JP6845231B2 - B型肝炎抗ウイルス薬の結晶形態 - Google Patents

B型肝炎抗ウイルス薬の結晶形態 Download PDF

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Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、2015年9月29日に出願された米国特許仮出願第62/234,124号に対する優先権を主張するものであり、参照によりかかる開示の全体が本明細書に組み込まれる。
(発明の分野)
本開示は、4−フルオロ−3−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)スルホニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミドの結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物、並びにそれらの形態を製造及び使用する方法に関する。
化合物が医薬目的で使用される場合、化合物の固体状態が重要となり得る。化合物の物理特性は、固体形態から別の形態へと変化することがあり、それにより、医薬用途の際の形態の適合性に影響が出る場合がある。例えば、特定の結晶固体化合物は、例えば、不安定性及び/又は純度低下などの、その他の固体形態の化合物にまつわる欠点を克服し得る。
4−フルオロ−3−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)スルホニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミドの固体結晶形態(本明細書において、「式(1)の化合物」又は「化合物(1)」)とも呼称される)が本明細書で提供される。これらの化合物(1)の結晶形態は、低吸湿性、高純度、並びに高安定性を有し、かかる形態を医薬処方物に使用するのに適したものとする、という点で有益である。
式(1):
Figure 0006845231
の化合物の結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物が本明細書で提供される。
一実施形態では、式(1)の化合物の結晶形態は、無水物である。
一実施形態では、式(1)の化合物の結晶形態は、18.0、20.5、21.9、24.7、及び26.3の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態I)。
一実施形態では、式(1)の化合物の結晶形態は、9.9、12.2、15.1、18.6、及び21.2の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態III)。
一実施形態では、式(1)の化合物の結晶形態は、10.9、15.6、16.1、20.9、24.9、及び27.2の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態XII)。
一実施形態では、式(1)の化合物の結晶形態は、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態XVI)。
一実施形態では、式(1)の化合物の結晶形態は、融点が約143℃であることにより特徴づけられる。
一実施形態では、式(1)の化合物の結晶形態は、融点が約143±2℃であることにより特徴づけられる。
一実施形態では、式(1)の化合物の結晶形態は、融点が約185℃であることにより特徴づけられる。
一実施形態では、式(1)の化合物の結晶形態は、融点が約185±2℃であることにより特徴づけられる。
一態様では、式(1)の化合物の結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、薬学的に許容され得る担体と、を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。
医薬組成物の一実施形態では、結晶形態は、18.0、20.5、21.9、24.7、及び26.3の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態I)。
医薬組成物の一実施形態では、結晶形態は、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態XVI)。
別の態様では、治療を必要とする対象におけるHBV感染症の治療方法が本明細書において提供され、式(1)の化合物の結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の治療有効量を対象に投与することを含む。
本方法の一実施形態では、結晶形態は17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態XVI)。
別の態様では、式(1)の化合物の結晶形態であって、
(a)メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)を化合物(1)に添加してスラリーを形成することと、
(b)かかるスラリーを約20℃〜約30℃の温度にて撹拌することと、
(c)かかるスラリーを濾過することと、
(d)約50℃〜約70℃の温度で乾燥することと、を含む、プロセスにより形成される、結晶形態を本明細書で提供する。
一実施形態では、結晶形態は17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
一実施形態では、工程(a)の化合物(1)は、9.9、12.2、15.1、18.6、及び21.2の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる結晶形態である。
別の実施形態では、式(1)の結晶形態の化合物は、純度90%超である。更なる実施形態では、式(1)の化合物の結晶形態は、純度95%超である。尚更なる実施形態では、式(1)の化合物の結晶形態は、純度99%超である。
一態様では、式(1)の化合物の結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物が本明細書で提供され、かかる結晶形態は、17.1、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
一実施形態では、結晶形態は、融点が185±2℃であることにより特徴づけられる。
一実施形態では、結晶形態は無水物である。
別の態様では、式(1)の化合物の結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物が本明細書で提供され、結晶形態は、融点が185±2℃であることにより特徴づけられる。
一実施形態では、結晶形態は、無水物である。
式(1)の化合物の形態IのX線粉末回折パターンを示す。 形態Iの熱重量分析(TGA)曲線(上側)及び示差走査熱量測定(DSC)曲線(下側)を示す。 形態IのDVSグラフを示す。 式(1)の化合物の形態IIIのX線粉末回折パターンを示す。 形態IIIの熱重量分析(TGA)曲線及び示差走査熱量測定(DSC)曲線を示す。 式(1)の化合物の形態XIIのX線粉末回折パターンを示す。 形態XIIの熱重量分析(TGA)曲線及び示差走査熱量測定(DSC)曲線を示す。 式(1)の化合物の形態XVIのX線粉末回折パターンを示す。 形態XVIの熱重量分析(TGA)曲線及び示差走査熱量測定(DSC)曲線を示す。 形態XVIのDVSグラフを示す。 温度を25℃(最も手前側のパターン)〜160℃に上昇させた場合の安定性試験の過程における形態IのX線粉末回折パターンを示す。 2とおりの異なる温度下(25℃及び40℃)、様々な湿度レベル(7%、30%、及び90%)に暴露した場合の形態IのX線粉末回折パターンを示す。 温度を25℃(最も手前側のパターン)〜160℃(最も後ろ側のパターン)に上昇させる安定性試験の過程中の形態XVIのX線粉末回折パターンを示す。 2とおりの異なる温度下(25℃及び45℃)、様々な湿度(10%、25%、30%、及び90%)に暴露した場合の形態XVIのX線粉末回折パターンを示す。 MeODにおける形態IIIのH NMRスペクトルを示す。 DMSO−d6における形態IIIのH NMRを示す。 実施例8により調製した第1のバッチから得られた式(1)の化合物の形態XVIのX線粉末回折パターンを示す。 実施例8により調製した第2のバッチから得られた形態XVIの式(1)の化合物のX線粉末回折パターンを示す。 実施例8により調製した第1のバッチから得られた式(1)の化合物の形態XVIの示差走査熱量測定(DSC)曲線を示す。 実施例8により調製した第2のバッチから得られた形態XVIの式(1)の化合物の示差走査熱量測定(DSC)曲線を示す。
慢性肝炎B型ウイルス(HBV)への感染は重要な世界的健康問題であり、世界人口の5%以上が感染している(世界中で3億5千万人以上、米国内では125万人以上)。したがって、ウイルス産生の抑制を向上させることができ、かつHBV感染症を治療することができる化合物が必要とされている。このような化合物の1つが、式(1)の化合物として示される4−フルオロ−3−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)スルホニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド(CAS番号.1445790−55−5)である(本明細書において、「化合物(1)」としても呼称):
Figure 0006845231
式(1)の化合物は、国際公開第2013/096744号及び米国特許第8,629,274号に開示されており、これらの特許文献の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
式(1)の化合物は、非結晶質固体形態又は結晶質固体形態で存在し得る。式(1)の化合物の結晶質固体形態は、1種以上の固有の多形形態として存在し得る。したがって、式(1)の化合物の結晶形態、及びこれらの結晶形態を含む組成物に加えて、これらの組成物の様々な調製方法及び使用方法が本明細書で提供される。これらの結晶形態は、式(1)の化合物の水和物形態、溶媒和物形態、又は無水物形態であり得る。式(1)の化合物に好ましい形態は無水物形態であり、例えば、形態I及び形態XVIである。より好ましい形態では、式(1)の化合物は形態XVIのものである。
本明細書で提供される、式(1)の化合物の特定の結晶形態は、様々な薬剤処方物の調製に有効な有利な特性を有する。例えば、式(1)の化合物の特定の結晶形態、形態XVIは、安定な結晶形態である。形態XVIは、様々な相対湿度に暴露したときに、より高温への暴露によりその結晶性を維持する(すなわち、安定である)(例えば、実施例5及び図12A〜12Bを参照されたい)。良好な安定性を有する結晶形態は、医薬品の調製、包装、輸送、及び保管プロセスで重要である。形態XVIは、37℃下、0%〜100%RHにて実施したDVSにより測定した時に、わずか0.8%の水しか含まなかった(実施例5及び図10を参照されたい)。形態XVIの製造プロセス(例えば、実施例3を参照されたい)により、純度99%超も達成されたことは、医薬品の調製及び使用に関する重要な注目すべき点である。
本明細書で提供される結晶形態は、X線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、及び熱重量分析(TGA)により特性評価され得る。
多形
物質が1種以上の固体形態として存在するという性質は多形として定義される;特定の物質の異なる結晶形態が「多形体」として呼称される。概して多形は、物質の分子が自身の立体配座を変化させる能力、又は異なる分子間相互作用若しくは分子内相互作用を形成する能力、特に水素結合を形成する能力により影響を受け、これは異なる多形体の結晶格子の異なる原子配列に反映される。対照的に、物質の全体的な外形は、「形態」として知られており、これは内部構造は参照せずに結晶の外部形状及び存在する表面を呼称する。結晶は、例えば、成長速度、撹拌、及び不純物の存在などといった異なる条件に応じて異なる形態を示し得る。
物質の異なる多形体は、結晶格子の異なるエネルギーを保有する可能性があり、したがって、固体状態では、それらは、形態、密度、融点、色、溶解度などといった異なる物理特性を示すことができ、ひいては所与の多形体の安定性、溶解速度、及び/又は生物学的利用能、並びに医薬組成物として、及び医薬組成物に使用するにあたってのその適合性に影響し得る。
式(1)の化合物の異なる多形体を利用できることは、同様にその他の理由から望ましい。このような理由の1つは、化合物の異なる多形体(例えば、式(1)の化合物)は、結晶化時に異なる不純物又は化学残留物を組み込み得るというものである。ある種の多形体は、化学的残留物をほとんど、又は全く組み込まない。したがって、化合物のある種の多形形態を形成することで、化合物が精製され得る。
多形体の特性評価
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、X線粉末回折分析における特徴的なピークに基づき同定可能である。X線粉末回折(XRPD)は、固体材料の構造特性評価用の粉末、微結晶、又はその他の固体材料に対し、X線、中性子、又は電子線回折を用いる科学的技術である。本発明の結晶形態と関係のある特定のXRPDパターンを得るのに使用される方法についての記載は、実施例6の方法に見出すことができる。一実施形態では、本明細書において提供されるX線粉末回折データは、CuKα照射を用いる方法により取得される。
本明細書で使用するところの「約」なる用語は、当業者には理解されるものであり、この用語が用いられる文脈によってある程度異なる。量、時間的な持続時間などの測定可能な値を指す際に本明細書において使用する場合、用語「約」は、特定値から±20%又は±10%(±5%、±1%、及び±0.1%を含む)の変動を包含することを意味し、そのような変動は、開示された方法を実施するのに適切であるようにする。
1.形態I:
一態様では、形態Iの4−フルオロ−3−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)スルホニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド(本明細書において「形態I」として呼称される)が本明細書において提供される。(化合物(1)の)形態Iは、X線粉末回折(XRPD)により測定した時に、高い結晶性を有することが特定された(実施例2及び図1を参照されたい)。示差走査熱量測定(DSC)及び熱重量分析(TGA)により、材料の熱的特性評価を実施した(実施例5及び図2を参照されたい)。TGA中に重量損失がないことから、形態Iは、化合物(1)の無水物結晶形態であることが示される。動的水蒸気吸着(DVS)試験により、水分の取り込みは1.5%であることが明らかになり(実施例5及び図3を参照されたい)、かかる化合物の有する親水性が小さい(すなわち、水の取り込みが非常に生じやすいわけではない)ことが示された。温度及び湿度を上昇させて、サンプルを暴露することにより、安定性試験を実施した(実施例5、図11A及びBを参照されたい)。
一実施形態では、形態Iは18.0、20.5、21.9、24.7、及び26.3の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
別の実施形態では、形態Iは14.1、16.8、18.0、18.3、19.2、19.8、20.5、21.1、21.9、23.2、24.7、及び26.3の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
尚更なる実施形態では、形態Iは、3.6、6.3、7.1、7.9、8.2、10.7、12.0、12.6、13.6、14.1、14.7、15.6、16.2、16.8、18.0、18.3、19.2、19.8、20.5、21.1、21.9、23.2、24.7、25.9、26.3、27.4、29.6、30.3、31.8、34.5、36.2、38.2、及び41.5の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
尚更なる実施形態では、形態Iは、3.62、6.33、7.12、7.87、8.21、10.66、11.99、12.64、13.65、14.10、14.71、15.58、16.24、16.80、18.00、18.31、19.16、19.81、20.50、21.11、21.95、23.16、24.67、25.87、26.33、27.40、29.60、30.28、31.78、34.50、36.20、38.20、及び41.53の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
一実施形態では、形態Iは、X線粉末回折パターンが図1と実質的に同じであることにより特徴づけられる。
別の実施形態では、形態Iは、融点が約143℃であることにより特徴づけられる。更なる実施形態では、形態Iは、融点が143±2℃であることにより特徴づけられる。一実施形態では、融点はDSCにより求められる。更なる実施形態では、形態Iは、図2と実質的に同じであるDSCサーモグラムにより特徴づけられる。
2.形態III:
一態様では、形態IIIの4−フルオロ−3−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)スルホニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド(本明細書において「形態III」として呼称される)が本明細書において提供される。(化合物(1)の)形態IIIは、X線粉末回折(XRPD)により特性評価した(実施例3及び図4を参照されたい)。形態IIIは、4−フルオロ−3−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)スルホニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミドの溶媒和物形態、すなわち、化合物(1)のアセトン溶媒和物であるものと決定された(TGA試験の結果を参照されたい、実施例3)。
一実施形態では、形態IIIは、9.9、12.2、15.1、18.6、及び21.2の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
一実施形態では、形態IIIは、9.1、9.9、12.2、15.1、16.2、18.3、18.6、21.2、24.5、及び33.1の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
更に他の実施形態では、形態IIIは、6.2、9.1、9.9、10.0、12.2、13.0、14.2、15.1、16.2、16.9、18.3、18.6、19.9、21.2、21.9、22.2、23.1、24.5、25.5、25.8、26.1、26.7、27.4、28.1、28.9、30.0、32.0、33.1、34.0、34.4、37.0、38.3、40.5、及び42.4の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
更に他の実施形態では、形態IIIは、6.15、9.08、9.95、10.03、12.17、12.96、14.24、15.15、16.20、16.88、18.27、18.64、19.93、21.20、21.93、22.25、23.13、24.48、25.46、25.84、26.14、26.75、27.40、28.05、28.95、30.01、32.00、33.09、34.02、34.40、37.01、38.34、40.47、及び42.43の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
一実施形態では、形態IIIは、X線粉末回折パターンが図4と実質的に同じであることにより特徴づけられる。
別の実施形態では、形態IIIは、融点が約80℃であることにより特徴づけられる。更なる実施形態では、形態IIIは、融点が80±2℃であることにより特徴づけられる。一実施形態では、融点はDSCにより求められる。更なる実施形態では、形態IIIは、DSCサーモグラムが図5と実質的に同じであることにより特徴づけられる。
3.形態XII:
一態様では、形態XIIの4−フルオロ−3−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)スルホニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド(本明細書において「形態XII」として呼称される)が本明細書において提供される。(化合物(1)の)形態XIIは、X線粉末回折(XRPD)により特性評価した(実施例4及び図6を参照されたい)。形態XIIは、4−フルオロ−3−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)スルホニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミドの水和物形態であるものと決定された(実施例4のTGAを参照されたい)。
一実施形態では、形態XIIは、10.9、15.6、16.1、20.9、24.9、及び27.2の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
一実施形態では、形態XIIは、10.9、13.4、15.6、16.1、17.1、20.9、22.1、24.9 26.9、及び27.2の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
更に他の実施形態では、形態XIIは、8.1、10.9、12.9、13.4、14.1、14.8、15.1、15.3、15.6、16.1、17.1、18.3、19.1、19.6、20.9、21.4、22.1、23.8、24.1、24.5、24.9、26.1、26.9、27.2、28.1、28.8、29.5、29.8、30.1、30.9、31.4、32.0、33.3、33.8、34.1、34.7、35.2、36.1、37.7、39.1、39.6、41.0、41.6、及び42.5の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
更に他の実施形態では、形態XIIは、8.05、10.93、12.85、13.37、14.13、14.83、15.10、15.35、15.62、16.08、17.15、18.31、19.10、19.62、20.85、21.43、22.09、23.77、24.10、24.48、24.90、24.95、26.06、26.89、27.22、28.10、28.81、29.50、29.81、30.11、30.91、31.42、32.01、33.27、33.76、34.06、34.68、35.16、36.14、37.67、39.10、39.61、41.00、41.59、及び42.50の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
一実施形態では、形態XIIは、X線粉末回折パターンが図6と実質的に同じであることにより特徴づけられる。
別の実施形態では、形態XIIは、融点が約100℃であることにより特徴づけられる。更なる実施形態では、形態XIIは、融点が100±2℃であることにより特徴づけられる。一実施形態では、融点はDSCにより求められる。更なる実施形態では、形態XIIは、DSCサーモグラムが図7と実質的に同じであることにより特徴づけられる。
4.形態XVI:
一態様では、形態XVIの4−フルオロ−3−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)スルホニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド(本明細書において「形態XVI」として呼称される)が本明細書において提供される。(化合物(1)の)形態XVIは、X線粉末回折(XRPD)により測定した時に、高い結晶性を有することが特定された(実施例3及び図8、並びに実施例8を参照されたい)。更に、形態XVIは、TGA試験時の重量損失がないことにより評価された化合物(1)の無水物結晶形態である(実施例5及び図9を参照されたい)。動的水蒸気吸着(DVS)試験により、水分の取り込みは0.8%であることが明らかになり(実施例5及び図10を参照されたい)、かかる化合物の有する親水性が小さい(すなわち、水の取り込みが生じやすいわけではない)ことが示された。温度及び湿度を上昇させて、サンプルを暴露し(実施例5、図12A〜Bを参照されたい)、材料のXRPDをモニタリングすることにより、安定性試験を実施した。形態XVIは、化合物(1)の非常に安定な結晶形態であることが示された。
一実施形態では、形態XVIは、17.1、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
一実施形態では、形態XVIは、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
一実施形態では、形態XVIは、14.4、17.1、18.5、20.0、20.8、22.2、23.4、24.9、26.6、28.0、及び36.4の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
更に他の実施形態では、形態XVIは、8.3、10.9、14.4、14.9、15.8、16.5、17.1、18.5、18.9、20.0、20.8、21.6、22.2、22.8、23.4、23.6、24.9、26.6、28.0、28.4、29.6、29.8、30.5、31.2、31.7、32.9、34.2、34.5、35.6、36.4、36.8、38.4、39.7、40.2、41.7、43.6、及び44.7の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
更に他の実施形態では、形態XVIは、8.33、10.93、14.37、14.92、15.84、16.46、17.07、18.53、18.90、20.02、20.77、21.60、22.16、22.83、23.44、23.63、24.93、26.60、28.00、28.38、29.56、29.77、30.45、31.20、31.70、32.93、34.16、34.54、35.60、36.37、36.75、38.37、39.71、40.17、41.71、43.64、及び44.69の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
一実施形態では、形態XVIは、X線粉末回折パターンが図8と実質的に同じであることにより特徴づけられる。一実施形態では、形態XVIは、X線粉末回折パターンが図14Aと実質的に同じであることにより特徴づけられる。一実施形態では、形態XVIは、X線粉末回折パターンが図14Bと実質的に同じであることにより特徴づけられる。
別の実施形態では、形態XVIは、融点が約185℃であることにより特徴づけられる。更なる実施形態では、形態XVIは、融点が185±2℃であることにより特徴づけられる。一実施形態では、融点はDSCにより求められる。更なる実施形態では、形態XVIは、DSCサーモグラムが図9と実質的に同じであることにより特徴づけられる。
一態様では、式(1)の化合物の結晶形態が本明細書において提供され、かかる結晶形態は、17.1、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。本態様の一実施形態では、化合物(1)の結晶形態は、融点が185±2℃であることにより特徴づけられる。更なる実施形態では、結晶形態は無水物である。
別の態様では、式(1)の化合物の結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物が本明細書において提供され、結晶形態は、融点が185±2℃であることにより特徴づけられる。一実施形態では、結晶形態は、無水物である。
プロセス及び方法
4−フルオロ−3−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)スルホニル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド又は化合物(1)の結晶形態の製造プロセス又は製造方法が本明細書において提供される。
一態様では、アセトン中で、化合物3:
Figure 0006845231
を、4−ヒドロキシピペリジン及びトリエチルアミンと反応させることを含む、化合物(1)の調製プロセスが本明細書において提供される。
一実施形態では、化合物(1)は、形態III(すなわち、アセトン溶媒和物)のものである。
プロセスの更なる実施形態では、化合物3は、還流下で、化合物2:
Figure 0006845231
をトリフルオロアニリンと反応させることを含む、プロセスにより調製される。
(化合物3を調製する)更なる実施形態では、化合物2は、トルエン中で、化合物1a:
Figure 0006845231
をSOClと反応させることを含む、プロセスにより調製される。
化合物2の調製プロセスの一実施形態では、SOClを、化合物1aに対し約2〜約3当量の量で添加する。化合物2の調製プロセスの更なる実施形態では、DMF(ジメチルホルムアミド)を触媒量で添加する。
一態様では、化合物2:
Figure 0006845231
を調製するプロセスであって、トルエン中で、化合物1a:
Figure 0006845231
を、SOClと反応させることを含み、かかるSOClが、化合物1aに対し約2〜約3当量の量で存在する、プロセスが本明細書において提供される。化合物2の調製プロセスの一実施形態では、プロセスは触媒量のDMFを添加することを含む。
一態様では、化合物(1)の形態IIIの製造プロセスであって、以下の工程:
(a)化合物(1)にアセトンを添加する工程と、
(b)水を添加する工程と、
(c)工程(b)の溶液を濾過する工程と、
(d)溶液を冷却する工程と、
(e)水を添加する工程と、
(f)溶液を冷却する工程と、
(g)アセトン:水50:50でスラリーを形成する工程と、
(h)工程(g)で形成されたスラリーを濾過して、形態IIIを含む固体を得る工程と、を含む、プロセスが本明細書において提供される。
一実施形態では、工程(d)の溶液に、化合物(1)の形態IIIが約0.1%〜1%で結晶粒を加える。更なる実施形態では、溶液に、化合物(1)の形態IIIが約1%又は0.1%で結晶粒を加えることができる。
一実施形態では、工程(a)を約45℃で実施する。別の実施形態では、工程(c)を約45℃で実施する。別の実施形態では、工程(d)の溶液を約20℃に冷却する。別の実施形態では、工程(f)の溶液を約10℃に冷却する。別の実施形態では、工程(g)を約10℃で実施する。
別の実施形態では、形態IIIの製造製造プロセスは、工程(h)で得られた固体を、約10℃にてアセトン:水50/50により洗浄する工程(i)を更に含む。別の実施形態では、プロセスは、工程(h)又は(i)のいずれかにより得られた固体を、減圧下、約50℃にて乾燥させることを更に含む。
別の態様では、化合物(1)の無水物形態の製造プロセスが本明細書において提供され、かかるプロセスは以下の工程:
(a)メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)を化合物(1)の形態IIIに添加して、スラリーを形成する工程と、
(b)スラリーを撹拌する工程と、
(c)スラリーを濾過する工程と、
(d)得られた固体を乾燥する工程と、を含む。
一実施形態では、工程(b)は、約20℃〜30℃の温度で実施される。
別の態様では、化合物(1)の形態Iの調製プロセスが本明細書において提供され、かかるプロセスは以下の工程:
(a)メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)を化合物(1)の形態IIIに添加して、スラリーを形成する工程と、
(b)スラリーを撹拌する工程と、
(c)スラリーを濾過する工程と、
(d)得られた固体を約30℃にて乾燥する工程と、を含む。
一実施形態では、工程(b)は、約20℃〜30℃の温度で実施される。一実施形態では、得られる化合物(1)の形態Iを手動で粉砕し、ふるい分けすることができる。一実施形態では、形態Iの化合物(1)の純度は90%超である。一実施形態では、形態Iの化合物(1)の純度は95%超である。一実施形態では、形態Iの化合物(1)の純度は99%超である。形態Iの化合物(1)の純度は、HPLCにより測定することができる(例えば、実施例2、セクションIに記載のHPLC法を参照されたい)。
別の態様では、化合物(1)の形態XVIの調製プロセスであって、以下の工程:
(a)メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)を化合物(1)の形態IIIに添加して、スラリーを形成する工程と、
(b)スラリーを撹拌する工程と、
(c)スラリーを濾過する工程と、
(d)得られる固体を約50℃〜約70℃で乾燥する工程と、を含む、プロセスが提供される。
一実施形態では、工程(b)は、約20℃〜約30℃の温度で実施される。更なる実施形態では、得られる化合物(1)の形態XVIを手作業で粉砕し、ふるい分けすることができる。一実施形態では、形態XVIの化合物(1)の純度は90%超である。一実施形態では、形態XVIの化合物(1)の純度は95%超である。一実施形態では、形態XVIの化合物(1)の純度は99%超である。形態XVIの化合物(1)の純度は、HPLCにより測定することができる(例えば、実施例2、セクションIに記載のHPLC法を参照されたい)。
本明細書において提供されるプロセスの一実施形態では、形態IIIは、9.9、12.2、15.1、18.6、及び21.2の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられ、かつ形態XVIは、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
別の態様では、本明細書において、式(1)
Figure 0006845231
の化合物の結晶形態であって、
(a)メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)を化合物(1)に添加してスラリーを形成することと、
(b)かかるスラリーを約20℃〜約30℃の温度にて撹拌することと、
(c)かかるスラリーを濾過することと、
(d)約50℃〜約70℃の温度で乾燥することと、を含む、プロセスにより形成される、結晶形態を提供する。
一実施形態では、得られる結晶形態は17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(すなわち、化合物(1)の形態XVI)。
別の実施形態では、工程(a)の化合物(1)は、9.9、12.2、15.1、18.6、及び21.2の角度(±0.2°)の2θ度の(±0.2°)で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる結晶形態である(すなわち、化合物(1)の形態III)。
一実施形態では、形態IIIを、上記のプロセス、実施例1、2、又は3に記載のプロセス、あるいはこれらの任意の妥当な組み合わせ及び/若しくは変化形により調製する。
別の態様では、本明細書において、
Figure 0006845231
の化合物の結晶形態であって、
(a)イソプロピルアルコールを化合物(1)に添加して溶液を形成することと、
(b)かかる溶液を約50℃〜約60℃の温度にて撹拌することと、
(c)n−ヘプタンを添加することと、
(d)温度を約35℃〜約45℃に低下させて撹拌することと、
(e)かかる溶液を濾過して固体を得ることと、
(f)約25℃〜約60℃の温度で乾燥することと、を含む、プロセスにより形成される、式(1)の化合物の結晶形態を提供する。
一実施形態では、得られる結晶形態は17.1、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(すなわち、化合物(1)の形態XVI)。
医薬組成物
化合物(1)の結晶形態を1種以上含む医薬組成物又は処方物を本明細書において提供する。本明細書において提供される医薬組成物は、化合物(1)の結晶形態(すなわち、形態I、III、XII、及び/又はXVI)を1種以上含有し得る。
ある種の実施形態では、医薬組成物は、その他の結晶形態を実質的に含まない、化合物(1)の結晶形態を含み得る。
したがって、化合物(1)の形態Iと、薬学的に許容され得る担体と、を含む医薬組成物を本明細書において提供し、形態Iは、化合物(1)の他の結晶形態を実質的に含まない(例えば、形態III、XII、及びXVIを実質的に含まない)。同様にして、本明細書において、化合物(1)の形態XVIと、薬学的に許容され得る担体と、を含む医薬組成物を提供し、形態XVIは、他の化合物(1)の結晶形態を実質的に含まない(例えば、形態I、III、及びXIIを実質的に含まない)。
一態様では、形態Iの化合物(1)と、薬学的に許容され得る担体と、を含む医薬組成物が本明細書において提供され、形態Iは、18.0、20.5、21.9、24.7、及び26.3の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。一実施形態では、化合物(1)は、形態I以外の結晶形態を実質的に含まない。別の実施形態では、化合物(1)の純度は90%超である。更に別の実施形態では、化合物(1)の純度は95%超である。別の実施形態では、化合物(1)の純度は99%超である。化合物(1)の純度は、実施例2、セクションIに記載の方法などのHPLCにより測定することができる。
別の態様では、形態XVIの化合物(1)と薬学的に許容され得る担体と、を含む、医薬組成物が本明細書において提供され、形態XVIは、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。一実施形態では、化合物(1)は、形態XVI以外の結晶形態を実質的に含まない。別の実施形態では、化合物(1)の純度は90%超である。更に別の実施形態では、化合物(1)の純度は95%超である。別の実施形態では、化合物(1)の純度は99%超である。化合物(1)の純度は、実施例2、セクション1に記載の方法などのHPLCにより測定することができる。
医薬組成物は、B型肝炎感染症などの疾患の治療的処置又は予防的処置のため、経口、静脈内、筋肉内、皮下、又は非経口投与用に処方することができる。
本明細書中で開示される医薬調製物は、標準的な手順に従って調製できかつ、疾患を軽減、予防、又は除去するよう選択された用量で投与される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA and Goodman and Gilman’s「The Pharmaceutical Basis of Therapeutics,」Pergamon Press,New York,NYを参照されたく、かかる文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれ、ヒト治療用の多様な薬剤を投与する方法の概要に関する)。
医薬組成物は、本明細書において開示される結晶形態のうち1種以上を、1種以上の非毒性で薬学的に許容され得る担体及び/又は希釈剤及び/又は補助剤及び/又は賦形剤と併せて含んでよい。好ましい実施形態では、医薬組成物は、形態I又は形態XVIを含む。
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を行うことができるように患者の体内で、又は患者に、あり得ることに関係した、液体若しくは固体充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する。典型的には、かかる構築体は、1つの臓器、又は身体の部分から別の臓器、又は身体の部分へと搬送又は輸送される。それぞれの担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む、製剤の他の成分と適合性を有し、患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類;コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン;カルポキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体;粉末トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤;落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブオイル、コーン油、及び大豆油などの油類;プロピレングリコールなどのグリコール;グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール;オレイン酸エチル、及びラウリン酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;界面活性剤;アルギン酸;パイロジェンフリー水;等張生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール;リン酸緩衝液;及び医薬製剤に用いられる他の無毒性適合性物質が挙げられる。本明細書で使用するところの「薬学的に許容される担体」には、本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合性を有し、患者に対して生理学的に許容されるあらゆるコーティング、抗細菌及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物を本組成物に添加することもできる。本発明を実施するうえで用いられる医薬組成物に含まれ得る他の更なる成分は当該技術分野では既知のものであり、例えば、本明細書に参照によって援用する、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)に記載されている。
経口又は非経口投与の場合は、本明細書において開示される結晶形態を、従来の医薬担体及び賦形剤と混合して、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、及びウェファー(wafers)などの形態で使用することができる。本発明の化合物を含む組成物は、活性化合物を約0.1重量%〜約99重量%、例えば、約10重量%〜約30重量%含有し得る。
経口用途に際し、錠剤及びカプセル剤などの固形剤は有用である。徐放性製剤又は腸溶性コーティング剤も考案され得る。小児及び高齢者用途に際し、一実施形態は、懸濁液、シロップ、及び咀嚼錠を提供する。経口投与に際し、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、又は液体の形態である。
医薬組成物を、治療有効量の活性成分を含有する用量単位の形態で製造することができる。このような用量単位の例は錠剤及びカプセル剤である。治療用途に際し、錠剤及びカプセル剤は、活性成分に加えて、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、又は許容され得る湿潤剤などの従来の担体を含有し得る。経口液体製剤は、概して、水性溶液又は油性溶液、懸濁剤、乳濁液、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態である。
本明細書において開示される医薬組成物を薬学的に許容され得る担体中に配置し、これを薬物送達について既知の方法によりレシピエント対象(例えば、ヒト)に送達することができる。概して、in vivoにおける医薬組成物の送達方法は、当該技術分野で認可されているプロトコルにおいて、薬剤を本発明の化合物と置き換えることである唯一の実質的な手順の改変と共に、薬剤の送達に関し当該技術分野において認可されているプロトコルを用いる。
本明細書で使用するとき、語句「治療有効用量」及び「治療有効量」は、発症の予防、症状の緩和、疾患の進行の停止、あるいは例えば、臨床症状の改善などの別の望ましい生物学的な結果をもたらす化合物の量を指す。用語「治療すること」又は「治療」は、疾患を制御又は除去する、治療有効量の1種以上の化合物を対象に投与することとして定義される。治療を必要としている対象としては、既に特定の内科疾患を有している個体、並びに疾患のリスクのある個体(すなわち、最終的には疾患又は障害を有するようになる傾向のある個体)を挙げることができる。本明細書で使用するとき、用語「対象」は、哺乳動物、植物、下等動物又は細胞培養物を指す。一実施形態では、対象は、治療の必要のあるヒト又はその他の動物患者である。
用語「投与すること」又は「投与」などは、化合物(1)を治療の必要のある対象に供給することを指す。好ましくは対象は哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
治療方法
化合物(1)の1種以上の結晶形態、あるいは1種以上の化合物(1)の1種以上の結晶形態を含む医薬組成物を投与することを含む、疾患の治療方法が本明細書において提供される。
一態様では、治療を必要とする対象におけるHBV感染症の治療方法が本明細書において提供され、式(1)
Figure 0006845231
の化合物の結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の治療有効量を、かかる対象に投与することを含む。
一態様では、治療を必要とする対象におけるHBV感染症の治療方法が本明細書において提供され、化合物(1)の結晶形態の治療有効量を、かかる対象に投与することを含む。
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物(1)の結晶形態を、HBV感染症に随伴するウイルス負荷を低減する必要のある個体に投与することを含む、かかる対象における、HBV感染症に随伴するウイルス負荷を低減する方法が提供される。
一態様では、本明細書において、治療有効量の化合物(1)の結晶形態を、HBV感染症の再発を低減する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象におけるHBV感染症の再発の低減方法が提供される。
一態様では、本明細書において、治療有効量の化合物(1)の結晶形態を、HBV感染症の生理学的影響を低減する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象における、HBV感染症の生理学的影響の低減方法が提供される。
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物(1)の結晶形態を、HBV感染症の再発を低減、緩徐化、又は抑制する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象におけるHBV感染症の再発の低減方法が提供される。
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物(1)の結晶形態を、HBV感染症による肝臓障害の寛解を誘導する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象におけるHBV感染症による肝臓障害の寛解の誘導方法が提供される。
一態様では、本明細書において、治療有効量の化合物(1)の結晶形態を、HBV感染症のための長期抗ウイルス療法による生理学的影響を低減する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象における、HBV感染症のための長期抗ウイルス療法による生理学的影響の低減方法が提供される。
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物(1)の結晶形態を、HBV感染症の除菌の必要のある対象に投与することを含む、かかる対象におけるHBV感染症の除菌方法が提供される。
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物(1)の結晶形態を、不顕性のHBV感染症に罹患した、HBV感染症の予防的な治療の必要のある対象に投与することを含む、かかる対象におけるHBV感染症の予防的治療方法を提供する。
本明細書で提供される方法の一実施形態では、化合物(1)の結晶形態は、形態I又は形態XVIである。本明細書で提供される方法の好ましい実施形態では、化合物(1)の結晶形態は、形態XVIである。
別の態様では、治療を必要とする対象におけるHBV感染症の治療方法が本明細書において提供され、化合物(1)の結晶形態の治療有効量を、かかる対象に投与することを含み、形態は、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態XVI)。
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物(1)の結晶形態を、HBV感染症に随伴するウイルス負荷を低減する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象における、HBV感染症に随伴するウイルス負荷を低減する方法を提供し、形態は、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態XVI)。
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物(1)の結晶形態を、再発を低減する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象における、HBV感染症の再発の低減方法を提供し、形態は、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態XVI)。
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物(1)の結晶形態を、HBV感染症の生理学的影響を低減する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象における、HBV感染症の生理学的影響の低減方法を提供し、形態は、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態XVI)。
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物(1)の結晶形態を、HBV感染症の再発を低減、緩徐化、又は抑制する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象におけるHBV感染症の再発の低減方法を提供し、形態は、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態XVI)。
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物(1)の結晶形態を、HBV感染症による肝臓障害の寛解を誘導する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象におけるHBV感染症による肝臓障害の寛解の誘導方法を提供し、形態は、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態XVI)。
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物(1)の結晶形態を、HBV感染症のための長期抗ウイルス療法による生理学的影響を低減する必要のある対象に投与することを含む、かかる対象における、HBV感染症のための長期抗ウイルス療法による生理学的影響の低減方法を提供し、形態は、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態XVI)。
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物(1)の結晶形態を、HBV感染症の除菌の必要のある対象に投与することを含む、かかる対象におけるHBV感染症の除菌方法を提供し、形態は、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態XVI)。
別の態様では、本明細書において、治療有効量の化合物(1)の結晶形態を、不顕性のHBV感染症に罹患した、HBV感染の予防的な治療の必要のある対象に投与することを含む、かかる対象におけるHBV感染の予防的治療方法を提供し、形態は、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態XVI)。
併用療法
化合物(1)の結晶形態は、HBV感染症の治療に有用な1種以上の追加の化合物と併用するのに有用であり得る。これらの追加の化合物は、本発明の化合物、あるいはHBV感染症の症状又は効果を治療、予防、又は低減することが公知である化合物を含み得る。そのような化合物としては、限定しないが、HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献記載のカプシドアセンブリ調節因子、逆転写酵素阻害剤、免疫調節剤、TLR−アゴニスト、並びにHBVのライフサイクルに影響を及ぼす、及び/又はHBV感染症の転帰に影響を及ぼす異なる又は未知の機構を伴う他の薬剤が挙げられる。
非限定的な例では、化合物(1)の結晶形態は、以下からなる群から選択される1つ以上の薬物(又はその塩)と併用され得る:
ラミブジン(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir、及びEpivir−HBV)、エンテカビル(Baraclude、Entavir)、アデフォビルジピボキシル(Hepsara、Preveon、bis−POM PMEA)、テノホビルジソプロキシルフマレート(Viread、TDF、又はPMPA)を含むがこれらに限定されないHBV逆転写酵素阻害剤、並びにDNA及びRNAポリメラーゼ阻害剤;
インターフェロンアルファ(IFN−α)、インターフェロンベータ(IFN−β)、インターフェロンラムダ(IFN−λ)、及びインターフェロンガンマ(IFN−γ)を含むがこれらに限定されないインターフェロン;
ウイルス侵入阻害剤;
ウイルス成熟阻害剤;
限定するものではないが、BAY41−4109などの文献記載のカプシドアセンブリ調節因子;
逆転写酵素阻害剤;
TLR−アゴニストなどの免疫調節剤;及び
限定されるものではないが、AT−61((E)−N−(1−クロロ−3−オキソ−1−フェニル−3−(ピペリジン−1−イル)プロパ−1−エン−2−イル)ベンズアミド)、AT−130((E)−N−(1−ブロモ−1−(2−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−(ピペリジン−1−イル)プロパ−1−エン−2−イル)−4−ニトロベンズアミド)及び類似の類似体などの異なる又は未知の機構の薬剤。
一実施形態では、追加の治療剤はインターフェロンである。用語「インターフェロン」又は「IFN」は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する、高度に相同な種特異的タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。ヒトインターフェロンは、3つのクラスにグループ化される:インターフェロンアルファ(IFN−α)、インターフェロンベータ(IFN−β)、及びインターフェロンオメガ(IFN−ω)を含むI型、インターフェロンガンマ(IFN−γ)を含むII型、並びにインターフェロンラムダ(IFN−λ)を含むIII型。開発され、市販されている組換え型のインターフェロンは、本明細書で使用する用語「インターフェロン」により包含される。化学修飾インターフェロン又は変異インターフェロンなどのインターフェロンのサブタイプも、本明細書で使用する用語「インターフェロン」に包含される。化学修飾インターフェロンとしては、ペグ化インターフェロン及びグリコシル化インターフェロンが挙げられる。インターフェロンの例としては、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、インターフェロンアルファn1、インターフェロン−ベータ1a、インターフェロンベータ1b、インターフェロンラムダ1、インターフェロンラムダ2、及びインターフェロンラムダ3も挙げられるが、これらに限定されない。ペグ化インターフェロンの例としては、ペグ化インターフェロンアルファ2a及びペグ化インターフェロンアルファ2bが挙げられる。
したがって、一実施形態では、化合物(1)の結晶形態(例えば、形態I及び形態XVI)を、インターフェロンアルファ(IFN−α)、インターフェロンベータ(IFN−β)、インターフェロンラムダ(IFN−λ)、及びインターフェロンガンマ(IFN−γ)からなる群から選択されるインターフェロンと併用投与することができる。特定の一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、又はインターフェロンアルファn1である。別の特定の実施形態では、インターフェロンアルファ2a又はインターフェロンアルファ2bはペグ化されている。好ましい実施形態では、インターフェロンアルファ2aはペグ化インターフェロンアルファ2a(PEGASYS)である。
別の実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロンクラスに属する生物学的薬剤を含む、免疫調節療法又は免疫刺激剤療法から選択される。
更に、追加の治療剤は、他の必須ウイルスタンパク質又はHBV複製若しくは持続に要求される宿主タンパク質の機能を破壊する薬剤を含む、異なる又は未知の機構の薬剤であり得る。
別の実施形態では、追加の治療剤は、ウイルスの侵入若しくは成熟をブロックする、又はヌクレオシド若しくはヌクレオチド若しくは非ヌクレオシ(チ)ドポリメラーゼ阻害剤などのHBVポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤である。併用療法の更なる実施形態では、逆転写酵素阻害剤並びに/あるいはDNA及び/又はRNAポリメラーゼ阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ddA、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデフォビル、PMPA、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンである。
一実施形態では、追加の治療剤は、無関係のウイルスに対して免疫応答の誘導をもたらす、自然の限定された免疫応答を誘導する免疫調節剤である。換言すれば、免疫調節剤は、抗原提示細胞の成熟、T細胞の増殖、及びサイトカイン放出(例、とりわけIL−12、IL−18、IFNアルファ、ベータ、及びガンマ並びにTNFアルファ)に影響を及ぼし得る。
更なる実施形態では、追加の治療剤は、TLR調節因子又はTLRアゴニスト、例えばTLR−7アゴニスト若しくはTLR−9アゴニストなどである。併用療法の更なる実施形態において、TLR−7アゴニストは、SM360320(9−ベンジル−8−ヒドロキシ−2−(2−メトキシ−エトキシ)アデニン)及びAZD 8848(メチル[3−({[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル][3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート)からなる群から選択される。
本明細書で提供する方法のいずれかにおいて、方法は、少なくとも1つのHBVワクチン、ヌクレオシドHBV阻害剤、インターフェロン、又はそれらの任意の組み合わせを個体に投与することを更に含み得る。一実施形態では、HBVワクチンは、RECOMBIVAX HB、ENGERIX−B、ELVAC B、GENEVAC−B、又はSHANVAC Bのうちの少なくとも1つである。
別の態様では、治療有効量の化合物(1)の結晶形態を単独で、又は逆転写酵素阻害剤と組み合わせて個体に投与すること;及び、個体に治療有効量のHBVワクチンを更に投与することにより、HBVウイルス量を低下させることを含む、必要のある個体においてHBV感染症を治療する方法を本明細書で提供する。逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ddA、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデフォビル、PMPA、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンの1つであり得る。
本明細書に記載される任意の併用療法では、適切な方法、例えばSigmoid−Emax式(Holford & Scheiner,19981,Clin.Pharmacokinet.6:429〜453)、Loewe加法の式(Loewe & Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313〜326)、及びメジアン効果式(Chou & Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22:27〜55)などを使用し、相乗効果を計算することができる。上記に挙げた各式に実験データを代入し、対応するグラフを生成して、薬物併用の効果を評価する助けとすることができる。上記に挙げた等式に関連付けられる対応グラフは、それぞれ濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線、及び組み合わせインデックス曲線である。
本明細書において提供する併用療法を施行する方法のいずれかの実施形態では、方法は対象のHBVウイルス量のモニタリングを更に含むことができ、方法は、HBVウイルスが検出不可となる期間実施される。
以下の実施例は、本発明の態様を更に例示する。しかしながら、これらの実施例は、いかなる意味においても本明細書に記載される本発明の教示又は開示の限定となるものではない。
実施例1:化合物(1)の合成
I.開示された合成方法:
以下の合成法は、国際公開第2013/096744号に開示されており、かかる特許文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
反応スキーム:
Figure 0006845231
工程1:化合物2の調製
化合物1a(10.0g,42.0mmol)のSOCl(60mL)中混合物を加熱し、終夜還流した。混合物は、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン(30mL)に溶解し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、かかる生成物を次工程にそのまま使用した。
工程2:化合物3の調製
トルエン(100mL)中粗化合物2(42mmol)を沸騰させた溶液に、アニリン(6.17g、42mmol)のトルエン懸濁液(40mL)をゆっくりと添加し、2時間還流した。この混合物を減圧下で濃縮して固体を得て、かかる固体を次工程にそのまま使用した。
工程3:化合物(1)の調製
室温にて、化合物3(42mmol)のMeCN(250mL)溶液に、アミン4(4.3g,42mmol)及びEtN(6.18g,61.2mmol)を添加して、この混合物を室温で3時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対象とする生成物を白色固体として得た(15.7g,86.5%)。
H−NMR(メタノール−d4 400MHz):8.41−8.39(dd,J=6.5,2.4Hz,1H),8.26−8.23(m,1H),7.61−7.50(m,3H),3.74−3.72(m,1H),3.56−3.52(m,2H),3.06−3.01(m,2H),1.91−1.87(m,2H),1.59−1.56(m,2H)。LCMS:433.0[M+1]。
II.代替的な合成法:
工程1:化合物2の調製:SOClを溶媒としては用いずに、約2〜3当量のSOClの存在下で、本実施例(化合物2の調製)のセクションIに記載の方法の工程1を実施してもよい。この変更(SOClの量を低減させること)は、より大規模な製造スケール下では、反応により大量のガスの放出が生じ、水と接触した瞬間に激しく反応する可能性があるという安全面の理由から有利である。
穏やかな機械的撹拌下かつ窒素下で、1Lの反応器に、200mL(4容積)のトルエン;50.02gの3−クロロスルホニル−4−フルオロ安息香酸(8重量%(50mol%)の水を含む);及び200mL(4容積)のトルエンを充填し、すすぐ。温度を25℃に維持し、14.1mL(1当量)のSOClを加えた。この反応は、軽質気体(light gassing)(SO+HCl)とのわずかに発熱性の反応である。添加の完了後、懸濁液を25℃で20分間撹拌した後、加熱して還流する。気体発生は、35〜40℃でより重要となり、混合物は泡立ち始める。出発酸を80℃で溶解させる。すると、この混合物は、褐色の粒子のいくらかを懸濁して淡黄色の溶液になる。ガスの発生及び泡立ちは90〜100℃で低下する。
還流が達成された場合:100mLのDMF(2容積)中0.740mLのトルエンの溶液を素早く加えた後、30分かけて18.3mL(1.3当量)のSOClを添加する。黄色の溶液を還流下で2時間50分かけて撹拌すると(2時間後に気体放出の完了)、下記HPLC条件により転換率96.8%が観察された。トルエンを蒸発させて、3容積にまで減少させる。250mL(5容積)のトルエンを加え、再度3容積に減少させた。次に、この溶液を25℃に冷却し、撹拌下で終夜放置した。
HPLC条件:
・カラム:Inertsil ODS−3 15×0.46cm×3μm
・波長(nm):260
・流量(mL/min):1.0
・オーブン(℃):30
・注入(μL):10
・A相:CHCOONH 0.01M
・B相:ACN
勾配:
Figure 0006845231
・溶解溶媒:CHCN
・濃度:0.5mg/mL
50μLの混合物に、100μLのMeOHを加える。溶液を100℃で1〜2分加熱し、10mLのCHCNを加える。
工程2:化合物3の調製:350mL(7容積)トルエンを上記黄橙色の溶液に添加し、次にこれを加熱して還流する。溶液が還流状態になったなら、150mLトルエン(3容積)中、28.37gのトリフルオロアニリン(+すすぎ洗いのためのトルエンを50mL(1容積))を40分かけて添加する。この褐色の溶液を還流下で2時間30分撹拌する。工程1の上記HPLC法によると、転換率は99.7%であると観察された。この混合物を40分間15℃に冷却した後、1時間30分間15℃に維持した。得られた懸濁液を濾過し、150mLのトルエンで洗浄する。次に、この固体を50℃の減圧オーブンで3日間乾燥する。
工程3:化合物(1)の調製:アセトニトリルではなくアセトンを溶媒として用い、本実施例のセクションIに記載の方法の工程3を実施することができる。アセトンを溶媒として用いると、以下のとおり化合物(1)の形態IIIが得られる。
20℃にて穏やかな機械的撹拌(160r/分)下、1Lの反応器に、40gの化合物3;11g(1当量)の4−ヒドロキシピペリジン;及び280mL(7容積)のアセトンを導入する。この混合物を45℃に加熱し、15分かけて18.2mL(1.2当量)のトリエチルアミンを加える。この溶液を45℃にて1時間30分撹拌する。転換率は100.0%であると観察される(工程1に記載のものと同じHPLC条件で、但し、MeOHを用いずにCHCNのみでサンプルを調製した)。45℃にてこの混合物に122mL(3容積)の水を手早く加え、塩を完全に溶解させる。熱溶液を濾過し、再度反応器に導入する。60mL(1.5容積)のアセトンを使用して反応器及びフィルターをすすぎ洗いした。この混合物を35℃に冷却し、40分かけて225mLの水を加える。次に、20分かけて温度を35〜10℃に下げた後、激しく撹拌しながら10℃で終夜維持する。懸濁液を濾過し、2×120mL(2×3容積)のアセトン/HO(50/50)で洗浄する。この固体を45℃の通気オーブンで終夜乾燥させる。43.6g(収率86%)の化合物(1)を得る。
形態IIIのH NMR分析により、図13A及び13Bが示される。XRPDによりアセトン形態(すなわち、形態III)を確認した。
実施例2:化合物(1)の無水物形態I
I.化合物(1)の無水物形態Iの形成プロセス
化合物(1)の形態Iの製造のため、以下のプロセスを開発した。
45℃にてアセトン(5.3V)を化合物(1)に添加した。次に水を加え、この溶液を45℃で濾過して機械的な不純物を除去した。次に、この溶液を20℃に冷却し、水(2.5V)を可能な限り素早く注入した。このプロセス中、すなわち、アセトン形態の結晶化中にケーキ形成が生じた。この溶液を更に10℃に冷却し、過飽和を消費する。次に、スラリーを10℃にて(3V)のアセトン及び水(50/50)で形成した後、同じ溶液で洗浄した。減圧下約50℃での濾過及び乾燥により、化合物(1)の形態IIIが得られる。
得られる化合物(1)の形態IIIを、25℃にて少なくとも4時間にわたりメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)と混合して、スラリーを形成した。この工程により生じた無水物相を、交互に撹拌しながら窒素下30℃にてフィルタードライヤーで乾燥させた。これにより、化合物(1)の「無水物」形態Iが得られた(溶媒含量は、ICH基準に準ずる)。手作業で粉砕及び篩分けし(1mmグリッド)、全収率約79%で微粒子(25μm未満)から構成される粉体を得た。
この結晶化プロセスにより、約600gの形態Iの無水化合物(1)を満足の行く純度(0.20%を超える個々の不純物を含まない99.6%)で製造可能であった。化合物(1)の純度は、以下のHPLC条件により求めることができる:
カラム:Inertsil ODS−3 3μm,150×4.6mm又は同等物
波長(nm):235
流量(mL/分):1.0
温度(℃):20
注入量(μL):7
分析時間(分):40
移動相:A:KHPO 0.01,pH3.0(HPO
B:CHCN
C:メタノール
勾配:
Figure 0006845231
溶解溶媒及び希釈剤:CHCN
公称濃度(mg/mL):0.5
II.化合物(1)の形態Iの特性評価:
形態Iの代表的なX線粉末回折パターンを図1に示す。表1も、化合物(1)の形態IのサンプルのXRPDデータを示す。
Figure 0006845231
化合物(1)の形態Iを、TGA、DSC、及びDVSにより更に特性評価した。この特性評価についての詳細を実施例5に示す。
実施例3:化合物(1)の無水物結晶形態(形態XVI)の形成及び特性評価
I.化合物(1)の形態XVIの形成プロセス
45℃にてアセトン(7V)を化合物(1)に添加した。水(3V)を加え、この溶液を濾過して機械的な不純物を除去した。次に溶液を20℃に冷却し、この溶液に化合物(1)の形態IIIが0.7%で結晶粒を加えて形態IIIを形成した。追加の水(4V)を加えて、アセトン対水比50/50とした。次にこの溶液を20分かけて10℃に冷却し、過飽和を消費した。次に、スラリーを10℃にて(4V)のアセトン及び水(50/50)で形成した後、同じ溶液で洗浄した。アセトンで飽和した窒素下、約50℃で濾過及び乾燥し、化合物(1)の形態IIIを得た。窒素下、約50℃にて、更に濾過及び乾燥させて、「乾燥した」化合物(1)の形態IIIを得た。
得られた化合物(1)の乾燥形態IIIを、約20℃にて少なくとも2時間にわたりメチルtert−ブチルエーテル(MTBE,4V)と混合して、スラリーを形成した。形態IIIから、化合物(1)の無水物形態、形態I、及び形態XVIへと転移した。得られた形態を約20℃にてMTBE(3V)で洗浄した後、撹拌しながら、窒素下、70℃にてフィルタードライヤーで乾燥し、化合物(1)の「無水物」形態XVIを得た(溶媒含量は、ICH基準に準ずる)。
このプロセスにより、十分な純度である99.4%(特定の不純物が0.20%未満)を有する、目的とする無水物結晶形態の形態XVIの化合物(1)が得られた。特定の不純物レベルは、再結晶化及びMTBEスラリーにより、約7%から0.20%未満にまで減少した。収率は約75%だった。化合物(1)の純度は、実施例2、セクションIに記載のHPLC法により測定することができる。
II.化合物(1)の形態XVIを形成するための代替プロセス:
あるいは、化合物(1)の形態XVIは、以下のプロセスにより製造され得る。
45℃にてアセトン(6.5V)を添加し、続いて3Vの水を添加して化合物(1)を溶解させた。次に溶液を濾過して、機械的な不純物を除去した。アセトンを加え、ラインをすすいだ。次にこの溶液を20℃に冷却し、化合物(1)の形態IIIが0.1%で結晶粒を加えた。水(4V)を添加し、溶液を10℃に冷却した。次にこの溶液を少なくとも2時間にわたり撹拌した。次に、この溶液を、窒素下、10℃にて濾過した。アセトン及び水の混合物(4V,50/50V/V)中、10℃でスラリーを形成した。得られた固体を、アセトン及び水の混合物(3V,50/50V/V)で2回洗浄した。次に、重量損失が4%を下回るまで、得られた湿潤ケーキを撹拌しながら窒素下で乾燥させた(TGA分析により測定)。この生成物を10℃に冷却し、重量が10%減少するまで(TGA分析)、アセトン中で飽和させた窒素に暴露して化合物(1)の形態IIIへと転移させた。得られた生成物は、乾燥アセトン形態であった(化合物(1)の形態III)。
得られた化合物(1)の乾燥形態IIIを、約20℃にて少なくとも2時間にわたりメチルtert−ブチルエーテル(MTBE,4V)と混合して、スラリーを形成した。得られた生成物を、約20℃にてMTBE(3V)により洗浄した後、50℃で乾燥させて、化合物(1)の形態XVIを生成した。最終生成物を粉砕し、1mmグリッド上でふるい分けした。
III.化合物(1)の形態IIIの特性評価:
形態IIIのX線粉末回折パターンを図4に示す。表2も、化合物(1)の形態IIIのサンプルのXRPDデータを示す。
Figure 0006845231
形態IIIをDSC及びTGAにより分析した(図5)。第1の融点(約80℃で開始)は重量損失を伴う(3.8%)。これは、溶媒和物形態と一致する。
IV.化合物(1)の形態XVIの特性評価:
形態XVIのX線粉末回折パターンを図8に示す。表3も、化合物(1)の形態XVIのサンプルのXRPDデータを示す。
Figure 0006845231
化合物(1)の形態XVIを、TGA、DSC、及びDVSにより更に特性評価した。詳細は実施例5に見られる。
実施例4:化合物(1)の水和物結晶形態(形態XII)
製造をスケールアップする際のプロセスにおける特定の工程により、化合物(1)の水和物形態、形態XIIの単離が導かれた。形態XIIのX線粉末回折パターンを図6に示す。表4も、化合物(1)の形態XIIのサンプルのXRPDデータを示す。
Figure 0006845231
化合物(1)の形態XIIをDSC及びTGAにより分析した(図7)。第1の融点は約100℃であり、重量損失(3%)は同時に観察される。これにより水和物形態の存在が確認される。
実施例5:式(1)の化合物の無水物形態の比較及び特性評価
形態I及び形態XVIのサンプルを特性評価及び比較した。この比較の要約を表5に示す。このサンプルを、光学顕微鏡法及びSEMにより更に特性評価した。形態Iは、それ自体がオフホワイト色の粉末として存在し、多峰性の粒径分布を示す凝集塊と非常に微細な粒子が存在するプレートの晶癖を示す。形態XVIは、それ自体がオフホワイト色の粉末として存在し、主に非常に微細な粒子と、少量の凝集塊とを伴ったプレートの晶癖を示す。
Figure 0006845231
形態IのXRPDパターンを図1に示す。形態XVIのXRPDパターンを図8に示す。
熱分析
形態Iの熱分析を図2に示す。DSC実験により、融点は143℃であり、その後すぐに、再結晶化(付随現象(concomitant phenomena))することが示される。第2の吸熱ピークは、185℃で生じ、エンタルピーのエネルギーは−71J/gである。TGAにより、融点時に重量損失のない無水物化合物の存在が確認された。分解は300℃超で生じる。
形態XVIの熱分析を図9に示す。DSC実験により、純粋な結晶形態は、185℃の融点を有し、エンタルピーのエネルギーは−74J/gであることが示される。これは、形態Iで観察される第2の融点に一致する。TGA分析により、融点時に重量損失のない無水物化合物の存在が確認される。分解は300℃超で生じる。
DVS
形態IのDVS測定により、水の取り込みは、37℃下、0%〜100%RHにて1.5%であることが示される。この結晶形態は、わずかに親水性であると見なすことができる。履歴現象は初期状態及び終期状態間で観察されない(図3を参照のこと)。
形態XVIのDVS測定により、水の取り込みは、37℃下、0%〜100%RHにて0.8%であることが示される。この結晶は、わずかに親水性であると見なすことができる。履歴現象は初期状態及び終期状態間で観察されない(図10を参照のこと)。
模擬保管条件下での安定性:XRPD
可能性のある保管条件を奨励した温度及び相対湿度条件下で、結晶形態I及びXVIの安定性をXRPDにより特性評価した。
XRPD分析によると、形態Iは100℃からの相転移を伴う温度に影響されやすく、160℃で完全に影響を受けることが示される(図11A)。この相転移は不可逆性であることには留意されたい。RHは、25又は40℃のいずれかの相対湿度の範囲内(7〜30〜90%)において結晶相に影響しない(図11B)。
XRPD分析によると、温度を25℃から160℃に上昇させたとき、形態XVIは相転移を受けないことを示す(図12A)。相対湿度は、25又は45℃のいずれかの7〜30〜90%の範囲内において結晶相に影響しない(図12B)。この挙動により、この無水物形態は、温度及び相対湿度の点で高安定性であることが示唆され、これは更なる開発、特に様々な保管条件での耐性に関し重要である。
粒径分布
形態I:得られた容積測定値は、D10=5.8μm、D50=69.1μm、及びD90=342.6μmであった。これらの結果から、分布は多峰性(二峰性)であることが光学顕微鏡法により確認される。分布にはある程度の微細な粒子(10μm未満)と、より大きな粒子(100μm超)から構成される別の集団とが存在する。かかる凝集塊は微細な粒子(一次粒子)から構成されており、その凝集度は弱いものであると予想される。この内容は、超音波処理を用いるレーザー回折により確認可能である。得られた容積直径は、D10=4.7μm、D50=14.2μm、及びD90=66.9μmであった。超音波処理後分析により、凝集塊は一次粒子から構成されていることが確認される。超音波処理時間には40秒を採用し、一次粒子には影響を与えずに凝集を除去した。これらのMalvern分析の比較後、粉末は弱く結合している凝集塊から構成されており、この凝集塊は、配合プロセス中に加えられるような弱いせん断により破壊可能である、と結論付けることができる。
形態XVI:得られた容積直径は、D10=9.8μm、D50=23.7μm、及びD90=45.8μmであった。これらの結果から、分布は多峰性(二峰性)であることが光学顕微鏡法により確認される。主要な集団(30μm未満)といくらかの凝集塊(100μm超)とが存在する。これらの凝集塊は、微細な粒子(一次粒子)から構成される。凝集度は弱いことが予想される。この内容は、超音波処理を用いるレーザー回折により確認した。得られた容積直径は、D10=4.2μm、D50=20.0μm、及びD90=37.5μmであった。超音波処理後分析により、存在しているすべての凝集塊が一次粒子から構成されていることが確認される。一次粒子には影響を与えずに凝集を除去するため、超音波処理時間には40秒を採用した。これらのMalvern分析の比較後、粉末は弱く結合している凝集塊から構成されており、この凝集塊は、配合プロセス中に加えられるような弱いせん断により破壊可能である、と結論付けることができる。分布は比較的単峰性である。
実施例6:方法
XRPD
PHILIPS PANalyticalのX’Pert Pro回折計でXRPDを実施した。
実験条件は以下のものとする:
Bragg−Brentano設定:θ−θ
線源:Cu−Kα1(λ=1.5406Å)
電力供給は45kVかつ40mAで動作。
検出器:スキャンモードのPSD X’Celerator
サンプル温度:室温
度変動:2θ=3°〜45°
工程サイズ[°2θ]:0.008
スキャン工程時間(秒数):13 39
持続時間:回折強度により20分間
再現可能でありかつ反復可能である結果になるために、わずかな圧力をかけること以外の特別な処理を行わずに、シリコンプレート上に数mgのサンプルを調製し、平坦で均質な表面を得た。
熱分析(DSC/TGA/ホットステージ)
正確な量(mgスケール)の化合物を、孔あき蓋の付いた40μLのAlるつぼに配置した。加熱速度は窒素ガス流下20℃/分とする。加熱は30〜400℃の範囲とする。
DVS
温度及びRHは、初期温度及びRHにより予め設定した。
37℃下での方法:
50%下20分で平衡化する。
50%〜0%に設定する。
0%RHで20分平衡化する。
10%RHの工程により0%〜100%に設定する(1時間あたり50%RH)。
100%RHで3時間
10%RHの工程により100%RT〜0%RTに設定する(1時間あたり−50%RH)
0%RHで20分平衡化する。
0%〜50%に設定する。
50%RHで20分平衡化する。
粒径分布(Malvern)
バッチで合計3回の測定を行い、反復可能でありかつ再現可能な結果であることを確認した。
分散剤:シリコンオイル(Silicon oil)。この媒体では良好な分散が観察され、化合物(1)は、シリコンオイルに可溶性ではない。
撹拌:2000rpm
レンズ:300RF
分析モデル:多分散系
プレゼンテーションコード:3OAE
測定スイープ数(Number of measurement sweeps):5000
密度:1.000g/cm
超音波処理あり又はなし
実施例7:
無水物形態Iの製造の際の全収率は十分なものであり(合計70%)、材料は高純度であった(HPLCにより99.6%と測定)。純度は実施例2のセクションIに記載のHPLC法により測定可能である。
改変を加えた結晶化プロセスは、十分な純度(99.6%,HPLC)で、化合物(1)の無水物形態XVIを収率約75%で回収することに成功した。
実施例8:化合物(1)の形態XVIの代替的な調製
55℃の粗化合物(1)(84.8kg,196mol)のイソプロピルアルコール(614kg)溶液に化合物(1)(0.434kg)の種結晶(形態XVI)を加え、この溶液を3.5時間撹拌した。この溶液にn−ヘプタン(1,425kg)を加え、55℃で更に2時間撹拌を続けた。溶液の温度を40℃に低下させ、この温度で更に9時間撹拌した。固体を濾過し、得られた乾燥ケーキをオーブンで乾燥させて(30℃で6時間、及び48℃で24時間)、68.7kgの化合物(1)の形態XVI(収率81.0%、HPLC純度99.98%、XRPD:図14A(チューブ材料としてCuを用い、波長α1を1.5406[Å]として得られたXRPD);DSC:図15A)を得た。
上記方法を用い、85.1kgの粗化合物(1)(89.8kg,収率105.5%,HPLC純度99.98%,XRPD(チューブ材料としてCuを用い、波長α1を1.5406[Å]として得られたXRPD):図14B、DSC:図15B)から、結晶化合物(1)の第2のバッチを得た。105.5%の収率は、第1のバッチからの残留化合物(1)に起因するものであった。両方のバッチについて、合計収率93.3%を得た。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[請求項1]
式(1)
Figure 0006845231
の化合物の結晶形態又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[請求項2]
前記形態が無水物である、請求項1に記載の結晶形態。
[請求項3]
前記形態が、18.0、20.5、21.9、24.7、及び26.3の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態I)、請求項1に記載の結晶形態。
[請求項4]
前記形態が、9.9、12.2、15.1、18.6、及び21.2の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態III)、請求項1に記載の結晶形態。
[請求項5]
前記形態が、10.9、15.6、16.1、20.9、24.9、及び27.2の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態XII)、請求項1に記載の結晶形態。
[請求項6]
前記形態が、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態XVI)、請求項1に記載の結晶形態。
[請求項7]
前記結晶形態が、約143℃の融点により特徴づけられる、請求項3に記載の結晶形態。
[請求項8]
前記結晶形態が、約143±2℃の融点により特徴づけられる、請求項3に記載の結晶形態。
[請求項9]
前記結晶形態が、約185℃の融点により特徴づけられる、請求項6に記載の結晶形態。
[請求項10]
前記結晶形態が、約185±2℃の融点により特徴づけられる、請求項6に記載の結晶形態。
[請求項11]
式(1)
Figure 0006845231
の化合物の結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、医薬的に許容され得る担体と、を含む、医薬組成物。
[請求項12]
前記形態が、18.0、20.5、21.9、24.7、及び26.3の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態I)、請求項11に記載の医薬組成物。
[請求項13]
前記形態が、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態XVI)、請求項11に記載の医薬組成物。
[請求項14]
治療を必要とする対象におけるHBV感染症の治療方法であって、式(1)
Figure 0006845231
の化合物の結晶形態又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
[請求項15]
前記結晶形態が、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態XVI)、請求項14に記載の方法。
[請求項16]
式(1)
Figure 0006845231
の化合物の結晶形態であって、
(a)メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)を化合物(1)に添加してスラリーを形成することと、
(b)前記スラリーを約20℃〜約30℃の温度にて撹拌することと、
(c)前記スラリーを濾過することと、
(d)約50℃〜約70℃の温度で乾燥することと、を含む、プロセスにより形成される、結晶形態。
[請求項17]
前記結晶形態が、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項16に記載の組成物。
[請求項18]
前記工程(a)の化合物(1)が、9.9、12.2、15.1、18.6、及び21.2の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる結晶形態である、請求項16に記載の組成物。
[請求項19]
前記式(1)の化合物の結晶形態が、純度90%超である、請求項16に記載の組成物。
[請求項20]
前記式(1)の化合物の結晶形態が、純度95%超である、請求項16に記載の組成物。
[請求項21]
前記式(1)の化合物の結晶形態が、純度99%超である、請求項16に記載の組成物。
[請求項22]
式(1)
Figure 0006845231
の化合物の結晶形態又はそれらの水和物若しくは溶媒和物であって、
前記結晶形態が、17.1、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、式(1)の化合物の結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[請求項23]
前記結晶形態が、約185±2℃の融点により特徴づけられる、請求項22に記載の結晶形態。
[請求項24]
式(1)
Figure 0006845231
の化合物の結晶形態又はそれらの水和物若しくは溶媒和物であって、
前記結晶形態は、融点が185±2℃であることを特徴とする、式(1)の化合物の結晶形態、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[請求項25]
前記結晶形態が無水物である、請求項22又は24に記載の結晶形態。

Claims (11)

  1. 式(1)
    Figure 0006845231
    の化合物又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の結晶形態であって、
    前記形態が、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態XVI)、結晶形態。
  2. 前記形態が無水物である、請求項1に記載の結晶形態。
  3. 前記結晶形態が、約185℃の融点により特徴づけられる、請求項に記載の結晶形態。
  4. 前記結晶形態が、約185±2℃の融点により特徴づけられる、請求項に記載の結晶形態。
  5. 式(1)
    Figure 0006845231
    の化合物又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の結晶形態と、医薬的に許容され得る担体と、を含み、
    前記形態が、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態XVI)、医薬組成物。
  6. BV感染症の治療のための医薬組成物であって、式(1)
    Figure 0006845231
    の化合物又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の結晶形態を含み、
    前記形態が、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる(形態XVI)、医薬組成物。
  7. 式(1)
    Figure 0006845231
    の化合物の結晶形態を製造するためのプロセスであって、
    (a)メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)を化合物(1)に添加してスラリーを形成することと、
    (b)前記スラリーを約20℃〜約30℃の温度にて撹拌することと、
    (c)前記スラリーを濾過することと、
    (d)約50℃〜約70℃の温度で乾燥することと、を含む、プロセス
  8. 前記結晶形態が、17.1、20.8、22.2、24.9、及び26.6の角度(±0.2°)の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項に記載のプロセス
  9. 前記式(1)の化合物の結晶形態が、純度90%超である、請求項に記載のプロセス
  10. 前記式(1)の化合物の結晶形態が、純度95%超である、請求項に記載のプロセス
  11. 前記式(1)の化合物の結晶形態が、純度99%超である、請求項に記載のプロセス
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