KR100326611B1 - 스피로시클릭 메탈로프로테아제 저해제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 청구 범위에 기술된 바와 같이 메탈로프로테아제의 저해제로서 유용한 하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 생체 가수분해가능한 아미드, 에스테르, 또는 이미드를 제공한다. 또한, 이들 화합물 또는 이들을 함유하는 약제학적 조성물을 이용하여, 메탈로프로테아제 활성을 특징으로하는 질환, 장애 및 상태를 치료하는 약제학적 조성물 및 방법을 설명하고 있다.

Description

스피로시클릭 메탈로프로테아제 저해제 {SPIROCYCLIC METALLOPROTEASE INHIBITORS}
구조적으로 관련된 다수의 메탈로프로테아제 [MP] 는 구조 단백질을 분해에 영향을 미친다. 이들 메탈로프로테아제는 종종 세포내 매트릭스에 작용하여 조직 분해 및 개조(remodeling)에 관여한다. 그러한 단백질을 메탈로프로테아제 또는 MP 라 칭한다. 서열 상동성에 따라 분류하면 상이한 여러 종류의 MP 가 존재한다. 공지된 MP 의 여러 종류 및 그의 예가 이전 기술 분야에 알려져 있다.
이들 MP 로는 매트릭스-메탈로프로테아제 [MMP], 아연 메탈로프로테아제, 다수의 막 결합 메탈로프로테아제, TNF 전환 효소, 안지오텐신 전환 효소 (ACE), 디스인테그린, 예컨대 ADAM (참고: 문헌 [Wolfsberg 등, 131,J. Cell Bio.275∼78, 1995년 10월]) 및 엔케팔리나제가 포함된다. MP 의 예로는 사람 피부 섬유아세포 콜라게나제, 사람 피부 섬유아세포 젤라티나제, 사람 담 콜라게나제, 아그레카나제 및 젤라티나제, 및 사람 스트로멜리신이 포함된다. 콜라게나제, 스트로멜리신, 아그레카나제 및 관련 효소들은 다수 질병의 증상을 매개하는 데 중요한 것으로 생각된다.
MP 저해제의 강력한 치료 적용은 문헌에 논의되어 있다. 예를 들면, 하기 문헌 참조 : 미국 특허 제 5,506,242 호 (Ciba Geigy Corp.); 미국 특허 제 5,403,952 호 (Merck & Co.); PCT 공개 출원 WO 96/06074 호 (British Bio Tech Ltd.); PCT 공개 WO/00214 호 (Ciba Geigy); WO 95/35275 호 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/35276 호 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/33731 호 (Hoffman-LaRoche); WO 95/33709 호 (Hoffman-LaRoche); WO 95/32944 호 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/26989 호 (Merck); WO 95/29892 호 (DuPont Merck); WO 95/24921 호 (Inst. Opthamology); WO 95/23790 호 (SmithKline Beecham); WO 95/22966 호 (Sanofi Winthrop); WO 95/19965 (Glycomed); WO 95/19956 호 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/19957 호 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/19961 호 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/13289 호 (Chiroscience Ltd.); WO 95/12603 호 (Syntex); WO 95/09633 호 (Florida State Univ.); WO 95/09620 호 (Florida State Univ.); WO 95/04033 호 (Celltech); WO 94/25434 호 (Celltech); WO 94/25435 호 (Celltech); WO 93/14112 호 (Merck); WO 94/0019 호 (Glaxo); WO 93/21942 호 (British Bio Tech Ltd.); WO 92/22523 호 (Res. Corp. Tech. Inc.); WO 94/10990 호 (British Bio Tech Ltd.); WO 93/09090 호 (Yamanouchi); 및 영국 특허 GB 2282598 호 (Merck) 및 GB 2268934 호 (British Bio Tech Ltd.); 공개 유럽 특허 출원 EP 95/684240 호 (Hoffman LaRoche); EP 574758 호 (Hoffman LaRoche); EP 575844 호(Hoffman LaRoche); 공개 일본 출원 JP 08053403 호 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.); JP 7304770 호 (Kanebo Ltd.); 및 문헌 [Bird 등,J.Med Chem, 제37권, pp. 158∼69 (1994)]. MP 저해제의 강력한 치료 용도의 예로는 하기가 포함된다: 류마티스성 관절염 (문헌 [Mullins, D.E. 등,Biochim. Biophys. Acta.(1983) 695:117∼214]); 골관절염 (문헌 [Henderson, B. 등,Drugs of the Future(1990) 15:495∼508]); 종양 세포의 전이 (상기 동일 문헌, [Broadhurst, M.J. 등, 유럽 특허 출원 제 276,436 호 (1987년 공개)], [Reich, R. 등, 48,Cancer Res., 3307∼3312 (1998)]); 및 조직의 각종 궤양 또는 궤양성 상태. 예를 들면, 궤양성 상태는 알칼리 화상 또는 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 아칸트아메바 (Acanthamoeba), 단순 포진 (Herpes simplex) 및 종두 바이러스 (vaccinia virus) 에 의한 감염의 결과로서 각막에 생성될 수 있다.
원하지 않는 메탈로프로테아제 활성을 특징으로 하는 상태의 다른 예로는 치근막염, 표피수포증, 열, 염증 및 공막염이 포함된다 (참조: DeCicco 등, WO 95/29892 호, 1995년 11월 9일자 공개).
다수의 질병 상태에 있어 이러한 메탈로프로테아제가 관여한다는 견지에서, 이들 효소에 대한 저해제를 제조하려는 시도가 있어왔다. 이러한 다수의 저해제가 문헌에 나타나있다. 예를 들면 하기와 같다: 미국 특허 제 5,183,900 호 (1993년 2월 2일자 발행, Galardy); 미국 특허 제 4,996,358 호 (1991년 2월 26일자 발행, Handa 등); 미국 특허 제 4,771,038 호 (1988년 9월 13일자 발행, Wolanin 등); 미국 특허 제 4,743,587 호 (1988년 5월 10일자 발행, Dickens 등);유럽 특허 공개 제 575,844 호 (1993년 12월 29일자 공개, Broadhurst 등); 국제 특허 공개 제 WO 93/09090 호 (1993년 5월 13일자 공개, Isomura 등); 세계 특허 공개 제 92/17460 호 (1992년 10월 15일자 공개, Markwell 등); 및 유럽 특허 공개 제 498,665 호 (1992년 8월 12일자 공개, Beckett 등).
메탈로프로테아제 저해제는 적어도 부분적으로는 구조 단백질의 파괴에 의해 생긴 질병을 치료하는데 유용하다. 각종 저해제가 제조되었지만, 상기 질병의 치료에 있어 유용한, 강력한 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제에 대한 요구는 여전히 계속되고 있다. 출원인은 놀랍게도 본 발명의 스피로시클릭 화합물이 강력한 메탈로프로테아제 저해제라는 것을 발견해냈다.
[발명의 목적]
그러므로, 본 발명의 목적은 원하지 않는 MP 활성을 특징으로 하는 상태 및 질병의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 메탈로프로테아제의 강력한 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이러한 저해제를 함유한 약제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 메탈로프로테아제 관련 질병의 치료 방법을 제공하는 것이다.
[발명의 요약]
본 발명은 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해제로서 유용하고, 이들 효소의과도한 활성을 특징으로 하는 상태의 치료에 유효한 화합물을 제공하는 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
[식중, Ar 은 치환된 또는 비치환된 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소이고;
R2는 수소, 알킬, 또는 아실이고;
W 는 없거나 하나 이상의 저급 알킬 부분, 또는 2 개의 인접한 또는 인접하지 않은 탄소사이의 알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 가교이고 (그리하여 축합된 고리를 형성한다);
Y 는 독립적으로 하나 이상의 수소, 히드록시, SR3, SOR4, SO2R5, 알콕시, 아미노이고 (여기서, 아미노는 화학식 NR6,R7이며, R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, OR3, SO2R8, COR9, CSR10, PO(R11)2에서 선택된다);
R3는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴이고;
R4는 알킬, 아릴, 헤테로아릴이고;
R8은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노이고;
R9는 수소, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 및 알킬아릴아미노이고;
R10은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노이고;
R11은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬이고;
Z 는 스피로 성분이고;
n 은 1 내지 3 이다].
이 구조는 또한 화학식 (I) 의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 생체내 가수분해가 가능한 아미드, 에스테르, 또는 이미드를 포함한다.
이들 화합물은 하나 이상의 포유류 메탈로프로테아제를 저해하는 능력을 가진다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물을 함유한 약제학적 조성물 및, 이들 화합물 또는 이들을 함유한 약제학적 조성물을 사용하는, 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성을 특징으로하는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
특히, 원하지 않는 부위 (예컨대, 기관 또는 특정 종류의 세포) 에서 활성인 메탈로프로테아제는, 본 발명의 화합물을 그 부위에서 마커 (marker) 에 대해 특이적인 표적 리간드, 예컨대, 마커의 항체 또는 분절 (fragment) 또는 수용체 리간드와 접합시킴으로써 표적될 수 있다. 접합 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
본 발명은 또한, 이들 화합물의 독특한 특성을 이용한 여러 가지 다른 방법에 관한 것이다. 즉, 또 다른 측면에서, 본 발명은 고체 지지체에 접합된 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 이들 접합물은 목적하는 메탈로프로테아제의 정제를 위한 친화성 시약으로서 유용할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 표지 (label) 에 접합된 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 메탈로프로테아제에 결합하므로, 표지는 생체내 또는 실험실내 세포 배양에서 비교적 높은 수준의 메탈로프로테아제, 바람직하게는 매트릭스 메탈로프로테아제의 존재를 검출하는 데에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물에 특이적으로 면역활성인 항체를 제조하기 위한 면역법 프로토콜에서, 이들 화합물을 사용할 수 있도록 하는 담체에 화학식 (I) 의 화합물을 접합시킬 수 있다. 전형적인 접합 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 이들 항체는 저해제의 용량 모니터링 및 치료에 모두 유용하다.
본 발명은 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질병, 장애 및 상태를 치료하는 데 유용한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 포유류 메탈로프로테아제, 바람직하게는 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해제이다. 바람직하게, 이 화합물은 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 생체내 가수분해 가능한 아미드, 에스테르, 또는 이미드이다.
본 명세서를 통해, 해당 기술의 상태를 완벽히 기술하기 위한 노력으로 공개물 및 특허를 참고로 한다. 여기에 인용된 모든 참고문헌은 참고용으로 본 원에 삽입한다.
용어의 정의 및 용례:
하기는 본 명세서에서 사용되는 용어 정의의 목록이다.
'아실' 또는 '카르보닐' 은 카르복실산으로부터 히드록시를 제거하여 형성될 수 있는 라디칼이다 (즉, R-C(=O)-). 바람직한 아실기로는 예컨대, 아세틸, 포르밀 및 프로피오닐이 포함된다.
'아실옥시' 는 아실 치환체를 갖는 옥시 라디칼 (즉, -O-아실); 예컨대, -O-C(=O)-알킬이다.
'알콕시아실' 은 알콕시 치환체 (즉, -O-R) 를 갖는 아실 라디칼 (-C(=O)-), 예컨대, -C(=O)-O-알킬이다. 이 라디칼은 에스테르로 칭해질 수 있다.
'아실아미노' 는 아실 치환체를 갖는 아미노 라디칼 (즉, -N-아실); 예컨대, -NH-C(=O)-알킬이다.
'알케닐' 은 탄소수 2∼15, 바람직하게는 2∼10, 더욱 바람직하게는 2∼8 의 (지시된 곳은 제외함) 치환 또는 비치환 탄화수소 사슬 라디칼이다. 알케닐 치환체는 하나 이상의 올레핀 이중 결합 (예컨대, 비닐, 알릴 및 부테닐 포함) 을 갖는다.
'알키닐' 은 탄소수 2∼15, 바람직하게는 2∼10, 더욱 바람직하게는 2∼8 의 (지시된 곳은 제외함) 치환 또는 비치환 탄화수소 사슬 라디칼이다. 사슬은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다.
'알콕시' 는 탄화수소 사슬 치환체를 갖는 산소 라디칼이며, 이 때, 탄화수소 사슬은 알킬 또는 알케닐 (즉, -O-알킬 또는 -O-알케닐) 이다. 바람직한 알콕시기로는 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 알릴옥시가 포함된다.
'알콕시알킬' 은 알콕시 부분으로 치환된, 치환 또는 비치환 알킬 부분이다 (즉, -알킬-O-알킬). 이 때, 알킬은 탄소수가 1∼6 (더욱 바람직하게는 1∼3) 이고, 알콕시는 탄소수가 1∼6 (더욱 바람직하게는 1∼3) 인 것이 바람직하다.
'알킬' 은 탄소수 1∼15, 바람직하게는 1∼10, 더욱 바람직하게는 1∼4 인 (지시된 곳은 제외) 치환 또는 비치환 포화 탄화수소 사슬 라디칼이다. 바람직한 알킬기로는 예컨대, 치환 또는 비치환 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸이 포함된다.
본 명세서에 언급된 '스피로 사이클' 또는 '스피로시클릭' 은 또 다른 고리 상에 탄소를 공유한 시클릭 부분을 일컫는다. 이러한 시클릭 부분은 성질이 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭일 수 있다. 헤테로시클릭 스피로사이클의 주쇄에 포함되는 바람직한 헤테로원자로는 산소, 질소 및 황이 포함된다. 스피로 고리는 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다. 바람직한 치환체로는 옥소, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 아미노, 헤테로알킬, 아릴옥시, 축합된 고리 (예컨대, 치환될 수도 있는, 벤조티올, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 벤즈이미다졸, 피리딜티올 등) 등이 포함된다. 또한, 헤테로고리의 헤테로원자는 원자가가 허용된다면, 치환될 수 있다. 바람직한 스피로시클릭 고리 크기는 3∼7 원환이다.
알킬렌은 1 가 라디칼 보다는 2 가 라디칼인, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다. '헤테로 알킬렌' 은 마찬가지로, 그 사슬내에 헤테로원자를 갖는 (2가 라디칼) 알킬렌으로 정의된다.
'알킬아미노' 는 1 개 (2차 아민) 또는 2 개 (3차 아민) 의 알킬 치환체를 갖는 아미노 라디칼 (즉, -N-알킬) 이다. 예를 들면, 메틸아미노 (-NHCH3), 디메틸아미노 (-N(CH3)2), 메틸에틸아미노 (-N(CH3)CH2CH3) 이다.
'아미노아실' 은 아미노 치환체를 갖는 아실 라디칼 (즉, -C(=O)-N); 예컨대, -C(=O)-NH2이다. 아미노아실 부분의 아미노기는 치환되지 않을 수도 있고 (즉, 1차 아민), 1 개 (2차 아민) 또는 2 개 (즉, 3차 아민) 의 알킬기로 치환될 수도 있다.
'아릴' 은 방향족 카르보시클릭 고리 라디칼이다. 바람직한 아릴기로는 예를 들면, 페닐, 톨릴, 크실릴, 쿠메닐, 나프틸, 비페닐 및 플루오레닐이 포함된다. 이들 기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다.
'아릴알킬' 은 아릴기로 치환된 알킬 라디칼이다. 바람직한 아릴알킬기로는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필이 포함된다. 이들 기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. '아릴알킬아미노' 는 아릴알킬기로 치환된 아민 라디칼 (예컨대, -NH-벤질) 이다. 이들 기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다.
'아릴아미노' 는 아릴기로 치환된 아민 라디칼 (즉, -NH-아릴) 이다. 이들 기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다.
'아릴옥시' 는 아릴 치환체를 갖는 산소 라디칼 (즉, -O-아릴) 이다. 이들 기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다.
'카르보시클릭 고리' 는 치환 또는 비치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 탄화수소 고리 라디칼이다. 카르보시클릭 고리는 모노시클릭이거나 축합, 가교되거나 스피로 폴리시클릭 고리계이다. 모노시클릭 카르보시클릭 고리는 일반적으로 원자수가 4∼9, 바람직하게는 4∼7 이다. 폴리시클릭 카르보시클릭 고리는 원자수가 7∼17, 바람직하게는 7∼12 이다. 바람직한 폴리시클릭계는 5, 6 또는 7 원환으로 축합된 4, 5, 6 또는 7 원환을 포함한다.
'카르보사이클-알킬' 은 카르보시클릭 고리로 치환된, 치환 또는 비치환 알킬 라디칼이다. 다른 설명이 없다면, 카르보시클릭 고리는 바람직하게는 아릴 또는 시클로알킬; 더욱 바람직하게는 아릴이다. 바람직한 카르보사이클-알킬 기로는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필이 포함된다.
'카르보사이클-헤테로알킬' 은 카르보시클릭 고리로 치환된, 치환 또는 비치환 헤테로알킬 라디칼이다. 다른 설명이 없다면, 카르보시클릭 고리는 바람직하게는 아릴 또는 시클로알킬; 더욱 바람직하게는 아릴이다. 헤테로알킬은 바람직하게는, 2-옥사-프로필, 2-옥사-에틸, 2-티아-프로필 또는 2-티아-에틸이다.
'카르복시알킬' 은 카르복시 (-C(=O)OH) 부분으로 치환된, 치환 또는 비치환 알킬 라디칼이다. 예를 들면, -CH2-C(=O)OH 이다.
'시클로알킬' 은 포화 카르보시클릭 고리 라디칼이다. 바람직한 시클로알킬기로는 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실이 포함된다.
'시클로헤테로알킬' 은 포화 헤테로시클릭 고리이다. 바람직한 시클로헤테로알킬기로는 예를 들면, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸릴 및 히단토이닐이 포함된다.
'축합 고리' 는 두 개의 고리 원자를 공유하도록 서로 겹쳐진 고리들이다. 주어진 고리는 하나 이상의 다른 고리에 축합될 수 있다. 축합 고리는 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클 라디칼 등일 수 있다.
'헤테로사이클-알킬' 은 헤테로시클릭 고리로 치환된 알킬 라디칼이다. 헤테로시클릭 고리는 바람직하게는, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬; 더욱 바람직하게는 헤테로아릴이다. 바람직한 헤테로고리 알킬로는 바람직한 헤테로아릴이 부가된 C1∼C4알킬이 포함된다. 더 바람직하게는, 예를 들면, 피리딜 알킬 등이 포함된다.
'헤테로사이클-헤테로알킬' 은 헤테로시클릭 고리로 치환된, 치환 또는 비치환 헤테로알킬 라디칼이다. 헤테로시클릭 고리는 바람직하게는, 아릴 또는 시클로헤테로알킬; 더욱 바람직하게는 아릴이다.
'헤테로원자' 는 질소, 황 또는 산소 원자이다. 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 기는 상이한 헤테로원자를 가질 수 있다.
'헤테로알케닐' 은 탄소 원자 및 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 3∼8 원의 치환 또는 비치환된 불포화 사슬 라디칼이다. 사슬은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다.
'헤테로알킬' 은 탄소 원자 및 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 2∼8 원의 치환 또는 비치환된 불포화 사슬 라디칼이다.
'헤테로시클릭 고리' 는 고리내에 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화되거나 방향족인 고리 라디칼이다. 헤테로시클릭 고리는 모노시클릭이거나 축합, 가교되거나 스피로 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 모노시클릭 헤테로시클릭 고리의 원자수는 3∼9, 바람직하게는 4∼7 이다. 폴리시클릭 고리의 원자수는 7∼17, 바람직하게는 7∼13 이다.
'헤테로아릴' 은 방향족 헤테로시클릭 고리, 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼이다. 바람직한 헤테로아릴기로는 예를 들면, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 테트라졸릴, 벤조 티아졸릴, 벤조푸릴, 인돌릴 등이 포함된다. 이들 기는 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다.
'할로', '할로겐' 또는 '할라이드' 는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요도 원자 라디칼이다. 브로모, 클로로 및 플루오로가 바람직한 할라이드이다.
또한, 본 명세서에 언급된 '저급' 탄화수소 부분 (예컨대, '저급' 알킬) 은 탄소수가 1∼6, 바람직하게는 1∼4 인 탄화수소 사슬이다.
'약제학적으로 허용가능한 염' 은 임의의 산성기 (예컨대, 카르복실) 에 형성된 양이온염, 또는 임의의 염기성기 (예컨대, 아미노) 에 형성된 음이온염이다. 이러한 염의 다수가 하기 문헌에서와 같이 당해 기술 분야에 공지되어 있다 : 국제 특허 공개 87/05297 호 (Johnston 등, 1987년 9월 11일자 공개)(참고로 삽입). 바람직한 양이온염으로는 알칼리금속염 (예컨대, 나트륨염 및 칼륨염), 및 알칼리토금속염 (예컨대, 마그네슘염 및 칼슘염) 및 유기 염이 포함된다. 바람직한 음이온염으로는 할라이드 (예컨대, 클로라이드 염) 가 포함된다.
'생체내 가수분해 가능한 아미드' 는 화합물의 저해 활성을 방해하지 않거나, 포유류에 의해 생체내에서 즉시 전환되어 활성인 저해제가 되는 본 발명의 화합물의 아미드이다.
'생체내 분해가능한 히드록시 이미드' 는 화학식 (I) 의 화합물의 메탈로프로테아제 저해 활성을 방해하지 않거나, 포유류에 의해 생체내에서 즉시 전환되어 활성인 화학식 (I) 의 화합물로 되는, 화학식 (I) 화합물의 이미드이다. 이러한 히드록시 이미드로는 화학식 (I) 의 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않는 것이 포함된다.
'생체내 분해가능한 에스테르' 는 화학식 (I) 의 화합물의 메탈로프로테아제 저해 활성을 방해하지 않거나, 동물에 의해 즉시 전환되어 활성인 화학식 (I) 의 화합물이 되는, 화학식 (I) 의 화합물의 에스테르이다.
'용매화물' 은 용질 (예컨대, 메탈로프로테아제 저해제) 및 용매 (예컨대, 물) 의 화합에 의해 형성된 착물이다. 참조: 문헌 [J. Honig 등,The VanNostrand Chemist's Dictionary, p. 650 (1953)]. 본 발명에 따라 사용되는 약제학적으로 허용가능한 용매로는 메탈로프로테아제 저해제의 생물학적 활성을 방해하지 않는 것이 포함된다 (예컨대, 물, 에탄올, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드 및 숙련된 당업자가 쉽게 결정할 수 있거나 공지된 다른 용매).
본 명세서에 언급된 '광학 이성질체', '입체 이성질체', '부분입체 이성질체' 는 통상적인 기술 분야에서의 의미를 갖는다 (참조: 문헌 [Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 제11판]).
화학식 (I) 의 화합물의 구체적인 보호형 또는 다른 유도체에 대한 설명은 이에 제한하려는 의도는 아니다. 다른 유용한 보호기, 염 형태 등도 숙련된 당업자의 능력내에서 적용된다.
상기에 정의되고 본 명세서에 사용된 바와 같이, 치환기는 그 자체가 치환될 수도 있다. 그러한 치환은 하나 이상의 치환체로 이루어질 수 있다. 이러한 치환체로는 참조한 하기 문헌에 나열된 것들이 포함된다 : 문헌 [C. Hansch 및 A. Leo,Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)] (참고로 본 원에 삽입함). 바람직한 치환체로는 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 아미노알킬 (예컨대, 아미노메틸 등), 시아노, 할로, 카르복시, 알콕시아세일 (예컨대, 카르보에톡시 등), 티올, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 (예컨대, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 등), 이미노, 티옥소, 히드록시알킬, 아릴옥시, 아릴알킬 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본 명세서에 사용된 '포유류 메탈로프로테아제' 는 포유류에서 발견되는 임의의 금속 함유 효소로서, 적당한 분석 조건하에서 콜라겐, 젤라틴 또는 프로테오글리칸의 분해를 촉매할 수 있는 것을 의미한다. 적당한 분석 조건은 예를 들면 하기 문헌에서 찾을 수 있다 : 미국 특허 제 4,743,587 호, 이는 문헌 [Cawston 등,Anal. Biochem.(1979) 99:340∼345] 의 방법을 참조하여, 문헌 [Weingarten, H. 등,Biochem. Biophy. Res. Comm.(1984) 139:1184∼1187] 에 기재된 합성 기질을 사용함. 물론, 상기 구조 단백질의 분해를 분석하는 임의의 통상적인 방법을 사용할 수 있다. 본 명세서에 언급된 메탈로프로테아제 효소는 구조면에서 유사한 모든 아연 함유 프로테아제, 예를 들면, 사람 스트로멜리신 또는 피부 섬유아세포 콜라게나제이다. 후보 화합물의 메탈로프로테아제 활성 저해 능력은 물론, 상기 검측 방법으로 시험될 수 있다. 단리된 메탈로프로테아제 효소를 본 발명의 화합물의 저해 활성을 확인하는 데 사용할 수도 있고, 또는, 조직을 분해할 수 있는 여러 효소를 함유한 조 추출물을 사용할 수도 있다.
화합물:
본 발명의 화합물은 발명의 요약에 기술되었다. 본 발명의 바람직한 화합물은 Z 가 바람직하게는 모핵구조에 인접한 헤테로원자를 갖는 헤테로스피로알킬렌인 것이며, 더 바람직하게 그러한 스피로헤테로알킬렌은 4 내지 5 의 구성원을 갖는다. 바람직한 헤테로원자는 2 가이다.
본 발명은 메탈로프로테아제, 바람직하게는 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해제로 유용하고, 이러한 효소의 과도한 활성을 특징으로하는 상태를 치료하는데효과적인 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 (I) 에 따른 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
(여기서, Ar 은 치환 또는 비치환된 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 H 이고;
R2는 수소, 알킬 또는 아실이고;
W 는 없거나 하나 이상의 저급 알킬 부분이거나, 또는 두 개의 인접한 또는 인접하지 않은 탄소사이의 알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 가교이고 (그리하여 축합된 고리를 형성함);
Y 는 독립적으로 하나 이상의 수소, 히드록시, SR3, SOR4, SO2R5, 알콕시, 아미노이고 (여기서, 아미노는 화학식 NR6,R7이며, R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, OR3, SO2R8, COR9, CSR10, PO(R11)2에서 선택된다);
R3는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴이고;
R4는 알킬, 아릴, 헤테로아릴이고;
R8은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노이고;
R9는 수소, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 및 알킬아릴아미노이고;
R10은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노이고;
R11은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬이고;
Z 는 스피로 성분이고;
n 은 1 내지 3 이다).
이러한 구조는 또한 화학식 (I) 에 대한 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 생체내 가수분해가 가능한 에스테르, 아미드, 또는 이미드도 포함한다.
화합물 제조:
화학식 (I) 의 히드록사믹 화합물은 여러가지 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 일반적인 반응 도식은 하기를 포함한다.
Y 성분의 제조
Y 의 조작에 있어, 당업자는 스피로 성분인 Z 를 제조하기 전, 후 또는 그와동시에 Y 를 제조하는 것을 선택할 수 있다. 명료성을 기하기 위해, W 및 Z 성분을 하기에 나타내지는 않는다. 하나 이상의 Y 및 Z 가 화학식 (I) 의 화합물에 존재할 수 있다. Y 가 고리 질소에 인접하지 않은 화합물에 대해, 이 화합물을 제조하는 바람직한 방법은 다음과 같다:
[반응 도식 I]
R 이 유도가능한 기이거나 조작 또는 치환될 수 있다면, 그러한 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법으로 제조된다. 예를 들어, R 이 OH 이고, n 이 1 인 경우, 시판되는 히드록시프롤린 (A) 는 그와 유사한 술탐에스테르로 변환되고 그후 히드록실은 그동안 또는 다음 단계동안 처리되어 (B) 를 수득한다. Y 및 Z 는 첨가되거나 대체될 수 있으며, 그후에 기본 조건하에서 히드록실아민으로 처리하여 (C) 를 수득할 수 있다.
Y 가 고리 질소에 인접한 경우, 화학식 (I) 의 화합물을 제조하는 바람직한 방법은 하기와 같다. 명료성을 기하기 위해, W 및 Z 성분은 나타내지 않는다.
[반응 도식 II]
물론, 이 경로 또한 고리 질소에 인접한 Z 를 가진 헤테로알킬렌으로서 Z 를 가진 화합물을 제조하는데 바람직하다. 스피로 부분인 Z 를 제조하기 위한 변환은 공지된 기술이다. 물론, 이러한 반응 도식 및 다른 것들에 있어, 그 단계의 순서가 바뀔수도 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
여기서 아미드 D 는 공지되어 있거나 시판, 또는 공지된 물질로부터 공지된 방법으로 제조되고, Y 를 제조하기에 적합한 조작으로 상기 반응 도식 I 에 기술된 것만큼 많은 공지된 기술을 이용하여 상응하는 술탐에스테르 E 로 변환되며, 그후 R1d, F 에서 나타낸 화학식 I 의 화합물을 만들어내게 된다. 물론, 이 단계들은 재정비되거나 또는 변환되어 허용가능한 수득율 및 목적 생성물을 공급할 수 있다.
Z 성분의 제조
물론 당업자들은 Y 의 제조에 적용될 수 있는 반응 도식을 상기에서와 같이 Z 의 제조에서도 사용할 수 있음을 인지할 것이다. 독자를 위해 다른 바람직한 방법을 제공한다.
Z 가 케탈 또는 티오케탈이면, 본 발명의 화합물은 하기의 방법으로 제조될 수 있다. 명료성을 기하기 위해 W 및 Y 는 다시 나타내지 않는다.
[반응 도식 III]
여기서 R 은 히드록시, 아미노, 이미노, 알콕시, 옥소 또는 카르보닐 화합물로 조작될 수 있는 어떤 다른 기이고 R' 은 수소 또는 술탐에스테르를 형성하는데 있어 대체될 수 있는 어떤 다른 기이다. 케탈, R1또는 술탐에스테르를 제조하는 순서는 변할 수 있다.
케탈 형성반응에 의해 제조되지 않는 카르보사이클 또는 헤테로사이클로서 Z 를 갖는 본 발명의 화합물을 제조하는 바람직한 방법을 하기에 나타낸다. 하기에 나타낸 스피로 성분인 Z 는 카르보사이클로 나타내지만, 헤테로원자는 스피로사이클내 어느 곳에라도 산재될 수 있다. 하기 반응 도식에서 Z 는 카르보시클릭 스피로사이클로 나타내지만, 스피로시클릭 고리의 골격에 하나 이상의 헤테로원자가 산재될 수 있다. 헤테로원자의 생략은 독자를 돕기 위함이다. 청구항을 제한함을 의미하는 것은 아니다. 명료성을 기하기 위해 W 및 Y 는 다시 나타내지 않는다.
R 은 W 또는 Y 를 생기게 할 수 있는 어떠한 기이다. B 는 R1(또는 알콕시의 경우에는 R1) 으로 조작될 수 있는 기이다. 물론 R1, 술탐에스테르, 및 다른 기를 제조하는 것은 상기에서 설명한 바와 같이 진행된다.
이러한 방법중 어떤 것에서는 W 가 출발 물질내에 존재할 수 있거나 또는 공지된 출발 물질은 공지된 방법론을 이용하여 첨가된 하나 이상의 W 성분을 가질 수 있다.
술탐에스테르를 형성하는 동안, 카르복실, 히드록실 등과 같은 어떠한 반응 기능성에 대한 보호기를 사용하는 것이 바람직하다는 것이 인지되어 있다. 이는 당업자의 통상적인 실행에서 기준이 되는 것이다.
본 발명의 스피로 화합물을 제조하는 바람직한 방법은 티오케탈 또는 케탈 등과 같은, 기술면에서 공지된 '보호기' 기술을 사용하여 카르보닐 화합물을 경유하는 것이다. 케탈, 아세탈 등은 기술면에서 공지된 방법에 의해 카르보닐 화합물로부터 제조된다. 그러한 카르보닐 화합물은 케톤으로의 산화를 통한 시클릭 히드록시 알킬렌 아민으로 제조되거나, 또는 2-아미노 스피로 기능성을 제공하는 락탐으로 제조될 수 있다.
다양한 화합물이 상기 반응 도식의 지시를 이용하여 유사한 유형으로 생성될 수 있다.
상기 반응 도식에서, R' 가 알콕시 또는 알킬티오이면, 상응하는 히드록시 또는 티올 화합물은 통상의 탈알킬화 과정을 이용하여 최종 화합물로부터 유도된다 (Bhatt 등, 'Cleavage of Ethers',Synthesis, 1983, pp. 249∼281).
이러한 단계는 목적 생성물의 수득율을 증가시키기 위하여 다양해질 수 있다. 당업자는 또한 반응물, 용매, 및 온도의 현명한 선택이 성공적인 합성에 있어 중요한 요소임을 인식할 것이다. 최적 조건등의 결정은 틀에 박힌 것인 반면, 많은 화합물을 제조하는 것은 상기 반응 도식의 지시를 이용하여 유사한 유형으로 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질은 공지되어 있고, 공지된 방법으로 제조되거나, 또는 출발 물질로서 시판된다.
유기 화학 분야의 당업자는 추가 지시없이 유기 화합물의 통상적인 조작을 쉽게 수행할 수 있다는 것을 인식하게 된다; 즉, 당업자의 범주 및 실행에서 그러한 조작이 잘 이루어진다는 것이다. 이는 카르보닐 화합물의 그에 상응하는 알코올로의 환원반응, 히드록실류 등의 산화반응, 아실화반응, 방향족 치환반응, 친전자성 및 친핵성 에테르화반응, 에스테르화반응 및 비누화반응 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 조작의 예는 문헌 [March,Advanced Organic Chemistry(Wiley), Carey 및 Sundberg,Advanced Organic Chemistry(Vol.2) 및 Keeting,Heterocyclic Chemisty(모두 17 권)] 와 같은 기본 문헌에서논의하고 있다.
당업자는 다른 기능성이 분자내에서 차단되거나 보호될때 특정한 반응이 가장 잘 수행되어 바람직하지 않은 어떤 부반응을 피하고/피하거나 반응의 수율을 증가시킨다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 종종 당업자는 그만큼 증가된 수율을 이루거나 또는 원하지 않는 반응을 피하기 위해 보호기를 사용한다. 이러한 반응들은 문헌에서 발견되고 또한 당업자의 범주내에서 잘 이루어진다. 많은 이들 조작의 예는 예를 들면 문헌 [T. Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis] 에서 찾을 수 있다. 물론 반응성 측쇄를 가진 출발물질로서 사용된 아미노산은 원하지 않는 부반응을 방지하기 위해 차단하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는다. 결과적으로, 하나는 또 다른 하나에 대해 예를 들면 키랄 출발물질, 촉매 또는 용매에 의해 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 1 개의 광학 이성질체를 선택적으로 제조할 수 있거나, 또는 두 입체 이성질체 또는 한번에 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 두 광학 이성질체 (라세미 혼합물) 를 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물로 존재할 수 있으므로, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 광학 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물은 키랄염, 키랄 크로마토그래피 등과 같은 공지된 방법을 사용하여 분리될 수 있다.
또한, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 1 개의 광학 이성질체 또는 입체 이성질체는 서로에 대해 바람직한 특성을 가질 수 있다. 그러므로 본 발명을 설명하고 청구할 때, 하나의 라세미 혼합물을 설명하는 경우, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 두 광학 이성질체, 또는 실제적으로는 그밖의 다른 것이 없는 입체 이성질체 또한 설명하고 청구한다는 것을 분명히 숙지한다.
사용 방법
메탈로프로테아제 (MP) 는 세포외 단백질 및 당단백질을 함유하는 세포외 매트릭스를 분해함으로써 부분적으로는 인체 작용에서 발견된다. 이들 단백질 및 당단백질은 인체에서 크기, 형상, 구조 및 조직의 안정성을 유지하는데 있어 중요한 역할을 한다. 메탈로프로테아제의 저해제는 적어도 부분적으로는 그러한 단백질의 분해로 인해 생기는 질환을 치료하는데 유용하다. MP 가 조직 개조와 직접적으로 관련된다는 것은 공지되어 있다. 이러한 활성의 결과로서 이들은 하기와 관련된 많은 장애에 대해 활성을 가진다고 알려져 있다:
·관절염, 다발성 경화증 등과 같은 퇴행성 질환을 포함하는 조직의 파손; 인체내 전이 또는 조직의 이동성:
·섬유증 질환, 상처, 양성 증식 등을 포함하는 조직의 개조.
본 발명의 화합물은 그러한 프로테아제군에 의한 원하지 않거나 상승된 활성을 특징으로 하는 장애, 질환 및/또는 원하지 않는 상태를 치료한다. 예를 들어 이 화합물은 하기를 특징으로 하는 프로테아제를 저해하는데 사용될 수 있다:
·구조 단백질 (즉, 조직의 안정성 및 구조를 유지하는 단백질) 을 파괴한다;
·사이토카인 상승 조절, 및/또는 사이토카인 프로세싱 및/또는 염증, 조직붕괴 및 다른 질병과 관련된 것을 포함하는 세포간/세포내 신호전달을 방해한다 [Mohler KM 등, Nature 370 (1994) 218∼220, Gearing AJH 등, Nature 370 (1994) 555∼557, McGeehan GM 등, Nature 370 (1994) 558∼561]; 및/또는
·예를 들어 정자 성숙, 난자 수정 등과 같은 작용을 치료할 목적에 있어 바람직하지 않은 작용을 촉진한다.
여기서 사용된 바와 같이, 'MP 관련 장애' 또는 'MP 관련 질환' 은 질환 또는 장애의 생물학적 징후; 장애를 가져오는 생물학적 캐스캐이드에 있어; 또는 장애의 증상으로서 원하지 않거나 상승된 MP 활성을 수반하는 것이다. 이러한 MP '관련성' 은 하기를 포함한다;
·그 활성이 유전적으로 상승되었건, 감염에 의해 상승되었건, 자가면역, 외상, 생물역학적 원인, 생활 양식 [예를 들면, 비만] 에 의해 상승되었건, 또는 몇가지 다른 원인에 의해 상승되었건간에, 장애 또는 생물학적 증후의 '원인' 으로서 원하지 않거나 상승된 MP 활성;
·질환 또는 장애의 관찰할 수 있는 증후의 부분으로서의 MP, 즉 질환 또는 장애는 증가된 MP 의 활성으로 측정가능하고, 또는 임상적 관점에서 원하지 않거나 상승된 MP 수준은 질환을 나타낸다. MP 가 질환 또는 장애의 '보증' 일 필요는 없다;
·원하지 않거나 상승된 MP 활성은 질환 또는 장애를 일으키거나 그와 관련되는 생화학적 또는 세포적 캐스캐이드의 부분이다. 이러한 관점에서, MP 활성의 저해는 캐스캐이드를 저지하고, 그리하여 질환을 제어한다.
유리하게는, 많은 MP 가 인체 전체에 균일하게 분포되지 않는다. 그러므로, 다양한 조직내에 발현된 MP 의 분포는 종종 그러한 조직에 특이적이다. 예를 들면, 관절내 조직의 파손과 관련된 메탈로프로테아제의 분포는 다른 조직에서 발견되는 메탈로프로테아제의 분포와 동일하지 않다. 그러므로, 활성 또는 효능에 있어 필수적이지 않다 할지라도, 특정한 장애는 영향을 받은 조직 또는 신체의 국부에서 발견된 특이한 MP 에 작용하는 화합물로 바람직하게 치료된다. 예를 들면, 관절 (연골세포) 에서 발견된 MP 에 대해 더 높은 친화도 및 저해도를 나타내는 화합물은 그곳에서 발견된 질환을 치료하는데 있어 덜 특이적인 다른 화합물보다 바람직하다.
또한, 특정 저해제는 특정 조직에 대해 다른 것들보다 더 생물학적으로 이용이 가능하고, 상기의 선택성을 가진 저해제를 선택하는 이러한 합리적인 선택은 장애, 질환 또는 원치않는 상태에 대한 특별한 치료를 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 중추 신경계로 침투하는 그들의 능력에 있어 다양하다. 그러므로 특히 중추 신경계 외부에서 발견된 MP 를 통해 매개되는 효과를 생성하기 위해 화합물을 선택할 수 있다.
특정 MP 에 대한 MP 저해제의 특이성을 결정하는 것은 그 분야의 해당업자들에 달려있다. 적합한 측정 조건은 문헌에서 알 수 있다. 특히 스트로멜리신 및 콜라게나아제에 대한 측정이 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,743,587 호는 문헌 [Cawston 등,Anal Biochem(1979) 99:340∼345] 의 방법을 참고로 한다. 측정에서 합성 기질을 사용하는 것은 문헌 [Weingarten, H. 등, Biochem Biophy Res Comm (1984) 139:1184∼1187] 에 의해 기술되었다. 물론, MP 에 의한 구조 단백질의 파괴을 분석하는 어떠한 표준 방법도 사용될 수 있다. 물론, 메탈로프로테아제 활성을 저해하는 본 발명의 화합물의 능력은 문헌에서 발견되는 측정법, 또는 그의 변종법으로 테스트할 수 있다. 본 발명의 화합물의 저해 활성을 확인하는데 분리된 메탈로프로테아제 효소를 사용할 수 있고, 또는 조직을 파괴할 수 있는 효소의 부류를 함유하는 조 추출물을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 MP 저해 효과의 결과로서, 본 발명의 화합물은 또한 그들의 메탈로프로테아제 활성에 의한 하기의 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 예방 또는 급성 치료에 유용하다. 이들은 의약 또는 약물학 분야의 당업자가 원하는 어떠한 방식으로든 투여된다. 바람직한 투여 경로는 치료될 질환의 상태, 및 선택된 투약 형태에 좌우된다는 것은 당업자에게는 곧 명백하다. 전신 투여의 바람직한 경로에는 경구적 또는 비경구적 투여가 포함된다.
그러나, 당업자는 많은 질환에 있어 영향을 받은 국부에 MP 저해제를 직접 투여하는 것에 대한 이점을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들면, 외과적 외상 (예를 들면, 혈관성형술) 에 의해 영향을 받은 국부, 상처 또는 화상에 의해 영향을 받은 국부 (예를 들면, 피부에 국소적으로) 에 직접 MP 저해제를 투여하는 것이 유리할 수 있다.
뼈의 개조는 MP 와 관련되어 있으므로, 본 발명의 화합물은 인공 보철물이 느슨해지는 것을 방지하는데 유용하다. 기술면에 있어서 인공 보철물이 느슨해짐에 따라 고통스러워지고, 더 나아가서는 뼈의 손상을 일으킬 수 있으므로 교체가 요구된다는 것이 알려졌다. 그러한 인공 보철물의 교체 필요성은 예를 들면 관절 대체물 (예를 들면 엉덩이, 무릎 및 어깨 교체), 의치를 포함한 치아 보철, 턱뼈 및/또는 하악골에 고정된 브리지 및 인공 보철물에서의 교체 필요성을 포함한다.
MP 는 또한 심혈관계 (예를 들면, 울혈성 심부전증) 의 개조에서도 활성을 가진다. 혈관성형술이 기대했던 오랜 기간의 부전율 (시간에 걸친 재폐쇄) 보다 더 높은 부전율을 갖는 이유 중 하나는 신체에 의해 혈관의 기저막에 대한 '손상' 으로 인지될 수 있는 것에 대한 반응에서 MP 활성이 바람직하지 않거나 또는 상승되었기 때문이라는 것이 제안되었다. 그러므로, 확장형 심근병증, 울혈성 심부전증, 동맥경화증, 플라크 파열, 재관류 손상, 허혈, 만성 폐색성 폐질환, 혈관성형 재발협착증 및 대동맥류와 같은 징후에 있어 MP 활성을 제어하는 것은 어떤 다른 치료의 장기적 성공을 증가시킬 수 있거나, 또는 그 자체의 치료가 될 수 있다.
피부 관리에 있어, MP 는 피부의 개조 또는 '교체 (turnover)' 와 관련된다. 결과적으로, MP 의 제어는 주름 회복, 제어 및 예방 및 자외선으로 유도된 피부 손상의 회복을 포함하는 (그러나, 이에 제한되지 않음) 피부 상태의 치료를 개선시킨다. 그러한 치료는 예방적 치료 또는 생리적인 징후가 명백해지기 전의 치료를 포함한다. 예를 들어, MP 는 자외선에 의한 손상을 방지하기 위해 노출전 치료로서 적용될 수 있고/있거나 노출후의 손상을 방지하거나 최소화하기 위해 노출중 또는 노출후에 적용될 수 있다. 또한, MP 는 메탈로프로테아제 활성을 포함하는, 비정상적인 교체에서 기인하는 비정상적인 조직에 관련된 피부 장애 및 질환, 예를 들면, 수포성 표피박리증, 건선, 경피증 및 아토피성 피부염과 관련이 있다. 본 발명의 화합물은 또한 상처 또는 예를 들어 화상에 뒤따르는 조직의 '수축' 을 포함하는 피부에 대한 '보통의' 손상의 결과를 치료하는데에도 유용하다. MP 저해는 또한 상처 예방, 및 사지 재부착 및 치료저항성 수술 (레이저 또는 절개에 의한) 과 같은 그러한 적용을 포함하는 정상적인 조직 성장의 촉진을 위한 피부 관련 외과적 처치에도 유용하다.
또한, MP 는 뼈와 같은 다른 조직의 불규칙적인 개조를 수반하는 질환, 예를 들면 골경화증 및/또는 골다공증, 또는 특수 기관에 대해서는 간경변증 및 섬유성 폐질환과 같은 질환에 관련된다. 다발성 경화증과 같은 질환에서와 유사하게, MP 는 뇌혈관 장벽 및/또는 신경 조직의 미엘린 수초의 불규칙적인 모델링과 관련될 수 있다. 그러므로, MP 활성을 제어하는 것은 그러한 질환을 치료, 예방, 및 조절하는 방법으로서 사용될 수 있다.
MP 는 또한 거대세포바이러스; [CMV] 망막염; HIV, 및 그 결과 증후군인 AIDS 를 포함하는 많은 감염과도 관련되는 것으로 생각된다.
MP 는 또한 주위 조직을 파괴할 필요가 있는 장소에 맥관섬유종 및 혈관종에서와 같이 새로운 혈관이 생기게 하는 여분의 혈관신생과 관련이 있을 수 있다.
MP 는 세포외 매트릭스를 파괴하기 때문에, 이러한 효소의 저해제는 예를 들면 배란 방지, 난자의 세포외 환경으로 및 그를 통한 정자의 침투, 수정된 난자의 착상 방지 및 정자 성숙의 방지에 있어서 출생 조절제로서 사용될 수 있다는 것이고려된다.
또한 이들은 조산 및 유산을 방지하거나 또는 중지하는데 유용한 것으로도 여겨진다.
MP 는 염증 반응, 및 사이토카인의 프로세싱과 관련되기 때문에 이 화합물은 또한 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 게실염, 천식 또는 관련 폐질환, 류마티스성 관절염, 통풍 및 라이터 증후군을 포함하는 염증반응이 주요한 질환에 대한 용도의 항염증제로서도 유용하다.
자가면역이 장애의 원인인 경우, 면역 반응은 종종 MP 및 사이토카인 활성을 이끌어낸다. 그러한 자가면역 질환을 치료하는데 있어 MP 의 제어는 유용한 치료 방법이다. 그러므로 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 및 자가면역성 각막염을 포함하는 질환을 치료하는데 MP 저해제를 사용할 수 있다. 때때로 자가면역성 치료의 부작용으로 MP 에 의해 매개되는 다른 상태가 악화되기도 하는데, 여기서 MP 저해제 치료는 예를 들면, 자가면역치료에 의해 유도된 섬유증에도 효과적이다.
또한, 폐질환, 기관지염, 폐기종(emphysema), 낭포성 섬유증, 급성 호흡곤란증(특히 급성 상 반응)을 포함한 다른 섬유성 질환은 이러한 형태의 치료에 적합하다.
MP 가 외인성 제제에 의한 조직의 원하지 않는 붕괴에 연류된 곳에 있어, 이들은 MP 저해제로 처리될 수 있다. 예를 들어, 이들은 방울뱀에게 물린 상처의 해독제, 안티 베시컨트(anti-vessicant)로서, 알레르기성 염증, 패혈증 및 쇼크의치료에 있어 유효하다. 또한, 이들은 구충제(예를 들면, 말라리아) 및 항감염제로서도 유용하다. 예를 들어, 이들은 헤르페스(herpes), '감기' (즉, 리노바이러스성 감염), 뇌막염, 간염, HIV 감염 및 AIDS 의 원인이 되는 감염을 포함한 바이러스성 간염을 치료 또는 예방하는데 유용한 것으로 여겨진다.
MP 저해제는 또한 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 근육 영양 장애, 당뇨에 기인한 합병증, 특히 조직의 생존력의 손실을 유발하는 것, 응집, Graft vs Host 질환, 백혈병, 악액질, 식욕 부진, 단백뇨, 및 아마도 모발 성장의 억제를 치료하는 데에 유용한 것으로 여겨진다.
어떠한 질병, 질환 또는 장애에 대하여, MP 저해 작용은 바람직한 치료 방법이 될 것으로 생각된다. 상기 질병, 질환 또는 장애들은 관절염(골관절염 및 류마티스성 관절염을 포함함), 암(특히 종양 성장 및 전이의 억제 또는 정지), 안질환(특히, 각막 궤양, 각막 치유 결핍, 황반 퇴화, 및 익상편) 및 잇몸 질환(특히 치주 질환, 치은염)을 포함한다.
한정적이지는 않으나, 관절염(골관절염 및 류마티스성 관절염을 포함)의 치료에 바람직한 화합물들은 메탈로프로테아제 및 디스인테그린 메탈로프로테아제에 대하여 선택성이 있는 화합물들이다.
한정적이지는 않으나, 암(특히 종양 성장 및 전이의 억제 또는 정지)의 치료에 바람직한 화합물들은 젤라티나제 또는 타입 IV 콜라게나제를 선택적으로 저해하는 화합물들이다.
한정적이지는 않으나, 안질환(특히, 각막 궤양, 각막 치유 결핍, 황반 퇴화및 익상편)의 치료에 바람직한 화합물은 메탈로프로테아제를 광범위하게 저해하는 화합물들이다. 바람직하게 상기 화합물들은 국소적으로, 더욱 바람직하게는 드롭 또는 겔로서 투여된다.
한정적이지는 않으나, 잇몸 질환 (특히 치주질환, 및 치은염)의 치료에 바람직한 화합물은 콜라게나제를 선택적으로 저해하는 화합물이다.
조성물:
본 발명의 조성물은 하기를 함유한다:
(a) 화학식 (I)의 화합물의 안전 및 유효량; 및
(b) 약제학적으로 허용가능한 담체.
앞서 설명한 바와 같이, 수많은 질환들이 과도한 또는 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성에 의해 매개되는 것으로 알려져 있다. 상기는 종양 전이, 골관절염, 류마티스성 관절염, 피부 염증, 궤양, 특히 각막의 궤양, 감염에 대한 반응, 치주염 등을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상기의 원하지 않는 활성에 관련된 상태에 대한 치료에 있어 유용하다.
따라서, 발명의 화합물은 상기 질병들의 치료 또는 예방법에서의 용도를 위해 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company, Easton, Pa., 최근 판] 에 개시된 것과 같은 통상의 약제학적 제형화 기술이 사용된다.
화학식(I)의 화합물의 '안전 및 유효량'은 과도한 부작용 (예를 들어 독성, 자극, 또는 알레르기 반응) 없이 포유류에 있어 활성 사이트에서 메탈로프로테아제를 억제하기에 유효하고, 본 발명의 방법으로 사용된 경우 합리적인 약효/독성 (benefit/risk) 비로 균형을 맞추는 양이다. 특정 '안전 및 유효량' 은 명백하게 치료시의 특정 조건, 환자의 신체 상태, 치료 기간, 동반된 치료(어떠한 것이든) 의 특성, 사용될 특정 투약 형태, 사용된 담체, 그 안에 화학식(I)의 화합물의 용해도, 및 조성물을 위하여 요구되는 투여 식이요법과 같은 인자들에 따라 변화한다.
주된 화합물에 추가하여, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 여기서 사용된 용어 '약제학적으로 허용가능한 담체' 는 1 종 이상의 상용성있는 고체 또는 액체 충진 희석제 또는 포유류에게 투여하기에 적절한 캡슐화 물질을 의미한다. 이 때 사용된 '상용성' 이라는 용어는 조성물의 성분이 본 발명의 화합물과, 서로, 통상의 사용 조건하에서 조성물의 약제학적 효율을 실질적으로 감소시키는 어떠한 상호 작용도 없는 방식으로 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 물론 충분히 순도가 높고 충분히 독성이 낮아서 이들을 동물, 특히 치료될 포유류에게 투여하기에 적절하게 되어야 한다.
약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 그들의 성분으로서 역할을 할 수 있는 물질의 예는 락토스, 글루코오즈 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스와 그 유도체들; 분말화된 트래가칸트(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 칼슘 술페이트; 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마의 오일과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 알긴산; TWEENS 와 같은 유화제; 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 습윤제; 착색제; 향미제; 타정제, 안정화제; 항산화제; 방부제; 발열성 물질이 없는 물; 등장 식염수; 및 포스페이트 완충액 이다.
본 발명의 화합물과 혼합하여 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 따라 결정된다.
만일 본 발명의 화합물을 주사할 경우, 바람직한 약제학적으로 허용가능한 담체는 혈액-상용성 현탁제를 갖는 멸균 생리학적 식염수로 이들의 pH 는 약 7.4 로 조절된다.
특히, 전신 투여를 위한 약제학적으로 허용가능한 담체는 당, 전분, 셀룰로스 및 그 유도체, 맥아, 젤라틴, 탈크, 칼슘 술페이트, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 포스페이트 완충액, 유화제 및 등장 식염수, 및 발열성 물질이 없는 물을 포함한다. 비경구 투여를 위해 바람직한 담체는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레이트, 피롤리돈, 에탄올 및 참깨유를 포함한다. 바람직하게, 비경구용 투여를 위한 조성물에 있어, 약제학적으로 허용가능한 담체는 총 조성물의 약 90 중량 % 이상으로 이루어져 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제공된다. 사용된 바와 같이, '단위 투여 형태' 는 화학식 (I) 의 화합물의 임의량을 함유한 본 발명이 조성물로서 동물, 바람직하게는 포유류에게 적절한 의료 행위에 따라 단일 투여량으로 투여되기에 적절한 것이다. 상기 조성물은 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 300 mg 의 화학식 (I) 의 화합물을 함유한다.
본 발명의 조성물은 (예를 들어) 경구, 직장, 국소, 비강, 눈을 통한 또는 비경구 투여에 적합한 각종의 형태로 존재한다. 원하는 특정 투여경로에 따라서, 당해 분야에 공지된, 약제학적으로 허용가능한 다양한 담체가 사용될 수 있다. 이들은 고체 또는 액체 충진제, 희석제, 히드로트로프, 계면 활성제 및 캡슐화제 물질을 포함한다. 화학식 (I) 의 화합물의 저해 활성을 실질적으로 방해하지 않는, 선택적인 약제학적 활성 물질을 포함할 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화학식 (I) 의 화합물의 단위 투약 당 투여를 위한 실제적인 재료의 양을 제공하기에 충분하다. 본 발명의 방법에서 유용한 투약 형태를 만들기 위한 기술 및 조성물은 하기의 참고 문헌에 기재되어 있으며, 여기에 참고로 삽입한다:Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 1979); Lieberman et al.,Pharmaceuticals Dosage Forms: Tablets(1981); 및 Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms2d Edition (1976).
주된 화합물에 추가하여, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 여기서 사용된 용어 '약제학적으로 허용가능한 담체' 는 1 종 이상의 상용성있는 고체 또는 액체 충진 희석제 또는 동물, 바람직하게는 포유류에게 투여하는데 적합한 캡슐화 물질을 의미한다. 이 때 사용된 '상용성' 이라는 용어는 조성물의 성분이 본 발명의 화합물과, 서로, 통상의 사용 조건하에서 조성물의 약제학적 효율을 실질적으로 감소시키는 어떠한 상호 작용도 없는 방식으로 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 물론 충분히 순도가 높고 충분히 독성이 낮아서 이들을 동물, 특히 치료될 포유류에게 투여하기에 적절하게 되어야 한다.
약제학적으로 허용가능한 담체 또는 그들의 성분으로서 역할을 할 수 있는 화합물의 예는 락토스, 글루코오즈 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스와 그 유도체들; 분말화된 트래가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 칼슘 술페이트; 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마(theobroma)의 오일과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 알긴산; TWEENS 와 같은 유화제; 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 습윤제; 착색제; 향미제; 타정제, 안정화제; 항산화제; 방부제; 발열성 물질이 없는 물; 등장 식염수; 및 포스페이트 완충액 이다.
본 발명의 화합물과 혼합하여 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 따라 결정된다.
만일 본 발명의 화합물을 주사할 경우, 바람직한 약제학적으로 허용가능한 담체는 혈액-상용성 (blood-compatible) 현탁제를 갖는 멸균 생리학적 식염수로 이들의 pH 는 약 7.4 로 조절된다.
정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말(bulk powder) 과 같은 고체 형태를 포함한 각종 경구 투약의 형태가 사용될 수 있다. 이러한 경구 형태는 안전 및 유효량의 화학식 (I) 의 화합물, 통상 약 5 % 이상, 및 바람직하게는 약 25 % 내지 약 50 %의 화합물을 함유한다. 정제는 압축, 정제 저작(titurate), 장용(enteric) 코팅, 당-코팅, 필름 코팅, 또는 다중 압축될 수 있으며, 적절한 바인더, 윤활제, 희석제, 분해제, 착색제, 향미제, 흐름-유도제, 및 용융제를 포함한다. 액체 경구 투약 형태는 수용액, 유화액, 현탁액, 거품이 일지 않는 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 거품이 이는 과립으로부터 재구성된 비등성의 제제를 포함하며, 이들은 적절한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용융제, 착색제 및 향미제를 함유한다.
경구 투여를 위한 단위 투약 형태의 제제에 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 당해 기술 분야에서 공지되어 있다. 정제는 통상 비활성의 희석제로서 기존의 약제학적으로 상용성이 있는 보조제, 예를 들면 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 만니톨, 락토스 및 셀룰로오즈; 바인더, 예를 들어 전분, 젤라틴 및 수크로스; 분해제, 예를 들어 전분, 알긴산 및 크로스카멜로즈; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크를 함유한다. 이산화 규소와 같은 글리단트(Glidant)를 사용하여 분말 혼합물의 유동 특성을 향상시킬 수 있다. 외관을 위해 FD&C 색소와 같은 착색제를 사용할 수 있다. 저작정용 보조제로서, 아스파르탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 과일 향료와 같은 감미제 및 향미제를 사용할 수 있다. 캡슐은 통상 상기에 개시된 고체 희석제를 하나 이상 함유한다. 담체 성분의 선택은 맛, 가격 및 저장 안정성 등과 같은 제 2 의 고려 사항에 따르며, 상기는 본 발명의 목적에 중요하지 않으며, 당해 기술 분야에 숙련자에 의해 쉽게 만들어 진다.
또한, 경구용 조성물은 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한다. 상기 조성물의 제제에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 당해 기술 분야에서 공지된 것이다. 시럽, 엘릭실제, 에멀젼 및 현탁액을 위한 통상적인 담체의 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 솔비톨 및 물을 포함한다. 현탁액의 경우, 통상의 현탁제는 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, AVICEL RC-591, 트래가칸트 및 나트륨 아르기네이트를 포함하고; 통상의 습윤제는 레시틴 및 폴리솔베이트 80을 포함하며; 통상의 방부제는 메틸파라벤 및 나트륨 벤조에이트를 포함한다. 경구 액체 조성물은 앞서 개시한 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 1 이상의 조성분을 추가 함유할 수 있다.
상기의 조성물은 통상의 방법에 의해 pH 또는 시간-의존성 코팅으로 도포되어 원하는 국소 적용 부위의 근처에, 또는 다양한 시간대에 원하는 작용을 연장하기 위해 위장 내에서 목적 화합물이 방출되도록 한다. 이러한 투약 형태는 한정적이지는 않으나, 통상 1 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, Eudragit 코팅, 왁스 및 쉘락(shellac)을 포함한다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 기타의 약물 활성을 갖는다.
목적 화합물의 전신적인 송달을 얻기 위한 기타의 조성물들은 설하(sublingual), 구강 (buccal) 및 비강 투약 형태를 포함한다. 상기의 조성물들은 통상 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 용해성 충진제 물질; 및 아카시아, 미세결정성 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 결합제를 1 종 이상 함유한다. 상기 개시된 글리단트, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 향미제 또한 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 조성물을 대상물의 표피 또는 상피 조직상에 직접 바르거나 펼침에 의해 또는 '패치' 를 경유하여 경피적으로 대상물에 국소 적용될 수 있다. 상기 조성물들은 예를 들어 로션, 크림, 용액, 겔 및 고체를 포함한다. 이러한 국소 조성물은 바람직하게는 화학식 (I) 의 화합물을 안전 및 유효량, 통상 약 0.1 % 이상, 및 바람직하게는 약 1 % 내지 약 5 %로 함유한다. 국소 투여를 위한 적절한 담체는 바람직하게는 연속적인 필름으로서 피부상의 위치에 남아있어서, 땀 또는 침수에 의해 잘 제거되지 않는다. 통상, 담체는 본성에 있어 유기성이며 화학식 (I)의 화합물을 그 안에 분산 또는 용해시킬 수 있다. 담체는 약제학적으로 허용 가능한 연화제, 유화제, 증점제, 용매 등을 포함할 수 있다.
투여 방법:
본 발명은 동물, 바람직하게는 포유류에서 상기 대상물에 화학식 (I)의 화합물의 안전 및 유효량을 투여함으로써 과도한 또는 원하지 않는 메탈로프로테아제의 활성과 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 여기서 사용된 '메탈로프로테아제의 과도한 또는 원하지 않는 활성에 관련된 질환' 은 단백질분해에 의해 특징지워지는 임의의 질환이다. 본 발명의 방법은 골관절염, 치주염, 각막 궤양, 종양 침입 및 류마티스성 관절염과 같은 질환을 치료하는 데에 유용하다.
화학식 (I)의 화합물 및 본 발명의 조성물은 국소적으로 또는 전신적으로 투여될 수 있다. 전신 적용은 화학식 (I)의 화합물을 신체의 조직에 도입하는 어떠한 방법, 예를 들면, 관절내 (특히, 류마티스성 관절염의 치료에서), 초내 (intrathecal), 경막외 (epidural), 근육내, 경피, 정맥내, 복강내, 피하, 설하, 직장 및 경구 투여를 포함한다. 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물은 경구 투여하는 것이 바람직하다.
치료의 지속 뿐만 아니라, 치료가 국소적이건 전신적이건 간에 투여될 저해제의 구체적인 투여량은 상호 의존적이다. 투약 및 치료법은 또한 사용된 화학식 (I) 의 특정 화합물, 치료 적응, 화학식 (I)의 화합물이 저해되어야 할 메탈로프로테아제의 위치에서 최소 저해 농도에 도달하는 능력, 대상물의 개인적 특성 (예를 들어 체중), 치료법과의 순응, 및 치료의 임의의 부작용의 존재 및 정도와 같은 인자에도 의존한다.
통상, 전신 투여에 있어 하루에, 성인 (체중 약 70 킬로그램) 에 대해 약 5 ㎎ 내지 약 3000 ㎎, 바람직하게는 약 5 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 의 화학식 (I) 의 화합물이 투여된다. 이러한 투약 범위는 단지 예시일 뿐이며, 날마다 투여함은 상기 나열된 인자들에 따라 조절될 수 있다.
류마티스성 관절염의 치료를 위한 바람직한 투여 방법은 경구 또는 관절내 주사를 경유한 비경구투여이다. 당해 분야에서 공지되어 있으며 실시되고 있는 바와 같이, 비경구투여를 위한 모든 제형은 멸균상태여야 한다. 포유류, 특히 인간의 경우 (체중을 대략 70 킬로그램으로 가정하였을 때) 개개의 투여량은 약 10 ㎎ 내지 1000 ㎎ 이 바람직하다.
바람직한 전신 투여의 방법은 경구 투여이다. 약 10 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 바람직하게는 약 10 ㎎ 내지 300 ㎎ 의 개개의 투여량이 바람직하다.
국소 투여는 화학식 (I) 의 화합물을 전신적으로 송달하기 위해, 또는 대상물을 국소적으로 치료하기 위해 사용될 수 있다. 국소적으로 투여될 화학식 (I) 의 화합물의 양은 피부 민감도, 형태 및 치료될 조직의 위치, 투여될 조성물 및 담체 (존재한다면), 투여될 화학식 (I)의 특정 화합물 뿐만 아니라 치료될 특정 질환 및 전신적 (국소적과 구별되는) 효과가 요구되는 범위와 같은 인자들에 의존한다.
본 발명의 저해제는 목적하는 리간드를 사용함으로써 메탈로프로테아제가 축적되는 특정 위치를 목적으로 할 수 있다. 예를 들어, 종양 내에 함유된 메탈로프로테아제에 대한 저해제에 초점을 맞추기 위해, 저해제는 일반적으로 면역독의 제제내에서 통상 이해되는 것과 같이 종양 마커와 면역 반응을 하는 항체 또는 그들의 조각에 접합되어 있다. 목적 리간드는 또한 종양에 존재하는 수용체에 적합한 리간드가 될 수 있다. 의도된 목적 조직에 대한 마커와 특별히 반응하는 임의의 목적 리간드가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 목적하는 리간드와결합하는 방법은 공지되어 있으며 담체와의 결합에 대한 하기의 기재와 유사하다. 결합체는 제형화되고 상기에 기재된 바대로 투여된다.
국부 질환을 위해서는 국소 투여가 바람직하다. 예를 들어 궤양된 각막을 치료하기 위해, 감염된 눈에 직접 적용하는 것은 안약 또는 에어로졸로서 제제를 사용할 수 있다. 각막 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 겔, 드롭 또는 연고로서 제형화되거나 콜라겐 또는 친수성 중합체 실드 (shield) 내로 혼입될 수 있다. 재료는 또한 콘택트 렌즈 또는 레조버 (resovoir) 로서, 또는 결막하 (subconjunctival) 제제로서 삽입될 수 있다. 피부 염증을 위한 치료를 위해, 화합물은 국부적으로 및 국소적으로 겔, 페이스트, 고약 (salve) 또는 연고내에서 적용된다. 따라서, 치료의 형태는 질병의 본성을 반영하며, 임의의 선택된 경로를 위한 적절한 제제가 당해 기술 분야에서 이용 가능하다.
물론, 상기 모두에 있어 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 혼합물로서 투여할 수 있으며, 조성물은 나아가 추가의 약제 또는 부형제를 적용에 적절하도록 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 일부는 또한 포유류의 메탈로프로테아제에 대하여 나타내는 것보다 통상 더 낮은 수준일지라도 박테리아성 메탈로프로테아제를 저해하기도 한다. 어떠한 박테리아성 메탈로프로테아제는 저해제의 입체 화학에 보다 덜 의존적으로 보이는 반면, 포유류의 프로테아제를 비활성화하는 그들의 능력에 있어서는 부분입체 이성질체 간에 상당한 차이를 나타낸다. 따라서, 활성의 패턴이 포유류 및 박테리아성 효소를 구별하기 위해 사용될 수 있다.
항체의 제조 및 용도:
본 발명의 화합물은 또한, 본 화합물에 대해 면역 특이적인 항혈청을 제조하기 위한 면역법 프로토콜에 사용될 수 있다. 본 화합물이 비교적 작다면, 통상적으로 사용되는 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH) 또는 혈청 알부민 담체와 같은 항원으로 작용하지 않는 담체에 이들을 커플링시키는 것이 유리하다. 카르복실 작용성을 가진 이러한 본 발명의 화합물에 있어서, 당해 기술 분야에 일반적으로 공지된 방법에 의해 담체에 커플링시킬 수 있다. 예를 들면, 카르복실 잔기를 알데히드로 환원시키고, 단백질 기재의 담체내의 측쇄 아미노기와 반응시킨 후, 선택적으로 형성된 이미노 결합을 환원시킴으로써 담체에 커플링시킬 수 있다. 카르복실 잔기는 또한, 디시클로헥실 카르보디이미드 또는 다른 카르보디이미드 탈수제와 같은 축합제를 사용하여 측쇄 아미노기와 반응할 수 있다.
커플링을 수행하기 위해 연결 화합물 또한 사용될 수 있다: 호모 이작용성 결합제 및 헤테로 이작용성 결합제를 Pierce Chemical Company, Rockford, III 로부터 구입할 수 있다. 그 다음, 생성된 면역원성 복합체를 적당한 포유류 객체, 예컨대, 마우스, 토끼 등에 주입할 수 있다. 적당한 프로토콜은 혈청내에서 항체를 제조하는 방법에 따라, 보조제의 존재하에 면역원을 반복하여 주입하는 것을 포함한다. 면역 혈청의 역가는, 본 발명 화합물을 항원으로 사용하여, 당해 기술분야에서 보편적인 면역측정 방법을 이용하면 쉽게 측정할 수 있다.
수득된 항혈청을 직접 사용할 수 있거나, 면역시킨 동물의 말초 혈액 임파구 또는 비장을 수집하여 항체 생산 세포를 죽지 않게 만든 후, 통상적인 면역측정 방법을 사용하여 적당한 항체를 생산하는 것인지를 확인함으로써 단일클론성 항체를 수득할 수 있다.
그 다음, 다클론성 또는 단일클론성 제제를 본 발명의 화합물을 포함한 치료법 또는 예방법을 감시하는 데에 사용한다. 본 발명의 항체 제제를 사용한 통상적인 면역측정 기술을 사용하여 처리하는 프로토콜중에 다양한 시간에 투여한 저해제의 존재에 대해, 혈액, 혈청, 뇨 또는 타액으로부터 유도된 것과 같은 적당한 샘플을 시험할 수 있다.
본 발명 화합물은 또한, 통상적인 커플링 방법을 사용하여, 표지, 예컨대, 신티그래피 표지, 예컨대, 테크네튬 99 또는 I-131 에 커플링될 수 있다. 표지된 화합물을 투여하여 생체내 하나 이상의 메탈로프로테아제의 과잉량의 위치를 특정한다. 그러므로 메탈로프로테아제에 선택적으로 결합하는 저해제의 능력을 이용하여, 그 자리에서 이들 효소의 분포 지도를 그릴 수 있다. 이 기술은 또한, 조직학적 방법에 사용될 수 있고, 표지된 본 발명 화합물은 경쟁적 면역측정법에 사용될 수 있다.
하기의 제한되지 않는 실시예로 본 발명의 화합물, 조성물, 및 용도를 설명한다.
화합물은1H 및13C NMR, 원소 분석, 질량 스펙트럼 및/또는 IR 스펙트럼을 적절하게 사용하여 분석한다.
통상적으로 불활성 용매를 바람직하게는 건조된 형태로 사용한다. 예를들면, 테트라히드로푸란 (THF) 은 나트륨 및 벤조페논으로부터 증류되고, 디이소프로필아민은 수소화 칼슘으로부터 증류되며 모든 다른 용매들은 적절한 정도로 구입한다. 크로마토그래피는 실리카겔 (70 ∼230 메시(mesh); Aldrich) 또는 (230 ∼ 400 메시; Merck) 상에서 적절하게 수행된다. 박층 크로마토그래피 분석 (TLC) 은 실리카겔이 부착된 유리판 (200 ∼ 300 메시; Baker) 위에서 이루어지고 UV 또는 EtOH 내의 5 % 포스포몰리브딘산으로 가시화한다.
실시예 1
1a. 메틸 1 N -(4-메톡시페닐술포닐)-4( R )-히드록시-피롤리딘-2( R )-카르복실레이트: cis-히드록시-D-프롤린 (50 g, 0.38 mole) 을 트리에틸아민 (135 mL, 0.96 mole) 과 물 : 디옥산 (1:1, 300 mL) 에 용해한다. 2,6-디메틸아미노피리딘 (4.6 g, 0.038 mole) 과 함께 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드 (87 g, 0.42 mole) 를 가하고 그 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반한다. 그후 이 혼합물을 농축시키고 EtOAc 로 희석한다. 층을 분리하고 유기층을 1 N HCl 로 두번, 소금물로 한번 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 MeOH (500 mL) 에용해되는 83 g 의 고체 물질을 수득한다. 티오닐 클로라이드 (50 mL) 를 적가하고 수득한 혼합물을 14 시간동안 교반한다. 그후 이 혼합물을 증발시켜 건조물로 하고 CHCl3로 분쇄하여 정제하지 않고 다음 과정을 실행하기에 충분히 순수한 백색 고체를 수득한다.
1b. 중간 생성물 메틸 1 N -(4-메톡시페닐술포닐)-4-옥소-피롤리딘-2( R )-카르복실레이트:8 M 배치 (batch) 의 존스 시약을 제조한다. 알코올1a(10.0 g, 31.7 mmol) 를 175 mL 의 아세톤에 용해하고 0 ℃ 로 냉각시킨다. 용액이 오렌지색을 유지한채 남아있을 때까지 존스 시약을 가하고 이 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반한다. 이 용액에 이소프로판올을 가하여 과다한 크로뮴 시약을 퀀치 (quench) 하고 수득한 고체를 셀라이트를 통해 여과한다. 이 여과물을 감압하에서 농축시키고 그 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해하고 물로 세척한다. 수득한 용액을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축한다. EtOAc : 헥산 (1:1) 을 사용한 실리카겔 상 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 목적하는 케톤을 제공한다. MS (ESI): 374 (M++ H).
1c. 메틸 7N-(4-메톡시페닐술포닐)-1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8( R )-카르복실레이트:상기의 케톤 1b (1.3 g, 4.15 mmol) 를 30 mL 의 무수 디클로로메탄에 용해하고 그후 1,2 에탄 디티올 (0.800 mL, 8.30 mmol) 및 보레인 (borane) 트리플루오라이드 에테레이트 (0.20 mL, 1.66 mmol) 을 가한다. 상기 혼합물을 실온에서밤새 교반한다. 이 용액에 1 N 수산화 나트륨을 가하여 염기성으로 만들고 그후 이 혼합물을 EtOAc 로 세번 추출한다. 유기층을 물 및 염화 암모늄으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발하여 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI): 390 (M++ H), 407 (M++ NH4).
1d. N-히드록시-7N-(4-메톡시페닐술포닐)-1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8(R)-카르복사미드:메탄올내 포타슘 히드록실아민의 1.76 M 용액을 제조한다. 1.76 M 용액 (1.46 mL, 2.57 mmol) 을 메틸 에스테르1c(0.100 g, 0.257 mmol) 에 직접 가하고 이 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 1 N HCl 로 이 용액을 산성화하고, 그후 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 번 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트 : 헥산 : 포름산 (1:1:0.1) 을 사용한 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI): 391 (M++ H), 408 (M++ NH4).
실시예 2
2a. 메틸 1'N-(4-메톡시페닐술포닐)-스피로[1,3-벤조티올-2,4'-피롤리딘]-2'( R )-카르복실레이트:상기의 케톤1b(0.5 g, 1.59 mmol) 를 10 mL 의 무수 디클로로메탄에 용해하고 그후 1,2 벤젠디티올 (0.450 g, 3.19 mmol) 및 보레인 트리플루오라이드 에테레이트 (0.07 mL, 0.63 mmol) 을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 1 N 수산화 나트륨을 가하여 이 용액을 염기성으로 하고 그후 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 번 추출한다. 유기층을 물 및 염화 암모늄으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 증발시켜 고체를 제공한다. MS (ESI): 438 (M++ H).
2b. N-히드록시-1'N-(4-메톡시페닐술포닐)-스피로[1,3-벤조티올-2,4'-피롤리딘]-2'( R )-카르복사미드:메탄올내 포타슘 히드록실아민의 1.76 M 용액을 제조한다. 1.76 M 용액 (7.3 mL, 13.0 mmol) 을 메틸 에스테르2a(0.590 g, 1.3 mmol) 에 직접 가하고 이 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 1 N HCl 을 용액에 가하여 산성화하고, 그후 이 용액을 에틸 아세테이트로 3 번 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 에틸 아세테이트/헥산/포름산 (1/1/0.1) 을 사용한 실리카겔 상 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 순수한 화합물을 수득한다. MS (ESI): 439 (M++ H).
실시예 3
3a. 메틸 8N-(4-메톡시페닐술포닐)-1,5-디티아-8-아자스피로[4.5]노난-9( R )-카르복실레이트:케톤1b(1.5 g, 4.79 mmol) 를 30 mL 의 무수 디클로로메탄에 용해하고 그후 1,3-프로판디티올 (1.20 mL, 11.9 mmol) 및 보레인 트리플루오라이드 에테레이트 (0.24 mL, 1.91 mmol) 를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 1 N 수산화 나트륨을 가하여 이 용액을 염기성으로 하고 그후 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 유기층을 물 및 염화 암모늄으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 증발시켜 고체를 수득한다. MS (ESI): 403 (M++ H), 420 (M++ NH4).
3b. N-히드록시-8N-(4-메톡시페닐술포닐)-1,5-디티아-8-아자스피로[4.5]노난-9( R )-카르복사미드:메탄올내 포타슘 히드록실아민의 1.76 M 용액을 제조한다. 1.76 M 용액 (1.4 mL, 2.48 mmol) 을 메틸 에스테르3a(0.100 g, 0.248 mmol) 에 직접 가하고 이 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 1 N HCl 을 이 용액에 가하여 산성화하고, 그후 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조 및 감압하에서 증발시킨다. 이 생성물을 에틸 아세테이트/헥산/포름산 (1/1/0.1) 을 사용한 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물을 수득한다. MS (ESI): 404 (M++ H), 421 (M++ NH4).
실시예 4
4a. 메틸 7N-(4-메톡시페닐술포닐)-1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난-8( R )-카르복실레이트:케톤1b(0.5 g, 1.59 mmol) 를 50 mL 의 벤젠에 용해하고, 그후 1,2 에탄디올 (0.108 g, 1.75 mmol) 및p-톨루엔술폰산 (0.006 g, 0.0160 mmol) 을 가한다. 반응 혼합물을 가열하여 18 시간동안 환류한다. 이 혼합물을 에테르로 희석하고 중탄산 나트륨 (10 mL) 로 중화, 에테르로 3 회 추출하고 혼합된 에테르 층을 염화 암모늄으로 세척, 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 수득한 오일을 헥산/에틸 아세테이트 (1/1) 로 실리카겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 순수한 화합물을 수득한다. MS (ESI): 437 (M++ H), 454 (M++ NH4).
4b.N-히드록시-7N-(4-메톡시페닐술포닐)-1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난-8( R )-카르복실레이트:메탄올내 포타슘 히드록실아민의 1.76 M 용액을 제조한다. 1.76 M 용액 (2.0 mL, 3.52 mmol) 을 메틸 에스테르4a(0.146 g, 0.408 mmol) 에 직접 가하고 이 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 1 N HCl 을 이 용액에 가하여 산성화하고, 그후 수득한 용액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조 및 증발시켜 오일로 한다. 수득한 오일을 에틸 아세테이트/헥산/포름산 (2/1/0.1) 을 사용한 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물을 수득한다. MS (ESI): 438 (M++ H), 455 (M++ NH4).
실시예 5
5a. 메틸 8 N -(4-메톡시페닐술포닐)-1,5-디옥소-3,3-디메틸-8-아자스피로[5.4]데칸-9( R )-카르복실레이트:케톤1b(2 g, 3.19 mmol) 를 50 mL 의 벤젠에 용해하고, 그후 2,2-디메틸-1,3-프로판디올 (0.4 g, 3.83 mmol) 및p-톨루엔술폰산 일수화물 (57 mg, 0.3 mmol) 을 가한다. 혼합물을 딘-스타크 (Dean-Stark) 장치를 이용하여 밤새 환류시킨다. 수성 NaHCO3를 가하여 이 용액을 염기성으로하고 Et2O 로 3 회 추출한다. 유기층을 염화 암모늄으로 세척, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 생성물을 헥산/EtOAc (7:3) 로 실리카겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적 화합물을 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 417 (M++ NH4), 440 (M++ H).
5b. N-히드록시-8 N -(4-메톡시페닐술포닐)-1,5-디옥소-3,3-디메틸-8-아자스피로[5,4]데칸-9( R )-카르복사미드:메탄올내 포타슘 히드록실아민의 1.5 M 용액을 [Fieser and Fieser, Vol 1, p 478] 에 기술된 바와 같이 제조한다. 1.5 M 용액 (5.7 mL, 8 mmol) 을 메틸 에스테르5a(0.32 g, 0.8 mmol) 에 직접 가하고 이 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 1 N HCl 로 이 용액을 산성화하고, 그후 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 이 생성물을 역상 프레파라티브 HPLC (60A40B, A, 95 % H2O, 5 % 아세토니트릴, 0.1 % 포름산; B, 80 % 아세토니트릴, 20 % H2O; 19 × 300 mm waters SymmetryPrep C18칼럼) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 포말 고체로서 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 418 (M++ NH4), 401 (M++ H).
실시예 6
6a. 메틸 7 N -(4-메톡시페닐술포닐)-1,4-디옥소-(2S), (3S)-트랜스-시클로헥실-7-아자스피로[4,4]노난-8( R )-카르복실레이트:케톤1b(1 g, 3.19 mmol) 를 50 mL 의 벤젠에 용해하고, 그후 (1S,2S)-트랜스-1,2-시클로헥산 디올 (0.45 g, 3.82 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (57 mg, 0.3 mmol) 을 가한다. 이 혼합물을 딘-스타크 장치를 사용하여 밤새 환류시킨다. 수성 NaHCO3를 가하여 이 용액을 염기성으로 한 후, Et2O 로 3 회 추출한다. 유기층을 염화 암모늄으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 이 생성물을 헥산/EtOAc (1:3) 으로 실리카겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적 생성물을 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 429 (M++ NH4), 412 (M++ H).
6b. N-히드록시 7 N -(4-메톡시페닐술포닐)-1,4-디옥소-(2S), (3S)-트랜스-시클로헥실-7-아자스피로[4,4]노난-8( R )-카르복사미드:메탄올내 포타슘 히드록실아민의 1.5 M 용액을 [Fieser and Fieser, Vol 1, p 478] 에 기술된 바와 같이 제조한다. 1.5 M 용액 (5.7 mL, 8 mmol) 을 메틸 에스테르6a(0.33 g, 0.8 mmol) 에 직접 가하고 이 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 1 N HCl 로 이 용액을 산성화하고, 그후 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 이 생성물을 역상 프레파라티브 HPLC (60A40B, A, 95 % H2O, 5 % 아세토니트릴, 0.1 % 포름산; B, 80 % 아세토니트릴, 20 % H2O; 19 × 300 mm waters SymmetryPrep C18칼럼) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 포말 고체로서 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 430 (M++ NH4), 413 (M++ H).
실시예 7
7a. 메틸 7 N -(4-메톡시페닐술포닐)-1,4-디옥소-(2R), (3R)-트랜스-시클로헥실-7-아자스피로[4,4]노난-8( R )-카르복실레이트:케톤1b(1 g, 3.19 mmol) 를 35 mL 의 벤젠에 용해하고, 그후 (1R,2R)-트랜스-1,2-시클로헥산 디올 (0.45 g, 3.82 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (29 mg, 0.15 mmol) 을 가한다. 이 혼합물을 딘-스타크 장치를 사용하여 밤새 환류시킨다. 수성 NaHCO3를 가하여 이 용액을 염기성으로 한 후, Et2O 로 3 회 추출한다. 유기층을 염화 암모늄으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 이 생성물을 헥산/EtOAc (1:3) 으로 실리카겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적 생성물을수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 429 (M++ NH4), 412 (M++ H).
7b. N-히드록시 7 N -(4-메톡시페닐술포닐)-1,4-디옥소-(2R), (3R)-트랜스-시클로헥실-7-아자스피로[4,4]노난-8( R )-카르복사미드:메탄올내 포타슘 히드록실아민의 1.5 M 용액을 [Fieser and Fieser, Vol 1, p 478] 에 기술된 바와 같이 제조한다. 1.5 M 용액 (12.8 mL, 19.2 mmol) 을 메틸 에스테르7a(0.8 g, 1.92 mmol) 에 직접 가하고 이 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 1 N HCl 로 이 용액을 산성화하고, 그후 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 이 생성물을 역상 프레파라티브 HPLC (60A40B, A, 95 % H2O, 5 % 아세토니트릴, 0.1 % 포름산; B, 80 % 아세토니트릴, 20 % H2O; 19 × 300 mm waters SymmetryPrep C18칼럼) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 포말 고체로서 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 430 (M++ NH4), 413 (M++ H).
실시예 8
8a. 메틸 8 N -(4-메톡시페닐술포닐)-1,5-디옥소-3-벤질옥시-8-아자스피로[5,4]데칸-9( R )-카르복실레이트:케톤1b(3.4 g, 10.98 mmol) 를 65 mL 의 벤젠에 용해하고, 그후 2-벤질옥시-1,3-프로판 디올 (2 g, 10.98 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (104 mg, 0.15 mmol) 을 가한다. 이 혼합물을 딘-스타크 장치를 사용하여 밤새 환류시킨다. 수성 NaHCO3를 가하여 이 용액을 염기성으로 한 후, Et2O 로 3 회 추출한다. 유기층을 염화 암모늄으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 이 생성물을 헥산/EtOAc (3:7) 로 실리카겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적 생성물을 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 495 (M++ NH4), 478 (M++ H).
8b. N-히드록시 8 N -(4-메톡시페닐술포닐)-1,5-디옥소-3-벤질옥시-8-아자스피로[5,4]데칸-9( R )-카르복사미드:메탄올내 포타슘 히드록실아민의 1.5 M 용액을 [Fieser and Fieser, Vol 1, p 478] 에 기술된 바와 같이 제조한다. 1.5 M 용액 (9.3 mL, 13 mmol) 을 메틸 에스테르8a(0.78 g, 1.63 mmol) 에 직접 가하고 이 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 1 N HCl 로 이 용액을 산성화하고, 그후 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 이 생성물을 역상 프레파라티브 HPLC (60A40B, A, 95 % H2O, 5 % 아세토니트릴, 0.1 % 포름산; B, 80 % 아세토니트릴, 20 % H2O; 19 × 300 mm waters SymmetryPrep C18칼럼) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 포말 고체로서 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 510 (M++ Na), 479 (M++ H).
실시예 9
9a. 메틸 8 N -(4-메톡시페닐술포닐)-1,5-디옥소-3,3-디에틸-8-아자스피로[5,4]-데칸-9( R )-카르복실레이트:케톤1b(2.0 g, 6.39 mmol) 를 메틸렌 클로라이드 (40 mL) 에 용해시키고 난 후 비스(트리메틸실록시)-2,2-디에틸-1,3-프로판디올 (8.8 g, 31.9 mmol) 을 가한다. 이 반응 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 배쓰에서 -78 ℃ 로 냉각하고, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.075 g, 0.31 mmol, 0.048 equiv) 를 가한다. 그후 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반했다. 포화 중탄산 나트륨을 첨가하여 혼합물을 중화하고 나서, 이 혼합물을 물 및 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 3:7 의 에틸 아세테이트:헥산 용리액 시스템을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. MS (ESI): 428 (M++ H), 445 (M++ NH4).
9b. N-히드록시-8 N -(4-메톡시페닐술포닐)-1,5-디옥소-3,3-디에틸-8-아자스피로[5,4]-데칸-9( R )-카르복사미드:케탈9a(4.0 g, 9.68 mmol) 를 포타슘 히드록실아민 용액 (77 mL, 14 equiv, [Fieser and Fieser, Vol. 1, p. 478] 에 기술된 바와 같이 제조한다) 의 1.5 M 용액에 가한다. 이 반응을 4 시간 후에 1 N HCl 로 퀀치하여 pH 를 4 내지 5 로 한다. 그후 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 포말형 고체가 되도록 한다. 용리액으로서 3 % 메탄올 : 97 % 클로로포름을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. MS (ESI): 429 (M++ H), 446 (M++ NH4).
실시예 10
10a. 메틸 8 N -(4-메톡시페닐술포닐)-1,5-디옥소-3-히드록시-8-아자스피로[5,4]-데칸-9( R )-카르복실레이트:아세탈9a(1.2 g, 2.51 mmol) 을 20 mL 의 EtOH 에 취하고 이 혼합물을 10 % 의 탄소상 팔라듐 (120 mg) 으로 포화시키고 수소 대기하에서 32 시간동안 교반한다. TLC (EtOAc/헥산 1:1) 는 반응이 완결됨을 나타낸다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 목적 생성물을수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 405 (M++ NH4), 388 (M++ H).
10b. N-히드록시 8 N -(4-메톡시페닐술포닐)-1,5-디옥소-3-히드록시-8-아자스피로[5,4]데칸-9( R )-카르복사미드:메탄올내 포타슘 히드록실아민의 1.5 M 용액을 [Fieser and Fieser, Vol 1, p 478] 에 기술된 바와 같이 제조한다. 1.5 M 용액 (11 mL, 16.5 mmol) 을 메틸 에스테르10a(0.8 g, 2.06 mmol) 에 직접 가하고 이 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 1 N HCl 로 이 용액을 산성화하고, 그후 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 이 생성물을 역상 프레파라티브 HPLC (80A20B, A, 95 % H2O, 5 % 아세토니트릴, 0.1 % 포름산; B, 80 % 아세토니트릴, 20 % H2O; 19 × 300 mm waters SymmetryPrep C18칼럼) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 포말 고체로서 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 406 (M++ NH4), 389 (M++ H).
실시예 11
11a. 메틸 7 N -(4-메톡시페닐술포닐)-1,4-디옥소-(2R)-메틸-(3R)-메틸-7-아자스피로[4,4]노난-8( R )-카르복실레이트:케톤1b(2 g, 6.38 mmol) 를 40mL 의 벤젠에 용해하고, 그후 (2R,3R)-(-)-2,3-부탄디올 (0.67 g, 7.66 mmol) 및p-톨루엔술폰산 일수화물 (120 mg, 0.63 mmol) 을 가한다. 이 혼합물을 딘-스타크 장치를 사용하여 밤새 환류시킨다. 수성 NaHCO3를 가하여 이 용액을 염기성으로 한 후, Et2O 로 3 회 추출한다. 유기층을 염화 암모늄으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 목적 생성물을 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 404 (M++ NH4), 386 (M++ H).
11b. N-히드록시 7 N -(4-메톡시페닐술포닐)-1,4-디옥소-(2R)-메틸-(3R)-메틸-7-아자스피로[4,4]노난-8( R )-카르복사미드:메탄올내 포타슘 히드록실아민의 1.5 M 용액을 [Fieser and Fieser, Vol 1, p 478] 에 기술된 바와 같이 제조한다. 1.5 M 용액 (32 mL, 48 mmol) 을 메틸 에스테르11a(2.5 g, 6.7 mmol) 에 직접 가하고 이 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 1 N HCl 로 이 용액을 산성화하고, 그후 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 이 생성물을 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc/헥산, 5:3:2 내지 5:4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 백색의 포말 고체로서 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 404 (M++ NH4), 387 (M++ H).
실시예 12
12a. 메틸 7 N -(4-메톡시페닐술포닐)-1,4-디옥소-(2S)-메틸-(3S)-메틸-7-아자스피로[4,4]노난-8( R )-카르복실레이트:케톤1b(1.5 g, 4.78 mmol) 를 45 mL 의 벤젠에 용해하고, 그후 (2S,3S)-(+)-2,3-부탄디올 (0.52 g, 5.74 mmol) 및p-톨루엔술폰산 일수화물 (89 mg, 0.47 mmol) 을 가한다. 이 혼합물을 딘-스타크 장치를 사용하여 밤새 환류시킨다. 수성 NaHCO3를 가하여 이 용액을 염기성으로 한 후, Et2O 로 3 회 추출한다. 유기층을 염화 암모늄으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 목적 생성물을 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 403 (M++ NH4), 386 (M++ H).
12b. N-히드록시 7 N -(4-메톡시페닐술포닐)-1,4-디옥소-(2S)-메틸-(3S)-메틸-7-아자스피로[4,4]노난-8( R )-카르복사미드:메탄올내 포타슘 히드록실아민의 1.5 M 용액을 [Fieser and Fieser, Vol 1, p 478] 에 기술된 바와 같이 제조한다. 1.5 M 용액 (10 mL, 19 mmol) 을 메틸 에스테르12a(0.92 g, 2.39 mmol) 에 직접 가하고 이 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 1 N HCl 로 이 용액을 산성화하고, 그후 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 이 생성물을 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH, 95:5) 로 정제하여 표제 화합물을 백색의 포말 고체로서 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 409 (M++ Na), 387 (M++ H).
실시예 13
13a. 메틸 8 N -(4-메톡시페닐술포닐)-1,5-디옥소-3-메틸렌-8-아자스피로[5,4]데칸-9( R )-카르복실레이트:케톤1b(3 g, 9.58 mmol) 를 45 mL 의 벤젠에 용해하고, 그후 2-메틸렌-1,3-프로판 디올 (1.04 g, 11.8 mmol) 및p-톨루엔술폰산 일수화물 (182 mg, 0.95 mmol) 을 가한다. 이 혼합물을 딘-스타크 장치를 사용하여 밤새 환류시킨다. 수성 NaHCO3를 가하여 이 용액을 염기성으로 한 후, Et2O 로 3 회 추출한다. 유기층을 염화 암모늄으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 생성물을 헥산/EtOAc (3:7 내지 4:6) 로 실리카겔 크로마토그래피를 하여 목적 생성물을 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z (rel intensity) 401 (M++ NH4), 384 (M++ H).
13b. N-히드록시 8 N -(4-메톡시페닐술포닐)-1,5-디옥소-3-메틸렌-8-아자스피로[5,4]데칸-9( R )-카르복사미드:메탄올내 포타슘 히드록실아민의 1.5 M 용액을 [Fieser and Fieser, Vol 1, p 478] 에 기술된 바와 같이 제조한다. 1.5 M 용액 (14 mL, 26 mmol) 을 메틸 에스테르13a(1.25 g, 3.26 mmol) 에 직접 가하고 이 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 1 N HCl 로 이 용액을 산성화하고, 그후 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 이 생성물을 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH, 95:5) 로 정제하여 표제 화합물을 백색의 포말 고체로서 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 407 (M++ Na), 385 (M++ H).
실시예 14
14a. 메틸 1 N -[(4-메톡시페닐)술포닐]-1,4-디옥사-아자스피로[4.5]노난-2-카르복실레이트:케톤1b(20.0 g, 63.9 mmol) 를 메틸렌 클로라이드 (500 mL) 에 용해시키고 난 후 비스(트리메틸실록시)-1,3-프로판디올 (51.9 g, 221.9 mmol, 3.5 equiv) 을 가한다. 이 반응 혼합물을 드라이 아이스 아세톤 배쓰에서 -78 ℃ 로 냉각하고, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (3.6 g, 3.07 mmol, 0.048 equiv) 를 가한다. 그후 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 포화 중탄산 나트륨을 첨가하여 혼합물을 중화하고 나서, 이 혼합물을 물 및 메틸렌 클로라이드 (3 × 200 mL) 로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 1:1 의 에틸 아세테이트:헥산 용리액 시스템을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 무색의 오일로 수득한다. MS (ESI): 372 (M++ H), 389 (M++ NH4).
14b. N-히드록시-1N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1,4-디옥사-아자스피로[4.5]노난-2-카르복사미드 (C)케탈14a(14.0 g, 37.7 mmol) 를 포타슘 히드록실아민 용액 (300 mL, 14 equiv, [Fieser and Fieser, Vol. 1, p. 478] 에 기술된 바와 같이 제조한다) 의 1.5 M 용액에 가한다. 이 반응을 1 시간 후에 1 N HCl 로 퀀치하여 pH 를 4.5 로 한다. 그후 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 증발시켜 포말형 고체가 되도록 한다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다 (용리액: 3 % 메탄올 : 97 % 클로로포름). 백색의 분말로서 생성물을 수득한다. MS (ESI): 372 (M++ H), 390 (M++ NH4).
실시예 15
15a. 메틸 11N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,4,8,14-테트라옥사-11-아자디스피로[4.2.5.2]-펜타데칸-2-카르복실레이트:벤젠 (60 mL) 내 케톤1b(1.0 g, 3.19 mmol) 를 실온에서 교반한 후 1,3 디옥산-5,5 디메탄올 (0.56 g, 3.83 mmol) 및p-톨루엔술폰산 (0.01 equiv) 을 가한다. 그후, 이 반응계에 딘-스타크 트랩 및 질소 대기하의 환류응축기를 설치한다. 반응계를 가열하여 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨으로 퀀치하고 염기화한다. 수득한 혼합물은 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 헥산 : 에틸 아세테이트 (1:1) 을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. MS (ESI) 444 (M++ H), 461 (M++ NH4).
15b. 11N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,4,8,14-테트라옥사-11-아자디스피로[4.2.5.2]펜타데칸-2-카르복실산: 케탈15a(0.90 g, 2.03 mmol) 을 메탄올 (10 mL) 및 THF (5 mL) 에 용해한다. 다음으로 수산화 리튬 (1.0 g, 과량) 을 가하고, 수득한 혼합물을 1 시간동안 교반한다. 1N HCl 을 가함으로써 반응을 퀀치하고 pH = 2 가 되도록 한다. 그후 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축하여 생성물을 수득한다. MS (ESI): 430 (M++ H), 447 (M++ NH4).
15c. N-히드록시-1N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,4,8,14-테트라옥사-11-아자디스피로[4.2.5.2]-펜타데칸-2-카르복사미드:카르복실산15b(0.43 g, 1.0 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 에 용해하고난 후, 질소 대기하에서 옥살릴 클로라이드 (0.26 g, 2.05 mmol) 를 가하고 그후 DMF (0.07 g, 1.0 mmol) 을 가한다. 별개의 플라스크에서, 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.28 g, 4.0 mmol) 을 물 (3 mL) 에 용해한 후, THF (10 mL) 를 가한다. 이 아민 용액을 아이스 배쓰에서 냉각하고 트리에틸아민 (0.61 mL, 6.0 mmol) 을 가한다. 그후 0 ℃ 에서 히드록실아민 용액에 산 혼합물을 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간동안 교반한다. 용액을 중화하기 위해 1 N HCl 을 가하여 pH ∼5 가 되도록 한다. 그후 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축한다. 40 % A (95 % 물, 5 % 아세토니트릴, 0.1 % 포름산) 및 60 % B (20 % 물, 80 % 물) 의 용매 시스템을 사용하는 역상 크로마토그래피 (Waters Symmetry C18) 로 정제한다. MS (ESI): 445 (M++ H), 462 (M++ NH4).
실시예 16
16a. 메틸 1N-(4-메톡시페닐술포닐)-1,5-디옥사-아자스피로[4.5]노난-2S,4S-디메틸-2-카르복실레이트:케톤1b(1.0 g, 3.19 mmol) 를 벤젠 (60 mL) 에 용해하고 2S,4S-(+)-펜탄디올 (0.40 g, 3.82 mmol) 및p-톨루엔술폰산 (0.01 equiv) 을 가한다. 반응계에 딘-스타크 트랩 및 질소 대기하의 환류응축기를 설치한다. 반응계를 가열하여 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 퀀치하고 염기화한다. 이 혼합물은 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 헥산 : 에틸 아세테이트 (7:3) 을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
16b. N-히드록시-1N-(4-메톡시페닐술포닐)-1,5-디옥사-아자스피로[4.5]노난-2S,4S-디메틸-2-카르복사미드:케탈16a(0.9 g, 2.25 mmol) 를 포타슘 히드록실아민 용액 (10.2 mL, 18 mmol, [Fieser and Fieser, Vol. 1, p. 478.] 에 기술된바와 같이 제조함) 의 1.5 M 용액에 가하고 수득한 혼합물을 밤새 교반한다. 1N HCl 로 반응을 퀀치하고 pH = 5 로 중화한다. 용액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축한다. 60 % A (95 % 물, 5 % 아세토니트릴, 0.1 포름산) 및 40 % B (20 % 물, 80 % 아세토니트릴) 를 사용하는 역상 HPLC (Waters Symmetry C18) 에 의해 정제한다. MS (ESI): 386 (M++ H), 403 (M + NH4).
실시예 17
17a. 메틸 1N-(4-메톡시페닐술포닐)-1,5-디옥사-아자스피로[4.5]노난-2R,4R-디메틸-2-카르복실레이트:케톤 (1.0 g, 3.19 mmol) 를 벤젠 (60 mL) 에 용해하고 2R,4R-(+)-펜탄디올 (0.40 g, 3.82 mmol) 및p-톨루엔술폰산 (0.01 equiv) 을 가한다. 반응계에 딘-스타크 트랩 및 질소 대기하의 환류응축기를 설치한다. 반응계를 가열하여 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 퀀치하고 염기화하고 나서 에틸 아세테이트 및 물로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 헥산 : 에틸 아세테이트 (7:3) 을용리액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. MS (ESI): 400 (M + H+), 417 (M++ NH4).
17b. N-히드록시-1N-(4-메톡시페닐술포닐)-1,5-디옥사-아자스피로[4.5]노난-2R,4R-디메틸-2-카르복사미드:케탈 (0.9 g, 2.25 mmol) 를 포타슘 히드록실아민 용액 (10.2 mL, 18 mmol, [Fieser and Fieser, Vol. 1, p. 478.] 에 기술된 바와 같이 제조함) 의 1.5 M 용액에 가하고 수득한 혼합물을 밤새 교반한다. 1N HCl 로 반응을 퀀치하고 pH = 5 로 중화한다. 용액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축한다. 아세토니트릴로 결정화하여 정제한다. MS (ESI): 401 (M++ H), 418 (M++ NH4).
실시예 18
18a. 메틸 1N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1,5-디옥사-아자스피로[4.6]데칸-2-카르복실레이트: 케톤1b(1.0 g, 3.19 mmol) 를 메틸렌 클로라이드 (25 mL) 에 용해한 후 비스(트리메틸실록시)-1,4-부탄디올 (3.73 g, 15.9 mmol, 5.0 equiv) 을 가한다. 이 반응 혼합물을 드라이 아이스 아세톤 배쓰에서 -78 ℃ 로 냉각하고, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.36 g, 1.53 mmol, 0.048 equiv) 를 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 포화 중탄산 나트륨을 가하여 혼합물을 중화하고, 혼합물을 물 및 메틸렌 클로라이드 (3 × 50 mL) 로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 1:1 의 에틸 아세테이트 : 헥산 용리액 시스템을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득한다. MS (ESI): 386 (M++ H), 403 (M++ NH4).
18b. N-히드록시-1N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1,5-디옥사-아자스피로[4.6]데칸-2-카르복사미드:케탈18a(1.0 g, 2.6 mmol) 를 포타슘 히드록실아민 용액 (12 mL, 8 equiv, [Fieser and Fieser, Vol. 1, p. 478.] 에 기술된 바와 같이 제조함) 의 1.5 M 용액에 가한다. 1 시간 후에 1N HCl 로 반응을 퀀치하여 pH 를 4.5 로 한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하여 포말형 고체로 한다. 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 3 % 메탄올 : 97 % 클로로포름) 로 정제한다. 백색의 분말로서 생성물을 수득한다. MS (ESI): 387 (M++ H), 404 (M + NH4).
실시예 19
19a. N-메틸-7N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8( R )-카르복실산:케탈1c(0.90 g, 2.31 mmol) 을 메탄올 (10 mL) 및 THF (5 mL) 에 용해한다. 다음으로 수 (5 mL) 중 수산화 리튬 (1.0 g, 과량) 을 가하고, 수득한 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 1 N HCl 을 가하여 반응을 퀀치하여 pH = 2 로 한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축하여 생성물을 수득한다. MS (ESI): 376 (M++ H), 393 (M++ NH4).
19b. N-히드록실-N-메틸-7N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8( R )-카르복사미드:카르복실산19a(0.5 g, 1.33 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 에 용해한 후, 질소 대기하에서 옥살릴 클로라이드 (0.35 g, 2.73 mmol) 를 가하고 DMF (0.097 g, 1.33 mmol) 을 가한다. 별개의 플라스크에서, 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.37 g, 5.33 mmol) 을 물 (3 mL) 에 용해한 후, THF (10 mL) 를 가한다. 이 아민 용액을 아이스 배쓰에서 냉각하고 트리에틸아민 (1.1 mL, 8.0 mmol) 을 가한다. 그후, 산 혼합물을 0 ℃ 에서 히드록실아민 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반한다. 용액을 중화하기 위해, 1 N HCl 을 가하여 pH ∼5 가 되도록 한다. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 40 % A (95 % 물, 5 % 아세토니트릴, 0.1 % 포름산) 및 60 % B (20 % 물, 80 % 물) 의 용매계를 사용하는 역상 크로마토그래피 (Waters Symmetry C18) 에 의해 정제한다. MS (ESI): 391 (M++ H), 408 (M++ NH4).
실시예 20
20a. 에틸 6'-(1-피롤리디닐)스피로[시클로헥산-2,5'(6'H)-[4H-1,2]-옥사진-3'-카르복실레이트:THF (100 mL) 내 1-(시클로헥실리덴메틸)-피롤리딘 (9.0 g, 54.4 mmol) 을 실온에서 교반한 후 에틸 3-브로모-2-히드록시이미노프로파노에이트 (12.2 g, 57.7 mmol, 1.06 equiv, ref: Ottenheijm, H.C.J.;Plate, R.; Noordlik, J.H.; Herscheid, J.D.M.J. Org. Chem. 1982, 47, 2147.) 를 일부에 15 분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 가온하고 수득한 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한다. 다음으로 트리에틸아민 (5.9 g, 58.3 mmol, 1.07 equiv) 을 가한다. 반응 혼합물을 다시 가온하고, 수득한 용액을 실온에서 2 시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 오일로 농축시킨다. 용리액으로 85/15 의 헥산/EtOAc 를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 오일을 정제한다. 밝은 황색의 오일로서 생성물을 수득한다. MS (ESI): 295 (M++ H).
20b. 에틸 1-아자비시클로-[4.5.0]-데칸-2-카르복실레이트:에탄올 (100 mL) 내 옥사진 (2.0 g, 6.8 mmol) 을 라니 (Raney) 니켈 (Aldrich, W-2, 2 g) 과 함께 파르병 (Parr bottle) 에 넣는다. 반응 혼합물을 수소 대기 (30 psi) 하에 두고 수소 흡수가 끝날 때까지 흔든다. 그후 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 연한 오일로 농축한다. 추가의 정제는 하지 않는다. MS (ESI): 212 (M++ H).
20c. 에틸 1N-(4-메톡시페닐술포닐)-1-아자비시클로-[4.5.0]-데칸-2-카르복실레이트:디옥산 (40 mL) 및 물 (40 mL) 내 아민 (1.4 g, 6.6 mmol) 을 실온에서 교반한 후 트리에틸아민 (2.0 g, 19.8 mmol, 3 equiv) 을 가하고 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (1.51 g, 7.2 mmol, 1.1 equiv) 를 가한다. 수득한 용액을 실온에서 18 시간동안 교반한다. 1 N HCl 로 반응 혼합물을 산성화하고 이 혼합물을 물에 쏟아 붓는다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 혼합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 오일로 농축시킨다. 용리액으로서 8/2 의 헥산/EtOAc 를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 오일을 정제한다. 방치하면 고체화되는 맑은 오일로서 생성물을 수득한다.
20d. 1N-(4-메톡시페닐술포닐)-1-아자비시클로-[4.5.0]-데칸-2-카르복실산:THF (10 mL) 및 메탄올 (20 mL) 내 에틸 에스테르 (1.5 g, 3.93 mmol) 를 실온에서 교반한 후 수 (20 mL) 중 수산화 리튬 (2.0 g) 을 가한다. 수득한 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 1 N HCl 로 반응 혼합물을 산성화한 후 이 혼합물을 물에 쏟아 붓는다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 혼합된 유기 추출물을 건조시킨후 (Na2SO4), 감압하에서 오일로 농축시킨다. 이 오일은 방치하면 백색의 고체로 고체화한다.
20e. N-히드록시-1N-(4-메톡시페닐술포닐)-1-아자비시클로-[4.5.0]-데칸-2-카르복사미드:디클로로메탄 (10 mL) 내 카르복실산 (0.7 g, 1.98 mmol) 을 실온에서 교반한 후 옥살릴 클로라이드 (0.52 g, 4.06 mmol, 2.05 equiv) 및 DMF (0.14 g, 1.98 mmol) 을 가한다. 수득한 용액을 실온에서 30 분간 교반한다. 별개의 플라스크에서, THF (10 mL) 및 물 (2 mL) 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.55 g, 7.92 mmol, 4 equiv) 를 0 ℃ 에서 교반한다. 트리에틸아민 (1.2 g, 11.9 mmol, 6 equiv) 을 가하고 수득한 용액을 0 ℃ 에서 15 분간 교반한다. 그후 산성 클로라이드 용액을 0 ℃ 에서 히드록실아민 용액에 가하고 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하도록 한다. 1 N HCl 로 반응 혼합물을 산성화한 후 이 용액을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 고체로 농축한다. 이 고체는 CH3CN/H2O 로 재결정화되어 백색의 분말로서 목적 생성물을 제공한다. MS (ESI): 369 (M++ H), 386 (M++ NH4).
실시예 21
21a. 1- t -부틸디카르보네이트-4-피페리딘카르복실산:이소니페코틴산 (15.0 g, 95.1 mmol) 을p-디옥산 (75 mL) 에 용해한 후, 수 (75 mL) 중 NaOH (4.0 g, 100 mmol) 을 가한다. 교반하는 용액에, 디-t-부틸디카르보네이트 (20.8 g, 95.1 mmol) 을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 1 N HCl 로 반응을 퀀치하고 산성화하여 pH = 1 내지 2 로 한다. 수득한 혼합물을 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 무색의 오일로서 목적 생성물을 수득한다. MS (ESI): 230 (M++ H), 247 (M++ NH4).
21b. 1- t -부틸디카르보네이트-4-(히드록시메틸)피페리딘:보호된 카르복실산21a(21.7 g, 95.1 mmol) 을 THF (300 mL) 에 용해하고 아이스 배쓰에서 0 ℃ 로 냉각한다. BH3·THF (237.75 mL, 237.25 mmol) 의 1.0 M 용액을 교반한 반응 혼합물에 가한다. 그후 반응계를 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 물을 매우 천천히 가하여 버블링이 끝날때까지 반응을 퀀치한다. 반응이 완결되면, 1 N HCl 로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 목적 생성물을 제공한다. MS (ESI): 216 (M++ H).
21c. 1- t -부틸디카르보네이트-4-피페리딘카르복스알데히드:알코올21b(20.2 g, 93.9 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (300 mL) 에 용해한다. 이 교반한 용액에, 피리디늄 클로로크로메이트 (20.2 mL, 93.9 mmol, 1.0 equiv) 를 가한다. 반응 혼합물은 실온에서 4 시간 교반하여 어두운 현탁액이 된다. 그후 검은색의 잔류물로부터 용액을 데칸테이션하고 이 잔류물을 에테르로 서너번 헹군다. 혼합된 유기층을 실리카겔 플러그를 통해 여과하고 약간의 여분의 에테르를 용리액으로 사용한다. 수득한 용액을 감압하에서 농축하고, 헥산 : 에틸 아세테이트 (1.5 : 1) 를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
21d. 1- t -부틸디카르보네이트-4-(피롤리디노에틸렌)피페리딘:알데히드21c(8.3 g, 39.1 mmol) 을 150 mL 의 벤젠에 용해하고, 피롤리딘 (4.2 g, 58.6 mmol) 을 가한다. 반응 플라스크에 딘-스타크 트랩 및 환류 응축기를 설치하고 5 시간동안 환류한다. 그후 용매를 감압하에서 제거한다. 추가의 정제는 필요하지 않다. MS (ESI): 267 (M++ H).
21e. 에틸 6'-(1-피롤리디닐)스피로[4- t -부틸디카르보네이트-피페리딘-2,5'(6'H)-[4 H -1,2]-옥사진]-3'-카르복실레이트:엔아민21d(8.9 g, 33.17 mmol) 을 THF (80 mL) 에 용해하고 실온에서 교반한다. 에틸 3-브로모-2-히드록시이미노프로파노에이트 (7.42 g, 35.16 mmol, 1.06 equiv, ref: Ottenheijm, H. C. J.; Plate, R.; Noordlik, J. H.; Herscheid, J. D. M.J. Org. Chem. 1982, 47, 2147.) 를 15 분에 걸쳐 부분적으로 가한다. 이러한 과정중에 용액을 가온한다. 수득한 용액을 실온에서 30 분간 교반하고, 트리에틸아민 (3.59 g, 35.5 mmol, 1.07 equiv) 를 가한다. 반응 혼합물을 2 시간 더 교반한다. 물 (100 mL) 를 가하여 반응을 퀀치하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 오일로 한다. 용리액으로 헥산 : 에틸 아세테이트 (3:1) 을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명 오일을 수득한다. MS (ESI): 396 (M++ H).
21f. 에틸 8N- t -부틸디카르보네이트-1,8-디아조비시클로-[4.5.0]-데칸-2-카르복실레이트:파르 병에서 옥사진21e(2.033 g, 5.14 mmol) 을 에탄올 (100 mL) 에 용해한 후 라니 니켈 (젖은 것) (2.0 g, 중량 equiv) 을 가한다. 그후 파르 병을 수소대기 (40 psi) 하 수소화기에 5 시간동안 놓고, 수소를 여러번 재충진한다. 그후 라니 니켈을 셀라이트를 통해 여과하고, 수득한 혼합물을 감압하에서 농축한다. MS (ESI): 313 (M++ H).
21g. 에틸 1N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-8N- t -부틸디카르보네이트-1,8-디아자비시클로-[4.5.0]-데칸-2-카르복실레이트:에틸 에스테르21f(1.7 g, 5.48 mmol) 을p-디옥산 : 물에탄올 (1:1, 100 mL) 에 용해한 후 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드 (1.36 g, 6.6 mmol) 및 트리에틸아민 (1.66 g, 16.44 mmol) 을 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 1 N HCl 로 반응을 퀀치하고 산성화하고, 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축한다. 헥산 : 에틸 아세테이트 (3:1) 을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. MS (ESI): 483 (M++ H), 500 (M++ NH4).
21h.1N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-8N- t -부틸디카르보네이트-1,8-디아조비시클로-[4.5.0]-데칸-2-카르복실산:에틸에스테르21g(1.0 g, 2.07 mmol) 을 메탄올 (10 mL) 및 THF (5 mL) 에 용해한다. 물 (5 mL) 중 수산화 리튬 (1.5 g, 과량) 을 가하고 수득한 혼합물을 1 시간동안 교반한다. 1 N HCl 로 반응 혼합물을 퀀치하고 산성화한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 생성물을 수득한다. MS (ESI): 455 (M++ H), 472 (M++ NH4).
21i. N-히드록시-1N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-8N- t -부틸디카르보네이트-1,8-디아조비시클로-[4.5.0]-데칸-2-카르복사미드:카르복실산21h(0.92 g, 2.02 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 에 용해한후 옥살릴 클로라이드 (0.525 g, 4.14 mmol) 및 DMF (0.148 g, 1.0 mmol) 을 질소 대기하에서 가한다. 별개의 플라스크에서, 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.56 g, 8.08 mmol) 를 물 (5 mL) 에 용해한후, THF (15 mL) 을 가한다. 반응계를 아이스 배쓰에서 냉각하고 트리에틸 아민 (1.22 g, 12.12 mmol) 을 가한다. 그후 0 ℃ 에서 반응 혼합물을 히드록실 아민 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간동안 교반한다. 용액을 중화하기 위해, 1 N HCl 을 가하여 pH 를 5 로 한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 희석한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축한다. 50 % A (95 % 물, 5 % 아세토니트릴, 0.1 % 포름산) 및 50 % B (20 % 물, 80 % 물) 의 용매계를 사용하는 역상 HPLC (Waters Symmetry C18) 로 크로마토그래피한다. MS (ESI): 470 (M++ H), 487 (M++ NH4).
실시예 22
22a. 메틸 1N-(4-n-부톡시페닐술포닐-(4R)-히드록시-피롤리딘-(2R)-카르복실레이트:cis-4-히드록시-D-프롤린 (14.8 g, 112.95 mmol) 을 물 : 디옥산 (1:1, 90 mL), 트리에틸아민 (39.3 mL, 282 mmol) 및 N-디메틸아미노피리딘 (1.3 g, 11.3 mmol) 과 혼합한다. 4-(n-부톡시)페닐술포닐 클로라이드 (29.5 g, 118.6 mmol) 을 가하고 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반한다. 그후 혼합물을 농축하고 EtOAc 및 1 N HCl 로 희석한다. 층을 분리하고 유기층을 1 N HCl 로 두번, 소금물로 한번 세척하고 MgSO4로 건조, 여과 및 증발하여 37.4 g 의 고체 물질을 수득하고, 이를 MeOH (200 mL)에 용해시킨다. 티오닐 클로라이드 (20 mL, 272 mmol) 을 적가하고 수득한 혼합물을 14 시간동안 교반한다. 그후 혼합물을 증발하여 건조시켜 정제하지 않고 이후의 과정을 시행하기에 충분히 순수한 백색의 고체를 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 375 (M++ NH4), 358.3 (M++ H).
22b. 메틸 1N-(4-부톡시페닐술포닐)-4-옥소-피롤리딘-2(R)-카르복실레이트:존스 시약의 8 N 용액을 제조한다 (Oxidation in Organic Chemistry, p273). 알코올22a(40 g, 112 mmol) 을 300 mL 의 아세톤에 용해하고 0 ℃ 로 냉각한다. 존스 시약 (120 mL, 960 mmol)을 가하고 (오렌지-레드에서 그린으로 색이 변화) 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc 를 3 회 추출한다. 유기층을 물로 3 회, 염화 나트륨으로 1 회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조, 증발시킨다. EtOAc 로부터 생성물을 결정화하여 목적 생성물을 고체로서 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 378.3 (M++ Na), 356.3 (M++ H).
22c. 메틸 8N-(4-부톡시페닐술포닐)-1,5-디티아-8-아자스피로[5,4]데칸-9(R)-카르복실레이트:케톤22b(1.5 g, 4.22 mmol) 를 30 mL 의 무수 디클로로메탄에 용해하고 1,3-프로판 디티올 (0.84 mL, 8.45 mmol) 및 보레인 트리플루오라이드 에테레이트 (0.42 mL, 3.98 mmol) 을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 1 N 수산화 나트륨을 가하여 용액을 염기성으로 하고 혼합물을 EtOAc 로 3 회 추출한다. 유기층을 물 및 염화 암모늄으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 증발시켜 오일로서 표제 화합물을 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 463 (M++ NH4), 446 (M++ H).
22d. N-히드록시-8N-(4-n-부톡시페닐술포닐)-1,5-디티아-8-아자스피로[5,4]데칸-9(R)-카르복사미드:메탄올중 포타슘 히드록실아민의 1.5 M 용액을 [Fieser and Fieser, Vol 1, p 478] 에 기술된 바와 같이 제조한다. 1.5 M 용액 (10 ml, 14.3 mmol) 을 메틸 에스테르22c(0.8 g, 1.8 mmol) 에 직접 가하고 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 1 N HCl 로 용액을 산성화한후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 증발시킨다. 이 생성물을 역상 프레파라티브 HPLC (40A60B, A, 95 % H2O, 5 % 아세토니트릴, 0.1 % 포름산; B, 80 % 아세토니트릴, 20 % H2O; 19 × 300 mm waters SymmetryPrep C18칼럼) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 포말 고체로서 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 464 (M++ NH4), 447 (M++ H).
실시예 23
23a. 메틸 8 N -(4-부톡시페닐술포닐)-1,5-디옥소-8-아자스피로[5,4]데칸-9( R )-카르복실레이트:케톤22b(1.5 g, 4.22 mmol) 을 40 mL 의 벤젠에 용해한후, 1,3-프로판 디올 (0.32 g, 4.22 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (8 mg, 0.042 mmol) 을 가한다. 혼합물을 딘 앤드 스타크 장치를 사용하여 밤새 환류시킨다. 수성 NaHCO3를 가하여 용액을 염기성으로 한후 Et2O 로 3 회 추출한다. 유기층을 염화 암모늄으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과 및 증발시킨다. 헥산/EtOAc (4:1) 로 실리카겔 크로마토그래피하여 생성물을 정제하여 목적 생성물을 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 431 (M++ NH4), 414 (M++ H).
23b. N-히드록시-8N-(4-n-부톡시페닐술포닐)-1,5-디옥소-8-아자스피로[5,4]데칸-9( R )-카르복사미드:메탄올중 포타슘 히드록실아민의 1.5 M 용액을 [Fieser and Fieser, Vol 1, p 478] 에 기술된 바와 같이 제조한다. 1.5 M 용액 (15 ml, 22.5 mmol) 을 메틸 에스테르23a(0.8 g, 1.9 mmol) 에 직접 가하고 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 1 N HCl 로 용액을 산성화한후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 증발시킨다. 이 생성물을 역상 프레파라티브 HPLC (40A60B, A, 95 % H2O, 5 % 아세토니트릴, 0.1 % 포름산; B, 80 % 아세토니트릴, 20 % H2O; 19 × 300 mm waters SymmetryPrep C18칼럼) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 포말 고체로서 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 432 (M++ NH4), 415 (M++ H).
실시예 24
24a. 메틸 8 N -(4-부톡시페닐술포닐)-1,5-디옥소-3,3-디메틸-8-아자스피로[5,4]데칸-9( R )-카르복실레이트:케톤22b(1.5 g, 4.22 mmol) 를 40 mL 의 톨루엔에 용해한후, 네오펜틸 글리콜 (0.44 g, 4.22 mmol) 및p-톨루엔술폰산 일수화물 (8 mg, 0.042 mmol) 을 가한다. 혼합물을 딘-스타크 장치를 사용하여 밤새 환류시킨다. 수성 NaHCO3를 가하여 용액을 염기성으로 한후 Et2O 로 3 회 추출한다. 유기층을 염화 암모늄으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과 및 증발시킨다. 헥산/EtOAc (7:3) 로 실리카겔 크로마토그래피하여 생성물을 정제하여 목적 생성물을 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 459 (M++NH4), 442 (M++ H).
24b. N-히드록시-8N-(4-n-부톡시페닐술포닐)-1,5-디옥소-3,3-디메틸-8-아자스피로[5,4]데칸-9( R )-카르복사미드:메탄올중 포타슘 히드록실아민의 1.5 M 용액을 [Fieser and Fieser, Vol 1, p 478] 에 기술된 바와 같이 제조한다. 1.5 M 용액 (12 mL, 18.1 mmol) 을 메틸 에스테르24a(1.0 g, 2.27 mmol) 에 직접 가하고 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 1 N HCl 로 용액을 산성화한후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc, 1:1) 로 정제하여 백색의 포말 고체로서 표제 화합물을 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 460 (M++ NH4), 443 (M++ H).
실시예 25
25a. 메틸 7 N -(4-부톡시페닐술포닐)-1,4-디옥소-(2R)-메틸-(3R)-메틸-7-아자스피로[4,4]노난-8( R )-카르복실레이트:케톤22b(1.5 g, 4.2 mmol) 를 40 mL 의 벤젠에 용해한후, (2R,3R)-(-)-2,3-부탄디올 (0.46 g, 5.07 mmol) 및p-톨루엔술폰산 일수화물 (80 mg, 0.42 mmol) 을 가한다. 혼합물을 딘-스타크 장치를 사용하여 밤새 환류시킨다. 수성 NaHCO3를 가하여 용액을 염기성으로 한후 Et2O 로 3 회 추출한다. 유기층을 염화 암모늄으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과 및 증발시켜 목적 화합물을 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 445 (M++ NH4), 428 (M++ H).
25b. N-히드록시-7N-(4-부톡시페닐술포닐)-1,4-디옥소-(2R)-메틸-(3R)-메틸-7-아자스피로[4,4]노난-8( R )-카르복사미드:메탄올중 포타슘 히드록실아민의 1.5 M 용액을 [Fieser and Fieser, Vol 1, p 478] 에 기술된 바와 같이 제조한다. 1.5 M 용액 (15 ml, 26 mmol) 을 메틸 에스테르25a(1.4 g, 3.28 mmol) 에 직접 가하고 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 1 N HCl 로 용액을 산성화한후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 증발시킨다. 생성물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH, 95:5) 로 정제하여 백색의 포말 고체로서 표제 화합물을 수득한다. 이온 스프레이 MS: m/z 451 (M++ Na), 429 (M++ H).
실시예 26
26a. 메틸 1N-[(4-부톡시페닐)술포닐]-1,5-디옥사-아자스피로[4.5]노난-2R,4R-디메틸-2-카르복실레이트:케톤22b(1.0 g, 2.82 mmol) 를 벤젠 (60 mL) 에 용해한후 2R,4R-(+)-펜탄디올 (0.44 g, 4.22 mmol) 및p-톨루엔 술폰산 (0.01 equiv) 을 가한다. 반응계에 딘-스타크 트랩 및 질소 대기하 환류 응축기를 설치한다. 이 반응계를 가열하여 밤새 환류한다. 반응 혼합물을 퀀치하고 포화 중탄산 나트륨으로 염기화한다. 수득한 혼합물을 그후 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축한다. 헥산 : 에틸 아세테이트 (7:3) 을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. MS (ESI): 442 (M++ H), 459 (M++ NH4).
26b. 1N-[(4-부톡시페닐)술포닐]-1,5-디옥사-아자스피로[4.5]노난-2R,4R-디메틸-2-카르복실산:케탈26a(0.7 g, 1.56 mmol) 을 메탄올 (10 mL) 및 THF (5 mL) 에 용해하고 물 (5 mL) 중의 수산화 리튬 (1.0 g, 과량) 을 가한다.반응 혼합물을 1 시간동안 교반한후, 1 N HCl 로 퀀치하고 산성화하여 pH 가 2 가 되도록 한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 생성물을 수득한다. MS (ESI): 428 (M++ H), 445 (M++ NH4).
26c. N-히드록시-1N-[(4-부톡시페닐)술포닐]-1,5-디옥사-아자스피로[4.5]노난-2R,4R-디메틸-2-카르복사미드:카르복실산26b(0.60 g, 1.4 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 에 용해한후 옥살릴 클로라이드 (0.36 g, 2.87 mmol) 및 DMF (0.102 g, 1.4 mmol) 을 질소 대기하에서 가한다. 별개의 플라스크에서, 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.39 g, 5.2 mmol) 를 물 (3 mL) 에 용해한후, THF (10 mL) 을 가한다. 이 아민 용액을 아이스 배쓰에서 냉각하고 트리에틸아민 (1.16 mL, 8.4 mmol) 을 가한다. 산 혼합물을 0 ℃ 에서 히드록실아민 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후 1 시간동안 교반한다. 용액을 중화하기 위해, 1 N HCl 을 가하여 pH 를 5 로 한다. 용액을 메틸렌 클로라이드 및 물로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축한다. 40 % A (95 % 물, 5 % 아세토니트릴, 0.1 % 포름산) 및 60 % B (20 % 물, 80 % 물) 의 용매계를 사용하는 역상 크로마토그래피 (Waters Symmetry C18) 로 정제한다. MS (ESI): 443 (M++ H).
다음의 도표는 하기의 추가 실시예 27 ∼ 116 의 구조를 나타낸다:
실시예 27 ∼ 116
하기 (W 가 없는 경우) 화합물은 위에서 기술하고 예시된 방법을 사용하여 제조된다.
방법:
실시예 27 은 문헌 [Raman Sharma 및 William D. Lubell inJ. Org. Chem. 1996,61, 202] 에 기술된 적절하게 관능화된 히드록시-프롤린 유도체로의 아세탈 형성반응에 의해 제조된다.
실시예 28 ∼ 99 는 실시예 1 과 유사한 방법으로 제조된 적절하게 관능화된 히드록시 프롤린 유도체로의 아세탈 형성반응에 의해 제조된다. 상기 실시예를 제조하는데 사용되는 술포닐 클로라이드는 시판용을 구입하기도 하고 공지된 방법으로 제조하기도 한다. 예를 들어, 실시예 17 의 제조에 사용되는 4-페녹시페닐술포닐 클로라이드는 문헌 [R. J. Cremlyn et al inAust. J. Chem.,1979,32, 445.52] 에 기술된 바와 같이 제조한다.
실시예 100 ∼ 102 는 문헌 [J. P. Obrecht et al inOrganic Synthesis,1992, 200] 에 기술된, 적절하게 관능화된 4-케토피페콜린산의 아세탈 형성반응, 환원반응 및/또는 친핵성 치환반응에 의해 제조된다.
실시예 103 ∼ 105 는 문헌 [M. E. Freed 및 A. R. Day inJ. Org. Chem.,1960,25, 2105] 에 기술된, 적절하게 관능화된 5-케토피페콜린산 또는 문헌 [J.Bosch et al inTetrahedron 1984,40, 2505] 에 기술된, 적절하게 관능화된 3-케토피페콜린산의 아세탈 형성반응, 환원반응 및/또는 친핵성 치환반응에 의해 제조된다.
실시예 106 ∼ 113 은 문헌 [R. Henning et al inSynthesis,1989, 265] 에 기술된 바와 같고, 실시예 5 에서 기술된 바와 같이 추가로 조작된, 적절하게 관능화된 엔아민의 고리화 반응, 환원반응 및/또는 친핵성 치환반응에 의해 제조된다.
실시예 114 (스피로히단토인) 는 문헌 [Smith et al,J. Med. Chem.,1995,38, 3772] 에 기술된 바와 같이 적절하게 치환된 케톤 (1b) 및 시안화 칼륨 및 탄산 암모늄으로부터 제조된다.
실시예 115 ∼ 116 은 문헌 [Smith et al,J. Med. Chem.,1995,38, 3772] 에 기술된 바와 같이 비티히 (Wittig) 반응 및 이후의 니트로메탄의 미카엘 첨가반응에 의해 적절하게 치환된 케톤 (1b) 로부터 제조된다.
이들 실시예는 해당업자에게 본 발명을 이루는데 대한 충분한 지침을 제공하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
이용 실시예의 조성물 및 방법
본 발명의 화합물은 통증 등의 치료용 조성물을 제조하는데 유용하다. 하기 조성물 및 방법예들은 본 발명을 제한하지 않지만, 당업자에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조하고 이용하도록 지침을 제공한다. 각각의 경우 화학식 I 의 화합물을 하기에 예로 든 화합물로 대체하여 유사한 결과를 수득할 수 있다.
예로 든 이용 방법은 본 발명을 제한하지 않지만, 당업자에게 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 이용하도록 지침을 제공한다. 당업자는 실시예가 지침을 제공하고, 상태 및 환자에 따라 달라질 수 있다는 것을 인지할 것이다.
실시예 A
하기를 함유한, 본 발명에 따른 경구 투여용 정제 조성물을 제조한다 :
성분 함량
실시예 9 15 mg
락토오스 120 mg
옥수수 전분 70 mg
탈크 4 mg
스테아르산 마그네슘 1 mg
화학식 (I) 의 구조를 갖는 다른 임의의 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 나타난다.
류머티스성 관절염을 앓고 있는 체중 60 kg (132 lbs) 의 여성 대상자를 상기 발명의 방법으로 치료한다. 구체적으로, 2 년 동안, 3 정제/일의 처방을 상기 대상자에게 경구 투여한다.
치료 기간의 마지막에, 환자를 시험하고 부수적인 통증없이 염증이 감소하고 운동성이 개선됨을 발견한다.
실시예 B
하기를 함유한, 본 발명에 따른 경구 투여용 캡슐제를 제조한다 :
성분 함량(% w/w)
실시예 3 15 %
폴리에틸렌 글리콜 85 %
화학식 (I) 의 구조를 갖는 다른 임의의 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 나타난다.
골관절염을 앓고 있는 체중 90 kg (198 lbs) 의 남성 대상자를 상기 발명의 방법으로 치료한다. 구체적으로, 5 년 동안, 70 mg 의 실시예 3 을 함유하는 캡슐을 상기 대상자에게 매일 투여한다.
치료 기간의 마지막에, 환자를 오르토스코피(orthoscopy)로 시험하고, 관절 연골의 미란/세동의 추가적인 진전이 없다는 것을 발견한다.
실시예 C
하기를 함유한, 본 발명에 따른 국부 투여용 식염수 기재 조성물을 제조한다 :
성분 함량 (% w/w)
실시예 13 5 %
폴리비닐 알콜 15 %
식염수 80 %
화학식 (I) 의 구조를 갖는 다른 임의의 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 나타난다.
심한 각막 찰상을 앓는 환자의 각 눈에 점안약을 1일 2회 가한다. 치유는가시적인 후유증없이 가속된다.
실시예 D
하기를 함유한, 본 발명에 따른 국부 투여용 국소 조성물을 제조한다 :
성분 조성(% w/v)
실시예 3 의 화합물 0.20
벤잘코늄 클로라이드 0.02
티메로살 0.002
d-소르비톨 5.00
글리신 0.35
방향제 0.075
정제수q.s.
총합 = 100.00
총합 = 100.00
화학식 (I) 의 구조를 갖는 다른 임의의 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 나타난다.
화학적 화상을 앓고 있는 환자에게 각 드래싱 교체시(1일 2회)에 조성물을 가한다. 상처가 상당히 감소된다.
실시예 E
하기를 함유한, 본 발명에 따른 흡입 에어로솔 조성물을 제조한다 :
성분 조성 (% w/v)
실시예 2 의 화합물 5.0
알콜 33.0
아스코르브산 0.1
멘톨 0.1
나트륨 사카린 0.2
추진제(F12, F114)q.s.
총합 = 100.0
화학식 (I) 의 구조를 갖는 다른 임의의 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 나타난다.
천식 환자에게 흡입 도중 펌프 발동기를 통해 0.01 mL 를 구강내로 분무한다. 천식 징후는 감소한다.
실시예 F
하기를 함유한, 본 발명에 따른 국소용 안(眼) 조성물을 제조한다:
성분 조성 (% w/v)
실시예 5 의 화합물 0.10
벤잘코늄 클로라이드 0.01
EDTA 0.05
히드록시에틸셀룰로스 (NATROSOL M) 0.50
소듐 메타비술파이트 0.10
염화 나트륨 (0.9 %)q.s.
총합 = 100.0
화학식 (I) 의 구조를 갖는 다른 임의의 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 나타난다.
각막 궤양을 앓고 있는 체중 90 kg (198 lbs) 의 남자 대상자를 본 발명의 방법에 의해 치료한다. 구체적으로, 실시예 5 의 화합물 10 ㎎ 을 함유한 식염수 용액을 상기 대상자의 눈에 2 개월간 1일 2회 투여한다.
실시예 G
하기를 함유하는 비경구 투여용 조성물을 제조한다:
성분 함량
실시예 4 100 ㎎/㎖ 담체
담체:
하기를 함유한 시트르산 나트륨 완충액 (담체의 중량에 대한 %):
레시틴 0.48 %
카르복시메틸셀룰로스 0.53
포비돈 0.50
메틸 파라벤 0.11
프로필 파라벤 0.011
상기 성분들을 혼합하여 현탁액을 제조한다. 약 2.0 ㎖ 의 현탁액을 전이 전의 (premetaststic) 종양이 있는 대상자에게 주사 투여한다. 주사 위치는 종양에 인접하도록 한다. 이 투여량을 약 30 일간 1일 2회 반복 투여한다.30 일후, 질병의 증상은 가라앉고, 투여량을 서서히 감소시켜 환자에게 계속 투여한다.
화학식 (I) 의 구조를 갖는 다른 임의의 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 나타난다.
실시예 H
하기를 함유한 구강세척 조성물을 제조한다 :
성분 % w/v
실시예 1 3.00
SDA 40 알콜 8.00
풍미제 0.08
유화제 0.08
소듐 플루오라이드 0.05
글리세린 10.00
감미제 0.02
벤조산 0.05
수산화 나트륨 0.20
염료 0.04
물 100 % 까지 나머지량
잇몸 질환이 있는 환자에게 1 ml 의 구강세척액을 1 일 3 회 사용하도록 하여, 더 이상의 구강 변성을 방지한다.
화학식 (I) 의 구조를 갖는 다른 임의의 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 나타난다.
실시예 I
하기를 함유한 로젠지 (lozenge) 를 제조한다 :
성분 % w/v
실시예 3 0.01
소르비톨 17.50
만니톨 17.50
전분 13.60
감미제 1.20
풍미제 11.70
착색제 0.10
옥수수 시럽 100 % 까지 나머지량
환자에게 로젠지를 사용하도록 하여, 상악골내의 이식물이 느슨해지는 것을 방지한다.
화학식 (I) 의 구조를 갖는 다른 임의의 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 나타난다.
실시예 J
저작 고무 (chewing gum) 조성물
성분 w/v%
실시예 1 0.03
소르비톨 결정 38.44
Paloja-T 고무 기재*20.00
소르비톨 (70 % 수용액) 22.00
만니톨 10.00
글리세린 7.56
풍미제 1.00
환자에게 고무를 저작하도록 하여, 의치가 느슨해지는 것을 방지한다.
화학식 (I) 의 구조를 갖는 다른 임의의 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 나타난다.
실시예 K
성분 w/v%
USP 물 54.656
메틸파라벤 0.05
프로필파라벤 0.01
크산탄 고무 0.12
구아르 고무 0.09
칼슘 카보네이트 12.38
발포 방지제 1.27
수크로스 15.0
소르비톨 11.0
글리세린 5.0
벤질 알콜 0.2
시트르산 0.15
냉각제 (coolant) 0.00888
풍미제 0.0645
착색제 0.0014
먼저, 80 ㎏ 의 글리세린 및 벤질 알콜 전량을 혼합하여 65 ℃ 로 가열한 다음, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 물, 크산탄 고무 및 구아르 고무를 서서히 첨가하여 함께 혼합함으로써, 실시예 1 을 제조한다. 이들 성분들을 실버손 인라인 (Silverson in-line) 혼합기로 약 12 분간 혼합한다. 그 다음, 하기 순서대로 하기 성분들을 서서히 첨가한다: 나머지 글리세린, 소르비톨, 포말 방지제 C, 칼슘 카보네이트, 시트르산 및 수크로스. 풍미제 및 냉각제를 따로 혼합한 다음, 나머지 다른 성분에 서서히 첨가한다. 약 40 분간 혼합한다.
환자에게 제제를 투여하여 대장염의 진행을 방지한다.
기술한 모든 참조물은 참조하기 위해 삽입하였다.
본 발명의 구체예를 설명하였지만, 숙련된 당업자에 의해 제조될 수 있는, 본 발명의 다양한 변형물 및 변성물도 본 발명의 취지 및 범주에 속한다. 첨부된 특허청구의 범위에서, 이러한 모든 변형물을 본 발명의 범주에 포함시키고자 하였다.

Claims (37)

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  11. 하기 화학식 (I) 의 구조를 갖는 화합물, 화학식 (I) 의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    [식중, Ar 은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C5-10시클로알킬옥시, 니트로, 할로겐, 및 C5-6아릴 또는 아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기 (이 때, 이들 치환기는 비치환되거나, 할로겐, C1-6알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬티오, 디알킬아미노, 또는 시아노로 치환됨)를 가질 수 있는 C5-10아릴, C6-12아릴알킬 또는 5 내지 10개의 고리원을 가지는 헤테로아릴이고;
    R1은 수소이고;
    R2는 수소, 또는 C1-6알킬이고;
    W 는 수소이고;
    Y 는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    Z 는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 가질 수 있는 3 내지 7-원의 헤테로시클릭, 또는 3 내지 7-원의 카르보시클릭 스피로사이클 (여기서, 스피로사이클은 비치환되거나, C1-6알킬, C6아릴옥시, 히드록시, 또는 C1-6알킬렌으로 치환되거나, 그가 부착된 탄소와 함께 5 내지 7-원의 고리를 형성할 수 있거나, 스피로사이클 중 2개의 인접한 원자가 6-원의 융합 고리의 일부일 수 있으며, 헤테로사이클의 헤테로원자는 원자가가 허용하는 경우 Boc로 치환될 수 있음)이고;
    n 은 1 또는 2이다].
  12. 삭제
  13. 제 11 항에 있어서, Ar 이 페닐, 또는 C1-6알콕시, 니트로 또는 할로로 치환된 페닐인 화합물.
  14. 삭제
  15. 제 13 항에 있어서, Ar 이 메톡시, 브로모, 니트로 또는 부톡시로 치환된 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, Ar 이 술포닐기에 대해 오르토 또는 파라 위치에서 치환된 화합물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제 11 항에 있어서, Z 가 산소 또는 황에서 선택된 헤테로원자를 하나 이상 가지는 화합물.
  22. 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 게실염, 천식 또는 관련 폐질환, 류마티스성 관절염, 통풍 및 라이터 증후군, 바이러스 감염, 헤르페스(herpes), 뇌막염, 간염, HIV 감염 및 AIDS, 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 근육 영양 장애, 치주 질환, 다발성 경화증 및 울혈성 심부전증으로 구성된 군으로부터 선택되는 원하지 않는 메탈로프로테아제의 활성과 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한, 하기를 함유하는 약제학적 조성물 :
    (a) 제 11 항의 화합물의 안전 및 유효량;
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체.
  23. 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 게실염, 천식 또는 관련 폐질환, 류마티스성 관절염, 통풍 및 라이터 증후군, 바이러스 감염, 헤르페스(herpes), 뇌막염, 간염, HIV 감염 및 AIDS, 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 근육 영양 장애, 치주 질환, 다발성 경화증 및 울혈성 심부전증으로 구성된 군으로부터 선택되는 원하지 않는 메탈로프로테아제의 활성과 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한, 하기를 함유하는 약제학적 조성물 :
    (a) 제 13 항의 화합물의 안전 및 유효량;
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체.
  24. 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 게실염, 천식 또는 관련 폐질환, 류마티스성 관절염, 통풍 및 라이터 증후군, 바이러스 감염, 헤르페스(herpes), 뇌막염, 간염, HIV 감염 및 AIDS, 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 근육 영양 장애, 치주 질환, 다발성 경화증 및 울혈성 심부전증으로 구성된 군으로부터 선택되는 원하지 않는 메탈로프로테아제의 활성과 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한, 하기를 함유하는 약제학적 조성물 :
    (a) 제 15 항의 화합물의 안전 및 유효량;
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 관절염, 암, 심혈관 장애, 피부 장애, 안 장애, 염증 및 잇몸 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 메탈로프로테아제에 의해 조절되는 장애를 예방 또는 치료하기 위한, 하기를 함유하는 약제학적 조성물 :
    (a) 메탈로프로테아제 저해제로서 제 11 항의 화합물의 안전 및 유효량;
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체.
  28. 제 27 항에 있어서, 장애가 골관절염 및 류마티스성 관절염으로 구성된 군으로부터 선택되는 관절염인 약제학적 조성물.
  29. 제 27 항에 있어서, 암의 치료 또는 예방, 또는 종양의 증식 및 전이의 저지 또는 예방에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  30. 제 27 항에 있어서, 장애가 확장형 심근병증, 울혈성 심부전증, 동맥경화증, 플라크 파열, 재관류 손상, 허혈, 만성 폐색성 폐질환, 혈관성형 재발협착증 및 대동맥류로 구성된 군으로부터 선택되는 심혈관 장애인 약제학적 조성물.
  31. 제 27 항에 있어서, 장애가 각막 궤양, 각막 치유 결핍, 황반 퇴화, 및 익상편으로 구성된 군으로부터 선택되는 안 장애인 약제학적 조성물.
  32. 제 27 항에 있어서, 장애가 치주질환, 및 치은염으로 구성된 군으로부터 선택되는 잇몸 질환인 약제학적 조성물.
  33. 제 27 항에 있어서, 질병이 주름 리페어 및 예방, U.V. 피부 손상, 수포성 표피박리증, 건선, 경피증, 아토피성 피부염 및 흉터로 구성된 군으로부터 선택되는 피부 질병인 약제학적 조성물.
  34. 관절 대체물 및 치아 보철로 구성된 군으로부터 선택된 인공 보철물의 느슨해짐을 방지하기위한, 하기를 함유하는 약제학적 조성물 :
    (a) 메탈로프로테아제 저해제로서 제 11 항의 화합물의 안전 및 유효롬;
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체.
  35. 제 27 항에 있어서, 질병이 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 게실염, 좌창 염증, 골수염, 기관지염, 관절염 및 천식으로 구성된 군으로부터 선택된 염증 질병인 약제학적 조성물.
  36. 다발성 경화증을 치료하기 위한, 하기를 함유하는 약제학적 조성물 :
    (a) 메탈로프로테아제 저해제로서 제 11 항의 화합물의 안전 및 유효롬;
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체.
  37. 근골격 질환 또는 악액질을 치료하기 위한, 하기를 함유하는 약제학적 조성물 :
    (a) 메탈로프로테아제 저해제로서 제 11 항의 화합물의 안전 및 유효량;
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체.
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