EA009523B1 - Ингибиторы в отношении активации ар-1 и nfat - Google Patents

Ингибиторы в отношении активации ар-1 и nfat Download PDF

Info

Publication number
EA009523B1
EA009523B1 EA200401607A EA200401607A EA009523B1 EA 009523 B1 EA009523 B1 EA 009523B1 EA 200401607 A EA200401607 A EA 200401607A EA 200401607 A EA200401607 A EA 200401607A EA 009523 B1 EA009523 B1 EA 009523B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
aryl
substituents selected
Prior art date
Application number
EA200401607A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401607A1 (ru
Inventor
Сусуму Муто
Акико Итай
Original Assignee
Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. filed Critical Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк.
Publication of EA200401607A1 publication Critical patent/EA200401607A1/ru
Publication of EA009523B1 publication Critical patent/EA009523B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/121—Ketones acyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

Лекарственное средство, ингибирующее активацию AP-1, которое содержит в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного следующей общей формулой (I), и его фармацевтически приемлемой соли и их гидрата и их сольвата:где X представляет соединительную группу, число атомов в основной цепи которой равно 2-5 (указанная соединительная группа может быть замещенной), А представляет атом водорода или ацетильную группу, Е представляет арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероарильную группу, которая может быть замещенной, кольцо Z представляет арен, который может иметь один или более заместителей помимо группы, представленной формулой -O-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы формулы -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, или гетероарен, который может иметь один или более заместителей помимо группы, представленной формулой -O-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше.

Description

Область изобретения
Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, имеющим ингибирующую активность в отношении активации АР-1 (активаторного белка-1) или ΝΕΑΤ (ядерного фактора активированных Т-клеток).
Предпосылки изобретения
Производные Ν-фенилсалициламида описаны в качестве ингибитора роста растений в описании патента США 4358443. В качестве медикаментов указанные производные описаны как противовоспалительные агенты в описании европейского патента 0221211, опубликованной заявке Японии, не прошедшей экспертизы, (ΚΟΚΑΙ) (8йо)62-99329 и описании патента США 6117859. Кроме того, они описаны в качестве ингибиторов ядерного фактора ΝΕ-κΒ в описании международной публикации XVΟ 99/65499, Международной публикации νΟ 02/49632 и международной публикации νΟ 02/076918 и в качестве ингибиторов в отношении продуцирования цитокинов в описании международной публикации νΟ 02/051397. Однако до сих пор не было известно, что производные Ν-фенилсалициламида ингибируют активацию АР-1 или ΝΕΑΤ.
Описание изобретения
В воспалительных заболеваниях и иммунных заболеваниях воспалительные медиаторы, такие как ΤΝΕ-α (фактор α некроза опухолей), 1Ь (интерлейкин)-1, 1Ь-2, 1Ь-6 и 1Ь-8 играют очень важную роль, и в настоящее время хорошо известным является механизм, заключающийся в том, что избыточное продуцирование воспалительных медиаторов индуцирует, пролонгирует и обостряет разнообразные воспалительные заболевания и иммунные заболевания. Таким образом, регуляция продуцирования или высвобождения воспалительных медиаторов, вероятно, может быть одним из успешных средств для лечения этих заболеваний (Сиггеи! Меб1еша1 Сйешщйу, 2002, Уо1. 9, Νο.2, р.219-227). Что касается таких воспалительных медиаторов, их продуцирование регулируется белками, называемыми «факторами транскрипции», такими как ΝΕ-кВ, АР-1 и ΝΕΑΤ. Таким образом, регуляция активации фактора транскрипции будет приводить к регуляции воспалительного медиатора, и лекарственное средство, которое регулирует указанный фактор, может, предположительно, быть лекарственным средством для терапевтических способов лечения воспалительных заболеваний и иммунных заболеваний (Сиггеп! Меб1еша1 СйешщЦу, 2002, Уо1. 9, Νο.2, р.219-227). Таким образом, целью данного изобретения является обеспечение лекарственного средства, имеющего ингибирующую активность в отношении активации АР-1 или ΝΕΑΤ.
Авторы данного изобретения провели различные исследования ингибирующего действия против факторов транскрипции с использованием производных салициламида, которые, как было выявлено, обычно имеют низкую токсичность. В результате авторы обнаружили, что производные Ν-замещенного салициламида, в частности, производные Ν-арилсалициламида, ингибировали активацию АР-1 и ΝΕΑΤ. Кроме того, аналогичные результаты были получены в случае гидроксиарильных производных, которые являются их аналогами. Данное изобретение было выполнено на основании этих открытий.
Часть соединений, представленных следующей общей формулой (Ι), описаны в качестве ингибитора ΝΕ-кВ в описании международной публикации νΟ 02/99/65499, международной публикации νΟ 02/49632 и международной публикации νΟ 02/076918. Однако в этих описаниях международной публикации νΟ 99/65499, международной публикации νΟ 02/49632 и международной публикации νΟ 02/076918 не раскрыта ингибирующая активность против активации АР-1 или ΝΕΑΤ. Эти три фактора транскрипции являются общими в продуцировании и высвобождении воспалительных медиаторов, и они продуцируют частично общие медиаторы. Однако типы продуцируемых медиаторов в целом являются различными. Кроме того, они играют различные роли в биологических реакциях. Таким образом, лекарственное средство данного изобретения может проявлять высокую эффективность против заболеваний, в отношении которых ингибиторы воспалительных заболеваний или противовоспалительные лекарственные средства, доступные в настоящее время, являются неэффективными или недостаточно эффективными.
Таким образом, данное изобретение обеспечивает:
(1) Лекарственное средство, ингибирующее активацию АР-1, которое содержит в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного следующей общей формулой (I), и его фармацевтически приемлемой соли и их гидрата и их сольвата:
где X представляет соединительную группу, число атомов в основной цепи которой равно 2-5 (указанная соединительная группа может быть замещенной),
А представляет атом водорода или ацетильную группу,
Е представляет арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероарильную группу, которая может быть замещенной, кольцо Ζ представляет арен, который может иметь один или более заместителей помимо группы,
- 1 009523 представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы формулы -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, или гетероарен, который может иметь один или более заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше.
Кроме того, данное изобретение обеспечивает лекарственное средство, ингибирующее активацию ΝΕΑΤ, которое содержит в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного вышеуказанной общей формулой (I), и его фармакологически приемлемой соли, и их гидрата и их сольвата.
Примеры предпочтительных лекарственных средств данного изобретения включают:
(2) вышеуказанное лекарственное средство, которое содержит в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, и их гидрата и их сольвата, где X означает группу, выбранную из следующей соединительной группы α (указанная группа может быть замещенной):
[Соединительная группа α] Группы следующих формул:
где связь с левой стороны связывает с кольцом Ζ, а связь с правой стороны связывает с Е;
(3) вышеуказанное лекарственное средство, которое содержит в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, и их гидрата и их сольвата, где X означает группу, представленную следующей формулой (указанная группа может быть замещенной):
где связь с левой стороны связывает с кольцом Ζ, а связь с правой стороны связывает с Е;
(4) вышеуказанное лекарственное средство, которое содержит в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, и их гидрата и их сольвата, где А означает атом водорода;
(5) вышеуказанное лекарственное средство, которое содержит в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, и их гидрата и их сольвата, где кольцо Ζ означает С6-Сю-арен, который может иметь один или более заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное в общей формуле (I), или 5-13-членный гетероарен, который может иметь один или более заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное в общей формуле (I);
(6) вышеуказанное лекарственное средство, которое содержит в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, и их гидрата и их сольвата, где кольцо Ζ является кольцом, выбранным из следующей кольцевой группы β:
[Кольцевая группа β] бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, тиофеновое кольцо, пиридиновое кольцо, индольное кольцо, хиноксалиновое кольцо и карбазольное кольцо, где указанное кольцо может иметь один или более заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное в общей формуле (I);
(7) вышеуказанное лекарственное средство, которое содержит в качестве активного ингредиента
- 2 009523 вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, и их гидрата и их сольвата, где кольцо Ζ является бензольным кольцом, которое может иметь один или более заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное в общей формуле (I);
(8) вышеуказанное лекарственное средство, которое содержит в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, и их гидрата и их сольвата, где кольцо Ζ является бензольным кольцом, которое замещено атомом (атомами) галогена помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное в общей формуле (I);
(9) вышеуказанное лекарственное средство, которое содержит в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, и их гидрата и их сольвата, где кольцо Ζ является нафталиновым кольцом, которое может иметь один или более заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное в общей формуле (I);
(10) вышеуказанное лекарственное средство, которое содержит в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, и их гидрата и их сольвата, где Е означает С6-С10-арильную группу, которая может быть замещенной, или 5-13-членную гетероарильную группу, которая может быть замещенной;
(11) вышеуказанное лекарственное средство, которое содержит в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, и их гидрата и их сольвата, где Е означает фенильную группу, которая может быть замещенной;
(12) вышеуказанное лекарственное средство, которое содержит в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, и их гидрата и их сольвата, где Е означает 3,5-бис(трифторметил)фенильную группу;
(13) вышеуказанное лекарственное средство, которое содержит в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения и его фармакологически приемлемой соли, и их гидрата и их сольвата, где Е означает 5-членную гетероарильную группу, которая может быть замещенной.
В другом аспекте данное изобретение обеспечивает: применение каждого из вышеуказанных веществ для приготовления лекарственного средства в соответствии с вышеуказанными пунктами (1)-(13); ингибитор, который содержит каждое из вышеуказанных веществ, в отношении активации АР-1; и ингибитор, который содержит каждое из вышеуказанных веществ, в отношении активации ΝΡΑΤ.
Данное изобретение обеспечивает также способ ингибирования активации АР-1 или ΝΡΑΤ у млекопитающего, включая человека, предусматривающий стадию введения профилактически и/или терапевтически эффективного количества каждого из вышеуказанных веществ млекопитающему, включая человека.
Наилучший способ осуществления изобретения
Ссылка на описание международной публикации XVО 02/496632 полезна для лучшего понимания данного изобретения. Полное описание вышеуказанной международной публикации νθ 02/496632 включено в качестве ссылки в описание настоящей заявки.
Термины, используемые в данном описании, имеют следующие значения.
В качестве атома галогена могут быть использованы любой из атома фтора, атома хлора, атома брома или атома йода, если нет другого указания.
Примеры углеводородной группы включают, например, алифатическую углеводородную группу, арильную группу, ариленовую группу, аралкильную группу, соединенную мостиковой связью циклическую углеводородную группу, спироциклическую углеводородную группу и терпеновый углеводород.
Примеры алифатической углеводородной группы включают, например, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, алкиленовую группу, алкениленовую группу, алкилиденовую группу и т. п., которые являются моновалентными или бивалентными ациклическими углеводородными группами с прямой или разветвленной цепью; циклоалкильную группу, циклоалкенильную группу, циклоалкандиенильную группу, циклоалкилалкильную группу, циклоалкиленовую группу и циклоалкениленовую группу, которые являются насыщенными или ненасыщенными моновалентными или бивалентными алициклическими углеводородными группами.
Примеры алкильной группы включают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, неопентил, 1,2диметилпропил, 1-этилпропил, н-гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил,
3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3диметилбутил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, нундецил, н-додецил, н-тридецил, н-тетрадецил и н-пентадецил, которые являются С1-С15-алкильными
- 3 009523 группами с прямой или разветвленной цепью.
Примеры алкенильной группы включают, например, винил, проп-1-ен-1-ил, аллил, изопропенил, бут-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-3-ен-1-ил, 2-метилпроп-2-ен-1-ил, 1-метилпроп-2-ен-1-ил, пент-1-ен-1ил, пент-2-ен-1-ил, пент-3-ен-1-ил, пент-4-ен-1-ил, 3-метилбут-2-ен-1-ил, 3-метилбут-3-ен-1-ил, гекс-1ен-1-ил, гекс-2-ен-1-ил, гекс-3-ен-1-ил, гекс-4-ен-1-ил, гекс-5-ен-1-ил, 4-метилпент-3-ен-1-ил, 4метилпент-3-ен-1-ил, гепт-1-ен-1-ил, гепт-6-ен-1-ил, окт-1-ен-1-ил, окт-7-ен-1-ил, нон-1-ен-1-ил, нон-8ен-1-ил, дец-1-ен-1-ил, дец-9-ен-1-ил, ундец-1-ен-1-ил, ундец-10-ен-1-ил, додец-1-ен-1-ил, додец-11-ен-1ил, тридец-1-ен-1-ил, тридец-12-ен-1-ил, тетрадец-1-ен-1-ил, тетрадец-13-ен-1-ил, пентадец-1-ен-1-ил и пентадец-14-ен-1-ил, которые являются С2-С15-алкенильными группами с прямой или разветвленной цепью.
Примеры алкинильной группы включают, например, этинил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, бут-1ин-1-ил, бут-3-ин-1-ил, 1-метилпроп-2-ин-1-ил, пент-1-ин-1-ил, пент-4-ин-1-ил, гекс-1-ин-1-ил, гекс-5ин-1-ил, гепт-1-ин-1-ил, гепт-6-ин-1-ил, окт-1-ин-1-ил, окт-7-ин-1-ил, нон-1-ин-1-ил, нон-8-ин-1-ил, дец-
1-ин-1-ил, дец-9-ин-1-ил, ундец-1-ин-1-ил, ундец-10-ин-1-ил, додец-1-ин-1-ил, додец-11-ин-1-ил, тридец-
1- ин-1-ил, тридец-12-ин-1-ил, тетрадец-1-ин-1-ил, тетрадец-13-ин-1-ил, пентадец-1-ин-1-ил и пентадец14-ин-1-ил, которые являются С2-С15-алкинильными группами с прямой или разветвленной цепью.
Примеры алкиленовой группы включают, например, группы метилен, этилен, этан-1,1-диил, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил, пропан-2,2-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил, гексан-1,6-диил и
1.1.4.4- тетраметилбутан-1,4-диил, которые являются С1-С8-алкиленовыми группами с прямой или разветвленной цепью.
Примеры алкениленовой группы включают, например, этен-1,2-диил, пропен-1,3-диил, бут-1-ен-
1.4- диил, бут-2-ен-1,4-диил, 2-метилпропен-1,3-диил, пент-2-ен-1,5-диил и гекс-3-ен-1,6-диил, которые являются С1-С6-алкениленовыми группами с прямой или разветвленной цепью.
Примеры алкилиденовой группы включают, например, метилиден, этилиден, пропилиден, изопропилиден, бутилиден, пентилиден и гексилиден, которые являются С1-С6-алкилиденовыми группами с прямой или разветвленной цепью.
Примеры циклоалкильной группы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, которые являются С3-С8-циклоалкильными группами.
Вышеуказанная циклоалкильная группа может быть конденсирована с бензольным кольцом, нафталиновым кольцом и т.п., и примеры включают, например, 1-инданил, 2-инданил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил.
Примеры циклоалкенильной группы включают, например, 2-циклопропен-1-ил, 2-циклобутен-1-ил,
2- циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил, 1-циклобутен-1-ил и 1-циклопентен-1-ил, которые являются С3-С6-циклоалкенильными группами.
Вышеуказанная циклоалкенильная группа может быть конденсирована с бензольным кольцом, нафталиновым кольцом и т.п., и примеры включают, например, 1-инданил, 2-инданил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил, 1-инденил и 2-инденил.
Примеры циклоалкандиенильной группы включают, например, 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2,4циклогександиен-1-ил и 2,5-циклогександиен-1-ил, которые являются С5-С6-циклоалкандиенильными группами.
Вышеуказанная циклоалкандиенильная группа может быть конденсирована с бензольным кольцом, нафталиновым кольцом и т.п., и примеры включают, например, 1-инденил и 2-инденил.
Примеры циклоалкилалкильной группы включают группы, в которых один атом водорода алкильной группы замещен циклоалкильной группой, и включают, например, циклопропилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 3-циклопропилпропил, 4-циклопропилбутил, 5-циклопропилпентил, 6циклопропилгексил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексилпропил, циклогексилбутил, циклогептилметил, циклооктилметил и 6циклооктилгексил, которые являются С4-С14-циклоалкилалкильными группами.
Примеры циклоалкиленовой группы включают, например, циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2диил, циклобутан-1,1-диил, циклобутан-1,2-диил, циклобутан-1,3-диил, циклопентан-1,1-диил, циклопентан-1,2-диил, циклопентан-1,3-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогексан-1,2-диил, циклогексан-1,3диил, циклогексан-1,4-диил, циклогептан-1,1-диил, циклогептан-1,2-диил, циклооктан-1,1-диил и циклооктан-1,2-диил, которые являются С3-С8-циклоалкиленовыми группами.
Примеры циклоалкениленовой группы включают, например, 2-циклопропен-1,1-диил, 2-циклобутен-1,1-диил, 2-циклопентен-1,1-диил, 3-циклопентен-1,1-диил, 2-циклогексен-1,1-диил, 2-циклогексен-1,2-диил, 2-циклогексен-1,4-диил, 3-циклогексен-1,1-диил, 1-циклобутен-1,2-диил, 1-циклопентен1,2-диил и 1-циклогексен-1,2-диил, которые являются С3-С6-циклоалкениленовыми группами.
Примеры арильной группы включают моноциклическую или конденсированную полициклическую ароматическую углеводородную группу, и включают, например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, антрил, фенантрил и аценафтиленил, которые являются С6-С14-арильными группами.
Вышеуказанная арильная группа может быть конденсирована с вышеуказанной С3-С8-циклоалкильной группой, С3-С6-циклоалкенильной группой, С5-С6-циклоалкандиенильной группой или т. п., и
- 4 009523 примеры включают, например, 4-инданил, 5-инданил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4тетрагидронафталин-6-ил, 3-аценафтенил, 4-аценафтенил, инден-4-ил, инден-5-ил, инден-6-ил, инден-7ил, 4-феналенил, 5-феналенил, 6-феналенил, 7-феналенил, 8-феналенил и 9-феналенил.
Примеры ариленовой группы включают, например, 1,2-фенилен, 1,2-фенилен, 1,4-фенилен, нафталин-1,2-диил, нафталин-1,3-диил, нафталин-1,4-диил, нафталин-1,5-диил, нафталин-1,6-диил, нафталин1,7-диил, нафталин-1,8-диил, нафталин-2,3-диил, нафталин-2,4-диил, нафталин-2,5-диил, нафталин-2,6диил, нафталин-2,7-диил, нафталин-2,8-диил и антрацен-1,4-диил, которые являются С6-С14-ариленовыми группами.
Примеры аралкильной группы включают группы, в которых один атом водорода алкильной группы замещен арильной группой, и включают, например, бензил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, антраценилметил, фенантренилметил, аценафтиленилметил, дифенилметил, 1-фенетил, 2-фенетил, 1-(1-нафтил)этил, 1-(2-нафтил)этил, 2-(1-нафтил)этил, 2-(2-нафтил)этил, 3-фенилпропил, 3-(1-нафтил)пропил, 3-(2-нафтил) пропил, 4-фенилбутил, 4-(1-нафтил)бутил, 4-(2-нафтил)бутил, 5-фенилпентил, 5-(1-нафтил)пентил, 5-(2нафтил)пентил, 6-фенилгексил, 6-(1-нафтил)гексил и 6-(2-нафтил)гексил, которые являются С7-С16аралкильными группами.
Примеры связанной мостиковой связью циклической углеводородной группы включают, например, бицикло[2.1.0]пентил, бицикло [2.2.1] гептил, бицикло[2.2.1]октил и адамантил.
Примеры спироциклической углеводородной группы включают, например, геранил, нерил, линалил, фитил, ментил и борнил.
Примеры галогенированной алкильной группы включают группы, в которых один атом водорода алкильной группы замещен атомом галогена, и включают, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, трибромметил, йодметил, дийодметил, трийодметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, гептафторпропил, гептафторизопропил, нонафторбутил и перфторгексил, которые являются галогенированными С1-С6алкильными группами с прямой или разветвленной цепью, замещенными 1-13 атомами галогена.
Примеры гетероциклической группы включают, например, моноциклическую или конденсированную полициклическую гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере один атом из 1-3 типов гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., в качестве составляющих кольцо атомов (образующих кольцо атомов), и моноциклическую или конденсированную полициклическую неароматическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один атом из 1-3 типов гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., в качестве составляющих кольцо атомов (образующих кольцо атомов).
Примеры моноциклической гетероарильной группы включают, например, 2-фурил, 3-фурил, 2тиенил, 3-тиенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 3изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-изотиазолил, 4изотиазолил, 5-изотиазолил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 1-пиразолил, 3пиразолил, оксадиазол)-3-ил, оксадиазол)-2-ил, (1,3,4-оксадиазол)-5-ил, (1,2,4-тиадиазол)-3-ил, (1,2,4-тиадиазол)-5-ил, (1,2,5-тиадиазол)-3-ил, (1,2,5-тиадиазол)-4-ил, (1,3,4тиадиазол)-2-ил, (1,3,4-тиадиазол)-5-ил, (1Н-1,2,3-триазол)-1-ил, (1Н-1,2,3-триазол)-4-ил, (1Н-1,2,3триазол)-5-ил, (2Н-1,2,3-триазол)-2-ил, триазол)-3-ил, (1Н-1,2,4-триазол)-5-ил, (4Н-1,2,4-триазол)-3-ил, (4Н-1,2,4-триазол)-4-ил, (1Н-тетразол)-1ил, (1Н-тетразол)-5-ил, (2Н-тетразол)-2-ил, (2Н-тетразол)-5-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил, (1,2,3-триазин)-4-ил, (1,2,4-триазин)-3-ил, (1,2,3-триазин)-5-ил, (1,2,4-триазин)-5-ил, (1,2,4-триазин)-6-ил, (1,3,5-триазин)-2-ил, 1-азепинил, 2-азепинил, 3-азепинил, 4-азепинил, (1,4-оксазепин)-2-ил, (1,4оксазепин)-3-ил, (1,4-оксазепин)-5-ил, (1,4-оксазепин)-6-ил, (1,4-оксазепин)-7-ил, (1,4-тиазепин)-2-ил, (1,4-тиазепин)-3-ил, (1,4-тиазепин)-5-ил, (1,4-тиазепин)-6-ил и (1,4-тиазепин)-7-ил, которые являются 5-7-членными моноциклическими гетероарильными группами.
Примеры конденсированной полициклической гетероарильной группы включают, например, 2бензофуранил, 3-бензофуранил, 4-бензофуранил, 5-бензофуранил, 6-бензофуранил, 7-бензофуранил, 1изобензофуранил, 4-изобензофуранил, 5-изобензофуранил, 2-бензо[Ь]тиенил, 3-бензо[Ь]тиенил, 4-бензо [Ь]тиенил, 5-бензо[Ь]тиенил, 6-бензо[Ь]тиенил, 7-бензо[Ь]тиенил, 1-бензо[с]тиенил, 4-бензо [с]тиенил, 5бензо[с]тиенил, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил, (2Низоиндол)-1-ил, (2Н-изоиндол)-2-ил, (2Н-изоиндол)-4-ил, (2Н-изоиндол)-5-ил, (1Н-индазол)-1-ил, (1Ниндазол)-3-ил, (1Н-индазол)-4-ил, (1Н-индазол)-5-ил, (1Н-индазол)-6-ил, (1Н-индазол)-7-ил, (2Ниндазол)-1-ил, (2Н-индазол)-2-ил, (2Н-индазол)-4-ил, (2Н-индазол)-5-ил, 2-бензоксазолил, 3-бензоксазолил, 4-бензоксазолил, (1,2-бензизоксазол)-4-ил, (2,1-бензизоксазол)-3-ил, (2,1-бензизоксазол)-1-ил,
4-пиразолил, 5-пиразолил, (1,2,4-оксадиазол)-5-ил, (1,2,3-оксадиазол)-5-ил, (1,2,5-оксадиазол)-4-ил, (1,2,4(1,3,4(1,2,3 -оксадиазол)-4-ил, (1,2,5-оксадиазол)-3-ил, фуразанил, (1,2,3-тиадиазол)-4-ил, (1,2,3-тиадиазол)-5-ил, (2Н-1,2,3-триазол)-4-ил, (1Н-1,2,4-триазол)-1-ил, (1Н-1,2,45-бензоксазолил, 6-бензоксазолил, 7-бензоксазолил, (1,2-бензизоксазол)-3-ил, (1,2-бензизоксазол)-5-ил, (1,2-бензизоксазол)-6-ил, (1,2-бензизоксазол)-7-ил, (2,1-бензизоксазол)-4-ил, (2,1-бензизоксазол)-5-ил, (2,1-бензизоксазол)-6-ил, 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 7- 5 009523 бензотиазолил, (1,2-бензоизотиазол)-3-ил, (1,2-бензоизотиазол)-4-ил, (1,2-бензоизотиазол)-5-ил, (1,2бензоизотиазол)-6-ил, (1,2-бензоизотиазол)-1-ил, (2,1 -бензоизотиазол)-3-ил, (2,1 -бензоизотиазол)-4-ил, (2,1 -бензоизотиазол)-5-ил, (2,1 -бензоизотиазол)-6-ил, (2,1 -бензоизотиазол)-7-ил, (1,2,3 -бензоксадиазол)4-ил, (1,2,3-бензоксадиазол)-5-ил, (1,2,3-бензоксадиазол)-6-ил, (1,2,3-бензоксадиазол)-7-ил, (2,1, 3бензоксадиазол)-4-ил, (2,1,3-бензоксадиазол)-5-ил, (1,2,3-бензотиадиазол)-4-ил, (1,2,3-бензотиадиазол)-5ил, (1,2,3-бензотиадиазол)-6-ил, (1,2,3-бензотиадиазол)-7-ил, (2,1,3-бензотиадиазол)-4-ил, (2,1,3бензотиадиазол)-5-ил, (1Н-бензотриазол)-1-ил, (1Н-бензотриазол)-4-ил, (1Н-бензотриазол)-5-ил, (1Нбензотриазол)-6-ил, (1Н-бензотриазол)-7-ил, (2Н-бензотриазол)-2-ил, (2Н-бензотриазол)-4-ил, (2Нбензотриазол)-5-ил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил, 1изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил, 3циннолинил, 4-циннолинил, 5-циннолинил, 6-циннолинил, 7-циннолинил, 8-циннолинил, 2-хиназолинил,
4- хиназолинил, 5-хиназолинил, 6-хиназолинил, 7-хиназолинил, 8-хиназолинил, 2-хиноксалинил, 5- хиноксалинил, 6-хиноксалинил, 1-фталазинил, 5-фталазинил, 6-фталазинил, 2-нафтиридинил, 3нафтиридинил, 4-нафтиридинил, 2-пуринил, 6-пуринил, 7-пуринил, 8-пуринил, 2-птеридинил, 4птеридинил, 6-птеридинил, 7-птеридинил, 1-карбазолил, 2-карбазолил, 3-карбазолил, 4-карбазолил, 9карбазолил, 2-(а-карболинил), 3-(а-карболинил), 4-(а-карболинил), 5-(а-карболинил), 6-(а-карболинил), 7-(а-карболинил), 8-(α-карболинил), 9-(α-карболинил), 1-(в-карболинил), 3-(в-карболинил), 4-(βкарболинил), 5-(в-карболинил), 6-(в-карболинил), 7-(в-карболинил), 8-(в-карболинил), 9-(в-карболинил), 1-(у-карболинил), 2-(у-карболинил), 4-(у-карболинил), 5-(у-карболинил), 6-(у-карболинил), 7-(укарболинил), 8-(у-карболинил), 9- (γ-карболинил), 1-акридинил, 2-акридинил, 3-акридинил, 4-акридинил, 9-акридинил, 1-феноксазинил, 2-феноксазинил, 3-феноксазинил, 4-феноксазинил, 10-феноксазинил, 1фенотиазинил, 2-фенотиазинил, 3-фенотиазинил, 4-фенотиазинил, 10-фенотиазинил, 1-феназинил, 2феназинил, 1-фенантридинил, 2-фенантридинил, 3-фенантридинил, 4-фенантридинил, 6-фенантридинил, 7-фенантридинил, 8-фенантридинил, 9-фенантридинил, 10-фенантридинил, 2-фенантролинил, 3фенантролинил, 4-фенантролинил, 5-фенантролинил, 6-фенантролинил, 7-фенантролинил, 8фенантролинил, 9-фенантролинил, 10-фенантролинил, 1-тиантренил, 2-тиантренил, 1-индолизинил, 2индолизинил, 3-индолизинил, 5-индолизинил, 6-индолизинил, 7-индолизинил, 8-индолизинил, 1феноксатиинил, 2-феноксатиинил, 3-феноксатиинил, 4-феноксатиинил, тиено[2,3-Ь] фурил, пирроло [1,2-Ь]пиридазинил, пиразоло[1,5-а]пиридил, имидазо[11,2-а]пиридил, имидазо[1,5-а]пиридил, имидазо [1,2-Ь]пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридил и 1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридазинил, которые являются 8-14-членными конденсированными гетероарильными группами.
Примеры моноциклической неароматической гетероциклической группы включают, например, 1азиридинил, 1-азетидинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-тетрагидрофурил, 3тетрагидрофурил, тиоланил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 1-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, 1-(2-пирролинил), 1-(2-имидазолинил), 2-(2-имидазолинил), 1-(2-пиразолинил), 3- (2-пиразолинил), пиперидино, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-гомопиперидинил, 2-тетрагидропиранил, морфолино, (тиоморфолино)-4-ил, 1-пиперазинил и 1гомопиперазинил, которые являются 3-7-членными насыщенными или ненасыщенными моноциклическими неароматическими гетероциклическими группами.
Примеры конденсированной полициклической неароматической гетероциклической группы включают, например, 2-хинуклидинил, 2-хроманил, 3-хроманил, 4-хроманил, 5-хроманил, 6-хроманил, 7хроманил, 8-хроманил, 1-изохроманил, 3-изохроманил, 4-изохроманил, 5-изохроманил, 6-изохроманил, 7-изохроманил, 8-изохроманил, 2-тиохроманил, 3-тиохроманил, 4-тиохроманил, 5-тиохроманил, 6тиохроманил, 7-тиохроманил, 8-тиохроманил, 1-изотиохроманил, 3-изотиохроманил, 4-изотиохроманил,
5- изотиохроманил, 6-изотиохроманил, 7-изотиохроманил, 8-изотиохроманил, 1-индолинил, 2-индолинил,
3- индолинил, 4-индолинил, 5-индолинил, 6-индолинил, 7-индолинил, 1-изоиндолинил, 2-изоиндолинил,
4- изоиндолинил, 5-изоиндолинил, 2-(4Н-хроменил), 3-(4Н-хроменил), 4-(4Н-хроменил), 5-(4Н- хроменил), 6-(4Н-хроменил), 7-(4Н-хроменил), 8-(4Н-хроменил), 1-изохроменил, 3-изохроменил, 4изохроменил, 5-изохроменил, 6-изохроменил, 7-изохроменил, 8-изохроменил, 1-(1Н-пирролидинил), 2(1Н-пирролидинил), 3-(1Н-пирролидинил), 5-(1Н-пирролидинил), 6-(1Н-пирролидинил) и 7-(1Нпирролидинил), которые являются 8-10-членными насыщенными или ненасыщенными конденсированными полициклическими неароматическими гетероциклическими группами.
Среди вышеуказанных гетероциклических групп, моноциклические или конденсированные полициклические гетероарильные группы, которые могут иметь 1-3-типа гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., помимо атома азота, который имеет связь, в качестве составляющих кольцо атомов (образующих кольцо атомов), и моноциклические или конденсированные неароматические гетероциклические группы, которые могут иметь 1-3-типа гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., помимо атома азота, который имеет связь, в качестве составляющих кольцо атомов (образующих кольцо атомов), называются «циклической аминогруппой». Примеры включают, например, 1-пирролидинил, 1-имидазолидинил, 1-пиразолидинил, 1-оксазолидинил, 1тиазолидинил, пиперидино, морфолино, 1-пиперазинил, тиоморфолин-4-ил, 1-гомопиперидинил, 1- 6 009523 гомопиперазинил, 2-пиролин-1-ил, 2-имидазолин-1-ил, 2-пиразолин-1-ил, 1-индолинил, 2-изоиндолинил,
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1- пиразолил, 1-индолил, 1-индазолил и 2-изоиндолил.
Вышеуказанные циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкандиенильная группа, арильная группа, циклоалкиленовая группа, циклоалкениленовая группа, ариленовая группа, связанная мостиковой связью циклическая углеводородная группа, спироциклическая углеводородная группа и гетероциклическая группа названы в общем «циклической группой». Кроме того, среди указанных циклических групп, в частности, арильная группа, ариленовая группа, моноциклическая гетероарильная группа и конденсированная полициклическая гетероарильная группа названы в общем «ароматической кольцевой группой».
Примеры углеводородоксигруппы включают группы, в которых атом водорода гидроксигруппы замещен углеводородной группой, и примеры углеводорода включают группы, аналогичные вышеуказанным углеводородным группам. Примеры углеводородоксигруппы включают, например, алкоксигруппу (алкилоксигруппу), алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, циклоалкилоксигруппу, циклоалкилалкилоксигруппу и т.п., которые являются алифатическими углеводородоксигруппами; арилоксигруппу; аралкилоксигруппу и алкилендиоксигруппу.
Примеры алкокси (алкилоксигруппы) включают, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, 2метилбутокси, 1-метилбутокси, неопентилокси, 1,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, н-гексилокси, 4метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 1-метилпентилокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 2этилбутокси, 1-этилбутокси, 1-этил-1-метилпропокси, н-гептилокси, н-октилокси, н-нонилокси, ндецилокси, н-ундецилокси, н-додецилокси, н-тридецилокси, н-тетрадецилокси и н-пентадецилокси, которые являются С1-С15-алкоксигруппами с прямой или разветвленной цепью.
Примеры алкенилоксигруппы включают, например, винилокси, (проп-1-ен-1-ил)окси, аллилокси, изопропенилокси, (бут-1-ен-1-ил)окси, (бут-2-ен-1-ил)окси, (бут-3-ен-1-ил)окси, (2-метилпроп-2-ен-1ил)окси, (1-метилпроп-2-ен-1-ил)окси, (пент-1-ен-1-ил)окси, (пент-2-ен-1-ил)окси, (пент-3-ен-1-ил)окси, (пент-4-ен-1-ил)окси, (3 -метилбут-2-ен-1 -ил)окси, (3 -метилбут-3 -ен-1 -ил)окси, (гекс-1 -ен-1-ил)окси, (гекс-2-ен-1-ил)окси, (гекс-3-ен-1-ил)окси, (гекс-4-ен-1-ил)окси, (гекс-5-ен-1-ил)окси, (4-метилпент-3-ен1-ил)окси, (4-метилпент-3-ен-1-ил)окси, (гепт-1-ен-1-ил)окси, (гепт-6-ен-1-ил)окси, (окт-1-ен-1-ил)окси, (окт-7-ен-1-ил)окси, (нон-1-ен-1-ил)окси, (нон-8-ен-1-ил)окси, (дец-1-ен-1-ил)окси, (дец-9-ен-1-ил)окси, (ундец-1-ен-1-ил)окси, (ундец-10-ен-1-ил)окси, (додец-1-ен-1-ил)окси, (додец-11-ен-1-ил)окси, (тридец1-ен-1-ил)окси, (тридец-12-ен-1-ил)окси, (тетрадец-1-ен-1-ил)окси, (тетрадец-13-ен-1-ил)окси, (пентадец1-ен-1-ил)окси и (пентадец-14-ен-1-ил)окси, которые являются С2-С15-алкенилоксигруппами с прямой или разветвленной цепью.
Примеры алкинилоксигрупп включают, например, этинилокси, (проп-1-ин-1-ил)окси, (проп-2-ин-1ил)окси, (бут-1-ин-1-ил)окси, (бут-3-ин-1-ил)окси, (1-метилпроп-2-ин-1-ил)окси, (пент-1-ин-1-ил)окси, (пент-4-ин-1-ил)окси, (гекс-1-ин-1-ил)окси, (гекс-5-ин-1-ил)окси, (гепт-1-ин-1-ил)окси, (гепт-6-ин-1ил)окси, (окт-1-ин-1-ил)окси, (окт-7-ин-1-ил)окси, (нон-1-ин-1-ил)окси, (нон-8-ин-1-ил)окси, (дец-1-ин-1ил)окси, (дец-9-ин-1-ил)окси, (ундец-1-ин-1-ил)окси, (ундец-10-ин-1-ил)окси, (додец-1-ин-1-ил)окси, (додец-11-ин-1-ил)окси, (тридец-1-ин-1-ил)окси, (тридец-12-ин-1-ил)окси, (тетрадец-1-ин-1-ил)окси, (тетрадец-13-ин-1-ил)окси, (пентадец-1-ин-1-ил)окси и (пентадец-14-ин-1-ил)окси, которые являются С2-С15-алкинилоксигруппами с прямой или разветвленной цепью.
Примеры циклоалкилоксигруппы включают, например, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси, которые являются С3-С8циклоалкилоксигруппами.
Примеры циклоалкилалкилоксигруппы включают, например, циклопропилметокси, 1-циклопропилэтокси, 2-циклопропилэтокси, 3-циклопропилпропокси, 4-циклопропилбутокси, 5-циклопропилпентилокси, 6-циклопропилгексилокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, 2-циклогексилэтокси, 3-циклогексилпропокси, 4-циклогексилбутокси, циклогептилметокси, циклооктилметокси и 6-циклооктилгексилокси, которые являются С4-С14-циклоалкилалкилоксигруппами.
Примеры арилоксигруппы включают, например, фенокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси, антрилокси, фенантрилокси и аценафтиленилокси, которые являются С6-С14-арилоксигруппами.
Примеры аралкилоксигруппы включают, например, бензилокси, 1-нафтилметокси, 2нафтилметокси, антраценилметокси, фенантренилметокси, аценафтиленилметокси, дифенилметокси, 1фенетилокси, 2-фенетилокси, 1-(1-нафтил)этокси, 1-(2-нафтил)этокси, 2-(1-нафтил)этокси, 2-(2-нафтил) этокси, 3-фенилпропокси, 3-(1-нафтил)пропокси, 3-(2-нафтил)пропокси, 4-фенилбутокси, 4-(1-нафтил) бутокси, 4-(2-нафтил)бутокси, 5-фенилпентилокси, 5-(1-нафтил)пентилокси, 5-(2-нафтил)пентилокси, 6фенилгексилокси, 6-(1-нафтил)гексилокси и 6-(2-нафтил)гексилокси, которые являются С7-С16аралкилоксигруппами.
Примеры алкилендиоксигруппы включают, например, метилендиокси, этилендиокси, 1
- 7 009523 метилметилендиокси и 1,1-диметилметилендиокси.
Примеры галогенированной алкоксигруппы (галогенированной алкилоксигруппы) включают группы, в которых атом водорода гидроксигруппы замещен галогенированной алкильной группой, и включают, например, фторметокси, дифторметокси, хлорметокси, бромметокси, йодметокси, трифторметокси, трихлорметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, гептафторпропокси, гептафторизопропокси, нонафторбутокси и перфторгексилокси, которые являются галогенированными С1-С6-алкоксигруппами с прямой или разветвленной цепью, замещенными 1-13 атомами галогена.
Примеры гетероциклилоксигруппы включают группы, в которых атом водорода гидроксигруппы замещен гетероциклической группой, и примеры гетероциклического кольца включают группы, аналогичные вышеуказанным гетероциклическим группам. Примеры гетероциклилоксигруппы включают, например, моноциклическую гетероарилоксигруппу, конденсированную полициклическую гетероарилоксигруппу, моноциклическую неароматическую гетероциклилоксигруппу и конденсированную полициклическую неароматическую гетероциклилоксигруппу.
Примеры моноциклической гетероарилоксигруппы включают, например, 3-тиенилокси, (изоксазол3-ил)окси, (тиазол-4-ил)окси, 2-пиридилокси, 3-пиридилокси, 4-пиридилокси и (пиримидин-4-ил)окси.
Примеры конденсированной полициклической гетероарилоксигруппы включают, например, 5индолилокси, (бензимидазол-2-ил)окси, 2-хинолилокси, 3-хинолилокси и 4-хинолилокси.
Примеры моноциклической неароматической гетероциклилоксигруппы включают, например, 3пирролидинилокси и 4-пиперидинилокси.
Примеры конденсированной полициклической неароматической гетероциклилоксигруппы включают, например, 3-индолинилокси и 4-хроманилокси.
Примеры углеводородсульфанильной группы включают группы, в которых атом водорода сульфанильной группы замещен углеводородной группой, и примеры углеводородной группы включают группы, аналогичные вышеуказанным углеводородным группам. Примеры углеводородсульфанильных групп включают, например, алкилсульфанильную группу, алкенилсульфанильную группу, алкинилсульфанильную группу, циклоалкилсульфанильную группу, циклоалкилалкилсульфанильную группу и т.п., которые являются алифатический углеводород-сульфанильными группами; арилсульфанильную группу и аралкилсульфанильную группу.
Примеры алкилсульфанильной группы включают, например, метилсульфанил, этилсульфанил, нпропилсульфанил, изопропилсульфанил, н-бутилсульфанил, изобутилсульфанил, втор-бутилсульфанил, трет-бутилсульфанил, н-пентилсульфанил, изопентилсульфанил, (2-метилбутил)сульфанил, (1-метилбутил)сульфанил, неопентилсульфанил, (1,2-диметилпропил)сульфанил, (1-этилпропил)сульфанил, нгексилсульфанил, (4-метилпентил)сульфанил, (3-метилпентил)сульфанил, (2-метилпентил)сульфанил, (1метилпентил)сульфанил, (3,3-диметилбутил)сульфанил, (2,2-диметилбутил)сульфанил, (1,1-диметилбутил)сульфанил, (1,2-диметилбутил)сульфанил, (1,3-диметилбутил)сульфанил, (2,3-диметилбутил) сульфанил, (2-этилбутил)сульфанил, (1-этилбутил)сульфанил, (1-этил-1-метилпропил)сульфанил, нгептилсульфанил, н-октилсульфанил, н-нонилсульфанил, н-децилсульфанил, н-ундецилсульфанил, ндодецилсульфанил, н-тридецилсульфанил, н-тетрадецилсульфанил и н-пентадецилсульфанил, которые являются С1-С15-алкилсульфанильными группами с прямой или разветвленной цепью.
Примеры алкенилсульфанильных групп включают, например, винилсульфанил, (проп-1-ен-1-ил) сульфанил, аллилсульфанил, изопропенилсульфанил, (бут-1-ен-1-ил)сульфанил, (бут-2-ен-1-ил)сульфанил, (бут-3 -ен-1-ил)сульфанил, (2-метилпроп-2-ен-1 -ил)сульфанил, (1-метилпроп-2-ен-1 -ил)сульфанил, (пент-1-ен-1-ил)сульфанил, (пент-2-ен-1-ил)сульфанил, (пент-3-ен-1-ил)сульфанил, (пент-4-ен-1-ил) сульфанил, (3 -метилбут-2-ен-1 -ил)сульфанил, (3 -метилбут-3-ен-1 -ил)сульфанил, (гекс-1 -ен-1-ил)сульфанил, (гекс-2-ен-1-ил)сульфанил, (гекс-3-ен-1-ил)сульфанил, (гекс-4-ен-1-ил)сульфанил, (гекс-5-ен-1ил)сульфанил, (4-метилпент-3-ен-1-ил)сульфанил, (4-метилпент-3-ен-1-ил)сульфанил, (гепт-1-ен-1ил)сульфанил, (гепт-6-ен-1-ил)сульфанил, (окт-1-ен-1-ил)сульфанил, (окт-7-ен-1-ил)сульфанил, (нон-1ен-1-ил)сульфанил, (нон-8-ен-1-ил)сульфанил, (дец-1-ен-1-ил)сульфанил, (дец-9-ен-1-ил)сульфанил, (ундец-1-ен-1-ил)сульфанил, (ундец-10-ен-1-ил)сульфанил, (додец-1-ен-1-ил)сульфанил, (додец-11-ен-1ил)сульфанил, (тридец-1-ен-1-ил)сульфанил, (тридец-12-ен-1-ил)сульфанил, (тетрадец-1-ен-1-ил)сульфанил, (тетрадец-13-ен-1-ил)сульфанил, (пентадец-1-ен-1-ил)сульфанил и (пентадец-14-ен-1-ил)сульфанил, которые являются С2-С15-алкенилсульфанильными группами с прямой или разветвленной цепью.
Примеры алкинилсульфанильной группы включают, например, этинилсульфанил, (проп-1-ин-1ил)сульфанил, (проп-2-ин-1-ил)сульфанил, (бут-1-ин-1-ил)сульфанил, (бут-3-ин-1-ил)сульфанил, (1метилпроп-2-ин-1-ил)сульфанил, (пент-1-ин-1-ил)сульфанил, (пент-4-ин-1-ил)сульфанил, (гекс-1-ин-1ил)сульфанил, (гекс-5-ин-1-ил)сульфанил, (гепт-1-ин-1-ил)сульфанил, (гепт-6-ин-1-ил)сульфанил, (окт-1ин-1-ил)сульфанил, (окт-7-ин-1-ил)сульфанил, (нон-1-ин-1-ил)сульфанил, (нон-8-ин-1-ил)сульфанил, (дец-1-ин-1-ил)сульфанил, (дец-9-ин-1-ил)сульфанил, (ундец-1-ин-1-ил)сульфанил, (ундец-10-ин-1-ил) сульфанил, (додец-1-ин-1-ил)сульфанил, (додец-11-ин-1-ил)сульфанил, (тридец-1-ин-1-ил)сульфанил, (тридец-12-ин-1-ил)сульфанил, (тетрадец-1-ин-1-ил)сульфанил, (тетрадец-13-ин-1-ил)сульфанил, (пентадец-1-ин-1-ил)сульфанил и (пентадец-14-ин-1-ил)сульфанил, которые являются С2-С15-алкинилсульфанильными группами с прямой или разветвленной цепью.
- 8 009523
Примеры циклоалкилсульфанильных групп включают, например, циклопропилсульфанил, циклобутилсульфанил, циклопентилсульфанил, циклогексилсульфанил, циклогептилсульфанил и циклооктилсульфанил, которые являются С3-С8-циклоалкилсульфанильными группами.
Примеры циклоалкилалкилсульфанильной группы включают, например, (циклопропилметил)сульфанил, (1-циклопропилэтил)сульфанил, (2-циклопропилэтил)сульфанил, (3-циклопропилпропил)сульфанил, (4-циклопропилбутил)сульфанил, (5-циклопропилпентил)сульфанил, (6-циклопропилгексил)сульфанил, (циклобутилметил)сульфанил, (циклопентилметил)сульфанил, (циклогексилметил)сульфанил, (2-циклогексилэтил)сульфанил, (3-циклогексилпропил)сульфанил, (4-циклогексилбутил)сульфанил, (циклогептилметил)сульфанил, (циклооктилметил)сульфанил и (6-циклооктилгексил)сульфанил, которые являются С4-С14-циклоалкилалкилсульфанильными группами.
Примеры арилсульфанильной группы включают, например, фенилсульфанил, 1-нафтилсульфанил, 2-нафтилсульфанил, антрилсульфанил, фенантрилсульфанил и аценафтиленилсульфанил, которые являются С6-С14-арилсульфанильными группами.
Примеры аралкилсульфанильной группы включают, например, бензилсульфанил, (1-нафтилметил) сульфанил, (2-нафтилметил)сульфанил, (антраценилметил)сульфанил, (фенантренилметил)сульфанил, (аценафтиленилметил)сульфанил, (дифенилметил)сульфанил, (1-фенетил)сульфанил, (2-фенетил)сульфанил, (1-(1-нафтил)этил)сульфанил, (1-(2-нафтил)этил)сульфанил, (2-(1-нафтил)этил)сульфанил, (2-(2нафтил)этил)сульфанил, (З-фенилпропил)сульфанил, (3-(1-нафтил)пропил)сульфанил, (3-(2-нафтил) пропил)сульфанил, (4-фенилбутил)сульфанил, (4-(1-нафтил)бутил)сульфанил, (4-(2-нафтил)бутил)сульфанил, (5-фенилпентил)сульфанил, (5-(1-нафтил)пентил)сульфанил, (5-(2-нафтил)пентил)сульфанил, (6фенилгексил)сульфанил, (6-(1-нафтил)гексил)сульфанил и (6-(2-нафтил)гексил)сульфанил, которые являются С7-С16-аралкилсульфанильными группами.
Примеры галогенированной алкилсульфанильной группы включают группы, в которых один атом водорода сульфанильной группы замещен галогенированной алкильной группой, и включают, например, (фторметил)сульфанил, (хлорметил)сульфанил, (бромметил)сульфанил, (йодметил)сульфанил, (дифторметил)сульфанил, (трифторметил)сульфанил, (трихлорметил)сульфанил, (2,2,2-трифторэтил)сульфанил, (пентафторэтил)сульфанил, (3, 3,3-трифторпропил)сульфанил, (гептафторпропил)сульфанил, (гептафторизопропил)сульфанил, (нонафторбутил)сульфанил и (перфторгексил)сульфанил, которые являются галогенированными С1-С6-алкилсульфанильными группами с прямой или разветвленной цепью, замещенными 1-13 атомами галогена.
Примеры гетероциклилсульфанильной группы включают группы, в которых атом водорода сульфанильной группы замещен гетероциклической группой, и примеры гетероциклического кольца включают группы, аналогичные вышеуказанным гетероциклическим группам. Примеры гетероциклилсульфанильной группы включают, например, моноциклическую гетероарилсульфанильную группу, конденсированную полициклическую гетероарилсульфанильную группу, моноциклическую неароматическую гетероциклилсульфанильную группу и конденсированную полициклическую неароматическую гетероциклилсульфанильную группу.
Примеры моноциклической гетероарилсульфанильной группы включают, например, (имидазол-2ил)сульфанил, (1,2,4-триазол-2-ил)сульфанил, (пиридин-2-ил)сульфанил, (пиридин-4-ил)сульфанил и (пиримидин-2-ил)сульфанил.
Примеры конденсированной полициклической гетероарилсульфанильной группы включают, например, (бензимидазол-2-ил)сульфанил, (хинолин-2-ил)сульфанил и (хинолин-4-ил)сульфанил.
Примеры моноциклических неароматических гетероциклилсульфанильных групп включают, например, (3-пирролидинил)сульфанил и (4-пиперидинил)сульфанил.
Примеры конденсированной полициклической неароматической гетероциклилсульфанильной группы включают, например, (3-индолинил)сульфанил и (4-хроманил)сульфанил.
Примеры ацильной группы включают, например, формильную группу, глиоксилоильную группу, тиоформильную группу, карбамоильную группу, тиокарбамоильную группу, сульфамоильную группу, сульфинамоильную группу, карбоксигруппу, сульфогруппу, фосфоногруппу и группы, представленные следующими формулами:
- 9 009523
с—в*1
II (ω—1А)
О
—с—с—к*’ II II О о (со — 3 А) > —С—С—О—в*1
II II О О (ω-4 А)
--С—8—К’ —с—в’1
II (со — 5 А) II (ω —6А)
о * 8
--с—о-в1 --С—з—в·’
II {ш-7 А) II (ω — 8 А)
8 8
—С—Ν—В*’ --С—Ν—В·1
II 1 (ю — 9 А) II к. (ω- 1 ОА)
о н О
-С—Ν—Β*' --С—Ν—в·1
II 1 (ω — 1 1 А) II % (ω- 1 2 А)
8 н * 8 вм >
о О
и .1 —8—Н—в·1 (ω— 1 ЗА) --8—Ν—В ’ (ω — 1 4 А)
II 1 о н * И 'ы О вь'
--8— Ν — К*1 --8—Ν—В*1
II I (ω- 1 5 А) II к. (ω- 1 6 А)
о и 1 О
о
--8—О—В*1 (ω- 1 7А) --8—О—В*1 II (ω — 1 8 А)
II О •
о
о-в*1 1 о ||
1 --Р=О 1 >Ί9Α) --8— В*’ < ω-2 ОА)
О—вм II о
—-8—к1 II (ω-2 1 А)
О где К31 и К1’1 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой углеводородную группу или гетероциклическую группу, или К'11 и К1’1 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы.
В определении вышеуказанной ацильной группы, среди групп, представленных формулой (ω-1Ά), те группы, в которых К31 означает углеводородную группу, называют углеводородкарбонильной группой, примеры которой включают, например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изова лерил, пивалоил, лауроил, миристоил, пальмитоил, акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил, изокротоноил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил и фенилацетил, и те группы, в которых К31 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-карбонильной группой, примеры которой включают, например, 2-тиеноил, 3-фуроил, никотино ил и изоникотиноил.
Среди групп, представленных формулой (ω-2Ά), те группы, в которых К'11 означает углеводородную группу, называют углеводородоксикарбонильной группой, примеры которой включают, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, феноксикарбонил и бензилоксикарбонил, и те группы, в которых К'1' означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-оксикарбонильной группой, примеры которой включают, например, 3-пиридилоксикарбонил.
Среди групп, представленных формулой (ω-3Ά), те группы, в которых К'1' означает углеводородную группу, называют углеводородкарбонилкарбонильной группой, примеры которой включают, например, пирувоил, и те группы, в которых К31 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцокарбонилкарбонильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ω-4Ά), те группы, в которых К'11 означает углеводородную группу, называют углеводородоксикарбонилкарбонильной группой, примеры которой включают, например, метоксалил и этоксалил, и те группы, в которых К31 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-оксикарбонилкарбонильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ω-5Ά) , те группы, в которых К'11 означает углеводородную группу, называют углеводородсульфанилкарбонильной группой, и те группы, в которых К'11 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-сульфанилкарбонильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ω-6Α), те группы, в которых К'11 означает углеводородную группу, называют углеводородтиокарбонильной группой, и те группы, в которых К'11 означает гетеро
- 10 009523 циклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-тиокарбонильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ω-7Ά), те группы, в которых К.'1' означает углеводородную группу, называют углеводородокситиокарбонильной группой, и те группы, в которых К'1' означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-окситиокарбонильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ω-8Ά), те группы, в которых К.'1' означает углеводородную группу, называют углеводородсульфанилтиокарбонильной группой, и те группы, в которых К.'1' означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-сульфанилтиокарбонильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ω-9Ά), те группы, в которых К.'1' означает углеводородную группу, называют Ν-углеводородкарбамоильной группой, примеры которой включают, например, Νметилкарбамоильную группу, и те группы, в которых К.'1' означает гетероциклическую группу, называют Ν-гетероциклическое кольцо-карбамоильной группой.
Среди групп, представленных формулой (и-ЮА), те группы, в которых как К3', так и К1’' означают углеводородные группы, называют '^,№ди(углеводород)карбамоильной группой, примеры которой включают, например, Ν,Ν-диметилкарбамоильную группу, те группы, в которых как Ка1, так и К1’1 означают гетероциклические группы, называют '^,№ди(гетероциклическое кольцо)карбамоильной группой, те группы, в которых Ка1 означает углеводородную группу, а К1’' означает гетероциклическую группу, называют №углеводород-Ы-гетероциклическое кольцо-замещенной карбамоильной группой, и те группы, в которых Ка' и К1’' объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы, называют циклический амино-карбонильной группой, примеры которой включают, например, морфолинокарбонил.
Среди групп, представленных формулой (ш-ΠΆ), те группы, в которых К означает углеводородную группу, называют Ν-углеводородтиокарбамоильной группой, и те группы, в которых К.'1' означает гетероциклическую группу, называют Ν-гетероциклическое кольцо-тиокарбамоильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ω-'2Ά), те группы, в которых как Ка\ так и К.1’' означают углеводородные группы, называют '^,№ди(углеводород)тиокарбамоильной группой, те группы, в которых как К^, так и К1’' означают гетероциклические группы, называют '^,№ди(гетероциклическое кольцо)тиокарбамоильной группой, те группы, в которых Ка! означает углеводородную группу, а К.1’1 означает гетероциклическую группу, называют №углеводород-Ы-гетероциклическое кольцо-тиокарбамоильной группой, и те группы, в которых К'1' и К.ы объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы, называют циклический аминотиокарбонильной группой.
Среди групп, представленных формулой (шИЗА), те группы, в которых К'1' означает углеводородную группу, называют Ν-углеводородсульфамоильной группой, и те группы, в которых К означает гетероциклическую группу, называют Ν-гетероциклическое кольцо-сульфамоильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-ΜΆ), те группы, в которых как Ка\ так и К1’' означают углеводородные группы, называют '^,№ди(углеводород)сульфамоильной группой, примеры которой включают, например, Ν,Ν-диметилсульфамоильную группу, те группы, в которых как К.'1', так и К.1’' означают гетероциклические группы, называют '^,№ди(гетероциклическое кольцо)сульфамоильной группой, те группы, в которых К.1 означает углеводородную группу, а К.1’1 означает гетероциклическую группу, называют №углеводород-Ы-гетероциклическое кольцо-сульфамоильной группой, и те группы, в которых и К.1’' объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы, называют циклический амино-сульфонильной группой, примеры которой включают, например, '-пирролилсульфонил.
Среди групп, представленных формулой (ш-ЕЗЛ) , те группы, в которых К'1' означает углеводородную группу, называют Ν-углеводородсульфинамоильной группой, и те группы, в которых К'1' означает гетероциклическую группу, называют Ν-гетероциклическое кольцо-сульфинамоильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ω-'όΆ), те группы, в которых как К'', так и К1’' означают углеводородные группы, называют '^,№ди(углеводород)сульфинамоильной группой, те группы, в которых как Ка1, так и К.1’1 означают гетероциклические группы, называют '^,№ди(гетероциклическое кольцо)сульфинамоильной группой, те группы, в которых Ка1 означает углеводородную группу, а К.ы означает гетероциклическую группу, называют №углеводород-Ы-гетероциклическое кольцосульфинамоильной группой, и те группы, в которых К и К.ы объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы, называют циклический амино-сульфинильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ω-ΠΆ), те группы, в которых Ка1 означает углеводородную группу, называют углеводородоксисульфонильной группой, и те группы, в которых Ка1 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-оксисульфонильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ω-'8Ά), те группы, в которых К'1' означает углеводородную группу, называют углеводородоксисульфинильной группой, и те группы, в которых К'1' означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-оксисульфинильной группой.
- И 009523
Среди групп, представленных формулой (ω-19Α), те группы, в которых как Ка1, так и Кы означают углеводородные группы, называют О,О'-ди(углеводород)фосфоногруппой, те группы, в которых как К.'1', так и Кы означают гетероциклические группы, называют О,О'-ди(гетероциклическое кольцо) фосфоногруппой, и те группы, в которых Ка1 означает углеводородную группу, а Кы означает гетероциклическую группу, называют О-углеводород-О'-гетероциклическое кольцо-фосфоногруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-20А), те группы, в которых Ка1 означает углеводородную группу, называют углеводородсульфонильной группой, примеры которой включают, например, метансульфонил и бензолсульфонил, и те группы, в которых Ка1 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-сульфонильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-21А), те группы, в которых Ка1 означает углеводородную группу, называют углеводородсульфинильной группой, примеры которой включают, например, метилсульфинил и бензолсульфинил, и те группы, в которых Ка1 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-сульфинильной группой.
Примеры углеводорода в группах, представленных в приведенных выше формулах (ω-1 А) - (ω21 А), включают группы, аналогичные описанной выше углеводородной группе. Примеры углеводородкарбонильной группы, представленной формулой (ω-1 А), включают, например, алкилкарбонильную группу, алкенилкарбонильную группу, алкинилкарбонильную группу, циклоалкилкарбонильную группу, циклоалкенилкарбонильную группу, циклоалкандиенилкарбонильную группу, циклоалкилалкилкарбонильную группу, которые являются алифатический углеводород-карбонильными группами; арилкарбонильную группу; аралкилкарбонильную группу; связанный мостиковой связью циклический углеводород-карбонильную группу; спироциклический углеводород-карбонильную группу и углеводород семейства терпенов-карбонильную группу. В дальнейшем описании, группы, представленные формулами (ω2А)-(<л-21А), являются группами, аналогичными описанным выше.
Примеры гетероциклического кольца в группах, представленных приведенными выше формулами (<л-1А)-(<л-21А), включают группы, аналогичные описанной выше гетероциклической группе. Примеры гетероциклическое кольцо-карбонильной группы, представленной формулой (ω-1 А) , включают, например, моноциклическую гетероарилкарбонильную группу, конденсированную полициклическую гетероарилкарбонильную группу, моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо-карбонильную группу и конденсированное полициклическое неароматическое гетероциклическое кольцокарбонильную группу. В дальнейшем описании группы, представленные формулами (со-2А)-(<л-21А), являются группами, аналогичными описанным выше.
Примеры циклической аминогруппы в группах, представленных приведенными выше формулами (<л-10А)-(<л-16А), включают группы, аналогичные описанной выше циклической аминогруппе.
В данном описании, когда определенная функциональная группа определена как которая может быть замещенной, это определение означает, что функциональная группа может иногда иметь один или несколько заместителей в химически замещаемых положениях, если нет других особых указаний. Тип заместителя, количество заместителей и положение заместителей, находящихся в данных функциональных группах, конкретно не ограничивается, и, когда присутствуют два или более заместителей, они могут быть одинаковыми или различными. Примеры заместителя, находящегося в функциональной группе, включают атомы галогена, оксогруппу, тиоксогруппу, нитрогруппу, нитрозогруппу, цианогруппу, изоцианогруппу, цианатогруппу, тиоцианатогруппу, изоцианатогруппу, изотиоцианатогруппу, гидроксигруппу, сульфанильную группу, карбоксигруппу, сульфанилкарбонильную группу, оксалогруппу, метоксалогруппу, тиокарбоксигруппу, дитиокарбоксигруппу, карбамоильную группу, тиокарбамоильную группу, сульфогруппу, сульфамоильную группу, сульфиногруппу, сульфинамоильную группу, сульфеногруппу, сульфенамоильную группу, фосфоногруппу, гидроксифосфонильную группу, углеводородную группу, гетероциклическую группу, углеводородоксигруппу, гетероциклическое кольцо-оксигруппу, углеводородсульфанильную группу, гетероциклическое кольцо-сульфанильную группу, ацильную группу, аминогруппу, гидразиногруппу, гидразоногруппу, диазенильную группу, уреидогруппу, тиоуреидогруппу, гуанидиногруппу, карбамоимидоильную группу (амидиногруппу), азидогруппу, иминогруппу, гидроксиаминогруппу, гидроксииминогруппу, аминооксигруппу, диазогруппу, семикарбазиногруппу, семикарбазоногруппу, аллофанильную группу, гидантоильную группу, фосфаногруппу, фосфорозогруппу, фосфогруппу, борильную группу, силильную группу, станнильную группу, селанильную группу, оксидогруппу и т.п.
Когда два или более заместителей присутствуют в соответствии с приведенным выше определением которая может быть замещенной, указанные два или более заместителей могут быть объединены друг с другом вместе с атомом (атомами), с которыми они связаны, с образованием кольца. Для этих циклических групп в качестве составляющих кольцо атомов (образующих кольцо атомов), могут быть включены один-три типа из одного или более гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., и на этом кольце могут находиться один или более заместителей. Данное кольцо может быть моноциклическим или конденсированным полициклическим и ароматическим или неароматическим.
- 12 009523
Вышеуказанные заместители в соответствии с приведенным выше определением который может быть замещенным могут быть дополнительно замещены вышеуказанными заместителями в химически замещаемых положениях на заместителе. Тип заместителя, количество заместителей и положения заместителей особо не ограничивается, и, когда эти заместители замещены двумя или более заместителями, они могут быть одинаковыми или различными. Примеры заместителя включают, например, галогенированную алкилкарбонильную группу, примеры которой включают, например, трифторацетил, галогенированную алкилсульфонильную группу, примеры которой включают, например, трифторметансульфонил, ацилоксигруппу, ацилсульфанильную группу, Ν-углеводородаминогруппу, Х.Х-ди(углеводород) аминогруппу, Ν-гетероциклическое кольцо-аминогруппу, Хуглеводород-Х-гетероциклическое кольцоаминогруппу, ациламиногруппу и ди(ацил)аминогруппу. Кроме того, замещение на вышеуказанных заместителях может быть повторено в многократном порядке.
Примеры ацилоксигрупп включают группы, в которых атом водорода гидроксигруппы замещен ацильной группой, и включают, например, формилоксигруппу, глиоксилоилоксигруппу, тиоформилоксигруппу, карбамоилоксигруппу, тиокарбамоилоксигруппу, сульфамоилоксигруппу, сульфинамоилоксигруппу, карбоксиоксигруппу, сульфооксигруппу, фосфонооксигруппу и группы, представленные следующими формулами:
—О— С— й*2 --О —С —О—Й*2 (ω-2Β)
II % - 1 в) II
о О •
—о—с—с—в·2 -О—С—С—О—я !*2
II Л (ω-ЗВ) II II (и-4В
О о О О
—о—с—в—к*2 (ω —5В) --о_с_в·2
II II - 6 В)
о 8 •
--О—с—о—к*2 -О—С—8—В*2 <ω- 8 В)
(ш-7 В) II
$ 8
--О—С— Ν—В*2 (ω-9 В) -О—С—Ν—й*2
II 1 II 1 (ω-1 0 В)
О н о вЬ2
--О—С—Ν— К*2 (ω-1 1 В) -О—С— Ν—К’2
II 1 Н к, (ω- 1 2 В)
8 Н • 8 Вь2
о О
--О—8— Ν— К*2 (ω- 1 ЗВ) II .2 -О—8—Ν—В 2 (ω— 14 В)
II 1 о н II 1 Ь2 о ВЬ!
о—3--Ν—К12 (ω- 1 5 В) -О— 8— Ν—й*2
II 1 II к (ω- 1 6 В)
о н о в“
О
II . --О—8—О—в·2 (ω- 1 8 В)
—О—8—О—В*2 (ω-1 7 В) II
II О
о
о—в*2 о
--О—Р=О (ω-1 9 В) || —О— 5 В*2 (ω -2ОВ)
II о
—(ω —2 1В)
О где К2 и КЬ2 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой углеводородную группу или гетероциклическую группу, или Ка2 и КЬ2 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы.
В определении вышеуказанной ацилоксигруппы, среди групп, представленных формулой (ω-1 В), те группы, в которых Ка2 означает углеводородную группу, называют углеводород-карбонилоксигруппой, примеры которой включают, например, ацетокси и бензоилокси, и те группы, в которых Ка2 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-карбонилоксигруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-2В), те группы, в которых Ка2 означает углеводородную группу, называют углеводородоксикарбонилоксигруппой, и те группы, в которых Ка2 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-оксикарбонилоксигруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-ЗВ), те группы, в которых Ка2 означает углеводородную группу, называют углеводородкарбонилкарбонилоксигруппой, и те группы, в которых Ка2 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-карбонилкарбонилоксигруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-4В), те группы, в которых Ка2 означает углеводородную группу, называют углеводородоксикарбонилкарбонилоксигруппой, и те группы, в которых Ка2 означа- 1З 009523 ет гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-оксикарбонилкарбонилоксигруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-5В), те группы, в которых К2 означает углеводородную группу, называют углеводородсульфанилкарбонилоксигруппой, и те группы, в которых К2 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-сульфанилкарбонилоксигруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-бВ), те группы, в которых К2 означает углеводородную группу, называют углеводородтиокарбонилоксигруппой, и те группы, в которых К2 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-тиокарбонилоксигруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-7В), те группы, в которых К2 означает углеводородную группу, называют углеводородокситиокарбонилоксигруппой, и те группы, в которых К2 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-окситиокарбонилоксигруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-8В), те группы, в которых К2 означает углеводородную группу, называют углеводородсульфанилтиокарбонилоксигруппой, и те группы, в которых К2 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-сульфанилтиокарбонилоксигруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-9В), те группы, в которых К2 означает углеводородную группу, называют Ν-углеводородкарбамоилоксигруппой, и те группы, в которых К2 означает гетероциклическую группу, называют Ν-гетероциклическое кольцо-карбамоилоксигруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-10В), те группы, в которых как К2, так и К1’2 означают углеводородную группу, называют ^№ди(углеводород)карбамоилоксигруппой, те группы, в которых как К2, так и К1’2 означают гетероциклические группы, называют '^,№ди(гетероциклическое кольцо) карбамоилоксигруппой, те группы, в которых К2 означает углеводородную группу, а К1’2 означает гетероциклическую группу, называют '^-углеводородо-гетероциклическое кольцо-карбамоилоксигруппой, и те группы, в которых К2 и К1’2 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы, называют циклический аминокарбонилоксигруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-11В), те группы, в которых К2 означает углеводородную группу, называют Ν-углеводородтиокарбамоилоксигруппой, и те группы, в которых К2 означает гетероциклическую группу, называют Ν-гетероциклическое кольцо-тиокарбамоилоксигруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-12В), те группы, в которых как К2, так и К1’2 означают углеводородную группу, называют О,№ди(углеводород)тиокарбамоилоксигруппой, те группы, в которых как К2, так и К1’2 означают гетероциклические группы, называют О,№ди(гетероциклическое кольцо)тиокарбамоилоксигруппой, те группы, в которых К2 означает углеводородную группу, К1’2 означает гетероциклическую группу, называют О-углеводород-Ы-гетероциклическое кольцо-тиокарбамоилоксигруппой, и те группы, в которых К2 и К1’2 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы, называют циклический аминотиокарбонилоксигруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-13В), те группы, в которых К2 означает углеводородную группу, называют Ν-углеводородсульфамоилоксигруппой, и те группы, в которых К2 означает гетероциклическую группу, называют Ν-гетероциклическое кольцо-сульфамоилоксигруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-14В), те группы, в которых как К2, так и К1’2 означают углеводородную группу, называют N,N-ди(углеводород)сульфамоилоксигруппой, те группы, в которых как К2, так и К1’2 означают гетероциклические группы, называют N,N-ди(гетероциклическое кольцо)сульфамоилоксигруппой, те группы, в которых К2 означает углеводородную группу, К12 означает гетероциклическую группу, называют О-углеводородО-гетероциклическое кольцо-сульфамоилоксигруппой, и те группы, в которых К2 и К82 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы, называют циклический аминосульфонилоксигруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-15В), те группы, в которых К2 означает углеводородную группу, называют Ν-углеводородсульфинамоилоксигруппой, и те группы, в которых К2 означает гетероциклическую группу, называют Ν-гетероциклическое кольцо-сульфинамоилоксигруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-1бВ), те группы, в которых как К2, так и К1’2 означают углеводородную группу, называют N,N-ди(углеводород)сульфинамоилоксигруппой, те группы, в которых как К2, так и К1’2 означают гетероциклические группы, называют N,N-ди(гетероциклическое кольцо)сульфинамоилоксигруппой, те группы, в которых К2 означает углеводородную группу, К82 означает гетероциклическую группу, называют О-углеводородО-гетероциклическое кольцо-сульфинамоилоксигруппой, и те группы, в которых К2 и К82 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы, называют циклический аминосульфинилоксигруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-17В), те группы, в которых К2 означает углеводородную группу, называют углеводородоксисульфонилоксигруппой, и те группы, в которых К2 означает
- 14 009523 гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-оксисульфонилоксигруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-18В), те группы, в которых Ка2 означает углеводородную группу, называют углеводородоксисульфинилоксигруппой, и те группы, в которых Ка2 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-оксисульфинилоксигруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-19В), те группы, в которых как Ка2, так и КЪ2 означают углеводородную группу, называют О,О'-ди(углеводород)фосфонооксигруппой, те группы, в которых как Ка2, так и КЪ2 означают гетероциклические группы, называют О,О'-ди(гетероциклическое кольцо)фосфонооксигруппой, и те группы, в которых Ка2 означает углеводородную группу, а КЪ2 означает гетероциклическую группу, называют О-углеводородзамещенное-Ο'-гетероциклическое кольцозамещенной фосфонооксигруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-20В), те группы, в которых Ка2 означает углеводородную группу, называют углеводородсульфонилоксигруппой, и те группы, в которых Ка2 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-сульфонилоксигруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-21В), те группы, в которых Ка2 означает углеводородную группу, называют углеводородсульфинилоксигруппой, и те группы, в которых Ка2 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-сульфинилоксигруппой.
Примеры углеводорода в группах, представленных в приведенных выше формулах (ш-1В)-(ш-21В), включают группы, аналогичные описанной выше углеводородной группе. Примеры углеводородкарбонилоксигруппы, представленной формулой (ω-1Β), включают, например, алкилкарбонилоксигруппу, алкенилкарбонилоксигруппу, алкинилкарбонилоксигруппу, циклоалкилкарбонилоксигруппу, циклоалкенилкарбонилоксигруппу, циклоалкандиенилкарбонилоксигруппу и циклоалкилалкилкарбонилоксигруппу, которые являются алифатический углеводород-карбонилоксигруппами; арилкарбонилоксигруппу; аралкилкарбонилоксигруппу; связанный мостиковой связью циклический углеводород-карбонилоксигруппу; спироциклический углеводород-карбонилоксигруппу и углеводород семейства терпеновкарбонилоксигруппу. В дальнейшем описании, группы, представленные формулами ^-2В)-ф-21В), являются группами, аналогичными описанным выше.
Примеры гетероциклического кольца в группах, представленных приведенными выше формулами ф-1В)-ф-21В), включают группы, аналогичные описанной выше гетероциклической группе. Примеры гетероциклическое кольцо-карбонильной группы, представленной формулой (со-1В), включают, например, моноциклическую гетероарилкарбонильную группу, конденсированную полициклическую гетероарилкарбонильную группу, моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо-карбонильную группу и конденсированное полициклическое неароматическое гетероциклическое кольцо-карбонильную группу. В дальнейшем описании группы, представленные формулами (со-2В)-((Л-21В), являются группами, аналогичными описанным выше.
Примеры циклической аминогруппы в группах, представленных приведенными выше формулами (ω-ЮВ) - (ω-16Β), включают группы, аналогичные описанной выше циклической аминогруппе.
Вышеуказанные ацилоксигруппу, углеводородоксигруппу и гетероциклилоксигруппу обычно называют замещенной оксигруппой. Кроме того, замещенные оксигруппу и гидроксигруппу называют в общем виде гидроксигруппой, которая может быть замещенной.
Примеры ацилсульфанильной группы включают группы, в которых атом водорода сульфанильной группы замещен ацильной группой, и включают, например, формилсульфанильную группу, глиоксилоилсульфанильную группу, тиоформилсульфанильную группу, карбамоилоксигруппу, тиокарбамоилоксигруппу, сульфамоилоксигруппу, сульфинамоилоксигруппу, карбоксиоксигруппу, сульфооксигруппу, фосфонооксигруппу и группы, представленные следующими формулами:
(ω-ЗС) II II О 0 (ω-4θ
<®“ 50 —8—С—К83 , II (ω 8 -60
(®-7С) —5_С—5—Я83 II 8 (®-8С)
(<»-90 --8— С—Ν—КаЭ Η ιω о (ω- 1 ОС)
(ω- 1 1 С) --8— С—Ν—К13 II 1м 8 (ω— 1 20
(ω- 1 30 0 II -а -8—8 — Ν—К 3 II 1ьз о кьз (ω- 1 40
(α>—1 5С) --8— 8— Ν—К83 II 1м г» (ω- 160
- 15 009523 о
II .л
-8— 8— О— К*3
II О (<о - 1 7 С)
О—н*!
I
-8—Р=О (Ш-19С)
О— НЬ!
-З-З-*·1 („-2 1О о
где К.'13 и КЬ3 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой углеводородную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или Ка3 и КЬ3 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы.
В определении вышеуказанной ацилсульфанильной группы, среди групп, представленных формулой (ш-1С), те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, называют углеводородкарбонилсульфанильной группой, и те группы, в которых Ка3 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-карбонилсульфанильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-2С), те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, называют углеводородоксикарбонилсульфанильной группой, и те группы, в которых Ка3 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-оксикарбонилсульфанильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-3С), те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, называют углеводородкарбонилкарбонилсульфанильной группой, и те группы, в которых Ка3 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-карбонилкарбонилсульфанильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-4С), те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, называют углеводородоксикарбонилкарбонилсульфанильной группой, и те группы, в которых Ка3 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-оксикарбонилкарбонилсульфанильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-5С), те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, называют углеводородсульфанилкарбонилсульфанильной группой, и те группы, в которых Ка3 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-сульфанилкарбонилсульфанильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-6С), те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, называют углеводородтиокарбонилсульфанильной группой, и те группы, в которых Ка3 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-тиокарбонилсульфанильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-7С), те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, называют углеводородокситиокарбонилсульфанильной группой, и те группы, в которых Ка3 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-окситиокарбонилсульфанильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-8С), те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, называют углеводородсульфанилтиокарбонилсульфанильной группой, и те группы, в которых Ка3 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-сульфанилтиокарбонилсульфанильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-9С), те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, называют Ν-углеводородкарбамоилсульфанильной группой, и те группы, в которых Ка3 означает гетероциклическую группу, называют Ν-гетероциклическое кольцо-карбамоилсульфанильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-10С), те группы, в которых как Ка3, так и КЬ3 означают углеводородную группу, называют '^,№ди(углеводород)карбамоилсульфанильной группой, те группы, в которых как Ка3, так и КЬ3 означают гетероциклические группы, называют НЮди(гетероциклическое кольцо)карбамоилсульфанильной группой, те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, а КЬ3 означает гетероциклическую группу, называют №углеводород-И-гетероциклическое кольцокарбамоилсульфанильной группой, и те группы, в которых Ка3 и КЬ3 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы, называют циклический амино-карбонилсульфамоильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-11С), те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, называют Ν-углеводородтиокарбамоилсульфанильной группой, и те группы, в которых Ка3 означает гетероциклическую группу, называют Ν-гетероциклическое кольцо-тиокарбамоилсульфанильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-12В), те группы, в которых как Ка3, так и КЬ3 означают
- 16 009523 углеводородную группу, называют ’^,№ди(углеводород)тиокарбамоилсульфамоильной группой, те группы, в которых как Ка3, так и КЬ3 означают гетероциклические группы, называют Ν,Νди(гетероциклическое кольцо)тиокарбамоилсульфанильной группой, те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, а КЬ3 означает гетероциклическую группу, называют '^-углеводород-^ гетероциклическое кольцо-тиокарбамоилсульфанильной группой, и те группы, в которых Ка3 и КЬ3 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы, называют циклический амино-тиокарбонилсульфамоильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-13С), те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, называют Ν-углеводородсульфамоилсульфанильной группой, и те группы, в которых Ка3 означает гетероциклическую группу, называют Ν-гетероциклическое кольцо-сульфамоилсульфанильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-14С), те группы, в которых как Ка3, так и КЬ3 означают углеводородную группу, называют ’^,№ди(углеводород)сульфамоилсульфанильной группой, те группы, в которых как Ка3, так и КЬ3 означают гетероциклические группы, называют Ν,Νди(гетероциклическое кольцо)сульфамоилсульфинильной группой, те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, а КЬ3 означает гетероциклическую группу, называют №углеводород-Игетероциклическое кольцо-сульфамоилсульфанильной группой, и те группы, в которых Ка3 и КЬ3 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы, называют циклический амино-сульфонилсульфанильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-15С), те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, называют Ν-углеводородсульфинамоилсульфанильной группой, и те группы, в которых Ка3 означает гетероциклическую группу, называют Ν-гетероциклическое кольцо-сульфинамоилсульфанильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-16С), те группы, в которых как Ка3, так и КЬ3 означают углеводородную группу, называют ’^,№ди(углеводород)сульфинамоилсульфанильной группой, те группы, в которых как Ка3, так и КЬ3 означают гетероциклические группы, называют Ν,Νди(гетероциклическое кольцо)сульфинамоилсульфанильной группой, те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, а К.1’3 означает гетероциклическую группу, называют №углеводород-И-гетероциклическое кольцо-сульфинамоилсульфанильной группой, и те группы, в которых Ка3 и КЬ3 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы, называют циклический амино-сульфанилсульфанильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-17С), те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, называют углеводородоксисульфонилсульфанильной группой, и те группы, в которых Ка2 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-оксисульфонилсульфанильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-18С), те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, называют углеводородоксисульфинилсульфанильной группой, и те группы, в которых Ка3 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-оксисульфинилсульфанильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-19С), те группы, в которых как Ка3, так и КЬ3 означают углеводородную группу, называют О,О'-ди(углеводород)фосфоносульфанильной группой, те группы, в которых как Ка3, так и КЬ3 означают гетероциклические группы, называют О,О'-ди(гетероциклическое кольцо)фосфоносульфанильной группой, и те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, а К.1’3 означает гетероциклическую группу, называют О-углеводород-О'-гетероциклическое кольцофосфоносульфанильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-20С), те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, называют углеводородсульфонилсульфанильной группой, и те группы, в которых Ка3 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-сульфонилсульфанильной группой.
Среди групп, представленных формулой (ш-21С), те группы, в которых Ка3 означает углеводородную группу, называют углеводородсульфинилсульфанильной группой, и те группы, в которых Ка3 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-сульфинилсульфанильной группой.
Примеры углеводорода в группах, представленных в приведенных выше формулах (ш-1С) - (ω21С), включают группы, аналогичные описанной выше углеводородной группе. Примеры углеводородкарбонилсульфанильной группы, представленной формулой (со-1С), включают, например, алкилкарбонилсульфанильную группу, алкенилкарбонилсульфанильную группу, алкинилсульфанилкарбонильную группу, циклоалкилкарбонилсульфанильную группу, циклоалкенилкарбонилсульфанильную группу, циклоалкандиенилкарбонилсульфанильную группу, циклоалкилалкилкарбонилсульфанильную группу, которые являются алифатическими углеводородкарбонилсульфанильными группами; арилкарбонилсульфанильную группу; аралкилкарбонилсульфанильную группу; связанный мостиковой связью цикли
- 17 009523 ческий углеводород-карбонилсульфанильную группу; спироциклический углеводород-карбонилсульфанильную группу и углеводород семейства терпенов-карбонилсульфанильную группу. В дальнейшем описании группы, представленные формулами (ш-2С)-(ш-21С), являются группами, аналогичными описанным выше.
Примеры гетероциклического кольца в группах, представленных приведенными выше формулами (ш-1С) - (ш-21С), включают группы, аналогичные описанной выше гетероциклической группе. Примеры гетероциклическое кольцо-карбонилсульфанильной группы, представленной формулой (ш-1С), включают, например, моноциклическую гетероарилкарбонилсульфанильную группу, конденсированную полициклическую гетероарилкарбонилсульфанильную группу, моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо-карбонилсульфанильную группу и конденсированное полициклическое неароматическое гетероциклическое кольцо-карбонилсульфанильную группу. В дальнейшем описании группы, представленные формулами (ш-2С)-(ш-21С), являются группами, аналогичными описанным выше.
Примеры циклической аминогруппы в группах, представленных приведенными выше формулами (ш-10С)-(ш-16С), включают группы, аналогичные описанной выше циклической аминогруппе.
Вышеуказанные ацилсульфанильную группу, углеводородсульфанильную группу и гетероциклилсульфанильную группу называют в общем виде замещенной сульфанильной группой. Кроме того, замещенную сульфанильную группу и сульфанильную группу называют в общем виде сульфанильной группой, которая может быть замещенной.
Примеры Ν-углеводородаминогруппы включают группы, в которых один атом водорода аминогруппы замещен углеводородной группой, и включают, например, Ν-алкиламиногруппу, Νалкениламиногруппу, Ν-алкиниламиногруппу, Ν-циклоалкиламиногруппу, Ν-циклоалкилалкиламиногруппу, Ν-ариламиногруппу и Ν-аралкиламиногруппу.
Примеры Ν-алкиламиногруппы включают, например, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, изопентиламино, (2-метилбутил)амино, (1-метилбутил)амино, неопентиламино, (1,2диметилпропил)амино, (1-этилпропил)амино, н-гексиламино, (4-метилпентил)амино, (3метилпентил)амино, (2-метилпентил)амино, (1-метилпентил)амино, (3,3-диметилбутил)амино, (2,2диметилбутил)амино, (1,1-диметилбутил)амино, (1,2-диметилбутил)амино, (1,3-диметилбутил)амино, (2,3-диметилбутил)амино, (2-этилбутил)амино, (1-этилбутил)амино, (1-этил-1-метилпропил)амино, нгептиламино, н-октиламино, н-нониламино, н-дециламино, н-ундециламино, н-додециламино, нтридециламино, н-тетрадециламино и н-пентадециламино, которые являются Ο1-Ο15-Νалкиламиногруппами с прямой или разветвленной цепью.
Примеры Ν-алкениламиногруппы включают, например, виниламино, (проп-1-ен-1-ил)амино, аллиламино, изопропениламино, (бут-1-ен-1-ил)амино, (бут-2-ен-1-ил)амино, (бут-3-ен-1-ил)амино, (2метилпроп-2-ен-1-ил)амино, (1-метилпроп-2-ен-1-ил)амино, (пент-1-ен-1-ил)амино, (пент-2-ен-1ил)амино, (пент-3-ен-1-ил)амино, (пент-4-ен-1-ил)амино, (3-метилбут-2-ен-1-ил)амино, (3-метилбут-3ен-1-ил)амино, (гекс-1-ен-1-ил)амино, (гекс-2-ен-1-ил)амино, (гекс-3-ен-1-ил)амино, (гекс-4-ен-1ил)амино, (гекс-5-ен-1-ил)амино, (4-метилпент-3-ен-1-ил)амино, (4-метилпент-3-ен-1-ил)амино, (гепт-1ен-1-ил)амино, (гепт-6-ен-1-ил)амино, (окт-1-ен-1-ил)амино, (окт-7-ен-1-ил)амино, (нон-1-ен-1-ил)амино, (нон-8-ен-1-ил)амино, (дец-1-ен-1-ил)амино, (дец-9-ен-1-ил)амино, (ундец-1-ен-1-ил)амино, (ундец-10ен-1-ил)амино, (додец-1-ен-1-ил)амино, (додец-11-ен-1-ил)амино, (тридец-1-ен-1-ил)амино, (тридец-12ен-1-ил)амино, (тетрадец-1-ен-1-ил)амино, (тетрадец-13-ен-1-ил)амино, (пентадец-1-ен-1-ил)амино и (пентадец-14-ен-1-ил)амино, которые являются С2-С15-Ы-алкениламиногруппами с прямой или разветвленной цепью.
Примеры Ν-алкиниламиногруппы включают, например, этиниламино, (проп-1-ин-1-ил)амино, (проп-2-ин-1-ил)амино, (бут-1-ин-1-ил)амино, (бут-3-ин-1-ил)амино, (1-метилпроп-2-ин-1-ил)амино, (пент-1-ин-1-ил)амино, (пент-4-ин-1-ил)амино, (гекс-1-ин-1-ил)амино, (гекс-5-ин-1-ил)амино, (гепт-1-ин1-ил)амино, (гепт-6-ин-1-ил)амино, (окт-1-ин-1-ил)амино, (окт-7-ин-1-ил)амино, (нон-1-ин-1-ил)амино, (нон-8-ин-1-ил)амино, (дец-1-ин-1-ил)амино, (дец-9-ин-1-ил)амино, (ундец-1-ин-1-ил)амино, (ундец-10ин-1-ил)амино, (додец-1-ин-1-ил)амино, (додец-11-ин-1-ил)амино, (тридец-1-ин-1-ил)амино, (тридец-12ин-1-ил)амино, (тетрадец-1-ин-1-ил)амино, (тетрадец-13-ин-1-ил)амино, (пентадец-1-ин-1-ил)амино и (пентадец-14-ин-1-ил)амино, которые являются С2-С15-Ы-алкиниламиногруппами с прямой или разветвленной цепью.
Примеры Ν-циклоалкиламиногруппы включают, например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, циклогептиламино и циклооктиламино, которые являются С3-С8Ν-циклоалкиламино группами.
Примеры Ν-циклоалкилалкиламиногруппы включают, например, (циклопропилметил)амино, (1циклопропилэтил)амино, (2-циклопропилэтил)амино, (3-циклопропилпропил)амино, (4-циклопропилбутил)амино, (5-циклопропилпентил)амино, (6-циклопропилгексил)амино, (циклобутилметил)амино, (циклопентилметил)амино, (циклогексилметил)амино, (2-циклогексилэтил)амино, (3-циклогексилпропил)амино, (4-циклогексилбутил)амино, (циклогептилметил)амино, (циклооктилметил)амино и (6
- 18 009523 циклооктилгексил)амино, которые являются С4-С14-Ы-циклоалкилалкиламиногруппами.
Примеры Ν-ариламиногруппы включают, например, фениламино, 1-нафтиламино, 2-нафтиламино, антриламино, фенантриламино и аценафтилениламино, которые являются С6-С14-И-моноариламино группами.
Примеры Ν-аралкиламиногруппы включают, например, бензиламино, (1-нафтилметил)амино, (2нафтилметил)амино, (антраценилметил)амино, (фенантренилметил)амино, (аценафтиленилметил)амино, (дифенилметил)амино, (1-фенетил)амино, (2-фенетил)амино, (1-(1-нафтил)этил)амино, (1-(2-нафтил) этил)амино, (2-(1-нафтил)этил)амино, (2-(2-нафтил)этил)амино, (3-фенилпропил)амино, (3-(1-нафтил) пропил)амино, (3-(2-нафтил)пропил)амино, (4-фенилбутил)амино, (4-(1-нафтил)бутил)амино, (4-(2нафтил) бутил)амино, (5-фенилпентил)амино, (5-(1-нафтил)пентил)амино, (5-(2-нафтил)пентил)амино, (6-фенилгексил)амино, (6-(1-нафтил)гексил)амино и (6-(2-нафтил)гексил)амино, которые являются С7С16-№аралкиламиногруппами.
Примеры ^№ди(углеводород)аминогруппы включают группы, в которых два атома водорода аминогруппы замещены углеводородными группами, и включают, например, Ν,Ν-диметиламино, Ν,Νдиэтиламино, №этил-И-метиламино, Ν,Ν-ди-н-пропиламино, Ν,Ν-диизопропиламино, №аллил-Иметиламино, №(проп-2-ин-1-ил)-И-метиламино, Ν,Ν-дициклогексиламино, №циклогексил-И-метиламино, №циклогексилметиламино-Ы-метиламино, Ν,Ν-дифениламино, №метил-И-фениламино, Ν,Νдибензиламино и №бензил-И-метиламино.
Примеры Ν-гетероциклическое кольцо-аминогруппы включают группы, в которых один атом водорода аминогруппы замещен гетероциклической группой, и включают, например, (3-пирролизинил)амино, (4-пиперидинил)амино, (2-тетрагидропиранил)амино, (3-индолинил)амино, (4-хроманил)амино, (3тиенил)амино, (3-пиридил)амино, (3-хинолил)амино и (5-индолил)амино.
Примеры №углеводород-И-гетероциклическое кольцо-аминогруппы включают группы, в которых два атома водорода аминогруппы замещены углеводородной группой и гетероциклической группой, соответственно, и включают, например, №метил-И-(4-пиперидинил)амино, №(4-хроманил)-И-метиламино, №метил-И-(3-тиенил)амино, №метил-И-(3-пиридил)амино, №метил-И-(3-хинолил)амино.
Примеры ациламиногруппы включают группы, в которых один атом водорода аминогруппы замещен ацильной группой, и включают, например, формиламиногруппу, глиоксилоиламиногруппу, тиоформиламиногруппу, карбамоиламиногруппу, тиокарбамоиламиногруппу, сульфамоиламиногруппу, сульфинамоиламиногруппу, карбоксиаминогруппу, представленные следующими формулами:
сульфоаминогруппу, фосфоноаминогруппу и группы,
- 19 009523 где К34 и К54 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой углеводородную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или Ка4 и К54 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы.
В определении вышеуказанной ациламиногруппы, среди групп, представленных формулой (ω-1Ό), те группы, в которых К.4 означает углеводородную группу, называют углеводородкарбониламиногруппой, и те группы, в которых Ка4 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-карбониламиногруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-2Ό), те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, называют углеводородоксикарбониламиногруппой, и те группы, в которых К'1''1 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-оксикарбониламиногруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-3Ό), те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, называют углеводородкарбонилкарбониламиногруппой, и те группы, в которых Ка4 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-карбонилкарбониламиногруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-4Ό), те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, называют углеводородоксикарбонилкарбониламиногруппой, и те группы, в которых Ка4 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-оксикарбонилкарбониламиногруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-5Ό), те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, называют углеводородсульфанилкарбониламиногруппой, и те группы, в которых Ка4 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-сульфанилкарбониламиногруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-6Ό), те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, называют углеводородтиокарбониламиногруппой, и те группы, в которых К'4 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-тиокарбониламиногруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-7Ό), те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, называют углеводородокситиокарбониламиногруппой, и те группы, в которых Ка4 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-окситиокарбониламиногруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-8Ό), те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, называют углеводородсульфанилтиокарбониламиногруппой, и те группы, в которых Ка4 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-сульфанилтиокарбониламиногруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-9Ό), те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, называют Ν-углеводородкарбамоиламиногруппой, и те группы, в которых Ка4 означает гетероциклическую группу, называют Ν-гетероциклическое кольцо-карбамоиламиногруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-10Ό), те группы, в которых как Ка4, так и К54 означают углеводородную группу, называют ’^,№ди(углеводород)карбамоиламиногруппой, те группы, в которых как Ка4, так и К54 означают гетероциклические группы, называют '^,№ди(гетероциклическое кольцо)карбамоиламиногруппой, те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, а К54 означает гетероциклическую группу, называют '^-углеводородо-гетероциклическое кольцо-карбамоиламиногруппой, и те группы, в которых Ка4 и К54 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы, называют циклический аминокарбониламиногруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-11Ό), те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, называют Ν-углеводородтиокарбамоиламиногруппой, и те группы, в которых Ка4 означает гетероциклическую группу, называют Ν-гетероциклическое кольцо-тиокарбамоиламиногруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-12Ό), те группы, в которых как Ка4, так и К54 означают углеводородную группу, называют Ν, №ди(углеводород)тиокарбамоиламиногруппой, те группы, в которых как Ка4, так и К54 означают гетероциклические группы, называют О,№ди(гетероциклическое кольцо)тиокарбамоиламиногруппой, те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, а К54 означает гетероциклическую группу, называют О-углеводород-Ы-гетероциклическое кольцотиокарбамоиламиногруппой, и те группы, в которых Ка4 и К54 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы, называют циклический аминотиокарбониламиногруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-13Ό), те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, называют Ν-углеводородсульфамоиламиногруппой, и те группы, в которых Ка4 означает гетероциклическую группу, называют Ν-гетероциклическое кольцо-сульфамоиламиногруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-14Ό), те группы, в которых как Ка4, так и К54 означают углеводородную группу, называют N,N-ди(углеводород)сульфамоиламиногруппой, те группы, в которых как Ка4, так и К54 означают гетероциклические группы, называют N,N-ди(гетероциклическое кольцо)сульфамоиламиногруппой, те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, а К54 означает гетероциклическую группу, называют О-углеводород-И-гетероциклическое кольцо
- 20 009523 сульфамоиламиногруппой, и те группы, в которых К4 и К54 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы, называют циклической аминосульфониламиногруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-15Ό), те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, называют Ν-углеводородсульфинамоиламиногруппой, и те группы, в которых Ка4 означает гетероциклическую группу, называют Ν-гетероциклическое кольцо-сульфинамоиламиногруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-16Ό), те группы, в которых как Ка4, так и К54 означают углеводородную группу, называют Ν, №ди(углеводород)сульфинамоиламиногруппой, те группы, в которых как Ка4, так и К54 означают гетероциклические группы, называют НУди(гетероциклическое кольцо)сульфинамоиламиногруппой, те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, а К54 означает гетероциклическую группу, называют №углеводород-№гетероциклическое кольцосульфинамоиламиногруппой, и те группы, в которых Ка4 и К54 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы, называют циклический аминосульфиниламиногруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-17Ό), те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, называют углеводородоксисульфониламиногруппой, и те группы, в которых Ка4 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-оксисульфониламиногруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-18Ό), те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, называют углеводородоксисульфиниламиногруппой, и те группы, в которых Ка4 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-оксисульфиниламиногруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-19Ό), те группы, в которых как Ка4, так и К54 означают углеводородную группу, называют О,О'-ди(углеводород)фосфоноаминогруппой, те группы, в которых как Ка4, так и К54 означают гетероциклические группы, называют О,О'-ди(гетероциклическое кольцо)фосфоноаминогруппой, и те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, а К54 означает гетероциклическую группу, называют О-углеводород-О'-гетероциклическое кольцо-фосфоноаминогруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-20Ό), те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, называют углеводородсульфониламиногруппой, и те группы, в которых Ка4 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-сульфониламиногруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-21Ό), те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, называют углеводородсульфиниламиногруппой, и те группы, в которых Ка4 означает гетероциклическую группу, называют гетероциклическое кольцо-сульфиниламиногруппой.
Примеры углеводорода в группах, представленных в приведенных выше формулах (ω-1Ό)-(ω-21Ό), включают группы, аналогичные описанной выше углеводородной группе. Примеры углеводородкарбониламиногрупп, представленных формулой (ω-1Ό), включают, например, алкилкарбониламиногруппу, алкенилкарбониламиногруппу, алкинилкарбониламиногруппу, циклоалкилкарбониламиногруппу, циклоалкенилкарбониламиногруппу, циклоалкандиенилкарбониламиногруппу и циклоалкилалкилкарбониламиногруппу, которые являются алифатический углеводород-карбониламиногруппами; арилкарбониламиногруппу; аралкилкарбониламиногруппу; связанный мостиковой связью циклический углеводородкарбониламиногруппу; спироциклический углеводород-карбониламиногруппу и углеводород семейства терпенов-карбониламиногруппу. В дальнейшем описании, группы, представленные формулами (ω-2Ό)(ω-21Ό), являются группами, аналогичными описанным выше.
Примеры гетероциклического кольца в группах, представленных приведенными выше формулами (ω-1Ό)-(ω-21Ό), включают группы, аналогичные описанной выше гетероциклической группе. Примеры гетероциклическое кольцо-карбониламиногруппы, представленной формулой (ω-1Ό), включают, например, моноциклическую гетероарилкарбониламиногруппу, конденсированную полициклическую гетероарилкарбониламиногруппу, моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо-карбониламиногруппу и конденсированное полициклическое неароматическое гетероциклическое кольцокарбониламиногруппу. В дальнейшем описании группы, представленные формулами (ω-2Ό)-(ω-21Ό), являются группами, аналогичными описанным выше.
Примеры циклической аминогруппы в группах, представленных приведенными выше формулами (ω-10Ό)-(ω-16Ό), включают группы, аналогичные описанной выше циклической аминогруппе.
Примеры ди(ацил)аминогруппы включают группы, в которых два атома водорода аминогруппы замещены ацильными группами в определениях вышеуказанных заместителей в соответствии с определением «которые могут быть замещенными». Примеры включают, например, ди(формил)аминогруппу, ди(глиоксилоил)аминогруппу, ди(тиоформил)аминогруппу, ди(карбамоил)аминогруппу, ди(тиокарбамоил)аминогруппу, ди(сульфамоил)аминогруппу, ди(сульфинамоил)аминогруппу, ди(карбокси)аминогруппу, ди(сульфо)аминогруппу, ди(фосфоно)аминогруппу и группы, представленные следующими формулами:
- 21 009523
где К35 и К ' могут быть одинаковыми или различными и представляют атом водорода, углеводородную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или К.'15 и К1’5 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы.
В определении вышеуказанной ди(ацил)аминогруппы, среди групп, представленных формулой (ω1Е), те группы, в которых Ка5 означает углеводородную группу, называют (бис)углеводородкарбонил) аминогруппой, и те группы, в которых Ка5 означает гетероциклическую группу, называют бис(гетероциклическое кольцо-карбонил)аминогруппой.
Среди групп, представленных формулой (<л-2Е), те группы, в которых Ка5 означает углеводородную группу, называют бис(углеводородоксикарбонил)аминогруппой, и те группы, в которых К.а5 означает гетероциклическую группу, называют бис(гетероциклическое кольцо-оксикарбонил)аминогруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-ЗЕ), те группы, в которых Ка5 означает углеводородную группу, называют бис(углеводородкарбонилкарбонил)аминогруппой, и те группы, в которых К.а5 означает гетероциклическую группу, называют бис(гетероциклическое кольцо-карбонилкарбонил) аминогруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-4Ε), те группы, в которых Ка5 означает углеводородную группу, называют бис(углеводородоксикарбонилкарбонил)аминогруппой, и те группы, в которых Ка5 означает гетероциклическую группу, называют бис(гетероциклическое кольцо-оксикарбонилкарбонил) аминогруппой.
Среди групп, представленных формулой (<л-5Е), те группы, в которых Ка5 означает углеводородную группу, называют бис(углеводородсульфанилкарбонил)аминогруппой, и те группы, в которых Ка5 означает гетероциклическую группу, называют бис(гетероциклическое кольцо-сульфанилкарбонил) аминогруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-бЕ), те группы, в которых Ка5 означает углеводородную группу, называют бис(углеводородтиокарбонил)аминогруппой, и те группы, в которых Ка5 означает гетероциклическую группу, называют бис(гетероциклическое кольцо-тиокарбонил)аминогруппой.
Среди групп, представленных формулой (<л-7Е), те группы, в которых Ка5 означает углеводородную группу, называют бис(углеводородокситиокарбонил)аминогруппой, и те группы, в которых Ка5 означает гетероциклическую группу, называют бис(гетероциклическое кольцо-окситиокарбонил)аминогруппой.
- 22 009523
Среди групп, представленных формулой (ω-8Ξ), те группы, в которых Ка5 означает углеводородную группу, называют бис(углеводородсульфанилтиокарбонил)аминогруппой, и те группы, в которых Ка5 означает гетероциклическую группу, называют бис(гетероциклическое кольцо-сульфанилтиокарбонил) аминогруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-9Ξ), те группы, в которых Ка5 означает углеводородную группу, называют бис(Ы-углеводородкарбамоил)аминогруппой, и те группы, в которых Ка5 означает гетероциклическую группу, называют бис(Ы-гетероциклическое кольцо-карбамоил)аминогруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-ЮЕ), те группы, в которых как Ка5, так и КЬ5 означают углеводородную группу, называют бис[М,Ы-ди(углеводород)карбамоил]аминогруппой, те группы, в которых как Ка5, так и КЬ5 означают гетероциклические группы, называют бис[М,Ы-ди(гетероциклическое кольцо)карбамоил]аминогруппой, те группы, в которых Ка4 означает углеводородную группу, а КЬ5 означает гетероциклическую группу, называют бис (М-углеводород-Ы-гетероциклическое кольцокарбамоил) аминогруппой, и те группы, в которых Ка5 и КЬ5 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы, называют бис(циклический аминокарбонил)аминогруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-НЕ), те группы, в которых Ка5 означает углеводородную группу, называют бис(Ы-углеводородтиокарбамоил)аминогруппой, и те группы, в которых Ка5 означает гетероциклическую группу, называют бис(Ы-гетероциклическое кольцо-тиокарбамоил)аминогруппой.
Среди групп, представленных формулой (<л-12Е), те группы, в которых как Ка5, так и КЬ5 означают углеводородную группу, называют бис[М,Ы-ди(углеводород)тиокарбамоил]аминогруппой, те группы, в которых как Ка5, так и КЬ5 означают гетероциклические группы, называют бис[М,Ы-ди(гетероциклическое кольцо)тиокарбамоил]аминогруппой, те группы, в которых Ка5 означает углеводородную группу, а КЬ5 означает гетероциклическую группу, называют бис(М-углеводород-М-гетероциклическое кольцотиокарбамоил) аминогруппой, и те группы, в которых Ка5 и КЬ5 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы, называют бис(циклический аминотиокарбонил)аминогруппой.
Среди групп, представленных формулой (<л-13Е), те группы, в которых Ка5 означает углеводородную группу, называют бис(Ы-углеводородсульфамоил)аминогруппой, и те группы, в которых Ка5 означает гетероциклическую группу, называют бис(М-гетероциклическое кольцо-сульфамоил)аминогруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-14Ε), те группы, в которых как Ка5, так и КЬ5 означают углеводородную группу, называют бис[М,Ы-ди(углеводород)сульфамоил]аминогруппой, те группы, в которых как Ка5, так и КЬ5 означают гетероциклические группы, называют бис[М,Ы-ди(гетероциклическое кольцо)сульфамоил]аминогруппой, те группы, в которых Ка5 означает углеводородную группу, а КЬ5 означает гетероциклическую группу, называют бис(М-углеводород-М-гетероциклическое кольцосульфамоил)аминогруппой, и те группы, в которых Ка5 и К°5 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы, называют бис(циклический аминосульфонил)аминогруппой.
Среди групп, представленных формулой (<л-15Е), те группы, в которых Ка5 означает углеводородную группу, называют бис(Ы-углеводородсульфинамоил)аминогруппой, и те группы, в которых Ка5 означает гетероциклическую группу, называют бис(Ы-гетероциклическое кольцо-сульфинамоил)аминогруппой.
Среди групп, представленных формулой (ω-16Ε), те группы, в которых как Ка5, так и КЬ5 означают углеводородную группу, называют бис[М,Ы-ди(углеводород)сульфинамоил]аминогруппой, те группы, в которых как Ка5, так и КЬ5 означают гетероциклические группы, называют бис[М,Ы-ди(гетероциклическое кольцо)сульфинамоил]аминогруппой, те группы, в которых Ка5 означает углеводородную группу, а КЬ5 означает гетероциклическую группу, называют бис (М-углеводород-Ы-гетероциклическое кольцо-сульфинамоил) аминогруппой, и те группы, в которых Ка5 и КЬ5 объединены друг с другом вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием циклической аминогруппы, называют бис(циклический аминосульфинил)аминогруппой.
Среди групп, представленных формулой (<л-17Е), те группы, в которых Ка5 означает углеводородную группу, называют бис(углеводородоксисульфонил)аминогруппой, и те группы, в которых Ка5 означает гетероциклическую группу, называют бис(гетероциклическое кольцо-оксисульфонил)аминогруппой.
Среди групп, представленных формулой (<л-18Е), те группы, в которых Ка5 означает углеводородную группу, называют бис(углеводородоксисульфинил)аминогруппой, и те группы, в которых Ка5 означает гетероциклическую группу, называют бис(гетероциклическое кольцо-оксисульфинил)аминогруппой.
Среди групп, представленных формулой (<л-19Е), те группы, в которых как Ка5, так и КЬ5 означают углеводородную группу, называют бис[О,О'-ди(углеводород)фосфоно]аминогруппой, те группы, в ко
- 23 009523 торых как Ка5, так и КЬ5 означают гетероциклические группы, называют бис[О,О'-ди(гетероциклическое кольцо)фосфоно]аминогруппой, и те группы, в которых Ка5 означает углеводородную группу, а ЯЬ5 означает гетероциклическую группу, называют бис(О-углеводород-О'-гетероциклическое кольцофосфоно)аминогруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-20Е), те группы, в которых Ка5 означает углеводородную группу, называют бис(углеводородсульфонил)аминогруппой, и те группы, в которых Ка5 означает гетероциклическую группу, называют бис(гетероциклическое кольцо-сульфонил)аминогруппой.
Среди групп, представленных формулой (ш-21Е), те группы, в которых Ка5 означает углеводородную группу, называют бис(углеводородсульфинил)аминогруппой, и те группы, в которых Ка5 означает гетероциклическую группу, называют (бис)гетероциклическое кольцо-сульфинил)аминогруппой.
Примеры углеводорода в группах, представленных в приведенных выше формулах (ш-1Е) - (ш-21Е), включают группы, аналогичные описанной выше углеводородной группе. Примеры бис(углеводородкарбонил)аминогрупп, представленных формулой (ω-1Ε), включают, например, бис (алкилкарбонил) аминогруппу, бис(алкенилкарбонил)аминогруппу, бис(алкинилкарбонил)аминогруппу, бис(циклоалкилкарбонил)аминогруппу, бис(циклоалкенилкарбонил)аминогруппу, бис(циклоалкандиенилкарбонил) аминогруппу, бис(циклоалкилалкилкарбонил)аминогруппу, которые являются бис(алифатический углеводородкарбонил)аминогруппами;
бис(арилкарбонил)аминогруппу; бис (аралкилкарбонил)аминогруппу; бис(связанный мостиковой связью циклический углеводородкарбонил) аминогруппу; бис(спироциклический углеводород-карбонил) аминогруппу и бис(углеводород семейства терпенов-карбонил)аминогруппу. В дальнейшем описании, группы, представленные формулами (ш-2Е)-(ш-21Е), являются группами, аналогичными описанным выше.
Примеры гетероциклического кольца в группах, представленных приведенными выше формулами (ш-1Е)-(ш-21Е), включают группы, аналогичные описанной выше гетероциклической группе. Примеры бис(гетероциклическое кольцо-карбонил)аминогруппы, представленной формулой (ш-1Е), включают, например, бис(моноциклический гетероарилкарбонил)аминогруппу, бис(конденсированный полициклический гетероарилкарбонил)аминогруппу, бис(моноциклический неароматический гетероциклилкарбонил)аминогруппу и бис(конденсированный полициклический неароматический гетероциклилкарбонил)аминогруппу.
В дальнейшем описании группы, представленные формулами (ш-2Е)-(ш-21Е), являются группами, аналогичными описанным выше.
Примеры циклической аминогруппы в группах, представленных приведенными выше формулами (ш-10Е)-(ш-16Е), включают группы, аналогичные описанной выше циклической аминогруппе.
Вышеуказанную ациламиногруппу и ди(ацил)аминогруппу называют в общем виде ацилзамещенной аминогруппой. Кроме того, вышеуказанные Ν-углеводородаминогруппу, Ы,М-ди(углеводород)аминогруппу, Ν-гетероциклиламиногруппу, №углеводород-№гетероциклиламиногруппу, циклическую аминогруппу, ациламиногруппу и ди(ацил)аминогруппу называют в общем виде замещенной аминогруппой.
В дальнейшем описании соединения, представленные в вышеуказанной общей формуле (I), описаны подробно.
Соединительная группа, число атомов которой в основной цепи равно 2-5 в определении X означает соединительные группы, в которых 2-5 атомов в основной цепи соединяют вместе кольца Ζ и Е. Вышеуказанное число атомов основной цепи считают таким образом, чтобы минимизировать число соединительных атомов, находящихся между кольцами Ζ и Е, независимо от присутствия или отсутствия гетероатома (гетероатомов). Например, число атомов 1,2-циклопентилена считают как 2, число атомов
1,3-циклопентилена считают как 3, число атомов 1,4-фенилена считают как 4 и число атомов 2,6пиридиндиила считают как 3. Вышеуказанная соединительная группа, число атомов которой в основной цепи равно 2-5 образована одной функциональной группой, выбранной из следующей двухвалентной группы ζ-1, или образована комбинированием 2-4 функциональных групп из 1-4 типов, выбранных из следующей двухвалентной группы ζ-2. [Двухвалентная группа ζ-1] следующие формулы:
[Двухвалентная группа ζ-2] следующие формулы:
- 24 009523
При объединении 2 или более двухвалентных групп эти группы могут быть одинаковыми или различными.
Вышеуказанная «соединительная группа, в которой число атомов основной цепи равно 2-5», предпочтительно является группой, выбранной из следующей соединительной группы α.
[Соединительная группа α] следующие формулы:
н —С-Ν-С —
II о
—С-Ν —
И I о н
Н Н
I I
-С-Ν-С-С —
П I I
О Н Н н н * I —с -с -с —
II о
н 1 н О <1 . 0 II
—с -с=с— —с=с— —8-Ν — 1 II —Ν-5 —
II 1 1 1« 1 Н 0 * 1 II
О н • н ' О н Н О
н н
—С -Ν — —Ο-Ν-Ν=Ο~ —С-Ν-С -С -Ν — —Ο=Ν-Ν | I -с— ||
Н Н 11 1 1 ОН Н 11 I 1 ОНИ II 1 0 Н , н н 0
Н
—Ν- -С-Ν — II > —С II -Ν-Ν-С — 1 1 II —С-Ν-Ν-С — —С-О — (1
Η 0 Н 0 Н Н 0 . II 1 1 1 0 Н Η Н О
где связь на левой стороне связывает с кольцом Ζ, а связь на правой стороне связывает с Е. Наиболее предпочтительной является группа, представленная следующей формулой:
где связь на левой стороне связывает с кольцом Ζ, а связь на правой стороне связывает с Е.
Примеры заместителя, в соответствии с соединительной группой, которая может быть замещенной, в определении соединительная группа, число атомов которой в основной цепи равно 2-5, включают группы, аналогичные заместителям в вышеуказанном определении «которая может быть замещенной». Предпочтительной является С1-С6-алкильная группа и более предпочтительной является метильная группа. Данный заместитель может комбинироваться с заместителем кольца Е или Ζ, вместе с атомами, с которыми они связаны, с образованием циклической группы, которая может быть замещенной. Примеры включают соединения, представленные общей формулой (I), которые представлены следующими фор мулами:
В вышеуказанной общей формуле (I) примеры А включают атом водорода или ацетильную группу, и атом водорода является предпочтительным.
Примеры арена в определении арен, который может иметь один или более заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы формулы -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, в определении кольца Ζ, включают моноциклический или конденсированный гетероциклический ароматический углеводород, и включают, например, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, антраценовое кольцо, фенантреновое кольцо и аценафтиленовое кольцо. Такие С6-С!0-арены, такие как бензольное кольцо, нафталиновое кольцо и т.п., являются предпочтительными, бензольное кольцо и нафталиновое кольцо являются более предпочтительными и бензольное кольцо является наиболее предпочтительным.
Примеры заместителя в определении арен, который может иметь один или более заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы формулы -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, в вышеуказанном определении кольца Ζ, включают группы, аналогичные заместителю, описанному для определения которая может быть замещенной. Положение заместителей, находящихся в арене, особо не ограничивается, и, когда присутствуют два или более заместителей, они могут одинаковыми или различными.
Когда арен, который может иметь один или более заместителей помимо группы, представленной
- 25 009523 формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы формулы -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, в вышеуказанном определении кольца Ζ является бензольным кольцом, которое может иметь один или более заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, предпочтительным является бензольное кольцо, которое имеет один-три заместителя помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, и более предпочтительным является бензольное кольцо, которое имеет один заместитель помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше. Предпочтительные примеры указанных заместителей включают группы, выбранные из следующей группы заместителей γ-1ζ. Атом галогена и трет-бутильная группа [(1,1-диметил)этильная группа] являются более предпочтительными и атом галогена является наиболее предпочтительным.
[Группа заместителей γ-1ζ]: атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, гидроксигруппа, метоксигруппа, метильная группа, изопропильная группа, трет-бутильная группа, 1,1,З,З-тетраметилбутильная группа, 2-фенилэтен-1-ильная группа, 2,2-дицианоэтен-1-ильная группа, 2-циано-2-(метоксикарбонил) этен-1-ильная группа, 2-карбокси-2-цианоэтен-1-ильная группа, этинильная группа, фенилэтинильная группа, (триметилсилил)этинильная группа, трифторметильная группа, пентафторэтильная группа, фенильная группа, 4-(трифторметил)фенильная группа, 4-фторфенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 2-фенетильная группа, 1-гидроксиэтильная группа, 1-(метоксиимино)этильная группа, 1[(бензилокси)имино]этильная группа, 2-тиенильная группа [тиофен-2-ильная группа], 3-тиенильная группа [тиофен-3-ильная группа], 1-пирролильная группа [пиррол-1-ильная группа], 2-метилтиазол-4ильная группа, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ильная группа, 2-пиридильная группа [пиридил-2-ильная группа], ацетильная группа, изобутирильная группа, пиперидинокарбонильная группа, 4-бензилпиперидинокарбонильная группа, (пиррол-1-ил)сульфонильная группа, карбоксигруппа, метоксикарбонильная группа, Х-[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоильная группа, Ν,Ν-диметилкарбамоильная группа, сульфамоильная группа, №[3,5-бис(трифторметил)фенил]сульфамоильная группа, Ν.Ν-диметилсульфамоильная группа, аминогруппа, Ν,Ν-диметиламиногруппа, ацетиламиногруппа, бензоиламиногруппа, метансульфониламиногруппа, бензолсульфониламиногруппа, 3-фенилуреидогруппа, (3-фенил)тиоуреидогруппа, (4-нитрофенил)диазенильная группа и {[4-(пиридин-2-ил)сульфамоил]фенил}диазенильная группа.
Когда арен, который может иметь один или более заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы формулы -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, в вышеуказанном определении кольца Ζ является бензольным кольцом, которое может иметь один или более заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, наиболее предпочтительным является то, что один заместитель присутствует и находится в положении Κζ, когда следующая частичная формула (Ιζ-1) в общей формуле, содержащей Ζ
представлена следующей формулой (Ιζ-2).
В этом случае указанные заместители могут быть определены как Κζ. Предпочтительные примеры Κζ включают группу, выбранную из следующей группы заместителей γ-2ζ. Более предпочтительными являются атом галогена и трет-бутильная группа, и наиболее предпочтительным является атом галогена.
[Группа заместителей γ-2ζ]: атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, метоксигруппа, метильная группа, изопропильная группа, трет-бутильная группа, 1,1,3,3-тетраметилбутильная группа, 2-фенилэтен-
1- ильная группа, 2,2-дицианоэтен-1-ильная группа, 2-циано-2-(метоксикарбонил)этен-1-ильная группа,
2- карбокси-2-цианоэтен-1-ильная группа, этинильная группа, фенилэтинильная группа, (триметилсилил)этинильная группа, трифторметильная группа, пентафторэтильная группа, фенильная группа, 4-(трифторметил)фенильная группа, 4-фторфенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 2-фенетильная группа, 1-гидроксиэтильная группа, 1-(метоксиимино)этильная группа, 1-[(бензилокси)имино]этильная группа, 2-тиенильная группа, 3-тиенильная группа, 1-пирролильная группа, 2-метилтиазол-4-ильная
- 2б 009523 группа, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ильная группа, 2-пиридильная группа, ацетильная группа, изобутирильная группа, пиперидинокарбонильная группа, 4-бензилпиперидинокарбонильная группа, (пиррол-1ил)сульфонильная группа, карбоксигруппа, метоксикарбонильная группа, Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоильная группа, Ν,Ν-диметилкарбамоильная группа, сульфамоильная группа, N-[3,5бис(трифторметил)фенил]сульфамоильная группа, Ν,Ν-диметилсульфамоильная группа, аминогруппа, Ν,Ν-диметиламиногруппа, ацетиламиногруппа, бензоиламиногруппа, метансульфониламиногруппа, бензолсульфониламиногруппа, 3-фенилуреидогруппа, (3-фенил)тиоуреидогруппа, (4-нитрофенил)диазенильная группа и {[4-(пиридин-2-ил)сульфамоил]фенил}диазенильная группа.
Когда арен, который может иметь один или более заместителей помимо группы, представленной формулой -О-Ά, где Ά имеет значение, определенное выше, и группы формулы -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, в вышеуказанном определении кольца Ζ является нафталиновым кольцом, которое может иметь один или более заместителей помимо группы, представленной формулой -О-Ά, где Ά имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, предпочтительным является нафталиновое кольцо.
Примеры гетероарена в определении гетероарен, который может иметь один или более заместителей помимо группы, представленной формулой -О-Ά, где Ά имеет значение, определенное выше, и группы формулы -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, в вышеуказанном определении кольца Ζ, включают моноциклические или конденсированные полициклические ароматические кольца, содержащие по меньшей мере один из 1-3 типов гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота и т.п., в качестве составляющих кольцо атомов (образующих кольцо атомов), и включают, например, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, пиррольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,3-оксадиазольное кольцо, 1,2,3-тиадиазольное кольцо, 1,2,3-триазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, 1,2,3-триазиновое кольцо, 1,2,4-триазиновое кольцо, 1Н-азепиновое кольцо, 1,4-оксепиновое кольцо, 1,4-тиазепиновое кольцо, бензофурановое кольцо, изобензофурановое кольцо, бензо [Ь]тиофеновое кольцо, бензо [с] тиофеновое кольцо, индольное кольцо, 2Н-изоиндольное кольцо, 1Н-индазольное кольцо, 2Н-индазольное кольцо, бензоксазольное кольцо, 1,2-бензизоксазольное кольцо, бензотиазольное кольцо, 1,2бензизотиазольное кольцо, 2,1-бензоизотиазольное кольцо, 1,2,3-бензоксадиазольное кольцо, 2,1,3-бензоксадиазольное кольцо, 1,2,3-бензотиадиазольное кольцо, 2,1,3-бензотиадиазольное кольцо, 1Н-бензотриазольное кольцо, 2Н-бензотриазольное кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хиноксалиновое кольцо, фталазиновое кольцо, нафтиридиновое кольцо, 1Н-1,5бензодиазепиновое кольцо, карбазольное кольцо, α-карболиновое кольцо, β-карболиновое кольцо, γкарболиновое кольцо, акридиновое кольцо, феноксазиновое кольцо, фенотиазиновое кольцо, фенантридиновое кольцо, фенантролиновое кольцо, тиантреновое кольцо, индолизиновое кольцо и феноксатииновое кольцо, которые являются 5-14-членными моноциклическими или конденсированными полициклическими ароматическими гетероциклическими кольцами. 5-13-членные моноциклические или конденсированные полициклические ароматические гетероциклические кольца являются предпочтительными, и тиофеновое кольцо, пиридиновое кольцо, индольное кольцо, хиноксалиновое кольцо и карбазольное кольцо являются более предпочтительными.
Примеры заместителя в определении гетероарен, который может иметь один или более заместителей помимо группы, представленной формулой -О-Ά, где Ά имеет значение, определенное выше, и группы формулы -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, в вышеуказанном определении кольца Ζ, включают группы, аналогичные заместителю, описанному для вышеуказанного определения «которая может быть замещенной». Положение заместителей, находящихся на гетероарене, особо не ограничивается, и, когда присутствуют два или более заместителей, они могут быть одинаковыми или различными.
Лтомы галогена являются предпочтительными в качестве заместителя в определении гетероарен, который может иметь один или более заместителей помимо группы, представленной формулой -О-Ά, где Ά имеет значение, определенное выше, и группы формулы -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, в вышеуказанном определении кольца Ζ.
Примеры арильной группы определения арильная группа, которая может быть замещенной, в определении Е включают группы, аналогичные арильной группе в определении вышеуказанной углеводородной группы, и предпочтительными являются С6-С10-арильные группы, такие как фенильная группа,
1-нафтильная группа, 2-нафтильная группа и т. п., и наиболее предпочтительной является фенильная группа.
Примеры заместителя в определении арильная группа, которая может быть замещенной, в определении Е включают группы, аналогичные заместителю, описанному для определения «которая может быть замещенной». Положение заместителей, находящихся на арильной группе, особо не ограничивается, и, когда присутствуют два или более заместителей, они могут быть одинаковыми или различными.
Когда арильная группа, которая может быть замещенной, в вышеуказанном определении Е явля
- 27 009523 ется фенильной группой, которая может быть замещенной, предпочтительными являются монозамещенная фенильная группа, дизамещенная фенильная группа и фенильная группа, которая имеет три или более заместителей, и более предпочтительной является дизамещенная фенильная группа.
Когда арильная группа, которая может быть замещенной, в вышеуказанном определении Е является дизамещенной фенильной группой, предпочтительные примеры данной группы включают группы, представленные в следующей группе заместителей 5-1е.
[Группа заместителей 5-1е]: 3,5-бис(трифторметил)фенильная группа, 3,4-пропилендиоксифенильная группа, 3,5-дихлорфенильная группа, 2,4-дигидроксифенильная группа, 2,5-диметоксифенильная группа, 2-хлор-5-(трифторметил)фенильная группа, 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]фенильная группа, 2,5бис(трифторметил)фенильная группа, 4-хлор-2-(трифторметил)фенильная группа, 2-фтор-3-(трифторметил)фенильная группа, 4-фтор-3-(трифторметил)фенильная группа, 4-хлор-3-(трифторметил)фенильная группа, 3-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа, 3-бром-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-фтор5-(трифторметил)фенильная группа, 4-нитро-3-(трифторметил)фенильная группа, 2-нитро-5-(трифторметил)фенильная группа, 4-циано-3-(трифторметил)фенильная группа, 2-метил-3-(трифторметил)фенильная группа, 4-метил-3-(трифторметил)фенильная группа, 2-метил-5-(трифторметил)фенильная группа, 4метокси-3-(трифторметил)фенильная группа, 3-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метокси5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метилсульфанил-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(1пирролидинил)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-морфолино-5-(трифторметил)фенильная группа,
2- хлор-4-(трифторметил)фенильная группа, 2,5-дихлорфенильная группа, 3,4-дихлорфенильная группа,
3,5-дифторфенильная группа, 3,5-динитрофенильная группа, 2,5-бис[(1,1-диметил)этил]фенильная группа, 5-[(1,1-диметил)этил]-2-метоксифенильная группа, 3,5-диметилфенильная группа, 4-метоксибифенил-
3- ильная группа, 3,5-диметоксифенильная группа, 3,5-бис(метоксикарбонил)фенильная группа, 2-бром5-(трифторметил)фенильная группа, 3-метоксикарбонил-5-(трифторметил)фенильная группа, 3карбокси-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2-нафтилокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2(2,4-дихлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-5(трифторметил)фенильная группа, 2-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлор-3,5-диметилфенокси)-5-(трифторметил) фенильная группа, 2-пиперидино-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-метилфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 3,5-дикарбоксифенильная группа, 5-изопропил-2-метилфенильная группа, 2,5-диэтоксифенильная группа, 2,5-диметилфенильная группа, 5-хлор-2-цианогруппа, 5-диэтилсульфамоил-2-метоксифенильная группа, 2-хлор-
5- нитрофенильная группа, 2-метокси-5-(фенилкарбамоил)фенильная группа, 5-ацетиламино-2-метокси- фенильная группа, 5-метокси-2-метилфенильная группа, 2,5-дибутоксифенильная группа, 2,5диизопентилоксигруппа, 5-карбамоил-2-метоксифенильная группа, 5-[(1,1-диметил)пропил]-2-феноксифенильная группа, 2-гексилокси-5-метансульфонильная группа, 5-(2,2-диметилпропионил)-2метилфенильная группа, 5-метокси-2-(1-пирролил)фенильная группа, 5-хлор-2-(п-толуолсульфонил) фенильная группа, 2-фтор-5-метансульфонильная группа, 2-метокси-5-феноксигруппа, 4-метилбифенил-3ильная группа, 2-метокси-5-(1-метил-1-фенилэтил)фенильная группа, 5-морфолино-2-нитрофенильная группа, 5-фтор-2-(1-имидазолил)фенильная группа, 2-бутил-5-нитрофенильная группа, 5-[( 1,1-диметил)] пропил-2-гидроксифенильная группа, 2-метокси-5-метилфенильная группа, 2,5-дифторфенильная группа, 4-изопропил-2-(трифторметил)фенильная группа, 2-нитро-4-(трифторметил)фенильная группа, 4бром-3-(трифторметил)фенильная группа, 4-бром-2-(трифторметил)фенильная группа, 2-бром-4(трифторметил)фенильная группа, 4-фтор-2-(трифторметил)фенильная группа, 4-изопропокси-2-(трифторметил)фенильная группа, 4-циано-2-(трифторметил)фенильная группа, 2,6-диизопропилфенильная группа, 2,6-диметилфенильная группа, 3,4-диметилфенильная группа, 2,4-дихлорфенильная группа, 2,3диметилфенильная группа, индан-5-ильная группа, 2,4-диметилфенильная группа, 2,6-дихлорфенильная группа, 4-бром-2-трифторметокси)фенильная группа, 3,4-этилендиоксифенильная группа, 3-хлор-4цианофенильная группа, 3-хлор-4-(трифторметокси)фенильная группа, 2-хлор-4-цианофенильная группа,
2,3-дихлорфенильная группа, 4-изопропил-3-метилфенильная группа, 4-[(1,1-диметил)пропил]-2- гидроксифенильная группа, 3-хлор-2-цианофенильная группа, 2-циано-4-метилфенильная группа, 2,2дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ильная группа, 2,2,3,3-тетрафтор-1,4-бензодиоксен-5-ильная группа, 3-хлор-
4- (трифторметилсульфанил)фенильная группа, 2-нитро-4-(трифторметокси)фенильная группа, 2,2- дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ильная группа, 2-метил-4-(трифторметокси)фенильная группа, 4-бром-2фторфенильная группа, 2,4-бис(метансульфонил)фенильная группа, 2,2,3,3-тетрафтор-1,4-бензодиоксен-
6- ильная группа, 2-бензоил-4-хлорфенильная группа, 2-бром-4-фторфенильная группа, 3,4- диметоксифенильная группа, 3,4-дифторфенильная группа, 3-хлор-4-метоксифенильная группа, 2-хлор4-нитрофенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 2-бензоил-5-метилфенильная группа, 2-бром-4(трифторметокси)фенильная группа, 3,4-дигексилоксифенильная группа, 2,4-бис(трифторметил) фенильная группа, 4-циано-2-(трифторметокси)фенильная группа, 2-(4-цианофенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа и 2-(4-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа.
Когда арильная группа, которая может быть замещенной, в вышеуказанном определении Е явля
- 28 009523 ется дизамещенной фенильной группой, предпочтительными являются 2,5-дизамещенная фенильная группа и 3,5-замещенная фенильная группа.
Когда арильная группа, которая может быть замещенной, в вышеуказанном определении Е является 2,5-дизамещенной фенильной группой, предпочтительные примеры данной группы включают группы, представленные следующей группой заместителей 5-2е.
[Группа заместителей 5-2е]
2.5- диметилметоксифенильная группа,
2-хлор-5-(трифторметил)фенильная группа,
2.5- бис(трифторметил)фенильная группа,
2-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-нитро-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-метил-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-метилсульфанил-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-(1-пирролидинил)-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-морфолино-5-(трифторметил)фенильная группа,
2.5- дихлорфенильная группа,
2.5- бис [(1,1-диметил)этил] фенильная группа,
5-[(1,1-диметил)этил]-2-метоксифенильная группа,
4- метоксибифенил-3-ильная группа,
2-бром-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-(2-нафтилокси)-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-(2,4-дихлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлор-3,5-диметилфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-пиперидино-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-метилфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа,
5- изопропил-2-метилфенильная группа,
2.5- диэтоксифенильная группа, 2,5-диметилфенильная группа,
5-хлор-2-цианогруппа,
5-диэтилсульфамоил-2-метоксифенильная группа,
2-хлор-5-нитрофенильная группа,
2-метокси-5-(фенилкарбамоил)фенильная группа,
5-ацетиламино-2-метоксифенильная группа,
5-метокси-2-метилфенильная группа,
2.5- дибутоксифенильная группа, 2,5-диизопентилоксигруппа,
5-карбамоил-2-метоксифенильная группа,
5-[(1,1-диметил)пропил]-2-феноксифенильная группа,
2-гексилокси-5-метансульфонильная группа, 5-(2,2-диметилпропионил)-2-метилфенильная группа,
5-метокси-2-(1-пирролил)фенильная группа,
5-хлор-2-(п-толуолсульфонил)фенильная группа,
2-хлор-5-(п-толуолсульфонил)фенильная группа,
2-фтор-5-метансульфонильная группа, 2-метокси-5-феноксигруппа,
2-метокси-5-(1 -метил-1 -фенилэтил)фенильная группа,
5-морфолино-2-нитрофенильная группа,
5-фтор-2-(1 -имидазолил)фенильная группа,
2-бутил-5-нитрофенильная группа,
5-[(1,1-диметил)]пропил-2-гидроксифенильная группа,
2-метокси-5-метилфенильная группа,
2.5- дифторфенильная группа, 2-бензоил-5-метилфенильная группа, 2-(4-цианофенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа и 2-(4-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа.
Когда арильная группа, которая может быть замещенной, в вышеуказанном определении Е является 2,5-дизамещенной фенильной группой, более предпочтительной является 2,5-дизамещенная фенильная группа, в которой по меньшей мере один из указанных заместителей является трифторметильной группой, далее, предпочтительной является группа, выбранная из следующей группы заместителей
- 29 009523
5-3е, и 2,5-бис (трифторметил) фенильная группа является наиболее предпочтительной.
[Группа заместителей 5-3е]: 2-хлор-5-(трифторметил)фенильная группа, 2,5-бис(трифторметил)фенильная группа, 2-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-нитро-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метил-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метилсульфанил-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(1-пирролидинил)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-морфолино-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-бром-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2нафтилокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2,4-дихлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4хлор-3,5-диметилфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-пиперидино-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-метилфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-цианофенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа и 2-(4-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа.
Когда арильная группа, которая может быть замещенной, в вышеуказанном определении Е является 3,5-дизамещенной фенильной группой, предпочтительные примеры данной группы включают группы, представленные следующей Группой заместителей 5-4е.
[Группа заместителей 5-4е]: 3,5-бис(трифторметил)фенильная группа, 3,5-дихлорфенильная группа,
3.5- бис[1,1-диметил)этил]фенильная группа, 3-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа, 3-бром-5(трифторметил)фенильная группа, 3-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа, 3,5-дифторфенильная группа, 3,5-динитрофенильная группа, 3,5-диметилфенильная группа, 3,5-диметоксифенильная группа,
3.5- бис(метоксикарбонил)фенильная группа, 3-метоксикарбонил-5-(трифторметил)фенильная группа, 3карбокси-5-(трифторметил)фенильная группа и 3,5-дикарбоксифенильная группа.
Когда арильная группа, которая может быть замещенной, в вышеуказанном определении Е является 3,5-дизамещенной фенильной группой, более предпочтительной является 3,5-дизамещенная фенильная группа, в которой по меньшей мере один из указанных заместителей является трифторметильной группой, следующей предпочтительной группой является группа, выбранная из следующей группы заместителей 5-5е, и наиболее предпочтительной является 3,5-бис (трифторметил)фенильная группа.
[Группа заместителей 5-5е] 3,5-бис(трифторметил)фенильная группа, 3-фтор-5-(трифторметил) фенильная группа, 3-бром-5-(трифторметил)фенильная группа, 3-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа, 3-метоксикарбонил-5-(трифторметил)фенильная группа и 3-карбокси-5-(трифторметил)фенильная группа.
Когда арильная группа, которая может быть замещенной, в вышеуказанном определении Е является монозамещенной фенильной группой, предпочтительные примеры данной группы включают группы, представленные следующей группой заместителей 5-6е.
[Группа заместителей 5-6е]
4-метоксифенильная группа, 4-хлорфенильная группа, 2-метоксифенильная группа, 2(трифторметил)фенильная группа, 3-(трифторметил)фенильная группа, 4-(трифторметил)фенильная группа, 3-хлорфенильная группа, бифенил-3-ильная группа, 3-ацетилфенильная группа, 3(ацетиламино)фенильная группа, 3-карбамоилфенильная группа, 3-метилкарбамоилфенильная группа, 4метилфенильная группа, 3-(трифторметокси)фенильная группа, 2-бензилфенильная группа, 4(трифторметокси)фенильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]фенильная группа, 3-изопропоксифенильная группа, 4-изопропоксифенильная группа, 4-гексилфенильная группа, 3-метилфенильная группа, 4циклогексилфенильная группа, 4-бензилфенильная группа, 2-хлорфенильная группа, 2-метилфенильная группа, 4-бутилфенильная группа, 4-бензилоксифенильная группа, 3-бензилфенильная группа, 4гексилоксифенильная группа, 3-изопропилфенильная группа, 4-цианофенильная группа, 3цианофенильная группа, 4-(этоксикарбонилметил)фенильная группа, 3-(трифторметилсульфанил)фенильная группа, 4-(трифторметилсульфанил)фенильная группа, 4-(трифторметансульфанил)фенильная группа, 3-этинилфенильная группа, 4-(1-метилпропил)фенильная группа,
3- бензоилфенильная группа, 3-метоксифенильная группа,
4- (ацетиламино)фенильная группа, 4-сульфамоилфенильная группа, 4-(дифторметокси)фенильная группа,
3- метилсульфанилфенильная группа,
4- метансульфонилфенильная группа,
3-(бутилсульфамоил)фенильная группа,
3- бензилоксифенильная группа,
4- (п-толуолсульфониламино)фенильная группа,
4-морфолинофенильная группа,
3-[(1,1-диметил)этил] фенильная группа,
3-(5-метилфуран-2-ил)фенильная группа,
3-сульфамоилфенильная группа,
- 30 009523
З-(трифторметансульфонил)фенильная группа,
3-гексилоксифенильная группа, 4-ацетилфенильная группа, бифенил-2-ильная группа, бифенил-4-ильная группа,
3-[5 -фенил-3 -(трифторметил) пиразол-' -ил] фенильная группа,
3- {5-[(1,1-диметил)этил]-3-(трифторметил)пиразол}фенильная группа,
4- [3,5-бис(трифторметил)пиразол-'-ил]фенильная группа,
3- [3,5-бис(трифторметил)пиразол-'-ил]фенильная группа и
4- [5-фенил-3 -(трифторметил)пиразол-' -ил] фенильная группа.
Когда арильная группа, которая может быть замещенной, в вышеуказанном определении Е является фенильной группой, которая имеет три или более заместителей, предпочтительные примеры данной группы включают группы, представленные следующей группой заместителей 5-7е.
[Группа заместителей 5-7е]
3.5- бис(трифторметил)-2-бромфенильная группа, 3,4,5-трихлорфенильная группа, 3,5-дихлор-4- гидроксифенильная группа, пентафторфенильная группа, 3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ильная группа,
3.5- бис(трифторметил)-2-метилфенильная группа,
2.6- дихлор-4-(трифторметил)фенильная группа,
2.4- диметокси-5-(трифторметил)фенильная группа,
2.4- дифтор-5-(трифторметил)фенильная группа,
4- хлор-2-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(трифторметил)фенильная группа,
5- хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенильная группа,
2.3- дифтор-4-(трифторметил)фенильная группа,
2.3.5.6- тетрафтор-4-(трифторметил)фенильная группа,
2.4.6- триметилфенильная группа,
2-циано-4,5-диметоксифенильная группа,
2.4- дихлор-5-изопропоксифенильная группа,
2,3,5-трифторфенильная группа, 2,4,5-трихлорфенильная группа и
5-этокси-4-фтор-2-нитрофенильная группа.
Когда арильная группа, которая может быть замещенной, в вышеуказанном определении Е является нафтильной группой, которая может быть замещенной, предпочтительные примеры данной группы включают '-нафтильную группу, 4-метоксинафталин-2-ильную группу и 4-гидрокси-3метилнафталин-'-ильную группу.
Примеры гетероарильной группы в определении гетероарильная группа, которая может быть замещенной в определении Е включают группы, аналогичные моноциклической гетероарильной группе и конденсированной полициклической гетероарильной группе в определении вышеуказанной гетероциклической группы. Предпочтительной является 5-'3-членная гетероарильная группа, и предпочтительные примеры данной группы включают тиенильную группу, пиразолильную группу, оксазолильную группу, ',3,4-тиадиазолильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, индолильную группу, хинолильную группу, карбазолильную группу, тиазолильную группу и пиразинильную группу.
5-Членная гетероарильная группа является более предпочтительной в качестве гетероарильной группы в гетероарильной группе, которая может быть замещенной, в определении Е. Далее, предпочтительными являются тиенильная группа, пиразолильная группа, оксазолильная группа, ',3,4тиадиазолильная группа и тиазолильная группа и наиболее предпочтительной является тиазолильная группа.
Примеры заместителя в определении гетероарильная группа, которая может быть замещенной, в вышеуказанном определении Е включают группы, аналогичные заместителю, описанному для определения которая может быть замещенной. Положение заместителей, находящихся в гетероарильной группе, особо не ограничивается, и, когда присутствуют два или более заместителей, они могут быть одинаковыми или различными.
Когда гетероарильная группа, которая может быть замещенной, в вышеуказанном определении Е является тиазолильной группой, которая может быть замещенной, предпочтительной является тиазол2-ильная группа, которая может быть замещенной. Монозамещенная тиазол-2-ильная группа и дизамещенная тиазол-2-ильная группа являются более предпочтительными и следующей предпочтительной группой является дизамещенная тиазол-2-ильная группа.
Когда гетероарильная группа, которая может быть замещенной, в вышеуказанном определении Е является дизамещенной тиазол-2-ильной группой, предпочтительной является группа, выбранная из следующей группы заместителей 5-8е, и наиболее предпочтительной является 4-[('Д-диметил)этил]-5[(2,2-диметил)пропионил]тиазол-2-ильная группа.
[Группа заместителей 5-8е]: 5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 5-бром-4(трифторметил)тиазол-2-ильная группа, 5-циано-4-[(','-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 5-метил- 3' 009523 тиазол-2-ильная группа, 4,5-диметилтиазол-2-ильная группа, 5-метил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5(4-фторфенил)-4-метилтиазол-2-ильная группа, 4-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-этилтиазол-2-ильная группа, 4-этил-5-фенилтиазол-2-ильная группа,
4-изопропил-5-фенилтиазол-2-ильная группа,
4-бутил-5-фенилтиазол-2-ильная группа,
4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол-2-ильная группа,
4-[(1,1-диметил)этил]-5-(этоксикарбонил)тиазол-2-ильная группа,
4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-морфолинотиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ильная группа,
4- [(1,1-диметил)этил]-5-(4-фенилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ильная группа,
5- карбоксиметил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 4,5-дифенилтиазол-2-ильная группа,
4- бензил-5-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-фенил-4-(трифторметил)тиазол-2-ильная группа,
5- ацетил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-бензоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
5-этоксикарбонил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
5-этоксикарбонил-4-(пентафторфенил)тиазол-2-ильная группа,
5-метилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
5-этилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
5-изопропилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
5-(2-фенилэтил)карбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
5-этоксикарбонил-4-(трифторметил)тиазол-2-ильная группа, 5-карбокси-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 5-(этоксикарбонил)метил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-карбокси-4-фенилтиазол-2-ильная группа и 5-пропилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа. Когда гетероарильная группа, которая может быть замещенной, в вышеуказанном определении Е является монозамещенной тиазол-2-ильной группой, предпочтительные примеры данной группы включают группы, представленные следующей группой заместителей 5-9е.
[Группа заместителей 5-9е]: 4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 4-фенилтиазол-2-ильная группа,
4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа, 4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-ильная группа, 4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ильная группа, 4-[4-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа, 4-(2,5-дифторфенил)тиазол-2-ильная группа, 4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ильная группа, 4-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа и 4-(пентафторфенил)тиазол-2-ильная группа.
Соединения, представленные вышеуказанной общей формулой (I) могут образовывать соли. Примеры фармакологически приемлемых солей включают, когда присутствуют кислотные группы, соли металлов, такие как соль лития, соль натрия, соль калия, соль магния, соли кальция, или соли аммония, такие как соль аммония, соль метиламмония, соль диметиламмония, соль триметиламмония, соль дициклогексиламмония, а когда присутствуют основные группы, соли минеральных кислот, такие как гидрохлорид, оксалат, гидросульфат, нитрат, фосфат, или органических кислот, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, ацетат, пропионат, тартрат, фумарат, малеат, малат, оксалат, сукцинат, цитрат, бензоат, манделат, циннамат, лактат. Соли могут быть иногда образованы с аминокислотами, такими как глицин. В качестве активных ингредиентов лекарственного средства данного изобретения могут быть также использованы фармакологически приемлемые соли.
Соединения или их соли, представленные вышеуказанной общей формулой (I), могут существовать в виде гидратов или сольватов. В качестве активных ингредиентов лекарственного средства данного изобретения могут быть использованы любые из вышеуказанных веществ. Кроме того, соединения, представленные вышеуказанной общей формулой (I), могут иногда иметь один или более асимметричных атомов углерода и могут использоваться в виде стерических изомеров, таких как оптически активное вещество и диастереомер. В качестве активных ингредиентов лекарственного средства данного изобретения могут быть использованы чистые формы стереоизомеров, произвольные смеси энантиомеров или диастереомеров и рацематы.
Кроме того, когда соединения, представленные общей формулой (I), имеют, например, форму 2гидроксипиридина, такие соединения могут существовать в форме 2-пиридона, которая является таутомером. В качестве активных ингредиентов лекарственного средства данного изобретения могут быть использованы чистые формы таутомеров или их смесь. Когда соединения, представленные общей формулой (I), имеют олефиновые двойные связи, конфигурацией может быть либо Е, либо Ζ, и в качестве активных ингредиентов данного изобретения может быть использован геометрический изомер в любой
- 32 009523 из этих конфигураций или в виде их смеси.
Примеры соединений, включенных в общую формулу (I) в качестве активных ингредиентов лекарственного средства данного изобретения, показаны ниже. Однако активные ингредиенты лекарственных средств данного изобретения не ограничиваются соединениями, представленными ниже.
Используемые в следующих таблицах аббревиатуры имеют следующие значения.
Ме: метильная группа, Εΐ: этильная группа.
Номер соединения Ао & X Е
1 он фг Вг О А^ н А.
2 ОН фг Вг О А-/ н лэ
3 он ф^ Вг О / \ « А н
4 о хг
5 он фг С1 он А'
6 он О “ЭО
- 33 009523
7 он ф' Ме О АО
8 он о А^ч хО
9 он ф' С1 - ТУ
1 0 он ф' Вг О О н А
1 1 ОН и н -V 0 X ЛА,,
1 2 он р С| н -V О А
1 3 он С1 и 5о*'о А.
1 4 он Вг н А
1 5 ОН ф- Вг Л,-»^ н уг ОН
1 6 он ф- С1 О А«' 4 Ме А.
1 7 он ф' Вг X §
- 34 009523
- 35 009523
3 0 ОН хо
А*о о φν
Номер соединения А'О (У Е
3 1 он сУ 5)
3 2 он у С1 Й
3 3 он Й 01 ОМе >00
3 4 А у С1 ОМе
Номер соединения А'о & Е
3 5 он й С1 “ЭР
3 6 он й Вг
3 7 ОН й Вг °у^~я ГП
3 8 ОН й Вг ν-Ч /=\ ЛМЭ
3 9 ОН й Вг н-4 ЛоНЭ
4 0 ОН (У
- 36 009523
- 37 009523
- 38 009523
- 39 009523
7 8 £ о^м. А
7 9 он ¢м· А,.
8 0 он фг со2н А.
8 1 он фг СО2М· А
8 2 он & Н А.
8 3 ОН О^НМв2 А
8 4 ОН & А,
8 5 & ° СиЭ А
8 6 он фг 0=8=0 ЫМег А.
8 7 ОН фг0=8=0 ό А.,
8 8 ОН ф< ын2 А.
8 9 он ф- НМе2 А,
9 0 ОН ¢0 0 А,
9 1 ОН <х. ΎΌ А,
- 40 009523
- 41 009523
- 42 009523
- 43 009523
Номер соединения А'о (х Е
13 9 он фг Вг Ό
14 0 ОН ф Вг С1 дЬ
14 1 ОН фг Вг эх
14 2 О—о С1 эф сг
14 3 ОН фг Вг С1 Л”
14 4 ОН фг Вг
- 44 009523
- 45 009523
- 46 009523
- 47 009523
- 48 009523
- 49 009523
- 50 009523
Номер соединения *'О у X Е
3 0 1 он С1 X)
3 0 2 он фг- С1 η ί»« ЛфА Н 0 СР, А
3 0 3 он С1 АА Н 0 А
3 0 4 он - ф' С1 н А
3 0 5 он м« н й А
3 0 6 он фг С1 н 'V 0 СР, А
- 51 009523
- 52 009523
- 53 009523
- 54 009523
- 55 009523
- 56 009523
3 7 9 С1 У О=2”С-У м· о —
3 8 0 он
(У О =5-У Ум·
А
С1 у
С1
3 8 1 он I зогМ·
Ау А
у др
1 С1 Р
3 8 2 он гУ X*
У л
С1 У
ом·
3 8 3 он I у^
Ау ЧУ
т
Т С1 ίΓ^Ί
УУ
Ме
3 8 4 он I МвУУ
Ау м»УУ
У X
С1 ДУ
ом·
3 8 5 он гУ 0 1
т С1 А
Уу
νο2
3 8 6 он Р
гУ А
У У
С1 ύ
3 8 7 он но2
Ау У
У у
С1 У^м·
3 8 8 он 1 м·
Μβψ^Μ.
У А
С1 У
он
3 8 9 он 1 м·
А
У У
С1 ом·
3 9 0 он I Е
Ау А
У У
С1 ₽
3 9 1 он Р 1
кУ А
У
С1
3 9 2 он | «·Μβ
фг -Й*
Вг 5^со2н
3 9 3 он (У .эЭ
—ιΐ
I 8-У,СО2Е1
- 57 009523
3 9 4 он фг- Вг 5хо2н
3 9 5 ОН фг С|
3 9 6 он фг С1 .о
3 9 7 он ф- С1
3 9 8 он фг С1 л
3 9 9 он Вг Л№1
4 0 0 4 0 1 ОН Вг ОН С1 я η —(/ Д.Н о СР, А. Ме
4 0 2 ОН фг- С1 Ж,
4 0 3 он ф' С1 ©у- СР,
4 0 4 он (У XX
т С1
4 0 5 он фг С1 Х© Н02
4 0 6 он ф' Ск С1
4 0 7 ОН Аг Υ сг ххс: - - ^г.
4 0 8 он фг хх.
С1
4 0 9 он фг С1 χτ-
4 10 он ф' С1 Вг
4 11 он АР СР,
- 58 009523
- 59 009523
- 60 009523
- 61 009523
- 62 009523
- 63 009523
- 64 009523
- 65 009523
- 66 009523
5 4 5 А,
5 4 6 он А С1 N ч феи
5 4 7 он «А .Л
5 4 8 он ί сг3
ΙίΎ Ν=Χ
С1 ,στ
^=/
5 4 9 он г
А С1 Ν, “V г°
5 5 0 он А С1 Ν. Ч- Ч'·
5 5 1 он 1 г
АГ
С1 Ν ч
5 5 2 он ΒΓΫΥ л
V
1 Вг СР3
αό (У-
Номер соединения Ао <гГ X Е
5 5 3 он ”хУ ч А,
5 5 4 он Аг м'Чм.
Υ А
С1
°Ό
5 5 5 он Аг н Μ·ψ^-Μ.
ψ А
С1
°Ό
- 67 009523
Соединения, представленные общей формулой (I), могут быть получены, например, способами, по казанными ниже.
<Способ 1>
Соединения, представленные общей формулой (I), где X означает -СОЫН- (атом водорода на азоте может быть замещен), могут быть получены, например, способом, описанным на схеме реакций 1.
Схема реакций 1
где каждый из А, кольца Ζ и Е имеют значения, определенные в общей формуле (I), А101 представляет атом водорода или защитные группы гидроксигруппы (предпочтительно алкильную группу, например, метильную группу, и т.п.; аралкильную группу, такую как бензильная группа и т.п.; ацетильную группу, алкоксиалкильную группу, такую как метоксиметильная группа и т.п.; замещенную силильную группу, такую как триметилсилильная группа или т.п.), каждый из К и К101 представляет атом водорода, С1-С6-алкильную группу или т.п., Е101 представляет Е или предшественник Е в определении общей формулы (I), С представляет гидроксигруппу, атомы галогена (предпочтительно атом хлора), углеводородоксигруппу (предпочтительно арилоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена), аци локсигруппу, имидооксигруппу или т.п.
(Первая стадия)
Амид (3) может быть получен дегидроконденсацией производного карбоновой кислоты (1) и амина (2). Эту реакцию проводят при температуре реакции 0-180°С, без растворителя или в апротонном рас творителе, в присутствии кислотного галогенирующего агента или дегидроконденсирующего агента и в присутствии или в отсутствие основания.
Примеры галогенирующего агента включают, например, тионилхлорид, тионилбромид, сульфурилбромид, оксихлорид фосфора, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора или т.п. Когда А101 является атомом водорода, предпочтительным является трихлорид фосфора, а когда А101 является ацетильной группой или т.п., предпочтительным является оксихлорид фосфора. Примеры дегидроконденсирующего агента включают, например, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, дифенилфосфорилазид или т.п. Примеры основания включают неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и т.п., или органические основания, такие как пиридин, триэтиламин, Ν, Ν'-диэтиланилин или т.п. Примеры апротонного растворителя включают дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, бензол, толуол, монохлорбензол, о-дихлорбензол, Ν,Ν'-диметилформамид, Ν-метилпирролидон или т.п., при проведении реакции в присутствии кислотного галогенирующего агента предпочтительными являются, в частности, толуол, монохлорбензол, о-дихлорбензол.
Целевое соединение может быть также получено, например, способом, описанным в 1оигпа1 о£ Меб1С1иа1 Скет181гу, (И8А), 1998, Уо1. 41, Νο. 16, р. 2939-2945, или подобным ему способом, в котором заблаговременно получают и выделяют хлорангидрид карбоновой кислоты, после чего этому продукту дают взаимодействовать с амином, имеющим Е101.
Когда С является гидроксигруппой, в качестве предпочтительных условий реакции могут быть использованы условия реакции, описанные в АгсЫу бег Ркагта/1е, (Сегтапу), 1998, Уо1. 331, Νο.1, р.3-6.
Типы производного карбоновой кислоты (1) и амина (2) особо не ограничиваются, и для вышеуказанной реакции могут быть использованы новые соединения, синтезированные со ссылкой на хорошо известный способ получения, описанный в литературе, или коммерчески доступные реагенты.
(Вторая стадия)
Когда амид (3) имеет защитную группу и/или имеет предпочтительный заместитель для модификации функциональной группы, например, аминогруппу и защищенную аминогруппу или ее предшественник; карбоксигруппу и защищенную карбоксигруппу или ее предшественник; гидроксигруппу и защищенную гидроксигруппу или ее предшественник, конечное рассматриваемое соединение (4) может быть получено реакцией удаления защитных групп и/или модификации функциональной группы на этой стадии. Для данной реакции могут быть использованы различные хорошо известные способы. Для реакции удаления защитных групп и модификации функциональной группы могут быть, например, использованы способы, описанные в Рго1есРуе Сгоирк ίη Огдашс ЗуиШекек, (И8А), Ткеобога ^. Сгееп, Ре1ег С.М. \УиК Ебк., Тк|гб ебйюи, Арг. ίη 1999, 1оНи \УПеу & 8онк и НаибЬоок о£ КеадеШк £ог Огдаию 8уи1ке81к, (И8А), 4 Уо1итек, ίιιη. ίη 1999, .Токи \УПеу & 8оик, и для реакции модификации функциональных групп могут быть, например, использованы способы, описанные в РаПабшт КеадеШк т Огдаию ЗуШкекек, (И8А), Кюкагб Р. Неск, 1985, Асабетю Ргекк и Ра11абшт КеадеШк аиб Са1а1у81к: ^оуакоик ш Огдаию 8уи1Ье818, (И8А), I. Ткиц, 1999, .Токи ^11еу & 8оик или т.п.
- 68 009523
Вышеуказанные способы применяют с подходящим комбинированием исходных соединений даже для соединений, в которых X является другой соединительной группой, например, -8Ο2ΝΗ-, ОНСО-, -ΝΗ8Ο2-, -№ΝΗ№2-, -№ΝΗ№^Η2-, -СО1\1НСН2СО]\1Н-, <ΟΝΗΝ№Ο-, <ΟΝΗΝΗ№2-, -СОО-, -ί,ΌΝΗΝΗ-: где атом водорода в указанной соединительной группе может быть замещен.
Когда X в общей формуле (I) соответствует формуле ^ΟΝΗΟΗ2-, где атом водорода в указанной соединительной группе может быть замещен, целевое соединение может быть получено с использованием амина, представленного формулой ΗΝ-СЩ-Е101, где Е101 имеет определенное выше значение, вместо амина (2).
Когда X в общей формуле (I) соответствует формуле ^ΟΝ№Η^Η2-, где атом водорода в указанной соединительной группе может быть замещен, целевое соединение может быть получено с использованием амина, представленного формулой ЩХ-СЩСЩ-Е101, где Е101 имеет определенное выше значение, вместо амина (2).
Когда X в общей формуле (I) соответствует формуле -8Ο2ΝΗ-, целевое соединение может быть получено с использованием сульфонилхлорида, представленного формулой А101-О-(кольцо Ζ)-8Ο2Ο, где каждый из А101 и кольца Ζ имеет определенное выше значение, вместо производного карбоновой кислоты (1).
Когда X в общей формуле (I) соответствует формуле -ΝΗ6Ο-, целевое соединение может быть получено с использованием амина, представленного формулой А101-О-(кольцо Ζ)-ΝΗ2, где каждый из А101 и кольца Ζ имеет определенное выше значение, и карбоновой кислоты, представленной формулой Е101СООН, где -Е101 имеет определенное выше значение, или хлорангидрида карбоновой кислоты, представленного формулой Е101-СОС1, где -Е101 имеет определенное выше значение.
Когда X в общей формуле (I) соответствует формуле -ΝΗ8Ο2-, где указанная соединительная группа может быть замещена, целевое соединение может быть получено с использованием амина, представленного формулой НО-(кольцо Ζ)-ΝΗ2, где кольцо Ζ имеет определенное выше значение, и сульфонилхлорида, представленного формулой Е101-8О2С1, где -Е101 имеет определенное выше значение.
Когда X в общей формуле (I) соответствует формуле -№ΝΗΝΗ№-, целевое соединение может быть получено с использованием гидразида, представленного формулой НО-(кольцо Ζ)^ΟΝΗΝΗ2, где кольцо Ζ имеет определенное выше значение, и хлорангидрида карбоновой кислоты, представленного формулой Е101-СОС1, где -Е101 имеет определенное выше значение.
Когда X в общей формуле (I) соответствует формуле -СОО-, целевое соединение может быть получено с использованием производного фенола, представленного формулой НО-Е101, где -Е101 имеет определенное выше значение, вместо амина (2).
Когда X в общей формуле (I) соответствует формуле -ΕΟΝΗΝΗ-, целевое соединение может быть получено с использованием гидразина, представленного формулой Η2Ν-ΝΗ-Ε101, где -Е101 имеет определенное выше значение, вместо амина (2).
Когда X в общей формуле (I) соответствует формуле ^ΟΝ№Η^ΟΝΗ-, целевое соединение может быть получено с использованием амина, представленного формулой Η2Ν^Η^ΟΝΗ-Ε101, где -Е101 имеет определенное выше значение, вместо амина (2).
Амин, представленный формулой Η2Ν-ΟΗ^ΟΝΗ-Ε101, может быть получен, например, конденсацией амина (2) и Ν-защищенной аминокислоты (например, Ы-(трет-бутоксикарбонил)глицина), в соответствии с вышеуказанным способом 1 с последующей реакцией удаления защитной группы.
Когда X в общей формуле (I) имеет следующую формулу:
где указанная соединительная группа может быть замещена, целевое соединение может быть получено с использованием амина, представленного следующей формулой:
где кольцо Ζ имеет определенное выше значение, и карбоновой кислоты, представленной формулой Е101-СООН, где Е101 имеет определенное выше значение, или хлорангидрида карбоновой кислоты, представленного формулой Е101-СОС1, где Е101 имеет определенное выше значение.
Амин, представленный следующей формулой:
может быть получен, например, способом, описанным на схеме реакций 1-2.
- 69 009523
Схема реакций '-2
где кольцо Ζ имеет определенное выше значение. Бромацетофенон (20) может быть получен бромированием ацетофенона ('9).
Эту реакцию проводят при температуре реакции 0-'00°С в растворителе, в присутствии бромирующего агента.
В качестве бромирующего агента может быть, например, использован предпочтительно фенилтриметиламмонийтрибромид.
В качестве растворителя реакции может быть использован любой растворитель, который не подавляет данную реакцию, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран.
Άмин (2') может быть получен взаимодействием бромацетофенона (20) с тиомочевиной.
Эту реакцию проводят при температуре реакции 0-'20°С в растворителе.
В качестве растворителя реакции может быть использован любой растворитель, который не подавляет данную реакцию, например, спирты, такие как этанол.
<Способ 2>
Соединения, представленные общей формулой (I), где X означает -ΟΗ2ΝΗ-, могут быть получены, например, способом, описанным на схеме реакций 2.
Схема реакций 2
*ю о (У“ Ν-Ε Н (в) *Ό Ао
первая стадия / * 1 £ 1 вторая стадия васстанм1мми - 0П
(5) (?) (8)
где каждый из Ά, кольца Ζ и Е имеет определенное в формуле (I) значение.
Производное имина формулы (7) может быть получено дегидроконденсацией альдегида (5) и амина (6). Эту реакцию проводят при температуре реакции 0-'00°С в растворителе, в присутствии или в отсутствие дегидратирующего агента. Примеры дегидратирующего агента включают безводный сульфат магния, молекулярные сита или т. п. Примеры растворителя включают инертный растворитель, и предпочтительными являются тетрагидрофуран, ',4-диоксан, метанол, этанол или т.п.
Приведенные выше способы применяют с подходящим комбинированием исходных веществ даже для соединений, в которых X является другой соединительной группой, например, -ΟΘΝΗΝ=ΟΗ-, -ΟΗ=ΝΝΗΟΘ-, -ΟΗΝΝΗ-; где атом водорода в указанной соединительной группе может быть замещен.
Когда X в общей формуле (I) соответствует формуле -ΟΘΝΗΝ=ΟΗ-, целевое соединение может быть получено с использованием гидразида, представленного формулой НО-(кольцо Ζ)-ΟΘΝΗΝΗ2, где кольцо Ζ имеет определенное выше значение, и альдегида, представленного формулой Е-СНО, где Е имеет определенное выше значение.
Когда X в общей формуле (I) соответствует формуле -ΟΗ=ΝΝΗΟΘ-, целевое соединение может быть получено с использованием альдегида, представленного формулой НО-(кольцо Ζ)-ΟΗΘ, где кольцо Ζ имеет определенное выше значение, и гидразида, представленного формулой Ε-ΟΘΝΗΝΗ2, где Е имеет определенное выше значение.
Когда X в общей формуле (I) соответствует формуле -ΟΗ=ΝΝΗ-, целевое соединение может быть получено с использованием альдегида, представленного формулой НО-(кольцо Ζ)-ΟΗΘ, где кольцо Ζ имеет определенное выше значение, и гидразина, представленного формулой Ε-ΝΗΝΗ2, где Е имеет определенное выше значение.
Целевое соединение (8) может быть получено восстановлением производного имина (7). Эту реакцию проводят при температуре реакции 0°С-'00°С в растворителе, в присутствии восстановителя. Примеры восстановителя включают боргидрид натрия, боргидрид лития или т.п. Примеры растворителя включают инертный растворитель, и предпочтительными являются тетрагидрофуран, ',4-диоксан, метанол, этанол или т. п. Данную реакцию можно также осуществить способом каталитического гидрирования. Примеры катализатора включают палладий на угле, платину на угле, гидроксид палладия, палладиевую чернь или т. п. Примеры растворителя включают инертный растворитель, и предпочтительными являются тетрагидрофуран, ',4-диоксан, метанол, этанол или т.п. Реакцию проводят при температуре реакции 0-200°С, и давление водорода может быть обычным давлением или давлением выше атмосферного.
<Способ 3>
Соединения, представленные общей формулой (I), где X означает -СН=СН- (атом водорода в указанной соединительной группе может быть замещен), могут быть получены, например, способом, описанным на схеме реакции 3-'.
- 70 009523
Схема реакции 3-1
конденсация
(9-1) (11) где каждое из колец Ζ и Е имеет определенное в общей формуле (I) значение, ν301 представляет Ο,Ο'-углеводородфосфоногруппу или группу триарилфосфония.
Целевое соединение (11) может быть получено дегидроконденсацией альдегида (9-1) и соединения фосфора (10-1). Эту реакцию проводят в растворителе при температуре реакции от 0°С до температуры кипения растворителя, в присутствии основания. Примеры основания включают неорганическое основание, такое как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия или т.п., или органическое основание, такие как пиридин, триэтиламин, Ν,Ν-диэтиланилин или т.п. Примеры растворителя включают инертный растворитель, и предпочтительными являются тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол, вода и т. п.
Схема реакции 3-2
ОН -к (10-2) он
реакция сочетания
(9-2) (1 I)
где каждое из колец Ζ и Е имеет определенное в общей формуле (I) значение, ν302 представляет атомы галогена (предпочтительно атом йода и атом брома), (трифторметансульфонил)оксигруппу и т.п.
Целевое соединение (11) может быть получено взаимодействием галогенированного соединения (92) с производным стирола (10-2) в присутствии комплекса переходного металла в качестве катализатора. Эту реакцию проводят в растворителе при температуре реакции от 0°С до температуры кипения растворителя, в присутствии или в отсутствие лиганда и/или основания. Примеры комплекса переходного металла в качестве катализатора включают палладиевый катализатор, такой как ацетат палладия и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий. Примеры лиганда включают фосфиновый лиганд, такой как трифенилфосфин. Примеры основания включают неорганическое основание, такое как карбонат натрия, карбонат калия и гидрокарбонат натрия, или органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин и Ν,Νдиэтиламин. Примеры растворителя включают инертные растворители, и предпочтительными являются Ν,Ν-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или т.п.
<Способ 4>
Соединения, представленные общей формулой (I), где X означает -СОСН=СН- и -СОСН2СН2- (атом водорода в указанной соединительной группе может быть замещен), могут быть получены, например, способом, описанным на схеме реакций 4.
он о у( 1 2)
Н
Л* (1 3) первая стадия конденсация
Схема реакции 4 он о
(1 4) вторая стадия восстановление
ОН О
(1 5) где каждое из колец Ζ и Е имеет определенное в общей формуле (I) значение.
Целевое соединение (14) может быть получено дегидроконденсацией кетона (12) и альдегида (13). Эту реакцию проводят в растворителе при температуре реакции от 0°С до температуры кипения растворителя, в присутствии основания. Примеры основания включают неорганическое основание, такое как гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия или т.п., или органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин, Ν, Ν-диэтиланилин или т.п. Примеры растворителя включают инертный растворитель, и предпочтительными являются тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол, вода и т.п.
Затем целевое соединение (15) может быть получено восстановлением енона (14). Эту реакцию проводят при температуре 0-100°С в растворителе, в присутствии восстановителя. Примеры восстановителя включают боргидрид натрия, боргидрид лития или т.п. Примеры растворителя включают инертный растворитель, и предпочтительными являются тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол или т.п. Кроме того, данную реакцию можно также осуществить способом каталитического гидрирования. Примеры катализатора включают палладий на угле, платину на угле, гидроксид палладия, палладиевую чернь или т.п. Примеры растворителя включают инертный растворитель, и предпочтительными являются
- 71 009523 тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол или т.п. Реакцию проводят при температуре реакции 0°С200°С, и давление водорода может быть нормальным давлением или давлением выше атмосферного.
<Способ 5>
Соединения, представленные общей формулой (I), где X означает -ΝΗί,ΌΝΗ- (атом водорода в указанной соединительной группе может быть замещен), могут быть получены, например, способом, описанным на схеме реакции 5.
Схема реакции 5
где каждое из колец Ζ и Е имеет определенное в общей формуле (I) значение.
Прежде всего, целевое соединение мочевины (18) может быть получено взаимодействием амина (16) с изоцианатом (17). Эту реакцию проводят в растворителе при температуре реакции от 0°С до температуры кипения растворителя, в присутствии или в отсутствие основания. Примеры основания включают неорганическое основание, такое как гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия или т.п., или органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин, Ν,Νдиэтиланилин или т. п. Примеры растворителя включают инертный растворитель, и предпочтительными являются тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол, вода и т.п.
<Способ 6>
Соединения, представленные общей формулой (I), где X означает -ί.ΌΝΗΝΗί.Ή;- (атом водорода в указанной соединительной группе может быть замещен), могут быть получены, например, способом, описанным на схеме реакции 6.
Схема реакции 6
где каждое из колец Ζ и Е имеет определенное выше значение и V представляет удаляемую группу, такую как атом галогена.
Целевое соединение гидразида (24) может быть получено взаимодействием гидразида (22) с бензилпроизводным (23).
Эту реакцию проводят при температуре реакции 0°С-180°С в растворителе, в присутствии или в отсутствие основания.
В качестве основания может быть использовано органическое основание, такое как пиридин, три этиламин или т. п.
В качестве растворителя может быть использован любой растворитель, который не подавляет данную реакцию, например, галогенированный растворитель, такой как дихлорметан; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран; и углеводородный растворитель, такой как толуол.
<Способ 7>
Соединения, представленные общей формулой (I), где X имеет формулу:
могут быть получены, например, способом, описанным на схеме реакции 7.
Схема реакции 7 о
о <9-1) (26) где каждое из колец Ζ и Е имеет определенное выше значение.
Целевое соединение, производное 5-(бензилиден)-3-бензилтиазолидин-2,4-диона (26), может быть получено взаимодействием альдегида (9-1) с производным 3-бензилтиазолидин-2,4-диона (25).
Эту реакцию проводят при температуре реакции 0°С-180°С в растворителе, в присутствии катали
- 72 009523 затора. В качестве катализатора, например, можно предпочтительно использовать смесь пиперидин/уксусная кислота. В качестве растворителя реакции может быть использован любой растворитель, который не подавляет данную реакцию, например, может быть использован углеводородный растворитель, такой как толуол.
Производное 3-бензилтиазолидин-2,4-диона, представленное следующей формулой:
где Е имеет определенное выше значение, может быть получено, например, по способу, описанному на схеме реакции 7-1.
Схема реакции 7-1
где каждый из Е и V имеет определенное выше значение.
Целевое соединение, производное 3-бензилтиазолидин-2,4-диона (28), может быть получено взаимодействием тиазолидин-2, 4-диона (30) с бензилпроизводным (23).
Эту реакцию проводят при температуре реакции 0-180°С в растворителе, в присутствии основания. В качестве основания может быть использовано, например, неорганическое основание, такое как гидро ксид натрия, гидроксид калия или т. п., или органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин или
т. п.
В качестве растворителя может быть использован любой растворитель, который не подавляет данную реакцию, например, вода; спирты, такие как этанол или т.п.; галогенированный растворитель, такой как дихлорметан или т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или т.п.; или амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид или т.п.
Соединения, представленные общей формулой (I), полученные вышеуказанными способами, могут быть выделены и очищены способами, широко известными специалистам в данной области, например, экстракцией, осаждением, фракционной хроматографией, фракционной кристаллизацией, суспендированием и промыванием и перекристаллизацией. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль соединения данного изобретения, ее гидрат и сольват могут быть получены способами, широко известными специалистам в данной области.
В примерах данного описания способы получения типичных соединений, включенных в общую формулу (I), объяснены подробно. Таким образом, специалисты в данной области могут получить любое соединение, охватываемое общей формулой (I), следуя ссылке на описания приведенных выше общих способов получения и примеров конкретных способов получения, посредством выбора подходящих исходных соединений, реакционных агентов и условий реакций, и производя подходящие модификации и изменения этих способов по мере необходимости.
Соединения, представленные общей формулой (I), обладают ингибирующим действием в отношении активации активаторного белка (АР-1) и ядерного фактора активированных Т-клеток (ΝΕΑΤ), и на основе этих ингибирующих действий они проявляют ингибирующее действие в отношении продуцирования и высвобождения воспалительных цитокинов.
Таким образом, лекарственное средство данного изобретения может ингибировать экспрессию генов одного или нескольких веществ, выбранных из группы, состоящей из фактора некроза опухолей (ΤΝΕ), интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерлейкина-6, интерлейкина-8, колониестимулирующего фактора гранулоцитов, интерферона β, фактора адгезии клеток ЮАМ-1, VСΑΜ-1 и ЕЬАМ-1, синтетазы оксида азота, главного семейства антигенов гистосовместимости класса I, главного семейства антигенов гистосовместимости класса II, β-2-микроглобулина, легкой цепи иммуноглобулина, амилоида А сыворотки, ангиотензиногена, комплемента В, комплемента С4, с-таус, транскрипта, произведенного из гена ВИЧ, транскрипта, произведенного из гена ΗΤΕν-1, транскрипта, произведенного из гена вакуолизирующего обезьяньего вируса 40, транскрипта, произведенного из гена цитомегаловируса, и транскрипта, произведенного из гена аденовируса. Лекарственное средство данного изобретения полезно для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызываемых активацией АР-1 и ΝΕΑΤ.
Более конкретно, лекарственное средство данного изобретения может быть использовано для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, в которых, как считают, участвует активация АР-1 и/или ΝΕΑΤ и высвобождение воспалительных цитокинов, вызываемое ею, например, аутоиммунных заболеваний, таких как хронический ревматизм, остеоартрит, системная красная волчанка, системная склеродермия, полимиозит, синдром Шегрена, синдром васкулита, антифосфолипидный синдром,
- 73 009523 болезнь Стилла, болезнь Бехчета, нодозный периартериит, язвенный колит, болезнь Крона, активный хронический гепатит, гломерулонефрит и хронический нефрит, хронического панкреатита, подагры, атеросклероза, рассеянного склероза, артериосклероза, эндотелиальной гипертрофии, псориаза, псориатического артрита, контактного дерматита, атопического дерматита, зуда, аллергического заболевания, такого как поллиноз, астма, бронхит, интерстициальная пневмония, болезни легких, включая гранулему, хроническую обструктивную болезнь легких, хроническую легочную тромбоэмболию, воспалительного колита, инсулинорезистентности, ожирения, диабета и его осложнений (нефропатии, ретинопатии, невроза, гиперинсулинемии, артериосклероза, гипертензии, обструкции периферических сосудов и т.д.), заболеваний, в которых участвует отклоняющаяся от нормы васкулярная пролиферация, таких как гиперлипемия, ретинопатия и пневмония, болезни Альцгеймера, энцефаломиелита, эпилепсии, острого гепатита, хронического гепатита, индуцированной лекарственными средствами токсической гепатопатии, алкогольного гепатита, вирусного гепатита, желтухи, цирроза, печеночной недостаточности, атриальной миксомы, синдрома Каслеманна, мезангиального нефрита, рака почки, рака легкого, рака печени, рака молочной железы, рака матки, рака поджелудочной железы, других солидных раков, саркомы, остеосаркомы, метастатической инвазии рака, малигнизации воспалительного очага, раковой кахексии, метастазирования рака, лейкоза, такого как острый миелобластный лейкоз, множественной миеломы, лимфомы Леннерта, злокачественной лимфомы, развития карциностатической резистентности рака, малигнизации таких очагов, как вирусный гепатит и цирроз, малигнизации вследствие полипа ободочной кишки, опухоли головного мозга, опухоли нервной ткани, саркоидоза, эндотоксического шока, сепсиса, цитомегаловирусной пневмонии, цитомегаловирусной ретинопатии, вирусного насморка, аденовирусной лихорадки, аденовирусной офтальмии, конъюнктивита, СПИД, увеита, периодонтального заболевания, заболеваний и осложнений, провоцируемых инфекциями других бактерий, вирусов и мицетов, осложнений после хирургии, таких как генерализованные воспалительные синдромы, рестеноз после чрескожной пластической хирургии коронарной артерии с введением трубки, реперфузионные нарушения после открытия васкулярной окклюзии, такие как ишемические реперфузионные нарушения, отторжения трансплантированных органов и реперфузионные нарушения сердца, печени, почки и т.п., зуда, алопеции, анорексии, дискомфорта, синдрома хронической усталости и т.п. Кроме того, воспалительный цитокин участвует в дифференцировке и активации остеокластов и, следовательно, лекарственное средство данного изобретения полезно также для профилактического и/или терапевтического лечения метаболических заболеваний костей или т.п., таких как остеопороз и остеокарциномная боль или т.п. Данное лекарственное средство может быть также использовано для предупреждения разрушения органа во время консервирования органа перед трансплантацией.
В качестве активного ингредиента лекарственного средства в соответствии с данным изобретением могут быть использованы один или несколько типов веществ, выбранных из группы, состоящей из соединения, представленного общей формулой (Ι), и его фармакологически приемлемой соли, и их гидрата и их сольвата. Вышеуказанное соединение, рег §е, можно вводить в виде лекарственного средства данного изобретения, однако предпочтительно, лекарственное средство данного изобретения обеспечивают в форме фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанное соединение, которое является активным ингредиентом, вместе с одним или несколькими фармакологически приемлемыми фармацевтическими добавками. В вышеуказанных фармацевтических композициях отношение активного ингредиента к фармацевтическим добавкам составляет 1-90 мас.%.
Фармацевтическая композиция данного изобретения может быть введена в виде фармацевтических композиций для перорального введения, например, в виде гранул, измельченных гранул, порошков, твердых капсул, мягких капсул, сиропа, эмульсии, суспензии или раствора, или может быть введена в виде фармацевтических композиций для парентерального введения, например, инъекций для внутривенного введения, внутримышечного введения или подкожного введения, капельных инфузий, суппозиториев, чрескожного абсорбента, препаратов для абсорбции через слизистую оболочку, капель для носа, ушных капель, инстилляций и ингаляционных форм. Препараты, приготовленные в виде фармацевтических композиций в форме порошка, можно растворять, когда это необходимо, и использовать в виде инъекций или капельных инфузий.
Для приготовления фармацевтических композиций могут быть использованы твердые или жидкие фармацевтические добавки. Фармацевтические добавки могут быть органическими или неорганическими. При приготовлении перорального твердого препарата к активному ингредиенту добавляют активный ингредиент и дополнительно добавляют связывающие вещества, дезинтегратор, смазывающее вещество, краситель, агенты улучшения запаха и вкуса, если это необходимо, для приготовления препаратов в форме таблеток, таблеток с покрытием, гранул, порошков, капсул и т.п. с использованием обычных методик. Примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, глюкозу, кукурузный крахмал, тальк, сорбит, кристаллическую целлюлозу, декстрин, каолин, карбонат кальция и диоксид кремния. Примеры связывающего вещества включают, например, поливиниловый спирт, поливиниловый простой эфир, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, аравийскую камедь, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, цитрат кальция, декстрин и пектин. Примеры смазывающего вещества включают, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и гидрированное рас
- 74 009523 тительное масло. В качестве красителя может быть использовано любое вещество, которое одобрено для добавления к обычным фармацевтическим веществам. В качестве улучшающего вкус и запах агента могут быть использованы какао-порошок, ментол, ароматическая кислота, масло перечной мяты, б-борнеол, порошок корицы и т.п. Эти таблетки и гранулы могут иметь сахарное покрытие, желатиновое покрытие или соответствующее покрытие, если необходимо. Если требуется, могут быть добавлены консерванты, антиоксидант и т. п.
Для жидких препаратов для перорального введения, таких как эмульсии, сиропы, суспензии и растворы, могут быть использованы обычно применяемые неактивные разбавители, например, вода или растительное масло. Для этих препаратов, наряду с неактивными разбавителями, могут быть примешаны адъюванты, такие как увлажняющие агенты, суспендирующие добавки, подслащивающие вещества, улучшающие вкус и запах агенты, красители или консерванты. После приготовления жидкого препарата он может быть помещен в капсулы, изготовленные из абсорбируемого вещества, такого как желатин. Примеры растворителей или суспендирующих агентов, используемых для препаратов для парентерального введения, таких как инъекционные растворы или суппозитории, включают, например, воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бензиловый спирт, этилолеат и лецитин. Примеры материалов-основ, используемых для приготовления суппозиториев, включают, например, какао-масло, эмульгированное какао-масло, лауриновое масло и витепсол. Способы приготовления вышеуказанных препаратов не ограничиваются, и может быть использован любой способ, обычно используемый в данной области.
При приготовлении данной композиции в форме инъекционных растворов могут быть использованы носители, такие как, например, разбавители, включая воду, этанол, макрогол, пропиленгликоль, лимонную кислоту, уксусную кислоту, фосфорную кислоту, молочную кислоту, лактат натрия, серную кислоту и гидроксид натрия, рН-модификаторы и буферные растворы, включая цитрат натрия, ацетат натрия и фосфат натрия, стабилизаторы, такие как пиросульфит натрия, этилендиаминтетрауксусная кислота, тиогликолевая кислота и тиолактат. Для приготовления достаточное количество соли, глюкозы, маннита или глицерина могут быть смешаны в препарате для получения изотонического раствора, и могут быть использованы обычный солюбилизатор, успокаивающее средство или анестезирующее средство местного действия.
При изготовлении препарата в форме мази, такой как паста, крем и гель, можно смешивать обычно используемый материал-основу, стабилизатор, увлажняющий агент и консервант, если это необходимо, и препарат может быть получен смешиванием этих компонентов обычным способом. В качестве материала-основы могут быть, например, использованы белый вазелин, полиэтилен, парафин, глицерин, производное целлюлозы, полиэтиленгликоль, кремний и бентонит. В качестве консерванта могут быть использованы параоксиметилбензоат, параоксиэтилбензоат, параоксипропилбензоат и т. п. При изготовлении препарата в форме пластыря вышеуказанные мазь, крем, гель или паста и т.п. могут быть нанесены обычным способом на обычную подложку. В качестве подложки могут быть предпочтительно использованы ткань, изготовленная из хлопка, штапельного волокна и синтетического волокна, или нетканая ткань и пленка или вспененный слой, например, изготовленный из мягкого винилхлорида, полиэтилена и полиуретана и т.п.
Доза лекарственного средства данного изобретения особо не ограничивается. Для перорального введения доза может обычно составлять 0,01-5000 мг/день для взрослых в расчете на массу соединения данного изобретения. Предпочтительно увеличивать или уменьшать вышеуказанную дозу подходящим образом в зависимости от возраста, патологических состояний и симптомов пациента. Вышеуказанную дозу можно вводить один раз в день или 2-3 раза в день в виде разделенных доз с подходящими интервалами, или можно использовать периодическое введение в течение каждых нескольких дней. При использовании лекарственного средства в виде инъекции доза может составлять 0,001-100 мг/день для взрослых в расчете на массу соединения данного изобретения.
Примеры
Данное изобретение будет объяснено более конкретно со ссылкой на следующие примеры. Однако объем данного изобретения не ограничивается нижеследующими примерами. Номера соединений в следующих примерах соответствуют номерам соединений в приведенной выше таблице. В указанных примерах приведены также коммерчески доступные соединения, которые покупали и использовали для испытаний. В отношении таких соединений указываются поставщики этих реагентов и кодовые номера по каталогу.
Пример 1. Получение соединения № 1 таблицы соединений.
В атмосфере аргона гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (далее он имеет аббревиатуру \У8С-НС1; 192 мг, 1 ммоль) добавляли к смеси 5-бромсалициловой кислоты (217 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)бензиламина (243 мг, 1 ммоль), 4-диметиламинопиридина (12 мг, 0,1 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния остаток, полученный упариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (244,8
- 75 009523 мг, 55,4%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-66) : δ 4,69 (2Н, д, 1=5,7 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,56 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,06 (3Н, с), 9,41 (1Н, т, 1=5,7 Гц), 12,13 (1Н, с).
Пример 2. Получение соединения № 2.
(1) 2-Ацетокси-Ы-(2-фенетил) бензамид.
О-ацетилсалицилоилхлорид (0,20 г, 1,00 ммоль) растворяли в бензоле (8 мл). Добавляли фенетиламин (0,12 г, 1,00 ммоль) и пиридин (0,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный упариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=2:1^1:1) с получением указанного в заголовке соединения (155,5 мг, 54,9%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,09 (3Н, с), 2,92 (2Н, т, 1=6,8Гц), 3,71 (2Н, кв, 1=6,8 Гц), 6,32 (1Н, шир.с), 7,07 (1Н, дд, 1=8,4, 1,2 Гц), 7,23-7,35 (6Н, м), 7,44 (1Н, ддд, 1=8,0, 7,6, 1,6 Гц), 7,73 (1Н, дд, 1=7,6, 1,6 Гц).
Со ссылкой на способ получения, описанный в примере 2(1), в следующих примерах в качестве основания использовали органические основания, такие как пиридин, триэтиламин или т. п. В качестве растворителя реакции использовали такие растворители, как дихлорметан, тетрагидрофуран, бензол или т.п., отдельно или в виде смеси.
(2) 2-Гидрокси-Ы-(2-фенетил)бензамид.
Метанол (5 мл) и 2н. гидроксид натрия (0,1 мл) добавляли к 2-ацетокси-Ы-(2-фенетил)бензамиду (155,5 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в разбавленную хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный упариванием при пониженном давлении, кристаллизовали (дихлорметан/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (106,9 мг, 80,7%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 2,86 (2Н, т, 1=1,6 Гц), 3,52 (1Н, кв, 1=7,6 Гц), 6,84-6,88 (2Н, м), 7,18-7,31 (5Н, м), 7,37 (1Н, ддд, 1=8,4, 7,2, 1,6 Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=8,4, 1,6 Гц), 8,84 (1Н, с), 12,51 (1Н, с).
Со ссылкой на способ получения, описанный в примере 2(2), в следующих примерах в качестве основания использовали неорганические основания, такие как гидроксид натрия, карбонат калия или т.п. В качестве растворителя реакции использовали такие растворители, как вода, метанол, этанол, тетрагидрофуран или т.п., отдельно или в виде смеси.
(3) 5-Бром-2-гидрокси-Ы-(2-фенетил)бензамид (соединение № 2).
Тетрахлорид углерода (5 мл), порошок железа (0,03 мл) и бром (25 мкл, 0,48 ммоль) добавляли к 2гидрокси-Ы-(2-фенетил)бензамиду (79,6 мг, 0,33 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в водный раствор гидросульфита натрия и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный упариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 58,7%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-66) : δ 2,85 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,52 (1Н, кв, 1=7,6 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,18-7,31 (5Н, м), 7,52 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,90 (1Н, с), 12,51 (1Н, с).
Пример 3. Получение соединения № 3.
^8С-НС1 (96 мг, 0,5 ммоль) добавляли к раствору 5-бромсалициловой кислоты (109 мг, 0,5 ммоль), 2-амино-5-(морфолино)карбонилиндана (141 мг, 0,5 ммоль) и триэтиламина (70 мкл, 0,5 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и смесь перемешивали при 40°С в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно 2н. хлористо-водородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=19:1) с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 11,9%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,66 (1Н, дд, 1=16,2, 7,2 Гц), 2,82 (1Н, дд, 1=16,2, 7,2 Гц), 3,16-3,25 (2Н, м), 3,433,86 (8Н, м), 4,79-4,92 (1Н, м), 6,88 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,14-7,15 (3Н, м), 7,46 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
[2-Амино-5-(морфолино)карбонилиндан: ссылка на СБет1са1 аиб РБагтасеи11са1 Ви11еИп, 2000, νο1.48, р.131.]
Пример 4. Соединение №4.
Это соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: Арш СБеткаК
Кодовый номер по каталогу: Ν 0100Ό.
Пример 5. Соединение № 5.
Это соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: 8рес§.
- 76 009523
Кодовый номер по каталогу: ΑΓ233/31581024.
Пример 6. Соединение № 6.
Это соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: МауЬпБде.
Кодовый номер по каталогу: ЮС 00106.
Пример 7. Соединение № 7.
Это соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: МауЬпБде.
Кодовый номер по каталогу: ВТВ 13230.
Пример 8. Соединение № 8.
Это соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: МауЬпБде.
Кодовый номер по каталогу: ВТВ 114482.
Пример 9. Получение соединения № 9.
5-Хлорсалициловый альдегид (313 мг, 2 ммоль) и 4-хлорбензилтрифенилфосфонийхлорид (847 мг, 2 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл). Добавляли карбонат калия (1,382 г 10 ммоль), растворенный в воде (10 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния остаток, полученный упариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (44,6 мг, 8,4%) в виде светло-серого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13) : δ 5,04 (1Н, с), 6,74 (1Н, д, 1=9, 0 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=16,5 Гц), 7,10 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4Гц), 7,26 (1Н, д, 1=16,5 Гц), 7,33 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,45 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Пример 10. Получение соединения № 10.
(1) 5-Бром-Ы-(3,5-дихлорфенил)-2-метоксибензолсульфонамид.
5-Бром-2-метоксибензолсульфонилхлорид (857 мг, 3 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл). Раствор 3,5-дихлоранилина (510 мг, 3,15 ммоль) и пиридина (261 мг, 3,3 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли по каплям при охлаждении на льду и в атмосфере аргона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После разбавления реакционной смеси дихлорметаном, промывки последовательно 2н. хлористо-водородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали из смеси н-гексан-этилацетат с получением 5-бром-2-метокси-Ы-(3,5-дихлор)бензолсульфонамида (900 мг, 73,0%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6) : δ 4,03 (3Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=9,0Гц), 7,01 (2Н, д, 1=1,8Гц), 7,07-7,08 (1Н, м) , 7,24 (1Н, шир.с), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,4Гц).
(2) 5-Бром-Ы-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксибензолсульфонамид (соединение № 10).
Смесь белых кристаллов 5-бром-Ы-(3,5-дихлорфенил)-2-метоксибензолсульфонамида (206 мг, 0,5 ммоль), йодида лития (134 мг, 1 ммоль) и 2,4,6-коллидина (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин в атмосфере аргона. После охлаждения при комнатной температуре реакционную смесь выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали из смеси н-гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 45,3%) в виде белых кристаллов.
Т.пл. 158-159°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 6,92 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,11 (2Н, д, 1=2,1 Гц), 7,21-7,22 (1Н, м), 7,62 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,70 (1Н, шир.), 11,37 (1Н, шир.).
Пример 11. Получение соединения № 11.
2-Аминофенол (120 мг, 1,1 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). Раствор 3,5-бис(трифторметил) бензоилхлорида (300 мг, 1,1 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и пиридине (0,5 мл) добавляли по каплям при охлаждении на льду и в атмосфере аргона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этаноле (5 мл). Добавляли по каплям 2н. гидроксид натрия (0,1 мл, 0,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (288 мг,
- 77 009523
73,6%) в виде светло-розовых кристаллов.
Т.пл. 183°С (разложение).
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,83 (1Н, тд, 1=8,0, 1,2 Гц), 6,93 (1Н, дд, 1=8,0, 1,2 Гц), 7,08 (1Н, тд, 1=8,0, 1,6 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,35 (2Н, с), 9,61 (1Н, с), 10,15 (1Н, с).
Пример 12. Получение соединения № 12.
2-Амино-4-хлорфенол (316 мг, 2,2 ммоль) и триэтиламин (243 мг, 2,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (8 мл). Раствор 3,5-дихлорбензоилхлорида (419 мг, 2 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли по каплям при охлаждении на льду и в атмосфере аргона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. После разбавления реакционной смеси этилацетатом, промывания последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат=3:1) с получением светло-коричневого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали и промывали смесью н-гексан-этилацетат при кипячении с обратным холодильником с получением указанного в заголовке соединения (205 мг, 32,4%) в виде белых кристаллов. Т.пл. 251-252°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,93 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,11 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,67 (2Н, д, 1=2,7 Гц), 7,867,87 (1Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 9,85 (1Н, с), 10,03 (1Н, с).
Пример 13. Получение соединения № 13.
2-Амино-4-хлорфенол (287 мг, 2 ммоль) и 3,5-дихлорбензолсульфонилхлорид (540 мг, 2,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл). Пиридин (1 мл) добавляли по каплям при охлаждении на льду и в атмосфере аргона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1^1:1) с получением красноватокоричневого твердого вещества. Твердое вещество кристаллизовали из смеси н-гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (445 мг, 63,1%) в виде слегка темно-коричневых кристаллов. Т.пл. 190-191°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,68 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,08 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,70 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 7,95-7,96 (1Н, м), 10,00 (1Н, с), 10,06 (1Н, с).
Пример 14. Получение соединения № 14.
(1) 4-Бром-2-[(3,5-дифенилимино)метил]фенол.
Смесь 5-бромсалицилового альдегида (1,01 г, 5 ммоль), 3,5-дихлоранилина (810 мг, 5 ммоль) и этанола (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры выпавшие кристаллы отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (1,52 г, 88,2%) в виде оранжевых кристаллов.
Т.пл. 161-163°С.
!Н-ЯМР (СЭС13): δ 6,94 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,16 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 7,30-7,31 (1Н, м), 7,47-7,53 (2Н, м), 8,51 (1Н, с).
(2) №[(5-Бром-2-гидроксифенил)метил]-3,5-дихлоранилин (соединение № 14).
4-Бром-2-[(3,5-дифенилимино)метил]фенол (1,04 г, 3 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (12 мл) и этаноле (6 мл). Добавляли боргидрид натрия (113 мг, 3 ммоль) при охлаждении на льду и в атмосфере аргона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли ацетон (10 мл). К остатку, полученному концентрированием при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали дихлорметаном. После промывания дихлорметанового слоя последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=4:1) с получением светло-желтого вязкого вещества. Его кристаллизовали из н-гексана с получением указанного в заголовке соединения (971 мг, 93,3%) в виде белых кристаллов.
Т.пл. 125-126°С.
!Н-ЯМР (СЭС13): δ 4,31 (2Н, с), 6,64 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 6,74-6,77 (1Н, м), 6,84-6,85 (1Н, м), 7,30-7,34 (2Н, м).
Пример 15. Соединение № 15.
Это соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: §|дта-Л1бпс11.
Кодовый номер по каталогу: §3203-5.
Пример 16. Получение соединения № 16.
Смесь 5-хлорсалициловой кислоты (173 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)-№метиланилина (243 мг, 1 ммоль), трихлорида фосфора (44 мкл, 0,5 ммоль) и монохлорбензола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли н-гексан (50 мл), выпавшие неочищенные кристаллы отфильтровывали и рас
- 78 009523 творяли в этилацетате (50 мл). После промывания этилацетатного раствора последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушки над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (74 мг, 18,9%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 3,57 (3Н, с), 6,59 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,94 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,21 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,58 (2Н, с), 7,80 (1Н, с), 10,00 (1Н, шир.с).
Со ссылкой на способ получения, описанный в примере 16, в следующих примерах в качестве кислотного галогенирующего агента использовали трихлорид фосфора. В качестве растворителя использовали такие растворители, как монохлорбензол, толуол или т. п.
Пример 17. Получение соединения № 17.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 7-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 42,0%.
Ή-ЯМР (С0С1з): δ 2,08 (2Н, м), 2,92 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 3,95 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 6,91-6,94 (2Н, м), 7,14 (1Н, с), 7,32-7,35 (2Н, м), 7,40 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 10,06 (1Н, с).
Пример 18. Получение соединения № 18.
С использованием 2-гидроксинафталин-1-карбоновой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 51,2%.
Т.пл. 246-248°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,26 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,31-7,37 (2Н, м), 7,44-7,50 (1Н, м), 7,65-7,68 (1Н, м), 7,85-7,90 (4Н, м), 10,23 (1Н, с), 10,74 (1Н, с).
Пример 19. Получение соединения № 19.
С использованием 3-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,3%.
Т.пл. 254-255°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,34-7,39 (3Н, м), 7,49-7,54 (1Н, м), 7,76-7,79 (1Н, м), 7,89 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 7,92 (1Н, м), 8,39 (1Н, с), 10,75 (1Н, с), 11,01 (1Н, с).
Пример 20. Соединение № 20.
Это соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: §|дта-А1бпс11.
Кодовый номер по каталогу: §01361-8.
Пример 21. Получение соединения № 21.
С использованием 1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 65,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,51 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,60 (1Н, тд, 1=7,8, 0,9 Гц), 7,70 (1Н, тд, 1=7,8, 0,9 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,33 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,51 (2Н, с), 10,92 (1Н, с), 13,36 (1Н, с).
Пример 22. Соединение № 22.
Это соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: §|дта-А1бпс11.
Кодовый номер по каталогу: §58026-0.
Пример 23. Соединение № 23.
Это соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: §|дта-А1бпс11.
Кодовый номер по каталогу: §63263-5.
Пример 24. Получение соединения № 24.
5-Хлор-2-гидроксиникотиновую кислоту (174 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)анилин (275 мг, 1,2 ммоль) и пиридин (316 мг, 4 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и дихлорметане (10 мл). Добавляли оксихлорид фосфора (0,112 мл, 1,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в этилацетат (100 мл) и 0,2н. хлористо-водородную кислоту (100 мл), фильтровали через целит после перемешивания в течение 30 минут и водный слой фильтрата экстрагировали этилацетатом. После промывания объединенного этилацетатного слоя последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушки над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексанэтилацетат=2:1^1:1) с получением светло-желтого твердого вещества. Его суспендировали и промывали
- 79 009523 этанолом при кипячении с обратным холодильником с получением указанного в заголовке соединения (183 мг, 47,6%) в виде белых кристаллов.
Т.пл. >270°С.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,83 (1Н, с), 8,15 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,40 (2Н, с), 12,43 (1Н, с).
Со ссылкой на способ получения, описанный в примере 24, в следующих примерах в качестве кислотного галогенирующего агента использовали оксихлорид фосфора. В качестве растворителя использовали такие растворители, как дихлорметан, тетрагидрофуран или т.п. отдельно или в виде смеси.
Пример 25. Получение соединения № 25.
С использованием 5-хлор-2-гидроксиникотиновой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 24, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 42,9%.
!Н-ЯМР (ДМСО-бе) : δ 7,52 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,16 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 1=2,7Гц), 8,96 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 12,76 (1Н, с), 13,23 (1Н, с).
Пример 26. Получение соединения № 26.
С использованием 5-хлор-2-гидроксиникотиновой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 24, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 59,1%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,29 (18Н, с), 7,18 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 7,52 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,35 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 11,92 (1Н, с), 13,10 (1Н, с).
Пример 27. Получение соединения № 2=7.
С использованием 3-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 24, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 45,0%.
!Н-ЯМР (СОС13): δ 7,40 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,4, 4,2 Гц), 7,68 (1Н, с), 8,16 (1Н, дд, 1=4,2, 1,2 Гц), 8,25 (2Н, с), 10,24 (1Н, с), 11,42 (1Н, с).
Пример 28. Получение соединения № 28.
В атмосфере аргона 3,5-бис(трифторметил)фенилизоцианат (255 мг, 1,0 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли раствор 6-хлороксиндола (18 4 мг, 1,1 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и триэтиламине (0,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли, сушки над безводным сульфатом магния остаток, полученный упариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (172,2 мг, 40,7%) в виде розового твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) : δ 3,97 (2Н, с), 7,29 (1Н, дд, 1=8,1, 2,1 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,88 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,38 (2Н, с), 10,93 (1Н, с).
Пример 29. Получение соединения № 29.
С использованием 3-гидроксихиноксалин-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 2,7%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,40-7,45 (2Н, м), 7,69 (1Н, тд, 1=8,4, 1,5 Гц), 7,90-7,93 (2Н, м), 8,41 (2Н, с), 11,64 (1Н, с), 13,02 (1Н, с).
Пример 30. Соединение № 30.
Это соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: §1дта-Л1бпсЬ.
Кодовый номер по каталогу: §83846-2.
Пример 31. Соединение № 31.
Это соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: МауЬпбде.
Кодовый номер по каталогу: КОК 01818.
Пример 32. Получение соединения № 32.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 1-нафтиламина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 65,0%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,09 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,51-7,61 (4Н, м), 7,85 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,99-8,05 (2Н, м), 8,13 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,88 (1Н, с), 12,31 (1Н, с).
- 80 009523
Пример 33. Получение соединения № 33.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-метокси-2-нафтиламина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 84,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,99 (3Н, с), 7,05 (1Η, д, 1=9,0Гц), 7,30 (1Η, д, 1=1,5 Гц), 7,39-7,45 (1Η, м), 7,48-7,54 (2Н, м), 7,83 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,00 (1Η, с), 8,02 (1Η, д, 1=2,4 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 10,54 (1Н, с), 11,88 (1Н, с).
Пример 34. Получение соединения № 34.
(1) 2-Ацетокси-5-хлорбензойная кислота.
Концентрированную серную кислоту (0,08 мл) медленно добавляли к смеси 5-хлорсалициловой кислоты (13,35 г, 77 ммоль) и уксусного ангидрида (20 мл). После загустевания реакционной смеси ее выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, промывали н-гексаном при суспендировании с получением указанного в заголовке соединения (15,44 г, 93,0%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,25 (3Н, с), 7,27 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,72 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 13,47 (1Н, с).
(2) 2-Ацетокси-5-хлор-М-(1-метоксинафталин-3-ил)бензамид (соединение № 34).
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и 4-метокси-2-нафтиламина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 24, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 39,9%, красное твердое вещество.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,23 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 7,23 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,40 (1Н, дт, 1=8,1, 1,2 Гц), 7,50 (1Н, дт, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,67 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,02 (1Н, с), 8,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 10,58 (1Н, с).
Пример 35. Получение соединения № 35.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и этилового эфира 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо [5]тиофен-3-карбоновой кислоты в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 49,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,74 (4Н, шир.), 2,63 (2Н, шир.), 2,75 (2Н, шир.), 4,30 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 12,23 (1Н, с), 13,07 (1Н, с).
Пример 36. Получение соединения № 36.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3-амино-5-фенилпиразола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 9,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,01 (1Н, с), 7,35 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,46 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,74-7,76 (2Н, м), 8,19 (1Н, с), 10,86 (1Н, с), 12,09 (1Н, с), 13,00 (1Н, шир.с).
Пример 37. Получение соединения № 37.
(1) 2-Амино-4,5-диэтилоксазол.
Пропиоин (1,03 г, 8,87 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл). Добавляли цианамид (0,75 г, 17,7 ммоль) и этоксид натрия (1,21 г, 17,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный упариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (369,2 мг, 29,7%) в виде желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) : δ 1,04 (3Н, т, 1=7,5Гц), 1,06 (3Н, т, 1=7,5Гц), 2,20 (2Н, кв, 1=7,5Гц), 2,43 (2Н, кв, 1=7,5Гц), 6,15 (2Н, с).
(2) 2-Ацетокси-5-бром-М-(4,5-диэтилоксазол-2-ил)бензамид.
С использованием 2-ацетокси-5-бромбензойной кислоты и 2-амино-4,5-диэтилоксазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 24, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 22,0%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,23 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 2,38 (3Н, с), 2,48 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 2,57 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,32 (1Н, с), 11,40 (1Н, шир.).
[2-Ацетокси-5-бромсалициловая кислота: ее получали с использованием 5-бромсалициловой кислоты и уксусного ангидрида в качестве исходных веществ по методике, описанной в примере 34(1), со ссылкой на Еигор1аи 1оигиа1 о£ Меб1ста1 СйетШгу, 1996, νο1.31, р.861-874].
(3) 5-Бром-М-(4,5-диэтилоксазол-2-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 37).
С использованием 2-ацетокси-5-бром-М-(4,5-диэтилоксазол-2-ил)бензамида в качестве исходного
- 81 009523 вещества и такой же методики, как в примере 2(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 70,2%.
Ή-ЯМР (С0С13): δ 1,25 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,2б (3Н, т, 1=7,5 Гц), 2,52 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 2,б0 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), б,84 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,35 (1Н, шир.), 12,83 (1Н, шир.).
Пример 38. Получение соединения № 38.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4,5-дифенилоксазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 32,б%.
Т.пл. 188-189°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ б,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,40-7,49 (бН, м), 7,53-7,56 (2Н, м), 7,59-7,63 (3Н, м), 8,01 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,80 (2Н, шир.с).
[2-Амино-4,5-дифенилоксазол: ссылка на ΖΙιοιίΓηηΙ Огдашсйе8ко1 Κΐιίιηίί: Кикмап 1оигпа1 о! Огдатс ОНетМгу. (Кикма), 1980, Уо1.1б, р.2185].
Пример 39. Получение соединения № 39.
(1) 2-Амино-4,5-бис(фуран-2-ил)оксазол.
Фуроин (0,50 г, 2,б0 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл).
Добавляли цианамид (218,8 мг, 5,20 ммоль) и этоксид натрия (530,8 мг, 7,80 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный упариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат=1:1^1:2) с получением указанного в заголовке соединения (175,0 мг, 31,1%) в виде темно-коричневых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ б,59 (1Н, дд, 1=3,3, 2,1 Гц), б,б2 (1Н, дд, 1=3,3, 2,1 Гц), б,73 (1Н, дд, 1=3,3, 0,бГц), б,80 (1Н, дд, 1=3,3, 0,9 Гц), 7,05 (2Н, с), 7,75-7,7б (2Н, м).
(2) 5-Бром-Ы-[4,5-бис(фуран-2-ил)оксазол-2-ил]-2-гидроксибензамид (соединение № 39).
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4,5-бис(фуран-2-ил)оксазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 12,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бЦ: δ б,б5 (1Н, дд, 1=3,б, 1,8 Гц), б,б8 (1Н, дд, 1=3,б, 1,8 Гц), б,75 (1Н, д, 1=8,7 Гц), б,92 (1Н, дд, 1=3,б, 0,9 Гц), б,93 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=1,8, 0,9 Гц), 7,84 (1Н, дд, 1=1,8, 0,9 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 14,88 (2Н, шир.).
Пример 40. Получение соединения № 40.
(1) 2-Ацетокси-Ы-(5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид.
С использованием О-ацетилсалицилоилхлорида и 2-амино-5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 2(1), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 51,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,23 (3Н, с), 7,32 (1Н, дд, 1=8,0, 1,2 Гц), 7,45 (1Н, тд, 1=7,б, 1,2 Гц), 7,б9 (1Н, тд, 1=8,0, 2,0 Гц), 7,87 (1Н, дд, 1=8,0, 2,0 Гц), 13,75 (1Н, шир.с).
(2) 2-Гидрокси-Ы-5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид (соединение № 40).
С использованием 2-ацетокси-Ы-(5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензами(да в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 2(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 92,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,00 (1Н, тд, 1=8,0, 0,8 Гц), 7,0б (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,51 (1Н, ддд, 1=8,4, 7,б, 2,0 Гц), 7,92 (1Н, дд, 1=8,0, 1,б Гц), 12,1б (1Н, шир.).
Пример 41. Получение соединения № 41.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-трифторметил-1,3,4-тиадиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 80,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,б3 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Пример 42. Получение соединения № 42.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-амино-2-хлорпиридина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 12,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,21 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,74 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,б2 (1Н, с), 11,57 (1Н, с).
Пример 43. Получение соединения № 43.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-б-хлорметоксипиримидина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
- 82 009523
Выход: 2,2%, белое твердое вещество.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,86 (3Н, с), 6,85 (1Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,08 (1Н, с), 11,65 (1Н, с).
Пример 44. Получение соединения № 44.
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и 5-аминоиндола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 24, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 13,3%.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,20 (3Н, с), 6,41 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 7,27-7,36 (4Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,93 (1Н, с), 10,21 (1Н, с), 11,04 (1Н, с).
Пример 45. Соединение № 45.
Это соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: Реакба1е.
Кодовый номер по каталогу: РРС-0448.
Пример 46. Получение соединения № 46.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминохинолина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 4,3%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,61 (1Н, дт, 1=7,8, 1,2 Гц), 7,70 (1Н, дт, 1=7,8, 1,5 Гц), 7,98 (2Н, д, 1=3,0 Гц), 8,01 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,80 (1Н, с), 11,74 (1Н, с).
Пример 47. Получение соединения № 47.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-амино-9-этилкарбазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 64,6%.
Ίΐ-ЯМР (ДМСО-бе): δ 1,33 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 4,46 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,21 (1Н, т, 1=7,3 Гц), 7,45-7,52 (2Н, м), 7,64-7,65 (2Н, м), 7,70 (1Н, д, 1=8,4, 1,9 Гц), 8,11-8,15 (2Н, м), 8,49 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 10,55 (1Н, с), 12,22 (1Н, с).
Пример 48. Получение соединения № 95.
С использованием О-ацетилсалицилоилхлорида и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 2(1), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 84,2%.
Ίΐ-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,36 (3Н, с), 7,19 (1Н, дд, 1=8,0, 1,2 Гц), 7,39 (1Н, тд, 1=7,6, 1,2 Гц), 7,57 (1Н, ддд, 1=8,0, 7,6, 1,6 Гц), 7,65 (1Н, с), 7,83 (1Н, дд, 1=8,0, 1, 6 Гц), 8,11 (2Н, с), 8,31 (1Н, с).
Пример 49. Получение соединения № 48.
С использованием 2-ацетокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамида (соединения № 95) в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 2(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 45,1%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,96-7,02 (2Н, м), 7,45 (1Н, ддд, 1=8,0, 7,2, 1,6 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,87 (1Н, дд, 1=8,0, 1,6 Гц), 8,46 (2Н, с), 10,80 (1Н, с), 11,26 (1Н, с).
Пример 50. Получение соединения № 49.
С использованием 5-фторсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 58,7%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,04 (1Н, ддд, 1=9,0, 4,5, 1,2 Гц), 7,30-7,37 (1Н, м), 7,66 (1Н, ддд, 1=9,0, 3,3, 1,2 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,46 (2Н, с), 10,85 (1Н, с), 11,21 (1Н, шир.с).
Пример 51. Получение соединения № 50.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 85,5%.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,87 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,45 (2Н, с), 10,85 (1Н, с), 11,39 (1Н, с).
Пример 52. Получение соединения № 51.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 88,5%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,43 (2Н, с), 10,82 (1Н, с), 11,37 (1Н, с).
Это соединение получали также с использованием следующего способа получения.
Порошок железа (30 мг, 0,54 ммоль) и бром (0,02 мл, 0,39 ммоль) добавляли к раствору 2-ацетокси№[3,5-бис(трифторметил)]бензамида (соединения № 95; 100 мг, 0,25 ммоль) в тетрахлориде углерода (8
- 83 009523 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в водный раствор ΝαΗ8Ο4 и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 54,9%) в виде белого твердого вещества.
Пример 53. Получение соединения № 52.
С использованием 5-йодсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 62,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-к6): δ 6,86 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,74 (1Η, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,13 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,84 (2Н, с), 10,82 (1Н, с), 11,41 (1Н, с).
Пример 54. Получение соединения № 53.
С использованием 5-нитросалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 57,2%.
1Н-ЯМР (ДМСО-к6): δ 7,18 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,31 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 8,45 (2Н, с), 8,70 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,12 (1Н, с).
Пример 55. Получение соединения № 54.
(1) Бензиловый эфир 2-бензилокси-5-формилбензойной кислоты.
Смесь 5-формилсалициловой кислоты (4,98 г, 30 ммоль), бензилбромида (15,59 г, 90 ммоль), карбоната калия (16,59 г, 120 ммоль) и метилэтилкетона (350 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2н. хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан-этилацетат=3:1), суспендировали и промывали изопропиловым эфиром при кипячении с обратным холодильником с получением указанного в заголовке соединения (5,98 г, 57,5%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 5,27 (2Н, с), 5,37 (2Н, с), 7,15 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,26-7,46 (10Н, м), 7,99 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 9,91 (1Н, с).
(2) Бензиловый эфир 2-бензилокси-5-цианобензойной кислоты.
Смесь бензилового эфира 2-бензилокси-5-формилбензойной кислоты (893 мг, 2 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (167 мг, 2,4 ммоль) и Ν-метилпирролидона (3 мл) перемешивали при 115°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси добавляли 2н. хлористо-водородную кислоту (5 мл) и воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 2н. водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, суспендировали и промывали изопропиловым эфиром при кипячении с обратным холодильником с получением указанного в заголовке соединения (527 мг, 76,7%) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СЭС13): δ 5,23 (2Н, с), 5,35 (2Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,33-7,43 (10Н, м), 7,70 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(3) 5-Цианосалициловая кислота.
Этанол (10 мл) и тетрагидрофуран (10 мл) добавляли к бензиловому эфиру 2-бензилокси-5цианобензойной кислоты (446 мг, 1,3 ммоль) и 5% палладию на угле (45 мг) и смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 2 ч. После отфильтровывания нерастворимого вещества растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (212 мг, 100,0%) в виде белого твердого вещества.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,82 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,12 (1Η, д, 1=2,1 Гц).
(4) Ы-[3,5-(Бис(трифторметил)фенил]-5-циано-2-гидроксибензамид (соединение № 54).
С использованием 5-цианосалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 16,6%.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): δ 7,15 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,86 (1Η, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,43 (2Н, с), 10,93 (1Η, с), 12,00 (1Н, шир.с).
Пример 56. Получение соединения № 55.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 54,9%.
!Н-ЯМР (ДМСО-к6): δ 6,92 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,28 (1Н, дд, 1=8,7, 1,8 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,82 (1Н, с), 8,47 (2Н, с), 10,80 (1Н, с), 11,14 (1Н, с).
- 84 009523
Пример 57. Получение соединения № 56.
(') 5-[(','-Диметил)этил]салициловая кислота.
Сульфаминовую кислоту (',76 г, '8,' ммоль) и дигидрофосфат натрия (7,33 г, 47 ммоль) добавляли к раствору 5-[(','-диметил)этил]-2-гидроксибензальдегида (2,'5 г, '2,' ммоль) в ',4-диоксане ('00 мл) и воде (40 мл). Раствор хлорита натрия (',76 г, '5,5 ммоль) в воде ('0 мл) добавляли к смеси при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение ' ч. Затем к смеси добавляли сульфит натрия (',80 г, '4,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту и рН доводили до '. Остаток, полученный выпариванием ',4-диоксана при пониженном давлении, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, промывали н-гексаном при суспендировании с получением указанного в заголовке соединения (',8' г, 77,4%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ ',26 (9Н, с), 6,90 ('Н, д, 1=9,0 Гц), 7,58 ('Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,75 ('Н, д, 1=2,4 Гц), '',07 ('Н, шир.с).
(2) Ы-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-5-[(','-диметил)этил]-2-гидроксибензамид (соединение № 56).
С использованием 5-[(','-диметил)этил]салициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере '6, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 53,8%.
Ή-ЯМР (ДМСОЛ): δ ',30 (9Н, с), 6,96 ('Н, д, 1=8,7 Гц), 7,50 ('Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,82 ('Н, д, 1=2,4 Гц), 7,83 ('Н, с), 8,46 (2Н, с), '0,80 ('Н, с), '','2 ('Н, с).
Пример 58. Получение соединения № 78.
(') Метиловый эфир 5-ацетил-2-бензилоксибензойной кислоты.
Смесь метилового эфира 5-ацетилсалициловой кислоты ('3,59 г, 70 ммоль), бензилбромида ('7,96 г, '05 ммоль), карбоната калия ('9,35 г, '40 ммоль) и метилэтилкетона (350 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя водой и насыщенным раствором соли, сушки над безводным сульфатом магния и концентрирования остаток перекристаллизовывали из изопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения ('4,20 г, 7',4%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13) : δ 2,58 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 5,27 (2Н, с), 7,07 ('Н, д, 1=8,7 Гц), 7,26-7,43 (3Н, м), 7,47-7,50 (2Н, м), 8,07 ('Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,44 ('Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) 5-Άцетил-2-бензилоксибензойная кислота.
Метиловый эфир 5-ацетил-2-бензилоксибензойной кислоты (5,69 г, 20 ммоль) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из метанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл). Добавляли по каплям 2н. гидроксид натрия ('' мл) и смесь перемешивали в течение 8 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2н. хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали дихлорметаном. После промывания дихлорметанового слоя водой и насыщенным раствором соли, сушки над безводным сульфатом магния и концентрирования остаток промывали изопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (4,92 г, 9',0%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,55 (3Н, с), 5,32 (2Н, с), 7,30-7,43 (4Н, м), 7,49-7,52 (2Н, м), 8,09 ('Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,22 ('Н, д, 1=2,4 Гц).
(3) 5-Άцетил-2-бензилокси-N-[3, 5-бис(трифторметил)фенил]бензамид.
С использованием 5-ацетил-2-бензилоксибензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 24, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 63,'%.
'Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,57 (3Н, с), 7,'' ('Н, д, 1=8,7 Гц), 7,86 ('Н, с), 8,05 ('Н, дд, 1=8,4, 2,' Гц), 8,44 ('Н, д, 1=2,' Гц), 8,47 (2Н, с), '0,96 ('Н, с), '',97 ('Н, шир.с).
(4) 5-Άцетил-N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид (соединение № 78).
Этанол (6 мл) и тетрагидрофуран (72 мл) добавляли к 5-ацетил-2-бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамиду (602 мг, ',25 ммоль) и 5% палладию на угле (60 мг) и смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 30 мин. После отфильтровывания нерастворимого вещества растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси н-гексанэтилацетат с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 47,0%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,59 (3Н, с), 5,35 (2Н, с), 7,32-7,36 (3Н, м), 7,43 ('Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52-7,55 (2Н, м), 7,82 ('Н, с), 8,16 ('Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,25 ('Н, д, 1=2,4 Гц), 8,3' (2Н, с), '0,89 ('Н, с).
Пример 59. Получение соединения № 57.
5-Άцетил-N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид (соединение № 78; 50,5 мг, 0,'3 ммоль) суспендировали в этаноле (2 мл). Добавляли боргидрид натрия (23,6 мг, 0,62 ммоль) и смесь пе
- 85 009523 ремешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, промывали смесью изопропиловый эфир/н-гексан при суспендировании с получением указанного в заголовке соединения (39,7 мг, 78,3%) в виде белого порошка.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6) : δ 1,34 (3Н, д, 1=6,3 Гц), 4,71 (1Н, кв, 1=6,3 Гц), 5,18 (1Н, шир.с), 6,97 (1Н, д, 1=8,4Гц), 7,44 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,86 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,48 (2Н, с), 10,85 (1Н, с), 11,32 (1Н, с).
Пример 60. Получение соединения № 58.
5-Ацетил-№[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид (соединение № 78; 100,0 мг, 0,26 ммоль) суспендировали в этаноле (3 мл). Добавляли пиридин (45 мкл, 0,56 ммоль) и гидрохлорид Ометилгидроксиламина (25,8 мг, 0,31 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в разбавленную хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (102,1 мг, 95,3%) в виде белых кристаллов.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,19 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,77 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4Гц), 7,85 (1Н, с), 8,09 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,87 (1Н, с), 11,48 (1Н, с).
Пример 61. Получение соединения № 59.
С использованием 5-ацетил-№[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединения № 78) и гидрохлорида О-бензилгидроксиламина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 60, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 79,9%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,24 (3Н, с), 5,20 (2Н, с), 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,29-7,47 (5Н, м), 7,76 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,85 (1Н, с), 8,07 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (2Н, с), 10,87 (1Н, с), 11,47 (1Н, с).
Пример 62. Получение соединения № 60.
(1) 5-(2,2-Дицианоэтен-1-ил)-2-гидроксибензойная кислота.
Малононитрил (132 мг, 2 ммоль) растворяли в этаноле (6 мл) и добавляли 5-формилсалициловую кислоту (332 мг, 2 ммоль). После охлаждения на бане со льдом добавляли бензиламин (0,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Выпавшие желтые кристаллы отфильтровывали и перекристаллизовывали (этанол) с получением указанного в заголовке соединения (139,9 мг, 32,7%) в виде светло-желтого твердого вещества.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,12 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,09 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,41 (1Н, с), 8,50 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) №[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-5-(2,2-цианоэтен-1-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 60).
С использованием 5-(2,2-цианоэтен-1-ил)-2-гидроксибензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил) анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 9,1%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,13 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,83 (1Н, с), 8,04 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,36 (1Н, с), 8,38 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,43 (2Н, с), 11,43 (1Н, с).
Пример 63. Получение соединения № 62.
(1) 5-[(2-Циано-2-метоксикарбонил)этен-1-ил]-2-гидроксибензойная кислота.
Триэтиламин (0,2 мл) добавляли к смеси 5-формилсалициловой кислоты (332 мг, 2 ммоль). Добавляли метиловый эфир цианоуксусной кислоты (198 мг, 2 ммоль) и уксусную кислоту (6 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и выпавшие кристаллы отфильтровывали и перекристаллизовывали (н-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (327,7 мг, 66,3%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6) : δ 3,85 (3Н, с), 7,15 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,20 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,37 (1Н, с), 8,66 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) Метиловый эфир 3-(Щ-[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-гидроксифенил)-2-цианоакриловой кислоты (соединение № 62).
С использованием 5-[(2-циано-2-метоксикарбонил)этен-1-ил]-2-гидроксибензойной кислоты и 3,5бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 66,3%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,85 (3Н, с), 7,19 (1Н, Д, 1=9,0 Гц), 7,85 (1Н, с), 8,20 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,33 (1Н, с), 8,45 (2Н, с), 8,50 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,00 (1Н, с), 11,03 (1Н, с).
Пример 64. Получение соединения № 61.
- 86 009523
Метиловый эфир 3-(Щ-[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-гидроксифенил)-2-цианоакриловой кислоты (соединение № 62; 50 мг, 0,11 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл). Добавляли 2н. гидроксид натрия (0,11 мл, 0,22 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, перекристаллизовывали (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (13,5 мг, 30,4%) в виде светложелтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,12 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,94 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 8,38 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,45 (2Н, с), 9, 87 (1Н, с), 11,41 (1Н, с).
Пример 65. Получение соединения № 63.
Смесь №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединения № 52; 475 мг, 1 ммоль), стирола (130 мг, 1, 25 ммоль), ацетата палладия (4,5 мг, 0,02 ммоль), трис(ортотолил)фосфина (12,2 мг, 0,04 ммоль), диизопропиламина (388 мг, 3 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя водой и насыщенным раствором соли, сушки над безводным сульфатом магния и концентрирования остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-изопропиловый эфир=2:1^1:1) с получением указанного в заголовке соединения (173 мг, 38,3%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,20-7,29 (3Н, м), 7,38 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 7,59 (2Н, д, 1=7,5Гц), 7,72 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,07 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,49 (2Н, с), 10,89 (1Н, с), 11,33 (1Н, шир.с).
Пример 66. Получение соединения № 66.
№[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамид (соединение № 52; 950 мг, 2 ммоль) и триметилсилилацетилен (246 мг, 2,5 ммоль) растворяли в триэтиламине (2 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (23 мг, 0,02 ммоль) и йодид меди(1) (4 мг, 0,02 ммоль) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в этилацетат (100 мл) и 1н. лимонную кислоту (100 мл), перемешивали и фильтровали через целит. После промывания этилацетатного слоя последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан-этилацетат=19:1) с получением светло-оранжевого твердого вещества. Его кристаллизовали из нгексана с получением указанного в заголовке соединения (286 мг, 32,1%) в виде белых кристаллов.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,23 (9Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (2Н, с), 10,86 (1Н, с), 11,69 (1Н, с).
Пример 67. Получение соединения № 64.
№[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-[(триметилсилил)этинил]бензамид (соединение № 66; 233 мг, 0,5 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл). Добавляли 2н. гидроксид натрия (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали из смеси этанол-вода с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 35,9%) в виде светло-серых кристаллов.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,11 (1Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (2Н, с), 8,46 (2Н, с), 10,86 (1Н, с), 11,62 (1Н, с).
Пример 68. Получение соединения № 65.
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединения № 52) и фенилацетилена в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 66, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 40,8%.
!Н-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,06 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,42-7,46 (3Н, м), 7,53-7,57 (2Н, м), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,48 (2Н, с), 10,94 (1Н, с), 11,64 (1Н, шир.с).
Пример 69. Получение соединения № 67.
№[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамид (соединение № 52; 200 мг, 0,42 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (3 мл). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (16 мг, 0,0014 ммоль) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли дигидроксифенилборан (57 мг, 0,47 ммоль) и 1М карбонат натрия (1,3 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в разбавленную хлористо-водородную кислоту и экстрагировали зтилацетатом. После промывания этилацетатного слоя последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток
- 87 009523 очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=6:1^3 :1) с получением указанного в заголовке соединения (109 мг, 61,1%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,12 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,33-7,38 (1Н, м), 7,48 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 7,67-7,70 (2Н, м), 7,79 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,87 (1Н, с), 8,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,49 (2Н, с), 10,92 (1Н, с), 11,41 (1Н, с).
Пример 70. Получение соединения № 68.
С использованием N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(фенилэтинил)бензамида (соединения № 65) в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 58(4), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 86,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,88 (4Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,15-7,34 (6Н, м), 7,76 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,47 (2Н, с), 10,79 (1Н, с), 11,15 (1Н, с).
Пример 71. Получение соединения № 69.
С использованием 2-гидрокси-5-(трифторметил)бензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил) анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,7%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,17 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,72-7,75 (2Н, м), 7,86 (1Н, с), 8,17 (2Н, с), 8,35 (1Н, с), 11,88 (1Н, с).
[2-Гидрокси-5-(трифторметил)бензойная кислота: ссылка на СЬетка1 аиб Рйагтасеийса1 Ви11ейи, 1996, Уо1.44, р.734].
Пример 72. Получение соединения № 70.
С использованием 2-гидрокси-5-(пентафторэтил)бензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил) анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,19 (1Н, д, 1=9,0 Гц) 7,70 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,17 (2Н, с), 8,37 (1Н, с), 11,92 (1Н, с).
[2-Гидрокси-5-(пентафторметил)бензойная кислота: ссылка на СЬетка1 аиб Рйагтасеийса1 Ви11ейи, 1996, Уо1.44, р.734].
Пример 73. Получение соединения № 71.
С использованием 2-гидрокси-5-(пиррол-1-ил)бензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 57,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 6,27 (2Н, дд, 1=2,4, 1,8 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,29 (2Н, дд, 1=2,4, 1,8 Гц), 7,66 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,86 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,89 (1Н, с), 11,24 (1Н, с).
Пример 74. Получение соединения № 72.
С использованием N-[3,5-бис(τрифτормеτил)фенил]-2-гидрокси-5-йодбензамида (соединения № 52) и 2-тиофенбороновой кислоты в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 69, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,14 (1Н, дд, 1=5,4, 3,6 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=3,6, 1,2 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=5,1, 0,9 Гц), 7,75 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,59 (1Н, с), 8,08 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,48 (2Н, с), 10,91 (1Н, с), 11,38 (1Н, с).
Пример 75. Получение соединения № 73.
С использованием N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединения № 52) и 3-тиофенбороновой кислоты в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 69, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 38,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ6 7,06 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,57 (1Н, дд, 1=4,8, 1,5 Гц), 7,66 (1Н, дд, 1=4,8, 3, Гц), 7,81-7,84 (2Н, м), 7,86 (1Н, с), 8,18 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,49 (2Н, с), 10,90 (1Н, с), 11,33 (1Н, с).
Пример 76. Получение соединения № 74.
(1) 2-Бензилокси-5-(2-бромацетил)-Н-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамид.
5-Ацетил-2-бензилокси-И-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамид (соединение примера 58(3); 4,81 г, 10 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). Добавляли фенилтриметиламмонийтрибромид (3,75 г, 10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водным раствором гидросульфита натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=4:1) и перекристаллизовывали (этилацетат/н-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,39 г, 42,7%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,91 (2Н, с), 5,36 (2Н, с), 7,32-7,35 (3Н, м), 7,47 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,52-7,56
- 88 009523 (2Н, м), 7,82 (1Н, с), 8,21 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,29 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,31 (2Н, с), 10, 91 (1Н, с).
(2) 2-Бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(2-метилтиазол-4-ил)бензамид.
Смесь 2-бензилокси-5-(2-бромацетил)-И-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамида (280 мг, 0,5 ммоль), тиоацетамида (41 мг, 0,55 ммоль), гидрокарбоната натрия (50 мг, 0,6 ммоль) и этанола (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду, нейтрализовали гидрокарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (181 мг, 67,5%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 2,72 (3Н, с), 5,29 (2Н, с), 7,33-7,36 (3Н, м), 7,40 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,54-7,57 (2Н, м), 7,81 (1Н, с), 7,94 (1Н, с), 8,12 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,27 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,31 (2Н, с), 10,86 (1Н, с).
(3) №[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(2-метилтиазол-4-ил)бензамид (соединение № 74).
2-Бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(2-метилтиазол-4-ил)бензамид (160 мг, 0,3 ммоль) и 10% РБ/С (240 мг) растворяли в этаноле (10 мл) и перемешивали в течение 3,5 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (103,4 мг, 79,2%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-Бе): δ 2,72 (3Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,85 (1Н, с), 8,01 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,42 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,50 (2Н, с), 10,96 (1Н, с), 11,40 (1Н, с).
Пример 77. Получение соединения № 75.
Смесь 2-бензилокси-5-(2-бромацетил)-И-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамида (соединения примера 58(3); 280 мг, 0,5 ммоль), 2-аминопиридина (51,8 мг, 0,55 ммоль), гидрокарбоната натрия (50 мг, 0,6 ммоль) и этанола (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=1:2) с получением белого твердого вещества (130,3 мг, 45,9%). Затем смесь твердого вещества (108 мг, 0,19 ммоль), 10% РБ/С (11 мг), этанола (8 мл) и этилацетата (8 мл) перемешивали в течение 7 ч в атмосфере водорода. Полученную смесь фильтровали и остаток, полученный упариванием фильтрата при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (нгексан-этилацетат=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (18,3 мг, 20,2%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 6,90 (1Н, дт, 1=6,6, 0,9 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,25 (1Н, м), 7,57 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,04 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,35 (1Н, с), 8,48-8,56 (4Н, м), 11,00 (1Н, с), 11,41 (1Н, с).
Пример 78. Получение соединения № 76.
(1) №[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-5-йод-2-метоксиметоксибензамид.
Смесь №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединения № 52; 4,75 г, 10 ммоль), хлорметилметилового эфира (1,14 мл, 15 ммоль), карбоната калия (2,76 г, 20 ммоль) и ацетона (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексанэтилацетат=3:1) и перекристаллизовывали (н-гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,96 г, 76,3%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-Бе): δ 3,38 (3Н, с), 5,28 (2Н, с), 7,12 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,82 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4Гц), 7,88 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,40 (2Н, с), 10,87 (1Н, с).
(2) №[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-2-метоксиметокси-5-(пиридин-2-ил)бензамид.
№[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-5-йод-2-метоксиметоксибензамид (0,20 г, 0,39 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (8 мл). Добавляли три-н-бутил(2-пиридил)олово (0,13 мл, 0,41 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (32,1 мг, 0,05 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=2:1^1:1) с получением указанного в заголовке соединения (37,9 мг, 20,8%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3,64 (3Н, с), 5,53 (2Н, с), 7,23-7,28 (1Н, м), 7,36 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,65 (1Н, с), 7,77-7,84 (2Н, м), 8,20 (2Н, с), 8,31 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,68-8,70 (1Н, м), 8,83 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,12 (1Н, с).
(3) №[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(пиридин-2-ил)бензамид (соединение № 76).
- 89 009523
Метанол (3 мл) и концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,5 мл) добавляли к Ν-[3,5бис(трифторметил)фенил]-2-метоксиметокси-5-(пиридин-2-ил)бензамиду (37,9 мг, 0,08 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (16,2 мг, 47,2%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,13 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,33 (1Н, ддд, 1=7,5, 6,3, 1,2 Гц), 7,86-7,91 (2Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,20 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,50 (2Н, с), 8,59 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,64-8,66 (1Н, м), 10,97 (1Н, с), 11,53 (1Н, с).
Пример 79. Получение соединения №77.
С использованием 5-метоксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 56,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,77 (3Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,10 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,47 (2Н, с), 10,84 (1Н, с), 10,91 (1Н, с).
Пример 80. Получение соединения № 79.
(1) Метиловый эфир 5-ацетил-2-метоксибензойной кислоты.
Смесь метилового эфира 5-ацетилсалициловой кислоты (5,00 г, 25,7 ммоль), карбоната натрия (7,10 г, 51,4 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида (25 мл) охлаждали на бане со льдом. Добавляли метилйодид (2,5 мл, 40,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду, нейтрализовали хлористо-водородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, промывали при суспендировании (изопропиловый эфир/н-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,17 г, 96,5%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 2,59 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,12 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,41 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) Метиловый эфир 5-изобутирил-2-метоксибензойной кислоты.
Смесь метилового эфира 5-ацетил-2-метоксибензойной кислоты (0,81 г, 7,22 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл) охлаждали на бане со льдом. Добавляли метилйодид (0,5 мл, 8,03 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду, нейтрализовали хлористо-водородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексанэтилацетат=3:1^2:1) с получением указанного в заголовке соединения (143,1 мг, 25,2%) в виде светложелтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,22 (6Н, д, 1=6,9 Гц), 3,52 (1Н, м), 3,92 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,13 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,42 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(3) 5-Изобутирил-2-метоксибензойная кислота.
Метиловый эфир 5-изобутирил-2-метоксибензойной кислоты (143,1 мг, 0,60 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл). Добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (134 мг, выход: количественный) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,22 (6Н, д, 1=6,9 Гц), 3,59 (1Н, м), 4,15 (3Н, с), 7,16 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,24 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,73 (1Н, д, 1=2,1 Гц).
(4) 5-Изобутирил-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метоксибензамид.
С использованием 5-изобутирил-2-метоксибензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 61,4%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,23 (6Н, д, 1=6,9 Гц), 3,64 (1Н, м), 4,20 (3Н, с), 7,18 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,65 (1Н, с), 8,19 (2Н, с), 8,22 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,88 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 9,98 (1Н, с).
(5) №[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-изобутирилбензамид (соединение № 79).
Смесь 5-изобутирил-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метоксибензамида (143,4 мг, 0,33 ммоль), 2,4,6-коллидина (3 мл) и йодида лития (53,1 мг, 0,40 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и
- 90 009523 сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=3:1) и кристаллизовали(этилацетат/изопропиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения (90,3 мг, 65,3%) в виде белых кристаллов.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,12 (6Н, д, 1=6,9 Гц), 3,66 (1Н, м), 7,12 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,85 (1Н, с), 8,07 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 8,45 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,93 (1Н, с), 11, 95 (1Н, шир.с).
Пример 81. Получение соединения № 81.
С использованием 1-метилового эфира 4-гидроксиизофталевой кислоты и 3,5-бис(трифторметил) анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 91,5%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,85 (3Н, с), 7,12 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,02 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,46-8,47 (3Н, м), 10,96 (1Н, с), 12,03 (1Н, шир.с).
[1-Метиловый эфир 4-гидроксиизофталевой кислоты: ссылка на 1оита1 οί 1Не СБетка1 8ос1е!у, (Епд1апб), 1956, р.3099-3107].
Пример 82. Получение соединения № 80.
Метиловый эфир Х-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-гидроксиизофталамовой кислоты (соединение № 81; 2,85 г, 7 ммоль) суспендировали в смешанном растворителе, состоящем из метанола (14 мл) и тетрагидрофурана (14 мл). Добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (14 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли 2н. хлористо-водородную кислоту (20 мл) и выделенное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили с получением указанного в заголовке соединения (2,68 г, 97,4%) в виде белых кристаллов.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,10 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,82 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 8,01 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,47 (2Н, с), 8,48 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,97 (1Н, с), 11,98 (1Н, шир.с).
Со ссылкой на способ получения, описанный в примере 82, в следующих примерах в качестве основания использовали такие основания, как гидроксид натрия, карбонат калия или т.п. В качестве растворителя реакции использовали такие растворители, как вода, метанол, этанол, тетрагидрофуран или т.п., отдельно или в виде смеси.
Пример 83. Получение соединения № 82.
С использованием 4-гидроксиизофталевой кислоты (182 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил) анилина (687 мг, 3 ммоль), трихлорида фосфора (87 мкл; 1 ммоль) и толуола (10 мл) и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение (151 мг, 25,0%) в виде белых кристаллов.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,18 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,82 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 8,11 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,50 (2Н, с), 8,54 (2Н, с), 8,56 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,79 (1Н, с), 10,99 (1Н, с), 11,84 (1Н, шир.с).
Пример 84. Получение соединения № 83.
(1) Метиловый эфир 4-бензилокси-Х-[3,5-бис(трифторметил)фенил]изофталамовой кислоты.
Гидрид натрия (60%; 1,04 г, 2 6 ммоль) промывали н-гексаном и суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл). Раствор метилового эфира Х-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-гидроксиизофталамовой кислоты (соединение № 81; 8,15 г, 20 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) добавляли по каплям при охлаждении на бане со льдом. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли раствор бензилбромида (4,45 г, 26 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (10 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, перекристаллизовывали (этилацетат/н-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,38 г, 54,1%) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,87 (3Н, с), 5,33 (2Н, с), 7,33-7,36 (3Н, м), 7,46 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53-7,56 (2Н, м), 7,82 (1Н, с), 8,15 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,25 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,28 (2Н, с), 10,87 (1Н, с).
(2) 4-Бензилокси-N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]изофталамовая кислота.
С использованием метилового эфира 4-бензилокси-Н-[3,5-бис(трифторметил)фенил]изофталамовой кислоты в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 82, получали указанное в заголовке соединение. Выход: 79,7%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 5,32 (2Н, с), 7,32-7,34 (3Н, м), 7,43 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52-7,56 (2Н, м), 7,81 (1Н, с), 8,12 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,28 (2Н, с), 10,85 (1Н, с), 13,81 (1Н, шир.с).
(3) 4-Бензилокси-N3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N1, №-диметилизофталамид.
^8С-НС1 (95 мг, 0,50 ммоль) добавляли к раствору 4-бензилокси-Н-[3,5-бис(трифторметил)фенил] изофталамовой кислоты (242 мг, 0,50 ммоль), гидрохлорида диметиламина (41 мг, 0,50 ммоль) и триэтиламина (51 мг, 0,50 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя разбавленной хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния остаток, полученный выпарива
- 91 009523 нием растворителя при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (165 мг, 64,9%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,99 (6Н, с), 5,29 (2Н, с), 7,32-7,38 (4Н, м), 7,52-7,56 (2Н, м), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,80 (1Н, с), 8,28 (2Н, с), 10,83 (1Н, с).
Со ссылкой на способ получения, описанный в примере 84(3), в следующих примерах в качестве основания использовали органические основания, такие как пиридин, триэтиламин или т.п. В качестве растворителя реакции использовали такие растворители, как дихлорметан, тетрагидрофуран или т.п., отдельно или в виде смеси.
(4) ^-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-4-гидрокси-№, №-диметилизофталамид (соединение № 83).
Раствор 4-бензилокси-Ы3- [3, 5-бис(трифторметил)фенил]-№,№-диметилизофталамида (141 мг, 0,28 ммоль) и 5% Рб/С (14 мг) в смешанном растворителе, состоящем из этанола (5 мл) и этилацетата (5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 91,2%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,98 (6Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,95 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (2Н, с), 11,10 (1Н, шир. с), 11,63 (1Н, шир. с).
Пример 85. Получение соединения № 84.
(1) 2-Бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(пиперидин-1-карбонил)бензамид.
С использованием 4-бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]изофталамовой кислоты (соединения примера 84(2)) и пиперидина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 84(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 56,4%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,53-1,70 (6Н, м), 3,44 (2Н, шир.с), 3,70 (2Н, шир.с), 5,26 (2Н, с), 7,24 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,52-7,58 (5Н, м), 7,66 (2Н, с), 7,74 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,37 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,27 (1Н, с).
(2) №[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(пиперидин-1-карбонил)бензамид (соединение № 84).
С использованием 2-бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(пиперидин-1-карбонил)бензамида в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 84(4), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 96,3%, белое твердое вещество.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,51 (4Н, шир.с), 1,60-1,65 (2Н, м), 3,47 (4Н, шир.с), 7,04 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,92 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (2Н, с), 10,99 (1Н, с), 11,64 (1Н, шир.с).
Пример 86. Получение соединения № 85.
(1) 2-Бензилокси-5-(4-бензилпиперидин-1-карбонил)-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамид.
С использованием 4-бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]изофталамовой кислоты (соединения примера 84(2)) и 4-бензилпиперидина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 84(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 76,7%.
Ή-ЯМР (С1);О1)): δ 1,18-1,38 (2Н, м), 1,67 (1Н, шир.с), 1,74 (1Н, шир.с), 1,84-1,93 (1Н, м), 2,60 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 2,83 (1Н, шир.с), 3,10 (1Н, шир.с), 3,78 (1Н, шир.с), 4,59 (1Н, шир.с), 5,34 (2Н, с), 7,15-7,18 (3Н, м), 7,24-7,28 (2Н, м), 7,40-7,46 (4Н, м), 7,57-7,63 (3Н, м), 7,65 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,96 (2Н, с), 8,05 (1Н, д, 1=2,1 Гц).
(2) №[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(4-бензилпиперидин-1-карбонил)бензамид (соединение № 85).
С использованием 2-бензилокси-5-(4-бензилпиперидин-1-карбонил)-Ы-[3,5-бис(трифторметил) фенил]бензамида в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 84(4), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 54,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,08-1,22 (2Н, м), 1,59-1,62 (2Н, м), 1,77-1,80 (1Н, м), 2,50-2,55 (2Н, м), 2,87 (2Н, шир.с), 3,75 (1Н, шир.), 4,39 (1Н, шир.), 7,06 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,17-7,20 (3Н, м), 7,28 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,89 (1Н, с), 11,65 (1Н, с).
Пример 87. Получение соединения № 86.
(1) 2-Метокси-5-сульфамоилбензойная кислота.
Метил 2-метокси-5-сульфамоилбензоат (4,91 г, 20 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл). Добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (30 мл, 60 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и выделенное твердое вещество отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (4,55 г, 98,3%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,89 (3Н, с), 7,30 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,32 (2Н, с), 7,92 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц),
- 92 009523
8,09 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 13,03 (1Н, шир.).
(2) Ы-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-5-суль фамоилбензамид.
С использованием 2-метокси-5-сульфамоилбензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 24, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 24,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 3,97 (3Н, с), 7,38 (2Н, с), 7,39 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,96 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,43 (2Н, с), 10,87 (1Н, с).
(3) Ы-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-5-диметилсульфамоил-2-метоксибензамид.
Суспензию Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-5-сульфамоилбензамида (442 мг, 1,0 ммоль), метилйодида (710 мг, 5,0 ммоль) и карбоната натрия (415 мг, 3,0 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, перекристаллизовывали из смешанного растворителя, состоящего из н-гексана и этилацетата (2:1), с получением указанного в заголовке соединения (207 мг, 44,1%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 2,62 (6Н, с), 3,99 (3Н, с), 7,45 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,91 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,43 (2Н, с), 10,90 (1Н, с).
(4) Ы-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-5-диметилсульфамоил-2-гидроксибензамид (соединение №
86).
С использованием Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-диметилсульфамоил-2-метоксибензамида в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 80(5), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 45,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 2,61 (6Н, с), 7,20 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,77 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,14 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,45 (2Н, с), 11,16 (1Н, с), 12,15 (1Н, шир.).
Пример 88. Получение соединения № 87.
(1) Ы-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-5-(пиррол-1-сульфонил)бензамид.
Смесь Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-5-сульфамоилбензамида (соединения примера 87(2); 442 мг, 1 ммоль), 2,5-диметокситетрагидрофурана (159 мг, 1,2 ммоль) и уксусной кислоты (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=3:2) с получением указанного в заголовке соединения (436,5 мг, 88,6%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 3,96 (3Н, с), 6,36 (2Н, дд, 1=2,4, 2,1 Гц), 7,37 (2Н, дд, 1=2,4, 2,1 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=9,0Гц), 7,85 (1Н, с), 8,80 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,18 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,38 (2Н, с), 10,92 (1Н, с).
(2) Ы-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(пиррол-1-сульфонил)бензамид (соединение №
87).
С использованием Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-5-(пиррол-1-сульфонил)бензамида в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 80(5), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 79,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 6,36 (2Н, дд, 1=2,4, 2,1 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,34 (2Н, дд, 1=2, 4, 2,1 Гц), 7,86 (1Н, с), 7,99 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,31 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,42 (2Н, с), 10, 98 (1Н, с).
Пример 89. Получение соединения № 88.
С использованием Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-нитробензамида (соединения 53) в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 84(4), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 98,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 4,79 (2Н, шир.с), 6,76 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 6,76 (1Н, с), 7,09 (1Н, дд, 1=2,1, 1,2 Гц), 7,80 (1Н, с), 8,45 (2Н, с), 10,30 (1Н, шир.), 10,84 (1Н, с).
Пример 90. Получение соединения № 89.
С использованием 5-диметиламиносалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 28,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 2,85 (6Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,01 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,22 (1Н, д,
1=3,0 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,47 (2Н, с), 10,62 (1Н, с), 10,83 (1Н, с).
- 93 009523
Пример 91. Получение соединения № 90.
В атмосфере аргона смесь 5-амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединения № 88; 364 мг, 1 ммоль), пиридина (95 мг, 1,2 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл) охлаждали на льду. Добавляли бензоилхлорид (155 мг, 1,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (121 мг, 25,7%) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,51-7,62 (3Н, м), 7,81 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,98 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,49 (2Н, с), 10,27 (1Н, с), 10, 89 (1Н, с), 11,07 (1Н, с).
Пример 92. Получение соединения № 91.
5-Амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид (соединение № 88; 100,2 мг, 0,28 ммоль) растворяли в ацетонитриле (4 мл). Добавляли 4-диметиламинопиридин (3 мг) и фенилизоцианат (30 мкл, 0,28 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (54,8 мг, 41,2%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,93-6,98 (1Н, м), 6,97 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,27 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 7,34-7,46 (2Н, м), 7,50 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,88 (1Н, с), 8,47 (2Н, с), 8,56 (1Н, с), 8,63 (1Н, с), 10,87 (1Н, с), 10,89 (1Н, с).
Пример 93. Получение соединения № 92.
С использованием 5-амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединения №
88) и фенилизотиоцианата в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 92, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 66,3%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,00 (1Н, д, 1=8, 4 Гц), 7,13 (1Н, тт, 1=7,5, 1,2 Гц), 7,34 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 7,457,51 (3Н, м), 7,84 (1Н, с), 7,87 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,47 (2Н, с), 9,65 (1Н, с), 9,74 (1Н, с), 10,84 (1Н, с), 11,32 (1Н, с).
Пример 94. Получение соединения № 93.
С использованием 5-[(4-нитрофенил)диазенил]салициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил) анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 11,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,23 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,87 (1Н, с), 8,06 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 8,10 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,44 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 8,50 (2Н, с), 8,53 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,13 (1Н, с), 12,14 (1Н, шир.).
Пример 95. Получение соединения № 94.
С использованием 5-({[(4-пиридин-2-ил)сульфамоил]фенил}диазенил)салициловой кислоты и 3,5бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 7,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,87 (1Н, т, 1=6,0 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,21-7,23 (1Н, м), 7,77 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 7,87 (1Н, с), 7,95-7,98 (3Н, м), 8,03-8,07 (4Н, м), 8,47 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,49 (2Н, с), 11,14 (1Н, с), 12,03 (1Н, шир.).
Пример 96. Получение соединения № 96.
Ы-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамид (соединение № 50; 1,51 г, 3 ммоль) и пиридин (285 мг, 3,6 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл). Добавляли по каплям ацетилхлорид (234 мг, 3,3 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя водой и насыщенным раствором соли, сушки над безводным сульфатом магния и концентрирования осадок перекристаллизовывали из смеси н-гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г, 83,0%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,22 (3Н, с), 7,35 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,71 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,37 (2Н, с), 11,05 (1Н, шир.с).
Со ссылкой на способ, описанный в примере 96, в следующих примерах в качестве основания использовали органические основания, такие как пиридин, триэтиламин или т.п. В качестве растворителя реакции использовали такие растворители, как дихлорметан, тетрагидрофуран, бензол или т.п., отдельно или в виде смеси.
Пример 97. Получение соединения № 97.
(1) 4-Ацетиламино-5-хлор-2-метоксибензойная кислота.
С использованием метилового эфира 4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 82, получали указанное в заголовке соедине
- 94 009523 ние.
Выход: 88,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,16 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 7,72 (1Н, с), 7,77 (1Н, с), 9,57 (1Н, с), 12,74 (1Н, с).
(2) 4-Ацетиламино-М-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-метоксибензамид.
С использованием 4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил) анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 24, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 23,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,17 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 7,77-7,82 (3Н, м), 8,45-8,49 (2Н, м), 9,66 (1Н, с), 10,68 (1Н, с).
(3) 4-Ацетиламино-М-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамид (соединение № 97).
С использованием 4-ацетиламино-М-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-метоксибензамида в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 80(5), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 72,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,17 (3Н, с), 7,75 (1Н, с), 7,82 (1Н, с), 7,95 (1Н, с), 8,44 (2Н, с), 9,45 (1Н, с), 11,16 (1Н, шир.с), 11,63 (1Н, шир.с).
Пример 98. Получение соединения № 98.
С использованием 4-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 55,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,05-7,08 (2Н, м), 7,84-7,87 (2Н, м), 8,45 (2Н, с), 10,84 (1Н, с), 11,64 (1Н, шир.с).
Пример 99. Получение соединения № 99.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)-2-броманилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 14,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,11 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,91 (1Η, д, 1=1,8 Гц), 7,98 (1Η, д, 1=2,7 Гц), 9,03 (1Η, д, 1=1,8 Гц), 11,26 (1Η, шир.с).
Пример 100. Получение соединения № 100.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 3,6%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43-7,48 (2Н, м), 6,61 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,36 (1Н, шир.с), 8,60 (1Н, с), 11,31 (1Н, с).
Пример 101. Получение соединения № 101.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 24,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,65 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,76 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,74 (1Н, с), 11,02 (1Н, с), 12,34 (1Н, с).
Пример 102. Получение соединения № 102.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 2,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 1,5%.
Ή-ЯМР (СПС13): δ 2,36 (3Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,32 (1Н, дд, 1=8,4, 1,5 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,46 (1Н, с), 8,69 (1Н, с), 11,19 (1Н, с).
Пример 103. Получение соединения № 103.
С использованием N-[2,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида (соединения № 100) и ацетилхлорида в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 96, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 6,6%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,35 (3Н, с), 7,17 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,60 (1Н, с), 8,73 (1Н, с).
Пример 104. Получение соединения № 104.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 58,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,42 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,74 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,77 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,18 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 10,76 (1Н, с), 12,22
- 95 009523 (1Н, с).
Пример 105. Получение соединения № 105.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-хлор-2-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 21,5%.
!Н-ЯМР (ДМСО-к6): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,80-7,85 (2Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,26 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 10,80 (1Н, с), 12,26 (1Н, с).
Пример 106. Получение соединения № 106.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 50,3%.
!Н-ЯМР (ДМСО-к6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48-7,52 (1Н, м), 7,59 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,62 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,92-7,96 (1Н, м), 8,02 (1Н, Д, 1=2,4 Гц), 8,20 (1Н, с), 10,64 (1Н, с), 11, 60 (1Н, с).
Пример 107. Получение соединения № 107.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-фтор-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 71,7%.
!Н-ЯМР (ДМСО-к6): δ 7,07 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,46 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,58 (1Н, т, 1=7,2 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,49 (1Н, т, 1=7,2 Гц), 10,82 (1Н, с), 12,13 (1Н, шир.с).
Пример 108. Получение соединения № 108.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-фтор-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 72,1%.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): δ 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,99-8,03 (1Н, м), 8,21 (1Н, дд, 1=6,6, 2,4 Гц), 10,63 (1Н, с), 11,58 (1Н, с).
Пример 109. Получение соединения № 109.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 4-хлор-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 37,4%.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,73 (1Η, д, 1=8,7 Гц), 7,98 (1Η, д, 1=2,4 Гц), 8,00 (1Η, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,31 (1Η, д, 1=2,4 Гц), 10,68 (1Η, с), 11,52 (1Η, шир.с).
Пример 110. Получение соединения № 110.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-фтор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 62,0%.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,94 (1Н, дд, 1=11,4, 2,1 Гц), 7,99 (1Н, с), 10,73 (1Н, с), 11,46 (1Н, с).
Пример 111. Получение соединения № 111.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3-бром-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 73,3%.
!Н-ЯМР (ДМСО-к6): δ 6,99 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,72 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,16 (1Н, с), 8,28 (1Н, с), 10,69 (1Н, с), 11,45 (1Н, с).
Пример 112. Получение соединения № 112.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-фтор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 77,9%.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): δ 7,07 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,58-7,61 (2Н, м), 7,95 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,71 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,90 (1Н, с), 12,23 (1Н, с).
Пример 113. Получение соединения № 113.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 49,1%.
’Η-ЯМР (ДМСО-Ш): δ 7,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,4, 2,7 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,88 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,14 (1Н, с), 12,39 (1Н, с).
Пример 114. Получение соединения № 114.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 34,2%.
!Н-ЯМР (ДМСО-к6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,56 (1Н, ддд, 1=8,1, 2,4, 1,2 Гц), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,83 (1Н, дд, 1=8,1, 1,2 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,87 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,12 (1Н, с), 12,42 (1Н, с).
- 96 009523
Пример 115. Получение соединения № 115.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-нитро-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,238,24 (2Н, м), 8,43 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 11,02 (1Н, с), 11,30 (1Н, шир.).
Пример 116. Получение соединения № 116.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-нитро-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 8,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-άβ): δ 7,08 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,73 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 9,01 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 12,04 (1Н, с), 12,20 (1Н, с).
Пример 117. Получение соединения № 117.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 4-циано-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 49,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,16 (2Н, с), 8,42 (1Н, с), 10,93 (1Н, с), 11,36 (1Н, с).
Пример 118. Получение соединения № 118.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метил-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 14,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,36 (3Н, д, 1=1,2 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,46 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,60 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,43 (1Н, с), 12,08 (1Н, с).
Пример 119. Получение соединения № 119.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-метил-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 80,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,84 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,65 (1Н, с), 11, 68 (1Н, шир.).
Пример 120. Получение соединения № 120.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метил-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 73,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,39 (3Н, с), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,44-7,54 (3Н, м), 7,99 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,43 (1Н, с), 10,52 (1Н, с), 12,17 (1Н, шир.с).
Пример 121. Получение соединения № 121.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-метокси-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 79,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,89 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,92 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,47 (1Н, с), 11,78 (1Н, с).
Пример 122. Получение соединения № 122.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3-метокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 58,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,85 (3Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,03 (1Н, с), 7,57-7,61 (2Н, м), 7,77 (1Н, с), 8,00 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,57 (1Н, с), 11,56 (1Н, с).
Пример 123. Получение соединения № 123.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-метокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 71,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,99 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,47-7,51 (1Н, м), 7,61 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,82 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,03 (1Н, с), 12,19 (1Н, с).
Пример 124. Получение соединения № 124.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 83,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,00 (3Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=9, 0 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,47-7,52 (2Н, м),
- 97 009523
7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,83 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,05 (1Н, с), 12,17 (1Н, с).
Пример 125. Получение соединения № 125.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метилсульфанил-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 79,2%.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,57 (3Н, с), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,4, 1,5 Гц), 7,63 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,48 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 10,79 (1Н, с), 12,26 (1Н, с).
Пример 126. Получение соединения № 126.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-(1-пирролидинил)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,5%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,86-1,91 (4Н, м), 3,20-3,26 (4Н, м), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,62 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,54 (1Н, с), 12,21 (1Н, с).
Пример 127. Получение соединения № 127.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-морфолино-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 65,9%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-бе): δ 2,90 (4Н, дд, 1=4,5, 4,2 Гц), 3,84 (4Н, дд, 1=4,8, 4,2 Гц), 7,09 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,48 (2Н, с), 7,61 (1Н, дд, 1=8,4, 2,7 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,90 (1Н, с), 11,21 (1Н, с), 12,04 (1Н, с).
Пример 128. Получение соединения № 128.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 75,0%, белое твердое вещество.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,74 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,95 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 10,65 (1Н, с), 11,59 (1Н, с).
Пример 129. Получение соединения № 129.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-хлор-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 34,9%.
'Н-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,79 (1Н, дд, 1=9,0, 2,1 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,73 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 11,15 (1Н, с), 12,42 (1Н, с).
Пример 130. Получение соединения № 130.
С использованием 5-хлор-И-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединения № 113) и ацетилхлорида в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 96, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 34,0%.
Ίί-ЯМР (СБС13): δ 2,39 (3Н, с), 7,16 (1Н, д, 1=8, 7 Гц), 7,37 (1Н, ддд, 1=8,7, 2,4, 0,6 Гц), 7,51-7,56 (2Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,85 (1Н, с), 8,94 (1Н, д, 1=1,8 Гц).
Пример 131. Получение соединения № 131.
С использованием 5-нитросалициловой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 31,1%.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,98 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,21 (1Н, дд, 1=9,0, 3,3 Гц), 8,82 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,93 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,18 (1Н, с).
Пример 132. Получение соединения № 132.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 15,8%.
Ίί-ЯМР (СБС13): δ 2,36 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,26-7,31 (2Н, м), 7,37 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,65 (1Н, шир.с), 8,80 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 11,33 (1Н, шир.с).
Пример 133. Получение соединения № 133.
С использованием 5-метоксисалициловой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 56,4%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,77 (3Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,20 (1Н, т, 1=1,8Гц), 7,52-7,54 (3Н, м), 10,33 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
- 98 009523
Пример 134. Получение соединения № 134.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 4-хлор-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 70,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,29 (3Н, с), б,91 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,27 (1Н, ддд, 1=8,3, 2,2, 0,б Гц), 7,71 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,02 (1Н, дд, 1=8,5, 2,5 Гц), 8,33 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 10,б4 (1Н, с), 11,25 (1Н, с).
Пример 135. Получение соединения № 135.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 4-метил-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: б3,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,29 (3Н, с), 2,42 (3Н, с), б,89 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,2б (1Н, ддд, 1=8,4, 2,1, 0,б Гц), 7,44 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,75 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,8б (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,50 (1Н, с), 11,42 (1Н, с).
Пример 13б. Получение соединения № 13б.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 2-метил-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 14,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,29 (3Н, с), 2,38 (3Н, с), б,94 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,27 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,4, 0,б Гц), 7,44 (1Н, дд, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,4б (1Н, д, 1=1,5 Гц), 10,55 (1Н, с), 11,72 (1Н, с).
Пример 137. Получение соединения № 137.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 4-метокси-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: б5,1%, светло-желтое твердое вещество.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,35 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), б,88 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,2б (1Н, дд, 1=8,1, 1,8 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,77 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,92 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,42 (1Н, с), 11,54 (1Н, с).
Пример 138. Получение соединения № 138.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 2-метокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 77,9%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 2,35 (3Н, с), 4,02 (3Н, с), б,93 (1Н, д, 1=9,0 Гц), б,98 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,25-7,28 (2Н, м), 7,3б (1Н, ддд, 1=8,4, 2,1, 0,9 Гц), 8,б5 (1Н, шир.с), 8,73 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,б9 (1Н, с).
Пример 139. Получение соединения № 139.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: б8,8%.
Т.пл. 229-230°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ б,9б (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,12-7,18 (1Н, м), 7,35-7,41 (2Н, м), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,б7-7,71 (2Н, м), 8,08 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,43 (1Н, с), 11,87 (1Н, с).
Пример 140. Получение соединения № 140.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3-хлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: б3,1%.
Т.пл. 231-232°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ б,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,19-7,22 (1Н, м), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,57-7,б3 (2Н, м), 7,91-7,92 (1Н, м), 8,01 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,49 (1Н, с), 11,б4 (1Н, с).
Пример 141. Соединение № 141.
Это соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: Токю Какек
Кодовый номер по каталогу: В0897.
Пример 142. Получение соединения № 142.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-дихлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 10,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,08 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,24-7,28 (1Н, м), 7,50-7,54 (1Н, м), 7,б1 (1Н, дд, 1=9,0,
3,0 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,58 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,02 (1Н, с), 12,35 (1Н, шир.с).
Пример 143. Получение соединения № 143.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,4-дихлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
- 99 009523
Выход: 58,2%.
Т.пл. 249-251°С.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,57-7,70 (3Н, м), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,54 (1Н, с), 11,55 (1Н, с).
Пример 144. Получение соединения № 144.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-дифторанилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 36,3%.
Т.пл. 259-261°С.
Ίΐ-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,96-7,04 (2Н, м), 7,45-7,54 (2Н, м), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,7Гц), 10,60 (1Н, с), 11,48 (1Н, с).
Пример 145. Получение соединения № 172.
С использованием О-ацетилсалицилоилхлорида и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 2(1), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 73,5%.
Т.пл. 167-168°С.
Ίΐ-ЯМР (СБС13): δ 2,35 (3Н, с), 7,14-7,18 (2Н, м), 7,35-7,40 (1Н, м), 7,52-7,57 (3Н, м), 7,81 (1Н, дд, 1=7,8, 1,8 Гц), 8,05 (1Н, шир.с).
Пример 146. Получение соединения № 145.
С использованием 2-ацетокси-Ы-(3,5-дихлорфенил)бензамида (соединения № 172) в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 2(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 60,3%.
Т.пл. 218-219°С.
Ίΐ-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,95-7,02 (2Н, м), 7,35-7,36 (1Н, м), 7,42-7,47 (1Н, м), 7,83-7,87 (3Н, м), 10,54 (1Н, с), 11,35 (1Н, с).
Пример 147. Получение соединения № 146.
С использованием 5-фторсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 33,3%.
Т.пл. 258-260°С.
Ίΐ-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,00-7,05 (1Н, м), 7,28-7,37 (2Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=9,3, 3,3 Гц), 7,84 (2Н, д, 1=2,1 Гц), 10,56 (1Н, с), 11,23 (1Н, с).
Пример 148. Получение соединения № 147.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 41,2%.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,36-7,37 (1Н, м), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,83-7,84 (3Н, м), 10,56 (1Н, с), 11,44 (1Н, с) .
Пример 149. Получение соединения № 148.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 61,6%.
Т.пл. 243-244°С.
Ίΐ-ЯМР (ДМСО-бе): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,36-7,37 (1Н, м), 7,59 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,83 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,56 (1Н, с), 11,46 (1Н, с).
Пример 150. Получение соединения № 149.
С использованием 5-йодсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 65,4%.
Т.пл. 244-245°С.
'Н-ЯМР (ДМСО-бе): δ 6,84 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,35-7,37 (1Н, м), 7,72 (1Н, дд, 1=9,0, 2,1 Гц), 7,83 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,55 (1Н, с), 11,45 (1Н, с).
Пример 151. Получение соединения № 150.
С использованием 3,5-дибромсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,2%.
Т.пл. 181-182°С.
Ίΐ-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,42-7,43 (1Н, м), 7,80 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,82 (1Н, с).
Пример 152. Получение соединения № 151.
С использованием 4-хлорсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных веществ и
- 100 009523 такой же методики, как в примере '6, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 57,2%.
Т.пл. 255-256°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,03-7,06 (2Н, м), 7,34-7,36 ('Н, м, 7,82-7,85 (3Н, м), '0,5' ('Н, с), '',70 ('Н, шир.с).
Пример '53. Получение соединения № '52.
С использованием 5-нитросалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере '6, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 83,'%.
Т.пл. 232-233°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,'6 ('Н, д, 1=9,6 Гц), 7,37-7,39 ('Н, м), 7,84 ('Н, д, 1=2,' Гц), 8,29 ('Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 8,65 ('Н, д, 1=3,0 Гц), '0,83 ('Н, с).
Пример '54. Получение соединения № '53.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере '6, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 7',0%.
Т.пл. 2'6-2'7°С.
'Н-ЯМР (ДМСО-άβ) : δ 2,28 (3Н, с), 6,90 ('Н, д, 1=8,4 Гц), 7,26 ('Н, дд, 1=8,7, ',8 Гц), 7,34-7,36 ('Н, м), 7,67 ('Н, д, 1=',5 Гц), 7,85 (2Н, д, 1=',8 Гц), '0,52 ('Н, с), '','5 ('Н, с).
Пример '55. Получение соединения № '54.
С использованием 5-метоксисалициловой кислоты и 3,4-дихлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере '6, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 29,8%.
Т.пл. 230-232°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,76 (3Н, с), 6,95 ('Н, д, 1=8,7 Гц), 7,08 ('Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,35-7,36 ('Н, м), 7,40 ('Н, д, 1=3,0 Гц), 7,85 (2Н, д, 1=',5 Гц), '0,55 ('Н, с), '0,95 ('Н, с).
Пример '56. Получение соединения № '55.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,4,5-трихлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере '6, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 78,6%.
Т.пл. 297-299°С.
'Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,98 ('Н, д, 1=9,0 Гц), 7,58 ('Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,95 ('Н, д, 1=2,4 Гц), 8,03 ('Н, с), '0,58 ('Н, с), '',49 ('Н, с).
Пример '57. Получение соединения № '56.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-дихлор-4-гидроксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере '6, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 22,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,96 ('Н, д, 1=8,7 Гц), 7,58 ('Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,76 (2Н, с), 8,0' ('Н, д, 1=2,4 Гц), '0,03 ('Н, с), '0,36 ('Н, с), '',67 ('Н, шир.с).
Пример '58. Получение соединения № '57.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,3,4,5,6-пентафторанилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере '6, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 58,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,07 ('Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53 ('Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,9' ('Н, д, 1=2,7 Гц), '0,38 ('Н, шир.с), '',74 ('Н, шир.с).
Пример '59. Получение соединения № '58.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-динитроанилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере '6, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 32,2%.
Т.пл. 258-260°С.
'Η-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,98-7,02 ('Н, м), 7,59-7,63 ('Н, м), 7,96-7,97 ('Н, м), 8,56-8,58 ('Н, м), 9,039,05 (2Н, м), '',04 ('Н, с), '',39 ('Н, шир.с).
Пример '60. Получение соединения № '59.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-бис[(','-диметил)этил]анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере '6, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 75,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ ',27 (9Н, с), ',33 (9Н, с), 7,04 ('Н, д, 1=9,0 Гц), 7,26 ('Н, дд, 1=8,4, 2,' Гц),
7,35-7,38 (2Н, м), 7,49 ('Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,07 ('Н, д, 1=2,4 Гц), '0,22 ('Н, с), '2,38 ('Н, шир.с).
Пример '6'. Получение соединения № '60.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-[(','-диметил)этил]-2-метоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере '6, получали указанное в заголовке соедине- '0' 009523 ние.
Выход: 89,5%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,28 (9Н, с), 3,33 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,11 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,49 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,78 (1Н, с), 12,03 (1Н, с).
Пример 162. Получение соединения № 161.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-диметиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 58,1%.
Т.пл. 188-190°С.
Ίί-ЯМР (ДМСО-бе): δ 2,28 (6Н, с), 6,80 (1Н, с), 6,96 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,33 (2Н, с), 7,58 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,29 (1Н, с), 11,93 (1Н, шир.с).
Пример 163. Получение соединения № 162.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 34,1%.
Ίί-ЯМР (СБС13): δ 1,26 (18Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,29 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,41 (2Н, д, 1=1,5 Гц), 7,51 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,81 (1Н, шир.с), 12,01 (1Н, с).
Пример 164. Получение соединения № 163.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 45,2%.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,30 (18Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,20 (1Н, т, 1=1,5 Гц), 7,56 (2Н, д, 1=1,5 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,39 (1Н, с), 11,98 (1Н, с).
Пример 165. Получение соединения № 164.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 77,5%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-бе): δ 1,23 (6Н, с), 1,24 (6Н, с), 1,64 (4Н, с), 2,19 (3Н, с), 7,13 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,20 (1Н, с), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,23 (1Н, с), 12,26 (1Н, с).
Пример 166. Получение соединения № 165.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминобифенила в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 75,6%.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,35-7,44 (1Н, м), 7,45-7,54 (5Н, м), 7,65-7,68 (2Н, м), 7,72 (1Н, дт, 1=7,2, 2,1 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,03 (1Н, м), 10,50 (1Н, с), 11,83 (1Н, шир.с).
Пример 167. Получение соединения № 166.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-амино-4-метоксибифенила в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 37,0%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,95 (3Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,34 (1Н, т, 1=7,2 Гц), 7,40-7,50 (4Н, м), 7,62 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,77 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,92 (1Н, с), 12,09 (1Н, с).
Пример 168. Получение соединения № 167.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2,5-диметоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 39,7%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,72 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,66 (1Н, ддд, 1=9,0, 3,0, 0,6 Гц), 6,99-7,03 (2Н, м), 7,58 (1Н, ддд, 1=9,0, 2,7, 0,6 Гц), 8,10 (1Н, дд, 1=2,4, 0,6 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,87 (1Н, с), 12,08 (1Н, с).
Пример 169. Получение соединения № 168.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-диметоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 40,3%.
Т.пл. 207-209°С.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6) : δ 3,75 (6Н, с), 6,30-6,32 (1Н, м), 6,94-6,97 (3Н, м), 7,57 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц),
8,04 (1Н, д, 1=2,4Гц), 10,32 (1Н, с), 11,78 (1Н, с).
Пример 170. Получение соединения № 169.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-ацетиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
- 102 009523
Выход: 80,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,60 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,54 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,76 (1Н, дкв, 1=7,8, 0,9 Гц), 7,96-8,00 (2Н, м), 8,30 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 10,56 (1Н, с), 11,75 (1Н, с).
Пример 171. Получение соединения № 170.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и диметилового эфира 5-аминоизофталевой кислоты в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 74,1%.
Т.пл. 254-256°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,92 (6Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=2,4Гц), 8,24-8,25 (1Н, м), 8,62 (2Н, м), 10,71 (1Н, с), 11,57 (1Н, с).
Пример 172. Соединение № 171.
Это соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: МауЬпбде.
Кодовый номер по каталогу: ЕЭК 01434.
Пример 173. Получение соединения № 173.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 2,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 61,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,27 (9Н, с), 1,33 (9Н, с), 2,28 (3Н, с), 6,89 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,37 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 10,15 (1Н, с), 11,98 (1Н, шир.с).
Пример 174. Получение соединения № 174.
С использованием №{3,5-бис[(1,1-диметил)этил]фенил}-5-хлор-2-гидроксибензамида (соединения № 162) и ацетилхлорида в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 96, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 66,1%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,34 (18Н, с), 2,36 (3Н, с), 7,12 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,25 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,44 (2Н, д, 1=1,2 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,98 (1Н, с).
Пример 175. Получение соединения № 175.
С использованием 5-нитросалициловой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 46,7%. Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,37 (18 Н, с), 7,13 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,32 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 7,46 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,33 (1Н, дд, 1=9,3, 2,1 Гц), 8,59 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 13,14 (1Н, с).
Пример 176. Получение соединения № 176.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 16,3%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,35 (18Н, с), 2,35 (3Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,23-7,28 (2Н, м), 7,31 (1Н, с), 7,42 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,88 (1Н, с), 11,86 (1Н, с).
Пример 177. Получение соединения № 177.
С использованием 5-метоксисалициловой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 12,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,30 (18Н, с), 3,77 (3Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,19-7,20 (1Н, м), 7,52-7,54 (3Н, м), 10,33 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 178. Получение соединения № 178.
С использованием 5-хлор-Ы-{5-[(1,1-диметил)этил]-2-метоксифенил}-2-гидроксибензамида (соединения № 160) и ацетилхлорида в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 96, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 87,5%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,35 (9Н, с), 2,37 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 6,86 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,12 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,66 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,93 (1Н, с).
Пример 179. Получение соединения № 179.
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 5-[(1,1-диметил)этил]-2-метоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 84,7%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,35 (9Н, с), 2,34 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 6,86 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=8,4 Гц),
7,12 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,27 (1Н, шир.с), 8,48 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,61 (1Н,
- 103 009523 шир.с), 11,95 (1Н, с).
Пример 180. Получение соединения № 179.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-аминотиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 12,0%.
Т.пл. 212°С (разложение).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,94 (1Н, шир.д, 1=8,0 Гц), 7,25 (1Н, шир.д, 1=3,2 Гц), 7,56 (2Н, м), 8,05 (1Н, д, 1=2,8 Гц).
Пример 181. Получение соединения № 186.
(1) 2-Άмино-4-[(1,1 -диметил)этил]тиазол.
Смесь 1-бром-3,3-диметил-2-бутанона (5,03 г, 1 ммоль), тиомочевины (2,35 г, 30,9 ммоль) и этанола (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный упариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=2:1^1:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,99 г, 90,9%) в виде желтовато-белого порошка.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 1,26 (9Н, с), 4,96 (2Н, шир.с), 6,09 (1Н, с).
Со ссылкой на способ, описанный в примере 181(1), в следующих примерах в качестве растворителя реакции использовали такие растворители, как этанол или т. п.
(2) 2-Άцетокси-5-бром-N-{4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}бензамид.
С использованием 2-ацетокси-5-бромбензойной кислоты и 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 24, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 59,4%.
1 Н-ЯМР (СОС13): δ 1,31 (9Н, с), 2,44 (3Н, с), 6,60 (1Н, с), 7,13 (1Н, д, 1=8,4Гц), 7,68 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4Гц), 8,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 9,72 (1Н, шир.с).
(3) 5-Бром-№{4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 186).
2-Άцетокси-5-бром-N-{4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}бензамид (100,1 мг, 0,25 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли 2н. гидроксид натрия (0,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь выливали в разбавленную хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный упариванием при пониженном давлении, кристаллизовали (изопропиловый эфир/н-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (70,1 мг, 78,9%) в виде белого порошка.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,30 (9Н, с), 6,80 (1Н, шир.с), 6,95 (1Н, шир.с), 7,57 (1Н, шир.с), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,82 (1Н, шир.с), 13,27 (1Н, шир.с).
Пример 182. Получение соединения № 181.
(1) 2-Άцетокси-5-бром-N-{5-бром-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}бензамид.
2-Άцетокси-5-бром-N-{4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}бензамид (соединение примера 181(2); 0,20 г, 0,50 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл). Добавляли Ν-бромсукцинимид (97,9 мг, 0,55 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (нгексан-этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта.
(2) 5-Бром-№{5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 181).
С использованием 2-ацетокси-5-бром-№{4-бром-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}бензамида в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 2(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 90,9% (2 стадии).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,42 (9Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,61 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,79 (1Н, шир.с), 12,00 (1Н, шир.с).
Пример 183. Получение соединения № 182.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-бром-4-(трифторметил)тиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 22,4%.
Т.пл. 215°С (разложение).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,00 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,61 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
[2-Άмино-5-бром-4-(трифторметил)тиазол: ссылка на 1оигиа1 о£ Не1егосус11с СйешШгу, (И8А), 1991, Уо1.28, р.1017].
Пример 184. Получение соединения № 183.
- 104 009523 (1) α-Бромпивалоилацетонитрил.
Пивалоилацетонитрил (1,00 г, 7,99 ммоль) растворяли в тетрахлориде углерода (15 мл). Добавляли Ν-бромсукцинимид (1,42 г, 7,99 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин. После охлаждения нерастворимое вещество отфильтровывали и остаток, полученный упариванием фильтрата при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,43 г, 87,9%) желтовато-коричневого масла.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,33 (9Н, с), 5,10 (1Н, с).
Со ссылкой на способ, описанный в примере 184(1), в следующих примерах в качестве бромирующего агента использовали Ν-бромсукцинимид. В качестве растворителя реакции использовали такой растворитель, как тетрахлорид углерода или т.п.
(2) 2-Амино-5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол.
С использованием α-бромпивалоилацетонитрила и тиомочевины в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 181(1), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 66,3%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,41 (9Н, с), 5,32 (2Н, с).
(3) 5-Хлор-№{5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 183).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 63,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,43 (9Н, с), 7,06 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 12,31 (2Н, шир.).
Пример 185. Получение соединения № 184.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (соединения примера № 184(2)) в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 61,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,43 (9Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,62 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,75 (1Н, шир.), 12,43 (1Н, шир.).
Пример 186. Получение соединения № 185.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-метилтиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 12,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,33 (3Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,54 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=2,8 Гц).
Пример 187. Получение соединения № 187.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4,5-диметилтиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 14,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,18 (3Н, с), 2,22 (3Н, с), 6,89 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,51 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 13,23 (1Н, шир.с).
Пример 188. Получение соединения № 188.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-метил-4-фенилтиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 27,7%.
Т.пл. 243-244°С.
Ή-ЯМР ΉΌ3ΘΌ): δ 2,47 (3Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,36-7,41 (1Н, м), 7,44-7,50 (2Н, м), 7,53 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,57-7,61 (2Н, м), 8,16 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
[2-Амино-5-метил-4-фенилтиазол: ссылка на Уакадаки Ζηδδΐιί: 1оигиа1 о£ Т11е Ркагтасеийса1 §ос!с1у о£ 1араи, 1961, Уо1.81, р.1456].
Пример 189. Получение соединения № 189.
С использованием (4-фторфенил)ацетона в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примерах 184(1)-(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 28,8% (3 стадии).
(1) а-Бром-(4-фторфенил)ацетон.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,33 (3Н, с), 5,41 (1Н, с), 7,07 (2Н, т, 1=8,7 Гц), 7,43 (2Н, дд, 1=8,7, 5,1 Гц).
(2) 2-Амино-4-метил-5-(4-фторфенил)тиазол.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,27 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 7,07 (2Н, т, 1=8,7 Гц), 7,32 (2Н, дд, 1=8,7, 5,4 Гц).
(3) 5-Бром-Щ4-метил-5-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]-2-гидроксибензамид (соединение № 189).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,36 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,4Гц), 7,33 (2Н, т, 1=8,7Гц), 7,52-7,59 (3Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 12,01-13,65 (2Н, шир.).
- 105 009523
Пример 190. Получение соединения № 190.
С использованием 3-(трифторметил)фенилацетона в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примерах 184(1)-(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 39,8% (3 стадии).
(1) а-Бром-(4-трифторфенил)фенилацетон.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 2,38 (3Н, с), 5,43 (1Н, с), 7,52 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,61-7,66 (2Н, м), 7,69-7,70 (1Н, м).
(2) 2-Амино-4-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]тиазол.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 2,32 (3Н, с), 4,95 (2Н, с), 7,46-7,56 (3Н, м), 7,59-7,61 (1Н, м).
(3) 5-Бром-Н-{4-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ил]-2-гидроксибензамид (соединение № 190).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,40 (3Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,71-7,84 (4Н, м), (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,09 (1Н, шир.), 12,91-13,63 (1Н, шир.).
Пример 191. Получение соединения № 191.
С использованием 2,2-диметил-3-гексанона в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примерах 184(1)-(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 17,0% (3 стадии).
(2) 2-Амино-4-[(1,1 -диметил)этил]-5-этилтиазол.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 1,21 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,32 (9Н, с), 2,79 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 4,63 (2Н, шир.с).
(3) 5-Бром-Н-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-этилтиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 191).
!Н-ЯМР (СБС13): δ 1,32 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,41 (9Н, с), 2,88 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 6,84 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,44 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,46 (2Н, шир.).
Пример 192. Получение соединения № 192.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4-этил-5-фенилтиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 17,4%.
Т.пл. 224-225°С.
1 Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,24 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 2,70 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 6,95 (1Н, шир.д, 1=7,6 Гц), 7,397,42 (1Н, м), 7,45-7,51 (4Н, м), 7,56 (1Н, шир.д, 1=8,0 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 11, 98 (1Н, шир.с).
Пример 193. Получение соединения № 193.
С использованием бензилизопропилкетона в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примерах 184(1)-(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 4,4% (3 стадии).
(2) 2-Амино-4-изопропил-5-фенилтиазол.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 1,23 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 3,05 (1Н, м), 4,94 (2Н, с), 7,28-7,41 (5Н, м).
(3) 5-Бром-Ы-(4-изопропил-5-фенилтиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 193) !Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,26 (6Н, д, 1=6,0 Гц), 3,15 (1Н, м), 6,98 (1Н, шир.с), 7,43-7,53 (5Н, м), 7,59 (1Н, шир.с), 8,08 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,90 (1Н, шир.д), 13,33 (1Н, шир.д).
Пример 194. Получение соединения № 194.
С использованием 1-фенил-2-гексанона в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примерах 184(1)-(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 52,6% (3 стадии).
(1) а-Бром-1-фенил-2-гексанон.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 0,85 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,19-1,32 (2Н, м), 1,50-1,60 (2Н, м), 2,59 (2Н, тд, 1=7,5, 3,9Гц), 5,44 (1Н, с), 7,34-7,45 (5Н, м).
(2) 2-Амино-4-бутил-5-фенилтиазол.
!Н-ЯМР (СОС13) : δ 0,89 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,28-1,41 (2Н, м), 1,61-1,71 (2Н, м), 2,56-2,61 (2Н, м), 4,87 (2Н, с), 7,25-7,40 (5Н, м).
(3) 5-Бром-Ы-(4-бутил-5-фенилтиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 194).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,85 (ЗН, т, 1=7,2 Гц), 1,23-1,35 (2Н, м), 1,59-1,69 (2Н, м), 2,70 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 7,39-7,59 (6Н, м) , 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,93 (1Н, шир.), 13,18-13,59 (1Н, шир.).
Пример 195. Получение соединения № 195.
(1) 4-Бром-2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептадион [а-бромдипивалоилметан].
2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандион (дипивалоилметан;
1,00 г, 5,42 ммоль) растворяли в тетрахлориде углерода (10 мл). Добавляли Ν-бромсукцинимид (965,8 мг, 5,42 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,42 г, выход количественный) в виде белых кристаллов.
!Н-ЯМР (СОС13) : δ 1,27 (18Н, с), 5,67 (1Н, с).
Со ссылкой на способ, описанный в примере 195(1), в следующих примерах в качестве бромирую
- 106 009523 щего агента использовали Ν-бромсукцинимид. В качестве растворителя реакции использовали такой растворитель, как тетрахлорид углерода или т.п.
(2) 2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол.
Смесь 4-бром-2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептадиона (α-бромдипивалоилметан; 1,42 г, 5,40 ммоль), тиомочевины (451,8 мг, 5,94 ммоль) и этанола (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный упариванием при пониженном давлении, кристаллизовали (дихлорметан/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,23 г, 94,5%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,26 (9Н, с), 1,29 (9Н, с), 5,03 (2Н, с).
(3) 5-Хлор-И-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 195).
Смесь 5-хлорсалициловой кислоты (143,6 мг, 0,83 ммоль), 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2диметил)пропионил]тиазола (200,0 мг, 0,83 ммоль), трихлорида фосфора (40 мкл, 0,46 ммоль) и хлорбензола (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексанэтилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (159,1 мг, 48,4%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,33 (9Н, с), 1,35 (9Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,70 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,52 (2Н, шир.).
Со ссылкой на способ, описанный в примере 195(3), в следующих примерах в качестве кислотного галогенирующего агента использовали трихлорид фосфора. В качестве растворителя реакции использовали такой растворитель, как монохлорбензол, толуол или т.п.
Пример 196. Получение соединения № 196.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2-диметил) пропионил]тиазола (соединения примера № 195(2)) в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 195(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 23,8%.
Ή-ЯМР (СБС13) : δ 1,33 (9Н, с), 1,35 (9Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=8,7Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1Гц), 7,85 (1Н, д, >2,1Гц), 10,51 (2Н, шир.).
Пример 197. Получение соединения № 197.
С использованием этилового эфира пивалоилуксусной кислоты в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примерах 197(1)-(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 45,7% (3 стадии).
(1) Этиловый эфир α-бромпивалоилуксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,28 (9Н, с), 1,29 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,26 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 5,24 (1Н, с).
(2) Этиловый эфир 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-5-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,43 (9Н, с), 4,24 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 5,18 (2Н, с).
(3) Этиловый эфир 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-5-карбоновой кислоты (соединение № 197).
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 1,30 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,44 (9Н, с), 4,27 (2Н, кв, 1=6,9 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,80 (1Н, шир.), 12,12 (1Н, шир.).
Пример 198. Получение соединения № 198.
(1) 2-Амино-5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол.
2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол (соединение примера 181(1); 0,87 г, 5,5 ммоль) растворяли в тетрахлориде углерода (9 мл). Добавляли Ν-бромсукцинамид (1,00 г, 5,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли гексан. Нерастворимое вещество отфильтровывали и остаток, полученный упариванием этого фильтрата при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,23 г, 93,7%) в виде желтовато-серого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13) : δ 1,39 (9Н, с), 4,81 (2Н, шир.с).
(2) 2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол.
Смесь 3-амино-5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (0,10 г, 0,42 ммоль), пиперидина (0,1 мл), карбоната калия (0,20 г) и ацетонитрила (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный упариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексанэтилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (80,7 мг, 79,3%) в виде желтых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,32 (9Н, с), 1,64 (4Н, т, 1=5,7 Гц), 1,71-1,77 (2Н, м), 2,35 (2Н, шир.с), 2,99 (2Н,
- 107 009523 шир.с), 4,68 (2Н, с).
Со ссылкой на способ, описанный в примере 198(2), в следующих примерах в качестве основания использовали такие основания, как карбонат калия или т.п. В качестве растворителя реакции использовали такие растворители, как ацетонитрил или т.п.
(3) 2-Ацетокси-5-бром-М-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол-2-ил}бензамид.
В атмосфере аргона оксихлорид фосфора (46 мкл, 0,50 ммоль) добавляли к смеси 2-ацетокси-5бромбензойной кислоты (90,3 мг, 0,35 ммоль), 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазола (80,7 мг, 0,34 ммоль), пиридина (0,1 мл) и тетрагидрофурана (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный упариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (84,3 мг) в виде неочищенного продукта.
Со ссылкой на способ, описанный в примере 198(3), в следующих примерах в качестве кислотного галогенирующего агента использовали оксихлорид фосфора. В качестве основания использовали пиридин. В качестве растворителя использовали такие растворители, как дихлорметан, тетрагидрофуран или т. п.
(4) 5-Бром-М-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 198).
2-Ацетокси-5-бром-М-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол-2-ил}бензамид (неочищенный продукт, 84,3 мг) растворяли в этаноле (3 мл). Добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (0,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный упариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексанэтилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (54,1 мг, 36,3%; 2 стадии) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,41 (9Н, с), 1,56 (2Н, шир.с), 1,67-1,74 (4Н, м), 2,79 (4Н, шир.с), 6,85 (1Η, д, 1=9,0 Гц), 7,45 (1Η, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,70 (2Н, шир.).
Со ссылкой на способ, описанный в примере 198(4), в следующих примерах в качестве основания использовали неорганические основания, такие как гидроксид натрия, карбонат калия или т. п. В качестве растворителя использовали такие растворители, как вода, метанол, этанол, тетрагидрофуран или т. п., отдельно или в виде смеси.
Пример 199. Получение соединения № 199.
С использованием 2-амино-5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (соединения примера 198(1)) и морфолина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 198 (2)-(4), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 17,1%.
(2) 2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-морфолинотиазол.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,33 (9Н, с), 2,76 (4Н, шир.с), 3,79 (4Н, шир.с), 4,66 (2Н, с).
(3) 2-Ацетокси-5-бром-М-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-морфолиноимазол-2-ил}бензамид.
Этот продукт использовали для следующей реакции в виде исходного продукта.
(4) 5-Бром-М-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-морфолинотиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 199).
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,24 (9Н, с), 2,89 (4Н, дд, 1=4,8, 4,2 Гц), 3,83 (4Н, дд, 1=4,5, 4,2 Гц), 6,89 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,20 (2Н, шир.).
Пример 200. Получение соединения № 200.
С использованием 2-амино-5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (соединения примера 198(1)) и 4метилпиперазина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примерах 198(2)-(4), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 6,9%.
(2) 2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,25 (9Н, с), 2,12 (2Н, шир.с), 2,19 (3Н, с), 2,57 (2Н, шир.с), 2,72 (4Н, шир.с), 6,51 (2Н, с).
(3) 2-Ацетокси-М-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ил}бензамид.
Этот продукт использовали для следующей реакции в виде исходного продукта.
(4) 5-Бром-М-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 200).
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ 1,41 (9Н, с), 2,55 (3Н, с), 2,87 (4Н, шир.с), 3,03 (4Н, шир.с), 6,88 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
Пример 201. Получение соединения № 201.
- 108 009523
С использованием 2-амино-5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (соединения примера 198(1)) и 4фенилпиперазина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примерах 189 (2)-(4), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 6,9%.
(2) 2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-фенилпиперазин-1-ил)тиазол.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,34 (9Н, с), 2,80 (2Н, шир.с), 3,03 (4Н, шир.с), 3,55 (2Н, шир.с), 4,69 (2Н, с), 6,88 (1Н, тт, 1=7,2, 1,2 Гц), 6,95 (2Н, дд, 1=9,0, 1,2 Гц), 7,28 (2Н, дд, 1=8,7, 7,2 Гц).
(3) 2-Ацетокси-5-бром-И-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-фенилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ил}бензамид
Этот продукт использовали для следующей реакции в виде неочищенного продукта.
(4) 5-Бром-И-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-фенилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 201).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) : δ 1,39 (9Н, с), 2,б7 (4Н, с), 3,30 (4Н, с), 6,82 (1Н, т, 1=7,5Гц), 6,97 (2Н, шир.с), 6,99 (2Н, т, 1=7,5Гц), 7,58 (1Н, шир.с), 8,05 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,69 (1Н, шир.с), 11,82 (1Н, шир.с).
Пример 202. Получение соединения № 202.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4-фенилтиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 195(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 16,0%.
Т.пл. 239°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,34 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,44 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 7,62 (1Н, дд, 1=8,4, 2,8 Гц), 7,67 (1Н, с), 7,92 (2Н, Д, 1=7,2 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 11,88 (1Н, шир.с), 12,05 (1Н, шир.с).
Пример 203. Получение соединения № 203.
(1) Метиловый эфир {2-[(5-бром-2-гидроксибензоил)амино]-4-фенилтиазол-5-ил}уксусной кислоты.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и метилового эфира 2-амино-4-фенилтиазол-5уксусной кислоты в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 195(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 32,1%.
Т.пл. 288,5-229,5°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,66 (3Н, с), 3,95 (2Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 7,48 (2Н, шир.т, 1=7,6 Гц), 7,56-7,61 (3Н, м), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,85 (1Н, шир.с), 11, 98 (1Н, шир.с).
(2) {2-[(5-Бром-2-гидроксибензоил)амино]-4-фенилтиазол-5-ил}уксусная кислота (соединение № 203).
Метиловый эфир {2-[(5-бром-2-гидроксибензоил)амино]-4-фенилтиазол-5-ил}уксусной кислоты (75 мг, 0,17 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл). Добавляли 2н. гидроксид натрия (0,5 мл, 1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью нгексан-этилацетат при кипячении с обратным холодильником с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 77,3%) в виде светлых желто-белых кристаллов.
Т.пл. 284-286°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,84 (2Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 7,49 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 7,58-7,61 (3Н, м), 8,07 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 12,25 (Н, шир.с).
Пример 204. Получение соединения № 204.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4,5-дифенилтиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 195(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 25,9%.
Т.пл. 262-263°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,34-7,47 (10Н, м), 7,63 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,88 (1Н, шир.с), 12,08 (1Н, шир.с).
[2-Амино-4,5-дифенилтиазол: ссылка на №иои Кадаки Ζа88^, 1962, Уо1.83, р.209].
Пример 205. Получение соединения № 205.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4-бензил-5-фенилтиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 195(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 28,1%.
Т.пл. 198-200°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,08 (2Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,15-7,22 (3Н, м), 7,30 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,47 (4Н, Д, 1=4,4 Гц), 7,57 (1Н, шир.д, 1=8,8 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,98 (1Н, шир.с).
[2-Амино-4-бензил-5-фенилтиазол: ссылка на С11ет1са1 аиб Рйагтасеи11са1 Ви11е1т, 1962, Уо1.10,
- 109 009523
р.376].
Пример 206. Получение соединения № 206.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-фенил-4-(трифторметил)тиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 195(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 33,2%.
Т.пл. 250°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,51 (5Н, с), 7,63 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 12,38 (1Н, шир.с).
Пример 207. Получение соединения № 207.
С использованием 1-фенил-1,3-бутандиона в виде исходного вещества и такой же методики, как в примерах 195(1)-(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 8,9% (3 стадии).
(1) а-Бром-1-фенил-1,3-бутандион.
Ή-ЯМР (СЭС13) : δ 2,46 (3Н, с), 5,62 (1Н, с), 7,48-7,54 (2Н, м), 7,64 (1Н, тт, 1=7,5, 2,1Гц), 7,97-8,01 (2Н, м).
(2) 2-Амино-5-ацетил-4-фенилтиазол.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,18 (3Н, с), 7,50-7,55 (2Н, м), 7,59-7,68 (3Н, м), 8,69 (2Н, шир.с).
(3) 5-Бром-Ы-(5-ацетил-4-фенилтиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 207).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) : δ 2,44 (3Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=9,0Гц), 7,55-7,71 (4Н, м), 7,76-7,80 (2Н, м), 8,01 (1Н, д, 1=2,4Гц), 12,36 (2Н, шир.).
Пример 208. Получение соединения № 208.
С использованием 1,3-дифенил-1,3-пропандиона в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примерах 195(1)-(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 49,7%.
(1) а-Бром-1,3-дифенил-1,3-пропандион.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 6,55 (1Н, с), 7,45-7,50 (4Н, м), 7,61 (2Н, тт, 1=7,2, 2,1 Гц), 7,98-8,01 (4Н, м).
(2) 2-Амино-5-бензоил-4-фенилтиазол.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04-7,18 (5Н, м), 7,22-7,32 (3Н, м), 7,35-7,38 (2Н, м), 8,02 (2Н, с).
(3) 5-Бром-Ы-(5-бензоил-4-фенилтиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 208).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,17-7,30 (5Н, м), 7,39-7,47 (3Н, м), 7,57-7,60 (2Н, м), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,82 (1Н, шир.с), 12,35 (1Н, шир.с).
Пример 209. Получение соединения № 210.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и этилового эфира 2-амино-4-фенилтиазол-5карбоновой кислоты в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 195(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 69,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 4,21 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43-7,47 (3Н, м), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,70-7,74 (2Н, м), 7,92 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,88 (1Н, шир.), 12,29 (1Н, шир.с).
Пример 210. Получение соединения № 209.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и этилового эфира 2-амино-4-фенилтиазол-5карбоновой кислоты в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 195(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 28,6%.
Т.пл. 197-199°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 1,21 (3Н, т, 1=6,8 Гц), 4,20 (2Н, кв, 1=6,8 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,43-7,48 (3Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 7,70-7,72 (2Н, м) , 8,04 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,33 (1Н, шир.с).
Пример 211. Получение соединения № 211.
С использованием этилового эфира пентафторбензоилуксусной кислоты в виде исходного вещества и такой же методики, как в примерах 195(1)-(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 40,0% (3 стадии).
(1) Этиловый эфир α-бромпентафторбензоилуксусной кислоты Его использовали для следующей стадии в виде исходного продукта.
(2) Этиловый эфир 2-амино-4-(пентафторфенил)тиазол-5-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 1,23 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,21 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 5,41 (2Н, с).
(3) Этил 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-(пентафторфенил)тиазол-5-карбоксилат (соединение № 211).
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 1,20 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,51 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,92 (1Н, шир.), 12,58 (1Н, шир.).
Пример 212. Получение соединения № 212.
- 110 009523 (1) 2-(5-Бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновая кислота.
С использованием этилового эфира 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5карбоновой кислоты (соединения № 209) в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 82, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 67,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,00 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,42-7,44 (3Н, м), 7,62 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 7,70-7,72 (2Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,31 (1Н, шир.с), 12,99 (1Н, шир.с).
(2) [2-(5-Бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-ил]-Ы-метилкарбоксамид (соединение № 212).
Смесь 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (0,20 г, 0,48 ммоль), 40% раствора в метаноле метиламина (0,2 мл), гидрата 1-гидроксибензотриазола (96,7 мг, 0,72 ммоль), \У8С-НС1 (137,2 мг, 0,72 ммоль) и тетрагидрофурана (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=1:2) и кристаллизовали (дихлорметан/нгексан) с получением указанного в заголовке соединения (87,9 мг, 42,6%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 2,70 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,40-7,48 (3Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,68-7,71 (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,16 (1Н, т, 1=4,5 Гц), 11,88 (1Н, шир.), 12,15 (1Н, шир.с).
Со ссылкой на способ, описанный в примере 212(2), в следующих примерах в качестве дегидроконденсирующего агента использовали ^8С-НС1 и гидрат 1-гидроксибензотриазола. В качестве растворителя реакции использовали такие растворители, как тетрагидрофуран или т.п.
Пример 213. Получение соединения № 213.
С использованием 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединения примера 212(1)) и 70% водного раствора этиламина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 212(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 62,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 1,05 (3Н, т, 1=6,9 Гц), 3,15-3,24 (2Н, м), 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,40-7,47 (3Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,69-7,72 (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,20 (1Н, т, 1=5,4 Гц), 11,84 (1Н, шир.), 12,14 (1Н, шир.с).
Пример 214. Получение соединения № 214.
С использованием 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединения примера 212(1)) и изопропиламина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 212(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 23,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 1,07 (6Н, д, 1=6,3 Гц), 4,02 (1Н, м), 7,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,40-7,52 (3Н, м), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,69-7,73 (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,89 (1Н, шир.), 12,14 (1Н, шир.с).
Пример 215. Получение соединения № 215.
С использованием 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединения примера 212(1)) и 2-фенилэтиламина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 212(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 62,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 2,78 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 3,43 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,19-7,24 (3Н, м), 7,27-7,33 (2Н, м), 7,39-7,41 (3Н, м), 7,61-7,65 (3Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,25 (1Н, т, 1=6,0 Гц), 11,85 (1Н, шир.с), 12,15 (1Н, шир.с).
Пример 216. Получение соединения № 216.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и этилового эфира 2-амино-4-(трифторметил) тиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 195(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 88,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,33 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,64 (1Н, шир.).
Пример 217. Получение соединения № 217.
С использованием 5-хлор-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-{(2,2-диметил)пропионил]тиазол-2-ил}-2гидроксибензамида (соединения № 195) и ацетилхлорида в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 96, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 65,3%.
Ή-ЯМР (СБС1з) : δ 1,32 (9Н, с), 1,33 (9Н,с), 2,46 (3Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=8,4Гц), 7,56 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4Гц), 8,05 (1Н, д, 1=2,7Гц), 9,82 (1Н, шир.с).
Пример 218. Получение соединения 218.
- 111 009523
С использованием 4-гидроксибифенил-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 2-амино-4фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 195(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 61,7%.
Т.пл. 207-208°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-к6): δ 1,23 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,22 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,16 (1Η, д, 1=8,7 Гц), 7,36 (1Η, т, 1=7,5 Гц), 7,45-7,50 (5Η, м), 7,69-7,76 (4Η, м), 7,85 (1Η, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,31 (1Η, д, 1=2,4 Гц), 11,73 (1Η, шир.с), 12,60 (1Η, шир.с).
[4-Гидроксибифенил-3-карбоновая кислота: ссылка на Текайекгои, 1997, Уо1.53, р.11437].
Пример 219. Получение соединения № 219.
С использованием (4'-фтор-4-гидроксибифенил)-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 2-амино4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 185(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 62,7%.
Т.пл. 237-238°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-к6): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,21 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,28 (2Н, т, 1=8,8 Гц), 7,44-7,45 (3Н, м), 7,71-7,75 (4Н, м), 7,81 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 8,27 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,67 (1Н, шир.с), 12,58 (1Н, шир.с).
[(4'-Фтор-4-гидроксибифенил)-3-карбоновая кислота: ссылка на Те1гайекгои, 1997, Уо1.53, р.11437].
Пример 220. Получение соединения № 220.
С использованием (2',4'-дифтор-4-гидроксибифенил)-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 2амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 195(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 45,6%.
Т.пл. 206-207°С.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,22 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,21 (1Н, тд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,38 (1Н, ддд, 1=11,7, 9,3, 2,4 Гц), 7,44-7,46 (3Н, м), 7,60-7,75 (4Н, м), 8,13-8,14 (1Н, м), 11,86 (1Н, шир.с), 12,46 (1Н, шир.с).
Пример 221. Получение соединения № 221.
(1) [4-Гидрокси-4'-(трифторметил)бифенил]-3-карбоновая кислота.
Смесь 5-бромсалициловой кислоты (500 мг, 2,30 ммоль), дигидрокси-4-(трифторметил) фенилборана (488 мг, 2,57 ммоль), ацетата палладия (10 мг, 0,040 ммоль) и 1М карбоната натрия (7 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривали при пониженном давлении. Согласно известной методике, полученный остаток подвергали метилэтерификации триметилсилилдиазометаном и метанолом и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексанэтилацетат=5:1) с получением бесцветной жидкости (563 мг). Жидкость растворяли в метаноле (10 мл). Добавляли 2н. гидроксид натрия (3 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью н-гексан-дихлорметан при кипячении с обратным холодильником с получением указанного в заголовке соединения (458 мг, 7 0,4%) в виде белых кристаллов. Т.пл. 185°С (разложение).
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): δ 7,09 (1Η, д, 1=8,8 Гц), 7,77 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,85 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,90 (1Н, дд, 1=8,8, 2,0 Гц), 8,10 (1Η, д, 1=2,4 Гц), 11,80 (1Н, шир.с).
(2) Этиловый эфир 3-{[4-гидрокси-4'-(трифторметил)бифенил]-3-карбонил}амино-4-фенилтиазол-5карбоновой кислоты (соединение 221).
С использованием [4-гидрокси-4'-(трифторметил)бифенил]-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 2-амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 195(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 41,7%.
Т.пл. 236-237°С.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,21 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,44-7,45 (3Н, м), 7,72-7,74 (2Н, м), 7,81 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,91 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 7,93 (2Н, Д, 1=8,4 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,78 (1Н, шир.с), 12,62 (1Н, шир.с).
Пример 222. Получение соединения № 222.
С использованием 2-гидрокси-5-(1-пирролил)бензойной кислоты и этилового эфира 2-амино-4фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере
- 112 009523
195(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 55,0%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,22 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 6,26 (2Н, т, 1=2,1 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,32 (2Н, т, 1=2,1 Гц), 7,43-7,47 (3Н, м), 7,70-7,75 (3Н, м), 8,09 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,58 (1Н, шир.с), 12,55 (1Н, шир.с).
Пример 223. Получение соединения № 223.
(1) 2-Гидрокси-5-(2-тиенил)бензойная кислота.
5-Бромсалициловую кислоту (500 мг, 2,30 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (5 мл). Тетракис(трифенилфосфин)палладий (80 мг, 0,07 ммоль) добавляли в атмосфере аргона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли дигидрокси-2-тиенилборан (324 мг, 2,53 ммоль) и 1М карбонат натрия (7 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривали при пониженном давлении. Согласно известной методике, полученный остаток подвергали метилэтерификации триметилсилилдиазометаном и метанолом и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан-этилацетат=5:1) с получением желтой жидкости (277 мг). Жидкость растворяли в метаноле (5 мл). Добавляли 2н. гидроксид натрия (1,5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в 2н. хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, кристаллизовали из смеси н-гексан-дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения (58 мг, 11,5%) в виде белых кристаллов.
Ίί-ЯМР (ДМСО-бе): δ 6,95 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,09 (1Н, дд, 1=4,8, 3,6 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=4,0, 1,2 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=5,2, 1,2 Гц), 7,74 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,8 Гц).
(2) Этиловый эфир 2-[2-гидрокси-5-(2-тиенил)бензоил]амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединение № 223).
С использованием 2-гидрокси-5-(2-тиенил)бензойной кислоты и этилового эфира 2-амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 195(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 58,2%.
Т.пл. 213-214°С.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц) , 4,21 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,12 (1Н, дд, 1=4,8, 3, 6 Гц), 7,44-7,46 (4Н, м), 7,50 (1Н, дд, 1=4,8, 1,2 Гц), 7,71-7,74 (2Н, м), 7,79 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4Гц), 8,21 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,78 (1Н, шир.с), 12,44 (1Н, шир.с).
Пример 301. Получение соединения № 301.
(1) 5-Хлор-2-метокси-в-фенилстирол.
Ацетат палладия (21 мг, 7 мол.%) добавляли к раствору 2-бром-4-хлоранизола (300 мг, 1,4 ммоль), стирола (211 мг, 2 ммоль), триэтиламина (13 мкл, 0,1 ммоль) и трифенилфосфина (50 мг, 1,9 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры растворитель концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли этилацетатом (15 мл). После промывания раствора последовательно 2н. хлористо-водородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (118 мг, 35,6%) в виде белого порошка.
'Н-ЯМР (СБС13): δ 3,85 (3Н, с), 6,80 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=16,8 Гц), 7,17 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,20-7,42 (4Н, м), 7,51-7,55 (3Н, м).
(2) 4-Хлор-2-стирилфенол (соединение № 301).
В атмосфере аргона раствор 1 моль/л трибромид бора/дихлорметан (0,5 мл, 0,5 ммоль) добавляли к раствору 5-хлор-2-метокси-в-фенилстирола (80 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и затем промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (34,2 мг, 45,4%) в виде белого порошка.
Ίί-ЯМР (СБС13): δ 4,95 (1Н, шир.с), 6,74 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,09 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=16,2 Гц), 7,28-7,39 (4Н, м), 7,49-7,54 (3Н, м).
Пример 302. Получение соединения № 302.
(1) (8)-2-Амино-3-фенил-И-[3,5-бис(трифторметил)фенил]пропионамид.
Смесь 3,5-бис(трифторметил)анилина (0,20 г, 0,87 ммоль), Х-(трет-бутоксикарбонил)-Б-фенилала
- 113 009523 нина (254,8 мг, 0,9б ммоль), трихлорида фосфора (40 мкл, 0,4б ммоль) и толуола (4 мл) перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, кристаллизовали из смеси изопропиловый эфир/гексан с получением указанного в заголовке соединения (333,7 мг, 92,9%) в виде желто-белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 3,13 (1Н, дд, 1=13,8, 8,1 Гц), 3,29 (1Н, дд, 1=13,8, б,0 Гц), 4,37 (1Н, с), 7,257,38 (5Н, м), 7,8б (1Н, с), 8,30 (2Н, с), 8,48 (3Н, с), 11,95 (1Н, с).
Со ссылкой на способ, описанный в примере 302(1), в следующих примерах в качестве кислотного галогенирующего агента использовали трихлорид фосфора. В качестве растворителя реакции использовали такие растворители, как толуол, монохлорбензол или т.п.
(2) (8)-2-Ацетокси-5-хлор-Ы-(2-фенил-1-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}этил)бензамид.
\У8С'-НС1 (184 мг, 0,9б ммоль) добавляли к раствору 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты (104 мг, 0,48 ммоль), (8)-2-амино-3-фенил-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]пропионамида (0,20 г, 0,48 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (71,4 мг, 0,53 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=3:1^2:1) с получением указанного в заголовке соединения (141,4 мг, 51,4%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,05 (3Н, с), 3,04 (1Н, дд, 1=13,8, 9,9 Гц), 3,19 (1Н, дд, 1=13,8, 4,8 Гц), 4,734,81 (1Н, м), 7,22-7,35 (бН, м), 7,54 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,б0 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,81 (1Н, с), 8,27 (2Н, с), 8,91 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 10,81 (1Н, с).
Со ссылкой на способ, описанный в примере 302(2), в следующих примерах в качестве дегидроконденсирующего агента использовали У8С-НС1. В качестве растворителя реакции использовали такие растворители, как Ν,Ν-диметилформамид или т.п.
(3) (8)-5-Хлор-2-гидрокси-Ы-(2-фенил-1-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}этил)бензамид (соединение № 302).
5н. водный раствор гидроксида натрия (0,2 мл) добавляли к раствору (8)-2-ацетокси-5-хлор-Ы-(2фенил-1-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}этил)бензамида (141,4 мг, 0,25 ммоль) в смешанном растворителе метанол/тетрагидрофуран (2 мл+2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь выливали в разбавленную хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, кристаллизовали из смеси этилацетат/изопропиловый эфир/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (74,4 мг, 5б,8%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 3,13 (1Н, дд, 1=13,8, 9,0 Гц), 3,2б (1Н, дд, 1=14,1, 4,8 Гц), 4,85-4,92 (1Н, м), б,95 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,19-7,23 (1Н, м), 7,2б-7,31 (4Н, м), 7,45 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,2б (2Н, с), 9,12 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 10,89 (1Н, с), 12,01 (1Н, с).
Со ссылкой на способ, описанный в примере 302(3), в следующих примерах в качестве основания использовали неорганические основания, такие как гидроксид натрия, карбонат калия или т.п. В качестве растворителя реакции использовали такие растворители, как вода, метанол, этанол, тетрагидрофуран или т.п., отдельно или в виде смеси.
Пример 303. Получение соединения № 303.
(1) 1,1-Диметиловый эфир [1-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]амино}карбонил)метил]карбаминовой кислоты.
В атмосфере аргона №(трет-бутоксикарбонил)глицин (183 мг, 1,05 ммоль) и триэтиламин (0,25 мл, 1,79 ммоль) добавляли к раствору 3,5-бис(трифторметил)анилина (0,20 мл, 0,87 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл), после охлаждения на бане со льдом добавляли оксихлорид фосфора и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат= 2:1 3:2) с получением указанного в заголовке соединения (101,9 мг, 30,3%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 1,49 (9Н, с), 3,99 (2Н, д, ,Ι6,0 Гц), 5,37 (1Н, т, ,Ι6,0 Гц), 7,57 (1Н, с), 8,00 (2Н, с), 9,0б (1Н, шир.с).
(2) Гидрохлорид 2-амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]ацетамида.
Раствор 4н. хлористо-водородная кислота/этилацетат (1 мл) добавляли к 1,1-диметиловому эфиру [1-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]амино}карбонил)метил]карбаминовой кислоты (101,9 мг, 0,2б ммоль)
- 114 009523 и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли нгексан (15 мл) и выделенное твердое вещество отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (80,8 мг, 96,4%) в виде белого порошка.
'Н-ЯМР (СО3ОП): δ 3,89 (2Н, с), 7,71 (1Н, с), 8,22 (2Н, с).
(3) 2-Ацетокси-5-хлор-И-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}метил)бензамид.
^8С-НС1 (95,9 мг, 0,5 ммоль) добавляли к раствору 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты (59,1 мг, 0,28 ммоль), гидрохлорида 2-амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]ацетамида (80,8 мг, 0,25 ммоль) и 1гидроксибензотриазола (37,2 мг, 0,28 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексанэтилацетат=3 : ^1:1) с получением указанного в заголовке соединения (83,7 мг, 69,3%) в виде белых кристаллов.
Ίΐ-ЯМР (СПС13) : δ 2,40 (3Н, с), 4,40 (2Н, д, 1=5,4 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,40 (1Н, т, 1=5,4 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,62 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,19 (2Н, с), 9,20 (1Н, с).
(4) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}метил)бензамид (соединение № 303).
5н. водный раствор гидроксида натрия (0,1 мл) добавляли к раствору 2-ацетокси-5-хлор-И-({[3,5бис(трифторметил)фенил]карбамоил}метил)бензамида (83,7 мг, 0,17 ммоль) в смеси метанол/тетрагидрофуран (2 мл+2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь выливали в разбавленную хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=2:1) и промывали н-гексаном при суспендировании с получением указанного в заголовке соединения (47,7 мг, 63,7%) в виде белых кристаллов.
Ίΐ-ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,18 (2Н, д, 1=5,4 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,80 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,27 (2Н, с), 9,25 (1Н, т, 1=5,4 Гц), 10,78 (1Н, с), 12,14 (1Н, с).
Пример 304. Получение соединения № 304.
(1) 5-Хлорсалицилгидразин.
Смесь метилового эфира 5-хлор-2-гидроксибензойной кислоты (0,50 г, 2,7 ммоль), моногидрата гидразина (0,3 мл, 6,2 ммоль) и этанола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли н-гексан и выделенные кристаллы отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (395,9 мг, 79,2%) в виде белых кристаллов.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,90 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,85 (1Н, Д, 1=8,7 Гц), 10,23 (шир.с).
(2) [3,5-Бис(трифторметил)бензилиден]гидразид 5-хлорсалициловой кислоты (соединение № 304).
Смесь 5-хлорсалицилгидразида (213,9 мг, 1,2 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)бензальдегида (190 мкл, 1,2 ммоль), концентрированной серной кислоты (3 капли) и этанола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Добавляли 3,5-бис(трифторметил)бензальдегид (100 мкл, 0,61 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником еще в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=3:1^2:1) и промывали н-гексаном при суспендировании с получением указанного в заголовке соединения (362,6 мг, 76,8%) в виде белого порошка.
Ίΐ-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,20 (1Н, с), 8,40 (2Н, с), 8,59 (1Н, с), 11,65 (1Н, с), 12,14 (1Н, с).
Пример 305. Получение соединения № 305 (1) (8)-2-Амино-4-метил-И-[3,5-бис(трифторметил)фенил]пентанамид.
С использованием №(трет-бутоксикарбонил)-Ь-лейцина и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 302(1), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 25,2%.
Ίΐ-ЯМР (СБС13): δ 0,98 (3Н, д, 1=6,3 Гц), 1,01 (3Н, д, 1=6,3 Гц), 1,39-1,48 (1Н, м), 1,74-1,89 (2Н, м), 3,55 (1Н, дд, 1=9,9, 3,6 Гц), 7,58 (1Н, с), 8,12 (2Н, с), 10,01 (1Н, с).
(2) (8)-5-Хлор-2-гидрокси-Ы-(3-метил-1-Н-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}бутил)бензамид (соединение № 305).
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и (8)-2-амино-4-метил-И-[3,5-бис(трифторметил)фенил]пентанамида в качестве исходных продуктов и такой же методики, как в примере
- 115 009523
302(2)-(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 24,8% (2 стадии).
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,95 (3Н, д, 1=5,7 Гц), 0,97 (3Н, д, 1=6,0 Гц), 1,65-1,84 (3Н, м), 4,65-4,72 (1Н, м), 6,98 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,79 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,32 (2Н, с), 9,03 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 10,85 (1Н, с), 12,20 (1Н, с).
Пример 306. Получение соединения № 306.
С использованием 5-хлорсалицилового альдегида и 3,5-бис(трифторметил)бензгидразида в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 304(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 24,7%.
Ίΐ-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,34 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,41 (1Н, с), 8,59 (2Н, с), 8,67 (1Н, с), 11,07 (1Н, с), 12,45 (1Н, с).
Пример 307. Получение соединения № 307.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)фенетиламина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 30,2%.
Ίί-ЯМР (СОС13): δ 3,10 (2Н, т, 1=6,9 Гц), 3,71-3,77 (2Н, м), 6,34 (1Н, шир.с), 6,95 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,23 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,36 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,70 (2Н, с), 7,80 (1Н, с), 12,06 (1Н, с).
Пример 308. Получение соединения № 308.
Смесь 3-гидроксифталевого ангидрида (100 мг, 0,6 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)анилина (168 мг, 0,7 ммоль) и уксусной кислоты (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры уксусную кислоту выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в этилацетате (15 мл). После промывания этилацетатного слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 43,7%) в виде белого порошка.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,31 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,72 (1Н, дд, 1=8,1, 7,5 Гц), 8,21 (1Н, с), 8,24 (2Н, с), 11, 28 (1Н, с).
Пример 309. Получение соединения № 309.
3,5-Бис(трифторметил)фенилизоцианат (180 мкл, 1,04 ммоль) добавляли к раствору 2-амино-4хлорфенола (143,6 мг, 1 ммоль) в смешанном растворителе тетрагидрофуран/толуол (0,5 мл+4,4 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры остаток, полученный выпариванием растворителя до комнатной температуры, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=1:1) и кристаллизовали из смеси изопропиловый эфир/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (288 мг, 72,4%) в виде светлого желтовато-коричневого порошка.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,84-6,91 (2Н, м), 7,67 (1Н, с), 8,06 (2Н, с), 8,14 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,45 (1Н, с), 10,10 (1Н, с), 10,44 (1Н, с).
Пример 310. Получение соединения № 310.
(1) 5-Хлор-2-метокси-в-[3,5-бис (трифторметил)фенил]стирол.
Раствор нитрита натрия (57 мг, 0,8 ммоль) в воде (1 мл) добавляли к раствору 2-амино-4хлоранизола (131 мг, 0,8 ммоль) в 48% гидротетрафторборате (0,3 мл) при охлаждении на льду и в атмосфере аргона. После перемешивания смеси при 0°С в течение 1 ч добавляли раствор 3,5-бис(трифторметил)стирола (100 мг, 0,4 ммоль) в метаноле (3 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом. После промывания раствора последовательно 2н. хлористо-водородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (52,8 мг, 33,3%) в виде белого порошка.
Ίί-ЯМР (СБС13): δ 3,85 (3Н, с), 6,80 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=16,8 Гц), 7,17 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5Гц), 7,20-7,42 (4Н, м), 7,51-7,55 (3Н, м).
(2) 4-Хлор-2-[3,5-бис(трифторметил)стирил]фенол (соединение № 310).
С использованием 5-хлор-2-метокси-в-[3,5-бис(трифторметил)фенил]стирола в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 301(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 18,1%.
Ίί-ЯМР (СБС13): δ 5,16 (1Н, шир.с), 6,76 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,15 (1Н, дд, 1=8,4, 2,7 Гц), 7,19 (1Н, д, 1=16,5 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=15,5 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,76 (1Н, с), 7,93 (2Н, с).
Пример 311. Получение соединения № 311.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-аминоиндана в качестве исходных веществ и та
- 116 009523 кой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 45,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,98 (2Н, дд, 1=16,2, 5,7 Гц), 3,29 (2Н, дд, 1=16,2, 7,5 Гц), 4,69-4,79 (1Н, м), 6,93 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,16-7,20 (2Н, м), 7,23-7,28 (2Н, м), 7,43 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 9,03 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 12,66 (1Н, с).
Пример 312. Получение соединения № 312.
(1) 4-Хлор-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]имино)метил)фенол.
С использованием 5-хлорсалицилового альдегида и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 14(1), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 76,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,01 (1Н, с), 8,12 (2Н, с), 9,03 (1Н, с), 12,09 (1Н, шир.с).
(2) №[(5-Хлор-2-гидроксифенил)метил]-3,5-бис(трифторметил)анилин (соединение № 312).
С использованием 4-хлор-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]имино}метил)фенола в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 14(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 78,1%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 4,40 (3Н, с), 6,27 (1Н, с), 6,80 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,11 (2Н, с), 7,17-7,20 (2Н, м), 7,30 (1Н, с).
Пример 313. Получение соединения № 313.
\У§С-НС1 (138 мг, 0,7 ммоль) добавляли к раствору №[(5-хлор-2-гидроксифенил)метил]-3,5-бис (трифторметил)анилина (соединения № 312; 88,8 мг, 0,24 ммоль) и уксусной кислоты (43 мг, 0,7 ммоль) в дихлорметане (2 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После разбавления реакционной смеси этилацетатом, промывания последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексанэтилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 70,4%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,92 (3Н, с), 4,73 (2Н, с), 6,54 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,22 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,53 (2Н, с), 7,99 (1Н, с), 9,21 (1Н, с).
Пример 314. Получение соединения № 314.
3,5-Бис(трифторметил)бензоилхлорид (100 мкл, 0,55 ммоль) добавляли к раствору 5хлорсалицилгидразида (соединения примера 304(1); 0,1 г, 0,53 ммоль) в пиридине (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, промывали смесью этилацетат/изопропиловый эфир/н-гексан при суспендировании с получением указанного в заголовке соединения (169 мг, 74,7%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,43 (1Н, с), 8,57 (2Н, с), 10,79 (1Н, с), 11,37 (1Н, с), 11,81 (1Н, с).
Пример 315. Получение соединения № 315.
Смесь 5-хлорсалицилгидразида (соединения примера 304(1); 0,10 г, 0,53 ммоль), 3,5-бис (трифторметил)бензилбромида (120 мкл, 0,65 ммоль), триэтиламина (0,2 мл, 1,43 ммоль) и толуола (4 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в разбавленную хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=3:1) и кристаллизовали из н-гексана с получением указанного в заголовке соединения (45,6 мг, 20,9%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 4,22 (2Н, д, 1=4,8 Гц), 5,13 (1Н, кв, 1=4,8 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,23 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,69 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,88 (2Н, с), 11,54 (1Н, с).
Пример 316. Получение соединения № 316.
Смесь 5-хлорсалициловой кислоты (172,6 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)фенола (152 мкл, 1 ммоль), оксихлорида фосфора (40 мкл, 0,43 ммоль) и ксилола (3 мл) перемешивали при 140°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=10:1^5:1) с получением указанного в заголовке соединения (53,6 мг, 13,9%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13) : δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,75 (2Н, с), 7,86 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,09 (1Н, с).
Пример 317. Получение соединения № 317.
- 117 009523 ©8С-НС1 (30,9 мг, 0,2 ммоль) добавляли к раствору 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис (трифторметил)фенилгидразина (50 мг, 0,2 ммоль) в дихлорметане (2 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После разбавления реакционной смеси этилацетатом, промывания последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (56,3 мг, 69,6%) в виде белого порошка.
1 Н-ЯМР (СБС13): δ 6,61 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,28 (2Н, с), 7,41-7,45 (2Н, м), 7,62 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,53 (1Н, шир.с), 11,11 (1Н, с).
Пример 318. Получение соединения № 318.
(1) 2-Бром-1-(5-хлор-2-гидроксифенил)этанон.
Фенилтриметиламмонийтрибромид (0,44 г, 1,17 ммоль) добавляли к раствору 5'-хлор-2'-гидроксиацетофенона (0,20 г, 1,17 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (220,7 мг, 75,6%) в виде желтого масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 4,41 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,63 (1Н, с).
(2) 2-(2-Άминотиазол-4-ил)-4-хлорфенол.
Смесь 2-бром-1-(5-хлор-2-гидроксифенил)этанона (156,9 мг, 0,63 ммоль), тиомочевины (47,9 мг, 0,63 ммоль) и этанола (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (98,6 мг, 64,5%) в виде светлого желтовато-белого порошка.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,85 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,14 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,48 (2Н, с), 7,79 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,95 (1Н, с).
(3) №[4-(5-Хлор-2-гидроксиметил)тиазол-2-ил]-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамид (соединение № 318).
Трихлорид фосфора (36 мкл, 0,41 ммоль) добавляли к смеси 2-(2-аминотиазол-4-ил)-4-хлорфенола (98,6 мг, 0,41 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)бензойной кислоты (104,9 мг, 0,41 ммоль), хлорбензола (3 мл) и №метил-2-пирролидинона (3 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=4:1^2:1) и промывали смесью изопропиловый эфир/н-гексан при суспендировании с получением указанного в заголовке соединения (19,6 мг, 10,3%) в виде белого порошка.
!Н-ЯМР (ДМСО-сР): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,21 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,95 (1Н, с), 8,08 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,45 (1Н, с), 8,77 (2Н, с), 10,90 (1Н, с), 13,15 (1Н, с).
Пример 319. Получение соединения № 319.
(1) 3-[3,5-Бис(трифторметил)бензил]тиазолидин-2,4-дион.
5н. водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл) добавляли к смеси 2,4-тиазолидиндиона (198,7 мг, 1,69 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)бензилбромида (0,50 г, 1,63 ммоль) и этанола (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексанэтилацетат=3:1^2:1) с получением указанного в заголовке соединения (405,6 мг, 72,5%) в виде белых кристаллов.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 4,01 (2Н, с), 4,87 (2Н, с), 7,84 (1Н, с), 7, 86 (2Н, с).
(2) 5-(5-Хлор-2-гидроксибензилиден)-3-[3,5-бис(трифторметил)бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение № 319).
Смесь 3-[3,5-бис(трифторметил)бензил]тиазолидин-2,4-диона (0,20 г, 0,58 ммоль), пиперидина (3 капли), уксусной кислоты (3 капли) и толуола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли 5-хлорсалициловый альдегид (92,3 мг, 0,59 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры
- 118 009523 ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексанэтилацетат=2:1^3:2) с получением указанного в заголовке соединения (172,2 мг, 62%) в виде светложелтого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 5,03 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=8,7,
2,7 Гц), 8,03 (1Н, с), 8,05 (2Н, с), 8,07 (1Н, с), 10,95 (1Н, с).
Пример 320. Получение соединения № 320.
Смесь 3-гидроксифталевого ангидрида (33,5 мг, 0,2 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)бензиламина (62 мг, 0,2 ммоль) и хлорбензола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из смеси н-гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (68,5 мг, 85,2%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 4,90 (2Н, с), 7,19 (1Н, дд, 1=8,4, 0,6 Гц), 7,41 (1Н, дд, 1=7,2, 0,6 Гц), 7,61 (1Н, дд, 1=8,4, 7,2 Гц), 7,75 (1Н, шир.с), 7,82 (1Н, шир.с), 7,86 (2Н, с).
Пример 321. Получение соединения № 321.
Смесь 5-хлорсалицилового альдегида (150 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)фенилгидразина (200 мг, 0,9 ммоль) и метанола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры метанол выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из смеси н-гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (224 мг, 66,6%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 6,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,35 (2Н, с), 7,41 (1Н, с), 7,82 (1Н, с), 7,87 (1Н, с), 10,29 (1Н, с).
Пример 322. Получение соединения № 322.
С использованием 6-гидроксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 86,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,36 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,13 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 7,79 (1Н, с), 8,38 (2Н, с), 11,40 (2Н, шир.с), 11,96 (1Н, шир.с).
Пример 323. Получение соединения № 323.
С использованием 4-метилсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 42,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,32 (3Н, с), 6,82 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 6,84 (1Н, с), 7,83 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,76 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 324. Получение соединения № 324.
С использованием 5-бром-4-гидроксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 82,4%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 5,89 (1Н, с), 6,70 (1Н, с), 7,69 (2Н, с), 7,95 (1Н, с), 8,12 (2Н, с), 11,62 (1Н, с). Пример 325. Получение соединения № 325.
С использованием 4-гидроксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 29,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,37 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 6,42 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,86 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,44 (2Н, с), 10,31 (1Н, с), 10,60 (1Н, с), 11,77 (1Н, с).
Пример 326. Получение соединения № 326.
С использованием 3,5-дихлорсалициловой кислоты и 3,5-бис (трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,85 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,91 (1Н, с), 8,01 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 8,42 (2Н, с), 11,10 (1Н, с).
Пример 327. Получение соединения № 327.
С использованием 3-гидроксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 22,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) : δ 6,81 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 7,01 (1Н, дд, 1=8,0, 1,5 Гц), 7,35 (1Н, дд, 1=8,0, 1,5 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,46 (2Н, с), 9,56 (1Н, с), 10,79 (1Н, с), 10,90 (1Н, шир.с).
Пример 328. Получение соединения № 328.
С использованием 3-метилсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве ис
- 119 009523 ходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение. Выход: 54,9%.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): δ 2,22 (3Н, с), 6,94 (1Н, т, 1=7,4 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,84-7,85 (2Н, м), 8,47 (2Н, с), 10,87 (1Н, с), 11,87 (1Н, с).
Пример 329. Получение соединения № 329.
С использованием 3-метоксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 34,6%.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): δ 3,85 (3Н, с), 6,94 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=8,0, 1,4 Гц), 7,44 (1Н, дд, 1=8,0, 1,4 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,45 (2Н, с), 10,82 (1Н, с), 10,94 (1Н, шир.с).
Пример 330. Получение соединения № 330.
С использованием 5-[(1,1,3,3-тетраметил)бутил}салициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил) анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 64,2%.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): δ 0,70 (9Н, с), 1,35 (6Н, с), 1,72 (2Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=8,0, 2,1 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (1Н, с), 10,77 (1Н, с), 11,20 (1Н, с).
Пример 331. Получение соединения № 331.
С использованием 3,5,6-трихлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 26,2%.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): δ 7,88 (1Н, с), 7,93 (1Н, с), 8,33 (2Н, с), 10,88 (1Н, с), 11,36 (1Н, с).
Пример 332. Получение соединения № 332.
С использованием 3,5-бис[[(1,1-диметил)этил]салициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 65,0%.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): δ 1,34 (9Н, с), 1,40 (9Н, с), 7,49 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,91 (1Н, с), 8,40 (2Н, с), 10,82 (1Н, с), 12,44 (1Н, с).
Пример 333. Получение соединения № 333.
С использованием 6-фторсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 35,9%.
!Н-ЯМР (ДМСО-к6): δ 6,73-6,82 (2Н, м), 7,32 (1Н, ддд, 1=1,4, 8,5, 15,3 Гц), 7,83 (1Н, с), 8,39 (2Н, с), 10,50 (1Н, д, 1=1,4 Гц), 11,11 (1Н, с).
Пример 334. Получение соединения № 334.
С использованием 3-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 61,3%.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): δ 7,05 (1Н, дд, 1=7,6, 8,0 Гц), 7,69 (1Н, дд, 1=1,4, 13,3 Гц), 7,90 (1Н, с), 7,93 (1Н, дд, 1=1,4, 8,0 Гц), 8,44 (2Н, с), 11,01 (1Н, с), 11,92 (1Н, шир.с).
Пример 335. Получение соединения № 335.
С использованием 4-метоксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 14,2%.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): δ 3,81 (3Н, с), 6,54 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 6,61 (1Н, дд, 1=2,5, 8,8 Гц), 7,83 (1Н, с),
7,95 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,45 (2Н, с), 10,69 (1Н, с), 11,89 (1Н, с).
Пример 336. Получение соединения № 336.
С использованием 6-метоксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 63,1%.
!Н-ЯМР (ДМСО-к6): δ 3,24 (3Н, с), 6,03 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 6,05 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,71 (1Н, дд, 1=8,2, 8,5 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,88 (2Н, с), 9,67 (1Н, с), 10,31 (1Н, с).
Пример 337. Получение соединения № 337.
С использованием 5-амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединения № 88) и метансульфонилхлорида в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 91, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 22,6%.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): 5 2,93 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,31 (1Н, дд, 1=8,4, 2,7 Гц), 7,68 (1Η, д, 1=2,7 Гц), 7,83 (1Η, с), 8,46 (2Η, с), 9,48 (1Н, с), 10,85 (1Н, с), 11,15 (1Н, с).
Пример 338. Получение соединения № 338.
- 120 009523
С использованием 5-амино-И-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединения № 88) и бензолсульфонилхлорида в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 91, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 45,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 6,89 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,10 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,51-7,64 (4Н, м), 7,68-7,71 (2Н, м), 7,81 (1Н, с), 8,42 (2Н, с), 10,03 (1Н, с), 10,87 (1Н, с), 11,13 (1Н, шир.с).
Пример 339. Получение соединения № 339.
С использованием 5-амино-И-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединения № 88) и ацетилхлорида в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 91, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 2,02 (3Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,61 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,82 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,46 (2Н, с), 9,90 (1Н, с), 10,85 (1Н, с), 10,94 (1Н, с).
Пример 340. Получение соединения № 340.
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-5-сульфамоилбензамида (соединения примера 87(2)) в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 80(5)), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 59,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 7,17 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,31 (2Н, с), 7,85 (1Н, с), 7,86 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 8,26 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,95 (1Н, с), 11,90 (1Н, с).
Пример 341. Получение соединения № 341.
С использованием 3-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 46,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 7,36-7,41 (2Н, м), 7,50-7,55 (1Н, м), 7,79 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=0,6 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,51 (2Н, с), 10,98 (1Н, с), 11,05 (1Н, с).
Пример 342. Получение соединения № 342.
С использованием 2-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 30,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 7,27 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,32-7,38 (1Н, м), 7,45-7,50 (1Н, м), 7,72 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,82-7,93 (3Н, м), 8,50 (1Н, с), 10,28 (1Н, с), 11,07 (1Н, шир.с).
Пример 343. Получение соединения № 343.
(1) 4-Бром-3-гидрокситиофен-2-карбоновая кислота.
Смесь метилового эфира 4-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (500 мг, 2,1 ммоль), гидроксида натрия (261 мг, 6,3 ммоль) в смешанном растворителе метанол/вода (2,5 мл+2,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли 2н. хлористо-водородную кислоту для доведения рН до 1 и смесь разбавляли этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (326 мг, 69,4%) в виде красно-коричневого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 4,05 (1Н, шир.с), 7,40 (1Н, с).
(2) 4-Бром-3-гидрокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиофен-2-карбоксамид (соединение № 343).
С использованием 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение. Выход: 82,4%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,42 (1Н, с), 7,67 (1Н, шир.с), 7,78 (1Н, шир.с), 8,11 (2Н, с), 9,91 (1Н, шир.с).
Пример 344. Получение соединения № 344.
С использованием 3,5-бис(трифторметил)фенилизоцианата и оксиндола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 28, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 3,98 (2Н, с), 7,22 (1Н, тд, 1=7,8, 1,2 Гц), 7,33-7,40 (2Н, м), 7,87 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,38 (2Н, с), 11,00 (1Н, с).
Пример 345. Получение соединения № 345.
С использованием 3,5-бис(трифторметил)фенилизоцианата и 5-хлороксиндола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 28, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 31,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 3,99 (2Н, с), 7,41 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,47 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,87 (1Н, с), 8,01 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,38 (2Н, с), 10,93 (1Н, с).
- 121 009523
Пример 346. Получение соединения № 346.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-бром-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 37,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,72 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,16 (1Н, с), 8,28 (1Н, с), 10,69 (1Н, с), 11,42 (1Н, с).
Пример 347. Получение соединения № 347.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-метокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 68,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,85 (3Н, с), 7,02 (1Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,77 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,57 (1Н, с), 11,53 (1Н, с).
Пример 348. Получение соединения № 348.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-морфолино-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 64,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,90 (4Н, м), 3,84 (4Н, м), 7,15 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,48 (2Н, с), 7,50 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,91 (1Н, с), 11,24 (1Н, с), 12,05 (1Н, с).
Пример 349. Получение соединения № 349.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-бром-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 59,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,10 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,97-7,99 (2Н, м), 8,81 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,03 (1Н, с), 12,38 (1Н, с).
Пример 350. Получение соединения № 350.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и метилового эфира 3-амино-5-(трифторметил)бензойной кислоты в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 67,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,91 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,13 (1Н, с), 8,23 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 8,36 (1Н, с), 11,52 (1Н, с).
Пример 351. Получение соединения № 351.
2н. Водный раствор гидроксида натрия (0,6 мл) добавляли к смеси 5-хлор-2-гидрокси-№[3метоксикарбонил-5-(трифторметил)фенил]бензамида (соединения № 350; 105 мг, 0,281 ммоль) и метанола (2,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь промывали этилацетатом. После подкисления водного слоя добавлением разбавленной хлористо-водородной кислоты его экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, кристаллизовали из изопропилового эфира, получая указанное в заголовке соединение (100 мг, 99,0%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,93 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,59 (1Н, с), 10,78 (1Н, с), 11,48 (1Н, с).
Пример 352. Получение соединения № 352.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(2-нафтилокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 89,6%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 6,94 (1Н, д, 1=9, 6 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,25-7,41 (4Н, м), 7,48-7,57 (3Н, м), 7,81 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,72 (1Н, с), 8,83 (1Н, д, 1=2,0 Гц),
11,70 (1Н, с).
Пример 353. Получение соединения № 353.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(2,4-дихлорфенокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 4,7%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 6,78 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,33-7,38 (3Н, м), 7,42 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,66 (1Н, шир.с), 8,82 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 11,65 (1Н, с).
Пример 354. Получение соединения № 354.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-[(4-трифторметил)пиперидино]-5-(трифторме
- 122 009523 тил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 60,5%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,85-2,05 (2Н, м), 2,15 (2Н, д, 1=10,9 Гц), 2,28 (1Н, м), 2,82 (2Н, т, 1=11,0 Гц), 3,16 (2Н, д, 1=12,2 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,42 (2Н, м), 7,50 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,75 (1Н, с), 9,60 (1Н, с), 11,94 (1Н, с).
Пример 355. Получение соединения № 355.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 94,5%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 4,58 (2Н, кв, 1=7,9 Гц), 6,99-7,05 (2Н, м), 7,41-7,50 (3Н, м), 8,63 (1Н, шир.с), 8,79 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 11,59 (1Н, с).
Пример 356. Получение соединения № 356.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 80,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,74 (3Н, с), 6,70 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=1,5,
7,8 Гц), 7,24-7,39 (4Н, м), 7,49 (1Н, дд, 1=3,0, 8,7 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,92 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,36 (1Н, с), 12,18 (1Н, с).
Пример 357. Получение соединения № 357.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(4-хлор-3,5-диметилфенокси)-5-(трифторметил) анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 91,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,34 (6Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,11 (2Н, с), 7,437,47 (1Н, м), 7,48 (1Н, дд, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,94 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 11,25 (1Н, с), 12,12 (1Н, с).
Пример 358. Получение соединения № 358.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-пиперидино-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 73,7%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,68-1,72 (2Н, м), 1,80-1,88 (4Н, м), 2,89 (4Н, т, 1=5,2 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,39-7,43 (2Н, м), 7,55 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,73 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 9,71 (1Н, с), 12,05 (1Н, с).
Пример 359. Получение соединения № 359.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(4-метилфенокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 67,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,33 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,03 (1Н, дд, 1=0,5, 8,8 Гц), 7,12 (2Н, д, 1=8,2 Гц), 7,29 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 7,48 (1Н, ддд, 1=0,8, 2,7, 8,8 Гц), 7,98 (1Н, дд, 1=0,8, 2,7 Гц), 8,94 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 11,29 (1Н, с), 12,15 (1Н, с).
Пример 360. Получение соединения № 360.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(4-хлорфенокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 74,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,01 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,43-7,48 (2Н, м), 7,50 (2Н, д, 1=8,2 Гц), 7,94 (1Н, дд, 1=0,5, 2,7 Гц), 8,92 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 11,20 (1Н, с), 12,10 (1Н, с).
Пример 361. Получение соединения № 361.
С использованием 5-бром-2-гидрокси-И-[3,5-бис(метоксикарбонил)фенил]бензамида (соединения № 170) в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 351, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 89,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,24 (1Н, т, 1=1,5 Гц), 8,57 (2Н, д, 1=1,2 Гц), 10,67 (1Н, с) , 11, 64 (1Н, с).
Пример 362. Получение соединения № 362.
- 123 009523
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метил-5-[(1-метил)этил]анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 19,1%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,26 (6Н, д, 1=6,9 Гц), 2,30 (3Н, с), 2,87-2,96 (1Н, м), 7,00 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,08 (1Н, дд, 1=7,8, 1,8 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,40 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,50 (1Н, с), 7,71 (1Н, с), 11,99 (1Н, с).
Пример 363. Получение соединения № 363.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-диэтоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 59,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 1,32 (3Н, т, 1=6,9 Гц), 1,41 (3Н, т, 1=6,9 Гц), 3,97 (2Н, кв, 1=6,9 Гц), 4,06 (2Н, кв, 1=6, 9 Гц), 6,61 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,16 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,96 (1Н, с), 11,91 (1Н, с).
Пример 364. Получение соединения № 364.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-диметиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 90,5%.
1Н-ЯМР (СБС13): δ 2,28 (3Н, с), 2,35 (3Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,02 (1Н, шир.с), 7,15 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,40 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,45 (1Н, шир.с), 7,49 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,70 (1Н, шир.), 11,96 (1Н, шир.с).
Пример 365. Получение соединения № 365.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-хлор-2-цианоанилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 90,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,82 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц),
7.95 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 11,11 (1Н,с), 12,36 (1Н,с).
Пример 366. Получение соединения № 366.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-(К,М-диэтилсульфамоил)-2-метоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,8%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,17 (6Н, т, 1=7,3 Гц), 3,29 (4Н, кв, 1=7,3 Гц), 4,05 (3Н, с), 7,00 (2Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,41 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,48 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,65 (1Н, дд, 1=2,3, 8,6 Гц), 8,56 (1Н, шир.с), 8,84 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 11,82 (1Н, с).
Пример 367. Получение соединения № 367.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-хлор-5-нитроанилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 73,3%.
Ή-ЯМР (С1);О1)): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=2,6, 8,6 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,99 (1Н, дд, 1=3,0, 8,9 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 9,51 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
Пример 368. Получение соединения № 368.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-(Ы-фенилкарбамоил)-2-метоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 40,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 3,99 (3Н, с), 7,09 (2Н, дд, 1=6,6, 6,9 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,35 (2Н, дд, 6,9, 7,3 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,77 (3Н, д, 1=8,6 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,97 (1Н, с), 10,17 (1Н, с), 10,91 (1Н, с), 12,11 (1Н, с).
Пример 369. Получение соединения № 369.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-диметоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 73,9%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 3,82 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 6,66 (1Н, дд, 1=3,0, 8,9 Гц), 6,86 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=2,6, 8,9 Гц), 7,47 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,60 (1Н, шир.с), 12,03 (1Н, с).
Пример 370. Получение соединения № 370.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-ацетиламино-2-метоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 16,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66) : δ 2,01 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 7,03 (2Н, т, 1=9,6 Гц), 7,49 (2Н, дд, 1=8,9, 9,2 Гц),
7.96 (1Н, с), 8,51 (1Н, с), 9,87 (1Н, с), 10,82 (1Н, с), 12,03 (1Н, д, 1=4,0 Гц).
- 124 009523
Пример 37'. Получение соединения № 37'.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-метокси-2-метиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере '6, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: '00%.
'Η-ЯМР (СОС13): δ 2,29 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,75 ('Н, дд, 1=2,6, 8,2 Гц), 7,00 ('Η, д, 1=8,9 Гц), 7,'6 ('Η, д, 1=8,6 Гц), 7,38 ('Η, д, 2,3 Гц), 7,4' ('Η, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,48 ('Η, д, 1=2,3 Гц), 7,70 ('Η, шир.с), '',92 ('Η, с).
Пример 372. Получение соединения № 372.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-дибутоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере '6, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 73,9%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,98 (3Н, т, 1=7,2 Гц), ',05 (3Н, т, 1=7,2 Гц), ',44-',65 (4Н, м), ',72-',79 (2Н, м), ',8'-',9' (2Н, м), 3,97 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 4,07 (2Н, т, 1=6,3 Гц) , 6,64 ('Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 6,85 ('Н, д, 1=9,3 Гц), 6,99 ('Н, д, 1=9,0 Гц), 7,39 ('Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,44 ('Н, д, 1=2,7 Гц), 8,08 ('Н, д, 1=3,0 Гц), 8,76 ('Н, с), '2,08 ('Н, с).
Пример 373. Получение соединения № 373.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-диизопентилоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере '6, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 59,7%.
'Н-ЯМР (СБС13): δ 0,97 (6Н, д, 1=6,6 Гц), ',03 (6Н, д, 6,6 Гц), ',64-',98 (6Н, м), 3,99 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 4,09 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 6,63 ('Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 6,85 ('Н, д, 1=8,7 Гц), 6,98 ('Н, д, 1=8,7 Гц), 7,38 ('Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,43 ('Н, д, 1=2,7 Гц), 8,09 ('Н, д, 1=3,0 Гц), 8,75 ('Н, с), '2,08 ('Н, с).
Пример 374. Получение соединения № 374.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-карбамоил-2-метоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере '6, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 3',2%.
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ 4,86 (3Н, с), 6,93 ('Н, д, 1=7,6 Гц), 7,'8 ('Н, д, 1=8,6 Гц), 7,35 ('Н, дд, 1=3,0, 7, 6 Гц), 7,47 ('Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 8,00 ('Η, д, 1=3,0 Гц), 8,80 ('Η, д, 1=2,0 Гц).
Пример 375. Получение соединения № 375.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-[(','-диметил)пропил]-2-феноксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере '6, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 65,2%.
'Η-ЯМР (СОС13): δ 0,69 (3Н, т, 1=7,6 Гц), ',29 (6Н, с), ',64 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 6,9' ('Н, дд, 1=1,7, 7,6 Гц), 6,96 ('Н, д, 1=8,9 Гц), 7,03 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,'0 ('Н, дт, 1=1,7, 7,6 Гц), 7,'6 ('Н, дт, 1=',7, 7,6 Гц), 7,40-7,3' (4Н, м), 8,42 ('Н, дд, 1=2,0, 7,9 Гц), 8,53 ('Н, шир.с), '',94 ('Н, с).
Пример 376. Получение соединения № 376.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-гексилокси-5-(метилсульфонил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере '6, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 33,0%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 0,92 (3Н, т, 1=6, 9 Гц), ',40-',59 (6Н, м), ',90-2,0' (2Н, м), 3,09 (3Н, с), 4,22 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 7,0' ('Н, д, 1=8,9 Гц), 7,06 ('Н, д, 1=8,6 Гц), 7,40-7,43 (2Н, м), 7,73 ('Н, дд, 1=8,6, 2,3 Гц), 8,74 ('Н, шир.с), 8,99 ('Н, д, 1=2,3 Гц), '',76 ('Н, с).
Пример 377. Получение соединения № 377.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3'-амино-2,2,4'-триметилпропиофенона в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере '6, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 44,8%.
'Н-ЯМР (СБС13): δ ',38 (9Н, с), 2,38 (3Н, с), 7,0' ('Н, д, 1=8,9 Гц), 7,3' ('Н, д, 1=7,9 Гц), 7,42 ('Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,53 ('Н, д, 1=2,6 Гц), 7,57 ('Н, дд, 1=7,9, 2,0 Гц), 7,83 ('Н, шир.с), 8,'' ('Н, д, 1=2,0 Гц), '',82 ('Н, с).
Пример 378. Получение соединения № 378.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-метокси-2-('-пирролил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере '6, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 53,4%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,46 (3Н, с), 6,5'-6,52 (2Н, м), 6,82-6,85 (3Н, м), 6,93 ('Н, д, 1=8,9 Гц), 7,06 ('Н, д, 1=7,9 Гц), 7,30 ('Н, д, 1=7,9 Гц), 7,32 ('Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,6' ('Н, с), 8,29 ('Н, с), '',86 ('Н, шир.с).
Пример 379. Получение соединения № 379.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-хлор-2-тозиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере '6, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 8,0%.
- '25 009523 1 Н-ЯМР (СБС13): δ 2,38 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,25-7,31 (3Н, м), 7,46 (1Н, дд, 1=2,6, 8,9 Гц), 7,68 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,56 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 10,75 (1Н, с),
11.70 (1Н, с).
Пример 380. Получение соединения № 380.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-хлор-5-тозиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 43,5%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 2,38 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,29 (1Н, дд, 1=2,0, 6,6 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,68 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,73 (2Н, д, 1=2,3 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,56 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 10,73 (1Н, с), 11,71 (1Н, с).
Пример 381. Получение соединения № 381.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-фтор-5-(метилсульфонил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 28,8%.
1 Н-ЯМР (СБС13): δ 3,12 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=8,6, 10,2 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,80 (1Н, ддд, 1=2,3, 4,6, 8,6 Гц), 8,25 (1Н, с), 8,98 (1Н, дд, 1=2,3, 7,7 Гц), 11,33 (1Н, шир.с).
Пример 382. Получение соединения № 382.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метокси-5-феноксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 77,0%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 3,98 (3Н, с), 6,80 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,90 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,95-7,00 (3Н, м), 7,047,09 (1Н, м), 7,29-7,35 (2Н, м), 7,38 (1Н, дд, 1=8,8, 2,6 Гц), 7,47 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,19 (1Н, д, 1=2,9 Гц), 8,61 (1Н, шир.с), 11,92 (1Н, с).
Пример 383. Получение соединения № 383.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-амино-4-метилбифенила в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 47,7%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,33 (3Н, с), 7,06 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43-7,52 (4Н, м), 7,64-7,67 (2Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,19 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 10,40 (1Н, с), 12,22 (1Н, с).
Пример 384. Получение соединения № 384.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-(а,а-диметилбензил)-2-метоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 89,0%.
!Н-ЯМР (СОС13): δ 1,72 (6Н, с), 3,93 (3Н, с), 6,83 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,93 (1Н, дд, 1=2,6, 8,8 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,15-7,20 (1Н, м), 7,25-7,28 (4Н, м), 7,36 (1Н, дд, 1=2,6, 8,8 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,35 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,51 (1Н, с), 12,04 (1Н, с).
Пример 385. Получение соединения № 385.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-морфолино-2-нитроанилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 4,1%.
!Н-ЯМР (ДМСО-бе): δ 3,46-3,52 (4Н, м), 3,85-3,94 (4Н, м), 7,03 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=2,9,
8,8 Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=2,6, 8,8 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=2,2 Гц),
10.70 (1Н, с), 11,43 (1Н, с).
Пример 386. Получение соединения № 386.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-фтор-2-(1-имидазолил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 33,8%.
!Н-ЯМР (ДМСО-сР): δ 6,99 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,12-7,19 (2Н, м), 7,42-7,51 (3Н, м), 7,89 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=1,1 Гц), 8,34 (1Н, дд, 1=11,4, 2,8 Гц), 10,39 (1Н, с), 11,76 (1Н, шир.с).
Пример 387. Получение соединения № 387.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-бутил-5-нитроанилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 15,3%.
1 Н-ЯМР (СБС13): δ 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,39-1,51 (2Н, м), 1,59-1,73 (2Н, м), 2,71-2,79 (2Н, м), 7,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,41-7,49 (3Н, м), 7,92 (1Н, с), 8,07 (1Н, дд, 1=2,3, 8,4 Гц), 8,75 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,51 (1Н, с).
Пример 388. Получение соединения № 388.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-[(1,1-диметил)пропил]-2-гидроксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соеди
- 126 009523 нение.
Выход: 36,0%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,70 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,28 (6Н, с), 1,63 (2Н, кв, 1=7,4 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=6,3 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 7,08 (1Н, с), 7,14 (1Н, дд, 1=2,5, 8,6 Гц), 7,36 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,42 (1Н, дд, 1=2,5,
8,8 Гц), 7,57 (1Η, д, 1=2,5 Гц), 8,28 (1Η, с), 11,44 (1Η, с).
Пример 389. Получение соединения № 389.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метокси-5-метиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 74,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,27 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,90 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,24 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,79 (1Н, с), 12,03 (1Н, с).
Пример 390. Получение соединения № 390.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-дифторанилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 81,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 6,98-7,07 (1Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,37-7,49 (1Н, м), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,15-8,22 (1Н, м), 10,83 (1Н, с), 12,25 (1Н, с).
Пример 391. Получение соединения № 391.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-дифторанилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 82,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,00 (1Н, тт, 1=9,3, 2,1 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=7,5, 2,7 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,51 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,63 (1Н, с), 11,43 (1Н, шир.с).
Пример 392. Получение соединения № 392.
С использованием этилового эфира 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-5-карбоновой кислоты (соединения № 197) в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 82, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 85,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,44 (9Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,62 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,83 (1Н, шир.с), 12,04 (1Н, шир.с), 12,98 (1Н, шир.с).
Пример 393. Получение соединения № 393.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и метилового эфира 2-амино-4-фенилтиазол-5уксусной кислоты в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 195(3), получали указанное в заголовке соединение. (Это соединение является соединением примера № 203(1)).
Выход: 32,1%.
Т.пл. 288,5-289,5°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,66 (3Н, с), 3,95 (2Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,42 (1Н, Д, 1=6,0 Гц), 7,48 (2Н, шир.т, 1=7,6 Гц), 7,56-7,61 (3Н, м), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,85 (1Н, шир.с), 11,98 (1Н, шир.с).
Пример 394. Получение соединения № 394.
С использованием этилового эфира 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5карбоновой кислоты (соединения № 209) в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 82, получали указанное в заголовке соединение. (Это соединение является соединением примера 212(1)).
Выход: 67,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,00 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,42-7,44 (3Н, м), 7,62 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 7,70-7,72 (2Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,31 (1Н, шир.с), 12,99 (1Н, шир.с).
Пример 395. Получение соединения № 395.
(1) 2-Амино-4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиазол.
Фенилтриметиламмонийтрибромид (753 мг, 2 ммоль) добавляли к раствору 3',5'-бис(трифторметил)ацетофенона (0,51 мг, 2,0 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия добавляли этанол (5 мл) и тиомочевину (152 мг, 2 ммоль) к остатку, полученному выпариванием растворителя при пониженном давлении, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан-этилацетат=2:1) и промывали н-гексаном при суспендировании с получением указанного в заголовке соединения (520,1 мг, 83,3%) в виде светлых желто-белых кристаллов.
- 127 009523
Ίί-ЯМР (СБС13): δ 5,03 (2Н, с), 6,93 (1Н, с), 7,77 (1Н, с), 8,23 (2Н, с).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-{№[4-3,5-бис(трифторметил)фенил]тиазол-2-ил}бензамид (соединение № 3 95).
Смесь 5-хлорсалициловой кислоты (172,6 мг, 1 ммоль), 2-амино-4-[3,5-бис(трифторметил) фенил]тиазола (312,2 мг, 1 ммоль), трихлорида фосфора (44 мкл, 0,5 ммоль) и монохлорбензола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывания этилацетатного слоя насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан-этилацетат=3:1 Д2:1) с получением указанного в заголовке соединения (109,8 мг, 23,5%) в виде бледных желто-белых кристаллов.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 8,60 (2Н, с), 11,77 (1Н, с), 12,23 (1Н, с).
Пример 396. Получение соединения № 396.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминопиридина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 23,2%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,02 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,42 (1Н, ддд, 1=9,0, 4,8, 0,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 5,7 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,15 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,4, 1,5 Гц), 8,35 (1Н, дд, 1=7,8, 1,5 Гц), 8,86 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,70 (1Н, с).
Пример 397. Получение соединения № 397.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-6-бромпиридина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 12,3%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,82 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,24 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 10,95 (1Н, с), 11, 97 (1Н, с).
Пример 398. Получение соединения № 398.
(1) 2-Ацетокси-5-хлор-И-(пиридазин-2-ил)бензамид.
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и 2-аминопиридазина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 198(3), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 19,7%.
Ίί-ЯМР (СБС13): δ 2,42 (3Н, с), 7,19 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,28 (1Н, дд, 1=2,4, 1,8 Гц), 8,42 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 9,09 (1Н, с), 9,66 (1Н, д, 1=1,8 Гц).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-(пиридазин-2-ил)бензамид (соединение № 398).
С использованием 2-ацетокси-5-хлор-И-(пиридазин-2-ил)бензамида в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 2(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 72,6%.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6) : δ 7,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,448,47 (2Н, м), 9,49 (1Н, с), 10,99 (1Н, с), 12,04 (1Н, с).
Пример 399. Получение соединения № 399.
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-6-бромпиридина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 10,3%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,86 (2Н, с), 11,09 (1Н, с), 11,79 (1Н, с).
Пример 400. Получение соединения № 400.
С использованием 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединения № 394) и пропиламина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 212(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 23,1%.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,82 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,39-1,51 (2Н, м), 3,13 (2Н, кв, 1=6,6 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,40-7,48 (3Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,68-7,72 (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,18 (1Н, т, 1=5,7 Гц), 11,87 (1Н, шир.с), 12, 14 (1Н, шир.с).
Пример 401. Получение соединения № 401.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метил-3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 15,0%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,49 (3Н, с), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,8 Гц), 7,84 (1Н, с),
7,97 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,60 (1Н, с), 10,69 (1Н, шир.с), 12,07 (1Н, шир.с).
Пример 402. Получение соединения № 402.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-хлор-3-(трифторметил)анилина в качестве ис- 128 009523 ходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 66,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,00 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,32 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,69 (1Н, с), 11,49 (1Н, с).
Пример 403. Получение соединения № 403.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-изопропил-2-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 33,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,24 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 2,97-3,06 (1Н, м), 7,06 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,62 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 10,67 (1Н, с), 12,21 (1Н, с).
Пример 404. Получение соединения № 404.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 68,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,46-7,51 (2Н, м), 7,62 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 8,21 (1Н, с), 10,64 (1Н, с), 11,58 (1Н, шир.с).
Пример 405. Получение соединения № 405.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-нитро-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 18,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,17 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 8,88 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 12,19 (1Н, с), 12,25 (1Н, с).
Пример 406. Получение соединения № 406.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,6-дихлор-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 22,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,10 (2Н, с), 10,62 (1Н, с), 11,88 (1Н, с).
Пример 407. Получение соединения № 407.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-циано-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 55,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,17 (2Н, с), 8,43 (1Н, с), 10,94 (1Н, с), 11,34 (1Н, с).
Пример 408. Получение соединения № 408.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бром-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 81,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,85-7,94 (3Н, м), 8,31 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 10,67 (1Н, с), 11,48 (1Н, с).
Пример 409. Получение соединения № 409.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бром-2-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 41,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,93-7,97 (3Н, м), 8,21 (1Н, д, 1=9,3Гц), 10,81 (1Н, с), 12,28 (1Н, с).
Пример 410. Получение соединения № 410.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-бром-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 17,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,10 (1Н, Д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,82 (1Н, дд, 1=9,0, 1,8 Гц),
7,98 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 8,67 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 11,05 (1Н, с), 12,40 (1Н, с).
Пример 411. Получение соединения № 411.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-фтор-2-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 36,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,06 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,63 (1Н, тд, 1=8,7, 3,3 Гц),
7,71 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,11 (1Н, дд, 1=8,7, 5,1 Гц), 10,67 (1Н, с), 12,20 (1Н, с).
Пример 412. Получение соединения № 412.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-изопропилокси-2-(трифторметил)анилина в ка- 129 009523 честве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 39,2%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,29 (6Н, д, 1=5,7 Гц), 4,67-4,79 (1Н, м), 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,30 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,50 (1Н, с), 12,18 (1Н, с).
Пример 413. Получение соединения № 413.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-диметокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 19,0%.
!Н-ЯМР (СОС13): δ 3,93 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 6,70 (1Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=8,9,
2,6 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,29 (1Н, шир.с), 8,54 (1Н, с), 11,92 (1Н, с).
Пример 414. Получение соединения № 414.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-дифтор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 66,0%.
1 Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,06 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,82 (1Н, т, 1=10,7 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,64 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 10,78 (1Н, с), 12,37 (1Н, шир.с).
Пример 415. Получение соединения № 415.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-циано-2-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 24,8%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,06 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,17 (1Н, дд, 1=1,8, 8,9 Гц), 8,31 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,63 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 11,16 (1Н, с), 12, 45 (1Н, шир.с).
Пример 416. Получение соединения № 416.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-хлор-2-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 8,5%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,22 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,34 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,40 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,66 (1Н, с), 8,71 (1Н, с), 8,80 (1Н, с), 11,42 (1Н, с).
Пример 417. Получение соединения № 417.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 22,8%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,52 (1Н, с), 9,13 (1Н, с), 12,38 (1Н, шир.с), 12,45 (1Н, с).
Пример 418. Получение соединения № 418.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,3-дифтор-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 21,8%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,66 (1Н, дт, 1=1,8, 7,7 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,35 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 11,02 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 12,32 (1Н, с).
Пример 419. Получение соединения № 419.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4',4'-диамино-2,2'-бис(трифторметил)бифенила в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 35,9%.
1 Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,05 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,39 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,49-7,51 (2Н, м), 7,91 (2Н, д, 1=2,5 Гц), 7,99 (2Н, дд, 1=2,0, 8,5 Гц), 8,31 (2Н, д, 1=1,9 Гц), 10,71 (2Н, с), 11,54 (2Н, с).
Пример 420. Получение соединения № 420.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,3,5,6-тетрафтор-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 42,5%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,65 (1Н, шир.с), 11,76 (1Н, шир.с).
Пример 421. Получение соединения № 421.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3'-аминоацетанилида в качестве исходных ве- 130 009523 ществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 22,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,05 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,24-7,39 (3Н, м), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,03 (1Н, с), 10,01 (1Н, с), 10,41 (1Н, с), 11,87 (1Н, с).
Пример 422. Получение соединения № 422.
(1) 2-Ацетокси-5-хлор-Ы-(3-карбамоилфенил)бензамид.
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и 3-аминобензамида в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 24, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 15,8%.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 2,33 (3Н, с), 5,89 (1Н, шир.с), б,31 (1Н, шир.с), 7,14 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,42-7,49 (2Н, м), 7,55-7,58 (1Н, м), 7,80 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,71 (1Н, с).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-(3-карбамоилфенил)бензамид (соединение № 422).
С использованием 2-ацетокси-5-хлор-Ы-(3-карбамоилфенил)бензамида в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 2(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 7б,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,40 (1Н, шир.с), 7,45 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,б2-7,б5 (1Н, м), 7,8б-7,89 (1Н, м), 7,98-7,99 (2Н, м), 8,15 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 10,51 (1Н, с), 11,85 (1Н, с).
Пример 423. Получение соединения № 423.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-амино-Ы-метилбензамида в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 19,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,79 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,43-7,51 (2Н, м), 7,59 (1Н, дт, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,87 (1Н, ддд, 1=8,1, 2,1, 0,9 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,15 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 8,4б (1Н, д, 1=4,2 Гц), 10,52 (1Н, с), 11,84 (1Н, с).
Пример 424. Получение соединения № 424.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,б-диизопропиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 52,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 1,14 (12Н, с), 2,9б-3,13 (2Н, м), 7,1б (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,23 (1Н, Д, 1=7,5 Гц), 7,33 (1Н, дд, 1=8,4, б,б Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,09 (1Н, с), 12,40 (1Н, с).
Пример 425. Получение соединения № 425.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-метиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 58,б%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,29 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7,
2,7 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,35 (1Н, с), 11,94 (1Н, с).
Пример 42б. Получение соединения № 42б.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,б-диметиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 59,б%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,19 (бН, с), 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,15-7,1б (2Н, м), 7,50 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,03 (1Н, с), 10,10 (1Н, с), 12,29 (1Н, с).
Пример 427. Получение соединения №427.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,4-диметиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: б8,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,20 (3Н, с), 2,23 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,407,47 (2Н, м), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,29 (1Н, с), 11,97 (1Н, шир.с).
Пример 428. Получение соединения № 428.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4,б-триметиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: б1,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,14 (бН, с), 2,2б (3Н, с), б,95 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,03 (1Н, с), 12,37 (1Н, с).
Пример 429. Получение соединения № 429.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(трифторметокси)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 1б, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 41,4%.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 7,00 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,09 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,40-7,48 (3Н, м), 7,51 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,б4 (1Н, с), 7,94 (1Н, с), 11,бб (1Н, с).
- 131 009523
Пример 430. Получение соединения № 430.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-бензиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 93,3%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 4,08 (2Н, с), 6,56 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 6,92 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,20-7,46 (9Н, м), 7,53 (1Н, шир.с), 7,85 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 12,01 (1Н, шир.с).
Пример 431. Получение соединения № 431.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(трифторметокси)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 20,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,39 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,83 (2Н, д, 1=9,3 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,54 (1Н, с), 11,78 (1Н, с).
Пример 432. Получение соединения № 432.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-дихлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 60,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48-7,54 (2Н, м), 7,75 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 10,93 (1Н, с), 12,31 (1Н, с).
Пример 433. Получение соединения № 433.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(трет-бутил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 69,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,29 (9Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,39 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7,
2,7 Гц), 7,61 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,37 (1Н, с), 11,96 (1Н, с).
Пример 434. Получение соединения № 434.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,3-диметиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 79,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,14 (3Н, с), 2,29 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,06-7,15 (2Н, м), 7,46-7,51 (2Н, м), 8,05 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,32 (1Н, с), 12,28 (1Н, с).
Пример 435. Получение соединения № 435.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-аминоиндана в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 80,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,98-2,08 (2Н, м), 2,81-2,89 (4Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,21 (1Н, д, 1=8,0, Гц), 7,42 (1Н, дд, 1=8,0, 1,9 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,60 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 1=2,8, Гц), 10,34 (1Н, с), 12,00 (1Н, шир.с).
Пример 436. Получение соединения № 436.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-диметиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 37,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 2,23 (3Н, с), 2,28 (3Н, с), 7,03 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,10 (1Н, с), 7,49 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,63 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,24 (1Н, с), 12,25 (1Н, с).
Пример 437. Получение соединения № 437.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-изопропилоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 21,5%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,36 (6Н, д, 1=6,0 Гц), 4,52-4,64 (1Н, м), 6,75 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,4, 0,9 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,03 (1Н, ддд, 1=8,1, 2,1, 0,9 Гц), 7,25-7,31 (3Н, м), 7,39 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,81 (1Н, с).
Пример 438. Получение соединения № 438.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,6-дихлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 10,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,7, 7,8 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,62 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,52 (1Н, с), 12,01 (1Н, с).
Пример 439. Получение соединения № 439.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-изопропилоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 76,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,26 (6Н, д, 1=6,3 Гц), 4,52-4,64 (1Н, м), 6,93 (2Н, дт, 1=9,0, 2,1 Гц), 7,46 (1Н,
- 132 009523 дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,58 (2Н, дт, 1=9,0, 2,1 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,36 (1Н, с), 11,83 (Ш, шир.с).
Пример 440. Получение соединения № 440.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бром-2-(трифторметокси)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 59,2%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,01 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,42-7,52 (4Н, м), 8,23 (1Н, с), 8,31 (1Н, д, 1=9,3Гц), 11,35 (1Н, с).
Пример 441. Получение соединения № 441.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бутиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 77,6%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,89 (3Н, т, 1=6,9 Гц) 1,27-1,36 (6Н, м), 1,56-1,64 (2Н, м), 2,61 (2Н, т, 1=7,8 Гц),
6,99 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,21 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,44-7,49 (3Н, м), 7,80 (1Н, с), 11,96 (1Н, с).
Пример 442. Получение соединения № 442.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-метиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 88,3%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,38 (3Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,25-7,40 (4Н, м), 7,48 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,83 (1Н, шир.с), 11,92 (1Н, шир.с).
Пример 443. Получение соединения № 443.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-циклогексиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 90,6%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,15-1,47 (5Н, м), 1,56-1,87 (5Н, м), 2,40-2,53 (2Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,21 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,8, 2,7 Гц), 7,60 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,36 (1Н, с), 11,98 (1Н, шир.с).
Пример 444. Получение соединения № 444.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бензиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 90,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,93 (2Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,16-7,32 (7Н, м), 7,57 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,61 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,37 (1Н, с).
Пример 445. Получение соединения № 445.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4,5-диметоксибензонитрила в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 52,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,81 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,40 (1Н, с), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,93 (1Н, с), 12,31 (1Н, с).
Пример 446. Получение соединения № 446.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 6-амино-1,4-бензодиоксана в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 79,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,25 (4Н, с), 6,86 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,12 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 10,27 (1Н, с), 11,96 (1Н, с).
Пример 447. Получение соединения № 447.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-дихлор-5-(изопропилокси)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 76,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,35 (6Н, д, 1=6,0 Гц), 4,58-4,66 (1Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,68 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,35 (1Н, с), 10,94 (1Н, с), 12,34 (1Н, с).
Пример 448. Получение соединения № 448.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-амино-2-хлорбензонитрила в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 57,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,82 (1Н, дд, 1=9,0, 2,1 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,19 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,79 (1Н, с), 11,38 (1Н, с).
Пример 449. Получение соединения № 449.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-хлор-4-(трифторметокси)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
- 133 009523
Выход: 50,6%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=9,0, 1,5 Гц), 7,76 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,61 (1Н, с), 11,51 (1Н, с).
Пример 450. Получение соединения № 450.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-амино-3-метилбензонитрила в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 80,6%.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,36 (3Н, с), 7,06 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,71 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,77 (1Н, с), 7,95 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,40 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 10,76 (1Н, с), 12,31 (1Н, шир.с).
Пример 451. Получение соединения № 451.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,3-дихлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 37,1%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,08 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,40-7,48 (2Н, м), 7,52 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,40 (1Н, дд, 1=7,2, 2,4 Гц), 11,00 (1Н, с), 12,32 (1Н, с).
Пример 452. Получение соединения № 452.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-хлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 67,3%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,20 (1Н, тд, 1=8,1, 1,8 Гц), 7,40 (1Н, тд, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,57 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,40 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 10,89 (1Н, с), 12,27 (1Н, с).
Пример 453. Получение соединения № 453.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-изопропил-3-метиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 21,6%.
Ίί-ЯМР (СБС13): δ 1,23 (6Н, д, 1=6,9 Гц), 2,36 (3Н, с), 3,12 (1Н, м), 6,89 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,15-7,40 (5Н, м), 7,48 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,83 (1Н, шир.с).
Пример 454. Получение соединения № 454.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-5-[(1,1-диметил)пропил]фенола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 24,9%.
Ίΐ-ЯМР (СБС13): δ 0,69 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,28 (6Н, с), 1,63 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,06 (1Н, с), 7,15 (1Н, дд, =8,4, 2,4 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,42 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,26 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 455. Получение соединения № 455.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 64,7%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,28 (3Н, с), 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,13 (1Н, тд, 1=7,5, 1,5 Гц), 7,22-7,30 (2Н, м), 7,50 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,32 (1Н, с), 12,22 (1Н, с).
Пример 456. Получение соединения № 456.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бутиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 82,1%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,90 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,24-1,36 (2Н, м), 1,50-1,60 (2Н, м), 2,56 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,19 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,59 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,36 (1Н, с), 11, 94 (1Н, с).
Пример 457. Получение соединения № 457.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-6-хлорбензонитрила в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 12,7%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,09 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,76 (1Н, т, 1=8,7 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,34 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 11,17 (1Н, с), 12,39 (1Н, с).
Пример 458. Получение соединения № 458.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-5-метилбензонитрила в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 9,0%.
Ίί-ЯМР (СБС13): δ 2,48 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,10 (1Н, дд, 1=8,0, 0,9 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,62 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,22 (1Н, с), 8,54 (1Н, шир.с), 11,25 (1Н, шир.с).
- 134 009523
Пример 459. Получение соединения № 459.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бензилоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 26,8%.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): δ 5,11 (2Н, с), 6,99-7,05 (3Н, м), 7,33-7,49 (6Н, м), 7,60 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,33 (1Н, с), 12,02 (1Н, с).
Пример 460. Получение соединения № 460.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-амино-2,2-дифторбензо[1,3]диоксола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 66,9%.
!Н-ЯМР (ДМСО-к6): δ 7,05 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,31-7,32 (2Н, м), 7,51 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,70 (1Н, дд, 1=5,6, 3,8 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 10,59 (1Н, с), 12,05 (1Н, шир.с).
Пример 461. Получение соединения № 461.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-амино-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4] диоксена в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 67,9%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 6,99-7,03 (2Н, м), 7,21-7,27 (2Н, м), 7,45 (1Н, дд, 1=8,9, 2,5 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 8,13 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 462. Получение соединения № 462.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-хлор-4-(трифторметил)сульфаниланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 52,3%.
!Н-ЯМР (ДМСО-к6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=2,6, 8,8 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 10,70 (1Н, с), 11,43 (1Н, с).
Пример 463. Получение соединения № 463.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-нитро-4-(трифторметокси)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 68,4%.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6) : δ 7,07 (1Н, д, 1=8,8Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=2,6, 8,8 Гц), 7,85-7,89 (1Н, м), 7,93 (1Н, д, 1=2,6Гц), 8,17 (1Н, д, 1=2,9 Гц), 8,67 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 11,92 (1Н, с), 12,14 (1Н, с).
Пример 464. Получение соединения № 464.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-амино-2,2-дифторбензо[1,3]диоксола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 75,8%.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,42-7,43 (2Н, м), 7,48 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 10,54 (1Н, с), 11,69 (1Н, с).
Пример 465. Получение соединения № 465.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-бензиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 66,4%.
’Η-ЯМР (СБС1з): δ 3,99 (2Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,18-7,48 (8Н, м), 7,37 (1Н, дд, 1=9,1, 2,5 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,80 (1Н, шир.с), 11,88 (1Н, с).
Пример 466. Получение соединения № 466.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-нитро-4-(трифторметокси)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 40,9%.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): δ 2,33 (3Н, с), 7,05 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=1,8, 8,8 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,97-8,00 (2Н, м), 10,37 (1Н, с), 12,15 (1Н,с).
Пример 467. Получение соединения № 467.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,3,5-трифторанилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 54,2%.
’Η-ЯМР (ДМСО-к6): δ 7,06 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,28-7,37 (1Н, м), 7,51 (1Н, дд, 1=2,6, 8,8 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,98-8,04 (1Н, м), 10,93 (1Η, с), 12,27 (1Η, шир.с).
Пример 468. Получение соединения № 468.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4'-аминобензо-15-кроун-5 в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 45,1%.
’Η-ЯМР (СБС1з): δ 3,74-3,77 (8Н, м), 3,90-3,92 (4Н, м), 4,10-4,15 (4Н, м), 6,83 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,96- 135 009523
6,99 (2Н, м), 7,24 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,36 (1Н, дд, 1=2,5, 8,8 Гц), 7,53 (1Н, с), 8,06 (1Н, шир.с), 11,92 (1Н, с). Пример 469. Получение соединения № 469.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бром-2-фторанилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 45,1%.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,05 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,43-7,53 (2Н, м), 7,64-7,71 (1Н, м), 7,94 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 8,20 (1Н, дд, 1=8,4, 8,8 Гц), 10,70 (1Н, с), 12,16 (1Н, с).
Пример 470. Получение соединения № 470.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-бис(метансульфонил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 7,2%.
Ίΐ-ЯМР (СОС13): δ 3,13 (3Н, с), 3,21 (3Н, с), 7,04 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=2,2, 8,9 Гц), 7,62 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,24 (1Н, дд, 1=2,4, 9,0 Гц), 8,56 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,91 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 10,96 (1Н, с), 11,57 (1Н, с).
Пример 471. Получение соединения № 471.
Смесь 5-хлорсалициловой кислоты (87 мг, 0,5 ммоль), 2,2-бис(3-амино-4-метилфенил)-1,1,1,3,3,3гексафторпропана (363 мг, 1 ммоль), трихлорида фосфора (44 мкл, 0,5 ммоль) и толуола (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения белого цвета (16 мг, 4,9%). (Соединение № 529, описанное в нижеследующем примере 529, получали в качестве побочного продукта).
Ίΐ-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,34 (6Н, с), 7,04 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 7,39 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,48 (2Н, дд, 1=2,9,
8,8 Гц), 7,96 (2Н, д, 1=2,9 Гц), 8,19 (2Н, с), 10,44 (2Н, с), 12,17 (2Н, с).
Пример 472. Получение соединения № 472.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 6-амино-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо [1,4]диоксена в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 10,1%.
Ίΐ-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,8, 2,2 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 10,59 (1Н, с), 11,55 (1Н, с).
Пример 473. Получение соединения № 473.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-5-хлорбензофенона в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 27,6%.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,96 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,49-7,56 (3Н, м), 7,64-7,75 (5Н, м), 8,21 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 11,21 (1Н, с), 11,83 (1Н, с).
Пример 474. Получение соединения № 474.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-бром-4-фторанилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 77,1%.
Ίΐ-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,07 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,31-7,38 (1Н, м), 7,51 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=8,1, 3,0 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,23 (1Н, дд, 1=9,3, 5,4 Гц), 10,70 (1Н,с), 12,24 (1Н, с).
Пример 475. Получение соединения № 475.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-гексилоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 74,8%.
Ίΐ-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,88 (3Н, т, 1=6,6 Гц), 1,28-1,46 (6Н, м), 2,49-2,52 (2Н, м), 3,95 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 6,91-6,96 (2Н, м), 7,00 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,8, 2,9Гц), 7,55-7,61 (2Н, м), 8,00 (1Н, д, 1=2,9 Гц), 10,31 (1Н, с), 12,03 (1Н, с).
Пример 476. Получение соединения № 476.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,2-бис(3-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропана в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 64,5%.
' Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,99 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,11 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,45 (2Н, дд, 1=8,8, 2,6 Гц), 7,50 (2Н, т, 1=8,4 Гц), 7,86 (2Н, д, 1=2,6 Гц), 7,88-7,91 (4Н, м), 10,53 (2Н, с), 11,56 (2Н, с).
Пример 477. Получение соединения № 477.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4,5-трифхлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 38,9%.
'Н-ЯМР (СБС13): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,57 (1Н, с), 8,41 (1Н,
- 136 009523 шир.с), 8,63 (1Н, с), 11,42 (1Н, с).
Пример 478. Получение соединения № 478.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-изопропиланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 55,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,22 (6Н, д, 6,9 Гц), 2,76-2,94 (1Н, м),
7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,29 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,57 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,37 (1Н, с), 11,90 (1Н, шир.с).
Пример 479. Получение соединения № 479.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-аминобензонитрила в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 45,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,6ц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,84 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,92 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 10,71 (1Н, с), 11,59 (1Н, шир.с).
Пример 480. Получение соединения № 480.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминобензонитрила в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 97,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,56-7,63 (2Н, м), 7,88 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,95-8,02 (1Н, м), 8,20-8,21 (1Н, м), 10,62 (1Н, с), 11,57 (1Н, с).
Пример 481. Получение соединения № 481.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,4-диметоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 73,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,75 (3Н, с), 3,76 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,38 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,30 (1Н, с), 12,01 (1Н, с).
Пример 482. Получение соединения № 482.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и этилового эфира 4-аминофенилуксусной кислоты в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 66,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,19 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 3,64 (2Н, с), 4,08 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,26 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,64 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,40 (1Н, с), 11,87 (1Н, с).
Пример 483. Получение соединения № 483.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-[(трифторметил)сульфанил]анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 67,1%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,42 (1Н, дд, 1=8,9, 2,3 Гц), 7,47-7,53 (2Н, м), 7,51 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,76 (1Н, дт, 1=7,6 Гц, 2,0 Гц), 7,88 (1Н, шир.с), 7,92 (1Н, с), 11,64 (1Н, с).
Пример 484. Получение соединения № 484.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-[(трифторметил)сульфанил]анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 63,2%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,9, 2,3 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,70 (4Н, с), 7,90 (1Н, шир.с), 11,60 (1Н, с) .
Пример 485. Получение соединения № 485.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(трифторметансульфонил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 38,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,12 (2Н, д, 1=9,4 Гц), 8,17 (2Н, д, 1=9,4 Гц), 8,16 (1Н, с), 10,95 (1Н, с), 11,37 (1Н, шир.с).
Пример 486. Получение соединения № 486.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,4-дифторанилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 75,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,39-7,51 (3Н, м), 7,85-7,93 (2Н, м), 10,51 (1Н, с), 11,60 (1Н, с).
Пример 487. Получение соединения № 487.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-этиниланилина в качестве исходных веществ и
- 137 009523 такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 35,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 4,22 (1Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,25 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,39 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,70 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,91 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,46 (1Н, с), 11,69 (1Н, шир.с).
Пример 488. Получение соединения № 488.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(втор-бутил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 40,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 0,77 (3Н, т, 7,4Гц), 1,19 (3Н, д, 6,9 Гц), 1,50-1,61 (2Н, м), 2,52-2,62 (1Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,20 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,60 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,36 (1Н, с), 11, 94 (1Н, шир.с).
Пример 489. Получение соединения № 489.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-хлор-4-метоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 75,7%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 6,98 (2Н, т, 1=9,2 Гц), 7,38-7,44 (2Н, м), 7,47 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,66 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,73 (1Н, шир.с), 11,81 (1Н, с).
Пример 490. Получение соединения № 490.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминобензофенона в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 34,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,1, 2,6 Гц), 7,52-7,62 (4Н, м), 7,68-7,79 (3Н, м), 7,93 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,16 (1Н, с), 10,60 (1Н, с), 11,68 (1Н, шир.с).
Пример 491. Получение соединения № 491.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-метоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 23,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 3,76 (3Н, с), 6,69-6,75 (1Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,25-7,28 (2Н, м), 7,39 (1Н, с), 7,47 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,39 (1Н, с), 11,81 (1Н, шир.с).
Пример 492. Получение соединения № 492.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4'-аминоацетанилида в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 36,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 2,50 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 1,41 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,57 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,61 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 9,95 (1Н, с), 10,38 (1Н, с), 11,99 (1Н, шир.с).
Пример 493. Получение соединения № 493.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и сульфаниламида в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 25,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,31 (2Н, с), 7,47 (1Н, дд, 1=8,9, 2,3 Гц), 7,81 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,89 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 10,70 (1Н, с), 11,55 (1Н, шир.с).
Пример 494. Получение соединения № 494.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(4-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафтор-2пропанола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение. (Соединение получали выделением из смеси с соединением № 498, описанным ниже в примере 498.)
Выход: 11,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,68 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,85 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,69 (1Н, с), 10,62 (1Н, с).
Пример 495. Получение соединения № 495.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-хлор-4-анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 39,6%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,25 (1Н, дд, 1=2,6, 8,9 Гц), 8,39 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,73 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 8,76 (1Н, шир.с), 11,22 (1Н, с).
Пример 496. Получение соединения № 496.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-дифторанилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 67,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 7,05 (1Н, дд, 1=1,7, 8,9 Гц), 7,15 (1Н, дт, 1=1,7, 9,2 Гц), 7,41 (1Н, ддд, 1=2,3,
- 138 009523
8,9, 9,2 Гц), 7,51 (1Н, дт, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,11 (1Н, дд, 1=8,9, 15,1 Гц), 10,59 (1Η, с), 12,13 (1Η, с).
Пример 497. Получение соединения № 497.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(дифторметокси)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 85,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,19 (1Н, т, 1=74,2 Гц), 7,20 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,74 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,47 (1Н, с), 11, 80 (1Н, шир.с).
Пример 498. Получение соединения № 498.
Это соединение получали, выделяя из смеси с соединением № 494, описанным выше в примере 494. Выход: 11, 6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,6, 2,3 Гц), 7,83 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,95 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 10,71 (1Н, с).
Пример 499. Получение соединения № 499.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(метилсульфанил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 67,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,49 (3Н, с), 7,00-7,05 (1Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,31 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,44-7,49 (1Н, м), 7,68 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,47 (1Н, с).
Пример 500. Получение соединения № 500.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-метансульфониланилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 28,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,20 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,3, 2,6 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,92 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,98 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 10,75 (1Н, с), 11,45 (1Н, шир.с).
Пример 501. Получение соединения № 501.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-метилбензофенона в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 8,7%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,50 (3Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6Гц), 7,48-7,64 (4Н, м), 7,72 (2Н, д, 1=7,6 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,57 (1Н, с), 12,18 (1Н, с), 12,34 (1Н, шир.с).
Пример 502. Получение соединения № 502.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминоО-бутилбензолсульфонамида в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 46,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 0,80 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,17-1,41 (4Н, м), 2,73-2,80 (2Н, м), 7,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,9, 2,0 Гц), 7,53-7,64 (2Н, м), 7,87-7,92 (1Н, м), 7,92 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,27 (1Н, с), 10,62 (1Н, с), 11,63 (1Н, с).
Пример 503. Получение соединения № 503.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(бензилокси)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 68,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 5,11 (2Н, с), 6,79-6,83 (1Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,27-7,49 (9Н, м), 7,93 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,40 (1Н, с), 11,79 (1Н, шир.с).
Пример 504. Получение соединения № 504.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и N-(4-аминофенил)-4-метилбензолсульфонамида в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 40,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,33 (3Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,07 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,34 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=8,6, 2,1 Гц), 7,53 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,63 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,14 (1Н, с), 10,33 (1Н, с), 11,81 (1Н, шир.с).
Пример 505. Получение соединения № 505.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(морфолино)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 29,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,09 (4Н, т, 1=4,6 Гц), 3,74 (4Н, т, 1=4,6 Гц), 6,94-7,01 (3Н, м), 7,46 (1Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,55 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,29 (1Н, с), 12,10 (1Н, шир.с).
Пример 506. Получение соединения № 506.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(трет-бутил)анилина в качестве исходных ве- 139 009523 ществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 76,1%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 1,35 (9Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,24-7,28 (1Н, м), 7,32-7,35 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, 1=8,9, 2,3 Гц), 7,46-7,50 (2Н, м), 7,51 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,81 (1Н, шир.с), 11,94 (1Н, с).
Пример 507. Получение соединения № 507.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(5-метилфуран-2-ил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 61,1%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,36 (3Н, с), 6,22-6,23 (1Н, м), 6,81 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,36-7,51 (3Н, м), 7,58-7,61 (1Н, м), 7,99-8,01 (2Н, м), 10,49 (1Н, с), 11,85 (1Н, шир.с).
Пример 508. Получение соединения № 508.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(1-гидроксиэтил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 37,6%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) : δ 1,80 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 5,33 (1Н, кв, 1=6,6 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,25 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,38 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,9, 2,3 Гц), 7,65 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 10,48 (1Н, с), 11, 80 (1Н, шир.с).
Пример 509. Получение соединения № 509.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминобензолсульфонамида в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 18,7%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,41 (2Н, с), 7,48 (1Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,54-7,62 (2Н, м), 7,84-7,88 (1Н, м), 7,93 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,30 (1Н, с), 10,64 (1Н, с), 11,68 (1Н, шир.с).
Пример 510. Получение соединения № 510.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(трифторметансульфонил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 62,6%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,82-7,88 (3Н, м), 8,23-8,26 (1Н, м), 8,67 (1Н, с), 10,88 (1Н, с), 11,45 (1Н, шир.с).
Пример 511. Получение соединения № 511.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-бром-4-(трифторметокси)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 17,1%.
1 Н-ЯМР (СБС13): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,26-7,31 (1Н, м), 7,44 (1Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,53 (2Н, д, 1=2,6 Гц), 8,41 (1Н, шир.с), 8,42 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 11,57 (1Н, с).
Пример 512. Получение соединения № 512.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,4-(дигексилокси)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 60,5%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 0,91 (6Н, т, 1=6,3 Гц), 1,34-1,61 (12Н, м), 1,76-1,89 (4Н, м), 3,97-4,04 (4Н, м), 6,88 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,97-7,00 (2Н, м), 7,22 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,47 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,73 (1Н, с), 11,97 (1Н, с).
Пример 513. Получение соединения № 513.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,4-дихлоранилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 16,4%.
!Н-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,61-7,70 (2Н, м), 7,86 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,56 (1Н, с), 11,53 (1Н, с).
Пример 514. Получение соединения № 514.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-гексилоксианилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 88,2%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,89 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,28-1,47 (6Н, м), 1,67-1,76 (2Н, м), 3,95 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 6,69-6,73 (1Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,21-7,28 (2Н, м), 7,39-7,40 (1Н, м), 7,67 (1Н, дд, 1=8,8, 2,6Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,34 (1Н, с), 11,80 (1Н, с).
Пример 515. Получение соединения № 515.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-этокси-4-фтор-2-нитроанилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 20,2%.
!Н-ЯМР (ДМСО-бе): δ 1,43 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 4,27 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,8, 2,9 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,9 Гц), 8,15 (1Н, д, 1=11,4 Гц), 8,57 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 12,16 (1Н, с), 12,26
- 140 009523 (1Н, с).
Пример 516. Получение соединения № 516.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-гидрокси-3-метил-1-нафтиламина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 5,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 2,38 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,43 (2Н, с), 7,46 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,507,54 (2Н, м), 7,67 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=6,0, 2,7 Гц), 8,03 (1Н, шир. с), 8,18 (1Н, дд, 1=6,0, 3,6 Гц), 11,98 (1Н, шир.с).
Пример 517. Получение соединения № 517. Это соединение является известным соединением. Ссылка, которая описывает способ его получения: описание Международной Публикации ХУО99/65449.
Пример 518. Получение соединения № 518. Это соединение является известным соединением. Ссылка, которая описывает способ его получения: описание Международной Публикации ХУО99/65449.
Пример 519. Получение соединения № 519.
Это соединение является известным соединением.
Ссылка, которая описывает способ его получения: описание Международной Публикации №099/65449.
Пример 520. Получение соединения № 520.
Это соединение является известным соединением.
Ссылка, которая описывает способ его получения: описание Международной Публикации №099/65449.
Пример 521. Получение соединения № 521.
Это соединение является известным соединением.
Ссылка, которая описывает способ его получения: описание Международной Публикации №099/65449.
Пример 522. Получение соединения № 522.
Это соединение является известным соединением.
Ссылка, которая описывает способ его получения: описание Международной Публикации №099/65449.
Пример 523. Получение соединения № 523.
Это соединение является известным соединением.
Ссылка, которая описывает способ его получения: описание Международной Публикации №099/65449.
Пример 524. Получение соединения № 524.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-аминобифенила в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 52,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,33-7,38 (1Н, м), 7,44-7,51 (3Н, м), 7,67-7,72 (4Н, м), 7,82 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,49 (1Н, с), 11,84 (1Н, с).
Пример 525. Получение соединения № 525.
Смесь 5-сульфосалициловой кислоты (218 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)анилина (229 мг, 1 ммоль), трихлорида фосфора (88 мкл, 1 ммоль) и о-ксилола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 9,2%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,15 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,65 (2Н, с), 7,73 (1Н, с), 7,81 (1Н, с), 7,82 (1Н, дд, 1=8,7, 2,5 Гц), 8,23 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 8,38 (2Н, с), 10,87 (1Н, с), 11,15 (1Н, шир.с).
Пример 526. Получение соединения № 526.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 6,9%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,03 (1Н, дд, 1=8,7, 0,6 Гц), 7,43-7,48 (2Н, м), 7,91 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,96 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 8,49 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 11,26 (1Н, с).
Пример 527. Получение соединения № 527.
С использованием 3-фенилсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 64,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,12 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,37 (1Н, тт, 1=7,5, 1,5 Гц), 7,43-7,48 (2Н, м), 7,56-7,60 (3Н, м), 7,91 (1Н, с), 8,07 (1Н, дд, 1=8,1, 1,5 Гц), 8,48 (2Н, с), 11,00 (1Н, с), 12, 16 (1Н, с).
Пример 528. Получение соединения № 528.
С использованием 4-фторсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
- 141 009523
Выход: 65,7%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,81-6,90 (2Н, м), 7,84 (1Н, с,), 7,93-7,98 (1Н, м), 8,45 (2Н, с), 10,78 (1Н, с), 11,81 (1Н, с).
Пример 529. Получение соединения № 529.
Это соединение получали, выделяя из смеси с соединением № 471, описанным выше в примере 471. Выход: 9,4%.
!Н-ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 2,16 (3Н, с), 2,34 (3Н, с), 6,69 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 6,76 (1Н, шир.с), 6,95 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,15 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,29 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=8,8, 2,6 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,98 (1Н, с).
Пример 530. Получение соединения № 530.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-амино-3-(трифторметокси)бензонитрила в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 75,2%.
1 Н-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,13 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,8, 2,6 Гц), 7,94 (1Н, дд, 1=8,4, 1,6 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,15 (1Н, т, 1=1,5 Гц), 8,75 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 11,25 (1Н, с), 12,45 (1Н, с).
Пример 531. Получение соединения № 531.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-[2-амино-4-(трифторметил)фенокси} бензонитрила в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 11,6%.
1 Н-ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 6,88 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,19 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,33 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,9, 1,9 Гц), 7,76 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,96 (1Н, с).
Пример 532. Получение соединения № 532.
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-амино-4-(4-метоксифенокси)бензотрифторида в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 88,1%.
!Н-ЯМР (СЭС13): δ 3,85 (3Н, с) 6,81 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,97-7,02 (3Н, м), 7,08 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,30 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, 1=8,8, 1,9 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,70 (1Н, с), 8,78 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 11,76 (1Н, с).
Пример 533. Получение соединения № 533.
С использованием салициловой кислоты и 2,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 47,8%.
!Н-ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 7,00-7,06 (2Н, м), 7,48 (1Н, дт, 1=1,5, 7,5 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,01-8,08 (2Н, м), 8,79 (1Н, с), 11,09 (1Н, с), 12,03 (1Н, с).
Пример 534. Получение соединения № 534.
(1) 2-Άмино-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол.
С использованием 2',4'-дихлорацетофенона и тиомочевины в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 395(1), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 97,1%.
!Н-ЯМР (СЭС13): δ 5,01 (2Н, с), 7,09 (1Н, с), 7,28 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=8,4 Гц).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-№[4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил]бензамид (соединение № 534).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-(2,4-дихлорфенил)тиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 8,0%.
!Н-ЯМР (ДМСО-сР): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,50-7,55 (2Н, м), 7,72-7,76 (2Н, м), 7,91 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,87 (1Н, шир.с), 12,09 (1Н, шир.с).
Пример 535. Получение соединения № 535.
С использованием 3-изопропилхлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 99,2%.
!Н-ЯМР (СЭС13): δ 1,26 (6Н, д, 1=6,9 Гц), 3,44 (1Н, гепт, 1=6,9 Гц), 6,92 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=8,1, 1,2 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,69 (1Н, с), 8,13 (3Н, с), 11,88 (1Н, с).
Пример 536.Получение соединения № 536.
Бром (14,4 мкл, 0,28 ммоль) и порошок железа (1,7 мг, 0,03 ммоль) добавляли к раствору ©|3.5-бис (трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-изопропилбензамида (соединения № 535; 100 мг, 0,26 ммоль) в тетрахлориде углерода (5 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и насы
- 142 009523 щенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, кристаллизовали из смеси н-гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 91,5%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,25 (6Н, д, 1=6,9 Гц), 3,39 (1Н, гепт, 1=6,9 Гц), 7,49-7,51 (2Н, м), 7,71 (1Н, шир.с), 8,11-8,14 (3Н, м), 11,81 (1Н, шир.с).
Пример 537.Получение соединения № 537.
Ν-Бромсукцинимид (88,2 мг, 0,50 ммоль) добавляли к раствору Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2гидрокси-3-метилбензамида (соединения № 328; 150 мг, 0,41 ммоль) в смешанном растворителе метанол/вода (3:1; 5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Этилацетатный слой промывали 10% водным раствором тиосульфата натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный упариванием при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (167 мг, 91,5%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,28 (3Н, с), 7,47 (1Н, с), 7,50 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,71 (1Н, с), 8,08 (1Н, шир.с), 8,13 (2Н, с), 11,71 (1Н, с).
Пример 538. Получение соединения № 538.
(1) 1-(3-Нитрофенил)-5-фенил-3-(трифторметил)пиразол.
Смесь 4,4,4-трифтор-1-фенил-1,3-бутандиона (432,3 мг, 2 ммоль), гидрохлорида 3-нитрофенилгидразина (379,2 мг, 2 ммоль), концентрированной хлористо-водородной кислоты (0,2 мл) и этанола (8 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный упариванием при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексанэтилацетат=4:1 ^3:1) с получением указанного в заголовке соединения (631 мг, 94,7%) в виде светлого желтовато-белого порошка.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 6,80 (1Н, с), 7,23-7,26 (2Н, м), 7,35-7,45 (3Н, м), 7,54 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 7,63 (1Н, ддд, 1=8,1, 1,8, 1,2 Гц), 8,19-8,25 (2Н, м).
(2) 1-(3-Аминофенил)-5-фенил-3-(трифторметил)пиразол.
Уксусную кислоту (3 мл) и этанол (2 мл) добавляли к 1-(3-нитрофенил)-5-фенил-3-(трифторметил) пиразолу (0,59 г, 1,77 ммоль) и 5% палладию на угле (0,06 г) и смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода. После отфильтровывания нерастворимого вещества остаток, полученный упариванием при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (491,1 мг, 91,4%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3,78 (2Н, с), 6,54 (1Н, ддд, 1=7,8, 1,8, 0,6 Гц), 6,65 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,4, 0,9 Гц), 6,73-6,75 (2Н, м), 7,07 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,24-7,36 (5Н, м).
(3) 5-Хлор-2-гидрокси-№{3-[5-фенил-3-трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}бензамид (соединение № 538).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 1-(3-аминофенил)-5-фенил-3-(трифторметил) пиразола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 14,4%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 6,77 (1Н, с), 6,97-7,03 (2Н, м), 7,27-7,45 (8Н, м), 7,65 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,1, 0,9 Гц), 7,74 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 7,93 (1Н, с), 11,63 (1Н, с).
Пример 539. Получение соединения № 539.
(1) 5-(трет-Бутил)-1 -(4-нитрофенил)-3 -(трифторметил)пиразол.
С использованием 1,1,1-трифтор-5,5-диметил-2,4-гександиона и гидрохлорида 4-нитрофенилгидразина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 538(1), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 94,7%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,23 (9Н, с), 6,51 (1Н, с), 7,62 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 8,37 (2Н, д, 1=9,0 Гц).
(2 ) 1-(4-Аминофенил)-5-(трет-бутил)-3-(трифторметил)пиразол.
С использованием 5-(трет-бутил)-1-(4-нитрофенил)-3-(трифторметил)пиразола в качестве исходного материала и такой же методики, как в примере 538(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 98,9%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,20 (9Н, с), 4,00 (2Н, шир.), 6,40 (1Н, с), 6,69 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,14 (2Н, д, 1=9,0 Гц).
(3) №{4-[5-(трет-Бутил)-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлор-2-гидроксибензамид (со- единение № 539).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 1-(5-аминофенил)-5-(трет-бутил)-3-(трифторме
- 143 009523 тил)пиразола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 57,6%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,23 (9Н, с), 6,47 (1Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,40-7,44 (3Н, м), 7,57 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,72 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 8,15 (1Н, с), 11,58 (1Н, с).
Пример 540. Получение соединения № 540.
С использованием N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-фенилбензамида (соединения № 527) и такой же методики, как в примере 537, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 67,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,36-7,50 (3Н, м), 7,55-7,59 (2Н, м), 7,71 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,93 (1Н, шир.с), 8,28 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,45 (2Н, с), 11,06 (1Н, шир.с), 12,16 (1Н, шир.с).
Пример 541. Получение соединения № 541.
(1) 2-Амино-4-(3,4-дихлорфенил)тиазол.
С использованием 3',4'-дихлорацетофенона и тиомочевины в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 395(1), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 77,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,17 (2Н, с), 7,24 (1Н, с), 7,62 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-И-[4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил]бензамида (соединение № 541).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-(3,4-дихлорфенил)тиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 15,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,94 (1Н, с), 8,18 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 12,09 (2Н, шир.с).
Пример 542. Получение соединения № 542.
(1) 2-Амино -4- [4-(трифторметил) фенил] тиазол.
С использованием 4'-(трифторметил)ацетофенона и тиомочевины в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 395(1), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 77,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,18 (2Н, с), 7,26 (1Н, с), 7,72 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 8,00 (2Н, д, 1=8,1 Гц).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-И-{4-[4-трифторметил)фенил]тиазол-2-ил}бензамид (соединение 542).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-[4-(трифторметил)фенил]тиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 16,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,81 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,98 (1Н, с), 8,16 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 11,91 (1Н, шир.с), 12,13 (1Н, шир.с).
Пример 543. Получение соединения № 543.
(1) 2-Ацетокси-И-{4-[3,5-бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлорбензамид.
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и 1-(4-аминофенил)-3,5-бис(трифторметил) пиразола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 24, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 77,8%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,36 (3Н, с), 7,78 (1Н, с), 7,14 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48-7,51 (3Н, м), 7,77 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,25 (1Н, с).
[1-(4-Аминофенил)-3,5-бис(трифторметил)пиразол: ссылка на 1оита1 о£ Меб1С1иа1 Сйет181гу, 2000, Уо1. 43, №. 16, р.2975-2981].
(2) N-{4-[3,5-Бис(τрифτормеτил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлор-2-гидроксибензамид (соединение № 543).
С использованием 2-ацетокси-И-{4-[3,5-бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлорбензамида в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 2(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 73,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,63 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,89 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,94 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 10,65 (1Н, с), 11,58 (1Н, с).
Пример 544. Получение соединения № 544.
(1) 3,5-бис(Трифторметил)-1-(3-нитрофенил)пиразол.
С использованием гексафторацетилацетона и гидрохлорида 3-нитрофенилгидразина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 538(1), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 94,0%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,16 (1Н, с), 7,77 (1Н, дд, 1=8,7, 8,1 Гц), 7,88-7,91 (1Н, м), 8,42-8,45 (2Н, м).
- 144 009523 (2) 1-(3 -Аминофенил)-3,5-бис(трифторметил)пиразол.
С использованием 3,5-бис(трифторметил)-1-(3-нитрофенил)пиразола в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 538(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 73,1%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3,89 (2Н, с), 6,77-6,87 (3Н, м), 7,04 (1Н, с), 7,26 (1Н, т, 1=8,7 Гц).
(3) 2-Ацетокси-Ы-{3-[3,5-бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлорбензамид.
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и 1-(3-аминофенил)-3,5-бис(трифторметил) пиразола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 24, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 84,4%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,33 (3Н, с), 7,09 (1Н, с), 7,11 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,45-7,52 (2Н, м), 7,67 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,95 (1Н, с), 8,29 (1Н, с).
(4) №{3-[3,5-Бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлор-2-гидроксибензамид (соединение № 544).
С использованием 2-ацетокси-Ы-{3-[3,5-бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлорбензамида в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 2(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 69,9%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,10 (1Н, с), 7,34-7,37 (1Н, м), 7,42 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,56 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,69-7,73 (1Н, м), 7,95-7,98 (2Н, м), 11,57 (1Н, с).
Пример 545. Получение соединения № 545.
(1) Метил 2-метокси-4-фенилбензоат.
Дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (29 мг, 0,04 ммоль) добавляли к раствору метил-4-хлор-2метоксибензоата (904 мг, 4,5 ммоль), фенилбороновой кислоты (500 мг, 4,1 ммоль) и карбоната цезия (2,7 г, 8,2 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при 120°С в течение 8 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее разбавляли этилацетатом. Этилацетатный слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (420 мг, 41,2%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 3,91 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 7,17 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,317,50 (3Н, м), 7,59-7,63 (2Н, м), 7,89 (1Н, д, 1=8,1 Гц).
(2) 2-Метокси-4-фенилбензойная кислота.
2н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл) добавляли к раствору метил-2-метокси-4фенилбензоата (410 мг, 1,69 ммоль) в метаноле (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 2н. хлористо-водородную кислоту и выделенные кристаллы отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (371 мг, 96,0%) в виде неочищенного продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,93 (3Н, с), 7,29 (1Н, дд, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,40-7,53 (3Н, м), 7,73-7,77 (3Н, м), 12, 60 (1Н, с).
(3) №[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-4-фенилбензамид.
С использованием 2-метокси-4-фенилбензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 97,5%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 4,19 (3Н, с), 7,25 (1Н, м), 7,38-7,53 (4Н, м), 7,62-7,65 (3Н, м), 8,12 (2Н, с), 8,35 (1Н, д, 1=8,1Гц), 10,15 (1Н, шир.с).
(4) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-4-фенилбензамид (соединение № 545).
Раствор 1М трибромид бора-дихлорметан (0,71 мл, 0,71 ммоль) добавляли к раствору Ν-[3,5бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-4-фенилбензамида (100 мг, 0,24 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (69,3 мг, 71,6%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,20 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,39-7,51 (3Н, м), 7,60-7,64 (3Н, м), 7,70 (1Н, шир.с), 8,15 (2Н, с), 8,19 (1Н, шир.с), 11,59 (1Н, с).
Пример 546. Получение соединения № 546.
(1) 2-Амино-4-(2,5-дифторфенил)тиазол.
С использованием 2',5'-дифторацетофенона и тиомочевины в качестве исходных веществ и такой же
- 145 009523 методики, как в примере 395(1), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 77,8%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,45 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,11-7,17 (1Н, м), 7,19 (2Н, с), 7,28-7,36 (1Н, м), 7,657,71 (1Н, м).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-[4-(2,5-дифторфенил)тиазол-2-ил]бензамид (соединение №546).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-(2,5-дифторфенил)тиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 36,5%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,09 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,22-7,30 (1Н, м), 7,37 (1Н, м), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,77-7,84 (1Н, м), 7,94 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,89 (1Н, шир.с), 12,12 (1Н, шир.с).
Пример 547. Получение соединения № 547.
(1) 2-Ацетокси-4-хлорбензойная кислота.
С использованием 4-хлорсалициловой кислоты, концентрированной серной кислоты и уксусного ангидрида в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 34(1), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 88,1%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,25 (3Н, с), 7,42 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 13,31 (1Н, с).
(2) 2-Ацетокси-Ы-{4-[3,5-бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-4-хлорбензамид.
С использованием 2-ацетокси-4-хлорбензойной кислоты и 1-(4-аминофенил)-3,5-бис(трифторметил) пиразола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 24, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 74,0%.
Ίί-ЯМР (СВС13): δ 2,37 (3Н, с), 7,08 (1Н, с), 7,23 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=8,1, 2,1 Гц), 7,50 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,77 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,23 (1Н, с).
(3) №{4-[3,5-Бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-4-хлор-2-гидроксибензамид (соединение № 547).
С использованием 2-ацетокси-Ы-{4-[3,5-бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-4-хлорбензамида в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 2(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 56,6%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03-7,06 (2Н, м), 7,61 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,89-7,95 (3Н, м), 10,62 (1Н, с), 11,82 (1Н, с).
Пример 548. Получение соединения № 548.
(1) 1-(4-Нитрофенил)-5-фенил-3-(трифторметил)пиразол.
С использованием 4,4,4-трифтор-1-фенил-1,3-бутандиона и гидрохлорида 4-нитрофенилгидразина в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 538(1), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 95,2%.
Ίί-ЯМР (СБС13): δ 6,80 (1Н, с), 7,22-7,26 (2Н, м), 7,37-7,45 (3Н, м), 7,51 (2Н, д, 1=9,3 Гц), 8,22 (2Н, д, 1=9,0 Гц).
(2) 1-(4-Аминофенил)-5-фенил-3-(трифторметил)пиразол.
С использованием 1-(4-нитрофенил)-5-фенил-3-(трифторметил)пиразола в качестве исходного вещества и такой же методики, как в примере 538(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 73,0%.
Ίί-ЯМР (СБС13): δ 3,80 (2Н, с), 6,62 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 6,72 (1Н, с), 7,08 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,22-7,26 (2Н, м), 7,30-7,33 (3Н, м).
(3) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-{4-[5-фенил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}бензамид (соединение № 548).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 1-(4-аминофенил)-5-фенил-3-трифторметил)пиразола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,2%.
Ίί-ЯМР (СБС13): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,21 (1Н, с), 7,30-7,42 (7Н, м), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,79 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,56 (1Н, с), 11,61 (1Н, с).
Пример 549. Получение соединения № 549.
(1) 2-Амино-4-(4-метоксифенил)тиазол.
С использованием 4'-метоксиацетофенона и тиомочевины в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 395(1), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 85,2%.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,76 (3Н, с), 6,82 (1Н, с), 6,92 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,01 (2Н, с), 7,72 (2Н, д, 1=8,7 Гц).
- 146 009523 (2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-[4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил]бензамид (соединение № 549).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-(4-метоксифенил)тиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 16,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 3,80 (3Н, с), 7,01 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,50-7,55 (2Н, м), 7,86 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,90 (1Н, шир.с), 12,04 (1Н, шир.с).
Пример 550. Получение соединения № 550.
(1) 2-Амино-4-[3-(трифторметил)фенил]тиазол.
С использованием 3'-(трифторметил)ацетофенона и тиомочевины в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 395(1), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 94,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 7,19 (2Н, с), 7,27 (1Н, с), 7,61 (2Н, дд, 1=3,9, 1,5 Гц), 8,07-8,13 (2Н, м).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-{4-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ил}бензамид (соединение № 550).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-[3-(трифторметил)фенил]тиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 31,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 7,13 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,70 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,24-8,27 (2Н, м), 12,16 (2Н, шир.с).
Пример 551. Получение соединения № 551.
(1) 2-Амино-4-(2,3,4,5,6-пентафторфенил)тиазол.
С использованием 2',3',4',5',6'-пентафторацетофенона и тиомочевины в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 395(1), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 86,7%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 5,19 (2Н, с), 6,83 (1Н, с).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-[4-(2,3,4,55,6-пентафторфенил)тиазол-2-ил]бензамид (соединение № 551).
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-(2,3,4,5,6-пентафторфенил)тиазола в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 16, получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 23,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,73 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,85 (1Н, шир.с), 12,15 (1Н, шир.с).
Пример 552. Получение соединения № 552.
Железо (3 мг, 0,05 ммоль) и бром (129 мкл, 2,5 ммоль) добавляли к раствору 2-гидрокси-Ы-[2,5бис(трифторметил)фенил]бензамида (соединения № 533; 175 мг, 0,5 ммоль) в тетрахлориде углерода (5 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексанэтилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (184,2 мг, 72,7%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 7,92-7,98 (1Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,27-8,32 (1Н, М), 11,31 (1Н, с).
Пример 553. Получение соединения № 553.
С использованием 2,3-дигидроксибензальдегида и 3-[3,5-бис(трифторметил)бензил]тиазолидин-2,4диона (соединения примера 319(1)) в качестве исходных веществ и такой же методики, как в примере 319(2), получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 88,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 5,02 (2Н, с), 6,88 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,00-7,04 (2Н, м), 7,79 (1Н, с), 8,03 (2Н, с), 8,07 (1Н, с), 9, 49 (1Н, с), 9,91 (1Н, с).
Пример 554. Получение соединения № 554.
Смесь 5-хлорсалицилового альдегида (157 мг, 1 ммоль), 2-амино-4-трет-амилфенилфенилового простого эфира (255 мг, 1 ммоль) и этанола (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=100:1) с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 14,4%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,66 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,26 (6Н, с), 1,61 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 6,88-6,94 (3Н, м), 7,04 (1Н, дд, 1=8,0, 1,6 Гц), 7,15-7,32 (7Н, м), 8,61 (1Н, с), 13,20 (1Н, с).
Пример 555. Получение соединения № 555.
Смесь 4-хлор-2-({ [2-фенокси-5-(трет-амил)фенил]имино}метил)фенола (соединения № 554; 13 мг, 0,03 ммоль), боргидрида натрия (1,2 мг, 0,03 ммоль) и метанола (1 мл) перемешивали при комнатной
- 147 009523 температуре в течение 5 мин. Остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 100%) в виде бесцветного масла.
’Η-ЯМР (СИС1з): δ 0,69 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,28 (6Н, с), 1,63 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 4,41 (2Η, с), 6,78 (1Н, м), 6,93-6,83 (5Н, м), 7,03 (1Н, м), 7,15 (2Н, м), 7,28 (3Н, м).
Пример испытания 1. Измерение ингибирования активации АР-1 стимуляцией ΤΝΕ-α.
С использованием реагента трансфекции (Ейес1еие: 0!ΛΟΕΝ) клеточный штамм Мейа рака матки человека трансфицировали плазмидой (репортерной плазмидой рАР-1-Ьис:8ТКАТАСЕМЕ) в соответствии с протоколом ОМСЕН в которую был интегрирован олигонуклеотид, имеющий семь тандемных копий АР-1-связывающих последовательностей (ТСАСТАА), в районе, расположенном выше гена люциферазы светляка (Ьис), и клетки инкубировали в течение 6-24 ч. Затем к клеткам добавляли ТИЕ-а (40 нг/мл) в присутствии или в отсутствие испытуемого соединения и инкубировали в течение 4 часов и измеряли внутриклеточную люциферазную активность, используя РюаСеие ЬТ (ТОУО ΓΝΚ МСЕ Со., Ык.) и прибор для измерения химической люминесценции (8РЕСТКАЕ1иог Р1и§: ТЕСАЫ). Коэффициент ингибирования получали как отношение по сравнению с величиной активности люциферазы в отсутствие испытуемого соединения. Коэффициенты ингибирования активности АР-1 в присутствии испытуемого соединения при 10 мкг/мл и 1 мкг/мл показаны в следующей таблице.
Пример испытания 2. Измерение ингибирования активации ЫЕАТ (1).
Клетки 1игка1 трансфицировали репортерной плазмидой (NЕАΤ-^асΖ), в которую была интегрирована ЫЕАТ-связывающая последовательность, в районе, расположенном выше гена β-галактозидазы (^асΖ), в соответствии со способом, описанным в Ргосеектдк о£ Тйе Ыа11оиа1 Асакету о£ 8с1епсе о£ Тйе Иийек 8(а(ез о£ Атепса 1991, Уо1.88, Ыо.9, р.3972-3976, инкубировали в течение 4 ч в модифицированной среде ΚРМI 1640 в присутствии А23187 в качестве ионофора кальция и РМА (форбол-12-миристат13-ацетата) и в присутствии или в отсутствие испытуемого соединения. Затем измеряли внутриклеточную активность β-галактозидазы по способу, описанному в Ргосеектдк о£ Тйе Ыа11оиа1 Асакету о£ 8аепсе о£ Тйе Иийек 81а1е§ о£ Атепса 1991, Уо1.88, Ыо.9, р.3972-3976. Коэффициент ингибирования получали как отношение по сравнению с величиной активности β-галактозидазы в отсутствие испытуемого соединения. Коэффициенты ингибирования активности ИЕАТ в присутствии испытуемого соединения при 10 мкМ и 1 мкМ показаны в следующей таблице.
- 148 009523
Номер соединения Коэффициент ингибирования активации ΝΓΑΤ (%)
Концентрация лекарственного средства 10 мкМ Концентрация лекарственного средства 1 мкМ
50 100 70
Пример испытания 3. Измерение ингибирования активации ΆΓ-' индуцированной экспрессией МЕКК-'.
С использованием реагента трансфекции (Ейесйпе; 0!ΛΟΕΝ) клеточный штамм ИерС2 гепатомы человека котрансфицировали плазмидой (репортерной плазмидой рАР-'-Ьис:8ТВЛТАСЕИЕ), в которую был интегрирован олигонуклеотид, имеющий семь тандемных копий ΆΓ-'-связывающих последовательностей (ТСАСТАА), в районе, расположенном выше гена люциферазы светляка (Ьис), и экспрессионной плазмидой МЕКК-' (рЕСМЕКК: 8ТВАТАСЕИЕ) в соответствии с протоколом О^СЕН и клетки инкубировали в течение 20-24 ч. Затем после инкубирования клеток в присутствии или в отсутствие испытуемого соединения в течение 24 ч внутриклеточную люциферазную активность измеряли, используя РйаСепе ЬТ (ТОУО ΓΝΚ МСЕ Со., ЬЙ.) и прибор для измерения химической люминесценции (8РЕСТКАЕ1иог Р1и§; ТЕСАИ). Коэффициент ингибирования получали как отношение по сравнению с величиной активности люциферазы в отсутствие испытуемого соединения. Коэффициенты ингибирования активности ΆΓ-' в присутствии испытуемого соединения при ' мкг/мл и ' мкМ показаны в следующей таблице.
Номер соединения Коэффициент ингибирования активации АР-1 (%)
Концентрация лекарственного средства 1 мкг/мл Концентрация лекарственного средства 1 мкМ
51 >99,9 ΝΤ
50 99, 4 90,7
67 94,8 ΝΤ
73 98,7 ΝΤ
63 94,9 ΝΤ
114 97,1 ΝΤ
163 90,4 ΝΤ
71 98,0 ΝΤ
56 96, 3 82, 6
98 >99,9 ΝΤ
196 99,8 ΝΤ
122 92,8 ΝΤ
195 95,5 91,2
199 70,6 ΝΤ
201 79,1 ΝΤ
532 83, 8 ΝΤ
552 76,3 ΝΤ
101 ΝΤ 85,3
ΝΓ: не испытывали
Пример испытания 4. Измерение ингибирования активации ЫЕАТ (2).
С использованием реагента трансфекции (Ейесйпе; О^СЕХ) клеточный штамм ИерС2 гепатомы человека трансфицировали плазмидой (ИЕАТ Ьис), в которую была интегрирована КЕАТ-связывающая последовательность, в районе, расположенном выше гена светляка человека (Ьис), в соответствии с протоколом О^СЕН и клетки инкубировали в течение 20-24 ч.
После инкубирования клеток в присутствии или в отсутствие испытуемого соединения в течение 4 ч добавляли ΊΕΆ ('2-О-тетрадеканоилфорбол-'3-ацетат) (200 нМ) и иономицин (2 мкМ) и клетки инкубировали в течение 20-24 ч.
Затем внутриклеточную люциферазную активность измеряли, используя РйаСепе ЬТ (ТОУО ΓΝΚ МСЕ Со., ЬЙ.) и прибор для измерения химической люминесценции (8РЕСТКАЕ1иог Р1и§; ТЕСАЫ).
Коэффициент ингибирования получали как отношение по сравнению с величиной активности люциферазы в отсутствие испытуемого соединения. Коэффициенты ингибирования активности ИЕАТ в присутствии испытуемого соединения при ' мкг/мл и ' мкМ показаны в следующей таблице.
- '49 009523
Номер соединения Коэффициент ингибирования активации ΝΡΑΤ (%)
Концентрация лекарственного средства 1 мкг/мл Концентрация лекарственного средства 1 мкМ
51 >99, 9 ΝΤ
50 99,5 94,8
67 >99, 9 ΝΤ
73 97,8 ΝΤ
63 92,7 ΝΤ
114 77,9 ΝΤ
163 84,4 ΝΤ
71 >99, 9 ΝΤ
56 99, 7 88,9
98 94,2 ΝΤ
196 90,0 ΝΤ
122 88,0 ΝΤ
195 86,7 96, 8
199 >99, 9 ΝΤ
201 >99,9 ΝΤ
532 97,1 ΝΤ
552 78,3 ΝΤ
101 ΝΤ 96, 0
ΝΤ: не испытывали.
Промышленная применимость
Лекарственное средство данного изобретения обладает ингибирующим действием на активность АР-1 и ΝΡΆΤ, и на основе указанного действия данное лекарственное средство может проявлять ингибирующее действие против высвобождения воспалительного цитокина, противовоспалительное действие, иммуносупрессию и противоаллергическое действие.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений, представленных нижеследующей общей формулой (I), и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов:
    где X представляет собой группу формулы где связь у левого конца означает связь с кольцом Ζ, а связь у правого конца означает связь с Е;
    А представляет собой атом водорода или ацетильную группу;
    Е представляет собой С6-С!0арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитрогруппы, С1-С6алкильной группы, необязательно замещенной одной или более С1-С6алкилоксикарбонильной группой(ами), галогенированной С1-С6алкильной группы, С1-С6алкоксильной группы, галогенированной С1-С6алкоксильной группы, С1-С6алкилсульфанильной группы, С1-С6алкилоксикарбонильной группы, карбоксильной группы;
    5-6-членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами);
    С6-С10арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С1-С6алкильной группы и С1-С6алкоксильной группы;
    С6-С10арильной группы;
    С1-С6алкилкарбонильной группы;
    С1 -С6алкилкарбониламиногруппы;
    - 150 009523 карбамоильной группы, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-Сбалкильной группы и Сб-С!0арильной группы;
    Сб-С10арильной группы, замещенной С1-Сбалкильной группой;
    С3-Сбциклоалкильной группы;
    Сб-С10арильной группы, замещенной С1-Сбалкилоксигруппой;
    цианогруппы;
    галогенированной С1-Сбалкилсульфанильной группы;
    галогенированной С1-Сбалкилсульфонильной группы;
    С2-Сбалкинильной группы;
    Сб-С10арилкарбонильной группы;
    сульфамоильной группы, необязательно замещенной одной или двумя С1-Сбалкильной(ыми) группой(ами);
    С1-Сбалкилсульфонильной группы;
    Сб-С10арилсульфониламиногруппы, необязательно замещенной одной или более С1-Сбалкильной (ыми) группой(ами);
    5-членной гетероарильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-Сбалкильной группы, галогенированной С1-Сбалкильной группы и Сб-С10арильной группы;
    С1-С4алкилендиоксигруппы, необязательно замещенной одним или более атомом(ами) галогена(ов); гидроксильной группы;
    Сб-С10арилсульфонильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и С1-Сбалкильной группы; и
    С1-С8алкиленовой группы; или
    5- 13-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С1-Сбалкильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильной группы и С1-Сбалкилоксикарбонильной группы;
    галогенированной С1-Сбалкильной группы;
    Сб-С10арильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-Сбалкоксильной группы, галогенированной С1-Сбалкильной группы;
    С1-Сбалкилкарбонильной группы;
    Сб-С10арилкарбонильной группы;
    С1-Сбалкилоксикарбонильной группы;
    6- членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-Сбалкильной группы и Сб-С10арильной группы;
    Сб-С10арильной группы, замещенной С1-Сбалкильной группой;
    карбамоильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-Сбалкильной группы и Сб-С10арильной группы, замещенной С1Сбалкильной группой;
    карбоксильной группы;
    С1-Сбалкиленовой группы;
    5-членной гетероарильной группы и
    С1-Сбалкоксильной группы;
    кольцо Ζ представляет собой Сб-С10арен, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, С1-С8алкилоксигруппы, С1-Сбалкильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, С1-Сбалкилоксииминогруппы, и
    Сб-С10арильной группы, замещенной С1-Сбалкилоксииминогруппой;
    С2-Сбалкенильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из Сб-С10арильной группы, цианогруппы, С1-Сбалкилоксикарбонильной группы и карбоксильной группы;
    С2-Сбалкинильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из Сб-С10арильной группы и три(С1-Сбалкил)силильной группы;
    галогенированной С1-С8алкильной группы;
    Сб-С10арильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогенированной С1-Сбалкильной группы, Сб-С10арильной группы, замещенной С1-Сбалкильной группой;
    5-9-членной гетероарильной группы, необязательно замещенной одной или более С1-Сбалкильной(ыми) группой(ами);
    С1-Сбалкилкарбонильной группы;
    - 151 009523
    6-членной неароматической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или более С6-С10арильной(ыми) группой(ами), замещенной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами);
    5-членной гетероарилсульфонильной группы;
    карбоксильной группы;
    С1-С6алкилоксикарбонильной группы;
    карбамоильной группы, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы;
    сульфамоильной группы, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами); и
    С1-С6алкильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С1-С6алкилкарбонильной группы, С6-С10арилкарбонильной группы, С1-С6алкилсульфонильной группы и С6-С!0арилсульфонильной группы;
    уреидогруппы, необязательно замещенной одной С6-С10арильной группой;
    тиоуреидогруппы, необязательно замещенной одной С6-С10арильной группой;
    диазенильной группы, необязательно замещенной одной С6-С10арильной группой;
    где указанная арильная группа может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы; и гидроксигруппы, помимо группы, представленной формулой -0-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, в качестве активного ингредиента для получения ингибитора АР-1 и/или ΝΡΑΤ.
  2. 2. Применение по п.1, где А представляет собой атом водорода или ацетильную группу;
    Е представляет собой
    2,5-дизамещенную фенильную группу, в которой по меньшей мере один заместитель представляет трифторметильную группу, а другой(ие) заместитель(и) выбран(ы) из группы, состоящей из галогена, нитрогруппы, С1-С6алкильной группы, галогенированной С1-С6алкильной группы, С1-С6алкоксильной группы, галогенированной С1-С6алкоксильной группы, С1-С6алкилсульфанильной группы;
    5-6-членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами);
    С6-С10арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С1-С6алкильной группы и С1-С6алкоксильной группы;
    кольцо Ζ представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, С1-С6алкилоксигруппы, С1-С8алкильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, С1-С6алкилоксииминогруппы и С6-С10 арильной группы, замещенной С1-С6алкилоксииминогруппой;
    С2-С6алкенильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, цианогруппы, С1-С6алкилоксикарбонильной группы и карбоксильной группы;
    С2-С6алкинильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы и три(С1-С6алкил)силильной группы, галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С6-С10арильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С6-С10арильной группы, замещенной С1-С6алкильной группой;
    5- 9-членной гетероарильной группы, необязательно замещенной одной или более С1С6алкильной(ыми) группой(ами),
    С1-С6алкилкарбонильной группы;
    6- членной неароматической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или более С6-С10арильной(ыми) группой(ами), замещенной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами);
    5-членной гетероарилсульфонильной группы;
    карбоксильной группы;
    С1-С6алкилоксикарбонильной группы;
    карбамоильной группы, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы;
    - 152 009523 сульфамоильной группы, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы;
    аминогруппы, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С1-С6алкилкарбонильной группы, С6-С10арилкарбонильной группы, С1-С6алкилсульфонильной группы и С6-С10арилсульфонильной группы;
    уреидогруппы, необязательно замещенной одной С6-С10арильной группой;
    тиоуреидогруппы, необязательно замещенной одной или более С6-С10арильной группой; диазенильной группы, необязательно замещенной одной С6-С10арильной группой;
    где указанная арильная группа может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы; и гидроксигруппы.
  3. 3. Применение по п.2, где А представляет собой атом водорода;
    Е представляет собой 2,5-дизамещенную фенильную группу, в которой по меньшей мере один заместитель представляет трифторметильную группу, а другой(ие) заместитель(и) выбран(ы) из группы, состоящей из галогена, нитрогруппы, С1-С6алкильной группы, галогенированной С1-С6алкильной группы, С1-С6алкоксильной группы, галогенированной С1-С6алкоксильной группы, С1-С6алкилсульфанильной группы;
    5-6-членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами); и
    С6-С10арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С1-С6алкильной группы и С1-С6алкоксильной группы;
    нижеследующий фрагмент формулы (Ιζ-1) в общей формуле, включающей кольцо Ζ:
    где Κζ представляет водород, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, С1-С6алкилоксигруппу, С1-С8алкильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, С1-С6алкилоксииминогруппы и С6-С10арильной группы, замещенной С1-С6алкилоксииминогруппой;
    С2-С6алкенильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, цианогруппы, С1-С6алкилоксикарбонильной группы и карбоксильной группы;
    С2-С6алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы и три(С1-С6алкил)силильной группы, галогенированную С1-С6алкильную группу,
    С6-С10арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогенированной С1-С6алкильной группы,
    С6-С10арильной группы, замещенной С1-С6алкильной группой;
    5- 9-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или более С1С6алкильной(ыми) группой(ами);
    С1-С6алкилкарбонильную группу;
    6- членную неароматическую гетероциклическую карбонильную группу, необязательно замещенную одной или более С6-С10арильной(ыми) группой(ами), замещенной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами);
    5-членную гетероарилсульфонильную группу; карбоксильную группу; С1-С6алкилоксикарбонильную группу;
    карбамоильную группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы;
    сульфамоильную группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбран
    - 153 009523 ными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы;
    аминогруппу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С1-С6алкилкарбонильной группы, С6-С!0арилкарбонильной группы, С1-С6алкилсульфонильной группы и С6-С10арилсульфонильной группы;
    уреидогруппу, необязательно замещенную одной С6-С10арильной группой;
    тиоуреидогруппу, необязательно замещенную одной С6-С10арильной группой;
    диазенильную группу, необязательно замещенную одной С6-С10арильной группой;
    где указанная арильная группа может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы.
  4. 4. Применение по п.3, где К2 представляет галоген,
    Е представляет собой группу, выбранную из нижеследующей группы заместителей <3-3е [группа заместителей 5-3е]:
    2-хлор-5-(трифторметил)фенильная группа,
    2,5-бис(трифторметил)фенильная группа,
    2-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа,
    2-нитро-5-(трифторметил)фенильная группа,
    2-метил-5-(трифторметил)фенильная группа,
    2-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа,
    2-метилсульфанил-5-(трифторметил)фенильная группа,
    2-(1-пирролидинил)-5-(трифторметил)фенильная группа,
    2-морфолино-5-(трифторметил)фенильная группа,
    2-бром-5-(трифторметил)фенильная группа,
    2-(2-нафтилокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2,4-дихлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа,
    2-(4-хлор-3,5-диметилфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа,
    2-пиперидино-5-(трифторметил)фенильная группа,
    2-(4-метилфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-цианофенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа и 2-(4-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа.
  5. 5. Применение по п.4, где К2 представляет галоген; Е представляет собой 2,5- бис(трифторметил)фенильную группу.
  6. 6. Применение по п.5, где К2 представляет бром; Е представляет собой 2,5- бис(трифторметил)фенильную группу.
  7. 7. Применение по п.2 или 3, где Е представляет собой 2,5-бис(трифторметил)фенильную группу.
  8. 8. Применение по п.1, где А представляет собой атом водорода или ацетильную группу;
    Е представляет собой 3,5-дизамещенную фенильную группу, в которой по меньшей мере один заместитель представляет трифторметильную группу, а другой заместитель выбран из группы, состоящей из галогена; галогенированной С1-С6алкильной группы; С1-С6алкоксильной группы; С1-С8алкилоксикарбонильной группы и карбоксильной группы;
    кольцо Ζ представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена; нитрогруппы; цианогруппы; С1-С6алкилоксигруппы; С1-С8алкильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, С1-С6алкилоксииминогруппы и С6С10арильной группы, замещенной С1-С6алкилоксииминогруппой;
    С2-С6алкенильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, цианогруппы, С1-С6алкилоксикарбонильной группы и карбоксильной группы;
    С2-С6алкинильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы и три(С1-С6алкил)силильной группы;
    галогенированной С1-С8алкильной группы;
    С6-С10арильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогенированной С1-С8алкильной группы;
    С6-С10арильной группы, замещенной С1-С6алкильной группой;
    5-9-членной гетероарильной группы, необязательно замещенной одной или более С1С6алкильной(ыми) группой(ами);
    С1-С6алкилкарбонильной группы;
    - 154 009523
    6-членной неароматической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или более С6-С!0арильной(ыми) группой(ами), замещенной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами);
    5-членной гетероарилсульфонильной группы;
    карбоксильной группы;
    С1-С6алкилоксикарбонильной группы;
    карбамоильной группы, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6-алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы;
    сульфамоильной группы, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы;
    аминогруппы, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С1-С6алкилкарбонильной группы, С6-С10арилкарбонильной группы, С1-С6алкилсульфонильной группы и С6-С10арилсульфонильной группы;
    уреидогруппы, необязательно замещенной одной С6-С10арильной группой; тиоуреидогруппы, необязательно замещенной одной С6-С10арильной группой; диазенильной группы, необязательно замещенной одной С6-С10арильной группой;
    где указанная арильная группа может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы; и гидроксигруппы.
  9. 9. Применение по п.8, где А представляет собой атом водорода;
    Е представляет собой 3,5-дизамещенную фенильную группу, в которой по меньшей мере один заместитель представляет трифторметильную группу, а другой заместитель выбран из группы, состоящей из галогена; галогенированной С1-С6алкильной группы; С1-С6алкоксильной группы; С1С8алкилоксикарбонильной группы и карбоксильной группы;
    нижеследующий фрагмент формулы (Ιζ-1) в общей формуле, включающей кольцо Ζ:
    где Κζ представляет водород;
    галоген;
    нитрогруппу;
    цианогруппу;
    С1 -С6алкилоксигруппу;
    С1-С8алкильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, С1-С6алкилоксииминогруппы и С6-С10арильной группы, замещенной С1-С6алкилоксииминогруппой;
    С2-С6алкенильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, цианогруппы, С1-С6алкилоксикарбонильной группы и карбоксильной группы;
    С2-С6алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы и три(С1-С6алкил)силильной группы;
    галогенированную С1-С8алкильную группу;
    С6-С10арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С6-С10арильную группу, замещенную С1-С6алкильной группой;
    5- 9-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или более С1-С6алкильной(ыми) группой(ами);
    С1-С6алкилкарбонильную группу;
    6- членную неароматическую гетероциклическую карбонильную группу, необязательно замещенную одной или более С6-С10арильной(ыми) группой(ами), замещенной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) груп
    - 155 009523 пой(ами);
    5- членную гетероарилсульфонильную группу;
    карбоксильную группу;
    С1-С6алкилоксикарбонильную группу;
    карбамоильную группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы;
    сульфамоильную группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы;
    аминогруппу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С1-С6алкилкарбонильной группы, С6-С10арилкарбонильной группы, С1-С6алкилсульфонильной группы и С6-С10арилсульфонильной группы;
    уреидогруппу, необязательно замещенную одной С6-С10арильной группой;
    тиоуреидогруппу, необязательно замещенную одной С6-С!0арильной группой; диазенильную группу, необязательно замещенную одной С6-С10арильной группой;
    где указанная арильная группа может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы, и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы.
  10. 10. Применение по п.9, где К2 представляет галоген;
    Е представляет собой группу, выбранную из нижеследующей группы заместителей <5-5е [группа заместителей 5-5е]:
    3,5-бис(трифторметил)фенильная группа,
    3-фтор-5 -(трифторметил)фенильная группа,
    3-бром-5 -(трифторметил)фенильная группа,
    3-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа,
    3-метоксикарбонил-5-(трифторметил)фенильная группа и
    3-карбокси-5-(трифторметил)фенильная группа.
  11. 11. Применение по п.10, где К2 представляет галоген; Е представляет собой 3,5-бис(трифторметил) фенильную группу.
  12. 12. Применение по п.11, где К2 представляет хлор; Е представляет собой 3,5-бис(трифторметил)фенильную группу.
  13. 13. Применение по п.8 или 9, где Е представляет собой 3,5-бис(трифторметил)фенильную группу.
  14. 14. Применение по п.1, где А представляет собой атом водорода или ацетильную группу;
    Е представляет собой монозамещенную тиазол-2-ильную группу или дизамещенную тиазол-2ильную группу, в которой указанный(е) заместитель(и) выбран(ы) из группы, состоящей из галогена, цианогруппы;
    С1-С6алкильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильной группы и С1-С6алкилоксикарбонильной группы;
    галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С6-С10арильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6алкилоксигруппы и галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С1-С6алкилкарбонильной группы;
    С6-С10арилкарбонильной группы;
    С1 -С6алкилоксикарбонильной группы;
    6- членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С6-С10арильной группы;
    С6-С10арильную группу, замещенную С1-С6алкильной группой;
    карбамоильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С6-С10арильной группы, замещенной С1-С6алкильной группой, и карбоксильной группы;
    кольцо Ζ представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, С1-С6алкилоксигруппы;
    С1-С8алкильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, С1-С6алкилоксииминогруппы и С6-С10арильной группы, замещенной С1-С6алкилоксииминогруппой;
    С2-С6алкенильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, цианогруппы, С1-С6алкилоксикарбонильной группы и карбоксильной группы;
    - 156 009523
    С2-С6алкинильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы и три(С1-С6алкил)силильной группы;
    галогенированной С1-С8алкильной группы;
    С6-С10арильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогенированной С1-С8алкильной группы;
    С6-С10арильной группы, замещенной С1-С6алкильной группой;
    5- 9-членной гетероарильной группы, необязательно замещенной одной или более С1-С6алкильной (ыми) группой(ами),
    С1-С6алкилкарбонильной группы;
    6- членной неароматической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или более С6-С10арильной(ыми) группой(ами), замещенной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами);
    5-членной гетероарилсульфонильной группы;
    карбоксильной группы;
    С1-С6алкилоксикарбонильной группы;
    карбамоильной группы, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы;
    сульфамоильной группы, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы;
    аминогруппы, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С1-С6алкилкарбонильной группы, С6-С10арилкарбонильной группы, С1-С6алкилсульфонильной группы и С6-С10арилсульфонильной группы;
    уреидогруппы, необязательно замещенной одной С6-С10арильной группой; тиоуреидогруппы, необязательно замещенной одной С6-С10арильной группой;
    диазенильной группы, необязательно замещенной одной С6-С10арильной группой;
    где указанная арильная группа может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы; и гидроксигруппы.
  15. 15. Применение по п.14, где А представляет собой атом водорода;
    Е представляет собой монозамещенную тиазол-2-ильную группу или дизамещенную тиазол-2ильную группу, в которой указанный(е) заместитель(и) выбран(ы) из группы, состоящей из галогена, цианогруппы,
    С1-С6алкильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильной группы и С1-С6алкилоксикарбонильной группы;
    галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С6-С10арильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6алкилоксигруппы и галогенированной С1-С6алкильной груп пы;
    С1-С6алкилкарбонильной группы;
    С6-С10арилкарбонильной группы;
    С1-С6алкилоксикарбонильной группы;
    6-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С6-С10арильной группы;
    С6-С10арильной группы, замещенной С1-С6алкильной группой;
    карбамоильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С6-С10арильной группы, замещенной С1-С6алкильной группой; и карбоксильной группы;
    нижеследующий фрагмент формулы (Ιζ-1) в общей формуле, включающей кольцо Ζ:
    (I 1-1) представлен нижеследующей формулой (Ιζ-2):
    - 157 009523 где Κζ представляет водород;
    галоген;
    нитрогруппу;
    цианогруппу;
    С1 -С6алкилоксигруппу;
    С1-С8алкильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, С1-С6алкилоксииминогруппы и С6-С10арильной группы, замещенной С1-С6алкилоксииминогруппой;
    С2-С6алкенильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, цианогруппы, С1-С6алкилоксикарбонильной группы и карбоксильной группы;
    С2-С6алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы и три(С1-С6алкил)силильной группы;
    галогенированную С1-С8алкильную группу;
    С6-С10арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогенированной С1-С6алкильной группы;
    С6-С10арильную группу, замещенную С1-С6алкильной группой;
    5- 9-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или более С1-С6алкильной (ыми) группой(ами);
    С1-С6алкилкарбонильную группу;
    6- членную неароматическую гетероциклическую карбонильную группу, необязательно замещенную одной или более С6-С10арильной(ыми) группой(ами), замещенной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами);
    5-членную гетероарилсульфонильную группу;
    карбоксильную группу;
    С1-С6алкилоксикарбонильную группу;
    карбамоильную группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы;
    сульфамоильную группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы;
    аминогруппу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С1-С6алкилкарбонильной группы, С6-С10арилкарбонильной группы, С1-С6алкилсульфонильной группы и С6-С10арилсульфонильной группы;
    уреидогруппу, необязательно замещенную одной С6-С10арильной группой;
    тиоуреидогруппу, необязательно замещенную одной С6-С10арильной группой; диазенильную группу, необязательно замещенную одной С6-С10арильной группой;
    где указанная арильная группа может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы.
  16. 16. Применение по п.15, где Κζ представляет галоген;
    Е представляет собой группу, выбранную из нижеследующей группы заместителей <5-8е и группы заместителей <5-9е [группа заместителей 5-8е]:
    5-бром-4-[( 1,1 -диметил)этил]тиазол-2-ильная группа,
    5-бром-4-(трифторметил)тиазол-2-ильная группа, 5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 5-метилтиазол-2-ильная группа,
    4,5-диметилтиазол-2-ильная группа,
    5-метил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
    5-(4-фторфенил)-4-метилтиазол-2-ильная группа,
    4-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа,
    4-[(1,1-диметил)этил]-5-этилтиазол-2-ильная группа,
    4-этил-5-фенилтиазол-2-ильная группа,
    4-изопропил-5-фенилтиазол-2-ильная группа,
    4-бутил-5-фенилтиазол-2-ильная группа,
    - 158 009523
    4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил)]тиазол-2-ильная группа,
    4-[(1,1-диметил)этил]-5-(этоксикарбонил)]тиазол-2-ильная группа,
    4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол-2-ильная группа,
    4-[(1,1-диметил)этил]-5-морфолинотиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ильная группа,
    4- [(1,1-диметил)этил]-5-(4-фенилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ильная группа,
    5- карбоксиметил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
    4,5-дифенилтиазол-2-ильная группа,
    4- бензил-5-фенилтиазол-2-ильная группа,
    5- фенил-4-(трифторметил)тиазол-2-ильная группа,
    5-ацетил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
    5-бензоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
    5-этоксикарбонил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-этоксикарбонил-4-(пентафторфенил)тиазол-2-ильная группа, 5-метилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
    5-этилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
    5-изопропилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
    5-(2-фенилэтил)карбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
    5-этоксикарбонил-4-(трифторметил)тиазол-2-ильная группа, 5-карбокси-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 5-(этоксикарбонил)метил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-карбокси-4-фенилтиазол-2-ильная группа и
    5-пропилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, [группа заместителей 5-9е]:
    4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа,
    4-фенилтиазол-2-ильная группа,
    4-[3,5-бис (трифторметил) фенил]тиазол-2-ильная группа,
    4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-ильная группа,
    4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ильная группа,
    4-[4-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа,
    4-(2,5-дифторфенил)тиазол-2-ильная группа,
    4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ильная группа,
    4-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа и
    4-(пентафторфенил)тиазол-2-ильная группа.
  17. 17. Применение по п.1б, где А представляет галоген; Е представляет собой 4-[(1,1-диметил)этил]-5[(2,2-диметил)пропионил]тиазол-2-ильную группу.
  18. 18. Лекарственное средство для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызываемых активацией АР-1 и/или ΝΡΑΤ, которое содержит в качестве активного ингредиента соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений по п.1 и его фармацевтически приемлемой соли и их гидрата и их сольвата.
  19. 19. Ингибитор активации АР-1 и/или ΝΡΑΤ, который содержит в качестве активного ингредиента соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений по п.1 и его фармацевтически приемлемой соли и их гидрата и их сольвата.
  20. 20. Способ ингибирования активации АР-1 и/или ΝΕΑΤ у млекопитающего, в том числе человека, включающий введение млекопитающему, в том числе человеку, профилактически и/или терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений по п.1 и его фармацевтически приемлемой соли и их гидрата и их сольвата.
  21. 21. Способ профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, опосредованного активацией АР-1 и/или ΝΕΑΤ у млекопитающего, в том числе человека, включающий введение млекопитающему, в том числе человеку, профилактически и/или терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений по п.1 и его фармацевтически приемлемой соли и их гидрата и их сольвата.
EA200401607A 2002-06-05 2003-06-05 Ингибиторы в отношении активации ар-1 и nfat EA009523B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002164526 2002-06-05
PCT/JP2003/007129 WO2003103647A1 (ja) 2002-06-05 2003-06-05 Ａｐ−１及びｎｆａｔ活性化阻害剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401607A1 EA200401607A1 (ru) 2005-08-25
EA009523B1 true EA009523B1 (ru) 2008-02-28

Family

ID=29727573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401607A EA009523B1 (ru) 2002-06-05 2003-06-05 Ингибиторы в отношении активации ар-1 и nfat

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20060100257A1 (ru)
EP (1) EP1512396A4 (ru)
JP (1) JPWO2003103647A1 (ru)
CN (1) CN1658849A (ru)
AU (1) AU2003242127A1 (ru)
CA (1) CA2487891A1 (ru)
EA (1) EA009523B1 (ru)
TW (1) TW200410671A (ru)
WO (1) WO2003103647A1 (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8263657B2 (en) * 2000-12-18 2012-09-11 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
EP1514544A4 (en) 2002-06-06 2009-01-07 Inst Med Molecular Design Inc HYPO-ALLERGENIC
CN1658855B (zh) 2002-06-06 2010-04-28 株式会社医药分子设计研究所 O-取代羟基芳基衍生物
WO2003103654A1 (ja) * 2002-06-10 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 ＮＦ−κＢ活性化阻害剤
AU2003251944B2 (en) 2002-07-15 2008-06-26 Myriad Genetics, Inc. Compounds, compositions, and methods employing same
BRPI0413347A (pt) 2003-08-06 2006-10-10 Senomyx Inc novos sabores, modificadores de sabor, agentes de sabor, realçadores de sabor, agentes de sabor e/ou realçadores umami ou doces, e utilização correspondente
WO2005026127A1 (ja) * 2003-09-11 2005-03-24 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. プラスミノゲンアクチベータインヒビター－１阻害剤
WO2005028441A1 (ja) * 2003-09-17 2005-03-31 Sumitomo Chemical Company, Limited シンナモイル誘導体およびその用途
WO2005028439A1 (ja) * 2003-09-17 2005-03-31 Sumitomo Chemical Company, Limited シンナモイル化合物およびその用途
US20060079566A1 (en) 2003-10-03 2006-04-13 Ching-Shih Chen PDK-1/Akt signaling inhibitors
US20090036484A1 (en) * 2004-10-29 2009-02-05 Astrazeneca Ab Use of Unsaturated Quionoline or Naphtalene Derivatives as Medicaments
WO2006109085A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Astex Therapeutics Limited Hydroxybenzamide derivatives and their use as inhibitors of hsp90
TWI444370B (zh) * 2006-01-25 2014-07-11 Synta Pharmaceuticals Corp 用於發炎及免疫相關用途之噻唑及噻二唑化合物
US7754725B2 (en) 2006-03-01 2010-07-13 Astex Therapeutics Ltd. Dihydroxyphenyl isoindolymethanones
EP3398452A3 (en) 2006-04-21 2018-11-28 Senomyx, Inc. Comestible compositions comprising high potency savory flavorants, and processes for producing them
US7671058B2 (en) 2006-06-21 2010-03-02 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. N-(3,4-disubstituted phenyl) salicylamide derivatives
JP5528806B2 (ja) * 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
GB0620259D0 (en) 2006-10-12 2006-11-22 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US8779132B2 (en) * 2006-10-12 2014-07-15 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2008044054A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Hydroxy-substituted benzoic acid amide compounds for use in therapy
JP5721949B2 (ja) 2006-10-12 2015-05-20 アステックス、セラピューティックス、リミテッドＡｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 複合薬剤
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US7776877B2 (en) * 2007-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. N-(2-(hetaryl)aryl) arylsulfonamides and N-(2-(hetaryl) hetaryl arylsulfonamides
US8039502B2 (en) 2007-07-24 2011-10-18 The Ohio State University Research Foundation Anti-infective agents against intracellular pathogens
GB0806527D0 (en) * 2008-04-11 2008-05-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US20120108823A1 (en) * 2009-04-22 2012-05-03 The Ohio State University Research Foundation Anti-francisella agents
FR2954315B1 (fr) * 2009-12-23 2012-02-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
DE102011083271A1 (de) * 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Aromatische Amidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Aromatischen Amidothiazolen
SG10201608528YA (en) 2011-12-21 2016-12-29 Novira Therapeutics Inc Hepatitis b antiviral agents
CN109512805B (zh) 2012-05-08 2021-12-31 埃罗米克斯公司 用于治疗水通道蛋白介导的疾病的化合物
CR20200276A (es) 2012-08-28 2021-01-27 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamientos de la hepatitis b (divisional exp. 2015-0059)
JP6466348B2 (ja) 2013-02-28 2019-02-06 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイル−アリールアミドおよびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用
CA2922302C (en) 2013-04-03 2021-08-03 Janssen Sciences Ireland Uc N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
CN105960400B (zh) 2013-05-17 2019-05-31 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基噻吩酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
CA2935719C (en) 2013-07-25 2021-11-02 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN105636583B (zh) 2013-09-13 2019-08-20 板井昭子 水溶液制剂及其制造方法
AP2016009122A0 (en) 2013-10-23 2016-03-31 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JP6535338B2 (ja) 2013-11-06 2019-06-26 エアロミクス・インコーポレイテッドＡｅｒｏｍｉｃｓ，Ｉｎｃ． 新規製剤
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
PL3102572T3 (pl) 2014-02-06 2019-04-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne sulfamoilopirolamidu i ich zastosowanie jako leki do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
WO2016119031A1 (pt) * 2015-01-29 2016-08-04 Fundação De Amparo À Pesquisa Do Estado De Minas Gerais - Fapemig Composto, processo de síntese do composto, uso, composição farmacêutica, método de tratamento de inflamações ou de doença neurodegenerativa, forma de dosagem oral e método de inibição de enzima acetilcolinesterase
WO2016149581A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AU2016330964B2 (en) 2015-09-29 2021-04-01 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
AU2017248828A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Janssen Sciences Ireland Uc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
KR20190141133A (ko) * 2017-03-20 2019-12-23 타이페이 메디컬 유니이버시티 열 충격 단백질 90 억제제
EA202092171A1 (ru) 2018-03-14 2020-12-01 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Схема дозирования модулятора сборки капсида
KR20210130753A (ko) 2019-02-22 2021-11-01 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 Hbv 감염 또는 hbv-유발성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체
CN113795486A (zh) 2019-05-06 2021-12-14 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58109452A (ja) * 1981-12-14 1983-06-29 メルク・エンド・カムパニ−・インコ−ポレ−テツド 抗炎症剤としてのヒドロキシベルジルアミノベンゼン
JPH02138260A (ja) * 1987-11-27 1990-05-28 Hoechst Roussel Pharmaceut Inc １‐アリール‐３‐キノリンカルボキサミドおよび１‐アリール‐３‐イソキノリンカルボキサミド
JPH04217981A (ja) * 1990-04-16 1992-08-07 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，８−ナフチリジン−２−オン誘導体
JPH069476A (ja) * 1992-01-16 1994-01-18 Hoechst Ag 新規なアリールシクロアルキル誘導体、その製法およびその使用
JPH06281359A (ja) * 1993-03-26 1994-10-07 Ngk Insulators Ltd セラミック焼成用冶具
JPH08175990A (ja) * 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp Ｐｉ３キナーゼ阻害剤とその製造法
JPH11217361A (ja) * 1998-01-29 1999-08-10 Fuji Photo Film Co Ltd ナフトキノン化合物及び該化合物からなる医薬
JPH11512399A (ja) * 1995-09-01 1999-10-26 シグナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ピリミジンカルボキサミドおよび関連化合物ならびに炎症状態を処置するための方法
WO2000003991A1 (en) * 1998-07-15 2000-01-27 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
WO2000035442A1 (en) * 1998-12-16 2000-06-22 Smithkline Beecham Corporation Hydroxy diphenyl urea sulfonamides as il-8 receptor antagonists
JP2002506072A (ja) * 1998-03-12 2002-02-26 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）のモジュレーター
WO2002028819A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-11 The Research Foundation Of State University Of New York Naphthylsalicylanilides as antimicrobial and antiinflammatory agents
WO2002049632A1 (fr) * 2000-12-18 2002-06-27 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Inhibiteurs de production et de liberation de cytokines inflammatoires

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE615511A (ru) * 1961-03-25
NL292958A (ru) * 1962-05-29 1900-01-01
DE2120862A1 (de) * 1971-04-28 1972-11-09 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3,5-Disubstituierte 2-Acyloxybenzoesäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre insektizide und akarizide Verwendung
US4358443A (en) * 1980-04-14 1982-11-09 The Research Foundation Of State University Of New York Method and composition for controlling the growth of microorganisms
JPS59118750A (ja) * 1982-12-27 1984-07-09 Eisai Co Ltd カルボン酸アミド化合物およびその誘導体
US4742083A (en) * 1983-08-24 1988-05-03 Lever Brothers Company Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides
US4725590A (en) * 1983-08-24 1988-02-16 Lever Brothers Company Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides
US4560549A (en) * 1983-08-24 1985-12-24 Lever Brothers Company Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides
JPS6230780A (ja) * 1985-04-17 1987-02-09 Ss Pharmaceut Co Ltd １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤
US4939133A (en) * 1985-10-01 1990-07-03 Warner-Lambert Company N-substituted-2-hydroxy-α-oxo-benzeneacetamides and pharmaceutical compositions having activity as modulators of the arachidonic acid cascade
US4952588A (en) * 1987-11-27 1990-08-28 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinoline-and 1-aryl-3-isoquinoline-carboxamides
US4966906A (en) * 1987-11-27 1990-10-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-isoquinolinecarboxamides
US6159988A (en) * 1992-01-16 2000-12-12 Hoeschst Aktiengesellschaft Arylcycloalkyl derivatives, their production and their use
US5935966A (en) * 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5811428A (en) * 1995-12-18 1998-09-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5852028A (en) * 1995-12-18 1998-12-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
AU6026698A (en) * 1997-01-15 1998-08-07 Telik, Inc. Modulators of insulin receptor activity
US6117859A (en) * 1997-11-04 2000-09-12 The Research Foundation Of State University Of New York Method of relieving chronic inflammation by using 5-alkylsulfonylsalicylanilides
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
JPH11180873A (ja) * 1997-12-22 1999-07-06 Kaken Shoyaku Kk ＮＦ−κＢ活性阻害剤
WO1999040907A1 (en) * 1998-02-13 1999-08-19 Medinox, Inc. Methods for the controlled delivery of carbon disulfide for the treatment of inflammatory conditions
US20020002199A1 (en) * 1998-03-12 2002-01-03 Lone Jeppesen Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
US20020019412A1 (en) * 1998-03-12 2002-02-14 Henrik Sune Andersen Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
US6225329B1 (en) * 1998-03-12 2001-05-01 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
AU2713699A (en) * 1998-03-12 1999-09-27 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
US6262044B1 (en) * 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
WO1999046244A1 (en) * 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
WO1999046267A1 (en) * 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
KR20010012773A (ko) * 1998-03-20 2001-02-26 도리이 신이치로 페닐메틸 벤조퀴논을 유효성분으로 함유하는 ＮＦ-κＢ억제제
WO2000005234A1 (fr) * 1998-07-22 2000-02-03 Suntory Limited INHIBITEURS DE NF-λB CONTENANT DES DERIVES D'INDANE EN TANT QU'INGREDIENT ACTIF
US6653309B1 (en) * 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
WO2001012588A1 (fr) * 1999-08-11 2001-02-22 Mercian Corporation Derives de salicylamide
US6787652B1 (en) * 1999-09-30 2004-09-07 Pfizer, Inc. 6-Azauracil derivatives as thyroid receptor ligands
US6706766B2 (en) * 1999-12-13 2004-03-16 President And Fellows Of Harvard College Small molecules used to increase cell death
US6414013B1 (en) * 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
EP1182251A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-27 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Methods for identifying compounds that inhibit ubiquitin-mediated proteolysis of IkB
CN1289072C (zh) * 2000-12-22 2006-12-13 石原产业株式会社 苯胺衍生物或其盐以及含有它们的细胞因子产生抑制剂
JPWO2002076918A1 (ja) * 2001-03-27 2004-07-15 第一サントリーファーマ株式会社 置換安息香酸誘導体を有効成分とするＮＦ−κＢ阻害剤
CA2487900A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-18 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Immunity-related protein kinase inhibitors
EP1535610A4 (en) * 2002-06-10 2008-12-31 Inst Med Molecular Design Inc THERAPEUTIC CANCER

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58109452A (ja) * 1981-12-14 1983-06-29 メルク・エンド・カムパニ−・インコ−ポレ−テツド 抗炎症剤としてのヒドロキシベルジルアミノベンゼン
JPH02138260A (ja) * 1987-11-27 1990-05-28 Hoechst Roussel Pharmaceut Inc １‐アリール‐３‐キノリンカルボキサミドおよび１‐アリール‐３‐イソキノリンカルボキサミド
JPH04217981A (ja) * 1990-04-16 1992-08-07 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，８−ナフチリジン−２−オン誘導体
JPH069476A (ja) * 1992-01-16 1994-01-18 Hoechst Ag 新規なアリールシクロアルキル誘導体、その製法およびその使用
JPH06281359A (ja) * 1993-03-26 1994-10-07 Ngk Insulators Ltd セラミック焼成用冶具
JPH08175990A (ja) * 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp Ｐｉ３キナーゼ阻害剤とその製造法
JPH11512399A (ja) * 1995-09-01 1999-10-26 シグナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ピリミジンカルボキサミドおよび関連化合物ならびに炎症状態を処置するための方法
JPH11217361A (ja) * 1998-01-29 1999-08-10 Fuji Photo Film Co Ltd ナフトキノン化合物及び該化合物からなる医薬
JP2002506072A (ja) * 1998-03-12 2002-02-26 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）のモジュレーター
WO2000003991A1 (en) * 1998-07-15 2000-01-27 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
WO2000035442A1 (en) * 1998-12-16 2000-06-22 Smithkline Beecham Corporation Hydroxy diphenyl urea sulfonamides as il-8 receptor antagonists
WO2002028819A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-11 The Research Foundation Of State University Of New York Naphthylsalicylanilides as antimicrobial and antiinflammatory agents
WO2002049632A1 (fr) * 2000-12-18 2002-06-27 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Inhibiteurs de production et de liberation de cytokines inflammatoires

Also Published As

Publication number Publication date
EP1512396A4 (en) 2008-12-31
AU2003242127A1 (en) 2003-12-22
EA200401607A1 (ru) 2005-08-25
JPWO2003103647A1 (ja) 2005-10-06
US20060100257A1 (en) 2006-05-11
CA2487891A1 (en) 2003-12-18
WO2003103647A1 (ja) 2003-12-18
EP1512396A1 (en) 2005-03-09
CN1658849A (zh) 2005-08-24
TW200410671A (en) 2004-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009523B1 (ru) Ингибиторы в отношении активации ар-1 и nfat
JP4660674B2 (ja) 抗アレルギー薬
EA008622B1 (ru) Ингибиторы ассоциированной с иммунитетом протеинкиназы
EA008769B1 (ru) Лекарственное средство для лечения диабета
JP4224566B2 (ja) 炎症性サイトカイン産生遊離抑制剤
JP4635130B2 (ja) 神経変性疾患治療剤
EA010470B1 (ru) ИНГИБИТОРЫ АКТИВАЦИИ NF-kB
JPWO2003103655A1 (ja) 癌治療剤
KR20050023285A (ko) 면역 관련 프로테인키나아제 저해제
KR20050023286A (ko) Ａｐ―1 및 ｎｆａｔ 활성화 저해제
KR20050023284A (ko) 당뇨병 치료약

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU