Synthetic Peptides and Peptidomimetics as
Substrates and Inhibitors of Thrombin and Other Proteases in the
Blood Coagulation System", Blood Coag. Fibrinol. 5,
411-436 (1994). Varias clases de anticoagulantes
actualmente usados en la práctica clínica afectan directa o
indirectamente a la trombina (es decir, heparinas, heparinas de
bajo peso molecular, compuestos similares a la heparina y
cumarinas).
Un complejo de protrombinasa, que incluye el
factor Xa (una serina proteasa, la forma activada de su precursor
del factor X y un miembro de la familia de glicoproteínas de la
coagulación sanguínea, dependientes de vitamina K, que contienen
gamma carboxiglutamilo (Gla), de unión a ion calcio), convierte el
zimógeno protrombina en la trombina procoagulante activa. A
diferencia de la trombina, que actúa sobre una variedad de sustratos
proteicos así como en un receptor específico, el factor Xa parece
tener un único sustrato fisiológico, concretamente la protrombina.
Dado que una molécula de factor Xa puede generar hasta 138 moléculas
de trombina (Elodi et al., Thromb. Res. 15,
617-619 (1979)), la inhibición directa del factor Xa
como forma de inhibir indirectamente la formación de trombina puede
ser una estrategia anticoagulante eficaz. Por tanto, se ha sugerido
que compuestos que inhiban selectivamente al factor Xa pueden ser
útiles como agentes de diagnóstico in vitro, o para la
administración terapéutica en ciertos trastornos trombóticos, véase,
por ejemplo, el documento WO 94/13693.
Se han notificado polipéptidos derivados de
organismos hematófagos que son inhibidores sumamente potentes y
específicos del factor Xa. La patente estadounidense 4.588.587
describe actividad anticoagulante en la saliva de la sanguijuela
mejicana Haementeria officinalis. Se mostró que un componente
principal de esta saliva es el inhibidor del factor Xa
polipeptídico, antistasina (ATS), por Nutt, E. et al., "The
Amino Acid Sequence of Antistasin, a Potent Inhibitor of Factor Xa
Reveals a Repeated Internal Structure", J. Biol. Chem., 263,
10162-10167 (1988). Otro inhibidor potente y
sumamente específico del factor Xa, denominado péptido
anticoagulante de la garrapata (TAP), se ha aislado del extracto
corporal completo de la garrapata blanda Ornithidoros
moubata, tal como se notifica por Waxman, L., et al.,
"Tick Anticoagulant Peptide (TAP) is a Novel Inhibitor of Blood
Coagulation Factor Xa" Science, 248,
\hbox{593-596 (1990).}
También se han notificado compuestos inhibidores
del factor Xa que no son inhibidores del tipo polipéptido grande,
incluyendo: Tidwell, R.R. et al., "Strategies for
Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors. Xa Inhibitors
Versus Thrombin Inhibitors", Thromb. Res., 19,
339-349 (1980); Turner, A.D. et al.,
"p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of
Factor IXa and Xa and Thrombin", Biochemistry, 25,
4929-4935 (1986); Hitomi, Y. et al.,
"Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor
(FUT-175) on the Coagulation System",
Haemostasis, 15, 164-168 (1985); Sturzebecher, J.
et al., "Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and
Thrombin. Comparison of Their Anticoagulant Efficiency", Thromb.
Res., 54, 245-252 (1989); Kam, C.M. et al.,
"Mechanism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood
Coagulation Serine Proteases: New Anticoagulants", Biochemistry,
27, 2547-2557 (1988); Hauptmann, J. et al.,
"Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of
Synthetic Thrombin and Factor Xa Inhibitors", Thromb. Haemost.,
63, 220-223 (1990); y similares.
Otros han notificado inhibidores del factor Xa
que son compuestos orgánicos de molécula pequeña, tales como
compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno que tienen grupos
sustituyentes amidino, en los que dos grupos funcionales de los
compuestos pueden unirse al factor Xa en dos de sus sitios activos.
Por ejemplo, el documento WO 98/28269 describe compuestos de
pirazol que tienen un grupo C(=NH)-NH_{2}
terminal; el documento WO 97/21437 describe compuestos de
bencimidazol sustituidos con un radical básico que están conectados
a un grupo naftilo a través de un alquileno de cadena lineal o
ramificada, grupo puente -C(=O) o -S(=O)_{2}; el documento
WO 99/10316 describe compuestos que tienen
4-fenil-N-alquilamidinopiperidina
y un grupo
4-fenoxi-N-alquilamidino-piperidina
conectado a un grupo 3-amidinofenilo a través de un
puente carboxamidaalquilenamino; y el documento EP 798295 describe
compuestos que tienen un grupo
4-fenoxi-N-alquilamidino-piperidina
conectado a un grupo amidinonaftilo a través de un grupo puente
carboxamida o sulfonamida sustituido o no sustituido.
Existe una necesidad de agentes terapéuticos
eficaces para la regulación de la hemostasia y para la prevención y
el tratamiento de la formación de trombos y otros procesos
patológicos en la vasculatura inducidos por la trombina tales como
reestenosis e inflamación. En particular, sigue habiendo una
necesidad de compuestos que inhiban selectivamente al factor Xa o
sus precursores. Se necesitan compuestos que tengan combinaciones
diferentes de grupos puente y grupos funcionales que los compuestos
anteriormente descubiertos, particularmente compuestos que se unan
selectiva o preferentemente al factor Xa. Se desean compuestos con
un mayor grado de unión al factor Xa que a la trombina,
especialmente aquellos compuestos que tienen buena biodisponibilidad
y/o solubilidad.
La presente invención se refiere a compuestos
novedosos que inhiben el factor Xa, a sus isómeros, sales, hidratos,
solvatos y derivados de profármacos farmacéuticamente aceptables, y
a composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos que
tienen propiedades biológicas particulares y son útiles como
inhibidores potentes y específicos de la coagulación sanguínea en
mamíferos. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de estos
inhibidores como agentes terapéuticos para afecciones patológicas
en mamíferos caracterizadas por trombosis no deseada o que tienen
trastornos de la coagulación, tal como en el tratamiento o la
prevención de cualquier síndrome cerebrovascular o coronario agudo
mediado de manera trombótica, cualquier síndrome trombótico que se
produzca en el sistema venoso, cualquier coagulopatía y cualquier
complicación trombótica asociada con circulación extracorpórea o
exploración instrumental, y para la inhibición de la coagulación en
muestras biológicas.
Para ser preciso, esta invención se refiere a
compuestos novedosos que son inhibidores potentes y sumamente
selectivos del factor Xa aislado cuando se ensambla en el complejo
de protrombinasa. Estos compuestos muestran selectividad por el
factor Xa frente a otras proteasas de la cascada de coagulación (por
ejemplo, trombina, etc.) o de la cascada fibrinolítica, y son
útiles como agentes antitrombóticos.
Según un primer aspecto, la presente invención
se refiere a un nuevo compuesto seleccionado del grupo que consiste
en:
en el
que:
A-Q es un miembro seleccionado
del grupo de:
R^{1a} es un miembro seleccionado del grupo
de:
H, -F, -Cl y Br;
R^{1d1}, R^{1d2} y R^{1d4} son
independientemente un miembro seleccionado del grupo de:
H, -F, -Cl, -Br, -Me, NO_{2}, -OH, -OMe,
-NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -CH_{2}OH y -CH_{2}NH_{2}
R^{1d3} es un miembro seleccionado del grupo
de:
H, -CH_{3}, -CF_{3}, -Cl, -F, -Br,
-NH_{2}, -N(-Me)_{2}, -OH, -OMe, -NHSO_{2}Me,
-NO_{2}, -CN, -C(=O)-OMe, -CO_{2}H,
-C(=O)-NH_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}CH_{3}, -NHC(=O)-Me, -C(=O)-N(Me)_{2}, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}-N(-Me)_{2}, -CH_{2}OH, -OCH_{2}
CO_{2}H, -OCH_{2}C(=O)-OMe, -OCH_{2}C(=O)-NH_{2}, -OCH_{2}C(=O)-N(-Me)_{2},
-C(=O)-NH_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}CH_{3}, -NHC(=O)-Me, -C(=O)-N(Me)_{2}, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}-N(-Me)_{2}, -CH_{2}OH, -OCH_{2}
CO_{2}H, -OCH_{2}C(=O)-OMe, -OCH_{2}C(=O)-NH_{2}, -OCH_{2}C(=O)-N(-Me)_{2},
R^{1e} es un miembro seleccionado del grupo
de:
F, -Cl, -Br, -OH, -Me y -OMe;
y todas las sales, hidratos y
solvatos farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Según un segundo aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una
afección en un mamífero caracterizada por trombosis no deseada,
comprendiendo dicha composición un vehículo farmacéuticamente
aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de
esta invención.
Según un aspecto adicional, se proporcionan los
siguientes usos:
\bullet el uso de un compuesto según esta
invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de una afección caracterizada por trombosis no deseada, y
\bullet el uso de un compuesto según esta
invención para la fabricación de un medicamento para inhibir la
coagulación de muestras biológicas.
En otro aspecto, la presente invención incluye
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
farmacéuticamente eficaz de los compuestos de esta invención y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. Aún en otro aspecto, la
presente invención incluye métodos que comprenden usar los
compuestos y las composiciones farmacéuticas anteriores para
prevenir o tratar afecciones patológicas caracterizadas por
trombosis no deseada o trastornos del proceso de coagulación
sanguínea en mamíferos, o para prevenir la coagulación en muestras y
productos sanguíneos almacenados. Opcionalmente, los métodos de la
invención comprenden administrar las composiciones farmacéuticas en
combinación con un agente terapéutico adicional tal como un
anticoagulante y/o un agente trombolítico y/o antitrombótico.
Según la presente invención y tal como se usan
en el presente documento, los siguientes términos se definen con
los siguientes significados, al menos que se indique explícitamente
lo contrario.
El término "alquilo" se refiere a grupos
alifáticos saturados incluyendo grupos de cadena lineal y de cadena
ramificada.
El término "metileno" se refiere a
-CH_{2}-.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" incluye sales de compuestos derivados de la
combinación de un compuesto y un ácido orgánico o inorgánico. Estos
compuestos son útiles tanto en forma de sal como de base libre. En
la práctica, el uso de la forma de sal equivale al uso de la forma
de base; tanto las sales de adición de base como de ácido están
dentro del alcance de la presente invención.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable" se refiere a sales que conservan la eficacia y
propiedades biológicas de las bases libres y que no son indeseables
biológicamente o de otra forma, formadas con ácidos inorgánicos
tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos
tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico,
ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico,
ácido salicílico y similares.
"Sales de adición de base farmacéuticamente
aceptables" incluyen las derivadas de bases inorgánicas tales
como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio,
hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Se prefieren
particularmente las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y
magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas
farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias,
secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas
sustituidas que se producen de manera natural, aminas cíclicas y
resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina,
trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina,
etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina,
diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína,
hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina,
metilglucamina, teobromina, purinas, piperizina, piperidina,
N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares.
Bases orgánicas no tóxicas particularmente preferidas son
isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina,
diciclohexilamina, colina y cafeína.
"Propiedad biológica" para los fines del
presente documento significa una actividad o función antigénica o
efectora in vivo que está realizada directa o indirectamente
por un compuesto de esta invención que a menudo se muestran
mediante ensayos in vitro. Las funciones efectoras incluyen
unión a receptor o ligando, cualquier actividad enzimática o
actividad moduladora enzimática, cualquier actividad de unión a
vehículo, cualquier actividad hormonal, cualquier actividad en la
promoción o inhibición de la adhesión de células a una matriz
extracelular o moléculas de la superficie celular, o cualquier papel
estructural. Las funciones antigénicas incluyen la posesión de un
sitio antigénico o de epítopo que puede reaccionar con anticuerpos
producidos contra él.
En los compuestos de esta invención, los átomos
de carbono unidos a cuatro sustituyentes no idénticos son
asimétricos. Por consiguiente, los compuestos pueden existir como
diastereoisómeros, enantiómeros o mezclas de los mismos. Las
síntesis descritas en el presente documento pueden emplear
racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida
o productos intermedios. Los productos diastereoméricos que resultan
de tales síntesis pueden separarse mediante métodos cromatográficos
o de cristalización, o mediante otros métodos conocidos en la
técnica. Asimismo, pueden separarse mezclas de productos
enantioméricos usando las mismas técnicas o mediante otros métodos
conocidos en la técnica. Cada uno de los átomos de carbono
asimétricos, cuando están presentes en los compuestos de esta
invención, pueden estar en una de dos configuraciones (R o S) y
ambas están dentro del alcance de la presente invención.
En una realización preferida, la presente
invención proporciona un compuesto según la fórmula:
en la
que:
R^{1a} es un miembro seleccionado del grupo
que consiste en:
H, -F, -Cl y -Br;
R^{1e} es un miembro seleccionado del grupo
que consiste en:
-F, -Cl, -Br, -OMe, -OH, y-Me;
y
A-Q es un miembro seleccionado
del grupo que consiste en:
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que
consiste en:
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-amidinofenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida,
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-(2-imidazolinil)fenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida,
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-amidinofenilcarbonil)amino)-5-fluorofenilcarboxamida,
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-(1-metil-2-imadazolin-2-il)fenilcarbonil)amino)-5-fluorofenilcarboxamida,
(4,5-dimetoxi-2-{[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]carbonilamino}fenil)-N-(5-bromo(2-piridil))carboxamida,
4-(N-{2-[N-(5-bromo(2-piridil))carbamoil]-4,5-dimetoxifenil}carbamoil)bencenocarboxamidina,
N-(5-cloro(2-piridil))(5-metoxi-2-{[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]-carbonilamino}fenil)carboxamida,
4-(N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]-4-metoxifenil}carbamoil)bencenocarboxamidina,
N-(5-cloro(2-piridil))[2-({4-[imino(metilamino)metil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]carboxamida,
[2-({4-[(dimetilamino)iminometil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida,
N-(5-cloro(2-piridil))(2-{[4-(iminopirrolidinilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
N-(5-cloro(2-piridil))(2-{[4-(iminopiperidilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
N-(5-cloro(2-piridil))(2-{[4-(iminomorfolin-4-ilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
4-(N-{2-[N-(5-bromo(2-piridil))carbamoil]-4-metoxifenil}carbamoil)bencenocarboxamidina,
N-(5-bromo(2-piridil))[2-({4-[imino(metilamino)metil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]carboxamida,
[2-({4-[(dimetilamino)iminometil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5-bromo(2-piridil))carboxamida,
N-(5-cloro(2-piridil))(2-{[4-(iminopirrolidinilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
N-(5-bromo(2-piridil))(2-{[4-(iminopiperidilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
N-(5-bromo(2-piridil))(2-{[4-(iminomorfolin-4-ilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
4-(N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]-4-hidroxifenil}carbamoil)bencenocarboxamidina
y
4-(N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]-4-hidroxifenil}carbamoil)bencenocarboxamidina.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida adicional se
proporciona un compuesto, que se selecciona del grupo que consiste
en:
En una realización adicional se proporciona un
compuesto, que se selecciona del grupo que consiste en:
En una realización adicional se proporciona un
compuesto, que se selecciona del grupo que consiste en:
En una realización adicional se proporciona un
compuesto, que se selecciona del grupo que consiste en:
\newpage
En una realización adicional se proporciona un
compuesto, que se selecciona del grupo que consiste en:
Se proporciona un compuesto adicional, que tiene
la siguiente fórmula:
Esta invención también abarca todas las sales,
hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos
preferidos. Además, los compuestos preferidos pueden existir en
diversas formas tautoméricas, y se pretende que todas tales formas
se incluyan en la invención, junto con sales, hidratos y solvatos
farmacéuticamente aceptables de tales tautómeros.
Los compuestos de esta invención pueden aislarse
como base o ácido libre o convertirse en sales de diversos ácidos y
bases orgánicos e inorgánicos. Tales sales están dentro del alcance
de esta invención. Son particularmente útiles sales no tóxicas y
fisiológicamente compatibles aunque otras sales menos deseables
pueden usarse en los procesos de aislamiento y purificación.
Varios métodos son útiles para la preparación de
las sales descritas anteriormente y son conocidos por los expertos
en la técnica. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar la forma de
base libre o ácido libre de un compuesto de una de las fórmulas
anteriores con uno o más equivalentes molares del ácido o la base
deseados en un disolvente o mezcla de disolventes en el que la sal
es insoluble, o en un disolvente similar al agua tras lo cual el
disolvente se elimina mediante evaporación, destilación o
liofilización. Alternativamente, puede hacerse pasar la forma de
ácido o base libre del producto sobre una resina de intercambio
iónico para formar la sal deseada o puede convertirse una forma de
sal del producto en otra usando el mismo procedimiento general.
Tal como se mencionó anteriormente, los
compuestos de esta invención encuentran utilidad como agentes
terapéuticos para afecciones patológicas en mamíferos que tienen
trastornos de la coagulación tal como en el tratamiento o la
prevención de angina inestable, angina resistente al tratamiento,
infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, accidente
cerebrovascular trombótico, accidente cerebrovascular embólico,
coagulación intravascular diseminada incluyendo el tratamiento del
choque septicémico, trombosis venosa profunda en la prevención de
la embolia pulmonar o el tratamiento de la reoclusión o reestenosis
de arterias coronarias reperfundidas. Además, estos compuestos son
útiles para el tratamiento o la profilaxis de aquellas enfermedades
que implican la producción y/o la acción del factor Xa/complejo de
protrombinasa. Esto incluye varias afecciones trombóticas y
protrombóticas en las que la cascada de coagulación está activada
que incluyen pero no se limitan a trombosis venosa profunda,
embolia pulmonar, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular,
complicaciones tromboembólicas de la cirugía y oclusión arterial
periférica.
Por consiguiente, un método para prevenir o
tratar una afección en un mamífero caracterizada por trombosis no
deseada comprende administrar al mamífero una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención. Además
de las afecciones patológicas notificadas anteriormente, otras
enfermedades que pueden tratarse o prevenirse mediante la
administración de compuestos de esta invención incluyen, sin
limitación, formación de trombos coronarios oclusivos que resultan
de o bien tratamiento trombolítico o angioplastia coronaria
transluminal percutánea, formación de trombos en la vasculatura
venosa, coagulopatía intravascular diseminada, una afección en la
que hay un rápido consumo de factores de coagulación y coagulación
sistémica que da como resultado la formación de trombos
potencialmente mortales que se producen por toda la microvasculatura
conduciendo a fallo orgánico generalizado, accidente
cerebrovascular hemorrágico, diálisis renal, oxigenación sanguínea y
cateterización cardiaca.
Los compuestos de la invención también
encuentran utilidad en un método para inhibir la coagulación de
muestras biológicas, que comprende la administración de un
compuesto de la invención.
Los compuestos de la presente invención también
pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticos o de
diagnóstico. En ciertas realizaciones preferidas, los compuestos de
esta invención pueden coadministrarse junto con otros compuestos
prescritos normalmente para estas afecciones según la práctica
médica generalmente aceptada tales como agentes anticoagulantes,
agentes trombolíticos u otros agentes antitrombóticos, incluyendo
inhibidores de la agregación plaquetaria, activadores del
plasminógeno tisular, urocinasa, prourocinasa, estreptocinasa,
heparina, aspirina o warfarina. Los compuestos de la presente
invención pueden actuar de modo sinérgico para prevenir la
reoclusión tras un tratamiento trombolítico satisfactorio y/o
reducir el tiempo de reperfusión. Estos compuestos también pueden
permitir que se usen dosis reducidas de los agentes trombolíticos y
por tanto que se minimicen posibles efectos secundarios
hemorrágicos. Los compuestos de esta invención pueden utilizarse
in vivo, habitualmente en mamíferos tales como primates (por
ejemplo, seres humanos), ovejas, caballos, ganado, cerdos, perros,
gatos, ratas y ratones, o in vitro.
Las propiedades biológicas de los compuestos de
la presente invención pueden caracterizarse fácilmente mediante
métodos que se conocen bien en la técnica, por ejemplo mediante los
estudios in vivo y los ensayos de actividad proteasa in
vitro para evaluar la eficacia antitrombótica, y los efectos
sobre la hemostasia y los parámetros hematológicos, tal como se
ilustran en los ejemplos.
En el tratamiento de trastornos trombóticos, los
compuestos de esta invención pueden utilizarse en composiciones
tales como comprimidos, cápsulas o elixires para administración
oral, supositorios, disoluciones o suspensiones estériles o
administración de inyectables, y similares, o incorporarse en
artículos conformados. A los sujetos que necesitan el tratamiento
(normalmente mamíferos) usando los compuestos de esta invención se
les puede administrar dosificaciones que proporcionarán eficacia
óptima. La dosis y el método de administración variarán de un
sujeto a otro y dependerán de factores tales como el tipo de
mamífero que está tratándose, su sexo, peso, dieta, medicación
concurrente, estado clínico global, los compuestos particulares
empleados, el uso específico para el que se emplean estos
compuestos y otros factores que reconocerán los expertos en las
técnicas médicas.
Las formulaciones de los compuestos de esta
invención se preparan para su almacenamiento o administración
mezclando el compuesto que tiene un grado deseado de pureza con
vehículos, excipientes, estabilizadores, etc. fisiológicamente
aceptables, y pueden proporcionarse en formulaciones de liberación
en el tiempo o de liberación sostenida. Se conocen bien en el campo
farmacéutico vehículos o diluyentes aceptables para uso terapéutico
y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences,
Mack Publishing Co., (A.R. Gennaro edit. 1985). Tales materiales no
son tóxicos para los receptores a las dosificaciones y
concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como fosfato,
citrato, acetato y otras sales de ácidos orgánicos, antioxidantes
tales como ácido ascórbico, péptidos de bajo peso molecular (menos
de aproximadamente diez residuos) tales como poliarginina,
proteínas, tales como albúmina sérica, gelatina o inmunoglobulinas,
polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidinona, aminoácidos
tales como glicina, ácido glutámico, ácido aspártico o arginina,
monosacáridos, disacáridos y otros hidratos de carbono incluyendo
celulosa o sus derivados, glucosa, manosa o dextrinas, agentes
quelantes tales como EDTA, alcoholes de azúcar tales como manitol o
sorbitol, contraiones tales como sodio y/o tensioactivos no iónicos
tales como Tween, Pluronic o polietilenglicol.
Las formulaciones de dosificación de los
compuestos de esta invención que van a usarse para administración
terapéutica deben ser estériles. La esterilidad se consigue
fácilmente mediante filtración a través de membranas estériles
tales como membranas de 0,2 micras, o mediante otros métodos
convencionales. Las formulaciones se almacenarán normalmente en
forma liofilizada o como una disolución acuosa. El pH de las
preparaciones de esta invención será normalmente de
3-11, más preferiblemente de 5-9 y
lo más preferiblemente de 7-8. Se entenderá que el
uso de ciertos de los excipientes, vehículos o estabilizadores
anteriores dará como resultado la formación de sales de
polipéptidos cíclicos. Aunque la vía de administración preferida es
mediante inyección, también se anticipan otros métodos de
administración tales como por vía oral, por vía intravenosa (bolo
y/o infusión), por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía
colónica, por vía rectal, por vía nasal, por vía transdérmica o por
vía intraperitoneal, empleando una variedad de formas farmacéuticas
tales como supositorios, gránulos o pequeños cilindros implantados,
aerosoles, formulaciones de dosificación oral y formulaciones
tópicas tales como pomadas, gotas y parches dérmicos. Los
compuestos de esta invención se incorporan de manera deseable en
artículos conformados tales como implantes que pueden emplear
materiales inertes tales como polímeros biodegradables o siliconas
sintéticas, por ejemplo, Silastic, caucho de silicona u otros
polímeros comercialmente disponibles.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas,
tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares
grandes y vesículas multilamelares. Pueden formarse liposomas a
partir de una variedad de lípidos, tales como colesterol,
estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de esta invención también pueden
administrarse mediante el uso de anticuerpos, fragmentos de
anticuerpos, factores de crecimiento, hormonas u otros restos de
transporte dirigido, a los que se acoplan las moléculas del
compuesto. Los compuestos de esta invención también pueden acoplarse
con polímeros adecuados como vehículos farmacológicos
direccionables. Tales polímeros pueden incluir
polivinilpirrolidinona, copolímero de pirano,
polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol,
polihidroxietil-aspartamida-fenol, o
poli(óxido de etileno)-polilisina sustituida con
residuos de palmitoílo. Además, los compuestos de la invención
pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles
para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo
poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de
poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico), poliépsilon
caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres,
poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de
bloque anfipáticos o reticulados de hidrogeles. Pueden formarse
polímeros y matrices de polímeros semipermeables en artículos
conformados, tales como válvulas, endoprótesis, tubos, prótesis y
similares.
Las formulaciones líquidas de compuestos
terapéuticos se colocan generalmente en un recipiente que tiene un
orificio de acceso estéril, por ejemplo, un vial o una bolsa de
disolución intravenosa que tiene un tapón perforable mediante una
aguja de inyección hipodérmica.
Pueden determinarse dosificaciones
terapéuticamente eficaces mediante métodos o bien in vitro o
bien in vivo. Para cada compuesto particular de la presente
invención, pueden hacerse determinaciones individuales para
determinar la dosificación óptima requerida. El intervalo de
dosificaciones terapéuticamente eficaces estará influido por la vía
de administración, los objetivos terapéuticos y el estado del
paciente. Para inyección mediante aguja hipodérmica, puede
suponerse que la dosificación se suministra en los fluidos
corporales. Para otras vías de administración, la eficacia de
absorción debe determinarse individualmente para cada compuesto
mediante métodos bien conocidos en la farmacología. Por
consiguiente, puede ser necesario para el terapeuta valorar la
dosificación y modificar la vía de administración según se requiera
para obtener el efecto terapéutico óptimo. La determinación de los
niveles de dosificación eficaces, es decir, los niveles de
dosificación necesarios para lograr el resultado deseado, se
determinarán fácilmente por un experto en la técnica. Normalmente,
las aplicaciones del compuesto se inician a niveles de dosificación
inferiores, aumentándose los niveles de dosificación hasta que se
logra el efecto deseado.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía oral o por vía parenteral en una cantidad
eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1
a 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 50 mg/kg y
más preferiblemente de aproximadamente 1 a 20 mg/kg en un régimen de
una única o de 2 a 4 dosis diarias divididas y/o infusión
continua.
Normalmente, de aproximadamente 5 a 500 mg de un
compuesto o mezcla de compuestos de esta invención, como la forma
de ácido o base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable, se
combinan con un vehículo, excipiente, aglutinante, conservante,
estabilizador, colorante, aromatizante, etc., tal como se denominan
mediante la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de
principio activo en estas composiciones es tal que se obtiene una
dosificación adecuada en el intervalo indicado.
Adyuvantes típicos que pueden incorporarse en
comprimidos, cápsulas y similares son aglutinantes tales como goma
arábiga, almidón de maíz o gelatina, y excipientes tales como
celulosa microcristalina, agentes disgregantes como almidón de maíz
o ácido algínico, lubricantes tales como estearato de magnesio,
agentes edulcorantes tales como sacarosa o lactosa, o agentes
aromatizantes. Cuando una forma farmacéutica es una cápsula, además
de los materiales anteriores también puede contener vehículos
líquidos tales como agua, solución salina o un aceite graso. Pueden
usarse otros materiales de diversos tipos como recubrimientos o como
modificadores de la forma física de la unidad de dosificación.
Pueden formularse composiciones estériles para inyección según la
práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, puede desearse la
disolución o suspensión del compuesto activo en un vehículo tal
como un aceite o un vehículo graso sintético como oleato de etilo, o
en un liposoma. Pueden incorporarse tampones, conservantes,
antioxidantes y similares según la práctica farmacéutica
aceptada.
Los compuestos de la presente invención pueden
sintetizarse mediante métodos o bien en fase sólida o bien líquida
descritos y a los que se hace referencia en libros de texto
convencionales, o mediante una combinación de ambos métodos. Estos
métodos se conocen bien en la técnica. Véase, Bodanszky, "The
Principles of Peptide Synthesis", Hafner, et al., Eds.,
Springer-Verlag, Berlín, 1984.
Los materiales de partida usados en cualquiera
de estos métodos están comercialmente disponibles de vendedores de
productos químicos tales como Aldrich, Sigma, Nova Biochemicals,
Bachem Biosciences y similares, o pueden sintetizarse fácilmente
mediante procedimientos conocidos.
Las reacciones se llevan a cabo en recipientes
de reacción y material de vidrio de laboratorio convencional en
condiciones de reacción de temperatura y presión convencionales,
excepto cuando se indique lo contrario.
Durante la síntesis de estos compuestos, los
grupos funcionales de los derivados de aminoácidos usados en estos
métodos se protegen mediante grupos bloqueantes para evitar la
reacción cruzada durante el procedimiento de acoplamiento. Se
describen ejemplos de grupos bloqueantes adecuados y sus usos en
"The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Academic Press,
vol. 3 (Gross, et al., Eds., 1981) y vol. 9 (1987), cuyas
descripciones se incorporan al presente documento como
referencia.
\newpage
Pueden sintetizarse compuestos según la
invención utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Los productos de reacción se aíslan y purifican mediante métodos
convencionales, normalmente mediante extracción con disolvente en
un disolvente compatible. Los productos pueden purificarse
adicionalmente mediante cromatografía en columna u otros métodos
apropiados.
Los compuestos de esta invención pueden aislarse
como el ácido o base libre o convertirse en sales de diversos
ácidos y bases orgánicos e inorgánicos. Tales sales están dentro del
alcance de esta invención. Sales no tóxicas y fisiológicamente
compatibles son particularmente útiles aunque otras sales menos
deseables pueden tener uso en los procedimientos de aislamiento y
purificación.
Varios métodos son útiles en la preparación de
las sales descritas anteriormente y los conocen los expertos en la
técnica. Por ejemplo, la reacción de la forma de base libre o ácido
libre de un compuesto de las estructuras mencionadas anteriormente
con uno o más equivalentes molares del ácido o base deseados en un
disolvente o mezcla de disolventes en el que la sal es insoluble, o
en un disolvente similar al agua tras lo cual el disolvente se
elimina mediante evaporación, destilación o liofilización.
Alternativamente, puede hacerse pasar la forma de base o ácido
libre del producto sobre una resina de intercambio iónico para
formar la sal deseada o puede convertirse una forma de sal del
producto en otra usando el mismo procedimiento general.
Pueden determinarse dosificaciones
terapéuticamente eficaces mediante métodos o bien in vitro o
bien in vivo. Para cada compuesto particular de la presente
invención, pueden hacerse determinaciones individuales para
determinar la dosificación óptima requerida. El intervalo de
dosificaciones terapéuticamente eficaces estará influido por la vía
de administración, los objetivos terapéuticos y el estado del
paciente. Para inyección mediante aguja hipodérmica, puede
suponerse que la dosificación se suministra en los fluidos
corporales. Para otras vías de administración, la eficacia de
absorción debe determinarse individualmente para cada inhibidor
mediante métodos bien conocidos en la farmacología. Por
consiguiente, puede ser necesario para el terapeuta valorar la
dosificación y modificar la vía de administración según se requiera
para obtener el efecto terapéutico óptimo. La determinación de los
niveles de dosificación eficaces, es decir, los niveles de
dosificación necesarios para lograr el resultado deseado, estarán
dentro del ámbito de un experto en la técnica. Normalmente, las
aplicaciones del compuesto se inician a niveles de dosificación
inferiores, aumentándose los niveles de dosificación hasta que se
logra el efecto deseado.
Una dosificación típica podría oscilar desde
aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 1000 mg/kg,
preferiblemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta
aproximadamente 100 mg/kg y más preferiblemente desde
aproximadamente 0,10 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg.
Ventajosamente, los compuestos de esta invención pueden
administrarse varias veces al día y también pueden ser útiles otros
regímenes de dosificación.
Al poner en práctica los métodos de esta
invención, los compuestos de esta invención pueden usarse solos o
en combinación, o en combinación con otros agentes terapéuticos o de
diagnóstico. En ciertas realizaciones preferidas, los compuestos de
esta invención pueden coadministrarse junto con otros compuestos
prescritos normalmente para estas afecciones según la práctica
médica generalmente aceptada, tales como agentes anticoagulantes,
agentes trombolíticos u otros agentes antitrombóticos, incluyendo
inhibidores de la agregación plaquetaria, activadores del
plasminógeno tisular, urocinasa, prourocinasa, estreptocinasa,
heparina, aspirina o warfarina. Los compuestos de esta invención
pueden utilizarse in vivo, habitualmente en mamíferos tales
como primates, tales como seres humanos, ovejas, caballos, ganado,
cerdos, perros, gatos, ratas y ratones, o in vitro.
Los compuestos preferidos de la presente
invención se caracterizan por su capacidad para inhibir la formación
de trombos con efectos aceptables en las medidas clásicas de
parámetros de coagulación, plaquetas y función plaquetaria, y
niveles aceptables de complicaciones hemorrágicas asociadas con su
uso. Las afecciones caracterizadas por trombosis no deseada
incluirían los que implican a la vasculatura arterial y venosa.
Con respecto a la vasculatura arterial
coronaria, la formación de trombos anómala se caracteriza por la
ruptura de una placa aterosclerótica establecida que es la causa
principal del infarto de miocardio agudo y de la angina inestable,
caracterizándose también por la formación de trombos coronarios
oclusivos que resultan de o bien tratamiento trombolítico o bien de
angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA).
Con respecto a la vasculatura venosa, la
formación de trombos anómala se caracteriza por la afección
observada en pacientes que se someten a cirugía mayor en las
extremidades inferiores o la zona abdominal que a menudo padecen
formación de trombos en la vasculatura venosa dando como resultado
una reducción del flujo sanguíneo a la extremidad afectada y una
predisposición a la embolia pulmonar. La formación de trombos
anómala se caracteriza además por coagulopatía intravascular
diseminada, que se produce comúnmente dentro de ambos sistemas
vasculares durante el choque septicémico, ciertas infecciones
virales y cáncer, una afección en la que hay un rápido consumo de
factores de coagulación y coagulación sistémica que da como
resultado la formación de trombos potencialmente mortales que se
producen por toda la microvasculatura conduciendo a fallo orgánico
generalizado.
Los compuestos de esta presente invención,
seleccionados y usados tal como se da a conocer en el presente
documento, se cree que son útiles para prevenir o tratar una
afección caracterizada por trombosis no deseada, tal como (a) el
tratamiento o la prevención de cualquier síndrome coronario agudo
mediado de manera trombótica incluyendo infarto de miocardio,
angina inestable, angina resistente al tratamiento, trombo coronario
oclusivo que se produce tras tratamiento trombolítico o
angioplastia coronaria, (b) el tratamiento o la prevención de
cualquier síndrome cerebrovascular mediado de manera trombótica
incluyendo accidente cerebrovascular embólico, accidente
cerebrovascular trombótico o ataques isquémicos transitorios, (c) el
tratamiento o la prevención de cualquier síndrome trombótico que se
produce en el sistema venoso incluyendo trombosis venosa profunda o
émbolo pulmonar que se produce o bien de manera espontánea o bien en
el entorno de tumores malignos, cirugía o traumatismo, (d) el
tratamiento o la prevención de cualquier coagulopatía incluyendo
coagulación intravascular diseminada (incluyendo el entorno de
choque septicémico u otra infección, cirugía, embarazo, traumatismo
o tumores malignos y si está asociado con fallo multiorgánico o
no), púrpura trombocitopénica trombótica, tromboangitis obliterante
o enfermedad trombótica asociada con trombocitopenia inducida por
heparina, (e) el tratamiento o la prevención de complicaciones
trombóticas asociadas con circulación extracorpórea (por ejemplo
diálisis renal, cirugía de derivación cardiopulmonar u otro
procedimiento de oxigenación, plasmaféresis), (f) el tratamiento o
la prevención de complicaciones trombóticas asociadas con la
exploración instrumental (por ejemplo cateterización cardiaca u
otra cateterización intravascular, bomba de balón intraaórtico,
endoprótesis coronaria o válvula cardiaca) y (g) los implicados con
el ajuste de dispositivos protésicos.
El tratamiento anticoagulante también es útil
para prevenir la coagulación de sangre completa almacenada y para
prevenir la coagulación en otras muestras biológicas para pruebas o
almacenamiento. Por tanto, los compuestos de esta invención pueden
añadirse a o ponerse en contacto con cualquier medio que contenga o
se sospeche que contiene factor Xa y en el que se desea que se
inhiba la coagulación sanguínea, por ejemplo, cuando se pone en
contacto sangre de mamífero con material tal como injertos
vasculares, endoprótesis, prótesis ortopédicas, endoprótesis
cardiacas, válvulas y prótesis, sistemas de circulación
extracorpórea y similares.
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Etapa
1
Una mezcla de
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-amino)fenilcarboxamida
(292 mg, 1 mmol, 1,0 equiv.), cloruro de
4-cianobenzoílo (165 mg, 1 equiv.), piridina (3 ml)
en 10 ml de diclorometano se agitó a t.a. durante la noche, se lavó
con H_{2}O. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró,
se evaporó dando
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-cianofenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida
(349 mg, 70%). EM hallado para C_{20}H_{14}BrN_{4}O_{2}
(M+H)^{+}: 421.
Etapa
2
Se hizo burbujear una corriente de HCl (g) a
través de una disolución a 0ºC de
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-cianofenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida
(49 mg, 0,1 mmoles) en 5 ml de metanol hasta la saturación. Se
agitó la mezcla a t.a. durante la noche y se evaporó. Se trató el
residuo resultante con acetato de amonio (40 mg) en 10 ml de metanol
a temperatura de reflujo durante 2 h. Se eliminó el disolvente a
presión reducida y se purificó la benzamidina bruta mediante HPLC
(fase inversa C18) eluyendo con TFA al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN
dando
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-amidinofenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida
(31 mg, 70%). EM hallado para C_{20}H_{17}BrN_{5}O_{2}
(M+H)^{+}: 438.
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Ejemplos 2 -
31
Se prepararon los siguientes compuestos de los
ejemplos 57-86 según el procedimiento descrito en el
ejemplo 56.
Se hizo burbujear una corriente de HCl (g) a
través de una disolución a 0ºC de
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-cianofenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida
(49 mg, 0,1 mmoles) en 5 ml de metanol hasta la saturación. Se
agitó la mezcla a t.a. durante la noche y se evaporó. Se trató el
residuo resultante con etilendiamina (40 mg) en 10 ml metanol a
temperatura de reflujo durante 2 h. Se eliminó el disolvente a
presión reducida y se purificó la benzamidina bruta mediante HPLC
(fase inversa C18) eluyendo con TFA al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN
dando
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-(2-imidazolinil)fenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida
(41 mg, 89%). EM hallado para
C_{22}H_{19}BrN_{5}O_{2}(M+H)^{+}: 464.
Ejemplos 33 -
41
Se prepararon los siguientes compuestos de los
ejemplos 33-41 según el procedimiento descrito en el
ejemplo 32.
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Ejemplo 42 y ejemplo
43
Una mezcla de
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-(1,4-tiazaperhidroin-4-il)iminimetil]fenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida
(48 mg, 0,1 mmoles) y 3 ml de dióxido de hidrógeno al 30% se agitó
a t.a. durante 12 h. Se extinguió la reacción con
Na_{2}S_{2}O_{3} sólido. La purificación mediante HPLC (fase
inversa C18) eluyendo con TFA al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN dio
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4[-[1,1-dioxo(1,4-tiazaperhidroin-4-il))iminimetil]fenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida
(15 mg, 31%), EM hallado para C_{24}H_{23}ClN_{5}O_{4}S
(M+H)^{+}: 512 y
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-[1-oxo(1,4-tiazaperhidroin-4-il))iminimetil]fenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida
(20 mg, 41%). EM hallado para C_{24}H_{23}ClN_{5}O_{3}S
(M+H)^{+}: 496.
Ejemplos
44-49
Se prepararon los siguientes compuestos según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 y el ejemplo 32.
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Etapa
1
A una disolución de
2-amino-5-cloropiridina
(328 mg, 2,55 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml), se le añadió gota
a gota a -78ºC bis(trimetilsilil)amida de potasio 0,5
M en tolueno (10 ml, 5,05 mmoles). Tras agitar durante 0,5 h
adicionales a -78ºC, se añadió a la mezcla anhídrido
5-cloroisatoico (0,5 g, 2,55 mmoles) a -78ºC. Se
calentó la mezcla hasta t.a. gradualmente y se agitó durante la
noche. Tras extinguir mediante disolución saturada de cloruro de
amonio, se extrajo la mezcla mediante acetato de etilo. Se secó la
fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró dando
(2-amino-5-clorofenil)-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida
(0,71 g, 100%). EM hallado para C_{l2}H_{9}Cl_{2}N_{3}O
M^{+}=282, (M+2)^{+}=284.
Etapa
2
A una disolución del compuesto de
(2-amino-5-clorofenil)-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida
(0,71 g, 2,52 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le añadió cloruro
de 3-cianobenzoílo (417 mg, 2,52 mmoles) y piridina
(0,611 ml, 7,55 mmoles). Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche.
Se filtró el precipitado y se lavó con diclorometano dando
N-{4-cloro-2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]fenil}(4-cianofenil)carboxamida
como un sólido (683 mg, 66%). EM hallado para
C_{20}H_{12}Cl_{2}N_{4}O_{2} M^{+}=411,
(M+2)^{+}=413.
Etapa
3
Una disolución del compuesto de
N-{4-cloro-2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]fenil}(4-cianofenil)carboxamida
(683 mg, 1,66 mmoles) en piridina anhidra (10 ml) y trietilamina (1
ml) se saturó con gas de sulfuro de hidrógeno a 0ºC. Se agitó la
mezcla a t.a. durante la noche. Tras evaporar el disolvente, se
disolvió el residuo en acetona anhidra (5 ml) y se añadió
yodometano (1 ml, 16,6 mmoles). Se agitó la mezcla en condición de
reflujo durante 2 h. Tras la evaporación del disolvente, se
disolvió el residuo en metanol anhidro (5 ml) y se añadió una
disolución de N-metiletilendiamina (0,732 ml, 8,3
mmoles) y ácido acético (1,5 ml) en metanol anhidro (5 ml). Se
agitó la mezcla en condición de reflujo durante 2 h. Tras la
evaporación del disolvente, se purificó el residuo bruto mediante
RP-HPLC dando
N-{4-cloro-2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]fenil}[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]carboxamida
como un polvo blanco. EM hallado para
C_{23}H_{19}Cl_{2}N_{5}O_{2} M^{+}=468
(M+2)^{+}=470.
Ejemplos 51 -
75
Se prepararon los siguientes compuestos según el
procedimiento descrito en el ejemplo 50.
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Etapa
1
A una disolución de ácido
5-metil-2-nitrobenzoico
(1 g, 5,52 mmoles) en diclorometano (5 ml) se le añadió cloruro de
oxalilo (0,964 ml, 11,04 mmoles) y algunas gotas de
dimetilformamida. Se agitó la mezcla a t.a. durante 2 h. Tras la
evaporación del disolvente, se disolvió el residuo en diclorometano
(5 ml). Se añadieron
2-amino-5-cloropiridina
(852 mg, 6,62 mmoles) y piridina (1,34 ml, 16,56 mmoles) a la
disolución. Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Tras la
evaporación del disolvente, se purificó el residuo bruto mediante
cromatografía en columna de gel de sílice usando el sistema de
disolvente acetato de etilo al 25% en hexano como eluyente dando
N-(5-cloro(2-piridil))(5-metil-2-nitrofenil)carboxamida
como un sólido (1,48 g, 92%). EM hallado para
C_{13}H_{10}ClN_{3}O_{3} M^{+}=291,
(M+2)^{+}=293.
Etapa
2
A una disolución del compuesto de
N-(5-cloro(2-piridil))(5-metil-2-nitrofenil)carboxamida
(1,48 g, 5,1 mmoles) en metanol (10 ml) se le añadió Pt al 5%/C
(1,48 g, 0,19 mmoles). Se aplicó a la mezcla un balón de hidrógeno
a t.a. durante 2 h. Tras la filtración mediante Celite, se concentró
el filtrado dando
(2-aminofenil)-N-(2-piridilcarboxamida,
C, cloruro, N (1,36 g, 100%). EM hallado para
C_{13}H_{12}ClN_{3}O M^{+}=262, (M+2)^{+}=264.
\newpage
Etapa
3
A una disolución del compuesto de
(2-aminofenil)-N-(2-piridilcarboxamida,
C, cloruro, N (1,36 g, 5,2 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le
añadió cloruro de 3-cianobenzoílo (860 mg, 5,2
mmoles) y piridina (1,26 ml, 15,6 mmoles). Se agitó la mezcla a
t.a. durante la noche. Tras la evaporación del disolvente, se
purificó el residuo bruto mediante cromatografía en columna de gel
de sílice usando el sistema de disolvente acetato de etilo al 25%
en hexano como eluyente dando
N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]-4-metilfenil}(4-cianofenil)carboxamida
como un sólido (830 mg, 41%). EM hallado para
C_{21}H_{15}ClN_{4}O_{2} M^{+}=390,
(M+2)^{+}=392.
Etapa
4
Una loción del compuesto de
N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]-4-metilfenil}(4-cianofenil)carboxamida
(830 mg, 2,1 mmoles) en metanol anhidro (5 ml) y acetato de etilo
(10 ml) se saturó con gas de cloruro de hidrógeno a 0ºC. Se agitó
la mezcla a t.a. durante la noche. Tras evaporar el disolvente, se
disolvió el residuo en metanol anhidro (5 ml) y se añadió
N-metiletilendiamina (0,926 ml, 10,5 mmoles). Se
agitó la mezcla en condición de reflujo durante 2 h. Tras la
evaporación del disolvente, se purificó el residuo bruto mediante
RP-HPLC dando
N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]-4-metilfenil}[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]carboxamida
como un polvo blanco. EM hallado para
C_{24}H_{22}ClN_{5}O_{2} M^{+}=448,
(M+2)^{+}=450.
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Ejemplos 77 -
82
Se prepararon los siguientes compuestos según el
procedimiento descrito en el ejemplo 76.
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Etapa
1
A una disolución de ácido
3,4,5-trimetoxi-2-nitrobenzoico
(0,5 g, 1,95 mmoles) en diclorometano (5 ml) se le añadió cloruro
de oxalilo (0,34 ml, 3,9 mmoles) y algunas gotas de
dimetilformamida. Se agitó la mezcla a t.a. durante 2 h. Tras la
evaporación del disolvente, se disolvió el residuo en diclorometano
(5 ml). Se añadieron
2-amino-5-bromopiridina
(0,81 g, 4,7 mmoles) y piridina (0,94 ml, 11,7 mmoles) a la
disolución. Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Tras la
evaporación del disolvente, se purificó el residuo bruto mediante
cromatografía en columna de gel de sílice usando el sistema de
disolvente acetato de etilo al 25% en hexano como eluyente dando
N-(5-bromo(2-piridil))(3,4,5-trimetoxi-2-nitrofenil)carboxamida
como un sólido (790 mg, 98%). EM hallado para
C_{15}H_{14}BrN_{3}O_{6} M^{+}=412,
(M+2)^{+}=414.
Etapa
2
A una disolución del compuesto de
N-(5-bromo(2-piridil))(3,4,5-trimetoxi-2-nitrofenil)carboxamida
(790 mg, 1,92 mmoles) en acetato de etilo (5 ml) se le añadió
cloruro de estaño (II) hidratado (1,73 g, 7,67 mmoles). Se agitó la
mezcla en condición de reflujo durante 2 h. Tras filtrarse mediante
Celite, se añadió al filtrado disolución de hidróxido de sodio 1 N
y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio y se concentró dando
(2-amino-3,4,5-trimetoxifenil)-N-(5-bromo(2-piridil))carboxamida
(570 mg, 77%). EM hallado para C_{15}H_{16}BrN_{3}O_{4}
M^{+}=382, (M+2)^{+}=384.
Etapa
3
A una disolución del compuesto de
(2-amino-3,4,5-trimetoxifenil)-N-(5-bromo(2-piridil))carboxamida
(570 mg, 1,49 mmoles) en diclorometano (5 ml) se le añadió cloruro
de 3-cianobenzoílo (247 mg, 1,49 mmoles) y piridina
(0,362 ml, 4,48 mmoles). Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche.
Tras la evaporación del disolvente, se purificó el residuo bruto
mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando el sistema
de disolvente acetato de etilo al 25% en hexano como eluyente dando
N-{6-[N-(5-bromo(2-piridil))carbamoil]-2,3,4-trimetoxifenil}(4-cianofenil)carboxamida
como un sólido (680 mg, 69%). EM hallado para
C_{23}H_{19}BrN_{4}O_{5} M^{+}=511,
(M+2)^{+}=513.
Etapa
4
Una disolución del compuesto de
N-{6-[N-(5-bromo(2-piridil))carbamoil]-2,3,4-trimetoxifenil}(4-cianofenil)carboxamida
(680 mg, 1,33 mmoles) en metanol anhidro (5 ml) y acetato de etilo
(10 ml) se saturó con gas de cloruro de hidrógeno a 0ºC. Se agitó
la mezcla a t.a. durante la noche. Tras evaporar el disolvente, se
disolvió el residuo en metanol anhidro (5 ml) y se añadió
N-metiletilendiamina (0,586 ml, 6,65 mmoles). Se
agitó la mezcla en condición de reflujo durante 2 h. Tras la
evaporación del disolvente, se purificó el residuo bruto mediante
RP-HPLC dando
N-{6-[N-(5-bromo(2-piridil))carbamoil]-2,3,4-trimetoxifenil}[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]carboxamida
como un polvo blanco (240 mg, 32%). EM hallado para
C_{26}H_{26}BrN_{5}O_{5} M^{+}=568,
(M+2)^{+}=570.
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Ejemplos
84-87
Se prepararon los siguientes compuestos según el
procedimiento descrito en el ejemplo 83.
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Una mezcla de cloruro de
4-cianobenzoílo (1,0500 g, 6,4 mmoles),
3-aminotiofenocarboxilato de metilo (1,0000 g, 6,4
mmoles) y trietilamina (1 ml, 7,0 mmoles) en diclorometano se agitó
a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vertió la mezcla en un
embudo de decantación y se lavó con HCl 1 N. Se combinaron las fases
orgánicas, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron a vacío y
se cromatografiaron a través de una columna de gel de sílice dando
el compuesto del título, 1,6588 g (91%). ES-EM 287
(M+1).
Se trató una porción de
2-amino-5-cloropiridina
(68,6 mg, 0,5 mmoles) con AlMe_{3} (0,8 ml, 1,6 mmoles), seguido
por la adición del producto de la etapa A (160 mg, 0,5 mmoles). Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó
el exceso de AlMe_{3} mediante disolución de HCl 1 N. Se
combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO_{4}, se
concentraron a vacío y se cromatografiaron a través de una columna
de gel de sílice dando el compuesto del título, 0,1528 g (80%).
ES-EM 383 (M+1).
Preparación del ejemplo
88
Una mezcla del producto de la etapa B (0,1528 g,
0,4 mmoles) y EtOH saturado con HCl se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. Se eliminó el disolvente mediante un rotavapor. Se
trató el aceite bruto con 2 ml de
N-metiletilendiamina durante 2 horas hasta que se
completó la reacción. Se usó HPLC preparativa para purificar el
producto final. Dio 0,1537 g (88%). ES-EM
440(M+1).
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Se preparó el ejemplo 89 mediante el
procedimiento del ejemplo 88. ES-EM
428(M+1).
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Se preparó el ejemplo 90 mediante el
procedimiento del ejemplo 88. ES-EM
400(M+1).
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Se preparó el ejemplo 91 mediante el
procedimiento del ejemplo 88. ES-EM
468(M+1).
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Se preparó el ejemplo 92 mediante el
procedimiento del ejemplo 88. ES-EM
454(M+1).
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Se preparó el ejemplo 93 mediante el
procedimiento del ejemplo 88. ES-EM
470(M+1).
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Se preparó el ejemplo 94 mediante el
procedimiento del ejemplo 88. ES-EM
486(M+1).
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Se preparó el ejemplo 95 mediante el
procedimiento del ejemplo 88. ES-EM
482(M+1).
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Se preparó el ejemplo 96 mediante el
procedimiento del ejemplo 88. ES-EM
468(M+1).
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Se preparó el ejemplo 97 mediante el
procedimiento del ejemplo 88.
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Se preparó el ejemplo 98 mediante el
procedimiento del ejemplo 88. ES-EM
414(M+1).
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Se preparó el ejemplo 99 mediante el
procedimiento del ejemplo 88. ES-EM
416(M+1).
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Se preparó el ejemplo 100 mediante el
procedimiento del ejemplo 88. ES-EM
498(M+1).
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Se preparó el ejemplo 101 mediante el
procedimiento del ejemplo 88. ES-EM
484(M+1).
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Se preparó el ejemplo 102 mediante el
procedimiento del ejemplo 88. ES-EM
444(M+1).
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Se preparó el ejemplo 103 mediante el
procedimiento del ejemplo 88. ES-EM
494(M+1).
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Se preparó el ejemplo 104 mediante el
procedimiento del ejemplo 88. ES-EM
512(M+1).
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Se preparó el ejemplo 105 mediante el
procedimiento del ejemplo 88. ES-EM
514(M+1).
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Se preparó el ejemplo 106 mediante el
procedimiento del ejemplo 88. ES-EM
530(M+1).
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Se preparó el ejemplo 107 mediante el
procedimiento del ejemplo 88. ES-EM
454(M+1).
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Se preparó el ejemplo 108 mediante el
procedimiento del ejemplo 88. ES-EM
440(M+1).
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Ejemplos
109-110
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Etapa
1
Una mezcla de
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-amino)5-fluorofenilcarboxamida
(1,24 g, 4 mmoles, 1,0 equiv.), cloruro de
4-cianobenzoílo (0,792 g, equiv.) y piridina (3 ml)
en 15 ml de diclorometano se agitó a t.a. durante la noche. Se
evaporó el compuesto volátil y volvió a disolverse el residuo en
EtOAc, se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} acuoso saturado y NaCl
acuoso saturado. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se evaporó dando
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-cianofenilcarbonil)amino)5-fluorofenilcarboxamida
(1,14 g, 65%). EM hallado para C_{20}H_{12}BrFN_{4}O_{2}
(M+H)^{+}: 439, 441.
Etapa
2
Una mezcla de
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-cianofenilcarbonil)amino)5-fluorofenilcarboxamida
(1,12 g, 2,56 mmoles, 1,0 equiv.),
hidroxilamina-HCl (0,213 g, 1,2 equiv.) y
trietilamina (1 ml) en 15 ml de alcohol etílico se agitó a 50ºC
durante la noche. Se evaporó el compuesto volátil y volvió a
disolverse el residuo en EtOAc, se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3}
acuoso saturado y NaCl acuoso saturado. Se secó la fase orgánica
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó dando
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-hidroxiamidinofenilcarbonil)amino)5-fluorofenilcarboxamida
(compuesto del ejemplo 109) (0,84 g, 70%). Se purificó un tercio de
este material mediante HPLC (fase inversa C18) eluyendo con TFA al
0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN proporcionando 0,20 gramos (71%). EM
hallado para C_{20}H_{15}BrFN_{5}O_{3} (M+H)^{+}:
472, 474.
\newpage
Etapa
3
Una mezcla de
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-hidroxiamidinofenilcarbonil)amino)5-fluorofenilcarboxamida
(0,56 g, 1,19 mmoles, 1,0 equiv.) y polvo de zinc (0,39 g, 5,0
equiv.) en 10 ml de ácido acético se agitó a t.a. durante 45 min.
Se filtró el compuesto volátil y se evaporó. Se purificó el residuo
mediante HPLC (fase inversa C18) eluyendo con TFA al 0,5% en
H_{2}O/CH_{3}CN dando
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-amidinofenilcarbonil)amino)5-fluorofenil-carboxamida
(compuesto del ejemplo 110) (0,24 g, 44%). EM hallado para
C_{20}H_{15}BrFN_{5}O_{2} (M+H)^{+}: 456, 458.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se burbujeó una corriente de HCl (g) a través de
una disolución a 0ºC de
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-cianofenilcarbonil)amino)5-fluorofenilcarboxamida
(1,0 g, 2,3 mmoles) en 30 ml de metanol hasta la saturación. Se
agitó la mezcla a t.a. durante la noche y se evaporó. Se trató un
quinto del residuo resultante con
(2-aminoetil)metilamina (0,10 g) en 10 ml
metanol a t.a. durante la noche. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y se purificó el producto bruto mediante HPLC (fase
inversa C18) eluyendo con TFA al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN dando
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-(1-metil-2-imadazolin-2-il)fenilcarbonil)amino)-5-fluorofenilcarboxamida
(0,082 g, 37%). EM hallado para C_{23}H_{19}BrFN_{5}O_{2}
(M+H)^{+}: 496, 498.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
112-173
Se prepararon los siguientes compuestos
generalmente según el procedimiento descrito en el ejemplo 111.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Preparación
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido
4,5-dimetoxi-2-nitrobenzoico
(2,2 g, 10 mmoles) y
2-amino-5-bromopiridina
(2,4 g, 14 mmoles) en piridina anhidra (50 ml) a 0ºC se le añadió
POCl_{3}, (1,9 ml, 20 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente
durante 30 min., la reacción fue completa. Se concentró la mezcla y
se diluyó con EtOAc (200 ml). Se lavó la disolución orgánica con
salmuera, se secó y se evaporó dando el compuesto intermedio I (3,0
g, 80%). EM hallado para C_{14}H_{12}BrN_{3}O_{5}
(M+H)^{+}: 382,00, 383,95.
Se sometió a reflujo una mezcla de compuesto
intermedio 1 (320 mg, 0,83 mmoles) y
SnCl_{2}-2H_{2}O (900 mg, 4,0 mmoles) en EtOAc
(10 ml) durante 1 hora. La reducción fue completa. Se filtró el
sólido a través de un lecho de Celite. Se diluyó el filtrado con
EtOAc (50 ml) y se lavó la disolución roja con disolución de NaOH
ac. 1 N (x3) y salmuera, se secó y se evaporó dando el compuesto
intermedio 2 (230 mg, 78%). EM hallado para
C_{14}H_{14}BrN_{3}O_{3} (M+H)^{+}: 352,00,
354,05.
A una disolución de compuesto intermedio 2 (200
mg, 0,57 mmoles) en una mezcla de piridina (3 ml) y DCM (10 ml) se
le añadió cloruro de 4-cianobenzoílo (140 mg, 0,85
mmoles). Se formó un precipitado inmediatamente y la reacción fue
completa. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con
DCM. Tras secar a vacío, se obtuvo el compuesto del título como un
sólido amarillo en un 70% de rendimiento (190 mg). EM hallado para
C_{22}H_{17}BrN_{4}O_{4} (M+H)^{+}: 481,00,
483,00.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto obtenido en la
preparación I (100 mg, 0,20 mmoles) en Et_{3}N al 10%/piridina
(10 ml) a 0ºC se le burbujeó gas de H_{2}S seco hasta la
saturación. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la
noche y la conversión fue completa. Se eliminó el disolvente hasta
sequedad y se suspendió el residuo en acetona anhidra (10 ml),
seguido por la adición de MeI (1 ml). Se sometió a reflujo la mezcla
de reacción durante 1 hora. Se eliminó el disolvente mediante
evaporación rotatoria. Al residuo se le añadió MeOH anhidro (10 ml)
y N-metiletilendiamina (1 ml). Se sometió a reflujo
la mezcla resultante durante 1 hora, se concentró y se sometió a
purificación por RP-HPLC dando el compuesto del
título. EM hallado para C_{25}H_{24}BrN_{5}O_{4}
(M+H)^{+}: 538,1, 540,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título a partir del
compuesto de la preparación I. EM hallado para
C_{22}H_{20}BrN_{5}O_{4} (M+H)^{+}: 498,1,
500,0.
Preparación
II
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo este compuesto a partir de ácido
5-metoxi-2-nitrobenzoico
y
2-amino-5-cloro-piridina
según el procedimiento descrito en la preparación I. EM hallado
para C_{21}H_{15}ClN_{4}O_{3} (M+H)^{+}: 407,0.
\vskip1.000000\baselineskip
A la suspensión del compuesto de la preparación
II (100 mg) en una mezcla de MeOH anhidro (5 ml) y EtOAc (5 ml) a
0ºC se le burbujeó gas de HCl anhidro hasta la saturación. Se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. La conversión
fue completa. Se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se disolvió
el residuo en MeOH anhidro (10 ml), seguido por la adición de
N-metiletilendiamina (1 ml). Se sometió a reflujo la
mezcla resultante durante 1 hora, se concentró y se sometió a
purificación por RP-HPLC dando el compuesto del
título. EM hallado para C_{24}H_{22}ClN_{5}O_{3}
(M+H)^{+}: 464.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título a partir del
compuesto de la preparación II mediante procedimiento según el
ejemplo 176. EM hallado para C_{21}H_{18}ClN_{5}O_{3}
(M+H)^{+}: 424.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título a partir de
N-(5-cloro(2-piridil)){2-[(4-cianofenil)carbonilamino]-5-metoxifenil}carboxamida
y metilamina según el procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM
hallado para C_{22}H_{20}ClN_{5}O_{3} (M+H)^{+}:
438.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título a partir de
N-(5-cloro(2-piridil)){2-[(4-cianofenil)carbonilamino]-5-metoxifenil}carboxamida
y dimetilamina según el procedimiento descrito en el ejemplo 176.
EM hallado para C_{23}H_{22}ClN_{5}O_{3}
(M+H)^{+}: 452.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título a partir de
N-(5-cloro(2-piridil)){2-[(4-cianofenil)carbonilamino]-5-metoxifenil}carboxamida
y pirrolidina según el procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM
hallado para C_{25}H_{24}ClN_{5}O_{3} (M+H)^{+}:
478.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título a partir de
N-(5-cloro(2-piridil)){2-[(4-cianofenil)carbonilamino]-5-metoxifenil}carboxamida
y piperidina según el procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM
hallado para C_{26}H_{26}ClN_{5}O_{3} (M+H)^{+}:
492.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título a partir de
N-(5-cloro(2-piridil)){2-[(4-cianofenil)carbonilamino]-5-metoxifenil}carboxamida
y morfolina según el procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM
hallado para C_{25}H_{24}ClN_{5}O_{4} (M+H)^{+}:
494,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título a partir de
N-(5-cloro(2-piridil)){2-[(4-cianofenil)carbonilamino]-5-metoxifenil}carboxamida
y tiomorfolina según el procedimiento descrito en el ejemplo 176.
EM hallado para C_{25}H_{24}ClN_{5}O_{3}S
(M+H)^{+}: 510.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del compuesto
N-(5-cloro(2-piridil)){2-[(4-cianofenil)carbonilamino]-5-metoxifenil}carbo-
xamida (150 mg) en EtOH (10 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxiamina (80 mg) y Et_{3}N (200 \muL). Se agitó la mezcla a 60ºC durante la noche y la reacción fue completa. Se evaporó el disolvente y se purificó el material bruto mediante RP-HPLC dando el compuesto del título. EM hallado para C_{21}H_{18}ClN_{5}O_{4} (M+H)^{+}: 440,1.
xamida (150 mg) en EtOH (10 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxiamina (80 mg) y Et_{3}N (200 \muL). Se agitó la mezcla a 60ºC durante la noche y la reacción fue completa. Se evaporó el disolvente y se purificó el material bruto mediante RP-HPLC dando el compuesto del título. EM hallado para C_{21}H_{18}ClN_{5}O_{4} (M+H)^{+}: 440,1.
Preparación
III
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo este compuesto a partir de ácido
5-metoxi-2-nitrobenzoico
y
2-amino-5-bromo-piridina
según el procedimiento descrito en la preparación I. EM hallado
para C_{21}H_{15}BrN_{4}O_{3} (M+H)^{+}: 451,00,
453,00.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título según el
procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para
C_{24}H_{22}
BrN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 508, 510.
BrN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 508, 510.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título según el
procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para
C_{21}H_{18}
BrN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 468,05, 470,00.
BrN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 468,05, 470,00.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título según el
procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para
C_{22}H_{20}
BrN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 482, 484.
BrN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 482, 484.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título según el
procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para
C_{23}H_{22}
BrN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 496,1, 498,1.
BrN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 496,1, 498,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título según el
procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para
C_{25}H_{24}
BrN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 522, 524.
BrN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 522, 524.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título según el
procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para
C_{26}H_{26}
BrN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 536,1, 538,1.
BrN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 536,1, 538,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título según el
procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para
C_{25}H_{24}
BrN_{5}O_{4} (M+H)^{+}: 538,1, 540,1.
BrN_{5}O_{4} (M+H)^{+}: 538,1, 540,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título según el
procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para
C_{25}H_{24}
BrN_{5}O_{3}S (M+H)^{+}: 554,1, 556,05.
BrN_{5}O_{3}S (M+H)^{+}: 554,1, 556,05.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título según el
procedimiento descrito en el ejemplo 183. EM hallado para
C_{21}H_{18}
BrN_{5}O_{4} (M+H)^{+}: 484,1, 486,0.
BrN_{5}O_{4} (M+H)^{+}: 484,1, 486,0.
\newpage
Preparación
IV
A una suspensión del compuesto
N-(5-cloro(2-piridil)){2-[(4-cianofenil)-carbonilamino]-5-metoxifenil}carboxa-
mida (500 mg, 1,2 mmoles) en DCM (100 ml) a -78ºC se le añadió BBr_{3} (2 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con DCM y agua, se secó a vacío. Se concentró el filtrado y se extrajo con EtOAc. Se lavó el extracto orgánico con salmuera, se secó y se evaporó. Se combinó el sólido resultante con el sólido obtenido de la filtración dando el compuesto del título. El rendimiento total es del 90% (430 mg). EM hallado para C_{20}H_{13}ClN_{4}O_{3} (M+H)^{+}: 393,0.
mida (500 mg, 1,2 mmoles) en DCM (100 ml) a -78ºC se le añadió BBr_{3} (2 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con DCM y agua, se secó a vacío. Se concentró el filtrado y se extrajo con EtOAc. Se lavó el extracto orgánico con salmuera, se secó y se evaporó. Se combinó el sólido resultante con el sólido obtenido de la filtración dando el compuesto del título. El rendimiento total es del 90% (430 mg). EM hallado para C_{20}H_{13}ClN_{4}O_{3} (M+H)^{+}: 393,0.
Preparación
V
A una mezcla del compuesto
N-(5-cloro(2-piridil)){6-[(4-cianofenil)-carbonilamino]-3-hidroxifenil}carboxami-
da (50 mg, 0,13 mmoles) y Cs_{2}CO_{3} (83 mg, 0,25 mmoles) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió bromoacetato de etilo (15 \muL, 0,13 mmoles). Se agitó la mezcla durante 1 hora antes de diluirse con EtOAc (20 ml) y agua (10 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó y se evaporó dando 70 mg del compuesto bruto, que se usó sin purificación adicional. EM hallado para C_{24}H_{19}ClN_{4}O_{5} (M+H)^{+}: 479,0.
da (50 mg, 0,13 mmoles) y Cs_{2}CO_{3} (83 mg, 0,25 mmoles) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió bromoacetato de etilo (15 \muL, 0,13 mmoles). Se agitó la mezcla durante 1 hora antes de diluirse con EtOAc (20 ml) y agua (10 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó y se evaporó dando 70 mg del compuesto bruto, que se usó sin purificación adicional. EM hallado para C_{24}H_{19}ClN_{4}O_{5} (M+H)^{+}: 479,0.
Se obtuvo el compuesto del título según el
procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para
C_{25}H_{24}ClN_{5}
O_{5} (M+H)^{+}: 510,1.
O_{5} (M+H)^{+}: 510,1.
Se obtuvo el compuesto del título según el
procedimiento descrito en el ejemplo 183. EM hallado para
C_{20}
H_{16}ClN_{5}O_{4} (M+Na)^{+}: 448,0.
H_{16}ClN_{5}O_{4} (M+Na)^{+}: 448,0.
Se obtuvo el compuesto del título según el
procedimiento descrito en la preparación IV. EM hallado para
C_{20}H_{16}
ClN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 410,1.
ClN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 410,1.
A una disolución del ejemplo 194 (10 mg) en MeOH
(1 ml) se le añadieron 50 \mul de una disolución de LiOH 1 N ac.
Se agitó la mezcla durante 1 hora y se purificó mediante
RP-HPLC dando el compuesto del título. EM hallado
para C_{24}H_{22}ClN_{5}O_{5} (M+H)^{+}: 496.
Claims (13)
1. Compuesto seleccionado del grupo que consiste
en:
en el
que:
A-Q es un miembro seleccionado
del grupo de:
R^{1a} es un miembro seleccionado del grupo
de:
H, -F, -Cl y Br;
R^{1d1}, R^{1d2} y R^{1d4} son
independientemente un miembro seleccionado del grupo de:
H, -F, -Cl, -Br, -Me, -NO_{2}, -OH, -OMe,
-NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -CH_{2}OH y -CH_{2}NH_{2}
R^{1d3} es un miembro seleccionado del grupo
de:
H, -CH_{3}, -CF_{3}, -Cl, -F, -Br,
-NH_{2}, -N(-Me)_{2}, -OH, -OMe, -NHSO_{2}Me,
-NO_{2}, -CN, -C(=O)-OMe, -CO_{2}H,
-C(=O)-NH_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}CH_{3}, -NHC(=O)-Me, -C(=O)-N(Me)_{2}, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}-N(-Me)_{2}, -CH_{2}OH, -OCH_{2}
CO_{2}H, -OCH_{2}C(=O)-OMe, -OCH_{2}C(=O)-NH_{2}, -OCH_{2}C(=O)-N(-Me)_{2},
-C(=O)-NH_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}CH_{3}, -NHC(=O)-Me, -C(=O)-N(Me)_{2}, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}-N(-Me)_{2}, -CH_{2}OH, -OCH_{2}
CO_{2}H, -OCH_{2}C(=O)-OMe, -OCH_{2}C(=O)-NH_{2}, -OCH_{2}C(=O)-N(-Me)_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1e} es un miembro seleccionado del grupo
de:
F, -Cl, -Br, -OH, -Me y -OMe;
y todas las sales, hidratos y
solvatos farmacéuticamente aceptables del
mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1a} es un miembro seleccionado del grupo
que consiste en:
H, -F, -Cl y -Br;
R^{1e} es un miembro seleccionado del grupo
que consiste en:
-F, -Cl, -Br, -OMe, -OH y -Me; y
\newpage
A-Q es un miembro seleccionado
del grupo que consiste en:
3. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-amidinofenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida,
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-(2-imidazolinil)fenilcarbonil)amino)-
fenilcarboxamida,
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-amidinofenilcarbonil)amino)-5-fluorofenilcarboxamida,
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-(1-metil-2-imadazolin-2-il)fenilcarbonil)amino)-5-
fluorofenilcarboxamida,
(4,5-dimetoxi-2-{[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]carbonilamino}fenil)-N-(5-bromo(2-piridil))carboxamida,
4-(N-{2-[N-(5-bromo(2-piridil))carbamoil]-4,5-dimetoxifenil}carbamoil)bencenocarboxamidina,
N-(5-cloro(2-piridil))(5-metoxi-2-{[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]-carbonilamino}fenil)carboxamida,
4-(N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]-4-metoxifenil}carbamoil)bencenocarboxamidina,
N-(5-cloro(2-piridil))[2-({4-[imino(metilamino)metil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]carboxamida,
[2-({4-[(dimetilamino)iminometil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida,
N-(5-cloro(2-piridil))(2-{[4-(iminopirrolidinilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
N-(5-cloro(2-piridil))(2-{[4-(iminopiperidilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
N-(5-cloro(2-piridil))(2-{[4-(iminomorfolin-4-ilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
4-(N-{2-[N-(5-bromo(2-piridil))carbamoil]-4-metoxifenil}carbamoil)bencenocarboxamidina,
N-(5-bromo(2-piridil))[2-({4-[imino(metilamino)metil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]carboxamida,
[2-({4-[(dimetilamino)iminometil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5-bromo(2-piridil))carboxamida,
N-(5-cloro(2-piridil))(2-{[4-(iminopirrolidinilmetil)fenil]carbonilamino}-5-
metoxifenil)carboxamida,
N-(5-bromo(2-piridil))(2-{[4-(iminopiperidilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
N-(5-bromo(2-piridil))(2-{[4-(iminomorfolin-4-ilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
2-ácido
2-[4-({4(dimetilamino)iminometil]fenil}carbonilamino}-3-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]fenoxi]acético;
y
4-(N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]-4-hidroxifenil}carbamoil)bencenocarboxamidina.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
6. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
9. Compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la siguiente fórmula:
10. Composición farmacéutica para prevenir o
tratar una afección en un mamífero caracterizada por
trombosis no deseada que comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto
según la reivindicación 1.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
afección caracterizada por trombosis no deseada.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que la
afección se selecciona del grupo que consiste en: síndrome coronario
agudo, infarto de miocardio, angina inestable, angina resistente al
tratamiento, trombo coronario oclusivo que se produce tras
tratamiento trombolítico o angioplastia coronaria, un síndrome
cerebrovascular mediado de manera trombótica, accidente
cerebrovascular embólico, accidente cerebrovascular trombótico,
ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa, trombosis venosa
profunda, émbolo pulmonar, coagulopatía, coagulación intravascular
diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica, tromboangitis
obliterante, enfermedad trombótica asociada con trombocitopenia
inducida por heparina, complicaciones trombóticas asociadas con
circulación extracorpórea, complicaciones trombóticas asociadas con
la exploración instrumental y complicaciones trombóticas asociadas
con el ajuste de dispositivos protésicos.
13. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, para la fabricación de un medicamento para inhibir la coagulación
de muestras biológicas.
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US154332P | 1999-09-17 | ||
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