JP3347330B2 - １，３―ジヘテロ環式メタロプロテアーゼ阻害剤類 - Google Patents

１，３―ジヘテロ環式メタロプロテアーゼ阻害剤類

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、好ましくないメタロプロテアーゼ活性によ
る疾患、傷害および状態を治療するのに有用な、化合物
類に関する。
発明の背景 多くの構造的に関連するメタロプロテアーゼ（MPs）
は、構造タンパク質の崩壊をもたらす。これらのメタロ
プロテアーゼ類は、細胞内基質に作用することが多いの
で、組織崩壊および再構築に関与する。このようなタン
パク質は、メタロプロテアーゼ類またはMPsと呼ばれ
る。MPsにはいくつかの異なる系統があり、配列相同性
によって分類される。いくつかの既知のMPsの系統、な
らびにその例が当該技術分野で明らかにされている。
これらのMPには、基質−メタロプロテアーゼ類（MMP
s）、亜鉛メタロプロテアーゼ類、多くの膜結合プロテ
アーゼ類、TNF変換酵素類、アンジオテンシン−変換酵
素類（ACEs）、ADAMs（Wolfsberg他、J.Cell.Bio.、131
巻、275〜78ページ、1995年10月、参照）を含むジステ
インテグリン（disintegrin）類、およびエンケファリ
ナーゼ類が含まれる。MPsの例には、ヒト皮膚線維芽細
胞コラゲナーゼ、ヒト皮膚線維芽細胞ゲラチナーゼ類、
ヒト喀痰コラゲナーゼ、アグレカナーゼ（aggrecanas
e）およびゲラチナーゼ、およびヒトストロメリシン（s
tromelysin）が含まれる。コラゲナーゼ、ストロメリシ
ン、アグレカナーゼおよび関連する酵素類は、多くの疾
患の総体症状に介在する点で、重要と考えられている。
可能性のあるMP阻害剤の治療適応が、文献中で論じら
れてきた。例えば、米国特許5,506,242（Ciba Geigy Co
rp.）、米国特許5,403,952（Merck ＆ Co.）、PCT国際
公開WO96/06074（British Bio Tech Ltd）、PCT公開WO9
6/00214（Ciba Geigy）、WO95/35275（British Bio Tec
h Ltd）、WO95/35276（British Bio Tech Ltd）、WO95/
33731（Hoffman−LaRoche）、WO95/33709（Hoffman−La
Roche）、WO95/32944（British Bio Tech Ltd）、WO95/
26989（Merck）、WO95/29892（DuPont Merck）、WO95/2
4921（Inst.Opthalmology）、WO95/23790（SmithKline
Beecham）、WO95/22966（Sanofi Winthrop）、WO95/199
65（Glycomed）、WO95/19956（British Bio Tech Lt
d）、WO95/19957（British Bio Tech Ltd）、WO95/1996
1（British Bio Tech Ltd）WO95/13289（Chiroscience
Ltd.）、WO95/12603（Syntex）、WO95/09633（Florida
State Univ.）WO95/09620（Florida State Univ.）、WO
95/04033（Celltech）、WO94/25434（Celltech）、WO94
/25435（Celltech）、WO93/14112（Merck）、WO94/0019
（Glaxo）、WO93/21942（British Bio Tech Ltd）、WO9
2/22523（Res.Corp.Tech.Inc.）、WO94/10990（British
Bio Tech Ltd）、WO93/09090（Yamanouchi）、および
英国特許GB2282598（Merck）およびGB2268934（British
Bio Tech Ltd）、欧州特許出願公開EP95/684240（Hoff
man LaRoche）、EP574758（Hoffman LaRoche）、EP5758
44（Hoffman LaRoche）、日本国特開平08−053403（藤
沢薬品工業（株））、日本国特開平07−304770（鐘紡
（株））、およびBird他、J.Med Chem、37巻、158〜69
ページ、1994年、を参照。可能性のあるMP阻害剤類治療
用途の例には、慢性関節リウマチ（Mullins、D.E.、
他、Biochim.Biophys.Acta、695巻、117〜214ページ、1
983年）、骨関節症（Henderson、B.、他、Drugs of the
Future、15巻、495〜508ページ、1990年）、腫瘍細胞
の転移（同上、Broadhurst、M.J.、他、欧州特許出願27
6,436（1987年公開）、Reich、R.、他、Cancer Res.、4
8巻、3307〜3312ページ、1988年）、および様々な組織
潰瘍化または潰瘍性状態が含まれる。例えば、潰瘍性状
態は、アルカリ火傷または緑膿菌、アカンスアメーバ、
単純ヘルペスおよびワクシニアウイルス類による感染の
結果として、角膜にもたらされる。
好ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする状
態の他の例には、歯周疾患、表皮水疱症、熱、炎症およ
び強膜炎（DeCicco他、WO95/29892、1995年11月９日公
開）が含まれる。
前記メタロプロテアーゼ類が、多くの疾患状態に関与
することを考えて、これらの酵素に対する阻害剤を調製
する試みがなされてきた。多くのこのような阻害剤が文
献中に開示されている。その例には、1993年２月２日発
行のGalardyの米国特許第5,183,900号、1991年２月26日
発行のHanda他の米国特許第4,996,358号、1988年９月13
日発行のWolanin他の米国特許第4,771,038号、1988年３
月10日発行のDickens他の米国特許第4,743,587号、1993
年12月29日公開のBroadhurst他の欧州特許公開第575,84
4号、1993年５月13日公開のIsomura他の国際特許公開第
WO93/09090号、1992年10月15日公開のMarkwell他の国際
特許公開92/17460、および1992年８月12日公開のBecket
t他の欧州特許公開第498,665号が含まれる。
メタロプロテアーゼ阻害剤類は、すくなくともその一
部は、構造タンパク質の崩壊による疾患の治療に有用で
ある。種々の阻害剤が調製されてきたが、このような疾
患の治療に有用である、強力な基質メタロプロテアーゼ
阻害剤が引き続き求められている。出願人らは、本発明
の化合物類が、驚くべきことに、強力なメタロプロテア
ーゼ阻害剤であることを見出した。
発明の目的 したがって、本発明の一目的は、好ましくないMP活性
を特徴とする状態および疾患の治療に有用な化合物類を
提供することである。
本発明の一目的は、強力なメタロプロテアーゼ阻害剤
類を提供することである。
本発明の別の目的は、このような阻害剤類を含む医薬
組成物類を提供することである。
本発明の一目的は、メタロプロテアーゼ関連の病気の
治療方法を提供することである。
発明の概要 本発明は、メタロプロテアーゼの阻害剤として有用で
あり、これらの酵素類の過剰な活性を特徴とする状態を
治療するのに有用な化合物類を提供する。具体的に本発
明は、式（Ｉ）で表される構造を有する化合物に関する
もので、 上式で、 R1は、Ｈであり、 R2は、水素、アルキル、またはアシルであり、 Arは、COR3またはSO2R4であり、 R3は、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール
オキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノであ
り、 R4は、置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキ
ル、アリール、またはヘテロアリールであり、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、またはNR5（ここで、R5は独
立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリ
ール、アリール、SO2R6、COR7、CSR8、PO（R9）２から
選択されるか、または任意選択でＹまたはＷと共に環を
形成してもよい）であり、 R6は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキル
アリールアミノであり、 R7は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロア
リールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、
ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミ
ノであり、 R8は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキル
アリールアミノであり、 R9は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
アルキルであり、 Ｗは、水素または１つまたは複数の低級アルキル基、
または複素環であるか、または２つの隣接する、あるい
は隣接しない炭素間のアルキレン、アリーレンまたはヘ
テロアリーレン架橋（したがって、縮合環を形成する）
であり、 Ｙは、独立して１つまたは複数の水素、ヒドロキシ、
SR10、SOR4、SO2R4、アルコキシ、アミノ（ここで、ア
ミノは式NR11R12であり、R11およびR12は独立して水
素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリ
ール、SO2R6、COR7、CSR8、PO（R9）２から選択され
る）であり、および R10は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール
であり、 Ｚは、存在しないか、スピロ部分または複素環式環上
で置換されたオキソ基、 ｎは、１〜４である。
この構造には、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオ
マー、鏡像異性体、またはその薬剤学的に許容可能な
塩、または生物加水分解性のそのアミド、エステル、ま
たはイミドが含まれる。
これらの化合物類は、すくなくとも一種の哺乳類メタ
ロプロテアーゼを阻害する能力を有している。したがっ
て、別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物類を含
有する医薬組成物、および前記化合物またはそれを含有
する医薬組成物を用いて好ましくないメタロプロテアー
ゼ活性を特徴とする疾患の治療方法に関する。
特に好ましくない場所（例えば、器官またはあるタイ
プの細胞）で活性のあるメタロプロテアーゼ類は、抗体
またはその断片、または受容体リガンドなどその場所の
マーカに特異的な標的リガンドに、本発明化合物類を結
合（conjugate）させることによって標的とすることが
できる。結合法は、当技術分野で知られている。
本発明は、これらの化合物類のユニークな特性を利点
とする他の種々のプロセスにも関する。したがって、他
の態様で、本発明は、固体支持体に結合させた式（Ｉ）
の化合物類にも関する。これらの結合体は、所望のメタ
ロプロテアーゼを精製するためのアフィニティー試薬と
して使用することができる。
別の態様では、本発明は、標識と結合した式（Ｉ）の
化合物類を対象とする。本発明化合物類は、少なくとも
一種のメタロプロテアーゼと結合するので、この標識
は、比較的高濃度のメタロプロテアーゼ、好ましくは生
体内（in vivo）または生体外（in vitro）細胞培養の
基質メタロプロテアーゼの存在を検出するために用いる
ことができる。
さらに、これら化合物類を免疫化プロトコールに使用
することにより、本発明化合物類と特異的に免疫反応性
のある抗体の調製を可能にする担体に、式（Ｉ）の化合
物類を結合させることもできる。通常の結合方法は当技
術分野で知られている。したがって、これらの抗体は、
治療および阻害剤の用量モニタリングのいずれにも有用
である。
発明の詳細な説明 本発明の化合物類は、哺乳類のメタロプロテアーゼ、
好ましくは基質プロテアーゼの阻害剤である。化合物類
は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な
塩、または生物加水分解性のそのアミド、エステル、ま
たはイミドが好ましい。
本開示を通して、当技術分野の状況を十分に説明する
ために刊行物および特許を参照する。本明細書中に引用
するすべての参考文献を、参照のために援用する。
用語の定義と語法 以下に、本明細書中で使用する用語の定義を列挙す
る。
「アシル」または「カルボニル」は、カルボン酸から
ヒドロキシを除くことによって形成される基（すなわち
Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）を表す。好ましいアシル基には、
（例えば）アセチル、ホルミル、およびプロピオニルが
含まれる。
「アシルオキシ」は、アシル置換基を有するオキシ基
である（すなわち、−Ｏ−アシル）。例えば、−Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）−アルキル。
「アルコキシアシル」は、アルコキシ置換基（すなわ
ち、−Ｏ−Ｒ）を有するアシル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）で
ある。例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル。この基は
エステルと呼ぶこともできる。
「アシルアミノ」は、アシル置換基を有するアミノ基
である（すなわち、−Ｎ−アシル）。例えば、−NH−Ｃ
（＝Ｏ）−アルキル。
「アルケニル」は、指示された場合を除き、２〜15の
炭素原子、好ましくは２〜10の炭素原子、より好ましく
は２〜８の炭素原子を有する非置換または置換された炭
化水素鎖基である。アルケニル置換基は、少なくとも１
つのオレフィン性二重結合を有する（例えば、ビニル、
アリルおよびブテニルを含む）。
「アルキル」は、指示された場合を除き、２〜15の炭
素原子、好ましくは２〜10の炭素原子、より好ましくは
２〜８の炭素原子を有する非置換または置換された炭化
水素鎖基である。鎖は、少なくとも１つの炭素−炭素三
重結合を有する。
「アルコキシ」は、炭化水素鎖置換基を有する酸素基
であって、炭化水素鎖はアルキルまたはアルケニル（す
なわち、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アルケニル）であ
る。好ましいアルコキシ基には、（例えば）メトキシ、
エトキシ、プロポキシおよびアリルオキシが含まれる。
「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換され
た、非置換または置換されたアルキル基（すなわち、−
アルキル−Ｏ−アルキル）である。ここで、アルキルは
１〜６の炭素原子であるのが好ましく（より好ましく
は、１〜３の炭素原子）、アルコキシは１〜６の炭素原
子であるのが好ましい（より好ましくは、１〜３の炭素
原子）。
「アルキル」は、指示された場合を除き、１〜15の炭
素原子、好ましくは１〜10の炭素原子、より好ましくは
１〜４の炭素原子を有する非置換または置換された飽和
炭化水素鎖基である。好ましいアルキル基には、（例え
ば）置換または非置換のメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、およびブチルが含まれる。
本明細書中で呼ぶ、「スピロ環」または「スピロ環
式」は、ある炭素を別の環と共用する環式基を意味す
る。このような環式基の性質は、炭素環式または複素環
式でよい。複素環式スピロ環の骨格に含まれる好ましい
ヘテロ原子には、酸素、窒素およびイオウが含まれる。
スピロ環は、非置換または置換されていてもよい。好ま
しい置換基には、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、シク
ロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アミノ、
ヘテロアルキル、アリールオキシ、縮合環（例えば、ベ
ンゾチオール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、ベンズイミダゾール類、ピリジルチオールなどであ
って、これらも置換されていてもよい）などが含まれ
る。さらに、複素環のヘテロ原子は、原子価が許すな
ら、置換されていてもよい。好ましいスピロ環式環の大
きさには、３〜７員環が含まれる。
アルキレンは、基というよりむしろ二価基のアルキ
ル、アルケニル、アルキニルを意味する。同様に、「ヘ
テロアルキレン」は、鎖中にヘテロ原子を有する（二価
基の）アルキレンと定義される。
「アルキルアミノ」は、１つ（二級アミン）または２
つ（三級アミン）のアルキル置換基を有するアミノ基
（すなわち、−Ｎ−アルキル）である。例えば、メチル
アミノ（−NHCH3）、ジメチルアミノ（−Ｎ（C
H3）２）、メチルエチルアミノ（−Ｎ（CH3）CH2C
H3）。
「アミノアシル」は、アミノ置換基を有するアシル基
（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ）である。例えば、−Ｃ
（＝Ｏ）−NH2。アミノアシル基のアミノ基は、非置換
（すなわち、一級アミン）であるか、または１つの（二
級アミン）または２つの（三級アミン）アルキル基で置
換されていてもよい。
「アリール」は、芳香族性の炭素環式基である。好ま
しいアリール基には、（例えば）フェニル、トリル、キ
シリル、クメニル、ナフチル、ビフェニルおよびフルオ
レニルが含まれる。これらの基は置換されていても、非
置換であってもよい。
「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたア
ルキル基である。好ましいアリールアルキル基には、ベ
ンジル、フェニルエチル、およびフェニルプロピルが含
まれる。これらの基は、置換されていても、非置換であ
ってもよい。
「アリールアルキルアミノ」は、アリールアルキル基
で置換されたアミノ基（例えば、NH−ベンジル）であ
る。これらの基は、置換されていても、非置換であって
もよい。
「アリールアミノ」は、アリール基で置換されたアミ
ノ基（すなわち、−NH−アリール）である。これらの基
は、置換されていても、非置換であってもよい。
「アリールオキシ」は、アリール基で置換された酸素
基（すなわち、−Ｏ−アリール）である。これらの基
は、置換されていても、非置換であってもよい。
「炭素環式環」は、非置換または置換された、飽和、
不飽和または芳香族性の炭化水素環基である。炭素環式
環は、単環式であるか、または縮合、架橋またはスピロ
多環式環系である。単環式炭素環式環は、通常４〜９原
子を含むが、４〜７原子が好ましい。多環式炭素環式環
は、７〜17原子を含むが、７〜12原子が好ましい。好ま
しい多環式系は、５員環、６員環または７員環に縮合し
た４員環、５員環、６員環または７員環を含む。
「炭素環−アルキル」は、炭素環式環で置換された、
非置換または置換されたアルキル基である。特記しない
限り、炭素環式環は、アリールまたはシクロアルキルが
好ましく、アリールがより好ましい。好ましい炭素環−
アルキル基には、ベンジル、フェニルエチルおよびフェ
ニルプロピルが含まれる。
「炭素環−ヘテロアルキル」は、炭素環式環で置換さ
れた、非置換または置換されたヘテロアルキル基であ
る。特記しない限り、炭素環式環は、アリールまたはシ
クロアルキルが好ましく、アリールがより好ましい。ヘ
テロアルキルは、２−オキサ−プロピル、２−オキサ−
エチル、２−チア−プロピル、または２−チア−エチル
が好ましい。
「カルボキシアルキル」は、カルボキシ（−Ｃ（＝
Ｏ）OH）基で置換された、非置換または置換されたアル
キル基である。例えば、−CH2−Ｃ（＝Ｏ）OH。
「シクロアルキル」は、飽和炭素環式環基である。好
ましいシクロアルキル基には、（例えば）シクロプロピ
ル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
「シクロヘテロアルキル」は、飽和の複素環式環であ
る。好ましいシクロヘテロアルキル基には、（例えば）
モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリルおよ
びヒダントイニルが含まれる。
「縮合環」はそれぞれの環が２つの環原子を共有する
ように一緒になって重なり合った環である。ある環は、
１つまたは複数の他の環と縮合していてもよい。縮合環
は、ヘテロアリール、アリールおよび複素環基などを企
図する。
「複素環−アルキル」は、複素環式環で置換されたア
ルキル基である。複素環式環は、ヘテロアリールまたは
シクロヘテロアルキルが好ましく、ヘテロアリールがよ
り好ましい。好ましい複素環アルキルには、好ましくは
ヘテロアリールが縮合したC1〜C4アルキルが含まれる。
例えば、ピリジルアルキルなどがより好ましい。
「複素環−ヘテロアルキル」は、複素環式環で置換さ
れた、非置換または置換されたヘテロアルキル基であ
る。複素環式環は、アリールまたはシクロヘテロアルキ
ルが好ましく、アリールがより好ましい。
「ヘテロ原子」は、窒素、イオウまたは酸素原子であ
る。１つ以上のヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原
子を含んでもよい。
「ヘテロアルケニル」は、炭素原子および１つまたは
２つのヘテロ原子を含む、３〜８員の非置換または置換
された不飽和鎖基である。鎖は、少なくとも１つの炭素
−炭素二重結合を有する。
「ヘテロアルキル」は、炭素原子および１つまたは２
つのヘテロ原子を含む、２〜８員の非置換または置換さ
れた飽和鎖基である。
「複素環式環」は、環が炭素原子および１つまたは複
数のヘテロ原子で構成される。非置換または置換され
た、飽和、不飽和または芳香族性の環基である。複素環
式環は、単環式であるか、または縮合、架橋またはスピ
ロ多環式環系である。単環式複素環式環は、３〜９原子
を含み、４〜７原子が好ましい。多環式環は、７〜17原
子を含み、７〜13原子が好ましい。
「ヘテロアリール」は、芳香族性の複素環式環であ
り、単環式または多環式基である。好ましいヘテロアリ
ール基には、（例えば）チエニル、フリル、ピロリル、
ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キ
ノリニル、およびテトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾフリル、インドリルその他が含まれる。これらの基
は、置換されていても、非置換でもよい。
「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」は、クロ
ロ、ブロモ、フルオロまたはヨード原子基である。ブロ
モ、クロロおよびフルオロが好ましいハライドである。
また、本明細書に示すように、「低級」炭化水素基
（例えば、「低級」アルキル）とは１〜６、好ましくは
１〜４の炭素原子で構成される炭化水素鎖である。
「薬剤学的に許容可能な塩」は、いずれかの酸性（例
えば、カルボキシル）基で形成される陽イオン性塩、ま
たはいずれかの塩基性（例えば、アミノ）基で形成され
る陰イオン性塩である。1987年９月11日に公開されたJo
hnston他のPCT出願87/05297（本明細書中に参考として
援用する）に記載されているように、これらの多くの塩
が当技術分野で知られている。好ましい陽イオン性塩に
は、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウムな
ど）、およびアルカリ土類金属塩（マグネシウムおよび
カルシウムなど）および有機塩が含まれる。好ましい陰
イオン性塩には、ハロゲン化物（塩化物塩など）が含ま
れる。
「生物加水分解性のアミド」は、化合物の阻害活性を
妨害しない、または生体内で哺乳類対象によって容易に
変換され、活性な阻害剤が得られる、本発明化合物のア
ミド類である。
「生物加水分解性のヒドロキシイミド」は、前記化合
物のメタロプロテアーゼ阻害活性を妨害しない、または
生体内で哺乳類対象によって容易に変換され、活性な式
（Ｉ）の化合物が得られる式（Ｉ）化合物のイミドであ
る。このようなヒドロキシイミド類には、式（Ｉ）化合
物の生物活性を妨害しないものが含まれる。
「生物加水分解性のエステル」は、前記化合物のメタ
ロプロテアーゼ阻害活性を妨害しない、または動物によ
って容易に変換され、活性な式（Ｉ）の化合物が得られ
る式（Ｉ）の化合物のエステルを意味する。
「溶媒和化合物」は、溶質（例えば、メタロプロテア
ーゼ阻害剤）および溶媒（例えば、水）の組合せによっ
て形成された複合体である。J.Honig他、The Van Nostr
and Chemist's Dictionary、650ページ、1953年、を参
照のこと。本発明で使用する薬剤学的に許容可能な溶媒
には、メタロプロテアーゼ阻害剤の生物活性を妨害しな
い溶媒が含まれる（例えば、水、エタノール、酢酸、N,
N−ジメチルホルムアミド、および当業者に知られた、
または容易に決められる他の溶媒）。
本明細書中で言及する、「光学異性体」、「立体異性
体」、「ジアステレオマー」は、標準的な技術分野で認
識されている意味を有する（Hawley's Condensed Chemi
cal Dictionary、11版を参照）。
式（Ｉ）化合物類の特定の保護された形および他の誘
導体類の例示は、制限しているという意図はない。その
他の有用な保護基、塩形成などの適用は、当業者の能力
の範囲内にある。
前に定義し、また本明細書中で使用しているように、
置換基はそれ自体、置換されていてもよい。この置換
は、１つまたは複数の置換基でもよい。このような置換
基には、C.HanschおよびA.Leo、Substituent Constants
for Correlation Analysis in Chemistry and Biolog
y、1979年、に列挙された置換基が含まれ、それらを本
明細書中に参考として援用する。好ましい置換基には、
（例えば）アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロ
キシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル（例え
ば、アミノメチルなど）、シアノ、ハロ、カルボキシ、
アルコキシアシル（例えば、カルボエトキシなど）、チ
オール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モルホ
リニル、ピロリジニルなど）、イミノ、チオキソ、ヒド
ロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルお
よびその組合せが含まれる。
本明細書中で使用するように、「哺乳類メタロプロテ
アーゼ」は、哺乳類で見出され、適当な分析条件のもと
でコラーゲン、ゼラチン、またはプロテオグリカンの崩
壊を触媒する能力のある金属含有酵素を意味する。適切
な分析条件は、例えば、米国特許第4,743,587号中に見
出され、Cawston他、Anal.Biochem.、99巻、340〜345ペ
ージ、1979年、の手順が参照事項となっている。合成基
質の使用は、Weingarten、H.、他、Biochem.Biophy.Re
s.Comm.、139巻、1184〜1187ページ、1984年、によって
述べられている。勿論、これらの構造タンパク質の崩壊
を分析するどの標準的方法も、使用することができる。
本明細書中に示すメタロプロテアーゼ酵素類は、すべて
が亜鉛含有プロテアーゼ類であり、例えばヒトストロメ
リシン、または皮膚線維芽細胞コラーゲナーゼと構造が
同じである。勿論、メタロプロテアーゼ活性を阻害する
候補化合物の能力は、前述の分析法で試験できる。単離
されたメタロプロテアーゼ酵素類は、本発明化合物の阻
害活性を確認するために使用することが可能であり、ま
たは組織崩壊能力のある、ある範囲の酵素を含有する粗
抽出物を使用することもできる。
化合物類 本発明化合物は、本発明の概要に記述する。本発明の
好ましい化合物は、Ｚが、好ましくは母体となる環構造
に隣接するヘテロ原子を有するヘテロスピロアルキレン
であり、４〜５員のヘテロスピロアルキレンがより好ま
しい。好ましいヘテロ原子は、二価のものである。
本発明は、メタロプロテアーゼ類、好ましくは基質メ
タロプロテアーゼ類の阻害剤として有用であり、これら
の酵素類の過剰な活性を特徴とする状態を治療するのに
有効な化合物類を提供する。具体的に本発明は、式
（Ｉ）で表される構造を有する化合物に関するもので、 上式で、 R1は、Ｈであり、 R2は、水素、アルキル、またはアシルであり、 Arは、COR3またはSO2R4であって、および R3は、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール
オキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノであ
り、 R4は、置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキ
ル、アリール、またはヘテロアリールであり、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、またはNR5（ここで、R5は独
立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリ
ール、アリール、SO2R6、COR7、CSR8、PO（R9）２から
選択されるか、または任意選択でＹまたはＷと共に環を
形成してもよい）であり、および R6は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキル
アリールアミノであり、 R7は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロア
リールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、
ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミ
ノであり、 R8は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキル
アリールアミノであり、 R9は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
アルキルであり、 Ｗは、水素または１つまたは複数の低級アルキル基、
または複素環であるか、または２つの隣接する、あるい
は隣接しない炭素間のアルキレン、アリーレンまたはヘ
テロアリーレン架橋（したがって、縮合環を形成する）
であり、 Ｙは、独立して１つまたは複数の水素、ヒドロキシ、
SR10、SOR4、SO2R4、アルコキシ、アミノ（ここで、ア
ミノは式NR11R12であり、R11およびR12は独立して水
素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリ
ール、SO2R6、COR7、CSR8、PO（R9）２から選択され
る）であり、および R10は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール
であり、 Ｚは、存在しないか、スピロ部分または複素環式環上
で置換されたオキソ基、 ｎは、１〜４である。
この構造には、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオ
マー、鏡像異性体、またはその薬剤学的に許容可能な
塩、または生物加水分解性のそのエステル、アミド、ま
たはイミドが含まれる。
化合物の調製 式（Ｉ）のヒドロキサム酸化合物類は、種々の手順を
用いて調製できる。一般的なスキームは下記の通りであ
る。
Ｙ基の調製 Ｙの操作については、Ｙの調製を複素環式環調製の
前、後、または同時のいずれかに行うことを当業者は選
択できることを理解されたい。明瞭にするため、Ｗ基、
Ｙ基およびＺ基は以下に示さない。１つを越える、Ｙお
よびＺが式（Ｉ）の化合物に存在してもよい。Ｙが環窒
素に隣接していない化合物の場合、化合物を製造する好
ましい方法は、下記の通りである。
Ｒが誘導可能な基であるか、または操作あるいは置換
できる場合、これらの化合物は既知か、もしくは既知の
方法で調製する。（Ａ）を、類似のスルタムエステルに
変換し、Ｒを操作して、このステップ、または続くステ
ップの間に（Ｂ）を得る。ＹおよびＺを追加、または変
形し、続く適切な反応によりR1を得る。例えば、このス
テップは、塩基性条件下でのヒドロキシルアミンによる
処理を含み、式Ｉ（Ｃ）の化合物を得ることができる。
複素環式環の調製および取り扱いについては、了解さ
れているように、Ｙの調製を複素環式環調製の前後、ま
たは同時のいずれかに行うことを当業者は選択できる。
明瞭にするため、Ｗ基、Ｙ基およびＺ基は以下に示さな
い。１つを越える、Ｗ、ＹおよびＺが、式（Ｉ）の化合
物に存在してもよい。Ｘが窒素である化合物の場合につ
いて、R5の好ましい取扱い方法を示す。以下のスキーム
において、Ｌは任意の許容される脱離基であり、Ｂは前
記の保護基である。当業者が認めるように、保護基の選
択は、有機化学に従事する当業者の技術範囲に含まれ
る。
環窒素に結合する２つの異なる基を含む化合物につい
て、好ましい環形成の方法を示す。複素環式環の調製お
よび取り扱いについては、了解されているように、Ｙの
調製を複素環式環調製の前、後、または同時のいずれか
に行うことを当業者は選択できる。明瞭にするため、Ｗ
基、Ｙ基およびＺ基は以下に示さない。１つを越える
Ｗ、ＹおよびＺが、式（Ｉ）の化合物に存在してもよ
い。保護したジアミンをスルホニルハライド類で処理す
る。保護基の除去の後、R5Lの付加を行う。標準的な条
件下で、ピルベートまたはグリオキシレート基の付加に
より閉環し、複素環を形成する。環形成後は、前述のよ
うにして本発明の取扱いが続く。
複素環式環に酸素またはイオウを含む化合物について
は、好ましい環形成の方法を示す。複素環式環の調製お
よび取り扱いについては、了解されているように、Ｙの
調製を複素環式環調製の前、後、または同時のいずれか
に行うことを当業者は選択できる。明瞭にするため、Ｗ
基、Ｙ基およびＺ基は以下に示さない。１つを越える、
Ｗ、ＹおよびＺが、式（Ｉ）の化合物に存在してもよ
い。二官能基、例えば、アミノアルコールまたはアミノ
チオールを以下に示すように、スルホニルハライド類と
反応させる。ハロ基は脱離基の役目をする。標準的な条
件下で、ピルベートまたはグリオキシレート基の付加に
より閉環し、複素環を形成する。環形成後は、前述のよ
うにして本発明の取扱いが続く。
Ｚ基の調製 Ｙの調製に応用できるスキームは、前述のように、Ｚ
の調製にも有用であることは当業者には理解できよう。
他の好ましい方法を読者に提供する。
Ｚがケタールまたはチオケタールの場合、本発明化合
物は、環にカルボニルを有する化合物から調製できる。
これらの化合物は既知の方法で調製され、これらの化合
物の多くは、既知であるか市販品である。したがって、
当業者が認めるように、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、
アルコキシ、オキソ、または他のいずれの基も、カルボ
ニル化合物とすることができる。ケタール、R1またはス
ルタムエステルを取り扱う順序は、変更できる。
本発明のスピロ化合物を製造する好ましい方法は、チ
オケタールまたはケタールなどの当該技術分野で知られ
ている「保護基」技術を用い、カルボニル化合物を経由
するものである。ケタール類、アセタール類などは、当
技術分野で知られている方法により、カルボニル化合物
から調製する。このようなカルボニル化合物は、環状ヒ
ドロキシアルキレンアミン類からケトンへの酸化を経由
し製造でき、またはラクタム類からは２−アミノスピロ
官能基が得られる。
前記スキームの指針を用い、種々の化合物を、同様の
方法で生成できる。
前記スキームで、Ｒ′がアルコキシまたはアルキルチ
オの場合、対応するヒドロキシまたはチオール化合物
は、標準的な脱アルキル化法を用い、最終化合物から誘
導される（Bhatt他、「エーテルの開裂（Cleavage of E
thers）」、Synthesis、249〜281ページ、1983年）。
これらのステップを改変し、所望の生成物の収率を上
げることができる。当業者が認めるように、反応剤、溶
媒、および温度の賢明な選択は、合成を成功するために
重要な構成要素である。最適条件などの決定は所定の通
りであるが、前記スキームの指針を用い、種々の化合物
の製造が同様の方法で生成できることは理解されるであ
ろう。
本発明化合物の調製で使用される出発材料は、既知で
あるか、既知の方法で調製するか、あるいは出発材料と
して市販されている。
有機化学に関わる当業者が、これ以上の指示がなくて
も有機化合物の標準的な取り扱いを容易に行うことがで
きることは、明らかである。すなわち、このような取扱
いを行うのは、完全に当業者の範囲と実践の範囲内であ
る。これらの操作には、カルボニル化合物類の対応する
アルコール類への還元、ヒドロキシル基などの酸化、ア
シル化、求電子的および求核的芳香環の置換、エーテル
化、エステル化およびケン化などが含まれるが、これら
に限定されるものではない。これらの操作の例は、Marc
h、「上級有機化学（Advanced Organic Chemistry）」
（Wiley）、CareyおよびSundberg、「上級有機化学（Ad
vanced Organic Chemistry）」（２巻）およびKeetin
g、「複素環化学（Heterocyclic Chemistry）」（全17
巻）などの標準的な教科書中に述べられている。
当業者は容易に認めるであろうが、ある反応は、分子
内の他の官能基がマスクされ、または保護されている場
合に行うのが最も良く、それによって好ましくない副反
応を避け、および／または反応の収率を向上させること
ができる。当業者は、保護基を利用してこのような収率
の増加を達成したり、または好ましくない反応を避ける
ことが多い。これらの反応は文献中に見出され、完全に
当業者の領域の範囲内のことでもある。これら操作の多
くの例を、例えば、T.Greene、「有機合成における保護
基（Protecting Group in Organic Synthesis）」に見
出すことができる。もちろん、出発材料として使用する
反応性の側鎖を持つアミノ酸は、保護し、好ましくない
副反応を予防するのが好ましい。
本発明化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有す
ることがある。したがって、ジアステレオマーおよび鏡
像異性体を含む一種の光学異性体を、例えば、キラルな
出発材料、触媒または溶媒によって選択的に調製するこ
とも可能であり、あるいは、複数のジアステレオマーお
よび鏡像異性体を同時に含む（ラセミ混合物）、両方の
立体異性体または光学異性体を調製してもよい。本発明
化合物は、ラセミ混合物として存在することもあるの
で、キラルな塩類、キラルクロマトグラフィなどの既知
の方法を用い、ジアステレオマーおよび鏡像異性体、ま
たは立体異性体を含む光学異性体の混合物を分離するこ
とができる。
さらに、ジアステレオマー、および鏡像異性体、また
は立体異性体を含む一方の光学異性体が、他方よりも好
ましい特性を有することがあることも知られている。し
たがって、本発明を開示し、および範囲を請求する場
合、１つのラセミ混合物を開示する場合、実質的に他方
を含まないジアステレオマーおよび鏡像異性体、または
立体異性体を含む、いずれの両方の光学異性体も同様に
開示され、範囲請求されることは、明らかに予想される
ことである。
使用方法 人体中で見つかるメタロプロテアーゼ類（MPs）は、
一部には細胞外タンパク質および糖タンパク質を含む細
胞外基質を分壊することによって働く。これらのタンパ
ク質および糖タンパク質は、生体において、組織の大き
さ、形、構造および安定性を維持するのに重要な役割を
演じている。メタロプロテアーゼ類の阻害剤は、少なく
とも一部は、このようなタンパク質の崩壊による疾患の
治療に有効である。MPsが組織の再構築に密接に関与す
ることも知られている。この活性の結果として、MPs
は、以下の； ・ 組織の分壊；関節炎、多発性硬化症などの変性疾患
を含む；体内組織の転移または移動性、 ・ 組織の再構築、線維症の疾患、瘢痕化、良性の過形
成、 などを含む、多くの障害において活性を示していると言
われてきた。
本発明化合物は、この種類のプロテアーゼ類による好
ましくない活性または上昇した活性を特徴とする障害、
疾患および／または望ましくない状態を治療する。例え
ば、前記化合物類は、 ・ 構造タンパク質（すなわち、組織安定性および組織
構造を維持するタンパク質）を分壊する、 ・ サイトカインのアップレギュレーション、および／
またはサイトカイン合成（processing）および／または
炎症、組織分解およびその他の疾患に関係するものを含
めて、細胞間／細胞内信号伝達を妨害する［Mohler K
M、他、Nature、370巻、218〜220ページ、1994年、Gear
ing AJH、他、,Nature、370巻、555〜557ページ、1994
年、McGeehan GM、他、Nature、370巻、558〜561ペー
ジ、1994年］、および／または ・ 例えば、精子成熟、卵子受精のプロセスなどの、治
療される対象には好ましくないプロセスを促進する、 プロテアーゼ類を阻害するために使用することができ
る。
本明細書中で使用するように、「MP関連障害」または
「MP関連疾患」というのは、疾患または障害の生物学的
兆候において、障害をもたらす生物学的カスケード反応
において、または障害の症状として、好ましくないMP活
性または上昇したMP活性が関与する障害、または疾患で
ある。MPの「関与」には、以下が含まれる。
・ 活性の上昇が、遺伝的であれ、感染、自己免疫、外
傷、生物機械的（biomechanical）な理由、生活スタイ
ル（例えば、肥満）またはその他の原因によるものであ
っても、障害または生物学的兆候の「原因」としての、
好ましくないMP活性または上昇したMP活性、 ・ 疾患または障害の観察可能な兆候の部分としてのM
P。すなわち、疾患または障害が、MP活性の増加という
点で、または臨床的立場から測定が可能であり、好まし
くないMP活性または上昇したMP活性が疾患を表す。MPが
疾患または障害の「顕著な特徴」である必要はない。
・ 好ましくないMP活性または上昇したMP活性が、疾患
または障害をもたらすか、または関わりあう、生化学的
または細胞のカスケード反応の一部である。この点にお
いてMP活性の阻害はカスケード反応を妨げ、疾患を制御
する。
有利なことには、多くのMPは体全体に均等には分布し
ていない。したがって、種々の組織に現れるMPの分布
は、それらの組織に特異的なことが多い。例えば、関節
の組織の崩壊に関連するメタロプロテアーゼ類の分布
は、他の組織に見出されるメタロプロテアーゼ類の分布
とは同じでない。したがって、活性または有効性に関し
ては必須ではないが、ある疾患は、体の患部組織または
領域で見出される特異的MPに作用する化合物で治療する
のが好ましい。例えば、関節（例えば、軟骨細胞）に見
出されるMPに高度の親和性および阻害を示す化合物は、
特異性の劣る他の化合物に比べ、そこで見出された疾患
の治療には好ましいであろう。
さらに、ある種の阻害剤は、他の阻害剤に比較してあ
る種の組織に対する生物学的利用性が高く、前述の選択
性を有する阻害剤の賢明な選択は、障害、疾患または好
ましくない状態の特異的な治療を提供する。例えば、本
発明化合物の中枢神経系への移行能力は様々である。し
たがって、化合物を選択し、中枢神経系外で特異的に見
出されたMPが介在する効果を生み出すことができる。
あるMPのMP阻害剤としての特異性の測定は、当業者に
は知られていることである。適切な分析条件は、文献中
に見出すことができる。特異的な分析法は、ストロメル
シンおよびコラゲナーゼの場合に知られている。例え
ば、米国特許第4,743,587号は、Cawston、他、Anal Bio
chem、99巻、340〜345ページ、1979年、の手順を参考文
献としている。分析法における合成基質の使用は、Wein
garten、H.他、Biochem Biophy Res Comm、139巻、1184
〜1187ページ、1984年、によって述べられている。勿
論、MPによる構造タンパク質の崩壊を分析するいかなる
標準的方法も使用することができる。本発明化合物のメ
タロプロテアーゼ活性阻害能力は、文献中に見出される
分析法、またはその変形形態で試験できるのはいうまで
もない。単離されたメタロプロテアーゼ酵素類は、本発
明化合物の阻害活性を確認するために使用することが可
能であり、または組織崩壊能力のある、ある範囲の酵素
を含有する粗抽出物を使用することもできる。
本発明化合物のMP阻害効果の結果として、本発明化合
物は、それらのメタロプロテアーゼ活性による下記の障
害の治療にも有用である。
本発明化合物は、予防または急性の治療にも有用であ
る。化合物は、医学または薬理学の分野の当業者が望
む、いかなる方法でも投与される。好ましい投与経路
は、治療する疾患の状態、および選ばれる剤形に左右さ
れることは、当業者には明らかである。全身投与の好ま
しい経路には、経口または非経口による投与が含まれ
る。
しかし、多くの疾患において、MP阻害剤を患部に直接
投与する利点を、当業者は容易に認めるであろう。例え
ば、外科的外傷（例えば、血管形成術）による患部、瘢
痕化または火傷（例えば、皮膚の局所）の患部のよう
な、疾患または状態の部位に、直接MP阻害剤を投与する
のが都合よいこともある。
骨の再構築がMPに関連していることから、本発明化合
物は、人工器官のゆるみを予防するのにも有用である。
当技術分野で知られているように、時間の経過にしたが
い、人工器官がゆるんで、痛みを覚え、さらに骨の損傷
を招き、交換が必要となる。このような人工器官の交換
の必要性には、関節交換（例えば、臀部、膝および肩交
換）、義歯、ブリッジ、および上顎骨および／または下
顎骨に固定された人工器官を含む歯科補綴などが含まれ
る。
MPは、心血管系の再構築（例えば、うっ血性心不全）
にも機能する。予想される長期の不全率よりも血管形成
が高いという理由の１つは、MP活性が好ましいものでは
ないか、または血管基底膜の「損傷」として体が認識す
ることに反応してMP活性が上昇することにあると示唆さ
れてきた。したがって、拡張型心筋症、うっ血性心不
全、アテローム性動脈硬化症、プラーク破裂、再灌流損
傷、虚血、慢性閉塞性肺疾患、血管形成術再発狭窄症お
よび大動脈瘤などの適応症におけるMP活性の調節は、他
の治療が長期にわたり成功するのを強化し、またはそれ
自体が治療となると考えられる。
皮膚保護において、MPは皮膚の再構築または皮膚の
「代謝回転」に関連する。その結果、MPの調節は、しわ
の回復、紫外線による皮膚の損傷の調節および予防およ
び回復を含むがこれらに限定されない、皮膚状態の治療
に改善をもたらす。このような治療が予防的治療、また
は生理学的な兆候前の治療を含むことは明らかである。
例えば、MPは紫外線損傷を予防するための暴露前治療お
よび／または暴露後の損傷を予防しまたは最小限に抑え
るための暴露中または暴露後の治療として適用できる。
さらに、メタロプロテアーゼ活性を含む異常な代謝回転
が原因の、表皮水疱症、乾せん、強皮症およびアトピー
性皮膚炎などの異常な組織に関連する皮膚障害および皮
膚疾患にも、MPが関連する。本発明化合物は、瘢痕化を
含む皮膚への「正常」な損傷の結果または例えば火傷の
後の、組織の「収縮」を治療するのにも有用である。MP
阻害は、皮膚の瘢痕化からの予防を含む外科的方法、お
よび、四肢の再付着および難治性の手術（レーザーまた
は切開による）への適用を含む正常組織の成長促進に有
用である。
さらに、MPは、その他の組織、例えば耳硬化症および
／または骨粗鬆症における骨、または、肝硬変および線
維性肺疾患などの特定の器官の不規則な再構築に関わる
障害にも関連している。多発性硬化症などの疾患と同
様、MPは、血液脳関門および／または神経組織のミエリ
ン鞘の不規則な再構築にも関与していると思われる。し
たがって、MP活性の調節は、このような疾患を治療、予
防、および制御する戦略として用いることができる。
MPは、サイトメガロウイルス、［CMV］網膜炎、HIV、
およびそれに由来する症候群、AIDSを含む多くの感染症
にも関与していると考えられている。
血管線維腫および血管腫などにおけるように、周囲組
織が崩壊して新しい血管ができる場合の、余分な血管新
生にも関与していると考えられる。
MPは細胞外基質を崩壊させるので、これらの酵素類の
阻害剤は、産児制限剤として、例えば、排卵の予防に、
卵子の細胞外環境への精子の移行の予防、受精した卵子
の着床、および精子の成熟の予防などに使用することが
できると考えられる。
さらに、MPは、早期分娩および未熟分娩の予防または
阻止にも有用であると考えられる。
MPは、炎症性応答、およびサイトカイン類の合成に関
係するので、前記化合物は、炎症が優勢な、炎症性腸疾
患、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、憩室炎、喘息
または関連肺疾患、慢性関節リウマチ、痛風およびライ
ター症候群などの疾患に用い、抗炎症剤としても有用で
ある。
自己免疫が障害の原因である場合、免疫応答がMP活性
およびサイトカイン活性を誘発することが多い。このよ
うな自己免疫疾患の治療において、MPの調節は有用な治
療戦略である。したがって、エリテマトーデス、強直性
脊椎炎、および自己免疫性角膜炎を含む疾患の治療に、
MP阻害剤は有用である。自己免疫療法の副作用で、MPが
介在する他の状態が悪化することもしばしばあるが、こ
の場合MP阻害剤療法は、例えば、自己免疫療法誘発線維
症にも有効である。
さらに、その他の線維症疾患類は、肺疾患、気管支
炎、肺気腫、襄胞性線維症、急性呼吸障害症候群（特に
急性相反応）を含むこのタイプの療法に加える。
MPが、外因性の試剤による、組織の好ましくない崩壊
に関わっている場合、それらの崩壊はMP阻害剤によって
治療することができる。例えば、ガラガラヘビに咬まれ
た時の解毒薬として、抗水泡剤（antivessicant）とし
て、アレルギー性炎症、敗血症およびショックの治療に
有効である。さらに、駆虫薬（例えば、マラリアで）、
および抗感染薬として有用である。例えば、ヘルペス類
による感染症、「風邪」（例えば、ライノウイルス感
染）、髄膜炎、肝炎、HIV感染およびAIDSを含むウイル
ス性感染症の治療または予防に有用であると考えられ
る。
MP阻害剤は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症
（ALS）、筋ジストロフィー、糖尿病に伴う、または糖
尿病から生ずる合併症、特に組織の生存能力の喪失を含
む合併症、凝集、移植片対宿主病、白血病、悪液質、食
欲不振、タンパク尿、および、おそらく毛髪成長の調整
の治療にも有効と考えられる。
いくつかの疾患、状態または障害に関して、MP障害
は、好ましい治療法と思われる。このような疾患、状態
または障害には、関節炎（骨関節症および慢性関節リウ
マチを含む）、癌（特に、腫瘍の成長および転移の予防
または阻止）、眼の疾患（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の
欠損、黄斑変性、および翼状片）、および歯肉疾患（特
に、歯周疾患、および歯肉炎）が含まれる。
関節炎（骨関節症および慢性関節リウマチを含む）の
治療に好ましい化合物は、メタロプロテアーゼ類および
ジスインテグリンメタロプロテアーゼ類に対して選択的
な化合物類であるが、それらに限定されるものではな
い。
癌（特に、腫瘍の成長および転移の予防または阻止）
の治療に好ましい化合物は、ゲラチナーゼ類、またはIV
型コラゲナーゼ類を優先的に阻害する化合物であるが、
それらに限定されるものではない。
眼の疾患（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の欠損、黄斑変
性、および翼状片）の治療に好ましい化合物は、メタロ
プロテアーゼ類を広く阻害する化合物であるが、それら
に限定されるものではない。これらの化合物は局所投与
が好ましく、点眼液またはゲルが、より好ましい。
歯肉疾患（特に、歯周疾患、および歯肉炎）の治療に
好ましい化合物は、コラゲナーゼ類を優先的に阻害する
化合物であるが、それらに限定されるものではない。
組成物： 本発明組成物は、 （ａ）安全で有効量の式（Ｉ）の化合物、および （ｂ）薬剤学的に許容可能な担体、を含む。
前述のように、過剰または好ましくないメタロプロテ
アーゼ活性が介在する無数の疾患が知られている。これ
らの疾患には、腫瘍転移、骨関節症、慢性関節リウマ
チ、皮膚炎症、潰瘍、特に角膜の潰瘍、感染に対する反
応、歯周症などが含まれる。したがって、本発明化合物
は、この好ましくない活性が関与する状態に関しての治
療に有用である。
したがって、発明化合物は、これらの状態の治療また
は予防に使用される場合、医薬組成物に製剤化すること
ができる。「レミントンの薬科学（Remington's Pharma
ceutical Sciences）」、Mack Publishing Company、Ea
ston、Pa.、最新版、に述べられている方法など、標準
的な薬剤製剤化の技術が使用される。
式（Ｉ）化合物の「安全で有効な量」とは、本発明の
方法で使用した場合に、妥当な利益／危険比に比例し、
過度の有害な副作用（毒性、刺激性、またはアレルギー
反応など）もなく、哺乳類の対象において、メタロプロ
テアーゼ類を、１つまたは複数の活性部位で阻害するの
に有効な量のことである。具体的な「安全で有効な量」
は、治療される特定の状態、患者の肉体的な状態、治療
の期間、併用療法の性質（もしあれば）、用いられる具
体的な剤形、使用される担体、式（Ｉ）化合物の溶解
度、および組成物に望ましい用法などの要因によって変
わることは明らかであろう。
本発明化合物に加えて、本発明組成物は、薬剤学的に
許容可能な担体を含有する。本明細書中の「薬剤学的に
許容可能な担体」という用語は、哺乳類への投与に適し
た１つまたは複数の、適合する固体または液体の増量剤
希釈剤、またはカプセル充填材料を意味する。本明細書
中の「適合する」という用語は、組成物の成分が、通常
の使用状況のもとで組成物の薬剤としての有効性を本質
的に減ずるような相互作用もなく、本発明化合物と、ま
た互いに混合することのできることを意味する。薬剤学
的に許容可能な担体は、十分に高純度で十分に低毒性で
あり、組成物を動物、好ましくは治療される哺乳類への
投与に適したものにするものでなくてはならないこと
は、いうまでもない。
薬剤学的に許容可能な担体またはその成分として役立
つ物質の例には、ラクトース、グルコースおよびスクロ
ースなどの糖類、コーンスターチおよびバレイショデン
プンなどのデンプン類、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロースな
どのセルロースおよびその誘導体、トラガント末、麦
芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸およびステアリン
酸マグネシウムなどの固体潤滑剤、硫酸カルシウム、落
花生油、綿実油、ごま油、オリーブ油、とうもろこし油
およびテオブロマ（theobroma）油などの植物油類、プ
ロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マン
ニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオ
ール類、アルギン酸、TWEENSなどの乳化剤、ラウリル硫
酸ナトリウムなどの湿潤剤、着色剤、調味剤、錠剤化
剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、発熱物質を含まない
水、等張食塩水、およびリン酸酸緩衝溶液などがある。
本発明化合物と共に使用する薬剤学的に許容可能な担
体の選択は、基本的には化合物の投与方法によって決め
られる。
本発明化合物が注射される場合、好ましい薬剤学的に
許容可能な担体は、血液適合性懸濁剤を含む、pHが約7.
4に調整された滅菌した生理食塩水である。
具体的には、全身投与の場合の薬剤学的に許容可能な
担体には、糖類、デンプン類、セルロースおよびその誘
導体類、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植
物油類、合成油類、ポリオール類、アルギン酸、リン酸
塩緩衝溶液、乳化剤類、等張食塩水および発熱物質を含
まない水が含まれる。非経口投与に好ましい担体には、
プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリド
ン、エタノールおよびごま油が含まれる。非経口投与用
の組成物中の薬剤学的に許容可能な担体は、組成物全体
の少なくとも約90重量パーセント含まれるのが好まし
い。
本発明組成物は、単位剤形で与えるのが好ましい。本
明細書中で使用するように、「単位剤形」とは、医療の
実施に関する基準に従って、動物、好ましくは哺乳類の
対象に単回投与で、投与するのに適している量の式
（Ｉ）化合物を含有する本発明組成物のことである。こ
れらの組成物は、式（Ｉ）化合物約5mg（ミリグラム）
から約1000mgを含有するのが好ましく、約10mgから約50
0mgがより好ましく、約10mgから約300mgがより好まし
い。
本発明組成物は、種々の形態、（例えば）経口、直腸
内、局所、鼻内、眼内または非経口投与に適した形態を
とることができる。所望の特定の投与経路によって、当
技術分野でよく知られた様々な薬剤学的に許容可能な担
体を用いることができる。これらの担体には、固体また
は液体の増量剤、希釈剤、ヒドロトロープ、界面活性
剤、およびカプセル充填材が含まれる。任意の薬剤とし
て活性な材料を含むこともできるが、式（Ｉ）化合物の
阻害活性を本質的に阻害してはならない。式（Ｉ）化合
物と共に用いられる担体の量は、式（Ｉ）化合物の単位
投与量当たり、投与する材料が実際的量であるのに十分
な量である。本発明方法に有用な剤形とするための技術
および組成物は、下記の参考文献に記述されており、そ
のすべてを、本明細書中に参考として援用する。「Mode
rn Pharmaceutics」、９章および10章（Banker ＆ Rhod
es、編者、1979年）、Lieberman他、「Pharmaceutical
Dosage Forms:Tablets」（1981年）、およびAnsel、「I
ntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms」、第２
版（1976年）。
本発明化合物に加えて、本発明組成物は、薬剤学的に
許容可能な担体を含有する。本明細書中の「薬剤学的に
許容可能な担体」という用語は、動物、好ましくは哺乳
類への投与に適した１つまたは複数の、適合する固体ま
たは液体の増量剤希釈剤、またはカプセル充填材料を意
味する。本明細書中の「適合する」という用語は、組成
物の成分が、通常の使用状況のもとで組成物の薬剤とし
ての有効性を本質的に減ずるような相互作用もなく、本
発明化合物と、また互いに混合することのできることを
意味する。薬剤学的には許容可能な担体は、十分に高純
度で十分に低毒性であり、組成物を動物、好ましくは治
療される哺乳類への投与に適したものにするものではな
くてはならないことは、いうまでもない。
薬剤学的に許容可能な担体またはその成分として役立
つ物質の例には、ラクトース、グルコースおよびスクロ
ースなどの糖類、コーンスターチおよびバレイショデン
プンなどのデンプン類、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロースな
どのセルロースおよびその誘導体、トラガント末、麦
芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸およびステアリン
酸マグネシウムなどの固体潤滑剤、硫酸カルシウム、落
花生油、綿実油、ごま油、オリーブ油、とうもろこし油
およびテオブロマ油などの植物油類、プロピレングリコ
ール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およ
びポリエチレングリコールなどのポリオール類、アルギ
ン酸、TWEENSなどの乳化剤、ラウリル硫酸ナトリウムな
どの湿潤剤、着色剤、調味剤、錠剤化剤、安定剤、酸化
防止剤、保存剤、発熱物質を含まない水、等張食塩水、
およびリン酸塩緩衝溶液などがある。
本発明化合物と共に使用する薬剤学的に許容可能な担
体の選択は、基本的には化合物の投与方法によって決め
られる。
本発明化合物が注射される場合、好ましい薬剤学的に
許容可能な担体は、血液と共存できる懸濁剤を含む、pH
が約7.4に調整された滅菌した生理食塩水である。
錠剤、カプセル、顆粒および原末などの固体形を含
む、様々な経口用の剤形を使用することができる。これ
らの経口用の剤形は、安全で有効な量、通常は少なくと
も約５％、好ましくは約25％から約50％の式（Ｉ）化合
物を含む。錠剤は、錠剤粉薬、腸溶、糖衣、フィルムコ
ート、または多重成型により圧縮され、適当な結合剤、
潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、調味剤、流動誘発
剤、および融解剤を含有することができる。液状の経口
用剤形には、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性の顆粒
から再構成される溶液および／または懸濁液、および発
泡性の顆粒から再構成される発泡性調製物が含まれ、適
当な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、
融解剤、着色剤および着香料を含有する。
経口投与用の単位剤形の調製に有用な薬剤学的に許容
可能な担体は、当技術分野ではよく知られている。通
常、錠剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニ
トール、ラクトースおよびセルロースなどの不活性希釈
剤、デンプン、ゼラチンおよびスクロースなどの結合
剤、デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースな
どの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
およびタルクなどの潤滑剤などの従来の薬剤として適合
する補佐剤を含む。粉末混合物の流動特性を改善するた
めに、二酸化ケイ素などの滑沢剤（glidant）を使用す
ることができる。FD＆Ｃ染料類などの着色剤を、外観の
ために使用することができる。アスパルテーム、サッカ
リン、メントール、ペパーミント、および果実風味など
の甘味料および着香料は、チュアブル剤には有用な補佐
剤である。カプセルは、通常上記記載の１つ以上の固体
賦形剤を含む。担体成分の選択は、味、コスト、および
保存安定性などの本発明の目的には差し迫った問題では
ないような副次的理由によって決まり、当業者ならば容
易に選択できる。
経口組成物もまた、液体溶液、乳濁液、懸濁液などを
含む。このような組成物を調製するのに適した薬剤学的
に許容可能な担体は、当技術分野ではよく知られてい
る。シロップ、エキリシル、乳濁液および懸濁液の場
合、一般的な担体成分には、エタノール、グリセロー
ル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
液状スクロース、ソルビトールおよび水が含まれる。懸
濁液の場合、一般的な懸濁剤には、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、AVICEL RC−
591、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ
る。代表的な湿潤剤には、レシチンおよびポリソルベー
ト80が含まれる。代表的な保存剤には、メチルパラベン
および安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液状組成物
は、前述の甘味料、着香料および着色剤などの１つまた
は複数の成分を含むこともできる。
本発明化合物が、所望の局所適用の近傍である胃腸管
内で、または所望の作用を延長するため、様々な時間に
放出されるように、これらの組成物を従来の方法により
一般にはpH依存性または時間依存性剤皮でコーティング
してもよい。この剤形には通常、１つまたは複数のセル
ロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフ
タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、エチルセルロース、オイドラギット（Eudragit）
コーティング、油脂類およびセラックが含まれるが、そ
れらに限定されるものではない。
本発明組成物は、任意選択で、他の活性薬剤を含むこ
とができる。
本発明化合物の全身送達を達成するために有用な他の
組成物には、舌下、バッカル、および鼻用の剤形が含ま
れる。これらの組成物は通常、スクロース、ソルビトー
ルおよびマンニトールなどの１つまたは複数の可溶性賦
形剤物質、およびアラビアゴム、微結晶セルロース、カ
ルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメ
チルセルロースなどの結合剤を含む。前述の滑沢剤、潤
滑剤、甘味料、着色料、酸化防止剤および着香料を含む
こともできる。
本発明組成物は、対象に対し、例えば、対象の表皮ま
たは上皮組織に組成物を直接塗布するか、あるいは薄く
塗る、または「パッチ」による経皮的な方法で、局所投
与することもできる。このような組成物には、例えば、
ローション、クリーム、溶液、ゲルおよび固体が含まれ
る。これらの局所用組成物は、安全で有効な量、通常少
なくとも約0.1％の式（Ｉ）化合物を含むのが好ましい
が、約１％から約５％がより好ましい。局所投与用の適
当な担体が連続的なフィルムとして皮膚上に残り、発汗
または水に浸すことによって除去されてしまうのを防ぐ
ことが好ましい。一般的に、担体は有機性性質であり、
その中に式（Ｉ）化合物を分散または溶かすことができ
る。担体類には、薬剤学的に許容可能な軟化薬、乳化
剤、増粘剤、溶媒などが含まれてもよい。
投与方法： 本発明は、動物、好ましくは哺乳類の対象において、
安全および有効な量の式（Ｉ）化合物の前記対象に投与
することにより、過剰または好ましくないメタロプロテ
アーゼ活性による疾患を治療または予防する方法も適用
する。本明細書中で使用するように、「過剰または好ま
しくないメタロプロテアーゼ活性による疾患」とは、タ
ンパク質の分解を特徴とする各疾患である。本発明方法
は、（例えば）骨関節症、歯周症、角膜潰瘍、腫瘍によ
る侵襲、および慢性関節リウマチなどの疾患の治療に有
用である。
本発明の式（Ｉ）化合物および組成物類は、局所投与
またた全身投与が可能である。全身適用には、式（Ｉ）
化合物を体の組織中に導入する各方法が含まれ、例え
ば、関節内（特に、慢性関節リウマチの治療におい
て）、くも膜下、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔
内、皮下、舌下、経直腸、および経口による投与があ
る。本発明の式（Ｉ）化合物は経口で投与するのが好ま
しい。
投与される阻害剤の具体的用量、ならびに治療期間、
および、治療が局所あるいは全身的にあるかについて
は、互いに依存する事柄である。用いる具体的な式
（Ｉ）化合物、治療の適応、メタロプロテアーゼが阻害
される部位で最小阻害濃度に達する式（Ｉ）化合物の能
力、対象の個人的属性（体重など）、治療計画の遵守、
および治療による副作用の存在および重症度などの要因
により、投与計画および治療計画が決まる。
通常、ヒト成人（約70キログラムの体重）の場合、全
身投与では１日当たり約5mgから約3000mgの式（Ｉ）化
合物が投与されるが、約5mgから約1000mgがより好まし
く、約10mgから100mgがさらに好ましい。了解されてい
るように、これらの用量範囲は、例として示したに過ぎ
ず、毎日の投与は前述の要素によって調整できる。
慢性関節リウマチの治療に好ましい投与方法は、経口
または非経口で関節内注射によるものである。当技術分
野で知られ、また実行されているように、非経口投与の
場合には、すべての製剤は滅菌されていなければならな
い。哺乳類、特にヒトの場合、（体重が約70キログラム
として）個々の用量は、約10mgから約1000mgが好まし
い。
全身投与の好ましい方法は、経口である。個々の用量
は約10mgから約1000mgであり、約10mgから約300mgが好
ましい。
式（Ｉ）化合物を全身に送達するため、あるいは対象
を局所的に治療するために、局所投与を用いることがで
きる。局所投与される式（Ｉ）化合物の量は、皮膚感受
性、治療を受ける組織のタイプおよび場所、投与される
組成物および担体（もしあれば）、投与される特定の式
（Ｉ）化合物、ならびに治療される特定の障害および全
身効果（局所とは区別して）が望まれる範囲などの要素
によって決まる。
本発明阻害剤は、標的リガンドを用いることにより、
メタロプロテアーゼが蓄積する特定の場所を標的とする
ことができる。例えば、腫瘍に含まれるメタロプロテア
ーゼに阻害剤を集めるためには、一般に免疫毒素の調製
で知られているように、阻害剤を、腫瘍マーカに免疫反
応性を有する、抗体またはその断片と結合させる。標的
リガンドは、腫瘍に存在する受容体に適したリガンドで
あってもよい。意図する標的組織のマーカと特異的に反
応するどのような標的リガンドも使用できる。本発明化
合物と標的リガンドとの結合方法は、よく知られてお
り、後述する担体と結合させる方法と同様である。結合
物は、前述のようにして製剤化し投与する。
局所的症状には、局所投与が好ましい。例えば、潰瘍
化した角膜の治療には、患部の眼に対する直接の適用に
は、目薬またはエアロゾルの製剤が用いられる。角膜治
療の場合、本発明化合物をゲル、点眼剤または軟膏とし
て製剤化し、コラーゲンまたは親水性ポリマー保護材
（shield）中に導入することができる。材料類は、コン
タクトレンズまたは貯蔵器として、または結膜下製剤と
して挿入することができる。皮膚炎症の治療の場合、化
合物は、ゲル、ペースト、軟膏または軟膏剤として、部
分的かつ局所的に塗布される。したがって、治療方法を
状態の性質に反映させ、選ばれたいかなる経路にも適し
た製剤が当技術分野では入手できる。
上記すべてにおいて、本発明化合物は、単独で、また
は混合物として投与することができ、組成物はさらに、
適応に応じて、付加的な薬物、または賦形剤を適宜含む
ことができる。
哺乳類のメタロプロテアーゼ類に関して見られるより
は程度が低いが、本発明化合物は細菌のメタロプロテア
ーゼ類も阻害する。阻害剤の立体化学に余り依存しない
細菌メタロプロテアーゼがある一方、哺乳類のプロテア
ーゼを不活性化する能力では、ジアステレオマー間に本
質的な差異が認められる。したがって、このパターンの
活性は、哺乳類と細菌の酵素を区別するために用いるこ
とができる。
抗体の調製および用途： 本発明化合物を免疫化プロトコルに利用し、本発明化
合物に免疫特異的な抗血清を得ることができる。本発明
化合物は比較的小さいため、通常使用されているキーホ
ールリンペットエモシアニン（KLH）または血清アルブ
ミン担体などの抗原的に中性の担体と結合するのが有利
である。カルボキシル基を有する本発明化合物の場合、
担体との結合は当技術分野で一般に知られている方法に
より行うことができる。例えば、カルボキシル残基を還
元してアルデヒドとし、タンパク質を主成分とする担体
の側鎖アミノ基との反応で担体と結合させ、任意選択
で、形成したイミノ結合を還元する。カルボキシル残基
は、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは他のカルボ
ジイミド脱水剤などの縮合剤を用い、側鎖アミノ基と反
応させることができる。
リンカー化合物も、結合させるために用いられ、ホモ
２官能基およびヘテロ２官能基リンカーがいずれも、Pi
erce Chemical Company、Rockford、I 11.から入手でき
る。得られる免疫産生性複合体は、マウス、ウサギなど
の適当な哺乳類対象に注射される。適切な実施手順に
は、血清中の抗体産生を促す計画に従って、アジュバン
ト類の存在下、免疫原を繰り返し注射することを含む。
免疫血清の力価は、本発明化合物を抗原として用い、当
技術分野では現在標準的である、イムノアッセイ手順を
用いて容易に測定することができる。
得られた抗血清は、直接使用することも可能であり、
または、末梢血リンパ球または免疫した動物の脾臓を取
り、抗体産生細胞を不死化（immortalize）し、続いて
標準的なイムノアッセイ技術を用いて適当な抗体産生体
を同定することにより、単クローン性抗体類を得ること
ができる。
多クローン性または単クローン性調製物は、本発明化
合物が関わる治療または予防法をモニタする場合に有用
である。血液、漿液、尿、または唾液に由来する調製物
などの適当な試料について、本発明の抗体調製に用いる
標準的なイムノアッセイ技術を使用し、治療実施計画の
様々な時間に、投与された阻害剤の存在を試験すること
ができる。
本発明化合物は、標準的な結合方法を用い、例えば、
テクネチウム99またはＩ−131といったシンチグラフィ
用同位体などの標識と結合させることができる。標識化
合物は対象に投与され、生体内において、過剰量の１つ
以上のメタロプロテアーゼの場所を決定する。したがっ
て、阻害剤のメタロプロテアーゼとの選択的結合能力
は、これらの酵素の分布を生体内原位置（in situ）で
マップするために使用される。この技術は、組織学的方
法においても用いられ、標識された本発明化合物は、競
合的イムノアッセイに使用することができる。
下記の非限定的な実施例は、本発明の化合物、組成物
および方法を例示するものである。
実施例 化合物は、1Hおよび13CNMR、元素分析、質量スペクト
ルおよび／またはIRスペクトルを適宜用いて、分析す
る。
通常、不活性溶媒は、乾燥した形で使用するのが好ま
しい。例えば、テトラヒドロフラン（THF）は、ナトリ
ウムおよびベンゾフェノンから蒸留し、ジイソプロピル
アミンは水素化カルシウムから蒸留し、他のすべての溶
媒は適切な等級のものを購入する。クロマトグラフィ
は、シリカゲル、（70〜230メッシュ、Aldrich）または
（230〜400メッシュ、Merck）で適宜行う。薄槽クロマ
トグラフィ分析（TLC）は、ガラスに固定したシリカゲ
ルプレート（200〜300メッシュ、Baker）で行い、UVま
たはEtOH中５％リンモリブデン酸で視覚化する。
実施例１ Ｎ−ヒドロキシ−1,3−ジ−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−5,5−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピ
リミジン−２−カルボキシアミド（1c）の合成。
1,3−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−
2,2−ジメチループロパン（1a）:2,2−ジメチル−1,3−
プロパンジアミン（502mg、4.9mmol）を1:1水：ジオキ
サン（80mL）に溶かす。これに、４−メトキシフェニル
スルホニルクロリド（2.03g、9.8mmol）と、続いて４−
メチルモルホリン（2.4mL、21.6mmol）を加える。この
混合物を、室温で30分間撹拌すると、TLC（7:3酢酸エチ
ル：ヘキサン）は反応の終了を示した。反応物を水150m
Lで希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥して蒸
発させると、1,3−ジ−［（４−メトキシフェニル）ス
ルホニル］−2,2−ジメチル−プロパンがオフホワイト
の固体として得られる。
融点115〜117℃。
1,3−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−
5,5−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カル
ボン酸メチル（1b）:1,3−ジ−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−2,2−ジメチル−プロパン（991mg、
2.2mmol）を、0.55Mのグリオキシル酸メチル（12.2mL、
6.7mmol）エーテル溶液と混ぜ、エーテルを減圧留去す
る。次いで、ベンゼン（75mL）と、続いて触媒量の硫酸
を加え、水／ベンゼンをDean−Stark除去しながら、混
合物を15分間加熱還流すると、TLC（1:1酢酸エチル：ヘ
キサン）は反応の終了を示した。混合物を冷却し、水で
洗浄し、乾燥（Na2SO4）して減圧濃縮すると、1,3−ジ
−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−5,5−ジ
メチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボン酸メ
チルがオイルとして得られる。
Ｎ−ヒドロキシ−1,3−ジ−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−5,5−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピ
リミジン−２−カルボキシアミド（1c）:1,3−ジ−
［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−5,5−ジメ
チル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボン酸メチ
ル（826mg、1.6mmol）を、NH2OK（Fieser and Fieser、
Vol.1、p.478の記載により調製した1.76Mメタノール溶
液）4.6mLで処理する。反応を室温で16時間攪拌し、1M
塩酸で中和する。揮発成分を減圧留去し、残渣を酢酸エ
チルおよび水に分配する。有機抽出物は食塩水で洗浄
し、乾燥（Na2SO4）して減圧濃縮すると、白色の固体が
得られる。この粗生成物をエタノールで結晶化して精製
すると、Ｎ−ヒドロキシ−1,3−ジ−［（４−メトキシ
フェニル）スルホニル］−5,5−ジメチル−ヘキサヒド
ロ−ピリミジン−２−カルボキシアミドが得られる。融
点125〜126℃。MS（ES）:514［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ 下記の化合物を、実施例１と同様にして調製する。
Ｎ−ヒドロキシ−1,3−ジ−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−1,3−イミダゾリジン−２−カルボ
キシアミド、MS（ES）:472［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−ヒドロキシ−1,3−ジ−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カ
ルボキシアミド、MS（ES）:486［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−ヒドロキシ−1,3−ジ−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−1,3−ジアゼピン−２−カルボキシ
アミド、MS（ES）:500［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−ヒドロキシ−1,3−ジ−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−５−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−ピ
リミジン−２−カルボキシアミド、MS（ES）:502［Ｍ＋
Ｈ］＋。
Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−2H−テトラヒドロオキサジン−２（R,S）−
カルボキシアミド、MS（ES）:317［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−2H−1,4−ジヒドロ−3,1−ベンゾオキサジン
−２−カルボキシアミド、MS（ES）:365［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３ Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−３−［メチルスルホニル］−ヘキサヒドロ−
ピリミジン−２（R,S）−カルボキシアミド（3d）の合
成。
１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−
［ｔ−ブチルオキシ−カルボニル］−1,3−ジアミノ−
プロパン（3a）:N−BOC−1,3−ジアミノプロパン（4.5
g、25.8mmol）をジクロロメタン100mLに溶かし、氷浴で
０℃に冷却する。これに、４−メトキシフェニルスルホ
ニルクロリド（5.37g、26mmol）と、続いて４−メチル
モルホリン（7.2mL、65mmol）を注意して加える。反応
を45分間撹拌し、室温まで温める。混合物をジクロロメ
タン100mL余りで希釈し、水で洗浄する。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチル50mLに溶かす。ヘキサンを加えて
生成する結晶を集めると、１−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−３−［ｔ−ブチルオキシ−カルボニ
ル］−1,3−ジアミノ−プロパンが得られる。
１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−1,3−
ジアミノ−プロパン（3b）:1−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−３−［ｔ−ブチルオキシ−カルボニ
ル］−1,3−ジアミノ−プロパン（3g、8.7mmol）をジク
ロロメタン20mLに溶かし、これにトリフルオロ酢酸7mL
（90.9mmol）を加える。反応を３時間撹拌すると、TLC
（100％酢酸エチル）は反応の終了を示す。揮発成分を
トルエンと共沸させて除去すると、１−［（４−メトキ
シフェニル）スルホニル］−1,3−ジアミノ−プロパン
トリフルオロ酢酸塩が、無色の固体として得られる。
１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−
［メチルスルホニル］−1,3−ジアミノ−プロパン（3
c）:1−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−1,3
−ジアミノ−プロパントリフルオロ酢酸塩（500mg、1.4
mmol）をジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴で０℃に冷
却する。これに４−メチルモルホリン（0.46mL、4.2mmo
l）と、続いてメタンスルホニルクロリド（0.11mL、1.5
mmol）を加える。反応を30分間撹拌すると、TLC（1:1ヘ
キサン：酢酸エチル）は反応の終了を示した。反応物を
水で洗浄し、乾燥して蒸発させる。粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィ（7:3酢酸エチル：ヘキサン）で精
製すると、１−［（４−メトキシフェニル）スルホニ
ル］−３−［メチルスルホニル］−1,3−ジアミノ−プ
ロパンが無色の固体として得られる。MS（ES）:394［Ｍ
＋Ｈ］＋。
Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−３−［メチルスルホニル］−ヘキサヒドロ−
ピリミジン−２（R,S）−カルボキシアミド（3d）：実
施例１に従って、１−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−３−［メチルスルホニル］−1,3−ジアミノ
−プロパンを、Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシ
フェニル）スルホニル］−３−［メチルスルホニル］−
ヘキサヒドロ−ピリミジン−２（R,S）−カルボキシア
ミドに変換する。MS（ES）:448［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４ 下記の化合物を、実施例３と同様にして調製する。
Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−３−アセチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−
２（R,S）−カルボキシアミド、MS（ES）:358［Ｍ＋
Ｈ］＋。
Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−３−ベンゾイル−ヘキサヒドロ−ピリミジン
−２（R,S）−カルボキシアミド、MS（ES）:420［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例５ Ｎ−ヒドロキシ−1,5−ジチア−8,10−ジアザ−スピロ
［5.5］ウンデカン−９−カルボキシアミド（5c）の合
成。
1,3−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−
２−オキソ−プロパン（5a）：実施例１に従って、２−
ヒドロキシ−1,3−プロパンジアミンから調製した1,3−
ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−ヒ
ドロキシ−プロパン（1.0g、2.3mmol）を、アセトン20m
Lに溶かし、溶液を氷浴で０℃に冷却する。次いで、オ
レンジ色が残存するまでJones試薬を加え、反応を室温
で一晩撹拌する。反応を水100mLで希釈し、生成物を酢
酸エチル（３×）で抽出する。有機抽出物を水（１×）
および10％炭酸水素ナトリウム溶液（１×）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮する。粗生成物をフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（6:4酢酸エチ
ル：ヘキサン）で精製すると、1,3−ジ−［（４−メト
キシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−プロパンが
得られる。
1,5−ジチア−8,10−ジアザ−スピロ［5.5］ウンデカン
−９−カルボン酸メチル（5b）：実施例１に従って1,3
−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−
オキソ−プロパンから調製したメチルエステル（105m
g、0.2mmol）をジクロロメタン20mLに溶かし、この溶液
に1,3−プロパンジチオール（0.042mL、0.4mmol）と、
続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（0.01mL、
0.08mmol）を加える。反応を室温で40時間撹拌し、pHを
1M水酸化ナトリウム水溶液でpH8に調整し、混合物を酢
酸エチル（２×）で洗浄する。合わせた有機相を10％塩
化アンモニウム溶液で１回洗浄し、乾燥（Na2SO4）して
減圧濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマ
トグラフィ（6:4酢酸エチル：ヘキサン）で精製する
と、1,5−ジチア−8,10−ジアザ−スピロ［5.5］ウンデ
カン−９−カルボン酸メチルが得られる。
Ｎ−ヒドロキシ−1,5−ジチア−8,10−ジアザ−スピロ
［5.5］ウンデカン−９−カルボキシアミド（5c）：実
施例１と同様にして、1,5−ジチア−8,10−ジアザ−ス
ピロ［5.5］ウンデカン−９−カルボン酸メチルを、目
的のヒドロキサム酸に変換する。MS（ES）:590［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例６ ３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−［1,
3］チアジナン−２（R,S）−カルボキシアミド（6e）の
合成。
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−プロパ
ン−１−オール（6a）:1,4−ジオキサン（75mL）および
水（75mL）中の３−アミノプロパノール（8.0g、106.5m
mol）とトリエチルアミン（21.6g、213mmol、2.0当量）
を室温で撹拌し、次いで、４−メトキシフェニルスルホ
ニルクロリド（23.1g、111.8mmol、1.05当量）を加え
る。得られる溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、溶液
を1NHClでpH約１の酸性とする。溶液を水に注加し、次
いでCH2Cl2で抽出する。有機抽出物を乾燥（Na2SO4）
し、濃縮すると油となる。油をクロマトグラフィ（1/1
ヘキサン/EtOAc）で精製すると、３−［（４−メトキシ
フェニル）スルホニル］−プロパン−１−オールが無色
油として得られる。
１−Ｓ−アセチル−３−［（４−メトキシフェニル）ス
ルホニル］−プロパン（6b）:CH2Cl2（250mL）中の３−
［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−プロパン−
１−オール（26.0g、106mmol）を室温で撹拌し、次いで
メタンスルホニルクロリド（13.4g、117mmol、1.1当
量）およびトリエチルアミン（16.0g、159mmol、1.5当
量）を加える。得られる溶液を室温で１時間撹拌し、次
いで水を注加する。溶液をEtOAcで抽出し、有機抽出物
を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮すると油になる。この油
をDMF（300mL）に溶かし、次いでチオ酢酸カリウム（18
g、159mmol、1.5当量）を加える。得られる溶液を室温
で一晩撹拌し、次いで、水に注加する。混合物をEtOAc
で抽出し、有機抽出物を乾燥（Na2SO4）し、次いで減圧
濃縮すると油になる。得られる油をシリカゲルのクロマ
トグラフィ（7/3ヘキサン/EtOAc）で精製すると、１−
Ｓ−アセチル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホ
ニル］−プロパンが淡黄色油として得られ、長く放置す
ると固化した。MS（CI）:304［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−プロパ
ン−１−チオール（6c）：メタノール（125mL）中の１
−Ｓ−アセチル−３−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−プロパン（8.91g、29.4mmol）を、アルゴン
雰囲気中、室温で撹拌する。次いで、この溶液に室温で
20分間アンモニアガスを通気し、次いで溶液をアルゴン
ガスでパージする。溶媒を減圧で留去すると、無色の油
が残る。この油をクロマトグラフィ（8/2ヘキサン/EtOA
c）で精製すると、３−［（４−メトキシフェニル）ス
ルホニル］−プロパン−１−チオールが無色の油として
得られる。MS（ES）:262［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−［1,
3］チアジナン−２（R,S）−カルボン酸メチル（6d）:3
−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−プロパン
−１−チオール（6.90g、26.4mmol）およびグリオキシ
ル酸メチル（158mL、79.2mmol、3.0当量、0.5Mエーテル
溶液）を減圧で濃縮すると、油になる。次いで、得られ
る粘稠な油をベンゼン（100mL）で希釈し、ｐ−TsOH0.1
gを加える。溶液を加熱還流し、Dean−Starkトラップに
よって反応混合物から水を除去する。溶液を室温まで冷
却し、次いで希釈NaHCO3溶液（50mL）に注加する。溶液
をEtOAcで抽出し、有機抽出物を乾燥（Na2SO4）し、次
いで減圧濃縮すると、油となる。生成物をシリカゲルの
クロマトグラフィ（8/2ヘキサン/EtOAc）で精製する
と、１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−
［1,3］チアジナン−２（R,S）−カルボン酸メチルが無
色の油として得られ、長く放置すると固化した。MS（C
I）:332［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−［1,
3］チアジナン−２（R,S）−カルボキシアミド（6e）：
メタノール（15mL）中の１−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−［1,3］チアジナン−２（R,S）−カ
ルボン酸メチル（0.5g、1.51mmol）を室温で撹拌し、次
いでKONH2（0.868Mメタノール溶液、3.5mL、3.02mmol、
２当量）溶液を加える。得られる溶液を室温で24時間撹
拌し、次いで1NHClでpH約２の酸性とする。溶液を水に
注加し、次いでCH2Cl2で抽出する。有機抽出物を乾燥
（Na2SO4）し、減圧濃縮すると１−［（４−メトキシフ
ェニル）スルホニル］−［1,3］チアジナン−２（R,S）
−カルボキシアミドが白色固体として得られる。MS（E
S）:333［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７ Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−2,5,5´−トリメチル−チアゾリジン−２
（R,S）−カルボキシアミド（7d）の合成。
2,5,5´−トリメチル−チアゾリジン−２（R,S）−カル
ボン酸エチル（7a）:1−アミノ−２−メチル−２−プロ
パンチオール（25.11g、177mmol）およびピルビン酸エ
チル（20.58g、177mmol）をベンゼン（300mL）に懸濁
し、Dean−Starkトラップを備えたフラスコ中で加熱還
流する。硫酸２滴を加える。反応をさらに３時間、還流
撹拌する。揮発成分を除去すると、2,5,5´−トリメチ
ル−チアゾリジン−２（R,S）−カルボン酸エチルが、
白色固体として得られる。
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−2,5,5
´−トリメチル−チアゾリジン−２（R,S）−カルボン
酸エチル（7b）:2,5,5´−トリメチル−チアゾリジン−
２（R,S）−カルボン酸エチル（40.39g、168mmol）およ
び４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（35.13g、
170mmol）をピリジン（138mL）に溶かし、１時間加熱還
流する。室温まで冷却後、溶液を1M塩酸で希釈し、生成
物をジエチルエーテル（３×）で抽出する。合わせた有
機相を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮すると、３−［（４
−メトキシフェニル）スルホニル］−2,5,5´−トリメ
チル−チアゾリジン−２（R,S）−カルボン酸エチルが
赤色の油として得られる。
Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−３−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−2,5,5´−トリメチル−チアゾリジ
ン−２（R,S）−カルボキシアミド（7c）:3−［（４−
メトキシフェニル）スルホニル］−2,5−５´−トリメ
チル−チアゾリジン−２（R,S）−カルボン酸エチル（5
3.26g、143mmol）を1M水酸化ナトリウム水溶液（285m
L）およびエタノール（500mL）に溶かし、５時間加熱還
流する。反応を室温まで冷却し、混合物をさらに16時間
撹拌する。次いで、反応を1M塩酸で中和し、揮発成分を
減圧留去すると、３−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−2,5,5´−トリメチル−チアゾリジン−２
（R,S）−カルボン酸が得られる。この酸を、N,N−ジメ
チルホルムアミド（500mL）に溶かし、溶液を氷浴で０
℃に冷却する。これに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（38.3g、284mmol）、４−メチルモルホリン（46.7
mL、425mmol）および１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド（40.8g、213mmol）
と、続いて30分後に、Ｏ−tert−ブチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩（18g、143mmol）を加える。反応を室温で16
時間撹拌し、水（750mL）を加え、生成物を酢酸エチル
（２×）で抽出する。合わせた有機相を10％炭酸水素ナ
トリウム（２×）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）して減圧濃
縮すると、Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−３−［（４−メトキ
シフェニル）スルホニル］−2,5,5´−トリメチル−チ
アゾリジン−２（R,S）−カルボキシアミドが油として
得られる。
Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−2,5,5´−トリメチル−チアゾリジン−２
（R,S）−カルボキシアミド（7d）:N−ｔ−ブチルオキ
シ−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−2,
5,5´−トリメチル−チアゾリジン−２（R,S）−カルボ
キシアミド（49.0g、118mmol）をジクロロメタン（700m
L）およびエタノール（50mL）に溶かし、溶液を０℃に
冷却する。塩化水素ガスを20分間、溶液に通気する。次
いで、反応を密閉し、16時間撹拌する。再び塩化水素ガ
スを１時間、反応物に通気する。反応物を密閉し、72時
間撹拌する。揮発成分を減圧留去すると、暗色粘稠な油
が得られる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィで精製すると、Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−
メトキシフェニル）スルホニル］−2,5,5´−トリメチ
ル−チアゾリジン−２（R,S）−カルボキシアミドが白
色固体として得られる。MS（ES）:361［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８ 下記の化合物を、実施例７と同様にして調製する。
Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−5,5´−ジメチル−チアゾリジン−２（R,S）
−カルボキシアミド、MS（ES）:347［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−チアゾリジン−２（R,S）−カルボキシアミ
ド、MS（ES）:319［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９ Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−３−フェニルメチル−４−オキソ−5,5−ジ
メチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボキシア
ミド（9d）の合成。
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−2,2−
ジメチル−プロパノール（9a）:3−アミノ−2,2−ジメ
チルプロパノール（5.16g、50mmol）を1:1ジオキサン−
水（500mL）に溶かし、０℃に冷却し、続いてトリエチ
ルアミン（17.4mL、125mmol）、および４−メトキシベ
ンゼンスルホニルクロリド（10g、48.39mmol）を加え
る。反応を１時間撹拌し、水（250mL）を加え、混合物
を酢酸エチル（２×）で抽出する。合わせた有機相を食
塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）して減圧で濃縮すると、
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−2,2−
ジメチル−プロパノールが白色の固体として得られる。
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−2,2−
ジメチル−３−アミノプロピオン酸（9b）:3−［（４−
メトキシフェニル）スルホニル］−2,2−ジメチル−プ
ロパノール（5g、18.3mmol）をアセトン（150mL）に溶
かす。次いで、オレンジ色が残存するまでJones試薬を
加え、反応を室温で一晩撹拌する。反応を水300mLで希
釈し、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出する。有機抽
出物を水（１×）および10％炭酸水素ナトリウム（１
×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮する
と、３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−2,
2−ジメチル−３−アミノプロピオン酸が得られる。
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−2,2−
ジメチル−３−アミノプロピオン酸フェニルメチルアミ
ド（9c）:3−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］
−2,2−ジメチル−３−アミノプロピオン酸（863mg、3m
mol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.37g、9m
mol）および４−メチルモルホリン（1mL、9mmol）をN,N
−ジメチルホルムアミド（10mL）に溶かし、溶液を０℃
に冷却し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド（690mg、3.6mmol）を加える。溶
液を30分間撹拌し、ベンジルアミン（322mg、3mmol）を
加え、溶液を室温で２時間撹拌する。水（10mL）を加
え、生成物を酢酸エチル（２×）で抽出する。合わせた
有機相を10％炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄
し、乾燥（Na2SO4）して減圧濃縮すると、３−［（４−
メトキシフェニル）スルホニル］−2,2−ジメチル−３
−アミノプロピオン酸フェニルメチルアミドが得られ
る。
Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−３−フェニルメチル−４−オキソ−5,5−ジ
メチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボキシア
ミド（9d）：実施例１と同様にして、３−［（４−メト
キシフェニル）スルホニル］−2,2−ジメチル−３−ア
ミノプロピオン酸フェニルメチルアミドを目的のヒドロ
キサム酸に変換する。MS（ES）:448［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例10 下記の化合物を、実施例９と同様にして調製する。
Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−３−メチル−４−オキソ−5,5−ジメチル−
ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボキシアミド、MS
（ES）372［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−３−（２−フェニルエチル）−４−オキソ−
5,5−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カル
ボキシアミド、MS（ES）462［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−３−イソプロピル−４−オキソ−5,5−ジメ
チル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボキシアミ
ド、MS（ES）400［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−ブトキシフェニル）スル
ホニル］−３−イソプロピル−４−オキソ−5,5−ジメ
チル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボキシアミ
ド、MS（ES）442［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−ブトキシフェニル）スル
ホニル］−３−フェニル−４−オキソ−5,5−ジメチル
−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボキシアミド、
MS（ES）476［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−ブトキシフェニル）スル
ホニル］−３−（２−チエニルメチル）−４−オキソ−
5,5−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カル
ボキシアミド、MS（ES）496［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−３−メチル−４−オキソ−ジアゾリジン−２
−カルボキシアミド、MS（ES）330［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例11 Ｎ−ヒドロキシ 2,4−ジオキソ−３−メチル−９−
［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−1,3,9−ト
リアザ［3.5.0］1,5ビシクロデカン−10−カルボキシア
ミド（11c）の合成。
2S−アミノ−５−［（４−メトキシフェニル）スルホニ
ルアミノ］−カプロン酸メチルアミド（11a）:N−（ter
t−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（4.5g、19.
4mmol）を1:1v/v1,4−ジオキサンおよび水（200mL）に
溶かす。混合物を氷浴で０℃に冷却し、トリエチルアミ
ン（3.6mL、28mmol）と、続いて４−メトキシベンゼン
スルホニルクロリド（4.2g、20mmol）を加える。氷浴を
取り去り、溶液を１時間撹拌する。次いで、溶液を1M塩
酸でpH5の酸性とし、生成物を酢酸エチル（500mL）で抽
出する。酢酸エチル混合物を水（２×150mL）で洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する
と、所望のスルホンアミドが白色固体として得られる。
MS（ESI）403［Ｍ＋Ｈ］＋。
このスルホンアミドをN,N−ジメチルホルムアミド（250
mL）に溶かし、この溶液を０℃に冷却する。これに、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.84g、21mmol）、
４−メチルモルホリン（3.1mL、28mmol）、および１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド（1.59g、8.3mmol）を加える。反応を10分間撹拌
し、次いでメチルアミン塩酸塩（500mg、7.4mmol）を加
える。氷浴を取り去り、混合物を常温で16時間撹拌す
る。次いで、水（200mL）を加え、生成物を酢酸エチル
（500mL）で抽出する。酢酸エチル溶液を水（３×各150
mL）で洗浄する。酢酸エチル混合物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮すると、所望のメチルアミドが白色固
体として得られる。MS（ESI）416［Ｍ＋Ｈ］＋。
このアミド（2.247g、5.4mmol）をジクロロメタン（25m
L）に溶かし、これにトリフルオロ酢酸（1.7mL、22mmo
l）を加える。反応を１時間撹拌し、揮発成分を減圧留
去すると、油が得られる。粗生成物を真空ポンプでさら
に16時間乾燥すると、2S−アミノ−５−［（４−メトキ
シフェニル）スルホニルアミノ］−カプロン酸メチルア
ミドが得られる。
MS（ESI）316［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−メチル−5S−［３−［（４−メトキシフェニル）ス
ルホニルアミノ］プロピル］−ヒダントイン（11b）:2S
−アミノ−５−［（４−メトキシフェニル）スルホニル
アミノ］−カプロン酸メチルアミド（1.7g、5.4mmol）
をジクロロメタン（150mL）に溶かし、−20℃に冷却す
る。これに、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（2.5m
L、14mmol）と、続いてトリホスゲン（964mg、3.3mmo
l）を加える。−20℃浴を氷浴に取り換え、反応を45分
間撹拌する。混合物を氷に注加し、生成物を酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル溶液を水および食塩水で洗浄
し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮する。粗
生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製
すると、３−メチル−5S−［３−［（４−メトキシフェ
ニル）スルホニルアミノ］プロピル］−ヒダントインが
得られる。MS（ESI）342［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−ヒドロキシ−2,4−ジオキソ−３−メチル−９−
［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−1,3,9−ト
リアザ［3.5.0］ビシクロデカン−10−カルボキシアミ
ド（11c）:3−メチル−5S−［３−［（４−メトキシフ
ェニル）スルホニルアミノ］プロピル］−ヒダントイン
（200mg、0.6mmol）を、Dean−Starkトラップを備えた
丸底フラスコ中のベンゼン（75mL）に溶かす。これに、
グリオキシル酸メチル（287mg、3.68mmol）と、続いて
触媒量の硫酸を加える。Dean−Starkトラップで水を除
去しながら、混合物を30分間還流する。反応物を周囲温
度まで冷却し、反応混合物を酢酸エチル（100mL）で希
釈する。酢酸エチル混合物を水（25mL）で１回洗浄し、
次いで硫酸ナトリウムで乾燥して減圧で蒸発させると、
粗製の所望とするメチルエステルが得られる。MS（ES
I）411［Ｍ＋Ｈ］＋。
このメチルエステル（220mg、0.53mmol）を、NH2OK（Fi
eser and Fieser、Vol.1、p.478の記載により調製した
1.76Mメタノール溶液）2.1mLで処理する。反応物を室温
で３時間撹拌する。反応物を1M塩酸で中和し、ジアステ
レオマーを酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、揮発成分を減圧留去する。粗生成物を高
圧液体クロマトグラフィで精製すると、Ｎ−ヒドロキシ
2,4−ジオキソ−３−メチル−９−［（４−メトキシ
フェニル）スルホニル］−1,3,9−トリアザ［3,5,0］
1,5ビシクロデカン−10−カルボキシアミドが無色の固
体として得られる。MS（ESI）413［Ｍ＋Ｈ］＋、430
［Ｍ＋NH4］＋、435［Ｍ＋Na］＋。
実施例12〜65 下記の化合物は、前述の方法および前に例示した方法
で製造する。
方法 実施例12〜65は、適切に機能するスルホニルクロリド
を用い、実施例１、3,5および９と同じように調製す
る。前記実施例を調製するのに用いるスルホニルクロリ
ドは、市販品を購入するか、既知の方法により調製す
る。例えば、実施例12の調製に用いた４−フェノキシフ
ェニルスルホニルクロリドは、R.J.Cremlyn他によるAus
t.J.Chem.、32巻、445〜52ページ、1979年中の記載にし
たがって調製した。
これらの実施例は、本発明を実行することに関して十
分な指針を当業者に提供するが、いかなる点において
も、本発明を限定するものではない。
組成および使用法の例 本発明化合物類は、病気その他の治療のための組成物
の調製に有用である。下記の組成および方法の例は、本
発明を限定するものではないが、当業者が本発明の化合
物類、組成物類および方法を調製、および使用するため
の指針を提供する。それぞれの場合、以下に示す実施例
化合物の代わりに式Ｉの化合物類を使用しても、同様の
結果が得られる。
例示する使用法は、本発明を限定するものではない
が、当業者が本発明の化合物類、組成物類および方法を
使用するための指針を提供する。当業者が認めるよう
に、実施例は指針を提供するものであり、状態および患
者によって変更することができる。
実施例Ａ 経口投与用の錠剤組成物は、本発明に従って製造さ
れ、下記成分を含む。
成分 量 実施例９ 15.mg ラクトース 120.mg トウモロコシデンプン 70.mg タルク 4.mg ステアリン酸マグネシウム 1.mg 式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質
的に同様の結果が得られる。
慢性関節リウマチに罹患している体重60kg（132lbs）
のヒト女性被験者を、本発明の方法で治療する。具体的
には、２年間一日あたり３錠の用法で前記被験者に経口
投与する。
治療期間終了時に、患者を検査すると、炎症が減少
し、随伴する痛みもなく動きが改善されたことが認めら
れる。
実施例Ｂ 経口投与用のカプセルは、本発明に従って製造され、下
記成分を含む。
成分 量（％w/w） 実施例３ 15％ ポリエチレングリコール 85％ 式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質
的に同様の結果が得られる。
骨関節症に罹患している体重90kg（198lbs）のヒト男
性被験者を、本発明の方法で治療する。具体的には、５
年間、実施例３の70mgを含有するカプセルを、前記被験
者に毎日投与する。
治療期間終了時に、患者をオルソスコープにより検査
すると、関節軟骨の侵食／原線維化がこれまで以上に進
行していないことが認められる。
実施例Ｃ 局所投与用の食塩水を主成分とする組成物は、本発明
に従って製造され、下記成分を含む。
成分 量（％w/w） 実施例13 ５％ ポリビニルアルコール 15％ 食塩水 80％ 式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質
的に同様の結果が得られる。
重症の角膜剥離の患者が、一日２回、両眼に点眼す
る。視覚の後遺症もなく、治癒が促進する。
実施例Ｄ 局所投与用の局所用組成物は、本発明に従って製造さ
れ、下記成分を含む。
成分 組成（％w/v） 実施例３の化合物 0.20 塩化ベンザルコニウム 0.02 チメロサール 0.002 ｄ−ソルビトール 5.00 グリシン 0.35 香料 0.075 純水 適量 合計＝ 100.00 式（Ｉ）の構造を有する他のいずれの化合物類を用いて
も、本質的に同様の結果が得られる。
化学熱傷に悩む患者に、毎日、包帯を変えながら組成
物を塗布する（１日２回）。瘢痕化が著しく減少する。
実施例Ｅ 吸入エアロゾル組成物は、本発明に従って製造され、
下記成分を含む。
成分 組成（％w/v） 実施例２の化合物 5.0 アルコール 33.0 アスコルビン酸 0.1 メントール 0.1 サッカリンナトリウム 0.2 噴霧剤（F12、F114） 適量 合計＝ 100.0 式（Ｉ）の構造を有する他のいずれの化合物類を用いて
も、本質的に同様の結果が得られる。
喘息患者が、吸入中にポンプアクチュエータを経由し
て0.01mLを口中に噴霧する。喘息症状が減少する。
実施例Ｆ 局所眼科用組成物は、本発明に従って製造され、下記
成分を含む。
成分 組成（％w/v） 実施例５の化合物 0.10 塩化ベンザルコニウム 0.01 EDTA 0.05 ヒドロキシエチルセルロース （NATROSOL M（登録商標）） 0.50 メタ重亜硫酸ナトリウム 0.10 塩化ナトリウム（0.9％） 適量 合計＝ 100.0 式（Ｉ）の構造を有する他のいずれの化合物類を用いて
も、本質的に同様の結果が得られる。
角膜潰瘍に罹患している体重90kg（198lbs）のヒト男
性被験者を、本発明の方法で治療する。具体的には、２
カ月間、実施例５の10mgを含有する食塩水溶液を毎日２
回、前記被験者の罹患した眼に投与する。
実施例Ｇ 非経口投与用の組成物は、下記の成分および担体を含
んで製造される。
成分 量 実施例４ 100mg/ml担体 担体 クエン酸ナトリウム緩衝液（担体の重量パーセント） レクチン 0.48％ カルボキシメチルセルロース 0.53 ポビドン 0.50 メチルパラベン 0.11 プロペルバラベン 0.011 上記成分を混合すると、懸濁液となる。転移前（prem
etastatic）癌のヒト被験者に、懸濁液約2.0mlを注射に
よって投与する。注射部位は癌のそばである。この用量
を、１日２回、約30日間続ける。30日後、疾患の症状は
沈静化し、用量を徐々に減らして患者の状態を維持す
る。
式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本
質的に同様の結果が得られる。
実施例Ｈ うがい薬組成物を調製する。
成分 ％w/v 実施例１ 3.00 SDA40アルコール 8.00 着香料 0.08 乳化剤 0.08 フッ化ナトリウム 0.05 グリセリン 10.00 甘味料 0.02 安息香酸 0.05 水酸化ナトリウム 0.20 着色剤 0.04 水 100％に調整 歯肉患者の患者が、うがい薬1mlを１日３回使用し、
口内の変性の進行を予防する。
式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本
質的に同様の結果が得られる。
実施例Ｉ トローチ剤の組成物を調製する。
成分 ％w/v 実施例３ 0.01 ソルビトール 17.50 マンニトール 17.50 デンプン 13.60 甘味料 1.20 着香料 11.70 着色料 0.10 コーンシロップ 100％に調整 患者は、トローチ剤を用いて、上顎骨中のインプラン
トのゆるみを予防する。式（Ｉ）の構造を有する他の化
合物類を用いても、本質的に同様の結果が得られる。
実施例Ｊ チューインガム組成物 成分 w/v％ 実施例１ 0.03 ソルビトール結晶 38.44 Paloja−Ｔゴムベース＊ 20.00 ソルビトール（70％水溶液） 22.00 マンニトール 10.00 グリセリン 7.56 着香料 1.00 患者はガムを噛んで、義歯のゆるみを予防する。
式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本
質的に同様の結果が得られる。
実施例Ｋ 成分 w/v％ USP水 54.656 メチルパラベン 0.05 プロピルバラベン 0.01 キサンタンゴム（Xanthan Gum） 0.12 グアールゴム（Guar Gum） 0.09 炭酸カルシウム 12.38 消泡材 1.27 スクロース 15.0 ソルビトール 11.0 グリセリン 5.0 ベンジルアルコール 0.2 クエン酸 0.15 冷却剤 0.00888 着香料 0.0645 着色料 0.0014 実施例Ｋの調製では、まずグリセリン80kgをベンジル
アルコール全部と混合し、65℃に加熱、次いで、メチル
パラベン、プロピルパラベン、水、キサンタンゴム、お
よびグアールゴムをゆっくり加え、一緒に混合する。こ
れらの成分をSilverson並列ミキサーで約12分間混合す
る。次いで、下記の成分を、下記の順序でゆっくりと加
える。残りのグリセリン、ソルビトール、消泡材Ｃ、炭
酸カルシウム、クエン酸、およびスクロース。別途、着
香料および冷却剤を混ぜ、次いでゆっくりと他の成分に
加える。約40分間混合する。
患者は、組成物を服用し、大腸炎の急激な悪化を予防
する。
本明細書中に記載のすべての参考文献を、本明細書中
で参考として援用する。
以上本発明の特定の実施形態を述べたが、本発明の精
神および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変
更および修正を加えることができることは、当業者には
明らかであろう。付属する特許請求の範囲において、本
発明の範囲に含まれるすべての修正を包含することを意
図する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/5517 Ａ６１Ｋ 31/5517 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/12 1/12 11/06 11/06 17/02 17/02 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 239/06 Ｃ０７Ｄ 239/06 279/06 279/06 487/04 １５３ 487/04 １５３ 495/10 495/10 (72)発明者 マックダウ―ダンハム，ケリー，リン. アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラブランド ディアヘブン コート 1134 (72)発明者 アルムステッド，ニール，グレゴリー. アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラブランド トレイル リッジコート 6348 (72)発明者 デ，ビィスワナス. アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シンシナティ コーネル ウッズ ドラ イブ 11269 (72)発明者 ネイチャス，マイケル，ジョージ. アメリカ合衆国 45246 オハイオ州 グレンデイル ローレル アヴェニュ 1096 (72)発明者 タイウォ，イエツンデ，オラビシ. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウエスト チェスター コーチフォード ドライブ 7398 (56)参考文献 特開 平６−256293（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/04 A61K 31/426 A61K 31/495 A61K 31/527 A61K 31/54 A61K 31/5517 C07D 239/06 C07D 279/06 C07D 487/04 153 C07D 495/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）で表される構造を有する化合物で
    あって、 上式で、 R1は、Ｈであり、 R2は、水素、アルキル、またはアシルであり、 Arは、COR3またはSO2R4であり、 R3は、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオ
    キシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
    ルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
    アリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、 R4は、置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキ
    ル、アリール、またはヘテロアリールであり、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、またはNR5（ここで、R5は独立
    して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリー
    ル、アリール、SO2R6、COR7、CSR8、PO（R9）２から選
    択されるか、または任意選択でＹまたはＷと共に環を形
    成してもよい）であり、 R6は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
    ルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
    アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリ
    ールアミノであり、 R7は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
    ールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘ
    テロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
    ミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ
    であり、 R8は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
    ルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
    アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリ
    ールアミノであり、 R9は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
    ルキルであり、 Ｗは、水素または１つまたは複数の低級アルキル基、ま
    たは複素環であるか、または２つの隣接する、あるいは
    隣接しない炭素間のアルキレン、アリーレンまたはヘテ
    ロアリーレン架橋（したがって、縮合環を形成する）で
    あり、 Ｙは、独立して１つまたは複数の水素、ヒドロキシ、SR
    10、SOR4、SO2R4、アルコキシ、アミノ（ここで、アミ
    ノは式NR11R12であり、R11およびR12は独立して水素、
    アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリー
    ル、SO2R6、COR7、CSR8、PO（R9）２から選択される）
    であり、および R10は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールで
    あり、 Ｚは、存在しないか、スピロ部分または複素環式環上で
    置換されたオキソ基、 ｎは、１〜４であり、 この式（Ｉ）で表わされる構造を有する化合物またはそ
    の光学異性体、ジアステレオマー、または鏡像異性体、
    またはその薬剤学的に許容可能な塩をも含むことを特徴
    とする化合物。
  2. 【請求項２】Ｘが、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、またはNR5であ
    り、ここで、R5は独立して、水素、アルキル、ヘテロア
    ルキル、ヘテロアリール、アリール、SO2R7、COR8、CSR
    9から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】Arが、SO2R4であり、R4が、置換または非
    置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、または
    ヘテロアリールであることを特徴とする請求項１または
    ２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Arが、フェニルまたは置換フェニルである
    ことを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】Arが、置換フェニルであり、置換基が、ヒ
    ドロキシ、アルコキシ、ニトロまたはハロであることを
    特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】Ｗが、１つまたは複数の水素またはC1〜C4
    アルキルであることを特徴とする請求項１から５のいず
    れか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｗが、一対のC1〜C4アルキルであることを
    特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】Ｚが、複素環上で置換されたオキソまたは
    スピロ部分であることを特徴とする請求項１から７のい
    ずれか一項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】医薬組成物を調製するための、請求項１か
    ら８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】安全で有効な量の請求項１から８のいず
    れか一項に記載の化合物を含むことを特徴とする哺乳類
    対象における好ましくないメタロプロテアーゼ活性に関
    連する疾患の予防または治療用医薬組成物。
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