KR20010012773A - 페닐메틸 벤조퀴논을 유효성분으로 함유하는 ＮＦ-κＢ억제제 - Google Patents

페닐메틸 벤조퀴논을 유효성분으로 함유하는 ＮＦ-κＢ억제제 Download PDF

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KR20010012773A
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ylmethyl
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phenyl
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누노카와요이치
스즈키겐지
사이토마사유키
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도리이 신이치로
산토리 가부시키가이샤
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Abstract

화학식(Ⅰ)의 벤조퀴논 유도체 또는 이의 하이드로퀴논체, 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 NF-κB 억제제.
화학식 I
상기식에서,
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시이고,
R4는 H, 하이드록시메틸기, 알킬기, 또는 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실이고,
Z는
이고,
n은 0 내지 6이다.

Description

페닐메틸 벤조퀴논을 유효성분으로 함유하는 ＮＦ-κＢ 억제제 {NF-κB inhibitors containing as the active ingredient phenylmethyl benzoquinone}
＜110＞ Suntory Limited
＜120＞ NF-kB inhibitors containing as the active ingredient phenylmethyl
benzoquinone
＜130＞ G830
＜150＞ PCT/JP 10-092431
＜151＞ 1998-03-20
＜160＞ 1
＜170＞ KOPATIN 1.5
＜210＞ 1
＜211＞ 35
＜212＞ DNA
＜213＞ Artificial Sequent
＜220＞
＜223＞
＜400＞ 1
aactgtacac aagctgggga cactcccttt ggaaa 35
일산화질소(NO)는 NO 합성효소(NOS)에 의해 L-알기닌을 기질로 하여 생합성하지만 NOS는 현재 3종류의 아이소자임[뇌형(bNOS), 혈관 내피형(eNOS), 유도형(iNOS)]의 존재가 확인되고 있다[참조: Moncada, S. and Higgs, A.(1993) N Eng1 J Med 329, 2002­2012]. iNOS는 마크로 파지나 혈관평활근세포, 간세포, 연골세포, 신경류세포 등에 엔도톡신이나 사이토카인을 작용시킴으로써 전사가 활성화되며 이의 발현을 확인하게 된다[참조: Forstermann, U., Gath, I, Schwarz, P., Closs, E.1. and Kleinert, H.(1995) Biochem Pharmacol 50, 1321-1332].
iNOS는 종을 초월하여 염증 상태에 의해 유도된다고 보고되었으며, 이러한 효소 활성 및 발현의 억제는 증상 완화에 효과가 있다고 나타난다[참조: Cattell, V. and Jansen, A. (1995) Histochem J 27, 777­784, Nussler, A.K. and Billiar, T.R. (1993) J Leukoc Biol 54, 171­178].
심근염, 뇌경색, 관절염, 패혈증, 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 인슐린 의존형 당뇨병 병발증의 모델 동물에 대해 알기닌 유도체 또는 아미노구아니딘이 약리효과를 나타낸다고 보고되었다[참조: Moncada, S. and Higgs, E.A. (1995) Faseb J 9, 1319-1330]. 또한, NOS 억제제인 L-N-모노메틸알기닌은 고용량에서는 독성이 강하지만 패혈증에서의 저혈압을 개선할 뿐만 아니라 생명 연장에 대해서도 현저한 효과가 확인되고 있으며, 임상시험이 실시되고 있다[참조: Moncada, S. and Higgs, E.A. (1995) Faseb J 9, 1319­1330].
또한, iNOS의 녹아웃 마우스를 사용하는 실험에서는 패혈증이나 카라게닌으로 유발되는 염증에 대한 저항성이 나타나며 iNOS가 발현이 이들 병 상태의 원인이 되는 것이 명백해지고 있다[참조: Wei, X.Q., Char1es, I.G., Smith, A., Ure, J., Feng, G.J., Huang, F.P., Xu, D., Mu11er, W., Moncada, S. and Liew, F.Y. (1995) Nature 375, 408­411].
이와 같이 iNOS 발현 유도가 원인으로 되어 생성되는 과잉의 NO는 정상세포에 상해를 주며 각종 질병을 일으킨다고 생각된다. 한편, eNOS나 bNOS라고 호칭되는 구성적으로 존재하는 NOS(cNOS)는 혈압 상승을 억제하고 유지하기 위해 필요하다. 따라서 cNOS의 활성을 억제하지 않고 iNOS에 특이적인 억제제가 요구되고 있으며 아이소자임의 효소 활성을 제어하는 단백질의 일차구조상의 영역이 각각 유사하므로 NOS 억제제는 특이성의 점에서 충분한 것은 발견되고 있지 않은 것이 현재 상황이다[참조: 0gden, J.E. and Moore, P.K.(1995) Trends Biotechno1 13, 70­78,, Manning, R., Jr., Hu, L., Mize11e, H.L., Montani, J.P. and Norton, M.W.(1993) Hypertension 22, 40­48].
효소 억제제로서 주로 L-알기닌(및 아미노산) 유도체가 개발되어 있지만 아이소자임 특이성이 결핍된 것이 많다. 아미노구아니딘이나 아미딘 유도체는 효력이 약하면서 비교적 iNOS 특이적인 억제활성을 갖는다고 보고되었지만[참조: Southan, G.J. and Szabo, C. (1996) Biochem Pharmacol 51, 383­394], 아직 충분한 특이성을 갖는 약제는 발견되고 있지 않다.
한편, TNF-α는 마크로 파지를 비롯한 각종 세포로부터 생성되는 사이토카인의 일종이며 염증의 중요한 중간체로서 생각되고 있다[참조: Vassalli, P.(1992) Annu Rev Immunol 10, 411­452]. TNF-α의 과잉 생성은 정상 세포에 상해를 주며 각종 질병을 일으키는 것이 명백해지고 있다[참조: Muto, Y., Nouri-Aria, K.T., Meager, A., Alexander, G.J., Eddleston, A.L. and Williams, R. (1988) Lancet 2, 72­74, Sharief, M.K. and Hentges, R. (1991) N Engl J Med 325, 467­472).
예를 들면, 만성관절 류마티스에서는 환자 관절 수액 중이나 혈액 중에 TNF-α의 증가가 확인되고 있다[참조: Tetta, C., Camussi, G., Modena, V., Di Vittorio, C. and Baglioni, C. (1990) Ann Rheum Dis 49, 665­667, Venn, G., Nietfe1d, J.J., Duits, A.J., Brennan, F.M., Arner, E., Covington, M., Billingham, M.E. and Hardingham, T.E.(1993) Arthritis Rheum 36, 819­826]. 또한, TNF-α에 대한 항체는 임상 시험에서 유효성이 나타나고 있다[참조: Elliott, M.J., Maini, R.N., Fe1dmann, M., Long-Fox, A., Char1es, P., Bijl, H. and Woody, J.N. (1994) Lancet 344, 1125­1127, Elliott, M.J., Maini, R.N., Fe1dmann, M., Ka1den. J.R., Antoni, C., Smolen, J.S., Leeb, B., Breedve1d, F.C., Macfarlane, J.D., Bijl, H. and et, al. (1994) Lancet 344, 1105­1110, Rankin, E.C., Choy, E.H., Kassimos, D., Kings1ey, G.H., Sopwith, A.M., Isenberg, D.A. and Panayi, G.S. (1995) Br J Rheumatol 34, 334­342].
또한, 패혈증이나 염증성 장질환에서도 TNF-α의 관여가 지적되고 있으며 항 TNF-α 항체의 이들 질환에 대한 개선효과가 확인되고 있다[참조: Vincent, J.L., Bakker, J., Marecaux, G., Schandene, L., Kahn, R.J. and Dupont, E. (1992) Chest 101, 810-815, Hinshaw, L.B., Tekamp-0lson, P., Chang, A.C., Lee, P.A., Taylor, F., Jr., Murray, C.K., Peer, G.T., Emerson, T., Jr., Passey, R.B. and Kuo, G.C. (1990) Circ Shock 30, 279­292].
이들 발견으로부터 과잉의 TNF-α의 생성은 각종 염증을 일으키고 또한 더욱악화시키는 것이 명백하며 TNF-α의 생성 억제제의 개발이 요망되고 있다[참조: Nyman, U., Mussener, A., Larsson, E., Lorentzen, J. and Klareskog, L. (1997) Clin Exp Immunol 108, 415­419].
이와 같이 iNOS나 TNF-α는 여러가지 염증의 원인 중의 하나인 것은 인식되어 있다. 그러나, 그 이외의 대부분의 매개체 대해서도 염증의 원인인 것이 명백하지만 질환의 원인을 한가지 매개체로 특정할 수 없는 것이 치료약의 개발을 곤란하게 만들고 있다. 이러한 현재 상황에서 특정한 단백질의 발현만을 억제하는 것이 아닌, 염증의 원인으로서 관여하는 단백질의 생성이나 발현을 광범위하게 억제할 수 있는 저분자 화합물이 요망되고 있다.
NF-κB는 유전자 발현의 조절을 수행하는 단백질이며 이른바 전사인자 중의 하나이다. 정상 세포를 인터류킨-1(IL-1)이나 TNF-α라는 염증성 사이토카인이나 리포다당 또는 자외선 등으로 자극하면 NF-κB는 활성화되어 세포질로부터 핵내로 이행하여 게놈 DNA 위의 특이 염기서열에 결합하고 각종 유전자의 발현에 관여하게 된다[참조: B1ackwell, T.S. and Christman, J.W. (1997) Am J Respir Cell Mol Biol 17, 3­9].
iNOS 및 TNF-α를 암호화하는 유전자는 완전히 상이한 유전자이지만 이러한 게놈 유전자의 발현 조절영역에서 NF-κB가 결합하는 영역이 확인되고 NF-κB의 활성화가 이들 단백질의 발현에 공통적으로 중요하다는 것이 명백해지고 있다[참조: Jongenee1, C.V. (1994) Prog Clin Biol Res 388, 367­381, Xie, Q.W., Kashiwabara, Y. and Nathan, C. (1994) J Biol Chem 269, 4705­4708, Nunokawa, Y., 0ikawa, S. and Tanaka, S. (1996) Biochem Biophys Res Commun 223, 347­ 352].
NF-κB에 의해 발현 조절되는 유전자는 iNOS나 TNF-α에 머물지 않으며 IL-1, IL-6, IL-8 등의 염증성 사이토카인나 ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1 등의 세포 접착인자 등의 면역 염증반응에 관여한다는 것도 많이 확인되고 있다[참조: Collins, T., Read, M.A., Neish, A.S., Whitley, M.Z., Thanos, D. and Maniatis, T. (1995) Faseb J 9, 899­909). 또한, 염증성 사이토카인은 리셉터에 결합되면 각종 경로에 의해 NF-κB를 활성화하는 시그널을 전달한다고 공지되어 있으며, 이러한 점이 염증을 한층 더 악화시키는 원인이라고도 생각된다. 이와 같이 염증에 있어서 NF-κB의 활성화는 질병의 원인 및 악화 증가인자로서 이해되고 있다[참조: Baeuerle, P.A. and Baichwal, V.R. (1997) Adv Immunol 65, 111­137).
또한, HIV, HTLV-1, CMV, 아데노바이러스 등은 숙주 세포에서의 NF-κB를 활성화한다고 최근에 보고되었다[참조: Dezube, B.J., Pardee, A.B. Beckett, L.A., Ahlers, C.M., Ecto, L., Allen­Ryan, J., Anisowicz, A., Sager, R. and Crumpacker, C.S. (1992) J Acquir Immune Defic Syndr 5, 1099­1104, Nabe1, G. and Baltimore, D. (1987) Nature 326, 711­713, Faze1y, F., Dezube, B.J., Allen­Ryan, J., Pardee, A.B. and Ruprecht, R.M. (1991) B1ood 77, 1653­1656, Munoz, E. and Israe1, A. (1995) Immunobio1ogy 193, 128­136). NF-κB의 활성화에 따라 이의 전사가 활성화되어 바이러스의 증식과 감염이 진행된다.
따라서, NF-κB의 활성화를 억제함으로써 이들 염증성 사이토카인이나 접착분자 유전자 및 바이러스의 발현 유도를 일망타진하여 억제할 수 있으며 NF-κB 억제물질은 NF-κB의 활성화가 직접 또는 간접적으로 원인이 되는 질환, 특히 각종 염증성 질환, 자기면역성 질환의 치료약, 면역 억제제, 바이러스성 질환의 치료약으로서 유망하다.
현재, 만성질환의 치료약으로서 글루코코르티코이드 등의 스테로이드 호르몬이나 비스테로이드제의 아스피린 제제 등이 사용되고 있다. 그러나 글루코코르티코이드는 감염증의 증오감, 소화성 궤양의 발생, 중추작용 등의 중독 부작용이 나타난다고 공지되어 있으며 장기투여를 할 수 없다는 문제가 있다. 또한, 비스테로이드제는 프로스타글란딘 등의 생성을 억제하지만 근본적으로 치료되지 않으며 소화성 궤양의 발생이나 중추작용 등의 부작용이 나타난다고 공지되어 있다.
최근에 고용량의 이들 항염증 약제가 NF-κB의 활성화를 억제한다고 보고되었다[참조: Auphan, N., DiDonato, J.A., Rosette, C., Helmberg, A. and Karin, M. (1995) Science 270, 286­290, Shackelford, R.E., Alford, P.B., Xue, Y., Thai, S.F., Adams, D.0. and Pizzo, S. (1997) Mol Pharmacol 52, 421-429, Bitko, V., Velazquez, A., Yang, L., Yang, Y.C. and Barik, S. (1997) Viro1ogy 232, 369­378). 그러나, 이들 화합물은 다방면에 걸친 약리작용으로 인해 부작용이 있으며 보다 안정성이 높은 새로운 메커니즘에 근거하는 약제의 개발이 요망되고 있다.
또한, TNF-α의 작용을 억제하는 방법으로는 TNF-α에 특이적으로 결합하는 항체나 TNF 수용체 단백질을 이용하는 것이 고려되고 있지만 모두 고분자 단백질이고 경구투여에 적합하지 않다.
또한, 페닐메틸벤조퀴논 유도체는 저용량으로 아녹시아 실험동물에 대해 뇌기능 개선작용을 나타내며 뇌내 기질성 장애 및 정신기능 장애의 개선 및 치료약으로서의 유효성을 나타내고 있다[참조: Suzuki, K., Tatsuoka, T., Murakami, T., Ishihara, T., Aisaka, K., Inoue, T., 0gino, R., Kuroki, M., Miyazaki, T., Satoh, F., Miyano, S. and Sumoto, K. (1996) Chem Pharm Bull 44, 139-144]. 그러나, 지금까지 염증 매개체의 생성에 대한 작용 및 NF-κB의 활성화에 대한 작용은 공지되어 있지 않다.
본 발명은 NF-κB 억제제에 관한 것이며, 보다 상세하게는 벤조퀴논 유도체, 이의 하이드로퀴논체 또는 약리학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 NF-κB의 활성화에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약에 관한 것이다.
도 1은 A549 세포를 사이토카인 자극할 때에 핵 추출물의 겔 이동 검정의 결과를 도시하는 도면이다. 레인 1; 추출물 없음, 레인 2 및 3; 사이토카인 자극없음, 레인 4 및 5; IL-1β 4시간 자극, 레인 6 및 7; CM 4시간 자극의 경우를 나타낸 것이다. 레인 3, 5 및 7은 20배 농도의 DIG를 함유하지 않는 프로브를 첨가한다.
도 2는 겔 이동 검정에 의해 실시예 4에서 수득된 화합물이 CM 자극후의 NF­κB의 활성화를 억제하는 것을 도시하는 도면이다.
L은 NF-κB 결합서열을 함유하는 표지 프로브와 핵 추출물과의 복합체를 도시한 것이며 F는 L과 동일한 조건으로 다시 비표지 프로브를 표지 프로브의 100배로 첨가한 경우의 실험 결과를 도시한 것이다.
도 3은 A 549/NF-κBLuc를 IL-1 또는 TNF-α로 자극한 경우에 실시예 4에서 수득된 화합물에 의한 영향을 도시하는 도면이다. 실시예 4에서 수득한 화합물을 첨가하여 1시간 후에 IL-1 또는 TNF-α로 4시간 자극 후의 리포터 유전자의 활성을 측정한 결과를 도시한 것이다.
도 4는 마우스 마크로 파지 유래 RAW 264.7을 사용하여 LPS 자극후의 NO나 TNF-α의 생성에 대한 실시예 4에서 수득하는 화합물에 의한 영향을 도시하는 도면이다.
실시예 4에서 수득하는 화합물을 LPS 자극 1시간 전에 배양액 중에 첨가하고 자극 24시간 후의 배양액 중의 NO 수준(A) 및 4시간 후의 배양액 중의 TNF-α 수준(B)을 측정한 결과를 도시한 것이다.
도 5는 RAW 264.7 세포에서 iNOS 및 TNF-α의 mRNA량의 변화를 도시한 도면이다.
A는 LPS 자극 6시간 후의 세포내 iNOS mRNA 수준 및 TNF-α mRNA 수준을 측정한 결과를 도시한 것이다.
B는 실시예 4에서 수득하는 화합물(20μg/ml)을 LPS 자극 1시간 전에 배양액중에 첨가하여 자극 6시간 후의 세포내 iNOS mRNA 수준 및 TNF-α mRNA 수준을 측정한 결과를 도시한 것이다.
도 6은 화합물 1(30mg/kg)을 염증 유발제 투여 2시간 전에 복강내에 투여하여 염증 유발제 투여후의 부종율의 경시적 변화를 도시한 그래프이다.
도 7은 화합물 1(30mg/kg) 및 화합물 2(50mg/kg)을 염증 유발제 투여 2시간 전에 복강내에 투여하여 염증 유발제 투여 2시간 후의 부종 억제율을 도시한 그래프이다.
발명의 실시 형태
본 발명에서 하이드로퀴논체란 본 발명에 따른 벤조퀴논 유도체가 촉매 등에 의해 화학적으로 또는 효소 등에 의해 생화학적으로 벤조퀴논환의 1위치 및 /또는 4위치의 옥소가 환원되어 하이드록시기로 변환되거나 생체 내에서 환원되어 변환되는 동시에 벤조퀴논 유도체와 동등한 활성을 갖는 것을 의미한다.
또한, 약리학적으로 허용되는 이의 염으로서는 예를 들면, 염산, 질산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산 또는 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 락트산, 쿠엔산, 아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아디프산, 팔미트산, 탄닌산 등의 유기산, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과 같은 무기 금속, 리신 등의 염기성 아미노산과의 염, 또는 암모늄 등의 유기 아민과의 염을 들 수 있다.
상기식에서, R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시기이고 알킬기의 바람직한 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸 등의 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄의 포화 지방족 탄화수소기, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등의 포화 지환식 탄화수소기 및 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸메틸 등의 포화 지환식 탄화수소-지방족 탄화수소기 등을 들 수 있으며, 또한 알콕시기로서는 이들의 옥시기를 들 수 있다. 바람직한 예로서는 R1및 R2는 수소원자, 메틸기 또는 메톡시기를 들 수 있으며, 또한 R3은 수소원자 또는 메틸기를 들 수 있다.
또한, R4는 수소원자, 하이드록시메틸기, 알킬기, 또는 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실기이며, 알킬기의 바람직한 예로서는 R1, R2및 R3에 대해서 상기한 것을 들 수 있으며 또한, 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실기의 바람직한 예로서는 기 -COOR5(상기식에서, R5는 수소원자, 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환될 수 있는 페닐기 또는 치환될 수 있는 탄소수 7 내지 11의 아르알킬기이다), 기 -CONR6R7(상기식에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자, 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환될 수 있는 탄소수 9 내지 11의 2환의 불포화 또는 부분 포화 탄화수소환기, 치환될 수 있는 복소환기, 치환될 수 있는 페닐기, 치환될 수 있는 탄소수 7 내지 10의 아르알킬기, 또는 헤테로아릴-탄소수 1 내지 3의 알킬기이거나 R6과 R7은 이들과 결합하는 질소원자와 함께 다시 질소원자, 산소원자, 황원자를 함유할 수 있는 이항 환기이다) 또는 기 -CONR6R7(상기식에서, R6및 R7은 이들이 결합하는 질소원자와 함께 치환될 수 있는 탄소원자 및 질소원자 이외에 질소원자, 산소원자, 황원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5 내지 10원 질소함유 복소환기이며 이들은 당해 환 위의 탄소원자가 케톤화되거나 황원자가 옥사이드화될 수 있다)를 들 수 있다.
구체적인 예로서 R5의 탄소수 1 내지 8의 알킬기로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 3-메틸부틸, 펜틸, 1-에틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 1,3-디메틸부틸헥실, 1-메틸헥실, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 헥실, 헵틸, 1-메틸헵틸 등의 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄의 포화 지방족 탄화수소기, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등의 포화 지환식 탄화수소기 및 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸메틸 등의 포화 지환식 탄화수소-지방족 탄화수소기 등을 들 수 있다. 탄소수 7 내지 11의 아르알킬기의 구체적인 예로서는 벤질, 펜에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등을 들 수 있다.
상기한 알킬기, 페닐기 및 아르알킬기는 이의 쇄 위 또는 환 위에 예를 들면, 수산기; 알데히드기; 카복실기; 카바모일기; 아미노기; 니트릴기; 시아노기; 염소원자, 불소원자같은 할로겐 원자; 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기와 같은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 이들의 할로겐화기 또는 하이드록시 치환기 및 알콕시알킬기; 페닐기, 나프틸기와 같은 바람직하게는 탄소수 6 내지 10의 아릴기 또는 이들의 할로겐화기; 벤질기, 펜에틸기, 3-페닐프로필기와 같은 바람직하게는 탄소수 7 내지 11의 아르알킬기; 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 부틸옥시기와 같은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시기; 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기와 같은 환상 아세탈기; 벤질옥시기, 펜에틸옥시기, 3-페닐프로필옥시기와 같은 바람직하게는 탄소수 7 내지 11의 아르알킬옥시기 및 페녹시기; 메틸카보닐기, 에틸카보닐기, 프로필카보닐기와 같은 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의 알킬카보닐기; 벤조일기와 같은 바람직하게는 탄소수 7 내지 11의 아릴카보닐기; 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 프로필옥시카보닐기, 3급-부틸옥시카보닐기와 같은 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의 알킬옥시카보닐기; 벤질옥시카보닐기, 펜에틸옥시카보닐기, 3-페닐프로필옥시카보닐기와 같은 바람직하게는 탄소수 8 내지 12의 아르알킬옥시카보닐기 및 페녹시카보닐기; 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기와 같은 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기나 벤질기, 펜에틸기, 3-페닐프로필기와 같은 바람직하게는 탄소수 7 내지 11의 아르알킬기 및 페닐기, 메틸카보닐기, 에틸카보닐기, 프로필카보닐기와 같은 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의 알킬카보닐기, 벤조일기와 같은 바람직하게는 탄소수 7 내지 11의 아릴카보닐기 등으로부터 선택된 치환기의 1개, 또는 동일하거나 상이한 2개의 치환기를 조합하여 치환된 아미노기; 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 단환 또는 2환의 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화의 복소환, 예를들면, 피롤, 푸란, 티오펜, 피란, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조피란, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 인다졸, 벤조이속사졸, 벤조이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 시놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린 및 이들이 부분적 또는 완전히 포화되어 있는 환의 기; 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기와 같은 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기나 벤질기, 펜에틸기, 3-페닐프로필기와 같은 바람직하게는 탄소수 7 내지 11의 아르알킬기 및 페닐기, 메틸카보닐기, 에틸카보닐기, 프로필카보닐기와 같은 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의 알킬카보닐기, 벤조일기와 같은 바람직하게는 탄소수 7 내지 11의 아릴카보닐기 등으로부터 선택되는 치환기의 1개, 또는 동일하거나 상이한 2개의 치환기를 조합하여 치환된 아미노기, 또는 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5 내지 8원의 헤테로환, 예를 들면, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 등의 환상 아미노기를 갖는 카바모일기 등으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기 또는 이들 치환기의 조합에 의한 치환기로 치환될 수 있다.
또한, R6및 R7의 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환될 수 있는 페닐기, 치환될 수 있는 탄소수 7 내지 11의 아르알킬기로서는 R5에 대해서 상기한 것과 동일한 것을 들 수 있다. 또한, 탄소수 9 내지 11의 2환의 불포화 또는 부분 포화 탄화수소환기에서 탄화수소환의 구체적인 예로서는 인덴, 인단, 나프탈렌, 1,2-디하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 등을 들 수 있다. 또한, 복소환기에서 복소환의 구체적인 예로서는 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 단환 또는 2환의 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화 복소환, 예를들면, 피롤, 푸란, 티오펜, 피란, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조피란, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 인다졸, 벤조이속사졸, 벤조이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 시놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 데카하이드로퀴놀린 등 및 이들이 부분 또는 완전 포화된 환 등을 들 수 있다. 헤테로아릴-탄소수 1 내지 3의 알킬기로서는 예를 들면, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 4-피리딜메틸기, 2-피리미딜메틸기, 2-이미다졸릴메틸기, 2-피리딜에틸기, 3-피리딜에틸기, 4-피리딜에틸기, 1-(2-피리딜)에틸기, 1-(3-피리딜)에틸기, 1-(4-피리딜)에틸기 등을 들 수 있으며 이들도 R5에 대해서 상기한 것과 동일한 치환기로 이의 쇄 위 또는 환 위에서 치환될 수 있다.
또한, R6및 R7과 결합하는 질소원자와 함께 다시 질소원자, 산소원자, 황원자를 함유할 수 있는 이항 환기 또는 치환될 수 있는 탄소원자 및 질소원자 이외에 질소원자, 산소원자, 황원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5 내지 10원 질소함유 복소환기의 바람직한 구체적인 예로서는 예를 들면, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 피페라지노, 호모피페라지노 등을 들 수 있다.
이들은 이의 쇄 위 또는 환 위의 탄소원자가 케톤화되거나 황원자가 옥사이드화될 수 있으며, 또한 쇄 위 또는 환 위의 탄소원자 또는 질소원자에는 R5에 대해서 상기한 것과 동일한 치환기로 치환될 수 있다.
Z는
이며, n은 0 내지 6의 정수이며, 바람직한 예로서는 Z가
이고, n이 0의 정수인 경우 또는 Z가
이고, n이 1, 2 또는 3의 정수인 경우를 들 수 있다.
특히 바람직하게는 R1및 R2가 메틸기 또는 메톡시기이고, R3가 메틸기이고, R4가 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실기이고, Z가
이고, n은 1, 2 또는 3의 정수인 경우를 들 수 있다.
바람직한 구체적 화합물로서는 하기의 화합물을 들 수 있다.
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]모르폴린,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]티오모르폴린,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]티오모르폴린S-옥사이드,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]티오모르폴린S-디옥사이드,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]피페리딘,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]디메틸아민,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]이소프로필아민,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]에탄올아민,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]벤질아민,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]펜에틸아민,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]모르폴린,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]티오모르폴린,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]피페리딘,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]디메틸아민,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]이소프로필아민,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]에탄올아민,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]벤질아민,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]펜에틸아민,
3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산,
3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산,
2,3-디메톡시-6-벤질-5-메틸-1,4-벤조퀴논,
3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로판올,
3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산에틸에스테르
3-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산,
3-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산,
3-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산에틸에스테르,
N-[3-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]모르폴린,
1-[3-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-4-메틸피페라진,
4-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]-n-부티르산,
3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산,
3-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산,
3-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산에틸에스테르,
3-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산,
4-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]-n-부티르산,
N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]피페리딘,
N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]티오모르폴린,
N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]모르폴린,
N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]이소프로필아민,
3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산,
N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]피페리딘,
N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]모르폴린,
N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]이소프로필아민,
N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]티오모르폴린,
N-[3-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]이소프로필아민,
N-[3-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]피페리딘,
N-[3-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]모르폴린,
N-[3-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]이소프로필아민,
N-[3-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]피페리딘,
3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산,
N-[3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]티오모르폴린,
3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산,
N-[3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]피페리딘,
N-[3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]모르폴린,
N-[3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]티오모르폴린,
N-[3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]이소프로필아민,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시­3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-(s)-2-(메톡시메틸)피롤리딘,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]이소니페코트아미드,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-4-메틸피페리딘,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-2-메틸피페리딘,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-3-메틸피페리딘,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-4-메톡시아닐린,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-2-하이드록시아닐린,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-3,4-디메톡시아닐린,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-D, L-알라닌올,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-D, L-피페콜린산에틸에스테르,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-L-프롤린아미드,
4-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]아미노페닐아세토니트릴,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-4-펜틸아닐린,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-(s)-(-)-1-페닐에틸아민,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-(R)-(+)-1-페닐에틸아민,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-1,3-디메틸부틸아민,
N-[3- L 4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]사이클로헵틸아민,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-3,5-디메틸피페리딘,
1-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-4-에톡시카보닐피페라진,
1-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-4-페닐피페라진,
1-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-4-하이드록시-4-페닐피페리딘,
1-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘,
1-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-4-(2-메톡시페닐)피페라진,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
4-아세틸-4-페닐-1-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]피페리딘,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]이소아밀아민,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]사이클로헥실아민,
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-4-하이드록시아닐린,
4­(5,6-디메톡시-3-메틸­1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조산,
N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조일]모르폴린,
N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조일]이소프로필아민,
N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조일]피페리딘,
N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조일]티오모르폴린,
3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조산,
N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조일]이소프로필아민,
N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸) 피페리딘,
N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)모르폴린,
N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)티오모르폴린,
4-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]-n-부티르산,
N-[4-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]모르폴린,
N-[4-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]티오모르폴린,
N-[4-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]피페리딘,
N-[4-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]이소프로필아민,
4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세트산,
N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]모르폴린,
N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]피페리딘,
N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]티오모르폴린,
N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]이소프로필아민
3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세트산,
N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]피페리딘,
N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]티오모르폴린,
N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]모르폴린, ·
N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]모르폴린,
4-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]-n-부티르산,
N-[4-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]피페리딘,
N-[4-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]티오모르폴린,
N-[4-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]모르폴린, 및
N-[4-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]이소프로필아민.
본 발명의 유효성분으로서 사용되는 화학식(1)의 벤조퀴논 유도체는 일본국 공개특허공보 제(소)62-286949호 또는 문헌[참조: Chem. Pharm. Bu11., 44(1), 139-144 (1996)]에 기재된 방법 및 이들에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
또한, 화학식(1)에서 R1및 R2가 수소원자, 메틸기 또는 메톡시기이고, R3이 수소원자 또는 메틸기이고, R4는 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실기이고, Z가
이며, n이 0 또는 2의 정수인 벤조퀴논 유도체는 하기 합성법에 따라 제조할 수 있다.
방법 1
화학식 Ⅱ의 알데히드에 화학식 Ⅲ의 할라이드의 그리냐르 시약을 작용함으로써 화학식 Ⅳ의 화합물을 수득할 수 있다.
상기식에서,
R1, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같고,
R8은 탄소수 1 내지 5의 알킬기이고,
R9는
기 이고,
X는 브롬 원자 또는 염소 원자이다.
화합물(Ⅳ)를 예를 들면, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 염기의 존재하에 무수 아세트산과 작용시켜 아세틸화물로 하고, 계속해서 예를 들면 p-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산 등의 산의 존재하에 아세톤 용액 중에서 탈아세탈화 반응을 실시함으로써 화학식 Ⅴ의 알데히드를 수득한다. 이러한 알데히드에 트리에틸포스포노아세테이트의 위티그(Wittig) 시약을 작용시키고 또한 트리메틸실릴트리플루오로메타설포네이트(이하 TMSOTf라 약칭한다) 등의 산 촉매의 존재하에서 트리에틸실란 등의 환원제를 사용하여 환원 반응을 실시함으로써 화학식 Ⅵ의 화합물을 수득할 수 있다. 화합물(Ⅵ)를 통상 사용하는 방법으로 가수분해시키거나 또한 에스테르화 또는 아미드화 반응을 실시함으로써 화학식 Ⅵ의 화합물을 수득한다.
상기식에서,
R1, R2, R3및 R8은 상기 정의한 바와 같고,
R10은 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실기이다.
이어서 화합물(Ⅶ)을 질산 제2세륨암모늄(이하 CAN이라 약칭한다)으로 산화시킴으로써 화학식 Ⅰa의 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 화학식(Ia) 중의 R10이 카복실기인 화합물을 사용하고 통상적인 에스테르화 또는 아미드화 반응에 의해 에스테르 및 아미드 유도체로 유도할 수 있다.
상기식에서,
R1, R2, R3및 R10은 상기 정의한 바와 같다.
방법 2
상기의 방법에서 수득한 화학식(VI)의 화합물을 통상적인 방법에 의해 접촉 환원시킨 후, 가수분해시키거나, 또한 에스테르화 또는 아미드화 반응을 실시함으로써 화학식 Ⅷ의 화합물을 수득한다. 이어서 화합물(Ⅷ)을 CAN으로 산화시킴으로써 화학식(Ib)의 화합물을 수득할 수 있다.
상기식에서,
R1, R2, R3및 R10은 상기 정의한 바와 같다.
또한, 식(Ib) 중의 R10이 카복실기인 화합물을 사용하고 통상적인 에스테르화 또는 아미드화 반응에 의해 에스테르 및 아미드 유도체를 유도할 수도 있다.
화학식(I)에서 R1및 R2가 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기이고, R3이 수소 원자 또는 메틸기이고, R4가 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실기이고, Z가
이고, n이 0의 정수인 벤조퀴논 유도체는 하기의 합성법에 의해서도 제조할 수 있다.
방법 3
상기한 방법에서 수득한 화학식 Ⅴ의 알데히드를 과망간산칼륨, 산화은, 활성 이산화망간, 또는 2크롬산피리디늄 등의 산화제, 바람직하게는 수산화나트륨 수용액 중에서 산화은을 사용하여 산화시킴으로써 화학식 Ⅸ의 카본산을 수득한다. 이의 카본산에 TMSOTf 등의 산 촉매의 존재하에서 트리에틸실란 등의 환원제를 사용하여 환원 반응을 실시함으로써 화학식 Ⅹ의 화합물을 수득한다. 화합물(Ⅹ)는 또한 에스테르화 또는 아미드화 반응을 실시함으로써 화학식 ⅩⅠ의 화합물을 수득한다.
화학식 V
상기식에서,
R1, R2, R3및 R8은 상기 정의한 바와 같고,
R10은 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실기이다.
이어서, 화합물(XI)을 CAN으로 산화시킴으로써 화학식 Ⅰc의 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 식(Ic)에서 R10이 카복실기인 화합물을 사용하고 통상적인 에스테르화 또는 아미드화 반응에 의해 에스테르 및 아미드 유도체로 유도할 수 있다.
상기식에서,
R1, R2, R3및 R10은 상기한 바와 같다.
방법 4
화학식 Ⅱ의 알데히드와 화학식 ⅩⅡ의 요오도벤조산 에스테르를 염화아연과 메틸리튬, n-부틸리튬 또는 t-부틸리튬 등의 알킬리튬 시약의 존재하에 반응시킴으로써 화학식 ⅩⅢ의 에스테르체를 수득할 수 있다. 이러한 에스테르체는 상기와 같은 방법으로 환원시킨 후, 통상 사용하는 방법으로 가수분해시키거나 또한 에스테르화 또는 아미드화 반응을 실시함으로써 화학식 ⅩⅠ의 화합물을 수득한다.
화학식 Ⅱ
화학식 XI
상기식에서,
R1, R2, R3및 R8은 상기 정의한 바와 같고,
R10은 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실기이고,
R11은 메틸기, 에틸기 등의 알킬기이다.
이어서, 화합물(XI)을 CAN으로 산화시킴으로써 화학식 Ic의 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 식(Ic)에 있어서 R10이 카복실기인 화합물을 사용하여 통상적인 에스테르화 또는 아미드화 반응에 의해 에스테르 및 아미드 유도체로 유도할 수 있다.
화학식 Ⅰc
상기식에서,
R1, R2, R3및 R10은 상기 정의한 바와 같다.
화학식(I)에 있어서, R1및 R2가 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기이고, R3이 수소 원자 또는 메틸기이고, R4가 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실기이고, Z가이고, n이 1 또는 3의 정수인 벤조퀴논 유도체는 하기의 합성법에 따라서도 제조할 수 있다.
방법 5
상기한 방법에서 수득한 화학식 ⅩⅣ의 카본산을 염화옥살릴 또는 염화티오닐과 반응시켜 산염화물로 한 후, 과잉의 디아조메탄과 반응시키고 상응하는 디아조메틸케톤체로 변환시킨다. 그 다음, 디아조메틸케톤을 산화은 또는 아세트산은 등의 은염 촉매의 존재하에 각종 용매 중에서 Wolff 전위 반응을 실시함으로써 화학식 XV의 탄소쇄가 1탄소 증가한 카복실산 유도체를 수득할 수 있다. 이러한 전위 반응에서, 반응 용매로서 물, 알콜, 아민을 분류 사용함으로써 카본산, 에스테르, 아미드를 합성할 수 있다.
상기식에서,
R1, R2, R3및 R8은 상기 정의한 바와 같고,
R10은 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실기이고,
m은 0 또는 2의 정수이다.
이어서, 화합물(XV)을 CAN으로 산화시킴으로써 화학식 Ⅰd의 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 식(Id)에서 R10이 카복실기인 화합물을 사용하고 통상적인 에스테르화 또는 아미드화 반응에 의해 에스테르 및 아미드 유도체로 유도할 수 있다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R10및 m은 상기 정의한 바와 같다.
방법 6.
상기 화학식(XⅣ)의 화합물 대신에 화학식 ⅩⅥ의 카복실산을 원료로 하고 방법 5와 동일하게 수행하여도 화학식(Id)의 탄소수가 증가된 카복실산 유도체를 수득할 수 있다.
상기식에서,
R1, R2, R3및 m은 상기 정의한 바와 같다.
상기 방법 5 또는 6을 사용함으로써 m이 4, 5 및 6의 정수이고, 또한 메틸렌쇄가 신장한 벤조퀴논 유도체를 제조할 수 있다.
수득된 본 발명의 화합물(I)은 필요에 따라 상기한 각종 염으로 변환될 수 있으며 또한, 재결정, 컬럼 크로마트그래피 등의 수단으로 정제할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물(I) 중에는 부제점을 갖는 화합물이 존재하며 이들 광학이성체도 본 발명의 화합물에 포함되며, 이들은 라세미체로부터 여러 방법에 의해 분리하여 단일의 광학 활성체로서 수득할 수 있다. 사용되는 방법으로서는,
(1) 광학 활성 컬럼에 의해 분리하는 방법,
(2) 광학 활성인 산을 사용하여 염으로 한 다음, 재결정에 의해 분리하는 방법,
(3) 효소 반응을 이용하여 분리하는 방법 및
(4) 상기 (1) 내지 (3)를 조합하여 분리하는 방법 등이 예시될 수 있다.
화학식(I)의 본 발명에 관계되는 물질은 NF-κB의 활성화를 억제할 수 있으므로 NF-κB의 활성화에 기인하는 질환, 예를 들면 각종 염증 매개체의 과잉 생산이나 바이러스의 증식에 기인하는 질병에 대한 예방약 및 치료약으로서 효과적이다. 구체적으로는 예를 들면, NO나 TNF-α의 과잉 생산에 기인하는 질환, 예를 들면, 패혈증 쇼크, 변형성 관절증, 만성 관절 류마티스, 악액질, 다장기부전, 염증성 장질환, 말라리아, 후천성 면역부전 증후군, 사람 T 세포 백혈병, 수막염, 간염, II형 당뇨병, 다발성 경화증, 베체트병, 전신성 홍반성 낭창, 전신성 에리테마토데스, 허혈성 심질환, 알츠하이머병 등에 대한 치료 및 예방약으로서 유용하다.
본 발명에 따른 화합물을 상기한 의약 조성물로서 사용하는 경우, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 엘릭서제, 마이크로캡슐제 등의 제형으로 경구적으로, 또는 물이나 기타 약학적으로 허용되는 액과의 용액, 또는 현탁액제 등의 주사제의 형으로 비경구적으로 사용할 수 있다. 예를 들면, 당해 화합물과 생리학적으로 인정되는 담체, 향미제, 부형제, 안정제 등을 일반적으로 인정되는 형태로 혼화함으로써 제조할 수 있다. 정제 등에 혼화할 수 있는 첨가제로서는 예를 들면, 젤라틴 같은 결합제, 옥수수 전분과 같은 팽화제, 결정성 셀룰로스와 같은 부형제, 스테아르산마그네슘 같은 윤활제 등을 사용할 수 있다. 캡슐의 제형인 경우에는 상기한 조성물에 다시 액상 담체를 함유할 수 있다. 주사용의 무균 조성물도 통상적인 처방을 적용할 수 있다.
주사용의 수용액으로서는 포도당 등을 함유하는 등장액 등을 들 수 있으며 폴리에틸렌글리콜과 같은 적당한 용해 보조제 등과 병용할 수 있다. 또한, 완충제, 안정제, 보존제, 산화방지제, 무통화제 등을 배합할 수 있다. 이와 같이 수득되는 제제는 예를 들면, 사람을 비롯한 포유동물에 대하여 투여할 수 있다. 투여량은 증상 등에 따라 차이는 있지만 경구 투여의 경우, 일반적으로 성인에 있어서는 1일에 대하여 약 0.01 내지 100mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 50mg, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 25mg 이다. 비경구적으로 투여하는 경우는 예를 들면, 주사제의 경우, 일반적으로 성인에 있어서는 1일에 대하여 약 0.001 내지 50mg 정도, 바람직하게는 약 0.01 내지 25mg 정도, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 10mg 정도를 정맥 주사에 의해 투여하는 것이 바람직하다.
NF-κB 억제 효과는 NF-κB의 활성화에 의해 제어되는 유전자의 발현을 검출하는 것이나 당해 유전자가 암호화하는 단백질의 발현량을 직접 또는 간접적으로 측정하는 것으로 조사할 수 있다.
또한, 염증성 단백질의 과잉 발현을 억제하는 효과는 실험예 3에 결과로서 기재된 바와 같이 IL-1이나 TNF-α 등의 사이토카인이나 리포다당 등으로 세포 또는 동물 개체를 자극함으로써 배양액 또는 체액 중에 상승하게 되는 염증성 단백질량을 직접 또는 간접적으로 측정하는 것으로 조사할 수 있다.
또한, 광의의 항염증 작용을 생체내에서 확인하는 방법으로서는 실험예 4에서 기재된 바와 같이 카라게닌 등을 염증 유발제로서 사용하는 부종을 억제하는 효과에서 조사할 수 있다. 이러한 모델에서는 이미, NO나 TNF-α의 생산을 억제하는 것이 효과적이라고 보고되었다[참조: Filion, M.C. and Phillips, N.C. (1997) Br J Pharmacol 122, 551-557, Tsao, P.W., Suzuki, T., Totsuka, R., Murata, T., Takagi, T., Ohmachi, Y., Fujimura, H. and Takata, I. (1997) Clin Immunol Immunopathol 83, 173-178, Cuzzocrea, S., Zingarelli, B., Hake, P., Salzman, A.L. and Szabo, C. (1998) Free Radic Biol Med 24, 450-459]. 또한, 구체적인 질환에 대하여는 패혈증 치료약으로서의 효과는 마우스 등의 동물에 리포다당을 투여하여 생존율을 구하는 것으로 평가할 수 있다.
또한, 만성 관절 류마티스 치료약으로서의 효과는 아쥬반트를 사용하는 관절염의 동물 모델로 약효를 평가할 수 있다. 심근경색의 모델 동물을 사용하는 경우에는 NF-κB의 데코이 배열을 갖는 DNA가 경색소를 억제하는 것으로 기재되어 있으므로[참조: Sawa, Y., Morishita, R., Suzuki, K., Kagisaki, K., Kaneda, Y., Maeda, K., Kadoba, K. and Matsuda, H.(1997) Circulation 96, II-280-284; discussion II-285] 이러한 모델 동물도 허혈성 심질환 치료약의 약효를 조사하는데 적합하다.
이와 같이 NO 및 TNF-α 생산 억제작용이 있는 NF-κB 억제약의 질환 치료약으로서의 효과는 당업자이면 제작할 수 있는 공지된 모델 동물을 사용해도 확인할 수 있다.
본 발명은 NF-κB의 활성화를 억제 억제함으로써 NF-κB의 활성화에 기인하는 질환, 예를 들면, 각종 염증 매개체의 과잉 생성이나 바이러스의 증식에 기인하는 질병에 대한 예방 및 치료약을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로는 NO나 TNF-α의 과잉 생성이 발병원인으로서 생각되는 질환, 예를 들면, 패혈증 쇼크, 변형성 관절증, 만성관절 류마티스, 악액질, 다장기 부전, 염증성 장질환, 말라리아, 후천성 면역부전 증후군, 인간 T세포 백혈병, 수막염, 간염, II 형 당뇨병, 다발성 경화증, 베체트병, 전신성 홍반성 낭창, 전신성 에리테마토데스, 허혈성 심질환, 알츠하이머병 등의 치료 및 예방약을 제공하는 것이다.
발명자들은 NF-κB의 활성화를 억제하는 물질에 관해 예의 연구를 거듭한 결과 본 발명에 이르러, 화학식(1)의 벤조퀴논 유도체, 이의 하이드로퀴논체 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염이 강력하게 NNF-κB의 활성화의 억제 활성화를 저해한다고 밝혀내었고 또한, 이들이 NO 및 TNF-α의 생성을 유전자 수준에서 억제한다는 발견으로 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 벤조퀴논 유도체 또는 이의 하이드로퀴논체, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 NF-κB 억제제, 및 이들의 염증성 질환, 자기면역성 질환, 바이러스성 질환의 예방 또는 치료약으로서의 용도에 관한 것이고, 이들은 IL-1, TNF-α, IL-2, IL-6, IL-8, iNOS, 과립구 콜로니 자극인자, 인터페론-β, ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, 주요 조직 적합항원계 부류 Ⅰ, 주요 조직적합항원계 부류 II, β2-마이크로글로블린, 면역 글로블린 경쇄, 혈청 아밀로이드 A, 안지오텐시노겐, 보체 B, 보체 C4, c-myc, HIV, HTLV-1, SV40, CMV 및 아데노바이러스로 이루어지는 그룹에서 선택된 하나 이상의 물질의 유전자의 발현 억제제로서 사용된다.
상기식에서,
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시기이고,
R4는 수소원자, 하이드록시메틸기, 알킬기, 또는 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실기이고,
Z는
이고,
n은 0 내지 6의 정수이다.
또한, 화학식(Ⅰ)의 벤조퀴논 유도체 또는 이의 하이드로퀴논체 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 NF-κB의 활성화에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약이 제공된다.
또한, 화학식(Ⅰ)의 벤조퀴논 유도체 또는 이의 하이드로퀴논체 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 TNF-α 생성억제제 및 이들의 염증성 질환, 자기면역성 질환, 바이러스성 질환의 예방 또는 치료약으로서의 용도에 관한 것이며, 이들은 IL-1, TNF-α, IL-2, IL-6, IL-8, iNOS, 과립구 콜로니 자극인자, 인터페론-β, ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, 플라스미노겐 활성 억제인자 Ⅰ,주요 조직 적합항원계 부류 Ⅰ, 주요 조직 적합항원계 부류 II, β2-마이크로글로블린, 면역 글로블린 경쇄, 혈청 아밀로이드 A, 안지오텐시노겐, 보체 B, 보체 C4, c-myc, HIV, HTLV-1, SV40, CMV 및 아데노바이러스로 이루어지는 그룹에서 선택되는 하나 이상의 물질의 유전자의 발현 억제제로서 사용된다.
또한, 화학식(Ⅰ)의 벤조퀴논 유도체 또는 이의 하이드로퀴논체 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 TNF-α 생성 과잉에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약이 제공된다.
또한, 화학식(Ⅰ)의 벤조퀴논 유도체 또는 이의 하이드로퀴논체 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
하기에 실시예 및 실험예를 기재하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
실시예 1. 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산
공정 1. 2-{4-[하이드록시-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)메틸]페닐}-1,3-디옥소란
2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤즈알데히드(5.03g, 20.94mmol)의 THF(200ml) 용액에 빙냉하에 2-(4-브로모페닐)-1,3-디옥소란(12.0g, 52.4mmol)과 마그네슘 (1.40g, 57.6mmol)으로부터 조제한 그리냐르 시약을 적하하고 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응액을 물에 희석하고 에테르로 추출한다. 추출액은 수세, 건조한 후, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하고 표제 화합물(7.80g, 20.0mmol, 수율 96%)을 수득한다.
공정 2. 4-[아세톡시-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)메틸]벤즈알데히드
공정 1에서 수득한 화합물(7.80g, 20.0mmol)을 염화메틸렌(300ml)에 용해시키고 무수 아세트산(6.12g, 60.0mmol), 피리딘(4.74g, 59.9mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.22g, 10.0mmol)을 가한 후, 실온에서 16시간 동안 교반한다.
반응액을 5% 염산 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 건조시키고 용매를 증류제거한다. 잔사 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(200mg)을 아세톤(300ml)에 용해시키고 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 물 및 에테르를 가하여 추출한다. 추출액을 수세, 건조한 후, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하고 표제 화합물(3.97g, 10.2mmol, 수율 51%)을 수득한다.
공정 3. 3-{4-[아세톡시-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)메틸]페닐}아크릴산에틸에스테르
포스포노아세트산트리에틸(1.70g, 7.58mmol)을 THF(150ml)에 용해시키고 실온에서 수소화나트륨(303mg, 60%, 7.58mmol)을 가한 후, 40분 동안 교반한다. 반응액에 빙냉하에 공정 2에서 수득한 화합물(2.26g, 5.82mmol)의 THF(50ml) 용액을 적하하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액을 물에 희석하고 에테르 추출한다. 추출액은 수세, 건조한 후, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하고 표제 화합물(2.37g, 5.17mmol, 수율 89%)을 수득한다.
공정 4. 3-[4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)페닐]아크릴산에틸에스테르
트리에틸실란(720mg, 6.21mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 (TMSOTf)의 염화메틸렌(250ml) 용액에 공정 3에서 수득한 화합물(2.37g, 5.17mmol)의 염화메틸렌(50ml) 용액을 적하하고 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액을 수세, 건조한 후, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고 표제 화합물(1.90g,4.74mmol, 수율 92%)을 수득한다.
공정 5. 3-[4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)페닐]프로피온산에틸에스테르
공정 4에서 수득한 화합물(1.07g, 2.67mmol)을 에탄올(100ml)에 용해시키고, 5% Pd-탄소(200mg)를 가한 후, 수소 기류하에 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액을 여과시키고 여액을 농축함으로써 표제 화합물(914mg, 2.27mmol, 수율 85%)을 수득한다.
공정 6. 3-[4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)페닐]프로피온산
공정 5에서 수득한 화합물(914mg, 2.27mmol)을 2N 수산화나트륨 수용액(30ml) 및 1,4-디옥산(15ml)의 혼합액에 용해시키고 70℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응액에 진한 염산을 가하여 산성으로 한 다음, 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 수세, 건조한 후, 용매를 증류제거하고 표제 화합물(731mg, 1.95mmol, 수율 86%)을 수득한다.
공정 7. 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산
공정 6에서 수득한 화합물(1.00g, 2.67mmol)을 아세토니트릴(30ml) 및 물(10ml)의 혼합액에 용해시키고 CAN(질산 제2세륨암모늄)(2.34g, 4.27mmol)을 가하고 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액을 물에 희석하고 에테르로 추출한다. 추출액은 수세, 건조한 후, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올-염화메틸렌)로 정제한 다음, 에탄올/헥산으로 결정화시키고 표제 화합물(662mg, 1.92mmol, 수율 72%)을 수득한다.
실시예 2. 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산
공정 1. 3-[4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)페닐]아크릴산
실시예 1의 공정 4에서 수득한 화합물(1.35g, 3.36mmol)을 2N 수산화나트륨 수용액(30ml) 및 1,4-디옥산(15ml)의 혼합액에 용해시키고 70℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응액에 진한 염산을 가하여 산성으로 한 다음, 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 수세, 건조한 후, 용매를 증류제거하여 표제 화합물(1.20g, 3.23mmol, 수율 96%)을 수득한다.
공정 2. 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산
공정 1에서 수득한 화합물(589mg, 1.58mmol)을 아세토니트릴(30ml) 및 물(10ml)의 혼합액에 용해시키고 CAN(1.38g, 2.52mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 물에 희석하고 에테르 추출한다. 추출액은 수세, 건조한 후, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하고 표제 화합물(452mg, 1.32mmol, 수율 84%)을 수득한다.
실시예 3. N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]모르폴린
실시예 1에서 수득한 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(100mg, 0.29mmol)과 모르폴린(30mg, 0.35mmol)의 염화메틸렌(10ml) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(84mg, 0.44mmol)을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축하고 실리카겔을 사용한 중압 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:2)로 정제한다.
수득된 황색 분말을 염화메틸렌디에틸에테르로부터 결정화시키고 표제 화합물(89mg, 0.22mmol, 수율 74%)을 황색 결정으로서 수득한다.
실시예 4. N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]티오모르폴린
실시예 1에서 수득한 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(27mg, 0.078mmol)과 클로르탄산에틸(15mg, 0.139mmol)의 THF(10ml) 용액에 -10℃에서 트리에틸아민(14mg, 0.139mmol)을 가하여 30분 동안 교반한 다음, 티오모르폴린(20mg, 0.194mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 물로 희석하여 에테르 추출하고 추출액을 수세, 건조한 후, 용매를 증류제거한다. 수득된 잔사를 실리카겔을 사용하여 중압 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제한다. 수득된 황색 분말을 염화메틸렌디에틸에테르로부터 결정화시키고 표제 화합물(26mg, 0.061mmol, 수율 77%)을 황색 결정으로서 수득한다.
실시예 5 및 6. N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]티오모르폴린 S-옥시드(실시예 5) 및 N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]티오모르폴린 S-디옥시드(실시예 6)
실시예 4의 화합물(200mg, 0.47mmol)의 염화메틸렌(50ml) 용액에 m-클로르과벤조산(121mg, 0.70mmol)을 가하고 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응액을 수세한 후, 건조하고 감압 농축한다. 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH-CH2Cl2)로 정제하고 실시예 5의 화합물(60mg, 수율 28%) 및 실시예 6의 화합물(50mg, 수율 24%)을 수득한다.
실시예 7 내지 20.
실시예 3의 방법에 준하여 실시예 7 내지 20의 화합물을 합성한다.
(실시예 7)
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]피페리딘
실시예 1에서 수득한 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(200mg, 0.58mmol)과 피페리딘(64mg, 0.75mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(118mg, 0.79mmol, 수율 50%)을 수득한다.
(실시예 8)
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]디메틸아민
실시예 1에서 수득한 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(200mg, 0.58mmol)과 디메틸아민 염산염(62mg, 0.75mmol) 및 트리에틸아민(76mg, 0.75mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(38mg, 0.10mmol, 수율 18%)을 수득한다.
(실시예 9)
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]이소프로필아민
실시예 1에서 수득한 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(200mg, 0.58mmol)과 이소프로필아민(44mg, 0.75mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(46mg, 0.12mmol, 수율 21%)을 수득한다.
(실시예 10)
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]에탄올아민
실시예 1에서 수득한 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(200mg, 0.58mmol)과 에탄올아민(47mg, 0.75mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(65mg, 0.18mmol, 수율 29%)을 수득한다.
(실시예 11)
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]벤질아민
실시예 1에서 수득한 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(200mg, 0.58mmol)과 벤질아민(80mg, 0.75mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(33mg, 0.08mmol, 수율 13%)을 수득한다.
(실시예 12)
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]펜에틸아민
실시예 1에서 수득한 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(200mg, 0.58mmol)과 펜에틸아민(91mg, 0.75mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(61mg, 0.14mmol, 수율 24%)을 수득한다.
(실시예 13)
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]모르폴린
실시예 2에서 수득한 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산(200mg, 0.58mmol)과 모르폴린(65mg, 0.75mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(102mg, 0.25mmol, 수율 43%)을 수득한다.
(실시예 14)
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]티오모르폴린
실시예 2에서 수득한 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산(200mg, 0.58mmol)과 티오모르폴린(77mg, 0.75mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(140mg, 0.33mmol, 수율 56%)을 수득한다.
(실시예 15)
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]피페리딘
실시예 2에서 수득한 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산(200mg, 0.58mmol)과 피페리딘(65mg, 0.76mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(129mg, 0.32mmol, 수율 54%)을 수득한다.
(실시예 16)
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]디메틸아민
실시예 2에서 수득한 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산(200mg, 0.58mmol)과 디메틸아민 염산염(61mg, 0.75mmol) 및 트리에틸아민(76mg, 0.75mmmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(23mg, 0.06mmol, 수율 11%)을 수득한다.
(실시예 17)
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]이소프로필아민
실시예 2에서 수득한 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산(200mg, 0.58mmol)과 이소프로필아민(44mg, 0.75mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(48mg, 0.13mmol, 수율 22%)을 수득한다.
(실시예 18)
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]에탄올아민
실시예 2에서 수득한 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산(200mg, 0.58mmol)과 에탄올아민(46mg, 0.75mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(14mg, 0.04mmol, 수율 6%)을 수득한다.
(실시예 19)
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]벤질아민
실시예 2에서 수득한 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산(200mg, 0.58mmol)과 벤질아민(80mg, 0.75mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(104mg, 0.24mmol, 수율 42%)을 수득한다.
(실시예 20)
N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]펜에틸아민
실시예 2에서 수득한 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산(200mg, 0.58mmol)과 펜에틸아민(91mg, 0.75mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(170mg, 0.38mmol, 수율 65%)을 수득한다.
실시예 21. 4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조산
방법 A
공정 1. 4-[하이드록시-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)메틸]벤조산
1N 수산화나트륨 수용액(36ml)에 아세트산은(3.06g, 18.00mmol)의 수용액(20ml)을 적하한 다음, 실시예 1의 공정 2에서 수득한 4-[아세톡시(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)메틸]벤즈알데히드(2.34g, 6.00mmol)의 THF(30ml) 용액을 적하하고 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응액을 여과하고 고체를 열수로 세정한다. 여액과 세정액을 합하여 진한 염산으로 산성화시키고 에테르로 추출한다. 추출액을 건조한 후 용매를 증류제거하고 표제 화합물(2.3g, 6.37mmol, 수율 100%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 2.27 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.75 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.04 (1H, 광범위), 7.42 (2H, m), 8.06 (2H, m)
FABMS (m/z) : 362 (M)+
공정 2. 4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)벤조산
트리에틸실란(1.39ml, 8.74mmol) 및 TMSOTf(0.056ml, 0.31mmol)의 염화메틸렌(30ml) 용액에 공정 1에서 수득한 화합물(2.26g, 6.24mmol)의 염화메틸렌(12ml) 용액을 적하하고 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응액을 수세, 건조한 후, 용매를 증류제거하고 표제 화합물(1.98g, 5.75mmol, 수율 96%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 2.07 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.07 (2H, s), 7.20 (2H, m), 7.99 (2H, m)
FABMS (m/z) : 346 (M+H)+
공정 3. 4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조산
공정 2에서 수득한 화합물(1.98g, 5.75mmol)을 아세토니트릴(40ml) 및 물(15ml)의 혼합액에 용해시키고 CAN(7.90g, 14.5mmol)을 가하고 실온에서 40분 동안 교반한다. 반응액을 물에 희석하고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 수세, 건조한 후, 용매를 증류제거한다. 잔사에 에테르를 가하고 생성된 침전을 여과취득하여 표제 화합물(1.82g, 5.76mmol, 수율 99%)을 수득한다.
방법 B
공정 1. p-요오도벤조산메틸에스테르
p-요오도벤조산(500mg, 2.02mmol)을 메탄올(30ml)에 용해시키고 2M 트리메틸실릴디아조메탄/헥산 용액(13ml)을 가하고 실온하에 2시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고 표제 화합물을 조생성물(500mg)로서 수득한다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응의 원료로 한다.
NMR (CDCl3) : 3.91 (3H, s), 7.74 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.5Hz)
FABMS (m/z) : 263 (M+H)+
공정 2. 4-[하이드록시-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)메틸]벤조산메틸에스테르
염화아연(1.91mmol)의 무수테트라하이드로푸란(9.6ml) 용액에 빙냉하에 1.4M 메틸리튬/에테르 용액(4.1ml, 5.73mmol)을 가하고 0℃에서 30분 동안 교반한다. 반응액을 -78℃로 냉각시키고 공정 1에서 수득한 화합물(500mg, 1.91mmol)의 무수테트라하이드로푸란(2.0ml) 용액을 가하고 -78℃에서 또한 4시간 동안 교반한다. 다음에 2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤즈알데히드(1.38g, 5.73mmol)의 무수테트라하이드로푸란(2ml) 용액을 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액(2.5ml)을 가하고 감압 농축시킨 후, 농축물을 물로 희석하고 클로로포름으로 3회 추출한다. 유기층을 건조한 다음, 용매를 증류제거하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:2)로 정제함으로써 표제 화합물(237mg, 0.63mmol, 수율 33%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 2.26 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.03 (1H, m), 6.01 (1H, d, J = 10.5Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.4Hz)
FABMS (m/z) : 376 (M+H)+
공정 3. 4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)벤조산메틸에스테르
트리에틸실란(88mg, 0.76mmol) 및 TMSOTf(0.004ml)의 염화메틸렌(2ml) 용액에 공정 2에서 수득한 화합물(237mg, 0.63mmol)의 염화메틸렌(2ml) 용액을 적하하고 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응액을 포화 식염수로 세정, 건조한 다음, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산 =1:6)로 정제하고 표제 화합물(160mg, 0.45mmol, 수율 71%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 2.06 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.05 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.1Hz)
FABMS (m/z) : 360 (M+H)+
공정 4. 4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)벤조산
공정 3에서 수득한 화합물(160mg, 0.45mmol)을 탄산칼륨(91mg, 0.66mmol)의 물(1ml) 용액 및 메탄올(2ml)의 혼합액에 용해시키고 70℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응액에 진한 염산을 가하여 산성화시킨 다음, 디에틸에테르로 추출한다. 추출액을 수세, 건조한 후, 용매를 증류제거하고 표제 화합물(116mg, 0.34mmol, 수율 76%)을 수득한다.
공정 5. 4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조산
공정 4에서 수득한 화합물(116mg, 0.34mmol)을 아세토니트릴(2.2ml) 및 물(0.81ml)의 혼합액에 용해시키고 CAN(447mg, 0.82mmol)을 가하고 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액을 물에 희석하고 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액은 수세, 건조한 후, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=8:1)로 정제하고 표제 화합물(92mg, 0.29mmol, 수율 85%)을 수득한다.
실시예 22. N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조일]모르폴린
실시예 21에서 수득한 4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조산(100mg, 0.31mmol)에 염화옥살릴(0.3ml)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거후, 감압에서 건조시켜 수득된 산염화물을 염화메틸렌(2ml)에 용해시키고 빙냉하에 모르폴린(0.28ml, 3.3mmol)을 가하고 동일 온도에서 30분 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:5)로 정제하고 표제 화합물(56mg, 0.15mmol, 수율 44%)을 수득한다.
실시예 23. N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조일]이소프로필아민
실시예 21에서 수득한 4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조산(100mg, 0.31mmol)과 이소프로필아민(0.28ml, 3.3mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 22와 동일하게 하여 표제 화합물(58mg, 0.16mmol, 수율 49%)을 수득한다.
실시예 24. N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조일]피페리딘
실시예 21에서 수득한 4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조산(50mg, 0.16mmol)과 피페리딘(0.021ml, 0.21mmol)의 염화메틸렌(2ml) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(46mg, 0.24mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:2)로 정제하고 표제 화합물(30mg, 0.08mmol, 수율 50%)을 수득한다.
실시예 25. N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조일]티오모르폴린
실시예 21에서 수득한 4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조산(100mg, 0.32mmol)과 티오모르폴린(0.035ml, 0.35mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24와 동일하게 하여 표제 화합물(65mg, 0.16mmol, 수율 51%)을 수득한다.
실시예 26. 4-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]-n-부티르산
방법 A
공정 1. 3-[4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)페닐]프로피온산디아조메틸케톤
실시예 1의 공정 6에서 수득한 3-[4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)페닐프로피온산(750mg, 2.00mmol)을 염화메틸렌(2ml)에 용해시키고 염화옥살릴(2ml)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 산염화물을 감압에서 건조한다. p-톨루엔설포닐-N-메틸-N-니트로소아미드(8.6g), 수산화칼륨 (2.4g), 카비톨(14ml), 물(5ml) 및 에테르(100ml)를 사용하여 조제한 디아조메탄 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(0.7ml)을 가하고, 이어서 상기 산염화물의 에테르(10ml) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1 내지 1:1)로 정제하고 표제 화합물(380mg, 0.98mmol, 수율 49%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 2.07 (3H, s), 2.60 (2H, m), 2.90 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.97 (2H, s), 5.16 (1H, 광범위), 7.04 (4H, m)
FABMS (m/z) : 398 (M)+
공정 2. 4-[4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)페닐]-n-부티르산산
티오황산나트륨 5수화물(230mg, 0.93mmol) 및 산화은(130mg, 0.56mmol)을 물(5ml)에 용해시키고 50℃ 내지 70℃로 가온한다. 공정 1에서 수득한 화합물(380mg, 0.98mmol)의 디옥산(3.5ml) 용액을 적하하고 동일 온도에서 10분 동안 교반한다. 반응액을 냉각하고 묽은 질산 수용액으로 산성으로 한 다음, 에테르로 추출한다. 추출액을 수세, 건조한 후, 용매를 증류제거하여 표제 화합물(210mg, 0.54mmol, 수율 93%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 1.92 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.34 (2H, m), 2.61 (2H, m), 3.70 (6H, s), 3.78 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.03 (4H, m)
FABMS (m/z) : 388 (M)+
공정 3. 4-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]-n-부티르산
공정 2에서 수득한 화합물(260mg, 0.67mmol), 아세토니트릴(5ml), 물(1.6ml) 및 CAN(920mg, 1.70mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 21의 공정 3과 동일하게 하여 반응한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=9:1)로 정제하고 표제 화합물(154mg, 0.43mmol, 수율 74%)을 수득한다.
방법 B
공정 1. 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산디아조메틸케톤
실시예 1의 공정 7에서 수득한 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(340mg, 1.00mmol), 염화옥살릴(0.5ml), 트리에틸아민 (0.14ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 26의 방법 A의 공정 1과 동일하게 하여 표제 화합물(140mg, 0.38mmol, 수율 38%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 2.07 (3H, s), 2.59 (2H, m), 2.90 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.98 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.17 (1H, 광범위), 7.08 (4H, s)
FABMS (m/z) : 369 (M+H)+
공정 2. 4-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]-n-부티르산
공정 1에서 수득한 화합물(70mg, 0.20mmol), 티오황산나트륨 5수화물(81mg, 0.33mmol), 산화은(44mg, 0.19mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 26의 방법 A의 공정 2와 동일하게 하여 표제 화합물(13mg, 0.04mmol, 수율 20%)을 수득한다.
실시예 27. N-[4-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]모르폴린
실시예 26의 방법 B 공정 1에서 수득한 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산디아조메틸케톤(70mg, 0.20mmol)을 건조 에탄올(5ml)에 용해시키고 질산은(34mg, 0.20mmol), 모르폴린(0.090ml, 1.0mmol)을 가하고 20분 동안 가열 환류시킨다. 반응액을 여과하고 고체를 에탄올로 세정한다. 여액과 세정액을 합쳐, 용매를 증류제거하여 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:3)로 정제하고 표제 화합물(42mg, 0.098mmol, 수율 49%)을 수득한다.
실시예 28. N-[4-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]티오모르폴린
실시예 26에서 수득한 4-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]-n-락트산(50mg, 0.14mmol)과 티오모르폴린(0.016ml, 0.15mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24와 동일하게 하여 표제 화합물(15mg, 0.034mmol, 수율 24%)을 수득한다.
실시예 29. N-[4-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]피페리딘
실시예 26에서 수득한 4-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]-n-부티르산(50mg, 0.14mmol)과 피페리딘(0.015ml, 0.15mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24와 동일하게 하여 표제 화합물(19mg, 0.045mmol, 수율 32%)을 수득한다.
실시예 30. N-[4-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]이소프로필아민
실시예 26에서 수득한 4-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]-n-부티르산(50mg, 0.14mmol)과 이소프로필아민(0.013ml, 0.15mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24와 동일하게 하여 표제 화합물(30mg, 0.075mmol, 수율 54%)을 수득한다.
실시예 31. 3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산
2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤즈알데히드(960mg,4.00mmol)와 2-(3-브로모페닐)-1-3-디옥소란(2.3g, 10mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하여 표제 화합물(300mg, 0.87mmol)을 수득한다.
실시예 32. N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]피페리딘
실시예 31에서 수득한 3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(65mg, 0.19mmol)과 피페리딘(0.022ml, 0.21mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24와 동일하게 하여 표제 화합물(27mg, 0.066mmol, 수율 35%)을 수득한다.
실시예 33. N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]티오모르폴린
실시예 31에서 수득한 3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(65mg, 0.19mmol)과 티오모르폴린(0.022ml, 0.21mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24와 동일하게 하여 표제 화합물(26mg, 0.061mmol, 수율 32%)을 수득한다.
실시예 34. N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]모르폴린
실시예 31에서 수득한 3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(65mg, 0.19mmol)과 모르폴린(0.019ml, 0.21mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24와 동일하게 하여 표제 화합물(29mg, 0.069mmol, 수율 36%)을 수득한다.
실시예 35. N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]이소프로필아민
실시예 31에서 수득한 3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(65mg, 0.19mmol)과 이소프로필아민(0.019ml, 0.21mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24와 동일하게 하여 표제 화합물(12mg, 0.031mmol, 수율 16%)을 수득한다.
실시예 36. 3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산
3-[3-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)페닐]아크릴산에틸에스테르(300mg, 0.75mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 하여 표제 화합물(220mg, 0.64mmol)을 수득한다.
실시예 37. N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]피페리딘
실시예 36에서 수득한 3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산(55mg, 0.16mmol)과 피페리딘(0.018ml, 0.18mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24와 동일하게 하여 표제 화합물(30mg, 0.073mmol, 수율 46%)을 수득한다.
실시예 38. N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]모르폴린
실시예 36에서 수득한 3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산(55mg, 0.16mmol)과 모르폴린(0.016ml, 0.18mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24와 동일하게 하여 표제 화합물(36mg, 0.088mmol, 수율 55%)을 수득한다.
실시예 39. N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]이소프로필아민
실시예 36에서 수득한 3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산(55mg, 0.16mmol)과 이소프로필아민(0.016ml, 0.18mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24와 동일하게 하여 표제 화합물(21mg, 0.055mmol, 수율 34%)을 수득한다.
실시예 40. N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]티오모르폴린
실시예 36에서 수득한 3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산(55mg, 0.16mmol)과 티오모르폴린(0.018ml, 0.18mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24와 동일하게 하여 표제 화합물(32mg, 0.075mmol, 수율 47%)을 수득한다.
실시예 41. 3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조산
공정 1. m-요오도벤조산메틸에스테르
m-요오도벤조산(1g, 4.03mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 21의 방법 B의 공정 1과 동일하게 하여 표제 화합물을 조생성물(1.08g)로서 수득한다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응의 원료로 한다.
NMR (CDCl3) : 3.92 (3H, s), 7.18 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.38 (1H, s)
FABMS (m/z) : 263 (M+H)+
공정 2. 3-[하이드록시-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)메틸]벤조산메틸에스테르
방법 1
공정 1에서 수득한 화합물(1.08g, 4.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 21의 방법 B의 공정 2와 동일하게 하여 표제 화합물(490mg, 1.30mmol, 수율 32%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 2.26 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.02 (1H, d, J = 10.6Hz), 7.39 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.91 (1H, J = 7.4Hz), 8.04 (1H, s)
FABMS (m/z) : 376 (M+H)+
방법 2
1.54M t-부틸리튬/펜탄 용액과 공정 1에서 수득된 화합물(1.05g,4.00mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 21의 방법 B의 공정 2와 동일하게 하여 표제 화합물(684mg, 1.28mmol, 수율 32%)을 수득한다.
공정 3. 3-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)벤조산메틸에스테르
공정 2에서 수득된 화합물(245mg, 0.65mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 21의 방법 B의 공정 3과 동일하게 하여 표제 화합물(170mg, 0.47mmol, 수율 72%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 2.08 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.05 (2H, s), 7.26-7.32 (2H, m), 7.83 (2H, m)
FABMS (m/z) : 360 (M+H)+
공정 4. 3-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)벤조산
공정 3에서 수득된 화합물(170mg, 0.47mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 21의 방법 B의 공정 4와 동일하게 하여 표제 화합물(150mg, 0.43mmol, 수율 91%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 2.09 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.06 (2H, s), 7.33 (2H, m), 7.90 (2H, m)
FABMS (m/z) : 346 (M+H)+
공정 5. 3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조산
공정 4에서 수득된 화합물(150mg, 0.43mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 21의 방법 B의 공정 5와 동일하게 하여 표제 화합물(117mg, 0.37mmol, 수율 86%)을 수득한다.
실시예 42. N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조일]이소프로필아민
실시예 41에서 수득한 3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조산(85mg, 0.27mmol), 이소프로필아민(0.035ml, 0.41mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(78mg, 0.41mmol)을 건조 염화메틸렌(3.4ml) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1)로 정제하고 표제 화합물(37mg, 0.10mmol, 수율 37%)을 수득한다.
실시예 43. N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)피페리딘
실시예 41에서 수득한 3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조산(85mg, 0.27mmol)과 피페리딘(0.036ml, 0.41mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 42와 동일하게 하여 표제 화합물(40mg, 0.10mmol, 수율 37%)을 수득한다.
실시예 44. N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)모르폴린
실시예 41에서 수득한 3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조산(85mg, 0.27mmol)과 모르폴린(0.036ml, 0.41mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 42와 동일하게 하여 표제 화합물(57mg, 0.15mmol, 수율 54%)을 수득한다.
실시예 45. N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)티오모르폴린
실시예 41에서 수득한 3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조산(85mg, 0.27mmol)과 티오모르폴린(0.041ml, 0.41mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 42와 동일하게 하여 표제 화합물(61mg, 0.15mmol, 수율 54%)을 수득한다.
실시예 46. N-[3-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]이소프로필아민
3-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(25mg, 0.08mmol), 이소프로필아민(0.010ml, 0.12mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(28mg, 0.12mmol)을 건조 염화메틸렌(1ml) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌:아세트산에틸=4:1)로 정제하고 표제 화합물(18mg, 0.051mmol, 수율 64%)을 수득한다.
실시예 47. N-[3-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]피페리딘
3-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(25mg,0.08mmol)과 피페리딘(0.012ml, 0.12mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(53mg, 0.14mmol, 수율 59%)을 수득한다.
실시예 48. N-[3-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]모르폴린
3-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(25mg,0.08mmol)과 모르폴린(0.010ml, 0.12mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(21mg, 0.055mmol, 수율 69%)을 수득한다.
실시예 49. N-[3-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]이소프로필아민
3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(30mg, 0.096mmol)과 이소프로필아민(0.010ml, 0.12mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(14mg, 0.040mmol, 수율 42%)을 수득한다.
실시예 50. N-[3-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]피페리딘
3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(30mg, 0.096mmol)과 피페리딘(0.010ml, 0.12mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(19mg, 0.050mmol, 수율 52%)을 수득한다.
실시예 51. N-[3-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]모르폴린
3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(30mg, 0.096mmol)과 모르폴린(0.010ml, 0.12mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(25mg, 0.066mmol, 수율 69%)을 수득한다.
실시예 52. 4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세트산
공정 1. 4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)벤조산디아조메틸케톤
실시예 21의 방법 A의 공정 2에서 수득한 4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)벤조산(700mg, 2.02mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 26의 방법 A의 공정 1과 동일하게 하여 표제 화합물(96mg, 0.26mmol, 수율)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 2.07 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.05 (2H, s), 5.85 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.0Hz)
FABMS (m/z) : 370 (M)+
공정 2. 4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세트산
공정 1에서 수득한 화합물(96mg, 0.26mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 26의 방법 A의 공정 2와 동일하게 하여 4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)페닐아세트산을 조생성물로서 수득한다. 이를 정제하지 않고 실시예 26의 방법 A의 공정 3과 동일하게 하여 표제 화합물(63mg, 0.19mmol)을 수득한다.
실시예 53. N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]모르폴린
실시예 21에서 수득한 4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조산(100mg, 0.32mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 26의 방법 A의 공정 1과 동일하게 하여 4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조산디아조메틸케톤을 조생성물로서 수득한다. 이것을 정제하지 않고 건조 에탄올(5ml)에 용해시키고 질산은(56mg, 0.33mmol), 모르폴린(0.14ml,1.65mmol)을 가하여 1시간 동안 가열 환류한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:3 내지 1:4)로 정제하고 표제 화합물을 함유하는 조분획분을 수득한다. 이 분획분을 재차, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올=20:1)로 정제하고 표제 화합물(9mg, 0.02mmol, 수율 7%)을 수득한다.
실시예 54. N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]피페리딘
실시예 52에서 수득한 4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세트산(21mg, 0.063mmol)과 피페리딘(0.0094ml, 0.095mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(7.8mg, 0.020mmol, 수율 32%)을 수득한다.
실시예 55. N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]티오모르폴린
실시예 52에서 수득한 4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세트산(21mg, 0.063mmol)과 티오모르폴린(0.0096ml, 0.095mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(5.1mg, 0.012mmol, 수율 19%)을 수득한다.
실시예 56. N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]이소프로필아민
실시예 52에서 수득한 4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세트산(21mg, 0.063mmol)과 이소프로필아민(0.008ml, 0.095mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(5.1mg, 0.014mmol, 수율 22%)을 수득한다.
실시예 57. 3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세트산
공정 1. 3-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)벤조산디아조메틸케톤
실시예 41의 공정 4에서 수득한 3-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)벤조산
(560mg, 1.6mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 26의 방법 A의 공정 1과 동일하게 하여 표제 화합물(410mg, 1.1mmol, 수율 69%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 2.08 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.05 (2H, s), 5.84 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.58 (1H, m)
FABMS (m/z) : 370 (M)+
공정 2. 3-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)페닐아세트산
공정 1에서 수득한 화합물(410mg, 1.11mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 26의 방법 A의 공정 2와 동일하게 하여 표제 화합물(370mg, 1.03mmol, 수율 93%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 2.08 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.00 (2H, s), 6.99-7.09 (3H, m), 7.21 (1H, m)
FABMS (m/z) : 360 (M)+
공정 3. 3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세트산
공정 2에서 수득한 화합물(370mg, 1.03mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 26의 방법 A의 공정 3과 동일하게 하여 표제 화합물(330mg, 1.00mmol, 수율 97%)을 수득한다.
실시예 58. N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]피페리딘
실시예 57에서 수득한 3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세트산(90mg, 0.27mmol)과 피페리딘(0.040ml, 0.41mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(35mg, 0.088mmol, 수율 33%)을 수득한다.
실시예 59. N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]티오모르폴린
실시예 57에서 수득한 3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세트산(90mg, 0.27mmol)과 티오모르폴린(0.040ml, 0.41mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(47mg, 0.11mmol, 수율 41%)을 수득한다.
실시예 60. N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]모르폴린
실시예 57에서 수득한 3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세트산(90mg, 0.27mmol)과 모르폴린(0.035ml, 0.41mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(41mg, 0.10mmol, 수율 37%)을 수득한다.
실시예 61. N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]이소프로필아민
실시예 57에서 수득한 3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세트산(90mg, 0.27mmol)과 이소프로필아민(0.035ml, 0.41mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(43mg, 0.12mmol, 수율 44%)을 수득한다.
실시예 62. 4-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]-n-부티르산
공정 1. 3-[3-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)페닐]프로피온산디아조메틸케톤
실시예 31의 화합물의 합성시 중간체로서 수득된 3-[3-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)페닐]프로피온산(500mg, 1.34mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 26의 방법 A의 공정 1과 동일하게 하여 표제 화합물(330mg, 0.83mmol, 수율 62%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 2.07 (3H, s), 2.58 (2H, 광범위), 2.89 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.98 (2H, s), 5.17 (1H, 광범위), 6.91-6.99 (3H, m), 7.16 (1H, m)
FABMS (m/z) : 398 (M)+
공정 2. 4-[3-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)페닐]-n-부티르산
공정 1에서 수득한 화합물(330mg, 0.83mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 26의 방법 A의 공정 2와 동일하게 하여 표제 화합물(320mg, 0.83mmol, 수율 100%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 1.93 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.35 (2H, m), 2.62 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.99 (2H, s), 6.91-6.98 (3H, m), 7.16 (1H, m)
FABMS (m/z) : 388 (M)+
공정 3. 4-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]-n-부티르산
공정 2에서 수득한 화합물(330mg, 0.85mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 26의 방법 A의 공정 3과 동일하게 하여 표제 화합물(290mg, 0.81mmol, 수율 98%)을 수득한다.
실시예 63. N-[4-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]피페리딘
실시예 62에서 수득한 4-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]-n-부티르산(73mg, 0.20mmol)과 피페리딘(0.030ml, 0.30mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(16mg, 0.038mmol, 수율 19%)을 수득한다.
실시예 64. N-[4-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]티오모르폴린
실시예 62에서 수득한 4-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]-n-부티르산(73mg, 0.20mmol)과 티오모르폴린(0.030ml, 0.30mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(26mg, 0.059mmol, 수율 29%)을 수득한다.
실시예 65. N-[4-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]모르폴린
실시예 62에서 수득한 4-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]-n-부티르산(73mg, 0.20mmol)과 모르폴린(0.026ml, 0.30mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(28mg, 0.066mmol, 수율 33%)을 수득한다.
실시예 66. N-[4-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]이소프로필아민
실시예 62에서 수득한 4-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]-n-부티르산(73mg, 0.20mmol)과 이소프로필아민(0.019ml, 0.30mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(17mg, 0.043mmol, 수율 21%)을 수득한다.
실시예 67. 3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산
공정 1. 2-[2-[하이드록시-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)메틸]페닐]-1,3-디옥소란
2-(2-브로모페닐)-1,3-디옥소란(2.03g, 8.90mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 표제 화합물(1.64g, 4.20mmol, 수율 47%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 2.14 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.08-4.19 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.37 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.24-7.30 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.6Hz)
FABMS (m/z) : 390 (M+H)+
공정 2. 2-[2-[아세톡시-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)메틸]벤즈알데히드
공정 1에서 수득한 화합물(640mg, 1.64mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 표제 화합물(590mg, 1.51mmol, 수율 92%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.33 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.45 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.88 (1H, m), 7.94 (1H, s), 10.20 (1H, s)
FABMS (m/z) : 388 (M+H)+
공정 3. 3-[2-[아세톡시-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)메틸]페닐]아크릴산에틸에스테르
공정 2에서 수득한 화합물(590mg, 1.51mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여 표제 화합물(490mg, 1.07mmol, 수율 71%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 1.32 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.22 (2H, m), 6.19 (1H, d, J = 15.7Hz), 7.24-7.33 (2H, m), 7.49 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 15.7Hz)
FABMS (m/z) : 458 (M+H)+
공정 4. 3-[2-(6-메틸-2,3,4,5-테트라메톡시벤질)페닐]아크릴산에틸에스테르
공정 3에서 수득한 화합물(490mg, 1.07mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 공정 4과 동일하게 하여 표제 화합물(230mg, 0.58mmol, 수율 54%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 1.36 (3H, m), 2.00 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.11 (2H, s), 4.29 (2H, m), 6.40 (1H, d, J = 15.8Hz), 6.71 (1H, 광범위), 7.19 (2H, m), 7.59 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 15.8Hz)
FABMS (m/z) : 400 (M+H)+
공정 5. 3-[2-(6-메틸-2,3,4,5-테트라메톡시벤질)페닐]아크릴산
공정 4에서 수득한 화합물(137mg, 0.34mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 공정 1과 동일하게 하여 표제 화합물(71mg, 0.19mmol, 수율 56%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 2.02 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.12 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 15.8Hz), 6.75 (1H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.60 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 15.8Hz)
FABMS (m/z) : 372 (M+H)+
공정 6. 3-[2-(5,6-디메틸-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산
공정 5에서 수득한 화합물(71mg, 0.34mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 공정 2와 동일하게 하여 표제 화합물(23mg, 0.067mmol, 수율 35%)을 수득한다.
실시예 68. N-[3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]티오모르폴린
실시예 67에서 수득한 3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산(20mg, 0.058mmol)과 티오모르폴린(0.009ml, 0.087mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(10mg, 0.023mmol, 수율 40%)을 수득한다.
실시예 69. 3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산
공정 1. 3-[2-(6-메틸-2,3,4,5-테트라메톡시벤질)페닐]프로피온산에틸에스테르
실시예 67의 공정 4에서 수득한 3-[2-(6-메틸-2,3,4,5-테트라메톡시벤질)페닐]아크릴산에틸에스테르(85mg, 0.21mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 공정 5와 동일하게 하여 표제 화합물(80mg, 0.20mmol, 수율 95%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 1.27 (3H, m), 2.03 (3H, s), 2.68 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.61 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.17 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.04 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.18 (1H, m)
FABMS (m/z) : 402 (M+H)+
공정 2. 3-[2-(6-메틸-2,3,4,5-테트라메톡시벤질)페닐]프로피온산
공정 1에서 수득한 화합물(80mg, 0.20mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 공정 6과 동일하게 하여 표제 화합물(63mg, 0.17mmol, 수율 85%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) : 2.03 (3H, s), 2.75 (2H, m), 3.12 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.06 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.2Hz)
FABMS (m/z) : 374 (M+H)+
공정 3. 3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산
공정 2에서 수득한 화합물(63mg, 0.17mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 공정 7과 동일하게 하여 표제 화합물(50mg, 0.15mmol, 수율 88%)을 수득한다.
실시예 70. N-[3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]피페리딘
실시예 69에서 수득한 3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(20mg, 0.058mmol)과 피페리딘(0.009ml, 0.087mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(8.4mg, 0.020mmno1, 수율 34%)을 수득한다.
실시예 71. N-[3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]모르폴린
실시예 69에서 수득한 3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(25mg, 0.070mmol)과 모르폴린(0.009ml, 0.11mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(10mg, 0.024mmol, 수율 34%)을 수득한다.
실시예 72. N-[3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]티오모르폴린
실시예 69에서 수득한 3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(25mg, 0.070mmol)과 티오모르폴린(0.011ml, 0.11mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(10mg, 0.024mmol, 수율 34%)을 수득한다.
실시예 73. N-[3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]이소프로필아민
실시예 69에서 수득한 3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(15mg, 0.044mmol)과 이소프로필아민(0.005ml, 0.066mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 동일하게 하여 표제 화합물(4.7mg, 0.012mmol, 수율 27%)을 수득한다.
실시예 74 내지 189
실시예 74 내지 189의 화합물은 합성기(모리텍스 주식회사)를 사용하여 하기의 방법으로 제조한다.
실시예 1에서 수득한 3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산(100mg, 0.30mmol)의 건조 염화메틸렌(0.3ml) 용액에 트리에틸아민 (0.2ml, 1.40mmol), 아민(0.4mmol)의 염화메틸렌(0.6ml) 용액, 무수 프로판포스폰산(25% 아세트산에틸 용액, 0.6ml)을 순차적으로 가하고 25℃에서 1시간 내지 2시간 동안 교반한다. 반응액에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하고 건조후 용매를 증류제거한다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌메탄올)로 정제하고 목적 화합물을 수득한다.
실험예 1. 겔 이동법
겔 이동법에 의해 hiNOS 유전자의 5'-플랭킹 영역[전사 개시점의 상류 131염기 내지 97염기(-131번 내지 -97번); 서열 1]에 존재하는 NF-κB 결합서열[전사 개시점의 상류 115염기 내지 106염기(-115번 내지 -106번), 서열 1에서 17번(G) 내지 26번(C)]에 결합되는 단백질을 사이토카인 자극에 의해 확인할 수 있다.
겔 이동법은 본 서열(서열 1)을 디그옥시게닌(DIG)화하여 ATCC(CCL 185)로부터 입수한 A 549 세포로부터 추출한 핵 분획과 항온처리하고 7.5% 폴리아크릴아미드겔을 사용하여 4℃에서 전기영동함으로써 수행한다. 또한, 세포의 핵분획은 세포를 무자극 및 IL-1β(1ng/ml) 및 CM[인간 IL-1β(1ng/ml) + 인간 IFN-γ(1000U/ml) + 인간 TNF-α(500ng/ml)]에서 4시간 동안 자극한 세포를 슐라이버 등의 방법[참조: Auphan, N., DiDonato, J.A., Rosette, C., He1mberg, A. and Karin, M. (1995) Science 270, 286­290]으로 추출한다. 전기영동이 종료된 겔 중의 DNA를 전기전사법을 이용하여 나일론막으로 이동시키고 화학 발광하는 DIG 인식항체로 DIG화된 DNA를 검출한다.
도 1은 그 결과를 도시한 것이지만 본 서열에는 비자극시의 A 549핵 분획에도 비특이적으로 결합되는 단백질(A)이 확인되는 것을 알았다. 그러나 IL-1β나 CM 자극에 따라 강한 별도의 결합 단백질(B)이 결합되는 것을 알았다. 이러한 점으로부터 본 세포는 사이토카인 자극에 의해 NF-κB가 활성화되는 것으로 나타난다.
이러한 실험조건에서 실시예 4에서 수득한 본 발명에 따른 화합물(20㎍/m1)를 첨가하면 CM의 자극으로 인한 A 549 세포의 NF-κB의 활성화가 억제되는 것이 명백해진다(도 2).
실험예 2. NF-κB 결합 서열에 의해 제어되는 루시퍼라제 플라스미드(pNF κB-Lu c, 스트라타진사, 미국)를 안정 도입하는 인간 폐암 유래주 세포 A 549(A 549 /NF-κBLuc)에 대한 반응
A 549 세포에 리포펙트아민(라이프텍오리엔탈사, 도꾜)을 사용하여 통상적인 방법에 따라 pNFκB-Luc와 pSV2neo(클론텍사, 미국)를 동시에 형질감염시켜 G 418 황산염(1mg/m1, 라이프텍오리엔탈사)을 배지에 첨가하는 것으로 pNFκB-Luc가 안정 도입된 세포 A 549/NF-κBLuc를 선택한다.
A 549/NF-κBLuc를 IL-1β(1ng/m1) 또는 TNF-α(500ng/m1)로 4시간 동안 자극하는 경우에 있어서 실시예 4에서 수득하는 화합물은 NF-κB의 활성화로 제어되는 루시퍼라제의 활성을 억제한다고 확인되며 명백해졌다(도 3). 루시퍼라제 활성은 루시퍼라제 검정 시스템(프로메가사, 미국)을 사용하여 측정한다. 또한, IC50치를 실시예 7 및 9의 화합물과 함께 표 1에 기재한다.
피검 화합물 IC50 (μM) 피검 화합물 IC50 (μM)
IL-1자극 TNF자극 IL-1
실시예 3실시예 4실시예 7실시예 9실시예 23실시예 27실시예 28실시예 29실시예 30실시예 32실시예 33실시예 34실시예 35실시예 37실시예 39실시예 42실시예 43실시예 44실시예 45실시예 46실시예 47실시예 48실시예 49실시예 50실시예 51실시예 53실시예 54실시예 55실시예 56실시예 58실시예 59실시예 60실시예 61실시예 63실시예 64 2910 104 103 44215141314242829849392221391717211828161885751312182425 실시예 65실시예 66실시예 70실시예 71실시예 72실시예 73실시예 76실시예 79실시예 81실시예 83실시예 85실시예 94실시예 96실시예 103실시예 104실시예 105실시예 106실시예 111실시예 113실시예 120실시예 121실시예 128실시예 136실시예 137실시예 147실시예 148실시예 151실시예 154실시예 163실시예 167실시예 168실시예 169실시예 173실시예 175실시예 189 123445642341413515117101216714162719187472520281915943361928
실험예 3. 리포다당(LPS) 자극에 의한 NO 및 TNF-α 생성에 대한 영향
각종 세포를 LPS에서 자극하면 , NF-κB의 활성화에 따라 NDS나 TNF-α 등으로 대표되는 단백질이 발현 유도되어 이의 세포는 NO나 TNF-α를 생성하게 된다.
N0의 생성을 간접적으로 아는 방법으로서 디아조화 반응을 이용하는 그리스법이 공지되어 있다. 그리스법은 나프틸에틸렌디아민과 설파닐산을 혼합한 그리스 시약과 배양액 중의 NO2이온을 반응시켜 이의 발색을 540nm의 흡수로 측정한다. 본 방법에 따라 24시간 후의 세포 배양액 중에 축적된 NO량을 측정한 결과 LPS(10㎍/m1)로 자극을 한 마우스 마크로 파지 유래 RAW 264.7 세포(ATCC, TIB-71)로부터 유리된 NO의 생성을 실시예 4에서 수득하는 화합물이 억제하는 것이 명백해졌다(도 4a).
또한, 바이오트럭·마우스 TNF-α ELISA 키트(아마샴라이프사이언스사, 영국)로 측정한 결과 실시예 4에서 수득하는 화합물은 LPS(10㎍/m1)로 4시간 동안 자극을 한 RAW 264.7 세포로부터 유리되는 TNF-α의 생성을 억제하는 것이 명백해졌다(도 4b).
또한, 실시예에 기재된 화합물의 억제 활성을 IC50치로서 표 2에 기재한다.
피검 화합물 IC50(μM)
NO 생성 TNF-α 생성
실시예 4실시예 7실시예 9실시예 35실시예 53실시예 81실시예 83실시예 85실시예 94실시예 103실시예 106실시예 120실시예 121실시예 137실시예 168 211510191913621931177132017 21221619191392611312511172017
또한 이들의 억제 메커니즘은 RAW 264.7 세포로부터 추출한 mRNA를 역전사효소-폴리머라제 연쇄반응(RT-PCR)법으로 검출한 바, iNOS 및 TNF-α의 유전자 발현 수준에서 억제되는 것이 확인된다(도 5).
실험예 4. 래트 카라게닌 발바닥 부종에 대한 억제효과 실험방법
실험에는 체중이 90 내지 120g인 위스터계 수컷 래트(생후 5주)를 사용한다. 1주간의 순화 사육을 하고 하기의 1그룹 8마리의 그룹 구분을 실시한다.
피시험 물질 그룹 1: 화합물 1(실시예 4) 30mg/kg
피시험 물질 그룹 2: 화합물 2(실시예 7) 50mg/kg
대조군: 5% 디메틸설폭사이드
피시험 물질을 1회 복강내 투여하고 2시간 후 동물의 오른쪽 뒷다리 발바닥에 염증 유발제 0.1m1를 1회 피하내 투여하여 발바닥 부종을 유발시킨다. 피시험 물질의 투여용량은 10m1/kg으로 하고 실험 당일의 체중치를 기초하여 산출한다. 대조군에는 5% 디메틸설폭사이드를 동일 용량 투여한다. 염증 유발제로서는 카라게닌(CARRAGEENAN Lambda, 시그마케미컬사)을 일본약전 생리식염수로 현탁하고 1% 카라게닌 현탁액으로서 사용한다. 발의 용량은 피시험 물질 투여전, 염증 유발제 투여후 1, 2, 3 및 4시간 후에 오른쪽 뒷다리 발의 용량을 용적계(TK­101, 유니콤제)로 측정한다. 또한, 하기의 방법에 따라 부종율 및 부종 억제율을 산출한다. 본 발명의 화합물의 부종에 대한 억제효과를 기재한다(도 6 및 도 7).
부종율(%)=(염증 유발제 투여후의 발 용적 - 피시험 물질 투여전의 발 용적)/피시험 물질 투여전의 발용적 × 100
부종 억제율(%)=(대조군의 평균 부종율 - 피시험 물질군의 평균 부종율)/대조군의 평균 부종율 × 100
본 발명에 이러한 화합물은 NF-κB의 활성화를 억제할 수 있으므로 NF-κB의 활성화에 기인하는 질환, 예를 들면 각종 염증 매개체의 과잉 생성이나 바이러스의 증식에 기인하는 질병에 대한 예방약 및 치료약으로서 효과적이다. 본 발명의 NF-κB 억제제는 구체적으로는 예를 들면, N0나 TNF-α의 과잉 생성에 기인하는 질환, 예를 들면, 패혈증 쇼크, 변형성 관절증, 만성관절 류마티스, 악액질, 다장기 부전, 염증성 장질환, 말라리아, 후천성 면역부전 증후군, 인간 T세포 백혈병, 수막염, 간염, II형 당뇨병, 다발성 경화증, 베체트병, 전신성 홍반성 낭창, 전신성 에리테마토데스, 허혈성 심질환, 알츠하이머병 등에 대한 치료 및 예방약으로서 유용하다.

Claims (37)

  1. 다음 화학식(Ⅰ)의 벤조퀴논 유도체 또는 이의 하이드로퀴논체, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 NF-κB 억제제.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시기이고,
    R4는 수소원자, 하이드록시메틸기, 알킬기, 또는 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실기이고,
    Z는
    이고,
    n은 0 내지 6의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 수소원자, 메틸기 또는 메톡시기인 NF-κB 억제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 수소원자 또는 메틸기인 NF-κB 억제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가
    이고 n이 0의 정수인 NF-κB 억제제.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가
    이고 n이 1, 2 또는 3의 정수인 NF-κB 억제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 기 -COOR5이고, 여기서 R5는 수소원자, 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환될 수 있는 페닐기 또는 치환될 수 있는 탄소수 7 내지 11의 아르알킬기인 NF-κB 억제제.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 기 -CONR6R7이고, 여기서 R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자, 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환될 수 있는 탄소수 9 내지 11의 2환의 불포화 또는 부분 포화 탄화수소 환기, 치환될 수 있는 복소환기, 치환될 수 있는 페닐기, 치환될 수 있는 탄소수 7 내지 11의 아르알킬기, 또는 헤테로아릴-탄소수 1 내지 3의 알킬기이거나 R6및 R7은 이들이 결합된 질소원자와 함께 다시 질소원자, 산소원자, 황원자를 함유할 수 있는 이항환기인 NF-κB 억제제.
  8. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 기 -CONR6R7이고, 여기서 R6및 R7은 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환될 수 있는 탄소원자 및 질소원자 이외에 질소원자, 산소원자, 황원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5 내지 10원 질소 함유 복소환기이고 이들은 이의 환 위의 탄소원자가 케톤화, 또는 황원자가 옥사이드화될 수 있는 NF-κB 억제제.
  9. 제1항, 제6항, 제7항 또는 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 메틸기 또는 메톡시기이고, R3이 메틸기이고, R4가 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실기이고, Z가
    이고, n이 1, 2 또는 3의 정수인 NF-κB 억제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, IL-1, TNF-α, IL-2, IL-6, IL-8, iNOS, 과립구 콜로니 자극인자, 인터페론-β, ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, 주요조직 적합 항원계 부류 I, 주요 조직 적합 항원계 부류 II, β 2-마이크로글로블린, 면역 글로블린 경쇄, 혈청 아밀로이드 A, 안지오텐시노겐, 보체 B, 보체 C4, c-myc, HIV, HTLV-1, SV40, CMV 및 아데노바이러스로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 물질의 유전자 발현 억제제인 NF-κB 억제제.
  11. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환의 예방 또는 치료약인 NF-κB 억제제.
  12. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 자기면역성 질환의 예방 또는 치료약인 NF-κB 억제제.
  13. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 바이러스성 질환의 예방 또는 치료약인 NF-κB 억제제.
  14. 다음 화학식(Ⅰ)의 벤조퀴논 유도체 또는 이의 하이드로퀴논체, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 NF-κB의 활성화에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시기이고,
    R4는 수소원자, 하이드록시메틸기, 알킬기, 또는 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실기이고,
    Z는
    이고,
    n은 0 내지 6의 정수이다.
  15. N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]모르폴린,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]티오모르폴린 S-옥사이드,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]티오모르폴린 S-디옥사이드,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]피페리딘,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]디메틸아민,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]이소프로필아민,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]에탄올아민,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]벤질아민,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]펜에틸아민,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]모르폴린,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]티오모르폴린,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]피페리딘,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]디메틸아민,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]이소프로필아민,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]에탄올아민,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]벤질아민,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]펜에틸아민,
    N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]피페리딘,
    N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]티오모르폴린,
    N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]모르폴린,
    N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]이소프로필아민,
    3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산,
    N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]피페리딘,
    N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]모르폴린,
    N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]이소프로필아민,
    N-[3-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]티오모르폴린,
    N-[3-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]이소프로필아민,
    N-[3-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]피페리딘,
    N-[3-[4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]모르폴린,
    N-[3-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]이소프로필아민,
    N-[3-[3-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]피페리딘,
    3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴산,
    N-[3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]아크릴로일]티오모르폴린,
    3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피온산,
    N-[3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]피페리딘,
    N-[3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]모르폴린,
    N-[3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]티오모르폴린,
    N-[3-[2-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]이소프로필아민,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-(s)-2-(메톡시메틸)피롤리딘,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]이소니페코트아미드,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-4-메틸피페리딘,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-2-메틸피페리딘,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-3-메틸피페리딘,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-4-메톡시아닐린,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-2-하이드록시아닐린,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-3,4-디메톡시아닐린,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-D,L-알라닌올,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-D,L-피페콜린산에틸에스테르,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-L-프롤린아미드,
    4-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]아미노페닐아세토니트릴,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-4-펜틸아닐린,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-(s)-(-)-1-페닐에틸아민,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-(R)-(+)-1-페닐에틸아민,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-1,3-디메틸부틸아민,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]사이클로헵 틸아민,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-3,5-디메틸피페리딘,
    1-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-4-에톡시카보닐피페라진,
    1-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-4-페닐피페라진,
    1-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-4-하이드록시-4-페닐피페리딘,
    1-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘,
    1-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-4-(2-메톡시페닐)피페라진,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
    4-아세틸-4-페닐-1-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]피페리딘,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]이소아밀아민,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]사이클로헥 실아민,
    N-[3-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]프로피오닐]-4-하이드록시아닐린,
    4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조산,
    N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조일]모르폴린,
    N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조일]이소프로필아민,
    N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조일]피페리딘,
    N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조일]티오모르폴린,
    3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조산,
    N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)벤조일]이소프로필아민,
    N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸) 피페리딘,
    N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)모르폴린,
    N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)티오모르폴린,
    4-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]-n-부티르산,
    N-[4-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]모르폴린,
    N-[4-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]티오모르폴린,
    N-[4-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]피페리딘,
    N-[4-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]이소프로필아민,
    4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세트산,
    N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]모르폴린,
    N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]피페리딘,
    N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]티오모르폴린,
    N-[4-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]이소프로필아민,
    3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세트산,
    N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸]피페리딘,
    N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸〕티오모르폴린,
    N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸] 모르폴린,
    N-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐아세틸〕모르폴린,
    4-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]-n-부티르산,
    N-[4-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]피페리딘,
    N-[4-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]티오모르폴린,
    N-[4-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]모르폴린 또는
    N-[4-[3-(5,6-디메톡시-3-메틸-1,4-벤조퀴논-2-일메틸)페닐]부타노일]이소프로필아민 중의 하나의 신규 화합물.
  16. 다음 화학식(Ⅰ)의 벤조퀴논 유도체 또는 이의 하이드로퀴논체, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 TNF-α 생성 억제제.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시기이고,
    R4는 수소원자, 하이드록시메틸기, 알킬기, 또는 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실기이고,
    Z는
    이고,
    n은 0 내지 6의 정수이다.
  17. 제16항에 있어서, R1및 R2가 수소원자, 메틸기 또는 메톡시기인 TNF-α 생성억제제.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, R3이 수소원자 또는 메틸기인 TNF-α 생성 억제제.
  19. 제16항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가
    이고 n이 0의 정수인 TNF-α 생성 억제제.
  20. 제16항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가
    이고 n이 1, 2 또는 3의 정수인 TNF-α 생성 억제제.
  21. 제16항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 기 -COOR5이고, 여기서 R5는 수소원자, 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환될 수 있는 페닐기 또는 치환될 수 있는 탄소수 7 내지 11의 아르알킬기인 TNF-α 생성 억제제.
  22. 제16항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 기 -CONR6R7이고, 여기서 R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자, 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환될 수 있는 탄소수 9 내지 11의 2환의 불포화 또는 부분 포화 탄화수소환기, 치환될 수 있는 복소환기, 치환될 수 있는 페닐기, 치환될 수 있는 탄소수 7 내지 11의 아르알킬기, 또는 헤테로아릴-탄소수 1 내지 3의 알킬기이거나 R6및 R7은 이들이 결합된 질소원자와 함께 다시 질소원자, 산소원자, 황원자를 함유할 수 있는 이항환기인 TNF-α 생성 억제제.
  23. 제16항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 기 -CONR6R7이고, 여기서 R6및 R7은 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환될 수 있는 탄소원자 및 질소원자 이외에 질소원자, 산소원자, 황원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5 내지 10원 질소 함유 복소환기이고 이들은 이의 환 위의 탄소원자가 케톤화, 또는 황원자가 옥사이드화될 수 있는 TNF-α 생성 억제제.
  24. 제16항, 제21항, 제22항 또는 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 메틸기 또는 메톡시기이고, R3이 메틸기이고, R4가 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실기이고, Z가
    이고, n이 1, 2 또는 3의 정수인 TNF-α 생성 억제제.
  25. 제16항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, IL-1, TNF-α, IL-2, IL-6, IL-8, iNOS, 과립구 콜로니 자극인자, 인터페론-β, ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, 플라스미노겐 활성자-억제 인자 I, 주요조직 적합 항원계 부류 I, 주요 조직 적합 항원계 부류 II, β 2-마이크로글로블린, 면역 글로블린 경쇄, 혈청 아밀로이드 A, 안지오텐시노겐, 보체 B, 보체 C4, c-myc, HIV, HTLV-1, SV40, CMV 및 아데노바이러스로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 물질의 유전자의 발현 억제제인 TNF-α 생성 억제제.
  26. 제16항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환의 예방 또는 치료약인 TNF-α 생성 억제제.
  27. 제16항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 자기면역성 질환의 예방 또는 치료약인 TNF-α 생성 억제제.
  28. 제16항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 바이러스성 질환의 예방 또는 치료약인 TNF-α 생성 억제제.
  29. 다음 화학식(Ⅰ)의 벤조퀴논 유도체 또는 이의 하이드로퀴논체, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 TNF-α 생성 과잉에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시기이고,
    R4는 수소원자, 하이드록시메틸기, 알킬기, 또는 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실기이고,
    Z는
    이고,
    n은 0 내지 6의 정수이다.
  30. 다음 화학식(Ⅰ)의 벤조퀴논 유도체 또는 이의 하이드로퀴논체, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시기이고,
    R4는 수소원자, 하이드록시메틸기, 알킬기, 또는 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실기이고,
    Z는
    이고,
    n은 0 내지 6의 정수이고,
    단, Z가인 경우 n은 0이고, Z가인 경우 n은 0 또는 2를 제외한다.
  31. 제30항에 있어서, R1및 R2가 수소원자, 메틸기 또는 메톡시기인 벤조퀴논 유도체 또는 이의 하이드로퀴논체, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, R3가 수소원자 또는 메틸기인 벤조퀴논 유도체 또는 이의 하이드로퀴논체, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  33. 제30항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가
    이고 n이 1 또는 3의 정수인 벤조퀴논 유도체 또는 이의 하이드로퀴논체, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  34. 제30항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 기 -COOR5이고, 여기서 R5는 수소원자, 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환될 수 있는 페닐기 또는 치환될 수 있는 탄소수 7 내지 11의 아르알킬기인 벤조퀴논 유도체 또는 이의 하이드로퀴논체, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  35. 제30항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 기 -CONR6R7이고, 여기서 R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자, 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환될 수 있는 탄소수 9 내지 11의 2환의 불포화 또는 부분 포화 탄화수소환기, 치환될 수 있는 복소환기, 치환될 수 있는 페닐기, 치환될 수 있는 탄소수 7 내지 11의 아르알킬기, 또는 헤테로아릴-탄소수 1 내지 3의 알킬기이거나 R6및 R7은 이들이 결합된 질소원자와 함께 다시 질소원자, 산소원자, 황원자를 함유할 수 있는 이항환기인 벤조퀴논 유도체 또는 이의 하이드로퀴논체, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  36. 제30항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 기 -CONR6R7이고, 여기서 R6및 R7은 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환될 수 있는 탄소원자 및 질소원자 이외에 질소원자, 산소원자, 황원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5 내지 10원 질소 함유 복소환기이고 이들은 이의 환 위의 탄소원자가 케톤화, 또는 황원자가 옥사이드화될 수 있는 벤조퀴논 유도체 또는 이의 하이드로퀴논체, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  37. 제30항, 제34항, 제35항 또는 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 메틸기 또는 메톡시기이고, R3가 메틸기이고, R4가 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카복실기이고, Z가
    이고, n이 1 또는 3의 정수인 벤조퀴논 유도체 또는 이의 하이드로퀴논체, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염.
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