TW201718496A - B型肝炎抗病毒劑之晶型 - Google Patents

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喬治 D 哈特曼
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諾維拉治療公司
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Abstract

本揭示案提供B型肝炎抗病毒劑之晶型，及製造並使用此等晶型之方法。

Description

B型肝炎抗病毒劑之晶型 【相關申請案】
本申請案主張2015年9月29日申請之美國臨時申請案第62/234,124號的優先權，該案之內容以全文引用的方式併入本文中。
本揭示案係關於4-氟基-3-((4-羥基哌-1-基)磺醯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)苯甲醯胺之晶型，或其水合物或溶劑合物，及製造並使用此等晶型之方法。
當化合物用於藥物目的時，化合物之固態可能是重要的。化合物之物理性質可從一種固體形式改變為另一種固體形式，此會影響該形式用於藥物用途之適用性。舉例而言，特定晶質固體化合物可克服該化合物之其他固體形式之缺點諸如例如不穩定性及/或降低之純度。
本文提供4-氟基-3-((4-羥基哌啶-1-基)磺醯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)苯甲醯胺(在本文中亦稱為「式(1)化合物」或「化合物(1)」)之固體晶型。化合物(1)之此等晶型之優點在於其具有低吸濕性、高純度及高穩定性，使得此等晶型適合用於醫藥調配物中。
本文提供式(1)化合物之晶型： ，或其水合物或溶劑合物。
在一實施例中，式(1)化合物之晶型係無水的。
在一實施例中，式(1)化合物之晶型藉由在18.0、20.5、21.9、24.7及26.3角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型I)。
在一實施例中，式(1)化合物之晶型藉由在9.9、12.2、15.1、18.6及21.2角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型III)。
在一實施例中，式(1)化合物之晶型藉由在10.9、15.6、16.1、20.9、24.9及27.2角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型XII)。
在一實施例中，式(1)化合物之晶型藉由在17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型XVI)。
在一實施例中，式(1)化合物之晶型藉由約143℃之熔點來表徵。
在一實施例中，式(1)化合物之晶型藉由約143±2℃之熔點來表徵。
在一實施例中，式(1)化合物之晶型藉由約185℃之熔點來表徵。
在一實施例中，式(1)化合物之晶型藉由約185±2℃之熔點來表徵。
在一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含式(1)化合物之 晶型，或其水合物或溶劑合物，及醫藥學上可接受之載劑。
在醫藥組合物之一實施例中，晶型藉由在18.0、20.5、21.9、24.7及26.3角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型I)。
在醫藥組合物之一實施例中，晶型藉由在17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型XVI)。
在另一態樣中，本文提供治療有需要之受試者之HBV感染之方法，其包含向受試者投與治療有效量之式(1)化合物之晶型，或其水合物或溶劑合物。
在方法之一實施例中，晶型藉由在17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型XVI)。
在另一態樣中，本文提供式(1)化合物之晶型，其藉由包含以下步驟之製程來形成：(a)將甲基第三丁基醚(MTBE)添加至化合物(1)以形成漿液；(b)在約20℃與約30℃之間攪拌漿液；(c)過濾漿液；並且(d)在約50℃與約70℃之間乾燥。
在一實施例中，晶型藉由在17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在一實施例中，步驟(a)之化合物(1)係藉由在9.9、12.2、15.1、18.6及21.2角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵之晶型。
在另一實施例中，式(1)化合物之晶型係大於90%純。在另一實施例中，式(1)化合物之晶型係大於95%純。在仍另一實施例中，式(1)化合物之晶型係大於99%純。
在一態樣中，本文提供式(1)化合物之晶型，或其水合物或溶劑合物，其中晶型藉由在17.1、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處包含以2θ 度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在一實施例中，晶型藉由185±2℃之熔點來表徵。
在一實施例中，晶型係無水的。
在另一態樣中，本文提供式(1)化合物之晶型，或其水合物或溶劑合物，其中晶型藉由185±2℃之熔點來表徵。
在一實施例中，晶型係無水的。
圖1示出式(1)化合物之晶型I之X射線粉末繞射圖樣。
圖2示出晶型I之熱重量分析法(TGA)曲線(上部)及差示掃描量熱法(DSC)曲線(下部)。
圖3示出晶型I之DVS圖表。
圖4示出式(1)化合物之晶型III之X射線粉末繞射圖樣。
圖5示出晶型III之熱重量分析法(TGA)曲線及差示掃描量熱法(DSC)曲線。
圖6示出式(1)化合物之晶型XII之X射線粉末繞射圖樣。
圖7示出晶型XII之熱重量分析法(TGA)曲線及差示掃描量熱法(DSC)曲線。
圖8示出式(1)化合物之晶型XVI之X射線粉末繞射圖樣。
圖9示出晶型XVI之熱重量分析法(TGA)曲線及差示掃描量熱法(DSC)曲線。
圖10示出晶型XVI之DVS圖表。
圖11A示出在穩定性研究之過程中在將溫度從25℃(第一，前部圖樣)增加至160℃時晶型I之X射線粉末繞射圖樣。
圖11B示出在兩個不同溫度(25℃及40℃)下，經受不同濕度水準(7%、30%及90%)之晶型I之X射線粉末繞射圖樣。
圖12A示出在穩定性研究之過程中在將溫度從25℃(第一，前部圖樣)增加至160℃(最後，後部圖樣)時晶型XVI之X射線粉末繞射圖樣。
圖12B示出在兩個不同溫度(25℃及45℃)下，經受不同濕 度水準(例如10%、25%、30%及90%)之晶型XVI之X射線粉末繞射圖樣。
圖13A示出McOD中之晶型III之1H NMR譜。
圖13B示出DMSO-d6中之晶型III之1H NMR譜。
圖14A示出從根據實例8製備之第一批料獲得的式(1)化合物之晶型XVI之X射線粉末繞射圖樣。
圖14B示出從根據實例8製備之第二批料獲得的式(1)化合物之晶型XVI之X射線粉末繞射圖樣。
圖15A示出從根據實例8製備之第一批料獲得的式(1)化合物之晶型XVI之差示掃描量熱法(DSC)曲線。
圖15B示出從根據實例8製備之第二批料獲得的式(1)化合物之晶型XVI之差示掃描量熱法(DSC)曲線。
慢性B型肝炎病毒(HBV)感染係顯著全球性健康問題，影響到世界人口之5%以上(在全世界超過3億5千萬人和美國125萬個體)。因此，需要可增加病毒產生之抑制並且可治療HBV感染的化合物。一種此類化合物係4-氟基-3-((4-羥基哌啶-1-基)磺醯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)苯甲醯胺(CAS號1445790-55-5)，展示為式(1)化合物(在本文中亦稱為「化合物(1)」)：
式(1)化合物揭示於PCT公開案第WO/2013/096744號及美國專利第8,629,274號中，其全部內容以引用方式併入本文。
式(1)化合物可以非晶固體形式或晶質固體形式存在。晶質固體形式之式(1)化合物可以一或多種獨特同質異像體形式存在。因此，本 文提供式(1)化合物之晶型，及包含此等晶型之組合物，以及製備及使用此等組合物之各種方法。此等晶型可為式(1)化合物之水合物、溶劑合物或無水形式。式(1)化合物之較佳形式係無水形式，例如，晶型I及晶型XVI。在更佳形式中，式(1)化合物係晶型XVI。
本文提供之式(1)化合物之特定晶型具有有益於製備各種藥物調配物之有利特性。舉例而言，式(1)化合物之特定晶型，晶型XVI，係穩定晶型。晶型XVI在暴露於較高溫度並且在經受不同相對濕度時保持其結晶度(即，穩定)(參見，例如，實例5及圖12A-12B)。具有良好穩定性之晶型在製備、填充、運輸及儲存醫藥產品之製程中係至關重要的。如藉由在37℃下在0%至100% RH下執行之DVS確定，晶型XVI僅吸收0.8%水(參見實例5及圖10)。製造晶型XVI之製程(參見，例如，實例3)亦產生大於99%純度，其為製備及使用醫藥產品之重要特徵。
本文提供之晶型可藉由X射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)及熱解重量分析(TGA)來表徵。
同質異像
物質以一個以上固體形式存在之能力定義為同質異像；特定物質之不同晶體形式被稱為「同質異像體」。通常，同質異像受到物質分子改變其構造或形成不同分子間或分子內相互作用，尤其氫鍵之能力的影響，該等相互作用反映於不同同質異像體之晶格之不同原子排列中。相比之下，物質之總體外部形式被稱為「形態」，其係指存在之晶體及平面的外部形狀，不論內部結構為何。晶體可基於不同條件，例如像，生長速率、微動及雜質之存在而呈現不同形態。
物質之不同同質異像體可具有晶格之不同能量並且因此在固態中，其可展示不同物理性質諸如晶型、密度、熔點、顏色、溶解性等，其可進而影響給定同質異像體之穩定性、溶解率及/或生物利用率及其用作藥物及在醫藥組合物中之適用性。
獲得式(1)化合物之不同同質異像體出於其他原因亦為合乎需要的。一個此類原因係化合物(例如，式(1)化合物)之不同同質異像體在結晶後可併入不同雜質，或化學殘餘物。某些同質異像體併入極少或沒有化 學殘餘物。因此，形成化合物之某些同質異像體形式可導致化合物之純化。
同質異像體之表徵
在某些實施例中，本發明之化合物可基於X射線粉末繞射分析中之特徵峰來識別。X射線粉末繞射(XRPD)係對於粉末、微晶或其他固體材料使用X射線、中子或電子繞射來對固體材料進行結構表徵的科學技術。用於獲得與本發明之晶型有關之某些XRPD圖樣之方法之描述可發現於實例6方法中。在一實施例中，本文提供之X射線粉末繞射資料藉由利用Cu Kα輻射之方法來獲得。
如本文使用，術語「約」由人普通熟習此項技術者理解並且在一定程度上根據其使用之情境來變化。如本文使用在涉及可量測值諸如量、持續時間等時，術語「約」意欲包涵指定值之±20%或±10%之變化，包括±5%、±1%及±0.1%，因為此類變化適合於執行所揭示方法。
1.晶形I：
在一態樣中，本文提供晶型I之4-氟基-3-((4-羥基哌啶-1-基)磺醯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)苯甲醯胺(在本文中稱為「晶型I」)。如藉由X射線粉末繞射(XRPD)確定，晶型I(化合物(1))確定為具有高度結晶性質(參見實例2，及圖1)。材料之熱表徵藉由差示掃描量熱法(DSC)及熱重量分析(TGA)來執行(參見實例5及圖2)。在TGA期間不存在重量損失指示晶型I係化合物(1)之無水晶型。動態氣相吸附(DVS)實驗揭示1.5%水分吸收(參見實例5及圖3)，指示化合物具有低親水性(即，非常不易吸收水)。穩定性測試藉由使樣品經受較高溫度及濕度來執行(參見實例5，圖11A-B)。
在一實施例中，晶型I藉由在18.0、20.5、21.9、24.7及26.3角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在另一實施例中，晶型I藉由在14.1、16.8、18.0、18.3、19.2、19.8、20.5、21.1、21.9、23.2、24.7及26.3角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在仍另一實施例中，晶型I藉由在3.6、6.3、7.1、7.9、8.2、10.7、12.0、12.6、13.6、14.1、14.7、15.6、16.2、16.8、18.0、18.3、19.2、19.8、20.5、21.1、21.9、23.2、24.7、25.9、26.3、27.4、29.6、30.3、31.8、 34.5、36.2、38.2及41.5角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在仍另一實施例中，晶型I藉由在3.62、6.33、7.12、7.87、8.21、10.66、11.99、12.64、13.65、14.10、14.71、15.58、16.24、16.80、18.00、18.31、19.16、19.81、20.50、21.11、21.95、23.16、24.67、25.87、26.33、27.40、29.60、30.28、31.78、34.50、36.20、38.20及41.53角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在一實施例中，晶型I藉由與圖1大致上相同之X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在另一實施例中，晶型I藉由約143℃之熔點來表徵。在另一實施例中，晶型I藉由143±2℃之熔點來表徵。在一實施例中，熔點藉由DSC來確定。在另一實施例中，晶型I藉由與圖2大致上相同之DSC熱譜來表徵。
2.晶型III：
在一態樣中，本文提供晶型III之4-氟基-3-((4-羥基哌啶-1-基)磺醯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)苯甲醯胺(在本文中稱為「晶型III」)。晶型III(化合物(1))藉由X射線粉末繞射(XRPD)來表徵(參見實例3，及圖4)。晶型III確定為4-氟基-3-((4-羥基哌啶-1-基)磺醯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)苯甲醯胺之溶劑化形式，即，化合物(1)之丙酮溶劑合物(參見TGA結果，實例3)。
在一實施例中，晶型III藉由在9.9、12.2、15.1、18.6及21.2角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在一實施例中，晶型III藉由在9.1、9.9、12.2、15.1、16.2、18.3、18.6、21.2、24.5及33.1角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在一實施例中，晶型III藉由在6.2、9.1、9.9、10.0、12.2、13.0、14.2、15.1、16.2、16.9、18.3、18.6、19.9、21.2、21.9、22.2、23.1、24.5、25.5、25.8、26.1、26.7、27.4、28.1、28.9、30.0、32.0、33.1、34.0、34.4、37.0、38.3、40.5及42.4角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在一實施例中，晶型III藉由在6.15、9.08、9.95、10.03、12.17、12.96、14.24、15.15、16.20、16.88、18.27、18.64、19.93、21.20、21.93、22.25、23.13、24.48、25.46、25.84、26.14、26.75、27.40、28.05、28.95、30.01、32.00、33.09、34.02、34.40、37.01、38.34、40.47及42.43角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在一實施例中，晶型III藉由與圖4大致上相同之X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在另一實施例中，晶型III藉由約80℃之熔點來表徵。在另一實施例中，晶型III藉由80±2℃之熔點來表徵。在一實施例中，熔點藉由DSC來確定。在另一實施例中，晶型III藉由與圖5大致上相同之DSC熱譜來表徵。
3.晶型XII：
在一態樣中，本文提供晶型XII之4-氟基-3-((4-羥基哌啶-1-基)磺醯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)苯甲醯胺(在本文中稱為「晶型XII」)。晶型XII(化合物(1))藉由X射線粉末繞射(XRPD)來表徵(參見實例4，及圖6)。晶型XII確定為結晶4-氟基-3-((4-羥基哌啶-1-基)磺醯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)苯甲醯胺之水合形式(參見TGA，實例4)。
在一實施例中，晶型XII藉由在10.9、15.6、16.1、20.9、24.9及27.2角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在一實施例中，晶型XII藉由在10.9、13.4、15.6、16.1、17.1、20.9、22.1、24.926.9及27.2角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在一實施例中，晶型XII藉由在8.1、10.9、12.9、13.4、14.1、14.8、15.1、15.3、15.6、16.1、17.1、18.3、19.1、19.6、20.9、21.4、22.1、23.8、24.1、24.5、24.9、26.1、26.9、27.2、28.1、28.8、29.5、29.8、30.1、30.9、31.4、32.0、33.3、33.8、34.1、34.7、35.2、36.1、37.7、39.1、39.6、41.0、41.6及42.5角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在另一實施例中，晶型XII藉由在8.05、10.93、12.85、13.37、 14.13、14.83、15.10、15.35、15.62、16.08、17.15、18.31、19.10、19.62、20.85、21.43、22.09、23.77、24.10、24.48、24.90、24.95、26.06、26.89、27.22、28.10、28.81、29.50、29.81、30.11、30.91、31.42、32.01、33.27、33.76、34.06、34.68、35.16、36.14、37.67、39.10、39.61、41.00、41.59及42.50角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在一實施例中，晶型XII藉由與圖6大致上相同之X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在另一實施例中，晶型XII藉由約100℃之熔點來表徵。在另一實施例中，晶型XII藉由100±2℃之熔點來表徵。在一實施例中，熔點藉由DSC來確定。在另一實施例中，晶型XII藉由與圖7大致上相同之DSC熱譜來表徵。
4.晶型XVI：
在一態樣中，本文提供晶型XVI之4-氟基-3-((4-羥基哌啶-1-基)磺醯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)苯甲醯胺(在本文中稱為「晶型XVI」)。如藉由X射線粉末繞射(XRPD)確定，晶型XVI(化合物(1))確定為具有高度結晶性質(參見實例3及圖8，以及實例8)。此外，藉由TGA研究後不存在重量損失證明，晶型XVI係化合物(1)之無水晶型(參見實例5及圖9)。動態氣相吸附(DVS)實驗揭示0.8%水分吸收(參見實例5及圖10)，指示化合物具有低親水性(即，不易吸收水)。穩定性測試藉由使樣品經受較高溫度及濕度(參見實例5，圖12A-B)並且監測材料之XRPD來執行。晶型XVI證明為化合物(1)之高度穩定晶型。
在一實施例中，晶型XVI藉由在17.1、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在一實施例中，晶型XVI藉由在17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)具有處以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在一實施例中，晶型XVI藉由在14.4、17.1、18.5、20.0、20.8、22.2、23.4、24.9、26.6、28.0及36.4角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在一實施例中，晶型XVI藉由在8.3、10.9、14.4、14.9、15.8、 16.5、17.1、18.5、18.9、20.0、20.8、21.6、22.2、22.8、23.4、23.6、24.9、26.6、28.0、28.4、29.6、29.8、30.5、31.2、31.7、32.9、34.2、34.5、35.6、36.4、36.8、38.4、39.7、40.2、41.7、43.6及44.7角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在一實施例中，晶型XVI藉由在8.33、10.93、14.37、14.92、15.84、16.46、17.07、18.53、18.90、20.02、20.77、21.60、22.16、22.83、23.44、23.63、24.93、26.60、28.00、28.38、29.56、29.77、30.45、31.20、31.70、32.93、34.16、34.54、35.60、36.37、36.75、38.37、39.71、40.17、41.71、43.64及44.69角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在一實施例中，晶型XVI藉由與圖8大致上相同之X射線粉末繞射圖樣來表徵。在一實施例中，晶型XVI藉由與圖14A大致上相同之X射線粉末繞射圖樣來表徵。在一實施例中，晶型XVI藉由與圖14B大致上相同之X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在另一實施例中，晶型XVI藉由約185℃之熔點來表徵。在另一實施例中，晶型XVI藉由185±2℃之熔點來表徵。在一實施例中，熔點藉由DSC來確定。在另一實施例中，晶型XVI藉由與圖9大致上相同之DSC熱譜來表徵。
在一態樣中，本文提供化合物(1)之晶型，其藉由在17.1、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處包含以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。在此態樣之一實施例中，化合物(1)之晶型藉由185±2℃之熔點來表徵。在另一實施例中，晶型係無水的。
在另一態樣中，本文提供式(1)化合物之晶型，或其水合物或溶劑合物，其中晶型藉由185±2℃之熔點來表徵。在一實施例中，晶型係無水的。
製程及方法
本文提供製造4-氟基-3-((4-羥基哌啶-1-基)磺醯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)苯甲醯胺或化合物(1)之晶型之製程或方法。
在一態樣中，本文提供製備化合物(1)之製程，其包含使化 合物3：
與在丙酮中之4-羥基哌啶及三乙基胺反應。
在一實施例中，化合物(1)係晶型III(即，丙酮溶劑合物)。
在該製程之另一實施例中，化合物3藉由以下製程來製備，其包含使化合物2：
與三氟苯胺在回流下反應。
在另一實施例中(製備化合物3)，化合物2藉由以下製程來製備，其包含使化合物1a：
與甲苯中之SOCl2反應。
在製備化合物2之製程之一實施例中，添加相對於化合物1a約2與約3當量之間之量的SOCl2。在製備化合物2之製程之另一實施例中，添加催化量之DMF(二甲基甲醯胺)。
在一態樣中，本文提供製備化合物2之製程：
其包含使化合物1a：
與甲苯中之SOCl2反應，其中SOCl2以相對於化合物1a約2與約3當量之間之量存在。在製備化合物2之製程之一實施例中，該製程包含添加催化量之DMF。
在一態樣中，本文提供製造化合物(1)之晶型III之製程，其包含以下步驟：(a)將丙酮添加至化合物(1)；(b)添加水；(c)過濾步驟(b)之溶液；(d)冷卻溶液；(e)添加水；(f)冷卻溶液；(g)與丙酮：水50：50形成漿液；並且(h)過濾在步驟(g)中形成之漿液以獲得包含晶型III之固體。
在一實施例中，步驟(d)之溶液用約0.1%與1%之間之化合物(1)之晶型III來接種。在另一實施例中，溶液可用約1%或0.1%之化合物(1)之晶型III來接種。
在一實施例中，步驟(a)在約45℃下執行。在另一實施例中，步驟(c)在約45℃下執行。在另一實施例中，步驟(d)之溶液冷卻至約20℃。在另一實施例中，步驟(f)之溶液冷卻至約10℃。在另一實施例中，步驟(g) 在約10℃下執行。
在另一實施例中，製造晶型III之製程進一步包含步驟(i)，在約10℃下，將在步驟(h)中獲得的固體用丙酮：水50/50洗滌。在另一實施例中，該製程進一步包含在約50℃下在真空下乾燥從步驟(h)或(i)獲得的固體。
在另一態樣中，本文提供製造無水形式化合物(1)之製程，其包含以下步驟：(a)將甲基第三丁基醚(MTBE)添加至化合物(1)之晶型III以形成漿液；(b)攪拌漿液；(c)過濾漿液；並且(d)乾燥所得固體。
在一實施例中，步驟(b)在約20℃與30℃之間執行。
在另一態樣中，本文提供製造化合物(1)之晶型I之製程，其包含以下步驟：(a)將甲基第三丁基醚(MTBE)添加至化合物(1)之晶型III以形成漿液；(b)攪拌漿液；(c)過濾漿液；並且(d)在約30℃下乾燥所得固體。
在一實施例中，步驟(b)在約20℃與30℃之間執行。在一實施例中，化合物(1)之所得晶型I可手動研磨並篩分。在一實施例中，晶型I之化合物(1)之純度大於90%。在一實施例中，晶型I之化合物(1)之純度大於95%。在一實施例中，晶型I之化合物(1)之純度大於99%。晶型I之化合物(1)之純度可藉由HPLC量測(參見，例如，實例2部分I中所描述之HPLC方法)。
在另一態樣中，本文提供製造化合物(1)之晶型XVI之製程，其包含以下步驟：(a)將甲基第三丁基醚(MTBE)添加至化合物(1)之晶型III以形成漿液；(b)攪拌漿液；(c)過濾漿液；並且 (d)在約50℃與約70℃之間乾燥所得固體。
在一實施例中，步驟(b)在約20℃與約30℃之間執行。在另一實施例中，化合物(1)之所得晶型XVI可手動研磨並篩分。在一實施例中，晶型XVI之化合物(1)之純度大於90%。在一實施例中，晶型XVI之化合物(1)之純度大於95%。在一實施例中，晶型XVI之化合物(1)之純度大於99%。晶型XVI之化合物(1)之純度可藉由HPLC量測(參見，例如，實例2部分I中所描述之HPLC方法)。
在本文提供之製程之一實施例中，晶型III藉由具有9.9、12.2、15.1、18.6及21.2角(±0.2°)處以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵；並且晶型XVI藉由具有17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。
在另一態樣中，本文提供式(1)化合物之晶型
其藉由包含以下步驟之製程來形成：(a)將甲基第三丁基醚(MTBE)添加至化合物(1)以形成漿液；(b)在約20℃與約30℃之間攪拌漿液；(c)過濾漿液；並且(d)在約50℃與約70℃之間乾燥。
在一實施例中，所得晶型藉由在17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵(即化合物(1)之晶型XVI)。
在另一實施例中，步驟(a)之化合物(1)係藉由在9.9、12.2、15.1、18.6及21.2角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣 來表徵之晶型(即化合物(1)之晶型III)。
在一實施例中，晶型III藉由如上所述之製程，在實例1、2或3中描述之製程，或其任何合理組合及/或變化來製備。
在另一態樣中，本文提供式(1)化合物之晶型
其藉由包含以下步驟之製程來形成：(a)將異丙醇添加至化合物(1)以形成溶液；(b)在約50℃與約60℃之間攪拌溶液；(c)添加正庚烷；(d)將溫度降低至約35℃與約45℃之間並且攪拌；(e)過濾溶液以獲得固體；並且(d)在約25℃與約60℃之間乾燥。
在一實施例中，所得晶型藉由在17.1、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵(即化合物(1)之晶型XVI)。
醫藥組合物
本文提供包含化合物(1)之一或多種晶型的醫藥組合物或調配物。本文提供之藥物組合物可含有化合物(1)之晶型中之一或多者(即，晶型I、III、XII及/或XVI)。
在某些實施例中，醫藥組合物包含大致上不含其他晶型之化合物(1)之晶型。
因此，本文提供包含化合物(1)之晶型I及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，其中晶型I大致上不含化合物(1)之其他晶型(例如，大 致上不含晶型III、XII及XVI)。本文亦提供包含化合物(1)之晶型XVI及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，其中晶型XVI大致上不含化合物(1)之其他晶型(例如，大致上不含晶型I、III及XII)。
在一態樣中，本文提供包含晶型I之化合物(1)及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，其中晶型I藉由在18.0、20.5、21.9、24.7及26.3角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。在一實施例中，化合物(1)大致上不含除了晶型I以外的晶型。在另一實施例中，化合物(1)係大於90%純。在另一實施例中，化合物(1)係大於95%純。在另一實施例中，化合物(1)係大於99%純。化合物(1)之純度可藉由HPLC，諸如在實例2部分I中所描述之方法來確定。
在另一態樣中，本文提供包含晶型XVI之化合物(1)及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，其中晶型XVI藉由在17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵。在一實施例中，化合物(1)大致上不含除了晶型XVI以外的晶型。在另一實施例中，化合物(1)係大於90%純。在另一實施例中，化合物(1)係大於95%純。在另一實施例中，化合物(1)係大於99%純。化合物(1)之純度可藉由HPLC，諸如實例2部分1所描述之方法來確定。
醫藥組合物可配製用於經口、靜脈內、肌肉內、皮下或非經腸投與以便治療性或預防性治療疾病，諸如肝炎B感染。
本文揭示之醫藥製劑可根據標準程序來製備並且在被選擇來減少、預防或消除疾病之劑量下投與(關於投與各種藥劑用於治療人之方法的一般描述，參見，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA and Goodman and Gilman’s「The Pharmaceutical Basis of Therapeutics」,Pergamon Press,New York,NY，其內容以引用方式併入本文)。
醫藥組合物可包含本文揭示之晶型中之一或多者以及一或多種無毒、醫藥學可接受之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑及/或賦形劑。在一個較佳實施例中，醫藥組合物包含晶型I或晶型XVI。
如本文使用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上 可接受之材料、組合物或載劑，諸如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或囊封材料，其涉及將適用於本發明之化合物傳送或運輸至患者或其體內以使得其可執行其預定功能。通常，此等構築體從身體之一個器官或部分傳送或運輸至身體之另一個器官或部分。每個載劑必須在與調配物之其他成分，包括適用於本發明之化合物相容並且對於患者無害的意義上係「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑之材料之一些實例包括糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；表面活性劑；海藻酸；無熱原水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及用於醫藥調配物中之其他無毒相容物質。如本文使用，「醫藥學上可接受之載劑」亦包括任何及所有塗層、抗細菌及抗真菌劑及吸收延遲劑等，其與適用於本發明之化合物之活性相容，並且對於患者係生理上可接受的。補充性活性化合物亦可併入組合物中。可包括在用於實踐本發明之醫藥組合物中之其他額外成分在此項技術中為已知的並且描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)中，以引用方式併入本文。
對於經口或非經腸投與，本文揭示之晶型可與習知醫藥載劑及賦形劑混合並且以錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、薄片等形式使用。包含本發明化合物之組合物可含有約0.1重量%至約99重量%之活性化合物，諸如約10%至約30%。
對於經口使用，固體調配物諸如錠劑及膠囊係適用的。亦可設計持續釋放或腸溶包衣製劑。對於小兒及老人應用，一個實施例提供懸浮液、糖漿及可咀嚼錠劑。對於經口投與，醫藥組合物呈例如錠劑、膠囊、懸浮液或液體形式。
醫藥組合物可以含有治療有效量之活性成分之劑量單位形式來製成。此等劑量單位之實例係錠劑及膠囊。對於治療目的，除了活性成分以外，錠劑及膠囊可含有習知載劑諸如黏合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑或可接受潤濕劑。經口液體製劑總體上呈水性或油性溶液、懸浮液、乳液、糖漿或酏劑形式。
本文揭示之醫藥組合物可安置於醫藥學上可接受之載劑中並且根據已知遞送藥物方法來遞送至接受受試者(例如，人)。通常，在體內遞送醫藥組合物之方法利用此項技術認可之遞送藥劑方案，唯一實質性製程修改係用本發明化合物替換此項技術認可方案中之藥物。
如本文使用，片語「治療有效劑量」及「治療有效量」係指預防疾病發作、減輕症狀、阻止疾病進展，或導致另一個所需生物結果諸如例如改良臨床徵象的化合物之量。術語「治療」定義為向受試者投與治療有效量之一或多種化合物來控制或消除疾病。需要治療之彼等可包括已經患有特定醫學疾病之個體以及處於疾病風險中之彼等(即，可能最終患上疾病或病症之彼等)。如本文使用，術語「受試者」係指哺乳動物、植物、低級動物或細胞培養物。在一實施例中，受試者係需要治療之人或其他動物患者。
術語「投與」及「投藥」等係指將化合物(1)提供至需要治療之受試者。較佳地受試者係哺乳動物，更佳人類。
治療方法
本文提供治療疾病之方法，其包含投與化合物(1)之一或多種晶型，或包含化合物(1)之一或多種晶型的醫藥組合物。
在一個態樣中，本文提供治療有需要之受試者之HBV感染之方法，其包含向受試者投與治療有效量之式(1)化合物之晶型 ，或其水合物或溶劑合物。
在一態樣中，本文提供治療有需要之受試者之HBV感染之方法，其包含向受試者投與治療有效量之化合物(1)之晶型。
在另一態樣中，本文提供減少有需要之受試者之與HBV感染相關之病毒負荷的方法，其包含投與個體治療有效量之化合物(1)之晶型。
在另一態樣中，本文提供減少有需要之受試者之HBV感染復發的方法，其包含向受試者投與治療有效量之化合物(1)之晶型。
在另一態樣中，本文提供減少有需要之受試者之HBV感染之生理影響的方法，其包含向受試者投與治療有效量之化合物(1)之晶型。
在另一態樣中，本文提供減少、減緩或抑制有需要之受試者之HBV感染的方法，其包含向受試者投與治療有效量之化合物(1)之晶型。
在另一態樣中，本文提供誘導有需要之受試者之HBV感染引起之肝損傷之緩解的方法，其包含向受試者投與治療有效量之化合物(1)之晶型。
在另一態樣中，本文提供減少有需要之受試者之HBV感染之長期抗病毒療法之生理影響的方法，其包含向受試者投與治療有效量之化合物(1)之晶型。
在另一態樣中，本文提供根除有需要之受試者之HBV感染的方法，其包含向受試者投與治療有效量之化合物(1)之晶型。
在另一態樣中，本文提供預防性治療有需要之受試者之HBV感染的方法，其中受試者患與潛伏HBV感染，其包含向受試者投與治療有效量之化合物(1)之晶型。
在本文提供之方法之一實施例中，化合物(1)之晶型係晶型I或晶型XVI。在本文提供之方法之一個較佳實施例中，化合物(1)之晶型係晶型XVI。
在另一態樣中，本文提供治療有需要之受試者之HBV感染之方法，其包含向受試者投與治療有效量之化合物(1)之晶型，其中晶型藉由在17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型XVI)。
在另一態樣中，本文提供減少有需要之受試者之與HBV感染相關之病毒負荷的方法，其包含投與受試者治療有效量之化合物(1)之晶型，其中該晶型藉由在17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型XVI)。
在另一態樣中，本文提供減少有需要之受試者之HBV感染復發的方法，其包含向受試者投與治療有效量之化合物(1)之晶型，其中該晶型藉由在17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型XVI)。
在另一態樣中，本文提供減少有需要之受試者之HBV感染之生理影響的方法，其包含向受試者投與治療有效量之化合物(1)之晶型，其中該晶型藉由在17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型XVI)。
在另一態樣中，本文提供減少、減緩或抑制有需要之受試者之HBV感染的方法，其包含向受試者投與治療有效量之化合物(1)之晶型，其中該晶型藉由在17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型XVI)。
在另一態樣中，本文提供誘導有需要之受試者之HBV感染引起之肝損傷之緩解的方法，其包含向受試者投與治療有效量之化合物(1)之晶型，其中該晶型藉由在17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型XVI)。
在另一態樣中，本文提供減少有需要之受試者之HBV感染之長期抗病毒療法之生理影響的方法，其包含向受試者投與治療有效量之 化合物(1)之晶型，其中該晶型藉由在17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型XVI)。
在另一態樣中，本文提供根除有需要之受試者之HBV感染的方法，其包含向受試者投與治療有效量之化合物(1)之晶型，其中該晶型藉由在17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型XVI)。
在另一態樣中，本文提供預防性治療有需要之受試者之HBV感染的方法，其中受試者患與潛伏HBV感染，其包含向受試者投與治療有效量之化合物(1)之晶型，其中該晶型藉由在17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型XVI)。
組合療法
化合物(1)之晶型可適用於與適用於治療HBV感染之一或多種額外化合物組合。此等額外化合物可包括本發明化合物或已知治療、預防或減少HBV感染之症狀或影響的化合物。此等化合物包括但不限於HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、文獻描述衣殼組裝調節劑、反轉錄酶抑制劑、免疫調節劑、TLR-促效劑、及影響HBV生命週期及/或影響HBV感染後果之具有獨特或未知機制之其他藥劑。
在非限制性實例中，化合物(1)之晶型可與選自由以下組成之群之一或多種藥物(或其鹽)組合使用
HBV反轉錄酶抑制劑，及DNA及RNA聚合酶抑制劑，包括但不限於：拉米夫定(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir及Epivir-HBV)、恩替卡韋(Baraclude、Entavir)、阿德福韋酯(Hepsara、Preveon、bis-POM PMEA)、泰諾福韋延胡索酸(Viread、TDF或PMPA)；干擾素，包括但不限於干擾素α(IFN-α)、干擾素β(IFN-β)、干擾素λ(IFN-λ)及干擾素γ(IFN-γ)；病毒進入抑制劑；病毒成熟抑制劑；文獻描述衣殼組裝調節劑，諸如但不限於BAY 41-4109； 反轉錄酶抑制劑；免疫調節劑諸如TLR-促效劑；及獨特或未知機制之藥劑，諸如但不限於AT-61((E)-N-(1-氯基-3-側氧基-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲醯胺)、AT-130((E)-N-(1-溴基-1-(2-甲氧基苯基)-3-側氧基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲醯胺)及類似同功異質體。
在一實施例中，額外治療劑係干擾素。術語「干擾素」或「IFN」係指抑制病毒複製及細胞增殖，並調節免疫響應之高度同源物種特異性蛋白質之家族之任何成員。人干擾素分組成三個類別；I型，包括干擾素-α(IFN-α)、干擾素-β(IFN-β)及干擾素-ω(IFN-ω)，II型，包括干擾素-γ(IFN-γ)，及III型，包括干擾素-λ(IFN-λ)。已開發並且可購得之重組形式之干擾素包涵於如本文使用之術語「干擾素」中。干擾素之亞型，諸如化學修飾或突變干擾素，亦由如本文使用之術語「干擾素」涵蓋。化學修飾干擾素包括聚乙二醇化干擾素及糖基化干擾素。干擾素之實例亦包括但不限於干擾素-α-2a、干擾素-α-2b、干擾素-α-n1、干擾素-β-1a、干擾素-β-1b、干擾素-λ-1、干擾素-λ-2及干擾素-λ-3。聚乙二醇化干擾素之實例包括聚乙二醇化干擾素-α-2a及聚乙二醇化干擾素α-2b。
因此，在一實施例中，化合物(1)之晶型(例如，晶型I及晶型XVI)可與選自由以下組成之群之干擾素組合投與：干擾素α(IFN-α)、干擾素β(IFN-β)、干擾素λ(IFN-λ)及干擾素γ(IFN-γ)。在一個特定實施例中，干擾素係干擾素-α-2a、干擾素-α-2b或干擾素-α-n1。在另一個特定實施例中，干擾素-α-2a或干擾素-α-2b係聚乙二醇化。在一個較佳實施例中，干擾素-α-2a係聚乙二醇化干擾素-α-2a(PEGASYS)。
在另一實施例中，額外治療劑選自免疫調節劑或免疫刺激劑療法，包括屬□干擾素類別之生物製劑。
此外，額外治療劑可為獨特或未知機制之藥劑，包括破壞HBV複製或持續所需要之其他必需病毒蛋白或宿主蛋白質之功能的藥劑。
在另一實施例中，額外治療劑係阻斷病毒進入或成熟或靶向HBV聚合酶之抗病毒劑，諸如核苷或核苷酸或非核苷(酸)聚合酶抑制劑。 在組合療法之另一實施例中，反轉錄酶抑制劑及/或DNA及/或RNA聚合酶抑制劑係齊多夫定、去羥肌苷、紮西他濱、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韋、恩曲他濱、恩替卡韋、阿立他濱、Atevirapine、利巴韋林、阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、纈更昔洛韋、泰諾福韋、阿德福韋、PMPA、西多福韋、依法韋侖、奈韋拉平、地拉韋定或依曲韋林。
在一實施例中，額外治療劑係誘導天然、有限免疫響應，從而導致誘導對抗無關病毒之免疫響應的免疫調節劑。換言之，免疫調節劑可實現抗原呈遞細胞之成熟、T-細胞之增殖及細胞因子釋放(例如，尤其IL-12、IL-18、IFN-α、-β及-γ及TNF-α)。
在另一實施例中，額外治療劑係TLR調節劑或TLR促效劑，諸如TLR-7促效劑或TLR-9促效劑。在組合療法之另一個實施例中，TLR-7促效劑選自由以下組成之群：SM360320(9-苄基-8-羥基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)及AZD 8848([3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-嗎啉基)丙基]胺基}甲基)苯基]乙酸甲酯)。
在本文提供之任何方法中，方法可進一步包含投與個體至少一種HBV疫苗、核苷HBV抑制劑、干擾素或其任何組合。在一實施例中，HBV疫苗係以下中之至少一者：RECOMBIVAX HB,ENGERIX-B、ELOVAC B、GENEVAC-B或SHANVAC B。
在另一態樣中，本文提供治療有需要之個體之HBV感染的方法，其包含藉由投與個體單獨或與反轉錄酶抑制劑組合的治療有效量之化合物(1)之晶型；並且進一步投與個體治療有效量之HBV疫苗來減少HBV病毒負荷。反轉錄酶抑制劑可為以下中之一者：齊多夫定、去羥肌苷、紮西他濱、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韋、恩曲他濱、恩替卡韋、阿立他濱、奈韋拉平、利巴韋林、阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、纈更昔洛韋、泰諾福韋、阿德福韋、PMPA、西多福韋、依法韋侖、奈韋拉平、地拉韋定或依曲韋林。
對於本文所述之任何組合療法，可計算協同效應，例如，使用合適方法諸如Sigmoid-Emax方程(Holford & Scheiner,19981,Clin.Pharmacokinet.6：429-453)、羅意威加性方程(Loewe & Muischnek,1926, Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326)及中效方程(Chou & Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22：27-55)。以上提及之每個方程可應用於實驗資料來產生對應圖表以有助於評估藥物組合之效應。與以上提及之方程相關聯之對應圖表分別係濃度效應曲線、等效應圖曲線及組合指數曲線。
在投與本文提供之組合療法之任何方法之實施例中，方法可進一步包含監測受試者之HBV病毒負荷，其中執行方法一段時間以使得HBV病毒不可偵測到。
以下實例進一步例示本發明之態樣。然而，其決不限制如本文闡明之本發明之教示或揭示內容。
實例
實例1：合成化合物1
I.已揭示的合成：
以下合成揭示於PCT公開案第WO/2013/096744號中，其全部以引用方式併入本文。
步驟1：製備化合物2
化合物1a(10.0g,42.0mmol)於SOCl2(60mL)中之混合物加熱至回流隔夜。在真空中濃縮混合物。殘餘物溶解於甲苯(30mL)，並且在 真空中濃縮以給出粗產物，其直接用於下一個步驟中。
步驟2：製備化合物3
向粗化合物2(42mmol)於甲苯(100mL)中之煮沸溶液緩慢地添加苯胺(6.17g,42mmol)於甲苯(40mL)中之懸浮液，並且回流2h。將混合物在真空中濃縮，得到固體，將其直接用於下一步中。
步驟3：製備化合物1
在rt下，向化合物3(42mmol)於MeCN(250mL)中之溶液添加胺4(4.3g,42mmol)及Et3N(6.18g,61.2mmol)，並且混合物在室溫下攪拌3h。在真空中濃縮溶液。殘餘物藉由矽膠層析純化以給出呈白色固體之所需產物(15.7g,86.5%)。
H-NMR(甲醇-d4 400MHz)：8.41-8.39(dd,J=6.5,2.4Hz,1H),8.26-8.23(m,1H),7.61-7.50(m,3H),3.74-3.72(m,1H),3.56-3.52(m,2H),3.06-3.01(m,2H),1.91-1.87(m,2H),1.59-1.56(m,2H)。LCMS：433.0[M+1]。
II.替代合成：
步驟1：製備化合物2：此實例之部分I所描述之方法之步驟1(製備化合物2)可在約2-3當量之SOCl2存在下執行，而不是利用SOCl2作為溶劑。此修改(減少SOCl2之量)出於安全原因係有利的：在較大生產規模下，反應可產生顯著氣體釋放並且在與水接觸時猛烈反應。
在1L反應器中，在適度機械攪拌及在氮氣下加載：200mL(4vol)之甲苯；50.02g之3-氯磺醯-4-氟苯甲酸(含有8% w/w(50% mol)之水)；及200mL(4vol)之甲苯用於沖洗。溫度保持在25℃下並且添加14.1mL(1eq)之SOCl2。此為稍微放熱反應，伴有輕微放氣(SO2+HCl)。在添加結束時，將懸浮液在25℃下攪拌20分鐘，然後加熱至回流。直至35-40℃，放氣變得更重要並且混合物開始發泡。起始酸在80℃下溶解。此時，混合物係淡黃色溶液，具有一些棕色懸浮顆粒。放氣及發泡在90-100℃下減少。
當達到回流時：在100mL之DMF(2vol.)中之0.740mL溶液中快速地添加甲苯，然後在30min後，添加18.3mL(1.3eq)之SOCl2。黃色溶液在回流下攪拌2h 50min(2小時之後放氣結束)，根據以下提供之HPLC條件，觀察到96.8%轉化率。甲苯藉由蒸餾減少至3個體積。添加250 mL(5vol)甲苯並且再次蒸餾至3個體積。然後，溶液冷卻至25℃並且保持攪拌隔夜。
HPLC條件：
˙管柱：Inertsil ODS-3 15 x 0.46cm x 3μm
˙波長(nm)：260
˙流量(mL/min)：1.0
˙烘箱(℃)：30
˙注射(μL)：10
˙A相：CH3COONH4 0.01M
˙B相：ACN
梯度：
˙溶解溶劑：CH3CN
˙濃度：0.5mg/ml
向50μl之混合物添加100μl之MeOH。溶液在100℃下加熱1至2min並添加且10ml之CH3CN
步驟2：製備化合物3：350mL(7vol)之甲苯添加至以上黃色-橙色溶液，然後加熱至回流。一旦溶液回流，在40分鐘內添加150mL(3vol)之甲苯(+50mL(1vol)之甲苯用於沖洗)中之28.37g之三氟苯胺。棕色溶液在回流下攪拌2h 30min。根據如上步驟1所述的HPLC方法，觀察到轉化率為99.7%。混合物在15℃下冷卻40min.並且保持在15℃下1h 30。將獲得懸浮液過濾並且用150mL之甲苯洗滌。然後，固體在真空爐中在50℃下乾燥3天。
步驟3：製備化合物(1)：此實例之部分I所描述之方法之步驟3可使用丙酮，而非乙腈作為溶劑來執行。使用丙酮作為溶劑產生如下化合物(1)之晶型III：在1L反應器中，在適度機械攪拌(160r/min)在20℃下引 入：40g之化合物3；11g(1eq)之4-羥基哌啶；及280mL(7vol)之丙酮。將混合物加熱至45℃並且在15min內添加18.2mL(1.2eq)之三乙基胺。溶液在45℃下攪拌1h30min。觀察到100.0%轉化率(如步驟1所描述之相同HPLC條件，然而樣品僅在CH3CN而不在MeOH中製備)。在45℃下，將122mL(3vol)水快速地添加至混合物，導致鹽全部溶解。將熱溶液過濾並且重新引入反應器中。60mL(1.5vol)丙酮用於沖洗反應器及過濾器。混合物冷卻至35℃並且在40min內添加225ml水。然後，溫度在20min.內冷卻至35至10℃並且在劇烈攪拌下保持於10℃隔夜。將懸浮液過濾並且用2 x 120ml(2 x 3vol)丙酮/H2O(50/50)洗滌。固體在45℃下在通風烘箱中乾燥隔夜。獲得43.6g(86%產率)化合物(1)。
晶型III之1H NMR分析在圖13A及13B中示出。XRPD證實丙酮形式(即，晶型III)。
實例2：化合物(1)之無水晶型I
I.用於形成化合物(1)之無水晶型I之製程：
開發以下製程來產生化合物(1)之晶型I。
在45℃下將丙酮(5.3V)添加至化合物(1)。然後添加水，並且溶液在45℃下過濾以移除機械雜質。然後，溶液冷卻至20℃並且儘快地傾倒水(2.5V)。結塊在此製程期間發生，即，丙酮形式之結晶。溶液進一步冷卻至10℃，消耗過度飽和。然後，在10℃下以丙酮與水(50/50)之3V混合物來形成漿液，隨後用其溶液洗滌。在約50℃下在真空下過濾並乾燥產生化合物(1)之晶型III。
藉由在25℃下在至少4小時內將化合物(1)之所得晶型III與甲基第三丁基醚(MTBE)混合來形成漿液。此步驟產生無水相，其在交替攪拌的同時，在30℃下在氮氣下在過濾器-乾燥器上乾燥。此產生化合物(1)之「無水」晶型I(其中溶劑含量符合ICH標準)。手動研磨及篩分(在1mm網格上)產生由細微顆粒(低於25μm)組成之粉末，總產率為約79%。
此結晶製程允許產生符合要求純度之大約600g晶型I之無水化合物(1)(99.6%，其中沒有個別雜質高於0.20%)。化合物(1)之純度可藉由以下HPLC條件來確定： 管柱：Inertsil ODS-3 3μm,150 x 4.6mm或當量
波長(nm)：235
流速(ml/min)：1.0
溫度(℃)：20
注射體積(μl)：7
分析時間(min)：40
移動相：A：KH2PO4 0.01,pH 3.0(H3PO4)
B：CH3CN
C：甲醇
梯度：
溶解溶劑及稀釋劑：CH3CN
標稱濃度(mg/mL)：0.5
II.化合物(1)之晶型I之表徵：
晶型I之代表性X射線粉末繞射圖樣在圖1中示出。表1亦示出化合物(1)之晶型I之樣品之XRPD資料。
晶型I之化合物(1)進一步藉由TGA、DSC及DVS來表徵。此表徵之描述發現於實例5中。
實例3：形成並表徵化合物I之無水晶型(晶型XVI)
I.形成化合物(1)之晶型XVI之製程：
在45℃下將丙酮(7V)添加至化合物(1)。添加水(3V)，並且將溶液過濾以移除機械雜質。然後將溶液冷卻至20℃，並且溶液用0.7%化合物(1)之晶型III接種以形成晶型III。再添加水(4V)以達成50/50丙酮與水之比率。然後，溶液在20min內冷卻至10℃，消耗過度飽和。然後在10℃下，以丙酮與水(50/50)之4V混合物來形成漿液，隨後與其溶液洗滌。在約50℃下在充滿丙酮之氮氣下過濾並乾燥產生化合物(1)之晶型III。在約50℃下在氮氣下進一步過濾並乾燥產生化合物(1)之「乾燥」晶型III。
藉由在約20℃下在至少2小時內將化合物(1)之所得乾燥晶型III與甲基第三丁基醚(MTBE，4V)混合來形成漿液。導致從晶型III轉變至化合物(1)之無水形式，晶型I及晶型XVI。在約20℃下，所得晶型用 MTBE(3V)洗滌，然後在70℃下在氮氣下伴以攪拌在過濾器-乾燥器上乾燥，產生化合物(1)之「無水」晶型XVI(其中溶劑含量符合ICH標準)。
此製程產生具有符合要求純度之化合物(1)之預定無水晶型，晶型XVI：99.4%，其中特定雜質低於0.20%。藉由重新結晶及MTBE漿液，特定雜質量從大約7%降低至小於0.20%。產率係約75%。化合物(1)之純度可藉由在實例2部分I中所描述之HPLC方法來確定。
II.形成化合物(1)之晶型XVI之替代製程：
或者，化合物(1)之晶型XVI可藉由以下製程來製成。
化合物(1)藉由在45℃下添加丙酮(6.5V)隨後添加3V水來溶解。然後將溶液過濾以移除機械雜質。添加丙酮以沖洗管線。然後，溶液冷卻至20℃並且用0.1%之化合物(1)之晶型III接種。添加水(4V)並且溶液冷卻至10℃。然後，在至少2小時內攪拌溶液。然後，溶液在氮氣下在10℃下過濾。在10℃下在丙酮與水之混合物(4V,50/50V/V)中形成漿液。所得固體用丙酮與水之混合物(3V,50/50V/V)洗滌兩次。然後，所得潮濕濾餅伴以攪拌在氮氣下乾燥直到重量損失變得低於4%(藉由TGA分析來量測)為止。此產物冷卻至10℃，並且藉由暴露於充滿丙酮之氮氣來轉變至化合物(1)之晶型III直到重量損失低於10%(藉由TGA分析)為止。所得產物係乾燥丙酮形式(化合物(1)之晶型III)。
藉由在約20℃下在至少2小時期間將化合物(1)之所得乾燥晶型III與甲基第三丁基醚(MTBE，4V)混合來形成漿液。所得產物在約20℃下用MTBE(3V)洗滌，然後在50℃下乾燥以產生化合物(1)之晶型XVI。最終產物在1mm網格上研磨並篩分。
III.晶型III之化合物(1)之表徵：
晶型III之X射線粉末繞射圖樣在圖4中示出。表2亦示出化合物(1)之晶型III之樣品之XRPD資料。
晶型III藉由DSC及TGA來分析(圖5)。第一熔點(約80℃開始)伴隨著重量損失(3.8%)。此與溶劑化形式一致。
IV.晶型XVI之化合物I之表徵：
晶型XVI之X射線粉末繞射圖樣在圖8中示出。表3亦示出化合物(1)之晶型XVI之樣品之XRPD資料。
晶型XVI之化合物(1)進一步藉由TGA、DSC及DVS來表徵。描述發現於以下實例5中。
實例4：化合物I之水合物晶型(晶型XII)
按規模擴大產生期間之製程中之某些步驟導致分離化合物(1)之水合物形式，晶型XII。晶型XII之X射線粉末繞射圖樣在圖6中示出。表4亦示出化合物(1)之晶型XII之樣品之XRPD資料。
晶型XII藉由DSC及TGA來分析(圖7)。第一熔點係約100℃並且同時觀察到重量損失(3%)。此證實水合形式之存在。
實例5：式(1)化合物之無水晶型之比較及描述
將晶型I及晶型XVI之樣品表徵並比較。此比較之概述發現於表5中。樣品進一步藉由光學顯微鏡術及SEM來表徵。晶型I本身呈現為灰白色粉末，並且展現存在結塊及極細顆粒之板形態，暗示多峰粒徑分佈。晶型XVI本身呈現為灰白色粉末並且展現具有主要極細顆粒及少許結塊之板形態。
晶型I之XRPD圖樣在圖1中示出。晶型XVI之XRPD圖樣在圖8中示出。
熱分析
晶型I之熱分析在圖2中示出。DSC實驗示出143℃之熔點，隨後直接重結晶(同時出現之現象)。第二吸熱峰發生於185℃下，並且能量之熱函係-71J/g。TGA證實存在無水化合物，並且在熔點期間沒有重量損失。降級在300℃以上發生。
晶型XVI之熱分析在圖9中示出。DSC實驗展示純晶型，其具有185℃之熔點與-74J/g之能量熱函。其對應於對於晶型I觀察到之第二熔點。TGA分析證實存在無水化合物，並且在熔點期間沒有重量損失。降級在300℃以上發生。
DVS
晶型I之DVS量測結果示出在37℃下，在0%至100% RH下，1.5%之水吸收。此晶型可被視為稍微親水的。在初始與最終狀態之間未觀察到滯後現象(參見圖3)。
晶型XVI之DVS量測結果示出在37℃下，在0%至100% RH下，0.8%之水吸收。此晶型可被視為稍微親水的。在初始與最終狀態之間未觀察到滯後現象(參見圖10)。
在模擬儲存條件下之穩定性：XRPD
晶型I及XVI之穩定性在刺激潛在儲存條件之溫度及相對濕度條件下藉由XRPD來表徵。
XRPD分析展示晶型I對於溫度敏感，並且相轉變於100℃並且在160℃下完成(圖11A)。應注意此相轉變係不可逆的。在25或40℃下，在相對濕度(7-30-90%)範圍內，RH對於結晶相沒有影響(圖11B)。
XRPD分析展示在溫度從25℃增加至160℃時，晶型XVI未經歷相轉變(圖12A)。在25或45℃下，在7-30-90%範圍內，相對濕度對於結晶相沒有影響(圖12B)。此特性指示此無水形式相對於溫度及相對濕度 之高穩定性，此對於進一步研發及尤其承受可變儲存條件係重要的。
粒徑分佈
晶型I：所獲得的體積量測結果係D10=5.8μm、D50=69.1μm及D90=342.6μm。根據此等結果，分佈係多峰的(雙峰的)，其藉由光學顯微鏡術證實。存在一些細顆粒(<10μm)及由較大顆粒(>100μm)組成之另一個群體。此等結塊由細顆粒(主要顆粒)組成並且預期結塊程度係微弱的。此可藉由雷射繞射與超音波處理來證實。所獲得的體積直徑係D10=4.7μm、D50=14.2μm及D90=66.9μm。超音波處理之後之分析證實結塊由主要顆粒組成。使用40秒之超音波處理週期來移除結塊而不影響主要顆粒。在此等馬爾文分析之比較之後，可以得出結論粉末由弱結合結塊組成，該等結塊可藉由在配製製程期間採用之微弱剪切來破碎。
晶型XVI：所獲得的體積直徑係D10=9.8μm、D50=23.7μm及D90=45.8μm。根據此等結果，分佈係多峰的(雙峰的)，其藉由光學顯微鏡術證實。存在主要群體(<30μm)及一些結塊(>100μm)。此等結塊由細顆粒(主要顆粒)組成。預期結塊程度係微弱的。此藉由雷射繞射與超音波處理來證實。所獲得的體積直徑係D10=4.2μm、D50=20.0μm及D90=37.5μm。超音波處理之後之分析證實存在之任何結塊包含主要顆粒。使用40秒之超音波處理週期來移除結塊而不影響主要顆粒。在此等馬爾文分析之比較之後，可以得出結論粉末由弱結合結塊組成，該等結塊可藉由在配製製程期間採用之微弱剪切來破碎。分佈係相對單峰的
實例6：方法
XRPD
XRPD在PHILIPS PANalytical,X'Pert Pro.繞射儀上執行
實驗條件如下：
- 組態Bragg-Brentano：θ-θ
- 源極：Cu，具有Kα1，λ=1.5406Å。
- 電源在45kV及40mA下運作。
- 偵測器：掃描方式之PSD X’Celerator
- 樣品溫度：室溫
- 角變化：2θ=3°至45°
- 步長[°2θ]：0.008
- 掃描階躍時間(以s為單位)：1339
- 時間：20min，根據繞射強度
在矽板上製備幾mg樣品，除了輕微壓力以外沒有任何特別處理，以獲得平坦及均質表面來實現可重現及可重複結果。
熱分析(DSC/TGA/熱載台)
在具有多孔蓋之40μL Al坩鍋中安置精確量之化合物(mg標度)。在氮氣流中，加熱速率係20℃/min。加熱範圍為30至400℃
DVS
溫度及RH根據最初溫度及RH來預設。
方法開始於37℃下：
- 在50%下，平衡20min
- 從50%設定為0%
- 在0% RH下，平衡20min
- 以10% RH之步進，從0%設定為100%(每小時50% RH)
- 3小時後，達到100% RH
- 以10% RH之步進，從100% RH設定為0% RH(每小時-50% RH)
- 在0% RH下，平衡20min
- 從0%設定為50%
- 在50% RH下，平衡20min
粒徑分佈(馬爾文)
分批進行總共3次量測以確保可重複及可重現結果。
-分散劑：矽油。在此媒介物中觀察到良好分散並且化合物(1)不可溶於矽油中。
- 攪拌：2000rpm
- 透鏡：300RF
- 分析模型：多分散
- 表示代碼：3OAE
- 量測掃描之數目：5000
- 密度：1.000g.cm-3
- 具有或不具有超音波級
實例7：
產生無水晶型I之總產率係符合要求的(總體上70%)並且材料係高純度的(99.6%，藉由HPLC量測)。純度可藉由在實例2部分I中所描述之HPLC方法來確定。
成功地實施修改結晶製程以回收大約75%產率之化合物(1)之無水晶型XVI，其具有符合要求之純度(99.6%，HPLC)。
實例8：替代製備晶型XVI之化合物(1)
向粗化合物(1)(84.8kg,196mol)於異丙醇(614kg)中之55℃溶液添加化合物(1)之晶種(晶型XVI)(0.434kg)並且將溶液攪拌3.5小時。向此溶液添加n-庚烷(1,425kg)並且在55℃下再持續攪拌2小時。溶液之溫度降低至40℃，並且在此溫度下再攪拌9小時。將固體過濾並且所得乾燥濾餅烘箱乾燥(在30℃下6h，並且在48℃下24h)以產生68.7kg之晶型XVI之化合物(1)(81.0%產率，HPLC純度99.98%，XRPD：圖14A，(XRPD使用Cu作為導管材料來獲得，波長α1為1.5406[Å])；DSC：圖15A)。
使用以上方法，從85.1kg之粗化合物(1)獲得第二批結晶化合物(1)(89.8kg，105.5%產率，HPLC純度99.98%，XRPD(XRPD使用Cu作為導管材料來獲得，波長α1為1.5406[Å])：圖14B，DSC：圖15B)。105.5%之產率歸因於來自第一批料之殘留化合物(1)。獲得兩個批料之93.3%之合併產率。

Claims (25)

  1. 一種式(1)化合物之晶型，或其水合物或溶劑合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之晶型，其中該晶型係無水的。
  3. 如申請專利範圍第1項之晶型，其中該晶型藉由在18.0、20.5、21.9、24.7及26.3角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的一X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型I)。
  4. 如申請專利範圍第1項之晶型，其中該晶型藉由在9.9、12.2、15.1、18.6及21.2角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的一X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型III)。
  5. 如申請專利範圍第1項之晶型，其中該晶型藉由在10.9、15.6、16.1、20.9、24.9及27.2角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的一X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型XII)。
  6. 如申請專利範圍第1項之晶型，其中該晶型藉由在17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的一X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型XVI)。
  7. 如申請專利範圍第3項之晶型，其中該晶型藉由約143℃之一熔點來表徵。
  8. 如申請專利範圍第3項之晶型，其中該晶型藉由約143±2℃之一熔點來表徵。
  9. 如申請專利範圍第6項之晶型，其中該晶型藉由約185℃之一熔點來表徵。
  10. 如申請專利範圍第6項之晶型，其中該晶型藉由約185±2℃之一熔點來 表徵。
  11. 一種醫藥組合物，其包含一式(1)化合物之晶型 或其水合物或溶劑合物及醫藥學上可接受之載劑。
  12. 如申請專利範圍第11項之醫藥組合物，其中該晶型藉由在18.0、20.5、21.9、24.7及26.3角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的一X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型I)。
  13. 如申請專利範圍第11項之醫藥組合物，其中該晶型藉由在17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的一X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型XVI)。
  14. 一種治療有需要之一受試者的一HBV感染之方法，其包含向該受試者投與一治療有效量之式(1)化合物之晶型 ，或其水合物或溶劑合物。
  15. 如申請專利範圍第14項之晶型，其中該晶型藉由在17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的一X射線粉末繞射圖樣來表徵(晶型XVI)。
  16. 一種式(1)化合物之晶型 其藉由一包含以下各項之製程來形成：(a)將甲基第三丁基醚(MTBE)添加至化合物(1)以形成一漿液；(b)在約20℃與約30℃之間攪拌該漿液；(c)過濾該漿液；並且(d)在約50℃與約70℃之間乾燥。
  17. 如申請專利範圍第16項之組合物，其中該晶型藉由在17.1、20.8、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的一X射線粉末繞射圖樣來表徵。
  18. 如申請專利範圍第16項之組合物，其中步驟(a)之該化合物(1)係藉由在9.9、12.2、15.1、18.6及21.2角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的一X射線粉末繞射圖樣來表徵之一晶型。
  19. 如申請專利範圍第16項之組合物，其中該式(1)化合物之該晶型係大於90%純。
  20. 如申請專利範圍第16項之組合物，其中該式(1)化合物之該晶型係大於95%純。
  21. 如申請專利範圍第16項之組合物，其中該式(1)化合物之該晶型係大於99%純。
  22. 一種式(1)化合物之晶型 ，或其水合物或溶劑合物，其中該晶型藉由在17.1、22.2、24.9及26.6角(±0.2°)處具有以2θ度表達之峰的一X射線粉末繞射圖樣來表徵。
  23. 如申請專利範圍第22項之晶型，其中該晶型藉由185±2℃之一熔點來表徵。
  24. 一種式(1)化合物之晶型，或其水合物或溶劑合物，其中該晶型藉由185±2℃之一熔點來表徵。
  25. 如申請專利範圍第22或24項之晶型，其中該晶型係無水的。
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