JP3347331B2 - 複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、好ましくないメタロプロテアーゼ活性関連
の疾患、障害および症状の治療に有用な化合物に関す
る。
背景 構造的に関連のある多数のメタロプロテアーゼ［MP］
が構造タンパク質の分解に影響を及ぼす。これらのメタ
ロプロテアーゼは細胞間マトリックスに作用し、その結
果、組織破壊および再構築に関与する場合が多い。この
ようなタンパク質はメタロプロテアーゼすなわちMPと呼
ばれる。MPは、配列相同性によって、数種の異なるファ
ミリーに分類される。既知のMPの幾つかのファミリー、
ならびにその例は、当業界で開示されている。
上記MPには、マトリックスメタロプロテアーゼ［MM
P］、亜鉛メタロプロテアーゼ、膜結合メタロプロテア
ーゼの多く、TNF変換酵素、アンギオテンシン変換酵素
（ACE）、ADAMをはじめとするディスインテグリン（Wol
fsberg et al,131 J.Cell Bio.275−78 1995年10月を参
照されたい）、およびエンケファリナーゼが含まれる。
MPの例としては、ヒト皮膚線維芽細胞コラゲナーゼ、ヒ
ト皮膚線維芽細胞ゼラチナーゼ、ヒト痰コラゲナーゼ、
アグリカナーゼおよびゼラチナーゼ、およびヒトストロ
メライシンなどがある。コラゲナーゼ、ストロメライシ
ン、アグリカナーゼおよび関連酵素は多数の疾患の総体
症状を仲介する上で重要であると考えられる。
MP阻害剤の潜在的治療適応症が文献で検討されてい
る。たとえば、米国特許第5,506,242号（Ciba Geigy Co
rp.）、米国特許第5,403,952号（Merch ＆ Co.）、PCT
国際公開WO96/06074号（British Bio Tech Ltd）、PCT
国際公開WO96/00214号（Ciba Geigy）、WO95/35275号
（British Bio Tech Ltd）、WO95/35276号（British Bi
o Tech Ltd）、WO95/33731号（Hoffman−LaRoche）、WO
95/33709号（Hoffman−LaRoche）、WO95/32944号（Brit
ish Bio Tech Ltd）、WO95/26989号（Merch）、WO95298
92号（DuPont Merch）、WO95/24921号（Inst.Opthamolo
gy）、WO95/23790号（SmithKline Beecham）、WO95/229
66号（Sanofi Winthrop）、WO95/19965号（Glycome
d）、WO95 19956号（British Bio Tech Ltd）、WO95/19
957（British Bio Tech Ltd）、WO95/19961号（British
Bio Tech Ltd）、WO95/13289号（Chiroscience Lt
d.）、WO95/12603号（Syntex）、WO95/09633号（Florid
a State Univ.）、WO95/09620号（Florida State Uni
v.）、WO95/04033号（Celltech）、WO94/25434号（Cell
tech）、WO94/25435号（Celltech）、WO93/14112号（Me
rck）、WO94/0019号（Glaxo）、WO93/21942号（British
Bio Tech Ltd）、WO92/22532号（Res.Corp.Tech.In
c.）、WO94/10990号（British Bio Tech Ltd）、WO93/0
9090号（Yamanouchi）、および英国特許GB2282598号（M
erck）、GB2268934号（British Bio Tech Ltd）、欧州
特許出願公開EP95/684240号（Hoffman LaRoche）、EP57
4758号（Hoffman LaRoche）、EP575844号（Hoffman LaR
oche）、日本出願公開の特開平08−053403号（Fujusowa
Pharm.Co.Ltd.）、特開平07−304770号（Kanebo Lt
d.）およびBirdらによるJ.Med Chem vol.37,pp.158−69
（1994）を参照されたい。MP阻害剤の潜在的な治療的使
用例としては、慢性関節リウマチ（Mullins,D.E.,et a
l.,Biochim.Biophys.Acta.（1983）695:117−214、骨関
節炎（Henderson,B.,et al.,Drugs of Future（1990）1
5:495−508）、腫瘍細胞の転移（同書、Broadhurst,M.
J.,et al.,欧州特許出願276,436（1987年公開）、Reic
h,R.et al.,48 Cancer Res.3307−3312（1988）および
組織の様々な潰瘍化または潰瘍性症状などがある。たと
えば、潰瘍性症状はアルカリによるやけどの結果、また
は緑膿菌、アカントアメーバ、単純疱疹、およびワクシ
ニアウイルスによる感染の結果として角膜を生じること
がある。
望ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする症
状の他の例としては、歯周病、表皮水泡症、熱発、炎症
および強膜炎などがある（1995年11月９日公開のDeCicc
o et al,WO95 29892参照）。
このようなメタロプロテアーゼが多くの病気の症状に
関与していることを考慮して、これらの酵素に対する阻
害剤の調製が試みられた。数多くのかかる阻害剤が文献
に開示されている。例としては、1993年２月２日にGala
rdyに発行された米国特許第5,183,900号、1991年２月26
日にHandaらに発行された米国特許第4,996,358号、1988
年９月13日にWolaninらに発行された米国特許第4,771,0
38号、1988年５月10日にDickensらに発行された米国特
許第4,743,587号、Broadhurstらの1993年12月29日公開
の欧州特許公開第575,844号、Isomuraらの1993年５月13
日の公開の国際公開第WO93/09090号、Markwellらの1992
年10月15日の公開の国際公開92/17460号、およびBecket
tらにより1992年８月12日公開の欧州特許公開第498,665
号などがある。
メタロプロテアーゼ阻害剤は、少なくとも一部分、構
造タンパク質の破壊に起因する疾病の治療に有用であ
る。様々な阻害剤が調製されてきたが、このような疾病
の治療に有用な強力なマトリックスメタロプロテアーゼ
阻害剤を引き続き必要としている。出願者は、意外に
も、本発明の化合物が強力なメタロプロテアーゼ阻害剤
であることを発見した。
発明の目的 したがって、本発明の目的は、望ましくないMP活性を
特徴とする症状および疾患の治療に有用な化合物を提供
することである。
メタロプロテアーゼの強力な阻害剤を提供することも
本発明の目的である。
さらに、このような阻害剤を含む医薬品組成物を提供
することも本発明の目的である。
メタロプロテアーゼ関連疾患を治療するのに用いられ
る医薬組成物を提供することも本発明の目的である。
発明の要旨 本発明はメタロプロテアーゼの阻害剤として有用であ
り、且つこれらの酵素の過剰な活性を特徴とする症状の
治療に有効である化合物を提供する。特に、本発明は式
（Ｉ） による構造を有する化合物であって、 式中、 R1はＨであり、 R2は水素、アルキル、またはアシルであり、 ArはCOR3またはSO2R4であり、 R3はアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオ
キシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
ルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アリールアミノまたはアルキルアリールアミノであり、 R4は置換または未置換の、アルキル、ヘテロアルキ
ル、アリールまたはヘテロアリールであり、 ＸはＯ、Ｓ、SO、SO2またはNR5であって、R5は水素、
アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリー
ル、SO2R6、COR7、CSR8、PO（R9）２から独立に選択さ
れるか、または必要に応じてＷまたはＹと環を形成して
もよく、 R6はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
ルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アリールアミノ、ジアリールアミノまたはアルキルアリ
ールアミノであり、 R7は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘ
テロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アリールアミノまたはアルキルアリールアミノで
あり、 R8はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
ルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アリールアミノ、ジアリールアミノまたはアルキルアリ
ールアミノであり、 R9はアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘ
テロアルキルであり、 Ｗは水素または１個以上の低級アルキル部分である
か、２個の隣接炭素間または非隣接炭素間のアルキレ
ン、アリーレンまたはヘテロアリーレン架橋であり（し
たがって縮合環を形成する）、 Ｙは独立に１個以上の水素、ヒドロキシ、SR10、SO
R4、SO2R4、アルコキシ、アミノであって、アミノは式N
R11R12のものであり、R11およびR12は水素、アルキル、
ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、SO2R6、C
OR7、CSR8、PO（R9）２から独立に選ばれ、 R10は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールで
あり、 Ｚは無またはスピロ部分であるか複素環上の置換され
たオキソ基であり、 ｎは１〜４である。
この構造は、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマ
ーもしくはエナンチオマー、これらの製薬上許容できる
塩、またはこれらの生物加水分解可能なアミド、エステ
ルもしくはイミドも含む化合物に関する。
これらの化合物は少なくとも１種の哺乳類メタロプロ
テアーゼを阻害する能力を有する。したがって、他の態
様では、本発明は式（Ｉ）の化合物を含有する医薬品組
成物、およびこれらの化合物または化合物を含有する医
薬品組成物を使用して望ましくないメタロプロテアーゼ
活性を特徴とする疾患を治療する方法に関する。
特に望ましくない位置（たとえば、器官やある種の細
胞）で活性なメタロプロテアーゼを、抗体やそのフラグ
メントまたは受容体リガンドなどのような、マーカーに
特異的なターゲッティングリガンドに本発明の化合物を
その位置で結合させることによって、標的にすることが
できる。結合方法は当業界で周知である。
本発明は、これらの化合物特有の特徴を利用する他の
様々な方法に関する。したがって、別の態様では、本発
明は固体支持体に結合した式（Ｉ）の化合物に関する。
これらの結合体は、所望のメタロプロテアーゼ精製用の
アフィニティ試薬として使用することができる。
別の態様では、本発明は標識に結合した式（Ｉ）の化
合物に関する。本発明の化合物は少なくとも１種のメタ
ロプロテアーゼに結合するため、標識を使用して比較的
高レベルのメタロプロテアーゼ、好ましくはマトリック
スメタロプロテアーゼの存在をin vivoまたはin vitro
細胞培養で検出することができる。
さらに、式（Ｉ）の化合物を、免疫化プロトコールで
これらの化合物を使用することが可能な担体に結合させ
て、本発明の化合物と特異的に免疫反応性である抗体を
調製することができる。典型的な結合方法は当業界で周
知である。これらの抗体は、治療にも阻害剤投与量のモ
ニタリングにも有用である。
詳細な説明 本発明の化合物は哺乳類のメタロプロテアーゼ、好ま
しくはマトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤であ
る。好ましくは、この化合物は式（Ｉ）の化合物または
製薬上許容できる塩、またはそれらの生物加水分解可能
なアミド、エステルもしくはイミドである。
本開示を通して、技術段階を十分に説明する目的で刊
行物および特許を引用する。本願明細書に引用した参考
文献全てを参照することによってその内容を本明細書の
一部を構成するものとする。
用語の定義および用法： 以下は、本願明細書に使用する用語の定義のリストであ
る。
「アシル」または「カルボニル」は、カルボン酸から
ヒドロキシル基を除くことによって形成することができ
る基（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）と説明される。好
ましいアシル基としては（たとえば）アセチル、ホルミ
ル、およびプロピオニルなどがある。
「アシルオキシ」は、アシル置換基を有するオキシ基
（すなわち、−Ｏ−アシル）であり、たとえば、−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−アルキルである。
「アルコキシアシル」は、アルコキシ置換基（すなわ
ち、−Ｏ−Ｒ）を有するアシル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）で
あり、たとえば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルである。
この基はエステルと呼ぶこともできる。
「アシルアミノ」はアシル置換基を有するアミノ基
（すなわち、−Ｎ−アシル）であり、たとえば、−NH−
Ｃ（＝Ｏ）−アルキルである。
「アルケニル」は、指示された場合を除き、炭素原子
を２〜15個、好ましくは炭素原子を２〜10個、さらに好
ましくは２〜８個有する、未置換の炭化水素鎖基または
置換された炭化水素鎖基である。アルケニル置換基はオ
レフィン二重結合を少なくとも１個有する（たとえば、
ビニル、アリルおよびブテニルを含む）。
「アルキニル」は、指示された場合を除き、炭素原子
を２〜15個、好ましくは炭素原子を２〜10個、さらに好
ましくは２〜８個有する、未置換の炭化水素鎖基または
置換された炭化水素鎖基である。この鎖は炭素−炭素三
重結合を少なくとも１個有する。
「アルコキシ」は、炭化水素鎖置換基を有する酸素基
であり、炭化水素鎖はアルキルまたはアルケニルである
（すなわち、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アルケニ
ル）。好ましいアルコキシ基としては（たとえば）メト
キシ、エトキシ、プロポキシおよびアリルオキシなどが
ある。
「アルコキシアルキル」は、アルコキシ部分で置換さ
れた、未置換のアルキル部分または置換されたアルキル
部分である（すなわち、−アルキル−Ｏ−アルキル）。
好ましいものは、アルキルは炭素原子を１〜６個（さら
に好ましくは炭素原子を１〜３個）有し、アルコキシは
炭素原子を１〜６個（さらに好ましくは炭素原子を１〜
３個）有する。
「アルキル」は、指示された場合を除き、炭素原子を
１〜15個、好ましくは炭素原子を１〜10個、さらに好ま
しくは１〜４個有する、未置換の飽和炭化水素鎖基また
は置換された飽和炭化水素鎖基である。好ましいアルキ
ル基としては（たとえば）置換されたまたは未置換のメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルな
どがある。
本願明細書で言及する「スピロサイクル」または「ス
ピロサイクリック」は、別の環の炭素を共有する環部分
を指す。このような環部分は本質的に炭素環式であって
も複素環式であってもよい。複素環式スピロサイクルの
骨格に含まれる好ましいヘテロ原子としては、酸素、窒
素およびイオウなどがある。スピロサイクルは、未置換
であってもよく、置換されていてもよい。好ましい置換
基としては、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、シクロア
ルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ヘテ
ロアルキル、アリールオキシ、縮合環などがある（たと
えば、ベンゾチオール、シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、ベンズイミダゾール、ピリジルチオールなど
で、置換されていてもよい）。さらに、原子価が許せ
ば、複素環のヘテロ原子は置換されていてもよい。好ま
しいスピロサイクル環のサイズは３〜７員環である。
アルキレンは、ラジカルよりむしろ、ジラジカルであ
るアルキル、アルケニルまたはアルキニルを指す。同様
に、「ヘテロアルキレン」は、その鎖中にヘテロ原子を
有する（ジラジカル）アルキレンと定義される。
「アルキルアミノ」は、アルキル置換基を１個（第二
級アミン）または２個（第三級アミン）有するアミノ基
である（すなわち、−Ｎ−アルキル）。たとえば、メチ
ルアミノ（−NHCH3）、ジメチルアミノ（−Ｎ（C
H3）２）、メチルエチルアミノ（−Ｎ（CH3）CH2CH3）
などである。
「アミノアシル」は、アミノ置換基を有するアシル基
（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ）であり、たとえば、−
Ｃ（＝Ｏ）−NH2である。アミノアシル部分のアミノ基
は未置換（すなわち、第一級アミン）であってもよく、
アルキル基１個（第二級アミン）または２個（第三級ア
ミン）で置換されていてもよい。
「アリール」は、芳香族炭素環基である。好ましいア
リール基としては（たとえば）フェルト、トリル、キシ
リル、クメニル、ナフチル、ビフェニルおよびフルオレ
ニルなどがある。このような基は置換されていてもよ
く、未置換であってもよい。
「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたア
ルキル基である。好ましいアリールアルキル基として
は、ベンジル、フェニルエチル、およびフェニルプロピ
ルなどがある。このような基は置換されていてもよく、
未置換であってもよい。
「アリールアルキルアミノ」は、アリールアルキル基
で置換されたアミン基である（たとえば、−NH−ベンジ
ル）。このような基は置換されていてもよく、未置換で
あってもよい。
「アリールアミノ」は、アリール基で置換されたアミ
ン基である（すなわち、−NH−アリール）。このような
基は置換されていてもよく、未置換であってもよい。
「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素
基である（すなち、−Ｏ−アリール）。このような基は
置換されていてもよく、未置換であってもよい。
「炭素環」は、未置換または置換された、飽和、不飽
和または芳香族の炭化水素環基である。炭素環は単環式
であるか縮合多環系、架橋多環系またはスピロ多環系で
ある。単環式炭素環は一般に原子を４〜９個、好ましく
は４〜７個含む。多環式炭素環は原子を７〜17個、好ま
しくは７〜12個含む。好ましい多環系は５員環、６員
環、または７員環に縮合した４員環、５員環、６員環ま
たは７員環を含む。
「炭素環−アルキル」は、炭素環で置換された、未置
換のアルキル基または置換されたアルキル基である。他
に明記されていなければ、炭素環は好ましくはアリール
またはシクロアルキルであり、さらに好ましくはアリー
ルである。好ましい炭素環アルキル基としては、ベンジ
ル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルである。
「炭素環−ヘテロアルキル」は、炭素環で置換され
た、未置換のヘテロアルキル基または置換されたヘテロ
アルキル基である。他に明記されていなければ、炭素環
は好ましくはアリールまたはシクロアルキルであり、さ
らに好ましくはアリールである。ヘテロアルキルは好ま
しくは２−オキサ−プロピル、２−オキサ−エチル、２
−チア−プロピル、または２−チア−エチルである。
「カルボキシアルキル」は、カルボキシ（−Ｃ（＝
Ｏ）OH）部分で置換された、未置換のアルキル基または
置換されたアルキル基、たとえば−CH2−Ｃ（＝Ｏ）OH
である。
「シクロアルキル」は、飽和炭素環基である。好まし
いシクロアルキル基としては（たとえば）シクロプロピ
ル、シクロブチルおよびシクロヘキシルなどがある。
「シクロヘテロアルキル」は、飽和複素環である。好
ましいシクロヘテロアルキル基としては（たとえば）モ
ルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒド
ロフリルおよびヒダントイニルなどがある。
「縮合環」は、環が２個の環原子を共有するように重
なっている環である。所定の環を２個以上の他の環に縮
合することが可能である。縮合環はヘテロアリール、ア
リールおよび複素環基等で考えられる。
「複素環−アルキル」は複素環で置換されたアルキル
基である。複素環は好ましくはヘテロアリールまたはシ
クロヘテロアルキルであり、さらに好ましくはヘテロア
リールである。好ましい複素環アルキルとしては、好ま
しいヘテロアリールが付加したC1〜C4アルキルなどがあ
る。さらに好ましいものは、たとえば、ピリジルアルキ
ルなどである。
「複素環−ヘテロアルキル」は、複素環で置換され
た、未置換のヘテロアルキル基または置換されたヘテロ
アルキル基である。複素環は好ましくはアリールまたは
シクロヘテロアルキルであり、さらに好ましくはアリー
ルである。
「ヘテロ原子」は、窒素原子、イオウ原子または酸素
原子である。ヘテロ原子を１個以上含有する基が、異な
るヘテロ原子を含むこともある。
「ヘテロアルケニル」は、炭素原子および１個または
２個のヘテロ原子を含む３〜８員を有する、未置換の不
飽和鎖基または置換された不飽和鎖基である。この鎖は
炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有する。
「ヘテロアルキル」は、炭素原子および１個または２
個のヘテロ原子を含む２〜８員を有する、未置換の飽和
鎖基または置換された飽和鎖基である。
「複素環」は、未置換または置換された、炭素原子お
よび１個またはそれ以上のヘテロ原子を環中に含む飽
和、不飽和または芳香族環基である。複素環は単環式で
あるか縮合多環系、架橋多環系またはスピロ多環系であ
る。単環式複素環は原子を３〜９個、好ましくは４〜７
個含む。多環式環は原子を７〜17個、好ましくは７〜13
個含む。
「ヘテロアリール」は、単環基または二環基のいずれ
かの、芳香族複素環である。好ましいヘテロアリール基
としては（たとえば）チエニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キ
ノリニル、およびテトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾフリル、インドリル等々がある。このような基は置
換されていてもよく、未置換であってもよい。
「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」
は、塩素原子基、臭素原子基、フッ素原子基またはヨウ
素原子基である。臭素、塩素およびフッ素が好ましいハ
ロゲン化物である。
また、本願明細書に記載の通り、「低級」炭化水素部
分（たとえば、「低級」アルキル）は、炭素原子を１〜
６個、好ましくは１〜４個含む炭化水素鎖である。
「製薬上許容できる塩」は、任意の酸性（たとえば、
カルボキシル）基で形成される陽イオン塩であるか、ま
たは任意の塩基性（たとえば、アミノ）基で形成される
陰イオン基である。多くのこのような塩類は、1987年９
月11日公開の、Johnstonらによる国際公開87/05297号
（参照することによって、本明細書の一部を構成する）
に記載の通り、当業界で周知である。好ましい陽イオン
塩としてはアルカリ金属塩（ナトリウムやカリウムな
ど）、およびアルカリ土類金属塩（マグネシウムやカル
シウムなど）および有機塩類などがある。好ましい陰イ
オン塩としてはハロゲン化物（塩化物塩など）がある。
「生物加水分解可能なアミド」は、化合物の阻害活性
を妨げないか、あるいは哺乳動物被験者によってin viv
oで容易に変換されて活性な阻害剤を生じる、本発明の
化合物のアミドである。
「生物加水分解可能なヒドロキシイミド」は、これら
の化合物のメタロプロテアーゼ阻害活性を妨げないか、
あるいは哺乳動物被験者によってin vivoで容易に変換
されて活性な式（Ｉ）の化合物を生じる、式（Ｉ）の化
合物のイミドである。このようなヒドロキシイミドに
は、式（Ｉ）の化合物の生物活性を妨げないものが含ま
れる。
「生物加水分解可能なエステル」は、これらの化合物
のメタロプロテアーゼ阻害活性を妨げないか、あるいは
動物によって容易に変換されて活性な式（Ｉ）の化合物
を生じる、式（Ｉ）の化合物のエステルを指す。
「溶媒和物」は、溶質（たとえば、メタロプロテアー
ゼ阻害剤）および溶媒（たとえば、水）の組み合せによ
って形成される複合体である。J.Honing et al.,The Va
n Nostrand Chemist's Dictionary,p.650（1953）を参
照されたい。本発明に従って使用される製薬上許容でき
る溶剤には、メタロプロテアーゼ阻害剤の生物活性を妨
げないものが含まれる（たとえば、水、エタノール、酢
酸、N,N−ジメチルホルムアミド、および既知または当
業者によって容易に決定される他のもの）。
本願明細書に記載の「光学異性体」、「立体異性
体」、「ジアステレオマー」は、標準技術で認められた
意味を有する（Hawley's Condensed Chemical Dictiona
ry、11版参照）。
式（Ｉ）の化合物の特定の保護の形態および他の誘導
体の例示は、限定するためではない。他の有用な保護
基、塩の形態などの応用は、当業者の能力の範囲内であ
る。
上記定義の通り、また本明細書に使用されている通
り、置換基そのものが置換されていてもよい。このよう
な置換は、１つまたは複数の置換基を含んでもよい。こ
のような置換基には、C.Hansch and A.Leo,Substituent
Constants for Correlation Analysis in Chemistry a
nd Biology.（1979）（参照し、本明細書の一部を構成
する）に記載されているものが含まれる。好ましい置換
基としては（たとえば）アルキル、アルケニル、アルコ
キシ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミノア
ルキル（たとえば、アミノメチルなど）、シアノ、ハ
ロ、カルボキシ、アルコキシアシル（たとえば、カルボ
エトキシなど）、チオール、アリール、シクロアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（たとえ
ば、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルな
ど）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリー
ルオキシ、アリールアルキルおよびそれらの組み合せな
どがある。
本明細書に使用されている「哺乳類メタロプロテアー
ゼ」は、適当な分析条件下でコラーゲン、ゼラチンまた
はプロテオグリカンの分解を触媒することができる、哺
乳類起源に認められるいかなる金属含有酵素をも意味す
る。適当な分析条件は、たとえば、Cawston et al.のAn
al.Biochem.（1979）99:340−345の手順を参照してい
る、米国特許第4,743,587号に記載されており、合成基
質の使用はWeingarten,H.,et al.のBiochem.Biophy.Res
Comm.（1984）139:1184−1187に記載されている。もち
ろん、これらの構造タンパク質の破壊を分析するための
いかなる標準方法も使用することができる。本明細書に
記載のメタロプロテアーゼ酵素は全て、構造が、たとえ
ば、ヒトストロメライシンまたは皮膚線維芽細胞コラゲ
ナーゼに似ている亜鉛含有プロテアーゼである。候補化
合物がメタロプロテアーゼ活性を阻害する能力は、もち
ろん、上記分析法で試験することができる。本発明の化
合物の阻害活性を確認するために、単離したメタロプロ
テアーゼ酵素を使用したり、組織分解が可能な範囲の酵
素を含む粗抽出物を使用したりすることができる。
化合物： 本発明の化合物は、本発明の要旨に記載されている。
本発明の好ましい化合物は、Ｚがヘテロスピロアルキレ
ンのものであり、好ましくは親環構造に隣接したヘテロ
原子を有し、さらに好ましくはこのようなスピロヘテロ
アルキレンは４〜５員である。好ましいヘテロ原子は二
価である。
本発明はメタロプロテアーゼ、好ましくはマトリック
スメタロプロテアーゼの阻害剤として有用であり、且つ
これらの酵素の過剰な活性を特徴とする症状を治療する
のに有効な化合物を提供する。特に、本発明は式（Ｉ） による構造を有する化合物に関しており、 式中、 R1はＨであり、 R2は水素、アルキル、またはアシルであり、 ArはCOR3またはSO2R4であり、 R3はアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオ
キシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
ルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アリールアミノまたはアルキルアリールアミノであり、 R4は置換されたまたは未置換の、アルキル、ヘテロア
ルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、 ＸはＯ、Ｓ、SO、SO2またはNR5であって、R5は水素、
アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリー
ル、SO2R6、COR7、CSR8、PO（R9）２から独立に選択さ
れるか、または必要に応じてＷまたはＹと環を形成して
もよく、 R6はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
ルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アリールアミノ、ジアリールアミノまたはアルキルアリ
ールアミノであり、 R7は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘ
テロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アリールアミノまたはアルキルアリールアミノで
あり、 R8はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
ルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アリールアミノ、ジアリールアミノまたはアルキルアリ
ールアミノであり、 R9はアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘ
テロアルキルであり、 Ｗは水素または１個以上の低級アルキル部分である
か、２個の隣接炭素間または非隣接炭素間のアルキレ
ン、アリーレンまたはヘテロアリーレン架橋であり（し
たがって縮合環を形成する）、 Ｙは独立に１個以上の水素、ヒドロキシ、SR10、SO
R4、SO2R4、アルコキシ、アミノであって、アミノは式N
R11R12であり、R11およびR12は水素、アルキル、ヘテロ
アルキル、ヘテロアリール、アリール、SO2R6、COR7、C
SR8、ＰおよびＯ（R9）２から独立に選ばれ、 R10は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールで
あり、 Ｚは無またはスピロ部分であるか複素環上の置換され
たオキソ基であり、 ｎは１〜４である。
この構造は、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマ
ーならびにエナンチオマー、これらの製薬上許容できる
塩、またはこれらの生物加水分解可能なエステル、アミ
ド、ならびにイミドも含む。
化合物の調製： 式（Ｉ）のヒドロキサム酸化合物は、様々な手順を使
用して調製することができる。一般的なスキームは次の
通りである。
Ｙ部分の調製 Ｙを操作する場合、当業者は複素環の調製前に、調整
後にまたは調製と同時に、Ｙを調製することを選択する
ことが可能であると理解される。明瞭にするために、Ｗ
部分とＺ部分は以下に示していない。式（Ｉ）の化合物
に、１個より多いＹおよびＺが存在してもよい。Ｙが環
の窒素に隣接していない化合物の場合、化合物を製造す
る好ましい方法は次の通りである。
Ｒは誘導可能な基であるか、あるいは操作または置換
することができ、このような化合物は既知であるか、既
知の方法で調製される。（Ａ）はその類似したスルファ
ンアミドに変換され、この間または次の工程中に（Ｂ）
を与えるようにＲを操作する。ＹおよびＺを添加するか
変化させ、続いて適当な反応を行うとR1が生じる。たと
えば、この工程では、塩基性条件下でヒドロキシルアミ
ンで処理し、式Ｉ（Ｃ）の化合物が生じる。
複素環を調製または合成する場合、当業者は複素環の
調製前に、調整後にまたは調製と同時に、Ｙを調製する
ことを選択することが可能であると理解される。明瞭に
するために、Ｗ部分、Ｙ部分およびＺ部分は以下に示し
ていない。式（Ｉ）の化合物に、１個より多いＷ、Ｙお
よびＺが存在してもよい。Ｘが窒素である化合物の場
合、R5を操作する好ましい方法を示す。以下のスキーム
で、Ｌは任意の許容できる脱離基であり、Ｂは上記の通
り封鎖基（blocking group）である。封鎖基の選択は、
有機化学に就業している当業者の技術の範囲内であるこ
とを、当業者は認識するであろう。
アミド窒素に付加した２個の異なる基を含有する化合物
の場合、環形成の好ましい方法を以下に示す。複素環を
調製および合成する場合、当業者は複素環の調製前に、
調整後にまたは調製と同時に、Ｙを調製することを選択
することが可能であると理解される。明瞭にするため
に、Ｗ部分、Ｙ部分およびＺ部分は以下に示していな
い。式（Ｉ）の化合物に、１個より多いＷ、ＹおよびＺ
が存在してもよい。アミノアルコールを用いてアミドを
形成すると、遊離のヒドロキシル基が脱離し、標準的閉
環を受けて複素環を生じる。環が形成されると、本発明
の合成は上述のように進行する。
本発明の化合物を調製する便利な方法は、塩基性条件
で、以下のスキームに示す化合物の活性化α−カルボニ
ル炭素をアルキル化する方法である。アルキル化はアル
ファ−ハロエステル、または、所望の官能基に応じて、
Ｌが表す任意の化合物および潜在的陰イオンまたは良好
な脱離基を用いて行われることが好ましい。イソシアノ
基は酸性条件下で容易にアミンに変換されるため、この
第１工程では、アルファ−イソシアノカルボニル化合物
を使用することが好ましい。
イソシアノ化合物から調製されたアミンを使用する場
合、スキームＩと類似した経路などによって、スルファ
ンアミドが生じることが好ましい。
以下のスキームで、ＢおよびＰはそれぞれ封鎖基およ
び保護基を表し、Ｌは脱離基を表す。当業者は当業界で
標準的な作業から、これらの基がわかるであろう。さら
に、これらの基は反応条件および反応経路を考えて選択
され、それ故、基の具体的な選択は当業者に委ねられて
おり、当業者の実行の領域内であることを、当業者は認
識するであろう。便宜上、基、Ｗ、ＹおよびＺは示して
おらず、当業者はそれらを調製する際に上記の通りに進
めることが可能である。
合成の最後の工程、環系閉鎖は、上記、スキームIIお
よび／またはスキームIIIの通りに進行する。
環中に窒素２個を含む環形成の別の方法を以下に示
す。複素環を調製および合成する場合、当業者は複素環
の調製前に、調整後にまたは調製と同時に、Ｙを調製す
ることを選択することが可能であると理解される。明瞭
にするために、Ｗ部分、Ｙ部分およびＺ部分は以下に示
していない。式（Ｉ）の化合物に、１個より多いＷ、Ｙ
およびＺが存在してもよい。以下のスキームで、上記の
通り、Ｌは任意の許容できる脱離基であり、Ｂは封鎖基
であり、Bocは好ましい、当業界で認められた封鎖基の
１例である。封鎖基の選択は、有機化学に就業している
当業者の技術の範囲内であることを、当業者は認識する
であろう。それ故、Bocの選択は必要ではないが、好ま
しい。二官能性部位、たとえば、ジアミンを、以下に示
す適当なジハロ化合物と反応させることができる。ハロ
部分は脱離基の役割をする。環が形成すると、本発明の
合成は上述の通りに進行する。
Ｚ部分の調製 もちろん、Ｙの調製に適用できるスキームは、上記の
通り、Ｚの調製にも有用であることが当業者にはわかる
であろう。他の好ましい方法を読者に提供する。
Ｚがケタールまたはチオケタールの場合、環にカルボ
ニルがある化合物から本発明の化合物を調製することが
可能である。このような化合物は既知の方法で調製さ
れ、このような化合物の多くは既知であるか、市販され
ている。それ故、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、アルコ
キシ、オキソまたは他の任意の基を、カルボニル化合物
に操作できることが当業者にわかるであろう。ケター
ル、R1またはスルファナミドを合成する順序は変化して
もよい。
本発明のスピロ化合物を製造する好ましい方法は、チ
オケタールまたはケタールなど、当業界で周知の「保護
基」テクノロジを使用する、カルボニル化合物による方
法である。ケタールおよびアセタールなどは、当業界で
周知の方法で、カルボニル化合物から調製される。この
ようなカルボニル化合物は、環状ヒドロキシアルキレン
アミンから、ケトンへの酸化によって製造されるか、ラ
クタムから製造され、２−アミノスピロ官能基が得られ
る。
上記スキームの手引きを使用して、同様の様式で様々
な化合物を生成することができる。
上記スキームで、Ｒ′はアルコキシまたはアルキルチ
オであり、相応するヒドロキシ化合物またはチオール化
合物は、標準脱アルキル化手順（Bhatt et al.,“Cleav
age of Ethers,"Synthesis,1983,pp.249−281）を使用
して、最終化合物から誘導される。
所望の生成物の収率を高めるために、これらの工程を
変更することが可能である。反応物、溶媒、および温度
の思慮深い選択が合成を成功させる重要な成分であるこ
とも、当業者にはわかるであろう。最適条件の決定など
は日常的な業務であるが、上記スキームの手引きを使用
すれば、同様の様式で様々な化合物を製造することが理
解されるであろう。
本発明の化合物の調製に使用される出発物質は既知で
あるか、既知の方法で製造されるか、あるいは出発物質
として市販されている。
有機化学の分野の当業者は、さらなる指示がなくて
も、有機化合物の標準操作を容易に行うことができる、
すなわち、このような操作を行うことは当業者の領域お
よび経験の範囲内であることがわかる。この中には、カ
ルボニル化合物を相応するアルコールに還元すること、
ヒドロキシル等の酸化、アシル化、求電子および求核
の、芳香族置換、エーテル化、エステル化および鹸化等
々が含まれるが、その限りではない。例えば、Marchに
よるAdvanced Organic Chemistry（Wiley）、Carey and
SundbergによるAdvanced Organic Chemistry（第２
巻）およびKeetingによるHeterocyclic Chemistry（全1
7巻）の標準テキストには、これらの操作の例が検討さ
れている。
ある反応は、分子内の他の官能基がマスキングされる
か保護されているとき、最もよく行われる、それ故、望
ましくないあらゆる副反応を避け、および／または反応
の収量が増加することを、当業者は容易に理解するであ
ろう。多くの場合、当業者は保護基を利用して、収量を
増加させたり、望ましくない反応を避けたりする。これ
らの反応は文献に記載されており、当業者の領域の範囲
内でもある。このような操作の多くの例は、たとえば、
T.GreeneによるProtecting Groups in Organic Synthes
is.に記載されている。もちろん、望ましくない副反応
を防止するために、出発物質として使用される反応性側
鎖を有するアミノ酸を封鎖することが好ましい。
本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を有してい
てもよい。結果として、ジアステレオマーおよびエナン
チオマーを含む光学異性体を、別のものに優先して選択
的に調製することも可能であり、例えば、ジアステレオ
マーおよびエナンチオマーを含む両方の立体異性体また
は両方の光学異性体を同時に調製すること（ラセミ混合
物）も可能である。本発明の化合物はラセミ混合物とし
て存在してもよいため、ジアステレオマーおよびエナン
チオマーを含む光学異性体の混合物、または立体異性体
を、キラル塩類やキラルクロマトグラフィなどのような
既知の方法を使用して分離することが可能である。
さらに、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含
む光学異性体または立体異性体の一方が、他方より都合
のよい特性を有することがある。それ故、本発明を開示
して特許請求する場合、ラセミ混合物１種を開示すると
き、実質的に他方を含まない、ジアステレオマーおよび
エナンチオマーを含む両方の光学異性体、または立体異
性体も開示し、特許請求するものと考えられる。
使用方法 体内に存在するメタロプロテアーゼ（MP）は、ある程
度、細胞外タンパク質および糖タンパク質を含有する細
胞外マトリックスを分解することによって作用する。こ
のタンパク質および糖タンパク質は、体内の組織のサイ
ズ、形、構造および安定性を維持する上で重要な役割を
果たす。メタロプロテアーゼの阻害剤は、少なくともあ
る程度、このようなタンパク質の分解に起因する疾患の
治療に有用である。MPは組織再構築に深く関与すること
が判明している。この活性の結果として、MPは下記のい
ずれかを含む多くの障害で活性であるといわれてきた。
・組織の破壊；関節炎や多発性硬化症などのように、変
性疾患を含む；体内組織の転移または移動性： ・線維性疾患、瘢痕、良性過形成等を含む、組織の再構
築作用。
本発明の化合物は障害、疾患および／またはそのクラス
のプロテアーゼによる望ましくない活性または高い活性
を特徴とする望ましくない症状を治療する。たとえば、
本発明の化合物を使用して下記のプロテアーゼを阻害す
ることが可能である。
・構造タンパク質（すなわち、組織安定性および構造を
維持するタンパク質）を破壊するプロテアーゼ ・サイトカインアップレギュレーション、および／また
はサイトカインプロセッシングおよび／または炎症、組
織破壊および他の病気と関係のあるものを含む、細胞間
／細胞内シグナリングに干渉するプロテアーゼ［Mohler
KM,et al.,Nature 370（1994）218−220,Gearing AJH,
et al,Nature 370（1994）555−557 McGeehan GM,et a
l,Nature 370（1994）558−561］、および／または ・治療すべき被験者における望ましくない過程、たとえ
ば、精子成熟、卵受精などの過程を助長するプロテアー
ゼ。
本願明細書で使用する「MP関連障害」または「MP関連
疾患」は、疾患または障害の生物学的徴候、または障害
につながる生物学的カスケードにおいて、または障害の
症状として望ましくないMP活性または高いMP活性を含む
ものである。このMPの「関与」は、次のことを含む。
・障害または生物学的徴候の「原因」として望ましくな
いMP活性または高いMP活性、感染、自己免疫、外傷、生
物力学的原因、ライフスタイル［たとえば、肥満］や他
の何らかの原因によって、活性が遺伝学的に上昇してい
たかどうか。
・観察可能な徴候の一部としてのMP。すなわち、MP活性
の上昇によって疾患または障害を測定できるか、または
臨床的見地から、望ましくないMPレベルまたは高いMPレ
ベルが疾患を示す。MPが疾患または障害の「品質保証」
である必要はない。
・望ましくないMP活性または高いMP活性は、疾患または
障害を来したり、疾患または障害に関連する、生化学カ
スケードまたは細胞カスケードの一部である。この点
で、MP活性の阻害はカスケードを中断し、その結果疾患
をコントロールする。
都合の良いことに、多くのMPは体中に均等に分布して
いない。それ故、様々な組織に発現されるMPの分布は、
多くの場合、その組織特有である。たとえば、関節の組
織の破壊に関係があるメタロプロテアーゼの分布は、他
の組織でみられるメタロプロテアーゼの分布と同じでは
ない。それ故、活性または効力に不可欠ではないが、あ
る障害は、好ましくは身体の冒された組織または領域で
みられる特定のMPに作用する化合物で治療される。たと
えば、関節（たとえば、軟骨細胞）で見られるMPに対し
て高度のアフィニティおよび阻害を示す化合物は、さほ
ど特異的ではない他の化合物よりも、関節でみられる疾
患の治療に好ましいであろう。
さらに、ある阻害剤は、他の組織よりもある組織に対
して生体内利用性が高く、阻害剤を賢明に選択すると、
上記選択性と相俟って、障害、疾患または望ましくない
状態を特異的に治療することができる。たとえば、本発
明の化合物は、中枢神経系に浸透する能力が異なる。そ
れ故、中枢神経系外部に特異的にみられるMPを介して効
果が生じるように、化合物を選択することが可能であ
る。
あるMPのMP阻害剤の特性の決定はその分野の当業者の
技術の範囲内である。適当な分析条件は文献に記載され
ている。ストロメライシンおよびコラゲナーゼに関して
は、具体的な分析方法が知られている。たとえば、米国
特許第4,743,587号には、Cawston,et al.,Anal Biochem
（1979）99:340−345が引用されている。Weingarten,
H.,et al.,Biochem Biophy Res Comm（1984）139:1184
−1187には、分析に合成基質を使用することが記載され
ている。もちろん、MPによる構造タンパク質の破壊を分
析するためのいかなる標準方法も使用することができ
る。もちろん、本発明の化合物がメタロプロテアーゼ活
性を阻害する能力を、文献に記載されている分析方法ま
たはその変法で試験することができる。単離されたメタ
ロプロテアーゼ酵素を使用して本発明の化合物の阻害活
性を確認することができ、あるいは組織を破壊すること
が可能な範囲の酵素を含む粗抽出物を使用することがで
きる。
本発明の化合物のMP阻害作用の結果として、本発明の
化合物は、メタロプロテアーゼ活性による下記の障害の
治療にも有用である。
本発明の化合物は予防的治療または急性治療にも有用
である。本発明の化合物は医学または薬理学の分野にお
ける当業者が望む任意の方法で投与される。好ましい投
与経路は治療すべき病状、および選択された剤形に依存
することは、当業者には即座に理解されるであろう。好
ましい全身投与経路としては、経口投与または非経口投
与がある。
しかし、当業者には、多くの障害で、冒された領域に
MP阻害剤を直接投与する利点が容易に理解されるであろ
う。たとえば、外科的外傷（たとえば、血管形成術によ
って冒された領域、瘢痕や火傷（たとえば、皮膚への局
所）によって冒された領域のような疾患または状態の領
域に、MP阻害剤を直接投与することは好都合であろう。
骨の再構築はMPが関係するため、本発明の化合物はプ
ロステーシスの弛みを予防するのに有用である。時間が
経過するとプロステーシスが弛み、痛くなり、骨を更に
損傷する可能性があるため、取り替えが必要になる場合
があることは、当技術分野で周知である。このようなプ
ロステーシスを取り替える必要性の中には、関節置換
（たとえば、股関節、膝およ肩の置換）、義歯、ブリッ
ジおよび上顎および／または下顎に固定されたプロステ
ーシスを含む歯科プロステーシスなどにおけるものなど
がある。
MPは心血管系（たとえば、うっ血性心不全）の再構築
においても活性である。血管形成術の長期不全率が予想
以上に高い理由の１つは（経時的再閉鎖）は、MP活性が
望ましくないか、身体が血管の基底膜に対する「損傷」
として認識したものに応答して上昇しているためである
と考えられる。それ故、拡張心筋症、うっ血性心不全、
アテローム性動脈硬化症、プラーク破裂、再灌流損傷、
虚血、慢性閉塞性肺疾患、血管形成性再狭窄および大動
脈瘤などのような適応症においてMP活性を調整すると、
他の治療の長期成功率が上昇したり、それ自身が治療法
であったりする可能性がある。
皮膚のケアでは、MPは皮膚の再構築または「ターンオ
ーバー」に関係がある。結果として、MPを調整すると、
しわの治療、紫外線による皮膚損傷の調整および防止お
よび治療を含め、皮膚状態の治療が増進する。このよう
な治療には、予防的治療や生理学的徴候が明白になる前
の治療が含まれる。たとえば、紫外線損傷を予防するた
めに曝露前治療として、且つ／または暴露後損傷を予防
したり最小限に抑えたりするために曝露中または曝露後
に、MPを適用してもよい。さらに、MPは皮膚障害や、表
皮水泡症、乾癬、強皮症およびアトピー性皮膚炎など、
メタロプロテアーゼ活性を含むターンオーバー異常に起
因する異常組織に関連した疾患と関係がある。本発明の
化合物は、たとえば、火傷後の、瘢痕や組織の「収縮」
を含め、皮膚への「通常の」損傷の結果を治療するのに
も有用である。MP阻害は、瘢痕予防のための皮膚を含む
手術手技や、四肢再取付けや難治性手術（レーザーによ
ろうと切開によろうと）などのような用途を含む正常な
組織成長の増進にも有用である。
さらに、MPは、たとえば、耳硬化症および／または骨
粗鬆症における骨や、肝硬変や線維性肺疾患における特
定の臓器などのように、他の組織の変則的な再構築を含
む障害にも関連がある。多発性硬化症などのような疾患
の場合と同様、MPは血液脳関門および／または神経組織
の髄鞘の変則的な再構築に関与すると考えられる。それ
故、このような疾患の治療、予防、およびコントロール
に、MP活性調整を戦術として使用することが可能であ
る。
MPは、サイトメガロウイルス、［CMV］網膜炎、HIV、
および結果として生じる症候群、AIDSを含め、多くの感
染症にも関与すると考えられる。
MPは血管線維腫や血管腫の場合のように、血管が新生
するために周囲の組織が破壊されることが必要な、余分
な血管新生にも関与すると考えられる。
MPは細胞外マトリックスを破壊するため、これらの酵
素の阻害剤をバ出生コントロール剤として、たとえば、
排卵防止、卵の細胞外環境への精子侵入防止または精子
貫通防止、受精卵の着床防止、および精子成熟防止に、
使用することができると考えられる。
さらに、早産および分娩を予防および抑止するのにも
有用であると考えられる。
MPは炎症性応答、およびサイトカインのプロセッシン
グにも関係があるため、本発明の化合物は、炎症性腸疾
患、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵炎、憩室炎、喘息ま
たは関連の肺疾患、慢性関節リウマチ、通風およびライ
ター症候群を含め、炎症が優勢な疾患に使用するため
に、抗炎症剤としても有用である。
自己免疫が障害の原因である場合、免疫応答がしばし
ばMP活性およびサイトカイン活性を誘発する。このよう
な自己免疫疾患を治療する上でMPを調整することは有用
な治療戦術である。それ故、エリテマトーデス、強直性
脊椎炎、および自己免疫角膜炎を含む疾患の治療にMP阻
害剤を使用することが可能である。時には、自己免疫療
法の副作用によって、MPが介在する他の病気が悪化する
場合もあり、この場合、たとえば、自己免疫療法誘導性
線維症には、MP阻害剤療法も効果的である。
さらに、肺疾患、気管支炎、気腫、嚢胞性線維症、急
性呼吸窮迫症候群（特に急性期応答）を含め、他の繊維
性疾患は、この種の療法に適する。
MPが、外来因子による組織の望ましくない破壊と関係
がある場合、MP阻害剤で治療することができる。MP阻害
剤は、たとえば、ガラガラヘビ毒の解毒剤として、抗水
泡剤として、アレルギー性炎症、敗血症およびショック
の治療に有効である。さらに、駆虫薬（たとえば、マラ
リヤの場合）や抗感染薬として有用である。たとえば、
疱疹、「風邪」（たとえば、ライノウイルス感染）、髄
膜炎、肝炎、HIV感染およびAIDSに至るような感染を含
む、ウイルス感染の医療や予防に有用と考えられる。
MP阻害剤はアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症
（ALS）、筋ジストロフィー、糖尿病に起因する合併症
にも有効と考えられ、特に組織生存能力の喪失、凝固、
移植片対宿主病、白血病、悪液質、食欲不振、タンパク
尿、および多分、毛髪成長の調節を含む。
MP阻害が好ましい治療方法であると考えられる疾患、
症状または障害もある。このような疾患、症状または障
害としては、関節炎（骨関節症および慢性関節リウマチ
を含む）、癌（特に腫瘍成長および転移の予防および停
止）、眼障害（特に角膜潰瘍、角膜治癒の欠如、黄斑変
性、および翼状片）、および歯肉病（特に歯周病、およ
び歯肉炎）などがある。
関節炎（骨関節症および慢性関節リウマチを含む）の
治療に好ましい化合物は、メタロプロテアーゼおよびデ
ィスインテグリンメタロプロテアーゼに選択的な化合物
であるが、その限りではない。
癌（特に腫瘍成長および転移の予防および停止）の治
療に好ましい化合物は、ゼラチナーゼまたはIV形コラゲ
ナーゼを優先的に阻害する化合物であるが、その限りで
はない。
眼障害（特に角膜潰瘍、角膜治癒の欠如、黄斑変性、
および翼状片）の治療に好ましい化合物は、メタロプロ
テアーゼを広く阻害する化合物であるが、その限りでは
ない。これらの化合物は、好ましくは局所投与であり、
さらに好ましくは滴剤またはゲルである。
歯肉病（特に歯周病、および歯肉炎）の治療に好まし
い化合物は、コラゲナーゼを優先的に阻害する化合物で
あるが、その限りではない。
組成： 本発明の組成物は、 （ａ）式（Ｉ）の化合物の安全且つ有効な量、および （ｂ）製薬上許容できる担体 を含む。
上述の通り、過剰のメタロプロテアーゼ活性または望
ましくないメタロプロテアーゼ活性が、多数の疾患に介
在することが判明している。この中には、腫瘍転移、骨
関節症、慢性関節リウマチ、皮膚炎症、特に角膜の潰瘍
形成、感染に対する反応、歯周炎などが含まれる。それ
故、本発明の化合物は、この望ましくない活性を含む症
状に関する治療に有用である。
したがって、本発明の化合物はこれらの症状の治療用
および予防用の医薬品組成物に調合される。Remington'
s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,
Easton,Pa.,最新版に記載されているような、標準的な
医薬品調合技術が使用される。
式（Ｉ）の化合物の「安全且つ有効な量」は、不当な
副作用（毒性、刺激、またはアレルギー反応）を伴わず
に、哺乳類被験者の活性部位でメタロプロテアーゼを阻
害するのに有効な量であり、本発明の様式で使用すると
き、妥当な利益／リスク比に相応する。具体的な「安全
且つ有効な量」は、明らかに、治療すべき個々の状態、
患者の体調、治療の持続期間、（もしあれば）同時療法
の性質、使用する具体的な剤形、使用する担体、その中
での式（Ｉ）の化合物の溶解度、組成物に望ましい投与
方式などの因子によって変化する。
目的の化合物のほかに、本発明の組成物は製薬上許容
できる担体を含有する。本願明細書で使用する、用語
「製薬上許容できる担体」は、動物、好ましくは哺乳類
に投与するのに適した１種以上の相溶性固体フィラー希
釈剤、液体フィラー希釈剤またはカプセル材料を意味す
る。本願明細書で使用する、用語「相溶性」は、通常の
使用状況で組成物の薬剤効力が実質的に低減するような
相互作用が全くない様式で、組成物の成分を目的の化合
物と一緒に、且つ互いに、混合することができることを
意味する。製薬上許容できる担体は、動物、好ましくは
治療される哺乳類に投与するのに適するようにするため
に、もちろん、純度が十分に高く、毒性が十分に低くな
ければならない。
製薬上許容できる担体またはその成分の役割を果たす
ことができる物質の例としては、ラクトース、グルコー
スおよびスクロースなどのような糖類、コーンスターチ
やポテトデンプンなどのようなデンプン、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメ
チルセルロースなどのようなセルロースおよびその誘導
体、粉末トラガント、麦芽、ゼラチン、タルク、ステア
リン酸やステアリン酸マグネシウムなどのような固体滑
沢剤、硫酸カルシウム、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ
油、オリーブ油、コーン油、カカオ脂などのような植物
油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトー
ル、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど
のようなポリオール類、アルギン酸、TWEENSなどのよう
な乳化剤、ラルリル硫酸ナトリウムなどのような湿潤
剤、着色剤、調味料、錠剤成形剤、安定剤、酸化防止
剤、保存料、無発熱物質水、等張生理食塩水、およびリ
ン酸緩衝液などがある。
目的の化合物と一緒に使用される製薬上許容できる担
体の選択は、基本的に化合物の投与方法によって決定さ
れる。
目的の化合物を注射する場合、好ましい製薬上許容で
きる担体は血液相溶性懸濁剤を含む滅菌生理食塩水であ
り、そのpHは約7.4に調整される。
特に、全身投与用の製薬上許容できる担体としては、
糖類、デンプン、セルロースおよびその誘導体、酵母、
ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、
ポリオール類、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等
張生理食塩水、および無発熱物質水などがある。非経口
投与用の好ましい担体としては、プロピレングリコー
ル、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およ
びゴマ油などがある。好ましくは、製薬上許容できる担
体は、非経口投与用組成物の場合、全組成物の少なくと
も約90重量％を構成する。
本発明の組成物は好ましくは単位剤形で提供される。
本願明細書で使用される「単位剤形」は、優れた医療行
為に従って、単回投与で、動物、好ましくは哺乳類被験
者に投与するのに適した、式（Ｉ）の量を含有する本発
明の組成物である。これらの組成物は式（Ｉ）の化合物
を好ましくは約5mg〜約1000mg、さらに好ましくは約10m
g〜約500mg、さらに好ましくは約10mg〜約300mg含有す
る。
本発明の組成物は、（たとえば）経口、直腸、局所、
鼻、眼または非経口投与に適した、様々な形のいずれで
あってもよい。望ましい個々の投与経路に応じて、当業
界で周知の様々な製薬上許容できる担体を使用すること
が可能である。この中には固体フィラー、液体フィラ
ー、希釈剤、ヒドロトロープ、界面活性剤、カプセル材
料などがある。式（Ｉ）の化合物の阻害活性を本質的に
妨げない、必要に応じた製薬上活性な材料も含まれる。
式（Ｉ）の化合物と一緒に使用される担体の量は、式
（Ｉ）の化合物の単位用量当たりの投与に材料の実用量
を提供するのに十分である。本発明の方法に有用な剤形
を作る技術および組成物は、下記の参考文献に記載され
ており、全てを本願明細書に援用する。Modern Pharmac
eutics,第９章および第10章（Banker ＆ Rhodes,編集
者、1979）、Lieberman et al.,Pharmaceutical Dosage
Forms:Tablets（1981）、およびAnsel,Introduction t
o Pharmaceutical Dosage Forms第２版（1976）。
錠剤、カプセル、顆粒、およびバルク粉末のような固
形を含んだ、様々な経口用剤形を使用することができ
る。これらの経口剤形は安全且つ有効なの式（Ｉ）を含
み、通常は式（Ｉ）の化合物を少なくとも約５％、好ま
しくは約25〜約50％含む。錠剤は適当なバインダ、滑沢
剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味料、流れ誘導剤、お
よび溶融剤を含む、圧縮錠剤、錠状倍散剤（tablet tri
turate）、腸溶性錠剤、糖衣錠、フィルム被覆錠または
多回圧縮錠剤であってもよい。液体経口剤形としては、
適当な溶剤、保存料、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味
料、溶融剤、着色剤および香味料を含む、水溶液、乳
液、懸濁液、非沸騰性の顆粒から再構成された溶液およ
び／または懸濁液、沸騰性顆粒から再構成された沸騰性
製剤などがある。
経口投与用単位剤形の調剤に適した製薬上許容できる
担体は当業界で周知である。錠剤は一般に、炭酸カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよ
びセルロースなどのような慣用の製薬上相溶性の補助剤
を不活性希釈剤として含み、デンプン、ゼラチンおよび
スクロースなどのようなバインダ、デンプン、アルギン
酸およびクロスカルメロース（croscarmelose）などの
ような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸およびタルクなどのような滑沢剤を含む。二酸化ケイ
素などのような滑り剤（glidant）を使用して、粉末混
合物の流れ特性を改善することができる。外観のため
に、FD＆Ｃ色素などのような着色剤を加えてもよい。ア
スパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミン
ト、および果物の風味などのような甘味料や香味料は、
有用な噛むことができる錠剤の補助剤である。カプセル
は一般に１種以上の上記固体希釈剤を含む。担体成分の
選択は味、価格、および保存安定性のような二次的な理
由によって左右され、本発明の目的に重要ではなく、且
つ当業者によって容易に製造される。
経口組成物としては、液体溶液、乳液、懸濁液などが
ある。このような組成物の調製に適した製薬上許容でき
る担体は当業界で周知である。シロップ、エリキシル、
乳液および懸濁液用の担体の典型的な成分としては、エ
タノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールお
よび水などがある。懸濁液の場合、典型的な懸濁剤とし
てはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、AVICEL RC−591、トラガントおよびアルギン
酸ナトリウムなどがあり、典型的な湿潤剤としてはレク
チンやポリソルベート80などがあり、典型的な保存料と
してはメチルパラベンや安息香酸ナトリウムなどがあ
る。経口液体組成物は上記甘味料、香味料および着色剤
などのような成分も１種以上含んでもよい。
このような組成物は、目的の化合物が所望の局所適用
付近の消化管内で、または所望の作用を延長するために
様々な時間に放出されるような、従来の方法、一般にpH
または時間依存性コーティングで被覆することが可能で
ある。このような剤形は一般に、１種以上のセルロース
アセテートフタレート、フタル酸ポリ酢酸ビニル、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセ
ルロース、Eudragitコーティング、ワックスおよびシェ
ラックを含むが、その限りではない。
本発明の組成物は必要に応じて他の薬活性を含んでも
よい。
目的の化合物の全身デリバリを達成するのに有用な他
の組成物としては、舌下剤形、バッカル剤、および鼻用
剤形などがある。このような組成物は一般にスクロー
ス、ソルビトールおよびマンニトールなどの１種以上の
可溶性フィラー物質と、アラビアゴム、微晶質セルロー
ス、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースなどのようなバインダを含む。上
記の滑り剤、滑沢剤、甘味料、着色剤、酸化防止剤およ
び香味料も含んでもよい。
本発明の組成物は、たとえば、被験者の表皮性組織ま
たは上皮性組織上に組成物を直接塗ったり広げたりする
ことによって被験者に局所的に投与することもでき、あ
るいは「パッチ」によって経皮的に投与することもでき
る。このような組成物としては、たとえば、ローショ
ン、クリーム、溶液、ゲルおよび固体などがある。これ
らの局所用組成物は、式（Ｉ）の化合物の安全且つ有効
な量、通常は少なくとも約0.1％、好ましくは約１〜約
５％を含むことが好ましい。局所投与に適した担体は、
連続フィルムとして皮膚の適所に残存し、発汗または水
中浸漬による剥離に抵抗することが好ましい。一般に、
担体は本質的に有機物であり、その中に分散または溶解
された式（Ｉ）の化合物を有することができる。担体
は、製薬上許容できる軟化薬、乳化剤、増粘剤および溶
剤などを含んでもよい。
投与方法： 本発明は、式（Ｉ）の化合物の安全且つ有効な量を上
記被験者に投与することによって、動物、好ましくは哺
乳類被験者の、過剰なメタロプロテアーゼ活性または望
ましくないメタロプロテアーゼ活性と関連した障害を治
療または予防する方法も提供する。本願明細書で使用す
る、「過剰なメタロプロテアーゼ活性または望ましくな
いメタロプロテアーゼ活性と関連した障害」は、タンパ
ク質の分解を特徴とする障害である。本発明の方法は、
（たとえば）骨関節症、歯周炎、角膜潰瘍、腫瘍浸潤、
および関節リウマチなどのような障害の治療に有用であ
る。
式（Ｉ）の化合物および本発明の組成物は、局所投与
しても全身投与してもよい。全身適用には、たとえば、
関節内（特に、関節リウマチの治療の場合）、鞘内、硬
膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直
腸、および経口投与など、式（Ｉ）の化合物を身体の組
織に導入するあらゆる方法が含まれる。本発明の式
（Ｉ）の化合物は経口投与が好ましい。
投与すべき阻害剤の具体的な投与量、ならびに治療持
続期間は、治療が局所的であろうと全身的であろうと、
互いに依存する。投与方式および治療方式も、使用する
特別な式（Ｉ）の化合物、治療適応症、阻害すべきメタ
ロプロテアーゼの部位で、式（Ｉ）の化合物が最小阻害
濃度に達する能力、被験者の個人的寄与（体重など）、
治療方式の遵守、および治療の副作用の存在および重症
度、などのような因子に依存する。
一般に、全身投与の場合、成人（体重約70kg）では、
式（Ｉ）の化合物を１日当たり約5mg〜約3000mg、さら
に好ましくは約5mg〜約1000mg、さらに好ましくは約10m
g〜約100mgを投与する。この投与量範囲は例の目的にす
ぎないと理解され、上記因子に応じて毎日の投与を調節
することができる。
関節リウマチを治療するための好ましい投与方法は、
経口投与または関節内注射による非経口投与である。当
業界で周知であり且つ実行されている通り、非経口投与
用製剤はすべて無菌でなければならない。哺乳類、特に
ヒトの場合、（体重約70kgと想定すると）、個々の用量
は約10mg〜約1000mgが好ましい。
好ましい全身投与の方法は経口である。個々の用量は
約10mg〜約1000mg、好ましくは約10mg〜約300mgが好ま
しい。
局所投与を使用して、式（Ｉ）の化合物を全身にデリ
バーしたり、あるいは被験者を局所的に治療することが
できる。局所投与すべき式（Ｉ）の化合物の量は、皮膚
の感受性、治療すべき組織のタイプおよび位置、投与さ
れる組成物および担体（もしあれば）、投与する特定の
式（Ｉ）の化合物、ならびに治療すべき特定の障害およ
び全身（局所とは別の）作用が望まれる程度によって異
なる。
本発明の阻害剤は、ターゲッティングリガンドを使用
して、メタロプロテアーゼが蓄積される特異的な位置に
向けることができる。たとえば、腫瘍中に含まれるメタ
ロプロテアーゼに阻害剤を集中させるために、一般に抗
毒素の調製で広く理解されている通り、腫瘍マーカーと
免疫反応性である抗体またはそのフラグメントに阻害剤
を結合させる。ターゲッティングリガンドは、腫瘍上に
存在するレセプターに適したリガンドでもあり得る。目
的と組織のマーカーと特異的に反応する任意のターゲッ
ティングリガンドを使用することができる。本発明の化
合物をターゲッティングリガンドにカップリングする方
法は周知であり、下記の担体にカップリングする方法に
似ている。この複合体を調剤して、上記のように投与す
る。
限局的な病気の場合、局所投与が好ましい。たとえ
ば、潰瘍化した角膜を治療する場合、製剤を目薬または
エアゾールとして冒された眼に直接適用してもよい。角
膜治療の場合、本発明の化合物をゲル、滴剤または軟膏
として調剤することもでき、コラーゲンまたは親水性ポ
リマー遮蔽物に組み込むこともできる。この材料をコン
タクトレンズまたは貯蔵器として、あるいは結膜下製剤
として挿入することもできる。皮膚炎症の治療の場合、
本化合物はゲル、ペースト、膏薬または軟膏の形で部分
的および局所的に適用される。それ故、症状の性質は治
療方法に反映され、選択された経路に適した製剤が当業
界で入手できる。
前述の全てにおいて、もちろん、本発明の化合物は単
独で、または混合物として投与することができ、組成物
は、指示に合せてさらに別の薬剤または賦形剤を含んで
もよい。
本発明の化合物の一部は、細菌のメタロプロテアーゼ
も阻止するが、一般に、哺乳類のメタロプロテアーゼに
関して示したものより低レベルである。一部の細菌メタ
ロプロテアーゼは阻害剤の立体化学にさほど左右されな
いが、哺乳類プロテアーゼを不活化する能力の実質的な
差がジアステレオマー間で認められる。それ故、この活
性パターンを使用して哺乳類の酵素と細菌の酵素を識別
することができる。
抗体の調製と使用： 本発明の化合物を免疫化プロトコールで使用して、本
発明の化合物に免疫特異的な抗血清を得ることもでき
る。本発明の化合物は比較的小さいため、従来使用され
ているキーホールリンペックヘモシアニン（KLH）また
は血清アルブミン担体のような、抗原的に中性の担体に
都合よくカップリングされる。カルボキシル官能基を有
する本発明の化合物の場合、担体へのカップリングは当
業界で周知の方法で行うことができる。たとえば、カル
ボキシル残基をアルデヒドに還元して、タンパク質ベー
スの担体の側鎖アミノ基と反応させ、必要に応じて、続
いて、形成されたイミノ結合を還元することにより、担
体にカップリングすることができる。ジシクロヘキシル
カルボジイミドのような縮合剤や他のカルボジイミド脱
水剤を使用して、カルボキシル残基を側鎖アミノ基と反
応させることもできる。
リンカー化合物を使用してカップリングを遂行するこ
ともできる。ホモ二官能価リンカーもヘテロ二官能価リ
ンカーもPierce Chemical Company,Rockford,IIIから入
手できる。このようにして得られた免疫原複合体を適当
な哺乳類被験者、たとえば、マウスやウサギなどに注射
することができる。適当なプロトコールでは、血清中抗
体の産生を増進するスケジュールに従って、補助剤の存
在下で免疫原の反復注射が行れる。免疫血清の力価は、
現在、当業界で標準のイムノアッセイ手順を使用し、本
発明の化合物を抗原として使用して、容易に測定でき
る。
得られた抗血清を直接使用することができ、あるいは
免疫化した動物の末梢血リンパ球または脾臓を収穫して
抗体産生細胞を不滅化し、続いて標準的なイムノアッセ
イ技術を使用して適当な抗体産生者を同定することによ
ってモノクローナル抗体を得ることが可能である。
本発明の化合物を含む治療法または予防法をモニタリ
ングする際に、ポリクローナル製剤またはモノクローナ
ル製剤が有用である。治療プロトコール中の様々な時間
に、投与した阻害剤の存在に対して血液、血清、尿また
は唾液由来の適当な試料を、本発明の抗体製剤を使用す
る標準的なイムノアッセイ技術を使用して試験すること
ができる。
標準的なカップリング方法を使用して、本発明の化合
物をシンチグラフィ標識、たとえば、テクネチウム99や
Ｉ−131などの標識にカップリングすることもできる。i
n vivoで、１種類以上のメタロプロテアーゼの過剰量の
位置を決定するために、標識した化合物を被験者に投与
する。このように、阻害剤がメタロプロテアーゼに選択
的に結合する能力を利用して、原位置でのこれらの酵素
の分布をマッピングする。この技術を組織学的手順に使
用することもでき、標識された本発明の化合物を競合的
イムノアッセイに使用することもできる。
次の非限定的実施例に、本発明の化合物、組成物、お
よび使用法を例示する。
実施例 化合物は、適宜、1H NMRおよび13C NMR、元素分
析、質量スペクトルおよび／またはIRスペクトルを使用
して分析した。
一般に、不活性溶剤を、好ましくは乾燥形で、使用す
る。たとえば、テトラヒドロフラン（THF）はナトリウ
ムとベンゾフェノンから蒸留し、ジイソプロピルアミン
は水素化カルシウムから蒸留し、他の溶剤は適当な等級
として購入する。クロマトグラフィは、適宜、シリカゲ
ル（70〜230メッシュ、Aldrich）または（230〜400メッ
シュ、Merck）で実施する。薄層クロマトグラフィ分析
（TLC）は、ガラス付シリカゲルプレート（200〜300メ
ッシュ、Baker）で実施し、UVまたはEtOHに溶解した５
％リンモリブデン酸で可視化する。
実施例１ Ｎ−ヒドロキシ １−ベンジル−３−［（４−メトキシ
フェニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−
ピリミジン−４（Ｒ）カルボキサミド（1f）の合成 α−ベンジル Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホ
ニル］−Ｄ−アスパルテート（1a）：α−ベンジル Ｄ
−アスパルテート（10.48g、47.0mmol）を1:1p−ジオキ
サン：水（600mL）に懸濁し、氷浴で０℃に冷却する。
これに、４−メチルモルホリン（12.9mL、117.4mmol）
および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（10.6
7g、51.7mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌
する。混合物のpHを1M塩酸で６に調節した後、水（300m
L）を加える。生成物を酢酸エチルで抽出する（３
×）。合わせた有機相を水で洗浄し（２×）、乾燥させ
（Na2SO4）、減圧下で濃縮すると、α−ベンジル Ｎ−
［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｄ−アスパ
ルテートが油として生じる。
Ｎ−ベンジル−２（Ｒ）−［（４−メトキシフェニル）
スルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ベンジルエステ
ル（1b）：α−ベンジル Ｎ−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−Ｄ−アスパルテート（1.92g、4.9mm
ol）をN,N−ジメチルホルムアミド（250mL）に溶解して
０℃に冷却する。これに、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（1.98g、14.6mmol）、４−メチルモルホリン
（1.6mL、14.6mmol）および１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド（1.12g、5.86m
mol）を加え、20分後に、ベンジルアミン（0.59mL、5.4
mmol）を加える。反応を室温で16時間攪拌し、水（400m
L）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出する（３×）。
合せた有機相を水で洗浄し（３×）、乾燥させ（Na2S
O4）、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ベンジル−２（Ｒ）−
［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−スク
シンアミド酸ベンジルエステルが油として生じる。
ベンジル １−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミ
ジン−４（Ｒ）−カルボキシレート（1c）：ジクロロメ
タン200ml中の油としてのＮ−ベンジル−２（Ｒ）−
［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−スク
シンアミド酸ベンジルエステル（2.10g、4.4mmol）の溶
液に、撹拌しながら1,3,5−トリオキサン（1.57g、17.4
mmol）を加え、続いて、硫酸２滴を加える。反応混合物
を３時間にわたって加熱還流するが、この時、質量分析
法（ES）は反応が完了することを示す。反応混合物を室
温まで冷却し、ジクロロメタン（250mL）で希釈し、水
で洗浄する（２×）。生成物をフラッシュシリカゲルク
ロマトグラフィ（1:1 ヘキサン−酢酸エチル）で精製
するとベンジル １−ベンジル−３−［（４−メトキシ
フェニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−
ピリミジン−４（Ｒ）−カルボキシレートが生じる。
１−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホ
ニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４
（Ｒ）−カルボン酸（1d）：ベンジル １−ベンジル−
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オ
キソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４（Ｒ）−カルボキ
シレート（518mg、1.0mmol）とメタノール（25mL）中の
10％Pd/C（50mg）の混合物を水素雰囲気下で45分間攪拌
する。混合物をセライトで濾過し、濾液を収集して減圧
下で濃縮すると１−ベンジル−３−［（４−メトキシフ
ェニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピ
リミジン−４（Ｒ）−カルボン酸がガラス状の固体とし
て生じる。
Ｎ−ベンジルオキシ １−ベンジル−３−［（４−メト
キシフェニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒド
ロ−ピリミジン−４（Ｒ）−カルボキサミド（1e）:1−
ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニ
ル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４
（Ｒ）−カルボン酸（206mg、0.5mmol）をN,N−ジメチ
ルホルムアミド（20mL）に溶解し、０℃に冷却する。こ
れに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（203mg、1.5
mmol）、４−メチルモルホリン（0.16mL、1.5mmol）お
よび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド（117mg、0.61mmol）を加え、20分後
に、塩酸ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（89mg、0.56
mmol）を加えた。反応を室温で４時間攪拌し、水（50m
L）を加えて、生成物を酢酸エチルで抽出する（３
×）。合せた有機相を水で洗浄し（２×）、乾燥させ
（Na2SO4）、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ベンジルオキシ
１−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４
（Ｒ）−カルボキサミドが生じる。
Ｎ−ヒドロキシ １−ベンジル−３−［（４−メトキシ
フェニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−
ピリミジン−４（Ｒ）−カルボキサミド（1f）:N−ベン
ジルオキシ １−ベンジル−３−［（４−メトキシフェ
ニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリ
ミジン−４（Ｒ）−カルボキサミド（213mg、0.4mmol）
とメタノール（25mL）中の10％ Pd/C（50mg）の混合物
を水素雰囲気下で３時間攪拌する。この混合物をセライ
トで濾過し、濾液を収集して減圧下で濃縮すると油が生
じる。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフ
ィ（200:1 酢酸エチル−蟻酸）で精製するとＮ−ヒド
ロキシ １−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミ
ジン−４（Ｒ）−カルボキサミドが白色の固体として生
じる。MS（ESI）:420（Ｍ＋H+）、437（Ｍ＋NH4 +）。
実施例２ 実施例１と同様に下記の化合物を調製する。
Ｎ−ヒドロキシ １−メチル−３−［（４−メトキシフ
ェニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピ
リミジン−２（Ｒ）−カルボキサミド。
MS（ESI）:344（Ｍ＋H+）、361（Ｍ＋NH4 +）。
Ｎ−ヒドロキシ １−（１−メチルエチル）−３−
［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキソ
−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２（Ｒ）−カルボキサミ
ド。MS（ESI）:372（Ｍ＋H+）、389（Ｍ＋NH4 +）。
Ｎ−ヒドロキシ １−（1,1−ジメチルエチル）−３−
［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキソ
−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２（Ｒ）−カルボキサミ
ド。MS（ESI）:386（Ｍ＋H+）、403（Ｍ＋NH4 +）。
Ｎ−ヒドロキシ １−（２−メトキシエチル）−３−
［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキソ
−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２（Ｒ）−カルボキサミ
ド。MS（ESI）:388（Ｍ＋H+）、405（Ｍ＋NH4 +）。
Ｎ−ヒドロキシ １−シクロヘキシル−３−［（４−メ
トキシフェニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒ
ドロ−ピリミジン−２（Ｒ）−カルボキサミド。MS（ES
I）:412（Ｍ＋H+）、429（Ｍ＋NH4 +）。
実施例３ Ｎ−ヒドロキシ １−ベンジル−5,5−ジメチル−３−
［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキソ
−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４（R,S）−カルボキサ
ミド（3e）の合成。
３−イソシアノ−2,2−ジメチル−コハク酸 １−アリ
ルエステル ４−エチルエステル（3a）：エチルイソシ
アノアセテート（2.19g、19.4mmol）およびアリル ２
−ブロモ−２−メチルプロピオネート（4.40g、21.3mmo
l）を、攪拌しながらジエチルエーテル（50mL）および
メチルスルホキシド（50mL）に溶解する。別のフラスコ
内で、水素化ナトリウム（鉱油中60％分散物775mg）を
ヘキサンですすぎ、ジエチルエーテル（10mL）中に懸濁
する。攪拌中の溶液に懸濁液を滴状で加え、さらにメチ
ルスルホキシド（50mL）を混合物に加える。反応混合物
を室温で２時間攪拌する。この混合物をジエチルエーテ
ル（250mL）で希釈し、水で数回洗浄する。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると３−イソシアノ
−2,2−ジメチル−コハク酸 １−アリルエステル ４
−エチルエステルが生じる。
３−アミノ−2,2−ジメチル−コハク酸 １−アリルエ
ステル ４−エチルエステル（3b）:3−イソシアノ−2,
2−ジメチル−コハク酸 １−アリルエステル ４−エ
チルエステル（3.75g、15.5mmol）をメタノール（100m
L）に溶解し、混合物を氷浴で０℃に冷却する。これ
に、37％塩酸水（1.58g）を滴状で加える。反応混合物
を20分間攪拌し、1M水酸化ナトリウム液で中和する。揮
発性物質を真空下で除去した後、生成物を酢酸エチル中
に抽出し（２×）、水で洗浄する（２×）。合せた有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると３−アミ
ノ−2,2−ジメチル−コハク酸 １−アリルエステル４
−エチルエステルが黄色の油として生じる。
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−
2,2−ジメチル−コハク酸 １−アリルエステル ４−
エチルエステル（3c）:3−アミノ−2,2−ジメチル−コ
ハク酸 １−アリルエステル４−エチルエステル（2.10
g、9.2mmol）を1:1 ｐ−ジオキサン：水の溶液（250m
L）に溶解し、氷浴で０℃に冷却する。この溶液に、４
−メチルモルホリン（2mL、18.2mmol）を加え、続いて
４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（1.90g、9.2
mmol）を加える。反応混合物を室温で30分間攪拌する。
この混合物を水（200mL）で希釈し、生成物を酢酸エチ
ルで抽出する（３×）。合せた有機相を水で洗浄し（３
×）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると３−
［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−2,2
−ジメチル−コハク酸 １−アリルエステル ４−エチ
ルエステルが生じる。
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−
2,2−ジメチル−コハク酸 ４−エチルエステル（3
d）：ジクロロメタン（150mL）中の３−［（４−メトキ
シフェニル）スルホニルアミノ］−2,2−ジメチル−コ
ハク酸 １−アリルエステル ４−エチルエステル（1.
50g、3.8mmol）の溶液にテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）（109mg、0.09mmol）、トリ
フェニルホスフィン（61mg、0.23mmol）、およびピロリ
ジン（0.47mL、5.6mmol）を加える。反応混合物を15分
間攪拌し、1M 塩酸水（200mL）を加え、生成物をジク
ロロメタン中に抽出する（３×）。合せた有機相を水で
洗浄し（１×）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ
ると３−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミ
ノ］−2,2−ジメチル−コハク酸 ４−エチルエステル
が褐色の油として生じる。
Ｎ−ヒドロキシ １−ベンジル−5,5−ジメチル−３−
［（４−メトキシフェニル）スルホニル−６−オキソ−
ヘキサヒドロ−ピリミジン−４（R,S）−カルボキサミ
ド（3e）。実施例１に従い、1dを製造するためにベンジ
ルエステルを水素化分解的に除去する代わりに水酸化ナ
トリウム−メタノールを使用してエチルエステルを加水
分解し、３−［（４−メトキシフェニル）スルホニルア
ミノ］−2,2−ジメチル−コハク酸 ４−エチルエステ
ルを、白色の固体としてＮ−ヒドロキシ １−ベンジル
−5,5−ジメチル−３−［（４−メトキシフェニル）ス
ルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−
４（R,S）−カルボキサミドに変換する。MS（ESI）:448
［Ｍ＋Ｈ］＋、465（Ｍ＋NH4 +）。
実施例４ Ｎ−ヒドロキシ １−（１−メチルエチル）−［（４−
メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−７−オキソ−
1,4−ジアゼピン−５（Ｒ）−カルボキサミド（4e）の
合成。
α−ベンジル Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニ
ル−Ｄ−アスパルテート（4a）：α−ベンジル Ｄ−ア
スパルテート（10.48g、47.0mmol）を1:1のｐ−ジオキ
サン：水（600mL）に懸濁し、氷浴で０℃に冷却する。
これに、４−メチルモルホリン（12.9mL、117.4mmol）
および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（10.6
7g、51.7mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌
する。1M塩酸水で混合物のpHを６に調整し、水（300m
L）を加える。生成物の酢酸エチルで抽出する（３
×）。合せた有機相を水で洗浄し（２×）、乾燥させ
（Na2SO4）、減圧下で濃縮すると、α−ベンジル Ｎ−
（４−メトキシフェニル）スルホニル−Ｄ−アスパルテ
ートが油として生じる。
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−メチルエチ
ル）−２（Ｒ）−［（４−メトキシフェニル）スルホニ
ルアミノ］−スクシンアミド酸 ベンジルエステル（4
b）：α−ベンジル Ｎ−（４−メトキシフェニル）ス
ルホニル−Ｄ−アスパルテート（1.04g、2.6mmol）をN,
N−ジメチルホルムアミド（75mL）に溶解し、０℃に冷
却する。これに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（1.07g、7.9mmol）、４−メチルモルホリン（0.87mL、
7.9mmol）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド（0.55g、2.9mmol）を加
え、10分後、２−（イソプロピルアミノ）エタノール
（0.33mL、2.9mmol）を加える。反応混合物を室温で60
時間攪拌し、水（150mL）を加えた後、生成物を酢酸エ
チルで抽出する（３×）。合せた有機相を水で洗浄し
（３×）、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮すると、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−メチルエチ
ル）−２［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミ
ノ］−スクシンアミド酸 ベンジルエステルが油として
生じる。
ベンジル １−（１−メチルエチル）−４−［（４−メ
トキシフェニル）スルホニルアミノ］−７−オキソ−1,
4−ジアゼピン−５（Ｒ）−カルボキシレート（4c）：
テトラヒドロフラン（10mL）中のＮ−（２−ヒドロキシ
エチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（４−メ
トキシフェニル）スルホニルアミノ］−スクシンアミド
酸 ベンジルエステル（500mg、1.0mmol）の溶液に、攪
拌しながら、トリフェニルホスフィン（328g、1.3mmo
l）を加え、続いてジエチルアゾジカルボキシレート
（0.18mL、1.2mmol）を加える。反応混合物を室温で16
時間攪拌し、減圧下で濃縮する。生成物をフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィで精製すると、ベンジル １
−（１−メチルエチル）−４−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニルアミノ］−７−オキソ−1,4−ジアゼピ
ン−５（Ｒ）−カルボキシレートが生じる。
１−（１−メチルエチル）−４−［（４−メトキシフェ
ニル）スルホニルアミノ］−７−オキソ−1,4−ジアゼ
ピン−５（Ｒ）−カルボン酸（4d）：メタノール（10m
L）中のベンジル １−（１−メチルエチル）−４−
［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−７−
オキソ−1,4−ジアゼピン−５（Ｒ）−カルボキシレー
ト（253mg、0.6mmol）と10％Pd/C（40mg）の混合物を水
素雰囲気下で45分間攪拌する。この混合物をセライトで
濾過し、濾液を収集して減圧下で濃縮すると１−（１−
メチルエチル）−４−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニルアミノ］−７−オキソ−1,4ジアゼピン−５
（Ｒ）−カルボン酸がガラス状の固体として生じる。
Ｎ−ヒドロキシ １−（１−メチルエチル）−４−
［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−７−
オキソ−1,4−ジアゼピン−５（Ｒ）−カルボキサミド
（4e）:1−（１−メチルエチル）−４−［（４−メトキ
シフェニル）スルホニルアミノ］−７−オキソ−1,4ジ
アゼピン−５（Ｒ）−カルボン酸（95mg、0.26mmol）を
ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却する。塩化オキサ
リル（46mL、0.53mmol）を加え、続いてN,N−ジメチル
ホルムアミド（20mL、0.26mmol）を加え、反応混合物を
室温で30分間攪拌する。一方で、塩酸ヒドロキシルアミ
ン（71mg、1.0mmol）を水（1mL）とテトラヒドロフラン
（3mL）に溶解し、その溶液を０℃に冷却してトリエチ
ルアミン（0.21mL、1.5mmol）を加える。調製した酸塩
化物混合物を滴状で加える。反応混合物を４時間攪拌
し、水を加え、生成物をジクロロメタン中に抽出する
（３×）。合せた有機相を水で洗浄し（50mL、２×）、
乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で蒸発すると、粗生成物が
生じる。ヒドロキサム酸をフラッシュシリカゲルクロマ
トグラフィ（酢酸エチル）で精製するとＮ−ヒドロキシ
１−（１−メチルエチル）−４−［（４−メトキシフ
ェニル）スルホニルアミノ］−７−オキソ−1,4−ジア
ゼピン−５（Ｒ）−カルボキサミドが生じる。MS（ES
I）:386（Ｍ＋H+）、403（Ｍ＋NH4 +）。
実施例５ 実施例４と同様に下記の化合物を調製する。
Ｎ−ヒドロキシ １−（１−フェニルメチル）−４−
［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−７−
オキソ−1,4−ジアゼピン−５（Ｒ）−カルボキサミ
ド。MS（ESI）:434（Ｍ＋H+）、451（Ｍ＋NH4 +）。
Ｎ−ヒドロキシ １−（１−メチルエチル）−４−
［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキソ
−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２（Ｒ）−カルボキサミ
ド。MS（ESI）:372（Ｍ＋H+）、389（Ｍ＋NH4 +）。
Ｎ−ヒドロキシ ２−オキソ−５−［（４−メトキシフ
ェニル）スルホニル］−1,5−ジアザ［5.3.0］1,7ビシ
クロデカン−４−カルボキサミド。MS（ESI）:384（Ｍ
＋H+）、401（Ｍ＋NH4 +）。
実施例６ Ｎ−ヒドロキシ−1,5−ジ−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−ジアゼピン−２−カルボキサミドの
合成。
ｔ−ブチル 1,5−ビス（フェニルメチル）−ジアゼピ
ン−２−カルボキシレート（6a）:N,N'−ジベンジルエ
チレンジアミン（20.0g、83.2mmol）トリエチルアミン
（25.3g、250mmol、３当量）およびｔブチル 1,3−ジ
ブロモブチレート（25.1g、83.2mmol）をベンゼン（15m
L）中で加熱して12時間還流させる。結果として生じた
混合物を室温に冷却し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶
液で洗浄する。生成物を溶離剤として85/15のヘキサン
／酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムで精製する
と、所望の生成物が黄色油として生じる。
ｔ−ブチル 1,5−ジアゼピン−２−カルボキシレート
（6b）：エタノール中のｔ−ブチル 1,5−ビス（フェ
ニルメチル）−ジアゼピン−２−カルボキシレート（4.
6g、12.1mmol）をパール（Parr）ビンに入れ、10％Pd/C
（1.0g）を加えた。結果として生じた混合物を50psi水
素下に置き、24時間振盪した。水素を除去し、セライト
で溶液を濾過した。溶剤を除去すると淡黄色の油が残
り、これをさらに精製せずに使用した。MS（CI）:201
（Ｍ＋H+）。
ｔ−ブチル 1,5−ジ−［（４−メトキシフェニル）ス
ルホニル］−ジアゼピン−２−カルボキシレート（6
c）:p−ジオキサン（30mL）および水（30mL）中のｔ−
ブチル 1,5−ジアゼピン−２−カルボキシレート（1.1
5g、5.74mmol）を室温で攪拌した後、トリエチルアミン
（2.32g、22.9mmol）および４−メトキシフェニルスル
ホニルクロリド（2.61g、12.5mmol）を加え、反応混合
物を一晩攪拌する。得られた溶液を、1N HClでpH〜１
に酸性化し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有
機抽出物を乾燥（Na2SO4）させ、減圧下で濃縮すると油
が生じる。この油を、7/3のヘキサン／酢酸エチルを溶
離剤として使用してシリカゲルカラムで精製すると、所
望の生成物が淡黄色油として生じる。MS（CI）:541（Ｍ
＋H+）、558（Ｍ＋NH4 +）。
1,5−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−
ジアゼピン−２−カルボン酸（6d）:t−ブチル 1,5−
ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−ジアゼ
ピン−２−カルボキシレート（0.45g、0.8mmol）を塩化
メチレン（1.5mL）に溶解し、氷浴で冷却する。トリフ
ルオロ酢酸（1.5mL、19.0mmol）を加え、生じた溶液を
０℃で３時間攪拌する。反応混合物を室温に温め、トリ
フルオロ酢酸をさらに1mL加える。生じた溶液をさらに
１時間攪拌し、混合物を減圧下で濃縮する。残留物をさ
らに精製せずに進める。MS（ESI）:485（Ｍ＋H+）、502
（Ｍ＋NH4 +）。
Ｎ−ヒドロキシ−1,5−ジ−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−ジアゼピン−２−カルボキサミド
（6e）：室温で、1,5−ジ−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−ジアゼピン−２−カルボン酸（0.60
g、1.24mmol）を塩化メチレン（15mL）に溶解し、続い
て塩化オキサリル（0.32mL、2.54mmol）を加え、DMF
（0.09g、1.24mmol）をゆっくり加える。この溶液を室
温で30分間攪拌する。別のフラスコ内で、水（5mL）とT
HF（7mL）の中の塩酸ヒドロキシルアミン（0.34g、5.0m
mol）を０℃で攪拌した後、トリエチルアミン（1.0mL、
６当量）を加える。この溶液を15分間攪拌する。０℃で
ヒドロキシルアミン溶液に酸塩化物溶液を加えた後、室
温まで温め、３時間攪拌する。この溶液を1N HClでpH
〜１に酸性化し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出す
る。有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮すると油が
生じる。この油を逆相カラムによるHPLCで65％（95％
水、５％アセトニトリル、0.1％蟻酸）および35％（80
％アセトニトリル、20％水）を溶離剤として使用して精
製する。MS（ESI）:500（Ｍ＋H+）、517（Ｍ＋NH4 +）。
実施例７ Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−５−（１−メチル−1H−イミダゾール−４−
スルホニル）−ジアゼピン−２−カルボキサミドの合
成。
ｔ−ブチル １−［（４−メトキシフェニル）スルホニ
ル］−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ジアゼピン−
２−カルボキシレート（7a）:p−ジオキサン（100mL）
および水（100mL）中のｔ−ブチル 1,5−ジアゼピン−
２−カルボキシレート（2.0g、9.98mmol）を室温で攪拌
した後、水酸化ナトリウム水溶液（0.399g、50％ w/
w、9.98mmol）をゆっくり加える。次に、ジ−tert−ブ
チルジカルボネート（2.18g、9.98mmol）を加え、反応
混合物を一晩攪拌する。攪拌中の溶液にトリエチルアミ
ン（4.17mL、29.9mmol）、４−ジメチルアミノピリジン
（0.1当量）および４−メトキシベンゼンスルホニルク
ロリド（2.47g、12.0mmol）を加え、反応混合物を一晩
攪拌する。生じた混合物を、1N HClでpH〜１に酸性化
し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物
を乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮すると油が生じ
る。この油を、5/1のヘキサン／酢酸エチルを溶離剤と
して使用してシリカゲルカラムで精製すると、所望の生
成物が固体として生じる。
１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−ジアゼ
ピン−２−カルボン酸（7b）:t−ブチル １−［（４−
メトキシフェニル）スルホニル］−５−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−ジアゼピン−２−カルボキシレート（0.
45g、0.95mmol）を塩化メチレン（1.5mL）に溶解し、氷
浴で０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（1.5mL、19.0m
mol）を加え、生じた混合物を０℃で３時間攪拌した。
反応混合物を室温に温め、TFA 1mLを加える。反応混合
物をさらに１時間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮す
る。残留物をさらに精製せずに進める。生成物はTFA塩
として得られる。
１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５−
（１−メチル−1H−イミダゾール−４−スルホニル）−
ジアゼピン−２−カルボン酸（7c）:1−［（４−メトキ
シフェニル）スルホニル］−ジアゼピン−２−カルボン
酸（0.150g、0.48mmol）を水（10mL）およびｐ−ジオキ
サン（10mL）に溶解する。トリエチルアミン（0.27mL、
1.9mmol）および１−メチル−1H−イミダゾール−４−
スルホニルクロリド（0.104g、0.58mmol）を次に加え
る。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、溶液を1N HC
lでpH〜１に酸性化し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽
出する。有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮すると
油が生じる。この油を逆相カラムによるHPLCで70％（95
％水、５％アセトニトリル、0.1％蟻酸）および30％（8
0％アセトニトリル、20％水）を溶離剤として使用して
精製する。
Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−５−（１−メチル−1H−イミダゾール−４−
スルホニル）−ジアゼピン−２−カルボキサミド（7
d）：室温で、１−［（４−メトキシフェニル）スルホ
ニル］−５−（１−メチル−1H−イミダゾール−４−ス
ルホニル）−ジアゼピン−２−カルボン酸（0.35g、0.7
6mmol）を塩化メチレン（10mL）に溶解し、続いて塩化
オキサリル（0.14mL、1.56mmol）を加え、DMF（0.058m
L、0.76mmol）をゆっくり加える。この混合物を室温で3
0分間撹拌する。別のフラスコ内で、水（2mL）とTHF（5
mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（0.21g、1.56mmol）
を０℃で撹拌し、トリエチルアミン（0.634mL、4.56mmo
l）を加える。この混合物を15分間撹拌する。酸塩化物
溶液を０℃のヒドロキシルアミン溶液に加え、生じた溶
液を室温に温め、３時間攪拌する。この溶液を1N HCl
でpH〜１に酸性化し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出
する。有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮すると油
が生じる。この油を逆相カラムによるHPLCで80％（95％
水、５％アセトニトリル、0.1％蟻酸）および20％（80
％アセトニトリル、20％水）を溶離剤として使用して精
製する。
実施例８ Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−５−ベンジルオキシカルボニル−ジアゼピン
−２−カルボキサミドの合成。
１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５−ベ
ンジルオキシカルボニル−ジアゼピン−２−カルボン酸
（8a）:1−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−
ジアゼピン−２−カルボン酸（0.570g、1.33mmol）を水
（5mL）およびｐ−ジオキサン（10mL）に溶解する。ト
リエチルアミン（0.74mL、5.32mmol）およびベンジルク
ロロホルメート（0.228mL、1.59mmol）を次に加える。
反応混合物を室温で一晩攪拌した後、この溶液を1N HC
lでpH〜１に酸性化し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽
出する。有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮すると
油が生じる。この油を逆相カラムによるHPLCで70％（95
％水、５％アセトニトリル、0.1％蟻酸）および30％（8
0％アセトニトリル、20％水）を溶離剤として使用して
精製する。
Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−５−ベンジルオキシカルボニル−ジアゼピン
−２−カルボキサミド（8b）：室温で、１−［（４−メ
トキシフェニル）スルホニル］−５−ベンジルオキシカ
ルボニル−ジアゼピン−２−カルボン酸（0.70g、1.56m
mol）を塩化メチレン（15mL）に溶解し、続いて塩化オ
キサリル（0.28mL、3.20mmol）を加え、DMF（0.12mL、
1.56mmol）をゆっくり加える。この溶液を室温で30分間
攪拌する。別のフラスコ内で、水（5mL）とTHF（7mL）
中の塩酸ヒドロキシルアミン（0.43g、6.24mmol）を０
℃で攪拌し、トリエチルアミン（1.3mL、9.12mmol）を
加える。この溶液を15分間攪拌する。塩酸化物溶液を０
℃でヒドロキシルアミン溶液に加えた後、室温に温め、
３時間攪拌する。この溶液を1N HClでpH〜１に酸性化
し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物
を乾燥（Na2SO4）させ、濃縮すると油が生じる。この油
を逆相カラムによるHPLCで65％（95％水、５％アセトニ
トリル、0.1％蟻酸）および35％（80％アセトニトリ
ル、20％水）を溶離剤として使用して精製する。
実施例９ Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−チアゼピン−５−カルボキサミドの合成。
メチル Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］
−（２−ヒドロキシエチル）−ホモシステイン（9a）:2
N NaOH（28.8mL、57.7mmol、1.3当量）中にD,L−ホモ
システイン（6.0g、44.3mmol）をアルゴン雰囲気下、０
℃で攪拌する。エタノール（50mL）中の２−ブロモプロ
パノール（6.66g、53.3mol、1.2当量）を、０℃にて、
滴状で、ゆっくり加える。生じた溶液を室温で一晩攪拌
した後、この混合物を1N HClでpH〜６に酸性化する。
溶剤を減圧下で除去すると濃厚な油が残る。ペニシラミ
ン付加物をジオキサン（100mL）と水（100mL）に溶解
し、室温で攪拌する。トリエチルアミン（13.5g、133.2
mmol、３当量）を反応混合物に加え、続いて４−メトキ
シフェニルスルホニルクロリド（10.0g、48.8mmol、1.1
当量）を加える。生じた均質な溶液を室温で18時間攪拌
し、1N HClでpH〜２に酸性化する。この溶液を水中に
注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥（Na
2SO4）させ、減圧下で濃縮すると油が生じる。生じた油
をメタノール（30mL）で希釈し、ジエチルエーテル中の
ジアゾメタンを十分に加えると黄色溶液が生じる。この
混合物を減圧下で濃縮すると無色の油が残る。生じたメ
チルエステルを、1/1のヘキサン/EtOAcを溶離剤として
使用してシリカゲルクロマトグラフィで精製する。所望
の生成物が無色透明の油として得られる。MS（ESI）:36
4（Ｍ＋H+）、381（Ｍ＋NH4 +）。
メチル ４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］
−チアゼピン−５−カルボキシレート（9b）:THF（100m
L）中のメチル Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−（２−ヒドロキシエチル）−ホモシステイン
（5.23g、14.4mmol）を室温で攪拌した後、トリフェニ
ルホスフィン（4.52g、17.3mmol、1.2当量）を加え、続
いてジエチルアゾジカルボキシレート（2.76g、15.8mmo
l、1.1当量）を加える。生じた溶液を室温で２時間攪拌
する。溶剤を除去し、濃厚な黄色油を塩化メチレンで希
釈し、シリカゲル（30g）を加える。溶剤を除去すると
白色粉末が残る。この粉末をクロマトグラフィカラムに
載せ、8/2のヘキサン/EtOAcで溶離する。所望の生成物
が無色の油として得られる。MS（ESI）:346（Ｍ＋
H+）、363（Ｍ＋NH4 +）。
Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−チアゼピン−５−カルボキサミド（9c）：メ
タノール（50mL）中のメチル ４−［（４−メトキシフ
ェニル）スルホニル］−チアゼピン−５−カルボキシレ
ート（1g、2.90mmol）を室温で攪拌し、水酸化カリウ
ム、ヒドロキシルアミン溶液（Fieser ＆ Fieser Vol
１）を加える（５当量）。得られた溶液を室温で６時間
攪拌する。反応混合物を1N HClで酸性化した後、ジク
ロロメタンで抽出する。有機抽出物を乾燥（Na2SO4）さ
せ、減圧下で濃縮すると固体が生じる。この固体をCH3C
N/H2Oから再結晶させると白色粉末が生じる。MS（ES
I）:347（Ｍ＋H+）、364（Ｍ＋NH4 +）。
実施例10〜65 下記の化合物を、以上に説明し、例示した方法を使用し
て製造する。
方法： 実施例10〜54は、適当に官能化された塩化スルホニル
を使用して、実施例１〜９と同様に調製される。上記実
施例の調製に使用される塩化スルホニルは、市販の物を
購入するか、既知の方法で調製する。たとえば、実施例
10の調製に使用される４−フェノキシフェニルスルホニ
ルクロリドは、R.J.CremlynらがAust.J.Chem.,1979,32,
445.52に記載した通りに調製した。
これらの実施例は当業者に本発明の製造に関して十分
な手引きを提供するものであって、いかなる形でも本発
明の製造を限定するものではない。
これらの実施例は当業者に本発明の製造に関して十分
な手引きを提供するものであって、いかなる形でも本発
明の製造を限定するものではない。
実施例の組成および使用方法 本発明の化合物は病気などを治療するための組成物を
調製するのに有用である。下記の組成物および方法例は
本発明を限定するものではなく、本発明の化合物、組成
物および方法を調製したり使用したりするための手引き
を当業者に提供するものである。いずれの場合にも、以
下に示す実施例の化合物の代わりに化合物式Ｉを使用す
ることが可能であり、類似した結果が得られる。
例示した使用方法は本発明を限定するものではなく、
本発明の化合物、組成物および方法を使用するための手
引きを当業者に提供するものである。熟練した開業医に
は、実施例は手引きを提供し、症状および患者に基づい
て変更できることがわかるであろう。
実施例Ａ 本発明に従えば、次のものを含む経口投与用錠剤組成
物が製造される。
成分 量 実施例９ 15.mg ラクトース 120.mg トウモロコシデンプン 70.mg タルク 4.mg ステアリン酸マグネシウム 1.mg 式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても類
似した結果が得られる。
慢性関節リウマチに罹患している体重60kg（132ポン
ド）のヒト女性被験者を、本発明の方法で治療する。具
体的には、上記被験者に１日当たり３錠の経口投与治療
方式を２年間実施する。
治療期間の終わりに患者を検査すると、炎症が減少
し、疼痛が付随せずに、移動性が改善していることが確
認される。
実施例Ｂ 本発明に従えば、次のものを含む経口投与用カプセル
が製造される。
成分 量（％w/w） 実施例３ 15％ ポリエチレングリコール 85％ 式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても本
質的に類似した結果が得られる。
骨関節症に罹患している体重90kg（198ポンド）のヒ
ト男性被験者を、本発明の方法で治療する。具体的に
は、実施例３を70mg含有するカプセルを上記被験者に毎
日５年間投与する。
治療期間の終わりに患者を正像鏡法で検査すると、関
節軟骨の侵食／原線維形成のさらなる進行が全くみられ
ないことが確認される。
実施例Ｃ 本発明に従えば、次のものを含む局所投与用の生理食
塩水ベース組成物が製造される。
成分 量（％w/w） 実施例13 ５％ ポリビニルアルコール 15％ 生理食塩水 80％ 式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても本
質的に類似した結果が得られる。
深部角膜剥離患者は、１日に２回、両目に点眼する。
治癒が加速し、視力後遺症はない。
実施例Ｄ 本発明に従えば、次のものを含む局所投与用組成物が
製造される。
成分 組成量（％w/w） 実施例３の化合物 0.20 塩化ベンザルコニウム 0.20 チメロサール 0.002 ｄ−ソルビトール 5.00 グリシン 0.35 香料 0.075 精製水 適量 合計＝ 100.0 式（Ｉ）による構造を有する他の化合物のいずれを使用
しても本質的に類似した結果が得られる。
化学火傷を負った患者は、包帯を交換する度に本組成
物を塗布する（１日２回）。瘢痕が本質的に減少する。
実施例Ｅ 本発明に従えば、次のものを含む吸入エアゾール組成
物が製造される。
成分 組成量（％w/w） 実施例２の化合物 5.0 アルコール 33.0 アルコルビン酸 0.1 メントール 0.1 サッカリンナトリウム 0.2 噴射薬（F12、F114） 適量 合計＝ 100.0 式（Ｉ）による構造を有する他の化合物のいずれを使用
しても本質的に類似した結果が得られる。
喘息患者は吸入中にポンプ作動器で口内に0.01mL噴霧
する。喘息症状が低減する。
実施例Ｆ 本発明に従えば、次のものを含む局所眼科用（opthalmi
c）組成物が製造される。
成分 組成量（％w/w） 実施例５の化合物 0.10 塩化ベンザルコニウム 0.01 EDTA 0.05 ヒドロキシエチルセルロース （NATROSOL M（商標）） 0.50 メタ重亜硫酸ナトリウム 0.10 塩化ナトリウム（0.9％） 適量 合計＝ 100.0 式（Ｉ）による構造を有する他の化合物のいずれを使用
しても本質的に類似した結果が得られる。
角膜潰瘍に罹患している体重90kg（198ポンド）のヒ
ト男性被験者を、本発明の方法で治療する。具体的に
は、前記被験の冒されている眼に、実施例５の化合物10
mgを含有する生理食塩水を１日２回、２ヶ月間投与す
る。
実施例Ｇ 次のものを含む非経口投与用組成物が製造される。
成分 量 実施例４ 100mg/ml担体 担体： 次の物を含むクエン酸ナトリウム緩衝液（担体の重
量％）： レシチン 0.48％ カルボキシメチルセルロース 0.53 ポビドン 0.50 メチルパラベン 0.11 プロピルパラベン 0.011 上記成分を混合し、懸濁液を作る。転移前腫瘍を有す
るヒト被験者に懸濁液約2.0mlを注射で投与する。注射
部位は、腫瘍に近接して並べる。この投与量を１日２
回、約30日間繰り返す。30日後、疾患の症状が静まり、
患者を維持するための投与量は徐々に減少する。
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても
本質的に類似した結果が得られる。
実施例Ｈ 口腔洗浄用組成物を調製する。
成分 ％w/v 実施例１ 3.00 SDA 40アルコール 8.00 調味料 0.08 乳化剤 0.08 フッ化ナトリウム 0.05 グリセリン 10.00 甘味料 0.02 安息香酸 0.05 水酸化ナトリウム 0.20 色素 0.04 水 残り 歯肉病患者は、さらなる口腔変性を予防するために、口
腔洗浄液1mlを１日３回使用する。
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても
本質的に類似した結果が得られる。
実施例Ｉ 口内錠を調製する。
成分 ％w/v 実施例３ 0.01 ソルビトール 17.50 マンニトール 17.50 デンプン 13.60 甘味料 1.20 香味料 11.70 着色剤 0.10 コーンシロップ 残り 上顎のインプラントの喪失を予防するために、患者は口
内錠を使用する。式（Ｉ）による構造を有する他の化合
物を使用しても本質的に類似した結果が得られる。
実施例Ｊ チューインガム組成物 成分 ％w/v 実施例１ 0.03 ソルビトール結晶 38.44 Paloja−Ｔガムベース＊ 20.00 ソルビトール（70％水溶液） 22.00 マンニトール 10.00 グリセリン 7.56 香味料 1.00 患者は義歯の喪失を予防するためにガムを噛む。
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても
本質的に類似した結果が得られる。
実施例Ｋ 成分 w/v％ 米国薬局方水 54.656 メチルパラベン 0.05 プロピルパラベン 0.01 キサンタンガム 0.12 ガーゴム 0.09 炭酸カルシウム 12.38 消泡剤 1.27 スクロース 15.0 ソルビトール 11.0 グリセリン 5.0 ベンジルアルコール 0.2 クエン酸 0.15 冷却液 0.00888 香味料 0.0645 着色剤 0.0014 実施例１は、グリセリン80kgとベンジルアルコール全
量を先ず混合して65℃に加熱した後、メチルパラベン、
プロピルパラベン、水、キサンタンガム、およびガーゴ
ムを徐々に加えて混合する。これらの成分をSilverson
直列ミキサーで約12分間混合する。次いで次の成分を次
の順序で加える。残りのグリセリン、ソルビトール、消
泡剤、炭酸カルシウム、クエン酸、およびスクロース。
別個に香味料と着色剤を合せた後、他の成分に徐々に加
える。約40分間混合する。
患者は、大腸炎の再発を防止するために本製剤を服用
する。
本明細書で述べたすべての参照文献を参照し本明細書
の一部を構成するものとする。
本発明の個々の実施態様を説明してきたが、本発明の
精神および範囲から逸脱せずに本発明の様々な変更およ
び修正を行えることは、当業者に明白であろう。添付の
特許請求の範囲では、本発明の範囲内であるこのような
変更全てを包含することを意図する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 17/00 17/00 19/02 19/02 27/02 27/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 243/08 ５０１ Ｃ０７Ｄ 243/08 ５０１ 281/06 281/06 403/12 403/12 409/14 409/14 413/12 413/12 (72)発明者 マックダウ―ダンハム，ケリー，リン. アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラブランド ディアヘブン コート 1134 (72)発明者 デ，ビィスワナス. アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シンシナティー コーネル ウッズ ド ライブ 11269 (72)発明者 タイウォ，イエツンデ，オラビシ. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウエスト チェスター コーチフォード ドライブ 7398 (72)発明者 アルムステッド，ニール，グレゴリー. アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラブランド トレイル リッジコート 6348 (72)発明者 ブラッドレー，リンマ，サンドラー. アメリカ合衆国 45014 オハイオ州 フェアーフィールド ウエストウッド ドライブ ナンバー２シー 60 (72)発明者 ネイチャス，マイケル，ジョージ. アメリカ合衆国 45246 オハイオ州 グレンデイル ローレル アヴェニュ 1096 (72)発明者 カプス，トーマス，リー. アメリカ合衆国 45046 オハイオ州 オックスフォード パメラ ドライブ 405 (56)参考文献 特開 平６−256293（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/06 A61K 31/505 A61K 31/551 A61K 31/554 C07D 243/08 501 C07D 281/06 C07D 403/12 C07D 409/14 C07D 413/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） による構造を有する化合物であって、前記構造は、式
    （Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマーもしくはエナン
    チオマー、これらの製薬上許容できる塩も含んでおり、 式中、 R1はＨであり、 R2は水素、アルキル、またはアシルであり、 ArはCOR3またはSO2R4であり、 R3はアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキ
    シ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアル
    キル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
    リールアミノまたはアルキルアリールアミノであり、 R4は置換されたまたは未置換の、アルキル、ヘテロアル
    キル、アリールまたはヘテロアリールであり、 ＸはＯ、Ｓ、SO、SO2またはNR5であって、R5は水素、ア
    ルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、
    SO2R6、COR7、CSR8、PO（R9）２から互いに独立に選択
    されるか、または必要に応じてＷもしくはＹと環を形成
    してもよく、 R6はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアル
    キル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
    リールアミノ、ジアリールアミノまたはアルキルアリー
    ルアミノであり、 R7は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリー
    ルオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
    ロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
    ノ、アリールアミノまたはアルキルアリールアミノであ
    り、 R8はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアル
    キル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
    リールアミノ、ジアリールアミノまたはアルキルアリー
    ルアミノであり、 R9はアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテ
    ロアルキルであり、 Ｗは水素または１個以上の低級アルキル部分であるか、
    ２個の隣接炭素間または非隣接炭素間のアルキレン、ア
    リーレンまたはヘテロアリーレン架橋であり（したがっ
    て縮合環を形成する）、 Ｙは独立に１個以上の水素、ヒドロキシ、SR10、SOR4、
    SO2R4、アルコキシ、アミノであって、アミノは式NR11R
    12のものであり、R11およびR12は水素、アルキル、ヘテ
    ロアルキル、ヘテロアリール、アリール、SO2R6、CO
    R7、CSR8、PO（R9）２から独立に選択されて、 R10は水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリー
    ルであり、 Ｚは無またはスピロ部分であるか複素環上の置換された
    オキソ基であり、 ｎは１〜４である ことを特徴とする化合物。
  2. 【請求項２】ＸがＯ、Ｓ、SO、SO2またはNR5であって、
    R5が水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリー
    ル、アリール、SO2R6、COR7、CSR8から互いに独立に選
    択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】ArがSO2R4であり、R4が置換されたまたは
    未置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、または
    ヘテロアリールであることを特徴とする請求項１または
    請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Arがフェニルまたは置換されたフェニルで
    あることを特徴とする、前記請求項１〜３のいずれかに
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】Arが置換されたフェニルであり、置換がヒ
    ドロキシ、アルコキシ、ニトロまたはハロと起こること
    を特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｗが１個以上の水素またはC1〜C4アルキル
    であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載
    の化合物。
  7. 【請求項７】Ｚが複素環上の置換されたオキソ部分であ
    ることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】医薬品組成物を調製するための請求項１〜
    ７のいずれかに記載の化合物の使用。
  9. 【請求項９】請求項１から７のいずれか一項に記載の化
    合物を安全かつ有効量含有することを特徴とする、哺乳
    類被験者の望ましくないメタロプロテアーゼ活性関連の
    疾患を予防または治療するための医薬組成物。
  10. 【請求項１０】請求項１〜７のいずれか一項に記載の化
    合物を安全かつ有効量含有することを特徴とする、筋骨
    格疾患または悪液質を治療するための医薬組成物。
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