JP2002540197A - 抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物は抗菌剤である［式中、Ｒ₃およびＲ₄は、それらがそれぞれ結合した炭素原子と共に、５〜１６原子の、任意に置換された飽和炭素環式もしくはヘテロシクリル環を形成し、それはベンゼン縮合されるか、または５〜１６原子の第二の任意に置換された飽和炭素環式もしくはヘテロシクリル環と縮合してもよく；Ｒ₁およびＲ₂は、明細書中で定義したとおりである］。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、抗菌活性を有する、新規な群のN-ホルミルヒドロキシルアミン誘導
体ならびに、そのような化合物からなる医薬および獣医学的組成物に関する。

【０００２】発明の背景 一般に、細菌性病原体は、グラム-陽性又はグラム-陰性のいずれかとして分類
される。多くの抗菌剤(抗生物質含む)は、ある又は別のグラム群の病原体に対し
て特異的である。グラム-陽性及びグラム-陰性の病原体双方に対して有効な抗菌
剤は、したがって一般に広いスペクトル活性を有するものとみなされている。

【０００３】 ペニシリン及びセファロスポリン、テトラサイクリン、スルホンアミド、モノ
バクタム、フルオロキノロンならびにキノロン、アミノグリコシド、グリコペプ
チド、マクロライド、ポリミキシン、リンコサミド、トリメトプリム及びクロラ
ムフェニコールを含む多くの群の抗菌剤が、知られている。これらの抗菌剤群の
作用の基本的な機序は、多様である。

【０００４】 多くの公知の抗菌剤に対する細菌の耐性の問題が、大きくなっている。したが
って、代替的な抗菌剤、特に公知の群とは基本的に異なる作用機序を有する抗菌
剤が、当該分野で永続的に求められている。

【０００５】 ブドウ球菌、連鎖球菌、マイコバクテリア及び腸球菌のようなグラム-陽性の
病原体には、耐性株が進化/発生して、特に根絶を難しくしている。このような
株の例は、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、メシチリン耐性コアグラーゼ
陰性ブドウ球菌(MRCNS)、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌及び多重耐性(multiply r
esistant)エンテロコッカス・フェシウムである。

【０００６】 病原細菌は、しばしばアミノグリコシド、β-ラクタム(ペニシリン及びセファ
ロスポリン)、及びクロラムフェニコール型の抗生物質に耐性である。この耐性
は、抗生物質を加水分解または不活性誘導体の形成による酵素的不活化がある。
β-ラクタム(ペニシリン及びセファロスポリン)群の抗生物質は、β-ラクタム環
構造の存在によって特徴付けられる。臨床上の単離物においてこの群の抗生物質
に対する耐性は、β-ラクタム環を加水分解して、その結果その抗菌活性がなく
なる耐性細菌による「ペニシリナーゼ」(β-ラクタマーゼ)酵素の産生によるの
が、もっとも一般的である。

【０００７】 近年、腸球菌のバンコマイシン-耐性株が出現している(Woodford N. 1998 Gly
copeptide-resistant enterococci: a decade of experience. Journal of Medi
cal Microbiology. 47(10):849-62)。バンコマイシン-耐性腸球菌は、たびたび
病院がベースとなる感染の原因であり、大部分の抗生物質に本来耐性で、特に有
害である。バンコマイシンは、細胞壁のペプチドグリカン前駆体の末端残基Ｄ−
Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａに結合することによって作用する。バンコマイシンに対する
高レベルな耐性はＶａｎＡとして知られ、転移可能な要素に局在する遺伝子（末
端残基をＤ−Ａｌａ−Ｄ−ｌａｃに変え、この結果、バンコマイシンに対する親
和性を減少する）によって付与されている。

【０００８】 多数の薬剤に耐性の細菌の急速な出現を考慮すれば、数が増えつつある耐性菌
、特にバンコマイシン耐性腸球菌及びメシチリン−耐性黄色ブドウ球菌のような
β−ラクタム抗生物質耐性細菌に対して有効な新規な作用様式を有する抗菌剤の
開発が、最も重要である。

【０００９】発明の簡単な説明 本発明は、あるN-ホルミルヒドロキシルアミン誘導体が抗菌活性を有し、新規
な群の抗菌剤となることを見出したことをベースにしている。 発明が関わる化合物の作用機序を確立することが重要であろうが、細菌の増殖
を阻害する能力が化合物を有用なものとする。しかし、その抗菌活性は、一部は
少なくとも、細菌のポリペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）酵素の細胞内阻害に
よるものであると現在考えられている。

【００１０】 細菌のポリペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）（ＥＣ３．５．１．３１）は、
金属酵素の保存された族であり(概論: Meinnel T, Lazennec C, Villoing S, Bl
anquet S, 1997, Journal of Molecular Biology 267, 749-761)、それは細菌の
生育力に必須であり、それらの機能は、ホルミル基を、ユーバクテリアにおいて
リボソーム合成タンパクのN-末端メチオニン残基から除去することである。Maze
lら(EMBO J. 13(4):914-923, 1994)は、近年大腸菌のＰＤＦをクローン化し、特
性付けた。ＰＤＦは細菌の成長に必須であり、ＰＤＦの真核細胞の相対物は存在
しないので、Mazelら(同文献)、Rajagopalanら(J. Am. Chem. Soc. 119:12418-1
2419, 1997)およびBeckerら(J. Biol Chem. 273(19):11413-11416, 1998)は、各
々、ＰＤＦが優れた抗菌の標的であると提唱している。

【００１１】 あるＮ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体は、ごくわずかな化合物例しか詳
細にされていないし、記載されていないけれども、後述の特許文献で先に主張さ
れている:

【００１２】 ＥＰ−Ｂ−０２３６８７２ （ロシュ） ＷＯ ９２／０９５６３ （グリコメッド） ＷＯ ９２／０４７３５ （シンテクス） ＷＯ ９５／１９９６５ （グリコメッド） ＷＯ ９５／２２９６６ （サノフィ ウィンスロップ） ＷＯ ９５／３３７０９ （ロシュ） ＷＯ ９６／２３７９１ （シンテクス） ＷＯ ９６／１６０２７ （シンテクス／アゴウロン） ＷＯ ９７／０３７８３ （ブリティッシュ バイオテック） ＷＯ ９７／１８２０７ （デュポンメルク） ＷＯ ９８／３８１７９ （グラクソウェルカム） ＷＯ ９８／４７８６３ （ラブ ジャクース ローゼアイス）

【００１３】 これらの文献でＮ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体に帰されている医薬上
の有用性は、マトリクス金属タンパク質分解酵素（ＭＭＰ類）を阻害し、及び幾
つかの群における腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の放出を阻害する能力、及びその結果
としての、それらの酵素により介在される癌及び慢性関節リューマチのような疾
患又は症状の治療である。先行技術は、Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体
が抗菌活性を有することを開示も示唆もしていない。

【００１４】 これらに加えて、ＵＳ−Ａ−４，７３８，８０３（Ｒｏｑｕｅｓら）もＮ−ホ
ルミルヒドロキシルアミン誘導体を開示しているが、これらの化合物はエンケフ
ァリナーゼ阻害剤として開示されており、抗鬱薬及び降圧剤としての使用が提案
されている。また、ＷＯ９７／３８７０５（ブリストル−マイヤーズスクイブ）
は、エンケファリナーゼ及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤として、あるＮ−
ホルミルヒドロキシルアミン誘導体を開示している。この先行技術は、Ｎ−ホル
ミルヒドロキシルアミン誘導体が抗菌活性を有することを開示も示唆もしていな
い。

【００１５】 我々の共継続中の国際特許出願ｎｏ．ＰＣＴ／ＧＢ９９／００３８６は、ある
Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体が抗菌活性を有することを開示している
。そのような活性を有すると開示された化合物の１群は、一般式（ＩＡ）：

【化３】 ［式中、様々な「Ｒ」置換基が原稿中に明記されている］を有する。本発明に従
い有用な化合物は、ＰＣＴ／ＧＢ９９／００３８６のものとは主に、式（ＩＡ）
において曲線の右に位置する非環式アミドアルキル基が環式基に置き換えられる
点において構造が異なっている。

【００１６】発明の詳細な説明 本発明の最初の観点によれば、式（Ｉ）：

【化４】 ［式中、 Ｒ₁は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを示し、 Ｒ₂は、基Ｒ₁₀−（Ｘ）_n−（ＡＬＫ）−を示し、ここで、 Ｒ₁₀は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル
、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基を示し、そのいずれも非置
換であるか、または、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロ
キシ、メルカプト、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ、アミノ、ハロ（フッ素、塩素、
臭素及びヨウ素含む）、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−
ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＯＲ^A、−ＮＨＣＯＲ^A、−ＣＯＮＨＲ^A、−ＮＨＲ^A、−ＮＲ^A Ｒ^Bまたは−ＣＯＮＲ^AＲ^B［ここで、Ｒ^AおよびＲ^Bは独立して（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
キル基である］で置換されていてもよく、かつ

【００１７】 ＡＬＫは、直鎖状または分岐状の二価のＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケ
ニレン、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニレン基を示し、１以上の隣合っていない−ＮＨ−、−
Ｏ−または−Ｓ−連結を介在してもよく、 Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、かつ ｎは０または１であり；かつ Ｒ₃およびＲ₄は、それらがそれぞれ結合した炭素原子と共に、５〜１６の原子の
、任意に置換された、飽和の炭素環式もしくはヘテロシクリル環を形成し、それ
はベンゼン−縮合されるか、または５〜１６の原子の第２の任意に置換された飽
和の炭素環式もしくはヘテロシクリル環に縮合されてもよい］ の化合物または医薬的もしくは獣医学的に許容されるその塩、水和物または溶媒
和物が提供される。

【００１８】 別の観点では、本発明は、ヒトおよびヒトでない哺乳動物での細菌感染の治療
用組成物の製造における上記で定義される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。 別の観点では、本発明は、細菌感染に罹っている被験者に、抗菌的な有効量の
上記で定義される式(I)化合物を投与することからなる、ヒト及びヒトでない哺
乳動物での細菌感染の治療方法を提供する。

【００１９】 本発明のさらなる観点では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物の抗菌的に有
効量を、汚染部位に適用することからなる細菌汚染の治療方法が提供される。 上記で定義される式（Ｉ）の化合物は、抗菌クリーニング物質または消毒物質
の成分として用いることができる。

【００２０】 化合物（Ｉ）が細胞内ＰＤＦの阻害により作用するという仮説に基づき、最も
強力な抗菌効果は細菌の細胞壁を効果的に通過する化合物を用いることで達成で
きるであろう。したがって、インビトロでＰＤＦの阻害剤として非常に活性で、
細菌細胞を貫通する化合物は、本発明にしたがった使用に好ましい。インビトロ
においてＰＤＦ酵素の強力な阻害剤であるが、細胞浸透は貧弱である化合物の抗
菌力は、そのプロドラッグ、すなわち細菌細胞壁を通過した後に、例えば酵素作
用により、式（Ｉ）の親分子に変換される、構造的に修飾した類似体の形態で用
いることにより向上できると予想される。

【００２１】 ここで用いられているように、用語「（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル」は、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルを含む、炭素原子１〜６個
を有する直鎖又は分子鎖のアルキル分子を意味する。 ここで用いられているように、用語「二価（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン基」は、１
〜６個の炭素原子と２つの非化合価（unsatisfied valency）を有する飽和炭化
水素鎖を意味する。

【００２２】 ここで用いられるように、用語「（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル」は、適用可能な場
合にＥ又はＺ立体化学のいずれかの二重結合を少なくともひとつ有する、２〜６
の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル分子を意味する。用語は、例え
ばビニル、アリル、１−ならびに２−ブテニル及び２−メチル−２−プロペニル
を含む。

【００２３】 ここで用いられるように用語「二価（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニレン基」は、炭素原
子が２〜６個で、少なくとも一つの二重結合と２つの非化合価を有する炭化水素
鎖を意味する。 ここで用いられるように用語「Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル」は、２〜６個の炭素原子
とさらに一つの三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。この用語
は、例えばエチニル、１−プロピニル、１−及び２−ブチニル、２−メチル−２
−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシ
ニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルを含む。

【００２４】 ここで用いられるように用語「二価（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニレン基」は、炭素原
子が２〜６個で、少なくとも一つの三重結合と２つの非化合価を有する炭化水素
鎖を意味する。 ここで用いられるように用語「シクロアルキル」は、炭素原子が３〜８個の飽
和脂環式分子を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。

【００２５】 ここで用いられるように用語「シクロアルケニル」は、３〜８個の炭素原子を
有する不飽和脂環式分子を意味し、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニル
を含む。炭素原子が５〜８個のシクロアルケニル環の場合、環は、１以上の二重
結合を含んでいてもよい。 ここで用いられるように用語「アリール」は、単環−、二環−又は三環−の炭
素環式芳香族基、及び２つの共有結合している単環式炭素環式芳香族基からなる
基を指す。そのような基の例は、フェニル、ビフェニル及びナフチルである。

【００２６】 ここで用いられるように用語「ヘテロアリール」は、１以上のヘテロ原子を含
み、任意にベンジル又はピリジル基に縮合している５−もしくは６−員の芳香族
環；及びそれぞれが１以上のヘテロ原子を含む２つの共有結合している５−又は
６−員の芳香族環からなる基；及び１以上のヘテロ原子を含む５−又は６−員の
芳香族環に共有結合している単環式炭素環式芳香族基からなる基を指す。そのよ
うな基の例は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル
、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、トリアジニル、４−（［１，２，３］−チアジアゾリル−４−
イル）フェニル及び５−イソキサゾール−３−イルチエニルである。

【００２７】 ここで用いられるように、限定されない用語「炭素環式」または「カーボサイ
クリック」は、環の原子がすべて炭素である５〜８員の環を意味する。

【００２８】 ここで用いられるように、限定されない用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ
環式」は、上記のような「ヘテロアリール」を含み、特にＳ、Ｎ及びＯから選択
される１以上のヘテロ原子を含み、任意にベンゼン環に縮合している５〜８員の
芳香族もしくは非芳香族の複素環式環を意味し、例えばピロリル、フリル、チエ
ニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリ
ル、チアゼピニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モ
ルホリニル、ピペラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、マレイミド、ス
クシンイミド、フタルイミド及び１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソイ
ンドール−２−イル基を含む。

【００２９】 明細書でほかに言及しない限り、ここでいずれかの分子に用いられる用語「置
換」は、４つまでの置換基での置換を意味する。そのそれぞれは、個々に（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキル、ベンジル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキ
シ、メルカプト、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ、アミノ、ハロ（フッ素、塩素、臭
素及びヨウ素を含む）、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ ₂ 、−ＣＯＲ^A、−ＣＯＯＲ^A、−ＮＨＣＯＲ^A、−ＣＯＮＨＲ^A、−ＮＨＲ^A、−Ｎ
Ｒ^AＲ^B又は−ＣＯＮＲ^AＲ^B［Ｒ^A及びＲ^Bは個々に（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基である
］であってもよい。「置換され」がベンジルを意味する場合、そのフェニル環自
身はベンジルを除く前述のもののいずれかで置換されてもよい。

【００３０】 不斉炭素原子の存在のため、少なくとも２つの実際のまたは可能性のあるキラ
ル中心が本発明の化合物に存在する。幾つかの不斉炭素原子の存在のため、各キ
ラル中心においてＲまたはＳ立体化学を有する多数のジアステレオマーが生じる
。本発明は、そのようなジアステレオマーすべてとその混合物を含む。現在、Ｒ ₂ 基と結合する炭素原子の好ましい立体配置はＲである；Ｒ₁基と結合する炭素原
子は（不斉のとき）Ｒである。

【００３１】 上記で定義する式（Ｉ）の化合物において、 Ｒ₁は、例えば、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであってもよい。水素
が現在好ましい。 Ｒ₂は、例えば： 任意に置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルキニル
もしくはシクロアルキル； フェニル環に任意に置換された、フェニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−、フェニル（
Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル）−もしくはフェニル（Ｃ₃〜Ｃ₆アルキニル）−； シクロアルキル環に任意に置換された、シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−
、シクロアルキル（Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル）−もしくはシクロアルキル（Ｃ₃〜Ｃ₆ アルキニル）−； ヘテロシクリル環に任意に置換された、ヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−
、ヘテロシクリル（Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル）−もしくはヘテロシクリル（Ｃ₃〜Ｃ₆ アルキニル）−；または ＣＨ₃（ＣＨ₂）_pＯ（ＣＨ₂）_q−もしくはＣＨ₃（ＣＨ₂）_pＳ（ＣＨ₂）_q−［ここ
で、ｐは０、１、２または３であり、ｑは１、２または３である］であってもよ
い。

【００３２】 したがって、Ｒ₂は、例えば、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニルもしくはＣ₃〜Ｃ₆アルキニル； フェニル環に任意に置換された、フェニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−、フェニル（
Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル）−もしくはフェニル（Ｃ₃〜Ｃ₆アルキニル）−； フェニル環に任意に置換された、シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−、シク
ロアルキル（Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル）−もしくはシクロアルキル（Ｃ₃〜Ｃ₆アルキ
ニル）−； ヘテロシクリル環に任意に置換された、ヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−
、ヘテロシクリル（Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル）−もしくはヘテロシクリル（Ｃ₃〜Ｃ₆ アルキニル）−；または 末端のフェニルもしくはヘテロアリール環に任意に置換された、４−フェニルフ
ェニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−、４−フェニルフェニル（Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル）
−、４−フェニルフェニル（Ｃ₃〜Ｃ₆アルキニル）−、４−ヘテロアリールフェ
ニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−、４−ヘテロアリールフェニル（Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニ
ル）−、４−ヘテロアリールフェニル（Ｃ₃〜Ｃ₆アルキニル）−であってもよい
。

【００３３】 Ｒ₂基の詳細な例には、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−お
よびイソ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル ３−メチル−ブタ−１−イ
ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−アセチル、ｎ−オクチル、メチルスルフ
ァニルエチル、エチルスルファニルメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシ
エチル、２−エトキシメチル、３−ヒドロキシプロピル、アリル、３−フェニル
プロプ−３−エン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、３−フェニルプロ
プ−２−イン−１−イル、３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−
イル、ブタ−２−イン−１−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペ
ンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシ
ルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、フラン−２−イル
メチル、フラン−３−メチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒ
ドロフラン−２−イルメチル、ピペリジニルメチル、フェニルプロピル、４−ク
ロロフェニルプロピル、４−メチルフェニルプロピル、４−メトキシフェニルプ
ロピル、ベンジル、４−クロロベンジル、４−メチルベンジルまたは４−メトキ
シベンジルを含む。

【００３４】 Ｒ₂の現在好ましい基は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ベンジ
ルおよびシクロペンチルメチルである。 Ｒ₃およびＲ₄は、それらがそれぞれ結合した炭素原子と共に、任意に置換され
た、５〜１６の原子の、例えば５〜８原子の単環式飽和の炭素環式もしくはヘテ
ロシクリル環を形成する。式（Ｉ）を参照して、Ｒ₃基と結合しているとして示
される炭素原子は、分子の残りの環に連結するものであり、環中の１位として任
意に番号をつけてもよい。Ｒ₄基と結合していると示される炭素原子は、１位に
隣接し、オキソ−（ケト−）置換されている。環中の残りの原子は、すべて炭素
であってもよく、または１またはそれ以上のヘテロ原子−Ｏ、−Ｓ−もしくは−
Ｎ（Ｒ₅）−［式中、Ｒ₅は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、フェニルもしくはベン
ジル基、またはアシル基（例えばフェニルカルボニル）またはスルホニル基（例
えば４−メトキシフェニルスルホニルもしくは４−トリフルオロメチルフェニル
スルホニル）であってもよい］を含んでもよい。

【００３５】 １以上のヘテロ原子は環中に存在してもよく、しかし隣接−Ｏ−原子のような
不安定な連結が不可能であるのが好ましい。環がＳ原子を含むとき、スルフィニ
ルまたはスルホニルとして酸化されうる。ある詳細な具体例において、３位の環
原子は−Ｎ（Ｒ₅）−［式中、Ｒ₅は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニルも
しくはベンジル基であってもよい］である。別の具体例において、環は１つの−
Ｏ−または−Ｓ−原子を含む。さらに別の具体例において、環は１つの−Ｏ−ま
たは−Ｓ−原子ならびに炭素原子で隔離された窒素原子を含む。よりさらに別の
具体例において、環は２または３の窒素原子を含む。

【００３６】 通常、Ｒ₃およびＲ₄がそれぞれ結合した炭素原子と共に、それらが形成する基
は、式（ＩＩ）：

【化５】 ［式中、環ＡおよびＢは、それぞれ５〜８の環原子を有し、ヘテロ原子を含んで
もよく、それぞれ置換されてもよい。環Ｂは任意で、縮合ベンゼン環または第２
の５〜８員飽和の炭素環式もしくはヘテロシクリル環であってもよい］で概略的
に表される。

【００３７】 Ｒ₃およびＲ₄がそれぞれ結合した炭素原子と共にそれらにより形成される環は
、置換されていてもよい（上記のように）。ある特定な具体例においては、ｎ−
員環のｎ位（ｎは５、６、７または８であり、１位から数をつけ、オキソ置換炭
素原子は２位である）にある環原子は、１または２のメチル基で置換された炭素
原子であってもよく、ｎ−１位にある環原子は硫黄原子であってもよい。Ｒ₃お
よびＲ₄がそれぞれ結合した炭素原子と共にそれらにより形成されるそのような
環の例は、以下の構造（ＩＩＩ）：

【化６】 ［式中、Ｒ₈は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル（例えば、メチル、エチルまたは
ｎ−プロピル）、シクロアルキル（例えばシクロペンチル）フェニルもしくはベ
ンジル基であり、Ｒ₉は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル（例えばイソブチル）、
フェニルもしくはベンジル基であるか、またはＲ₈およびＲ₉は、一緒になって二
価の−（ＣＨ₂）_p−基（ｐは３または４である）を示す］ のものである。

【００３８】 一般構造（ＩＩ）を有する基の特定な例には、 ４，７，７−トリメチル−５−オキソ−［１，４］チアゼパン−６−イル、 ３−ベンジル−４，７，７−トリメチル−５−オキソ−［１，４］チアゼパン−
６−イル、 ３，３−ジメチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４
］チアゼピン−４−イル、 ７，７−ジメチル−５−オキソ−オクタヒドロ−８−チア−４ａ−アザ−ベンゾ
シクロヘプテン−６−イル、 ７，７−ジメチル−５−オキソ−オクタヒドロ−８−チア−４ａ−アザ−ベンゾ
シクロオクテン−６−イル、

【００３９】 ４−エチル−７，７−ジメチル−５−オキソ−［１，４］チアゼパン−６−イル
、 ７，７−ジメチル−５−オキソ−４−プロピル−［１，４］チアゼパン−６−イ
ル、 ７，７−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−［１，４］チアゼパン−６−イ
ル、 ７，７−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−［１，４］チアゼパン−６−イ
ル、 １−メチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル、

【００４０】 １−ベンジル−２−オキソ−ピペリジン−３−イル、 １−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル、 ４−メチル−３，５−ジオキソ−［１，４］オキサゼパン−６−イル、 ４−メチル−３，５−ジオキソ−［１，４］チアゼパン−６−イル、 １−メチル−２，７−ジオキソ−アゼパン−３−イル、

【００４１】 １−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル、 １−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル
、 ２−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］
アゼピン−４−イル、 １−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］
アゼピン−３−イル、 ９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−ア
ザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル、

【００４２】 １−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−６−イル、 １−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−５−オキソ−［１，
４］ジアゼパン−６−イル、 １−ベンゾイル−４−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−６−イル、
１，４−ジメチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−６−イル、 ３−ベンジル−５−オキソ−［１，４］チアゼパン−６−イル、

【００４３】 ３−ベンジル−４−メチル−１，１，５−トリオキソ−［１，４］チアゼパン−
６−イル、 ２−ベンジル−７−オキソ−［１，４］オキサチエパン−６−イルおよび ４−オキソ−チエパン−３−イルを含む。

【００４４】 本発明の化合物の特定な例には、ここの実施例に挙げられ、特徴付けられたも
のを含む。 本発明の化合物は、式（Ｖ）のアミンと、式（ＩＶ）の酸：

【化７】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］
をカップリングすることからなる方法により製造することができる。化合物（Ｉ
Ｖ）のＮ−ヒドロキシ基は、カップリング反応の間、保護されるのが好ましく、
ヒドロキシ基はその後再生される。

【００４５】 式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＡ）

【化８】 ［式中、Ｒ₁₃およびＲ₁₄の１つは、Ｒ₁₃およびＲ₁₄の他方の反応性な相手部位と
反応し、Ｒ₁₃およびＲ₁₄の間に共有結合を形成し、それにより所望の環を形成す
ることができる反応性基を含み、式（Ｉ）において、Ｒ₃およびＲ₄がそれぞれ結
合した炭素原子と共に、Ｒ₃およびＲ₄により表される］ の化合物の環化により製造することができる。この環化反応の間、（ＶＡ）のア
ミノ基は、通常保護され、アミノ基はその後遊離される。そのような分子内環化
は、例えば、分子内縮合反応が、合成化学の分野で公知である。代わりに、式（
Ｖ）の化合物は、Ｘ₁−Ｌ−Ｘ₂［式中、Ｘ₁は、Ｒ₂₃の反応性な相手部位と反応
することができる反応性な基であり、Ｘ₂は、Ｒ₂₄の反応性な相手部位と反応す
ることができる反応性な基であり、Ｒ₂₃、Ｒ₂₄およびＬは、Ｘ₁およびＸ₂がそれ
ぞれの反応性相手部位と反応した後にそのように選択され、Ｌは、Ｒ₂₃およびＲ ₂₄ の間に共有結合的に連結した橋かけを形成して所望の環を完成し、式（Ｉ）に
おいて、Ｒ₃およびＲ₄がそれぞれ結合した炭素原子と共に、Ｒ₃およびＲ₄により
表される］として図的に表される２官能基のリンカーとの式（ＶＢ）

【化９】 の化合物の反応により製造することができる。そのうえ、この環化反応中、（Ｖ
Ａ）のアミノ基は通常保護され、アミノ基はその後遊離される。

【００４６】 そのうえ、環形成による、そのような分子内環化は、合成化学の分野において
公知である。以下の実施例１は、そのような反応の１例である。そのような反応
は、分子間橋かけ形成よりも、分子内が最大化するように、高希釈で行われるの
が好ましい。

【００４７】 本発明の化合物は、式（ＶＩ）：

【化１０】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、式（Ｉ）に関して定義した通りであり、Ｒ₁₃およびＲ ₁₄ は、式（ＶＡ）に関して定義した通りである］ の化合物の環化によっても入手可能である。（ＶＩ）中のＮ−ホルミルヒドロキ
シルアミン基は、環化反応中保護され、保護基はその後除去されるか、または固
相支持体（例えば樹脂）に取りつけられ、次いで遊離されるのが好ましい。

【００４８】 代わりに、本発明の化合物は、Ｘ₁−Ｌ−Ｘ₂［式中、Ｒ₁およびＲ₂は式（Ｉ）
に関して定義した通りであり、Ｘ₁、Ｘ₂およびＬは、式（ＶＢ）に関して定義し
た通りである］で図的に表される２官能基のリンカーとの、式（ＶＩＡ）：

【化１１】 の化合物の反応により入手することができる。（Ｖ）中のＮ−ホルミルヒドロキ
シルアミン基は、橋架け反応中に保護され、保護基はついで除去されるか、また
はまたは固相支持体（例えば樹脂）に取りつけられ、次いで遊離されるのが好ま
しい。

【００４９】 本発明が関する抗菌組成物は、活性成分の薬物動力学的物性と一致したいずれ
かルートにより投与されるために調製されることができる。

【００５０】 経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ、液
体又はゲル製剤、例えば経口用、局所用あるいは無菌非経口用溶液又は懸濁液の
形態であってもよい。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は単位服用形態であり、
通常の賦形剤、例えば結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビトール、トラガント又はポリビニルピロリドン）；充填剤（例えば乳糖、砂糖
、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）；錠剤用
滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又は
シリカ）；崩壊剤（例えば馬鈴薯澱粉）又は受容な湿潤剤（例えばラウリル硫酸
ナトリウム）を含んでいてもよい。錠剤は、通常の製薬の実際に周知の方法でコ
ートしてもよい。経口液体製剤は、例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、エマル
ジョン、シロップ又はエリキシルの形態であってもよく、使用前に水又は他の適
切な賦形剤と再生する乾燥製品として提供してもよい。こうした液体製剤は通常
の添加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、
グルコースシロップ、ゼラチン水添加食用脂）；乳化剤（例えばレシチン、ソル
ビタンモノオレエート又はアラビアゴム）；（食用脂を含んでいてもよい）非水
性賦形剤（例えばアーモンド油、分画ココヤシ油又はグリセリン、プロピレング
リコール又はエチルアルコールのような油性エステル）；保存剤（例えばメチル
又はプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩又はソルビン酸）、及び所望により従来
の着香剤又は着色剤を含んでいてもよい。

【００５１】 皮膚に局所使用する場合は、活性成分はクリーム、ローション又は軟膏の形態
をとっていてもよい。薬剤として用いることができるクリーム又は軟膏製剤は、
当該分野で周知の通常の製剤であり、例えば英国薬局方のような製薬学の標準的
なテキストに記載されているとおりである。 また、活性成分は、無菌媒体と非経口的に投与してもよい。用いる賦形剤と濃
度により、薬剤を賦形剤に懸濁又は溶解させることができる。局部麻酔剤、保存
剤及び緩衝剤のようなアジュバントは賦形剤に溶解させるのが有用である。静脈
内注入は、本発明に従い用いられる化合物の別の投与ルートである。

【００５２】 種々の患者の群及び種々の疾患状態に安全かつ有効な用量は、当該分野で要さ
れるような臨床試験によって決定される。いずれかの特定の患者に特異的な用量
レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康度、性別
、食事、投与時間、投与経路、排出割合、医薬の組合わせ及び治療中の特定疾患
の重篤度を含む種々の要因によることは理解されるであろう。

【００５３】 ＰＤＦ阻害活性を有する化合物が細菌の成長を阻害または妨げることができる
という知見は、試験管内でＰＤＦの阻害剤として活性な試験化合物をスクリーニ
ングし、その後細菌の成長研究を用いて抗菌能力を確認することによる、新規抗
菌剤を同定するための新規な取り組み方を開発する。この知見はまた、（ｉ）抗
菌剤としてＰＤＦ阻害活性を有する化合物の使用、および（ｉｉ）細菌のＰＤＦ
の活性を阻害する化合物を適用または投与することによる、細菌感染または細菌
汚染の治療の方法を可能とする。

【００５４】 以下の実施例は、本発明の具体例を説明するものである。 以下の略語をずっと用いた： ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＤＣ Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩 ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー ＬＲＭＳ 低分解能マススペクトロメトリー ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー

【００５５】 ¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲスペクトルを、ブルーカーＡＣ ２５０Ｅ分光計を用い、
２５０．１および６２．９ＭＨｚでそれぞれ記録した。マススペクトルは、パー
キンエルマーＳｃｉｅｘ ＡＰＩ １６５分光計を用いて、正および負イオンモー
ドの両方を得た。

【００５６】 出発原料２Ｒ−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ−メチル）−ヘキサン酸および２
Ｒ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸ペン
タフルオロフェニルエステルは、以下に記述のようにして製造した（スキーム１
も参照）。出発原料２Ｒ−［（ベンジルオキシアミノ）−メチル］−ヘキサン酸
および２Ｒ−［（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸
ペンタフルオロフェニルエステルは同様のやり方で製造した。

【００５７】 工程１：２−ブチル−アクリル酸 ブチルマロン酸（２５ｇ，１５６ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍｌ）中に
溶解させ、３７％ホルムアルデヒド溶液（１５．４５ｍｌ，１５６ｍｍｏｌ）次
いで、ピペリジン（４７ｍｌ，６２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩中
、８０℃で、還流冷却器の下、攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を１Ｍ
塩酸で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出
物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて所
望の生成物を黄色油状物（２５ｇ，残存する溶媒あり）として得た。

【００５８】¹ H-NMR :δ(CDCl₃), 10.04(1H, br s), 6.22 (1H, s), 5.57 (1H, d, J=1.3 Hz)
, 2.30 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.38 (4H, m), および 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz
).

【００５９】 工程２： ４Ｓ−ベンジル−３−（２−ブチル−アクリロイル）−５，５−ジメ
チル−オキサゾリジン−２−オン ２−ブチルアクリル酸（２１．５ｇ，１６８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５００
ｍｌ）中に溶解し、アルゴンブランケット下に−７８℃に冷却した。トリエチル
アミン（３０ｍｌ，２１８ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（２１ｍｌ，１６８
ｍｍｏｌ）を温度が−６０℃以下であるような速度で添加した。その混合物を−
７８℃で３０分攪拌し、室温まで２時間で温め、最終的に−７８℃に冷却しなお
した。

【００６０】 別のフラスコ中に、４Ｓ−ベンジル−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２
−オンを無水ＴＨＦ（５００ｍｌ）中に溶解し、アルゴンブランケット下に−７
８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．４Ｍヘキサン溶液，８３ｍｌ，２０
０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その混合物を３０分間室温で攪拌した。生じたア
ニオンをカニューレを用いて最初の反応容器に移した。その混合物を室温まで温
め、一晩中室温で攪拌した。反応を１Ｍ炭酸水素カリウム（２００ｍｌ）で停止
させ、溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層をブ
ラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して橙
色油状物を得た。ＴＬＣ分析により、所望の生成物に加えて未反応のキラル補助
剤の存在が示された。物質の一部（３０ｇ）をジクロロメタンに溶解し、シリカ
パッドを通してフラッシュして純粋な標題化合物を黄色油状物（２５．３ｇ）と
して得た。

【００６１】¹ H-NMR;δ (CDCl₃), 7.31-7.19 (5H, m), 5.41 (2H, s), 4.51 (1H, dd, J=9.7,
4.2 Hz), 3.32 (1H, dd, J=14.2, 4.2 Hz), 2.82 (1H, dd, J=14.2, 9.7 Hz),
2.40-2.34 (2H, m), 1.48-1.32 (4H, m), 1.43 (3H, s), 1.27 (3H, s) および
0.91 (3H, t, J=7.1 Hz). いくらかのキラル補助剤はシリカパッドをメタノールでフラッシュすることによ
り回収した。

【００６２】 工程３： ４Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ブチル−アクリロイル）−５，
５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン−２Ｒ−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ
−メチル）−ヘキサンアミド ４Ｓ−ベンジル−３−（２−ブチル−アクリロイル）−５，５−ジメチル−オ
キサゾリジン−２−オン（５ｇ，１５．９２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ
）に溶解させた。Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４ｇ，
１９．１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．７５ｍｌ，１９．９０ｍｍｏｌ
）をその後添加し、反応混合物を３０℃で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除
去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブ
ラインで逐次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下に除
去し、標題化合物（５．６２ｇ，１３．８９ｍｍｏｌ，８７％）を無色油状物と
して得た。

【００６３】¹ H-NMR; δ (CDCl₃), 7.29 (5H, m), 5.07 (1H, s), 4.51 (1H, dd, J = 3.2, 1
0.0 Hz), 4.01 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J = 2.9, 14.4 Hz), 3.03 (2H, m), 2.
84 (1H, dd, J = 4.3, 9.8 Hz), 1.69 (1H, m), 1.49 (2H, m), 1.34 (6H, s),
1.25 (3H, m), 1.13 (9H, s) および0.87 (3H, t, J = 6.9 Hz). LRMS: +ve イオン 405 [M+H].

【００６４】 工程４： ２Ｒ−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ−メチル）−ヘキサン酸 ４Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ブチル−アクリロイル）−５，５−ジメ
チル−オキサゾリジン−２−オン−２Ｒ−ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ−メチル）
−ヘキサンアミド（５．６２ｇ，１３．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）お
よび水（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、水酸化リチウム（０．６４ｇ，１
５．２８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を３０分間０℃で、その後一晩中室温で攪
拌した。反応を１Ｍクエン酸でｐＨ４に酸性化し、溶媒を除去した。残渣をジク
ロロメタンと１Ｍ炭酸ナトリウムで分配した。塩基性の水層を１Ｍクエン酸でｐ
Ｈ４に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標題化合物を無色油状物（２．０ｇ，６６％
）として得た。

【００６５】¹ H-NMR;δ (CDCl₃), 7.31 (2H, br s), 3.14 (1H, dd, J = 9.1, 12.7 Hz), 2.9
9 (1H, dd, J = 4.2, 12.7 Hz), 2.63 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.54 (1H, m),
1.29 (4H, m), 1.17 (9H, s)および0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz).

【００６６】 工程５： ２Ｒ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘ
キサン酸 ０℃の２Ｒ−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ−メチル）−ヘキサン酸（４ｇ，１
８．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に、ギ酸酢酸無水物（４．
１ｍｌ，４６．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４ｍｌ，１８．５
ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブ
ラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を蒸発させて
標題化合物を油状物として得、それをさらに精製せずに工程６に用いた。 LRMS: +ve イオン 245 (M+H).

【００６７】 工程６： ２Ｒ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘ
キサン酸ペンタフルオロフェニルエステル ２Ｒ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸
（１．７３ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、０
℃に冷却した。ペンタフルオロフェノール（１．４３ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）お
よびＥＤＣ（１．５ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を０℃で０．
５時間、次いで室温で４時間攪拌した。溶液をその後１Ｍ炭酸ナトリウムおよび
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下に除去
して標題化合物を無色油状物（２．６ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）９０％として得た
。 LRMS: +ve イオン 412 (M+H).

【００６８】 実施例１ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸 （４，７
，７−トリメチル−５−オキソ−［１，４］チアゼパン−６Ｒ−イル） アミド

【化１２】 標題化合物を以下に記述する方法により製造した（スキーム２も参照）： 工程Ａ： ２Ｒ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メルカプト−３−
メチル−酪酸 Ｌ−ペニシラミン（１５ｇ，０．１ｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍｌ）中に
懸濁させ、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１４ｍｌ，０．１ｍｏｌ）およ
びメタノール（２５ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２４ｇ，
０．１１ｍｏｌ）をその後連続的に添加した。反応混合物を室温で一晩中攪拌し
、その後溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、
１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて標題化合物を白色固体と
して得た（２８．１ｇ，残存する溶媒を含む）。¹ H-NMR;δ (CDCl₃), 9.13 (1H, br s), 5.52 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.34 (1H,
d, J = 9.3 Hz), 2.01 (1H, s), 1.53 (3H, s), 1.46 (9H, s) および 1.42 (3H
, s).

【００６９】 工程Ｂ：｛１Ｒ−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２
−メルカプト−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル ２Ｒ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メルカプト−３−メチル−
酪酸（５ｇ，２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却
した。ＥＤＣ（４．６ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３．２５ｇ，２４ｍ
ｍｏｌ）を添加し、その混合物を１５分間攪拌した。Ｎ−（２−ヒドロキシ−エ
チル）−Ｎ−メチルアミン（１．１６ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室
温に温め、一晩中攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンに溶
解し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで逐次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中５％メタノール）で精製して、
標題化合物を無色油状物（３．５８ｇ，５８％）として得た。

【００７０】¹ H-NMR;δ (CDCl₃), 5.67 (1H, d, J = 9.5 Hz), 5.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4
.68 (2H, dd, J = 9.7, 13.8 Hz), 3.79 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.77 (1H, br
s), 1.81 (1H, s), 1.44 (9H, s), 1.45 (3H, s) および 1.43 (3H, s).

【００７１】 工程Ｃ：（４，７，７−トリメチル−５−オキソ−［１，４］チアゼパン−６−
イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ｛１Ｒ−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−メル
カプト−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３
ｇ，９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液をトリフェニルホスフィン（
３．２８ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート
（２．４５ｍｌ，１２．５ｍｍｏｌ）で処理し、生じた溶液を室温で６時間攪拌
した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ビオテー
ジ，ヘキサン中４０％酢酸エチル）で精製して標題化合物を無色油状物（１．０
ｇ，３５％）として得た。

【００７２】¹ H-NMR;δ (CDCl₃), 5.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.89 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4
.00 (1H, dd, J = 3.6, 9.6 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 5.4, 9.8 Hz), 3.04 (3H,
s), 2.69 (1H, ddd, J = 3.5, 5.5, 11.0 Hz), 1.44 (9H, s), 1.36 (3H, s)お
よび1.19 (3H, s). LRMS: +ve イオン 289 [M+H].

【００７３】 工程Ｄ： ６Ｓ−アミノ−４，７，７−トリメチル−［１，４］チアゼパン−５
−オン （４，７，７−トリメチル−５−オキソ−［１，４］チアゼパン−６−イル）
−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（１０ｍｌ）溶液を、０℃で一晩中放置した
。溶媒を減圧下に除去し、残渣をメタノール（３０ｍｌ）と水（３ｍｌ）に溶解
し、ダウエックス−４００樹脂で処理してｐＨ８にした。樹脂をろ過して除去し
、メタノールで洗浄した。ろ液および洗浄液を蒸発させて標題化合物を黄色油状
物（０．６５ｇ，定量的）として得た。

【００７４】¹ H-NMR;δ (CD₃OD), 3.94 ( 1H, s), 3.89 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.62 (1H, dt
, J = 5.3, 15.5 Hz), 3.00 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 5.3 Hz), 1.38 (3H, s
) および1.16 (3H, s). LRMS: +ve イオン 189 [M+H].

【００７５】 工程Ｅ：２Ｒ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（４
，７，７−トリメチル−５−オキソ−［１，４］チアゼパン−６Ｒ−イル）アミ
ド ２Ｒ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミノ−メチル）−ヘキサン酸（０．４ｇ，１
．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＥＤ
Ｃ（０．４２，２．１８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２５ｍｇ，０．１８５ｍｍ
ｏｌ）を添加し、その混合物を１５分間攪拌した。６Ｓ−アミノ−４，７，７−
トリメチル−［１，４］チアゼパン−５−オン（０．５ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）
を添加し、反応を室温に温め、一晩中攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を
ジクロロメタンに溶解し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで
逐次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下に除去し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（ビオテージ，ヘキサン中５０％酢酸エチル
）で精製して標題化合物を無色油状物（１６０ｍｇ，２２％）として得た。

【００７６】¹ H-NMR;δ (CDCl₃), 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5
.00 (1H, s), 4.06 (1H, ddd, J = 4.9, 10.5, 16.5 Hz), 3.53 (1H, dt, J = 4
.6, 16.8 Hz), 3.07 (1H,dd, J = 7.1, 12.5 Hz), 3.04 (3H, s), 2.94 (1H,dd,
J = 4.6, 8.5 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 4.5, 9.5 Hz), 2.73 (1H, dt, J = 3.9
, 14.0 Hz), 1.55 (1H, m), 1.37 (3H, s),1.28 (5H, m), 1.22 (3H, s), 1.16
(9H, s)および0.87 (3H, t, J = 7.7 Hz). LRMS: +ve イオン 387 [M+H].

【００７７】 工程Ｆ：２Ｒ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘキ
サン酸（４，７，７−トリメチル−５−オキソ−［１，４］チアゼパン−６Ｒ−
イル）アミド ２Ｒ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（４，７，
７−トリメチル−５−オキソ−［１，４］チアゼパン−６Ｒ−イル）アミド（１
６０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、ギ酸酢酸無
水物（０．２ｍｌ）で処理し、５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、標題化
合物を無色油状物（１８０ｍｇ，９７％）として得た。

【００７８】¹ H-NMR;δ(CDCl₃, 回転異性体), 8.3 (1H, s), 7.17 (0.33H, d, J = 7.4 Hz),
6.92(0.66H, d, J = 7.8 Hz), 5.31 (0.33H, d, J = 9.4 Hz), 5.19 (0.66H, d,
J = 8.3 Hz), 4.03 (1H, m), 3.90 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.52 (1H, dt, J
= 5.7, 16.6 Hz), 3.03 (3H, s), 2.78 (3H, m), 1.56 (1H, m), 1.41 (2H, m),
1.35 (3H, s), 1.27 (9H, s), 1.23 (3H, m), 1.20 (3H, s) および0.86 (3H,
t, J = 7.6 Hz). LRMS: +ve イオン 416 [M+H].

【００７９】 工程Ｇ：２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（
４，７，７−トリメチル−５−オキソ−［１，４］チアゼパン−６Ｒ−イル）ア
ミド ２Ｒ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸
（４，７，７−トリメチル−５−オキソ−［１，４］チアゼパン−６Ｒ−イル）
アミド（１８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍｌ）に溶解し、室温で
６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンで何回か共沸させた。標題化
合物を分取ＨＰＬＣ（メタノール：水，勾配法）を用いて白色固体（８０ｍｇ，
０．２２ｍｍｏｌ，５４％）として精製した。

【００８０】¹ H-NMR;δ (CDCl₃, (回転異性体)), 8.39 (0.5H, s), 7.84 (0.5H, s), 7.19
(0.5H, d, J=8.3Hz), 6.99 (0.5H, d, J=8.3Hz), 5.28 (0.5H, d, J=8.2Hz),
5.23 (0.5H, d, J=8.2Hz), 4.05 (1.5H, m), 3.86 (0.5H, dd, J=9.9, 14.1
Hz), 3.52 (2H, m), 3.06 (1.5H, s), 3.04 (1.5H, s), 2.85 (1.5H, m),
2.74 (1.5H, m), 1.61 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.32 (1H, s), 1.30 (4H,
m), 1.26 (2H, s), 1.21 (1H, s), 1.17 (2H, s), および 0.88 (3H, t, J=6
.7Hz).¹³ C-NMR; δ (CDCl₃, (回転異性体)) , 171.1, 59.4, 53.1, 52.8, 51.5, 48.4
, 46.6, 45.2, 44.0, 36.7, 36.5, 30.3, 29.6, 27.5, 27.2, 24.0, 23.0 お
よび 14.2. LRMS: +ve イオン 360 [M+H], 382 [M+Na], -ve イオン 358 [M-H].

【００８１】

【化１３】

【００８２】

【化１４】

【００８３】 実施例 ２ ２−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（５，５−ジ
メチル−７−オキソ−［１，４］オキサチエパン−６−イル）−アミド

【化１５】 工程Ａ：２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ヒドロキシ−
エチルスルファニル）−３−メチル−酪酸 ２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メルカプト−３−メチル−
酪酸（１ｇ，４ｍｍｏｌ）をエタノールと１Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（２０ｍ
ｌ）の１：１混合物に溶解した。２−ブロモエタノール（０．３４ｍｌ，４．８
ｍｍｏｌ）をその後添加し、生じた溶液を４０℃で一晩中加熱した。エタノール
を真空下に除去し、残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化
し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（
１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて標題
化合物を白色ガム状物（１．１ｇ，３．７５ｍｍｏｌ，９４％）として得た。

【００８４】¹ H-NMR; δ (CDCl₃); 5.57 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.38 (1H, br s), 4.40 (1H,
d, J = 9.2 Hz), 3.76 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 5.8 Hz), 1.45 (9H, s), 1
.42 (3H, s)および 1.35 (3H, s). LRMS: + ve イオン 294 [M+H], 316 [M+Na], -ve イオン 292 (M - H).

【００８５】 工程Ｂ：（５，５−ジメチル−７−オキソ−［１，４］オキサチエパン−６Ｓ−
イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ヒドロキシ−エチル
スルファニル）−３−メチル−酪酸（１．１ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）およびクロ
ロギ酸エチル（０．４ｍｌ，４．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を０℃に
冷却し、トリエチルアミン（０．５７ｍｌ，４．１２ｍｍｏｌ）とジメチルアミ
ノピリジン（４６ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。生じた溶液
を０℃で０．５時間攪拌し、その後ジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、１Ｍ
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで逐次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下に除去して標題化合物（０．８６ｇ，３．１
２ｍｍｏｌ，８３％）を無色油状物として得た。

【００８６】¹ H-NMR;(CDCl₃); 5.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.65
(2H, m), 3.05 (1H, ddd, J = 3.7, 8.4, 15.7 Hz), 2.79 (1H, ddd, J = 2.3,
4.8, 15.8 Hz), 1.45 (9H, s), 1.39 (3H, s) および 1.27 (3H, s). LRMS: + ve イオン 276 [M+H], 298 [M+Na].

【００８７】 工程Ｃ：６Ｓ−アミノ−５，５−ジメチル−［１，４］オキサチエパン−７−オ
ン （５，５−ジメチル−７−オキソ−［１，４］オキサチエパン−６Ｓ−イル）
−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８６ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）の
５％水性トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）溶液を０℃で１６時間放置した。溶媒を
真空下に除去し、トルエンで共沸して、その後残渣を１０％水性メタノール（３
０ｍｌ）に溶解し、ダウエックス１ｘ８ ４００樹脂でｐＨ８にした。これをろ
過し、減圧下に濃縮して標題化合物を無色ガム状物（０．７２ｇ，４ｍｍｏｌ，
１００％）として得た。

【００８８】¹ H-NMR; δ (CDCl₃); 4.71 (1H, ddd, J = 2.7, 5.5, 12.9 Hz), 4.54 (1H, ddd
, J = 2.0, 8.9, 14.9 Hz), 4.33 (1H, s), 3.02 (1H, ddd, J = 2.8, 8.9, 15.
9 Hz), 2.81 (1H, ddd, J = 1.9, 5.7, 11.6 Hz), 2.33 (2H, br s), 1.46 (3H,
s)および1.34 (3H, s).

【００８９】 工程Ｄ：２−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（５
，５−ジメチル−７−オキソ−［１，４］オキサチエパン−６−イル）−アミド ６Ｓ−アミノ−５，５−ジメチル−［１，４］オキサチエパン−７−オン（３
２０ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）および２Ｒ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホルミル
−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸ペンタフルオロフェニルエステル（０．５ｇ
，１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を、室温で５日間攪拌した。ＤＭ
Ｆを真空下に除去し、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで逐次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に
溶解し、室温で６時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、トルエンで共沸し、標
題化合物を分取ＨＰＬＣ（メタノール：水，勾配法）を用いて白色固体（８０ｍ
ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，５４％）として精製した。

【００９０】¹ H-NMR;δ (CDCl₃, (回転異性体)), 8.36 (0.33H, s), 7.85 (0.66H, s), 7.18
(0.66H, d, J=7.3Hz), 7.10 (0.33H, d, J=7.9Hz), 5.41 (1H, d, J=8.5Hz), 4.
69 (2H, m), 3.75 (2H, m), 3.42 (1H, dd, J=4.0, 14.2Hz), 3.09 (1H, m), 2.
94 (1H, m), 2.80 (2H, m), 1.65 (1H, m), 1.35 (3H, s), 1.32 (5H, m), 1.30
(3H, s), および 0.89 (3H, t, J=6.5Hz). ¹³ C-NMR; δ (CDCl₃ (回転異性体)), 173. 8, 172.8, 71.6, 71.3, 61.2, 60.9,
52.3, 49.1, 46.0, 44.7, 43.4, 43.2, 30.4, 30.2, 29.8, 28.8, 27.5, 26.5,
23.0 および 14.3. LRMS: +ve イオン 347 (M+H), 369 (M+Na), -ve イオン 345 (M-H).

【００９１】 実施例３〜５の化合物を、２Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシアミノ−メチル）−
ヘキサン酸ペンタフルオロフェニルエステルとペニシラミン誘導［１，４］オキ
サチエパンアミンからの溶液中で並列合成により製造した。必要なアミンは、ス
キーム３中に概略するように、以下に詳細を記述するようにして製造した。

【００９２】 工程Ａ：（２，２−ジメチル−４−オキソ−チエタン−３−イル）−カルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メルカプト−３−メチル−
酪酸（８ｇ，３２．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）中に溶解し
、０℃に冷却した。ペンタフルオロフェノール（６．５ｇ，３５．３１ｍｍｏｌ
）およびＥＤＣ（７．４ｇ，３８．５２ｍｍｏｌ）をその後添加し、生じた溶液
を室温まで温め、２時間攪拌し、１Ｍ塩酸、１Ｍ炭酸ナトリウムおよびブライン
で逐次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下に除去して
標題化合物を白色固体（７．４５ｇ，１００％）として得た。

【００９３】¹ H-NMR; δ (CDCl₃); 5.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.30 (1H, br s), 1.83 (3H,
s), 1.64 (3H, s) および 1.45 (9H, s).

【００９４】 工程Ｂ〜Ｄ： （２，２−ジメチル−４−オキソ−チエタン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（０．６２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）および必要な２−ヒドロ
キシアミン（実施例３について２−ヒドロキシメチルピペリジン、実施例４につ
いてＮ−エチル−エタノールアミンまたは実施例５についてＮ−プロピル−エタ
ノールアミン；２．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、室温で一晩中
攪拌し、その後真空下に濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶
解し、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１ｍｌ，４．０５ｍｍｏｌ）を加え、溶液
を０℃に冷却した。１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１ｇ，４．
０５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で５分間、室温で４時間攪拌し、その後ヘキ
サン（５ｍｌ）で希釈し、シリカのプラグを含むカートリッジを通してろ過し、
真空下に濃縮した。残渣を５％水性ＴＦＡ（２０ｍｌ）に溶解し、０℃で一晩中
放置し、その後真空下に濃縮し、トルエンで共沸した。残渣をジクロロメタン（
２０ｍｌ）に溶解し、水（３ｘ１０ｍｌ）に抽出した。水溶液を１Ｍ炭酸ナトリ
ウムでｐＨ８にし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
した。溶媒を真空下に除去し、所望のアミンを得た。アミン（１．１当量）と２
Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシアミノ−メチル）−ヘキサン酸ペンタフルオロフェ
ノールエステル（１当量）のジクロロメタン（５ｍｌ） 溶液を、室温で一晩中
攪拌した。

【００９５】 溶液をカーボネート樹脂（３ｍｍｏｌ／ｇ，３当量）で１時間処理し、ろ過し
、スルホン酸樹脂（１ｍｍｏｌ／ｇ，３当量）でさらに１時間処理した。懸濁液
をろ過して真空下に濃縮乾固した。残渣をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解
し、室温で６時間攪拌し、その後真空下に濃縮した。最終化合物を分取ＨＰＬＣ
（メタノール：水，勾配法）で精製した。

【００９６】

【化１６】

【００９７】 実施例３ ２−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（７，７−ジ
メチル−５−オキソ−オクタヒドロ−８−チア−４ａ−アザ−ベンゾシクロヘプ
テン−６−イル）−アミド

【化１７】 黄色 油状物, 4.6 mg. LRMS +ve イオン: 400 (M + H).

【００９８】 実施例４ ２−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（４−エチル
−７，７−ジメチル−５−オキソ−［１，４］チアゼパン−６−イル）−アミド

【化１８】 無色 油状物, 24 mg. LRMS +ve イオン: 374 (M + H).

【００９９】 実施例５ ２−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（４−プロピ
ル−７，７−ジメチル−５−オキソ−［１，４］チアゼパン−６−イル）−アミ
ド

【化１９】 黄色 油状物, 40 mg. LRMS +ve イオン: 388 (M + H), -ve イオン: 386 (M - H
).

【０１００】 実施例６ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（１−ベン
ジル−２−オキソ−ピペリジン−３Ｓ−イル）アミド

【化２０】

【０１０１】 工程Ａ：５−ベンジルアミノ−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタ
ン酸 ベンズアルデヒド（０．４２ｍｌ，４．２５ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−２Ｓ
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタン酸（１．０ｇ，３．７５ｍｍｏｌ
）、トリエチルアミン（０．６２ｍｌ，４．５ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウ
ム（０．９６ｇ，８．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中の攪拌懸濁液に
加え、攪拌を室温で一晩中続けた。反応混合物をその後ろ過し、真空下に濃縮し
た。残渣をメタノールに溶解し、氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイド
ライド（０．２８ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２時間後、アセトン
（３０ｍｌ）を添加して反応を停止させ、反応混合物を真空下に濃縮し、粗標題
化合物を茶色固体（１．６ｇ）のまま、それをさらなる精製をせずに次の工程に
用いた。

【０１０２】 工程Ｂ：（１−ベンジル−２−オキソ−ピペリジン−３Ｓ−イル）−カルバミン
酸ベンジルエステル ５−ベンジルアミノ−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタン酸を
ＤＭＦ（１６ｍｌ）で希釈し、氷浴中で冷却した。ＨＯＢｔ（５１ｍｇ，０．３
７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．７５ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に添加し
、攪拌を６０時間持続した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチルに
溶解した。有機抽出物を１Ｍ塩酸（１５ｍｌ）、１Ｍ炭酸ナトリウム（１５ｍｌ
）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮
した。シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール ９８：
２〜８０：２０）により純粋な標題化合物（０．３ｇ，２５％）を得た。

【０１０３】¹ H-NMR; δ（CDCl₃) 7.30 (10H, m), 5.85 (1H, s), 5.12 (2H, s), 4.64 (2H,m
), 4.15 (1H, m), 3.24 (2H, m), 1.88-1.52 (4H, m). LRMS : +ve イオン 339 [M+H].

【０１０４】 工程Ｃ：３Ｓ−アミノ−１ ベンジル−ピペリジン−２−オン 炭上パラジウム（１０％）を（１−ベンジル−２−オキソ−ピペリジン−３Ｓ
−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．２９ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の
エタノール（４０ｍｌ）攪拌溶液にアルゴン下で加えた。Ｈ₂を２時間懸濁液中
で泡立たせた。触媒をろ過で除去する前に、その混合物をアルゴンで除去した。
溶媒を真空下に除去し、標題化合物を無色油状物（０．１７ｇ，９８％）として
得た。

【０１０５】¹ H-NMR: δ(CDCl₃) 7.26 (5H, m), 4.49 (2H, m) 3.52 (1H, m), 3.23 (2H, m),
2.26-1.73 (4H, m). LRMS : +ve イオン 205 [M+H]

【０１０６】 工程Ｄ：２Ｒ−［（ベンジルオキシ−アミノ−ホルミル）−メチル］−ヘキサン
酸（１−ベンジル−２−オキソ−ピペリジン−３Ｓ−イル）アミド ２Ｒ−［（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘキシルペンタ
フルオロフェニルエステル（１５５ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（４ｍｌ）溶液に、３Ｓ−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−２−オン（２４
０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で４８時間攪拌した
。精製を、スカベンジャーアミンを用いて、過剰なアミンとペンタフルオロフェ
ノールを除去することにより行った。ペンタフルオロフェノールを３倍過剰（０
．４６ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）のＡ−２６ カーボネート樹脂（３．５ｍｍｏｌ
充填）を用いることにより除去した。樹脂を反応混合物に添加し、３時間激し
く攪拌し、その後ろ過して除去した。過剰なアミンを５倍過剰（２．７ｇ，２．
７６ｍｍｏｌ）のメチルイソシアネートポリスチレン樹脂（１．２ｍｍｏｌ 充
填）を用いて除去した。樹脂を反応混合物に添加し、３時間激しく攪拌し、その
後ろ過して除去し、溶媒を真空下に除去した。シリカカラムクトマトグラフィー
（ジクロロメタン：メタノール ９９：１〜９７：３）により、純粋な標題化合
物（１４０ｍｇ，５７％）を得た。

【０１０７】¹ H-NMR; δ (CDCl₃, 回転異性体) 8.15 (0.5H, s), 7.87 (0.5H, s), 7.36 (10H
, m), 6.61 (1H, br.s), 4.98-4.47 (4H, m), 4.28 (1H, m), 3.78 (1H, s), 3.
22 (2H, m), 2.53 (2H, m), 1.82-1.29 (10H, m), 0.88 (3H, s). LRMS : +ve イオン 466 [M+H]

【０１０８】 工程Ｅ：２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（
１−ベンジル−２−オキソ−ピペリジン−３Ｓ−イル）アミド ２Ｒ−［（ベンジルオキシ−アミノ−ホルミル）−メチル］−ヘキサン酸（１
−ベンジル−２−オキソ−ピペリジン−３Ｓ−イル）アミド（１４０ｍｇ，０．
３０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴンブランケット下に
置いた。炭上パラジウム（１４ｍｇ，１０％重量）を添加し、その混合物を激し
く攪拌し、水素ガスを３時間系を通して泡立てた。触媒をろ過で除去する前にフ
ラスコをアルゴンで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮して、標題化合物を無色油状
物（１１０ｍｇ，９８％）として得た。

【０１０９】¹ H-NMR; δ (CDCl₃, 回転異性体), 8.42 (0.5H, s) 7.80 (0.5H, s), 7.32 (5H,
m), 4.73-4.47 (2H, m), 4.24 (0.5H, m), 3.93 (1H, q), 3.61-3.34 (1H, s),
3.24 (2H, m), 2.78-2.43 (2H, m), 2.23-1.24 (10H, m), 0.89 (3H, t, J = 6
.3 Hz).¹³ C-NMR;δ (CDCl₃, 回転異性体), 174.3, 169.9, 136.1, 128.7, 127.8,127.5,
51.9, 50.9, 50.8, 47.1, 45.7, 29.3, 26.9, 22.5, 21.5, 20.7 および 13.8.
LRMS : +ve イオン 376 [M+H].

【０１１０】 実施例７ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（２−オキ
ソ−アゼパン−３Ｓ−イル）−アミド

【化２１】 標題化合物を、市販で入手可能な３Ｓ−アミノヘキサヒドロ−２−アゼピノン
から実施例６と類似の方法で製造した。

【０１１１】 無色油状物。¹ H-NMR; δ (CDCl₃, 回転異性体), 8.85 (0.5H, s) 7.79 (0.5H, s), 4.51 (1H,
m), 3.71 (1H, m), 3.46-3.19 (3H, m), 2.86 (1H, t, J= 8.5Hz), 1.98-1.66
(6H, m), 1.32-1.17 (6H, m), 0.89 (3H, t, J = 6.6 Hz).¹³ C-NMR;δ (CDCl₃, 回転異性体), 177.2, 172.3, 157.9, 53.7, 52.7, 45.6, 4
2.7, 31.4, 30.1, 29.4, 29.0, 28.5, 23.2 および 14.3. LRMS : +ve イオン 300 [M+H].

【０１１２】 実施例８ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸 （２，９
−ジオキソ−１，８ジアザ−シクロテトラデク−３Ｓ−イル）−アミド

【化２２】 標題化合物をスキーム４に概説した方法で製造し、詳細を以下に記述した。

【化２３】

【０１１３】 工程Ａ：（６−アミノ−２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−ヘキサノイル
）−カルバミン酸−９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、ｐ−トルエン
スルホン酸塩 ［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（９Ｈ−フルオレン−９−イル
メトキシカルボニルアミノ）−６−オキソ−ヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（０．６ｇ，１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶
解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を滴下した。反応混合物を３時間室温で攪拌した。パラ
−トルエンスルホン酸を添加し、その混合物をさらに３０分間攪拌し、真空下に
濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、種晶とした。４℃で２時間後、白
色固体を濾取して集めた（０．４９ｇ，７８％）。

【０１１４】¹ H-NMR: δ (CDCl₃) 7.77-7.27 (17H, m), 6.15 (1H, br s), 5.67 (1H, d, J =
7.8 Hz), 5.06 (2H, m), 4.52-4.11 (5H, m), 2.75 (2H, br.s), 2.26 (3H, s)
および 1.25-1.14 (6H, m). ¹³ C-NMR; δ (CDCl₃) 172.1, 156.0, 143.4, 143.2, 141.2, 140.8, 136.2, 128
.0, 124.8, 119.8, 66.8, 66.6, 53.8, 46.7, 39.3, 31.3, 26.9, 21.8 および
21.2.

【０１１５】 工程Ｂ：［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（６−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−ヘキサノイルアミノ）−ヘキサノイル］−カルバミン酸９
Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル （６−アミノ−２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−ヘキサノイル）−カ
ルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、トルエンスルホン酸塩
（０．２５２ｇ，０．４ｍｍｏｌ）および６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−ヘキサン酸４−ニトロ−フェニルエステル（０．１４ｇ，０．４ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、イミダゾール（０．０３ｇ，０．４４ｍ
ｍｏｌ）を添加した。１時間室温で攪拌後、黄色が観察され、その後トリエチル
アミン（５５μｌ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間攪拌し
た。その混合物を希釈し、１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）、０．５Ｍ炭酸ナトリウム（１
０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール
，９：１）により明色泡状物（０．２０３ｇ，７６％）を得た。

【０１１６】¹ H-NMR; δ (CDCl₃) 7.77-7.26 (13H, m), 5.77 (1H, br.s), 5.60 (1H, d, J =
8.0 Hz), 5.10 (2H, s), 4.65 (1H, br.s), 4.49 (2H, m), 4.35 (1H, br.s),
4.19 (1H, m), 3.18 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.10 (2H, t, J = 7.5 Hz), およ
び1.68-1.18 (21H, m).

【０１１７】 工程Ｃ：［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（６−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−ヘキサノイルアミノ）−ヘキサン酸． ［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−ヘキサノイルアミノ）−ヘキサノイル］−カルバミン酸９Ｈ−フ
ルオレン−９−イルメチルエステルを、５％のジエチルアミン（２ｍｌ）を含有
するジクロロメタンに溶解し、６時間室温で攪拌した。反応混合物を真空下に濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール−酢酸
１８：１：１）により、純粋な生成物（０．１３ｇ，８７％）を得た。

【０１１８】¹ H-NMR; δ (CDCl₃) 9.00-8.75 (1H, br.s), 7.26 (5H, s), 6.31 (1H, br.s),
5.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.12 (2H, s), 4.85 (1H, br.s), 4.35 (1H, m), 3
.11 (2H, m), 3.05 (2H, m), 2.17 (2H, t, J = 7.4 Hz), および 1.95-1.20 (2
1H, m).

【０１１９】 工程Ｄ： ［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（６−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−ヘキサノイルアミノ）−ヘキサン酸ペンタフルオロ−フ
ェニルエステル． ［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−ヘキサノイルアミノ）−ヘキサン酸（０．１３ｇ，０．２６ｍｍ
ｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（０．１ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（５ｍｌ）溶液を攪拌し、ＥＤＣ（５５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の
添加の間氷浴で冷却した。攪拌を室温で３時間続けた。その混合物を１Ｍ塩酸（
１０ｍｌ）、０．５Ｍ炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で２
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。生じたガム状物
をヘキサンで粉砕して非晶質固体（０．１３ｇ，７５％）を得た。

【０１２０】¹ H-NMR; δ (CDCl₃) 7.32 (5H, s), 6.00 (2H, br.t および br.d), 5.12 (2H,
s), 4.63 (2H, m), 3.23 (2H, m), 3.03 (2H, m), 2.12 (2H, t, J = 7.5 Hz),
および 1.65-1.21 (21H, m).

【０１２１】 工程Ｅ： ６−（６−アミノ−ヘキサノイルアミノ）−２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−ヘキサン酸ペンタフルオロ−フェニル−エステル，トリフルオロ
酢酸塩． ［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−ヘキサノイルアミノ）−ヘキサン酸ペンタフルオロフェニルエス
テル（１３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、Ｔ
ＦＡ（０．５ｍｌ）を滴下した。反応混合物を２時間室温で攪拌し、真空下に濃
縮し、粗標題化合物を放置し、それをさらに精製せずに次の工程で用いた。

【０１２２】 工程Ｆ：（２，９−ジオキソ−１，８−ジアザ−シクロテトラデク−３Ｓ−イル
）−カルバミン酸ベンジルエステル ６−（６−アミノ−ヘキサノイルアミノ）−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−ヘキサン酸ペンタフルオロフェニルエステルトリフルオロ酢酸塩をピリジ
ンに溶解し、８０℃に加熱した（６４ｍｇ，８６％）。

【０１２３】 工程Ｇ： ３Ｓ−アミノ−１，８−ジアザ−シクロテトラデカン−２，９−ジオ
ン 炭上パラジウム（１０％，５０ｍｇ）を、（２，９−ジオキソ−１，８−ジア
ザ−シクロテトラデク−３−Ｓ−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５０
０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の酢酸−酢酸エチル２：１（６ｍｌ）中の攪拌懸濁
液にアルゴン下で添加した。Ｈ₂を２時間懸濁液を通して泡立て、水素雰囲気下
に放置した。触媒を濾去する前に、フラスコをアルゴンで洗浄した。ろ液を減圧
下に濃縮し、標題化合物を黄色油状物（２５４ｍｇ，９８％）として得た。¹ H-NMR;δ(CD₃OD) 3.69-3.40 (3H, m), 3.04-2.90 (2H, br.m), 2.25-2.16 (2H,
br.m), 1.94-1.12 (12H, br.m). LRMS : +ve イオン 242 [M+H]

【０１２４】 工程Ｈ： ２Ｒ−［（ベンジルオキシ−アミノ−ホルミル）−メチル］−ヘキサ
ン酸（２，９−ジオキソ−１，８−ジアザ−シクロテトラデカ−３Ｓ−イル）−
アミド ２Ｒ−［（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘキシルペンタ
フルオロフェニルエステル（２３３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）溶液に、３Ｓ−アミノ−１，８−ジアザ−シクロテトラデカン−２，９−ジ
オン（２５４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間
攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をメタノール−ジクロロメタン１
：１（１０ｍｌ）に溶解した。精製をスカベンジャー樹脂を用いて、過剰なアミ
ンおよびペンタフルオロフェノールを除去することにより行った。ペンタフルオ
ロフェノールを、３倍過剰（０．４４ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）のＡ−２６ カー
ボネート樹脂（３．５ｍｍｏｌ 充填）を用いて除去した。樹脂を反応混合物に
添加し、３時間激しく攪拌し、その後濾去した。過剰なアミンを、５倍過剰（２
．６ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）のメチルイソシアネートポリスチレン樹脂（１．２
ｍｍｏｌ 充填）を用いて除去した。樹脂を反応混合物に添加し、３時間激しく
攪拌し、その後濾去し、溶媒を真空下に除去した。生じた黄色固体をＭｅＯＨで
粉砕してろ過により、標題化合物を無色固体（１００ｍｇ，３８％）として得た
。

【０１２５】¹ H-NMR; δ(CDCl₃, 回転異性体) 8.14 (0.5H, s), 7.87 (0.5H, s), 7.40 (5H,
m), 4.91 (2H, m), 4.28 (1H, m), 3.77-3.37 (3H, m), 2.95 (2H, m), 2.70 (1
H, m), 2.19 (2H, m), 1.69-1.27 (18H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz). LRMS
: +ve イオン 503 [M+H].

【０１２６】 工程Ｉ： ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸
（２，９−ジオキソ−１，８−ジアザ−シクロテトラデカ−３Ｓ−イル）−アミ
ド ２Ｒ−［（ベンジルオキシ−アミノ−ホルミル）−メチル］−ヘキサン酸（２
，９−ジオキソ−１，８−ジアザ−シクロテトラデク−３Ｓ−イル）−アミド（
１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール−クロロホルム １：１（１０ｍ
ｌ）に溶解し、アルゴンブランケット下に置いた。炭上のパラジウム（１０ｍｇ
，１０％重量）を添加し、水素ガスを系に通して２時間泡立てながら、その混合
物を激しく攪拌した。触媒を濾去する前に、フラスコをアルゴンで洗浄した。ろ
液を減圧下に濃縮し、標題化合物を無色固体（８０ｍｇ，９７％）として得た。

【０１２７】¹ H-NMR; δ (CD₃OD, 回転異性体), 8.25 (0.4H, s), 8.15 (1H, m), 7.97 (1H,
m), 7.82 (0.6H, s), 4.27 (1H, m), 3.77-3.37 (4H, m), 2.99-2.85 (3H, m),
2.18 (2H, m), 1.66-1.31 (18H, m), 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz).¹³ C-NMR; δ (CDCl₃, 回転異性体), 55.3, 53.9, 47.8, 40.2, 39.8, 36.9, 33.
5, 31.2, 30.7, 30.2, 26.9, 26.8, 24.1, 23.7および14.6. LRMS : +ve イオン 425 [M+Na], 413 [M+H].

【０１２８】 実施例９ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸（２−オキ
ソ−アザシクロトリデク−３Ｒ，Ｓ−イル）−アミド

【化２４】 標題化合物を、３−アミノ−アザシクロトリデカン−２−オンから、スキーム
６の工程ＨおよびＩと同様の方法で製造した(特許; 味の素株式会社; DE 195503
8; Chem.Abstr.; EN; 73; 34829)。無色固体。

【０１２９】¹ H-NMR; δ (CDCl₃, 回転異性体,ジアステレオマーの混合物), 8.39 (0.3H, s),
8.38 (0.2H, s), 7.81 (0.3H, s), 7.79 (0.2H, s), 6.80-5.98 (2H, br.m) 4.
47 (1H, m), 3.76 (2H, m), 3.50 (1H, m), 2.96-2.65 (2H, m), 1.71-1.04 (24
H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.1 Hz).¹³ C-NMR; δ (CDCl₃, 回転異性体), 175.5, 174.0, 53.6, 51.8, 44.8, 39.4, 3
1.9, 31.6, 29.4, 29.3, 28.9, 26.7, 26.3, 24.7, 24.5, 23.8, 22.6 および 2
2.2. LRMS : +ve イオン 384 [M+H].

【０１３０】 実施例１０ ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸［４−メチ
ル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−［１
，４］ジアゼパン−６Ｓ−イル］−アミド

【化２５】

【０１３１】 化合物を、以下に記述する方法に従い製造した(スキーム5も参照)。

【化２６】

【０１３２】 工程Ａ： ３−アミノ−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
メチルエステル，塩酸塩 ３−アミノ−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１ｇ，
４．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）の冷却溶液（０℃）に、塩化チオニ
ル（０．３６ｍｌ，５．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間、室温
で攪拌し、真空下に濃縮して白色結晶（１．２ｇ，９９％）を得た。

【０１３３】¹ H-NMR; δ((CD₃)₂SO): 8.25 (3H, br s), 7.92 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.37 (5H,
s), 5.07 (2H, s), 4.48-4.39 (1H, m), 3.68 (3H, s) および 3.24-3.06 (2H,
br s). LRMS: +ve イオン 253 [M+H].

【０１３４】 工程Ｂ： ２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチルアミノ］−プロピオン酸メチルエ
ステル，塩酸塩 ２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）］アセト
アルデヒド（S. Kato, H. Harada およびT. Morie, J. Chem. Soc., Perkin Tra
ns. 1, 1997, 3219）を、３−アミノ−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−プロピオン酸メチルエステル，塩酸塩のメタノール／酢酸（９９／１，１２ｍ
ｌ）溶液に添加した。４５分間にわたって、ナトリウムシアノボロハイドライド
を滴下し、反応混合物を一晩中、室温で攪拌した。後者を酢酸エチル（１５０ｍ
ｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を０℃で添加した。有機層を水（
４０ｍｌ）、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空下に濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル
）で精製して澄んだ油状物（０．４４ｇ，６３％）を得た。

【０１３５】¹ H-NMR; δ(CDCl₃) 7.35 (5H, s), 5.88-5.71 (1H,br s), 5.11 (2H, s), 4.41
(1H, m), 3.75 (3H, s), 3.26 (2H, m), 3.06-2.92 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.
75 (2H, m). LRMS: +ve イオン 410 [M+H]

【０１３６】 工程Ｃ：２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチルアミノ−エ
チルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル，ジ塩酸塩． ２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−メチル−アミノ）−エチルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル，
塩酸塩（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をアルゴンブランケット下にジエチル
エーテル（３ｍｌ）に溶解させた。氷浴中で冷却した反応混合物に、ジエチルエ
ーテル中塩化水素１Ｍ（１．５ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を一晩中、室温で攪拌し、真空下に濃縮して純粋な標題化合物（１６８ｍｇ，９
９％）を得た。

【０１３７】¹ H-NMR; δ(CDCl₃) 7.37 (5H, m), 5.14 (2H, s), 4.88 (1H, m), 3.77 (3H, s)
, 3.61-3.41 (6H, m), 2.77 (3H, s). LRMS: +ve イオン 310 [M+H]

【０１３８】 工程Ｄ：２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチルアミノ−エ
チルアミノ）−プロピオン酸，ジ塩酸塩． ２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチルアミノ−エチルア
ミノ）−プロピオン酸メチルエステル，ジ塩酸塩（１６８ｍｇ，０．４８ｍｍｏ
ｌ）をメタノール／水（３／１，４ｍｌ）に溶解させ、水酸化リチウム（１０１
ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を５℃で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で４
時間攪拌し、その後真空下に濃縮した。残渣を水（８ｍｌ）に溶解し、１Ｍ Ｈ
ＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、溶媒を真空下に除去して純粋な標題化合物（０．１
５ｇ，８５％）を得た。

【０１３９】¹ H-NMR; δ (CD₃OD) 7.38 (5H, m), 5.14 (2H, s), 4.58 (1H, m), 3.65-3.45 (
6H, m) および2.77 (3H, s). LRMS: +ve イオン 296 [M+H]

【０１４０】 工程Ｅ：（１−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−６Ｓ−イル）−カ
ルバミン酸ベンジルエステル ２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチルアミノ−エチルア
ミノ）−プロピオン酸，ジ塩酸塩（０．１５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
２ｍｌ）で希釈し、氷浴中で冷却した。ＨＯＡｔ（８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）
およびＥＤＣ（１０２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を攪拌した溶液に添加し、攪拌
を１４時間続けた。反応混合物を真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン−メタノール：９５／５）による精製により、純粋な標題
化合物（６０ｍｇ，５４％）を得た。

【０１４１】¹ H-NMR; δ(CDCl₃) 7.35 (5H, s), 6.25 (1H, m), 5.11 (2H, s), 4.48 (1H, m)
, 3.76-3.66 (2H, m), 3.27-3.05 (5H, m), 2.97-2.66 (2H, m), 1.9 (2H, br s
). LRMS: +ve イオン 278 [M+H].

【０１４２】 工程Ｆ：［４−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼン
スルホニル）−［１，４］ジアゼパン−６Ｓ−イル］−カルバミン酸ベンジルエ
ステル （１−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−６Ｓ−イル）−カルバミ
ン酸ベンジルエステル（０．１２ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン
（５ｍｌ）中に希釈し、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（６０μｌ，０．
４３ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライド
（１０５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に添加し、攪拌を５時間続けた。
反応混合物を水（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
濃縮して白色固体（２００ｍｇ，９５％）を得た。

【０１４３】¹ H-NMR; δ(CDCl₃) 8.02 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.3
7 (5H, s), 6.22 (1H, m), 5.17 (2H,m), 4.53 (1H, m), 4.25 (1H, m), 4.03 (
1H, m), 3.63 (1H, m), 3.32 (1H,m), 3.01 (3H, s), 2.82. - 2.60 (2H, m).

【０１４４】 工程Ｇ： ６Ｓ−アミノ−４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼ
ンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン臭化水素酸塩 ［４−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホ
ニル）−［１，４］ジアゼパン−６Ｓ−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
（１６０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍｌ）中の冷却溶液（０℃）に、
臭化水素（酢酸中４５％，２ｍｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で攪拌
し、５ｍｌのジエチルエーテルを添加して結晶化させた。白色結晶をろ過した（
０．１４ｇ，９９％）。

【０１４５】¹ H-NMR: δ(CD₃OD) 8.01 (4H, m), 4.48 (1H, m) 4.08-3.78 (3H, m), 3.57 (1H
, m), 3.10-2.92 (5H, m). LRMS : +ve イオン 352 [M+H]

【０１４６】 工程Ｈ： ２Ｒ−［（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘキサ
ン酸［４−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスル
ホニル）−［１，４］ジアゼパン−６Ｓ−イル］−アミド ２Ｒ−［（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘキシルペンタ
フルオロフェニルエステル（１０７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ
）溶液に、６Ｓ−アミノ−４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼ
ンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン，臭化水素酸塩（１２５ｍｇ
，０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６μｌ，０．４８ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残
渣をジクロロメタンに溶解させた。トリエチルアミン臭化水素酸塩をろ過して除
き、有機層を真空下に濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。過
剰のペンタフルオロフェノールおよびアミンをスカベンジャー樹脂、Ａ−２６カ
ーボネート樹脂（３．５ｍｍｏｌ 充填，０．２ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および
メチルイソシアネートポリスチレン樹脂（１．２ｍｍｏｌ 充填，１．０ｇ，１
．２ｍｍｏｌ）をそれぞれを用いて除去した。フラッシュクロマトグラフィー（
ジクロロメタン−メタノール ９９：１）での精製により、純粋な標題化合物（
１００ｍｇ，６８％）を得た。

【０１４７】¹ H-NMR; δ (CDCl₃, 回転異性体) 8.07 (3H, m), 7.81 (2H, m), 7.38 (5H, br
s), 7.01 (1H, br s), 5.01-4.68 (2H, m), 4.18 (1H, m), 3.89-3.48 (4H, m),
3.28 (1H, m), 3.01-2.88 (5H, m), 2.64-2.17 (2H, m), 1.74-1.25 (6H, m),
0.85 (3H, t, J=6.8Hz). LRMS: +ve イオン 635 [M+Na]

【０１４８】 工程Ｉ： ２Ｒ−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸
［４−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニ
ル）−［１，４］ジアゼパン−６Ｓ−イル］−アミド ２Ｒ−［（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−メチル］−ヘキサン酸［４
−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）
−［１，４］ジアゼパン−６Ｓ−イル］−アミド（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏ
ｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴンブランケット下に置いた。炭
上パラジウム（１０ｍｇ，１０％重量）を反応混合物に添加し、水素ガスを４５
分間泡立てながら激しく攪拌した。反応混合物をその後水素雰囲気下で１２時間
攪拌した。触媒をろ過して除去する前に、フラスコをアルゴンで洗浄した。ろ液
を減圧下に濃縮して標題化合物を無色油状物（７５ｍｇ，８８％）として得た。

【０１４９】¹ H-NMR; δ (CDCl₃, 回転異性体), 8.39 (0.25H, s), 8.04 (2H, d, J=8.2Hz),
7.91 (0.75H, s), 7.82 (2H, d, J=8.1Hz) 4.73 (1H, m), 3.87 (2H, m), 3.51
(1H, m), 3.32 (1H, m), 3.02 (3H,m), 2..87 (1H, m) 2.75 (1H,m), 1.84-1.23
(6H, m), 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz).¹³ C-NMR;δ (CDCl₃, 回転異性体), 172.9, 170.7, 141.0, 128.5, 128.3,127.0,
126.9, 52.9, 52.5, 50.2, 48.9, 47.3, 45.2, 36.9, 29.8, 29.7, 23.0 および
14.2. LRMS: +ve イオン 545 [M+Na].

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｋ 31/551 31/554 31/554 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 223/12 Ｃ０７Ｄ 223/12 Ｃ 225/02 225/02 243/08 ５０８ 243/08 ５０８ 245/02 245/02 281/06 281/06 327/02 327/02 513/04 ３９１ 513/04 ３９１ (72)発明者 ウィッタカー，マーク イギリス国 オックスフォード オーエッ クス４ ５エルワイ コーレイ、ワトリン グトン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 スパヴォルド，ゾエ，マリー イギリス国 オックスフォード オーエッ クス４ ５エルワイ コーレイ、ワトリン グトン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド Ｆターム(参考） 4C034 DE01 4C036 AB09 AB10 AB12 AB17 AB20 AC03 4C054 AA02 BB01 CC02 DD23 EE30 FF01 4C072 AA01 BB02 CC01 CC16 EE19 FF07 GG07 GG08 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BB05 BC21 BC31 BC33 BC54 BC91 CB30 MA01 MA04 ZB35 ZC20

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ₁は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを示し； Ｒ₂は、基Ｒ₁₀−（Ｘ）_n−（ＡＬＫ）−を示し、ここで、 Ｒ₁₀は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル
   、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基を示し、そのいずれも非置
   換であるか、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキ
   シ、メルカプト、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ、アミノ、ハロ（フッ素、塩素、臭
   素及びヨウ素含む）、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ
   ＯＮＨ₂、−ＣＯＯＲ^A、−ＮＨＣＯＲ^A、−ＣＯＮＨＲ^A、−ＮＨＲ^A、−ＮＲ^AＲ^B または−ＣＯＮＲ^AＲ^B［ここで、Ｒ^AおよびＲ^Bは、独立して（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
   ル基である］で置換されていてもよく、かつ ＡＬＫは、直鎖状または分岐状の二価のＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケ
   ニレン、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニレン基を示し、１以上の隣合っていない−ＮＨ−、−
   Ｏ−または−Ｓ−連結を介在してもよく、 Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、かつ ｎは、０または１であり；かつ Ｒ₃およびＲ₄は、それらがそれぞれ結合した炭素原子と共に、５〜１６の原子の
   、任意に置換された、飽和の炭素環式もしくはヘテロシクリル環を形成し、それ
   はベンゼン−縮合されるか、または５〜１６の原子の第２の任意に置換された飽
   和の炭素環式もしくはヘテロシクリル環に縮合されてもよい］ の化合物または医薬的もしくは獣医学的に許容されるその塩、水和物あるいは溶
   媒和物。
2. 【請求項２】 ヒトおよびヒトでない哺乳動物での細菌感染の治療用組成物
   の製造における請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
3. 【請求項３】 請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物の抗菌的に有効量を
   、感染症に罹患した患者に投与することからなるヒトおよびヒトでない哺乳動物
   での細菌感染の治療方法。
4. 【請求項４】 Ｒ₁が水素である、請求項１に記載の化合物、請求項２に記
   載の使用、または請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 Ｒ₂が、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニルもしくはＣ₃〜Ｃ₆アルキニル； フェニル環に任意に置換された、フェニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−、フェニル（
   Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル）−もしくはフェニル（Ｃ₃〜Ｃ₆アルキニル）−； フェニル環に任意に置換された、シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−、シク
   ロアルキル（Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル）−もしくはシクロアルキル（Ｃ₃〜Ｃ₆アルキ
   ニル）−； ヘテロシクリル環に任意に置換された、ヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−
   、ヘテロシクリル（Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル）−もしくはヘテロシクリル（Ｃ₃〜Ｃ₆ アルキニル）−；または 末端のフェニルもしくはヘテロアリール環に任意に置換された、４−フェニルフ
   ェニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−、４−フェニルフェニル（Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル）
   −、４−フェニルフェニル（Ｃ₃〜Ｃ₆アルキニル）−、４−ヘテロアリールフェ
   ニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−、４−ヘテロアリールフェニル（Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニ
   ル）−、４−ヘテロアリールフェニル（Ｃ₃〜Ｃ₆アルキニル）− である請求項４に記載の化合物、使用または方法。
6. 【請求項６】 Ｒ₂が、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−
   およびイソ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル ３−メチル−ブタ−１−
   イル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−アセチル、ｎ−オクチル、メチルスル
   ファニルエチル、エチルスルファニルメチル、２−メトキシエチル、２−エトキ
   シエチル、２−エトキシメチル、３−ヒドロキシプロピル、アリル、３−フェニ
   ルプロプ−３−エン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、３−フェニルプ
   ロプ−２−イン−１−イル、３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１
   −イル、ブタ−２−イン−１−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
   ペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキ
   シルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、フラン−２−イ
   ルメチル、フラン−３−メチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラ
   ヒドロフラン−２−イルメチル、ピペリジニルメチル、フェニルプロピル、４−
   クロロフェニルプロピル、４−メチルフェニルプロピル、４−メトキシフェニル
   プロピル、ベンジル、４−クロロベンジル、４−メチルベンジルまたは４−メト
   キシベンジルである請求項４に記載の化合物、使用または方法。
7. 【請求項７】 Ｒ₂が、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ベンジ
   ルまたはシクロペンチルメチルである請求項４に記載の化合物、使用または方法
   。
8. 【請求項８】 Ｒ₃およびＲ₄がそれぞれ結合した炭素原子と共に、それらに
   より形成される環が、５〜８の環原子を有する、請求項４〜７のいずれかに記載
   の化合物、使用または方法。
9. 【請求項９】 Ｒ₃およびＲ₄がそれぞれ結合した炭素原子と共に、それらに
   より形成される環が、構造（ＩＩＩ）： 【化２】 ［式中、Ｒ₈は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、シクロアルキル、フェニルもしく
   はベンジル基であり、Ｒ₉は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニルもしくはベ
   ンジル基であり、またはＲ₈およびＲ₉は一緒になって二価の−（ＣＨ₂）_p−［こ
   こで、ｐは３または４である］基を示す］ を有する請求項４〜７のいずれかに記載の化合物、使用または方法。
10. 【請求項１０】 Ｒ₈が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロペ
    ンチル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ₉が、水素、イソブチル、フェニル
    またはベンジルである請求項９に記載の化合物、使用または方法。
11. 【請求項１１】 化合物が、ここの実施例中で特に挙げられ、特徴づけられ
    るか、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である請求項
    １に記載の化合物、請求項２に記載の使用または請求項３に記載の方法。
12. 【請求項１２】 請求項１または４〜１１のいずれかに記載の化合物の医薬
    的に許容される担体と一緒になった医薬組成物。